JPH05163147A - 興奮性アミノ酸受容体拮抗剤 - Google Patents

興奮性アミノ酸受容体拮抗剤

Info

Publication number
JPH05163147A
JPH05163147A JP4138986A JP13898692A JPH05163147A JP H05163147 A JPH05163147 A JP H05163147A JP 4138986 A JP4138986 A JP 4138986A JP 13898692 A JP13898692 A JP 13898692A JP H05163147 A JPH05163147 A JP H05163147A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
mmol
mixture
compounds
compound
hours
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP4138986A
Other languages
English (en)
Inventor
Loretta A Mcquaid
ロレッタ・エイムズ・マックエイド
Charles H Mitch
チャールズ・ハワード・ミッチ
Paul L Ornstein
ポール・レスリー・オーンステイン
Darryle D Schoepp
ダリル・ダーウィン・シェープ
Edward C R Smith
エドワード・シー・アール・スミス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of JPH05163147A publication Critical patent/JPH05163147A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 新規神経疾患治療剤を提供する。 【構成】 下記式（III）及び（IV） ［式中、Ａ１，Ａ２およびＡ３はそれぞれ個別にＣまた
はＮ；ただしＡ１，Ａ２およびＡ３のうち少なくとも１
個はＮ，Ａ４およびＡ５はその一方がＣ、他方がＮ；Ｒ
１およびＲ２はそれぞれ個別に水素、ハロゲン、ＣＮ，
ＮＯ２，Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニルまたは縮合ベン
ゾなど；Ｒ３は水素、アルキル、芳香族またはＣＦ３；
を表わす。〕で示される化合物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は薬学的神経疾患治療剤、
更に詳しくは興奮性アミノ酸(ＥＡＡ)受容体拮抗剤、特
に１種もしくはそれ以上のＥＡＡ受容体を遮断するため
の新規方法および化合物に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】興奮性アミノ酸受容体
は神経伝達に関する基本的連結を形成する。ＥＡＡ受容
体は、“イオノトロピー型"およびメタボトロピー型の
一般的２型の受容体がある。イオノトロピー型受容体は
細胞膜におけるカチオンチャンネルの開口に直接結合す
る。イオノトロピー型ＥＡＡ受容体には少なくとも３種
のサブタイプ、すなわち作動物質Ｎ−メチル−Ｄ−アス
パラギン酸(ＮＭＤＡ)、２−アミノ−３−(３−ヒドキ
ロキシ−５−メチルイソオキサゾール−４−イル)プロ
パン酸(ＡＭＰＡ)およびカイニン酸(ＫＡ)により選択的
に活性化される受容体がある。ＮＭＤＡ受容体複合体に
おける拮抗剤として作動する化合物は、グルタメート認
識サイト、グリシン認識サイトおよびイオンチャンネル
結合サイトにおいて作動する化合物が包含される。Ｇ−
タンパクまたは第二メッセンジャー結合“メタボトロピ
ー"型ＥＡＡ受容体は、シナプス後細胞において作動物
質キスカレート(quisqualate)、イボテネート(ibotenat
e)またはtrans−１−アミノシクロペンタン−１,３−二
カルボン酸により活性化されるとき、ホスホイノシチド
(phosphoinositide)加水分解を増強する。
【０００３】内生性ＥＡＡ受容体作動物質は脳および脊
髄内に見いだされる多くの物質を包含する。この物質
は、すべて酸性アミノ酸であって、Ｌ−グルタミン酸、
Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン酸、Ｌ−ホモシス
テイン酸、Ｌ−システインスルフィン酸、Ｌ−ホモシス
テインスルフィン酸およびキノリン酸を包含する。これ
らの化合物のうち、Ｌ−グルタミン酸およびＬ−アスパ
ラギン酸は、中枢神経系(ＣＮＳ)を通してすべてのシナ
プスの実質的部分における興奮性シナプス伝達を媒介す
るという強力な証拠が存在する。
【０００４】従来、ＣＮＳにおける興奮性アミノ酸受容
体のための多くの有効で生物学的に利用しうる選択的拮
抗剤が見いだされている。現在、膨大なデータにより、
これらの拮抗剤は、動物モデルにおける神経系保護性を
有し、てんかん、脳卒中、脳および脊髄傷害、大脳虚
血、筋痙れん、神経消耗性疾患のような神経性疾患、お
よびハーチントン舞踏病およびアルツハイマー型痴呆
症、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症、不安、
尿失禁、痛覚脱失、筋痙れん、オピエート耐容および禁
断を含む症状の処置において、および精神安定剤として
治療効果を有することができることが示されている。新
規ＥＡＡ受容体拮抗剤を確認するための必要性が現在も
依然として残っている。
【０００５】
【従来の技術】最近の特許に種々の興奮性アミノ酸受容
体拮抗剤が確認される。米国特許第４,９０２,６８７号
(公告日:１９９０年２月２０日、発明者:オーンステイ
ン(Ｏrnstein))において、ＥＡＡ受容体拮抗剤として有
用なある種のピペラジン化合物が開示されている。米国
特許第４,９０２,６９５号および第４,９６８,６７８号
(発明者:オーンステイン、公告日:それぞれ１９９０年
２月２０日および１９９０年１１月６日)に、デカヒド
ロイソキノリン類およびピペリジン類(この双方がテト
ラゾール置換基を有することができる)の使用法が開示
されている。てんかん、精神病および痴呆を処置するた
めのグルタメート受容体拮抗剤として異項環式ジヒドロ
キシキノキサリンおよびキノキサリンジオン化合物の使
用法がそれぞれ欧州特許出願Ａ１・３４８８７２および
Ａ２・３１５９５９に開示されている。
【０００６】米国特許第４,７１３,３８３号(発明者:フ
ランシス(Ｆrancis)ら、公告日:１９８７年１２月１５
日)に、[１,２,４]トリアゾロ[１,５−c]キナゾリン化
合物(そのＣ５位に二重結合部分を包含する)が開示され
ている。この位置に酸素または硫黄を有する化合物はベ
ンゾジアゼピン拮抗剤として有用であることが示されて
おり、イミノ基を有する化合物はアデノシン拮抗剤であ
ることが示されている。ジャーナル・オブ・メデイシナ
ル・ケミストリー(Ｊ.Ｍed.Ｃhem.)３１巻１０１４〜１
０２０頁(１９８８年)中、“新規トリアゾロキナゾリン
アデノシン拮抗剤シリーズの構造活性上の側面"(Ｓtruc
ture−ＡctivityＰrofile of a Ｓeries of Ｎove
l Ｔriazoloquinazoline Ａdenosine Ａntagonists)
(フランシス(Ｆrancis)ら)に、トリアゾロキナゾリン−
５−アミン類および−５−イミン類の活性が論議されて
いる。同様に、ジャーナル・オブ・メデイシナル・ケミ
ストリー(Ｊ.Ｍed.Ｃhem.)３１巻１０１１〜１０１４頁
(１９８８年)中、“[１,２,４]トリアゾロ[４,３−a]キ
ノキサリン−４−アミン類:新しい種類のＡ1受容体選択
性アデノシン拮抗剤(Ａ Ｎew Ｃlass of Ａ1 Ｒec
eptor Ｓelective Ａdenosine Ａntagonists)"(トリ
ベディ(Ｔrivedi)ら)に、ある種のトリアゾロキノキサ
リン−４−アミン類の活性が記述されている。またメデ
イシナル・リサーチ・リビュース(Ｍedicinal Ｒesear
ch Ｒeviews)９巻２号２１９〜２４３頁(１９８９年)
中、“アデノシン拮抗剤"(Ａdenosine Ａntagonists)
(ミッチェル・ウイリアムス(Ｍichael Ｗilliams)参
照。
【０００７】米国特許第４,３５４,０２７号(発明者:レ
ーブ(Ｌoev)ら、公告日:１９８２年１０月１２日)中、
トリアゾロキノキサリン−４−オン類は抗高血圧剤とし
て有用であることが開示されている。ジャーナル・オブ
・メデイシナル・ケミストリー(Ｊ.Ｍed.Ｃhem.)２８巻
３６３〜３６６頁(１９８５年)中、“抗アレルギー剤
(Ａntiallergic Ａgents)としての１,２,４−トリアゾ
ロ[４,３−a]キノキサリン−１,４−ジオン類"(レーブ
(Ｌoev)ら)に、トリアゾロキノキサリン−ジオン類の有
用性が記載されている。欧州特許出願ＥＰ１０７４５５
Ａ１(出願日:１９８４年５月２日)中、[１,２,４]トリ
アゾロ[４,３−a]キノキサリン−４(５Ｈ)−オン類の抗
うつ薬および抗疲労薬として有用性が開示されている。
【０００８】ＥＡＡ受容体拮抗剤は、ＣＮＳ疾患の研究
および治療に使用するために重要な化合物である。本発
明の以前に、数種の拮抗剤が認知されているが、特に選
択性を有する新規ＥＡＡ受容体拮抗剤を提供する実質的
必要性が現在もまだ存在する。本発明により、ＥＡＡ受
容体拮抗剤として有効な一群の化合物が見いだされ、そ
の有効性が証明された。このように本発明化合物は神経
系保護薬としてＣＮＳ疾患の処置、および中枢神経系に
関する更なる理解に向けての研究において有用である。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明の１側面を簡潔に
述べれば、式:
【化３】 または
【化４】 [式中、Ａ1、Ａ2およびＡ3はそれぞれ個別にＣまたはＮ
(ただしＡ1、Ａ2およびＡ3のうち少なくとも１個はＮ);
およびＡ4およびＡ5はその一方がＣ、他方がＮである]
で示される化合物の薬学的有効量を投与することから成
る１種もしくはそれ以上の興奮性アミノ酸受容体を遮断
する方法を提供する。前記のような塩基性構造に加うる
に、この化合物は好ましくはその６員環上に少なくとも
１個の電子求引基を結合して含有する。
【００１０】好ましい具体化において本発明の方法は、
式:
【化５】 または
【化６】 [式中、Ａ1〜5はそれぞれ前記と同意義;Ｒ1およびＲ2は
それぞれ個別に水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1〜Ｃ
4アルキル、フェニルまたは縮合ベンゾ、アジド、Ｃ
Ｆ3、ＮＨＳＯ2Ｒ'(Ｒ'はＣ1〜Ｃ4アルキルまたはフェ
ニルまたはＳＯ2ＮＲ"Ｒ'"(Ｒ"およびＲ'"はそれぞれＨ
もしくはＣ1〜Ｃ4アルキルのいづれかである));Ｒ3は水
素、アルキル、芳香族基またはＣＦ3を表わす］で示さ
れる化合物を投与することから成る。
【００１１】前記Ｒ１〜3およびＲ'におけるフェニルま
たは縮合ベンゾは任意に水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ
Ｏ2、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アジドまたはＣＦ3で置換され
ることができる。本明細書中で用いる用語“Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキルは炭素原子１〜４個を有する直鎖もしくは分枝状
アルキル鎖を表わす。典型的Ｃ1〜Ｃ4アルキル基は、メ
チル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチルおよびt−ブチルを包含す
る。また用語“ハロゲン"は塩素、臭素、フッ素および
ヨウ素を包含する。
【００１２】また化合物(Ｉ)〜(ＩＶ)の互変異性体およ
び薬学的に許容される塩類ならびにその互変異性体を包
含する。
【００１３】更に本発明は、てんかん、脳卒中、脳傷
害、脊椎傷害、大脳虚血、筋痙れん、神経消耗性疾患の
ような神経性疾患、ならびにハーチントン舞踏病および
アルツハイマー型痴呆症、パーキンソン病および筋萎縮
性側索硬化症、不安、尿失禁、痛覚脱失、筋痙れん、オ
ピエート耐容および禁断を含む症状の処置を包含するＥ
ＡＡ受容体に関連する種々の疾患の治療のため、および
精神安定剤として、哺乳類の神経系保護方法を包含す
る。
【００１４】更に本発明は、ＥＡＡ受容体拮抗剤および
神経保護剤として有用な化合物ならびに薬学的製剤を提
供する。またこの化合物ならびに薬学的製剤の製造法を
提供する。
【００１５】本発明の目的は、興奮性アミノ酸受容体の
ための拮抗剤として有用な新規化合物を提供することに
ある。本発明の別の目的は、ＥＡＡ受容体拮抗剤および
そのための薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形
剤を含有する薬学的製剤を提供することにある。
【００１６】更に本発明の目的は、１種もしくはそれ以
上の興奮性アミノ酸受容体を遮断する方法、ならびにＥ
ＡＡ受容体に関連する種々の疾患の処置方法を提供する
ことにある。
【００１７】本発明の更なる目的および利点は以下の説
明から明らかになる。
【００１８】本発明の本質に関する理解を促進するた
め、以下に実施態様を述べる。その具体化を説明するた
め特定の専門用語を用いる。しかし以下の説明により本
発明の範囲が限定されるものではなく、本発明に関する
分野の技術者により標準的に考えられるように、ここに
述べるような本発明の本質の変法、修飾的方法および更
なる応用が考えられることは理解されるべきである。
【００１９】本発明化合物は、式:
【化７】 で示される塩基性構造を有するキノキサリンおよびキナ
ゾリン化合物(Ｉ)、または式:
【化８】 で示される関連カルボニル化合物(ＩＩ)から選ばれる。
これらの化合物Ａ1〜3はそれぞれ個別にＣまたはＮのい
ずれか(但し、Ａ1〜3のうち少なくとも１個はＮ)を表わ
す。Ａ4およびＡ5はその一方がＣ、他方がＮである。こ
れらの化合物上の種々のサイトにおける置換基は、必要
ではないが、本発明の用途のために置換基がその化合物
の機能を阻害しないという条件で許容される。更に５員
環の炭素および窒素原子の位置およびこの５員環上の置
換基に依存して二重結合が存在することができることは
理解されることである。このような前記化学式は、本発
明方法によって有用な塩基性構造の化合物を表示する。
【００２０】好ましい局面において本発明の方法で使用
する化合物は、６員炭素環および／または５員環上に置
換基を含有することができる。６員炭素環上の好ましい
置換基は電子求引基である。化合物は好ましくは式:
【化９】 または
【化１０】 で示される構造を有する。式中、Ａ1〜5はそれぞれ前記
と同意義;Ｒ1およびＲ2はそれぞれ個別に水素、ハロゲ
ン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アジドまたはＣ
Ｆ3;およびＲ3は水素、アルキル、芳香族基またはＣＦ3
である。この用語“芳香族基"はその通常の方法で使用
され、不飽和環式炭化水素基たとえばフェニルを含有す
る。この基はこれが結合する炭素１個と単結合により結
合することができ、あるいはこの塩基性化合物の構造中
の隣接する炭素原子２個を共有する縮合環型であること
ができる。この場合、Ａ1およびＡ2またはＡ2およびＡ3
はこの双方が炭素でなければならない。また化合物(Ｉ)
〜(ＩＶ)の互変異性体および薬学的に許容される塩類な
らびにこの互変異性体を包含する。
【００２１】前記化学式が与えられれば、本発明化合物
は、キノキサリン類(Ａ4がＣ、Ａ5がＮ)および対応する
キノキサリン−４−オン類またはキナゾリン類(Ａ4が
Ｎ、Ｒ5がＣ)、および対応するキナゾリン−４−オン類
およびキナゾリン−５−オン類から成ることは容易に評
価される。これらの化合物のいずれかのため、Ａ1〜3は
個別にＣまたはＮから成り(このうち少なくとも１個は
窒素であるとの条件下)、これによりイミダゾール類、
ピラゾール類、トリアゾール類およびテトラゾール類の
ような化合物を包含する。またこの化合物は前記互変異
性体のような変異型を包含する。
【００２２】Ｒ1およびＲ2はそれぞれ少なくとも前記基
から選ぶことができ、前記６員炭素環の結合しうるいず
れかの位置に存在することができる。しかしＲ1および
Ｒ2のうちの少なくとも１個は水素以外の基であるのが
好ましい。更にこの非水素置換基は、化合物のＥＡＡ受
容体拮抗剤としての活性に寄与するように電子求引基で
あるのが好ましい。Ｒ3は式中の環のいずれかの炭素(こ
の炭素は化合物に依存していずれかの位置に存在するこ
とができる)上に存在することができる。
【００２３】特に説明した置換基に加うるに、他の障害
とならない置換基が結合しうるサイトに存在することが
できる。かかる追加の置換成分が前記目的のため与えら
れた化合物の用途に影響を及ぼすならば、置換基を容易
に決定することができる。このような追加の化合物は、
構造(Ｉ)および(ＩＩ)により確認される化合物と等価で
あり、本発明の範囲内に包含される。
【００２４】更に同様の効用を有する本発明の種々の化
合物は、ＥＡＡ受容体拮抗剤、神経保護剤などとして使
用するとき、異なる選択性を有することができることは
評価される。前記種々の指標を有する化合物の中の適当
な化合物の選択は、日常の実験操作に基づく通常技術の
範囲内にある。
【００２５】すでに述べた化合物に加うるに本発明化合
物は、化合物(Ｉ)〜(ＩＶ)の薬学的に許容される塩類を
包含する。塩類が取ることができる型はこの技術分野で
よく理解されており、たとえば酸付加塩またはアルカリ
金属塩もしくはアルカリ土類金属塩を包含することがで
きる。この一般型塩類の性質および生成についての更な
る議論は米国特許第４,９０２,６９５号(発明者:オーン
ステイン(Ｏrnstein)、公告日:１９９０年２月２０日)
に記載されており、その関連部分は本明細書中に引用し
た。
【００２６】本発明で開示する化合物はすべてこの技術
分野で知られた方法により、また後記実施例のように製
造することができる。薬学的に許容される塩類は、典型
的に本発明化合物を、塩形成試薬当モル量もしくは過剰
量と反応させることにより製せられる。一般にこれらの
試剤をジエチルエーテル、ベンゼン、エタノールまたは
水のような相溶性溶媒中に混合し、常態で約１時間〜１
０日間溶液から塩を沈殿させ、これを濾過して単離する
ことができる。
【００２７】本発明のもう１つの局面は、本発明のＥＡ
Ａ受容体拮抗剤とそのための薬学的に許容される担体、
希釈剤または賦形剤から成る薬学的製剤を提供すること
にある。活性成分を通常、担体と混合するか、または担
体で希釈するか、またはカプセル、袋、紙もしくは他の
容器の形であることができる担体内に封入する。かかる
製剤中の活性成分は、好ましくは製剤重量の１〜９９％
を含有させる。担体を希釈剤として使用するとき、これ
は活性成分のための基質、賦形剤または媒体として作用
する固体、半固体もしくは液体物質であることができ
る。このような組成物は、錠剤、丸薬、散薬、ロゼンジ
剤、サシエ剤、カシエ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、乳
濁液剤、溶液、シロップ剤、エーロゾル、軟こう、ゼラ
チンカプセル剤、座薬、注射用滅菌溶液、滅菌包装粉剤
型であることができる。
【００２８】特に開示した化合物に適当な担体、賦形剤
および希釈剤は、ラクトース、デキストロース、スクロ
ース、ソルビトール、マンニトール、澱粉類、アラビア
ゴム、リン酸およびアルギン酸カルシウム類、トラガカ
ントゴム、ゼラチン、珪酸カルシウム、微結晶セルロー
ス、ポリビニルピロリドン、セルロース、ウォーターシ
ロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル
およびプロピル類、タルク、ステアリン酸マグネシウム
および鉱油を包含することができる。これらに加うるに
製剤中に滑沢剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、甘
味剤および香味剤を含有することができる。このような
組成物は、技術的によく知られた方法で患者に投与した
後、その活性成分が急速に、持続的に、または遅延して
放出されるように製造することができる。
【００２９】本発明化合物は、興奮性アミノ酸受容体拮
抗剤として有用である。本発明の１つの実施態様は、興
奮性アミノ酸系神経伝達を減退させる必要のある哺乳類
に、本発明化合物(Ｉ)〜(ＩＶ)の薬学的有効量を投与す
ることから成る哺乳類の１種ないしそれ以上の興奮性ア
ミノ酸受容体を遮断する方法である。この用語“薬学的
有効量"とは、１種もしくはそれ以上のＥＡＡ受容体を
遮断することができる本発明化合物の量を表わす。もち
ろん投与する化合物、投与方法、処置すべき症状および
薬剤投与における他の典型的考慮を含むこれら個々の場
合を取り囲む特定の情況により、化合物の特定の投与量
を決定する。１日当り典型的投与量は、活性化合物１〜
５００mg／kg、好ましくは１〜５０mg／kgである。経口
的、直腸内、経皮的、皮下、静脈内、筋肉内または鼻内
経路を含む種々の経路により、活性化合物を投与するこ
とができる。
【００３０】ＥＡＡ神経系伝達の過度の刺激により、種
々の生理的機能が影響を受けることが証明された。この
ように本発明の方法は、てんかん、脳卒中、脳傷害、脊
髄傷害、大脳虚血、筋痙れん、神経消耗性疾患のような
神経性疾患、ならびにハーチントン舞踏病、アルツハイ
マー型痴呆症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、
不安、尿失禁、痛覚脱失、筋痙れん、オピエート耐容お
よび禁断を含む症状の処置および精神安定剤として用い
る処置を含むこれらの症状に関連する哺乳類の種々疾患
の処置方法を包含することを意図するものである。また
それ故本発明は上記疾患およびＥＡＡ受容体作用に関連
する他の疾患の処置方法を提供する。
【００３１】また本発明の１つの局面は、開示した化合
物は神経系保護剤として機能することにある。たとえば
神経細胞培養物を、Ｌ−グルタメートおよびＬ−アルパ
ルテートのような少なくともある種の内生性ＥＡＡ動物
質に、比較的低濃度で短時間露出することにより、強い
神経細胞変性を誘発し、これをＥＡＡ受容体拮抗剤によ
り防止することができる。ＥＡＡ受容体を過剰に刺激す
ることは興奮毒性(excitotoxicity)により神経細胞損失
(neuronal cell loss)を引起こすのでこの過剰刺激を
防止するため、神経細胞解放(neuronal release)後、
神経細胞および神経膠細胞にＬ−グルタメートおよびＬ
−アスパルテートを充分吸収させることは、保護機構と
して重要であることができる。イオノトロピー性ＥＡＡ
受容体のＮＭＤＡ、カイネートまたはＡＭＰＡによる過
剰の活性化は、神経細胞興奮毒性を産出することが充分
確立された。この現象は、“有効治療剤としての興奮性
アミノ酸受容体拮抗剤"(Ｅxcitatory Ａmino Ａcid
Ｒeceptor Ａntagonistsas Ｐotential Ｔherapeuti
c Ａgents)(オーンステイン(Ｐ.Ｌ.Ｏrnstein)および
シエープ(Ｄ.Ｄ.Ｓchoepp)による)[カレント・ＣＮＳ・
パテンツ(Ｃorrent ＣＮＳ Ｐatents)１巻６号１頁お
よび次頁(１９９０年)参照]中に詳細に議論されてい
る。それ故本発明の局面は、開示した化合物の神経系保
護量すなわちＥＡＡ受容体(複数種)に対する拮抗剤とし
て作用する化合の神経系を保護するのに有効な量を投与
することから成る方法を提供することにある。
【００３２】以下記載の実施例により更に本発明化合物
およびその合成法を説明する。実施例はいずれかの点で
本発明の範囲を限定するためのものと解釈されるべきで
はない。
【００３３】実施例１ トリアゾロキノキサリン化合物の製造 論証の目的のため、以下に本発明が意図するトリアゾロ
キノキサリン化合物製造のための典型的方法論を述べ
る。これらの各化合物は式:
【化１１】 で示される。式中、典型的置換基Ｒ1〜3およびＸを表１
に示す。表中、Ｎo.欄の数字は以下実施例の標題の化合
物名の数字に対応する。
【表１】 Ｎo. Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 Ｘ １ Ｃl Ｃl メチル Ｈ ２ Ｃl Ｃl メチル Ｏ ３ Ｃl Ｃl エチル Ｈ ４ Ｃl Ｃl エチル Ｏ ５ Ｃl Ｃl n−プロピル Ｈ ６ Ｃl Ｃl n−プロピル Ｏ ７ Ｃl Ｃl n−ブチル Ｈ ８ Ｃl Ｃl n−ブチル Ｏ ９ Ｃl Ｃl ＣＦ3 Ｈ １０ Ｃl Ｃl ＣＦ3 Ｏ １１ Ｃl Ｃl フェニル Ｈ １２ Ｃl Ｃl フェニル Ｏ １２a Ｃl Ｃl Ｈ Ｏ １３ Ｆ Ｆ Ｈ Ｈ １４ Ｆ Ｆ Ｈ Ｏ １５ Ｈ Ｂr Ｈ Ｈ １６ ＮＯ2 Ｈ Ｈ Ｈ １７ ＮＯ2 Ｈ Ｈ Ｏ １８ ＮＯ2 ＮＯ2 Ｈ Ｏ 注)これらの化合物に関し、Ｒ1はそれぞれＣ7位に、Ｒ2
はそれぞれＣ8位に、Ｒ3はそれぞれＣ1位に存在する。
Ｘが酸素であるとき、これは二重結合でＣ4位に結合す
る。
【００３４】Ａ．２−ヒドラジノ−６,７−ジクロロキ
ノキサリンの製造 ４,５−ジクロロ−１,２−フェニレンジアミン(２５g、
１４１.２ミリモル)をエタノール７８０mlに懸濁し、グ
リオキシル酸(ＨＯ2ＣＣＯＨ／Ｈ2Ｏ)１３g(１４２.０
ミリモル)を加える。混合物を３時間加熱還流後、冷や
して濾過し、固体として６,７−ジクロロキノキサリン
−２−オン２７.４５gを得る。この生成物(２５g、１１
６.３ミリモル)と塩化ホスホリル(ＰＯＣl3)２３０ml
(９１１.７ミリモル)を、３時間攪拌、還流(１００℃)
する。混合物を冷やして氷水を加える。生成した褐色／
灰色の固体を濾過し、オーブン中で乾燥し、２,６,７−
トリクロロキノキサリン約２５gを得る。
【００３５】この２,６,７−トリクロロキノキサリンに
無水エタノール(５００ml)を加えて褐色溶液を得る。窒
素雰囲気下、これに無水ヒドラジン５.０g(１５６ミリ
モル)を加えると直ちに溶液は赤色となる。溶液を１時
間加熱還流し、冷やして生成した固体を集める。９５％
エタノール１５００mlから再結晶し、２−ヒドラジノ−
６,７−ジクロロキノキサリン１３.０gを得る。
【００３６】Ｂ．典型的ジクロロトリアゾール化合物の
製造 １．１−メチル−７,８−ジクロロ−１,２,４−トリア
ゾロ[４,３−a]キノキサリン(１)および１−メチル−
７,８−ジクロロ−１,２,４−トリアゾロ[４,３−a]キ
ノキサリン−４(５Ｈ)−オン(２)の製造 実施例１.Ａ.のヒドラジノ生成物(２.０g、８.７ミリモ
ル)とオルト酢酸トリエチル(Ｈ3ＣＣ(ＯＥt)3)１８.４g
(１１３.５ミリモル)(純品)を混合する。混合物を２時
間加熱還流し、(エタノールを加えて)冷やし、濾過す
る。生成物をオーブン中で乾燥し、１−メチル−７,８
−ジクロロ−１,２,４−トリアゾロ[４,３−a]キノキサ
リン(１)１.７６gを得る。
【００３７】ジクロロ生成物(１)(５００mg、１.９７ミ
リモル)を酢酸１６mlを加え、次いで３０％過酸化水素
５mlを加え、混合物を５０℃で１７時間加温する。混合
物を室温に冷やし、濾過する。生成物を水洗、オーブン
中５０℃、０.５mmＨgで乾燥し、１−メチル−７,８−
ジクロロ−１,２,４−トリアゾロ[４,３−a]キノキサリ
ン−４(５Ｈ)−オン(２)２７８mgを得る。
【００３８】２．１−エチル−７,８−ジクロロ−１,
２,４−トリアゾロ[４,３−a]キノキサリン(３)および
１−エチル−７,８−ジクロロ−１,２,４−トリアゾロ
[４,３−a]キノキサリン−４(５Ｈ)−オン(４)の製造 実施例１.Ａ.のヒドラジノ化合物(１.０g、４.３６ミリ
モル)とオルトプロピオン酸トリエチル(Ｈ3ＣＣＨ2Ｃ
(ＯＥt)3)を合して油浴上、１００℃に加熱する。２.５
時間後、混合物を室温に冷やし、攪拌しながらエタノー
ルを加える。生成した混合物を濾過し、生成物をエタノ
ールで洗い、オーブン中で乾燥し、１−エチル−７,８
−ジクロロ−１,２,４−トリアゾロ[４,３−a]キノキサ
リン(３)８３０mgを得る。
【００３９】トリアゾール(３)(１.５g、５.６４ミリモ
ル)を酢酸４７mlに加え、次いで３０％過酸化水素１４m
lを加える。混合物を５０℃で４時間加温し、次に室温
に冷やし、水に注ぐ。沈殿を濾取し、乾燥して１−エチ
ル−７,８−ジクロロ−１,２,４−トリアゾロ[４,３−
a]キノキサリン−４(５Ｈ)−オン(４)１.０９gを得る。
【００４０】３．１−n−プロピル−７,８−ジクロロ−
１,２,４−トリアゾロ[４,３−a]キノキサリン(５)およ
び１−n−プロピル−７,８−ジクロロ−１,２,４−トリ
アゾロ[４,３−a]キノキサリン−４(５Ｈ)−オン(６)の
製造 実施例１.Ａ.のヒドラジノ化合物(１.５g、６.５ミリモ
ル)とオルト酪酸トリメチルを合して１００℃で４.５時
間加熱する。反応混合物を室温に冷やし、混合物を濾過
し、乾燥して１−n−プロピル−７,８−ジクロロ−１,
２,４−トリアゾロ[４,３−a]キノキサリン(５)１.１０
gを得る。
【００４１】上記キノキサリン化合物(５)８００mg(２.
８ミリモル)を酢酸２２.５mlに加え、次に３０％過酸化
水素７mlを加え、反応混合物を５０℃で１６時間加温す
る。この混合物を室温に冷やし、生成物を濾取、乾燥し
て１−n−プロピル−７,８−ジクロロ−１,２,４−トリ
アゾロ[４,３−a]キノキサリン−４(５Ｈ)−オン(６)２
８０mgを得る。
【００４２】４．１−n−ブチル−７,８−ジクロロ−
１,２,４−トリアゾロ[４,３−a]キノキサリン(７)およ
び１−n−ブチル−７,８−ジクロロ−１,２,４−トリア
ゾロ[４,３−a]キノキサリン−４(５Ｈ)−オン(８)の製
造 実施例１.Ａ.のヒドラジノ化合物(２.０g、８.７ミリモ
ル)をオルト吉草酸トリメチル１８.４g(１１３.１ミリ
モル)と混合し、１００℃で２時間加熱する。反応混合
物を室温に冷やし、濾過してエタノールで洗い、生成物
を乾燥して１−n−ブチル−７,８−ジクロロ−１,２,４
−トリアゾロ[４,３−a]キノキサリン(７)１.３７gを得
る。
【００４３】キノキサリン化合物(７)５００mg(１.７ミ
リモル)および酢酸１６mlを合し、次いで３０％過酸化
水素５mlを加える。混合物を６０℃で１６時間加温した
後、冷やす。生成物を濾取し、０.５mm、６０℃で一夜
乾燥してカルボニル化合物を製し、１−n−ブチル−７,
８−ジクロロ−１,２,４−トリアゾロ[４,３−a]キノキ
サリン−４(５Ｈ)−オン(８)１５０mgを得る。
【００４４】５．１−トリフルオロメチル−７,８−ジ
クロロ−１,２,４−トリアゾロ[４,３−a]キノキサリン
(９)および１−トリフルオロメチル−７,８−ジクロロ
−１,２,４−トリアゾロ[４,３−a]キノキサリン−４
(５Ｈ)−オン(１０)の製造 実施例１.Ａ.のヒドラジノ化合物(１.０g、４.４ミリモ
ル)を氷冷トリフルオロ酢酸５ml(２９.０ミリモル)に加
える。反応混合物を１００℃に３時間加熱し、氷水上に
注ぐ。生成した溶液は暗褐色から黄色の沈殿に変わる。
濾過、水洗して１−トリフルオロメチル−７,８−ジク
ロロ−１,２,４−トリアゾロ[４,３−a]キノキサリン
(９)９５０mgを得る。
【００４５】キノキサリン(９)８００mg(２.３ミリモ
ル)を酢酸２２ml中で攪拌し、３０％過酸化水素７mlを
加える。反応混合物を５５℃に１６時間加温し、次いで
室温に冷す。生成物を濾取し、乾燥し、１−トリフルオ
ロメチル−７,８−ジクロロ−１,２,４−トリアゾロ
[４,３−a]キノキサリン−４(５Ｈ)−オン(１０)３３０
mgを得る。
【００４６】６．１−フェニル−７,８−ジクロロ−１,
２,４−トリアゾロ[４,３−a]キノキサリン(１１)およ
び１−フェニル−７,８−ジクロロ−１,２,４−トリア
ゾロ[４,３−a]キノキサリン−４(５Ｈ)−オン(１２)の
製造 実施例１.Ａ.のヒドラジノ化合物をオルト安息香酸トリ
エチルと混合し、油浴上、約１００℃に加熱する。この
物質は軟かな固体となるので攪拌せず、３時間１００℃
の油浴上に置く。次いでこれを室温に冷やし、攪拌しな
がらエタノールを加える。固体生成物を濾取し、オーブ
ン中で乾燥し、生成物７０２mgを得る。これをエタノー
ル中で１時間攪拌し、濾過して得られた生成物４４５mg
をエタノールおよびクロロホルムから再結晶し、１−フ
ェニル−７,８−ジクロロ−１,２,４−トリアゾロ[４,
３−a]キノキサリン(１１)２４６mgを得る。
【００４７】上記トリアゾール(１１)(１.５g、４.７ミ
リモル)を酢酸(３７ml)に加える。これに過酸化水素(１
０ml、３０％)を加え、混合物を５０℃で４時間加温す
る。この混合物を室温に冷やし、水に注ぎ、濾過する。
オーブン中で乾燥した後、ＤＭＦから再結晶し、乾燥し
て１−フェニル−７,８−ジクロロ−１,２,４−トリア
ゾロ[４,３−a]キノキサリン−４(５Ｈ)−オン(１２)１
２０mgを回収する。同様の方法で他のたとえば７,８−
ジクロロ−１,２,４−トリアゾロ[４,３−a]キノキサリ
ン−４(５Ｈ)−オン(１２a)を含む種々のジクロロキノ
キサリン類を容易に製造することができる。
【００４８】Ｃ．ジフルオロトリアゾロ化合物(１３〜
１４)の製造 ２−クロロ−６,７−ジフルオロキノキサリンを出発物
質とし、前記方法論により次の処理を行なう。この化合
物(４.００g、１９.９ミリモル)を無水エタノール１０
０mlに溶解する。ヒドラジン(１.４ml、４４ミリモル)
を加え、混合物を２.５時間加熱還流する。これを冷や
し、一夜放置した後、生成した沈殿を集め、オレンジ色
の固体２−ヒドラジノ−６,７−ジフルオロキノキサリ
ン３.８０gを得る。この生成物(３.８g、１９.４ミリモ
ル)をオルトギ酸トリエチル３０ml中で攪拌し、５時間
加熱還流(１００℃)する。得られた生成物を室温に冷や
し、濾過して乾燥し、７,８−ジフルオロ−１,２,４−
トリアゾロ[４,３−a]キノキサリン(１３)２.６３gを得
る。
【００４９】ジフルオロ化合物(１３)(１.８１g、８.７
８ミリモル)を氷酢酸(２５ml)に加え、８０％モノペル
オキシフタル酸Ｍg塩・６水和物(２.８８g、４.６６ミ
リモル)で処理する。混合物６０〜７０℃で一夜加温
し、初め溶液となり１〜２時間後、沈殿が生成する。こ
れを冷やした後、水に注ぐ。沈殿を濾集し、風乾して
７,８−ジフルオロ−１,２,４−トリアゾロ[４,３−a]
キノキサリン−４(５Ｈ)−オン(１４)を得る。
【００５０】Ｄ．メタジクロロトリアゾロ化合物(１４
a)の製造 ３,５−ジクロロ−１,２−フェレンジアミン(５.００
g、２８.２ミリモル)とグリオキサル酸(ＨＯ2ＣＣＯＨ
／Ｈ2Ｏ)を無水エタノール１２０ml中に混合する。混合
物を１８時間加熱還流し、冷やした後、濾過して６,８
−ジクロロキノキサリン−２−オンおよび５,７−ジク
ロロキノキサリン−２−オンのそれぞれ約７:１混合物
３.００g(５０％)を得る。この位置異性(regioisomeri
c)体混合物(２.９８g、１３.９ミリモル)と塩化ホスホ
リルを２.５時間攪拌、還流する。混合物を冷やし、ゆ
っくり水に注ぎ、沈殿を集め、２,６,８−トリクロロキ
ノキサリンおよび２,５,７−トリクロロキノキサリンの
混合物３.１８g(９８％)を得る。この物質を２種の位置
異性体に分割することなく、シリカフラッシュクロマト
グラフィーカラムに通し、１０％酢酸エチル／ヘキサン
で溶離する。
【００５１】このトリクロロキノキサリン類(１.４０
g、６.００ミリモル)をヒドラジン(０.５ml、１６ミリ
モル)で処理して３時間還流し、冷やして沈殿を集め
る。この位置異性体混合物をオルトギ酸トリエチル(１
５ml)中、１００℃で５時間加熱する。混合物を冷や
し、エチルエーテルで希釈し、７,９−ジクロロ−１,
２,４−トリアゾロ[４,３−a]キノキサリンと６,８−ジ
クロロ−１,２,４−トリアゾロ[４,３−a]キノキサリン
のそれぞれ約８:１混合物０.９６g(６５％)を集める。
この混合物(０.８２０g、３.４３ミリモル)を前記と同
様に、氷酢酸２０ml中、８０％モノペルオキシフタル酸
Ｍg塩・６水和物(１.７０g、２.７５ミリモル)で処理
(６０〜７０℃)する。冷後、混合物を水３００mlに注
ぎ、黄色沈殿０.４６７g(８７％)を集める。メタノール
から再結晶し、６,８−ジクロロ異性体２％もしくはそ
れ以下を含む７,９−ジクロロ−１,２,４−トリアゾロ
[４,３−a]キノキサリン−４(５Ｈ)−オン(１４a)０.２
００gを得る。
【００５２】Ｅ．ブロモトリアゾロ化合物(１５)の製造 キノキサリン−２−オン(２−ヒドロキシキノキサリン)
(１４.６２g、１００ミリモル)を氷酢酸(７００ml)に加
え、臭素(酢酸１ml中、５.４ml、１０５ミリモル)を１
５分間に渡って滴加処理し、７−ブロモキノキサリン−
２−オンを得る。反応混合物を水７５０mlと１Ｎチオ硫
酸ナトリウム５０mlで希釈し、沈殿を濾集して黄褐色固
体１３.７gを得る。この化合物(１.００g、４.４６ミリ
モル)を塩化ホスホリル３０mlに加え、１時間加熱還流
する。混合物は暗色、均質となる。冷後、混合物をゆっ
くり水３００mlに注ぎ、生成した固体を濾集する。この
２−クロロ生成物(０.９０g、３.７ミリモル)を無水エ
タノール(３０ml)に加え、無水ヒドラジン(０.３０ml、
９.４ミリモル)で処理する。この混合物を窒素雰囲気
下、３時間加熱還流する。冷後、沈殿が生成する。溶液
を更に氷浴上で冷やし、生成した褐色結晶を集める。こ
のヒドラジノ化合物(０.６７g、２.８０ミリモル)をオ
ルトギ酸トリエチル２０mlに加え、懸濁液を窒素雰囲気
下、１００℃で５時間加熱する。残留沈殿を濾集し、エ
チルエーテルで洗い、風乾し、８−ブロモ−１,２,４−
トリアゾロ[４,３−a]キノキサリン(１５)を得る。
【００５３】Ｆ．ニトロトリアゾロキノキサリン化合物
(１６〜１８)の製造 キノキサリン−２−オンの代わりにこれを６−ニトロキ
ノキサリン−２−オンに変えて実施例１.Ｄ.の操作に従
い、これを初めに濃硫酸に溶解して氷浴上で冷やし、硝
酸カリウムを３回に分けて加える。生成物を通常の方法
で集め、続いて２−ヒドラジノ−６−ニトロキノキサリ
ンに変換する。この化合物を実施例１.Ｄ.によりオルト
ギ酸トリエチルで処理し、７−ニトロ−１,２,４−トリ
アゾロ[４,３−a]キノキサリン(１６)を得る。
【００５４】上記トリアゾール(１６)を酢酸中に懸濁
し、３０％過酸化水素を滴加する。混合物を窒素雰囲気
下、６０℃で１６時間加温後、室温に冷やす。濾過後、
黄色固体として７−ニトロ−１,２,４−トリアゾロ[４,
３−a]キノキサリン−４(５Ｈ)−オン(１７)を回収す
る。
【００５５】この生成物(１７)を硫酸に溶解し、氷水浴
上で冷やす。硝酸カリウムを加え、氷浴を取り除く。溶
液を更に２時間攪拌し、次に５０℃で４０時間加温し、
７,８−ジニトロ−１,２,４−トリアゾロ[４,３−a]キ
ノキサリン−４(５Ｈ)−オン(１８)を得る。
【００５６】この分野の同様な予備的方法により前記以
外の種々のトリアゾロキノキサリン化合物を得ることが
できることは評価される。置換基がＲ1、Ｒ2およびＲ3
として定義された基から選ばれるトリアゾロキノキサリ
ン類およびトリアゾロキノキサリノン類は、公知方法に
より製せられる。
【００５７】実施例２ テトラゾロキノキサリン化合物の製造 この実施例において、本発明が意図する典型的テトラゾ
ロキノキサリン化合物の製造を示す。これらの化合物は
式:
【化１２】 で示される。式中の置換基Ｒ1〜3およびＸを表２に示
す。表中、Ｎo.欄の数字は以下実施例の標題の化合物名
の数字に対応する。
【表２】Ｎo. Ｒ1 Ｒ2 Ｘ １９ Ｈ Ｈ Ｈ ２０ Ｈ Ｈ Ｏ ２１ Ｈ Ｂr Ｏ ２２ Ｈ ＮＯ2 Ｏ ２３ ＮＯ2 Ｈ Ｈ ２４ ＮＯ2 Ｈ Ｏ ２５ ＮＯ2 ＮＯ2 Ｏ ２６ Ｆ Ｎ3 Ｈ ２７ Ｆ Ｎ3 Ｏ ２７a Ｃl Ｃl Ｏ 注) Ｒ1はそれぞれＣ7位に、Ｒ2はそれぞれＣ8位に存
在する。ＸがＯであるとき、これは２重結合でＣ4位に
結合する。
【００５８】Ａ．テトラゾロ[１,５−a]キノキサリン
(１９)およびテトラゾロ[１,５−a]、キノキサリン−４
(５Ｈ)−オン(２０)の製造 キノキサリン−２−オン(１４.６２g、１００ミリモル)
を塩化ホスホリル(１００g、０.６５ミリモル)に加え、
窒素雰囲気下、混合物を１.５時間加熱還流する。冷
後、混合物をゆっくり少量づつ水７００mlに注ぐ。この
黒色溶液をジクロロメタンで(２５０ml×２回)抽出す
る。ジクロロメタン部分を合して水洗し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥、濾過し、蒸発させて褐色固体として２−クロ
ロキノキサリンを得る。この生成物の一部(４.００g、
２４.３ミリモル)を無水エタノール２２０ml中、１Ｎ塩
酸５mlおよびアジ化ナトリウム(１.８９g、２９.１ミリ
モル)と合し、７時間加熱還流する。混合物を一夜冷や
し、黄褐色針状晶のテトラゾロ[１,５−a]キノキサリン
(１９)を沈殿させる。
【００５９】テトラゾロキノキサリン(１９)(２.５０
g、１４.６ミリモル)を氷酢酸４０mlに加え、次いで３
０％過酸化水素１５mlを加える。混合物を５０〜６０℃
に４時間加温する。完全な溶解を促進するため更に酢酸
５〜１０mlを必要とした。更に過酸化水素(１０ml)を加
え、８０℃で１２時間引続いて反応させる。冷後、生成
した沈殿を更に水で希釈し、濾集、水洗し、風乾してク
リーム色固体のテトラゾロ[１,５−a]キノキサリン−４
(５Ｈ)−オン(２０)１.７２gを得る。
【００６０】Ｂ．８−置換テトラゾロ[１,５−a]キノキ
サリン−４(５Ｈ)−オン類の製造 実施例２.Ａ.のテトラゾロキノキサリノン(２０)(０.１
５０g、０.８０１ミリモル)および硫酸銀(０.２５g、
０.８０ミリモル)を濃硫酸５mlに加える。臭素(０.０６
ml、１.２ミリモル)を加え、混合物を２３℃で４７時間
攪拌する。混合物をロート状ガラス濾過器に通して濾過
し、水洗、風乾し、黄褐色固体０.１５８gを得る。ＤＭ
Ｆ／水から再結晶し、黄褐色結晶生成物８−ブロモテト
ラゾロ[１,５−a]キノキサリン−４(５Ｈ)−オン(２１)
０.1３８gを得る。
【００６１】別の方法として、実施例２.Ａ.のテトラゾ
ロキノキサリン−４−オン(２０)(０.５１０g、２.７２
ミリモル)を濃硫酸１５mlに加え、硝酸カリウム(０.８
３g、８.２ミリモル)を加え、混合物を２３℃で４時間
攪拌する。混合物を氷水(１００ml)に注ぎ、黄色沈殿を
生成させる。５０％水性ＤＭＦ１０mlから再結晶し、ベ
ージュ色固体の８−ニトロテトラゾロ[１,５−a]キノキ
サリン−４(５Ｈ)−オン(２２)０.３６１gを得る。
【００６２】Ｃ．７−ニトロテトラゾール化合物の製造 キノキサリン−２−オン(１０.６２g、７２.７ミリモ
ル)の濃硫酸(１２０ml)溶液を氷浴上に保持し、これに
硝酸カリウム(７.３５g、０.０７２７ミリモル)を３回
に分けて加える。氷浴を除き、混合物２.５時間に渡っ
て攪拌し、次いで氷水１lに注いで黄色固体を沈殿させ
る。混合物を一夜放置後、沈殿を濾集し、水洗、風乾し
て黄色固体９.９７gを得る。この６−ニトロキノキサリ
ン−２−オン(３.００g、１５.７ミリモル)を、窒素雰
囲気下、塩化ホスホリル(３０ml)と五塩化リン(６.０g)
中、３.５時間加熱還流する。冷後、混合物を水に注
ぎ、発熱を冷やす必要性に従って氷を加える。生成した
結晶を濾集して水洗、風乾し、２−クロロ−６−ニトロ
キノキサリンを含む黄色針状晶３.００gを得る。
【００６３】この２−クロロ−６−ニトロキノキサリン
(３.００g、１４.３ミリモル)、１Ｎ塩酸およびアジ化
ナトリウム(１.１２g、１７.２ミリモル)を無水エタノ
ール６０ml中に混合し、１７時間加熱還流する。終りま
で沈殿が残留する。生成物を濾集、風乾して黄褐色固体
３.８gを得る。生成物を水中スラリーにし、再び集めて
淡褐色固体２.７５gを得る。ＤＭＦ／水(２:１)１５ml
から再結晶し、黄褐色〜褐色結晶の７−ニトロテトラゾ
ロ[１,５−a]キノキサリン(２３)０.７９３gを得る。
【００６４】このニトロテトラゾロキノキサリン(２３)
(１.８４g、８.５１ミリモル)を、氷酢酸１５mlと３０
％過酸化水素２０mlの混合物に加え、油浴上８５℃で１
６時間加熱還流する。冷後、混合物を水５０mlで希釈
し、沈殿を濾集する。５０％水性ＤＭＦ４０mlから再結
晶し、７−ニトロテトラゾロ[１,５−a]キノキサリン−
４(５Ｈ)−オン(２４)を含む黄色綿毛様針状結晶１.２
９gを得る。
【００６５】このニトロテトラゾロキノキサリノン(３.
００g、１２.９ミリモル)を濃硫酸(４０ml)に加え、窒
素雰囲気下、５０℃に加温しながら硝酸カリウム(１.４
３g、１４.１ミリモル)で処理する。混合物を氷水６０
０mlに注ぎ、淡黄色固体を濾集し、水洗して７,８−ジ
ニトロテトラゾロ[１,５−a]キノキサリン−４(５Ｈ)−
オン(２５)を得る。
【００６６】Ｄ．８−アジド−７−フルオロテトラゾー
ル類の製造 ４,５−ジフルオロ−２−ニトロアニリン(２０.００g、
１１５ミリモル)を、エタノール２７５ml中、１０％Ｐd
／Ｃ上、水素により室温で４時間接触的水素化する。混
合物からＰd／Ｃを濾去し、減圧下にエタノールを除
き、暗緑色固体のジフルオロフェニレンジアミン１４.
６３gを得る。この化合物(１４.４８g、１００ミリモ
ル)を無水エタノール２５０ml中、グリオキサル酸水和
物(１１.９７g、１３０ミリモル)と合し、窒素雰囲気
下、２０時間加熱還流する。２４時間冷やして放置した
後、生成した紫色固体を濾集し、６,７−ジフルオロキ
ノキサリン−２−オン１４.６gを得る。
【００６７】このジフルオロキノキサリノン(１０.００
g、５４.９ミリモル)を窒素雰囲気下、塩化ホスホリル
(１２５g、８００ミリモル)中で３時間加熱還流する。
混合物を室温で一夜放置後、注意して水１.２lに注ぐ。
生成したほとんど黒色沈殿を集め、水洗、風乾し、生成
物１６.７２gを得る。固体をジクロロメタン４００mlに
吸収し、不溶性黒色残留物を濾別し、濾液を蒸発させて
鮭肉色固体(８.７７g)を得る。この物質２−クロロ−
６,７−ジフルオロキノキサリン(４.３７g、２１.８ミ
リモル)を、１Ｎ塩酸５ml含有無水エタノール１２０ml
に加える。アジ化ナトリウム(２.１g、３２ミリモル)を
加え、混合物を窒素雰囲気下、１８時間加熱還流する。
冷後、生成した褐色針状晶を濾集してエタノールで洗
い、風乾して７−フルオロ−８−アジドテトラゾロキノ
キサリン(２６)３.７１gを得る。
【００６８】このフルオロアジドテトラゾロキノキサリ
ン(２６)(２.００g、８.６９ミリモル)を氷酢酸に加え
る。必要な過剰量のモノペルオキシフタル酸Ｍg塩・６
水和物を加え、反応が完結するまで懸濁液を６０〜７０
℃で加温する。反応混合物を水に注ぎ、攪拌し、生成し
たピンク色の沈殿を集め、水洗、風乾する。ＤＭＦ／水
(最少量の水)２０mlから再結晶し、鮭肉ピンク色の固体
を得る。固体を水およびメタノールに再懸濁し、風乾し
て７−フルオロ−８−アジドテトラゾロキノキサリン−
４(５Ｈ)−オン(２７)生成物を得る。
【００６９】この分野の同様な予備的方法により前記以
外の種々のテトラゾロキノキサリン化合物を得ることが
できることは評価される。公知方法により置換基が
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のために個別に定義した前記のよう
な基から選ばれる置換基であるテトラゾロキノキサリン
類およびテトラゾロキノキサリノン類が製せられる。た
とえば同様の方法において７,８−ジクロロテトラゾロ
[１,５−a]キノキサリン−４(５Ｈ)−オン(２７a)が得
られる。
【００７０】実施例３ ピラゾロ[１,５−c]キナゾリノン類の製造 論証のため本発明が意図する典型的ピラゾロキナゾリノ
ン化合物製造の方法論を以下に述べる。これらの化合物
は式:
【化１３】 で示される。式中、置換基Ｒ1〜3を表３に示す。表中、
Ｎo.欄の数字は以下実施例の標題の化合物名の数字に対
応する。
【表３】Ｎo. Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 ２８ Ｈ Ｂr(９) Ｈ ２９ Ｈ Ｃl(９) Ｈ ３０ Ｃl(７) Ｈ Ｈ ３１ Ｃl(８) Ｈ Ｈ ３２ Ｃl(８) Ｃl(９) Ｈ ３３ Ｃl(７) Ｃl(９) Ｈ ３４ Ｈ Ｈ ＣＨ3(２) ３５ Ｈ ＣＦ3(８) Ｈ 注) 置換基のＣ位置を各置換基の括弧内に示す。
【００７１】以下の合成法は、３−(２−アミノフェニ
ル)ピラゾールの閉環によるピラゾロ[１,５−c]キナゾ
リノン類の製造法に基づく。この合成法は一般にアルベ
ルテイ(Ｇ．Ａlberti)“ガゼッタ・キミカ・イタリアー
ナ"(Ｇazz．Ｃhim．Ｉtal.)８７巻７７２頁(１９５７
年)に記載されている。
【００７２】Ａ．９−ブロモピラゾロ[１,５−c]キナゾ
リン−５(６Ｈ)−オンの製造 ４−ブロモアニリン１７.０２g(１００ミリモル)をメタ
ノール１５０に溶解し、アセチレンジカルボン酸ジメチ
ル１５.６３g(１１０ミリモル)を加え、室温で１１日間
攪拌する。蒸発後、生成した緑色結晶をジフェニルエー
テル５０mlに、吸収し、ジフェニルエーテル１００ml
に、２５０℃で５分間に渡って滴加する。混合物を２５
０℃で２０分間セットし、次に室温に冷やす。これを石
油エーテルで希釈して濾過し、石油エーテルに再懸濁す
る。残留結晶を濾取、乾燥し、６−ブロモキヌレネート
生成物１０.３８g(３７ミリモル)を得る。この６−ブロ
モキヌレネート８.３８g(３０ミリモル)を水酸化ナトリ
ウム溶液２００ml中スラリーにして室温で攪拌する。反
応混合物を濾過し、濾液を等量の酢酸エチルで２回、等
量の塩化メチレンで２回抽出する。濃塩酸を加えること
によりpＨ２に調節し、続いて濾過して乾燥し、２−カ
ルボキシ−４−ヒドロキシ−６−ブロモキノリンを得
る。
【００７３】この２−カルボキシ−４−ヒドロキシ−６
−ブロモキノリン(５.４２g、２０ミリモル)を軽質鉱油
２５０ml中でスラリーにし、２７０〜２９５℃に１０〜
１５分間加熱する。混合物を一夜冷やし、クロロホルム
で希釈して濾過し、適切な量のクロロホルムで洗い、６
−ブロモ−４−ヒドロキシキノリンを得る。
【００７４】このブロモヒドロキシキノリン(１.９７
g、８.７９ミリモル)をエチレングリコール２１mlに溶
解し、ヒドラジン一水和物(４.２ml)を加える。この混
合物に、ヒドラジン二塩酸塩１.３g(１２.２ミリモル)
を加え、この混合物を窒素雰囲気下、攪拌しながら加熱
還流する。生成した物質を水３００mlに注ぐ。混合物を
ジクロロメタンで抽出し、炭酸水素ナトリウムで塩基性
にして更にジクロロメタンで抽出する。有機部分を合し
て水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下に濃
縮し、褐色油状物としてブロモアニリノ−ピラゾール
(すなわち３−(２−アミノ−５−ブロモフェニル)ピラ
ゾール)を得る。
【００７５】上記ブロモアニリノピラゾール(０.７３
g、３.０７ミリモル)をＴＨＦ２５mlに加える。トリホ
スゲン(triphosgene)(１.０９g、３.６７ミリモル)、次
いで炭酸カリウム(０.６４g、４.６３ミリモル)を加
え、得られた懸濁液を２０時間加熱還流する。冷後、混
合物を注意して水で希釈し、残留沈殿を濾集する。メタ
ノールから再結晶し、綿様の白色結晶の９−ブロモピラ
ゾロ[１,５−c]キナゾリン−５(６Ｈ)−オン(２８)を得
る。
【００７６】Ｂ．９−クロロピラゾロ［１,５−c］キナ
ゾリン−５(６Ｈ)−オン(２９)の製造 実施例３.Ａ.記載と同様の方法で６−クロロ−４−ヒド
ロキシキノリンを製造する。
【００７７】Ｃ．７−クロロピラゾロ［１,５−c］キナ
ゾリン−５(６Ｈ)−オン(３０)の製造 実施例３.Ａ.およびＢ.の方法により、２−クロロアニ
リンとアセチレンジカルボン酸ジメチルから８−クロロ
−４−ヒドロキシキノリンを製造する。
【００７８】Ｄ．８−クロロピラゾロ[１,５−c]キナゾ
リン−５(６Ｈ)−オン(３１)および８,９−ジクロロピ
ラゾロ[１,５−c]キナゾリン−５(６Ｈ)−オン(３２)の
製造 実施例３.Ａ.およびＢ.の方法により、８−クロロピラ
ゾロ[１,５−c]キナゾリン−５(６Ｈ)−オン(３１)を製
造する。この８−クロロピラゾロキナゾリノン(３１)
(１.００g、４.５５ミリモル)を氷酢酸(２０ml)に加
え、塩化スルフリル(０.７８ml、６.７ミリモル)で処理
する。この混合物を７５〜８５℃で６時間加熱する。更
に塩化スルフリルを加え、一夜反応を続ける。冷後、混
合物を水８０mlに注ぎ、生成した沈殿を集め、水洗、風
乾する。ＤＭＦ(１５０ml)から再結晶後、減圧オーブン
中７５℃で２３時間乾燥し、白色結晶の８,９−ジクロ
ロピラゾロ[１,５−c]キナゾリン−５(６Ｈ)−オン(３
２)を回収する。
【００７９】Ｅ．７,９−ジクロロピラゾロ[１,５−c]
キナゾリン−５(６Ｈ)−オン(３３)の製造 実施例３.Ａ.およびＢ.の方法で７,９−ジクロロピラゾ
ロ[１,５−c]キナゾリン−５(６Ｈ)−オン(３３)を製造
する。
【００８０】Ｆ．類似のピラゾール類の製造 前記操作法に従って更に種々の化合物を製造する。たと
えばアニリノメチルピラゾール(２.８５６g、１６.５ミ
リモル)とＴＨＦ１００mlを合し、続いてトリホスゲン
(５.６３g、１９.０ミリモル)および炭酸カリウム(３.
２８g、２３.７ミリモル)を加え、２４時間加熱還流
し、冷却し、等容量の水で希釈して反応を停止させ、再
結晶後、白色結晶性２−メチルピラゾロ[１,５−c]キナ
ゾリン−５(６Ｈ)−オン(３４)０.６３３gを得る。
【００８１】同様の方法で８−トリフルオロメチルピラ
ゾロ[１,５−c]キナゾリン−５(６Ｈ)−オン(３５)化合
物を製造する。
【００８２】実施例４ イミダゾール化合物の製造 本発明が企図する典型的イミダゾール化合物の製造方法
論を以下に提供する。２,６,７−トリクロロキノキサリ
ン(１０.０g、４２.８ミリモル)とトリエチルアミン
(７.７ml、５５ミリモル)をトルエン２００ml中に混合
する。アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(６.
１ml、５６ミリモル)を加え、混合物を２２時間加熱還
流する。混合物を濾過してＥt3Ｎ−ＨＣlを除き、塩類
を集め、酢酸エチルで洗い、濾液を減圧下に濃縮して暗
色油状物を得る。５in.シリカを充填した１００mmカラ
ム上、フラッシュクロマトグラフィーに付し、４５％酢
酸エチル／ヘキサンで溶離する。各１００ml分画を集
め、深赤色油状物８.５５gを含む分画１６〜３５をエー
テルと共沸し、乾燥する。
【００８３】アセタール生成物(７.５０g、２４.８ミリ
モル)をメタノール(１００ml)と濃塩酸(２０ml)に加
え、６時間加熱還流する。室温で放置後、濃塩酸２mlを
加え、混合物を６時間に渡って還流する。混合物を減圧
下に濃縮する。残留物に希炭酸水素ナトリウムを加えて
中和し、混合物を一夜攪拌し、褐色固体を濾集、水洗、
風乾して７,８−ジクロロイミダゾ[１,２−a]キノキサ
リン(３６)４.２３gを得る。
【００８４】このイミダゾキノキサリン(１.２０g、５.
０４ミリモル)を氷酢酸２０mlに加え、８０％ＭＭＰＰ
(３.００g、４.８５ミリモル)で処理し、５５℃で１８
時間加温する。更にＭＭＰＰ(１.００g、１.６２ミリモ
ル)を加え、２４時間に渡って反応を続ける。ＭＭＰＰ
追加量(１.００g、１.６２ミリモル)を加え、数日反応
を続ける。混合物を水４００mlに注ぎ、１時間攪拌し、
沈殿を濾集し、水洗して暗黄色固体の７,８−ジクロロ
イミダゾ[１,２−a]キノキサリン−４(５Ｈ)−オン(３
７)を得る。
【００８５】もう１つの方法でアニリノベンゾイミダゾ
ール(すなわち２−(２−アミノ−５−クロロフェニル)
ベンゾイミダゾール)(１.３０g、５.３３ミリモル)をＴ
ＨＦ１２０mlに溶解する。トリホスゲン(１.７４g、５.
８６ミリモル)、次いで炭酸カリウム(０.８８４g、６.
４０ミリモル)を加える。この懸濁液を２４時間加熱還
流する。ＴＬＣ(５０％酢酸エチル／ヘキサン)により出
発物質が残留することが認められた。更にトリホスゲン
(０.３４g、１.１ミリモル)と炭酸カリウムを加え、合
計４４時間反応を続ける。この混合物を水(約３５０ml)
で希釈し、生成した沈殿を濾集、水洗、風乾し、灰色の
固体１.４７gを得る。この固体をＤＭＦ／水から再結晶
して灰色結晶のクロロベンゾイミダゾ[１,２−a]キナゾ
リン−４(５Ｈ)−オン(３８):
【化１４】 を得る。
【００８６】この技術分野の同様な予備的方法により本
発明の前記以外の種々の化合物を製造することができ
る。かかる化合物はキノキサリン類および対応するキノ
キサリン−４−オン類またはキナゾリン類および対応す
るキナゾリン−４−オン類およびキナゾリン−５−オン
類、ならびにイミダゾール類、ピラゾール類、トリアゾ
ール類およびテトラゾール類のような化合物を包含す
る。同様にＲ1〜3およびＸとして定義した前記のような
種々の置換基を有する化合物を製造することができる。
【００８７】本発明で開示する化合物は、ＥＡＡ拮抗剤
として、および神経保護際として有用であることが見い
だされた。表４に関し、これら一群の代表的化合物の試
験で得られた結果を示す。表４において化合物のＥＡＡ
受容体との結合活性を示す。スクリーニング濃度１０μ
Ｍにおける[3Ｈ]−ＣＧＳ１９１７５５、[3Ｈ]−グリシ
ン、[3Ｈ]−ＡＭＰＡおよび[3Ｈ]−カイネートを置換す
る活性について化合物を評価する。
【表４】 ＥＡＡ受容体結合 [3Ｈ]−グリシン ＡＭＰＡ ＫＡ 化合物 ％ＤＳＰＬ１０ ％ＤＳＰＬ ％ＤＳＰＬ １０μＭ １０μＭ １０μＭ (１) ０ ３５.１ １６.８ (２) １８ ７８.３ ２８.０ ７５.１ (３) ６３ ７.９ １２.０ (４) ５３ ５５.１ ２１.４ ５２.３ (５) ２ −１.６ ３.９ (６) ７５ ７７.１ ３２.１ ８５.６ (７) −２ ４.２ −６.４ (８) ６０ ６４.４ ３３.８ １.１ (９) −６ (１０) ４０ ５６.８ １２.５ ３８.５ (１１) −３ １.７ ９.１ (１２) −１ ３.６ ８.２ (１２a) ７９ ６４.３ ４２ ６７.９ (１４a) ８７ (１５) −３ １.６ −４.３ (１６) −５ １.７ ３.０ (１７) ５２ ８５.１ ３４.７ ７７.４ (１８) ５０ ７７.４ １５.６ ５５.０ (２１) ６ １０.２ ３０.８ (２２) ０ ０.７ ０.５ (２３) −１ １.０ −３.８ (２４) ２ ３８.４ ２.８ (２５) ３ １１.０ ０.４ −１.６ −２.１ (２６) −２ −１.８ (２７) ５ １.７ ５.５ (２７a) ３７ ３８ ２.５ (２８) ４ ２０.７ ２.６ (２９) ５ ２３.１ ０.３ (３０) ０ １４.８ −０.４ (３１) ４２ ４６ １１.５ (３２) ４.９ −０.１ ９.３ (３３) −３ ５.１ ７.４ (３４) １３ ０.２ ０.９ (３５) ５１ ５４.８ ８.４ (３５) ８８ ５３.３ ２３.６ (３８) ３ ４.１ −０.８
【００８８】シエープ(Ｓchoepp)ら[ジャーナル・オブ
・ファーマコロジー・アンド・イクスペリメンタル・セ
ラピュテイクス(Ｊ.Ｐharmacology and Ｅxp．Ｔhera
p．)２５５巻３号１３０１〜１３０８頁(１９９０年)]
記載の方法によりグリシン結合を除く結合試験を行なっ
た。すべての結合試験のため、雄スプレーグ−ダウレイ
(Ｓprague Ｄawley)ラット(１５０〜１７５g)を用い
る。ＮＭＤＡ受容体親和性を測定するため、[3Ｈ]ＣＧ
Ｓ１９７５５(１０nＭ)の特異的結合のトライトン(Ｔri
ton)−Ｘ−処理したラット前脳シナプトソーム膜への置
換法を用いた。Ｌ−グルタメート１０μＭを用いて非特
異的結合を測定する。試料を氷浴上で３０分間熟成し、
ホワットマン(Ｗhatman)ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルター
に通して急速濾過することにより、結合したリガンドを
遊離リガンドから分離する。
【００８９】ニールセン(Ｎielsen)ら[“興奮性アミノ
酸作動物質および拮抗物質の受容体−活性構成に関する
研究"(Ｓtudies on Ｒeceptor−Ａctive Ｃonformat
ionof Ｅxcitatory Ａmino Ａcid Ａgonists and
Ａnatagonists)、Ｅur.Ｊ.Ｍed.Ｃhem.Ｃhim.Ｔher.
２１:４３３〜４３７(１９８６年)]が記載したように、
ＫＳＣＮ１００mＭの存在下、ラットの未処理前脳膜を
用いて[3Ｈ]ＡＭＰＡ(５nＭ)結合を導き出す。無標識Ａ
ＭＰＡ１０μＭを用いて非特異的結合を測定する。
【００９０】シモン(Ｓimon)ら[“[3Ｈ]カイニン酸、Ｌ
−グルタメート類似体の脳膜への結合"(Ｂinding of
[3Ｈ]Ｋainic Ａcid,anＡnalogue of Ｌ−Ｇlutamat
e,to Ｂrain Ｍembranes)、ジャーナル・オブ・ニュ
ーロケミストリー(Ｊ.Ｎeurochem.)２６:１４１〜１４
７(１９７６年)]記載のように製せられたラット前脳か
ら得られた洗浄したシナプトソーム膜を用い、[3Ｈ]カ
イネート結合を達成する。組織タンパク２００〜３００
μg／mlを含む５０mＭトリス−塩酸緩衝液(４゜における
pＨ７.４)に[3Ｈ]カイネート(５nＭ)を加える。試料を
氷浴上で３０分間熟成し、次いでブランデル(Ｂrandel)
セルハーベスターおよびホワットマン(Ｗhatman)ＧＦ／
Ｃフィルターを用いて急速濾過する。フィルターを冷緩
衝液３mlで２回洗う。無標識カイネート１００μＭを用
いて非特異性結合を測定する。
【００９１】シノハラ(Ｓhinohara)らの方法[“ラット
前脳におけるストリキニーネ−無感受性[3Ｈ]グリシン
結合サイトの固体発生"(Ｏntogeny of Ｓtrychnine−
Ｉnsensitive[3Ｈ]Ｇlycine Ｂinding Ｓites in
Ｒat Ｆorebrain)、Ｎeurosci．Ｌett．１０５(１９９
０年)３０７〜３１１]により洗浄したラット大脳皮質膜
から[3Ｈ]グリシンを置換する能力に関して化合物の試
験を行なった。各試験において、[3Ｈ]グリシン１０ナ
ノモルおよび組織２２μgを、試験化合物(全量０.５ml
中、１０μＭ)と共に、氷上６０分間熟成する。熟成を
終って遠心分離する。非特異的結合はＤ−セリン１０μ
Ｍの存在として残留する結合として定義される。
【００９２】表４で表わされる前記試験の結果は、本発
明化合物がＥＡＡ受容体のうちいずれかのＥＡＡ受容体
リガンドの抑制剤として有用であることを証明するもの
である。
【００９３】以上のように本発明を詳述したが、これら
の記載は本発明の特質を例証するものであって、限定的
なものでないと考えられるべきであって、好ましい態様
のみを記載したのであり、また本発明の意図の範囲内に
帰属するすべての変法および修飾的方法は保護されるこ
とを要するものと理解されるべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 487/04 １４４ 7019−4Ｃ １４５ 7019−4Ｃ (72)発明者 チャールズ・ハワード・ミッチ アメリカ合衆国47203インディアナ州コロ ンブス、グローブ・パークウェイ3210番 (72)発明者 ポール・レスリー・オーンステイン アメリカ合衆国46268インディアナ州イン ディアナポリス、フォーダム・ストリート 9250番 (72)発明者 ダリル・ダーウィン・シェープ アメリカ合衆国46256インディアナ州イン ディアナポリス、ウォーブラー・ウェイ 7722番 (72)発明者 エドワード・シー・アール・スミス アメリカ合衆国46256インディアナ州イン ディアナポリス、ハディントン・ドライ ブ・ノース8838番

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 活性成分として式: 【化１】 または 【化２】 [式中、Ａ1、Ａ2およびＡ3はそれぞれ個別にＣまたは
    Ｎ;ただしＡ1、Ａ2およびＡ3のうち少なくとも１個は
    Ｎ、Ａ4およびＡ5はその一方がＣ、他方がＮ;Ｒ1および
    Ｒ2はそれぞれ個別に水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ
    1〜Ｃ4アルキル、フェニルまたは縮合ベンゾ、アジド、
    ＣＦ3、ＮＨＳＯ2Ｒ'(Ｒ'はＣ1〜Ｃ4アルキル、フェニ
    ルもしくはＳＯ2ＮＲ"Ｒ'"(Ｒ"、Ｒ'"はそれぞれＨもし
    くはＣ1〜Ｃ4アルキル));およびＲ3は水素、アルキル、
    芳香族またはＣＦ3;を表わす。更に上記フェニルまたは
    縮合ベンゾは任意に水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1
    〜Ｃ4アルキル、アジドまたはＣＦ3で置換されることが
    できる]で示される化合物、その互変異性体およびその
    薬学的に許容される塩から選ばれる化合物を、１種もし
    くはそれ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤または
    希釈剤と組合わせて含有する神経疾患を処置するための
    医薬製剤。
  2. 【請求項２】 Ａ4がＣ、Ａ5がＮである請求項１記載の
    医薬製剤。
JP4138986A 1991-06-05 1992-05-29 興奮性アミノ酸受容体拮抗剤 Pending JPH05163147A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/710,649 US5153196A (en) 1991-06-05 1991-06-05 Excitatory amino acid receptor antagonists and methods for the use thereof
US710649 1991-06-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH05163147A true JPH05163147A (ja) 1993-06-29

Family

ID=24854947

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP4138986A Pending JPH05163147A (ja) 1991-06-05 1992-05-29 興奮性アミノ酸受容体拮抗剤

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5153196A (ja)
EP (1) EP0518530B1 (ja)
JP (1) JPH05163147A (ja)
AT (1) ATE143806T1 (ja)
CA (1) CA2070055A1 (ja)
DE (1) DE69214358T2 (ja)
DK (1) DK0518530T3 (ja)
ES (1) ES2092639T3 (ja)
GR (1) GR3021874T3 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008072779A1 (ja) * 2006-12-13 2008-06-19 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. キノキサリン誘導体

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4241564A1 (de) * 1992-12-10 1994-06-16 Basf Ag Triazolochinazoline zur Behandlung zentralnervöser Erkrankungen
DE4241562A1 (de) * 1992-12-10 1994-06-16 Basf Ag Neue Triazolopyrimidone, ihre Herstellung und Verwendung
DE4241563A1 (de) * 1992-12-10 1994-06-16 Basf Ag Neue Triazolochinazoline, ihre Herstellung und Verwendung
DK31093D0 (ja) * 1993-03-19 1993-03-19 Novo Nordisk As
HUT73970A (en) * 1993-03-31 1996-10-28 Basf Ag Imidazoloquinoxalinone derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions of eaa antagonistic activity containing them
DE4310523A1 (de) * 1993-03-31 1994-10-06 Basf Ag Imidazolo-chinoxalinone zur Behandlung zentralnervöser Erkrankungen
IL110309A0 (en) * 1993-07-15 1994-10-21 Univ Kentucky Res Found A method of protecting against neuron loss
FR2707643B1 (fr) * 1993-07-16 1995-08-11 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés d'imidazo[1,2-a]pyrazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant.
WO1995021842A1 (en) * 1994-02-11 1995-08-17 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds and their preparation and use
FR2717812B1 (fr) * 1994-03-28 1996-05-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Indeno[1,2-e]pyrazine-4-ones, leur préparation et les médicaments les contenant.
FR2717811B1 (fr) * 1994-03-28 1996-04-26 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés d'imidazo[1,2-a]pyrazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant.
FR2717813B1 (fr) * 1994-03-28 1996-05-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés d'imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant .
FR2717805B1 (fr) * 1994-03-28 1996-05-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés de 5H-indeno[1,2-b]pyrazine-2,3-dione, leur préparation et les médicaments les contenant .
FR2717814B1 (fr) * 1994-03-28 1996-04-26 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés de 1,2,4-triazolo(4,3-a)pyrazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant.
KR970706285A (ko) * 1994-09-16 1997-11-03 제허 안네 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살리논 유도체, 이의 제조방법 및 용도([1,2,4]Triazolo[4,3-a]quinoxalinone derivatives, their preparation and use)
CZ285248B6 (cs) * 1994-09-16 1999-06-16 Novo Nordisk A/S [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalinonové deriváty, jejich příprava a použití
JPH10513435A (ja) * 1994-09-30 1998-12-22 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト 複素環で置換された新規イミダゾロキノキサリノン、その製造および使用
DE19510965A1 (de) * 1995-03-24 1996-09-26 Asta Medica Ag Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung
FR2743363A1 (fr) * 1996-01-10 1997-07-11 Rhone Poulenc Rorer Sa 5h,10h-imidazo(1,2-a)indeno(1,2-e)pyrazine-a-ones substituees en position 2, leur preparation et les medicaments les contenant
US6869956B2 (en) * 2000-10-03 2005-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating inflammatory and immune diseases using inhibitors of IκB kinase (IKK)
DE60117835T2 (de) * 2000-10-03 2006-10-19 Bristol-Myers Squibb Co. Amino- substituierte tetracyclische Verbindungen,die als entzündungshemmende Mittel nützlich sind, und diese enthaltende Arzneimittel
JP2008526865A (ja) * 2005-01-06 2008-07-24 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド チェックポイントキナーゼの阻害剤
CN102017525A (zh) * 2005-01-06 2011-04-13 默克公司 关卡激酶抑制剂
KR101168235B1 (ko) 2010-06-16 2012-07-30 건국대학교 산학협력단 ４?클로로테트라졸로［１，５?ａ］퀴녹살린 및 그 유도체를 유효성분으로 함유하는 알레르기성 질환의 예방 및 치료용 조성물
US9540379B2 (en) * 2011-01-31 2017-01-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh (1,2,4)triazolo[4,3-A]quinoxaline derivatives as inhibitors of phosphodiesterases
US9617031B1 (en) * 2015-02-13 2017-04-11 Carol Jean Piechocinski Foldable liquid retaining bowl
US9701435B2 (en) 2015-02-13 2017-07-11 Carol Jean Piechocinski Foldable liquid retaining bowl

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3764681A (en) * 1970-07-08 1973-10-09 Lilly Co Eli Certain tetrazolo-(1,5-a) quinoline compounds as fungus control agents
US3953457A (en) * 1972-07-28 1976-04-27 Eli Lilly And Company Agent for the control of plant-pathogenic organisms
US3987196A (en) * 1975-06-10 1976-10-19 Eli Lilly And Company Tetrazolo(1,5-a)quinoxalines for control of phytopathogens
US4008322A (en) * 1975-06-10 1977-02-15 Eli Lilly And Company Triazolo(4,3-a)quinoxalines for control of rice
US3979387A (en) * 1975-06-10 1976-09-07 Eli Lilly And Company 4,5-Dihydrotetrazolo(1,5-A)quinoxalines
US4128644A (en) * 1977-07-29 1978-12-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrazolo(1,5-c)quinazoline derivatives and related compounds
US4354027A (en) * 1980-05-19 1982-10-12 Usv Pharmaceutical Corporation Triazoloquinoxalin-4-ones
US4623725A (en) * 1982-10-18 1986-11-18 Pfizer Inc. [1,2,4]Triazolo[4,3-a]quinoxaline-4-amine derivatives
US4495187A (en) * 1982-10-18 1985-01-22 Pfizer Inc. Method of using [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline-4-amine derivatives as antidepressant and antifatigue agents
US4713383A (en) * 1984-10-01 1987-12-15 Ciba-Geigy Corporation Triazoloquinazoline compounds, and their methods of preparation, pharmaceutical compositions, and uses
NO179551C (no) * 1987-11-10 1996-10-30 Novo Nordisk As Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme kinoxalinforbindelser
US4968678A (en) * 1988-02-19 1990-11-06 Eli Lilly And Company Tetrazole excitatory amino acid receptor antagonists
DK161148C (da) * 1988-06-14 1991-11-18 Novo Nordisk As Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeprater indeholdende forbindelserne
DK160941C (da) * 1988-06-28 1991-10-21 Novo Nordisk As Kondenserede 2,3-dihydroxypyraziner, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar
US4902695A (en) * 1989-02-13 1990-02-20 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
US4902687A (en) * 1989-03-27 1990-02-20 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008072779A1 (ja) * 2006-12-13 2008-06-19 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. キノキサリン誘導体
JP5578786B2 (ja) * 2006-12-13 2014-08-27 あすか製薬株式会社 キノキサリン誘導体
JP2014205686A (ja) * 2006-12-13 2014-10-30 あすか製薬株式会社 キノキサリン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
DE69214358T2 (de) 1997-03-06
GR3021874T3 (en) 1997-03-31
DE69214358D1 (de) 1996-11-14
US5153196A (en) 1992-10-06
EP0518530A2 (en) 1992-12-16
DK0518530T3 (da) 1997-03-17
ATE143806T1 (de) 1996-10-15
CA2070055A1 (en) 1992-12-06
EP0518530B1 (en) 1996-10-09
EP0518530A3 (en) 1993-01-20
ES2092639T3 (es) 1996-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH05163147A (ja) 興奮性アミノ酸受容体拮抗剤
DE69518075T2 (de) Tricyclische dicarbonylderivate
McQuaid et al. Synthesis and excitatory amino acid pharmacology of a series of heterocyclic-fused quinoxalinones and quinazolinones
DE3883033T2 (de) Heterocyclische Verbindungen und ihre Herstellung und Anwendung.
KR20010032686A (ko) 2-아릴-8-옥소디히드로푸린 유도체, 그의 제조방법, 이를함유하는 의약조성물, 및 이 화합물의 중간체
CA2388658A1 (en) 1-amino triazolo[4,3-a]quinazolin-5-ones and or -5-thiones inhibiting phosphodiesterase iv
US5196421A (en) Excitatory amino acid receptor antagonists in methods for the use thereof
DE69508421T2 (de) SPIRO[HETEROZYCLISCHE-IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZIN]-4'-ONE, IHRE HERSTELLUNG UND DIESE ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL
KR100304177B1 (ko) (1,2,4)트리아졸로(4,3-a)퀴녹살린화합물,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물_
US5789406A (en) Indeno 1,2-E!pyrazine-4-ones, their preparation and the medicaments containing them
IL103160A (en) Pharmaceuticals Containing 1,2,4 [Triazolo] -A] 4,3 Quinoxaline-4-Ones and 1,4Dions for the treatment of indications related to neurotransmitter overactivity
JPH09510727A (ja) イミダゾ（１，２−ａ）−インデノ（１，２−ｅ）ピラジン−４−オン誘導体およびそれを含む医薬組成物
EP0705835A1 (de) Oxa- oder thiaaliphatisch überbrückte Chinoxalin-2,3-dione
NZ250679A (en) 2-phenyl-9h-imidazo[1,2-a] benzimidazole-3-acetamide derivatives; their preparation and pharmaceutical compositions
KR101526930B1 (ko) 3-설포닐-피라졸로[1,5-ａ] 피리미딘 / 세로토닌 5-ｈｔ6 수용체의 길항제, 이의 제조방법 및 이의 용도
AU692524B2 (en) Imidazol {1, 2-9} quinoxalinone derivatives and the preparation and use
US5726175A (en) Imidazo 1,2-A!indeno 1,2-E!pyrazine-2-carboxylic acid derivatives, preparation thereof and drugs containing same
EA005071B1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[4,3-e]ДИАЗЕПИНЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ, И ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРОДУКТОВ
CA2296586C (en) New 2,3-benzodiazepine derivatives
US20010046991A1 (en) Derivatives of quinoline as alpha-2 antagonists
JPH06211841A (ja) β−カルボリン由来化合物、逆アゴニスト及びアンタゴニスト作用を有するベンゾジアゼピンレセプターリガンド及びそれを含有する薬剤
DE60022316T2 (de) 6-substituierte 7-heterochinoxalin-carbonsäure- derivate und ihre additionssalze und verfahren zur herstellung von beiden
JP3385111B2 (ja) グルタミン酸受容体拮抗作用を有するアリールチオキノキサリン誘導体
WO1996040141A1 (en) 4,5-bridged quinoxalinediones and quinolones and the use thereof as excitatory amino acid receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20021210