JPWO2008072779A1 - キノキサリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
式中、
R1及びR2はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、アミノ基等を表し、
R3はアルキル基、アリール基、飽和炭素環式基、飽和複素環式基、アシル基等を表し、
R4は水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基又はアミノ基を表し、
R5及びR8はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、シアノ基又はニトロ基を表し、
R6及びR7はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、炭素環式基、複素環式基、COR9又はSO2R9を表し、
R9は水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、アミノ基、ピロリジン−1−イル基、ピペリジン−1−イル基、ピペラジン−1−イル基等を表し、
XはS又はOを表し、
A1、A2及びA3それぞれ独立にN又はCを表す、
で示されるキノキサリン誘導体又はその塩を開示する。
Description
cGMPは、平滑筋弛緩、記憶・学習機能調節、網膜の光反応、細胞増殖、免疫反応など多彩な細胞事象において重要な役割を担っている。正常な細胞内では、一酸化窒素(NO)−cGMP系によるcGMPの合成及びPDE系によるcGMPの分解のレベルが保たれているが、疾患状態の細胞では、細胞におけるNO−cGMP系の機能が低下して細胞内のcGMPの合成が低レベルになっている。一方、cGMPの分解レベルは変わらないため、疾患状態の細胞におけるcGMPの濃度は低い状態にある。したがって、細胞におけるcGMPの分解を阻止し、細胞内cGMPの濃度の低下を是正することが、疾患の治療又は予防に有効であると期待される。
PDEには数多くのタイプが存在するが、cGMPを特異的に分解するのはタイプ5(PDE5)、タイプ6(PDE6)及びタイプ9(PDE9)である。その中でも、PDE9は、最も低いKm値を示すことから(J.Biol.Chemistry,VOL.273,No.25,15559−15564(1998))、cGMPに対する親和性が高く、cGMPの分解にひときわ大きく関与していると考えられる。
PDE9阻害作用を有する化合物としてのピラゾロピリミジン誘導体が、PCT国際公開WO03/037432パンフレット、PCT国際公開WO03/037899パンフレット及びPCT国際公開WO2004/018474パンフレットに開示されており、該誘導体については、例えば、インスリン抵抗性疾患等の治療に有用であること、循環器障害等の治療に有用であること、及び認知・学習・記憶能の改善に有用であることが記載されている。
しかしながら、PDE9阻害作用と尿路系疾患に対する治療効果との関連性について論じた文献は全く存在しない。
一方、J.Med.Chem.,34,2671−2677(1991)には、PDE1阻害作用及びPDE4阻害作用を有するキノキサリン誘導体が開示されている。しかしながら、この文献には、該誘導体がPDE9阻害作用を有すること、及びPDE9阻害作用が排尿障害等の治療に有用であることについては、何ら記載も示唆もなされていない。
本発明者らは、鋭意研究の結果、PDE9の阻害が、過活動膀胱、頻尿・尿失禁、前立腺肥大症に伴う排尿障害等の排尿障害、尿路結石等の尿路に関係する種々の疾患の治療に有効であることを発見し、そして、この発見に基づき、PDE9阻害作用を有し、排尿障害等の治療剤として有用な新規なキノキサリン誘導体を創製し、本発明を完成するに至った。
かくして、本発明によれば、式(I)
式中、
R1及びR2はそれぞれ独立に水素原子;ハロゲン原子;場合によりヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルカノイル基、アミノ基、アミド基、カルバモイル基、オキソ基、炭素環式基もしくは複素環式基によって置換されていてもよいC1−6アルキル基又はC1−6アルコキシ基;場合によりヒドロキシ基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルキル基、C1−6アルコキシ基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、アミノ基、炭素環式基もしくは複素環式基によって置換されていてもよいアシル基;場合によりC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、アルカノイル基、炭素環式基及び複素環式基から選ばれる1〜2個の置換基によって置換されていてもよいアミノ基;ヒドロキシ基;又は場合によりハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、ニトロ基もしくはアミノ基によって置換されていてもよいピリミジニル基を表し、
R3は場合によりヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アミノ基(ここで、該アミノ基は場合によりC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルキル基、アルカノイル基、炭素環式基及び複素環式基から選ばれる1〜2個の置換基によってさらに置換されていてもよい)、アミド基、カルバモイル基、オキソ基、炭素環式基もしくは複素環式基(ここで、該炭素環式基及び複素環式基は場合によりそれぞれさらにヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アミノ基、アミド基もしくはカルバモイル基によって置換されていてもよい)によって置換されていてもよいC1−9アルキル基、C2−9アルケニル基又はC2−9アルキニル基;場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基(ここで、該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基及びC1−6アルコキシ基はそれぞれ独立に場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アミノ基、アミド基、カルバモイル基、炭素環式基もしくは複素環式基によってさらに置換されていてもよい)、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アミノ基、アミド基、カルバモイル基、炭素環式基もしくは複素環式基によって置換されていてもよいアリール基、飽和炭素環式基又は飽和複素環式基;カルボキシ基;C1−6アルコキシカルボニル基(ここで、該C1−6アルコキシカルボニル基におけるC1−6アルコキシ部分は場合によりヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アミノ基、アミド基、カルバモイル基、炭素環式基もしくは複素環式基によってさらに置換されていてもよい);アミド基(ここで、該アミド基におけるアミノ部分は場合によりC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルキル基、アルカノイル基、炭素環式基及び複素環式基から選ばれる1〜2個の置換基によってさらに置換されていてもよい);又はカルバモイル基(ここで、該カルバモイル基におけるアミノ部分は場合によりC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルキル基、アルカノイル基、炭素環式基及び複素環式基から選ばれる1〜2個の置換基によってさらに置換されていてもよい)を表し、
R4は水素原子;ヒドロキシ基;場合によりヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アミノ基、アミド基、カルバモイル基もしくはオキソ基によって置換されていてもよいC1−6アルキル基;又は場合によりC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルキル基、アルカノイル基、炭素環式基及び複素環式基から選ばれる1〜2個の置換基によって置換されていてもよいアミノ基を表し、
R5及びR8はそれぞれ独立に水素原子;ハロゲン原子;場合によりヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アミノ基、アミド基、カルバモイル基もしくはオキソ基によって置換されていてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基又はC1−6アルコキシ基;シアノ基;又はニトロ基を表し、
R6及びR7はそれぞれ独立に水素原子;ハロゲン原子;場合によりヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アミノ基(ここで、該アミノ基は場合によりC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルキル基、アルカノイル基、炭素環式基及び複素環式基から選ばれる1〜2個の置換基によってさらに置換されていてもよい)、アミド基、カルバモイル基、オキソ基、炭素環式基もしくは複素環式基(ここで、該炭素環式基及び複素環式基は場合によりそれぞれさらにヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アミノ基、アミド基もしくはカルバモイル基によって置換されていてもよい)によって置換されていてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基又はC1−6アルコキシ基;シアノ基;場合によりC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基(ここで、該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基及びC2−6アルキニル基はそれぞれ独立に場合によりヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルカノイル基、アミノ基、アミド基、カルバモイル基、オキソ基、炭素環式基もしくは複素環式基によってさらに置換されていてもよい)、アルカノイル基、炭素環式基及び複素環式基(ここで、該炭素環式基及び複素環式基は場合によりそれぞれさらにヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アミノ基、アミド基もしくはカルバモイル基によって置換されていてもよい)から選ばれる1〜2個の置換基によって置換されていてもよいアミノ基;場合によりヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基(ここで、該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基及びC1−6アルコキシ基はそれぞれ独立に場合によりヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルカノイル基、アミノ基、アミド基、カルバモイル基、オキソ基、炭素環式基もしくは複素環式基によってさらに置換されていてもよい)、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アミノ基、アミド基もしくはカルバモイル基によって置換されていてもよい炭素環式基又は複素環式基;COR9;又はSO2R9を表し、
R9は水素原子;ヒドロキシ基;場合によりヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アミノ基(ここで、該アミノ基は場合によりC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルキル基、アルカノイル基、炭素環式基及び複素環式基から選ばれる1〜2個の置換基によってさらに置換されていてもよい)、アミド基、オキソ基、炭素環式基もしくは複素環式基(ここで、該炭素環式基及び複素環式基は場合によりそれぞれさらにヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アミノ基、アミド基もしくはカルバモイル基によって置換されていてもよい)によって置換されていてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基又はC1−6アルコキシ基;場合によりC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基(ここで、該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基及びC1−6アルコキシ基はそれぞれ独立に場合によりヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アミノ基、アミド基、カルバモイル基、オキソ基、炭素環式基もしくは複素環式基によってさらに置換されていてもよい)、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルキル基、アルカノイル基、炭素環式基及び複素環式基(ここで、該炭素環式基及び複素環式基は場合によりそれぞれさらにヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アミノ基、アミド基もしくはカルバモイル基によって置換されていてもよい)から選ばれる1〜2個の置換基によって置換されていてもよいアミノ基;又は場合によりヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基(ここで、該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基及びC1−6アルコキシ基はそれぞれ独立に場合によりヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アミノ基、アミド基、カルバモイル基、オキソ基、炭素環式基もしくは複素環式基によってさらに置換されていてもよい)、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アミノ基(ここで、該アミノ基は場合によりC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルキル基、アルカノイル基、炭素環式基及び複素環式基から選ばれる1〜2個の置換基によってさらに置換されていてもよい)、アミド基、カルバモイル基、オキソ基、炭素環式基及び複素環式基(ここで、該炭素環式基及び複素環式基は場合によりそれぞれさらにヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アミノ基、アミド基もしくはカルバモイル基によって置換されていてもよい)から選ばれる1〜2個の置換基によって置換されていてもよいアジリジン−1−イル基、アゼチジン−1−イル基、ピロリジン−1−イル基、ピペリジン−1−イル基、ピペラジン−1−イル基、モルホリン−1−イル基もしくはピラゾール−1−イル基を表し、
XはS又はOを表し、
A1、A2及びA3はそれぞれ独立にN又はCを表す、但し、A1、A2及びA3がそれぞれNを表す場合、R1、R2及びR8はそれぞれ存在しない、
で示されるキノキサリン誘導体又はその塩が提供される。
本明細書において、「C1−6」、「C1−9」、「C2−6」、「C2−9」及び「C5−7」なる表記は、これらが付された基の炭素原子数が該表記における数字の範囲内にあることを意味する。
しかして、「C1−6アルキル基」は、直鎖状もしくは分岐鎖状であることができ、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル基等を挙げることができ、中でも、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル及びn−ブチル基が好ましい。また、「C1−9アルキル基」は、直鎖状もしくは分岐鎖状であることができ、その具体例としては、上記C1−6アルキル基において例示した基の他に、例えば、1−エチル−n−プロピル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、2−エチル−1,1−ジメチル−n−ブチル、1,2,3−トリメチル−n−ブチル、1,5−ジメチル−n−ヘプタン−3−イル基等を挙げることができ、中でも炭素原子数が5〜9個のアルキル基が好ましく、特に1−エチル−n−プロピル基が好適である。また、「C2−6アルキル基」には、メチル基を除いた上記C1−6アルキル基において例示した基が包含され、中でも、エチル、n−プロピル、イソプロピル及びn−ブチル基が好ましい。
「C2−6アルケニル基」は、任意の位置に1個もしくは複数の二重結合を有し且つ直鎖状もしくは分岐鎖状であることができ、具体的には、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、1,3−ブタジエニル、2−メチルアリル、1−ペンテニル、1−ヘキセニル基等が挙げられ、中でも、ビニル、アリル及びイソプロペニル基が好ましい。また、「C2−9アルケニル基」は、任意の位置に1個もしくは複数の二重結合を有し且つ直鎖状もしくは分岐鎖状であることができ、その具体例としては、上記C2−6アルケニル基において例示した基の他に、例えば、1−ヘプテニル、1−オクテニル、1−ノネニル基等を挙げることができる。
「C2−6アルキニル基」は、任意の位置に1個もしくは複数の三重結合を有し且つ直鎖状もしくは分岐鎖状であることができ、具体的には、例えば、エチニル、プロピニル、1−ペンチニル基等が挙げられ、中でも、エチニル基が好ましい。また、「C2−9アルキニル基」は、任意の位置に1個もしくは複数の三重結合を有し且つ直鎖状もしくは分岐鎖状であることができ、その具体例としては、上記C2−6アルキニル基において例示した基の他に、例えば、1−ヘプチニル、4−エチルヘプタン−5−イニル基等を挙げることができる。
「C1−6アルコキシ基」は、C1−6アルキル基によって置換されたオキシ(O)基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、tert−ブトキシ、n−ペンチルオキシ、n−ヘキシルオキシ基等を挙げることができ、中でも、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ及びn−ブトキシ基が好ましい。
「アシル基」は、適当な基によって置換されたカルボニル(C=O)基であり、例えば、C1−6アルキルカルボニル基、アミド基、カルバモイル基等を挙げることができる。
「C3−8シクロアルキル基」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチル基が包含され、その中、シクロペンチル及びシクロヘキシル基が好ましい。また、「C5−7シクロアルキル基」には、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル基が包含される。
「ハロゲン原子」には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子が包含され、特に、フッ素、塩素及び臭素原子が好ましい。
「1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルキル基」は、同一もしくは異なる1〜9個のハロゲン原子によって置換された前記定義に従うC1−6アルキル基を意味し、例えば、フルオロメチル、トリフルオロメチル、1,2−ジクロロエチル、1−クロロ−2−ブロモエチル、ペンタブロモエチル、ヘプタフルオロプロピル、1−クロロ−n−プロピル、2−ブロモ−2−メチルエチル、3−クロロ−n−ペンチル、2−ブロモ−3−クロロ−n−ヘキシル基等を挙げることができ、中でも、同一もしくは異なる1〜5個のハロゲン原子によって置換された炭素原子数が1もしくは2個のアルキル基が好ましい。また、「1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基」は、上記「1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルキル基」によって置換されたオキシ(O)基を意味する。
前記式(I)のR3の定義における「飽和炭素環式基」には、C3−8シクロアルキル基が包含され、中でも、シクロペンチル及びシクロヘキシル基が好ましい。また、前記式(I)のR3の定義における「飽和複素環式基」は、N、O及びSから選ばれるヘテロ原子を1〜3個含有する5〜7員の飽和複素環式基を意味し、例えば、ピロリジニル、フラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル基等を挙げることができ、中でも、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニル基が好ましい。
前記式(I)のR3の定義における「アリール基」には、単環式もしくは多環式の芳香族炭素環式基及び芳香族複素環式基が包含され、ここで、芳香族炭素環式基としては、炭素原子数が6〜20個の芳香族炭素環式基が含まれ、具体的には、例えば、フェニル、1−インデニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−アントリル、1−アセナフテニル基等を挙げることができ、中でも、フェニル、1−ナフチル及び2−ナフチル基が好ましい。また、芳香族複素環式基としては、N、O及びSから選ばれるヘテロ原子を1もしくは2個含有し且つ一つの環が5もしくは6員環である単環式もしくは多環式の芳香族複素環式基が含まれ、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル基等を挙げることができるが、中でも、単環式の芳香族複素環式基が好ましい。
前記式(I)のR1〜R4、R6、R7及びR9の定義における「炭素環式基」には、前記で定義した飽和炭素環式基及び上記で定義したアリール基における芳香族炭素環式基が包含され、また、前記式(I)のR1〜R4、R6、R7及びR9の定義における「複素環式基」には、前記で定義した飽和複素環式基及び上記で定義したアリール基における芳香族複素環式基が包含される。
本発明において好ましい一群の化合物は、A1がCを表し且つR1が水素原子を表す場合の式(I)の化合物である。
本発明において好ましい別の一群の化合物は、A2がNを表す場合の式(I)の化合物である。
本発明において好ましい更に別の一群の化合物は、A3がCを表し且つR8が水素原子を表す場合の式(I)の化合物である。
本発明において好ましい更に別の一群の化合物は、R3が場合によりヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アミノ基(ここで、該アミノ基は場合によりC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルキル基、アルカノイル基、炭素環式基及び複素環式基から選ばれる1〜2個の置換基によってさらに置換されていてもよい)、アミド基、カルバモイル基、オキソ基、炭素環式基もしくは複素環式基(ここで、該炭素環式基及び複素環式基は場合によりそれぞれさらにヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アミノ基、アミド基もしくはカルバモイル基によって置換されていてもよい)によって置換されていてもよいC1−9アルキル基もしくはC2−9アルケニル基;又は場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基(ここで、該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基及びC1−6アルコキシ基はそれぞれ独立に場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アミノ基、アミド基、カルバモイル基、炭素環式基もしくは複素環式基によってさらに置換されていてもよい)、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アミノ基、アミド基、カルバモイル基、炭素環式基もしくは複素環式基によって置換されていてもよい飽和炭素環式基を表す場合の式(I)の化合物であり、この中でも、R3が場合によりカルボキシ基によって置換されていてもよいC1−9アルキル基もしくはC2−9アルケニル基;又はC5−7シクロアルキル基を表す場合の式(I)の化合物が好適である。
本発明において好ましい更に別の一群の化合物は、R4が水素原子;又は場合によりヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アミノ基、アミド基、カルバモイル基もしくはオキソ基によって置換されていてもよいC1−6アルキル基を表す場合の式(I)の化合物であり、中でも、R4が水素原子又はC1−6アルキル基を表す場合の式(I)の化合物が好適である。
本発明において好ましい更に別の一群の化合物は、A3がCを表す場合においてR5及びR8がともに水素原子を表す場合の式(I)の化合物である。
本発明において好ましい更に別の一群の化合物は、R6がハロゲン原子;場合によりヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アミノ基(ここで、該アミノ基は場合によりC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルキル基、アルカノイル基、炭素環式基及び複素環式基から選ばれる1〜2個の置換基によってさらに置換されていてもよい)、アミド基、カルバモイル基、オキソ基、炭素環式基もしくは複素環式基(ここで、該炭素環式基及び複素環式基は場合によりそれぞれさらにヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アミノ基、アミド基もしくはカルバモイル基によって置換されていてもよい)によって置換されていてもよいC1−6アルキル基;又はCOR9を表し且つR9が場合によりC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基(ここで、該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基及びC1−6アルコキシ基はそれぞれ独立に場合によりヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アミノ基、アミド基、カルバモイル基、オキソ基、炭素環式基もしくは複素環式基によってさらに置換されていてもよい)、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルキル基、アルカノイル基、炭素環式基及び複素環式基(ここで、該炭素環式基及び複素環式基は場合によりそれぞれさらにヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アミノ基、アミド基もしくはカルバモイル基によって置換されていてもよい)から選ばれる1〜2個の置換基によって置換されていてもよいアミノ基又は場合によりヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基(ここで、該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基及びC1−6アルコキシ基はそれぞれ独立に場合によりヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アミノ基、アミド基、カルバモイル基、オキソ基、炭素環式基もしくは複素環式基によってさらに置換されていてもよい)、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アミノ基(ここで、該アミノ基は場合によりC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルキル基、アルカノイル基、炭素環式基及び複素環式基から選ばれる1〜2個の置換基によってさらに置換されていてもよい)、アミド基、カルバモイル基、オキソ基、炭素環式基及び複素環式基(ここで、該炭素環式基及び複素環式基は場合によりそれぞれさらにヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アミノ基、アミド基もしくはカルバモイル基によって置換されていてもよい)から選ばれる1〜2個の置換基によって置換されていてもよいアジリジン−1−イル基、アゼチジン−1−イル基、ピロリジン−1−イル基、ピペリジン−1−イル基、ピペラジン−1−イル基、モルホリン−1−イル基もしくはピラゾール−1−イル基を表す場合の式(I)の化合物であり、中でも、R6がハロゲン原子;場合によりハロゲン原子によって置換されていてもよいC1−6アルキル基;又はCOR9を表し且つR9が場合により1〜2個のC1−6アルキル基によって置換されていてもよいアミノ基又は場合によりC1−6アルキル基(ここで、該C1−6アルキル基は場合によりヒドロキシ基でさらに置換されていてもよい)によって置換されていてもよいピペラジン−1−イル基を表す場合の式(I)の化合物が好適である。
本発明において好ましい更に別の一群の化合物は、R7がハロゲン原子;又は場合によりヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アミノ基(ここで、該アミノ基は場合によりC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルキル基、アルカノイル基、炭素環式基及び複素環式基から選ばれる1〜2個の置換基によってさらに置換されていてもよい)、アミド基、カルバモイル基、オキソ基、炭素環式基もしくは複素環式基(ここで、該炭素環式基及び複素環式基は場合によりそれぞれさらにヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アミノ基、アミド基もしくはカルバモイル基によって置換されていてもよい)によって置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を表す場合の式(I)の化合物であり、この中、R7がハロゲン原子又はC1−6アルコキシ基を表す場合の式(I)の化合物が特に好適である。
本発明において好ましい更に別の一群の化合物は、XがOを表す場合の式(I)の化合物である。
本発明により提供される前記式(I)の化合物の代表例としては、後記実施例に掲げるものの他に、次のものを挙げることができる。
1−シクロヘキシル−N−メチル−4−オキソ−N−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド、
1−シクロヘキシル−4−オキソ−N,N−ビス(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド、
1−シクロヘキシル−N−メチル−4−オキソ−N−(2−プロポキシエチル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド、
1−シクロヘキシル−N−(2−イソプロポキシエチル)−N−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド、
1−シクロヘキシル−N−(2−メトキシエチル)−4−オキソ−N−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド、
1−シクロヘキシル−N−(2−メトキシエチル)−3−メチル−4−オキソ−N−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド、
1−シクロヘキシル−N−メチル−4−オキソ−N−(2−トリフルオロメトキシエチル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド、
1−シクロヘキシル−N,3−ジメチル−4−オキソ−N−(2−トリフルオロメトキシエチル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド、
1−シクロヘキシル−N−メチル−N−[4−(1−メチルピペリジル)]−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド、
1−シクロヘキシル−N−メチル−4−オキソ−N−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド、
1−シクロヘキシル−N−メチル−4−オキソ−N−(3−ピリジル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド、
1−シクロヘキシル−N−メチル−4−オキソ−N−(4−ピリジル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド、
1−シクロヘキシル−N,N−ジメチル−4−オキソ−8−トリフルオロメトキシ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド、
1−(テトラヒドロピラン−4−イル)−8−トリフルオロメチルイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
8−アセチル−1−(テトラヒドロピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
8−クロロ−N,N−ジメチル−4−オキソ−1−(テトラヒドロピラン−4−イル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド、
1−(モルホリン−4−イル)−7−トリフルオロメチルイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
1−(モルホリン−4−イル)−8−トリフルオロメチルイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
8−アセチル−1−(モルホリン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
1−(ピロリジン−1−イル)−7−トリフルオロメチルイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
1−(ピロリジン−1−イル)−8−トリフルオロメチルイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
8−メトキシ−N,N−ジメチル−4−オキソ−1−(ピロリジン−1−イル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド、
8−メトキシ−N,N,3−トリメチル−4−オキソ−1−(ピロリジン−1−イル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド、
8−エトキシ−N,N−ジメチル−4−オキソ−1−(ピロリジン−1−イル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド、
8−クロロ−N,N−ジメチル−4−オキソ−1−(ピロリジン−1−イル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド、
N,N−ジメチル−4−オキソ−1−(ピロリジン−1−イル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド、
N,N,3−トリメチル−4−オキソ−1−(ピロリジン−1−イル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド、
N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−4−オキソ−1−(ピロリジン−1−イル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド、
N−(2−メトキシエチル)−N,3−ジメチル−4−オキソ−1−(ピロリジン−1−イル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド、
8−アセチル−1−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,5−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
7−メトキシ−N,N−ジメチル−4−オキソ−1−(ピロリジン−1−イル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド、
8−メタンスルホニル−1−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,5−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
1−(ピペリジン−1−イル)−7−トリフルオロメチルイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
1−(ピペリジン−1−イル)−8−トリフルオロメチルイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
8−メトキシ−N,N−ジメチル−4−オキソ−1−(ピペリジン−1−イル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド、
8−メトキシ−N,N,3−トリメチル−4−オキソ−1−(ピペリジン−1−イル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド、
8−エトキシ−N,N−ジメチル−4−オキソ−1−(ピペリジン−1−イル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド、
8−クロロ−N,N−ジメチル−4−オキソ−1−(ピペリジン−1−イル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド、
N,N−ジメチル−4−オキソ−1−(ピペリジン−1−イル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド、
N,N,3−トリメチル−4−オキソ−1−(ピペリジン−1−イル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド、
N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−4−オキソ−1−(ピペリジン−1−イル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド、
N−(2−メトキシエチル)−N,3−ジメチル−4−オキソ−1−(ピペリジン−1−イル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド、
8−アセチル−1−(ピペリジン−1−イル)イミダゾ[1,5−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
7−メトキシ−N,N−ジメチル−4−オキソ−1−(ピペリジン−1−イル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド、
8−メタンスルホニル−1−(ピペリジン−1−イル)イミダゾ[1,5−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
1−(アゼピン−1−イル)−7−トリフルオロメチルイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
1−(アゼピン−1−イル)−8−トリフルオロメチルイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
1−(アゼピン−1−イル)−8−メトキシ−N,N−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド、
1−(アゼピン−1−イル)−8−メトキシ−N,N,3−トリメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド、
1−(アゼピン−1−イル)−8−エトキシ−N,N−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド、
1−(アゼピン−1−イル)−8−クロロ−N,N−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド、
1−(アゼピン−1−イル)−N,N−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド、
1−(アゼピン−1−イル)−N,N,3−トリメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド、
1−(アゼピン−1−イル)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド、
1−(アゼピン−1−イル)−N−(2−メトキシエチル)−N,3−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド、
8−アセチル−1−(アゼピン−1−イル)イミダゾ[1,5−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
1−(アゼピン−1−イル)−7−メトキシ−N,N−ジメチル−4−オキン−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド、
1−(アゼピン−1−イル)−8−メタンスルホニルイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
1−シクロヘキシル−7−メトキシ−N,N−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド、
1−シクロヘキシル−8−メタンスルホニルイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
3−(7−クロロ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸、
3−(7−クロロ−2−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸、
3−(8−クロロ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸、
3−(8−クロロ−2−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸、
3−(4−オキソ−8−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸、
3−(2−メチル−4−オキソ−8−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸、
4−(4−オキソ−7−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)ブタン酸、
5−(4−オキソ−7−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)ペンタン酸、
3−(2−エチル−4−オキソ−7−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸、
3−(2−エチル−3−メチル−4−オキソ−7−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸、
2−(4−オキソ−7−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イルメチル)ブタン酸、
2,2−ジメチル−3−(4−オキソ−7−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸、
2−メチル−3−(2−メチル−4−オキソ−7−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸、
2,2−ジメチル−3−(2−メチル−4−オキソ−7−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸、
3−(7−メトキシメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸、
3−(7−エトキシメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸、
3−(4−オキソ−7−プロポキシメチル−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸、
3−(7−ブトキシメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸、
3−(7−メトキシメチル−2−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸、
3−(7−エトキシメチル−2−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸、
3−(2−メチル−4−オキソ−7−プロポキシメチル−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸、
3−(7−ブトキシメチル−2−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸、
2−メチル−3−(7−メトキシメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸、
2−メチル−3−(7−エトキシメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸、
2−メチル−3−(4−オキソ−7−プロポキシメチル−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸、
2−メチル−3−(7−ブトキシメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸、
1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−8−カルボン酸、
1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−8−カルボン酸エチル、
1−シクロヘキシル−8−メトキシ−N,N−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−7−カルボキサミド、
1−シクロヘキシル−8−エトキシ−N,N−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−7−カルボキサミド、
8−クロロ−1−シクロヘキシル−N,N−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−7−カルボキサミド、
8−クロロ−1−シクロヘキシル−N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−7−カルボキサミド、
1−シクロヘキシル−N−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−8−カルボキサミド、
1−シクロヘキシル−N,N−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−8−カルボキサミド、
1−シクロヘキシル−N−エチル−N−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−8−カルボキサミド、
1−シクロヘキシル−N−(2−メトキシエチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−8−カルボキサミド、
1−シクロヘキシル−N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−8−カルボキサミド、
1−(1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−8−イル)カルボニル−4−メチルピペラジン、
1−(1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−8−イル)カルボニル−4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン、
など。
本発明の式(I)の化合物は、また、置換基の種類に依存して塩の形態で存在することができ、その塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピロリジン、モルホリン、ピリジン等の有機塩基との塩;アンモニウム塩;塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との塩;酢酸、蓚酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩として存在することができる。これらの塩のうち、特に製薬学的に許容しうる塩が好ましい。
本発明によれば、前記式(I)の化合物は、A1及び/又はA2の種類に応じて、例えば、以下に示す(a)〜(c)の方法により製造することができる。なお、反応条件等の詳細については、後記実施例を参照されたい。
方法(a):イミダゾキノキサリン骨格を有する式(I)の化合物の製造
前記式(I)においてA1がCを表し、A2がNを表す場合の化合物、すなわち、下記式
式中、R1、R3〜R8、A3及びXは前記の意味を有する、
で示されるイミダゾキノキサリン誘導体は、例えば、式
式中、R5〜R8及びA3は前記の意味を有し、Zはハロゲン原子を表す、
の化合物を式
式中、R1及びR3は前記の意味を有する、
のイミダゾール化合物と反応させて、式
式中、R1、R3、R5〜R8及びA3は前記の意味を有する、
の化合物を得、ついで、得られる式(IV)の化合物のニトロ基をアミノ基に還元し、必要に応じて単離した後、カルボニルジイミダゾールを用いた閉環反応に付し、さらに必要に応じて、水素原子以外のR4を導入することにより製造することができる。
方法(b):トリアゾロキノキサリン骨格を有する式(I)の化合物の製造
前記式(I)においてA1及びA2がNを表す場合の化合物、すなわち、下記式
式中、R3〜R8、A3及びXは前記の意味を有する、
で示されるトリアゾロキノキサリン誘導体は、例えば、式
式中、R5〜R8及びA3は前記の意味を有する、
で示されるキノキサリン化合物をR3−C(OCH3)3で処理して式
式中、R3、R5〜R8及びA3は前記の意味を有する、
で示されるトリアゾロキノキサリン骨格を有する化合物を得、ついで、得られる式(VI)の化合物におけるメトキシ基を加水分解してアミド構造に変換し、さらに必要に応じて、水素原子以外のR4を導入することにより製造することができる。
方法(c):ピロロキノキサリン骨格を有する式(I)の化合物の製造
前記式(I)においてA1及びA2がCを表す場合の化合物、すなわち、下記式
式中、R1〜R8、A3及びXは前記の意味を有する、
で示されるピロロキノキサリン誘導体は、例えば、式
式中、R5〜R8及びA3は前記の意味を有する、
で示される化合物を式
式中、R1〜R3は前記の意味を有する、
で示される化合物と反応させて、式
式中、R1〜R3、R5〜R8及びA3は前記の意味を有する、
のピロール環を有する化合物を得、ついで、得られる式(IX)の化合物のニトロ基をアミノ基に還元し、必要に応じて単離した後、カルボニルジイミダゾールを用いた閉環反応に付し、さらに必要に応じて、水素原子以外のR4を導入することにより製造することができる。
かくして、本発明の式(I−a)、式(I−b)及び式(I−c)の化合物、すなわち、式(I)の化合物を製造することができる。
前記方法(a)における式(II)の化合物と式(III)のイミダゾール化合物との反応は、一般に、不活性溶媒中、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類;メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類等の中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等のアルカリ類の存在下に、室温乃至反応混合物の還流温度、好ましくは50〜120℃の範囲内の温度で行うことができる。
式(II)の化合物に対する式(III)のイミダゾール化合物の使用割合は、特に制限されるものではないが、一般には、式(II)の化合物1モルあたり式(III)のイミダゾール化合物を少なくとも1モル、好ましくは1.05〜5モル、さらに好ましくは1.2〜2モルの範囲内で用いるのが好適である。また、上記アルカリ類は、式(II)の化合物1モルあたり約0.2〜約10モルの範囲内で用いることができる。
得られる前記式(IV)の化合物におけるニトロ基のアミノ基への還元反応は、それ自体既知の方法に従い、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類;メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類等の中で、パラジウム−カーボン等の触媒の存在下に、水素雰囲気下にて、0〜80℃、好ましくは室温乃至50℃の範囲内の温度で行うことができる。
式(IV)の化合物に対する触媒の使用割合は、特に制限されるものではないが、一般には、式(IV)の化合物1モルあたり触媒を約0.01〜1モルの範囲内で用いることができる。また、その後のカルボニルジイミダゾールを用いた閉環反応は、それ自体既知の方法に従い、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類等の中で、室温乃至反応混合物の還流温度、好ましくは室温乃至80℃の範囲内の温度で行うことができる。その際のカルボニルジイミダゾールの使用割合は、特に制限されるものではないが、一般には、一つ前の反応における式(IV)のニトロ化合物1モルあたりカルボニルジイミダゾールを少なくとも1モル、好ましくは1.1〜5モル、さらに好ましくは1.2〜2モルの範囲内で用いるのが好適である。
前記方法(b)における式(V)の化合物とR3−C(OCH3)3との反応は、一般に、溶媒の不存在下にて、両者の混合物を室温乃至150℃、好ましくは50〜120℃に加熱することにより行うことができる。
式(V)の化合物に対するR3−C(OCH3)3の使用割合は、特に制限されるものではないが、一般には、式(V)の化合物1モルあたりR3−C(OCH3)3を少なくとも1モル、好ましくは1.05〜50モル、さらに好ましくは1.2〜10モルの範囲内で用いるのが好適である。
得られる前記式(V)の化合物におけるメトキシ基の加水分解は、それ自体既知の方法に従い、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類;メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類等の中で、塩酸、パラトルエンスルホン酸等の酸触媒の存在下にて、0℃乃至反応混合物の還流温度、好ましくは室温乃至100℃の範囲内の温度で行うことができる。
前記方法(c)における式(VII)の化合物と式(VIII)の化合物との反応は、一般に、不活性溶媒中、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類;メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類等の中で、塩酸、酢酸、パラトルエンスルホン酸等の酸触媒の存在下に、室温乃至反応混合物の還流温度、好ましくは50〜120℃の範囲内の温度で行うことができる。
式(VII)の化合物に対する式(VIII)の化合物の使用割合は、特に制限されるものではないが、一般には、式(VII)の化合物1モルあたり式(VIII)の化合物を少なくとも1モル、好ましくは1.05〜5モル、さらに好ましくは1.2〜2モルの範囲内で用いるのが好適である。
得られる前記式(IX)の化合物におけるニトロ基のアミノ基への還元反応及びその後のカルボニルジイミダゾールを用いた閉環反応は、上記(IV)の化合物におけるニトロ基のアミノ基への還元反応及びその後のカルボニルジイミダゾールを用いた閉環反応と同様にして行うことができる。
なお、R4が水素原子である場合の前記式(I−a)、(1−b)及び(I−c)の化合物における水素原子以外のR4の導入は、それ自体既知の方法、例えば、ハロゲン置換化合物及びアルカリ類を用いたN−アルキル化反応等により行うことができる。
前記方法(a)〜(c)の反応において、出発原料として使用される前記式(II)、(III)、(V)、(VII)及び(VIII)の化合物は、商業的に入手可能であるか、あるいはたとえ新規な化合物であったとしても、既知化合物から容易に合成したり、後記製造例を参照して容易に合成したりすることができる。
前記方法(a)〜(c)において、生成する本発明の式(I)の化合物は、それ自体既知の手段、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等の手段により、反応混合物から単離、精製することができる。
本発明により提供される式(I)で示されるキノキサリン誘導体又はその塩は、優れたPDE9阻害作用を有しており、PDE9によるcGMPの分解が関与する疾患、例えば、過活動膀胱、頻尿、尿失禁、前立腺肥大症に伴う排尿障害、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿路結石、前立腺肥大症、勃起障害、認知障害、神経障害、アルツハイマー病、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、虚血性心疾患、高血圧、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化、血栓症、塞栓症、I型糖尿病、II型糖尿病などを治療、処置するための薬剤として有用である。
また、本発明により提供される式(I)で示されるキノキサリン誘導体又はその塩の中で、PDE9阻害作用に加えて軽度のPDE5阻害作用も併せ持つものは、そのPDE5阻害作用に基づく作用効果をも奏することが期待される。
本発明の式(I)の化合物又はその塩がもつPDE9阻害作用及びPDE5阻害作用は、以下に述べる実験によって示すことができる。
(1)PDE9阻害作用の測定:
1)ヒトリコンビナントPDE9タンパクの調製
GenBankデータベースに登録されているhsPDE9A1の塩基配列(Accession No.AF048837)を基に、以下の配列(アマシャム・ファルマシア・バイオテク社)をプライマーとして、また、Human Prostate MATCHMAKER cDNAライブラリー(CLONTECH社)を鋳型DNAとして、Pfu Turbo DNA polymerase(STRATAGENE社)を用いて、以下の条件のポリメラーゼチェーンリアクションによりhsPDE9A1フラグメントを増幅した。
PCRの条件:[95℃、5min]×1cycle、[(95℃、1min),(58℃、2min),(72℃、3min)]×25cycle、[72℃、10min]×1cycle。
得られたhsPDE9A1フラグメントをNheI及びNotIで制限酵素処理した後、pcDNA 3.1(+) expression vector(Invitrogen社)に組込み、ヒトPDE9発現ベクターとした。
ヒトPDE9発現ベクターをトランスフォーメーションした大腸菌を大量培養してヒトPDE9発現ベクターを大量に得、これを、LIPOFECTAMINE 2000 Reagent(GIBCO社)を用いてCOS−1細胞に一過性導入した。この細胞を、氷冷したバッファーA(40mmol/L Tris−HCl pH7.5,15mmol/L Benzamidine,15mmol/L 2−Mercaptoethanol,1μg/mL Pepstatin A,1μg/mL Leupeptin,5mmol/L EDTA)中でホモジナイズし、4℃、14,000×gにて10分遠心後、上清を分取し、ヒトリコンビナントPDE9タンパク溶液を得た。
2)PDE9阻害作用の測定
[3H]−cGMP(比活性=244.2GBq/mmol)を33.3nmol/Lの濃度で含むバッファーB(70mmol/L Tris−HCl pH7.5,16.7mmol/L MgCl2,33.3nmol/L[3H]−cGMP)溶液150μLに、氷冷下にて、評価化合物溶液(化合物をDMSOに溶解し、DMSOの濃度が5%となるように蒸留水にて希釈したもの)50μL及び上記で調製したPDE9タンパク溶液をバッファーC(40mmol/L Tris−HCl pH7.5,15mmol/L Benzamidine,15mmol/L 2−Mercaptoethanol,1μg/mL Pepstatin A,1μg/mL Leupeptin)にて1,500倍に希釈した溶液50μLを加えた。この混合溶液を30℃にて30分間インキュベートした後、沸騰水中で90秒間加熱することによりPDE9の酵素反応を停止させた。次に、室温に戻して、Snake venom(SIGMA社:1mg/mL)を50μL加え、30℃にて10分間インキュベートすることにより、先の反応で生成した[3H]−5’−GMPを[3H]−guanosineに変換した。この反応液を、0.5mol/L塩酸で活性化した陽イオン交換樹脂(Bio−Rad AG50W−X4 resin,mesh size 200−400)1mLを充填したカラムに通し、12mLの蒸留水で未反応基質([3H]−cGMP)を溶出分離後、3mol/Lアンモニア水3mLで[3H]−guanosineを溶出させ、液体シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。
評価化合物のPDE9抑制率は、以下の式により算出することができる。
また、評価化合物のPDE9に対するIC50値は、種々の濃度における抑制率より求めることができる。各被検化合物における抑制率又はIC50値を後記表Aに示す。
(2)PDE5阻害作用の測定:
1)ヒトリコンビナントPDE5タンパクの調製
GenBankデータベースに登録されているhsPDE5A1の塩基配列(Accession No.:NM−001083)を基に、以下の配列(SIGMA GENOSYS社)をプライマーとして、また、Human Prostate MATCHMAKER cDNAライブラリー(CLONTECH社)を鋳型DNAとして、KDD plus DNA polymerase(TOYOBO社)を用いて、以下の条件のポリメラーゼチェーンリアクション(PCR)によりhsPDE5A1フラグメントを増幅した。
PCRの条件:[94℃、2min]×1cycle、[(94℃、30sec),(65℃、30sec),(68℃、3min)]×25cycle、[68℃、6min]×1cycle。
得られたhsPDE5A1フラグメントをXBaI及びEcoRIで制限酵素処理した後、pcDNA 3.1(+) expression vector(Invitrogen社)に組込み、ヒトPDE5発現ベクターとした。
ヒトPDE5発現ベクターをトランスフォーメーションした大腸菌を大量培養してヒトPDE5発現ベクターを大量に得、これを、LIPOFECTAMINE 2000 Reagent(GIBCO社)を用いてCOS−1細胞に一過性導入した。この細胞を、氷冷したバッファーA中でホモジナイズし、4℃、14,000×gにて10分遠心後、上清を分取し、ヒトリコンビナントPDE5タンパク溶液を得た。
2)PDE5阻害作用の測定
上記のPDE9阻害作用の測定と同様の方法により、評価化合物のPDE5阻害活性を測定し、その抑制率を算出して、各化合物のPDE5に対するIC50値を求めた。その結果を、PDE9に対する阻害作用と合わせて下記表Aに示す。なお、下記表A及び後記表Bにおける参考例1の化合物は、PCT国際公開WO03/37432パンフレットにおいて薬理活性値が記載されているただ一つの化合物である。
3〜4週齢の雌性Hartley系モルモット(日本SLC社)をpentobarbital(30mg/kg i.p.)麻酔下にて開腹し、膀胱頚部より1〜2mm末梢側の尿道に幅1.4mm、内径2.0mmのポリエチレンチューブを装着した。これを閉創後、3週間以上飼育することにより、排尿を伴わない膀胱内圧上昇(無抑制収縮)の発生及び残尿の発生が認められるモルモット尿道部分閉塞モデルを作製した。
このモデルに対し、urethane(1g/kg i.p.)麻酔下にて、膀胱尖部及び右頚静脈に、それぞれ膀胱内圧測定用及び静脈内投与用のカテーテルを挿入した。膀胱カテーテルの他端を三方活栓を介して圧トランスデューサー及びインフュージョンポンプに接続し、インフュージョンポンプから生理食塩水を0.4mL/minの速度で膀胱内に持続注入することにより排尿反射を惹起させた。そして、排尿反射が惹起した直後に、膀胱への生理食塩水の注入を停止した。排尿反射が惹起した時の膀胱内圧を圧トランスデューサーで測定し、得られた膀胱内圧曲線をペンレコーダーに記録した。また、排出された尿をディスポタイプ秤量皿を用いて収集し、その重量を測定した。さらに、膀胱内に残った生理食塩水を膀胱カテーテルを介してシリンジで吸引することにより、残尿量を測定した。排尿反射が惹起したら生理食塩水の注入を停止し、その約1分間後に、再び生理食塩水の注入を開始して排尿反射を惹起させる操作を複数回(一般的には4回)行うことにより、排尿反射を安定させた。
排尿反射を安定させた後、化合物溶液(化合物又はそのメタンスルホン酸塩をDMSOに溶解した後、生理食塩水又は蒸留水で希釈したもの)又は生理食塩水を10mL/kgの容量で4分間かけて静脈内に投与しつつ、これと同時に、投与開始時から30分後まで上記の排尿反射の操作を繰り返して、膀胱内圧、排尿量及び残尿量を測定した。また、上記操作の最中における無抑制収縮の発生頻度も測定した。数匹のモルモットを用いた実験における無抑制収縮の発生頻度及び残尿量のそれぞれの平均値を下記表Bに示す。
かくして、本発明の式(I)で表されるキノキサリン誘導体又はその塩は、PDE9阻害剤として、あるいは軽度のPDE5阻害作用をも併せ持つPDE9阻害剤として、ヒト、その他の哺乳動物におけるPDE9関連疾患の治療、処置等のために、経口投与又は非経口投与(例えば、筋注、静注、直腸投与、経皮投与など)することができる。ここで、PDE5を阻害すると尿道が弛緩することから、軽度のPDE5阻害作用をも併せ持つ場合は、残尿量の低下作用をも期待することができる。
本発明の薬剤は、無毒性の添加剤と共に、固体形態(例えば、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠など)、半固体形態(例えば、坐剤、軟膏など)又は液体形態(例えば、注射剤、乳剤、懸濁液、ローション、スプレーなど)のいずれかの製剤形態に調製して用いることができる。上記製剤に使用しうる無毒性の添加物としては、例えば、でん粉、ゼラチン、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、p−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、シロップ、エタノール、プロピレングリコール、ワセリン、カーボワックス、グリセリン、塩化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸等が挙げられる。該薬剤は、また、治療学的に有用な他の薬剤を含有することもできる。
該薬剤中における式(I)の化合物の含有量は、その剤形、投与形態等に応じて異なるが、一般に、固体及び半固体形態の場合には0.1〜50重量%の含有率で、そして液体形態の場合には0.05〜10重量%の濃度で含有することができる。
式(I)の化合物の投与量は、対象とするヒトをはじめとする温血動物の種類、対象とする疾患の種類、投与経路、症状の軽重、医師の診断等により広範に変えることができるが、一般には、1日あたり0.01〜5mg/kg、好適には0.02〜2mg/kgの範囲内とすることができる。しかし、上記の如く患者の症状の軽重、医師の診断等に応じて、上記範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多い量を投与することはもちろん可能である。上記投与量は1日1回又は数回に分けて投与することができる。
実施例1
N,N−ジメチル−4−オキソ−1−m−トリル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
4−フルオロ−N,N−ジメチル−3−ニトロベンズアミド1.21g、2−m−トリル−1H−イミダゾール600mg、炭酸カリウム524mg及びN,N−ジメチルアセトアミド20mLを混ぜ、窒素雰囲気下12時間100℃にて攪拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗生成物を酢酸10mL、水10mLに溶解させたのち、85%次亜硫酸ナトリウム2.65gを加え、2時間加熱還流した。反応液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた化合物と1,1’−カルボニルジイミダゾール924mg及び1,2−ジクロロベンゼン30mLを混ぜ窒素雰囲気下10時間加熱還流した。反応液をろ過し、不溶物をろ別した後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)、p−TLC(クロロホルム:メタノール=20:1)の順に精製を行い、表題化合物112mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):2.41(3H,s),2.89(3H,br s),2.96(3H,br s),6.97(1H,dd,J=1.9,8.8Hz),7.13(1H,d,J=8.8Hz),7.34(1H,d,J=1.9Hz),7.4−7.6(4H,m),7.96(1H,s),11.55(1H,s).
MS(m/z):346(M+).
実施例2
N,N−ジメチル−4−オキソ−1−p−トリル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
実施例1と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):2.45(3H,s),2.89(3H,br s),2.96(3H,br s),6.98(1H,dd,J=1.5,8.5Hz),7.18(1H,d,J=8.5Hz),7.34(1H,d,J=1.5Hz),7.42(2H,d,J=8.1Hz),7.56(2H,d,J=8.1Hz),7.97(1H,s),11.54(1H,s).
MS(m/z):346(M+).
実施例3
7−クロロ−1−[3−(2−メチル)ピリジル]イミダゾ[1,5−a]キノキサリン−4(5H)−オン
製造例1で合成した3−(1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチルピリジンより、実施例1と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):2.23(3H,s),6.76(1H,d,J=9.2Hz),7.04(1H,dd,J=2.4,9.1Hz),7.36(1H,d,J=2.3Hz),7.48(1H,dd,J=5.0,7.7Hz),7.94(1H,dd,J=1.6,7.7Hz),8.05(1H,s),8.74(1H,dd,J=1.7,4.8Hz),11.63(1H,s).
MS(m/z):309(M+−1).
実施例4
N,N−ジメチル−4−オキソ−1−(3−チエニル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
製造例4で合成した3−アミノ−N,N−ジメチル−4−[2−(3−チエニル)−1H−イミダゾール−1−イル]ベンズアミド759mg、1,1’−カルボニルジイミダゾール591mg及び1,2−ジクロロベンゼン13mLを混ぜ窒素雰囲気下4時間加熱還流した。反応液を放冷した後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。さらにアセトン10mLに熱懸濁し精製を行い、表題化合物461mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):2.8−3.1(6H,m),7.04(1H,dd,J=2.0,8.5Hz),7.19(1H,d,J=8.9Hz),7.34(1H,d,J=1.5Hz),7.41(1H,dd,J=1.2,5.0Hz),7.85(1H,dd,J=2.9,4.8Hz),7.97(1H,s),8.04(1H,dd,J=1.2,3.1Hz),11.56(1H,br s).
MS(m/z):338(M+).
実施例5
1−(3−クロロフェニル)−N,N−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
製造例6で合成した3−アミノ−4−[2−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル]−N,N−ジメチルベンズアミドより、実施例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):2.8−3.1(6H,m),7.03(1H,dd,J=1.8,8.7Hz),7.11(1H,d,J=8.9Hz),7.35(1H,d,J=1.9Hz),7.6−7.8(3H,m),7.79(1H,d,J=1.5Hz),8.00(1H,s),11.60(1H,br s).
MS(m/z):368(M++2),366(M+).
実施例6
7−クロロ−1−イソプロピル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン
製造例8で合成した5−クロロ−2−(2−イソプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)アニリンより、実施例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.39(6H,d,J=6.6Hz),3.7−3.9(1H,m),7.28(1H,dd,J=2.7,8.9Hz),7.35(1H,d,J=2.3Hz),7.79(1H,s),8.05(1H,d,J=8.9Hz),11.44(1H,br s).
MS(m/z):263(M++2),261(M+).
実施例7
1−イソプロピル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸エチル
製造例10で合成した3−アミノ−4−(2−イソプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)安息香酸エチルより、実施例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.35(3H,t,J=7.1Hz),1.41(6H,d,J=6.9Hz),3.7−3.9(1H,m),4.36(2H,q,J=7.1Hz),7.7−7.9(2H,m),7.96(1H,d,J=1.9Hz),8.17(1H,d,J=8.9Hz),11.49(1H,br s).
MS(m/z):299(M+).
実施例8
1−イソプロピル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸
上記実施例7で合成した1−イソプロピル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸エチル2.15g、エタノール10mL及び1N水酸化ナトリウム水溶液21.7mLの混合物を窒素雰囲気下にて1時間加熱還流した。反応液を氷水にあけ、希塩酸でpH3にした。析出結晶をろ取し水洗した後、減圧加熱下にて乾燥し、表題化合物1.02gを得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.41(6H,d,J=6.6Hz),3.7−3.9(1H,m),7.7−7.9(2H,m),7.94(1H,d,J=1.9Hz),8.15(1H,d,J=8.9Hz),11.50(1H,br s),13.20(1H,br s).
MS(m/z):271(M+).
実施例9
1−イソプロピル−N,N−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
上記実施例8で合成した1−イソプロピル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸271mg、ジメチルアミン塩酸塩90mg、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール230mg、4−ジメチルアミノピリジン24mg、ピリジン6.8mL及び塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド288mgの混合物を窒素雰囲気下にて18.5時間撹拌した。溶媒を留去し、水25mLを加えて加熱還流した。冷却後、析出した結晶をろ取し、水、ヘキサン、次いでジエチルエーテルの順に洗浄した。減圧加熱下にて乾燥し、表題化合物235mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.42(6H,d,J=6.6Hz),2.8−3.1(6H,m),3.7−3.9(1H,m),7.29(1H,dd,J=1.9,8.5Hz),7.35(1H,d,J=1.5Hz),7.80(1H,s),8.08(1H,d,J=8.5Hz),11.44(1H,br s).
MS(m/z):298(M+).
実施例10
1−(1−エチルプロピル)−N,N−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
製造例12で合成した3−アミノ−4−[2−(1−エチルプロピル)−1H−イミダゾール−1−イル]−N,N−ジメチルベンズアミドより、実施例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.86(6H,t,J=7.3Hz),1.7−1.9(2H,m),1.9−2.1(2H,m),2.9−3.1(6H,m),3.4−3.6(1H,m),7.29(1H,dd,J=1.4,8.7Hz),7.36(1H,d,J=1.5Hz),7.86(1H,s),8.10(1H,d,J=8.9Hz),11.44(1H,br s).
MS(m/z):326(M+).
実施例11
8−クロロ−1−(1−エチルプロピル)−N,N−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
製造例14で合成した5−アミノ−2−クロロ−4−[2−(1−エチルプロピル)−1H−イミダゾール−1−イル]−N,N−ジメチルベンズアミドより、実施例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.91(6H,t,J=7.5Hz),1.6−1.9(2H,m),1.9−2.1(2H,m),2.84(3H,s),3.03(3H,s),3.4−3.6(1H,m),7.22(1H,s),7.86(1H,s),7.98(1H,s),11.57(1H,br s).
MS(m/z):362(M++2),360(M+).
実施例12
1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸エチル
製造例16で合成した3−アミノ−4−[2−(1−エチルプロピル)−1H−イミダゾール−1−イル]安息香酸エチルより、実施例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.87(6H,t,J=7.5Hz),1.35(3H,t,J=7.1Hz),1.7−1.9(2H,m),1.9−2.1(2H,m),3.4−3.6(1H,m),4.36(2H,q,J=7.1Hz),7.82(1H,dd,J=1.9,8.9Hz),7.87(1H,s),7.97(1H,d,J=1.9Hz),8.19(1H,d,J=8.9Hz),11.50(1H,br s).
MS(m/z):327(M+).
実施例13
1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸
上記実施例12で合成した1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸エチルより、実施例8と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.87(6H,t,J=7.3Hz),1.7−1.9(2H,m),1.9−2.1(2H,m),3.5−3.7(1H,m),7.81(1H,dd,J=1.9,8.9Hz),7.86(1H,s),7.95(1H,d,J=1.9Hz),8.18(1H,d,J=8.9Hz),11.51(1H,br s),13.20(1H,br s).
MS(m/z):299(M+).
実施例14
1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
上記実施例13で合成した1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸300mgをN,N−ジメチルホルムアミド10mlに溶解させ、窒素雰囲気下、1,1’−カルボニルジイミダゾール275mgを少しずつ加えた。さらに1時間攪拌したのち、アンモニアガスを30分間反応液に注入した。さらに1時間攪拌したのち、水30mlを加え、析出物をろ取した。結晶を水で洗浄後、減圧加熱乾燥をし、表題化合物250mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.87(6H,t,J=7.3Hz),1.7−1.9(2H,m),1.9−2.1(2H,m),3.57(1H,quin,J=6.2Hz),7.48(1H,s),7.72(1H,dd,J=1.9,8.9Hz),7.84(1H,d,J=1.9Hz),7.85(1H,s),8.08(1H,s),8.10(1H,d,J=8.9Hz),11.47(1H,s).
MS(m/z):298(M+).
実施例15
8−クロロ−1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸エチル
製造例18で合成した5−アミノ−2−クロロ−4−[2−(1−エチルプロピル)−1H−イミダゾール−1−イル]安息香酸エチルより、実施例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.91(6H,t,J=7.3Hz),1.35(3H,t,J=7.1Hz),1.6−1.9(2H,m),1.9−2.1(2H,m),3.42(1H,quin,J=6.2Hz),4.36(2H,q,J=7.3Hz),7.83(1H,s),7.87(1H,s),8.00(1H,s),11.56(1H,s).
MS(m/z):361(M+).
実施例16
8−クロロ−1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸
上記実施例15で合成した8−クロロ−1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸エチルより、実施例8と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.91(6H,t,J=7.3Hz),1.6−1.9(2H,m),1.9−2.1(2H,m),3.42(1H,quin,J=6.2Hz),7.82(1H,s),7.87(1H,s),7.98(1H,s),11.56(1H,s),13.75(1H,br s).
MS(m/z):333(M+).
実施例17
8−クロロ−N−エチル−1−(1−エチルプロピル)−N−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
上記実施例16で合成した8−クロロ−1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例9と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.91(6H,t,J=7.3Hz),1.06(1.5H,t,J=7.1Hz),1.16(1.5H,t,J=7.1Hz),1.7−1.9(2H,m),1.9−2.1(2H,m),2.81(1.5H,s),3.01(1.5H,s),3.16(1H,q,J=7.1Hz),3.4−3.6(2H,m),7.21(0.5H,s),7.22(0.5H,s),7.86(1H,s),7.98(1H,s),11.53(1H,s).
MS(m/z):374(M+).
実施例18
8−クロロ−1−(1−エチルプロピル)−N−メチル−4−オキソ−N−プロピル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
前記実施例16で合成した8−クロロ−1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例9と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.73(1.5H,t,J=7.3Hz),0.8−1.0(7.5H,m),1.4−1.9(4H,m),1.9−2.1(2H,m),2.81(1.5H,s),3.00(1.5H,s),3.0−3.2(1H,m),3.4−3.5(2H,m),7.22(0.5H,s),7.23(0.5H,s),7.86(1H,s),7.98(0.5H,s),7.99(0.5H,s),11.52(1H,s).
MS(m/z):388(M+).
実施例19
1−{[8−クロロ−1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−イル]カルボニル}ピペリジン
前記実施例16で合成した8−クロロ−1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例9と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.90(6H,t,J=7.3Hz),1.3−1.7(6H,m),1.7−1.9(2H,m),1.9−2.1(2H,m),3.1−3.3(2H,m),3.45(1H,quin,J=6.2Hz),3.5−3.8(2H,m),7.21(1H,s),7.86(1H,s),7.98(1H,s),11.52(1H,s).
MS(m/z):400(M+).
実施例20
8−クロロ−1−(1−エチルプロピル)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
前記実施例16で合成した8−クロロ−1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例9と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.91(6H,t,J=7.3Hz),1.6−1.9(2H,m),1.9−2.1(2H,m),2.87(1.5H,s),3.03(1.5H,s),3.20(1.5H,s),3.32(1.5H,s),3.3−3.7(5H,m),7.22(0.5H,s),7.25(0.5H,s),7.856(0.5H,s),7.863(0.5H,s),7.96(0.5H,s),7.99(0.5H,s),11.53(0.5H,s),11.57(0.5H,s).
MS(m/z):404(M+).
実施例21
1−{[8−クロロ−1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−イル]カルボニル}−4−ヒドロキシピペリジン
前記実施例16で合成した8−クロロ−1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例9と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.90(6H,t,J=7.3Hz),1.2−1.5(2H,m),1.6−2.1(6H,m),3.0−3.2(1H,m),3.2−3.5(3H,m),3.78(1H,br s),3.9−4.1(1H,m),4.7−4.8(1H,m),7.20(0.5H,s),7.25(0.5H,s),7.86(1H,s),7.98(0.5H,s),7.99(0.5H,s),11.50(0.5H,s),11.53(0.5H,s).
MS(m/z):416(M+).
実施例22
1−{[8−クロロ−1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−イル]カルボニル}ピロリジン
前記実施例16で合成した8−クロロ−1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例9と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.91(6H,t,J=7.3Hz),1.7−2.1(8H,m),3.17(2H,t,J=6.6Hz),3.4−3.6(3H,m),7.25(1H,s),7.86(1H,s),7.99(1H,s),11.56(1H,s).
MS(m/z):386(M+).
実施例23
1−{[8−クロロ−1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−イル]カルボニル}−4−メチルピペラジン
前記実施例16で合成した8−クロロ−1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例9と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.90(6H,t,J=7.3Hz),1.6−2.1(4H,m),2.21(3H,s),2.2−2.5(4H,m),3.1−3.3(2H,m),3.44(1H,quin,J=6.4Hz),3.5−3.8(2H,m),7.23(1H,s),7.86(1H,s),7.98(1H,s),11.53(1H,s).
MS(m/z):415(M+).
実施例24
N−ブチル−8−クロロ−1−(1−エチルプロピル)−N−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
前記実施例16で合成した8−クロロ−1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例9と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.76(1.3H,t,J=7.3Hz),0.90(6H,t,J=7.3Hz),0.95(1.7H,t,J=7.3Hz),1.0−1.7(4H,m),1.7−1.9(2H,m),1.9−2.1(2H,m),2.81(1.7H,s),3.00(1.3H,s),3.0−3.2(1.2H,m),3.4−3.5(1.8H,m),7.22(0.6H,s),7.23(0.4H,s),7.86(1H,s),7.98(1H,s),11.51(0.6H,s),11.53(0.4H,s).
MS(m/z):402(M+).
実施例25
1−{[8−クロロ−1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−イル]カルボニル}−4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン
前記実施例16で合成した8−クロロ−1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例9と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.90(6H,t,J=7.3Hz),1.0−2.0(13H,m),2.7−3.1(2H,m),3.2−3.5(2H,m),4.3−4.6(2H,m),7.16(0.5H,s),7.26(0.5H,s),7.86(1H,s),7.97(0.5H,s),7.98(0.5H,s),11.47(0.5H,s),11.55(0.5H,s).
MS(m/z):443(M+−1).
実施例26
8−クロロ−N,N−ジエチル−1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
前記実施例16で合成した8−クロロ−1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例9と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.91(6H,t,J=7.3Hz),1.03(3H,t,J=7.0Hz),1.18(3H,t,J=7.0Hz),1.6−1.9(2H,m),1.9−2.1(2H,m),3.0−3.7(5H,m),7.23(1H,s),7.86(1H,s),7.99(1H,s),11.49(1H,s).
MS(m/z):388(M+).
実施例27
1−アセチル−4−{[8−クロロ−1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−イル]カルボニル}ピペラジン
前記実施例16で合成した8−クロロ−1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例9と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.90(6H,t,J=7.3Hz),1.7−1.9(2H,m),1.9−2.1(5H,m),3.1−3.8(9H,m),7.26(1H,br s),7.87(1H,s),7.99(1H,s),11.58(1H,s).
MS(m/z):443(M+).
実施例28
8−クロロ−1−(1−エチルプロピル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
前記実施例16で合成した8−クロロ−1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例9と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.91(6H,t,J=7.3Hz),1.6−1.9(2H,m),1.9−2.1(2H,m),2.88(1.3H,s),3.04(1.7H,s),3.1−3.3(1.1H,m),3.4−3.7(3.9H,m),4.71(0.6H,t,J=5.4Hz),4.81(0.4H,t,J=5.4Hz),7.23(0.4H,s),7.27(0.6H,s),7.86(1H,s),7.96(0.6H,s),7.99(0.4H,s),11.55(0.4H,s),11.57(0.6H,s).
MS(m/z):390(M+).
実施例29
4−{[8−クロロ−1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−イル]カルボニル}モルホリン
前記実施例16で合成した8−クロロ−1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例9と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.90(6H,t,J=7.3Hz),1.7−1.9(2H,m),1.9−2.1(2H,m),3.2−3.3(2H,m),3.4−3.5(1H,m),3.5−3.6(2H,m),3.67(4H,br s),7.25(1H,s),7.87(1H,s),7.99(1H,s),11.57(1H,s).
MS(m/z):402(M+).
実施例30
1−{[8−クロロ−1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−イル]カルボニル}−4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン
前記実施例16で合成した8−クロロ−1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例9と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.90(6H,t,J=7.3Hz),1.6−1.9(2H,m),1.9−2.1(2H,m),2.3−2.5(4H,m),3.1−3.2(2H,m),3.4−3.6(5H,m),3.6−3.7(2H,m),4.42(1H,t,J=5.4Hz),7.23(1H,s),7.86(1H,s),7.98(1H,s),11.53(1H,s).
MS(m/z):445(M+).
実施例31
1−(1−エチルプロピル)−8−メトキシ−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸メチル
製造例20で合成した5−アミノ−4−[2−(1−エチルプロピル)−1H−イミダゾール−1−イル]−2−メトキシ安息香酸メチルより、実施例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.90(6H,t,J=7.3Hz),1.80(2H,sep,J=7.0Hz),2.02(2H,sep,J=7.2Hz),3.53(1H,quin,J=6.2Hz),3.83(3H,s),3.95(3H,s),7.58(1H,s),7.73(1H,s),7.85(1H,s),11.33(1H,s).
MS(m/z):343(M+).
実施例32
1−(1−エチルプロピル)−8−メトキシ−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸
上記実施例31で合成した1−(1−エチルプロピル)−8−メトキシ−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸メチルより、実施例8と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.90(6H,t,J=7.3Hz),1.80(2H,sep,J=6.8Hz),2.02(2H,sep,J=6.9Hz),3.53(1H,quin,J=6.2Hz),3.94(3H,s),7.56(1H,s),7.73(1H,s),7.84(1H,s),11.32(1H,s),12.90(1H,br s).
MS(m/z):329(M+).
実施例33
1−(1−エチルプロピル)−8−メトキシ−N,N−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
上記実施例32で合成した1−(1−エチルプロピル)−8−メトキシ−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸329mg、N,N−ジメチルホルムアミド5mL及び1,1’−カルボニルジイミダゾール275mgを混ぜ、窒素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。ジメチルアミン塩酸塩816mgを加え、5.5時間攪拌した。水で希釈したのち、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。tert−ブチルメチルエーテルを加え、加熱攪拌し、析出物をろ取した。tert−ブチルメチルエーテルで洗浄後、通風乾燥(40℃)し、表題化合物を223mg得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.91(6H,t,J=7.3Hz),1.7−1.9(2H,m),1.9−2.1(2H,m),2.81(3H,s),2.99(3H,s),3.4−3.6(1H,m),3.93(3H,s),7.14(1H,s),7.54(1H,s),7.83(1H,s),11.32(1H,s).
MS(m/z):356(M+).
実施例34
N−エチル−1−(1−エチルプロピル)−8−メトキシ−N−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
前記実施例32で合成した1−(1−エチルプロピル)−8−メトキシ−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例33と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.91(6H,t,J=7.3Hz),1.02(1.5H,t,J=7.0Hz),1.13(1.5H,t,J=7.0Hz),1.7−1.9(2H,m),1.9−2.1(2H,m),2.78(1.5H,s),2.96(1.5H,s),3.13(1H,q,J=7.0Hz),3.47(1H,q,J=7.0Hz),3.54(1H,quin,J=6.6Hz),3.91(1.5H,s),3.93(1.5H,s),7.12(0.5H,s),7.13(0.5H,s),7.53(1H,s),7.83(1H,s),11.28(0.5H,s),11.29(0.5H,s).
MS(m/z):370(M+).
実施例35
N,N−ジエチル−1−(1−エチルプロピル)−8−メトキシ−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
前記実施例32で合成した1−(1−エチルプロピル)−8−メトキシ−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例33と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.91(6H,t,J=7.3Hz),1.01(3H,t,J=6.9Hz),1.15(3H,t,J=7.0Hz),1.7−1.9(2H,m),1.9−2.1(2H,m),3.12(2H,q,J=7.0Hz),3.3−3.6(3H,m),3.91(3H,s),7.12(1H,s),7.53(1H,s),7.83(1H,s),11.25(1H,s).
MS(m/z):384(M+).
実施例36
1−(1−エチルプロピル)−8−メトキシ−N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
前記実施例32で合成した1−(1−エチルプロピル)−8−メトキシ−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例33と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.91(6H,t,J=7.3Hz),1.7−1.9(2H,m),1.9−2.1(2H,m),2.83(1.5H,s),3.00(1.5H,s),3.17(1.5H,s),3.32(1.5H,s),3.4−3.7(5H,m),3.92(1.5H,s),3.93(1.5H,s),7.14(1H,s),7.51(0.5H,s),7.53(0.5H,s),7.83(0.5H,s),7.84(0.5H,s),11.30(0.5H,s),11.33(0.5H,s).
MS(m/z):400(M+).
実施例37
1−{[1−(1−エチルプロピル)−8−メトキシ−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−イル]カルボニル}ピロリジン
前記実施例32で合成した1−(1−エチルプロピル)−8−メトキシ−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例33と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.91(6H,t,J=7.3Hz),1.7−2.0(6H,m),1.9−2.1(2H,m),3.18(2H,t,J=6.6Hz),3.46(2H,t,J=6.9Hz),3.54(1H,quin,J=6.6Hz),3.93(3H,s),7.17(1H,s),7.54(1H,s),7.83(1H,s),11.32(1H,s).
MS(m/z):382(M+).
実施例38
1−{[1−(1−エチルプロピル)−8−メトキシ−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−イル]カルボニル}ピペリジン
前記実施例32で合成した1−(1−エチルプロピル)−8−メトキシ−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例33と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.91(6H,t,J=7.3Hz),1.3−1.7(6H,m),1.7−1.9(2H,m),1.9−2.1(2H,m),3.1−3.2(2H,m),3.5−3.7(3H,m),3.92(3H,s),7.14(1H,s),7.53(1H,s),7.83(1H,s),11.28(1H,s).
MS(m/z):396(M+).
実施例39
1−{[1−(1−エチルプロピル)−8−メトキシ−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−イル]カルボニル}−4−メチルピペラジン
前記実施例32で合成した1−(1−エチルプロピル)−8−メトキシ−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例33と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.90(6H,t,J=7.3Hz),1.7−1.9(2H,m),1.9−2.1(2H,m),2.20(3H,s),2.2−2.5(4H,m),3.1−3.3(2H,m),3.4−3.7(3H,m),3.93(3H,s),7.16(1H,s),7.53(1H,s),7.83(1H,s),11.29(1H,s).
MS(m/z):411(M+).
実施例40
4−{[1−(1−エチルプロピル)−8−メトキシ−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−イル]カルボニル}モルホリン
前記実施例32で合成した1−(1−エチルプロピル)−8−メトキシ−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例33と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.90(6H,t,J=7.3Hz),1.7−1.9(2H,m),1.9−2.1(2H,m),3.1−3.3(2H,m),3.4−3.6(3H,m),3.65(4H,br s),3.94(3H,s),7.18(1H,s),7.53(1H,s),7.84(1H,s),11.32(1H,s).
MS(m/z):398(M+).
実施例41
1−(1−エチルプロピル)−8−メトキシ−N−メチル−4−オキソ−N−プロピル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
前記実施例32で合成した1−(1−エチルプロピル)−8−メトキシ−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例33と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.70(1.5H,t,J=7.3Hz),0.91(6H,t,J=7.3Hz),0.92(1.5H,t,J=7.3Hz),1.4−1.7(2H,m),1.7−1.9(2H,m),1.9−2.1(2H,m),2.77(1.5H,s),2.96(1.5H,s),3.06(1H,t,J=7.0Hz),3.3−3.6(2H,m),3.91(1.5H,s),3.93(1.5H,s),7.13(0.5H,s),7.14(0.5H,s),7.53(1H,s),7.83(1H,s),11.27(1H,s).
MS(m/z):384(M+).
実施例42
1−(1−エチルプロピル)−8−メトキシ−N−メチル−4−オキソ−N−[2−(2−ピリジル)エチル]−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
前記実施例32で合成した1−(1−エチルプロピル)−8−メトキシ−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例33と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.91(6H,t,J=7.3Hz),1.7−1.9(2H,m),1.9−2.1(2H,m),2.71(1.5H,s),2.8−3.0(1H,m),2.98(1.5H,s),3.0−3.1(1H,m),3.4−3.6(2H,m),3.7−3.9(1H,m),3.90(1.5H,s),3.91(1.5H,s),6.88(0.5H,s),7.10(0.5H,s),7.1−7.2(1H,m),7.2−7.3(0.5H,m),7.34(0.5H,d,J=7.7Hz),7.51(0.5H,s),7.52(0.5H,s),7.64(0.5H,dt,J=2.0,7.7Hz),7.76(0.5H,dt,J=2.0,7.7Hz),7.83(0.5H,s),7.84(0.5H,s),8.3−8.4(0.5H,m),8.5−8.6(0.5H,m).
MS(m/z):447(M+).
実施例43
N−シクロヘキシル−1−(1−エチルプロピル)−8−メトキシ−N−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
前記実施例32で合成した1−(1−エチルプロピル)−8−メトキシ−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例33と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.8−1.2(8H,m),1.3−2.2(12H,m),2.66(1.5H,s),2.87(1.5H,s),3.1−3.3(0.5H,m),3.5−3.6(1H,m),3.91(3H,br s),4.3−4.4(0.5H,m),7.11(0.5H,s),7.12(0.5H,s),7.53(0.5H,s),7.54(0.5H,s),7.84(1H,br s),11.27(1H,s).
MS(m/z):424(M+).
実施例44
1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸エチル
製造例22で合成した4−アミノ−3−[2−(1−エチルプロピル)−1H−イミダゾール−1−イル]安息香酸エチルより、実施例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.97(6H,t,J=7.4Hz),1.36(3H,t,J=7.3Hz),1.79(2H,sep,J=6.9Hz),2.01(2H,sep,J=6.9Hz),3.2−3.4(1H,m),4.36(2H,q,J=7.0Hz),7.43(1H,d,J=8.5Hz),7.88(1H,s),7.95(1H,dd,J=1.6,8.5Hz),8.54(1H,d,J=1.6Hz),11.71(1H,s).
MS(m/z):327(M+).
実施例45
1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸
上記実施例44で合成した1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸エチルより、実施例8と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.95(6H,t,J=7.3Hz),1.79(2H,sep,J=7.3Hz),2.00(2H,sep,J=7.0Hz),3.2−3.4(1H,m),7.42(1H,d,J=8.5Hz),7.87(1H,s),7.94(1H,dd,J=1.2,8.5Hz),8.56(1H,d,J=1.2Hz),11.68(1H,s),13.14(1H,br s).
MS(m/z):299(M+).
実施例46
1−(1−エチルプロピル)−N,N−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド
上記実施例45で合成した1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸より、実施例33と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.88(6H,t,J=7.3Hz),1.76(2H,sep,J=7.3Hz),1.98(2H,sep,J=7.3Hz),3.01(6H,s),3.42(1H,quin,J=6.2Hz),7.37(1H,d,J=8.5Hz),7.48(1H,dd,J=1.2,8.5Hz),7.86(1H,s),8.03(1H,d,J=1.2Hz),11.53(1H,s).
MS(m/z):326(M+).
実施例47
4−{[1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−イル]カルボニル}モルホリン
前記実施例45で合成した1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸より、実施例33と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.89(6H,t,J=7.3Hz),1.77(2H,sep,J=7.3Hz),1.98(2H,sep,J=7.0Hz),3.43(1H,quin,J=6.2Hz),3.55(4H,br s),3.63(4H,br s),7.39(1H,d,J=8.1Hz),7.46(1H,dd,J=1.5,8.5Hz),7.86(1H,s),8.02(1H,br s),11.55(1H,s).
MS(m/z):368(M+).
実施例48
1−{[1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−イル]カルボニル}−4−メチルピペラジン
前記実施例45で合成した1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸より、実施例33と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.89(6H,t,J=7.3Hz),1.77(2H,sep,J=7.3Hz),1.98(2H,sep,J=7.3Hz),2.21(3H,s),2.34(4H,br s),3.41(1H,quin,J=6.2Hz),3.53(4H,br s),7.38(1H,d,J=8.5Hz),7.44(1H,dd,J=1.5,8.5Hz),7.85(1H,s),7.98(1H,d,J=1.5Hz),11.53(1H,br s).
MS(m/z):381(M+).
実施例49
1−(1−エチルプロピル)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド
前記実施例45で合成した1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸より、実施例33と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.88(6H,t,J=7.3Hz),1.76(2H,sep,J=7.3Hz),1.98(2H,sep,J=7.3Hz),3.02(3H,s),3.1−3.7(8H,m),7.37(1H,d,J=8.1Hz),7.45(1H,d,J=8.1Hz),7.86(1H,s),7.97(1H,s),11.52(1H,s).
MS(m/z):370(M+).
実施例50
1−{[1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−イル]カルボニル}ピペリジン
前記実施例45で合成した1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸より、実施例33と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.88(6H,t,J=7.2Hz),1.4−1.7(6H,m),1.77(2H,sep,J=7.2Hz),1.98(2H,sep,J=7.2Hz),3.40(1H,quin,J=6.3Hz),3.49(4H,br s),7.38(1H,d,J=8.2Hz),7.42(1H,dd,J=1.4,8.2Hz),7.85(1H,s),7.97(1H,d,J=1.0Hz),11.53(1H,s).
MS(m/z):366(M+).
実施例51
1−{[1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−イル]カルボニル}ピロリジン
前記実施例45で合成した1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸より、実施例33と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.89(6H,t,J=7.3Hz),1.77(2H,sep,J=7.3Hz),1.87(4H,br s),1.98(2H,sep,J=7.3Hz),3.41(1H,quin,J=6.2Hz),3.52(4H,t,J=6.6Hz),7.37(1H,d,J=8.1Hz),7.62(1H,dd,J=1.2,8.1Hz),7.86(1H,s),8.12(1H,d,J=1.2Hz),11.54(1H,s).
MS(m/z):352(M+).
実施例52
N,N−ジエチル−1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド
前記実施例45で合成した1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸より、実施例33と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.89(6H,t,J=7.3Hz),1.13(6H,t,J=6.6Hz),1.76(2H,sep,J=7.0Hz),1.97(2H,sep,J=7.0Hz),3.2−3.5(5H,m),7.3−7.4(2H,m),7.85(1H,s),7.91(1H,br s),11.52(1H,s).
MS(m/z):354(M+).
実施例53
N−エチル−1−(1−エチルプロピル)−N−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド
前記実施例45で合成した1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸より、実施例33と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.88(6H,t,J=7.3Hz),1.14(3H,t,J=7.0Hz),1.76(2H,sep,J=7.3Hz),1.97(2H,sep,J=7.3Hz),2.98(3H,s),3.3−3.5(3H,m),7.37(1H,d,J=8.5Hz),7.44(1H,d,J=8.1Hz),7.85(1H,s),7.97(1H,d,J=1.2Hz),11.53(1H,s).
MS(m/z):340(M+).
実施例54
1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−N−プロピル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド
前記実施例45で合成した1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸より、実施例33と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.91(3H,t,J=7.2Hz),0.94(6H,t,J=7.2Hz),1.57(2H,sex,J=7.2Hz),1.77(2H,sep,J=7.0Hz),1.99(2H,sep,J=7.2Hz),3.2−3.4(2H,m),3.45(1H,quin,J=6.3Hz),7.36(1H,d,J=8.8Hz),7.86(1H,s),7.88(1H,d,J=8.1Hz),8.49(1H,s),8.58(1H,t,J=5.7Hz),11.56(1H,s).
MS(m/z):340(M+).
実施例55
1−{[1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−イル]カルボニル}−4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン
前記実施例45で合成した1−(1−エチルプロピル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸より、実施例33と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.88(6H,t,J=7.3Hz),1.0−1.2(2H,m),1.40(2H,q,J=6.2Hz),1.6−1.9(6H,m),1.97(2H,sep,J=7.0Hz),2.7−3.1(2H,m),3.3−3.5(4H,m),4.37(1H,t,J=5.0Hz),7.3−7.5(2H,m),7.85(1H,s),7.96(1H,s),11.54(1H,s).
MS(m/z):410(M+).
実施例56
1−シクロヘキシル−N,N−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
製造例24で合成した3−アミノ−4−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−N,N−ジメチルベンズアミドより、実施例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−2.0(7H,m),2.08(2H,br d,J=10.4Hz),2.9−3.2(6H,m),3.4−3.6(1H,m),7.3−7.5(2H,m),7.79(1H,s),7.97(1H,d,J=8.5Hz),11.44(1H,br s).
MS(m/z):338(M+).
実施例57
1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸エチル
製造例26で合成した3−アミノ−4−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)安息香酸エチルより、実施例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.5(1H,m),1.35(3H,t,J=7.1Hz),1.4−1.9(7H,m),2.07(2H,br d,J=12.3Hz),3.4−3.6(1H,m),4.35(2H,q,J=7.1Hz),7.81(1H,s),7.85(1H,dd,J=1.9,8.9Hz),7.95(1H,d,J=1.9Hz),8.05(1H,d,J=8.9Hz),11.48(1H,br s).
MS(m/z):339(M+).
実施例58
1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸
上記実施例57で合成した1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸エチル3.33g、エタノール14mL及び1N水酸化ナトリウム水溶液29.4mLを混ぜ、窒素雰囲気下1時間加熱還流した。反応液を放冷した後、希塩酸を加えpH7にした。析出結晶をろ取し水洗した後、減圧加熱下乾燥し、表題化合物2.96gを得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−1.9(7H,m),2.08(2H,br d,J=12.7Hz),3.3−3.6(1H,m),7.7−7.9(2H,m),7.8−8.0(2H,m),11.36(1H,br s).
MS(m/z):311(M+).
実施例59
1−[(1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−イル)カルボニル]−4−メチルピペラジン
上記実施例58で合成した1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸218mg、N−メチルピペラジン85μL、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物161mg、4−ジメチルアミノピリジン17mg、ピリジン4.8mL及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩202mgを混ぜ、窒素雰囲気下終夜撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチル、テトラヒドロフラン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。有機層を水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去の後、ジエチルエーテルから再結晶し表題化合物67mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−1.9(7H,m),2.07(2H,br d,J=12.0Hz),2.21(3H,s),2.2−2.5(4H,m),3.1−3.8(5H,m),7.31(1H,dd,J=1.7,8.7Hz),7.35(1H,d,J=1.9Hz),7.80(1H,s),7.98(1H,d,J=8.5Hz),11.44(1H,br s).
MS(m/z):393(M+).
実施例60
1−[(1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−イル)カルボニル]ピロリジン
前記実施例58で合成した1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−2.0(11H,m),2.08(2H,br d,J=12.0Hz),3.3−3.6(5H,m),7.45(1H,dd,J=1.9,8.9Hz),7.49(1H,d,J=1.9Hz),7.80(1H,s),7.97(1H,d,J=8.9Hz),11.42(1H,br s).
MS(m/z):364(M+).
実施例61
1−[(1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−イル)カルボニル]ピペリジン
前記実施例58で合成した1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−1.9(13H,m),2.08(2H,br d,J=11.2Hz),3.2−3.8(5H,m),7.29(1H,dd,J=1.9,8.5Hz),7.33(1H,d,J=1.9Hz),7.79(1H,s),7.98(1H,d,J=8.9Hz),11.43(1H,br s).
MS(m/z):378(M+).
実施例62
4−[(1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−イル)カルボニル]モルホリン
前記実施例58で合成した1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−1.9(7H,m),2.08(2H,br d,J=11.6Hz),3.3−3.8(9H,m),7.33(1H,dd,J=1.9,8.9Hz),7.37(1H,d,J=1.9Hz),7.80(1H,s),7.98(1H,d,J=8.9Hz),11.45(1H,br s).
MS(m/z):380(M+).
実施例63
1−シクロヘキシル−N−エチル−N−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
前記実施例58で合成した1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.13(3H,br s),1.2−1.4(1H,m),1.4−1.9(7H,m),2.08(2H,br d,J=12.7Hz),2.95(3H,br s),3.2−3.4(1H,m),3.4−3.6(2H,m),7.2−7.4(2H,m),7.80(1H,s),7.98(1H,d,J=8.5Hz),11.44(1H,br s).
MS(m/z):352(M+).
実施例64
1−シクロヘキシル−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
前記実施例58で合成した1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−1.9(7H,m),2.08(2H,br d,J=12.3Hz),3.00(3H,s),3.2−3.4(1H,m),3.4−3.8(4H,m),4.77(1H,br s),7.2−7.5(2H,m),7.79(1H,s),7.96(1H,d,J=8.5Hz),11.43(1H,br s).
MS(m/z):368(M+).
実施例65
1−シクロヘキシル−N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
前記実施例58で合成した1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−1.9(7H,m),2.08(2H,br d,J=13.Hz),2.99(3H,s),3.1−3.8(8H,m),7.2−7.4(2H,m),7.79(1H,s),7.97(1H,d,J=8.5Hz),11.43(1H,br s).
MS(m/z):382(M+).
実施例66
1−シクロヘキシル−N,N−ジエチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
前記実施例58で合成した1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.13(6H,br s),1.2−1.4(1H,m),1.4−1.9(7H,m),2.08(2H,br d,J=11.9Hz),3.1−3.6(5H,m),7.27(1H,dd,J=1.9,8.9Hz),7.31(1H,d,J=1.5Hz),7.79(1H,s),7.98(1H,d,J=8.9Hz),11.42(1H,br s).
MS(m/z):366(M+).
実施例67
1−シクロヘキシル−N−メチル−4−オキソ−N−プロピル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
前記実施例58で合成した1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.6−1.0(3H,m),1.2−1.4(1H,m),1.4−1.9(9H,m),2.08(2H,br d,J=12.7Hz),2.95(3H,br s),3.1−3.3(1H,m),3.3−3.6(2H,m),7.31(2H,br s),7.80(1H,s),7.98(1H,d,J=8.9Hz),11.41(1H,br s).
MS(m/z)366(M+).
実施例68
1−シクロヘキシル−8−メトキシ−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸メチル
製造例28で合成した5−アミノ−4−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−メトキシ安息香酸メチルより、実施例4と同様にして、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−1.6(2H,m),1.6−1.9(3H,m),1.87(2H,br d,J=12.7Hz),2.16(2H,br d,J=12.3Hz),3.4−3.6(1H,m),3.83(3H,s),3.96(3H,s),7.55(1H,s),7.73(1H,s),7.79(1H,s),11.31(1H,br s).
MS(m/z):355(M+).
実施例69
1−シクロヘキシル−8−メトキシ−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸
上記実施例68で合成した1−シクロヘキシル−8−メトキシ−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸メチルより、実施例8と同様にして、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−1.6(2H,m),1.6−1.9(3H,m),1.87(2H,br d,J=12.7Hz),2.16(2H,br d,J=12.7Hz),3.4−3.6(1H,m),3.96(3H,s),7.54(1H,s),7.72(1H,s),7.79(1H,s),11.30(1H,br s),12.88(1H,br s).
MS(m/z):341(M+).
実施例70
1−シクロヘキシル−8−メトキシ−N,N−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
上記実施例69で合成した1−シクロヘキシル−8−メトキシ−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例9と同様にして、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−1.6(2H,m),1.6−2.0(5H,m),2.17(2H,br d,J=12.7Hz),2.80(3H,s),2.99(3H,s),3.4−3.6(1H,m),3.94(3H,s),7.13(1H,s),7.51(1H,s),7.78(1H,s),11.31(1H,br s).
MS(m/z):368(M+).
実施例71
1−シクロヘキシル−N−エチル−8−メトキシ−N−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
前記実施例69で合成した1−シクロヘキシル−8−メトキシ−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.02(1.6H,t,J=6.9Hz),1.13(1.4H,t,J=7.1Hz),1.2−1.4(1H,m),1.4−1.6(2H,m),1.6−1.9(3H,m),1.87(2H,br d,J=12.7Hz),2.17(2H,br d,J=12.7Hz),2.78(1.4H,s),2.96(1.6H,s),3.0−3.2(1H,m),3.4−3.6(2H,m),3.92(1.6H,s),3.94(1.4H,s),7.11(0.5H,s),7.12(0.5H,s),7.51(1H,s),7.78(1H,s),11.27(0.5H,br s),11.28(0.5H,br s).
MS(m/z):382(M+).
実施例72
1−シクロヘキシル−8−メトキシ−N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
前記実施例69で合成した1−シクロヘキシル−8−メトキシ−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−1.6(2H,m),1.6−1.9(3H,m),1.87(2H,br d,J=12.7Hz),2.17(2H,br d,J=12.7Hz),2.83(1.5H,s),3.00(1.5H,s),3.1−3.8(8H,m),3.92(1.6H,s),3.94(1.4H,s),7.13(1H,s),7.50(0.5H,s),7.52(0.5H,s),7.77(0.5H,s),7.78(0.5H,s),11.27(0.5H,br s),11.30(0.5H,br s).
MS(m/z):412(M+).
実施例73
1−[(1−シクロヘキシル−8−メトキシ−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−イル)カルボニル]ピロリジン
前記実施例69で合成した1−シクロヘキシル−8−メトキシ−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−1.6(2H,m),1.6−2.0(9H,m),2.17(2H,br d,J=12.7Hz),3.1−3.3(2H,m),3.4−3.6(3H,m),3.95(3H,s),7.16(1H,s),7.52(1H,s),7.78(1H,s),11.31(1H,br s).
MS(m/z):394(M+).
実施例74
1−シクロヘキシル−N,N−ジエチル−8−メトキシ−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
前記実施例69で合成した1−シクロヘキシル−8−メトキシ−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.00(3H,t,J=7.1Hz),1.15(3H,t,J=7.1Hz),1.2−1.4(1H,m),1.4−1.6(2H,m),1.6−1.9(3H,m),1.87(2H,br d,J=12.7Hz),2.17(2H,br d,J=13.1Hz),3.0−3.2(2H,m),3.3−3.6(3H,m),3.92(3H,s),7.11(1H,s),7.51(1H,s),7.78(1H,s),11.24(1H,br s).
MS(m/z):396(M+).
実施例75
1−シクロヘキシル−8−メトキシ−N−メチル−4−オキソ−N−プロピル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
前記実施例69で合成した1−シクロヘキシル−8−メトキシ−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.70(1.3H,t,J=7.3Hz),0.92(1.7H,t,J=7.5Hz),1.2−1.4(1H,m),1.4−1.9(7H,m),1.87(2H,br d,J=12.7Hz),2.17(2H,br d,J=12.7Hz),2.77(1.6H,s),2.96(1.4H,s),3.0−3.1(1H,m),3.2−3.6(2H,m),3.92(1.4H,s),3.94(1.6H,s),7.12(0.5H,s),7.13(0.5H,s),7.51(1H,s),7.78(1H,s),11.27(1H,br s).
MS(m/z):396(M+).
実施例76
1−[(1−シクロヘキシル−8−メトキシ−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−イル)カルボニル]ピペリジン
前記実施例69で合成した1−シクロヘキシル−8−メトキシ−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.9(12H,m),1.87(2H,br d,J=12.7Hz),2.17(2H,br d,J=12.3Hz),3.0−3.2(2H,m),3.4−3.7(3H,m),3.93(3H,s),7.13(1H,s),7.50(1H,s),7.77(1H,s),11.27(1H,br s).
MS(m/z):408(M+).
実施例77
1−シクロヘキシル−8−メトキシ−3−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸メチル
製造例30で合成した5−アミノ−4−(2−シクロヘキシル−4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−メトキシ安息香酸メチルより、実施例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−1.6(2H,m),1.6−1.8(3H,m),1.86(2H,br d,J=12.3Hz),2.13(2H,br d,J=13.5Hz),2.53(3H,s),3.4−3.6(1H,m),3.82(3H,s),3.95(3H,s),7.48(1H,s),7.66(1H,s),11.09(1H,br s).
MS(m/z):369(M+).
実施例78
1−シクロヘキシル−8−メトキシ−3−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸
上記実施例77で合成した1−シクロヘキシル−8−メトキシ−3−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸メチルより、実施例58と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−1.6(2H,m),1.6−1.8(3H,m),1.86(2H,br d,J=13.1Hz),2.13(2H,br d,J=12.7Hz),2.54(3H,s),3.4−3.6(1H,m),3.94(3H,s),7.46(1H,s),7.66(1H,s),11.07(1H,br s),12.81(1H,br s).
MS(m/z):355(M+).
実施例79
1−シクロヘキシル−8−メトキシ−N,N,3−トリメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
上記実施例78で合成した1−シクロヘキシル−8−メトキシ−3−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−1.6(2H,m),1.6−1.9(3H,m),1.88(2H,br d,J=13.1Hz),2.17(2H,br d,J=12.3Hz),2.62(3H,s),2.80(3H,s),2.99(3H,s),3.5−3.7(1H,m),3.94(3H,s),7.14(1H,s),7.44(1H,s),11.42(1H,br s).
MS(m/z):382(M+).
実施例80
1−シクロヘキシル−8−エトキシ−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸エチル
製造例34で合成した5−アミノ−4−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−エトキシ安息香酸エチルより、実施例4と同様にして、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.6(3H,m),1.32(3H,t,J=7.1Hz),1.41(3H,t,J=6.9Hz),1.6−1.9(3H,m),1.87(2H,br d,J=13.1Hz),2.14(2H,br d,J=12.3Hz),3.4−3.6(1H,m),4.21(2H,q,J=6.9Hz),4.30(2H,q,J=7.1Hz),7.52(1H,s),7.70(1H,s),7.78(1H,s),11.29(1H,br s).
MS(m/z):383(M+).
実施例81
1−シクロヘキシル−8−エトキシ−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸
上記実施例80で合成した1−シクロヘキシル−8−エトキシ−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸エチルより、実施例58と同様にして、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.6(3H,m),1.40(3H,t,J=6.9Hz),1.6−1.9(3H,m),1.87(2H,br d,J=13.1Hz),2.14(2H,br d,J=13.1Hz),3.3−3.6(1H,m),4.20(2H,q,J=6.9Hz),7.50(1H,s),7.67(1H,s),7.77(1H,s),11.33(1H,br s).
MS(m/z):355(M+).
実施例82
1−シクロヘキシル−8−エトキシ−N,N−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
上記実施例81で合成した1−シクロヘキシル−8−エトキシ−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例59と同様にして、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.6(3H,m),1.38(3H,t,J=6.9Hz),1.6−1.9(3H,m),1.87(2H,br d,J=13.1Hz),2.15(2H,br d,J=12.0Hz),2.82(3H,s),3.00(3H,s),3.4−3.6(1H,m),4.21(2H,q,J=6.8Hz),7.14(1H,s),7.48(1H,s),7.77(1H,s),11.30(1H,br s).
MS(m/z):382(M+).
実施例83
8−クロロ−1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸エチル
製造例36で合成した5−アミノ−2−クロロ−4−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)安息香酸エチルより、実施例4と同様にして、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.9(6H,m),1.35(3H,t,J=7.1Hz),1.87(2H,br d,J=12.7Hz),2.09(2H,br d,J=11.9Hz),3.3−3.5(1H,m),4.37(2H,q,J=7.2Hz),7.82(2H,s),7.92(1H,s),11.55(1H,br s).
MS(m/z):375(M++2),373(M+).
実施例84
8−クロロ−1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸
上記実施例83で合成した8−クロロ−1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸エチルより、実施例58と同様にして、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−1.9(5H,m),1.87(2H,br d,J=12.7Hz),2.09(2H,br d,J=11.6Hz),3.3−3.5(1H,m),7.82(1H,s),7.82(1H,s),7.90(1H,s),11.55(1H,br s).
MS(m/z):347(M++2),345(M+).
実施例85
8−クロロ−1−シクロヘキシル−N,N−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
上記実施例84で合成した8−クロロ−1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例59と同様にして、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−1.6(2H,m),1.6−1.9(3H,m),1.86(2H,br d,J=13.1Hz),2.09(2H,br d,J=13.1Hz),2.83(3H,s),3.03(3H,s),3.3−3.5(1H,m),7.21(1H,s),7.81(1H,s),7.89(1H,s),11.56(1H,br s).
MS(m/z):374(M++2),372(M+).
実施例86
1−[(8−クロロ−1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−イル)カルボニル]−4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン
前記実施例84で合成した8−クロロ−1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例59と同様にして、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−1.9(5H,m),1.86(2H,br d,J=12.7Hz),2.09(2H,br d,J=12.7Hz),2.3−2.5(4H,m),3.1−3.3(2H,m),3.3−3.6(3H,m),3.66(2H,br s),4.4−4.5(1H,m),7.22(1H,s),7.81(1H,s),7.88(1H,s),11.53(1H,br s).
MS(m/z):457(M+).
実施例87
4−[(8−クロロ−1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−イル)カルボニル]モルホリン
前記実施例84で合成した8−クロロ−1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−1.9(5H,m),1.86(2H,br d,J=12.7Hz),2.09(2H,br d,J=11.9Hz),3.1−3.3(2H,m),3.3−3.5(1H,m),3.4−3.8(6H,m),7.24(1H,s),7.81(1H,s),7.89(1H,s),11.56(1H,br s).
MS(m/z):416(M++2),414(M+).
実施例88
8−クロロ−1−シクロヘキシル−N−エチル−N−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
前記実施例84で合成した8−クロロ−1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.05(1.4H,t,J=7.1Hz),1.16(1.6H,t,J=7.1Hz),1.2−1.4(1H,m),1.4−1.6(2H,m),1.6−2.0(5H,m),2.09(2H,br d,J=13.1Hz),2.81(1.5H,s),3.01(1.5H,s),3.1−3.2(1H,m),3.3−3.7(2H,m),7.21(0.5H,s),7.23(0.5H,s),7.81(1H,s),7.88(0.5H,s),7.89(0.5H,s),11.54(1H,br s).
MS(m/z):388(M++2),386(M+).
実施例89
8−クロロ−1−シクロヘキシル−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
前記実施例84で合成した8−クロロ−1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−1.6(2H,m),1.6−2.0(5H,m),2.09(2H,br d,J=12.3Hz),2.88(1.4H,s),3.04(1.6H,s),3.1−3.3(1H,m),3.3−3.7(4H,m),4.6−4.9(1H,m),7.22(0.5H,s),7.26(0.5H,s),7.81(0.5H,s),7.81(0.5H,s),7.87(0.6H,s),7.89(0.4H,s),11.54(0.5H,br s),11.56(0.5H,br s).
MS(m/z):404(M++2),402(M+).
実施例90
1−[(8−クロロ−1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−イル)カルボニル]ピロリジン
前記実施例84で合成した8−クロロ−1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−1.6(2H,m),1.6−2.0(9H,m),2.09(2H,br d,J=12.7Hz),3.1−3.3(2H,m),3.3−3.6(3H,m),7.24(1H,s),7.81(1H,s),7.89(1H,s),11.56(1H,br s).
MS(m/z):400(M++2),398(M+).
実施例91
8−クロロ−1−シクロヘキシル−N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
前記実施例84で合成した8−クロロ−1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−1.6(2H,m),1.6−2.0(5H,m),2.09(2H,br d,J=12.3Hz),2.86(1.5H,s),3.03(1.5H,s),3.1−3.7(8H,m),7.22(0.5H,s),7.25(0.5H,s),7.81(0.5H,s),7.81(0.5H,s),7.87(0.5H,s),7.89(0.5H,s),11.53(0.5H,br s),11.57(0.5H,br s).
MS(m/z):418(M++2),416(M+).
実施例92
1−[(8−クロロ−1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−イル)カルボニル]−4−メチルピペラジン
前記実施例84で合成した8−クロロ−1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−1.9(5H,m),1.87(2H,br d,J=12.3Hz),2.09(2H,br d,J=11.9Hz),2.74(2H,br s),3.3−3.7(3H,m),7.31(1H,s),7.82(1H,s),7.90(1H,s),11.67(1H,br s).
MS(m/z):429(M++2),427(M+).
実施例93
1−[(8−クロロ−1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−イル)カルボニル]−4−ヒドロキシピペリジン
前記実施例84で合成した8−クロロ−1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−2.0(12H,m),2.09(2H,br d,J=11.6Hz),3.0−3.2(1H,m),3.2−3.5(3H,m),3.76(1H,br s),4.06(1H,br s),4.7−4.9(1H,m),7.19(0.5H,s),7.24(0.5H,s),7.81(1H,s),7.88(1H,s),11.50(0.5H,br s),11.53(0.5H,br s).
MS(m/z):430(M++2),428(M+).
実施例94
1−[(8−クロロ−1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−イル)カルボニル]−4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン
前記実施例84で合成した8−クロロ−1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.9−2.0(13H,m),2.09(2H,br d,J=12.7Hz),2.7−2.9(1H,m),2.9−3.2(1H,m),3.3−3.6(3H,m),4.3−4.4(1H,m),4.4−4.6(1H,m),7.16(0.5H,s),7.25(0.5H,s),7.81(1H,s),7.88(1H,s),11.46(0.5H,br s),11.54(0.5H,br s).
MS(m/z):458(M++2),456(M+).
実施例95
1−アセチル−4−[(8−クロロ−1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−イル)カルボニル]ピペラジン
前記実施例84で合成した8−クロロ−1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−1.9(5H,m),1.87(2H,br d,J=12.7Hz),2.00(1.4H,s),2.06(1.6H,s),2.09(2H,br d,J=13.9Hz),3.1−3.4(2H,m),3.3−3.8(7H,m),7.25(1H,d,J=2.7Hz),7.82(1H,s),7.90(1H,s),11.57(1H,br s).
MS(m/z):457(M++2),455(M+).
実施例96
8−クロロ−1−シクロヘキシル−N,N−ジエチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
前記実施例84で合成した8−クロロ−1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.03(3H,t,J=7.1Hz),1.18(3H,t,J=6.9Hz),1.2−1.4(1H,m),1.4−1.9(5H,m),1.86(2H,br d,J=13.1Hz),2.09(2H,br d,J=12.3Hz),3.0−3.8(5H,m),7.23(1H,s),7.81(1H,s),7.89(1H,s),11.50(1H,br s).
MS(m/z):402(M++2),400(M+).
実施例97
8−クロロ−1−シクロヘキシル−N−メチル−4−オキソ−N−プロピル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
前記実施例84で合成した8−クロロ−1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.72(1.3H,t,J=7.3Hz),0.94(1.7H,t,J=7.3Hz),1.2−1.4(1H,m),1.4−1.9(9H,m),2.09(2H,br d,J=12.3Hz),2.81(1.6H,s),3.00(1.4H,s),3.0−3.6(3H,m),7.21(0.5H,s),7.22(0.5H,s),7.81(1H,s),7.88(0.5H,s),7.89(0.5H,s),11.51(1H,br s).
MS(m/z):402(M++2),400(M+).
実施例98
1−[(8−クロロ−1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−イル)カルボニル]ピペリジン
前記実施例84で合成した8−クロロ−1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.9(12H,m),1.86(2H,br d,J=12.7Hz),2.09(2H,br d,J=12.3Hz),3.17(2H,br s),3.3−3.5(1H,m),3.5−3.8(2H,m),7.21(1H,s),7.81(1H,s),7.88(1H,s),11.52(1H,br s).
MS(m/z):414(M++2),412(M+).
実施例99
1−シクロヘキシル−N,N−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−スルホンアミド
製造例38で合成した3−アミノ−4−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミドより、実施例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−1.9(5H,m),1.83(2H,br d,J=12.7Hz),2.08(2H,br d,J=13.1Hz),2.68(6H,s),3.4−3.6(1H,m),7.64(1H,dd,J=2.1,8.7Hz),7.73(1H,d,J=2.3Hz),7.84(1H,s),8.15(1H,d,J=8.9Hz),11.52(1H,br s).
MS(m/z):374(M+).
実施例100
1−[(1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−イル)スルホニル]−4−メチルピペラジン
製造例41で合成した1−[3−アミノ−4−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンゼンスルホニル]−4−メチルピペラジンより、実施例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−1.9(7H,m),2.08(2H,br d,J=11.9Hz),2.15(3H,s),2.3−2.5(4H,m),2.96(4H,br s),3.4−3.6(1H,m),7.62(1H,dd,J=1.9,8.9Hz),7.72(1H,d,J=2.3Hz),7.84(1H,s),8.14(1H,d,J=8.9Hz),11.52(1H,br s).
MS(m/z)429(M+).
実施例101
1−シクロヘキシル−N−(2−ジメチルアミノエチル)−N−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−スルホンアミド
製造例43で合成した3−アミノ−4−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−ジメチルアミノエチル)−N−メチルベンゼンスルホンアミドより、実施例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−1.9(5H,m),1.83(2H,br d,J=12.7Hz),2.08(2H,br d,J=12.3Hz),2.15(6H,s),2.40(2H,t,J=6.7Hz),2.76(3H,s),3.10(2H,t,J=6.7Hz),3.4−3.6(1H,m),7.67(1H,dd,J=1.9,8.9Hz),7.76(1H,d,J=1.9Hz),7.83(1H,s),8.13(1H,d,J=8.9Hz),11.50(1H,br s).
MS(m/z):430(M+−1).
実施例102
1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸エチル
製造例46で合成した4−アミノ−3−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)安息香酸エチルより、実施例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.5(1H,m),1.37(3H,t,J=7.1Hz),1.4−1.9(5H,m),1.90(2H,br d,J=13.1Hz),2.12(2H,br d,J=12.3Hz),3.2−3.4(1H,m),4.36(2H,q,J=7.1Hz),7.41(1H,d,J=8.5Hz),7.82(1H,s),7.94(1H,dd,J=1.5,8.5Hz),8.51(1H,d,J=1.2Hz),11.69(1H,br s).
MS(m/z):339(M+).
実施例103
1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸
上記実施例102で合成した1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸エチルより、実施例58と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.5(1H,m),1.4−1.9(5H,m),1.89(2H,br d,J=12.7Hz),2.12(2H,br d,J=12.7Hz),3.2−3.5(1H,m),7.40(1H,d,J=8.5Hz),7.81(1H,s),7.93(1H,dd,J=1.5,8.5Hz),8.53(1H,br s),11.67(1H,br s),13.10(1H,br s).
MS(m/z):311(M+).
実施例104
1−シクロヘキシル−N,N−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド
上記実施例103で合成した1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−1.9(7H,m),2.09(2H,br d,J=12.7Hz),3.03(6H,s),3.3−3.5(1H,m),7.37(1H,d,J=8.5Hz),7.49(1H,dd,J=1.5,8.5Hz),7.80(1H,s),7.96(1H,br s),11.52(1H,br s).
MS(m/z):338(M+).
実施例105
1−シクロヘキシル−N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド
前記実施例103で合成した1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−2.0(8H,m),2.09(2H,br d,J=11.9Hz),3.03(3H,s),3.1−3.7(8H,m),7.37(1H,d,J=8.5Hz),7.46(1H,dd,J=1.5,8.5Hz),7.80(1H,s),7.89(1H,br s),11.52(1H,br s).
MS(m/z):382(M+).
実施例106
4−[(1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−イル)カルボニル]モルホリン
前記実施例103で合成した1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−2.0(7H,m),2.09(2H,br d,J=13.1Hz),3.3−3.8(9H,m),7.39(1H,d,J=8.5Hz),7.47(1H,dd,J=1.3,8.3Hz),7.80(1H,s),7.92(1H,br s),11.53(1H,br s).
MS(m/z):380(M+).
実施例107
1−シクロヘキシル−N−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド
前記実施例103で合成した1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.5(1H,m),1.4−1.9(5H,m),1.87(2H,br d,J=12.7Hz),2.11(2H,br d,J=12.7Hz),2.84(3H,d,J=4.6Hz),3.4−3.6(1H,m),7.34(1H,d,J=8.5Hz),7.80(1H,s),7.85(1H,dd,J=1.2,8.5Hz),8.49(1H,br s),8.4−8.7(1H,m),11.55(1H,br s).
MS(m/z):324(M+).
実施例108
1−シクロヘキシル−N−(2−メトキシエチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド
前記実施例103で合成した1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.5(1H,m),1.4−1.9(5H,m),1.87(2H,br d,J=12.7Hz),2.11(2H,br d,J=12.3Hz),3.29(3H,s),3.4−3.6(5H,m),7.35(1H,d,J=8.5Hz),7.80(1H,s),7.88(1H,dd,J=1.5,8.5Hz),8.47(1H,br s),8.6−8.7(1H,m),11.56(1H,br s).
MS(m/z):368(M+).
実施例109
1−[(1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−イル)カルボニル]−4−メチルピペラジン
前記実施例103で合成した1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−1.9(5H,m),1.86(2H,br d,J=13.1Hz),2.10(2H,br d,J=12.7Hz),2.22(3H,s),2.35(4H,br s),3.2−3.7(5H,m),7.39(1H,d,J=8.5Hz),7.44(1H,dd,J=1.3,8.3Hz),7.80(1H,s),7.88(1H,br s),11.53(1H,br s).
MS(m/z):393(M+).
実施例110
1−[(1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−イル)カルボニル]ピペリジン
前記実施例103で合成した1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−1.9(13H,m),2.09(2H,br d,J=12.7Hz),3.2−3.7(5H,m),7.38(1H,d,J=8.5Hz),7.42(1H,dd,J=1.3,8.3Hz),7.80(1H,s),7.88(1H,br s),11.52(1H,br s).
MS(m/z):378(M+).
実施例111
1−[(1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−イル)カルボニル]ピロリジン
前記実施例103で合成した1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−1.6(2H,m),1.6−2.0(9H,m),2.09(2H,br d,J=12.7Hz),3.3−3.5(1H,m),3.53(4H,br s),7.36(1H,d,J=8.1Hz),7.62(1H,dd,J=1.5,8.5Hz),7.80(1H,s),8.12(1H,br s),11.53(1H,br s).
MS(m/z):364(M+).
実施例112
1−シクロヘキシル−N,N−ジエチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド
前記実施例103で合成した1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.13(6H,t,J=6.9Hz),1.2−1.6(3H,m),1.5−2.0(5H,m),2.09(2H,br d,J=12.7Hz),3.2−3.6(5H,m),7.3−7.5(2H,m),7.80(1H,s),7.83(1H,br s),11.51(1H,br s).
MS(m/z):366(M+).
実施例113
1−シクロヘキシル−N−エチル−N−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド
前記実施例103で合成した1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.14(3H,t,J=6.9Hz),1.2−1.6(3H,m),1.5−1.9(3H,m),1.85(2H,br d,J=13.1Hz),2.09(2H,br d,J=12.3Hz),2.99(3H,s),3.2−3.6(3H,m),7.37(1H,d,J=8.5Hz),7.45(1H,d,J=8.5Hz),7.80(1H,s),7.90(1H,s),11.52(1H,br s).
MS(m/z):352(M+).
実施例114
1−シクロヘキシル−N−メチル−4−オキソ−N−プロピル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド
前記実施例103で合成した1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.87(3H,br s),1.2−1.9(10H,m),2.09(2H,br d,J=12.7Hz),2.99(3H,s),3.2−3.6(3H,m),7.37(1H,d,J=8.5Hz),7.44(1H,d,J=8.1Hz),7.80(1H,s),7.89(1H,s),11.52(1H,br s).
MS(m/z):366(M+).
実施例115
1−[(1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−イル)カルボニル]−4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン
前記実施例103で合成した1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.0−1.2(2H,m),1.2−1.6(5H,m),1.6−1.9(6H,m),1.86(2H,br d,J=12.7Hz),2.09(2H,br d,J=13.1Hz),2.94(2H,br s),3.2−3.6(3H,m),4.37(1H,t,J=5.2Hz),7.38(1H,d,J=8.1Hz),7.42(1H,dd,J=1.3,8.3Hz),7.80(1H,s),7.86(1H,br s),11.52(1H,br s).
MS(m/z):422(M+).
実施例116
1−シクロヘキシル−4−オキソ−N−(2−ピリジル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド
前記実施例103で合成した1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸405mg、2−アミノピリジン184mg、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物299mg、4−ジメチルアミノピリジン31mg、ピリジン8.5mL及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩375mgを混ぜ23時間撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌した。結晶をろ取し、水及び酢酸エチルで順次洗浄した。アセトン20mLに熱懸濁した後、結晶をろ取しアセトンで洗浄した。結晶を乾燥させ、表題化合物213mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−1.9(5H,m),1.87(2H,br d,J=13.1Hz),2.15(2H,br d,J=11.9Hz),3.4−3.6(1H,m),7.19(1H,ddd,J=0.8,5.0,7.3Hz),7.39(1H,d,J=8.5Hz),7.82(1H,s),7.87(1H,dt,J=1.9,8.5Hz),8.15(1H,dd,J=1.5,8.5Hz),8.21(1H,d,J=8.5Hz),8.4−8.5(1H,m),8.56(1H,br s),10.91(1H,br s),11.64(1H,br s).
MS(m/z):266(M+−121).
実施例117
1−シクロヘキシル−4−オキソ−N−(3−ピリジル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド
前記実施例103で合成した1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸より、実施例116と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−1.6(2H,m),1.6−1.9(3H,m),1.87(2H,br d,J=13.1Hz),2.15(2H,br d,J=12.3Hz),3.4−3.6(1H,m),7.4−7.5(2H,m),7.83(1H,s),8.06(1H,dd,J=1.5,8.5Hz),8.23(1H,ddd,J=1.5,2.3,8.5Hz),8.34(1H,dd,J=1.5,4.6Hz),8.53(1H,br s),8.93(1H,d,J=2.3Hz),10.56(1H,br s),11.65(1H,br s).
MS(m/z):387(M+).
実施例118
1−シクロヘキシル−4−オキソ−N−(2−ピリジルメチル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド
前記実施例103で合成した1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸より、実施例116と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−1.9(5H,m),1.83(2H,br d,J=12.7Hz),2.11(2H,br d,J=12.7Hz),3.4−3.6(1H,m),4.63(2H,d,J=5.4Hz),7.2−7.4(1H,m),7.3−7.5(2H,m),7.7−7.9(1H,m),7.80(1H,s),7.96(1H,dd,J=1.5,8.5Hz),8.5−8.6(2H,m),9.1−9.3(1H,m),11.58(1H,br s).
MS(m/z):401(M+).
実施例119
1−シクロヘキシル−4−オキソ−N−(3−ピリジルメチル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド
前記実施例103で合成した1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸より、実施例116と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−1.6(2H,m),1.6−1.9(3H,m),1.83(2H,br d,J=12.7Hz),2.10(2H,br d,J=12.3Hz),3.4−3.6(1H,m),4.55(2H,d,J=5.8Hz),7.3−7.5(2H,m),7.7−7.8(1H,m),7.80(1H,s),7.92(1H,dd,J=1.5,8.5Hz),8.4−8.6(2H,m),8.59(1H,d,J=1.5Hz),9.1−9.3(1H,m),11.57(1H,br s).
MS(m/z):401(M+).
実施例120
1−シクロヘキシル−N−エチル−N−(2−メトキシエチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド
前記実施例103で合成した1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.11(3H,br s),1.2−1.6(3H,m),1.6−1.9(3H,m),1.85(2H,br d,J=12.7Hz),2.09(2H,br d,J=12.0Hz),3.1−3.7(10H,m),7.3−7.5(2H,m),7.79(1H,s),7.82(1H,s),11.50(1H,br s).
MS(m/z):396(M+).
実施例121
1−シクロヘキシル−N−イソプロピル−N−(2−メトキシエチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド
前記実施例103で合成した1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.15(6H,br d,J=5.8Hz),1.2−1.6(3H,m),1.6−1.9(3H,m),1.85(2H,br d,J=13.1Hz),2.08(2H,br d,J=12.7Hz),3.2−3.4(4H,m),3.47(4H,br s),3.9−4.2(1H,m),7.38(2H,s),7.7−7.9(2H,m),11.50(1H,br s).
MS(m/z):410(M+).
実施例122
1−シクロヘキシル−N−(2−メトキシエチル)−4−オキソ−N−プロピル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド
前記実施例103で合成した1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.6−1.0(3H,m),1.2−1.9(8H,m),1.85(2H,br d,J=13.1Hz),2.08(2H,br d,J=11.9Hz),3.1−3.7(10H,m),7.3−7.5(2H,m),7.7−7.9(2H,m),11.50(1H,br s).
MS(m/z):410(M+).
実施例123
1−シクロヘキシル−N−(2−エトキシエチル)−N−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド
製造例50で合成した4−アミノ−3−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−エトキシエチル)−N−メチルベンズアミド2.51g、1,1’−カルボニルジイミダゾール1.32g及びクロロベンゼン32mLを混ぜ窒素雰囲気下16時間外温を150℃に加熱した。反応液を放冷した後、溶媒を留去した。酢酸エチル、食塩水を加え、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去の後、t−ブチルメチルエーテルから結晶化した。さらに酢酸エチルに熱懸濁し精製を行い、表題化合物993mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.0−1.2(3H,m),1.2−1.6(3H,m),1.6−1.9(3H,m),1.85(2H,br d,J=13.1Hz),2.08(2H,br d,J=13.1Hz),3.04(3H,s),3.2−3.7(7H,m),7.36(1H,d,J=8.1Hz),7.46(1H,dd,J=1.5,8.5Hz),7.80(1H,s),7.89(1H,d,J=1.2Hz),11.51(1H,br s).
MS(m/z):396(M+).
実施例124
1−シクロヘキシル−N−(3−メトキシプロピル)−N−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド
製造例54で合成した4−アミノ−3−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)−N−メチルベンズアミドより、実施例123と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.6(3H,m),1.6−1.9(7H,m),2.09(2H,br d,J=12.3Hz),2.99(3H,s),3.0−3.6(8H,m),7.37(1H,d,J=8.1Hz),7.45(1H,d,J=8.5Hz),7.80(1H,s),7.90(1H,s),11.51(1H,br s).
MS(m/z):396(M+).
実施例125
1−シクロヘキシル−N−メチル−4−オキソ−N−(3−ピリジルメチル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド
製造例58で合成した4−アミノ−3−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−メチル−N−(3−ピリジルメチル)ベンズアミドより、実施例123と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.5(3H,m),1.5−1.9(5H,m),2.05(2H,br d,J=12.7Hz),2.97(3H,s),3.2−3.4(1H,m),4.72(2H,br s),7.3−7.5(2H,m),7.4−7.6(1H,m),7.7−7.9(1H,m),7.79(1H,s),7.91(1H,s),8.4−8.7(2H,m),11.53(1H,br s).
MS(m/z):415(M+).
実施例126
1−シクロヘキシル−N−メチル−4−オキソ−N−(2−ピリジルメチル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド
製造例62で合成した4−アミノ−3−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−メチル−N−(2−ピリジルメチル)ベンズアミドより、実施例123と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.6(3H,m),1.5−2.0(5H,m),2.07(2H,br d,J=13.1Hz),3.03(3H,br s),3.2−3.4(1H,m),4.6−4.9(2H,m),7.2−7.5(3H,m),7.5−7.6(1H,m),7.7−7.9(2H,m),7.95(1H,s),8.5−8.6(1H,m),11.52(1H,br s).
MS(m/z):415(M+).
実施例127
1−シクロヘキシル−N−メチル−4−オキソ−N−(4−ピリジルメチル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド
製造例66で合成した4−アミノ−3−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−メチル−N−(4−ピリジルメチル)ベンズアミドより、実施例123と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.6(3H,m),1.5−1.9(5H,m),2.07(2H,br d,J=12.7Hz),3.00(3H,s),3.2−3.5(1H,m),4.72(2H,br s),7.2−7.7(4H,m),7.80(1H,s),7.94(1H,s),8.56(2H,d,J=5.8Hz),11.53(1H,br s).
MS(m/z):415(M+).
実施例128
1−シクロヘキシル−N−メチル−4−オキソ−N−[2−(2−ピリジル)エチル]−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド
前記実施例103で合成した1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.6(3H,m),1.5−1.9(5H,m),2.07(2H,br d,J=13.5Hz),2.9−3.2(5H,m),3.2−3.4(1H,m),3.7−3.9(2H,m),7.1−7.5(4H,m),7.6−8.0(3H,m),8.2−8.6(1H,m),11.50(1H,br s).
MS(m/z):429(M+).
実施例129
1−シクロヘキシル−N−(2−ジメチルアミノエチル)−N−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド
前記実施例103で合成した1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−1.6(2H,m),1.6−1.9(5H,m),1.9−2.3(8H,m),2.3−2.6(2H,m),3.01(3H,s),3.2−3.4(1H,m),3.4−3.7(2H,m),7.37(1H,d,J=8.1Hz),7.44(1H,dd,J=1.4,8.3Hz),7.80(1H,s),7.88(1H,br s),11.51(1H,br s).
MS(m/z):395(M+).
実施例130
1−シクロヘキシル−8−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)イミダゾ[1,5−a]キノキサリン−4(5H)−オン
前記実施例102で合成した1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸エチル503mgをテトラヒドロフラン9mLに懸濁させたところへメチルマグネシウムブロミドの3Mジエチルエーテル溶液1.7mLを滴下した。窒素雰囲気下、室温で23時間撹拌した。水に反応液をあけ、希塩酸と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH9にした。析出結晶をろ取し水洗した。粗生成物をアセトンに熱懸濁し精製を行った。粗生成物をアルカリ処理した後、希塩酸を加えpH10にした(カルボン酸を水に溶解させた)。析出結晶をろ取した後、水洗した。2−プロパノールに熱懸濁し精製を行った。さらにN,N−ジメチルホルムアミドと水の混合溶媒から再結晶し、表題化合物133mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−1.6(2H,m),1.49(6H,s),1.6−2.0(5H,m),2.13(2H,br d,J=12.3Hz),3.3−3.5(1H,m),5.22(1H,s),7.28(1H,d,J=8.5Hz),7.43(1H,dd,J=1.5,8.5Hz),7.76(1H,s),8.14(1H,br s),11.28(1H,br s).
MS(m/z):325(M+).
実施例131
(E)−3−(1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−イル)アクリル酸エチル
製造例68で合成した(E)−3−[3−アミノ−4−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸エチルより、実施例123と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.28(3H,t,J=7.1Hz),1.4−1.9(7H,m),2.08(2H,br d,J=11.9Hz),3.4−3.5(1H,m),4.22(2H,q,J=7.1Hz),6.55(1H,d,J=16.2Hz),7.54(1H,s),7.6−7.7(2H,m),7.79(1H,s),7.96(1H,d,J=8.9Hz),11.42(1H,br s).
MS(m/z):365(M+).
実施例132
(E)−3−(1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−イル)アクリル酸
上記実施例131で合成した(E)−3−(1−シクロへキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−イル)アクリル酸エチルより、実施例58と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−1.9(7H,m),2.08(2H,br d,J=12.0Hz),3.4−3.5(1H,m),6.47(1H,d,J=15.8Hz),7.5−7.7(3H,m),7.79(1H,s),7.96(1H,d,J=8.5Hz),11.42(1H,br s),12.56(1H,br s).
MS(m/z):337(M+).
実施例133
7−アセチル−1−シクロヘキシル−8−メトキシイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−4(5H)−オン
製造例71で合成した1−[5−アミノ−4−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−メトキシフェニル]エタノンより、実施例123と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−1.6(2H,m),1.6−1.9(3H,m),1.87(2H,br d,J=13.1Hz),2.17(2H,br d,J=12.7Hz),2.59(3H,s),3.4−3.6(1H,m),4.04(3H,s),7.56(1H,s),7.64(1H,s),7.78(1H,s),11.31(1H,br s).
MS(m/z):339(M+).
実施例134
7−クロロ−1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸エチル
製造例74で合成した4−アミノ−2−クロロ−5−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)安息香酸エチルより、実施例123と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.5(1H,m),1.37(3H,t,J=7.1Hz),1.4−2.0(7H,m),2.10(2H,br d,J=13.1Hz),3.2−3.4(1H,m),4.37(2H,q,J=7.1Hz),7.41(1H,s),7.83(1H,s),8.45(1H,s),11.68(1H,br s).
MS(m/z):376(M++2),373(M+).
実施例135
7−クロロ−1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸
上記実施例134で合成した7−クロロ−1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸エチルより、実施例58と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−1.9(5H,m),1.86(2H,br d,J=12.7Hz),2.10(2H,br d,J=12.3Hz),3.2−3.5(1H,m),7.38(1H,s),7.81(1H,s),8.49(1H,s),11.61(1H,br s).
MS(m/z):347(M++2),345(M+).
実施例136
7−クロロ−1−シクロへキシル−N,N−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド
上記実施例135で合成した7−クロロ−1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−1.9(7H,m),2.06(2H,br d,J=12.3Hz),2.86(3H,s),3.05(3H,s),3.3−3.5(1H,m),7.40(1H,s),7.79(1H,s),7.81(1H,s),11.53(1H,br s).
MS(m/z):374(M++2),372(M+).
実施例137
7−クロロ−1−シクロヘキシル−N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド
前記実施例135で合成した7−クロロ−1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.9(8H,m),2.06(2H,br d,J=11.6Hz),2.89(1.7H,s),3.05(1.3H,s),3.18(1.3H,s),3.32(1.7H,s),3.2−3.9(5H,m),7.3−7.5(1H,m),7.7−7.8(1H,m),7.81(1H,s),11.5−11.6(1H,m).
MS(m/z):418(M++2),416(M+).
実施例138
4−[(7−クロロ−1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−イル)カルボニル]モルホリン
前記実施例135で合成した7−クロロ−1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.9(8H,m),2.07(2H,br d,J=10.4Hz),3.2−3.8(9H,m),7.41(1H,s),7.79(1H,s),7.81(1H,s),11.54(1H,br s).
MS(m/z):416(M++2),414(M+).
実施例139
1−シクロヘキシル−3−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸エチル
製造例76で合成した4−アミノ−3−(2−シクロヘキシル−4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)安息香酸エチルより、実施例123と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.36(3H,t,J=7.1Hz),1.4−1.6(2H,m),1.6−1.9(3H,m),1.89(2H,br d,J=13.1Hz),2.09(2H,br d,J=12.7Hz),2.54(3H,s),3.2−3.4(1H,m),4.35(2H,q,J=7.2Hz),7.35(1H,d,J=8.5Hz),7.89(1H,dd,J=1.5,8.5Hz),8.43(1H,br s),11.46(1H,br s).
MS(m/z):353(M+).
実施例140
1−シクロヘキシル−3−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸
上記実施例139で合成した1−シクロヘキシル−3−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸エチルより、実施例58と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−1.6(2H,m),1.6−1.9(3H,m),1.87(2H,br d,J=13.1Hz),2.09(2H,br d,J=12.3Hz),2.54(3H,s),3.2−3.4(1H,m),7.34(1H,d,J=8.5Hz),7.88(1H,dd,J=1.5,8.5Hz),8.45(1H,br s),11.43(1H,br s),13.04(1H,br s).
MS(m/z):325(M+).
実施例141
1−シクロヘキシル−N−(2−メトキシエチル)−N,3−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド
上記実施例140で合成した1−シクロヘキシル−3−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.6(3H,m),1.6−1.9(3H,m),1.85(2H,br d,J=12.7Hz),2.06(2H,br d,J=12.7Hz),2.54(3H,s),3.03(3H,s),3.1−3.4(4H,m),3.4−3.8(4H,m),7.31(1H,d,J=8.5Hz),7.41(1H,dd,J=1.2,8.1Hz),7.81(1H,br s),11.28(1H,br s).
MS(m/z):396(M+).
実施例142
1−シクロヘキシル−N,O−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−ヒドロキサム酸
前記実施例103で合成した1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸6.23g、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩2.15g、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩5.75g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物3.97g、アセトニトリル51mL及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン7.3mLを混ぜ、24時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、テトラヒドロフラン及び酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で2度洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去の後、アセトン200mLに熱懸濁し精製を行い、表題化合物3.36gを得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−1.6(2H,m),1.6−2.0(5H,m),2.0−2.2(2H,m),3.2−3.5(1H,m),3.33(3H,s),3.58(3H,s),7.38(1H,d,J=8.5Hz),7.74(1H,dd,J=1.5,8.5Hz),7.81(1H,s),8.36(1H,d,J=1.5Hz),11.58(1H,br s).
MS(m/z):354(M+).
実施例143
8−アセチル−1−シクロヘキシルイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−4(5H)−オン
上記実施例142で合成した1−シクロヘキシル−N,O−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−ヒドロキサム酸354mgのテトラヒドロフラン10mLの懸濁液に3Mメチルマグネシウムブロミド/テトラヒドロフラン溶液1.33mLを加えた。窒素雰囲気下、3.7時間撹拌した。水30mLを反応液に加えた。酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出し、有機層を水洗した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。粗生成物をメタノール10mLに熱懸濁し精製し、表題化合物106mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.5(1H,m),1.4−2.0(7H,m),2.13(2H,br d,J=12.3Hz),2.64(3H,s),3.3−3.5(1H,m),7.41(1H,d,J=8.5Hz),7.82(1H,s),8.00(1H,dd,J=1.5,8.5Hz),8.47(1H,d,J=1.5Hz),11.67(1H,br s).
MS(m/z):309(M+).
実施例144
1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボニトリル
製造例78で合成した3−アミノ−4−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンゾニトリルより、実施例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.5−1.9(7H,m),2.0−2.1(2H,m),3.3−3.5(1H,m),7.64(1H,d,J=1.9Hz),7.72(1H,dd,J=1.9,8.9Hz),7.83(1H,s),8.08(1H,d,J=8.9Hz),11.59(1H,s).
MS(m/z):291(M+−1).
実施例145
7−ブロモ−1−シクロヘキシルイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−4(5H)−オン
製造例80で合成した5−ブロモ−2−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)アニリンより、実施例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−1.9(7H,m),2.05(2H,br d,J=12.3Hz),3.39(1H,tt,J=3.1,10.8Hz),7.45(1H,dd,J=2.3,8.9Hz),7.49(1H,d,J=2.3Hz),7.79(1H,s),7.87(1H,d,J=8.9Hz),11.41(1H,s).
MS(m/z):346(M++1),344(M+−1).
実施例146
1−シクロヘキシル−7−(ピラゾール−1−イル)イミダゾ[1,5−a]キノキサリン−4(5H)−オン
上記実施例145で合成した7−ブロモ−1−シクロヘキシルイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−4(5H)−オン200mg、ピラゾール59mg、炭酸カリウム120mg、ヨウ化銅28mg及びN,N−ジメチルホルムアミド4mLを混ぜ、160℃で22時間攪拌した。水に反応液を注ぎ、析出物をろ取した。得られた析出物と25%アンモニア水及びメタノールを混ぜ加熱攪拌した。不溶物をろ取し、水で洗浄後、減圧加熱乾燥を行い、表題化合物30mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−1.9(7H,m),2.10(2H,br d,J=12.0Hz),3.46(1H,tt,J=3.1,11.0Hz),6.60(1H,t,J=1.9Hz),7.73(1H,dd,J=2.7,9.2Hz),7.79(1H,s),7.80(1H,d,J=1.6Hz),7.87(1H,d,J=2.7Hz),8.01(1H,d,J=9.2Hz),8.51(1H,d,J=2.7Hz),11.48(1H,s).
MS(m/z):333(M+).
実施例147
1−シクロヘキシル−7−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)イミダゾ[1,5−a]キノキサリン−4(5H)−オン
前記実施例145で合成した7−ブロモ−1−シクロヘキシルイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−4(5H)−オンより、実施例146と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−1.9(7H,m),2.0−2.2(2H,m),2.20(3H,s),2.38(3H,s),3.3−3.5(1H,m),6.13(1H,s),7.45(1H,dd,J=2.3,8.9Hz),7.53(1H,d,J=2.3Hz),7.80(1H,s),8.01(1H,d,J=9.2Hz),11.39(1H,s).
MS(m/z):361(M+).
実施例148
8−クロロ−1−シクロヘキシル−N−メチル−4−オキソ−N−フェネチル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
前記実施例84で合成した8−クロロ−1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−1.9(7H,m),2.0−2.2(2H,m),2.75(1.5H,s),2.7−3.0(2H,m),3.04(1.5H,s),3.3−3.5(2H,m),3.6−3.8(1H,m),6.96(0.5H,s),7.0−7.1(1H,m),7.1−7.4(4.5H,m),7.81(1H,d,J=3.1Hz),7.87(1H,d,J=2.0Hz),11.43(0.5H,s),11.57(0.5H,s).
MS(m/z):462(M+).
実施例149
8−クロロ−N,1−ジシクロヘキシル−N−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
前記実施例84で合成した8−クロロ−1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.9−2.2(20H,m),2.69(1.5H,s),2.92(1.5H,s),3.3−3.5(1H,m),4.3−4.5(1H,m),7.20(1H,s),7.81(0.5H,s),7.82(0.5H,s),7.88(0.5H,s),7.90(0.5H,s),11.49(1H,s).
MS(m/z):440(M+).
実施例150
8−クロロ−1−シクロヘキシル−N−メチル−4−オキソ−N−[2−(2−ピリジル)エチル]−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボキサミド
前記実施例84で合成した8−クロロ−1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−2.0(7H,m),2.08(2H,br d,J=12.8Hz),2.76(1.5H,s),2.96(1H,t,J=7.3Hz),3.02(1.5H,s),3.08(1H,t,J=7.3Hz),3.3−3.5(1H,m),3.55(1H,t,J=7.1Hz),3.86(1H,br s),6.95(0.5H,s),7.1−7.3(2H,m),7.36(0.5H,d,J=7.7Hz),7.66(0.5H,dt,J=1.9,7.7Hz),7.75(0.5H,dt,J=1.9,7.7Hz),7.81(1H,d,J=2.7Hz),7.86(1H,d,J=1.9Hz),8.3−8.4(0.5H,m),8.5−8.6(0.5H,m),11.47(0.5H,s),11.58(0.5H,s).
MS(m/z):463(M+).
実施例151
1−[(1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−イル)カルボニル]−3,5−ジメチルピラゾール
前記実施例58で合成した1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例33と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.5−1.9(7H,m),2.09(2H,br d,J=12.3Hz),2.20(3H,s),2.58(3H,s),3.4−3.6(1H,m),6.33(1H,s),7.82(1H,s),7.84(1H,dd,J=1.9,8.9Hz),7.94(1H,d,J=1.9Hz),8.07(1H,d,J=8.9Hz),11.51(1H,s).
MS(m/z):388(M+−1).
実施例152
1−シクロヘキシル−7−(3−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イル)イミダゾ[1,5−a]キノキサリン−4(5H)−オン
前記実施例58で合成した1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸300mg、N,N−ジメチルアセトアミド5ml及び1,1’−カルボニルジイミダゾール266mgを混ぜ、室温下30分攪拌した。反応液にN−ヒドロキシアセトアミジン143mgを加え、110℃で12時間攪拌した。室温に戻したのち、水を加え、析出物をろ取した。減圧加熱乾燥を行い、表題化合物210mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.5−1.9(7H,m),2.09(2H,br d,J=13.0Hz),2.43(3H,s),3.4−3.6(1H,m),7.81(1H,s),7.94(1H,dd,J=1.5,8.9Hz),8.00(1H,d,J=1.9Hz),8.11(1H,d,J=8.9Hz),11.58(1H,s).
MS(m/z):348(M+−1).
実施例153
8−クロロ−1−シクロヘキシル−7−(3−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イル)イミダゾ[1,5−a]キノキサリン−4(5H)−オン
前記実施例84で合成した8−クロロ−1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−7−カルボン酸より、実施例152と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.5−2.0(7H,m),2.11(2H,br d,J=12.0Hz),2.47(3H,s),3.4−3.5(1H,m),7.83(1H,s),8.02(1H,s),8.05(1H,s),11.65(1H,s).
MS(m/z):383(M+).
実施例154
(E)−3−(1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−イル)アクリル酸メチル
製造例82で合成した(E)−3−[4−アミノ−3−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸メチルより、実施例123と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.5−2.0(7H,m),2.0−2.2(2H,m),3.5−3.7(1H,m),3.78(3H,s),6.59(1H,d,J=15.8Hz),7.35(1H,d,J=8.5Hz),7.7−7.9(3H,m),8.11(1H,s),11.56(1H,s).
MS(m/z):351(M+).
実施例155
(E)−3−(1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−イル)アクリル酸
上記実施例154で合成した(E)−3−(1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−イル)アクリル酸メチルより、実施例58と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.5−1.9(7H,m),2.0−2.2(2H,m),3.5−3.7(1H,m),6.48(1H,d,J=15.8Hz),7.35(1H,d,J=8.5Hz),7.70(1H,d,J=15.8Hz),7.75(1H,d,J=8.5Hz),7.79(1H,s),8.08(1H,s),11.54(1H,s),12.45(1H,s).
MS(m/z):337(M+).
実施例156
(E)−3−(1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−イル)−N,N−ジメチルアクリルアミド
上記実施例155で合成した(E)−3−(1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−イル)アクリル酸より、実施例33と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−2.0(7H,m),2.0−2.2(2H,m),2.95(3H,s),3.18(3H,s),3.5−3.7(1H,m),7.15(1H,d,J=15.0Hz),7.34(1H,d,J=8.5Hz),7.58(1H,d,J=15.4Hz),7.7−7.8(2H,m),8.07(1H,s),11.48(1H,s).
MS(m/z):364(M+).
実施例157
(E)−3−(1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−イル)−N−メチルアクリルアミド
前記実施例155で合成した(E)−3−(1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−イル)アクリル酸より、実施例33と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−2.0(7H,m),2.0−2.2(2H,m),2.73(3H,d,J=4.6Hz),3.5−3.7(1H,m),6.57(1H,d,J=15.8Hz),7.35(1H,d,J=8.5Hz),7.52(1H,d,J=15.8Hz),7.61(1H,dd,J=1.2,8.5Hz),7.79(1H,s),8.01(1H,br s),8.09(1H,q,J=4.4Hz),11.50(1H,s).
MS(m/z):350(M+).
実施例158
3−(1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−イル)プロパン酸メチル
前記実施例154で合成した(E)−3−(1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−イル)アクリル酸メチル2.0gを酢酸100mLに溶解させ、窒素雰囲気下、10%Pd/C200mgを加えた。水素置換後、25℃にて2日間攪拌した。反応液をセライトろ過した後、溶媒を留去し表題化合物を1.48g得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.5−1.9(7H,m),2.0−2.2(2H,m),2.71(2H,t,J=7.3Hz),2.96(2H,t,J=7.3Hz),3.4−3.6(1H,m),3.58(3H,s),7.25(2H,s),7.75(1H,s),7.77(1H,s),11.29(1H,s).
MS(m/z):353(M+).
実施例159
3−(1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−イル)プロパン酸
上記実施例158で合成した3−(1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−イル)プロパン酸メチルより、実施例58と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−2.0(7H,m),2.0−2.2(2H,m),2.61(2H,t,J=7.3Hz),2.93(2H,t,J=7.3Hz),3.3−3.6(1H,m),7.25(2H,s),7.75(1H,s),7.78(1H,s),11.28(1H,s),12.17(1H,s).
MS(m/z):339(M+).
実施例160
3−(1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−イル)−N,N−ジメチルプロパン酸アミド
上記実施例159で合成した3−(1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−イル)プロパン酸より、実施例33と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−2.0(7H,m),2.0−2.2(2H,m),2.66(2H,t,J=7.3Hz),2.82(3H,s),2.92(2H,t,J=7.3Hz),2.93(3H,s),3.4−3.6(1H,m),7.25(2H,s),7.75(1H,s),7.83(1H,s),11.26(1H,s).
MS(m/z):366(M+).
実施例161
1−[3−(1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−イル)プロパノイル]−4−メチルピペラジン
前記実施例159で合成した3−(1−シクロヘキシル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−イル)プロパン酸より、実施例33と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.4(1H,m),1.4−2.0(7H,m),2.0−2.2(9H,m),2.67(2H,t,J=7.3Hz),2.93(2H,t,J=7.3Hz),3.3−3.6(5H,m),7.25(2H,s),7.75(1H,s),7.80(1H,s),11.26(1H,s).
MS(m/z):421(M+).
実施例162
1−シクロペンチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸メチル
製造例84で合成した4−アミノ−3−(2−シクロペンチル−1H−イミダゾール−1−イル)安息香酸メチルより、実施例123と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.6−1.9(4H,m),2.0−2.3(4H,m),3.84(1H,quin,J=7.0Hz),3.89(3H,s),7.40(1H,d,J=8.5Hz),7.80(1H,s),7.92(1H,dd,J=1.5,8.5Hz),8.64(1H,d,J=1.6Hz),11.69(1H,s).
MS(m/z):310(M+−1).
実施例163
1−シクロペンチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸
上記実施例162で合成した1−シクロペンチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸メチルより、実施例58と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.6−1.9(4H,m),2.0−2.3(4H,m),3.88(1H,quin,J=7.2Hz),7.40(1H,d,J=8.1Hz),7.80(1H,s),7.93(1H,dd,J=1.6,8.5Hz),8.67(1H,d,J=1.2Hz),11.66(1H,s),13.10(1H,s).
MS(m/z):296(M+−1).
実施例164
1−シクロペンチル−N−(2−メトキシエチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド
上記実施例163で合成した1−シクロペンチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸より、実施例33と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.6−1.9(4H,m),2.0−2.3(4H,m),3.29(3H,s),3.4−3.6(4H,m),3.98(1H,quin,J=7.7Hz),7.35(1H,d,J=8.1Hz),7.79(1H,s),7.87(1H,dd,J=1.6,8.5Hz),8.58(1H,d,J=1.1Hz),8.63(1H,br t,J=5.0Hz),11.55(1H,s).
MS(m/z):354(M+).
実施例165
1−シクロペンチル−N−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド
前記実施例163で合成した1−シクロペンチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸より、実施例33と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.6−1.9(4H,m),2.0−2.3(4H,m),2.83(3H,d,J=4.6Hz),3.96(1H,quin,J=7.7Hz),7.35(1H,d,J=8.5Hz),7.79(1H,s),7.84(1H,dd,J=1.6,8.5Hz),8.53(1H,q,J=4.2Hz),8.58(1H,d,J=1.2Hz),11.55(1H,s).
MS(m/z):310(M+).
実施例166
1−シクロペンチル−N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド
前記実施例163で合成した1−シクロペンチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸より、実施例33と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.6−1.9(4H,m),2.0−2.2(4H,m),3.02(3H,s),3.1−3.4(5H,m),3.4−3.8(2H,m),3.87(1H,quin,J=6.9Hz),7.36(1H,d,J=8.5Hz),7.43(1H,dd,J=1.2,8.1Hz),7.78(1H,s),8.05(1H,d,J=1.2Hz),11.50(1H,s).
MS(m/z):368(M+).
実施例167
1−シクロペンチル−N,N−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド
前記実施例163で合成した1−シクロペンチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸より、実施例33と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.6−1.9(4H,m),2.0−2.2(4H,m),3.01(6H,s),3.91(1H,quin,J=7.1Hz),7.36(1H,d,J=8.5Hz),7.46(1H,dd,J=1.5,8.5Hz),7.78(1H,s),8.10(1H,br s),11.51(1H,s).
MS(m/z):324(M+).
実施例168
1−[(1−シクロペンチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−イル)カルボニル]−4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン
前記実施例163で合成した1−シクロペンチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸より、実施例33と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.0−1.2(2H,m),1.3−1.5(2H,m),1.6−1.9(8H,m),2.0−2.2(4H,m),2.8−3.1(3H,m),3.46(2H,q,J=6.0Hz),3.88(1H,quin,J=7.3Hz),4.37(1H,t,J=5.4Hz),7.37(1H,d,J=8.5Hz),7.42(1H,dd,J=1.2,8.5Hz),7.78(1H,s),8.04(1H,d,J=1.2Hz),11.42(1H,s).
MS(m/z):407(M+−1).
実施例169
1−[(1−シクロペンチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−イル)カルボニル]−3,5−ジメチルピラゾール
前記実施例163で合成した1−シクロペンチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸より、実施例33と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.5−1.7(2H,m),1.7−1.9(2H,m),2.0−2.2(4H,m),2.20(3H,s),2.58(3H,s),3.83(1H,quin,J=7.3Hz),6.32(1H,s),7.43(1H,d,J=8.5Hz),7.81(1H,s),7.98(1H,dd,J=1.6,8.5Hz),8.87(1H,d,J=1.6Hz),11.69(1H,s).
MS(m/z):375(M+).
実施例170
4−オキソ−1−(1−プロピルブチル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸エチル
製造例87で合成した4−アミノ−3−[2−(1−プロピルブチル)−1H−イミダゾール−1−イル]安息香酸エチルより、実施例123と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.87(6H,t,J=7.3Hz),1.2−1.5(4H,m),1.35(3H,t,J=6.9Hz),1.6−1.8(2H,m),1.9−2.1(2H,m),3.4−3.6(1H,m),4.36(2H,q,J=7.1Hz),7.43(1H,d,J=8.5Hz),7.87(1H,s),7.95(1H,dd,J=1.5,8.5Hz),8.56(1H,d,J=1.2Hz),11.70(1H,br s).
MS(m/z):355(M+).
実施例171
4−オキソ−1−(1−プロピルブチル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸
上記実施例170で合成した4−オキソ−1−(1−プロピルブチル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸エチルより、実施例58と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.7−0.9(6H,m),1.2−1.5(4H,m),1.6−1.8(2H,m),1.9−2.1(2H,m),3.4−3.6(1H,m),7.41(1H,d,J=8.5Hz),7.87(1H,s),7.94(1H,dd,J=1.5,8.5Hz),8.58(1H,d,J=1.2Hz),11.67(1H,br s),13.12(1H,br s).
MS(m/z):327(M+).
実施例172
N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−4−オキソ−1−(1−プロピルブチル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボキサミド
上記実施例171で合成した4−オキソ−1−(1−プロピルブチル)−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−カルボン酸より、実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.84(6H,t,J=7.3Hz),1.2−1.4(4H,m),1.6−1.8(2H,m),1.8−2.0(2H,m),3.01(3H,s),3.1−3.8(8H,m),7.37(1H,d,J=8.5Hz),7.44(1H,d,J=9.2Hz),7.85(1H,s),7.98(1H,s),11.51(1H,br s).
MS(m/z):398(M+).
実施例173
1−(テトラヒドロピラン−4−イル)−7−トリフルオロメチルイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−4(5H)−オン
製造例90で合成した2−[2−(テトラヒドロピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル]−5−トリフルオロメチルアニリンより、実施例123と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.8−2.1(4H,m),3.64(2H,dt,J=2.7,11.2Hz),3.7−3.9(1H,m),3.9−4.0(2H,m),7.61(1H,dd,J=1.5,8.9Hz),7.64(1H,d,J=1.5Hz),7.86(1H,s),8.20(1H,d,J=8.9Hz),11.59(1H,br s).
MS(m/z):337(M+).
実施例174
3−(7−フルオロ−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸エチル
製造例92で合成した3−[1−(2−アミノ−4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]プロパン酸エチル94mg、1,1’−カルボニルジイミダゾール83mg及び1,2−ジクロロベンゼン1mLを混ぜ0.5時間加熱還流した。1,2−ジクロロベンゼン1mLを追加した後、さらに3時間加熱還流した。放冷後、析出物をろ取し、ジエチルエーテル及び酢酸エチルで順次洗浄した。得られた結晶をテトラヒドロフランとメタノールの混合液に溶解し、不溶物をろ別した。減圧下溶媒を留去し、表題化合物70mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.19(3H,t,J=7.1Hz),3.00(2H,t,J=6.7Hz),3.49(2H,t,J=6.7Hz),4.08(2H,q,J=7.1Hz),7.0−7.2(2H,m),7.80(1H,s),8.0−8.2(1H,m),11.45(1H,br s).
MS(m/z):303(M+),230(base).
実施例175
3−(7−フルオロ−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸
上記実施例174で合成した3−(7−フルオロ−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸エチルより、実施例58と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):2.91(2H,t,J=6.7Hz),3.45(2H,t,J=6.7Hz),7.0−7.2(2H,m),7.77(1H,s),8.0−8.1(1H,m),11.45(1H,br s),12.21(1H,br s).
MS(m/z):275(M+),230(base).
実施例176
3−(7−クロロ−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸エチル
4−クロロ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン1.04g、3−(1H−イミダゾール−2−イル)プロパン酸エチル1.00g、炭酸カリウム1.64g及びN,N−ジメチルアセトアミド20mLを混ぜ窒素雰囲気下12時間100℃に加熱した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた化合物を酢酸10mL、水10mLに溶解させたのち、85%次亜硫酸ナトリウム6.00gを加え、2時間加熱還流した。反応液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた化合物と1,1’−カルボニルジイミダゾール1.4g及び1,2−ジクロロベンゼン20mLを混ぜ窒素雰囲気下5時間加熱還流した。溶媒を留去し、メタノールを加え一晩攪拌した。析出した結晶をろ取し、結晶をメタノールで洗浄した後、通風乾燥し表題化合物530mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.19(3H,t,J=7.1Hz),2.96(2H,t,J=6.5Hz),3.48(2H,t,J=6.7Hz),4.08(2H,q,J=7.3Hz),7.30(1H,dd,J=2.3,8.8Hz),7.35(1H,d,J=2.3Hz),7.78(1H,s),8.05(1H,d,J=8.8Hz),11.45(1H,s).
MS(m/z):321(M++2),319(M+).
実施例177
3−(7−クロロ−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸
上記実施例176で合成した3−(7−クロロ−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸エチルより、実施例58と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):2.90(2H,t,J=6.6Hz),3.44(2H,t,J=6.6Hz),7.30(1H,dd,J=2.7,8.9Hz),7.35(1H,d,J=2.7Hz),7.78(1H,s),8.05(1H,d,J=8.9Hz),11.45(1H,s),12.21(1H,br s).
MS(m/z):293(M++2),291(M+),248,246.
実施例178
7−クロロ−1−(3−ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,5−a]キノキサリン−4(5H)−オン
前記実施例176で合成した3−(7−クロロ−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸エチル50mgをテトラヒドロフラン5mLに溶解し、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム8.9mgを加えた。30分攪拌後、氷片で、残留水素化リチウムアルミニウムを処理したのち、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物38mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):2.02(2H,quin,J=7.3Hz),3.2−3.4(2H,m),3.59(2H,t,J=6.2Hz),4.62(1H,s),7.29(1H,dd,J=2.3,8.9Hz),7.35(1H,d,J=2.3Hz),7.79(1H,s),7.99(1H,d,J=8.9Hz),11.43(1H,s).
MS(m/z):279(M++2),277(M+).
実施例179
3−(7−ブロモ−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸エチル
4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン324mg、3−(1H−イミダゾール−2−イル)プロパン酸エチル248mg、炭酸カリウム407mg及びN,N−ジメチルアセトアミド10mLの混合物を窒素雰囲気下にて12時間100℃に加熱した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた油状物質を酢酸10mL及び水10mLの混合液に溶解させた後、85%次亜硫酸ナトリウム1.51gを加え、2時間加熱還流した。反応液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた油状物質に1,1’−カルボニルジイミダゾール358mg及び1,2−ジクロロベンゼン20mLを加え、窒素雰囲気下にて5時間加熱還流した。溶媒を留去し、メタノールを加え一晩攪拌した。析出した結晶をろ取し、結晶をメタノールで洗浄した後、通風乾燥し表題化合物112mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.18(3H,t,J=7.3Hz),2.96(2H,t,J=6.5Hz),3.48(2H,t,J=6.5Hz),4.08(2H,q,J=7.3Hz),7.41(1H,dd,J=2.3,8.8Hz),7.49(1H,d,J=2.3Hz),7.78(1H,s),7.98(1H,d,J=8.8Hz),11.44(1H,s).
MS(m/z):365(M+2),363(M+).
実施例180
3−(7−ブロモ−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸
上記実施例179で合成した3−(7−ブロモ−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸エチルより、実施例58と同様にして、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):2.90(2H,t,J=6.6Hz),3.44(2H,t,J=6.6Hz),7.42(1H,dd,J=2.3,9.1Hz),7.49(1H,d,J=2.3Hz),7.78(1H,s),7.99(1H,d,J=9.1Hz),11.43(1H,s),12.22(1H,br s).
MS(m/z):337(M++2),335(M+).
実施例181
3−(7−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸エチル
製造例94で合成した3−[1−(2−アミノ−4−メチルフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]プロパン酸エチルより、実施例123と同様にして、表題化合物を得た。
実施例182
3−(7−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸
上記実施例181で合成した3−[1−(2−アミノ−4−メチルフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]プロパン酸エチル160mg、1,1’−カルボニルジイミダゾール143mg及び1,2−ジクロロベンゼン6mLを混ぜ1.5時間加熱還流した。放冷後、析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄した。減圧乾燥した後、エタノール3mL及び1N水酸化ナトリウム水溶液3.0mLと混合し20分間加熱還流した。反応液を放冷した後、1N塩酸3.0mLを加え、析出した結晶をろ取し、水で洗浄した。加熱下通風乾燥し、表題化合物82mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):2.35(3H,s),2.90(2H,t,J=6.7Hz),3.45(2H,t,J=6.7Hz),7.08(1H,dd,J=1.2,8.5Hz),7.13(1H,d,J=1.2Hz),7.74(1H,s),7.93(1H,d,J=8.5Hz),11.29(1H,br s),12.20(1H,br s).
MS(m/z):271(M+),226(base).
実施例183
3−(7−アセチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸エチル
製造例96で合成した3−[1−(4−アセチル−2−アミノフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]プロパン酸エチルより、実施例4と同様にして、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.19(3H,t,J=7.1Hz),2.61(3H,s),2.98(2H,t,J=6.7Hz),3.53(2H,t,J=6.7Hz),4.09(2H,q,J=7.1Hz),7.79(1H,s),7.84(1H,dd,J=1.9,8.9Hz),7.89(1H,d,J=1.9Hz),8.15(1H,d,J=8.9Hz),11.49(1H,br s).
MS(m/z):327(M+),254(base).
実施例184
3−(7−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸エチル
上記実施例183で合成した3−(7−アセチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸エチル131mg、パールマンの触媒100mg及び酢酸5mLの混合物を水素雰囲気下にて室温で43時間攪拌した。後、パールマンの触媒75mgを追加し穏やかに加温した。22時間後、セライトを用いてろ過し、ろ液に水30mLを加えた。析出物をろ取し、水で洗浄した後、加熱下にて通風乾燥し、表題化合物65mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.19(3H,t,J=7.1Hz),1.21(3H,t,J=7.7Hz),2.66(2H,q,J=7.7Hz),2.96(2H,t,J=6.6Hz),3.50(2H,t,J=6.6Hz),4.08(2H,q,J=7.1Hz),7.12(1H,dd,J=1.9,8.5Hz),7.18(1H,d,J=1.9Hz),7.74(1H,s),7.96(1H,d,J=8.5Hz),11.29(1H,br s).
MS(m/z):313(M+),240(base).
実施例185
3−(7−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸
上記実施例184で合成した3−(7−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸エチル50mg及びエタノール3mLの混合物に1N水酸化ナトリウム溶液1.2mLを加え2時間加熱還流した。反応液を放冷した後、1N塩酸1.2mLを加え、析出した結晶をろ取し、水で洗浄した。これを通風乾燥し、表題化合物37mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.21(3H,t,J=7.5Hz),2.66(2H,q,J=7.5Hz),2.91(2H,t,J=6.7Hz),3.46(2H,t,J=6.7Hz),7.12(1H,dd,J=1.9,8.9Hz),7.18(1H,d,J=1.9Hz),7.74(1H,s),7.96(1H,d,J=8.9Hz),11.29(1H,br s),12.20(1H,br s).
MS(m/z):285(M+),240(base).
実施例186
3−(4−オキソ−7−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸エチル
製造例98で合成した3−[1−(2−アミノ−4−トリフルオロメチルフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]プロパン酸エチルより、実施例4と同様にして、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.19(3H,t,J=7.1Hz),2.99(2H,t,J=6.7Hz),3.53(2H,t,J=6.7Hz),4.09(2H,q,J=7.1Hz),7.59(1H,dd,J=1.5,8.9Hz),7.65(1H,d,J=1.9Hz),7.82(1H,s),8.25(1H,d,J=8.9Hz),11.58(1H,br s).
MS(m/z):353(M+),280(base).
実施例187
3−(4−オキソ−7−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸
上記実施例186で合成した3−(4−オキソ−7−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸エチルより、実施例58と同様にして、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):2.93(2H,t,J=6.7Hz),3.50(2H,t,J=6.7Hz),7.60(1H,dd,J=1.5,8.9Hz),7.65(1H,d,J=1.5Hz),7.82(1H,s),8.25(1H,d,J=8.9Hz),11.57(1H,br s),12.24(1H,br s).
MS(m/z):325(M+),280(base).
実施例188
(E)−3−(4−オキソ−7−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)アクリル酸エチル
1−フルオロ−2−ニトロ−4−トリフルオロメチルベンゼン523mg、5−[(E)−2−エトキシカルボニルビニル]−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル593mg、炭酸カリウム864mg及びジメチルスルホキシド10mLの混合物を3.5時間100℃に加熱した。反応液を放冷した後、ジエチルエーテル100mLを加えろ過した。ろ液に水100mLを加え有機層を分離した。水層をジエチルエーテル50mLで2回抽出し、有機層を併せ、水20mLで3回及び飽和食塩水20mLで1回順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、褐色粘稠性物質965mgを得た。これを酢酸12mL及び水5mLの混合液に溶解し、次亜硫酸ナトリウム1.31gを加え30分間加熱還流した。反応液を放冷し、水50mLを加えた後、析出した結晶をろ取し、水及びジエチルエーテルで洗浄した。加熱下にて乾燥し、表題化合物600mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.30(3H,t,J=7.2Hz),4.25(2H,q,J=7.2Hz),6.64(1H,d,J=15.8Hz),7.1−7.3(2H,m),7.6−7.7(2H,m),7.93(1H,d,J=8.1Hz),8.07(1H,d,J=15.8Hz),11.67(1H,br s).
MS(m/z):350(M+),277(base).
実施例189
(E)−3−(4−オキソ−7−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)アクリル酸
上記実施例188で合成した(E)−3−(4−オキソ−7−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)アクリル酸エチルより、実施例58と同様にして、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):6.55(1H,d,J=15.4Hz),7.1−7.3(2H,m),7.6−7.7(2H,m),7.95(1H,d,J=9.6Hz),8.02(1H,d,J=15.4Hz),11.66(1H,br s),12.65(1H,br s).
MS(m/z):322(M+),277(base).
実施例190
3−(4−オキソ−7−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸エチル
前記実施例188で合成した(E)−3−(4−オキソ−7−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)アクリル酸エチル182mg、5%パラジウム炭素80mg及び酢酸6mLを混合し、水素雰囲気下室温で16時間攪拌した後、セライトを用いてろ過した。ろ液に水50mLを加えて析出結晶をろ取し、水、ジエチルエーテルで順次洗浄した後、加熱下通風乾燥し、表題化合物120mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.20(3H,t,J=7.1Hz),2.85(2H,t,J=7.3Hz),3.49(2H,t,J=7.3Hz),4.11(2H,q,J=7.1Hz),6.52(1H,d,J=4.0Hz),7.09(1H,d,J=4.0Hz),7.53(1H,dd,J=1.9,8.9Hz),7.63(1H,d,J=1.9Hz),8.21(1H,d,J=8.9Hz),11.45(1H,br s).
MS(m/z):352(M+),265(base).
実施例191
3−(4−オキソ−7−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸
上記実施例190で合成した3−(4−オキソ−7−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸エチルより、実施例58と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):2.77(2H,t,J=7.3Hz),3.45(2H,t,J=7.3Hz),6.53(1H,d,J=4.0Hz),7.09(1H,d,J=4.0Hz),7.53(1H,dd,J=1.7,8.9Hz),7.63(1H,d,J=1.7Hz),8.21(1H,d,J=8.9Hz),11.45(1H,br s),12.37(1H,br s).
MS(m/z):324(M+),265(base).
実施例192
(E)−3−(3−メチル−4−オキソ−7−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)アクリル酸エチル
製造例99で合成した5−[(E)−2−エトキシカルボニルビニル]−3−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルより、実施例188と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.29(3H,t,J=7.1Hz),2.48(3H,s),4.24(2H,q,J=7.1Hz),6.56(1H,d,J=15.6Hz),7.04(1H,s),7.5−7.7(2H,m),7.80(1H,d,J=8.5Hz),7.99(1H,d,J=15.6Hz),11.44(1H,br s).
MS(m/z):364(M+),291(base).
実施例193
3−(3−メチル−4−オキソ−7−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸エチル
上記実施例192で合成した(E)−3−(3−メチル−4−オキソ−7−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)アクリル酸エチルより、実施例190と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.19(3H,t,J=7.1Hz),2.46(3H,s),2.80(2H,t,J=7.3Hz),3.41(2H,t,J=7.3Hz),4.10(2H,q,J=7.1Hz),6.35(1H,s),7.47(1H,dd,J=1.7,8.9Hz),7.56(1H,d,J=1.7Hz),8.09(1H,d,J=8.9Hz),11.19(1H,br s).
MS(m/z):366(M+),279(base).
実施例194
3−(3−メチル−4−オキソ−7−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸
上記実施例193で合成した3−(3−メチル−4−オキソ−7−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸エチルより、実施例58と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):2.46(3H,s),2.73(2H,t,J=7.3Hz),3.37(2H,t,J=7.3Hz),6.36(1H,s),7.47(1H,dd,J=1.7,8.9Hz),7.56(1H,d,J=1.7Hz),8.11(1H,d,J=8.9Hz),11.18(1H,br s).
MS(m/z):338(M+),279(base).
実施例195
(E)−3−(2−メチル−4−オキソ−7−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)アクリル酸エチル
製造例100で合成した5−[(E)−2−エトキシカルボニルビニル]−4−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルより、実施例188と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.31(3H,t,J=7.1Hz),2.30(3H,s),4.26(2H,q,J=7.1Hz),6.34(1H,d,J=16.0Hz),7.09(1H,s),7.5−7.6(1H,m),7.63(1H,d,J=1.9Hz),7.88(1H,d,J=8.5Hz),7.94(1H,d,J=16.0Hz),11.64(1H,br s).
MS(m/z):364(M+),291(base).
実施例196
3−(2−メチル−4−オキソ−7−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸エチル
上記実施例195で合成した(E)−3−(2−メチル−4−オキソ−7−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)アクリル酸エチルより、実施例190と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.15(3H,t,J=7.1Hz),2.18(3H,s),2.65(2H,t,J=7.5Hz),3.45(2H,t,J=7.5Hz),4.05(2H,q,J=7.1Hz),6.97(1H,s),7.50(1H,dd,J=1.7,8.9Hz),7.61(1H,d,J=1.7Hz),8.11(1H,d,J=8.9Hz),11.41(1H,br s).
MS(m/z):366(M+),279(base).
実施例197
3−(2−メチル−4−オキソ−7−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸
上記実施例196で合成した3−(2−メチル−4−オキソ−7−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸エチルより、実施例58と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):2.19(3H,s),2.57(2H,t,J=7.7Hz),3.42(2H,t,J=7.7Hz),6.97(1H,s),7.4−7.6(1H,m),7.61(1H,d,J=1.9Hz),8.10(1H,d,J=8.9Hz),11.40(1H,br s),12.32(1H,br s).
MS(m/z):338(M+),279(base).
実施例198
(E)−3−(2,3−ジメチル−4−オキソ−7−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)アクリル酸エチル
製造例101で合成した5−[(E)−2−エトキシカルボニルビニル]−3,4−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルより、実施例188と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.31(3H,t,J=7.1Hz),2.16(3H,s),2.45(3H,s),4.25(2H,q,J=7.1Hz),6.30(1H,d,J=15.8Hz),7.4−7.6(2H,m),7.77(1H,d,J=8.9Hz),7.86(1H,d,J=15.8Hz),11.40(1H,br s).
MS(m/z):378(M+),305(base).
実施例199
3−(2,3−ジメチル−4−オキソ−7−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸エチル
上記実施例198で合成した(E)−3−(2,3−ジメチル−4−オキソ−7−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)アクリル酸エチルより、実施例190と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.15(3H,t,J=7.1Hz),2.06(3H,s),2.42(3H,s),2.62(2H,t,J=7.5Hz),3.43(2H,t,J=7.5Hz),4.05(2H,q,J=7.1Hz),7.44(1H,dd,J=1.7,8.9Hz),7.55(1H,d,J=1.7Hz),8.02(1H,d,J=8.9Hz),11.17(1H,br s).
MS(m/z):380(M+),293(base).
実施例200
3−(2,3−ジメチル−4−オキソ−7−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸
上記実施例199で合成した3−(2,3−ジメチル−4−オキソ−7−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸エチルより、実施例58と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):2.07(3H,s),2.43(3H,s),2.5−2.6(2H,m),3.3−3.5(2H,m),7.44(1H,dd,J=1.9,8.9Hz),7.55(1H,d,J=1.9Hz),8.02(1H,d,J=8.9Hz),11.16(1H,br s),12.33(1H,br s).
MS(m/z):352(M+),293(base).
実施例201
2−メチル−3−(4−オキソ−7−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸エチル
5−ホルミル−1H−ピロール−2−カルボン酸メチル3.06g、(カルベトキシエチリデン)トリフェニルホスホラン7.97g及びアセトニトリル100mLを混合し16時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルから再結晶を行い、白色結晶を770mg得た。この結晶712mg、1−フルオロ−2−ニトロ−4−トリフルオロメチルベンゼン690mg、炭酸カリウム1.04g及びジメチルスルホキシド12mLを混ぜ3時間100℃に加熱した。反応液を放冷した後、水を加えジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、褐色固体1.21gを得た。この固体938mgに酢酸12mL及び水6mLを混ぜ、次亜硫酸ナトリウム1.15gを加え加熱還流した。2.5時間後次亜硫酸ナトリウム383mgを加え、さらに2.5時間加熱還流した。反応液を放冷し、水10mLを加えた後、析出した結晶をろ取し、水で洗浄した。加熱下通風乾燥した後、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)に付し、淡黄色固体270mgを得た。この固体180mg、5%パラジウム炭素50mg及び酢酸6mLの混合物を水素雰囲気下室温で7時間攪拌した後、30℃に加温した。14時間攪拌した後、セライトを用いてろ過し、ろ液に水30mLを加え、ジエチルエーテル40mLで抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム40mLで3回、次いで飽和食塩水10mLで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、ジエチルエーテルで晶析し、ろ取した。ジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥し、表題化合物40mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.12(3H,t,J=7.1Hz),1.24(3H,d,J=6.6Hz),2.9−3.0(1H,m),3.2−3.4(1H,m),3.4−3.6(1H,m),4.03(2H,q,J=7.1Hz),6.50(1H,d,J=4.0Hz),7.08(1H,d,J=4.0Hz),7.53(1H,dd,J=1.9,8.9Hz),7.63(1H,d,J=1.9Hz),8.21(1H,d,J=8.9Hz),11.46(1H,br s).
MS(m/z):366(M+),265(base).
実施例202
2−メチル−3−(4−オキソ−7−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸
上記実施例201で合成した2−メチル−3−(4−オキソ−7−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸エチルより、実施例58と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.23(3H,d,J=6.9Hz),2.8−3.0(1H,m),3.2−3.4(1H,m),3.4−3.6(1H,m),6.52(1H,d,J=3.9Hz),7.09(1H,d,J=3.9Hz),7.53(1H,dd,J=1.9,8.9Hz),7.63(1H,d,J=1.9Hz),8.20(1H,d,J=8.9Hz),11.46(1H,br s),12.38(1H,br s).
MS(m/z):338(M+),265(base).
実施例203
3−(7−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸エチル
4−エチル−2−ニトロアニリン1.00g、6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−4−オキソヘキサン酸エチル1.38g、p−トルエンスルホン酸一水和物114mg及びトルエン150mLを混合し、Dean−Stark装置を用いて70時間加熱還流した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム)に付し、褐色粘稠性物質1.29gを得た。これに酢酸20mL及び水8mLを加え、さらに次亜硫酸ナトリウム2.35gを加えて3時間加熱還流した。反応液を放冷し、氷50gを加えた後、25%アンモニア水で弱アルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水20mLで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)に付し、褐色粘稠性物質471mgを得た。これにトリホスゲン178mgとトルエン10mLを混ぜ14.5時間加熱還流した。放冷した後、析出物をろ取し酢酸エチルで洗浄した。減圧乾燥し、表題化合物277mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.1−1.3(6H,m),2.65(2H,q,J=7.5Hz),2.82(2H,t,J=7.3Hz),3.45(2H,t,J=7.3Hz),4.10(2H,q,J=7.2Hz),6.42(1H,d,J=4.2Hz),6.98(1H,d,J=4.2Hz),7.06(1H,dd,J=1.9,8.9Hz),7.16(1H,d,J=1.9Hz),7.93(1H,d,J=8.9Hz),11.14(1H,br s).
MS(m/z):312(M+),225(base).
実施例204
3−(7−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸
上記実施例203で合成した3−(7−エチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸エチルより、実施例58と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.21(3H,t,J=7.5Hz),2.64(2H,q,J=7.5Hz),2.75(2H,t,J=7.3Hz),3.42(2H,t,J=7.3Hz),6.43(1H,d,J=3.9Hz),6.99(1H,d,J=3.9Hz),7.06(1H,dd,J=1.9,8.5Hz),7.16(1H,d,J=1.9Hz),7.93(1H,d,J=8.5Hz),11.14(1H,br s),12.34(1H,br s).
MS(m/z):284(M+),225(base).
実施例205
3−(7−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸エチル
実施例203と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.19(3H,t,J=7.1Hz),2.34(3H,s),2.82(2H,t,J=7.3Hz),3.45(2H,t,J=7.3Hz),4.10(2H,q,J=7.1Hz),6.42(1H,d,J=4.0Hz),6.98(1H,d,J=4.0Hz),7.02(1H,dd,J=1.5,8.7Hz),7.12(1H,d,J=1.5Hz),7.90(1H,d,J=8.7Hz),11.15(1H,br s).
MS(m/z):298(M+),211(base).
実施例206
3−(7−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸
上記実施例205で合成した3−(7−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸エチルより、実施例58と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):2.34(3H,s),2.75(2H,t,J=7.3Hz),3.41(2H,t,J=7.3Hz),6.43(1H,d,J=4.0Hz),6.99(1H,d,J=4.0Hz),7.02(1H,dd,J=1.5,8.5Hz),7.12(1H,d,J=1.5Hz),7.90(1H,d,J=8.5Hz),11.14(1H,br s),12.33(1H,br s).
MS(m/z):270(M+),211(base).
実施例207
3−(4−オキソ−7−プロピル−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸エチル
実施例203と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.92(3H,t,J=7.3Hz),1.19(3H,t,J=7.2Hz),1.62(2H,sextet,J=7.3Hz),2.59(2H,t,J=7.3Hz),2.82(2H,t,J=7.3Hz),3.46(2H,t,J=7.3Hz),4.10(2H,q,J=7.2Hz),6.42(1H,d,J=4.0Hz),6.98(1H,d,J=4.0Hz),7.04(1H,dd,J=1.5,8.5Hz),7.13(1H,d,J=1.5Hz),7.92(1H,d,J=8.5Hz),11.14(1H,br s).
MS(m/z):326(M+),239(base).
実施例208
3−(4−オキソ−7−プロピル−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸
上記実施例207で合成した3−(4−オキソ−7−プロピル−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸エチルより、実施例58と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.92(3H,t,J=7.3Hz),1.62(2H,sex,J=7.3Hz),2.59(2H,t,J=7.3Hz),2.75(2H,t,J=7.3Hz),3.42(2H,t,J=7.3Hz),6.44(1H,d,J=3.9Hz),6.99(1H,d,J=3.9Hz),7.04(1H,dd,J=1.9,8.5Hz),7.13(1H,d,J=1.9Hz),7.93(1H,d,J=8.5Hz),11.13(1H,br s),12.33(1H,br s).
MS(m/z):298(M+),239(base).
実施例209
3−(7−ブチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸エチル
実施例203と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.92(3H,t,J=7.3Hz),1.19(3H,t,J=6.9Hz),1.34(2H,sex,J=7.3Hz),1.5−1.7(2H,m),2.61(2H,t,J=7.3Hz),2.82(2H,t,J=7.3Hz),3.45(2H,t,J=7.3Hz),4.10(2H,q,J=6.9Hz),6.42(1H,d,J=4.0Hz),6.98(1H,d,J=4.0Hz),7.04(1H,dd,J=1.8,8.5Hz),7.14(1H,d,J=1.8Hz),7.92(1H,d,J=8.5Hz),11.13(1H,br s).
MS(m/z):340(M+),253(base).
実施例210
3−(7−ブチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸
上記実施例209で合成した3−(7−ブチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸エチルより、実施例58と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):0.92(3H,t,J=7.3Hz),1.34(2H,sex,J=7.3Hz),1.5−1.7(2H,m),2.61(2H,t,J=7.3Hz),2.75(2H,t,J=7.3Hz),3.42(2H,t,J=7.3Hz),6.43(1H,d,J=4.0Hz),6.99(1H,d,J=4.0Hz),7.04(1H,dd,J=1.7,8.9Hz),7.14(1H,d,J=1.7Hz),7.92(1H,d,J=8.9Hz),11.12(1H,br s),12.34(1H,br s).
MS(m/z):312(M+),253(base).
実施例211
3−(7,8−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸エチル
実施例203と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.19(3H,t,J=7.1Hz),2.24(3H,s),2.30(3H,s),2.81(2H,t,J=7.3Hz),3.47(2H,t,J=7.3Hz),4.11(2H,q,J=7.1Hz),6.41(1H,d,J=3.9Hz),6.96(1H,d,J=3.9Hz),7.08(1H,s),7.77(1H,s),11.06(1H,br s).
MS(m/z):312(M+),225(base).
実施例212
3−(7,8−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸
上記実施例211で合成した3−(7,8−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸エチルより、実施例58と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):2.24(3H,s),2.30(3H,s),2.74(2H,t,J=7.3Hz),3.45(2H,t,J=7.3Hz),6.42(1H,d,J=3.9Hz),6.96(1H,d,J=3.9Hz),7.08(1H,s),7.79(1H,s),11.05(1H,br s),12.36(1H,br s).
MS(m/z):284(M+),225(base).
実施例213
3−(7−メトキシ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸エチル
実施例203と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.20(3H,t,J=6.9Hz),2.82(2H,t,J=7.3Hz),3.43(2H,t,J=7.3Hz),3.79(3H,s),4.10(2H,q,J=6.9Hz),6.40(1H,d,J=3.9Hz),6.80(1H,dd,J=2.9,9.2Hz),6.88(1H,d,J=2.9Hz),6.97(1H,d,J=3.9Hz),7.93(1H,d,J=9.2Hz),11.11(1H,br s).
MS(m/z):314(M+),227(base).
実施例214
3−(7−メトキシ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸
上記実施例213で合成した3−(7−メトキシ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸エチルより、実施例58と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):2.75(2H,t,J=7.3Hz),3.39(2H,t,J=7.3Hz),3.79(3H,s),6.41(1H,d,J=4.1Hz),6.81(1H,dd,J=2.7,9.2Hz),6.88(1H,d,J=2.7Hz),6.97(1H,d,J=4.1Hz),7.94(1H,d,J=9.2Hz),11.10(1H,br s),12.34(1H,br s).
MS(m/z):286(M+),227(base).
実施例215
3−(7−エトキシ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸エチル
実施例203と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.20(3H,t,J=6.9Hz),1.35(3H,t,J=6.9Hz),2.82(2H,t,J=7.3Hz),3.43(2H,t,J=7.3Hz),4.05(2H,q,J=6.9Hz),4.10(2H,q,J=6.9Hz),6.40(1H,d,J=4.0Hz),6.79(1H,dd,J=2.9,9.2Hz),6.86(1H,d,J=2.9Hz),6.97(1H,d,J=4.0Hz),7.92(1H,d,J=9.2Hz),11.10(1H,br s).
MS(m/z):328(M+),241(base).
実施例216
3−(7−エトキシ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸
上記実施例215で合成した3−(7−エトキシ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−1−イル)プロパン酸エチルより、実施例58と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.36(3H,t,J=6.9Hz),2.75(2H,t,J=7.3Hz),3.39(2H,t,J=7.3Hz),4.05(2H,q,J=6.9Hz),6.40(1H,d,J=3.9Hz),6.79(1H,dd,J=2.9,9.2Hz),6.86(1H,d,J=2.9Hz),6.97(1H,d,J=3.9Hz),7.92(1H,d,J=9.2Hz),11.10(1H,br s),12.33(1H,br s).
MS(m/z):300(M+),241(base).
実施例217
3−クロロ−9−シクロヘキシルイミダゾ[1,5−a]ピリド[3,2−e]ピラジン−6(5H)−オン
製造例103で合成した3−アミノ−5−クロロ−2−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン838mg、1,1’−カルボニルジイミダゾール983mg及び1,2−ジクロロベンゼン25mLを混ぜ15時間加熱還流した。放冷後、析出物をろ取し、メタノールで洗浄した。得られた結晶を2N塩酸とメタノールの混合液に溶解し、不溶物をろ別した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で弱アルカリ性にし、析出物をろ取し、加熱下通風乾燥し、表題化合物620mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.2−1.7(5H,m),1.6−2.1(5H,m),3.9−4.1(1H,m),7.66(1H,d,J=2.3Hz),7.79(1H,s),8.30(1H,d,J=2.3Hz),11.47(1H,br s).
MS(m/z):304(M++2),302(M+),234(base).
製造例1
3−(1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチルピリジン
2−メチル−3−ピリジンカルボニトリル1.05g、エチレンジアミン5mL及び硫黄71mgを混ぜ、120℃で24時間攪拌した。室温に戻した後、トルエンと水を加え分液し、水層を減圧下乾固した。得られた粗生成物を過マンガン酸カリウム/二酸化珪素(2.81g:3.57gで担持)6.38g及びアセトニトリル10mLと室温下混合し、攪拌した(急激な発熱反応が生じる)。発熱が収まり、反応液が室温にもどったところで、エタノール20mLで希釈し、セライトろ過した。溶媒を留去し、酢酸エチル/メタノール(10:1)で再結晶を行い、表題化合物1.03gを得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):2.73(3H,s),7.1−7.3(3H,m),7.95(1H,dd,J=1.9,7.7Hz),8.44(1H,dd,J=1.9,5.0Hz).
MS(m/z):159(M+).
製造例2
2−(3−チエニル)−1H−イミダゾール
チオフェン−3−カルバルデヒド11.96gへエタノール142mLを加え、そこへ氷冷下40%グリオキサール溶液25mL及び25%アンモニア水53mLを順に滴下した。室温で一晩撹拌した。溶媒を留去した後、水を加えテトラヒドロフランとtert−ブチルメチルエーテルの混合溶媒で抽出した。有機層を水洗した後、希塩酸で抽出した。水層を水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした。酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、表題化合物1.50gを得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):7.10(2H,br s),7.37(1H,dd,J=2.7,5.0Hz),7.50(1H,dd,J=1.4,5.2Hz),7.64(1H,dd,J=1.2,3.1Hz).
MS(m/z):150(M+).
製造例3
N,N−ジメチル−3−ニトロ−4−[2−(3−チエニル)−1H−イミダゾール−1−イル]ベンズアミド
4−フルオロ−N,N−ジメチル−3−ニトロベンズアミド1.06g、上記製造例2で合成した2−(3−チエニル)−1H−イミダゾール747mg、炭酸カリウム1.37g及びN,N−ジメチルアセトアミド10mLを混ぜ、6.5時間外温を100℃に加熱した。反応液を食塩水にあけ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、表題化合物1.30gを得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):2.9−3.3(6H,m),7.0−7.1(2H,m),7.09(1H,dd,J=1.2,5.0Hz),7.2−7.3(2H,m),7.52(1H,d,J=7.7Hz),7.78(1H,dd,J=1.9,8.1Hz),8.07(1H,d,J=1.9Hz).
MS(m/z):342(M+).
製造例4
3−アミノ−N,N−ジメチル−4−[2−(3−チエニル)−1H−イミダゾール−1−イル]ベンズアミド
上記製造例3で合成したN,N−ジメチル−3−ニトロ−4−[2−(3−チエニル)−1H−イミダゾール−1−イル]ベンズアミド1.60gへ酢酸5.8mLと水5.8mLを加え、加温溶解した。85%次亜硫酸ナトリウム3.25gを少しずつ加えた後、3.3時間加熱還流した。反応液を氷冷し酢酸エチルを加えた後、25%アンモニア水を少しずつ加え弱アルカリ性にした。テトラヒドロフランを加え有機層を分取し、食塩水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、表題化合物769mgを得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):2.8−3.3(6H,m),3.72(2H,br s),6.82(1H,dd,J=1.7,7.9Hz),6.90(1H,d,J=1.9Hz),6.97(1H,d,J=1.2Hz),7.0−7.3(4H,m),7.34(1H,dd,J=1.2,5.4Hz).
MS(m/z):312(M+).
製造例5
4−[2−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル]−N,N−ジメチル−3−ニトロベンズアミド
製造例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
MS(m/z):372(M++2),370(M+).
製造例6
3−アミノ−4−[2−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル]−N,N−ジメチルベンズアミド
上記製造例5で合成した4−[2−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル]−N,N−ジメチル−3−ニトロベンズアミドより、製造例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
MS(m/z):342(M++2),340(M+).
製造例7
1−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−2−イソプロピル−1H−イミダゾール
4−クロロ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン1.01g、2−イソプロピルイミダゾール634mg、N,N−ジイソプロピルエチルアミン1.46mL及びアセトニトリル12mLの混合物を15時間加熱還流した。溶媒を留去し、水を加えた後、希塩酸で酸性にした。ジエチルエーテルで洗浄した後、水層を水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、クロロホルムで2回抽出した。有機層を水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して表題化合物0.98gを得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.22(6H,d,J=6.9Hz),2.5−2.8(1H,m),6.81(1H,d,J=1.2Hz),7.09(1H,d,J=1.5Hz),7.39(1H,d,J=8.5Hz),7.71(1H,dd,J=2.3,8.5Hz),8.05(1H,d,J=2.7Hz).
MS(m/z):267(M++2),265(M+).
製造例8
5−クロロ−2−(2−イソプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)アニリン
上記製造例7で合成した1−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−2−イソプロピル−1H−イミダゾール0.98g、塩化すず(II)二水和物4.16g及びエタノール8.8mLの混合物を2.7時間加熱還流した。氷冷下にて2N水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルムを加えセライトろ過した。クロロホルムで洗浄し、ろ液を分液ロートに移しクロロホルムで2回抽出した。有機層を水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して表題化合物0.72gを得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.21(6H,d,J=4.2Hz),2.6−2.9(1H,m),3.63(2H,br s),6.7−6.9(3H,m),6.99(1H,d,J=8.5Hz),7.12(1H,d,J=1.5Hz).
MS(m/z):237(M++2),235(M+).
製造例9
4−(2−イソプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−ニトロ安息香酸エチル
4−フルオロ−3−ニトロ安息香酸エチル4.26g、2−イソプロピルイミダゾール2.20g、N,N−ジイソプロピルエチルアミン5.2mL及びアセトニトリル40mLの混合物を24時間加熱還流した。溶媒を留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して表題化合物4.95gを得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.23(6H,d,J=6.9Hz),1.44(3H,t,J=7.1Hz),2.6−2.8(1H,m),4.47(2H,q,J=7.2Hz),6.85(1H,d,J=1.5Hz),7.13(1H,d,J=1.5Hz),7.53(1H,d,J=8.5Hz),8.39(1H,dd,J=1.7,8.3Hz),8.67(1H,d,J=1.9Hz).
MS(m/z):303(M+).
製造例10
3−アミノ−4−(2−イソプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)安息香酸エチル
上記製造例9で合成した4−(2−イソプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−ニトロ安息香酸エチル4.94g、メタノール150mL及び10%パラジウムカーボン500mgの混合物を水素雰囲気下にて16時間撹拌した。不溶物をろ去した後、溶媒を留去して表題化合物4.12gを得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.22(6H,t,J=6.7Hz),1.39(3H,t,J=7.1Hz),2.7−2.9(1H,m),3.70(2H,br s),4.38(2H,q,J=7.1Hz),6.85(1H,d,J=1.5Hz),7.0−7.2(2H,m),7.4−7.6(2H,m).
MS(m/z):273(M+).
製造例11
4−[2−(1−エチルプロピル)−1H−イミダゾール−1−イル]−N,N−ジメチル−3−ニトロベンズアミド
製造例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):0.76(6H,t,J=7.3Hz),1.4−1.9(4H,m),2.1−2.3(1H,m),3.0−3.3(6H,m),6.90(1H,d,J=1.5Hz),7.16(1H,d,J=1.5Hz),7.44(1H,d,J=8.1Hz),7.79(1H,dd,J=1.9,8.1Hz),8.10(1H,d,J=1.9Hz).
MS(m/z):330(M+).
製造例12
3−アミノ−4−[2−(1−エチルプロピル)−1H−イミダゾール−1−イル]−N,N−ジメチルベンズアミド
上記製造例11で合成した4−[2−(1−エチルプロピル)−1H−イミダゾール−1−イル]−N,N−ジメチル−3−ニトロベンズアミドより、製造例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):0.6−1.0(6H,m),1.5−1.9(4H,m),2.3−2.5(1H,m),2.9−3.3(6H,m),3.66(2H,br s),6.80(1H,dd,J=1.7,7.9Hz),6.8−7.1(2H,m),7.06(1H,d,J=7.7Hz),7.19(1H,d,J=1.2Hz).
MS(m/z):300(M+).
製造例13
2−クロロ−4−[2−(1−エチルプロピル)−1H−イミダゾール−1−イル]−N,N−ジメチル−5−ニトロベンズアミド
製造例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):0.77(6H,t,J=7.3Hz),1.5−1.9(4H,m),2.1−2.3(1H,m),2.98(3H,s),3.19(3H,s),6.89(1H,d,J=1.5Hz),7.17(1H,d,J=1.5Hz),7.46(1H,s),8.04(1H,s).
MS(m/z):366(M++2),364(M+).
製造例14
5−アミノ−2−クロロ−4−[2−(1−エチルプロピル)−1H−イミダゾール−1−イル]−N,N−ジメチルベンズアミド
上記製造例13より合成した2−クロロ−4−[2−(1−エチルプロピル)−1H−イミダゾール−1−イル]−N,N−ジメチル−5−ニトロベンズアミドより、製造例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):0.6−0.9(6H,m),1.5−1.9(4H,m),2.3−2.5(1H,m),2.95(3H,s),3.14(3H,s),3.69(2H,br s),6.74(1H,s),6.7−7.0(1H,m),7.09(1H,s),7.19(1H,d,J=1.2Hz).
MS(m/z):336(M++2),334(M+).
製造例15
4−[2−(1−エチルプロピル)−1H−イミダゾール−1−イル]−3−ニトロ安息香酸エチル
4−フルオロ−3−ニトロ安息香酸エチル9.16g、2−(1−エチルプロピル)−1H−イミダゾール5.94g、N,N−ジイソプロピルエチルアミン11.2mL及びアセトニトリル86mLを混ぜ窒素雰囲気下15時間加熱還流した。溶媒を留去した。酢酸エチルに溶解した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で弱アルカリ性にした。有機層を分取し水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、表題化合物13.16gを得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):0.75(6H,t,J=7.3Hz),1.44(3H,t,J=7.1Hz),1.5−1.8(4H,m),2.1−2.3(1H,m),4.47(2H,q,J=7.1Hz),6.91(1H,d,J=1.5Hz),7.18(1H,d,J=1.2Hz),7.48(1H,d,J=8.1Hz),8.37(1H,dd,J=1.9,8.1Hz),8.67(1H,d,J=1.9Hz).
MS(m/z):331(M+).
製造例16
3−アミノ−4−[2−(1−エチルプロピル)−1H−イミダゾール−1−イル]安息香酸エチル
上記製造例15で合成した4−[2−(1−エチルプロピル)−1H−イミダゾール−1−イル]−3−ニトロ安息香酸エチルより、製造例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):0.6−0.9(6H,m),1.40(3H,t,J=7.1Hz),1.5−1.8(4H,m),2.2−2.4(1H,m),3.70(2H,br s),4.38(2H,q,J=7.2Hz),6.87(1H,d,J=1.5Hz),7.10(1H,d,J=8.1Hz),7.20(1H,s),7.47(1H,dd,J=1.9,8.1Hz),7.51(1H,d,J=1.9Hz).
MS(m/z):301(M+).
製造例17
2−クロロ−4−[2−(1−エチルプロピル)−1H−イミダゾール−1−イル]−5−ニトロ安息香酸エチル
製造例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):0.76(6H,t,J=7.3Hz),1.45(3H,t,J=7.3Hz),1.5−1.8(4H,m),2.1−2.3(1H,m),4.48(2H,q,J=7.3Hz),6.89(1H,d,J=1.5Hz),7.17(1H,d,J=1.2Hz),7.51(1H,s),8.55(1H,s).
MS(m/z):365(M+).
製造例18
5−アミノ−2−クロロ−4−[2−(1−エチルプロピル)−1H−イミダゾール−1−イル]安息香酸エチル
上記製造例17で合成した2−クロロ−4−[2−(1−エチルプロピル)−1H−イミダゾール−1−イル]−5−ニトロ安息香酸エチルより、製造例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):0.72(6H,t,J=7.3Hz),1.32(3H,t,J=7.3Hz),1.4−1.8(4H,m),2.2−2.4(1H,m),4.33(2H,q,J=7.0Hz),5.25(2H,s),7.08(1H,d,J=1.1Hz),7.11(1H,d,J=1.5Hz),7.13(1H,s),7.27(1H,s).
MS(m/z):335(M+).
製造例19
4−[2−(1−エチルプロピル)−1H−イミダゾール−1−イル]−2−メトキシ−5−ニトロ安息香酸メチル
製造例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):0.75(6H,t,J=7.3Hz),1.5−1.9(4H,m),2.1−2.3(1H,m),3.96(3H,s),3.98(3H,s),6.88(1H,s),6.91(1H,d,J=1.5Hz),7.18(1H,d,J=1.5Hz),8.64(1H,s).
MS(m/z):347(M+).
製造例20
5−アミノ−4−[2−(1−エチルプロピル)−1H−イミダゾール−1−イル]−2−メトキシ安息香酸メチル
上記製造例19で合成した4−[2−(1−エチルプロピル)−1H−イミダゾール−1−イル]−2−メトキシ−5−ニトロ安息香酸メチルより、製造例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):0.7−0.9(6H,m),1.5−1.9(4H,m),2.2−2.5(1H,m),3.40(2H,br s),3.79(3H,s),3.92(3H,s),6.69(1H,s),6.88(1H,d,J=1.5Hz),7.19(1H,d,J=1.6Hz),7.27(1H,s).
MS(m/z):317(M+).
製造例21
3−[2−(1−エチルプロピル)−1H−イミダゾール−1−イル]−4−ニトロ安息香酸エチル
製造例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):0.77(6H,t,J=7.3Hz),1.42(3H,t,J=7.3Hz),1.5−1.9(4H,m),2.1−2.3(1H,m),4.44(2H,q,J=7.3Hz),6.92(1H,d,J=1.1Hz),7.17(1H,d,J=1.5Hz),8.0−8.1(2H,m),8.28(1H,dd,J=1.5,8.5Hz).
MS(m/z):331(M+).
製造例22
4−アミノ−3−[2−(1−エチルプロピル)−1H−イミダゾール−1−イル]安息香酸エチル
上記製造例21で合成した3−[2−(1−エチルプロピル)−1H−イミダゾール−1−イル]−4−ニトロ安息香酸エチルより、製造例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):0.74(3H,t,J=7.3Hz),0.82(3H,t,J=7.3Hz),1.34(3H,t,J=7.1Hz),1.5−1.8(4H,m),2.2−2.4(1H,m),4.02(2H,br s),4.32(2H,q,J=6.9Hz),6.79(1H,d,J=8.5Hz),6.87(1H,d,J=1.2Hz),7.19(1H,d,J=1.2Hz),7.77(1H,d,J=1.9Hz),7.92(1H,dd,J=1.9,8.5Hz).
MS(m/z):301(M+).
製造例23
4−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−N,N−ジメチル−3−ニトロベンズアミド
製造例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.0−1.4(3H,m),1.4−1.9(7H,m),2.2−2.4(1H,m),2.9−3.3(6H,m),6.82(1H,d,J=1.5Hz),7.11(1H,d,J=1.2Hz),7.47(1H,d,J=8.1Hz),7.79(1H,dd,J=1.9,8.1Hz),8.10(1H,d,J=1.9Hz).
MS(m/z):342(M+).
製造例24
3−アミノ−4−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド
上記製造例23で合成した4−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−N,N−ジメチル−3−ニトロベンズアミドより、製造例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.0−1.4(3H,m),1.4−2.0(7H,m),2.3−25(1H,m),2.9−3.3(6H,m),3.64(2H,m),6.7−7.0(2H,m),6.87(1H,d,J=1.9Hz),7.07(1H,d,J=8.1Hz),7.14(1H,d,J=1.2Hz).
MS(m/z):312(M+).
製造例25
4−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−ニトロ安息香酸エチル
製造例15と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.0−1.4(3H,m),1.45(3H,t,J=7.1Hz),1.5−1.9(7H,m),2.2−2.4(1H,m),4.48(2H,q,J=7.2Hz),6.83(1H,d,J=1.2Hz),7.12(1H,d,J=1.2Hz),7.51(1H,d,J=8.1Hz),8.39(1H,dd,J=1.9,8.5Hz),8.66(1H,d,J=1.9Hz).
MS(m/z):343(M+).
製造例26
3−アミノ−4−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)安息香酸エチル
上記製造例25で合成した4−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−ニトロ安息香酸エチルより、製造例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.0−1.4(3H,m),1.40(3H,t,J=7.1Hz),1.5−2.0(7H,m),2.3−2.5(1H,m),3.68(2H,br s),4.39(2H,q,J=7.2Hz),6.84(1H,d,J=1.2Hz),7.0−7.2(2H,m),7.4−7.6(2H,m).
MS(m/z):313(M+).
製造例27
4−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−メトキシ−5−ニトロ安息香酸メチル
4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロ安息香酸メチル8.57g、2−シクロヘキシルイミダゾール5.61g、炭酸カリウム10.34g及びN,N−ジメチルアセトアミド75mLの混合物を窒素雰囲気下にて5時間100℃に加熱した。酢酸エチルで反応液を希釈した後、水にあけ有機層を分取した。有機層を食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して表題化合物13.52gを得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.0−1.4(3H,m),1.5−1.9(7H,m),2.2−2.4(1H,m),3.97(3H,s),4.00(3H,s),6.84(1H,d,J=1.5Hz),6.91(1H,s),7.13(1H,d,J=1.2Hz),8.66(1H,s).
MS(m/z):359(M+).
製造例28
5−アミノ−4−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−メトキシ安息香酸メチル
上記製造例27で合成した4−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−メトキシ−5−ニトロ安息香酸メチル13.51gへ酢酸55mLと水55mLを加え、加温溶解した。これに、87%次亜硫酸ナトリウム22.59gを少しずつ加えた後、3.2時間加熱還流した。反応液を氷冷し、酢酸エチル及びテトラヒドロフランを加えた後、25%アンモニア水を少しずつ加え弱アルカリ性にした。有機層を分取して飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去して表題化合物9.13gを得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.0−1.4(3H,m),1.5−1.9(7H,m),2.3−2.5(1H,m),3.37(2H,br s),3.81(3H,s),3.92(3H,s),6.72(1H,s),6.86(1H,d,J=1.5Hz),7.15(1H,d,J=1.2Hz),7.29(1H,s).
MS(m/z):329(M+).
製造例29
4−(2−シクロヘキシル−4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−メトキシ−5−ニトロ安息香酸メチル
製造例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.0−1.4(3H,m),1.5−1.9(7H,m),2.1−2.3(1H,m),2.25(3H,d,J=1.2Hz),3.96(3H,s),3.99(3H,s),6.54(1H,d,J=0.8Hz),6.89(1H,s),8.62(1H,s).
MS(m/z):373(M+).
製造例30
5−アミノ−4−(2−シクロヘキシル−4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−メトキシ安息香酸メチル
上記製造例29で合成した4−(2−シクロヘキシル−4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−メトキシ−5−ニトロ安息香酸メチルより、製造例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.0−1.4(3H,m),1.5−1.9(7H,m),2.26(3H,s),2.3−2.5(1H,m),3.39(2H,br s),3.80(3H,s),3.91(3H,s),6.55(1H,s),6.70(1H,s),7.27(1H,s).
MS(m/z):343(M+).
製造例31
2−エトキシ−4−フルオロ安息香酸エチル
4−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸5.00g、トルエン32mL及び炭酸カリウム13.29gの混合液へ硫酸ジエチル12.6mLを滴下した。1時間室温にて撹拌し、トルエン25mLを追加した。これを16時間加熱還流した後、放冷し、tert−ブチルメチルエーテルを加え、氷水にあけた。有機層を抽出して飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去して表題化合物6.52gを得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.37(3H,t,J=7.1Hz),1.47(3H,t,J=6.9Hz),4.08(2H,q,J=6.9Hz),4.33(2H,q,J=7.1Hz),6.6−6.7(2H,m),7.7−7.9(1H,m).
MS(m/z):212(M+).
製造例32
2−エトキシ−4−フルオロ−5−ニトロ安息香酸エチル
窒素雰囲気下、氷冷下にて、上記製造例31で合成した2−エトキシ−4−フルオロ安息香酸エチル6.51gに濃硫酸34mLを加えた。さらに、塩−氷による冷却下にて硝酸カリウム3.26gを少しずつ加えた。氷冷下にて3.4時間撹拌した後、反応液を氷水にあけ、析出した結晶をろ取し水洗した。得られた結晶をtert−ブチルメチルエーテルとヘキサンの混合溶媒から再結晶して、表題化合物4.49gを得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.39(3H,t,J=7.1Hz),1.52(3H,t,J=6.9Hz),4.18(2H,q,J=6.9Hz),4.37(2H,q,J=7.1Hz),6.78(1H,d,J=12.7Hz),8.66(1H,d,J=8.9Hz).
MS(m/z):257(M+).
製造例33
4−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−エトキシ−5−ニトロ安息香酸エチル
上記製造例32で合成した2−エトキシ−4−フルオロ−5−ニトロ安息香酸エチルより、製造例3と同様にして、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.0−1.4(3H,m),1.43(3H,t,J=7.1Hz),1.52(3H,t,J=6.9Hz),1.4−1.9(7H,m),2.2−2.4(1H,m),4.19(2H,q,J=6.9Hz),4.43(2H,q,J=7.2Hz),6.82(1H,d,J=1.2Hz),6.88(1H,s),7.12(1H,d,J=1.2Hz),8.63(1H,s).
MS(m/z):387(M+).
製造例34
5−アミノ−4−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−エトキシ安息香酸エチル
上記製造例33で合成した4−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−エトキシ−5−ニトロ安息香酸エチルより、製造例4と同様にして、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.0−1.9(16H,m),2.3−2.6(1H,m),3.36(2H,br s),3.99(2H,q,J=6.9Hz),4.38(2H,q,J=7.1Hz),6.71(1H,s),6.84(1H,d,J=1.2Hz),7.14(1H,d,J=1.5Hz),7.26(1H,s).
MS(m/z):357(M+).
製造例35
2−クロロ−4−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−ニトロ安息香酸エチル
6−クロロ−4−フルオロ−3−ニトロ安息香酸エチルより、製造例3と同様にして、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.0−1.4(3H,m),1.46(3H,t,J=7.1Hz),1.5−1.9(7H,m),2.2−2.4(1H,m),4.49(2H,q,J=7.2Hz),6.82(1H,d,J=1.5Hz),7.12(1H,d,J=1.5Hz),7.54(1H,s),8.56(1H,s).
MS(m/z):379(M++2),377(M+).
製造例36
5−アミノ−2−クロロ−4−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)安息香酸エチル
上記製造例35で合成した2−クロロ−4−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−ニトロ安息香酸エチルより、製造例4と同様にして、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.0−1.4(3H,m),1.42(3H,t,J=7.1Hz),1.5−1.9(7H,m),2.3−2.5(1H,m),3.70(2H,br s),4.42(2H,q,J=7.1Hz),6.81(1H,d,J=1.5Hz),7.16(1H,d,J=1.2Hz),7.17(1H,s),7.26(1H,s).
MS(m/z):349(M++2),347(M+).
製造例37
4−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−N,N−ジメチル−3−ニトロベンゼンスルホンアミド
製造例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.0−1.9(10H,m),2.2−2.4(1H,m),2.88(6H,s),6.84(1H,d,J=1.5Hz),7.14(1H,d,J=1.5Hz),7.61(1H,d,J=8.1Hz),8.11(1H,dd,J=2.1,8.3Hz),8.39(1H,d,J=1.9Hz).
MS(m/z):378(M+).
製造例38
3−アミノ−4−(2−シクロへキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド
上記製造例37で合成した4−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−N,N−ジメチル−3−ニトロベンゼンスルホンアミドより、製造例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.0−1.9(10H,m),2.3−2.5(1H,m),2.79(6H,s),3.85(2H,br s),6.86(1H,d,J=1.5Hz),7.1−7.3(4H,m).
MS(m/z):348(M+).
製造例39
1−(4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホニル)−4−メチルピペラジン
N−メチルピペラジン3.6mL、N,N−ジイソプロピルエチルアミン5.7mL及びテトラヒドロフラン31mLを混ぜ、4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホニルクロリド8.19gのテトラヒドロフラン51mLの溶液へ氷冷のもと滴下した。30分間氷冷のもと撹拌した後、17時間室温で撹拌した。溶媒を留去し、水にあけた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH9にした。酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。粗生成物を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒から再結晶し、表題化合物4.29gを得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):2.28(3H,s),2.4−2.6(4H,m),3.10(4H,br s),7.73(1H,d,J=8.5Hz),7.86(1H,dd,J=2.3,8.5Hz),8.22(1H,d,J=1.9Hz).
MS(m/z):321(M++2),319(M+).
製造例40
1−[4−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−ニトロベンゼンスルホニル]−4−メチルピペラジン
上記製造例39で合成した1−(4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホニル)−4−メチルピペラジンより、製造例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.0−1.9(10H,m),2.2−2.4(1H,m),2.31(3H,s),2.4−2.7(4H,m),3.19(4H,br s),6.81(1H,d,J=1.5Hz),7.13(1H,d,J=1.2Hz),7.60(1H,d,J=8.5Hz),8.08(1H,dd,J=1.9,8.1Hz),8.36(1H,d,J=1.9Hz).
MS(m/z):433(M+).
製造例41
1−[3−アミノ−4−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンゼンスルホニル]−4−メチルピペラジン
上記製造例40で合成した1−[4−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−ニトロベンゼンスルホニル]−4−メチルピペラジンより、製造例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.1−1.9(10H,m),2.2−2.5(1H,m),2.30(3H,s),2.4−2.7(4H,m),3.13(4H,br s),3.83(2H,br s),6.81(1H,d,J=1.2Hz),7.1−7.3(4H,m).
MS(m/z):403(M+).
製造例42
4−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−ジメチルアミノエチル)−N−メチル−3−ニトロベンゼンスルホンアミド
製造例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.0−1.9(10H,m),2.1−2.4(1H,m),2.22(6H,s),2.49(2H,t,J=6.4Hz),2.95(3H,s),3.36(2H,t,J=6.4Hz),6.82(1H,d,J=1.2Hz),7.13(1H,d,J=1.5Hz),7.56(1H,d,J=8.5Hz),8.17(1H,dd,J=1.9,8.1Hz),8.58(1H,d,J=1.9Hz).
MS(m/z):434(M+−1).
製造例43
3−アミノ−4−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−ジメチルアミノエチル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド
製造例42で合成した4−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−ジメチルアミノエチル)−N−メチル−3−ニトロベンゼンスルホンアミドより、製造例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.0−1.9(10H,m),2.1−2.4(1H,m),2.26(6H,s),2.51(2H,t,J=7.1Hz),2.87(3H,s),3.19(2H,t,J=7.1Hz),3.83(2H,br s),6.84(1H,d,J=1.5Hz),7.1−7.3(4H,m).
MS(m/z):404(M+−1).
製造例44
3−フルオロ−4−ニトロ安息香酸エチル
3−フルオロ−4−ニトロ安息香酸9.71g及びエタノール35mLの混合液へ濃硫酸1.6mLを加えた。16時間加熱還流した。溶媒を留去した後、水とtert−ブチルメチルエーテルを加えた。有機層を抽出し、水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥の後、溶媒を留去し表題化合物7.40gを得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.42(3H,t,J=7.1Hz),4.43(2H,q,J=7.2Hz),7.9−8.0(2H,m),8.0−8.2(1H,m).
MS(m/z):213(M+).
製造例45
3−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−4−ニトロ安息香酸エチル
上記製造例44で合成した3−フルオロ−4−ニトロ安息香酸エチルより、製造例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.0−1.4(3H,m),1.43(3H,t,J=7.1Hz),1.5−1.9(7H,m),2.2−2.4(1H,m),4.46(2H,q,J=7.1Hz),6.85(1H,d,J=1.5Hz),7.12(1H,d,J=1.5Hz),8.0−8.2(2H,m),8.30(1H,dd,J=1.5,8.5Hz).
MS(m/z):343(M+).
製造例46
4−アミノ−3−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)安息香酸エチル
上記製造例45で合成した3−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−4−ニトロ安息香酸エチルより、製造例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.0−1.4(3H,m),1.36(3H,t,J=7.1Hz),1.5−2.0(7H,m),2.3−2.5(1H,m),3.96(2H,br s),4.2−4.5(2H,m),6.7−6.9(2H,m),7.14(1H,d,J=1.2Hz),7.78(1H,d,J=1.9Hz),7.94(1H,dd,J=2.1,8.7Hz).
MS(m/z):313(M+).
製造例47
N−(2−エトキシエチル)−3−フルオロ−4−ニトロベンズアミド
3−フルオロ−4−ニトロ安息香酸5.55g、2−エトキシエチルアミン3.15mL、N,N−ジイソプロピルエチルアミン5.23mL、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩8.63g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物5.96g及びアセトニトリル77mLを混ぜ19時間撹拌した。反応液を希塩酸にあけ、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順に洗った。硫酸マグネシウムで乾燥の後、溶媒を留去し表題化合物6.86gを得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.22(3H,t,J=6.9Hz),3.4−3.8(6H,m),6.57(1H,br s),7.65(1H,dd,J=0.8,8.5Hz),7.73(1H,dd,J=1.9,11.2Hz),8.12(1H,dd,J=7.3,8.5Hz).
MS(m/z):257(M++1).
製造例48
3−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−エトキシエチル)−4−ニトロベンズアミド
上記製造例47で合成したN−(2−エトキシエチル)−3−フルオロ−4−ニトロベンズアミドより、製造例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.0−1.4(3H,m),1.21(3H,t,J=6.9Hz),1.5−1.9(7H,m),2.2−2.4(1H,m),3.55(2H,q,J=6.9Hz),3.6−3.8(4H,m),6.75(1H,br s),6.84(1H,d,J=1.5Hz),7.11(1H,d,J=1.2Hz),7.85(1H,d,J=1.9Hz),8.02(1H,dd,J=1.9,8.5Hz),8.09(1H,d,J=8.5Hz).
MS(m/z):386(M+).
製造例49
3−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−エトキシエチル)−N−メチル−4−ニトロベンズアミド
上記製造例48で合成した3−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−エトキシエチル)−4−ニトロベンズアミド3.86gのN,N−ジメチルアセトアミド32mL溶液へ氷冷下、水素化ナトリウム(60%水素化ナトリウム、油性600mgをヘキサンで洗浄したもの)を加えた。次いで、よう化メチル1.55mLを加え、氷浴をはずした。1.8時間撹拌の後、水素化ナトリウム(60%水素化ナトリウム、油性200mgをヘキサンで洗浄したもの)を追加した。さらに5時間撹拌の後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、表題化合物3.35gを得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.0−1.4(6H,m),1.5−1.9(7H,m),2.2−2.4(1H,m),2.9−3.2(3H,m),3.3−3.9(6H,m),6.83(1H,d,J=1.2Hz),7.09(1H,s),7.4−7.9(2H,m),8.0−8.2(1H,m).
MS(m/z):400(M+).
製造例50
4−アミノ−3−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−エトキシエチル)−N−メチルベンズアミド
上記製造例49で合成した3−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(2−エトキシエチル)−N−メチル−4−ニトロベンズアミドより、製造例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.0−1.4(6H,m),1.5−1.9(7H,m),2.3−2.5(1H,m),3.0−3.2(3H,m),3.3−3.8(8H,m),6.81(1H,d,J=8.1Hz),6.83(1H,d,J=1.5Hz),7.13(1H,d,J=1.5Hz),7.1−7.4(1H,m),7.42(1H,dd,J=1.9,8.5Hz).
MS(m/z):370(M+).
製造例51
3−フルオロ−N−(3−メトキシプロピル)−4−ニトロベンズアミド
製造例47と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.8−2.0(2H,m),3.40(3H,s),3.5−3.7(4H,m),7.23(1H,br s),7.61(1H,d,J=8.5Hz),7.69(1H,dd,J=1.6,11.2Hz),8.10(1H,dd,J=6.9,8.1Hz).
MS(m/z):256(M+).
製造例52
3−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)−4−ニトロベンズアミド
上記製造例51で合成した3−フルオロ−N−(3−メトキシプロピル)−4−ニトロベンズアミドより、製造例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.0−1.4(3H,m),1.5−1.8(7H,m),1.8−2.0(2H,m),2.2−2.4(1H,m),3.37(3H,s),3.5−3.7(4H,m),6.84(1H,d,J=1.2Hz),7.11(1H,d,J=1.2Hz),7.38(1H,br s),7.82(1H,d,J=1.5Hz),7.97(1H,dd,J=1.5,8.5Hz),8.09(1H,d,J=8.5Hz).
MS(m/z):386(M+).
製造例53
3−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)−N−メチル−4−ニトロベンズアミド
上記製造例52で合成した3−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)−4−ニトロベンズアミドより、製造例49と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.0−1.4(3H,m),1.5−2.0(9H,m),2.2−2.4(1H,m),2.8−3.8(10H,m),6.84(1H,s),7.10(1H,d,J=1.5Hz),7.44(1H,s),7.67(1H,d,J=8.1Hz),8.08(1H,d,J=8.5Hz).
MS(m/z):400(M+).
製造例54
4−アミノ−3−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)−N−メチルベンズアミド
上記製造例53で合成した3−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)−N−メチル−4−ニトロベンズアミドより、製造例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.0−1.3(3H,m),1.5−2.0(9H,m),2.3−2.5(1H,m),3.04(3H,s),3.1−3.7(7H,m),3.74(2H,br s),6.81(1H,d,J=8.5Hz),6.83(1H,d,J=1.5Hz),7.13(1H,d,J=1.2Hz),7.18(1H,d,J=1.9Hz),7.38(1H,dd,J=1.9,8.5Hz).
MS(m/z):370(M+).
製造例55
3−フルオロ−4−ニトロ−N−(3−ピリジルメチル)ベンズアミド
3−フルオロ−4−ニトロ安息香酸2.78g、3−ピリジルメチルアミン1.55mL、N,N−ジイソプロピルエチルアミン2.61mL、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩4.31g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物2.98g及びアセトニトリル39mLを混ぜ20時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順に洗った。硫酸マグネシウムで乾燥の後、溶媒を留去し表題化合物4.09gを得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):4.67(2H,d,J=5.8Hz),6.69(1H,br s),7.2−7.4(1H,m),7.6−7.9(3H,m),8.12(1H,t,J=7.7Hz),8.57(1H,d,J=3.5Hz),8.60(1H,s).
MS(m/z):275(M+).
製造例56
3−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−4−ニトロ−N−(3−ピリジルメチル)ベンズアミド
上記製造例55で合成した3−フルオロ−4−ニトロ−N−(3−ピリジルメチル)ベンズアミドより、製造例2と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):0.9−1.2(3H,m),1.3−1.8(7H,m),2.1−2.3(1H,m),4.71(2H,br s),6.79(1H,d,J=1.2Hz),6.97(1H,d,J=1.6Hz),7.2−7.4(1H,m),7.7−7.8(1H,m),7.94(1H,d,J=1.9Hz),8.12(1H,d,J=8.5Hz),8.29(1H,dd,J=1.9,8.5Hz),8.50(1H,dd,J=1.5,5.0Hz),8.57(1H,d,J=1.9Hz),8.5−8.7(1H,m).
MS(m/z):405(M+).
製造例57
3−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−メチル−4−ニトロ−N−(3−ピリジルメチル)ベンズアミド
上記製造例56で合成した3−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−4−ニトロ−N−(3−ピリジルメチル)ベンズアミドより、製造例49と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
MS(m/z):419(M+).
製造例58
4−アミノ−3−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−メチル−N−(3−ピリジルメチル)ベンズアミド
上記製造例57で合成した3−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−メチル−4−ニトロ−N−(3−ピリジルメチル)ベンズアミドより、製造例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.0−1.4(3H,m),1.5−2.0(7H,m),2.3−2.5(1H,m),2.99(3H,s),3.79(2H,br s),4.6−4.8(2H,m),6.7−6.9(2H,m),7.13(1H,d,J=1.2Hz),7.2−7.4(2H,m),7.43(1H,dd,J=1.9,8.5Hz),7.5−7.8(1H,m),8.4−8.7(2H,m).
MS(m/z):389(M+).
製造例59
3−フルオロ−4−ニトロ−N−(2−ピリジルメチル)ベンズアミド
製造例55と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):4.76(2H,d,J=4.2Hz),7.2−7.4(2H,m),7.6−8.0(4H,m),8.14(1H,t,J=7.3,8.5Hz),8.57(1H,d,J=5.0Hz).
MS(m/z):275(M+).
製造例60
3−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−4−ニトロ−N−(2−ピリジルメチル)ベンズアミド
上記製造例59で合成した3−フルオロ−4−ニトロ−N−(2−ピリジルメチル)ベンズアミドより、製造例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.0−1.4(3H,m),1.5−1.9(7H,m),2.2−2.4(1H,m),4.78(2H,d,J=4.2Hz),6.86(1H,d,J=1.5Hz),7.12(1H,d,J=1.5Hz),7.2−7.4(1H,m),7.32(1H,d,J=7.7Hz),7.72(1H,dt,J=1.5,7.7Hz),7.94(1H,d,J=1.5Hz),8.03(1H,br s),8.0−8.2(2H,m),8.56(1H,d,J=4.2Hz).
MS(m/z):405(M+).
製造例61
3−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−メチル−4−ニトロ−N−(2−ピリジルメチル)ベンズアミド
上記製造例60で合成した3−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−4−ニトロ−N−(2−ピリジルメチル)ベンズアミドより、製造例49と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
MS(m/z):419(M+).
製造例62
4−アミノ−3−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−メチル−N−(2−ピリジルメチル)ベンズアミド
上記製造例61で合成した3−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−メチル−4−ニトロ−N−(2−ピリジルメチル)ベンズアミドより、製造例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):0.9−1.4(3H,m),1.4−2.0(7H,m),2.2−2.5(1H,m),3.06(3H,s),3.76(2H,br s),4.4−5.0(2H,m),6.7−6.9(2H,m),7.0−7.4(4H,m),7.46(1H,dd,J=1.7,8.3Hz),7.68(1H,dt,J=1.9,7.7Hz),8.5−8.7(1H,m).
MS(m/z):389(M+).
製造例63
3−フルオロ−4−ニトロ−N−(4−ピリジルメチル)ベンズアミド
製造例55と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):4.68(2H,d,J=6.2Hz),6.56(1H,br s),7.2−7.3(2H,m),7.69(1H,dd,J=1.2,8.1Hz),7.77(1H,dd,J=1.5,10.8Hz),8.14(1H,t,J=7.3,8.5Hz),8.60(2H,dd,J=1.5,4.6Hz).
MS(m/z):275(M+).
製造例64
3−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−4−ニトロ−N−(4−ピリジルメチル)ベンズアミド
上記製造例63で合成した3−フルオロ−4−ニトロ−N−(4−ピリジルメチル)ベンズアミドより、製造例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):0.9−1.2(3H,m),1.3−1.8(7H,m),2.1−2.3(1H,m),4.72(2H,br s),6.80(1H,d,J=1.5Hz),6.96(1H,d,J=1.5Hz),7.2−7.4(2H,m),7.91(1H,d,J=1.9Hz),8.13(1H,d,J=8.5Hz),8.31(1H,dd,J=1.9,8.5Hz),8.56(2H,dd,J=1.5,4.2Hz),8.6−8.8(1H,m).
MS(m/z):405(M+).
製造例65
3−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−メチル−4−ニトロ−N−(4−ピリジルメチル)ベンズアミド
上記製造例64で合成した3−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−4−ニトロ−N−(4−ピリジルメチル)ベンズアミドより、製造例49と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
MS(m/z):419(M+).
製造例66
4−アミノ−3−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−メチル−N−(4−ピリジルメチル)ベンズアミド
上記製造例65で合成した3−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−メチル−4−ニトロ−N−(4−ピリジルメチル)ベンズアミドより、製造例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.0−1.4(3H,m),1.5−2.0(7H,m),2.3−2.5(1H,m),3.02(3H,s),3.7−4.0(2H,m),4.5−4.8(2H,m),6.7−7.0(3H,m),7.0−7.5(4H,m),8.5−8.7(2H,m).
MS(m/z):389(M+).
製造例67
(E)−3−[4−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−ニトロフェニル]アクリル酸エチル
製造例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.0−1.9(10H,m),1.36(3H,t,J=7.3Hz),2.2−2.4(1H,m),4.31(2H,q,J=7.1Hz),6.59(1H,d,J=15.8Hz),6.82(1H,d,J=1.2Hz),7.11(1H,d,J=1.5Hz),7.45(1H,d,J=8.1Hz),7.72(1H,d,J=16.2Hz),7.84(1H,dd,J=1.9,8.5Hz),8.16(1H,d,J=1.9Hz).
MS(m/z):369(M+).
製造例68
(E)−3−[3−アミノ−4−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸エチル
上記実施例67で合成した(E)−3−[4−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−ニトロフェニル]アクリル酸エチルより、製造例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.1−1.9(10H,m),1.34(3H,t,J=7.1Hz),2.3−2.5(1H,m),3.63(2H,br s),4.28(2H,q,J=7.2Hz),6.42(1H,d,J=15.8Hz),6.84(1H,d,J=1.5Hz),6.9−7.0(2H,m),7.07(1H,d,J=8.1Hz),7.14(1H,d,J=1.2Hz),7.62(1H,d,J=15.8Hz).
MS(m/z):339(M+).
製造例69
1−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)エタノン
窒素雰囲気下、1−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)エタノン5.50gへ濃硫酸36mLを加えた。加温し均一化した後、塩−氷で冷却し、硝酸カリウム3.47gを少しずつ加えた。1時間撹拌した後、反応液を氷水にあけた。析出した結晶をろ取し、水洗した。得られた結晶を乾燥し、表題化合物6.47gを得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):2.61(3H,s),4.03(3H,s),6.83(1H,d,J=12.3Hz),8.61(1H,d,J=8.5Hz).
MS(m/z):213(M+).
製造例70
1−[4−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−メトキシ−5−ニトロフェニル]エタノン
上記製造例69で合成した1−(4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)エタノンより、製造例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.0−1.4(3H,m),1.5−1.9(7H,m),2.2−2.4(1H,m),2.69(3H,s),4.03(3H,s),6.84(1H,d,J=1.5Hz),6.93(1H,s),7.13(1H,d,J=1.5Hz),8.56(1H,s).
MS(m/z):343(M+).
製造例71
1−[5−アミノ−4−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−メトキシフェニル]エタノン
上記製造例70で合成した1−[4−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−メトキシ−5−ニトロフェニル]エタノンより、製造例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.1−1.4(3H,m),1.5−1.9(7H,m),2.3−2.5(1H,m),2.64(3H,s),3.36(2H,br s),3.82(3H,s),6.71(1H,s),6.85(1H,d,J=1.2Hz),7.15(1H,d,J=1.5Hz),7.22(1H,s).
MS(m/z):312(M+).
製造例72
2−クロロ−5−フルオロ−4−ニトロ安息香酸エチル
製造例44と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.42(3H,t,J=7.1Hz),4.45(2H,q,J=7.2Hz),7.75(1H,d,J=10.4Hz),8.15(1H,d,J=6.2Hz).
MS(m/z):249(M++2),247(M+).
製造例73
2−クロロ−5−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−4−ニトロ安息香酸エチル
上記製造例72で合成した2−クロロ−5−フルオロ−4−ニトロ安息香酸エチルより、製造例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
MS(m/z):379(M++2),377(M+).
製造例74
4−アミノ−2−クロロ−5−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)安息香酸エチル
上記製造例73で合成した2−クロロ−5−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−4−ニトロ安息香酸エチルより、製造例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
MS(m/z):349(M++2),347(M+).
製造例75
3−(2−シクロヘキシル−4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−4−ニトロ安息香酸エチル
製造例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.0−1.4(3H,m),1.42(3H,t,J=7.3Hz),1.5−1.9(7H,m),2.1−2.3(1H,m),2.24(3H,d,J=1.2Hz),4.45(2H,q,J=7.2Hz),6.55(1H,d,J=0.8Hz),8.02(1H,d,J=8.5Hz),8.05(1H,d,J=1.5Hz),8.27(1H,dd,J=1.5,8.5Hz).
MS(m/z):357(M+).
製造例76
4−アミノ−3−(2−シクロヘキシル−4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)安息香酸エチル
上記製造例75で合成した3−(2−シクロヘキシル−4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−4−ニトロ安息香酸エチルより、製造例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.0−1.3(3H,m),1.36(3H,t,J=7.1Hz),1.5−1.9(7H,m),2.2−2.4(1H,m),3.99(2H,br s),4.2−4.5(2H,m),6.53(1H,d,J=1.2Hz),6.79(1H,d,J=8.5Hz),7.76(1H,d,J=1.9Hz),7.93(1H,dd,J=1.9,8.5Hz).
MS(m/z):327(M+).
製造例77
4−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−ニトロベンゾニトリル
製造例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.0−2.0(10H,m),2.2−2.4(1H,m),6.98(1H,d,J=1.2Hz),7.19(1H,d,J=1.5Hz),7.97(1H,d,J=8.5Hz),8.39(1H,dd,J=1.9,8.1Hz),8.80(1H,d,J=1.9Hz).
MS(m/z):296(M+).
製造例78
3−アミノ−4−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンゾニトリル
上記製造例77で合成した4−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−ニトロベンゾニトリルより、製造例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.0−2.0(10H,m),2.2−2.4(1H,m),5.30(2H,br s),6.9−7.1(3H,m),7.1−7.2(2H,m).
MS(m/z):266(M+).
製造例79
1−(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)−2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール
製造例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.0−2.0(10H,m),2.27(1H,tt,J=3.5,11.6Hz),6.79(1H,d,J=1.6Hz),7.09(1H,d,J=1.5Hz),7.30(1H,d,J=8.1Hz),7.86(1H,dd,J=2.3,8.5Hz),8.18(1H,d,J=2.3Hz).
MS(m/z):352(M++3),350(M++1).
製造例80
5−ブロモ−2−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)アニリン
上記製造例79で合成した1−(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)−2−シクロヘキシル−1H−イミダゾールより、製造例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,δ):1.0−1.3(2H,m),1.4−1.8(8H,m),2.33(1H,tt,J=3.1,11.6Hz),5.12(2H,s),6.76(1H,dd,J=2.3,8.1Hz),6.94(1H,d,J=8.1Hz),6.99(2H,br s),7.04(1H,d,J=2.3Hz).
MS(m/z):321(M++2),319(M+).
製造例81
(E)−3−[3−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−4−ニトロフェニル]アクリル酸メチル
製造例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):0.9−1.3(3H,m),1.5−1.9(7H,m),2.2−2.4(1H,m),3.82(3H,s),6.57(1H,d,J=16.2Hz),6.84(1H,d,J=1.6Hz),7.12(1H,d,J=1.5Hz),7.51(1H,d,J=2.0Hz),7.69(1H,d,J=16.1Hz),7.76(1H,dd,J=1.9,8.5Hz),8.09(1H,d,J=8.5Hz).
MS(m/z):355(M+).
製造例82
(E)−3−[4−アミノ−3−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸メチル
上記実施例81で合成した(E)−3−[3−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−4−ニトロフェニル]アクリル酸メチルより、製造例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.0−1.3(3H,m),1.5−1.9(7H,m),2.3−2.5(1H,m),3.78(3H,s),3.84(2H,s),6.26(1H,d,J=15.8Hz),6.81(1H,d,J=8.5Hz),6.84(1H,d,J=1.6Hz),7.15(1H,d,J=1.2Hz),7.24(1H,d,J=1.9Hz),7.45(1H,dd,J=1.9,8.5Hz),7.58(1H,d,J=15.8Hz).
MS(m/z):325(M+).
製造例83
3−(2−シクロペンチル−1H−イミダゾール−1−イル)−4−ニトロ安息香酸メチル
製造例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.3−2.0(8H,m),2.70(1H,quin,J=8.2Hz),3.94(3H,s),6.88(1H,d,J=1.6Hz),7.11(1H,d,J=1.2Hz),8.07(1H,d,J=8.5Hz),8.10(1H,d,J=1.9Hz),8.29(1H,dd,J=1.9,8.5Hz).
MS(m/z):315(M+).
製造例84
4−アミノ−3−(2−シクロペンチル−1H−イミダゾール−1−イル)安息香酸メチル
上記製造例83で合成した3−(2−シクロペンチル−1H−イミダゾール−1−イル)−4−ニトロ安息香酸メチルより、製造例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.4−1.6(2H,m),1.6−1.9(6H,m),2.80(1H,quin,J=8.3Hz),3.86(3H,s),4.01(2H,br s),6.80(1H,d,J=8.8Hz),6.86(1H,d,J=1.6Hz),7.13(1H,d,J=1.2Hz),7.79(1H,d,J=1.9Hz),7.93(1H,dd,J=1.9,8.5Hz).
MS(m/z):285(M+).
製造例85
2−(1−プロピルブチル)イミダゾール
製造例2と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):0.85(6H,t,J=7.3Hz),1.1−1.4(4H,m),1.5−1.8(4H,m),2.7−2.9(1H,m),6.95(2H,s).
MS(m/z):166(M+).
製造例86
4−ニトロ−3−[2−(1−プロピルブチル)−1H−イミダゾール−1−イル]安息香酸エチル
上記製造例85で合成した2−(1−プロピルブチル)イミダゾールより、製造例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):0.77(6H,t,J=7.1Hz),1.0−1.3(4H,m),1.41(3H,t,J=7.1Hz),1.4−1.9(4H,m),2.3−2.5(1H,m),4.45(2H,q,J=6.7Hz),6.90(1H,d,J=1.2Hz),7.15(1H,d,J=1.5Hz),8.05(1H,d,J=1.9Hz),8.06(1H,d,J=8.5Hz),8.28(1H,dd,J=1.5,8.5Hz).
MS(m/z):359(M+).
製造例87
4−アミノ−3−[2−(1−プロピルブチル)−1H−イミダゾール−1−イル]安息香酸エチル
上記製造例86で合成した4−ニトロ−3−[2−(1−プロピルブチル)−1H−イミダゾール−1−イル]安息香酸エチルより、製造例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):0.75(3H,t,J=7.3Hz),0.81(3H,t,J=7.3Hz),1.0−1.4(4H,m),1.35(3H,t,J=7.1Hz),1.4−1.6(2H,m),1.6−1.8(2H,m),2.4−2.6(1H,m),4.00(2H,br s),4.2−4.4(2H,m),6.80(1H,d,J=8.9Hz),6.87(1H,d,J=1.2Hz),7.19(1H,d,J=1.2Hz),7.77(1H,d,J=1.9Hz),7.93(1H,dd,J=1.9,8.5Hz).
MS(m/z):329(M+).
製造例88
2−(テトラヒドロピラン−4−イル)イミダゾール
製造例2と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.8−2.1(4H,m),2.9−3.1(1H,m),3.52(2H,dt,J=2.7,11.6Hz),4.05(2H,ddd,J=2.3,4.2,11.6Hz),6.98(2H,s).
MS(m/z):152(M+).
製造例89
1−(2−ニトロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−2−(テトラヒドロピラン−4−イル)−1H−イミダゾール
上記製造例88で合成した2−(テトラヒドロピラン−4−イル)イミダゾールより、製造例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.5−1.7(2H,m),1.9−2.2(2H,m),2.5−2.7(1H,m),3.31(2H,dt,J=2.2,11.8Hz),3.99(2H,ddd,J=2.0,4.2,11.6Hz),6.86(1H,d,J=1.5Hz),7.16(1H,d,J=1.2Hz),7.62(1H,d,J=8.1Hz),8.03(1H,dd,J=1.9,8.5Hz),8.33(1H,d,J=1.9Hz).
MS(m/z):341(M+).
製造例90
2−[2−(テトラヒドロピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル]−5−トリフルオロメチルアニリン
上記製造例89で合成した1−(2−ニトロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−2−(テトラヒドロピラン−4−イル)−1H−イミダゾールより、製造例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.5−1.8(2H,m),1.9−2.1(2H,m),2.6−2.8(1H,m),3.34(2H,ddt,J=2.3,3.5,11.9Hz),3.78(2H,br s),3.9−4.1(2H,m),6.87(1H,d,J=1.2Hz),7.0−7.1(2H,m),7.1−7.3(2H,m).
MS(m/z):311(M+).
製造例91
3−[1−(4−フルオロ−2−ニトロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]プロパン酸エチル
1,4−ジフルオロ−2−ニトロベンゼン239mg、3−(1H−イミダゾール−2−イル)プロパン酸エチル252mg、炭酸カリウム415mg及びN,N−ジメチルアセトアミド10mLを64時間100℃に加熱した。反応液を酢酸エチルで希釈後、ろ過した。減圧下濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)に付し、表題化合物220mgを得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.21(3H,t,J=7.3Hz),2.6−3.0(4H,m),4.08(2H,q,J=7.3Hz),6.86(1H,d,J=1.5Hz),7.08(1H,d,J=1.5Hz),7.4−7.6(2H,m),7.80(1H,dd,J=2.9,7.5Hz).
MS(m/z):308(M++1),187(base).
製造例92
3−[1−(2−アミノ−4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]プロパン酸エチル
上記製造例91で合成した3−[1−(4−フルオロ−2−ニトロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]プロパン酸エチル210mgを酢酸1mL、水1mLに溶解させたのち、85%次亜硫酸ナトリウム533mgを加え、2.5時間加熱還流した。反応液を放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で弱アルカリ性にした。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、表題化合物100mgを得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.21(3H,t,J=7.1Hz),2.7−3.0(4H,m),3.82(2H,br s),4.07(2H,q,J=7.1Hz),6.4−6.6(2H,m),6.87(1H,d,J=1.2Hz),7.03(1H,dd,J=5.8,8.5Hz),7.10(1H,d,J=1.2Hz).
MS(m/z):277(M+),204(base).
製造例93
3−[1−(4−メチル−2−ニトロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]プロパン酸エチル
1−フルオロ−4−メチル−2−ニトロベンゼン239mg、3−(1H−イミダゾール−2−イル)プロパン酸エチル252mg、炭酸カリウム415mg及びN,N−ジメチルアセトアミド10mLを100℃で11.5時間攪拌した後、130℃で6時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)に付し、表題化合物422mgを得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.21(3H,t,J=7.2Hz),2.53(3H,s),2.6−3.0(4H,m),4.08(2H,q,J=7.2Hz),6.86(1H,d,J=1.5Hz),7.07(1H,d,J=1.5Hz),7.36(1H,d,J=7.8Hz),7.5−7.6(1H,m),7.8−7.9(1H,m).
MS(m/z):304(M++1),183(base).
製造例94
3−[1−(2−アミノ−4−メチルフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]プロパン酸エチル
上記製造例93で合成した3−[1−(4−メチル−2−ニトロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]プロパン酸エチルより、製造例92と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.21(3H,t,J=7.1Hz),2.31(3H,s),2.6−3.0(4H,m),3.60(2H,br s),4.09(2H,q,J=7.1Hz),6.5−6.7(2H,m),6.88(1H,d,J=1.2Hz),6.94(1H,d,J=8.1Hz),7.09(1H,d,J=1.2Hz).
MS(m/z):273(M+),200(base).
製造例95
3−[1−(4−アセチル−2−ニトロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]プロパン酸エチル
4’−フルオロ−3’−ニトロアセトフェノン2.04g、3−(1H−イミダゾール−2−イル)プロパン酸エチル1.87g、炭酸カリウム3.07g及びN,N−ジメチルアセトアミド28mLの混合物を16.5時間100℃にて加熱した。反応液を放冷した後、ジエチルエーテル60mLを加えろ過した。ろ液に水100mLを加え有機層を分離し、水層をジエチルエーテル100mLで抽出した。有機層を併せ、水20mLで2回及び飽和食塩水10mLで1回順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、表題化合物2.54gを得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.21(3H,t,J=7.1Hz),2.6−3.0(7H,m),4.08(2H,q,J=7.1Hz),6.89(1H,d,J=1.5Hz),7.11(1H,d,J=1.5Hz),7.66(1H,d,J=8.3Hz),8.30(1H,dd,J=1.9,8.3Hz),8.57(1H,d,J=1.9Hz).
MS(m/z):332(M++1),211(base).
製造例96
3−[1−(4−アセチル−2−アミノフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]プロパン酸エチル
上記製造例95で合成した3−[1−(4−アセチル−2−ニトロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]プロパン酸エチルより、製造例4と同様にして、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.21(3H,t,J=7.2Hz),2.60(3H,s),2.7−3.0(4H,m),3.89(2H,br s),4.09(2H,q,J=7.2Hz),6.91(1H,d,J=1.5Hz),7.13(1H,d,J=1.5Hz),7.17(1H,d,J=8.1Hz),7.36(1H,dd,J=1.5,8.1Hz),7.41(1H,d,J=1.5Hz).
MS(m/z):301(M+),228(base).
製造例97
3−[1−(2−ニトロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]プロパン酸エチル
2−フルオロ−5−トリフルオロニトロベンゼンより、製造例3と同様にして、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.21(3H,t,J=7.2Hz),2.73(2H,t,J=7.1Hz),2.8−3.0(2H,m),4.08(2H,q,J=7.2Hz),6.89(1H,d,J=1.2Hz),7.12(1H,d,J=1.2Hz),7.73(1H,d,J=8.5Hz),8.02(1H,dd,J=1.9,8.5Hz),8.32(1H,d,J=1.9Hz).
MS(m/z):357(M+),81(base).
製造例98
3−[1−(2−アミノ−4−トリフルオロメチルフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]プロパン酸エチル
上記製造例97で合成した3−[1−(2−ニトロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]プロパン酸エチルより、製造例4と同様にして、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.22(3H,t,J=7.3Hz),2.7−3.0(4H,m),3.97(2H,br s),4.08(2H,q,J=7.3Hz),6.90(1H,d,J=1.5Hz),7.0−7.1(2H,m),7.13(1H,d,J=1.5Hz),7.19(1H,d,J=7.7Hz).
MS(m/z):327(M+),254(base).
製造例99
5−[(E)−2−エトキシカルボニルビニル]−3−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル
5−ホルミル−3−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル470mg、マロン酸モノエチル378mg、ピペリジン0.05mL及びピリジン6mLを混合し、100℃で38時間攪拌した。反応液に氷水を加えて、析出物をろ取し、水洗した後、加熱下通風乾燥し、表題化合物311mgを得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.31(3H,t,J=7.1Hz),1.37(3H,t,J=7.1Hz),2.32(3H,s),4.24(2H,q,J=7.1Hz),4.36(2H,q,J=7.1Hz),6.20(1H,d,J=16.0Hz),6.36(1H,d,J=2.7Hz),7.45(1H,d,J=16.0Hz),9.27(1H,br s).
MS(m/z):251(M+),159(base).
製造例100
5−[(E)−2−エトキシカルボニルビニル]−4−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル
製造例99と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.32(3H,t,J=7.1Hz),1.36(3H,t,J=7.1Hz),2.20(3H,s),4.25(2H,q,J=7.1Hz),4.34(2H,q,J=7.1Hz),6.14(1H,d,J=16.0Hz),6.72(1H,d,J=1.9Hz),7.58(1H,d,J=16.0Hz),9.29(1H,br s).
MS(m/z):251(M+),160base).
製造例101
5−[(E)−2−エトキシカルボニルビニル]−3,4−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル
製造例99と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.32(3H,t,J=7.1Hz),1.37(3H,t,J=7.1Hz),2.10(3H,s),2.25(3H,s),4.24(2H,q,J=7.1Hz),4.34(2H,q,J=7.1Hz),6.09(1H,d,J=16.2Hz),7.57(1H,d,J=16.2Hz),8.91(1H,br s).
MS(m/z):265(M+,base).
製造例102
5−クロロ−2−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−ニトロピリジン
2,5−ジクロロ−3−ニトロピリジン1.00g、2−シクロヘキシルイミダゾール1.56g、ヨウ化ナトリウム500mg及びN,N−ジメチルホルムアミド25mLを混合し160℃で15.5時間攪拌した。氷水にあけて、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)に付し、表題化合物1.08gを得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.1−1.4(3H,m),1.5−1.9(7H,m),2.4−2.6(1H,m),6.84(1H,d,J=1.5Hz),7.09(1H,d,J=1.5Hz),8.37(1H,d,J=2.3Hz),8.77(1H,d,J=2.3Hz).
MS(m/z):308(M++2),306(M+),55(base).
製造例103
3−アミノ−5−クロロ−2−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン
上記製造例102で合成した5−クロロ−2−(2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−ニトロピリジンより、製造例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):1.1−1.3(3H,m),1.5−1.9(7H,m),2.4−2.6(1H,m),3.77(2H,br s),6.93(1H,d,J=1.4Hz),7.13(1H,d,J=1.4Hz),7.16(1H,d,J=2.3Hz),7.92(1H,d,J=2.3Hz).
MS(m/z):278(M++2),276(M+),135(base).
製剤例1:錠剤
mg/錠
活性成分 5.0
でん粉 10.0
乳糖 73.0
カルボキシメチルセルロースカルシウム 10.0
タルク 1.0
ステアリン酸マグネシウム 1.0
100.0
活性成分を70μm以下の粒度に粉砕し、それにでん粉、乳糖及びカルボキシメチルセルロースカルシウムを加えてよく混合する。10%のでん粉のりを上記混合粉体に加えて攪拌混合し、顆粒を製造する。乾燥後粒径を1000μm前後に整粒し、これにタルク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠する。
Claims (19)
- 一般式(I)
式中、
R1及びR2はそれぞれ独立に水素原子;ハロゲン原子;場合によりヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルカノイル基、アミノ基、アミド基、カルバモイル基、オキソ基、炭素環式基もしくは複素環式基によって置換されていてもよいC1−6アルキル基又はC1−6アルコキシ基;場合によりヒドロキシ基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルキル基、C1−6アルコキシ基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、アミノ基、炭素環式基もしくは複素環式基によって置換されていてもよいアシル基;場合によりC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、アルカノイル基、炭素環式基及び複素環式基から選ばれる1〜2個の置換基によって置換されていてもよいアミノ基;ヒドロキシ基;又は場合によりハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、ニトロ基もしくはアミノ基によって置換されていてもよいピリミジニル基を表し、
R3は場合によりヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アミノ基(ここで、該アミノ基は場合によりC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルキル基、アルカノイル基、炭素環式基及び複素環式基から選ばれる1〜2個の置換基によってさらに置換されていてもよい)、アミド基、カルバモイル基、オキソ基、炭素環式基もしくは複素環式基(ここで、該炭素環式基及び複素環式基は場合によりそれぞれさらにヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アミノ基、アミド基もしくはカルバモイル基によって置換されていてもよい)によって置換されていてもよいC1−9アルキル基、C2−9アルケニル基又はC2−9アルキニル基;場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基(ここで、該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基及びC1−6アルコキシ基はそれぞれ独立に場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アミノ基、アミド基、カルバモイル基、炭素環式基もしくは複素環式基によってさらに置換されていてもよい)、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アミノ基、アミド基、カルバモイル基、炭素環式基もしくは複素環式基によって置換されていてもよいアリール基、飽和炭素環式基又は飽和複素環式基;カルボキシ基;C1−6アルコキシカルボニル基(ここで、該C1−6アルコキシカルボニル基におけるC1−6アルコキシ部分は場合によりヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アミノ基、アミド基、カルバモイル基、炭素環式基もしくは複素環式基によってさらに置換されていてもよい);アミド基(ここで、該アミド基におけるアミノ部分は場合によりC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルキル基、アルカノイル基、炭素環式基及び複素環式基から選ばれる1〜2個の置換基によってさらに置換されていてもよい);又はカルバモイル基(ここで、該カルバモイル基におけるアミノ部分は場合によりC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルキル基、アルカノイル基、炭素環式基及び複素環式基から選ばれる1〜2個の置換基によってさらに置換されていてもよい)を表し、
R4は水素原子;ヒドロキシ基;場合によりヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アミノ基、アミド基、カルバモイル基もしくはオキソ基によって置換されていてもよいC1−6アルキル基;又は場合によりC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルキル基、アルカノイル基、炭素環式基及び複素環式基から選ばれる1〜2個の置換基によって置換されていてもよいアミノ基を表し、
R5及びR8はそれぞれ独立に水素原子;ハロゲン原子;場合によりヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アミノ基、アミド基、カルバモイル基もしくはオキソ基によって置換されていてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基又はC1−6アルコキシ基;シアノ基;又はニトロ基を表し、
R6及びR7はそれぞれ独立に水素原子;ハロゲン原子;場合によりヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アミノ基(ここで、該アミノ基は場合によりC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルキル基、アルカノイル基、炭素環式基及び複素環式基から選ばれる1〜2個の置換基によってさらに置換されていてもよい)、アミド基、カルバモイル基、オキソ基、炭素環式基もしくは複素環式基(ここで、該炭素環式基及び複素環式基は場合によりそれぞれさらにヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アミノ基、アミド基もしくはカルバモイル基によって置換されていてもよい)によって置換されていてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基又はC1−6アルコキシ基;シアノ基;場合によりC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基(ここで、該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基及びC2−6アルキニル基はそれぞれ独立に場合によりヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルカノイル基、アミノ基、アミド基、カルバモイル基、オキソ基、炭素環式基もしくは複素環式基によってさらに置換されていてもよい)、アルカノイル基、炭素環式基及び複素環式基(ここで、該炭素環式基及び複素環式基は場合によりそれぞれさらにヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アミノ基、アミド基もしくはカルバモイル基によって置換されていてもよい)から選ばれる1〜2個の置換基によって置換されていてもよいアミノ基;場合によりヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基(ここで、該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基及びC1−6アルコキシ基はそれぞれ独立に場合によりヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルカノイル基、アミノ基、アミド基、カルバモイル基、オキソ基、炭素環式基もしくは複素環式基によってさらに置換されていてもよい)、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アミノ基、アミド基もしくはカルバモイル基によって置換されていてもよい炭素環式基又は複素環式基;COR9;又はSO2R9を表し、
R9は水素原子;ヒドロキシ基;場合によりヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アミノ基(ここで、該アミノ基は場合によりC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルキル基、アルカノイル基、炭素環式基及び複素環式基から選ばれる1〜2個の置換基によってさらに置換されていてもよい)、アミド基、オキソ基、炭素環式基もしくは複素環式基(ここで、該炭素環式基及び複素環式基は場合によりそれぞれさらにヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アミノ基、アミド基もしくはカルバモイル基によって置換されていてもよい)によって置換されていてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基又はC1−6アルコキシ基;場合によりC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基(ここで、該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基及びC1−6アルコキシ基はそれぞれ独立に場合によりヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アミノ基、アミド基、カルバモイル基、オキソ基、炭素環式基もしくは複素環式基によってさらに置換されていてもよい)、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルキル基、アルカノイル基、炭素環式基及び複素環式基(ここで、該炭素環式基及び複素環式基は場合によりそれぞれさらにヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アミノ基、アミド基もしくはカルバモイル基によって置換されていてもよい)から選ばれる1〜2個の置換基によって置換されていてもよいアミノ基;又は場合によりヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基(ここで、該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基及びC1−6アルコキシ基はそれぞれ独立に場合によりヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アミノ基、アミド基、カルバモイル基、オキソ基、炭素環式基もしくは複素環式基によってさらに置換されていてもよい)、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アミノ基(ここで、該アミノ基は場合によりC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルキル基、アルカノイル基、炭素環式基及び複素環式基から選ばれる1〜2個の置換基によってさらに置換されていてもよい)、アミド基、カルバモイル基、オキソ基、炭素環式基及び複素環式基(ここで、該炭素環式基及び複素環式基は場合によりそれぞれさらにヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アミノ基、アミド基もしくはカルバモイル基によって置換されていてもよい)から選ばれる1〜2個の置換基によって置換されていてもよいアジリジン−1−イル基、アゼチジン−1−イル基、ピロリジン−1−イル基、ピペリジン−1−イル基、ピペラジン−1−イル基、モルホリン−1−イル基もしくはピラゾール−1−イル基を表し、
XはS又はOを表し、
A1、A2及びA3はそれぞれ独立にN又はCを表す、但し、A1、A2及びA3がそれぞれNを表す場合は、R1、R2及びR8はそれぞれ存在しない、
で示されるキノキサリン誘導体又はその塩。 - A1がCを表し且つR1が水素原子を表す請求の範囲第1項に記載のキノキサリン誘導体。
- A2がNを表す請求の範囲第1又は2項に記載のキノキサリン誘導体。
- A3がCを表し且つR8が水素原子を表す請求の範囲第1〜3項のいずれかに記載のキノキサリン誘導体。
- R3が場合によりヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アミノ基(ここで、該アミノ基は場合によりC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルキル基、アルカノイル基、炭素環式基及び複素環式基から選ばれる1〜2個の置換基によってさらに置換されていてもよい)、アミド基、カルバモイル基、オキソ基、炭素環式基もしくは複素環式基(ここで、該炭素環式基及び複素環式基は場合によりそれぞれさらにヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アミノ基、アミド基もしくはカルバモイル基によって置換されていてもよい)によって置換されていてもよいC1−9アルキル基もしくはC2−9アルケニル基;又は場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基(ここで、該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基及びC1−6アルコキシ基はそれぞれ独立に場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アミノ基、アミド基、カルバモイル基、炭素環式基もしくは複素環式基によってさらに置換されていてもよい)、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アミノ基、アミド基、カルバモイル基、炭素環式基もしくは複素環式基によって置換されていてもよい飽和炭素環式基を表す請求の範囲第1項に記載のキノキサリン誘導体。
- R3が場合によりカルボキシ基によって置換されていてもよいC1−9アルキル基もしくはC2−9アルケニル基;又はC5−7シクロアルキル基を表す請求の範囲第5項に記載のキノキサリン誘導体。
- R4が水素原子;又は場合によりヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アミノ基、アミド基、カルバモイル基もしくはオキソ基によって置換されていてもよいC1−6アルキル基を表す請求の範囲第1項に記載のキノキサリン誘導体。
- R4が水素原子又はC1−6アルキル基を表す請求の範囲第7項に記載のキノキサリン誘導体。
- A3がCを表し且つR5及びR8がともに水素原子を表す請求の範囲第1項に記載のキノキサリン誘導体。
- R6がハロゲン原子;場合によりヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アミノ基(ここで、該アミノ基は場合によりC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルキル基、アルカノイル基、炭素環式基及び複素環式基から選ばれる1〜2個の置換基によってさらに置換されていてもよい)、アミド基、カルバモイル基、オキソ基、炭素環式基もしくは複素環式基(ここで、該炭素環式基及び複素環式基は場合によりそれぞれさらにヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アミノ基、アミド基もしくはカルバモイル基によって置換されていてもよい)によって置換されていてもよいC1−6アルキル基;又はCOR9を表し且つR9が場合によりC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基(ここで、該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基及びC1−6アルコキシ基はそれぞれ独立に場合によりヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アミノ基、アミド基、カルバモイル基、オキソ基、炭素環式基もしくは複素環式基によってさらに置換されていてもよい)、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルキル基、アルカノイル基、炭素環式基及び複素環式基(ここで、該炭素環式基及び複素環式基は場合によりそれぞれさらにヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アミノ基、アミド基もしくはカルバモイル基によって置換されていてもよい)から選ばれる1〜2個の置換基によって置換されていてもよいアミノ基又は場合によりヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基(ここで、該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基及びC1−6アルコキシ基はそれぞれ独立に場合によりヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アミノ基、アミド基、カルバモイル基、オキソ基、炭素環式基もしくは複素環式基によってさらに置換されていてもよい)、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アミノ基(ここで、該アミノ基は場合によりC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルキル基、アルカノイル基、炭素環式基及び複素環式基から選ばれる1〜2個の置換基によってさらに置換されていてもよい)、アミド基、カルバモイル基、オキソ基、炭素環式基及び複素環式基(ここで、該炭素環式基及び複素環式基は場合によりそれぞれさらにヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アミノ基、アミド基もしくはカルバモイル基によって置換されていてもよい)から選ばれる1〜2個の置換基によって置換されていてもよいアジリジン−1−イル基、アゼチジン−1−イル基、ピロリジン−1−イル基、ピペリジン−1−イル基、ピペラジン−1−イル基、モルホリン−1−イル基もしくはピラゾール−1−イル基を表す請求の範囲第1項に記載のキノキサリン誘導体。
- R6がハロゲン原子;場合によりハロゲン原子によって置換されていてもよいC1−6アルキル基;又はCOR9を表し且つR9が場合により1〜2個のC1−6アルキル基によって置換されていてもよいアミノ基又は場合によりC1−6アルキル基(ここで、該C1−6アルキル基は場合によりヒドロキシ基でさらに置換されていてもよい)によって置換されていてもよいピペラジン−1−イル基を表す請求の範囲第10項に記載のキノキサリン誘導体。
- R7がハロゲン原子;又は場合によりヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アミノ基(ここで、該アミノ基は場合によりC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、1〜9個のハロゲン原子を有するC1−6ハロアルキル基、アルカノイル基、炭素環式基及び複素環式基から選ばれる1〜2個の置換基によってさらに置換されていてもよい)、アミド基、カルバモイル基、オキソ基、炭素環式基もしくは複素環式基(ここで、該炭素環式基及び複素環式基は場合によりそれぞれさらにヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基、カルボキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、アミノ基、アミド基もしくはカルバモイル基によって置換されていてもよい)によって置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を表す請求の範囲第1項に記載のキノキサリン誘導体。
- R7がハロゲン原子又はC1−6アルコキシ基を表す請求の範囲第12項に記載のキノキサリン誘導体。
- XがOを表す請求の範囲第1〜13項のいずれかに記載のキノキサリン誘導体。
- 請求の範囲第1〜14項のいずれかに記載のキノキサリン誘導体又はその塩を含有するPDE9阻害剤。
- 請求の範囲第1〜14項のいずれかに記載のキノキサリン誘導体又はその塩及び製薬学的に許容されうる担体を含んでなる医薬組成物。
- 請求の範囲第1〜14項のいずれかに記載のキノキサリン誘導体又はその塩を有効成分として含むことを特徴とする、過活動膀胱、頻尿、尿失禁、前立腺肥大症に伴う排尿障害、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿路結石、前立腺肥大症、勃起障害、認知障害、神経障害,アルツハイマー病、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、虚血性心疾患、高血圧、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化、血栓症、塞栓症、I型糖尿病又はII型糖尿病の処置剤。
- 請求の範囲第1〜14項のいずれかに記載のキノキサリン誘導体又はその塩を投与することを特徴とする、ヒト又はその他の哺乳動物におけるPDE9関連疾患の治療又は処置方法。
- 請求の範囲第1〜14項のいずれかに記載のキノキサリン誘導体又はその塩のPDE9関連疾患の治療又は処置のための使用。
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