KR20210028609A - 경피 흡수성 제제 - Google Patents

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모모코 기타오카
마사히로 고토
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고쿠리쓰다이가쿠호진 규슈다이가쿠
닛산 가가쿠 가부시키가이샤
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Abstract

단백질과 같은 분자량이 큰 친수성 약물을 피부로부터 체 내에 송달시키는 기술의 제공. 친수성 약물 및 유성 기제를 포함하는 경피 흡수성 제제이며, 친수성 약물의 적어도 일부가 유성 기제 중에서 용해되지 않고 현탁 상태로 존재하는 것을 특징으로 하는 제제.

Description

경피 흡수성 제제
본 발명은, 친수성 약물, 유성 기제, 및 경우에 따라서 유용성 경피 침투 촉진 물질을 포함하는 경피 흡수성 제제, 그리고 당해 친수성 약물을 경피 흡수시키는 방법에 관한 것이다.
근년, 약제의 투여법으로서, 경구 투여법이나 주사법을 대신하는 방법으로서, 피부로부터 전신에 약제를 투여하는 경피 약제 투여법이 주목받고 있다. 경피 투여법에서 사용되는 제형에는, 크림제, 스프레이제, 첩부제 등을 들 수 있고, 주사의 같은 통증을 수반하지 않고, 장시간의 투여가 가능해지는 등, 매우 우수한 투여 방법으로 여겨지고 있다.
그러나, 사람의 피부 중에는, 최외층에 두께 20㎛ 정도의 각질층이라 불리는 소수성이 높은 층이 존재하고, 체 내의 수분이 증발하는 것을 방지함과 함께, 외래 생물이나 분자의 침입을 저해하는 역할을 담당하고 있다. 그 때문에, 특수한 화합물(화학적 촉진법)이나 기구(물리적 촉진법)를 사용하지 않는 경우, 피부를 투과하여 체 내에 도달할 수 있는 것은, 비교적 소수성이 높은 분자나, 분자량이 500Da 이하인 분자만인 것이 알려져 있다. 그 때문에, 특히 백신이나 면역 글로블린 제제 등의 단백질 제제 등의 친수성 고분자의 경피 투여는 곤란해지고 있다.
이들 과제를 해결하는 방법으로서는, 화학적으로 각질층 배리어를 투과하여 약제를 체 내에 송달시키는 방법, 예를 들어 테르펜이나 지방산, 알코올 등의 경피 침투 촉진제를 첨가하는 방법이나, 리포솜과 같은 물질이나 폴리락트산(PLA) 입자 등의 나노 사이즈의 입자를 사용하는 방법이 보고되어 있다(예를 들어, 비특허문헌 1 참조). 그러나, 지질 이중막이나 플루로닉을 포함하는 캐리어는, 약물 수용액을 내포하고, 수성 기제에 분산시키는 것이 가능하지만, 장기 보존 중의 약물의 변질이나, 약제의 내포율이 낮은 것이 과제이다.
이에 비해, 근년, 각질층에 친화성이 높은 기름을 기제로서 사용하는 제제도 몇가지 제안되어 있고, 예를 들어 리오트로픽 액정(예를 들어, 비특허문헌 2 참조), 레시틴오르가노겔(예를 들어, 비특허문헌 3 참조), Inverse Micellar Sugar Glass(IMSG) 나노 입자(예를 들어, 비특허문헌 4 참조), Water-in-Oil(W/O) 마이크로에멀션(예를 들어, 비특허문헌 5 참조), Solid-in-Oil(S/O) 나노 분산액(예를 들어, 특허문헌 1, 비특허문헌 6 참조) 등을 들 수 있다.
그러나, 기름을 기제로 한 계에 있어서도, 상기 리오트로픽 액정, 레시틴 오르가노겔 및 W/O 에멀션과 같은 물이나 알코올을 포함하는 계에서는, 수성 기제와 마찬가지의 과제에 더하여, 약물의 내포율은 사용하는 약물의 물이나 알코올에의 용해성에 크게 의존한다는 문제점이 있다.
한편, IMSG 나노 입자나 S/O 나노 입자와 같은 에멀션을 동결 건조시켜 조제하는 방법에서는, 최종 제품에는 물이 포함되지 않지만, 사용 가능한 계면 활성제나 유성 기제가 한정된다는 문제점이 있다.
국제 공개 공보 제2006/025583호
International Journal of Pharmaceutics 293 (2005) 73-82 Drug Dsign, Developmet and Therapy 11 (2017) 393-406 Journal of Controlled Release 180 (2014) 10-24 Journal of Controlled Release 206 (2015) 140-152 Vaccine 29 (2011) 5393-5398 Journal of Controlled Release 131 (2008) 14-18
상기한 바와 같이, 종래의, 친수성 약물을 피부에 침투시키는 기술, 즉 경피 흡수시키는 기술은, 모두 문제점이 있고, 친수성 약물의 경피 침투를 저해하는 계면 활성제의 사용을 피함과 함께, 단백질과 같은 분자량이 큰 친수성 약물을 피부로부터 체 내에 송달시키는 기술이 요구되고 있었다.
본 발명은 상기 과제를 감안하여 이루어진 것이며, 친수성 약물을, 유성 기제에 직접 현탁시킨 제제(Solid in Oil Suspension; S/O-S 제제)를 조제함으로써, 친수성 약물, 유성 기제, 및 경우에 따라서 유용성 경피 침투 촉진 물질을 포함하는 제제, 그리고 당해 친수성 약물을 경피 흡수시키는 방법을 제공한다. 여기서, 유용성 경피 침투 촉진 물질을 포함하는 경우에는, 실질적으로 물을 포함하지 않는, 당해 친수성 약물을 경피 흡수시키는 방법을 제공한다.
즉, 본 발명은 이하와 같다:
(1) 친수성 약물 및 유성 기제를 포함하는 경피 흡수성 제제이며, 친수성 약물의 적어도 일부가 유성 기제 중에서 용해되지 않고 현탁 상태로 존재하는 것을 특징으로 하는, 제제.
(2) 유용성 경피 침투 촉진 물질을 더 포함하는, 상기 (1)에 기재된 경피 흡수성 제제.
(3) 상기 유용성 경피 침투 촉진 물질이 포스포글리세리드, 글리세리드, 당알코올의 지방산에스테르, 글리콜의 지방산에스테르, 지방산, 테르펜 및 정유로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종인, 상기 (2)에 기재된 경피 흡수성 제제.
(4) 상기 유용성 경피 침투 촉진 물질이 테르펜인, 상기 (2) 또는 (3)에 기재된 경피 흡수성 제제.
(5) 상기 유용성 경피 침투 촉진 물질이 글리세린의 지방산에스테르인, 상기 (2) 또는 (3)에 기재된 경피 흡수성 제제.
(6) 상기 유용성 경피 침투 촉진 물질이 글리세린의 불포화 지방산에스테르인, 상기 (5)에 기재된 경피 흡수성 제제.
(7) 상기 불포화 지방산의 탄소쇄가 16 이상 22 이하인, 상기 (6)에 기재된 경피 흡수성 제제.
(8) 상기 유용성 경피 침투 촉진 물질이 모노올레산글리세릴인, 상기 (2), (3), (5) 내지 (7) 중 어느 하나에 기재된 경피 흡수성 제제.
(9) 상기 친수성 약물의 분자량이 500Da 내지 200kDa인, 상기 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에 기재된 경피 흡수성 제제
(10) 상기 친수성 약물의 제타 전위가 -50 내지 10mV인, 상기 (1) 내지 (9) 중 어느 하나에 기재된 경피 흡수성 제제.
(11) 실질적으로 물을 포함하지 않는, (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 기재된 경피 흡수성 제제.
(12) 친수성 약물 및 유성 기제를 포함하는 경피 흡수성 제제에 있어서, 친수성 약물의 적어도 일부를 유성 기제 중에서 용해시키지 않고 현탁 상태로 존재시키는 것을 특징으로 하는, 친수성 약물의 경피 흡수성을 향상시키는 방법.
(13) 상기 경피 흡수성 제제가 또한 유용성 경피 침투 촉진 물질을 포함하는, 상기 (12)에 기재된 방법.
(14) 상기 유용성 경피 침투 촉진 물질이 포스포글리세리드, 글리세리드, 당알코올의 지방산에스테르, 글리콜의 지방산에스테르, 지방산, 테르펜 및 정유로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종인, 상기 (13)에 기재된 방법.
(15) 상기 유용성 경피 침투 촉진 물질이 테르펜인, 상기 (13) 또는 (14)에 기재된 방법.
(16) 상기 유용성 경피 침투 촉진 물질이 글리세린의 모노지방산에스테르인, 상기 (13) 또는 (14)에 기재된 방법.
(17) 상기 유용성 경피 침투 촉진 물질이 글리세린의 불포화 지방산에스테르인, 상기 (16)에 기재된 방법.
(18) 상기 불포화 지방산의 탄소쇄가 16 이상 22 이하인, 상기 (17)에 기재된 방법.
(19) 상기 유용성 경피 침투 촉진 물질이 모노올레산글리세릴인, 상기 (13), (14), (16) 내지 (18) 중 어느 하나에 기재된 방법.
(20) 상기 친수성 약물의 분자량이 500Da 내지 200kDa인, 상기 (12) 내지 (19) 중 어느 하나에 기재된 방법.
(21) 상기 친수성 약물의 제타 전위가 -50 내지 10mV인, 상기 (12) 내지 (20) 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(22) 실질적으로 물을 포함하지 않는, (12) 내지 (21) 중 어느 한 항에 기재된 경피 흡수성 제제.
(23) 친수성 약물과, 유성 기제를 혼합하는 공정, 및 친수성 약물의 적어도 일부를 침강시키는 공정을 포함하는, 경피 흡수성 제제의 제조 방법.
본 발명의 경피 흡수성 제제는, 친수성 약물의 분말을, 유성 기제에 직접 현탁시킨 제제(S/O-S 제제)로 함으로써, 친수성 약물의 경피 침투를 저해하는 계면 활성제의 사용을 피할 수 있었음과 함께, 유용성의 경피 침투 촉진 물질을 대량으로 함유시키는 것도 가능하게 된 점에서, 단백질과 같은 친수성 약물을, 최대로 수용액의 수십배, 피부로부터 체 내에 송달 가능하게 되었다.
도 1은 실시예 1에서 얻어진, CMAP 펩티드 및 각종 유성 기제를 포함하는 S/O-S 제제의 CMAP 펩티드의 피부 침투성 시험의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 2에서 얻어진, OVA, IPM 및 각종 유용성 경피 침투 촉진 물질을 포함하는 S/O-S 제제의 OVA의 피부 침투성 시험의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 실시예 3에서, 유용성 경피 침투 촉진 물질로서 ER290(A), L195(B), P90G(C) 및 MGOL-70(D)을 사용하고, 얻어진 OVA, IPM 및 각종 유용성 경피 침투 촉진 물질을 포함하는 S/O-S 제제의 피부 침투성 시험의 결과, 각종 유용성 경피 침투 촉진 물질의 농도와 OVA 경피 침투량의 관계를 나타낸 그래프이다.
도 4는 실시예 4에서 얻어진, OVA, IPM 및 유용성 경피 침투 촉진 물질로서 각종 테르펜을 포함하는 S/O-S 제제의 OVA의 피부 침투성 시험의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 실시예 5에서, 유용성 경피 침투 촉진 물질로서 네롤리돌(Nerolidol)(A) 및 제라니올(Geraniol)(B)을 사용하고, 얻어진 OVA, IPM 및 각종 유용성 경피 침투 촉진 물질을 포함하는 S/O-S 제제의 피부 침투성 시험의 결과, 각종 유용성 경피 침투 촉진 물질의 농도와 OVA 경피 침투량의 관계를 나타낸 그래프이다.
도 6은 실시예 7에서 얻어진, 입자 직경이 다른 2종의 OVA 입자, IPM 및 MGOL-70을 포함하는 S/O-S 제제의 OVA의 피부 침투성 시험의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 실시예 8에서 얻어진, OVA, MGOL-70 및 각종 유성 기제를 포함하는 S/O-S 제제의 OVA의 피부 침투성 시험의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 8은 실시예 9에서 얻어진, 히알루론산, MGOL-70 및 스쿠알란을 포함하는 S/O-S 제제의 히알루론산 피부 침투성 시험의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 9는 실시예 9에서 얻어진, 히알루론산, MGOL-70 및 스쿠알란을 포함하는 S/O-S 제제를 투여한 돼지 피부의 조직 절편의 형광 현미경 사진이다.
도 10은 실시예 11에서, 유용성 경피 침투 촉진 물질로서 모노올레산글리세릴 및/또는 모노리놀레산글리세릴을 사용하고, 얻어진 OVA, IPM 및 유용성 경피 침투 촉진 물질을 포함하는 S/O-S 제제의 피부 침투성 시험의 결과, 유용성 경피 침투 촉진 물질에 있어서의 모노리놀레산글리세릴의 첨가 비율과 OVA 경피 침투량의 관계를 나타낸 그래프이다.
(경피 흡수성 제제)
본 발명의 경피 흡수성 제제는 친수성 약물 및 유성 기제를 포함하고, 친수성 약물의 적어도 일부가 유성 기제 중에서 용해되지 않고 현탁 상태로 존재하는 것을 특징으로 한다. 본 발명에 있어서의 현탁이란, 고체 입자가 액체 중에 분산된 상태를 의미하고, 경우에 따라서는 고체 입자 전부 또는 일부가 침강되어 있어도 된다. 본 발명의 경피 흡수성 제제는, 유성 기제 중에서 침강한 친수성 약물이, 피부와의 접촉 부위에 있어서 농축된 상태인 것이 바람직하다. 농축된 친수성 약물은 피부와 접촉하였을 때, 피부의 미량의 수분에 의해 용해되고, 피부 중에 침투되어간다고 생각된다.
본 발명의 경피 흡수성 제제에 있어서는, 친수성 약물의 양은, 그 적어도 일부가 유성 기제에 용해되지 않고 존재할 수 있는 양이면, 특별히 한정되지 않고, 임의의 비율로 약물을 기제 중에 투입할 수 있지만, 약물의 유용성 기제에 대한 비(질량 기준)로서는, 0.01:100 내지 100:0.01, 바람직하게는 0.1:100 내지 100:0.1이며, 보다 바람직하게는 1:10 내지 10:1이다. 또한, 유용성 기제 중에서 용해되지 않고 존재하는 「친수성 약물의 적어도 일부」란, 기제에 투입된 약물의 총량 10질량％ 이상이며, 바람직하게는 50질량％ 이상이며, 보다 바람직하게는 80질량％ 이상이며, 더욱 바람직하게는 90질량％ 이상이며, 특히 바람직하게는 99질량％ 이상이다.
(친수성 약물)
본 발명에 있어서 사용되는 친수성 약물은, 상온(예를 들어, 25℃)에서 고체이며, 그의 적어도 일부가 물에 녹고, 화장품 및 의약품 분야에서 인간을 포함하는 동물에 적용 가능한 유효 성분이면 특별히 한정되지 않는다. 여기서, 그의 적어도 일부가 물에 녹는 약물이란, 예를 들어 일본 약전의 통칙에 정해져 있는 용해성을 나타내는 용어이며, 녹기 어렵다(약물 1g을 녹이는 데 소요되는 물의 양이 100mL 이상 1000mL 미만), 약간 녹기 어렵다(약물 1g을 녹이는 데 소요되는 물의 양이 30mL 이상 100mL 미만), 약간 녹기 쉽다(약물 1g을 녹이는 데 소요되는 물의 양이 10mL 이상 30mL 미만), 녹기 쉽다(약물 1g을 녹이는 데 소요되는 물의 양이 1mL 이상 10mL 미만), 또는 매우 녹기 쉽다(약물 1g을 녹이는 데 소요되는 물의 양이 1mL 미만) 중 어느 것에 해당하는 것이면 된다.
본 발명에 있어서 사용되는 친수성 약물의 분자량은 특별히 한정되지 않지만, 본 발명의 경피 흡수성 제제는 분자량이 큰 친수성 약물을 피부로부터 체 내에 송달시킬 수 있는 점에서, 바람직하게는 분자량이 500Da 이상이며, 보다 바람직하게는 1000Da(즉, 1kDa) 이상이고, 또한 바람직하게는 200kDA 이하이고, 보다 바람직하게는 100kDa 이하이고, 특히 바람직하게는 50kDa 이하이다.
그러한 친수성 약물의 예로서는, 히알루론산 및 그의 염, 헤파린 및 그의 유사 화합물, 키토산 등의 다당류; 오브알부민, 카제인, 콜라겐 등의 단백질류; 비타민 C 및 그의 유도체, 레티놀 등의 비타민류; 아미노산, 트라넥삼산, 태반 추출물 등의 아미노산류; 알부틴 등의 배당체류; 코엔자임 Q10 등의 조효소류; 콜레라독소 서브유닛 B, 상피 성장 인자, 혈청 알부민, 면역 글로불린, 인터류킨, 인터페론, 인간 글루카곤, 인간 성장 호르몬, 에리트로포이에틴, 혈소판 유래 성장 인자, 인슐린 등의 단백질성 제제류; 암 백신, 알레르기 백신 등의 펩티드 제제류를 들 수 있다.
(유성 기제)
본 발명에 있어서 사용되는 유성 기제로서는, 상온(예를 들어, 25℃)에서 액체이며, 실질적으로 물에 불용이며, 점성이 있고, 물보다 비중이 낮은 것이며, 화장품 및 의약품 분야에서 사용되고, 인간을 포함하는 동물의 피부에 접촉하였을 때에 악영향을 미치지 않는 것이면, 특별히 한정은 없다. 그러한 유성 기제의 예로서는, 세탄올, 미리스틸알코올, 올레일알코올, 라우릴알코올, 세토스테아릴알코올, 스테아릴알코올, 베헤닐알코올, 호호바알코올, 키밀알코올, 세라킬알코올, 바틸알코올, 헥실데칸올, 이소스테아릴알코올, 2-옥틸도데칸올, 다이머디올 등의 고급(다가) 알코올류; 벤질알코올 등의 아르알킬알코올 및 그의 유도체; 이소스테아르산, 베헨산, 운데실렌산, 12-히드록시스테아르산, 팔미톨레산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 에루크산, 도코사헥사엔산, 에이코사펜타엔산, 이소헥사데칸산, 안테이소헨이코산산, 다이머산, 수소 첨가 다이머산 등의 장쇄 지방산 및 그의 유도체; 유동 파라핀(미네랄 오일), 중질 유동 이소파라핀, 경질 유동 이소파라핀, α-올레핀 올리고머, 폴리이소부텐, 수소 첨가 폴리이소부텐, 폴리부텐, 스쿠알란, 올리브 유래 스쿠알란, 스쿠알렌, 바셀린, 고형 파라핀 등의 탄화수소류; 칸델릴라 왁스, 카르나우바 왁스, 라이스 왁스, 목랍, 밀랍, 몬탄 왁스, 오조케라이트, 세레신, 파라핀 왁스, 마이크로크리스탈린 왁스, 페트롤라툼, 피셔-트롭쉬 왁스, 폴리에틸렌 왁스, 에틸렌·프로필렌 공중합체 등의 왁스류; 야자유, 팜유, 팜핵유, 홍화유, 올리브유, 피마자유, 아보카도유, 참깨유, 차유, 달맞이꽃유, 소맥 배아유, 차조기유, 살구씨유, 아몬드유, 마카데미아넛츠유, 헤즐넛유, 쿠쿠이넛츠유, 로즈힙유, 메도우폼유, 복숭아씨유, 티트리유, 박하유, 옥수수유, 유채유, 해바라기유, 소맥배아유, 아마인유, 면실유, 대두유, 낙화생유, 미강유, 카카오 버터, 시아 버터, 수소 첨가 야자유, 수소 첨가 피마자유, 호호바유, 수소 첨가 호호바유 등의 식물성 유지류; 우지, 유지, 마지, 난황유, 밍크유, 거북이유 등의 동물성 유지류; 경랍, 라놀린, 오렌지러피유 등의 동물성 왁스류; 액상 라놀린, 환원 라놀린, 흡착 정제 라놀린, 아세트산라놀린, 아세트산 액상 라놀린, 히드록시라놀린, 폴리옥시에틸렌라놀린, 라놀린지방산, 경질 라놀린지방산, 라놀린알코올, 아세트산라놀린알코올, 아세트산(세틸·라놀릴)에스테르 등의 라놀린류; 콜레스테롤, 디히드로 콜레스테롤, 라노스테롤, 디히드로라노스테롤, 피토스테롤, 콜산 등의 스테롤류; 사포게닌류; 사포닌류; 아세트산콜레스테릴, 노난산콜레스테릴, 스테아르산콜레스테릴, 이소스테아르산콜레스테릴, 올레산콜레스테릴, N-라우로일-L-글루탐산디(콜레스테릴/베헤닐/옥틸도데실), N-라우로일-L-글루탐산디(콜레스테릴/옥틸도데실), N-라우로일-L-글루탐산디(피토스테릴/베헤닐/옥틸도데실), N-라우로일-L-글루탐산디(피토스테릴/옥틸도데실), 12-히드록시스테아르산콜레스테릴, 마카데미아넛츠유 지방산콜레스테릴, 마카데미아넛츠유 지방산피토스테릴, 이소스테아르산피토스테릴, 연질 라놀린지방산콜레스테릴, 경질 라놀린지방산콜레스테릴, 장쇄 분지 지방산콜레스테릴, 장쇄 α-히드록시지방산콜레스테릴 등의 스테롤에스테르류; N-라우로일사르코신이소프로필 등의 아실사르코신알킬에스테르류; 인지질·콜레스테롤 복합체, 인지질·피토스테롤 복합체 등의 지질 복합체; 미리스트산옥틸도데실, 미리스트산헥실데실, 이소스테아르산옥틸도데실, 팔미트산세틸, 팔미트산옥틸도데실, 옥탄산세틸, 옥탄산헥실데실, 이소노난산이소트리데실, 이소노난산이소노닐, 이소노난산옥틸, 이소노난산이소트리데실, 네오펜탄산이소데실, 네오펜탄산이소트리데실, 네오펜탄산이소스테아릴, 네오데칸산옥틸도데실, 올레산올레일, 올레산옥틸도데실, 리시놀레산옥틸도데실, 라놀린지방산옥틸도데실, 디메틸옥탄산헥실데실, 에루크산옥틸도데실, 이소스테아르산 경화 피마자유, 올레산에틸, 아보카도유 지방산에틸, 미리스트산이소프로필, 팔미트산이소프로필, 팔미트산옥틸, 이소스테아르산이소프로필, 라놀린지방산이소프로필 등의 장쇄 지방산에스테르류; 세바스산디에틸, 세바스산디이소프로필, 세바스산디옥틸, 아디프산디이소프로필, 세바스산디부틸옥틸, 아디프산디이소부틸, 숙신산디옥틸, 시트르산트리에틸 등의 디카르복실산에스테르류; 락트산세틸, 말산디이소스테아릴, 모노이소스테아르산 수소 첨가 피마자유 등의 옥시산에스테르류; 트리옥탄산글리세릴(트리2-에틸헥산산글리세릴), 트리올레산글리세릴, 트리이소스테아르산글리세릴, 디이소스테아르산글리세릴, 트리(카프릴산/카프르산)글리세릴, 트리(카프릴산/카프르산/미리스트산/스테아르산)글리세릴, 수소 첨가 로진트리글리세리드(수소 첨가 에스테르검), 로진트리글리세리드(에스테르검), 베헨산에이코산이산글리세릴, 트리옥탄산트리메틸올프로판, 트리이소스테아르산트리메틸올프로판, 디옥탄산네오펜틸글리콜, 디카프르산네오펜틸글리콜, 디옥탄산2-부틸-2-에틸-1,3-프로판디올, 디올레산프로필렌글리콜, 테트라옥탄산펜타에리트리틸, 수소 첨가 로진 펜타에리트리틸, 트리에틸헥산산디트리메틸올프로판, (이소스테아르산/세바스산)디트리메틸올프로판, 트리에틸헥산산펜타에리트리틸, (히드록시스테아르산/스테아르산/로진산)디펜타에리트리틸, 디이소스테아르산디글리세릴, 테트라이소스테아르산폴리글리세릴, 노나이소스테아르산폴리글리세릴-10, 데카(에루크산/이소스테아르산/리시놀레산)폴리글리세릴-8, (헥실데칸산/세바스산)디글리세릴올리고에스테르, 디스테아르산글리콜(디스테아르산에틸렌글리콜), 디네오펜탄산3-메틸-1,5-펜탄디올, 디네오펜탄산2,4-디에틸-1,5-펜탄디올 등의 다가 알코올지방산에스테르류; 다이머디리놀레산디이소프로필, 다이머디리놀레산디이소스테아릴, 다이머디리놀레산디(이소스테아릴/피토스테릴), 다이머디리놀레산(피토스테릴/베헤닐), 다이머디리놀레산(피토스테릴/이소스테아릴/세틸/스테아릴/베헤닐), 다이머디리놀레산다이머디리놀레일, 디이소스테아르산다이머디리놀레일, 다이머디리놀레일 수소 첨가 로진 축합물, 다이머디리놀레산 경화 피마자유, 히드록시알킬다이머디리놀레일에테르 등의 다이머산 혹은 다이머디올의 유도체; 야자유 지방산모노에탄올아미드(코카미드 MEA), 야자유 지방산디에탄올아미드(코카미드 DEA), 라우르산모노에탄올아미드(라우라미드 MEA), 라우르산디에탄올아미드(라우라미드 DEA), 라우르산모노이소프로판올아미드(라우라미드 MIPA), 팔미트산모노에탄올아미드(파루타미드 MEA), 팔미트산디에탄올아미드(파루타미드 DEA), 야자유 지방산메틸에탄올아미드(코카미드메틸 MEA) 등의 지방산 알칸올아미드류; 디메티콘(디메틸폴리실록산), 고중합 디메티콘(고중합 디메틸폴리실록산), 데카메틸시클로펜타실록산(간단히 시클로헵타실록산이라고도 함) 등의 시클로메티콘(환상 디메틸실록산), 페닐트리메티콘, 디페닐디메티콘, 페닐디메티콘, 스테아르옥시프로필디메틸아민, (아미노에틸아미노프로필메티콘/디메티콘)코폴리머, 디메티코놀, 디메티코놀크로스폴리머, 실리콘 수지, 실리콘 고무, 아미노프로필디메티콘 및 아모디메티콘 등의 아미노 변성 실리콘, 양이온 변성 실리콘, 디메티콘코포리올 등의 폴리에테르 변성 실리콘, 폴리글리세린 변성 실리콘, 당 변성 실리콘, 카르복실산 변성 실리콘, 인산 변성 실리콘, 황산 변성 실리콘, 알킬 변성 실리콘, 지방산 변성 실리콘, 알킬에테르 변성 실리콘, 아미노산 변성 실리콘, 펩티드 변성 실리콘, 불소 변성 실리콘, 양이온 변성 및 폴리에테르 변성 실리콘, 아미노 변성 및 폴리에테르 변성 실리콘, 알킬 변성 및 폴리에테르 변성 실리콘, 폴리실록산·옥시알킬렌 공중합체 등의 실리콘류; 퍼플루오로데칸, 퍼플루오로옥탄, 퍼플루오로폴리에테르 등의 불소계 유제류를 들 수 있다. 이 중에서도 올레산 등의 장쇄 지방산, 올리브유, 호호바유 등의 식물성 유지류, 미리스트산이소프로필, 팔미트산이소프로필, 팔미트산옥틸, 이소스테아르산이소프로필 등의 탄소수 12 내지 18의 지방산의 탄소수 1 내지 8의 알킬에스테르류, 스쿠알란 등의 탄화수소류가 바람직하고, 미리스트산이소프로필, 스쿠알란이 보다 바람직하다.
(유용성 경피 침투 촉진 물질)
본 발명의 경피 흡수성 제제에 있어서는, 유용성 경피 침투 촉진 물질을 첨가해도 된다. 유용성 경피 침투 촉진 물질은 유성 기제에 녹고, 친수성 약물이 피부와 접촉하였을 때, 약물의 피부 내로의 침투를 촉진하는 작용을 가지며, 또한 화장품 및 의약품 분야에서 인간을 포함하는 동물에게 적용 가능한 성분이면 특별히 한정은 없다. 유용성 경피 침투 촉진 물질의 양은 특별히 한정은 없고, 임의의 비율로 기제 중에 투입할 수 있다. 첨가하는 경우의 유용성 경피 침투 촉진 물질의 유성 기제에 대한 비(용량 기준)로서는, 0.01:100 내지 100:0.01이며, 바람직하게는 0.1:100 내지 100:0.1이며, 보다 바람직하게는 1:10 내지 10:1이며, 특히 바람직하게는 1:2 내지 2:1이다. 본 발명의 경피 흡수성 제제에 있어서는, 실질적으로 물을 포함하지 않는 것이 바람직하다. 「실질적으로 물을 포함하지 않는」이란, 물의 경피 흡수성 제제에 대한 중량 비율이 10％ 미만인 것을 가리키고, 바람직하게는 5％ 미만이고, 더욱 바람직하게는 2％ 미만이고, 가장 바람직하게는, 1％ 미만이다. 물을 포함함으로써, 당해 경피 흡수성 제제가 수상과 유상으로 분리되어, 경피 흡수 성능에 악영향을 줄 우려가 있다. 특히, 유용성 경피 침투 촉진 물질을 포함하는 양태에 있어서는, 물의 유용성 경피 침투 촉진 물질에 대한 중량 비율이, 예를 들어 20％ 미만이고, 바람직하게는 10％ 미만이고, 보다 바람직하게는 5％ 미만이고, 더욱 바람직하게는 3％ 미만이고, 가장 바람직하게는 1％ 미만이다. 유용성 경피 침투 촉진 물질에 대한 수분량이 많으면, 당해 경피 흡수성 제제에 겔화가 발생하여, 경피 흡수 성능에 악영향을 줄 우려가 있다.
유용성 경피 침투 촉진 물질의 예로서는, 포스포글리세리드, 글리세리드, 당알코올의 지방산에스테르, 글리콜의 지방산에스테르, 지방산, 테르펜 및 정유 등을 들 수 있다.
포스포글리세리드의 예로서는, 레시틴(포스파티딜콜린)을 들 수 있다.
글리세리드(즉, 글리세린의 지방산에스테르)는 글리세린의 포화 지방산에스테르 또는 불포화 지방산에스테르 중 어느 것이어도 되지만, 글리세린의 불포화 지방산에스테르가 바람직하고, 글리세린의 탄소수 16 내지 22의 불포화 지방산에스테르, 예를 들어 모노올레산글리세릴, 디올레산글리세릴, 모노리놀레산글리세릴, 모노리놀렌산글리세릴이 보다 바람직하고, 모노올레산글리세릴, 모노리놀레산글리세릴 또는 그의 조합이 특히 바람직하다.
당알코올의 지방산에스테르 예로서는, 자당올레산에스테르, 올레산소르비탄을 들 수 있고, 글리콜의 지방산에스테르 예로서는, 올레산프로필렌글리콜, 올레산폴리에틸렌글리콜을 들 수 있다.
지방산의 예로서는, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산 등을 들 수 있고, 테르펜의 예로서는, 파르네솔, β-시트로넬롤, 시트랄, 제라니올, 네롤리돌 등을 들 수 있다.
유용성 경피 침투 촉진 물질은, 바람직하게는 레시틴, 테르펜, 모노올레산글리세릴, 모노리놀레산글리세릴 또는 그의 조합이다.
(경피 흡수성 제제의 조제)
본 발명에 있어서의 경피 흡수성 제제의 조제 방법은, (i) 유성 기제와 친수성 약물을 혼합하는 공정을 포함한다. 본 발명에 있어서의 경피 흡수성 제제는, 친수성 약물의 적어도 일부를, 유성 기제 중에서 용해시키지 않고 현탁 상태로 존재시키는 것, 바람직하게는 침강시킬 필요가 있다. 그를 위해서, (ii) 친수성 약물을 분쇄하는 공정을 포함하는 것이 바람직하다. 공정 (ii)는 공정 (i) 전 및/또는 후에 실시할 수 있고, 공정 (ii)에서 사용할 수 있는 분쇄 방법으로서는, 공지된 방법, 예를 들어 균질기, 초음파 파쇄법, 비즈 분쇄법, 유발 분쇄법, 스프레이 드라이법 등을 들 수 있다.
공정 (i) 전의 공정 (ii)는, 예를 들어 상기 분쇄 방법에 의해 친수성 약물을 분쇄, 미립화함으로써 실시해도 되고, 또한 미리 소정의 입자 직경으로 분쇄된 친수성 약물을 구입해도 된다. 한편, 공정 (i)의 후의 공정 (ii)는 상기 분쇄 방법에 의해, 유성 기제 중의 친수성 약물을 분쇄, 미립화하고, 유성 기제 중에 현탁시킴으로써 실시해도 된다. 또한, 공정 (i) 전에 공정 (ii)를 실시하여, 친수성 약물을 분쇄, 조립화해두고, 또한 공정 (i) 후에, 공정 (ii)를 추가 실시하여, 친수성 약물을 분쇄, 미립화해도 된다. 분쇄 조건은, 분쇄에 의해 약물 분자가 손상되는 것이 아니면, 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, 균질기를 사용하는 경우, 그의 회전수는 바람직하게는 15000rpm 내지 20000rpm이다.
본 발명에 있어서의 친수성 약물의 입자 직경은, 작을수록 보다 높은 경피 흡수 효과를 나타내지만, 바람직하게는 100㎛ 이하이고, 보다 바람직하게는 50㎛ 이하이고, 가장 바람직하게는 10㎛ 이하이고, 또한 바람직하게는 0.01㎛ 이상이며, 보다 바람직하게는 0.1㎛ 이상이며, 가장 바람직하게는 0.3㎛ 이상이다.
본 발명에 있어서의 친수성 약물의 제타 전위(ζ 전위)는, 예를 들어 후술하는 실시예 6에 기재된 측정 방법에 따라서, 인산 완충 생리 식염수(PBS) 중, 25℃에서 전기 영동 광산란법에 의해 측정한 경우, 바람직하게는 -50 내지 10mV이며, 보다 바람직하게는 -40 내지 0mV이며, 특히 바람직하게는 음의 값, 예를 들어 -30 내지 -0.001mV이다.
또한 본 발명에 있어서의 경피 흡수성 제제의 조제 방법은, (iii) 유용성 경피 침투 촉진 물질을 혼합하는 공정을 포함해도 된다. 공정 (iii)은 공정 (i)을 포함하는 제조 방법에 있어서, 임의의 순번으로 실시하면 된다. 예를 들어, 상술한 혼합 공정 (i) 전에, (iii-a) 유성 기제와 유용성 경피 침투 촉진 물질을 혼합하는 것, 또는 (iii-b) 친수성 약물과 유용성 경피 침투 촉진 물질을 혼합함으로써 실시해도 되고, 혹은 상술한 공정 (i) 후에, (iii-c) 유성 기제 및 친수성 약물의 혼합물과, 유용성 경피 침투 촉진 물질을 혼합함으로써 실시해도 된다. 그 때, 상술한 공정 (ii)는 공정 (i) 전 및/또는 후에 실시해도 되지만, 공정 (iii-b) 전 및/또는 후, 공정 (iii-c) 전 및/또는 후에 실시해도 된다. 즉, 본 발명에 있어서의 경피 흡수성 제제의 조제 방법은, 전형적으로는 공정 (i)을 포함하고, 바람직하게는 공정 (i) 및 (ii)를 포함하고, 보다 바람직하게는 공정 (i), (ii) 및 (iii)을 포함하고, 제제에 포함되는 각 성분 등에 따라서, 공정 (i)→공정 (ii)의 순, 공정 (ii)→공정 (i)→공정 (ii)의 순, 공정 (i)→공정 (ii)→공정 (iii-c)의 순, 공정 (iii-a)→공정 (i)→공정 (ii)의 순, 공정 (iii-b)→공정 (i)→공정 (ii)의 순, 공정 (iii-b)→공정 (ii)→공정 (i)의 순 등으로 실시할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 본 발명에 있어서의 경피 흡수성 제제는, 그대로 사용해도 되지만, 또한 당업자에게 공지된 방법에 의해 제제화를 행하여, 연고제, 크림제, 로션제, 스프레이제, 첩부제의 형태로 사용해도 된다.
본 발명은 또한, 친수성 약물 및 유성 기제를 포함하는 경피 흡수성 제제에 있어서, 친수성 약물의 적어도 일부를 유성 기제 중에서 용해시키지 않고 현탁 상태로 존재시키는 것을 특징으로 하는, 친수성 약물의 경피 흡수성을 향상시키는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법에 있어서, 「친수성 약물」, 「유성 기제」, 「경피 흡수성 제제」 등의 용어의 의미나 바람직한 양태는, 상기한 바와 같다. 또한, 본 발명에 있어서 「경피 흡수성이 향상된다」란, 예를 들어 후술하는 실시예 9에 기재한 것과 같이, 시험관내(in vitro) 피부 침투성 시험에 있어서, 본 발명의 제제와, PBS 용액 및 S/O 제제를 비교하였을 때, 피부 침투량에 있어서 전자가 후자보다도 높은 값을 나타내는 것을 의미한다.
본 발명은 또한, 친수성 약물 및 유성 기제를 포함하는 경피 흡수성 제제이며, 친수성 약물의 적어도 일부가 유성 기제 중에서 용해되지 않고 현탁 상태로 존재하는 것을 특징으로 하는 제제를, 피부와 접촉시키는 공정을 포함하는, 친수성 약물을 경피 투여하는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법에 있어서, 「친수성 약물」, 「유성 기제」, 「경피 흡수성 제제」 등의 용어의 의미나 바람직한 양태는, 상기한 바와 같다. 또한, 본 발명에 있어서, 「제제를 피부와 접촉시키는 공정」은, 예를 들어 연고제, 크림제, 로션제, 스프레이제, 첩부제의 형태인 제제를, 그 제제 형태에 따라서, 사람의 피부 표면의 적절한 개소에, 적절히 도포, 분무, 부착함으로써 실시된다.
이하에 본 발명의 실시예를 나타내지만, 그것에 의해 본 발명을 전혀 한정하는 것은 아니다.
실시예
(실시예 1: 우유 알레르기 펩티드(cow's milk allergy peptide, CMAP) 백신의 피부 침투성에의 유성 기제의 영향)
<제제의 조제>
FITC(Fluorescein isothiocyanate)를 표지한 CMAP 펩티드(서열: LLDAQSAPLRVYVEELKP) 8mg을 5mL용 유리 바이알병에 칭량하고, 미리스트산이소프로필(IPM; 도꾜 가세이 고교(주)제) 4mL를 첨가 후, 7mm 직경 샤프트를 장착한 폴리트론 균질기 PT2500(키네마티카제)을 사용하여 20,000rpm으로 2분간 교반함으로써, 2mg/mL의 펩티드 입자를 포함하는 Solid in Oil Suspension(S/O-S) 제제를 얻었다.
2mg/mL의 S/O-S 제제와, IPM, 유동 파라핀(와코 쥰야꾸 고교(주)제), 휘발성 실리콘(KF-995; 신에쯔 가가꾸 고교(주)제), 올리브유(와코 쥰야꾸 고교(주)제), 호호바유(와코 쥰야꾸 고교(주)제), 올레산(와코 쥰야꾸 고교(주)제) 또는 리놀레산(와코 쥰야꾸 고교(주)제)을 각각 1:1(v/v)로 혼합함으로써, 각종 유성 기제를 포함하는, OVA 함유량 1mg/mL의 S/O-S 제제를 얻었다.
<시험관내 피부 침투성 시험>
찰스 리버로부터 구입한 유카탄 마이크로피그(Yucatan micropig)(YMP) 피부를 프란츠형 확산 셀(유효 면적 0.785cm2)에 세팅하고, 리시버상에 5mL의 PBS 용액을 충전하였다. 도너상에 200μL의 S/O-S 제제를 첨가하고, 32℃에서 인큐베이팅하였다. 24시간 후, YMP 피부를 회수하여 에탄올 및 순수(Milli-Q수)로 세정 후, 잘게 썰고, PBS 용액 중 24시간 고속 진탕하였다. PBS 용액에 추출된 FITC-표지 CMAP 펩티드량을, 형광 플레이트 리더를 사용하여 정량하였다.
각종 유성 기제를 첨가한 S/O-S 제제를 사용하였을 때의, CMAP 펩티드의 피부 침투량을 도 1에 도시한다.
올리브유 및 올레산을 유성 기제로서 사용하였을 때, 높은 경피 침투 촉진 효과가 얻어지는 것을 알았다.
(실시예 2: 오브알부민(OVA)의 피부 침투성에 부여하는 유용성 경피 침투 촉진 물질의 영향)
<제제의 조제>
FITC(Fluorescein isothiocyanate)를 표지한 OVA(Sigma-Aldlich제) 8mg을 5mL용 유리 바이알병에 칭량하고, IPM 4mL를 첨가 후, 7mm 직경 샤프트를 장착한 폴리트론 균질기 PT2500을 사용하여 20,000rpm으로 2분간 교반함으로써, 2mg/mL의 OVA 입자를 포함하는 S/O-S 제제를 얻었다.
자당라우르산에스테르(L195; 미쓰비시 케미컬 쇼쿠힝(주)제), 대두 유래 레시틴 포스폴리폰(Phospholipon) 90G(P90G; 에이치·홀스타인(주)제), 모노올레산글리세릴(MGOL-70; 닛꼬 케미컬즈(주)제) 또는 자당올레산에스테르(O170; 미쓰비시 케미컬 쇼쿠힝(주)제)를 각각 50mg/mL가 되도록 IPM에 용해시키고, 상기 S/O-S 제제와 1:1(v/v)로 혼합함으로써, 각종 유용성 경피 침투 촉진 물질을 포함하는, OVA 함유량 1mg/mL의 S/O-S 제제를 얻었다.
<시험관내 피부 침투성 시험>
찰스 리버로부터 구입한 유카탄 마이크로피그(YMP) 피부를 프란츠형 확산 셀(유효 면적 0.785cm2)에 세팅하고, 리시버상에 5mL의 PBS 용액을 충전하였다. 도너상에 200μL의 S/O-S 제제를 첨가하고, 32℃에서 인큐베이팅하였다. 24시간 후, YMP 피부를 회수하여 에탄올 및 Milli-Q수로 세정 후, 잘게 썰고, PBS 용액 중 24시간 고속 진탕하였다. PBS 용액에 추출된 FITC-표지 OVA량을, 형광 플레이트 리더를 사용하여 정량하였다. 또한 컨트롤로서, PBS 용액(OVA 농도 1mg/mL), 유용성 경피 침투 촉진 물질을 포함하지 않는 S/O-S 제제(OVA 농도 1mg/mL), L195를 사용하여 조제한 S/O 나노 입자(OVA 농도 1mg/mL)를 사용하였다.
S/O-S 제제에의 각종 유용성 경피 침투 촉진 물질의 경피 침투 촉진 효과를 도 2에 도시한다.
S/O-S 제제에 MGOL-70을 첨가함으로써, 첨가하지 않은 경우의 15배, PBS 용액의 30배라는 높은 경피 침투 촉진 효과가 얻어졌다.
(실시예 3: 오브알부민(OVA)의 피부 침투성과 유용성 경피 침투 촉진 물질 농도의 관계)
<제제의 조제>
FITC(Fluorescein isothiocyanate)를 표지한 OVA 8mg을 5mL용 유리 바이알병에 칭량하고, IPM 4mL를 첨가 후, 7mm 직경 샤프트를 장착한 폴리트론 균질기 PT2500(키네마티카제)을 사용하여 20,000rpm으로 2분간 교반함으로써, 2mg/mL의 OVA 입자를 포함하는 S/O-S 제제를 얻었다.
자당라우르산에스테르(L-195), 자당에루크산에스테르(ER-290; 미쓰비시 케미컬 쇼쿠힝(주)제), 대두 유래 레시틴 포스폴리폰 90G(P90G) 및 모노올레산글리세릴(MGOL-70)을 각각 2, 10, 50, 100mg/mL가 되도록 IPM에 용해시키고, 상기 S/O-S 제제와 1:1(v/v)로 혼합함으로써, 각종 유용성 경피 침투 촉진 물질을 포함하는 1mg/mL의 S/O-S 제제를 얻었다.
<시험관내 피부 침투성 시험>
찰스 리버로부터 구입한 유카탄 마이크로피그(YMP) 피부를 프란츠형 확산 셀(유효 면적 0.785cm2)에 세팅하고, 리시버상에 5mL의 PBS 용액을 충전하였다. 도너상에 200μL의 S/O-S 제제를 첨가하고, 32℃에서 인큐베이팅하였다. 24시간 후, YMP 피부를 회수하여 에탄올 및 Milli-Q수로 세정 후, 잘게 썰고, PBS 용액 중 24시간 고속 진탕하였다. PBS 용액에 추출된 FITC-표지 OVA량을, 형광 플레이트 리더를 사용하여 정량하였다.
S/O-S 제제에의 각종 유용성 경피 침투 촉진 물질 농도와 경피 침투 촉진 효의 관계를 도 3에 도시하였다.
유용성 경피 침투 촉진 물질로서 ER290(A), L195(B), P90G(C), MGOL-70(D)을 사용하였다. ER290 및 L195가 OVA의 경피 침투를 저해하는 경향이 있는 한편, P90G 및 MGOL-70은 촉진시키는 경향이 있는 것을 알았다.
(실시예 4: 오브알부민(OVA)의 피부 침투성에 부여하는 테르펜의 영향)
<제제의 조제>
FITC(Fluorescein isothiocyanate)를 표지한 OVA 8mg을 5mL용 유리 바이알병에 칭량하고, 포스폴리폰 90G를 2mg/mL 함유하는 IPM 4mL를 첨가 후, 7mm 직경 샤프트를 장착한 폴리트론 균질기 PT2500(키네마티카제)을 사용하여 20,000rpm으로 2분간 교반함으로써, 2mg/mL의 OVA 입자를 포함하는 S/O-S 제제를 얻었다.
파르네솔(Farnesol), 네롤리돌(Nerolidol), 제라니올(Geraniol) 또는 β-ㅅ시트로넬롤(Citronellol) 각 100μL와 IPM 900μL를 혼합한 것을, 각각 상기 S/O-S 제제와 1:1(v/v)로 혼합함으로써, 5vol％의 테르펜을 포함하는 1mg/mL의 S/O-S 제제를 얻었다.
<시험관내 피부 침투성 시험>
찰스 리버로부터 구입한 유카탄 마이크로피그(YMP) 피부를 프란츠형 확산 셀(유효 면적 0.785cm2)에 세팅하고, 리시버상에 5mL의 PBS 용액을 충전하였다. 도너상에 200μL의 S/O-S 제제를 첨가하고, 32℃에서 인큐베이팅하였다. 24시간 후, YMP 피부를 회수하여 에탄올 및 Milli-Q수로 세정 후, 잘게 썰고, PBS 용액 중 24시간 고속 진탕하였다. PBS 용액에 추출된 FITC-표지 OVA량을, 형광 플레이트 리더를 사용하여 정량하였다. 또한 컨트롤로서, PBS 용액(OVA 농도 1mg/mL), 유화제를 포함하지 않는 S/O-S 제제(OVA 농도 1mg/mL), L195를 사용하여 조제한 S/O 나노 입자(OVA 농도 1mg/mL)를 사용하였다.
S/O-S 제제에의 테르펜에 의한 경피 침투 촉진 효과를 도 4에 도시한다. 결과로부터, 네롤리돌을 포함하는 S/O-S 제제가, PBS 용액의 36배라는 높은 경피 침투 촉진 효과를 나타내는 것이 명백해졌다.
(실시예 5: 오브알부민(OVA)의 피부 침투성과 테르펜 농도의 관계)
<제제의 조제>
FITC(Fluorescein isothiocyanate)를 표지한 OVA 8mg을 5mL용 유리 바이알병에 칭량하고, 포스폴리폰 90G를 2mg/mL 함유하는 IPM 4mL를 첨가 후, 7mm 직경 샤프트를 장착한 폴리트론 균질기 PT2500(키네마티카제)을 사용하여 20,000rpm으로 2분간 교반함으로써, 2mg/mL의 OVA 입자를 포함하는 S/O-S 제제를 얻었다.
네롤리돌 또는 제라니올을 5mL용 바이알에 50, 100, 200, 1000μL 첨가하고, IPM을 첨가하여 전체량이 1000μL가 되게 조정하였다. 얻어진 테르펜과 IPM의 혼합액을, 또한 상기 S/O-S 제제와 1:1(v/v)로 혼합함으로써, 2.5, 5, 10, 50vol％의 테르펜을 포함하는 1mg/mL의 S/O-S 제제를 얻었다.
<시험관내 피부 침투성 시험>
찰스 리버로부터 구입한 유카탄 마이크로피그(YMP) 피부를 프란츠형 확산 셀(유효 면적 0.785cm2)에 세팅하고, 리시버상에 5mL의 PBS 용액을 충전하였다. 도너상에 200μL의 S/O-S 제제를 첨가하고, 32℃에서 인큐베이팅하였다. 24시간 후, YMP 피부를 회수하여 에탄올 및 Milli-Q수로 세정 후, 잘게 썰고, PBS 용액 중 24시간 고속 진탕하였다. PBS 용액에 추출된 FITC-표지 OVA량을, 형광 플레이트 리더를 사용하여 정량하였다.
유용성 경피 침투 촉진 물질로서 네롤리돌(A)과 제라니올(B)을 사용하였다. S/O-S 제제에의 테르펜의 첨가 농도와 경피 침투 촉진 효과의 관계를 도 5에 도시한다. 네롤리돌은 첨가량이 5-10vol％에서 최대의 경피 침투 효과를 발휘하고, 과잉으로 첨가하면 침투 촉진 효과가 감소한 것에 비해, 제라니올은 첨가량을 50％로 증가시켜도 경피 침투 촉진 효과가 감소하지 않았다.
(실시예 6: MGOL-70을 포함하는 S/O-S 제제의 친수성 고분자에의 경피 침투 촉진 효과)
<제제의 조제>
하기 표 1에 나타낸 각종 친수성 고분자 8mg을 5mL용 유리 바이알병에 칭량하고, IPM 4mL를 첨가 후, 7mm 직경 샤프트를 장착한 폴리트론 균질기 PT2500(키네마티카제)을 사용하여 20,000rpm으로 2분간 교반함으로써, 2mg/mL의 각종 친수성 고분자를 포함하는 S/O-S 제제를 얻었다.
MGOL-70을 50mg/mL가 되도록 IPM에 용해시키고, 상기 S/O-S 제제와 1:1(v/v)로 혼합함으로써, 25mg/mL의 MGOL-70을 포함하는 1mg/mL의 친수성 고분자 S/O-S 제제를 얻었다.
<시험관내 피부 침투성 시험>
찰스 리버로부터 구입한 유카탄 마이크로피그(YMP) 피부를 프란츠형 확산 셀(유효 면적 0.785cm2)에 세팅하고, 리시버상에 5mL의 PBS 용액을 충전하였다. 도너상에 200μL의 S/O-S 제제를 첨가하고, 32℃에서 인큐베이팅하였다. 24시간 후, YMP 피부를 회수하여 에탄올 및 Milli-Q수로 세정 후, 잘게 썰고, PBS 용액 중 24시간 고속 진탕하였다.
PBS 용액에 추출된 FITC-표지 친수성 고분자량을, 형광 플레이트 리더를 사용하여 정량하였다.
녹색 형광 단백질(Green fluorescent protein)(GFP)은 단백질 유래의 형광 강도를 바탕으로 정량을 행하였다. 호스래디시 퍼옥시다제(Horse raddish peroxidase)(HRP)는 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘(tetramethylbenzidine)(TMB) 용액의 발색 반응을 행하고, 450nm의 흡광도로부터 정량을 행하였다.
표 1로부터, MGOL-70을 포함하는 S/O-S 제제가, 각종 친수성 고분자의 경피 침투를 촉진시키는 것이 나타났다. 또한, GFP나 HRP의 거동으로부터, 단백질을 변성시키지 않고 피부 내부에 침투시킬 수 있는 가능성이 시사되었다.
Figure pct00001
<제타 전위 측정>
상기 표 1에 나타낸 각종 친수성 고분자의 일부(7종) 1mg을, 각각 1mL의 PBS 용액에 용해시키고, 25℃ 중, 제타사이저 나노 ZS(말번사)를 사용하여, 전기 영동 광산란법에 의해 제타 전위를 측정하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.
Figure pct00002
(실시예 7: 입자 직경과 침투량의 관계)
<제제의 조제>
FITC(Fluorescein isothiocyanate)를 표지한 OVA 8mg을 5mL용 유리 바이알병에 칭량하고, IPM 4mL를 첨가 후, 7mm 직경 샤프트를 장착한 폴리트론 균질기 PT2500(키네마티카제)을 사용하여 20,000rpm으로 2분간(S/O-S-2) 교반함으로써, 2mg/mL의 OVA 입자를 포함하는 S/O-S 제제를 얻었다. 얻어진 S/O-S 제제를, 635 메쉬(20㎛)의 체에 걸어, 입자의 크기에 의해 분류하였다. MGOL-70을 25mg/mL가 되도록 첨가하고, 입자 함유량을 1mg/mL가 되게 채워, S/O-S 제제 1(20㎛ 이상) 및 제제 2(20㎛ 이하)를 얻었다.
<시험관내 피부 침투성 시험>
찰스 리버로부터 구입한 유카탄 마이크로피그(YMP) 피부를 프란츠형 확산 셀(유효 면적 0.785cm2)에 세팅하고, 리시버상에 5mL의 PBS 용액을 충전하였다. 도너상에 200μL의 S/O-S 제제를 첨가하고, 32℃에서 인큐베이팅하였다. 24시간 후, YMP 피부를 회수하여 에탄올 및 순수(Milli-Q수)로 세정 후, 잘게 썰고, PBS 용액 중 24시간 고속 진탕하였다. PBS 용액에 추출된 FITC-표지 OVA량을, 형광 플레이트 리더를 사용하여 정량하였다.
피부 침투성 시험 결과를 도 6에 나타낸다. 입자의 크기가 작을수록 피부에의 침투성이 상승할 가능성이 시사되었다.
(실시예 8: 기제유의 종류 검토)
<제제의 조제>
FITC(Fluorescein isothiocyanate)를 표지한 OVA 4mg을 5mL용 유리 바이알병에 칭량하고, 25mg/mL의 MGOL-70을 포함하는 유성 기제(미리스트산이소프로필, 팔미트산이소프로필, 올리브유, 스쿠알란, 유동 파라핀, 휘발성 실리콘 KF-995)를 각각 4mL 첨가하고, 7mm 직경 샤프트를 장착한 폴리트론 균질기 PT2500(키네마티카제)을 사용하여 20,000rpm으로 2분간 교반함으로써, 1mg/mL의 OVA 입자를 포함하는 S/O-S 제제를 얻었다.
<시험관내 피부 침투성 시험>
찰스 리버로부터 구입한 유카탄 마이크로피그(YMP) 피부를 프란츠형 확산 셀(유효 면적 0.785cm2)에 세팅하고, 리시버상에 5mL의 PBS 용액을 충전하였다. 도너상에 200μL의 S/O-S 제제를 첨가하고, 32℃에서 인큐베이팅하였다. 24시간 후, YMP 피부를 회수하여 에탄올 및 순수(Milli-Q수)로 세정 후, 잘게 썰고, PBS 용액 중 24시간 고속 진탕하였다. PBS 용액에 추출된 FITC-표지 OVA량을, 형광 플레이트 리더를 사용하여 정량하였다.
피부 침투성 시험 결과를 표 3 및 도 7에 나타낸다. 미리스트산이소프로필, 팔미트산이소프로필, 스쿠알란 등의 유성 기제를 사용함으로써 높은 피부 침투 효과가 얻어졌다.
Figure pct00003
(실시예 9: 올리고히알루론산의 경피 침투)
<제제의 조제>
FITC(Fluorescein isothiocyanate)를 표지한 올리고히알루론산(큐피(주)제) 4mg을 5mL용 유리 바이알병에 칭량하고, 25mg/mL의 MGOL-70을 포함하는 스쿠알란을 4mL 첨가하고, 7mm 직경 샤프트를 장착한 폴리트론 균질기 PT2500(키네마티카제)을 사용하여 20,000rpm으로 2분간 교반함으로써, 1mg/mL의 FITC-표지 올리고히알루론산을 포함하는 S/O-S 제제를 얻었다.
한편, FITC를 표지한 올리고히알루론산 1mg을 순수에, 자당에루크산에스테르 ER-290 20mg을 시클로헥산에 용해시킨 것을, 유리 바이알에 첨가하였다. 유상과 수상을, 12mm 직경 샤프트를 장착한 폴리트론 균질기 PT2500(키네마티카제)을 사용하여 26,000rpm으로 2분간 교반함으로써, Water-in-oil(W/O) 에멀션을 조제하였다. 이 W/O 에멀션을 동결 건조시키고, 얻어진 페이스트상의 계면 활성제-약물 복합체를 1mL의 IPM에 분산시킴으로써, 1mg/mL의 FITC-표지 올리고히알루론산을 포함하는 S/O 제제를 얻어, 대조로서 사용하였다.
또한 FITC를 표지한 올리고히알루론산 1mg을 1mL의 PBS 용액에 용해시키고, 1mg/mL의 FITC-표지 올리고히알루론산을 포함하는 PBS 용액으로서 사용하였다.
<시험관내 피부 침투성 시험>
케이·에이·씨로부터 구입한 SPF 돼지의 피부(JA산)의 피하 조직을 제거하고, 프란츠형 확산 셀(유효 면적 0.785cm2)에 세팅한 후, 리시버상에 5mL의 PBS 용액을 충전하였다. 도너상에 200μL의 S/O-S 제제, S/O 제제 및 PBS 용액을 각각 첨가하고, 32℃에서 인큐베이팅하였다. 24시간 후, 돼지 피부를 회수하여 에탄올 및 순수(Milli-Q수)로 세정 후, 잘게 썰고, PBS 용액 중 24시간 고속 진탕하였다. PBS 용액에 추출된 FITC-표지 올리고히알루론산량을, 형광 플레이트 리더를 사용하여 정량하였다.
피부 침투성 시험 결과를 표 4 및 도 8에 나타낸다. S/O-S 제제로 한 경우, 올리고히알루론산을 PBS 용액의 9배의 고효율로 경피 침투할 수 있었다.
Figure pct00004
<형광 현미경 관찰>
시험관내 경피 침투 시험과 마찬가지의 수순로, FITC 표지 올리고히알루론산의 S/O-S 제제, S/O 제제 및 PBS 용액 각각을 식용 돼지 피부에 투여하고, 24시간 후에 에탄올과 Milli-Q수를 사용하여 피부를 세정하였다.
세정한 피부를 OCT 컴파운드 중 -80℃에서 순간 동결시키고, 크라이오스탯 마이크로톰을 사용하여 15㎛의 조직 절편을 제작하였다.
얻어진 피부 절편을, 키엔스(Keyence)제 형광 현미경을 사용하여 관찰하였다. 결과를 도 9에 나타낸다.
S/O-S 제제를 투여한 피부에서는, 피부 심부로부터도 녹색의 형광이 관찰되어, 올리고히알루론산이 피부 내부에 침투한 것이 시사되었다.
(실시예 10: 5-아미노레불린산의 경피 침투)
<제제의 조제>
5-아미노레불린산(5-ALA) 4mg을 5mL용 유리 바이알병에 칭량하고, 25mg/mL의 MGOL-70을 포함하는 미리스트산이소프로필을 4mL 첨가하고, 7mm 직경 샤프트를 장착한 폴리트론 균질기 PT2500(키네마티카제)을 사용하여 15,000rpm으로 1분간 교반함으로써, 1mg/mL의 5-ALA를 포함하는 S/O-S 제제를 얻었다.
한편, 5-ALA 1mg을 순수에, 자당에루크산에스테르 ER-290 20mg을 시클로헥산에 용해시킨 것을, 유리 바이알에 첨가하였다. 유상과 수상을, 12mm 직경 샤프트를 장착한 폴리트론 균질기 PT2500(키네마티카제)을 사용하여 26,000rpm으로 2분간 교반함으로써, Water-in-oil(W/O) 에멀션을 조제하였다. 이 W/O 에멀션을 동결 건조시키고, 얻어진 페이스트상의 계면 활성제-약물 복합체를 1mL의 IPM에 분산시킴으로써, 1mg/mL의 5-ALA를 포함하는 S/O 제제를 얻어, 대조로서 사용하였다.
5-ALA 1mg을 1mL의 PBS 용액에 용해시키고, 1mg/mL의 5-ALA를 포함하는 PBS 용액으로 하여 대조로서 사용하였다.
<시험관내 피부 침투성 시험>
야생 시험 동물 사육소에서 구입한 HR-1 마우스의 피부 피하 조직을 제거하고, 프란츠형 확산 셀(유효 면적 0.785cm2)에 세팅한 후, 리시버상에 5mL의 PBS 용액을 충전하였다. 도너상에 200μL의 S/O-S 제제를 첨가하고, 32℃에서 인큐베이팅하였다. 5시간 후, 피부를 회수하여 에탄올 및 순수(Milli-Q수)로 세정 후, 4 분할하고, 1mL PBS 중 1시간 고속 진탕하였다. PBS에 추출된 5-아미노레불린산량을 LC-MS를 사용하여 정량하였다.
피부 침투성 시험 결과를 표 5 및 6에 나타낸다. S/O-S 제제로 한 경우, 5-아미노레불린산을, PBS 용액의 6배의 효율로 경피 침투할 수 있었다.
Figure pct00005
Figure pct00006
(실시예 11: 오브알부민(OVA)의 피부 침투성에 부여하는 글리세린의 지방산에스테르의 영향)
<제제의 조제>
FITC(Fluorescein isothiocyanate)를 표지한 OVA 8mg을 5mL용 유리 바이알병에 칭량하고, IPM 4mL 첨가하고, 7mm 직경 샤프트를 장착한 폴리트론 균질기 PT2500(키네마티카제)을 사용하여 20,000rpm으로 2분간 교반함으로써, 제제 1을 얻었다.
모노올레산글리세릴 및 모노리놀레산글리세릴을, 하기 표 7의 조성으로 IPM에 용해시켜, 제제 2로 하였다.
제제 1과 제제 2를 1:1의 용적비로 혼합시켜, 이하의 피부 침투성 시험에 사용하였다.
Figure pct00007
<시험관내 피부 침투성 시험>
야생 시험 동물 사육소에서 구입한 HR-1 마우스의 피부 피하 조직을 제거하고, 프란츠형 확산 셀(유효 면적 0.785cm2)에 세팅한 후, 리시버상에 5mL의 PBS 용액을 충전하였다. 도너상에 200μL의 S/O-S 제제를 첨가하고, 32℃에서 인큐베이팅하였다. 4시간 후에 리시버상을 회수하고, 플레이트 리더를 사용하여 피부를 투과한 FITC-OVA의 양을 정량하였다. 결과를 표 8에 나타낸다.
표 8의 모노리놀레산글리세릴과 피부 침투량의 관계로부터, 모노리놀레산글리세릴의 첨가 비율이 증가함에 따라서, 약물의 피부 침투량이 상승하였다.
Figure pct00008
SEQUENCE LISTING <110> NISSAN CHEMICAL CORPORATION KYUSHU UNIVERSITY, NATIONAL UNIVERSITY CORPORATION <120> PERCUTANEOUS ABSORPTION PREPARATION <130> FP4435PCT <150> JP 2018-104440 <151> 2018-05-31 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FITC-labeled cow's milk allergy peptide <220> <221> BINDING <222> (1)..(1) <223> FITC-labeled <400> 1 Leu Leu Asp Ala Gln Ser Ala Pro Leu Arg Val Tyr Val Glu Glu Leu 1 5 10 15 Lys Pro

Claims (23)

  1. 친수성 약물 및 유성 기제를 포함하는 경피 흡수성 제제이며, 친수성 약물의 적어도 일부가 유성 기제 중에서 용해되지 않고 현탁 상태로 존재하는 것을 특징으로 하는 제제.
  2. 제1항에 있어서, 유용성 경피 침투 촉진 물질을 더 포함하는 경피 흡수성 제제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 유용성 경피 침투 촉진 물질이 포스포글리세리드, 글리세리드, 당알코올의 지방산에스테르, 글리콜의 지방산에스테르, 지방산, 테르펜 및 정유로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종인 경피 흡수성 제제.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 유용성 경피 침투 촉진 물질이 테르펜인 경피 흡수성 제제.
  5. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 유용성 경피 침투 촉진 물질이 글리세린의 지방산에스테르인 경피 흡수성 제제.
  6. 제5항에 있어서, 상기 유용성 경피 침투 촉진 물질이 글리세린의 불포화 지방산에스테르인 경피 흡수성 제제.
  7. 제6항에 있어서, 상기 불포화 지방산의 탄소쇄가 16 이상 22 이하인 경피 흡수성 제제.
  8. 제2항, 제3항, 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유용성 경피 침투 촉진 물질이 모노올레산글리세릴인 경피 흡수성 제제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친수성 약물의 분자량이 500Da 내지 200kDa인 경피 흡수성 제제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친수성 약물의 제타 전위가 -50 내지 10mV인 경피 흡수성 제제.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 물을 포함하지 않는 경피 흡수성 제제.
  12. 친수성 약물 및 유성 기제를 포함하는 경피 흡수성 제제에 있어서, 친수성 약물의 적어도 일부를 유성 기제 중에서 용해시키지 않고 현탁 상태로 존재시키는 것을 특징으로 하는, 친수성 약물의 경피 흡수성을 향상시키는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 경피 흡수성 제제가 유용성 경피 침투 촉진 물질을 더 포함하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 유용성 경피 침투 촉진 물질이 포스포글리세리드, 글리세리드, 당알코올의 지방산에스테르, 글리콜의 지방산에스테르, 지방산, 테르펜 및 정유로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종인 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 유용성 경피 침투 촉진 물질이 테르펜인 방법.
  16. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 유용성 경피 침투 촉진 물질이 글리세린의 모노지방산에스테르인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 유용성 경피 침투 촉진 물질이 글리세린의 불포화 지방산에스테르인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 불포화 지방산의 탄소쇄가 16 이상 22 이하인 방법.
  19. 제13항, 제14항, 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유용성 경피 침투 촉진 물질이 모노올레산글리세릴인 방법.
  20. 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친수성 약물의 분자량이 500Da 내지 200kDa인 방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 친수성 약물의 제타 전위가 -50 내지 10mV인 방법.
  22. 제12항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 물을 포함하지 않는 방법.
  23. 친수성 약물과, 유성 기제를 혼합하는 공정, 및 친수성 약물의 적어도 일부를 침강시키는 공정을 포함하는, 경피 흡수성 제제의 제조 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2024006280A (ja) * 2022-07-01 2024-01-17 ネオファーマジャパン株式会社 安定性に優れた非水性製剤

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006025583A1 (ja) 2004-08-31 2006-03-09 Aspion Co., Ltd. Ｓ／ｏ型外用剤

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA03010991A (es) * 2001-05-31 2004-02-27 Pharmacia Corp Composicion permeable a la piel que comprende inhibidor de ciclooxigenasa-a selectivo y alcohol monohidrico.
JP5752343B2 (ja) * 2007-01-24 2015-07-22 株式会社ココカラファインネクスト Ｓ／ｏ型経皮免疫剤
WO2009148058A1 (ja) * 2008-06-02 2009-12-10 株式会社カネカ 固体脂を使ったマイクロカプセルの製造方法
CN102895191B (zh) * 2012-09-26 2014-08-27 上海交通大学 一种纳米混悬液包油-油包固制备微球的方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006025583A1 (ja) 2004-08-31 2006-03-09 Aspion Co., Ltd. Ｓ／ｏ型外用剤

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Drug Dsign, Developmet and Therapy 11 (2017) 393-406
International Journal of Pharmaceutics 293 (2005) 73-82
Journal of Controlled Release 131 (2008) 14-18
Journal of Controlled Release 180 (2014) 10-24
Journal of Controlled Release 206 (2015) 140-152
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