WO2006025583A1

WO2006025583A1 - Ｓ／ｏ型外用剤

Info

Publication number: WO2006025583A1
Application number: PCT/JP2005/016355
Authority: WO
Inventors: Takeru Fujii; Akihiko Hirata; Masahiro Goto; Noriho Kamiya
Original assignee: Aspion Co., Ltd.
Priority date: 2004-08-31
Filing date: 2005-08-31
Publication date: 2006-03-09
Also published as: JPWO2006025583A1; EP1785131A4; US20090238846A1; IL181618A0; CN101022785A; TW200613004A; EP1785131A1; EP1785131A8; JP4843494B2

Abstract

本発明は、ＮＳＡＩＤなど親水性薬剤の皮膚透過性を向上させ、消化管や粘膜を経ずとも患部へ直接作用させることができる外用剤を提供するものである。本発明のＳ／Ｏ型外用剤は、薬剤含有複合体が油相に溶解または分散しているものを含み、且つ、当該複合体は、親水性薬剤が界面活性剤により被覆されているものであることを特徴とし、経皮吸収性に極めて優れたものである。

Description

明細書発明の名称

szo型外用剤技術分野

本発明は、経皮吸収性に優れた SZO (S o l i d— i n— O i 1 ) 型外用剤に関するものである。背景技術

非ステロイド消炎鎮痛剤（以下、「NSA I D」という）は、その優れた消炎鎮痛作用から広く使用されている。しかし、当該薬剤は消化管障害、特に胃潰瘍などの胃粘膜障害や胃穿孔などを引き起こすことがよく知られている。

例えば、代表的な NS A I Dであるアスピリンは、発見されて以来 100年以上にわたって使用されているが、米国では、胃腸障害により年間 5~1 0万人が入院し、 2000人以上が亡くなるといわれている。アスピリン以外の NS A I Dの副作用による被害を合わせると、毎年 2万人弱が亡くなっていると推定されている。

斯かる NS A I Dの製剤は、従来、経口製剤が主であった。しかし、経口製剤は服用直後に最大薬物血中濃度（Cma x) に達し、その後、薬剤血中濃度は急激に低下する。従って、副作用が起こり易い一方で効果が持続しないという結果になる。そこで、 Cma Xを抑えつつも効果を持続させるために 1日 3回に分けて服用する製剤もあるが、服用義務を怠ると所望の薬効が得られ難いという問題力 ^sある。

一方、 NS A I Dの外用剤は、患部に直接作用させることができる上に、胃腸障害も起こり難いという利点がある。ところが、 NS A I Dの皮膚透過性は極めて低い。これは、 NS A I Dは置換基にカルボキシル基を有し親水性が高いものが多いことから、角質層等からなる表皮を透過できないことによると考えられる。その結果、 NS A I Dを外用剤としても患部に送達することができず、十分な効果が得られないという問題があった。その他の薬剤においても、親水性が高い故に外用剤としての利用が難しく、主に経口製剤として開発されているものがある。上述した様に、斯かる親水性薬剤を外用剤にできれば、副作用を抑制できるのみならず薬効の持続性も向上させることができ得る。

ところで本発明者らは、酵素や生理活性ペプチド或いは薬剤の水溶液と、界面活性剤の有機溶媒溶液を混合して凍結乾燥したもの（S/O型製剤、 Solid in Oil) を油相に分散させ、さらにこれを水相に分散させた SZOZW型製剤を開発している（特開 2004— 43355号公報； S. Okazaki, N. Kamiya, K. Abe, M. Goto, F. Nakashio, Biotechnol. Bioeng. , 55 (2), 第 455〜 460頁（1997 年）； N. Kamiya, S. Okazaki, M. Goto, Biotechnol. Tech. , 1 1 (6), 第 375〜 378頁（1 997年））。例えば、特開 2004— 43355号公報の実施例では、薬剤としてインスリンまたは塩酸ィリノテカンを含む S/OZW型製剤が調製されており、水相への漏出が抑制されていることを示す実験データも記載されている。

その他にも、特開平 6— 303973号公報には、界面活性剤、酵素、水およぴ塩類よりなり、水不溶性有機溶媒中でも高活性を有する界面活性剤被覆酵素組成物が記載されている。また、特表 2003— 501404号公報には、薬剤、界面活性剤および膜透過促進剤の脱水産物からなる固相粒子が、デリバリ一媒体に懸濁されたものである製剤が記載されている。当該製剤は、治療用タンパク質やペプチドを、頰ゃ舌など口腔内や鼻内の粘膜から吸収させ得るものである。さらに、特表平 10— 5 10256号公報には、親水性物質を両親媒性物質で被覆したものの周りに疎水性溶媒を供給する疎水性調製物の調製方法が記載されている。発明の開示

上述した様に、従来、主に経口剤として開発されてきたものを外用剤とすることができれば、非常に利用価値が高いと考えられる。しかし、親水性の薬剤は皮膚透過性が極めて低いために、外用剤にするとその薬効を十分に発揮できない。それにも関わらず、親水性薬剤を外用剤に配合した例はある。しかし当該薬剤は、製剤中にィソプロパノール等の有機溶剤を添加して親水性薬剤の皮膚透過性を高めているため、当該有機溶剤を原因とするかぶれ等が生じ得る。

また、従来、親水性薬剤を含む固相が油相中に分散した s /o型製剤は知られていた。しかし、当該製剤はいずれも経口投与や粘膜投与が志向されていた。斯かる状況下、本発明が解決すべき課題は、 N S A I Dなど親水性薬剤の皮膚透過性を向上させ、消化管や粘膜を経ずともその血中濃度を維持でき、或いは患部へ直接作用させることができる安全な外用剤を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決すべく、外用剤の構成成分につき鋭意研究を重ねた。その結果、本発明者らがすでに開発していた S /O型製剤が、親水性薬剤の皮膚透過性まで高めるという驚くべき知見を見出して、本発明を完成した。本発明の s zo型外用剤は、経皮吸収性に優れた薬剤含有複合体が油相に溶解または分散しているものであり、且つ、当該複合体は、親水性薬剤が界面活性剤により被覆されている固体状のものであることを特徴とする。

また、本発明に係る親水性薬剤の経皮吸収性を向上させる方法は、

親水性薬剤を界面活性剤により被覆して固体状の薬剤含有複合体とし、当該複合体を油相に溶解または分散させたものを外用剤化することを特徴とする。図面の簡単な説明 ^_ 図 1 本発明のジクロフェナクナトリゥム一 s Zo型サスペンションをゥサギの耳に塗布した場合と、ジクロフ工ナクナトリウム懸濁液を経口投与した場合における血漿中のジクロフヱナクナトリゥム濃度の経時的変化を示す図である。図 2 本発明のジクロフエナクナトリゥムー S /O型サスペンションをィヌの耳に塗布した場合と、従来のジクロフェナクナトリゥム外用剤を塗布した場合における血漿中のジクロフェナクナトリゥム濃度の経時的変化を示す図である。図 3 本発明のジクロフェナクナトリウム一 S ZO型サスペンション塗布したゥサギの耳の写真（A) と従来のジクロフヱナクナトリウム外用剤を塗布したゥサギの耳の写真（B ) である。当該図の通り、従来の外用剤を塗布した場合には瘡蓋や発赤が生じている一方で、本発明製剤を塗布した場合には何の異常も生じていないことが分かる。発明を実施するための最良の形態

本発明の s /o型外用剤は、経皮吸収性に優れた薬剤含有複合体が油相に溶解または分散しているものであり、且つ、当該複合体は、親水性薬剤が界面活性剤により被覆されている固体状のものであることを特徴とする。

先ず、本発明の S ZO型外用剤を構成する薬剤含有複合体について説明する。薬剤含有複合体は、親水性薬剤と界面活性剤を主要な構成成分とする。そして、薬剤に界面活性剤の親水性部分が会合し、周りを被覆するという構成をとる。当該複合体は、粒子が大きくなり過ぎるのを防ぐために、親水性薬剤と界面活性剤のみからなるものであってもよいし、また、医薬用製剤において許容される製剤成分を含んでいてもよい。

薬剤として親水性のものを用いるのは、本発明では、疎水性薬剤に比べて経皮吸収性が極めて低い親水性薬剤の経皮吸収性を向上させることを目的としているからである。この様な親水性薬剤は特に限定されないが、例えば、ジクロフェナクナトリゥムゃインドメタシンなどの N S A I D ；アンジォテンシン変換酵素阻害剤、 ]3遮断剤、カルシウム拮抗剤、アンジォテンシン I I受容体拮抗剤などの高血圧治療薬； 5— H T₃拮抗剤などの制吐剤；抗不安薬；抗てんかん剤；興奮剤；抗パーキンソン剤；精神神経用剤；局所麻酔剤；骨格筋弛緩剤；自律神経剤；鎮痙剤；強心剤；不整脈用剤；利尿剤；血圧降下剤；血管拡張剤；高脂血症用剤；鎮咳剤；去たん剤；気管支拡張剤；止しゃ剤；消化性潰瘍剤；タンパク同化ステロイド剤；副腎ホルモン剤、男性ホルモン剤、卵胞ホルモン、黄体ホルモン剤などのホルモン剤；泌尿器官用剤；子宮収縮剤；肝臓疾患用剤；解毒剤；痛風治療剤；酵素製剤；糖尿病用剤；代謝拮抗剤；抗ヒスタミン剤；抗ハンセン病剤；合成抗菌剤；抗ウイルス剤；抗原虫剤；サルファ剤；偏頭痛剤；抗生物質；止血剤；血液凝固阻止剤などを挙げることができる。また、従来、タンパク質は皮膚組織を透過できないと考えられていたが、本発明により外用剤とすることができる可能性がある。考えられるタンパク質としては、繊維芽細胞増殖因子（F G F ) や肝細胞増殖因子（H G F ) 等の細胞増殖因子； H G Fのアンタゴニストである Ν

Κ 4など細胞増殖因子のアンタゴニストを挙げることができる。その他、ぺプチドワクチンや核酸ワクチン等のワクチン、また、核酸等も本発明により外用剤にできると考えられる。但し分子量が低い薬剤ほど皮膚透過性は高いので、本発明における親水性薬剤の分子量は 1 0， 0 0 0以下が好ましく、より好ましくは 5， 0 0 0以下、さらに好ましくは 1， 0 0 0以下とする。

親水性薬剤としては、特にジクロフヱナクナトリゥムを挙げることができる。ジクロフエナクナトリゥムは、外用剤として商品化されてはいるもののその皮膚透過性はまだ十分ではない上に、イソプロパノール等の有機溶剤によるかぶれを起こす。しかし、本発明により皮膚透過性を向上できることが後述する実施例で実証されている。

界面活性剤は、医薬用製剤において許容されるものであれば特に制限なく用いることができる。例えば、非イオン界面活性剤、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、両性界面活性剤、胆汁酸塩を挙げることができる。

非イオン界面活性剤としては、ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、デカグリセリンエステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸ェステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油 '硬化ヒマシ油、ショ糖脂肪酸エステル（ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖ォレイン酸ェステル、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖エル力酸エステル、ショ糖混合脂肪酸エステル）等を挙げることができる。これらから 1種を選択して用いる力 \ 或いは 2種以上の混合物を用いてもよい。

これら非イオン界面活性剤としては、エル力酸ゃォレイン酸などの不飽和脂肪酸を原料とするエステル化合物が好適であり、より好ましくは、ショ糖エル力酸エステル、ショ糖ォレイン酸エステル、ショ糖混合脂肪酸エステルが挙げられる。または、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシェチレンヒマシ油および硬化ヒマシ油よりなる群から選択される 1または 2以上を用いることができる。

また、界面活性剤としては、 H L B価 1 0以下という疎水性の高いものを用いるのが好ましい。薬剤含有複合体の油相への溶解または分散を容易にできるからである。本発明の薬剤含有複合体には、安定化剤を添加してもよい。本発明で用いる安定化剤としては、親水性のタンパク質や多糖類であり、且つ分子量が 1 0， 0 0 0以上のものを好適に用いる。当該安定化剤は、薬剤と共に界面活性剤により被覆されることによって複合体の安定性を向上させ、外用剤中で複合体外への薬剤の漏出等を防止することができる。

安定化剤であるタンパク質としては、例えば、血清アルブミン（分子量：約 6 7， 0 0 0 )、オボアルブミン（分子量：約 4 5， 0 0 0 )、カゼイン（分子量：約 1 9， 0 0 0以上）、リゾチーム（分子量：約 1 4， 0 0 0以上）、リパーゼ（分子量：約 4 5， 0 0 0 ) などを挙げることができ、これらから 1種を選択するか、または 2以上を選択の上混合して用いることができる。好適には、血清アルブミン、オボアルブミンおよびカゼインよりなる群から選択される 1または 2以上を用いることができる。

安定化剤である多糖類としては、例えば、 L Mぺクチン、 HMぺクチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、へパリン、アルギン酸およびカルボキシメチルセルロースなどを挙げることができ、これらから 1種を選択するか、または 2以上を選択の上混合して用いることができる。好適には、 L Mぺクチン、 HMぺクチンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートよりなる群から選択される 1または 2以上を用いることができる。

なお、上記タンパク質や多糖類の分子量は、その起源などにより変化する。例えば、ぺクチンの一般的な分子量は 5 0， 0 0 0〜1 5 0， 0 0 0であるが、後述する実施例で用いたぺクチンの分子量は、 2 0， 0 0 0〜 4 0， 0 0 0である。し力し、上記で例示したものの分子量は、一般的に 1 0 , 0 0 0以上ということができる。ここでの分子量は使用するタンパク質と多糖類の力タ口グ値等を参照すればよいが、不明である場合には数平均分子量等として測定すればよい。

薬剤含有複合体において、親水性薬剤に対する安定化剤の質量比は 0 . 0 1〜

1 0 0の範囲が好ましい。 0 . 0 1未満であれば、その効果が十分に発揮されないおそれがあり、また、 1 0 0を超えると複合体に占める薬剤量が少なくなり、薬剤本来の効果が発揮できない場合がある。より好ましくは、 0 . 1〜1 0の範囲であり、更に好ましくは、 0 . 5〜5の範囲内である。

また、安定化剤を配合する場合、親水性薬剤と安定化剤の合計に対する界面活性剤の重量比は、 0 . 5〜 1 0 0の範囲が好ましく、より好ましくは、 1 〜 5 0 の範囲であり、更に好ましくは、 2〜 2 5の範囲内である。

本発明の S ZO型外用剤は、上記薬剤含有複合体が、油相に溶解または分散している溶液またはサスペンションを含む。溶液となるかサスペンションとなるかは、界面活性剤や油相の種類や量、超音波処理の有無などに依存する。

本発明で用いる油相は、医薬用製剤において許容されるものであれば特に制限はなく、例えば、植物油、動物油、中性脂質（モノ置換、ジ置換またはトリ置換のグリセライド）、合成油脂、ステロール誘導体を挙げることができる。

具体的には、大豆油、綿実油、菜種油、ゴマ油、コーン油、落花生油、サフラヮー油、サンフラワー油、ォリーブ油、ナタネ油、シソ油、ウイキヨゥ油、力力ォ油、ケィヒ油、ハツ力油、ベルガモット油、等の植物油；牛脂、豚油、魚油等の動物油；中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリオレイン、トリリノレイン、トリバルミチン、トリステアリン、トリミリスチン、トリァラキドニン等の中性脂質；ァゾン等の合成脂質；コレステリルォレエート、コレステリルリノレート、コレステリルミリステート、コレステリルパルミデート、コレスレリルァラキデート等のステロール誘導体；ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ォクチルドデシル、ミリスチン酸セチル、ォレイン酸ェチル、リノール酸ェチル、リノール酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル等の長鎖脂肪酸エステル；乳酸ェチル、乳酸セチル等の乳酸エステル；クェン酸トリェチノレ、了ジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジェチル、セバシン酸ジイソプロピル等の多価カルボン酸エステル； 2—ェチルへキサン酸セチル等のその他のカルボン酸のエステル；ワセリン、パラフィンスクヮラン等の炭化水素類；シリコーン類などを挙げることができる。これらから 1種を選択して用いてもよいし、 2種以上を選択し混合して用いてもよい。好適には、大豆油、ゴマ油、ォリーブ油、サフラヮー油、サンフラワー油、ナタネ油およびシソ油よりなる群から選択される 1 または 2以上を用いる。特に好適には、トリグリセライドやこれを主成分とする食物油を用い、実用的には、大豆油が好ましく、特に、高純度に精製された大豆油が好ましい。また、中性脂質または長鎖脂肪酸エステルも好適に使用でき、より好ましくは長鎖脂肪酸エステル、さらに好ましくミリスチン酸ィソプロピルを使用できる。本発明の szo型外用剤に含まれる溶液またはサスペンションに占める油相の割合は、油成分の種類や他の構成成分等によって異なるが、 5 0〜9 9 . 5 w/ v %の範囲内が好ましく、 6 0〜9 0 wZ v %の範囲內がより好ましい。

薬剤含有複合体の溶液またはサスペンションは、

( 1 ) 親水性薬剤と界面活性剤、必要に応じて安定化剤を含む有機溶媒溶液とを混合して wzo型エマルションを調製する工程；

( 2 ) 当該 WZO型エマルシヨンを乾燥して薬剤含有複合体を調製する工程；

( 3 ) 当該薬剤含有複合体を油相に溶解または分散させる工程、

を含む方法により製造することができる。

( 1 ) wZo型エマルシヨン調製工程

当該工程では、先ず、親水性薬剤の水溶液を調製する。必要に応じて、安定化剤も添加する。ここで使用する水としては、例えば、純水、精製水、蒸留水、生理食塩水、緩衝液を挙げることができる。必要に応じて、エタノールなど水混和性の有機溶媒を少量添加してもよい。但し、アルコール等を加え過ぎるとェマルションが形成され難くなる場合があるので注意が必要である。

当該水溶液における親水性薬剤と安定化剤の濃度は、これらを実質的に完全に溶解できれば特に制限されないが、例えば、 5〜3 O m g Zm L程度とすることができる。

別途、界面活性剤の有機溶媒溶液を調製する。ここで用いる有機溶媒は、界面活性剤を溶解することができ、且つ次工程で拡散除去できるものであれば特に制限されないが、例えば、へキサン等の脂肪族炭化水素；トルエン等の芳香族炭化. 水素などを挙げることができる。また、その濃度も特に制限されないが、例えば、：!〜 1 0質量。 /₀程度にすることができる。

次に、親水性薬剤と安定化剤の水溶液と、界面活性剤の有機溶媒溶液とを混合し、常法に従って WZO型エマルシヨンを調製する。例えば、ホモジェナイザーによる高速攪拌を用いたり、プロペラミキサーやディスパ一等の攪拌機により攪拌したり、これらに加えて超音波を照射するなどすればよレ、。

( 2 ) 乾燥工程

当該工程では、上記工程（1 ) で得られた WZ O型エマルシヨンを乾燥し、薬剤含有複合体を得る。乾燥方法は特に制限されず、凍結乾燥や減圧乾燥すればよいが、凍結乾燥が好ましい。具体的な条件は、常法に従えばよい。また、当該ェ程では、水分と有機溶媒を実質的に完全に除去することが好ましい。水分は、製剤内での薬剤漏出の原因となる可能性があり、また、有機溶媒は、生体に悪影響を及ぼす可能性がある。具体的には、例えば、カールフィッシャー法による測定で、含水率が 1 %以下になる程度にすればよい。

( 3 ) 分散工程

当該工程では、上記工程（2 ) で得られた薬剤含有複合体を油相に溶解または分散することによって、 S ZO型溶液またはサスペンションを製造する。具体的には、上記工程（1 ) と同様に、ホモジェナイザーによる高速攪拌を用いたり、プロペラミキサーゃデイスパー等の攪拌機により攪拌したり、これらに加えて超音波を照射するなどすればよレ、。

当該工程で使用する油相の量は、界面活性剤と油相の種類との相性などにもよるが、例えば、薬剤含有複合体 1 g当たり 1〜1 O m L程度にすればよい。得られた S /O型製剤は、さらに常法に従って水相に分散することによって、 S ZO/W型製剤としてもよい。

上記溶液またはサスペンションは、そのまま患部等へ適用してもよいが、好ましくは他の添加成分を添加して製剤化する。他の添加成分としては、例えば、賦形剤（例えば、白糖などの糖類；デキストリンなどのデンプン誘導体；カルメロースナトリゥムなどのセルロース誘導体；キサンタンガムなどの水溶性高分子等）、着色剤、滑沢剤（例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；ラウリル硫酸ナトリゥム、ラウリル硫酸マグネシゥムのようなラウリル硫酸塩；前記の賦形剤におけるデンプン誘導体等）、結合剤（例えば、前記の賦形剤やマクロゴール等）、乳化剤、増粘剤、湿潤剤（例えば、ダリセリン等）、安定剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フエニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニゥム；フエノール、クレゾールのようなフエノール類；チメロサール；無水酢酸；ソルビン酸等）、保存剤、溶剤（例えば、水、エタノール、グリセリン等）、溶解補助剤、懸濁化剤（例えば、カノレメロースナトリウム等）、緩衝剤、 p H調整剤、基剤（例えば、ポリエチレングリコール、クロタミトン、セバシン酸ジェチル、ワセリン等）等を挙げることができ、これらを通常の配合量で配合できる。

各剤形に応じた常法によって、上記溶液またはサスペンションと他の添加成分を混合して、軟膏剤、ローション剤、エアゾール剤、硬膏剤、水性パップ剤などとすることができるが、これらに限定されない。

本発明外用剤の投与量は、配合する薬剤の種類や量、また、患者の年齢や症状などに応じて調整すればよい。

本発明に係る親水性薬剤の経皮吸収性を向上させる方法は、

親水性薬剤を界面活性剤により被覆して固体状の薬剤含有複合体とし、当該複合体を油相に溶解または分散させたものを外用剤化することを特徴とする。本発明方法の具体的な実施条件は、上述したものを参照すればよい。

本発明方法によって、従来、経皮吸収性が低いために外用剤としての利用が困難であったり、外用剤としては効果が十分に発揮できなかった薬剤の経皮吸収性を高めることができる。以下に、実施例および試験例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。

実施例

製造例 1 本発明に係る szo型複合体サスペンションの製造

1 OmLの 1 OmMリン酸緩衝液（pH8. 0) へ、 15mg/mLの濃度でジクロフェナクナトリウム（以下、「DFNa」とレ、う）と、 10mg/mLで牛血清アルブミン（BSA、分子量： 69， 000) を溶解した。当該溶液へ、ショ糖エル力酸エステル（三菱化学フーズ社製、 ER_ 290、エル力酸： 90重量。/。、 HLB ： 2) の 5重量％トルエン溶液を 2 OmL加え、ホモジヱナイザーにより高速撹拌（26, 000 r pm) し、 W/O型エマルシヨンを調製した。当該エマルシヨンを一昼夜凍結乾燥することによって、界面活性剤— D FN a複合体を調製した。この複合体に 5 mLの大豆油を加え、超音波を照射して分散させ、本発明に係る S/O型複合体サスペンションを得た。製造例 2 DFNa— SZO型軟膏剤の製造

製造例 1で製造した DFNa— SZO型サスペンション 20質量⁰ /₀に対してマクロゴールを 10質量％、セバシン酸ジェチルを 5質量％、防腐剤を適量加え、ヮセリンを残量とする D FN a— S/O型軟膏製剤を製造した。製造例 3 D FN a— S/O型ローション剤の製造

A

製造例 1の D FN a—S/O型サスペンション 3. 0質量⁰ /₀

B

トリ中鎖脂肪酸グリセリル 3 0質量％

モノステアリン酸ソルビタン 1 5質量％

酢酸 d 1— α—トコフエロール 0 2質量％

防腐剤

C

1， 3—ブチレングリコール 7 0質量％

キサンタンガム 0 1質量％

精製水

Bを 80°Cで加温溶解後、 Aを Bに徐々に加えながら攪拌した。均一に溶解しておいた Cを加え 80°Cを維持しながらホモミキサー（5,000 r pm) で攪拌し乳化後、パドル攪拌しながら冷却し 40°Cで攪拌を止め放置することによって、 DFN a— SZO型ローション剤を製造した。製造例 4 D FN a— SZO型含水性パップ剤の製造

製造例 1の D FN a— SZO型サスペンション 5. 0質量％

ポリエチレンダリコール 6. 0質量％

ポリアタリル酸ナトリウム 6. 0質量％

カルメロースナトリゥム 6. 0質量％

ジヒドロキシァノレミニゥムァセテー卜 0. 1質量％

酒石酸 2. 0質量％

グリセリン 20. 0質量％

精製水残量

常法に従い、 DFNa— SZO型含有水性パップ剤を作成した。すなわち、製造例 1で製造した DFNa—S/O型サスペンションをポリエチレンダリコルに溶解し、その他の原料と均一になるまで練合し、直接ポリエステル布に展延し所望の大きさに切断した。製造例 5 DFNa— SZO型テープ剤

製造例 1の DFN a— SZO型サスペンション 5. 0質量⁰ /。

ポリチレングリコール 5. 0質量⁰ /₀ スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 25. 0質量％脂環族飽和炭化水素樹脂 45. 0質量％ポリブテン 5. 0質量％流動パラフィン 1 1. 0質量％常法に従い、 DFNa— S/O型含有水性テープ剤を作成した。すなわち、 1 20〜 160°Cでスチレンーィソプレン一スチレンブロック共重合体、脂環族飽和炭化水素樹脂、ポリブテン、流動パラフィンを加熱混合し、次いで製造例 1で製造した DFN a— S/O型サスペンションをポリエチレングリコールに溶解したものを加え混合し、直接ポリエステル布に展延して所望の大きさに切断した。製造例 6 本発明に係る SZO型複合体サスペンションの製造

1 OmLの 1 OmMリン酸緩衝液（pH8. 0) へ、 15mg/mLの濃度でジクロフェナクナトリウム（以下、「D FN a」という）を溶解した。当該溶液へ、ショ糖エル力酸エステル（三菱化学フーズ社製、 ER— 290、エル力酸： 90 重量％、 HLB ： 2) の 5重量％トルエン溶液を 2 OmL加え、ホモジヱナイザ一により高速撹拌（26， 000 r pm) し、 WZO型エマルションを調製した。当該エマルシヨンを一昼夜凍結乾燥することによって、界面活性剤一 DFNa複合体を調製した。この複合体に 5mLのミリスチン酸イソプロピルを加え、超音波を照射して分散させ、本発明に係る szo型複合体サスペンションを得た。製造例 7 本発明に係る SZO型複合体サスペンションの製造

上記製造例 6において、ショ糖エル力酸エステルの代わりにレシチン（日清ォイリォ社製）を、ミリスチン酸イソプロピルの代わりに大豆油を用いた他は同様にして、本発明に係る szo型複合体サスペンションを得た比較製造例 1 D FN aサスペンション

使用前に、 DFNa (0. 75 g) を大豆油（50mL) にそのまま加え、超音波を照射することにより分散させた対照薬を調製した。試験例 1 経皮吸収性試験

体重約 6. OKgのニュージーランドホワイト種の雄ゥサギの耳を使って、経皮吸収試験を行なった。製剤例 1で調製した DFN a— S/O型サスペンション (1 5mg/mL) へ 1 Omm程度の幅の毛筆を浸して、ゥサギ体重あたり DF N a 5mg/k gになるように左耳の内側におおよそ 5 OmmX 5 Ommの面積に塗布した。塗布後、その反対側の耳、即ち、右側の耳の外側の耳静脈から、 1、 2、 4、 6、 8および 24時間目に約 2mL採血し、遠心分離して血漿を得た。この血漿にリン酸と精製水を加え、予めメタノールと水で活性化した抽出カラム (日本ウォーターズ社製、 OAS I S MAX 抽出カートリッジ）にチャージした。先ず、メタノールを溶出して洗浄した後、ギ酸の 5%メタノールを溶出液として抽出した。得られた抽出液について、 0. 1 2%酢酸：メタノール == 3 ： 5を溶出液とした HPLC (使用カラム：信和化工社製、 STR— ODS I I タイプ S) により DFN aの血中濃度を定量した。

上記実験から 2週間後、上記比較製造例 1で製造した DFNaの大豆油サスぺンシヨン（l SmgZmL) を、上記投与量の半量（ゥサギ体重あたり D F N a 2. 5mg/k g) でゾンデにより経口投与した。上記と同様に、 DFNaの血中濃度を定量した。

図 1は、製造例 1の D FN a— S/O型サスペンションを経皮吸収剤として兎の左耳の内側に体重 k g当たり 5mg塗布したものと、同じ兎を使って休薬期間を挟んで、比較製造例 1の DFNaの大豆油懸濁液を比較対照のため体重 k g当たり 2. 5mg経口投与した時の DFN aの血中濃度の変化を示すものである。経皮吸収製剤の Tm a xは、経口製剤とほぼ同じ 2時間相当とこれまでにない吸収の早さを示した。また、その時の Cma xは、経口製剤のおよそ半分のおよそ 2. 5 μ gZmLと高い上に、 24時間目においても D F N aの血中濃度は 1 98 n g/mLと高く、持続性に優れていることが示された試験例 2 経皮吸収性試験

ビーグル犬 2頭の背部皮膚の広い範囲を、バリカンを用いて皮膚を傷つけないよう実験 3日以上前に刈毛し、 5 cm四方の領域 1箇所を薬剤塗布部位とした。注射筒に製剤例 1の D FN a— SZO型サスペンションを一定量取り、塗布部位へ均一に 5 m g/k gの投与薬物量で一回塗布した。投与後と 4， 8， 12， 2 4， 36， 48時間後の計 7時点においてへパリン入り採血管を用いて採血し、得られた血液を遠心分離して血漿を得た。得られた血漿につき、試験例 1と同様の方法で DFN aの血中濃度を定量した。また、市販の D FN aゲル製剤（ノバルティスファーマ社製、ボルタレンゲル）を満遍なく塗布し、同様に血中濃度を定量した。結果を図 2に示す。

図 2の通り、通常のゲル製剤では D FN aの血中濃度はほとんど検出限界以下であった。一方、本発明の SZO型サスペンションを皮膚に塗布することによつて、経口製剤の様に急激に血中濃度が上昇することもなく、且つ長時間にわたり血中濃度を維持することができた。よって、本発明は、皮膚吸収性の低い薬剤を外用剤化できるものとして非常に優れた技術であることが実証された。試験例 3 安全性試験

上記試験例 1と同様に、体重約 6. OKgのニュージーランドホワイト種の雄ゥサギの左耳の内側へ、製剤例 1で調製した D FN a—SZO型サスペンション (15mg/mL) をおおよそ 50 mm X 50 mmの面積に塗布した。また、ほぼ同一の面積へ、市販の D FN aゲル製剤（ノバルティスファーマ社製、ボルタレンゲル）を塗布した。塗布してから 24時間後の写真を図 3に示す。

図 3の通り、従来の DNF a外用剤を塗布した場合には瘡蓋ゃ発赤が生じている。これは、溶剤としてイソプロパノールを含有していることが原因であると考えられる。これに対して、本発明製剤を塗布した場合には何の異常も生じていなレ、。従って、本発明製剤は安全性が高いことが実証された。産業上の利用可能性本発明に係る S /O型外用剤は、親水性薬剤の経皮吸収性が顕著に改善されている。従って、従来、経皮吸収性が低く外用剤としては効果が十分に発揮できなかった薬剤を、外用剤として利用することができる。その結果、薬剤を患部に直接作用させることができ、また、副作用のリスクも低減することができる。よつて、本発明の S /O型外用剤と親水性薬剤の経皮吸収性向上方法は、経皮吸収性に問題がある親水性薬剤の利用分野を広げることができるものとして、産業上極めて有用である。

Claims

請求の範囲

1 . 薬剤含有複合体が油相に溶解または分散しているものを含み、且つ当該複合体は、親水性薬剤が界面活性剤により被覆されている固体状のものであることを特徴とする経皮吸収性に優れた S ZO型外用剤。

2 . 上記複合体が、安定化剤としてタンパク質およびノまたは多糖類を含む請求項 1に記載の s zo型外用剤。

3 . 上記タンパク質および多糖類の分子量が 1 0， 0 0 0以上である請求項 2 に記載の S ZO型外用剤。

4 . 上記界面活性剤が非イオン界面活性剤である請求項 1〜 3のいずれかに記載の Sノ O型外用剤。

5 . 上記界面活性剤が、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸ェステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油および硬化ヒマシ油よりなる群から選択される 1または 2以上である請求項 1〜4のいずれかに記載の S ZO型外用剤。

6 . 上記界面活性剤の H L B価が 1 0以下である請求項 1〜5のいずれかに記載の S ZO型外用剤。

7 . 上記油相が、大豆油、ゴマ油、ォリーブ油、サフラワー油、サンフラワー油、ナタネ油およびシソ油よりなる群から選択される 1または 2以上である請求項 1〜 6のいずれかに記載の S ZO型外用剤。

8 . 上記油相が、中性脂質または長鎖脂肪酸エステルである請求項 1〜 6のいずれかに記載の S /O型外用剤。

9 . 上記親水性薬剤が非ステロイド消炎鎮痛剤である請求項 1〜8のいずれかに記載の s /o型外用剤。

1 0 . 上記親水性薬剤が、ジクロフェナクナトリウムである請求項 1〜8のいずれかに記載の S O型外用剤。

1 1 . 親水性薬剤を界面活性剤により被覆して固体状の薬剤含有複合体とし、当該複合体を油相に溶解または分散させたものを外用剤化することを特徴とする親水性薬剤の経皮吸収性を向上させる方法。

1 2 . 上記複合体へ、安定化剤としてタンパク質および Zまたは多糖類を添加する請求項 1 1に記載の方法。

1 3 . 上記タンパク質および多糖類の分子量が 1 0， 0 0 0以上である請求項 1 2に記載の方法。

1 4 . 上記界面活性剤が非イオン界面活性剤である請求項 1 1〜1 3のいずれかに記載の方法。

1 5 . 上記界面活性剤が、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸ェステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油および硬化ヒマシ油よりなる群から選択される 1または 2以上である請求項 1 1〜1 4のいずれかに記載の方法。

1 6 . 上記界面活性剤の H L B価が 1 0以下である請求項 1 1〜1 5のいずれかに記載の方法。

1 7 . 上記油相が、大豆油、ゴマ油、ォリーブ油、サフラワー油、サンフラヮ一油、ナタネ油およびシソ油よりなる群から選択される 1または 2以上である請求項 1 1〜1 6のいずれかに記載の方法。

1 8 . 上記油相が、中性脂質または長鎖脂肪酸エステルである請求項 1 1〜1 6のいずれかに記載の方法。

1 9 . 上記親水性薬剤が非ステロイド消炎鎮痛剤である請求項 1 1〜1 8のいずれかに記載の方法。

2 0 . 上記親水性薬剤が、ジクロフヱナクナトリウムである請求項 1 1〜 1 8 のいずれかに記載の方法。