WO1997037969A1 - Inhibiteur de tryptase derives de guanidino - Google Patents

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WO1997037969A1
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Hiroshi Kido
Hisao Nakai
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Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the present invention provides, as an active ingredient, one or more substances selected from a guanidino fatty acid derivative, a guanidinobenzoic acid derivative, a guanidinofunol derivative, an amidinophenol derivative and their non-toxic salts, acid addition salts or hydrates.
  • the present invention relates to a tryptase inhibitor and a novel guanidinophenol derivative and a nontoxic salt, acid addition salt or hydrate thereof. More specifically, general formulas (I) to (IV)
  • guanidino fatty acid derivatives guanidinobenzoic acid derivatives, guanidinophenol derivatives, amidinophenol derivatives and their non-toxic salts, acid addition salts or hydrates as active ingredients Tryptase inhibitor, and general formula (V)
  • the present invention relates to a novel guanidinophenol derivative represented by the formula (I), a non-toxic salt thereof, an acid addition salt or a hydrate thereof, and a pharmaceutical product containing the derivative as an active ingredient.
  • Tryptase is an intracellular trypsin-type protease isolated and purified from human lung in 1984 by Smith et al. (TJ Smith, MW Hougland, DA Johnson, J. Biol. Chem., 253., 1 1046 (1984)).
  • Tryptase is used to 1) cleave the C-terminus of basic amino acids (especially arginine) in the same way as trypsin. 2) Decomposes general trypsin artificial substrates. 3) Proteases by trypsin inhibitors. It is considered that its activity is inhibited and that it belongs to a trypsin-type protease.
  • tryptase is used for the following purposes: 1) Arg—MCA (arginine-methylcoumarinamide) or Arg, which are artificial substrates that trypsin degrades very well. Inability to degrade i-bNA (arginine-j8-naphthylamide); 2) Boc-Ile-Gly-Arg-MCA (t-butoxy), which is an artificial substrate of blood coagulation factor Xa that is not easily degraded by trypsin (3) Carbinoly degrades solusin, glycine, arginine, and methyl coumarin amide very well. 3) Limits prothrombin while trypsin decomposes most of prothrombin to degrade most of it.
  • tryptase is completely different from other proteases (eg, plasmin, thrombin, kallikrein, elastase, etc.) in terms of structure, localized cells, and physiological actions.
  • proteases eg, plasmin, thrombin, kallikrein, elastase, etc.
  • Tryptase is known to be present in the following cells, but the structure differs depending on the localized cells.
  • Tryptase M is localized in soluble form in histamine granules of atypical (connective tissue), atypical (mucosal) blasts, and basophils.
  • Human tryptase M was isolated and purified by Schwartz et al. (See LB Schwartz, R. A. Lewis, K. F. Ansten, J. Biol. Chem., 25 ⁇ , 11939 (1981)). This enzyme is a 144,000 molecular weight heterotetramer composed of two 37,000 molecular weight subunits and two 35,000 molecular weight subunits.
  • T 4 lymphocytes tryptase tryptase TLTL 2, L 3
  • Tryptase TLTL 2 and TL 3 were isolated and purified by Kido, Katsunuma et al. From large-scale cultured cells of Molt 4, done 8 strains, which are a kind of T4 lymphocytes (H. Kido, A. Fukutomi, N. Katunuma, J. .Biol. Chem., 2 ⁇ , 21979 (1991)). Tryptase T Li and tryptase TL 2 are released from the cell membrane by tryptase. TL 3 were purified respectively from the Golgi.
  • Tryptase Clara was isolated and purified from bronchial mucosal secretory cells (Clara cells) by Kido and Katsunuma et al. (H. Kido, Y. Yokogoshi, K. Sakai, M. Tashiro, Y. Kishino, A. Fukutomi, N. Katunuma, J. Biol. Chem., 262, 13573 (1992)).
  • the molecular weight of this enzyme is 30,000 by SDS-PAGE (SDS-polyacrylamide gel electrophoresis) and 180,000 by gel filtration in the presence of a reducing agent.
  • Tributase inhibitors are thought to be useful in the prevention and / or treatment of various diseases caused by tryptase.
  • diseases caused by tryptase for example, asthma, pulmonary fibrosis, interstitial pneumonia, nephritis, hepatic fibrosis, hepatitis, cirrhosis, scleroderma, psoriasis, atopic dermatitis, Chronic rheumatoid arthritis, influenza, Coulomb disease, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, nasal allergy, atherosclerosis and the like.
  • guaiacolsulfonate guanidinium Nof enol derivatives are various proteolytic enzymes (e.g. trypsin, plasmin, thrombin, kallikrein) represented by the novel general formula (V), Hosuporipa Ichize A 2 (PLA 2) and Z or leuco Bok Rie down It was also found to have B 4 (LTB 4 ) antagonistic activity.
  • proteolytic enzymes e.g. trypsin, plasmin, thrombin, kallikrein
  • a tryptase inhibitor comprising a derivative, a non-toxic salt thereof, an acid adduct salt or a hydrate thereof as an active ingredient;
  • R2 represents a phenyl group, a naphthyl group, a substituted phenyl group or a substituted naphthyl group
  • R3 represents various substituents.
  • R 0 and R 7 represent various substituents. Tryptase inhibitors containing fuynol derivatives, their non-toxic salts, acid addition salts or hydrates as active ingredients;
  • R9 and RlO independently represents a hydrogen atom or a c 1 to 4 Al kill group.
  • R15 represents a single bond or a C1-8 alkylene group
  • X represents an oxygen atom or an NH group
  • R16 represents a hydrogen atom, a C4-4 alkyl group, a phenyl group or a phenyl group. Represents a substituted C 1-4 alkyl group.
  • (9) represents a C3-7 cycloalkyl group
  • R 14 represents a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group substituted by a phenyl group or a CO 2 O 17 group (in the group, R17 represents a hydrogen atom, a C1-4 alkyl group or a C1-4 alkyl group substituted by a phenyl group.
  • R17 represents a hydrogen atom, a C1-4 alkyl group or a C1-4 alkyl group substituted by a phenyl group.
  • RU when R 12 and R 13 shall not simultaneously represent a hydrogen atom, and which represent a group with at least one group has a t one Butokishika Lupo two Le group of the RU, Rl2 and R 13, the other The group is a group having a carboxy group Shall not be represented. )]
  • alkyl groups, anolexoxy groups, alkylene groups, alkenylene groups and alkynylene groups include straight-chain and branched ones, and the double bonds in alkenylene groups are E, Z and EZ. Includes those that are mixtures. Also included are isomers formed by the presence of asymmetric carbon atoms, such as when branched alkyl, alkoxy, alkylene, alkenylene, and alkynylene groups are present.
  • the c1-4 alkyl group represented by R9, R10, R16 and R17 is a methyl, ethyl, propyl, butyl group and isomers thereof.
  • R u and the C. 1 to 1 0 alkyl groups represented by R 12 and R 13, methyl, Echiru, propyl, butyl, pentyl, key sills, heptyl, Okuchiru, nonyl, decyl And isomers thereof.
  • the C 1-10 alkoxy group represented by R n , R 12 and R 13 is methoxy, ethoxy, propyloxy, butoxy, pentinoleoxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy. , A decyloxy group and isomers thereof.
  • the C 1-4 alkyl group substituted by the phenyl group represented by R n , R 12 , R 13 , R 14 , R 16 and R 17 is substituted by one phenyl group Methyl, ethyl, propyl and butyl groups and isomers thereof.
  • the trienyl group is these isomers.
  • R u and the C. 2 to 1 0 alkynyl group which chromatic 1-2 triple bond, represented by R 12 and R 13, Echiniru, Petit two propynyl, Buchininore, pentynyl, Kishininore to, Nore, octynyl, nonininole, decynyl, butadinyl, pentadiynyl, hexazidinyl, heptadinyl, octadinyl, nonadinyl, decadinyl groups and their isomers.
  • the C1-8 alkylene group represented by R15 is a methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene group and isomers thereof.
  • Examples of 4- to 7-membered monocyclic heterocycles containing 1 to 2 nitrogen atoms include pyrrole, pyrrolidine, imidazole, imidazolidine, pyridine, piperile Gin, pyrazine, piperazine, pyrimidine ring and the like.
  • R 1 represents a hydrogen atom, halogen, nitro, alkyl, alkoxy, carboxy or alkoxycarbonyl group, and n represents an integer of 3 to 6.
  • Guanidino fatty acid derivatives represented by the following formulas: Salts, acid addition salts or hydrates.
  • Examples of the guanidino fatty acid derivative represented by the general formula (I) included in the present invention include JP-B-47-21977, JP-B-50-2494, JP-B-45-33175, JP-B-49-2107, and JP-A-48-107. -29732, 49-49917, 51-75042, and 54-76532.
  • More preferred compounds include:
  • 6-guanidinohexanoic acid 'p-ethoxycarbonylphenyl ester its non-toxic salts, acid addition salts and hydrates.
  • R2 is Fuweniru group, Nachifuru group, a substituted Fuyuniru group or a substituted naphthyl group
  • R 3 is. Represent various substituents
  • Guani Gino benzoic acid derivative represented by their non-toxic salts, acid Adduct salts or hydrates are mentioned.
  • Examples of the guanidinobenzoic acid derivative represented by the general formula (II) included in the present invention include JP-A-48-29732 and JP-A-49-24917 (US Pat.
  • More preferred compounds are Compound 2 : COOCH and CON (CH 3 ) 2 p- (p-guanidinobenzoyloxy) phenylacetate N, N-dimethinolecanolebamoinolemethinoleestenole,
  • Examples of the guanidinophenol derivative represented by the general formula (III) included in the present invention include compounds described in JP-A-5-286922, Chem. Pharm. Bull., 22, 4466-4477 (1984). And the compound represented by the general formula (V).
  • More preferred compounds include compound 5:
  • each active ingredient may be used alone, but two or more active ingredients may be blended to form a single preparation.
  • the compounds of the present invention described herein may be converted to non-toxic salts or acid addition salts by known methods.
  • the salt is preferably a non-toxic, water-soluble salt.
  • Suitable salts include salts of alkali metals (potassium, sodium, etc.), salts of alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), ammonium salts, pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium, Triethylamine, methylamine, dimethinoleamine, cyclopentinoleamine, benzinoleamine, phenetineoleamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) aminoamine, lysine, arginine, N-methyl-D— (Glucamine etc.).
  • the acid addition salts are preferably non-toxic and water-soluble.
  • Suitable acid addition salts include, for example, mineral salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, lactate, tartrate Organic salts such as benzoate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, and dalconate And preferably methanesulfonate.
  • the compound of the present invention described herein or a non-toxic salt or acid addition salt thereof may be converted into a hydrate by a known method.
  • More preferred compounds include the above-mentioned compounds from compound 5 to compound 13, non-toxic salts, acid addition salts or hydrates thereof.
  • guanidino fatty acid derivative represented by the general formula (I) a guanidinobenzoic acid derivative represented by the general formula ( ⁇ ), and a guanidinobenzoic acid derivative represented by the general formula (III)
  • the guanidinophenol derivative and the amidinophenol derivative represented by the general formula (IV) can be produced by the methods described in the above specification.
  • the guanidinophenol derivative represented by the general formula (V) among the compounds of the present invention can be produced by the following method.
  • R8 'Rll in groups, Rl2, R 13 and carboxy any groups represented by R 14 hereinafter, abbreviated as C OOH.
  • R 14 hereinafter, abbreviated as C OOH.
  • COO-t-Bu t one Butoxycarbonyl
  • the method using an acid halide is, for example, a method in which a carboxylic acid is used in an inert organic solvent (eg, chloroform, methylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran) or without a solvent. And the resulting acid halide is reacted with a tertiary amine (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc.) in the presence of a tertiary amine (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc.). The reaction is carried out by reacting an alcohol with an inert organic solvent (chloroform, methylene chloride, getyl ether, tetrahydrofuran, etc.) at 0 to 40 ° C.
  • an inert organic solvent eg, chloroform, methylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran
  • a method using a mixed acid anhydride is, for example, a method in which a carboxylic acid is converted into a tertiary amine (pyridine) in an inert organic solvent (eg, chloroform, methylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran) or without a solvent. , Triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc.) in the presence of acid halides (eg, pivaloyluk, tosyl, mesylic, etc.), or acid derivatives (eg, ethyl ethyl chloroformate, chloroformate). And the corresponding mixed anhydride in an inert organic solvent (such as chloroform, methylene chloride, getyl ether, tetrahydrofuran) and the corresponding alcohol. The reaction is carried out at 0 to 40 ° C.
  • an inert organic solvent eg, chloroform, methylene chloride, di
  • Condensing agent (1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimid (EDO, 2-chloro-1-methylpyridinium iodine, etc.) can be used, for example, by adding carboxylic acid and alcohol to an inert organic solvent (chlorophonolem, methylene chloride, dimethylformamide, getyl ether, etc.).
  • DCC dicyclocyclolem, methylene chloride, dimethylformamide, getyl ether, etc.
  • a tertiary amine pyridine, Toryechiruamin, Jimechiruaniri emissions, dimethyl ⁇ amino pyridine, etc.
  • a condensing agent carried out by reacting at 0 to 40 D C It is.
  • R 8b represents the same meaning as R 8.
  • R u in R 8 groups, of R 12 and R 13 at least one is COO- t one B represents a group having a u group, and the other group represents a group having no COOH group, or R 14 represents a COO—t-Bu group.
  • Rllb, Rl2b, Rl3b and R 14b represent the same meaning as R11, R] 2, R13 and R 14.
  • R! LB small a Kutomo one of R 12b and R 13b is COO- represents a group having a t-Bu group, and the other group represents a group having no COOH group, or R ⁇ 4b represents a coo-t-B ⁇ group.
  • R 8c has the same meaning as R 8.
  • one R u in R 8 groups, and less of the R! 2 and Rl3 also contains a COOH group Represents a group, and the other group represents a group having no COO-t-Bu group, or R 14 represents a COOH group.
  • the compounds represented by the general formula (Via) and the general formula (VIb) can be prepared by a known method, a method described in Japanese Patent Application No. 5-252178 (European Patent Publication No. 588655) and a method described in Japanese Patent Application No. 5-252178 (European Patent Application Publication No. 588655) can be produced by the same method as described.
  • the reaction product is obtained by a conventional purification means, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, a certain method, Can be purified by column chromatography or a method such as washing and recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
  • a conventional purification means for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, a certain method, Can be purified by column chromatography or a method such as washing and recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
  • tryptase inhibitors are used in asthma, pulmonary fibrosis, interstitial pneumonia, scleritis, hepatic fibrosis, hepatitis, cirrhosis, scleroderma, psoriasis, atopic dermatitis, rheumatoid arthritis, influenza, It is considered to be useful for the prevention and / or treatment of Coulomb's disease, inflammatory bowel disease, ulcerative moon inflammation, nasal allergy, atherosclerosis, etc. Therefore, it has a tryptase inhibitory activity.
  • the compounds of the present invention represented by the formula (I), the general formula (II), the general formula (III) and the general formula (IV) can be used for asthma, pulmonary fibrosis, interstitial in animals including humans, especially humans.
  • Pneumonia, nephritis, liver fibrosis, hepatitis, cirrhosis, scleroderma, psoriasis, atopic dermatitis, rheumatoid arthritis, influenza, Coulomb disease, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, allergic disease, atheroma It can be used as a prophylactic and Roh or therapeutic agent such as arteriosclerosis.
  • the present invention compound represented by the general formula (V) are various proteolytic enzymes (e.g., trypsin, plasmin, thrombin, kallikrein) in addition to inhibit tryptase, Hosuporipaze A 2 (PLA 2) and / or Roy Kotorien Diseases that inhibit B 4 (LTB 4 ) antagonism (eg, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, dryness, non-steroid anti-inflammatory drug-induced gastric disease, adult respiratory distress syndrome, myocardial infarction, allergic rhinitis , Hemodialysis-induced neutropenia, It is useful for the prevention and / or treatment of late asthma, various inflammatory diseases, allergic diseases, generalized intravascular blood coagulation, ⁇ inflammation, its severity and multiple organ disorders). [toxicity]
  • the substance of the present invention for the above purpose, it is usually administered systemically or locally, in an oral or parenteral form.
  • the dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but usually, per adult, once a day, several times a day, in the range of lmg to 100 mg, once or several times Or parenteral (preferably intravenous) once or several times daily, in the range of 1 mg to 100 mg per adult per day, or 1 It is continuously administered intravenously for a period of time up to 24 hours.
  • the dose varies depending on various conditions, so that a dose smaller than the above dose may be sufficient, or may be required beyond the range.
  • a solid composition or a liquid composition for oral administration may be used. It is used as injections, external preparations, suppositories and the like for parenteral administration of compositions and other compositions.
  • Solid compositions for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • the one or more active substances include at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, mannite, glucose, hydroxypropinoresenolerose, microcrystalline cell openings. It is mixed with base, starch, polyvinylpyrrolidone and magnesium metasilicate aluminate.
  • the composition may contain, in a conventional manner, additives other than an inert diluent, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as calcium cellulose dalycholate, and a solubilizing agent such as glutamic acid or aspartic acid. It may be contained.
  • Tablets or pills may be coated with a film of gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropynolemethylcellulose phthalate, or two or more layers if necessary. May be coated. Also included are capsules of absorbable materials such as gelatin.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, syrups, elixirs and the like.
  • the one or more active substances are contained in commonly used inert diluents (eg, purified water, ethanol).
  • This composition may contain adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweeteners, flavoring agents, and preservatives in addition to the inert diluent.
  • compositions for oral administration include sprays which contain one or more active substances and are formulated in a manner known per se. You.
  • the composition may contain, in addition to an inert diluent, a stabilizing agent such as sodium bisulfite to provide isotonicity, an isotonic agent such as sodium chloride, sodium citrate or citric acid. It may be contained.
  • a stabilizing agent such as sodium bisulfite to provide isotonicity
  • an isotonic agent such as sodium chloride, sodium citrate or citric acid. It may be contained.
  • the preparation of sprays is described in detail, for example, in U.S. Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injection and physiological saline.
  • water-insoluble solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and Vorisol Bate 80 (registered trademark).
  • Such compositions may also contain adjuvants such as preserving, wetting, emulsifying, dispersing, stabilizing, and solubilizing agents (eg, gnoretamic acid, aspartic acid).
  • These can be sterilized by filtration through a battery retention filter, blending of a germicide or irradiation. They can also be used to produce sterile solid compositions which are sterilized or dissolved in sterile distilled water for injection or other solvents before use.
  • compositions for parenteral administration include external solutions containing one or more active substances, formulated in a conventional manner, soft blue, liniment, suppositories for rectal administration and intravaginal Includes a pouch for administration.
  • Example 1 Tryptase inhibitory activity
  • Tryptase was purified from human lung according to the method described by TJ Smith et al., J. Biol. Chem., 25 ⁇ , 11046 (1984).
  • the purified enzyme (25.7 U // m1) was diluted 10-fold with 10 OmM Tris-HCl buffer (pH 7.5) before use.
  • 100 mM Tris-hydrochloric acid buffer (pH 7.5, 500 ⁇ ⁇ ), aqueous solutions or water (5 / i 1) of various concentrations of the test compound, and the enzyme solution (5 1 ) was added and the mixtures were incubated at 37 ° C. for 5 minutes.
  • test compound or water (10 ⁇ l) in 0.2 M HE PES ⁇ sodium hydroxide buffer (pH 8.0, 100 ⁇ l) and distilled water (640 i1) And 80 mU / m 1 trypsin (derived from pest) solution (50 ⁇ l) were added, and the mixture was pre-incubated at 30 for 1 minute.
  • the absorbance in the absence of the test compound was defined as 100 %, and the percentage (%) in the presence of the test compound was determined, and the IC 50 value was calculated. Table 3 shows the results.
  • Example 1 Inhibition of binding of 3H-LTBt to human polymorphonuclear leukocytes (PMN)
  • HB SS Hank's buffered salt solution to a polypropylene tube (Hanks balanced salt solution) (HB SS), 0.001m 1 test compound solution and 0.05 m 13H - mix by adding LTB 4 (4 nM), fully suspended
  • HB SS Hybrid buffered salt solution
  • LTB 4 4 nM
  • the reaction was started by adding a cloudy 0.1 ml cell suspension (1.6 ⁇ 10 6 cells 1), and incubated at 0 ° C. for 20 minutes. Stop the reaction by adding 2.5 ml of ice-cold HBSS and filter by suction through a Whatman GF / C glass filter with a Brandel cell collector (BRANDEL, M-24R). PMN was recovered. The collected filter was 2.5 ml ice-cold PBS.
  • Unbound labeled ligand was removed by washing twice with the (-) solution.
  • the finoleta was placed in a vial and 8 ml of AC SII cocktail (Amersham) was added to equilibrate. Radioactivity was measured using a liquid scintillation counter (Aloka, LSC-5100).
  • the amount of 3 H-LTB 4 specifically bound to the receptor was determined as the value obtained by subtracting the amount of non-specific binding from the total number of binding children.
  • Nonspecific binding amount was determined as 3 .eta.
  • the inhibitory effect of the test compound was determined by the following equation.
  • Inhibition rate (%) 100— (B1 / B0X100)
  • Example 1 Effect on pleomycin-induced rat pulmonary fibrosis Bleomycin hydrochloride (0.9 mgZ0.3m) under pentoparbital anesthesia 1) was intratracheally administered to rats to cause injury. On the 15th day after the induction, the lungs were removed, and the effect on pulmonary fibrosis was evaluated using the lung hydroxyproline content as an index. An aqueous solution of the test compound at a strain of 1 Omg / kg was orally administered once a day for 14 days, starting at 10 hours after the administration of bleomycin. The results are shown in Table 4.
  • Example 1 (6) Effect on chronic liver injury induced by carbon tetrachloride in rats Rats were repeatedly subcutaneously administered with carbon tetrachloride (1.5 mg / kg) twice a week for 12 weeks to induce a disorder. One or two weeks after the induction, the liver was excised, and the effect on hepatic fibrosis was evaluated based on the content of hepatic hydroxyp and phosphorus. An aqueous solution of a test compound at a concentration of 3 mgZkg was orally administered once a day for 8 weeks once a day starting from the 5th week after carbon tetrachloride administration. Table 5 shows the results. Table 5
  • B o c -Ph e-S e r -Ar g-MCA is t-butoxycarbone-l-fuenlaranine-serine-arginine-methylcoumarinamide
  • PY—PC is 3′—Palmi toyoru 2— (1—pyrendecanoyl) 1 L 1 phosphatidylcholine,
  • HEPES contains 4- (2-hydroxyl) -1-piperazineethanesulfonate
  • B APNA represents ⁇ -N-benzoyl-DL-anoreginine-p-nitro-2-lide hydrochloride.
  • the extract was washed successively with a 1N aqueous hydrochloric acid solution, a 1N aqueous sodium hydroxide solution, and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated.
  • Example 2 p- (p-guanidinophenoxycarbonyl) mono- ⁇ -methylcinnamic acid ⁇ -phenyl ⁇ -ethoxycarbonylmethylamide 'hydrochloride (hydrochloride of compound 6)
  • Example 2 (1): ⁇ - ( ⁇ -amidinophenoxycarbonyl) monomethylcinnamic acid ⁇ -arylaryl ⁇ -ethoxycarbonylmethylamide'acetate (hydrochloride of compound 16)
  • I R (KBr): V 3387, 2981, 1737, 1677, 1650, 1610, 1590, 1510, 1439,
  • the following components were mixed by a conventional method and then tableted to obtain 100 tablets each containing 50 mg of the active ingredient.
  • the solution is sterilized in a conventional manner, filled into ampoules of 5 ml each, lyophilized in a conventional manner, and an ampoule containing 20 mg of an active ingredient in one ampoule 1 100 were obtained.

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Description

明細書 トリプターゼ阻害剤および新規なグァニジノ誘導体 技術分野
本発明は、 グァニジノ脂肪酸誘導体、 グァニジノ安息香酸誘導体、 グァ ニジノフユノール誘導体、 アミジノフエノール誘導体およびそれらの非毒 性塩、 酸付加物塩または水和物から選ばれる 1種またはそれ以上の物質を 有効成分として含有するトリプターゼ阻害剤および新規なグァニジノフ ノール誘導体およびそれらの非毒性塩、 酸付加物塩または水和物に関する。 さらに詳しく言えば、 一般式 （I ) 〜 （IV)
Figure imgf000003_0001
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ）
で示されるグァニジノ脂肪酸誘導体、 グァニジノ安息香酸誘導体、 グァニ ジノフヱノール誘導体、 アミジノフエノール誘導体およびそれらの非毒性 塩、 酸付加物塩または水和物から選ばれる 1種またはそれ以上の物質を有 効成分として含有するトリプターゼ阻害剤、 および一般式 （V)
Figure imgf000004_0001
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ）
で示される新規なグァニジノフヱノール誘導体、 それらの非毒†生塩、 酸付 加物塩または水和物、 および前記該誘導体を有効成分として含有する医薬 品に関する。 背景技術
トリプターゼは、 1984年にスミス （Smith) らによってヒ トの肺から 単離精製された細胞内のトリプシン型プロテアーゼである （T. J. Smith, M. W. Hougland, D. A. Johnson, J. Biol. Chem., 253., 1 1046 (1984)参照） 。
トリプタ一ゼは、 1 ) トリプシンと同様に塩基性アミノ酸 （特にアルギ ニン） の C末端を切断すること、 2 ) —般のトリプシン人工基質を分解す ること、 3 ) トリプシンインヒビター群によりプロテア一ゼ活性が阻害さ れること、 からトリブシン型プロテアーゼに属すると考えられている。
しかし、 トリプターゼは、 1 ) トリプシンが非常によく分解する人工基 質である A r g— M C A (アルギニン—メチルクマリンアミ ド） や A r g 一 b NA (アルギニン一 j8-ナフチルアミ ド） を分解できないこと、 2) トリプシンによって分解されにくい血液凝固第 Xa因子の人工基質である B o c - I l e -G l y -A r g一 MCA ( t -ブトキシカルボ二ルーィ ソロイシン一グリシン一アルギニン一メチルクマリンアミ ド） を非常によ く分解すること、 3) トリプシンがプロ トロンビンを非限定分解して大部 分を分解してしまうに反してプロ トロンビンを限定分解してトロンビンを 生成すること、 からトリプシンとは性質の異なるフアミリーとして分類さ れている。 また、 トリプターゼとその他のプロテアーゼ （例えば、 プラス ミン、 トロンビン、 カリクレイン、 エラスターゼ等） とは、 構造、 局在細 胞および生理作用などの点でまったく異なる。
トリプタ一ゼは以下の細胞に存在することが知られているが、 局在する 細胞によって構造が異なっている。
( 1 ) マス ト細胞のトリプタ一ゼ （トリプターゼ M)
トリプターゼ Mは定型 （結合織） マス ト細胞、 非定型 （粘膜） マス ト細 胞および好塩基球類のヒスタミン顆粒内に可溶状態で局在している。 ヒ ト トリプターゼ Mはシュバルツ （Schwartz) らにより単離精製された （L. B. Schwartz, R. A. Lewis, K. F. Ansten, J. Biol. Chem., 25^, 11939 (1981)参照） 。 この酵素は分子量 37，000のサブュニット 2分子と分子量 35,000のサブュ ニッ ト 2分子から構成される分子量 144,000のへテロテトラマ一である。
( 2 ) T4 リンパ球のトリプターゼ （トリプターゼ T L T L2、 L3)
トリプターゼ T L T L2、 T L3は T 4リンパ球の一種である Molt 4, done 8株の大量培養細胞から木戸、 勝沼らによって単離精製された （H. Kido，A.Fukutomi，N.Katunuma， J.Biol. Chem.，2^,21979 (1991)参照） 。 ト リプターゼ T Liおよびトリプタ一ゼ T L2は細胞膜から、 トリプターゼ TL3はゴルジ体からそれぞれ精製された。
(3) クララ細胞のトリプターゼ （トリプタ一ゼクララ）
トリプターゼクララは気管支粘膜分泌細胞 （クララ細胞） から木戸、 勝 沼らによって単離精製された （H. Kido, Y. Yokogoshi, K. Sakai, M. Tashiro, Y. Kishino, A. Fukutomi, N. Katunuma, J. Biol. Chem., 262, 13573 (1992)参照） 。 この酵素の分子量は還元剤存在下に SDS— PAGE (SDS—ポリアク リルアミ ドゲル電気泳動） で 30,000、 ゲルろ過で 180,000である。
これらのトリブターゼの生理作用として以下が報告されている。
(1) フイブリノ一ゲンの分解 [J. Immunol., Hi, 2762(1985)] 参照） 、 (2) 高分子キニノーゲンゃフイブリンの分解 [J. Immunol., ， 2762 (1985)参照] 、
(3) —本鎖のゥロキナーゼ型プラスミノーゲンァクチべ一ターの活性化 [J. Biol. Chem., 9416 (1994)参照] 、
(4) 補体 C 3から C 3 aの形成 [J. Immunol., I3fi， 1891 (1983)参照] 、 {5) V I P (vaso active intestinal peptideノ および C G R P (calcitonin gene-related peptide) の分解 [Allergy, 21, 0 (1990)、 J. Pharmacol. Exp. Ther., 244.133 (1988)、 J. Pharmac. and Exp. Ther., 2 , 947 (1989)参照] 、
(6) 気管支上皮細胞からの I L一 8の放出と I CAM— 1の発現刺激 [ Immunol., !^，275 (1996)参照] 、
(7) フイブロネクチンの分解 [J. Cell. Biochem.，5il， 337 (1992) 参照] 、
(8) ファイブロブラストの增殖刺激 [J. Crin. Invest., , 493 (1991)参 BS] 、
(9) I V型コラゲンの分解、
(10) プロマ トリクスメタ口プロテアーゼー 3 (proMMP-3) の活性化 [J. Crin. Invest" 1657 (1989)参照] 、 ( 1 1 ) ス トロメライシンの活性化、
( 1 2 ) 7 2 k Dゼラトマーゼ （Gelatomase) の分解。
トリプタ一ゼの病態への関りの研究として以下のことが報告されている。 ( 1 ) 喘息患者の気管支洗浄液中に高レベルのトリプターゼが存在する。 ( 2 ) 肺の線維ィヒ部位に認められる肥満細胞から放出されるトリプターゼ が種々のメディエータ一を介して炎症反応を惹起している。
( 3 ) 慢性間接リウマチ部位に認められる肥満細胞から放出されるトリプ タ一ゼがコラゲナーゼ活生を増強する。
( 4 ) センダイウィルス感染の過程で認められる卜リプターゼがウィルス の膜融合能と感染能を上げる。
トリブターゼ阻害剤はトリプターゼによって引き起こされる種々の疾患 の予防および Ζまたは治療に有用と考えられる。 トリプタ一ゼの生理作用 および病態との関りを考慮すると、 例えば、 喘息、 肺線維症、 間質性肺炎、 腎炎、 肝線維症、 肝炎、 肝硬変、 強皮症、 乾癬、 アトピー性皮膚炎、 慢性 関節リウマチ、 インフルエンザ、 クーロン病、 炎症性腸疾患、 潰瘍性大腸 炎、 鼻アレルギー、 ァテロ一ム性動脈硬化症等が挙げられる。
最近、 非ペプチド化合物でアミジノ、 グァニジノ基を有するトリブター ゼ阻害剤の研究がいくつか報告されている [J. Stuerzebecher, et. al.， Biol.
Chem. Hoppe-Seyler, 221, 1025 (1992)、 G. H. Caughey, et. al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2 ， 676 (1993)、 C. H. Kam, et al., Arch. Biochem. Biophys., 316.
808 (1995)、 米国特許第 4845242号、 米国特許第 5089634号、 米国特許第
5324648号、 P C T特許公開第 9427958号参照] 。 発明の開示
本発明者は、 以上のような観点からトリプターゼの阻害剤を見出すため 鋭意検討を重ねた結果、 一般式 （I) で示されるグァニジノ脂肪酸誘導体、 一般式 （II) で示されるグァニジノ安息香酸誘導体、 一般式 （ΙΠ) で示さ れるグァニジノフエノール誘導体、 一般式 （IV) で示されるアミジノフエ ノール誘導体が強力なトリプターゼ阻害活性を有することを見出し本発明 を完成した。
また、 新規な一般式 （V) で示されるグァニジノフエノール誘導体が 強力なトリプターゼ阻害活性を有することも見出した。
さらに新規な一般式 （V) で示されるグァニジノフエノール誘導体が 種々の蛋白分解酵素 （例えばトリプシン、 プラスミン、 トロンビン、 カリ クレイン） 、 ホスポリパ一ゼ A2 ( P L A2) および Zまたはロイコ 卜リエ ン B 4 ( L T B 4) 拮抗阻害活性を有することも見出した。
すなわち、 本発明は、
( 1 ) 一般式 （I)
(り
Figure imgf000008_0001
(式中、 R 1は水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アルキル基、 アル コキシ基、 カルボキシ基またはアルコキシカルボ二ル基を表わし、 nは 3 〜 6の整数を表わす。 ) で示されるグァニジノ脂肪酸誘導体、 それらの非 毒性塩、 酸付加物塩または水和物を有効成分として含有するトリプターゼ 阻害剤、
( 2 ) —般式 （II)
Figure imgf000009_0001
(式中、 R2はフ 二ル基、 ナフチル基、 置換フエニル基または置換ナ フチル基を表わし、 R3は種々の置換基を表わす。 ） で示されるグァニ ジノ安息香酸誘導体、 それらの非毒性塩、 酸付加物塩または水和物を有効 成分として含有するトリプタ一ゼ阻害剤、
(3) 一般式 （III)
Figure imgf000009_0002
(式中、 R4および R5は種々の置換基を表わす。 ） で示されるグァニジ ノフ ノール誘導体、 それらの非毒性塩、 酸付加物塩または水和物を有効 成分として含有するトリプタ一ゼ阻害剤、
(4) 一般式 （IV)
Figure imgf000009_0003
(式中、 R0および R7は種々の置換基を表わす。 ) で示されるアミジノ フユノール誘導体、 それらの非毒性塩、 酸付加物塩または水和物を有効成 分として含有するトリプターゼ阻害剤、
(5) 一般式 （V)
Figure imgf000010_0001
[式中、 Aは
Figure imgf000010_0002
(基中、 R9および RlOはそれぞれ独立して水素原子または c 1〜4アル キル基を表わす。 ） を表わし、 R8は
R 11
/
(i) CON
\ 基、
R 12
R 11
( ii ) CON— (
il3 R12 基、 または
(iii) CON R14 基 (基中、 Ru、 R12および R13はそれぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2) フユニル基、
(3) フエニル基が置換した C 1〜4アルキル基、
(4) C 1〜 1 0アルキル基、
(5) C 1〜 1 0アルコキシ基、
(6) 二重結合を:！〜 3個有する C 2 10アルケニル基、
(7) 三重結合を 1〜 2個有する C 2 1 0アルキニル基、
(8) R15— COXR16基、
(基中、 Rl5は単結合または C 1〜8アルキレン基を表わし、 Xは酸素原 子または NH基を表わし、 Rl6は水素原子、 C l〜4アルキル基、 フエ二 ル基またはフ -ニル基が置換した C 1〜4アルキル基を表わす。 ) 、 また は
(9) C 3〜 7シクロアルキル基を表わし、
Figure imgf000011_0001
は 1〜 2個の窒素原子を含有する 4〜 7員の単環へテロ環を表わし、 R 14は水素原子、 フエニル基が置換した C 1〜4アルキル基または CO O 17基 （基中、 R17は水素原子、 C 1〜4アルキル基またはフ ニル 基が置換した C 1〜4アルキル基を表わす。 ） で示される基を表わす。 た だし、 RU、 R12および R13は同時に水素原子を表わさないものとし、 かつ RU、 Rl2および R13のうち少なくとも 1つの基が t一ブトキシカ ルポ二ル基を有する基を表わすとき、 他の基はカルボキシ基を有する基を 表わさないものとする。 ） ]
で示されるグァニジノフ ノール誘導体、 それらの非毒性塩、 酸付加物塩 または水和物、
( 6 ) —般式 （V) で示されるグァニジノフエノール誘導体および、 それらの非毒性塩、 酸付加物塩または水和物の製造方法、
( 7 ) 一般式 （V) で示されるグァニジノフヱノール誘導体、 および それらの非毒性塩、 酸付加物塩または水和物を有効成分として含有する薬 剤、
( 8 ) —般式 （I) で示されるグァニシノ肪酸誘導体、 一般式 （II) で示 されるグァニジノ安息香酸誘導体、 一般式 （ΙΠ) で示されるグァニジノフ エノ一ル誘導体、 一般式 （IV) で示されるアミジノフエノール誘導体、 そ れらの非毒性塩、 それらの酸付加物塩、 またはそれらの水和物を有効成分 として含有する喘息、 肺線維症、 肝炎、 間質性肺炎、 腎炎、 肝線維症、 肝 炎、 肝硬変、 強皮症、 乾癖、 アトピー性皮膚炎、 慢性関節リウマチ、 イン フルェンザ、 クーロン病、 炎症性腸疾患、 潰瘍性大腸炎、 鼻アレルギー、 ァテローム性動脈硬化症の予防および Zまたは治療剤、 および
( 9 ) 一般式 （V) で示されるグァニジノフエノール誘導体、 それらの 非毒性塩、 それらの酸付加物塩、 またはそれらの水和物を有効成分として 含有する慢性関節リューマチ、 炎症性腸疾患、 乾鮮、 非ステロイ ド性抗炎 症剤誘発胃疾患、 成人呼吸困難症候群、 心筋梗塞、 アレルギー性鼻炎、 血 液透析誘発好中球減少症、 後期喘息、 種々の炎症性疾患、 アレルギー疾患、 汎発性血管内血液凝固症、 鸱炎、 その重症化及び多臓器障害の予防および
Zまたは治療剤に関する。 発明の詳細な説明
本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例えば、 アルキル基、 ァノレコキシ基、 アルキレン基、 アルケニレン基およ びアルキニレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれ、 またアル ケニレン基中の二重結合は、 E、 Zおよび E Z混合物であるものが含まれ る。 分枝鎖のアルキル基、 アルコシキ基、 アルキレン基、 アルケニレン基 およびアルキニレン基が存在する場合等の不斉炭素原子の存在により生ず る異性体も含まれる。
—般式 （V) 中、 R9、 R lO、 R l6および R l7によって表わされる c 1 〜 4アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル基およびこれら の異性体である。
一般式 （V) 中、 R u、 R 12および R 13によって表わされる C 1〜 1 0アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 ペンチル、 へキ シル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシル基およびこれらの異性体であ る。
一般式 （V) 中、 R n、 R 12および R 13によって表わされる C 1〜 1 0アルコキシ基とは、 メ トキシ、 エトキシ、 プロピルォキシ、 ブチルォキ シ、 ペンチノレオキシ、 へキシルォキシ、 ヘプチルォキシ、 ォクチルォキシ、 ノニルォキシ、 デシルォキシ基およびこれらの異性体である。
—般式 （V) 中、 R n、 R 12、 R 13、 R 14、 R 16および R l7によって 表わされるフエニル基が置換した C 1〜4アルキル基とは、 フエニル基 1 個によって置換されたメチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル基およびこれら の異性体である。
一般式 （V) 中、 R U、 R 12および によって表わされる二重結合 を 1〜3個有する C 2〜 1 0アルケニル基とは、 ェテニル、 プロぺニル、 ブテニノレ、 ペンテニル、 へキセニノレ、 へフ°テ二ノレ、 ォクテニノレ、 ノネ二ノレ、 デセニル、 ブタジェニル、 ペンタジェニル、 へキサジェニル、 ヘプタジェ ニル、 ォクタジェニル、 ノナジェニル、 デカジエニル、 へキサトリエニル、 ヘプタ トリエニル、 オタタ トリエニル、 ノナトリエニル、 デカ トリェニル 基おょぴこれらの異性体である。
一般式 （V) 中、 R u、 R 12および R 13によって表わされる三重結合 を 1 〜 2個有する C 2〜 1 0アルキニル基とは、 ェチニル、 プロピニル、 ブチニノレ、 ペンチニル、 へキシニノレ、 へプチ二ノレ、 ォクチ二ル、 ノニニノレ、 デシニル、 ブタジィニル、 ペンタジィニル、 へキサジィニル、 ヘプタジィ ニル、 ォクタジィニル、 ノナジィニル、 デカジィニル基およびこれらの異 性体である。
一般式 （V) 中、 R 1 1 R l2および R 13によって表わされる C 3〜 7 シクロアノレキル基とは、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シク口へキシルおよびシク口へプチル基である。
一般式 （V) 中、 R l5によって表わされる C 1 〜 8アルキレン基とは、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テ トラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 ヘプタメチレン、 ォクタメチレン基およびこれらの異性 体である。
一般式 （V) 中、
Figure imgf000014_0001
が表わす窒素原子 1 〜 2個含有する 4〜 7員の単環へテロ環としては、 ピ ロール、 ピロリジン、 ィミダゾ一ル、 ィミダゾリジン、 ピリジン、 ピペリ ジン、 ピラジン、 ピぺラジン、 ピリミジン環等が挙げられる。
本発明で有効成分として用いられる各物質はいずれもよく知られている ものであるが、 以下に詳細に説明する。
好ましくは、 一般式 （I)
Figure imgf000015_0001
(式中、 R lは水素原子、 ハロゲン、 ニトロ、 アルキル、 アルコキシ、 カルボキシまたはアルコキシカルボ二ル基を表わし、 nは 3〜 6の整数を 表わす。 ） で示されるグァニジノ脂肪酸誘導体、 それらの非毒性塩、 酸付 加物塩または水和物が挙げられる。
本発明に含まれる一般式 （I) で示されるグァニジノ脂肪酸誘導体の 例 としては、 特公昭 47-21977号、 同 50-2494号、 同 45-33175号、 同 49- 2107号、 特開昭 48-29732号、 同 49-24917号、 同 51-75042号、 同 54- 76532号に記載された化合物が含まれる。
より好ましい化合物として、 化合物 1 ：
Figure imgf000015_0002
6—グァニジノへキサン酸' p—エトキシカルボニルフエニルエステル、 その非毒性塩、 酸付加物塩および水和物が挙げられる。
好ましくは、 一般式 （Π)
Figure imgf000016_0001
(式中、 R2はフヱニル基、 ナチフル基、 置換フユニル基または置換ナ フチル基を表わし、 R3は種々の置換基を表わす。 ） で示されるグァニ ジノ安息香酸誘導体、 それらの非毒性塩、 酸付加物塩または水和物が挙げ られる。
本発明に含まれる一般式 （II) で示されるグァニジノ安息香酸誘導体の 例としては、 特開昭 48-29732号および同 49-24917号 （米国特許第
3824267号） 、 同 49-1 1842号、 同 504038号、 同 50-69035号、 同 51 -
16631号、 同 52-89640号 （米国特許第 4021472号） 、 同 53-15412号、 同 53-147044 号、 同 54-70241号および同 55-55154号 （米国特許第 4224342 号） 、 同 55-1 15865号および同 55-1 15863号 （米国特許第 4283418号） 、 同 56-34662号 （米国特許第 4310533号） 、 同 62- 1 1 1963号および同 63- 165357号 (欧州特許公開第 222608号) 、 同 55-100356号、 同 56- Π 0664 号、 同 57-53454号、 同 57-142956号、 同 57-142957号、 同 57-179146号、 同 58-41855号、 同 58-49358号、 同 61-286361号、 同 61-286362号、 同 62- 103058号、 同 62-155253号および英国特許公開第 2083818号および第 2095239号に記載された化合物が含まれる。
より好ましい化合物としては、 化合物 2 : COOCH つ CON(CH 3)2
Figure imgf000016_0002
p - ( p—グァニジノベンゾィルォキシ） フエニル酢酸 N， N—ジメチ ノレカノレバモイノレメチノレエステノレ、
化合物 3 ：
Figure imgf000017_0001
p— ( p—グァニジノ ：ンゾィルォキシ） フエニル酢酸、
化合物 4 ：
Figure imgf000017_0002
P—グァニジノ安息香酸 6—アミジノナフトー 2—ィルエステル、 その 非毒性塩、 酸付加物塩および水和物が挙げられる。
好ましくは、 一般式 （III)
Figure imgf000017_0003
(式中、 R4および R 5は種々の置換基を表わす。 ） で示されるグァニジ ノフニノール誘導体、 それらの非毒性塩、 酸付加物塩または水和物が挙げ られる。
本発明に含まれる一般式 （III) で示されるグァニジノフエノール誘導体 の例としては、 特開平 5-286922号、 Chem. Pharm. Bull., 22, 4466-4477 (1984)に記載された化合物、 さらに前記一般式 （V) で示される化合物が 含まれる。
より好ましい化合物としては、 化合物 5 ：
Figure imgf000018_0001
p— （p—グァニジノフエノキシカルボニル） 桂皮酸 N—フエ二ルー N ーェトキシカルボニルメチルァミ ド、
化合物 6 ：
Figure imgf000018_0002
p - ( p—グァニジノフエノキシカルボニル） 一 α—メテル桂皮酸 フエニル一 Ν—エトキシカルボ二ルメチノレアミ ド、
化合物 7 ：
Figure imgf000019_0001
p - ( p—グァニジノフエノキシカルボニル） 桂皮酸 N— （2 —ェトキ シカルボニル） ピペリジニルアミ ド、
化合物 8 ：
Figure imgf000019_0002
P - ( P—グァニジノフエノキシカルボニル） 桂皮酸 N— （3—ェトキ シカノレポニル） ピペリジニルアミ ド、
化合物 9 ：
Figure imgf000019_0003
p— ( p—グァニジノフエノキシカルボニル） 桂皮酸 N— （4ーェトキ シカルボニル） ピペリジニルアミ ド、 化合物 1 0 ：
Figure imgf000020_0001
p - (p—グァニジノフエノキシカルボニル） 桂皮酸 N— （2— (S) ーェトキシカルボ二ノレ） ピロリジニルァミ ド、
化合物 1 1 ：
Figure imgf000020_0002
p— (p—グァニジノフエノキシカルボニル） 桂皮酸 N— (2— (R) ーェトキシカルボニル） ピロリジニルァミ ド、
化合物 1 2 ：
Figure imgf000020_0003
p— （p—グァニジノフエノキシカルボニル） 桂皮酸 N— ( 1 - (S) —エトキシカルボ二ルー 3—エトキシカルボニル） プロピルアミ ド、 化合物 1 3 ：
Figure imgf000021_0001
p— （p—グァニジノフエノキシカルボニル） 一 α—メチル桂皮酸 Ν ァリル一 Ν—エトキシカルボニルメチルアミ ド、
化合物 1 4 ：
Figure imgf000021_0002
ρ— （ρ—グァニジノフエノキシカルボニル） 安息香酸 Ν—フ. ■二ル- Ν—エトキシカルボニルメチルアミ ド、
化合物 1 5 ：
Figure imgf000021_0003
m - ( p—グァニジノフエノキシカルボニル） ベンゼンスルホン酸アミ ド、 その非毒性塩、 酸付加物塩および水和物が挙げられる。
好ましくは、 一般式 （IV)
Figure imgf000022_0001
(式中、 R6および R7は種々の置換基を表わす。 ） で示されるアミジノ フ ノール誘導体、 それらの非毒性塩、 酸付加物塩または水和物が挙げら れる。
本発明に含まれる一般式 （IV) で示されるアミジノフヱノール誘導体の 例としては、 特開昭 58-41855号、 特願平 5-252178号 （欧州特許公開第 588655号） 、 特開平 7-206801号 （欧州特許公開第 656349号） 、 特願平 7-263599号 （欧州特許公開第 703216号） に記載された化合物が含まれる： より好ましい化合物としては、 化合物 1 6 ：
Figure imgf000022_0002
p - ( n—アミジノフエノキシカルボニル） 一ひ一メチル桂皮酸 N—ァ リル一 N—エトキシカルボ二ノレメチルアミ ド
化合物 ] 7 ：
Figure imgf000023_0001
ρ - ( p—アミジノフエノキシカルボニル） 一 ひ 一メチル桂皮酸 N—ァ リル一 N—カルボキシメチルアミ ド、
化合物] 8 ：
Figure imgf000023_0002
P - ( p—アミジノフエノキシカルボニル） 一 α—メチル桂皮酸 Ν—プ ロパギル一Ν—ェトキシカルボニルメチルァミ ド、
化合物 1 9 ：
Figure imgf000023_0003
p— (p—アミジノフエノキシカルボニル） 桂皮酸 N— (4—フエニル メチル） ピペラジニルアミ ド、
化合物 20 ：
Figure imgf000024_0001
p - (p—アミジノフエノキシカルボニル） フエニルプロピオン酸 N ァリルー N—エトキシカルボニルメチルアミ ド、
化合物 2 1 ：
Figure imgf000024_0002
p— (p—アミジノフエノキシカルボニル） 一 "一メチル桂皮酸 N— (1一 (S) 一エトキシカルボニル— 2—エトキシカルボニルェチルチ ォ） ェチルアミ ド、
化合物 22 ：
Figure imgf000025_0001
p— ( p—アミジノフエノキシカルボニル） 一 a—メチノレ桂皮酸 N—ェ トキシカルボ二ルメチルー N—へキシルアミ ド、
化合物 2 3 ：
Figure imgf000025_0002
p— （4—アミジノー 2—メ トキシカルボニルフエノキシカルボニル） - ひ 一メチル桂皮酸 N—ァリル— N—エトキシカルボニルメチルアミ ド、 化合物 2 4 ：
Figure imgf000025_0003
p - ( p—アミジノフエノキシカルボニル） 一 ひ一メチル桂皮酸 N—
( 1 ， 1 ビス （エトキシカノレボニノレメチノレ） メチノレ—N—シクロへキシ ルアミ ド、
化合物 2 5 ：
Figure imgf000026_0001
p— （p—アミジノフエノキシカルボニル） 一ひ一メチル桂皮酸 N— 2 一エトキシカルボ二ルェチルー N— 3—メ トキシプロピルアミ ド、 および それらの非毒性塩、 酸付加物塩または水和物が挙げられる。
本発明では、 個々の有効成分を単独で用いてもよいが、 2種以上の有効 成分を配合してひとつの製剤とすることもできる。
[塩]
本明細書に記載した本発明化合物は、 公知の方法で非毒性の塩または酸 付加塩に変換される。
塩は毒性のない水溶性のものが好ましい。 適当な塩としては、 アルカリ 金属 （カリウム、 ナトリウム等） の塩、 アルカリ土類金属 （カルシウム、 マグネシウム等） の塩、 アンモニゥム塩、 薬学的に許容される有機アミン (テ'トラメチルアンモニゥム、 トリェチルァミン、 メチルァミン、 ジメチ ノレアミン、 シクロペンチノレアミン、 ベンジノレアミン、 フエネチノレアミン、 ピぺリジン、 モノエタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリス （ヒ ド 口キシメチル） ァミノメタン、 リジン、 アルギニン、 N—メチルー D—グ ルカミン等） の塩が挙げられる。 酸付加塩は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。 適当な酸付加塩と しては、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸 塩、 硝酸塩のような無機酸塩、 または酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 安息香 酸塩、 クェン酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼン スルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 グルクロン酸塩、 ダルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられるが、 好ましくはメタンスルホ ン酸塩である。
本明細書に記載した本発明化合物はまたはその非毒性の塩または酸付加 塩は、 公知の方法により、 水和物に変換されることもある。
本発明に含まれる新規なグァニジノフエノール誘導体としては一般式 (V)
Figure imgf000027_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示されるグァニジ ノフニノール誘導体、 それらの非毒性塩、 酸付加物塩または水和物が挙げ られる。
より好ましい化合物として前記した化合物 5から化合物 1 3までの化合 物、 その非毒性塩、 酸付加物塩または水和物が挙げられる。
[本発明化合物の製造方法]
本発明化合物のうち一般式 （I) で示されるグァニジノ脂肪酸誘導体、 —般式 （Π) で示されるグァニジノ安息香酸誘導体、 一般式 （III) で 示 されるグァニジノフヱノール誘導体、 一般式 （IV) で示されるアミジノフ ェノ一ル誘導体は、 それぞれ前記した明細書に記載された方法によって製 造することができる。
本発明化合物のうち一般式 （V) で示されるグァニジノフエノ一ル誘 導体は、 以下の方法によって製造することができる。
一般式 （V) で示される本発明化合物のうち、 R8'基中の Rll、 Rl2、 R13および R14によって表わされる基がいずれもカルボキシ （以下、 C OOHと略記する。 ） 基および t一ブトキシカルボニル （以下、 COO— t一 Buと略記する。 ） 基を含まない基を表わす化合物、 すなわち、 一般 式 (Va)
Figure imgf000028_0001
(式中、 Aは前記と同じ意味を表わし、 R8aは前記の R8と同じ意味を 表わす。 ただし、 R8中の Ru、 R12、 R13および R14はいずれも CO OH基および COO— t一 B u基を含まない基を表わすものとする。 ） で 示される化合物は、 一般式 （Via)
Figure imgf000028_0002
(式中、 Aおよび R8aは前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物と、 p—アミジノフエノ一ルをエステル化反応に付す、 とにより製造される。
エステル化反応は公知であり、 例えば
(1) 酸ハライ ドを用いる方法、
(2) 混合酸無水物を用いる方法、
(3) 縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
(1) 酸ハライ ドを用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を不活性有機溶 媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラ ン等） 中、 または無溶媒で酸ハライ ド （ォキサリルクロライ ド、 チォニル クロライ ド等） と一 20°C〜還流温度で反応させ、 得られた酸ハライ ドを 三級アミン （ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチル アミノビリジン等） の存在下、 アルコールと不活性有機溶媒 （クロ口ホル ム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等） 中、 0〜 40°Cで反応させることにより行なわれる。
(2) 混合酸無水物を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を不活性有機 溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフ ラン等） 中、 または無溶媒で、 三級アミン （ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン等） の存在下、 酸ハライ ド (ピバロイルク口ライ ド、 トシルク口ライ ド、 メシルク口ライ ド等） 、 ま たは酸誘導体 （クロ口ギ酸ェチル、 クロロギ酸イソブチル等） と、 0〜 40°Cで反応させ、 得られた混合酸無水物を不活性有機溶媒 （クロ口ホル ム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等） 中、 相当 するアルコールと 0〜40°Cで反応させることにより行なわれる。
(3) 縮合剤 （1， 3—ジシクロへキシルカルポジイミ ド （DCC) 、 1ーェチルー 3— [3— (ジメチルァミノ） プロピル] カルボジイミ ド (EDO 、 2—クロロー 1一メチルピリジニゥムヨウ素等） を用いる方 法は、 例えば、 カルボン酸とアルコールを、 不活性有機溶媒 （クロロホノレ ム、 塩化メチレン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジェチルエーテル等） 中また は無溶媒で、 三級アミン （ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリ ン、 ジメチルァミノピリジン等） を用いるかまたは用いないで、 縮合剤を 用いて、 0〜40DCで反応させることにより行なわれる。
これら （1) 、 （2) および （3) の反応は、 いずれも不活性ガス
(アルゴン、 窒素等） 雰囲気下、 無水条件で行なうことが望ましい。
一般式 （V) で示される化合物のうち、 R8基中の RU、 Rl2および Rl3によって表わされる基のうち、 少なく ともひとつが CO O— t一 B u基を有する基を表わし、 それ以外の基が COOH基を有さない基を表 わすか、 または R14が COO— t一 B u基を表わす化合物、 すなわち一 般式 (Vb)
Figure imgf000030_0001
(式中、 Aは前記と同じ意味を表わし、 R8bは R8と同じ意味を表わす。 ただし、 R8基中の Ru、 R12および R13のうち、 少なくともひとつが COO- t一 B u基を有する基を表わし、 その他の基が COOH基を有さ ない基を表わすか、 または R14は COO— t一 B u基を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （VIb)
Figure imgf000031_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物と、 一般式 （Vllb)
Figure imgf000031_0002
(式中、 Rllb、 Rl2b、 Rl3bおよび R14bは R11、 R】2、 R13および R 14と同じ意味を表わす。 ただし、 R!LB、 R 12bおよび R 13bのうち少 な くともひとつが COO— t— B u基を有する基を表わし、 その他の基 が COOH基を有さない基を表わすか、 または R}4bは coo— t -B υ 基を表わす。 ）
で示される化合物とをアミ ド化反応に付すことにより製造される。 このァ ミ ド化反応は、 エステル化のために前記した方法 （ただし， アミジノフエ ノールの代わりに、 式 （Vllb) のァミンを用いる。 ） と同様にして行なわ れる。 一般式 （V) で示される化合物のうち R8基中の Rll、 Rl2および R13 によって表わされる基のうち少なくともひとつが COOH基を有する基を 表わし、 その他の基が COO— t— B u基を有さない基を表わすか、 また は R14が COOH基を表わす化合物、 すなわち一般式 （Vc)
Figure imgf000032_0001
(式中、 Αは前記と同じ意味を表わし、 R8cは R8と同じ意味を表わす。 ただし、 R8基中の Ru、 R!2および Rl3のうち少なく ともひとつが COOH基を含有する基を表わし、 その他の基が COO— t一 B u基を含 有しない基を表わすか、 または R14は COOH基を表わす。 ）
で示される化合物は、 前記した方法によって製造した一般式 （Vb) で示 される化合物の COO— t一 B u基を加水分解することにより製造される。 t一ブチルエステル基の加水分解は、 例えば不活性有機溶媒 （塩化メチ レン、 クロ口ホルム、 メタノール、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 ァニソール 等） 中、 有機酸 （トリフルォロ酢酸等） 、 または無機酸 （塩酸等） もしく はこれらの混合物中 0°C〜 90 °Cの温度で行なわれる。
一般式 （Via) および一般式 （VIb) で示される化合物は、 公知の方法、 特願平 5-252178号 （欧州特許公開第 588655号） 記載の方法および特願平 5-252178号 （欧州特許公開第 588655号） 記載と同様の方法によって製造 することができる。
本明細書中の各反応において、 反応生成物は通常の精製手段、 例えば、 常圧下または減圧下における蒸留、 シリカゲルまたはケィ酸マグネシウム を用いた高速液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 あるレ、 はカラムクロマトグラフィ一または洗浄、 再結晶等の方法により精製する ことができる。 精製は各反応ごとに行なってもよいし、 いくつかの反応終 了後に行なってもよい。
本発明におけるその他の出発物質および各試薬は、 それ自体公知である か、 または公知の方法により製造することができる。 産業上の利用可能性
[発明の効果]
上述したように、 トリプターゼ阻害剤は、 喘息、 肺線維症、 間質性肺炎、 臂炎、 肝線維症、 肝炎、 肝硬変、 強皮症、 乾癬、 アトピー性皮廣炎、 慢性 関節リウマチ、 インフルエンザ、 クーロン病、 炎症性腸疾患、 潰瘍性大月昜 炎、 鼻アレルギー、 ァテローム性動脈硬化症等の予防および/"または治療 に有用であると考えられる。 そのため、 トリプタ一ゼ阻害活性を有する一 般式 （I) 、 一般式 （Π) 、 一般式 （III) および一般式 （IV) で示される本 発明化合物は、 ヒ トを含めた動物、 特にヒ 卜において喘息、 肺線維症、 間 質性肺炎、 腎炎、 肝線維症、 肝炎、 肝硬変、 強皮症、 乾癬、 ァトピー性皮 慮炎、 慢性関節リウマチ、 インフルエンザ、 クーロン病、 炎症性腸疾患、 潰瘍性大腸炎、 皐アレルギー、 ァテローム性動脈硬化症等の予防およびノ または治療剤として使用することができる。
また、 一般式 （V) で示される本発明化合物はトリプターゼを阻害する 以外に種々の蛋白分解酵素 （例えば、 トリプシン、 プラスミン、 トロンビ ン、 カリクレイン） 、 ホスポリパーゼ A2 ( P L A2) および/またはロイ コトリエン B4 ( L T B 4) 拮抗を阻害する疾患 （例えば、 慢性関節リュー マチ、 炎症性腸疾患、 乾鮮、 非ステロイ ド性抗炎症剤誘発胃疾患、 成人呼 吸困難症候群、 心筋梗塞、 アレルギー性鼻炎、 血液透析誘発好中球減少症、 後期喘息、 種々の炎症性疾患、 アレルギー疾患、 汎発性血管内血液凝固症、 鸱炎、 その重症化及び多臓器障害） の予防および Zまたは治療に有用であ る。 [毒性]
本発明に含まれる各有効成分およびそれらの非毒性塩およびそれらの非 毒性の酸付加塩の毒性は非常に低いものであることが確認されている。 例 えば、 化合物 1 6のメタンスルホン酸塩を雄性マウスに静脈内投与した時 の L D50値は 1 1 y m g Z k gであった。 従って、 本発明に含まれる活 性物質はいずれも医薬として使用するために十分安全であり、 適している と判断できる。 [医薬への適用]
本発明で示される物質を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的または 局所的に、 経口または非経口の形で投与される。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により 異なるが、 通常、 成人一人あたり、 1回につき、 l m gから lOOOm gの 範囲で、 1 日 1回から数回経口投与される力 、 または成人一人あたり、 1 回につき、 1 m gから 1 0 O m gの範囲で、 1 日 1回から数回非経口投与 (好ましくは、 静脈内投与） される力、 または 1 日 1時間から 2 4時間の 範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、 投与量は、 種々の条件によって変動するので、 上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて必要な 場合もある。
本発明化合物を投与する際には、 経口投与のための固体組成物、 液体組 成物およびその他の組成物および非経口投与のための注射剤、 外用剤、 坐 剤等として用いられる。
経口投与のための固体組成物には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆 粒剤等が含まれる。
カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。 このような固体組成物においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質が、 少なくともひとつの不活性な希釈剤、 例えばラク トース、 マンニトール、 マンニッ ト、 グルコース、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 微結晶セル口 ース、 デンプン、 ポリビュルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシ ゥムと混合される。 組成物は、 常法に従って、 不活性な希釈剤以外の添加 剤、 例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、 繊維素ダリコール 酸カルシウムのような崩壊剤、 グルタミン酸またはァスパラギン酸のよう な溶解補助剤を含有していてもよい。 錠剤または丸剤は必要により白糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチルセ ルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆し ていてもよいし、 また 2以上の層で被覆していてもよい。 さらにゼラチン のような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳濁剤、 溶液剤、 シロップ剤、 ェリキシル剤等を含む。 このような液体組成物においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる不活性な希釈剤 (例えば精製水、 エタノール） に含有される。 この組成物は、 不活性な希 釈剤以外に湿潤剤、 懸濁剤のような補助剤、 甘味剤、 風味剤、 防腐剤を含 有していてもよレ、。
経口投与のためのその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活 性物質を含み、 それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれ る。 この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリゥムのような安 定剤と等張性を与えるような安定化剤、 塩化ナトリウム、 クェン酸ナトリ ゥムあるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。 スプレー剤 の製造方法は、 例えば米国特許第 2,868,691号および同第 3,095,355 号に 詳しく記載されている。
本発明による非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性または非 水性の溶液剤、 懸濁剤、 乳濁剤を包含する。 水性の溶液剤、 懸濁剤として は、 例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。 非水溶性の溶液剤、 懸濁剤としては、 例えばプロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 ォリーブ油のような植物油、 エタノールのようなアルコール類、 ボリソル ベ一ト 8 0 (登録商標） 等がある。 このような組成物は、 さらに防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤、 溶解補助剤 （例えば、 グノレタミン酸、 ァスパラギン酸） のような補助剤を含んでいてもよい。 これらはバタテリ ァ保留フィルタ一を通すろ過、 殺菌剤の配合または照射によって無菌化さ れる。 これらはまた無菌の固体組成物を製造し、 使用前に無菌化または無 菌の注射用蒸留水または他の溶媒に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の 活性物質を含み、 常法により処方される外溶液剤、 軟青、 塗布剤、 直腸内 投与のための坐剤および膣内投与のためのぺッサリ一等が含まれる。 発明を実施するための最良の形態
以下、 参考例および実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれ らに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所に示されているカツコ内の溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は体積比を表わす。 実施例 1 ( 1 ) ： トリプターゼ阻害活性
トリプタ一ゼをヒ ト肺からスミス (T. J. Smith)らの J. Biol. Chem.， 25^， 11046(1984) 記載の方法に従って精製した。 精製された酵素 25.7U//m 1 は 1 0 OmMのトリス ·塩酸緩衝液 （p H7.5) で 1 0倍希 釈してから使 用した。 1 0 0 mMトリス ·塩酸緩衝液 （ p H 7.5， 5 0 0 μ \ ) 、 種々 の濃度の被検化合物の水溶液あるいは水 （5 /i 1 ) と、 上記で調整した酵 素溶液 （5 1 ) を加え、 これらの混合物を 3 7°Cで 5分間インキュベー シヨンした。 反応混合物に 20 mM B o c - P h e - S e r -A r g - MC A (2.5 1 ) 加え、 E x = 3 7 0 nm、 E m= 4 6 0 nmとで 1分 間の蛍光度の上昇を測定した。 被検化合物非存在下での蛍光度上昇を 1 0 0%とし、 被検化合物存在下での百分率 （％) を求め、 I C50値を 算出した。 結果を表 1に示す。
化 合 物
化合物 1のメタンスルホン酸塩 30.0
化合物 2のメタンスルホン酸塩 4.33
化合物 3のメ夕ンスルホン酸塩 52.9
化合物 13の酢酸塩 [実施例 2 (1) ] 5.00 化合物 14のメタンス表ルホン酸塩 11.2 化合物 15のメタンスルホン酸塩 192 化合物 16のメタンスルホン酸塩 1.40 化合物 17のメタンスルホン酸塩 12.6 化合物 18の齚酸塩 2.39
化合物 19の 2塩酸塩 0.21
化合物 20の酢酸塩 6.83
化合物 21の塩酸塩 1.29
化合物 22の酢酸塩 0.24
化合物 23の酢酸塩 0.46
化合物 24の酢酸塩 1.14
化合物 25の塩酸塩 1.38 実施例 1 (2) ： PLA2阻害活'性
50 mMトリス '塩酸緩衝液 （ p H7.5, 874 μ 1 ； 100 mM塩化 ナトリウム， ImM EDTAを含む。 ） 、 1M 塩化カルシウム （ 6 1) 、 1%ゥシ血清アルブミン （Ι Ο μ Ι) および 2.5mM 10 PY— PC (10 1 ) を含む反応液を調製した。 反応液に、 種々の濃度の被検 化合物あるいは水 （50/x l ) と、 10mUZml PLA2 (ブタ膝臓由 来） 溶液 （50 μ 1 ) を加えて、 Ex = 345 nm、 Em= 396 nmと で蛍光強度を測定した。 被検化合物非存在下での蛍光強度を 1 0 0%とし、 被検化合物存在下での百分率 （％) を求め、 i c50値を算出した。 結果 を表 2に示す。
表 2
Figure imgf000039_0001
実施例 1 (3) ： トリプシン阻害活性
0.2M HE P E S ·水酸化ナトリウム緩衝液 （ p H8.0, 1 0 0 μ 1 ) および蒸留水 （6 4 0 i 1 ) 中に、 種々の濃度の被検化合物あるいは水 ( 1 0 μ 1 ) と、 8 0 mU/m 1 トリプシン （ゥシ腌臓由来） 溶液 (5 0 μ 1 ) を加えて、 3 0でで 1分間プレインキュベーションした。 そ の反応液に 2.5mM B APNA (200 1 ) を加え、 3 0°Cでインキ ュべ一シヨンし、 4 0 5 nmでの吸光度を測定した。 被検化合物の非存在 下での吸光度を 1 00%とし、 被検化合物存在下での百分率 （％) を求め、 I C50値を算出した。 結果を表 3に示す。
表 3
Figure imgf000040_0001
実施例 1 (4) ： 3H— LTB tのヒ ト多形核白血球 (PMN) に対す る結合の阻害
ポリプロピレン試験管に 0.049m 1ハンクス緩衝塩溶液 （Hanks balanced salt solution) (HB S S) 、 0.001m 1被検化合物溶液および 0.05m 13H - LTB4 (4 nM) を添加して混和し、 十分に懸濁した 0.1 m 1細胞懸濁 液 （1.6X 106細胞 1 ) の添加により反応を開始し、 0°Cで 20分 間ィンキュベ一シヨンした。 2.5m 1の氷冷 HB S Sを加えて反応を停止 し、 ブランデル （Brandel) 細胞捕集器 （BRANDEL, M-24R) にてワット マン （Whatman) G F/Cガラスフィルタ一を通して吸引ろ過することに より PMNを回収した。 回収したフィルタ一は 2.5m 1の氷冷 P B S
(―) 液で 2回洗浄して、 未結合の標識リガンドの除去を行なった。 フィ ノレタ一をバイアルに入れ、 8 m 1の AC SIIカクテル （Amersham社） を 添加し、 平衡化した。 放射活性は、 液体シンチレーシヨンカウンター (Aloka,LSC-5100) を用いて測定した。
特異的に受容体に結合した3 H— L T B4量は、 総結合童から非特異的 結合量を引いた値として求めた。 非特異的結合量は、 被検化合物のかわり に非標識 LTB4 (1.5 μΜ) を添加した時の3 Η— LTB4結合量として 求めた。 被検化合物の阻害効果は次の式より求めた。
阻害率 （％) = 1 00— (B 1 /B 0 X 1 0 0)
B 1 ：被検化合物が存在する時の3 H— LT B4の特異的結合量
B 0 ：被検化合物が存在しない時の3 H— LTB4の特異的結合量 実施例 1 (5) ： プレオマイシン惹起ラット肺線維症に対する効果 ペントパルビタール麻酔下に塩酸ブレオマイシン （0.9mgZ0.3m 1 ) をラッ卜気管内投与して障害を惹起した。 惹起後 1 5日目に肺を摘出し、 肺ヒ ドロキシプロリン含量を指標に肺線維化に対する効果を評価した。 1 Omg/k g漉度の被検化合物の水溶液はブレオマイシン投与後 1 0時 間を初回投与として 1 日 1回、 1 4日間反復経口投与した。 その結果を表 4に示す。
表 4
Figure imgf000041_0001
実施例 1 (6 ) ：四塩化炭素惹起ラット慢性肝障害に対する効果 ラットに四塩化炭素 （1.5m g/k g) を週 2回、 1 2週間反復皮下投 与して障書を惹起した。 惹起後 1 2週目に肝臓を摘出し、 肝ヒ ドロキシプ 口リン含量を指標に肝線維化に対する効果を評価した。 3mgZk gの濃 度の被検化合物の水溶液は四塩化炭素投与後 5週目を初回投与として 1 日 1回、 8週間反復経口投与した。 その結果を表 5に示す。 表 5
Figure imgf000042_0002
なお、 上記実験方法中、
B o c -Ph e-S e r -Ar g一 MCAは t -ブトキシカルボ二ルー フエ二ルァラニン一セリンーアルギニンーメチルクマリンァミ ド、
1 0 PY— PCは 3' —パルミ トイルー 2— （1—ピレンデカノィル） 一 L一ひ一ホスファチジルコリン、
HEPESは 4一 （2—ヒ ドロキシェチル） 一 1ーピペラジンエタンス ルホン酸、 および
B APNAは α— N—ベンゾィル一D L—ァノレギニン一 p—二トロア二 リ ド塩酸塩を表わす。 参考—例
Figure imgf000042_0001
p— （ t一ブトキシカルボニル） 一 α—メチル桂皮酸 [特願平 5- 252178号 （欧州特許公開第 588655号） の参考例 7に記載] (8.2 g ) のジ メチルホルムアミ ド （80m l ) 溶液に N— (エトキシカルボ二ルメチ ル） フエニルァミン （5.4 g) と 1一ェチル— 3— [3 - (ジェチルアミ ノ） プロピル] カルポジイミ ド （以下、 EDC I と略記する。 ） （10.18 g) を加えた。 反応混合物を室温で 3日間撹拌した。 反応混合物を氷水に 注ぎ込み、 へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1の混合溶媒で抽出した。 抽出物 を 1 N塩酸水溶液、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液、 飽和塩化ナトリゥム水 溶液で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1→2 ： 1) によって精製し、 次の物性値を有する標題化合物 （4.34g) を得た。
T L C ： R f 0.42 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) 。 参考—例 2
Figure imgf000043_0001
参考例 1で製造した化合物 （4.34 g) のァニソール （30m l ) 溶液に トリフルォロ酢酸 （20m l ) を加えた。 反応混合物を室温で 5時間撹拌 した。 反応混合物を濃縮した後、 残渣にイソプロピルエーテルを加え、 析 出物をろ過し、 イソプロピルエーテルで洗浄し、 乾燥し、 次の物性値を有 する標題化合物 （3.1 g) を得た。 T L C : R f 0.30 (へキサン：酢酸ェチル：酢酸 = 1 2 : 4 : 1) 。
実施例 2 ： p— （p—グァニジノフエノキシカルボニル） 一 α —メチル 桂皮酸 Ν—フエ二ルー Ν—エトキシカルボニルメチルアミ ド '塩酸塩 (化合物 6の塩酸塩）
Figure imgf000044_0001
参考例 2で製造した化合物 （1.5 g) のピリジン （40m l ) 溶液に p —グァニジノフエノール'塩酸塩 （1.15g) と 1， 3—ジシクロへキシノレ カルポジイミ ド （1.26 g) を加えた。 反応混合物を室温で 3日間撹拌した 後ろ過し、 ろ液を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム '· メタノール：酢酸 = 30 : 2 : 1— 20 : 2 : 1) によ つて精製した。 得られた化合物をジォキサン （3 Om 1 ) と 1 N塩酸水溶 液 （50m l ) に溶解し、 30°Cで加熱した。 混合物を漉縮して水を除き、 さらに得られた残渣にエーテルを加え、 析出物をろ過し、 乾燥し、 次の物 性値を有する白色粉末の本発明化合物 （Ulg) を得た。
T L C ： R f 0.43 (クロ口ホルム ： メタノ一ル：酢酸 = 1 5 : 2 : 1) ；
I R (KBr) ： v 3371, 1736, 1636, 1585， 1510, 1376, 1268, 1201, 1073，
1015， 889， 770， 700， 519 c m-1 ；
NMR (CD3OD) ： δ 8.10(2H,d,J=8.0Hz), 7.48-7.28(9H,m), 7.25(2H,d,J=8.0Hz), 6.68(1 H, brs), 4.55(2H,s), 4.22(2H,q,J=7.5Hz),
1.90(3H,d,J=lHz), 1.30(3H，t,J=7.5Hz)。 実施例 2 ) 〜 2 ( 8 )
p— ( t—ブトキシカルボニル） 一 α—メチル桂皮酸およびその代わり に ρ— （ρ—メ トキシベンジルォキシカルボニル） 桂皮酸 [特願平 5- 252178号 （欧州特許公開第 588655号） の参考例 8に記載] と Ν— （エト キシカルボニルメチル） フエニルアミンおよびその代わりに相当するアミ ンを用いて、 参考例 1→参考例 2→実施例 2と同様の操作をし、 さらに公 知の方法によって相当する酸付加物塩に変換して以下の物性値を有する本 発明化合物を得た。 実施例 2 ( 1 ) ： ρ— ( ρ—アミジノフエノキシカルボニル） 一ひ 一メ チル桂皮酸 Ν—ァリル一 Ν—エトキシカルボニルメチルアミ ド '酢酸塩 (化合物 1 6の塩酸塩）
Figure imgf000045_0001
T L C ： R f 0.47 (クロ口ホルム：メタノ一ル：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ；
I R (KBr) ： V 3373, 1737, 1679, 1610, 1510, 1411, 1268, 1201, 1073, 1016, 888, 762, 659, 520 c m"1 ； ^ ( ^ /ェ ー a) -d ： (ε) zmm
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Figure imgf000049_0001
•CH3COOH
Τ L C : R f 0.28 (クロ口ホルム ： メタノ一ル：酢酸- 1 0 : 2 : 1) ；
I R (KBr) ： V 3387, 2981, 1737, 1677, 1650, 1610, 1590, 1510, 1439,
1409, 1271, 1200, 1181, 1073, 1015 c ；
NMR (CD3OD) ： δ 8.20(2H,d,J=8Hz), 7.85 and 7.75(2H,d,J=8Hz), .65(1 H,d,J=15Hz), 7.40(4H,s), 7.15 and 6.90(1 H，d，J=15Hz), 4.55(1 H,m), .20(2H,q,J=7.5Hz), 3.85(2H,m), 2.30(lH,m), 2.20-2.00 (3H,m), 2.00(3H,s), 1.30(3H，t,J=7.5Hz)。 実施例 2 (7) : p— (p—グァニジノフエノキシカルボニル） 桂皮酸 N- (2— (R) 一エトキシカルボニル） ピロリジニルアミ ド .酢酸塩 (化合物 1 1の酢酸塩） 8fr
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'6611 'ε/,ζΐ '60t7l 'βίΠ OlSl Ί191 '61^91 '9£Ζ.Ι 'ΟΙΠ^ - (JffX) H I
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■ Ζ ■ 0 I ： Λί— ^≠■マ^^ η ^) 8Γ0 J Η ： つ Ί丄
ΗΟΟ0ΕΗ3
Figure imgf000050_0002
SIZI0/.6Jf/X3d 696ム £/ム 6 OAV I R (KBr) ： v 3246, 1729， 1662, 1634, 1546, 1508, 1276, 1204, 1079,
1017, 769 c m"1 ；
NM R (CD3OD) ： δ 8.20(2H,d,J=8.5Hz), 7.78(2H,d,J=8.5Hz),
7.61(1 H,d,J=15Hz), 7.40(4H,s), 6.82(lH,d,J=15Hz), 4.58(1 H,dd,J=5.0, 8.0Hz), 4.20(2H,q,J=8.0Hz), 4.15(2H,q,J=8.0Hz), 2.45(2H,t,J=8.0Hz), 2.35-1.90(2H,m),
1.27(3H，t，J=8.0Hz), 1.24(3H，t，J=8.0Hz)。
[製剤例]
製剤例 1
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、 一錠中に 5 0 m gの活 性成分を含有する錠剤 1 0 0錠を得た。
• p— ( p—アミジノフエノキシカルボニル） 一 α—メチル一桂皮酸 Ν—エトキシカルボニルメチル— Ν—ァリルアミ ド * メタンスルホン酸塩 (化合物 1 6のメタンスルホン酸塩） …… 5.0 g 'カルボキシメチルセルロースカルシウム （崩壊剤） …… 0.2 g
• ステアリン酸マグネシウム （潤滑剤） …… 0.1 g
'微結晶セルロース …… 4.7 g
製剤例 2
以下の各成分を常法により混合した後、 溶液を常法により滅菌し、 5 m 1ずつアンプルに充填し、 常法により凍結乾燥し、 1アンプル中 2 0 m gの活性成分を含有するアンプル 1 0 0本を得た。
• p— （ p—アミジノフエノキシカルボニル） 一 α—メチルー桂皮酸 Ν—ェトキシカルボニルメチル一 Ν—ァリルアミ ド · メタンスルホン酸塩 (化合物 1 6のメタンスルホン酸塩） …… 2 g 969
'無水クェン酸 …… 200m g
.蒸留水 …… 5(K)m 1

Claims

請求の範囲
-般式 (I)
Figure imgf000053_0001
(式中、 R 1は水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アルキル基、 アルコ キシ基、 カルボキシ基またはアルコキシカルボ二ル基を表わし、 nは 3〜 6の整数を表わす。 ） で示されるグァニジノ脂肪酸誘導体、 それらの非毒 性塩、 酸付加物塩または水和物を有効成分として含有するトリプターゼ阻 害剤。
2 . —般式 （II)
Figure imgf000053_0002
(式中、 R2はフエ二ル基、 ナフチル基、 置換フエニル基または置換ナフ チル基を表わし、 R3は種々の置換基を表わす。 ） で示されるグァニジノ 安息香酸誘導体、 それらの非毒性塩、 酸付加物塩または水和物を有効成分 として含有するトリプターゼ阻害剤。
3 . 一般式 （HI)
Figure imgf000054_0001
(式中、 R4および R5は種々の置換基を表わす。 ） で示されるグァニジ ノフエノール誘導体、 それらの非毒性塩、 酸付加物塩または水和物を有効 成分として含有するトリプタ一ゼ阻害剤。
4 . 一般式 （IV)
Figure imgf000054_0002
(式中、 R6および R7は種々の置換基を表わす。 ） で示されるアミジノ フユノール誘導体、 それらの非毒性塩、 酸付加物塩または水和物を有効成 分として含有するトリプターゼ阻害剤。
5 . 一般式 （V) (V)
Figure imgf000055_0001
[式中、 Aは
~ c=c—
R9 R10
(基中、 R9および R 10はそれぞれ独立して水素原子または C 1〜4ァノレ キル基を表わす。 ） を表わし、
R8は
R 11
/
(i) CON
\ 基、
R 12
R 11
CON
13 R12 基、 または
Figure imgf000055_0002
(基中、 Rll、 Rl2および Rl3はそれぞれ独立して
(1) 水素原子、
(2) フエ二ル基、
(3) フ: ニル基が置換した C 1〜4アルキル基、
(4) C 1〜 1 0アルキル基、 (5) C 1〜： I 0ァノレコキシ基、
( 6 ) 二重結合を 1〜 3個有する C 2〜 1 0アルケニル基、
( 7 ) 三重結合を 1〜 2個有する C 2〜 1 0アルキニル基、
(8) R15—COXR16基
(基中、 Rl5は単結合または C 1〜8アルキレン基を表わし、 Xは酸素原 子または NH基を表わし、 R16は水素原子、 C l〜4アルキル基、 フエ二 ル基またはフエニル基が置換した C 1〜4アルキル基を表わす。 ） 、 また は
(9) C3〜7シクロアルキル基を表わし、
Figure imgf000056_0001
は 1〜2個の窒素原子を含有する 4〜7員の単環へテロ環を表わし、 は水素原子、 フエニル基が置換した C 1〜4アルキル基または CO OR17基 （基中、 R17は水素原子、 C：!〜 4アルキル基またはフエニル 基が置換した C 1〜4アルキル基を表わす。 ） で示される基を表わす。 た だし、 Rll、 R および R13は同時に水素原子を表わさないものとし、 かつ Rll、 Rl2および R13のうち少なくとも 1つの基が t一ブトキシカ ルポ二ル基を有する基を表わすとき、 他の基はカルボキシ基を有する基を 表わさないものとする。 ） ] で示されるグァニジノフエノール誘導体、 そ れらの非毒性塩、 酸付加物塩または水和物。
6. 請求の範囲第 5項に記載の一般式 （V) で示される化合物または それらの非毒性塩、 酸付加物塩または水和物を有効成分として含有する医 薬品。
7 . 有効成分が 6—グァニジノへキサン酸 p—エトキシカルボニルフ ェニルエステル、 それらの非毒性塩、 酸付加物塩または水和物である請求 の範囲第 1項に記載のトリプターゼ阻害剤。
8 . 有効成分が、
p— （p—グァニジノベンゾィルォキシ） フエニル酢酸 N， N—ジメチ p - ( p—グァニジノベンゾィルォキシ） フエニル酢酸、
p—グァニジノ安息香酸 6—アミジノナフ トー 2—ィルエステル、 およびそれらの非毒性塩、 酸付加物塩または水和物から選ばれる 1種また はそれ以上の物質である請求の範囲第 2項に記載のトリプタ一ゼ阻害剤。 9 . 有効成分が、
(1) p - ( p—グァニジノフエノキシカルボニル） 桂皮酸 N—フエニル 一 N—エトキシカルボニルメチルアミ ド、
(2) p - ( p—グァニジノフエノキシカルボニル） 一ひ一メチル桂皮酸 N—フエ二ルー N—ェトキシカルボニルメチルァミ ド、
(3) p - ( p—グァニジノフエノキシカルボニル） 桂皮酸 N— ( 2 - ェ トキシカルボニル） ピペリジニルアミ ド、
(4) p— （p—グァニジノフエノキシカルボニル） 桂皮酸 N— （3— ェ トキシカルボニル） ピペリジニルアミ ド、
(5) p— （p—グァニジノフエノキシカルボニル） 桂皮酸 N— （4— ェ トキシカルボニル） ピペリジニルアミ ド、 (6) p— （p—グァニジノフヱノキシカルボニル） 桂皮酸 N— （2— (S) 一エトキシカルボニル） ピロリジニルアミ ド、
(7) p— (p—グァニジノフヱノキシカルボニル） 桂皮酸 N— （2—
(R) 一エトキシカルボニル） ピロリジニルアミ ド、
(8)p - (p—グァニジノフエノキシカルボニル） 桂皮酸 N— (1—
(S) 一エトキシカルボ二ルー 3—エトキシカノ ボニル） プロピノレアミ ド、
(9) p - (p—グァニジノフエノキシカルボニル） 一 α—メチル桂皮酸 Ν—ァリル— Ν—ェトキシカルボニルメチルァミ ド、
(10) ρ - (ρ—グァニジノフエノキシカルボニル） 安息香酸 Ν—フエ二 ルー Ν—エトキシカルボニルメチルアミ ド、
(11) m- (p—グァニジノフエノキシカルボニル） ベンゼンスルホン酸ァ ミ ト"、
およびそれらの非毒性塩、 酸付加物塩または水和物から選ばれる 1種また はそれ以上の物質である請求の範囲第 3項に記載のトリブターゼ阻害剤。
10. 有効成分が、
(1) p - (p—アミジノフユノキシカルボニル） 一ひ一メチル桂皮酸 N ーァリル一 N—エトキシカルボニルメチルアミ ド、
(2) p- (p—アミジノフエノキシカルボニル） 一 ひ一メチル桂皮酸 Ν ーァリル一 Ν—カルボキシメチルアミ ド、
(3) ρ - (ρ—アミジノフヱノキシカルボニル） 一 ct一メチル桂皮酸 N 一ブロパギル一 N—ェトキシカルボニルメチルァミ ド、
(4) p— (p—アミジノフエノキシカルボニル） 桂皮酸 N— （4—フエ ニルメチル） ピペラジニルアミ ド、
(5) p - (p—アミジノフエノキシカルボニル） フエエルプロピオン酸 N—ァリノレー N—エトキシカノレボニノレメチノレアミ ド、
(6) p— （ p—アミジノフエノキシカルボニル） 一ひ 一メチル桂皮酸 N 一 （1— ( S ) 一エトキシカルボ二ルー 2—エトキシカルボニルェチルチ ォ） ェチルアミ ド、
(7) p - ( p—アミジノフエノキシカルボニル） 一 α—メチル桂皮酸 Ν ーェトキシカルボニルメチル一 Ν—へキシルアミ ド、
(8) ρ— （4一アミジノ一 2—メ トキシカルボニルフエノキシカルボ二 ル） 一 α—メチル桂皮酸 Ν—ァリル— Ν—エトキシカルボニルメチルァ ミ ド、、
(9) ρ— （ρ—アミジノフエノキシカルボニル） 一 ひ 一メチル桂皮酸 Ν — ( 1 ， 1—ビス （エトキシカルボニルメチル） メチル一 Ν—シクロへキ シルアミ ド、
(10) ρ - ( ρ—アミジノフエノキシカルボニル） 一 α—メチル桂皮酸 Ν — 2—エトキシカルボニルェチル— Ν— 3—メ トキシプロピルアミ ド、 お よびそれらの非毒性塩、 酸付加物塩または水和物から選ばれる 1種または それ以上の物質である請求の範囲第 4項に記載のトリプターゼ阻害剤。
1 1 . 化合物が、
(1) ρ - ( ρ—グァニジノフエノキシカルボニル） 桂皮酸 Ν—フエニル —Ν—エトキシカルボニルメチルアミ ド、
(2) ρ— （ρ—グァニジノフエノキシカルボニル） 一 α—メチル桂皮酸 Ν—フエニル— Ν—ェトキシカルボニルメチルアミ ド、
(3) ρ— （ρ—グァニジノフヱノキシカルボニル） 桂皮酸 Ν— （2 —ェ トキシカルボニル） ピペリジニルアミ ド、
(4) ρ - ( ρ—グァニジノフエノキシカルボニル） 桂皮酸 Ν— （3 —ェ トキシカルボニル） ピぺリジニルァミ ド、
(5) p - ( p—グァニジノフエノキシカルボニル） 桂皮酸 N— ( 4—ェ トキシカルボニル） ピペリジニルアミ ド、
(6) p - ( p—グァニジノフエノキシカルボニル） 桂皮酸 N— （2—
( S ) —エトキンカルボニル） ピロリジニルアミ ド、
(7) p - ( p—グァニジノフエノキシカルボニル） 桂皮酸 N— ( 2—
( R) 一エトキシカルボニル） ピロリジニルアミ ド、
(8) p— （p—グァニジノフエノキシカルボニル） 桂皮酸 N— （1 一
( S ) —エトキシカルボ二ルー 3—エトキシカルボニル） プロピルアミ ド、 (9) p - ( p—グァニジノフエノキシカルボニル） 一ひ一メチル桂皮酸 N—ァリル一 N—ェトキシカルボ二ノレメチルアミ ド、
である請求の範囲第 5項に記載の化合物。
1 2 . 請求の範囲第 1項に記載の一般式 （I) で示されるグァニシノ肪酸 誘導体、 請求の範囲第 2項に記載の一般式 （Π) で示されるグァニジノ安 息香酸誘導体、 請求の範囲第 3項に記載の一般式 （III) で示さ れるグァ ニジノフユノール誘導体、 請求の範囲第 4項に記載の一般式 （IV) で示さ れるアミジノフエノール誘導体、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加物塩、 またはそれらの水和物を有効成分として含有する喘息、 肺線維症、 間質性 肺炎、 腎炎、 肝線維症、 肝炎、 肝硬変、 強皮症、 乾癖、 ア トピー性皮膚炎、 慢性関節リウマチ、 インフルエンザ、 クーロン病、 炎症性腸疾患、 潰瘍性 大腸炎、 鼻アレルギー、 ァテローム性動脈硬化症の予防および Zまたは治 療剤。
1 3 . 請求の範囲第 5項に記載の一般式 （V) で示されるグァニジノフエ ノール誘導体、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加物塩、 またはそれらの 水和物を有効成分として含有する慢性関節リューマチ、 炎症性腸疾患、 乾 鮮、 非ステロイ ド性抗炎症剤誘発胃疾患、 成人呼吸困難症候群、 心筋梗塞、 アレルギー性轟炎、 血液透析誘発好中球減少症、 後期喘息、 種々の炎症性 疾患、 アレルギー疾患、 汎発性血管内血液凝固症、 膝炎、 その重症化及び 多臓器障害の予防およびノまたは治療剤。
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