WO1997012860A1 - Nouveaux derives heterocycliques et leur utilisation medicinale - Google Patents

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WO1997012860A1
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Hiroaki Shirahase
Hiroshi Matsui
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Description

明細書
新規へテロ環誘導体およびその医薬用途
技術分野
本発明は、 新規へテロ環誘導体およびその医薬用途に関する。 より詳細には、 ァシルーコェンザィム A ： コレステロールァシルトランスフェラーゼ （以下、 Γ A C A T」 という） の阻害作用および脂質過酸化の阻害作用を持つインドリン環、 ィンドール環またはテトラヒドロキノリン環を有する新規へテロ環誘導体、 およ びその医薬用途に関する。
背景技術
動脈硬化症は種々の循環器疾患の要因として極めて重要なことは周知のことで あり、 動脈硬化の進展の抑制あるいは動脈硬化の退縮を目指して、 活発な研究が なされている。 特に血液中や動脈壁中のコレステロールを低下させる薬剤は、 有 用性が認められてはいるものの、 臨床効果が明確で副作用の少ない理想的な薬剤 はまだ実現されていない。 さらに効果的に動脈硬化を予防ないし治療する薬剤と して、 動脈壁中へのコレステロール沈着をより直接的に阻害する薬剤が期待され、 活発に研究されているが、 未だ理想的な薬剤は実現されていない。
近年、 血液中のコレステロールがコレステロールエステルとして動脈壁中に蓄 積することが動脈硬化症の進展に重要な要因となっていることが明らかにされて きた。 従って、 血液中のコレステロール量を低下させることは、 動脈壁中のコレ ステロールエステルの蓄積を低減し、 動脈硬化症の進展抑制および退縮に有効で あ o。
.食物中のコレステロールは、 小腸粘膜中でエステル化された後、 カイロミクロ ンとして血液中へとりこまれる。 この小腸粘膜中のコレステロールエステルの生 成に、 A C A Tが重要な役割を演じていることが知られている。 従って小腸粘膜 中の A C A Tを阻害してコレステロールのエステル化を抑制することにより、 血 液中へのコレステロール吸収が妨げられ、 血中コレステロール量を低下させるこ とができると考えられる。 また、 動脈壁では、 A C A Tによりコレステロールがエステル化され、 コレス テロールエステルとして蓄積される。 動脈壁中の A C A Tを阻害することにより、 コレステロールエステルの蓄積を有効に抑制することが期待される。
以上のことから、 A C A T阻害剤は、 小腸でのコレステロールの吸収ならびに 動脈壁へのコレステロールの蓄積を抑制することにより、 高脂血症および動脈硬 化症等に対する有効な薬剤になると考えられる。
従来、 かかる A C A T阻害剤として、 例えばアミ ドおよび尿素誘導体 （J. Med. Chem.， 29 ： 1131 (1986) 、 特開平 2— 1 1 7 6 5 1号公報、 特開平 2— 7 2 5 9号公報、 特開平 4一 2 3 4 8 3 9号公報、 特開平 4— 3 2 7 5 6 4号公報、 特 開平 5— 3 2 6 6 6号公報等参照） が報告されている。 しかしながら、 これら化 合物の創製、 および薬理学的研究は未だ十分とは言い難い。
—方、 動脈壁中でコレステロールエステルとして蓄積されるコレステロールの 細胞内取り込みには、 低比重リポタンパク （L D L ) の過酸化変性も重要な役割 を演じている。 さらに、 生体における脂質の過酸化は、 動脈硬化症や脳および心 臟血管系における虚血性疾患の発症と深い関わりがあることが知られている。 従って、 A C A T阻害作用と脂質過酸化阻害作用を併せ持つ化合物は、 動脈壁 中へのコレステロールエステルの蓄積をより効果的に減少させるとともに、 生体 内の脂質の過酸化をも阻害することにより、 これらに起因する種々の血管病変を 予防および治療することができ、 医薬品としての有用性が高い。
本発明は、 A C A T阻害作用および脂質過酸化阻害作用を有する化合物、 およ び医薬用途 （特に A C A T阻害剤、 脂質過酸化阻害剤） の提供を目的とする。
発明の開示
本発明者らは、 上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、 インドリン環、 ィンドール環またはテトラヒドロキノリン環を有する特定のへテロ環誘導体が、 従来の A C A T阻害剤に比べ水溶性に富み、 強い A C A T阻害作用を有するだけ でなく、 脂質過酸化阻害作用も併せ持ち、 優れた経口吸収性を有し、 強い抗高脂 血症作用および抗動脈硬化作用を有することを見い出し、 本発明を完成するに至 'た。
即ち、 本発明は、 一般式 （I)
Figure imgf000005_0001
〔式中、 R1 、 R2 および R5 のいずれか 1つは、 ヒドロキシル基、 カルボキシ ル基、 アルコキシカルボニル基または— NR9 R10 (R9 および R1()は、 それぞ れ独立して水素原子または低級アルキル基を示す） で表される基、 もしくはヒド 口キシル基、 酸性基、 アルコキシカルボニル基または一 NR9 R10 (R9 および RlDは、 それぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を示す） で表される基 で置換されたアルキル基またはアルケニル基を示し、 残りの 2つは、 それぞれ独 立して水素原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し、
R3 および R4 のいずれかは、 一 NHCOR7 {R7 は、 アルキル基、 アルコ キシアルキル基、 アルキルチオアルキル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキル アルキル基、 ァリール基、 ァリールアルキル基または— NHR 8 (R8 は、 アル キル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 ァリール基またはァリ ールアルキル基を示す） で表される基を示す） で表される基を示し、 残りは、 水 素原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し、
R6 は、 アルキル基、 アルケニリレ基、 アルコキシアルキル基、 アルキルチオア ルキル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基またはァリールアルキ ル基を示し、
Zは、 R6 で置換された窒素原子、 その窒素原子が結合するベンゼン環の炭素 原子およびその炭素原子と隣接する炭素原子と一緒になつて 5員環または 6員環 を形成する連結基を示す〕 で表されるヘテロ環誘導体またはその医薬上許容され 得る塩に関する。 また、 本発明は、 上記へテロ環誘導体または医薬上許容される塩を含有してな る医薬組成物、 A CAT阻害剤、 および脂質過酸化阻害剤に関する。
本明細書中に用いられている各記号について、 以下に説明する。
R1 、 R'a、 R'b、 Rl c、 R2 、 R2c、 R3 、 R3\ R3b、 R3c、 R4 、 R"、 R5 、 R5C、 R9 、 R9c、 Rl。および R1DC における低級アルキル基としては、 炭素数 1〜6であり、 直鎖状または分岐鎖状のいずれでもよく、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec —ブチル、 tert— ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル等が挙げられる。
R1 、 Rlb、 Rlc、 R2 、 R2c、 R3 、 R3b、 R3c、 R4 、 R4c、 R5 および R5Cにおける低級アルコキシ基としては、 炭素数 1〜6であり、 直鎖状または分 岐鎖状のいずれでもよく、 例えばメ トキシ、 エトキン、 プロボキシ、 イソプロボ キシ、 ブトキン、 イソブトキシ、 sec —ブトキシ、 tert—ブトキシ、 ペンチルォ キシ、 イソペンチルォキシ、 ネオペンチルォキシ、 へキシルォキシ等が挙げられ
R6 、 R6\ R6b、 R6c、 R7 、 R7a、 R7b、 R7c、 R8 、 R8bおよび R8cに おけるアルキル基としては、 好ましくは炭素数 1〜20であり、 直鎖状または分 岐鎖状のいずれでもよく、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブ チル、 イソブチル、 sec —ブチル、 tert—ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネ ォペンチルへキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシル、 ゥンデシル、 ドデ シル、 トリデシル、 テトラデシル、 ペンタデシル、 へキサデシル、 ヘプタデシル、 ノナデシル、 イコンル、 1， 1ージメチルプロピル、 1， 1ージメチルブチル、 1， 1一ジメチルへキシル、 1, 1ージメチルヘプチル、 3, 3—ジメチルブチ ル、 4, 4ージメチルブチル等が挙げられる。
R6 、 R6b、 R6c、 R7 、 R7bおよび R7cにおけるアルコキシアルキル基とし ては、 そのアルコキシ部は好ましくは炭素数 1〜6であり、 アルキル部は好まし くは炭素数 1〜6であり、 例えばエトキシブチル、 エトキシへキシル、 ブトキン ブチル、 ブトキシへキシル、 へキシルォキシブチル、 へキシルォキシへキシル等 が挙げられる。
R6 、 R6b、 R6c、 R7 、 R7bおよび R7cにおけるアルキルチオアルキル基と しては、 そのアルキルチオ部のアルキル部は好ましくは炭素数 1〜6であり、 ァ ルキル部は好ましくは炭素数 1〜6であり、 例えばェチルチオェチル、 ェチルチ ォへキシル、 ブチルチオブチル、 ブチルチオへキシル、 へキシルチオブチル、 へ キチルチオへキシル等が挙げられる。
R6 、 R6\ R6b、 R R7 、 R7a、 R7b、 R7c、 R8 、 R8bおよび R8cに おけるシクロアルキル基としては、 好ましくは炭素数 3〜8であり、 例えばシク 口プロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル等が挙げられる。
R6 、 R6a、 R6b、 R6c、 R7 、 R7a、 R7b、 R7c、 R8 、 R8bおよび R8cに おけるシクロアルキルアルキル基としては、 そのシクロアルキル部は好ましくは 炭素数 3〜 8であり、 アルキル部は好ましくは炭素数 1〜3であり、 例えばシク 口プロピルメチル、 シクロブチルメチル、 シクロペンチルメチル、 シクロへキシ ルメチル、 シクロプロピルェチル、 シクロプロピルプロピル、 シクロへプチルメ チル、 シクロォクチルメチル等が挙げられる。
R7 、 R7b、 R7c、 R8 、 R8bおよび R8cにおけるァリール基としては、 例え ばフヱニル、 ナフチル等が挙げられる。
R6 、 R6b、 R6c、 R7 、 R R7c、 R8 、 R 8 bおよび R 8cにおけるァリ一 ルアルキル基としては、 そのァリール部は前述のものが挙げられ、 アルキル部は 好ましくは炭素数 1〜4であり、 .例えばベンジル、 1—フヱニルェチル、 2—フ ェニルェチル、 1ーフヱニルプロピル、 2—フヱニルプロピル、 3—フヱニルプ 口ピル等が挙げられる。
R6 、 R61 "および R6cにおけるアルケニル基としては、 好ましくは炭素数 3〜 1 2であり、 直鎖状または分岐鎖状のいずれでもよく、 例えばプロべニル、 イソ プロぺニル、 ブテニル、 ペンテニル、 へキセニル、 ヘプテニル、 ォクテニル、 3，
3—ジメチルー 2—プルぺニル等が挙げられる。 R1 、 R2 および R5 における酸性基としては、 カルボキシル基、 スルホン酸 基、 リン酸基等が挙げられる。
R1 、 Rlc、 R2 、 R2b、 R2\ R5 および R5cにおけるアルコキシカルボ二 ル基としては、 例えばメ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロボキシカ ルポニル、 イソプロポキシカルボニル、 ブトキンカルボニル、 イソブトキシカル ボニル、 sec—ブトキシカルボニル、 tert—ブトキシカルボニル等が挙げられる。
R1 、 R2 、 R2a、 R2bおよび R5 における置換されたアルキル基のアルキル 基としては、 好ましくは炭素数 1〜8であり、 直鎖状または分岐鎖状のいずれで もよく、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 プチル、 ペンチル、 へキシル、 1， 1ージメチルェチル、 2， 2—ジメチルプロピル等が挙げられる。 置換されたァ ルキル基としては、 ヒ ドロキシメチル、 ヒ ドロキシェチル、 カルボキシメチル、 カルボキシェチル、 カルボキシプロピル、 エトキシカルボニルメチル、 ジメチル アミノメチル、 ジメチルアミノエチル、 スルホメチル、 ホスホノメチル等が挙げ られる。
R1 、 R2 および R5 における置換されたアルケニル基のアルケニル基として は、 好ましくは炭素数 2〜 8であり、 直鎖状または分岐鎖状のいずれでもよく、 例えばビニル、 プロぺニル、 イソプロぺニル、 ブテニル、 ペンテニル、 へキセニ ル、 ヘプテニル、 ォクテニル、 3, 3—ジメチルー 2—プロぺニル等が挙げられ る。 置換されたアルケニル基としては、 カルボキシビニル、 カルボキシプロぺニ ル、 ヒ ドロキシブ口ぺニル等が挙げられる。
Zとしては、 好ましくは
Figure imgf000008_0001
または が挙げられる。
本発明化合物においては、 ① R1 、 R2 および R5 のいずれか 1つが、 ヒ ドロ キシル基、 酸性基、 アルコキシカルボニル基または— NR9 R10 (R9 および R'° は、 それぞれ独立して水素原子または低級アルキル基である） で表される基で置 換されたアルキル基またはアルケニル基であり、 残りの 2つは、 それぞれ独立し て水素原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基である場合、 （a)インドリン またはインドール誘導体と、 （b)テトラヒ ドロキノリン誘導体の 2つの態様がある。
(a)本発明化合物がィンドリンまたはィンドール誘導体である場合、 好ましい化 合物としては、 上記一般式 （I) において、 R1 、 R2 および R5 のいずれか 1 つは、 ヒドロキシル基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基または— NR9 R'° (R9 および R'°は、 それぞれ独立して低級アルキル基である） で表される 基で置換されたアルキル基であり、 残りの 2つは、 それぞれ独立して水素原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、 R3 および R4 のいずれかは、 -NH C OR7 {R7 は、 アルキル基、 アルコキシアルキル基、 アルキルチオア ルキル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 ァリール基、 ァリー ルアルキル基または一 NHR8 (R8 は、 アルキル基である） で表される基であ る } で表される基であり、 残りは、 水素原子、 低級アルキル基または低級アルコ キシ基であり、 R6 は上記と同様である化合物である。
より好ましい化合物としては、 上記一般式 （I) において、 R' および R3 は、 それぞれ独立して水素原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、 R2 および R5 のいずれかは、 ヒドロキシル基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボ ニル基または一 NR9 R10 (R および Rl°は、 それぞれ独立して低級アルキル 基である） で表される基で置換さ.れたアルキル基であり、 残りは、 水素原子、 低 极アルキル基または低級アルコキシ基であり、 R4 は、 —NHCOR7 {R7 は、 アルキル基、 アルコキシアルキル基、 アルキルチオアルキル基、 シクロアルキル 基、 シクロアルキルアルキル基、 ァリール基、 ァリールアルキル基または— NH R8 (R8 は、 アルキル基である） で表される基である } で表される基であり、 R6 は上記と同様である化合物である。
さらに好ましい化合物としては、 上記一般式 （I) において、 R' および R3 は、 それぞれ独立して水素原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、
R2 および R5 のいずれかは、 ヒドロキシル基、 カルボキシル基、 アルコキシ力 ルポニル基または— NR9 R10 (R9 および R'Qは、 それぞれ独立して低級アル キル基である） で表される基で置換されたアルキル基であり、 残りは、 水素原子 であり、 R4 は、 — NHCOR7 {R7 は、 アルキル基、 アルコキシアルキル基、 アルキルチオアルキル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 ァリ ール基、 ァリールアルキル基または— NHR8 (R8 は、 アルキル基である） で 表される基である } で表される基であり、 R6 は上記と同様である化合物である。 さらにより好ましい化合物としては、 上記一般式 （I) において、 R' および R3 は、 それぞれ独立して水素原子または低級アルキル基であり、 R2 および R5 のいずれかは、 ヒドロキシル基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基また は一 NRe R10 (R9 および R1Dは、 それぞれ独立して低級アルキル基である） で表される基で置換されたアルキル基であり、 残りは、 水素原子であり、 R4 は、 -NHC OR7 (R7 は、 アルキル基、 シクロアルキル基またはシクロアルキル アルキル基である） で表される基であり、 R6 は、 アルキル基、 シクロアルキル 基またはシクロアルキルアルキル基である化合物である。
さらにより好ましい化合物としては、 上記一般式 （I) において、 R1 および R3 は、 それぞれ独立して水素原子または低級アルキル基であり、 R2 は、 ヒド 口キシル基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基または— NR9 R10 (R9 および R111は、 それぞれ独立して低級アルキル基である） で表される基で置換さ れたアルキル基であり、 Rs は、 .水素原子であり、 R< は、 一 NHCOR7 (R7 は、 アルキル基、 シクロアルキル基またはシクロアルキルアルキル基である） で 表される基であり、 R6 は、 アルキル基、 シクロアルキル基またはシクロアルキ ルアルキル基である化合物である。
さらにより好ましい化合物としては、 下記一般式 （I I a) で表される化合物 あ O ο
Figure imgf000011_0001
〔式中、 Rlaは、 水素原子または低級アルキル基を示し、 R31は、 低級アルキル 基を示し、 R2aは、 ヒ ドロキシル基またはカルボキシル基で置換されたアルキル 基を示し、 R"は、 一 NHCOR7a (R7aは、 アルキル基、 シクロアルキル基ま たはシクロアルキルアルキル基を示す） で表される基を示し、 R6aは、 アルキル 基、 シクロアルキル基またはシクロアルキルアルキル基を示す〕
さらにより好ましい化合物としては、 下記一般式 （I I a) において、 R'aは、 水素原子または低級アルキル基であり、 R3aは、 低級アルキル基であり、 R2aは、 ヒ ドロキシル基またはカルボキシル基で置換されたアルキル基であり、 R4iは、 -NHCOR74 (R7iは、 アルキル基である） で表される基であり、 R61は、 了 ルキル基である化合物である。
最も好ましい化合物としては、 例えば N— ( 1—へキシル一 5—カルボキシメ チルー 4， 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンァ ミ ド、 N— ( 1—へプチルー 5—カルボキシメチル一 4 , 6—ジメチルインドリ ンー 7—ィル） 一 2, 2ージメチルプロパンァミ ド、 N— （ 1—ォクチル一 5— カルボキシメチルー 4， 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） 一 2, 2—ジメチ ルプロパンアミ ド、 N— （ 1ーノニルー 5—カルボキシメチルー 4 , 6—ジメチ ルインドリン一 7—ィル） 一 2, 2ージメチルプロパンアミ ド、 N— （1一デシ ルー 5—カルボキシメチルー 4, 6—ジメチルインドリ ン一 7—ィル） 一 2, 2 —ジメチルプロパンアミ ド、 N— ( 1—ゥンデシル一 5—カルボキシメチルー 4， 6一ジメチルインドリン一 7—ィル） _ 2, 2ージメチルプロパンァミ ド、 N—
( 1一 ドデシルー 5—カルボキシメチル一 4 , 6—ジメチルインドリン一 7—ィ ル） 一 2， 2 -ジメチルプロパンァミ ド、 N— (1—へキシル一 5—ヒ ドロキシ メチルー 6—メチルインドリン一 7—ィル） 一 2， 2 -ジメチルプロパンァミ ド、 N— （ 1—へキシル一 5—ヒ ドロキシメチル一 4， 6—ジメチルインドリン一 7 一ィル） 一 2 , 2—ジメチルプロパンァミ ド、 N— ( 1一へプチル一 5—ヒ ドロ キシメチルー 6—メチルインドリン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンァ ミ ド、 N— ( 1一へプチルー 5 -ヒ ドロキシメチル一 4， 6—ジメチルインドリ ンー 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンァミ ド、 N— (1—ォクチルー 5— ヒ ドロキシメチルー 6—メチルインドリン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロ パンァミ ド、 N— （1ーォクチル一 5—ヒ ドロキシメチル一 4 , 6—ジメチルイ ンドリン一 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンァミ ド等、 またはその医薬上 許容される塩が挙げられる。
(b)本発明化合物がテトラヒ ドロキノ リン誘導体である場合、 下記一般式 （ I I b) で表される化合物が好ましい。
Figure imgf000012_0001
〔式中、 R'bおよび R3bは、 それぞれ独立して水素原子、 低級アルキル基または 低級アルコキシ基を示し、 R2bは、 ヒ ドロキシル基、 カルボキシル基またはアル コキシカルボニル基で置換されたアルキル基を示し、 は、 — NHCOR7b { R7bは、 アルキル基、 アルコキシアルキル基、 アルキルチオアルキル基、 シクロ アルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 ァリール基、 ァリールアルキル基また は一 NHR8b (R8bは、 アルキル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキ ル基、 ァリール基またはァリールアルキル基を示す） で表される基を示す） で表 される基を示し、 R6bは、 アルキル基、 アルケニル基、 アルコキシアルキル基、 アルキルチオアルキル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基または ァリールアルキル基を示す〕 より好ましい化合物は、 一般式 （ l i b) において、 Rlbおよび R3bは、 それ ぞれ独立して低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、 R2bは、 ヒ ドロキ シル基、 カルボキシル基、 またはアルコキシカルボニル基で置換されたアルキル 基であり、 R "は、 — NHCOR7b {R7bは、 アルキル基、 シクロアルキルアル キル基、 ァリールアルキル基または— NHR8b (R8bはアルキル基である） で表 される基である） で表される基であり、 R6bは、 アルキル基、 アルコキシアルキ ル基、 アルキルチオアルキル基またはシクロアルキルアルキル基である化合物で め 。
さらにより好ましい化合物は、 一般式 （ l i b) において、 Rlbおよび R3bは それぞれ独立して低級アルキル基であり、 R2bはヒ ドロキシル基またはカルボキ シル基で置換されたアルキル基であり、 は、 — NHCOR7b {R7bはアルキ ル基である } で表される基であり、 R61 "はアルキル基である化合物である。
最も好ましい化合物としては、 例えば、 N— ( 1—へキシルー 6—カルボキシ メチルー 5， 7—ジメチル一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロキノリン一 8—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、 N— （ 1—へプチルー 6—カルボキシメチ ルー 5, 7—ジメチル一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロキノリン一 8—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド、 N— （ 1—ォクチル一 6—カルボキシメチル — 5， 7—ジメチルー 1， 2， 3， 4 -テトラヒ ドロキノリン一 8—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド、 N— （ 1一ノニル一 6—カルボキシメチルー 5， 7—ジメチル一 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロキノリン一 8 -ィル） 一 2， 2— ジメチルプロパンアミ ド、 N— ( 1—デシルー 6—カルボキシメチル一 5， 7— ジメチル一 1， 2, 3， 4 -テトラヒ ドロキノリン一 8—ィル） 一 2， 2—ジメ チルプロパンァミ ド、 N— ( 1—へキシルー 6—ヒ ドロキシメチルー 5 , 7—ジ メチルー 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロキノ リン一 8—ィル） 一 2， 2—ジメチ ルプロパンァミ ド、 N— ( 1—へプチルー 6—ヒ ドロキシメチル一 5， 7—ジメ チルー 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロキノ リン一 8—ィル） 一 2， 2—ジメチル プロパンァミ ド、 N— ( 1一才クチル一 6—ヒ ドロキシメチルー 5 , 7—ジメチ ルー 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロキノ リン一 8—ィル） 一 2, 2—ジメチルプ 口パンアミ ド、 N— ( 1—ノニル一 6—ヒ ドロキシメチルー 5， 7 -ジメチルー 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロキノリン一 8—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパ ンアミ ド、 N— (1—デシルー 6—ヒ ドロキシメチルー 5， 7—ジメチルー 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 8—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンァ ミ ド等、 またはその医薬上許容される塩が挙げられる。
②本発明化合物において、 R' 、 R2 および R5 のいずれか 1つが、 ヒ ドロキ シル基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基または—NR9 R'° (R9 お よび RI Qは、 それぞれ独立して水素原子または低級アルキル基である） で表され る基であり、 残りの 2つは、 それぞれ独立して水素原子、 低級アルキル基または 低級アルコキシ基である場合、 下記一般式 （ l i e) に示される化合物が好まし い。
Figure imgf000014_0001
〔式中、 Rlc、 R2cおよび R5Cのいずれか 1つは、 ヒ ドロキシル基、 カルボキシ ル基、 アルコキシカルボニル基または一 NR9cR1 Dc (R9eおよび Rlflc は、 そ れぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を示す） で表される基を示し、 残 りの 2つは、 それぞれ独立して水.素原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ 基を示し、
R3cおよび R4eのいずれかは、 — NHCOR {R7Cは、 アルキル基、 アルコ キシアルキル基、 アルキルチオアルキル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキル アルキル基、 ァリール基、 ァリールアルキル基または一 NHR8e (R8eは、 アル キル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 ァリール基またはァリ ールアルキル基を示す） で表される基を示す } で表される基を示し、 残りは、 水 素原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し、
R6eは、 アルキル基、 アルケニル基、 アルコキシアルキル基、 アルキルチオア ルキル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基またはァリールアルキ ル基を示す〕
より好ましい化合物としては、 上記一般式 （l i e) において、 および R3' は、 それぞれ独立して水素原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、 R2cはカルボキシル基であり、 R "は一 NHCOR7e (R7eは、 アルキル基、 シ クロアルキル基またはシクロアルキルアルキル基である） で表される基であり、 Ricは水素原子であり、 R6cはアルキル基、 シクロアルキル基またはシクロアル キルアルキル基である化合物である。
さらにより好ましい化合物としては、 上記一般式 （l i e) において、 Rleは 水素原子または低級アルキル基であり、 R3cは低級アルキル基であり、 は力 ルポキシル基であり、 R4cは— NHCOR7c (R7cは、 アルキル基である） で表 される基であり、 R5cは水素原子であり、 R6cはアルキル基である化合物である。 最も好ましい化合物としては、 例えば N— （ 1一へキシル— 5—カルボキシー 6ーメチルイン ドリ ンー 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンァミ ド、 N— ( 1ーォクチル一 5—カルボキシー 6—メチルインドリン一 7—ィル） 一2， 2 - ジメチルプロパンアミ ド、 N— ( 1—デシル一 5—カルボキシー 6—メチルイン ドリンー 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド、 N— (1—へキシル一 5—力ルボキシー 4 , 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチル プロパンアミ ド、 N_ ( 1—ォクチル一 5—カルボキシ一 4， 6—ジメチルイン ドリン一 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンァミ ド、 N— ( 1—デシルー 5 —カルボキシー 4, 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプ 口パンアミ ド等、 またはその医薬上許容される塩が挙げられる。
化合物 （I) は、 医薬上許容される塩を形成していてもよい。 化合物 （I) 力 塩基性の基を有する場合は酸付加塩を形成することができるが、 かかる酸付加塩 を形成するための酸としては、 塩基性部分と塩を形成し得、 かつ医薬上許容され る酸であれば特に制限はない。 かかる酸としては塩酸、 硫酸、 リン酸、 硝酸等の 無機酸、 シユウ酸、 フマル酸、 マレイン酸、 クェン酸、 酒石酸、 メタンスルホン 酸、 トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。
また、 化合物 （ I ) がカルボキシル基等の酸性の基を有する場合は、 例えばァ ルカリ金属塩 （例えばナトリウム塩、 カリウム塩等） 、 アルカリ土類金属塩 （例 えばカルシウム塩、 マグネシウム塩等） 、 有機塩基塩 （例えばトリェチルァミ ン 塩、 ジシクロへキシルァミン塩、 ピリジン塩等） 等を形成することができる。 本発明化合物 （ I ) およびその医薬上許容される塩は、 以下の製法 1〜7のい ずれかの方法により製造することができる。
法 1
Figure imgf000017_0001
R11 R
1) ヒドロキシアルキル化
2)還元
3)ァミノ基の «S
4) ノ、 πゲン化
Figure imgf000018_0001
) ヒト *口キシル基、 酸性基
または一 NRi R19 1)二下口基の導入 で示される基の導入 2)ニトロ基の 3元 ) ヒドロキシル基、
またはァミノ基の保護
Figure imgf000018_0002
( I V) 3
Figure imgf000018_0003
R16中の保 S¾の！ fit
Figure imgf000018_0004
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
ZS8Z0/96df/lDd «法4
Figure imgf000020_0001
R14C02H (V) またはカル ボキシル基におけるその反応 性誘導体 または R8NCO (VI)
Figure imgf000020_0002
裂法 5
1) シァノ基の導人
2) シァノ基の加水^
3) カルボキシル基の保護
Figure imgf000021_0001
(XXV I I I) (XXI X)
Figure imgf000021_0002
R 20中の保護基の说雜
Figure imgf000021_0003
製法 6
Figure imgf000022_0001
(XXXI I I)
Figure imgf000022_0002
R2i中の保讒基の说離
Figure imgf000022_0003
製法 7
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
〔上記各式中、 R6 、 R7 、 R8 、 R9 および R'°は、 それぞれ前記と同意で ある。 R11および R'2は、 それぞれ独立して水素原子、 低級アルキル基または低 級アルコキシ基を、 R'3は、 ァミノ保護基を、 R14は、 アルキル基、 アルコキシ アルキル基、 アルキルチオアルキル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアル キル基、 ァリール基またはァリールアルキル基を、 R'5は、 ハロゲン原子で置換 されたアルキル基またはアルケニル基を、 R16は、 ヒ ドロキシル基または保護さ れたヒ ドロキシル基、 酸性基または保護された酸性基、 アルコキシカルボニル基 または一 NRl 8R'9 (Rl 8、 R'9は、 それぞれ独立して水素原子、 低級アルキル 基またはアミノ保護基を示す） で置換されたアルキル基またはアルケニル基を、 R17は、 ヒ ドロキシル基、 酸性基、 アルコキシカルボニル基または— NR9 R1 C で置換されたアルキル基またはアルケニル基、 R 2 °は保護されたカルボキシル基 を、 R21は保護されたヒ ドロキシル基を、 R22は— NR'8R19 (R18、 R19は前 記と同意である） を示す〕
R13、 R18および R19におけるァミノ保護基としては、 例えばホルミル、 ァセ チル、 モノクロロアセチル、 ジクロロアセチル、 トリフルォロアセチル、 メ トキ シカルボニル、 エトキシカルボニル、 ベンジルォキシカルボニル、 p—二トロべ ンジルォキシカルボニル、 ジフエニルメチルォキンカルボニル、 メ トキシメチル ォキシカルボニル、 2, 2 , 2—トリクロ口エトキンカルボニル、 トリメチルシ リル、 2—メチルスルホニルェチルォキシカルボニル、 tert—ブトキシカルボ二 ル、 トリチル等が挙げられる。
R'6および R21におけるヒ ドロ.キシ保護基としては、 例えばホルミル、 ァセチ ル、 モノクロロアセチル、 ジクロロアセチル、 トリフルォロアセチル、 メ トキシ カルボニル、 エトキシカルボニル、 ベンジルォキシカルボニル、 2， 2， 2—ト リクロロエトキンカルボニル、 ベンゾィル、 トリチル、 テトラヒ ドロビラニル、 トリメチルシリル等が挙げられる。
R16および R2°における酸性基保護基は、 カルボキシル保護基の場合、 例えば メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチル、 t e r t —ァミル、 ベンジル、 p—二ト口ベンジル、 p—メ トキシベンジル、 ベンスヒ ドリル、 p—二トロフエニル、 メ トキシメチル、 ェト キシメチル、 ベンジルォキシメチル、 メチルチオメチル、 トリチル、 2， 2 , 2 一 トリクロロェチル、 トリメチルシリル、 ジフヱニルメ トキシベンゼンスルホ二 ルメチル、 ジメチルアミノエチル等が挙げられる。
これら上記の保護基は、 自体既知の方法によって脱離することができ、 その脱 離手段としては、 その保護基の種類に応じて、 酸による分解 （例えばホルミル、 tert—ブトキシカルボニル、 トリチル、 テトラヒ ドロビラニル等は、 塩酸やトリ フルォロ酢酸等の酸による分解） 、 塩基による分解 （例えばァセチル、 ジクロロ ァセチル、 トリフルォロアセチル等は、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 炭 酸ナトリウム、 重炭酸ナトリウム等の塩基による分解） 、 接触還元 （例えばベン ジル、 ベンジルォキシカルボニル等は、 パラジウム—炭素等による分解） 等の方 法が挙げられる。 本発明の目的化合物および原料化合物の製法を次に詳細に説明 する。
(製法 1 )
化合物 （ I V ) は、 化合物 （ I I I ) 〔J. Eri c Nordlander, et al.， J. Org. Chem.， 46, 778-782 (1981), Robin D. Clark, et al.， Heterocycle, 22, 195- 221 (1984)， Vernon H. Brown, et al. , J. Heterocycle. Chem. , 6(4), 539-543 (1969)を参照〕 を還元し、 インドリン骨格に導き、 アミノ基を保護した後、 ベン ゼン環上に自体既知の方法にて二ト口基を導入し、 パラジゥムー炭素等の触媒を 用いて二ト口基の還元を行い製造.することができる。
化合物 （V I I ) は、 化合物 （I V) に化合物 （V) またはカルボキシル基に おける反応性誘導体、 または化合物 （V I ) を反応させて製造することができる c 当該反応は、 通常不活性溶媒中で行われる。 不活性溶媒としては、 具体的には アセトン、 ジォキサン、 ァセトニトリル、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 塩化メチレ ン、 塩化エチレン、 テトラヒ ドロフラン、 齚酸ェチル、 N， N—ジメチルホルム アミ ド、 ピリジン、 水等、 またはこれらの混合物等が挙げられる。 また、 トリェチルァミ ン、 ピリ ジン、 4—ジメチルァミ ノ ピリ ジン、 炭酸カリ ゥム等の塩基を使用することができる。
反応温度は通常一 1 0〜1 60°C、 好ましくは 0〜60°Cであり、 反応時間は 通常 30分〜 1 0時間である。
化合物 （V) は遊離カルボン酸のまま、 あるいはその反応性誘導体として本反 応に用いられ、 いずれの態様も本反応に包含される。 即ち、 遊離酸あるいはナト リウム、 カリウム、 カルシウム、 トリェチルァミン、 ピリジン等の塩として、 あ るいはその酸ハライ ド （酸クロライ ド、 酸プロマイ ド等） 、 酸無水物、 混合酸無 水物 〔置換リン酸 （ジアルキルリン酸等） 、 アルキル炭酸 （モノェチル炭酸等） 等〕 、 活性アミ ド （イミダゾ一ル等とのアミ ド） 、 エステル （シァノメチルエス テル、 4—ニトロフエニルエステル等） 等の反応性誘導体として当該反応に供さ れる。
また、 この反応において、 化合物 （V) を遊離酸または塩の状態で使用する場 合には、 縮合剤の存在化で反応を行うのが好ましく、 縮合剤としては、 例えば N, N' —ジシクロへキシルカルポジイミ ド等の N， N' —ジ置換カルポジイミ ド類 ; 1ーェチルー 3— ( 3 ' -ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド、 N—シク 口へキシルー N' —モルホリノエチルカルボジイミ ド、 N—シクロへキシルー N' 一 （4ージェチルアミノシクロへキシル） カルボジイミ ド等のカルボジイミ ド化 合物； N, Ν' 一カルボニルジイミダゾール、 Ν, Ν' ーチォニルジイミダゾー ルのようなァゾライ ド化合物等の脱水剤等が用いられる。 これらの縮合剤を用い た場合、 反応はカルボン酸の反応.性誘導体を経て進行すると考えられる。 化合 物 （V I I) は、 化合物 （V I I) にハロゲノアルキル化 〔R.C.Fuson.et al., Org. React. , 1， 63(1969), G. A.01 ah. et al., "Friedel Crafts and Related R eactions" Vol. 2. 659(1964)を参照〕 を行うことにより製造することができる。 化合物 （I X) は、 化合物 （V I I I) に自体既知な置換基変換反応により、 ヒ ドロキシル基、 カルボキシル基等の酸性基または— NR9 R1-で示される基に 変換後、 必要であれば、 それぞれ対応する保護基を導入して製造することができ る o
化合物 （X I I) は、 化合物 （I X) の R 13のァミノ保護基を自体既知の方法 により脱離後、 化合物 （X) に導き、 化合物 （XI) を用い N—アルキル化を行 うことにより製造することができる。
当該 N—アルキル化反応は、 通常不活性溶媒中で行われる。 不活性溶媒として は、 具体的にはアセトン、 ジォキサン、 ァセトニトリル、 クロ口ホルム、 ベンゼ ン、 塩化メチレン、 塩化エチレン、 テトラヒ ドロフラン、 酢酸ェチル、 N， N- ジメチルホルムアミ ド、 ピリジン、 水等、 またはこれらの混合物等が挙げられる c また、 トリェチルアミン、 ピリジン、 4ージメチルァミノピリジン、 炭酸力リ ゥム等の塩 ¾を使用することができる。
反応温度は通常— 1 0〜1 00°C、 好ましくは 0〜60 °Cであり、 反応時間は 通常 30分〜 1 0時間である。
化合物 （l a) は、 化合物 （X I I) の R 16中の保護基をそれぞれ自体既知の 方法により脱離することにより製造することができる。
(製法 2)
化合物 （X I I I) は、 化合物 （I I I) をヒ ドロキシアルキル化 〔Adof H. P lipp., et al., J. Med. Chem , 19(3)， 391- 395(1976)を参照〕 後、 還元し、 ィ ンドリン骨格に導き、 アミノ基を保護した後、 ヒドロキシル基をハロゲン化し製 造することができる。
化合物 （X I V) は、 （製法 1 ) の化合物 （VI I I) から化合物 （ I X) を 得る方法に準じて同様に化合物 （.XI I I) から製造することができる。
化合物 （XV) は、 自体既知の方法にてニトロ基の導入、 ニトロ基の還元を行 うことにより、 化合物 （X I V) から製造することができる。
化合物 （XV I) は、 （製法 1) の化合物 （I V) から化合物 （V I I) を得 る方法に準じて同様に化合物 （XV) から製造することができる。
化合物 （l b) は、 （製法 1 ) の化合物 （ I X) から化合物 （l a) を得る方 法に準じて同様に化合物 （XV I) から化合物 （XV I I) および化合物 （X I I I) を経て、 製造することができる。
(製法 3)
化合物 （X I X) は、 自体既知の方法 （例えば、 クロラニール、 パラジウム一 炭素等を用いる酸化） にて化合物 （X) を酸化し、 製造することができる。
化合物 （I c) は、 （製法 1) の化合物 （X) から化合物 （l a) を得る方法 に準じて同様に化合物 （X I X) から化合物 （XX) を経て、 製造することがで き Q ο
(製法 4)
化合物 （XX I) は、 水素化リチウムアルミニウム—塩化アルミニウム等の通 元剤を用いて 2， 3—ジヒ ドロキノ リン— 4一オン誘導体 〔J. R Merchant, et al.， J. Chem. So Perkin I， 932-935 (1972) を参照〕 を還元し、 製造するこ とができる。
化合物 （XX I I I) は、 自体既知の方法にて化合物 （XX I) のアミノ基を 保護し、 化合物 （XX I I) を製造後、 （製法 1) の化合物 （V I I) から化合 物 （VI I I) を得る方法に準じて同様に化合物 （XX I I) から製造すること ができる。
化合物 （XXV) は、 （製造 1) の化合物 （V I I I) から化合物 （I X) 、 化合物 （X) を経て化合物 （X I I) を得る方法に準じて同様に化合物 （XX I V) を経て、 化合物 （XX I I I) から製造することができる。
化合物 （XXVI) は、 自体既知の方法にてニトロ基の導入、 ニトロ基の還元 を行うことにより、 化合物 （XX.V) から製造することができる。
化合物 （XXV I I) は、 （製造 1) の化合物 （I V) から化合物 （V I I) を得る方法に準じて同様に化合物 （XXV I) から製造することができる。 化合物 （I d) は、 （製造 1) の化合物 （XI I) から化合物 （I a) を得る 方法に準じて同様に化合物 （XXV I I) から製造することができる。
(製法 5)
化合物 （XX I X) は、 （製法 1) の化合物 （X) から化合物 （X I I) を得 る方法に準じて、 同様に化合物 （XXV I I I) [W. G. Gall.etal., J.Org. Chem. , 20, 1538(1955) を参照] から製造することができる。
化合物 （XXX) は、 自体既知の方法にて化合物 （XX I X) のハロゲンをシ ァノ基に変換し、 シァノ基の加水分解、 次いで得られたカルボキシル基に保護基 を導入することによつて製造することができる。
化合物 （XXX I) は、 化合物 （XXX) のニトロ基を自体既知の方法にて還 元し、 （製法 1) の化合物 （I V) から化合物 （V I I) を得る方法に準じて同 様に化合物 （XXX) から製造することができる。
化合物 （I e) は、 化合物 （XXX I) の 中の保護基を自体既知の方法に より脱離することにより製造することができる。
(製法 6)
化合物 （XXX I I) は、 化合物 （I V) のアミノ基を自体既知の方法により ヒドロキシル基に変換し、 ヒドロキシル基に保護基を導入することによって製造 することができる。
化合物 （XXX I I I) は、 自体既知の方法によってニトロ基の導入、 ニトロ 基の還元を行うことにより、 化合物 （XXX I I) から製造することができる。 化合物 （XXX I V) は、 （製法 1) の化合物 （IV) から化合物 （V I I) を得る方法に準じて同様に化合物 （XXX I I I) から製造することができる。 化合物 （XXXV) は、 （製法 1) の化合物 （I X) から化合物 （X) を経て、 化合物 （X I I) を得る方法に準じて同様に化合物 （XXX I V) から製造する ことができる。
化合物 （I f) は、 化合物 （XXXV) の R2'中の保護基を自体既知の方法に より脱離することにより製造することができる。
(製法 7)
化合物 （XXXV I) は、 化合物 （I V) のアミノ基を自体既知の方法により アルキル化またはァミノ基の保護基を導入することによって製造することができ o 化合物 （XXXV I I) は、 自体既知の方法によってニトロ基の導入、 ニトロ 基の還元を行うことにより、 化合物 （XXXV I) から製造することができる。 化合物 （XXXV I I I) は、 （製法 1) の化合物 （I V) から化合物 （V I I) を得る方法に準じて同様に化合物 （XXXV I I) から製造することができ る o
化合物 （XXX I X) は、 （製法 1) の化合物 （I X) から化合物 （X) を経 て、 化合物 （X I I) を得る方法に準じて同様に化合物 （XXXV I I I) から 製造することができる。
化合物 （I g) は、 化合物 （XXX I X) の R22中の保護基を自体既知の方法 により脱離することにより製造することができる。
上記の方法にて得られた本発明化合物 （I) は、 従来公知の方法 （例えばクロ マトグラフィー、 再結晶等） にて、 精製することができる。
また、 当該化合物 （I) は、 自体公知の方法にて、 医薬上許容される塩にする ことができる。
本発明の化合物 （I) またはその医薬上許容される塩を含有してなる医薬組成 物には、 さらに添加剤等を配合することができる。 添加剤としては、 例えば賦形 剤 （例えばデンプン、 乳糖、 砂糖、 炭酸カルシウム、 リン酸カルシウム等） 、 結 合剤 （例えばデンプン、 アラビアゴム、 カルボキシメチルセルロース、 ヒドロキ シプロピルセルロース、 結晶セルロース等） 、 滑沢剤 （例えばステアリン酸マグ ネシゥ厶、 タルク等） 、 崩壌剤 （例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム、 タルク等） 等が挙げられる。
上記成分等を混合した後、 混合物を自体公知の手段に従い、 例えばカプセル剤、 錠剤、 細粒剤、 顆粒剤、 ドライシロップ等の経口投与用、 または注射剤、 座剤等 の非経口投与用の製剤とすることができる。
本発明化合物 （I) またはその医薬上許容される塩の投与量は、 投与対象、 症 状、 その他によって異なる力、'、 例えば高コレステロール血症患者に対して、 成人 に経口投与する場合、 1回量 0. lmg〜5 Omg/kg体重を 1日 1〜3回程 度投与すればよい。
本発明化合物 （I ) またはその医薬上許容される塩は、 哺乳動物 （ヒト、 ゥシ、 ゥマ、 ィヌ、 ネコ、 ゥサギ、 ラッ ト、 マウス、 ハムスター等） に対して、 優れた
ACAT阻害作用および脂質過酸化阻害作用を示し、 A C A T阻害剤および脂質 過酸化阻害剤として有用である。 即ち、 動脈硬化症、 高脂血症、 糖尿病における 動脈硬化性病変、 脳および心臟等の虚血性疾患等の予防および治療に有用である c 次に実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、 本発明はこれらによって 限定されるものではない。
実施例 1
N- ( 1ーォクチルー 5—ヒ ドロキシメチルー 4， 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド
( 1 ) N— ( 1—ァセチル一 5—クロロメチルー 4， 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド 7. 0 gを CH3 CN/DMF = 1 1の混合溶媒 5 0 m 1に溶解後、 酢酸カリウム 1 2. O gを加え、 60 ^に て 1時間攪拌した。 CH3 CNを減圧留去し、 A cOE t 2 0 0 m 1を加え、 水 洗後、 無水芒硝にて乾燥し、 Ac OE tを減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （溶出溶媒： CHC 13 ZMeOH l ZO l 0 1 ) にて精製し、 N— （ 1—ァセチルー 5—ァセトキシメチル一 4， 6—ジメチルイ ンドリン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロバンアミ ド 7. 5 gを得た。
Ή-NMR (CDC 1 a ) δ ：
1.27 (9H， s， -C(CH3)3),
2.04 (-3H, s， OCOCHs),
2.23, 2.26， 2.30 (9H， sX3, - CH3x2， >NC0CH3),
3.00 (2H， br， Indoline C3-H)，
4.05 (2H， br, Indoline C2- H),
5.20 (2H, s， - CH20- )，
9.10 (1H， br, >NH). (2) N— ( 1—ァセチル一 5—ァセトキシメチル一 4， 6—ジメチルインドリ ン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド 7. 5 gを E t OH7 0m l に溶解し、 NaOH8. 3 gの水 2 Om lの溶液を加え、 1 0時間還流した。 E t OHを減圧留去し、 CHC 13 2 0 0 m lを加え、 水洗後、 無水芒硝にて乾燥 し、 CHC 13 を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 溶出溶媒： CHC 13 ZMe OH= l/0〜l 0 1) にて精製し、 N— （5— ヒ ドロキシメチルー 4, 6—ジメチルインドリル一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチ ルプロパンアミ ド 3. 0 gを得た。
Ή-NMR (CDC 13 ) 5 ：
1.35 (9H, s, - C(CH3)3)，
2.23, 2.26 (6H， sX2， -CH3X2)，
2.99 (2H， t, J=8.5Hz, Indoline C3- H),
3.58 (2H， t， J=8.5Hz, Indoline C2-H)，
4.65 (2H, s， -Ci OH),
7.10 (2H， br， OH, >NH).
(3) N— ( 5—ヒドロキシメチルー 4， 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） — 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド 1. 5 gを DMF 1 5 m 1に溶解し、 1ーョ ードオクタン 2. 6 gおよび K2 C03 1. 5 gを加え、 窒素気流下 50 にて 2時間搜拌した。 Ac OE t 2 00 m lを加え、 水洗後、 無水芒硝にて乾燥し、 A cOE tを減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出 溶媒： CHC 13 MeOH = l.Z0〜l 0 1) にて精製し、 表題化合物 1.
0 gを得た。
1 R(Nujol) cm—1: 1652， 1600， 1508.
Ή-NMR (CDC 1 a ) δ ：
0.70〜1.10 (3Η， br, -（。Η2)7 ϋ3),
1.10〜1·70 (12H, m， -CH2(CH2)6CH3),
1.37 (9Η, s， - C(CH3)3), 2.14, 2.22 (6H, sX2, -CH3x2)，
2.87 (2H, t， J=8.5Hz, Indoline C3- H)，
3.14 (2H, t， J=7.5Hz， 〉NCH2- )，
3.42 (2H， t, J=8.5Hz, Indoline C2- H),
4.62 (2H， s, -CH^OH),
6.86 (2H， br， OH, >NH).
実施例 2
N- ( 1—ォクチル一 5—ジメチルァミノメチル一 4, 6—ジメチルインドリ ン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド
( 1 ) N— （ 1—ァセチルー 5—クロロメチル一 4， 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンァミ ド 2. O gを CHC 13 4 0m lに 溶解し、 （CH3 ) 2 NH · HC 1 3. 5 gおよび K2 C03 1 1. 8 gを加え- 室温にて 4時間攪拌した。 CHC 1 3 3 0 0 m lを加え、 2 N—塩酸、 2 N— N a OH水および飽和食塩水にて順次洗浄後、 無水芒硝にて乾燥した。 CHC 13 を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： CHC 13 /Me OH= 1 0Z1〜1 Z1 ) にて精製し、 N— （ 1—ァセチルー 5—ジ メチルアミノメチル一 4， 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） 一 2, 2—ジメ チルプロパンアミ ド 7 0 O mgを得た。
Ή-NMR (CDC 13 ) δ ：
Figure imgf000033_0001
2.12, 2.15 (6H, sX2, -CH3x2),
2.24 (6H, s, -N(CH3)2)，
2.31 (3H, s， >NC0CH3),
3.00 (2H， br, Indoline C3-H)，
3.35 (2H, s， >NCH2-),
4.15 (2H, br, Indoline C2-H)，
9.23 (1H， br, 〉NH). (2) N- ( 1ーァセチル一 5—ジメチルアミノメチルー 4， 6—ジメチルイン ドリン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド 1. O gを Me OH I O m 1に溶解し、 N a OH 5 8 O mgの水 3m lの溶液を加え、 6 0てにて 2時間 攪拌した。 Me OHを減圧留去し、 CHC 13 1 0 0 m 1を加え、 飽和食塩水に て洗浄後、 無水芒硝にて乾燥した。 CHC 13 を減圧留去し、 N— （5—ジメチ ルァミノメチル一 4， 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチル プロパンァミ ド 7 0 0 mgを得た。
Ή-NMR (CDC 1 3 ) δ ：
1.30 (9Η, s, - C(CH3)3)，
2.19 (12H, s, -CH3 2, -N(CH3)2)，
3.00 (2H， t， J=8.5Hz, Indoline C3-H),
3.28 (2H， s, >NCH2-),
3.55 (2H, t, J=8.5Hz, Indoline C2-H),
4.40 (1H， br, 〉NH)，
7.20 (1H， br, >NH).
(3) N— （5—ジメチルアミ ノメチルー 4， 6—ジメチルイン ドリ ン一 7—ィ ル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド 7 0 01118を0]^ 7 m 1に溶解し、 窒 素気流下 5°Cにて N aH (P= 6 0 %) 1 6 Omgを加え、 同温度にて 3 0分攙 拌後、 1一ョードオクタン 2 4 O mgを加え、 3 0 にて 3時間擾拌した。 A c OE t 2 0 0 m 1を加え、 水洗後、 無水芒硝にて乾燥し、 A c 0 E tを減圧留去 した。 残渣をシリカゲルカラムク.口マトグラフィー （溶出溶媒： CHC 13 /M e OH= 1 0Z1〜3/ 1 ) にて精製し、 表題化合物 5 0 O mgを得た。
I R(Nujol) cm— 1： 1654, 1600.
Ή-NMR (CDC 1 3 ) δ ：
0.70〜1.10 (3H， br, -(0Η2)τ0Η3),
1.10〜1.70 (12Η， m, -CH2 (CH2)6CH3)，
1.33 (9Η， s, - C(CH3)3)， 2.00， 2.09 (6H， sx2, - CH3X2)，
2.23 (6H， s， - N(CH3)2)，
2.85 (2H, t, J=8.5Hz, Indoline C3- H)，
3.18 (2H， br-t, 〉NCH2-)，
3.38 (2H， t, J=8.5Hz, Indoline C2- H)，
6.84 (1H， br, >NH).
実施例 3
N- ( 1—ォクチルー 5—エトキシカルボニルメチル一 4， 6—ジメチルイン ドリンー 7—ィル） 一 2, 2ージメチルプロパンァミ ド
(1 ) 1—ァセチルー 5—ブロモ一 4， 6—ジメチル一 7—ニトロインドリン 3 0 gを CHC 13 /MeOH = 1 /1の混液 6 0 0 m lに溶解し、 5 % P d— C 5. 0 gを加え、 3 5てにて接触水素添加した。 析出物を Pd— Cと共にろ取し、 CHC 13 3 0 0 m lを加え、 飽和重曹水にて洗浄した。 ろ液は溶媒を減圧留去 し、 CHC 13 3 0 0 m lを加え、 飽和重曹水にて洗浄し、 先の CHC 13 層と 合わせた。 合わせた CHC 13 層を飽和食塩水にて洗浄し、 無水芒硝にて乾燥後、 CHC 13 を減圧留去した。 残渣を CHC 13 1 5 0m lに溶解し、 1 0°Cにて 塩化ビバロイル 1 1. 78ぉょび£ 3 ^^ 1 0. 8 gを順次加えた。 室温にて 1 時間攪拌し、 CHC 13 2 0 0 m lを加え、 5 %クェン酸水、 水にて順次洗浄し、 無水芒硝にて乾燥した。 CHC l a を減圧留去し、 得られた粗結晶を冷 E t 2 0 1 0 0m lにて洗浄し、 N— ( 1ーァセチル一 4， 6一ジメチルインドリン一 7—ィル） 一 2， 2 -ジメチルプロパンアミ ド 2 1 gを得た。
I R (Nuiol)cm— 1 ： 1676, 1639, 1581.
Ή-NMR (CDC 13 ) δ ：
1.24 (9Η, s, - C(CH3)3),
2.17 (6H， s, - CH3X2)，
2.30 (3H， s， >NC0CHa),
2.99 (2H， t， J=8.5Hz, Indoline C3-H)， 4.10 (2H, t, J=8.5Hz, Indoline C2-H)，
6.87 (1H， s, Indoline C5-H)，
9.10 (1H， br， >NH).
( 2 ) N— （ 1—ァセチル一 4， 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） 一 2， 2 —ジメチルプロパンアミ ド 2 0. 0 gを濃塩酸 1 0 0m 1に溶解し、 3 5%ホル マリン 8. 5 gおよび塩化亜鉛 1. 8 gを加え、 塩化水素ガスを吹き込みながら、 4 0〜5 0°Cにて 2時間撹拌した。 反応液を氷水に注加後、 CHC 13 4 0 0 m 1にて抽出し、 CHC 13 眉を飽和食塩水にて 2回洗浄後、 無水芒硝にて乾燥し た。 CHC 13 を減圧留去し、 N— (1—ァセチル— 5—クロロメチル— 4， 6 一ジメチルインドリンー 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンァミ ド 2 1 gを 得た。
I R (Nujol)cm— 1 ： 1679， 1645， 1587.
Ή-NMR (CDC 13 ) δ ：
1.27 (9Η, s, -C(CH3)3)，
2.25 (3H， s， -CH3)，
2.30 (6H, s， -CH3, >NC0CH3),
3.00 (2H， br, Indoline C3- H)，
4.05 (2H, br, Indoline C2-H),
4.68 (2H， s， - CH2C1)，
9.16 (1H, br, >NH).
(3) N— （ 1一ァセチルー 5—クロロメチルー 4， 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンァミ ド 2 1 gを CH3 CN 1 50m lに 懸濁し、 Na CN 8. l gおよび 1 8—クラウン一 6—エーテル 8 7 0 mgを加 え、 1 5時間還流した。 CH3 CNを減圧留去し、 CHC 13 3 0 0 m lを加え、 水洗後、 無水芒硝にて乾燥し、 CHC 1 を減圧留去した。 得られた残渣を沸騰 Me OHにて洗浄し、 N—（1—ァセチル一 5—シァノメチル一 4， 6—ジメチル インドリン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド 1 5. 5 gを得た。 I R (Nujol)cnT' : 2232, 1678, 1639.
Ή-NMR (CDC 1 a ) δ ：
1.27 (9H, s， - C(CH3)3)，
2.26， 2.30, 2.40 (9H, sx3， - CH3X2， >NC0CH3),
3.00 (2H， br， Indoline C3-H)，
3.66 (2H, s， -CHzCN),
4.05 (2H， br， Indoline C2-H)，
9.21 (1H, br, >NH).
(4) N- ( 1一ァセチルー 5—シァノメチルー 4， 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド 5. 0 gを n— P r OH 25m l に懸濁し、 N a OH 9. 6 gの水 1 0m lの溶液を加え、 オートクレーブ中窒素 気流下 9 0てにて 8時間攪拌した。 水層を分離し、 有機層を 2 N—塩酸にて中和 し、 溶媒を減圧留去した。 残渣を E t OH 2 0 0 m 1に懸濁し、 1 0 N— HC 1 -E t OH 7. 2m lを加え、 1時間還流した。 E t 0 Hを減圧留去し、 飽和重 曹水にて中和後、 A c OE t 2 0 0m lにて抽出した。 A c OE t層を水洗し、 無水芒硝にて乾燥後、 Ac OE tを減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （溶出溶媒： CHC l s ZMe OH= l/0〜2 0/1 ) にて精製 し、 N— （5—エトキシカルボ二ルメチルー 4， 6—ジメチルインドリン一 7— ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド 3. 0 gを得た。
I R (Nuj'ol)cm一1： 1732, 1654.
Ή-NMR (CDC 13 ) δ ：.
1.34 (9H， s， - C(CH3)3),
2.14， 2.18 (6H， sX2， - CH3X2)，
2.99 (2H， t, J=8.5Hz, Indoline C3- H),
3.56 (2H, t, J=8.5Hz, Indoline C2-H),
3.60 (2H， s, -CH2C02-),
4.11 (2H， q, J=7.8Hz, - CH2CH3)， 4.20 (1H， br， >NH),
7.00 (1H, br, >NH).
(5) N- ( 5—エトキシカルボニルメチル一 4， 6—ジメチルインドリン一 7 —ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド 3. 5 gを DMF 1 5 m 1に溶解し、 1 一ョードオクタン 5. 0 gおよび K2 C 03 2. 9 gを加え、 窒素気流下 5 0 °Cにて 2時間攪拌した。 A c OE t 2 0 0 m lを加え、 水洗後、 無水芒硝にて乾 燥し、 A c OE tを減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： CHC 1 3 ZMe OH= l /0〜5 0/ 1 ) にて精製し、 表題化合 物 3. 5 gを得た。
I R (Neat) cm—1 ： 1732, 1654, 1600.
Ή-NMR (C D C 13 ) δ ：
0.70〜1.10 (3Η, br, -(CH2) 7CH3.),
1.10〜1.70 (15H， m， -CH2CH3., - CH2 (CH2) 6CH3)，
1.33 (9H， s， -C(CH3)3),
2.04， 2.13 (6H， sX2, - CH3 X2)，
2.87 (2H， t， J=8.5Hz, Indoline C3-H),
3.12 (2H, t， J=7.5Hz, 〉NCH2-)，
3.39 (2H, t， J=8.5Hz, Indoline C2 - H)，
3.58 (2H, s， -CH2C02-)，
4.12 (2H, q, J=7.5Hz, -ClhCHa),
6.79 (1H， br, >NH).
実施例 4
N— ( 1—ォクチルー 5—カルボキシメチルー 4， 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド
N— ( 1—ォクチル一 5—エトキシカルボニルメチル一 4， 6—ジメチルイン ドリン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド 3. 5 8を£ 1: 01{ 5 0 m 1に溶解し、 N aOH l . 6 gの水 2 0m lの溶液を加え、 6 0 にて 1時間 攪拌した。 E t OHを減圧留去し、 残渣を水 2 0 m 1に溶解後、 A c OE t 2 0 m 1にて洗浄した。 水層を 2 N—塩酸にて中和し、 A c OE t 5 0 m 1にて抽出 後、 A c OE t層を飽和食塩水にて洗浄した。 無水芒硝にて乾燥後、 Ac OE t を減圧留去し、 表題化合物 2. 4 gを得た。
I R (Nujol)cm— ' ： 1732， 1651， 1600.
Ή-NMR (CDC 1 ) δ ：
0·70〜1.10 (3H， br， - (CH2) ),
1.10〜1.70 (12H， m， - CH2 (CH2)6CH3)，
1.33 (9H， s, - C(CH3)3)，
2.01， 2.15 (6H， sX2， - CH3X2)，
2.70〜3.20 (4H， m， Indoline C3-H， >NCH2- )，
3.41 (2H, t， J=8.5Hz, Indoline C2-H),
3.56 (2H， s, -CH2.C02H),
7.60 (1H, br, >NH),
7.90 (1H， br, -C02H).
実施例 5
N- ( 1—ォクチル一 5—カルボキシメチル一 4， 6—ジメチルインドリン一
7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド ·塩酸塩
N— （1ーォクチルー 5—エトキシカルボ二ルメチルー 4, 6—ジメチルイン ドリン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド 3. 5 gを E t OH 5 0 m 1に溶解し、 NaOH 1. 6 gの水 2 0 m 1の溶液を加え、 6 0°0にて 1時間 攪拌した。 E t OHを減圧留去し、 残渣を水 2 0m lに溶解後、 A c OE t 2 0 m 1にて洗浄した。 水層を塩酸にて pH 1〜2とし、 A c OE t 5 0 m lにて抽 出後、 A c OE t層を飽和食塩水にて洗浄した。 無水芒硝にて乾燥後、 A c OE tを減圧留去し、 表題化合物 2. 0 gを得た。
I R (Nujol)cm-'： 1722， 1654.
Ή-NMR (CDC 1 a ) δ ： 0.70〜1.10 (3H, br, -(CH2)TCH3),
1.10〜1.70 (12H, m， - CH2(CH2)6CH3)，
1.39 (9H, s， -C(CH3)3)，
2.06, 2.26 (6H， sx2， -CH3 2),
2.90〜3.30 (4H, m, Indoline C3- H， >NCH2- )，
3.50〜3.90 (2H, br-t, Indoline C2- H)，
3.72 (2H， s， -CH2C02H),
6.00〜マ.00 (1H, br, HC1),
9.05 (2H， br, >NH, - C02H).
実施例 6
N— （ 1 —ォクチル一 5—カルボキンメチルー 4， 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） ー 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド '硫酸塩
N- ( 1 —ォクチルー 5—エトキシカルボ二ルメチルー 4， 6—ジメチルイン ドリンー 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド 4. 0 gを E t OH 5 7 m 1に溶解し、 NaOH 1. 8 gの水 2 3 m 1の溶液を加え、 6 0^にて 1時間 援拌した。 E t OHを減圧留去し、 残渣を水 3 0m 1 に溶解後、 A c OE t 3 0 m 1にて洗浄した。 水層を硫酸にて p Hを 1〜2とし、 A c OE t 5 0m lにて 抽出後、 A c OE t層を飽和食塩水にて洗浄した。 無水芒硝にて乾燥後、 A c O E tを減圧留去し、 表題化合物 2. 5 gを得た。
I R (Nujol)cm— 1 ： 1718, 1654, 1637.
Ή-NMR (CDC 13 ) δ ：.
0.70〜1.10 (3Η, br, -(C^ Clk),
1.10〜1.70 (12H, m, - CH2(CH2)«CH3)，
1.33 (9H, s， - C(CH3)3),
2.02， 2.16 (6H， sX2， -CH3x2)，
2.80〜3.30 (4H， m, Indoline C3-H， >NCH2-)，
3.30〜3.70 (2H, br-t, Indoline C2-H)， 3.59 (2H， s， -CH2C02H),
6.00〜7.00 (2H， br, H2S04)，
7.20 (1H, br, -C02H)，
8.30 (1H， br, >NH).
実施例 7
N— ( 1—ォクチル一 5—カルボキシメチル一 4， 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） ー 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド '硝酸塩
N— ( 1—ォクチル一 5—エトキンカルボニルメチル一 4， 6—ジメチルイン ドリン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド 3. 0 gを E t OH 4 2 m 1に溶解し、 N a OH 1. 4 gの水 1 7 m 1の溶液を加え、 6 0 にて 1時間 攙拌した。 E t OHを減圧留去し、 残渣を水 2 0m lに溶解後、 A c OE t 2 0 m 1にて洗浄した。 水層を硝酸にて PHを 1〜 2とし、 A c OE t 5 0 m 1にて 抽出後、 A c OE t層を飽和食塩水にて洗浄した。 無水芒硝にて乾燥後、 A c O E tを減圧留去し、 表題化合物 2. 0 gを得た。
I R (Nujol)cm— '： 1724， 1654
Ή-NMR (CDC 1 a ) δ ：
0.70〜1.10 (3Η, br, -(CH2) 7¾)，
1.10〜1.70 (12H, m, - CH2(CH2)6CH3)，
1.33 (9H， s， -C(CH3)3)，
2.02， 2.21 (6H， sx2， -CH3 2),
2.80〜3.30 (4H, m, Indoline C3-H, >NCH2-),
3.50〜3.80 (2H, br-t, Indoline C2- H)，
3.64 (2H， s, -CH2.CO2H),
6.00〜7.00 (1H， br, 画 3)，
9.03 (2H, br, >NH, -C02H) .
実施例 8
N- ( 1 —ォクチル一 5—カルボキシメチルー 4, 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） 一 2, 2 —ジメチルプロパンアミ ド 'ナトリウム塩
N— （ 1ーォクチルー 5—エトキシカルボ二ルメチルー 4 , 6—ジメチルイン ドリン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド 3. 5 gをE t OH 5 0 m 1に溶解し、 NaOH 1. 6 gの水 2 0 m 1の溶液を加え、 6 0 にて 1時間 攙拌した。 E t OHを減圧留去し、 残渣を水 2 0 m 1に溶解後、 ダイヤイオン H P— 2 1 (7 0 m 1 ) に吸着させた。 水洗後、 5 0 %メタノール水にて溶出させ、 目的分画を減圧濃縮後、 凍結乾燥し、 表題化合物 1. 0 gを得た。
I R (Nujol)cm—1 ： 1630， 1605.
Ή-NMR (CDC 13 ) δ ：
0.70〜1.10 (3Η, br， -(CH2) ）,
1.10〜1.70 (12H, m, - CH2 (CH2)6CH3)，
1.38 (9H, s， - C(CH3)3),
1.93, 2.08 (6H, sX2, -CH3X2),
2.70〜3.20 (4H, m, Indoline C3-H, >NCH2-)，
3.30〜3.40 (2H, br-t, Indoline C2- H)，
3.15 (2H, s， -CI^COzNa),
8.54 (1H, br, >NH).
実施例 9
N- [ ( 1一才クチル一 3— （2—ヒ ドロキシェチル） 一 4， 6—ジメチルイ ンドリンー 7—ィル） ] 一 2, 2—ジメチルプロパンァミ ド
(1 ) 4, 6—ジメチルインドーノレ 1 3 0 gを E t 2 01 3 0 m 1に溶解し、 0 でにてォキザリルクロライ ド 2 3. 0 gを滴下した。 室温にて 5時間攪拌後、 E t 2 0を減圧留去し、 残渣に E t OH 20 0 m lを加え、 室温にて 1 5時間攪拌 後、 E t OHを減圧留去した。 残渣を CHC 13 2 0 0 m lに溶解し、 水洗後、 無水芒硝にて乾燥し、 CHC 13 を減圧留去した。 得られた残渣を、 L i A 1 H4
1 7. 0 gを E t 2 O 2 00 m 1に懸濁した溶液に加え、 2時間還流した。 反応 溶液を氷水に注加し、 A cOE t 2 0 0m lにて抽出後、 A c 0 E t層を水洗し、 無水芒硝にて乾燥後、 A c OE tを減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （溶出溶媒： CHC 13 ノ Me OH- S OZl l OZl ) にて 精製し、 3— （2—ヒ ドロキシェチル） 一 4， 6—ジメチルインドリン 1 3. 0 gを得た。
I R (Nujol)cm-1 ： 1456, 1377.
Ή-NMR (CDC 1 a ) δ ：
2.39， 2.63 (6Η, sX2， -CH3 X2),
3.13 (2H， t, J-7.0HZ, -CJ CHzOH),
3.86 (2H， t， J=7.0Hz, -CHzCHzOH),
6.69 (1H， s， Indole C5-H),
6.91 (2H, m, Indole C2-H， C7-H)，
6.92 (1H， br， -OH),
7.90 (1H， br, 〉NH).
( 2 ) 3— （ 2—ヒ ドロキシェチル） 一 4， 6—ジメチルインドリン 1 3. 0 g を A c OH 1 0 0 m 1に溶解し、 氷冷下 N a BH3 CN 8. 7 gを分割添加した c 同温度にて 1時間攪拌後、 反応液を氷水に注加し、 NaOH水にて中和後、 CH C 13 2 0 0 m lにて抽出した。 C H C 13 層を水洗し、 無水芒硝にて乾燥後、 CHC 13 を減圧留去した。 残渣をベンゼン 1 0 0 m lに溶解し、 A c 2 01 5 gおよび E t 3 N 8. 3 gを加え、 室温にて 1時間攪拌した。 A c OE t 2 0 0 m lを加え、 飽和重曹水、 5 %クェン酸水および飽和食塩水にて順次洗浄し、 無 水芒硝にて乾燥後、 溶媒を減圧留.去した。 残渣をシルカゲルカラムクロマトグラ フィー （溶出溶媒： CHC 13 ZMe OH= 5 0 1〜1 0/ 1 ) にて精製し、
1一ァセチルー 3— (2—ァセトキシェチル） 一 4， 6—ジメチルインドリン 1 3. 0 gを得た。
I R (NujoOcm"1 ： 1652, 1460.
Ή-NMR (CDC 1 a ) δ ：
1.60〜2.20 (2Η, m, - CH2CH20- )， 2.04 (3H, s， -OCOCHa),
2.24 (3H， s， >NC0CH3),
2.24, 2.30 (6H, sX2， - CH3x2),
3.34 (1H， m, Indoline C3-H),
3.94 (2H, m, Indoline C2- H)，
4.12 (2H, t, J=7.1Hz, -CH2CH2.0-),
6.67 (1H, s， Indoline C5-H),
7.90 (1H， s， Indoline C7-H).
(3) 1一ァセチルー 3— (2—ァセトキシェチル） 一 4， 6—ジメチルインド リン 2. 0 gを AcOH40m lに溶解し、 B r 2 1. 9 gを加え、 室温にて 3 0分攪拌した。 反応液を氷水に注加後、 析出物をろ取した。 CHC 13 に溶解後、 水洗し、 無水芒硝にて乾燥後、 CHC 13 を減圧留去した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： CHC 13 /Me OH = 50ノ 1〜1 0Z 1 ) にて精製し、 1一ァセチルー 3— （2—ァセトキシェチル） — 5—プロモ— 4, 6—ジメチルインドリンの粗結晶 2. 7 gを得た。 この粗結晶を碓酸 0. 4 7ml、 AcOHl 0mlおよび濃硫酸 1 0mlの混液に氷冷下分割添加し、 同 温度にて 4時間攪拌した。 反応液を氷水に注加し、 析出物をろ取し、 CHC 13 に溶解した。 水洗後、 無水芒硝にて乾燥し、 CHC 1 a を減圧留去した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： CHC l 3 ZMeOH=50 ノ1〜1 0ノ1 ) にて精製し、 1ーァセチル一 3— (2—ァセトキシェチル） 一 5—ブロモ一4， 6—ジメチルー 7—ニトロインドリン 1. 4 gを得た。
Ή-NMR (DMSO-d6 ) δ：
1.60〜2.20 (2Η, m，
Figure imgf000044_0001
1.99 (3H, s， -OCOCHa),
2.21 (3H， s， >NC0CH3),
2.38 (6H, s， -CH3X2)，
3.40 (1H, m, Indoline C3-H), 4.11 (2H, t, J=7.0Hz, -CHzCf^O-),
4.14 (2H， d， J=8.5Hz, Indoline C2-H).
(4) 1—ァセチルー 3— （2—ァセトキシェチル） 一 5—ブロモー 4， 6—ジ メチル一 7—ニトロインドリン 1. 4 gをベンゼン 2 0 m 1に溶解し、 5 %P d 一 C 5 0 O mgを加え、 常温常圧にて接触水素添加した。 P d— Cをろ過し、 ベ ンゼンを減圧留去した。 残渣を CHC 1 a 5 0 m lに溶解し、 飽和重曹水および 飽和食塩水にて順次洗浄し、 無水芒硝にて乾燥した。 得られた溶液に塩化ピバロ ィル 4 4 0 mgおよび E t 3 N 4 4 8 mgを加え、 室温にて 3 0分攪拌した。 5 %クェン酸水および飽和食塩水にて順次洗浄し、 無水芒硝にて乾燥後、 CHC 1 3 を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶出溶媒： CH C 1 3 ノ Me OH= 5 0ノ 1〜 1 0/1 ) にて精製し、 N— [ 1—ァセチルー 3 - (2—ァセトキシェチル） 一 4, 6—ジメチルインドリン一 7—ィル] 一 2，
2—ジメチルプロパンアミ ド 1. 0 gを得た。
I R (Nujol)cm— 1 ： 1730, 1649.
Ή-NMR (CDC 13 ) δ ：
1.27 (9Η, s, - C(CH3)3)，
1.60〜2.20 (2H, m, -CH2CH2O-),
2.06 (3H， s, -OCOCHa),
2.17， 2.22 (6H， s， -CH3X2)，
2.30 (3H， s, >NC0CH3)，
3.10 (1H， m, Indoline C3-H),
4.03 (2H, d， J=8.5Hz, Indoline C2- H)，
4.14 (1H, t， J=7.0Hz, -CHzCIhO-),
6.88 (1H， s, Indoline C5- H).
9.00 (1H, br, >NH)
(5) N- [1—ァセチルー 3— （2—ァセトキシェチル） 一 4， 6—ジメチル インドリン一 7—ィル] — 2 , 2—ジメチルプロパンアミ ド 4. 0 8を£ 1: 0^1 4 0m lに溶解し、 Na OH 2. 2 gの水 1 0m lの溶液を加え、 6 0 °Cにて 1 0時間攪拌した。 E t OHを減圧留去し、 CHC 13 1 0 0m lを加え、 水洗後、 無水芒硝にて乾燥し、 CHC 13 を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （溶出溶媒： CHC l 3 /Me OH= 5 0Zl〜 1 0/l) にて 精製し、 N— [3— （2—ヒ ドロキシェチル） 一 4, 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド 1. 6 gを得た。
Ή-NMR (CDC 13 ) δ ：
1.34 (9Η, s, -C(CH3)3)，
1.60〜2.20 (2H, m, -CikCHsOH),
2.17, 2.19 (6H， sX2， -CH3x2)，
3.20〜3.80
(7H, m, Indoline C2-H， C3-H， >NH, -CH2CH20H),
6.45 (1H, s， Indoline C5 - H),
7.20 (1H， br， -C0NH-).
(6) N— [3— （2—ヒ ドロキシェチル） 一 4, 6—ジメチルインドリン一 7 一ィル] — 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド 1. 6 gを DMF 1 5 m 1に溶解し、 1一ョードオクタン 3. 9 gおよび K2 C 03 2. 3 gを加え、 7 0°Cにて 1 0 時間攪拌した。 Ac OE t 2 0 0 m lを加え、 水洗後、 無水芒硝にて乾燥し、 A cOE tを減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶 媒： B e n z e n e /A c OE t - SZl 1/2) にて精製し、 表題化合物 3
0 0 mgを得た。
1 R (Nujol)cm—1 ： 1645, 1600.
Ή-NMR (CDC 13 ) δ ：
0.70〜1.00 (3Η, br t， - (CH2) 6(¾，
1.33 (9H， s， - C(CH3)3),
1.00〜2.00 (14H, m， -（CH2)6CH3, -Cl CHaOH),
2.07， 2.16 (6H， s x2， - CH3X2), 2.60〜3.60
(8H， m, Indoline C2- H， C3-H， >NCH2-, -CH2OH),
6.44 (1H， s, Indoline C5-H)，
6.78 (1H， br, -C0NH-).
実施例 1 0
N— [ ( 1—ォクチルー 3— （ 2—メ トキシカルボニルェチル） 一 4， 6—ジ メチルインドリンー 7—ィル） ] 一 2， 2—ジメチルプロパンァミ ド
(1 ) 1—ァセチル一 3— （2—ァセトキシェチル） 一 4， 6—ジメチルインド リン 2. O gを CHC l 3 ZMe OH= lZlの混液 2 5m lに溶解後、 N a O H I. 5 gの水 5 m 1の溶液を加え、 室温にて 1時間攬拌した。 溶媒を減圧留去 し、 CHC 13 1 0 0m lを加え、 水洗後、 無水芒硝にて乾燥し、 C H C 13 を 減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： CHC 13 ノ Me OH- S OZl l OZl) にて精製し、 1ーァセチル— 3— (2— ヒ ドロキシェチル） 一 4， 6—ジメチルインドリン 1. 2 gを得た。
Ή-NMR (CDC 1 ) «5 ：
1.60〜2.00 (3H, m, -CH2.CH20H),
2.26， 2.30， 2.39 (9H， sX3, - CH3X2， >NC0CH3),
3.50 (1H, m， Indoline C3— H)，
3.77 (2H， t， J=7.0Hz, -CH2CH2OH),
3.97 (2H, m, Indoline C2-H)，
6.67 (1H， s, Indoline C5-H),
7.89 (1H, s， Indoline C7-H).
(2) 1—ァセチルー 3— （2—ヒ ドロキシェチル） 一 4， 6—ジメチルインド リン 7. 0 gおよび C B r< 9. 9 gを CH3 CN7 0m lに溶解し、 Ph3 P 9. 4 gを加え、 室温にて 3 0分攪拌した。 CH3 CNを減圧留去し、 Ac OE t 1 0 0m lを加え、 水洗後、 無水芒硝にて乾燥し、 Ac OE tを減圧留去した c 残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： b e n z e n e ZAc OE t = 5 0/l〜1 0Zl ) にて精製し、 1—ァセチル— 3— (2—プロモェ チル） 一 4， 6—ジメチルインドリン 5. 4 gを得た。
I R (Nujol)cm—1 ： 1650， 1460.
Ή-NMR (CDC 13 ) δ ：
1.80〜2.20 (2Η, m， -Ci CHzBr),
2.23， 2.26， 2.30 (9H, sx3， - CH3x2， >NC0CH3)，
3.42 (2H， t， J=7.0Hz, -CH2CH2.Br),
3.20〜3.60 (1H， m, Indoline C3-H),
4.00 (2H, m, Indoline C2-H)，
6.68 (1H， s， Indoline C5- H)，
7.89 (1H， s， Indoline C7-H).
(3) 1—ァセチルー 3— （ 2—ブロモェチル） 一 4 , 6—ジメチルインドリン 5. 4 g、 Na CN 3. 7 gおよび 1 8—クラウン一 6—エーテル 4 80 m gを CH3 CN 5 0m lに懸濁し、 1 5時間還流した。 CH3 CNを減圧留去し、 C HC 13 1 0 0m lを加え、 水洗後、 無水芒硝にて乾燥し、 C H C 13 を減圧留 去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： CHC 13 / Me OH= 5 0 1〜1 0 1) にて精製し、 1—ァセチルー 3— （2—シァノ ェチル） 一 4， 6—ジメチルインドリン 4. 5 gを得た。
I R (Nujol)cm— 1 ： 2364， 1647.
Ή-NMR (CDC 1 a ) δ ：
1·70〜2.20 (2Η, m, -CI^CHzCN),
2.26， 2.31 (9H， s X3, -CH3 2, >NC0CH3),
2.20〜2.40 (2H, m， -CHzCI^CN),
3.44 (1H， m, Indoline C3- H),
3.70〜4.20 (2H， m, Indoline C2-H),
6.69 (1H, s， Indoline C5-H)，
7.90 (1H， s， Indoline C7-H). (4) 1—ァセチル一 3— （ 2—シァノエチル） 一 4， 6—ジメチルインドリン 4, 5 gを E t OH 1 5 0 m 1に溶解後、 KOH 1 0. 4 gの水 5 Om lの溶 液を加え、 1 5時間還流した。 E t OHを減圧留去し、 水層を 6 N—塩酸にて弱 酸性とし、 CHC 13 1 0 0 m lにて抽出した。 CHC 1 3 層を水洗し、 無水芒 硝にて乾燥後、 CHC 1 3 を減圧留去した。 残渣を CHC 13 2 0 m lに溶解し、 A c 2 01. 9 gを加え、 室温にて 1時間攪拌した。 CHC 13 1 0 0 m 1を加 え、 水洗後、 無水芒硝にて乾燥し、 CHC 13 を減圧留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： CHC l 3 ZMe OH= 5 0/l〜l
0ノ 1 ) にて精製し、 1—ァセチルー 3— （2—カルボキシェチル） — 4, 6— ジメチルインドリン 3. 4 gを得た。
Ή-NMR (CDC 13 ) δ ：
1.60〜2.20 (2Η, m, -C1^CH2C02H),
2.26， 2.29 (9H, s 3, -CH3X2， >NC0CH3),
2.20〜2.40 (2H, m， -CHzCF COaH ,
3.37 (1H， m， Indoline C3-H),
3.80〜4.10 (2H, m, Indoline C2-H)，
6.68 (1H, s, Indoline C3-H),
7.50 (1H， br, - C02H)，
7.88 (1H， s, Indoline C7- H).
(5) 1—ァセチル一 3— （ 2—カルボキシェチル） 一 4 , 6—ジメチルインド リン 3. 4 gを E t OH 5 0 m 1.に溶解後、 1 0 N— HC 1— E t OH 3. 9 m 1を加え、 3 0分還流した。 E t OHを減圧留去し、 A c OE t 1 0 0 m 1を加 え、 水洗後、 無水芒硝にて乾燥し、 A c OE tを減圧留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： CHC l 3 /Me OH= 5 0/l〜l 0/1 ) にて精製し、 1—ァセチル— 3— （2—エトキンカルボニルェチル） 一 4, 6—ジメチルインドリン 3. 3 gを得た。
Ή-NMR (CDC 13 ) δ ： 1.24 (3H， t， J= 7. lHz, -CHzCIk),
1.60〜2.20 (2H, m， -CH2CH2CO2-),
2.22, 2.27, 2.30 (9H, sX3， - CH3X2， >NC0CH3)，
2.00〜2.20 (2H, m， -CH2CH2C02-),
3.10〜3.30 (1H, m, Indoline C3- H)，
3.90 (2H, m, Indoline C2-H)，
4.10 (2H, q, J= 7. lHz， -CH2.CH3),
6.76 (1H， s， Indoline C5- H),
7.90 (1H， s, Indoline C7-H).
(6) 1—ァセチル一 3— （ 2—エトキンカルボニルェチル） 一 4， 6—ジメチ ルインドリン 3. 3 gを A c OH 3 0 m 1に溶解し、 B r 2 0. 9 3 m 1を加え、 3 0分攪拌した。 反応液を氷水に注加し、 析出する粗結晶をろ取した。 得られた 結晶を CHC 13 1 0 0 m lに溶解し、 水洗後、 無水芒硝にて乾燥し、 CHC 1 : を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： CH C 1 a /Me OH= 5 0Zl〜l 0ノ1 ) にて精製し、 1ーァセチル— 5—プロ モー 3— ( 2—エトキンカルボニルェチル） 一 4， 6—ジメチルインドリン 3.
0 gを得た。
1 R (Nujol)cm— 1 ： 1729, 1641.
•H-NMR (CDC 13 ) δ：
1.24 (3Η, t， J= 7.1Ηζ， -CH2CHj.),
1.60〜2.20 (2H, m, -CH2.CH2C02-),
2.00〜2.20 (2H， m， -CH2CHj.C02-),
2.21 (3H， s， 〉NC0CH3)，
2.36， 2.39 (6H， sX2， - CH3X2)，
3.10〜3.60 (1H, m, Indoline C3- H)，
3.90 (2H， m, Indoline C2-H)，
4.10 (2H, q, J= 7.1Hz, -CH2CH3), 8.08 (1H, s， Indoline C7-H).
(7) A c OH 1 0m l、 濃硫酸 1 0m lおよび硝酸 0. 5 5m lの混液に 1一 ァセチルー 5—ブロモ一 3— ( 2—エトキンカルボニルェチル） — 4， 6—ジメ チルインドリン 3. 0 gを 0°Cにて分割添加し、 同温度にて 5時間攪拌後、 反応 液を氷水に注加した。 C H C 13 1 0 0m lにて抽出し、 水洗後、 無水芒硝にて 乾燥し、 CHC 13 を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （溶出溶媒： CHC 1 ZMe OH= 5 0/1 -1 0/1 ) にて精製し、 1— ァセチル一 5—ブロモ— 3— (2—エトキシカルボニルェチル） 一 4， 6—ジメ チル— 7—ニトロインドリン 2. 7 gを得た。
Ή-NMR (CDC 1 ) δ ：
1.26 (3Η, t， J= 7.1Hz, -CHzCHs),
1.60〜2.20 (2H， m, -CH2CH2C02-),
2.00〜2.20 (2H， m, -CH2CH2C02-),
2.23 (3H， s, >NC0CH3),
2.44， 2.47 (6H， sX2, -CH3X2)，
3.10〜3.60 (1H， m， Indoline C3-H)，
4.00 (2H, m, Indoline C2-H),
4.10 (2H, q, J= 7.1Hz, -CH2CH3).
(8) 1—ァセチルー 5—ブロモー 3— （2—エトキシカルボニルェチル） 一 4, 6—ジメチルー 7—二トロインドリン 2. 7 gをベンゼン 1 00m lに溶解し、 5 %P d-C 5 0 Omgを加え、 .常温常圧にて接触水素添加した。 ？（5—じをろ 過後、 ベンゼンを減圧留去し、 残渣に CHC 1 1 0 0m lを加え、 飽和重曹水 および飽和食塩水にて順次洗浄後、 無水芒硝にて乾燥し、 CHC 13 を減圧留去 した。 残渣を CHC 1 2 0m lに溶解し、 塩化ビバロイル 7 9 0 mgおよび E t N 8 0 mgを加え、 室温にて 30分攪拌した。 CHC 13 1 0 0m lを加え、 5 %クェン酸水および飽和食塩水にて順次洗浄し、 無水芒硝にて乾燥後、 CHC
1 を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ— （溶出溶媒： CHC 1 3 /Me OH= 5 0Zl〜l 0/ 1 ) にて精製し、 N— [ 1—ァセチル — 3— ( 2—エトキンカルボニルェチル） 一 4， 6—ジメチルインドリン一 7— ィル] 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド 2. 6 gを得た。
Ή-NMR (CDC 1 a ) δ ：
1.25 (9Η, s, - C(CH3)3)，
1.26 (3H, t, J= 7.1Ηζ， -CH2CH3.),
1.60〜2.20 (2H， m, -CHzCHzCOz-),
2.00〜2.20 (2H, m，
Figure imgf000052_0001
2.17, 2.20， 2.27 (9H, s 3, - CH3x2， >NC0CH3),
3.00〜3.20 (1H， m, Indoline C3-H)，
3.90 (2H, m， Indoline C2- H)，
4.10 (2H， q, J= 7.1Hz, -CH^CHs).
6.88 (1H， s， Indoline C5- H),
9.00 (1H， br， -C0NH-).
(9) N- [ 1 一ァセチルー 3— （ 2—エトキンカルボニルェチル） 一 4， 6— ジメチルインドリン一 7—ィル] 一 2 , 2—ジメチルプロパンアミ ド 2. 6 gを E t OH 4 0 m 1に溶解し、 KOH 1. 3 gの水 1 0m lの溶液を加え、 2 0時 間通流した。 E t OHを減圧留去後、 2 N—塩酸にて pHを 5に調整し、 CHC 13 1 0 0 m lにて抽出した。 CHC 13 層を水洗し、 無水芒硝にて乾燥後、 C HC 13 を減圧留去し、 N— [3— （2—カルボキシェチル） 一 4, 6—ジメチ ルインドリン一 7—ィル] — 2, .2—ジメチルプロパンァミ ド 1. 5 gを得た。
Ή-NMR (CDC 1 a ) δ ：
1.33 (9Η, s， - C(CH3)3),
1.60〜2.20 (2H, m， -CH2CH2CO2H),
2.14， 2.26 (6H， sx3, -CH3X2),
2.20〜2.40 (2H， m, -CH2CH2.C02H),
3.10〜3.80 (3H， m, Indoline C2- H， C3-H)， 6.44 (1H， s， Indoline C H)，
6.74 (2H， br， -C02H, >NH).
( 1 0) N- [3— (2—カルボキシェチル） 一 4， 6一ジメチルインドリン一 7—ィル] — 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド 1. 5 gを A c OE t 1 Om 1に 溶解し、 CH2 N2 のエーテル溶液を加えた。 A c OE t 1 0 0m 1を加え、 水 洗後、 無水芒硝にて乾燥し、 A c OE tを減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （溶出溶媒： CHC 13 ZMe OH S OZl l OZl ) にて精製し、 N— [3 - (2—メ トキシカルボニルェチル） 一 4， 6—ジメチル インドリン一 7—ィル] — 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド 1. 0 gを得た。
Ή-NMR (CDC 1 a ) δ ：
1.34 (9Η, s, -C(CH3)3)，
1.60〜2.20 (2H, m, -CH2.CH2C02-),
2.15， 2.23 (6H， sX2， -CH3x2)，
2.20〜2.40 (2H， m， -CH2CH2.C02CH3),
3.10〜3.80 (3H， m, Indoline C2- H, C3-H),
3.64 (2H, s， -COzCHs),
6.40 (1H, s， Indoline C5-H),
7.05 (1H， br， >NH).
( 1 1 ) N— [3 - (2—メ トキシカルボニルェチル） 一 4， 6—ジメチルイン ドリンー 7—ィル] — 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド 1. 0 を01^? 1 0 1に溶解し、 1一ョ一ドオクタン.1. 4 4 gおよび K2 C 03 8 3 0 gを加え、 4 0 にて 1 0時間攪拌した。 A c OE t 1 0 0m lを加え、 水洗後、 無水芒硝 にて乾燥し、 A c OE tを減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （溶出溶媒： b e n z e n e/A c OE t = 2 0Zl〜5/ l ) にて精製 し、 表題化合物 1. 1 gを得た。
I R(Nujol) cm—1： 1730, 1620.
Ή-NMR (CDC 1 a ) <5 ： 0.70〜1.00 (3H, br-t, - (CH2) 6(¾，
1.32 (9H， s， -C(CH3)3)，
1.00〜1.60 (12H, m, - (CH2)6CH3)
1.60〜2.20 (2H, m, -C^CHzCOz -），
2.05, 2.18 (6H, sX2， - CH3x2)，
2.20〜2.40 (2H, m， -CIUClkCOaCHJ,
3.10〜3.80 (5H， m, Indoline C2-H， C3- H, >NCH2-),
3.64 (3H， s， -CO2CH3),
6.38 (1H， s， Indoline C5- H)，
6.70 (1H， br, -C0NH-).
実施例 1 1
N- [ ( 1—ォクチルー 3— ( 2—カルボキシェチル） 一 4 , 6—ジメチルイ ンドリン一 7—ィル） ] — 2 , 2—ジメチルプ口パンアミ ド
N- [ ( 1ーォクチルー 3— (2—メ トキシカルボニルェチル） 一 4， 6—ジ メチルインドリン一 7—ィル） ] — 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド 1. 1 gを E t 0 H 1 0m lに溶解し、 Na OH 4 9 4 mgの水 3m lの溶液を加え、 室温 にて 3 0分撹拌した。 E t OHを減圧留去後、 CHC 13 5 0 m lを加え、 5 % クェン酸水および飽和食塩水にて順次洗浄後、 無水芒硝にて乾燥し、 CHC 13 を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： CH C 13 /Me OH = 5 0ノ 1〜1 0 1 ) にて精製し、 表題化合物 8 0 O mgを 得た。
I R(Nujol) cm—1: 1700, 1680.
Ή-NMR (CDC 13 ) δ：
0.70〜1.00 (3Η， br-t, - (CHi D,
1.38 (9Η， s， - C(CH3)3)，
1.00〜1.60 (12H, m, - (CH2) 6CH3)，
1.60〜2.20 (2H， m, - CH2CH2C02H)， 2,07， 2.16 (6H， sX2, -CH3X2)，
2.20-2.40 (2H, m, -CH2CH2C02H)，
3.10〜3.80 (3H， m， Indoline C2- H， C3-H)，
3.27 (2H, br-t, 〉NCH2-)，
6.45 (1H， s, Indoline C5-H),
7.20 (1H, br, -CONH- )，
7.60 (1H, br, - C02H).
実施例 1 2
N— （ 1—ォクチル一 5—カルボキシメチルー 4 , 6—ジメチルインドールー 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド
( 1 ) N— （ 5—エトキシカルボ二ルメチルー 4， 6—ジメチルインドリン一 7 一ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド 1. 0 gをキシレン 7 5 m 1に溶解 し、 1 0 %P d— C 2 5 O mgを加え、 1時間還流した。 P d— Cを濂過し、 キ シレンを減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒 ： b e n z e n e〜CHC 13 ) にて精製し、 N— (5—ェトキシカルボニルメ チルー 4, 6—ジメチルインドール一 7—ィル） 一 2 , 2—ジメチルプロパンァ ミ ド 0. 9 gを得た。
I R(Nujol) cm— 1： 1732， 1629.
Ή-NMR (CDC 13 ) δ ：
1.23 (3Η, t, J=7. OHz, -CH2CH3.)
1.40 (9H， s， -C(CH3)3)，
2.32 (3H， s， -CH3)，
2.52 (3H， s， -CH3),
3.80 (2H, m， -CH2C02-)，
4.13 (2H， q, J=7. OHz, -CH2.CH3),
6.50 (1H, t, J=2.0Hz, Indole C3-H),
7.11 (1H, t， J=2.0Hz, Indole C2- H)， 7.35 (1H， br, -C0NH-),
8.88 (1H， br, >NH ).
(2) N- (5—エトキシカルボニルメチル一 4， 6—ジメチルインドールー 7 一ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド 1. 4 5 gを DMF 1 0 m 1に溶解 し、 窒素気流下 N a H (P= 6 0 %) 1 3 2mgを加え、 室温にて 1時間攪拌し た。 その後 1—ョ一ドォクタン 1. 0 6 gを加え、 さらに同温度にて 2時間攪拌 後、 反応液を氷水中に注加した。 A c OE t 1 0 0m 1にて抽出し、 水洗後、 無 水芒硝にて乾燥し、 A c OE tを減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （溶出溶媒： b e n z e n e ZAcOE t lZO 1 /1) にて 精製し、 N— ( 1—ォクチル一 5—エトキンカルボ二ルメチルー 4， 6—ジメチ ルインドールー 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド 1. 0 2 gを得た。
I R(Nujol) cm— 1： 1735, 1651.
Ή-NMR (CDC 13 ) δ ：
0·70〜1.10 (3H， br-t, -(CH2) 7CH3.),
1.10〜1.70 (15H, m， -CH2CH3, - (CH2)6CH3),
1.38 (9H， s， -C(CH3)3),
2.21 (3H， s， - CH3),
2.47 (3H， s， - CH3)，
3.79 (2H， m, _CH2C02-)，
3.90〜4.30 (4H， m, -CH^CHa, >NCH2 -），
6.42 (1H, t, J=3.5Hz, Indole C3-H),
6.91 (1H， t， J=3.5Hz, Indole C2-H),
7.12 (1H， br, -C0NH-).
(3) N- ( 1—ォクチルー 5—エトキンカルボニルメチル一 4 , 6—ジメチル インドールー 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド 3. 5 を£； 011 5 0m lに溶解し、 N a OH 1. 6 gの水 2 0 m 1の溶液を加え、 6 0°Cにて 1 時間攪拌した。 E t OHを減圧留去後、 水 2 0 m 1に溶解し、 A c OE t 1 0 m 1にて洗浄した。 水層を 2 N— HC 1にて中和後、 A c OE t 5 0 m 1にて抽出 し、 A c OE t層を飽和食塩水にて順次洗浄後、 無水芒硝にて乾燥し、 A c OE tを減圧留去し、 表題化合物 2. O gを得た。
I R(Nujol) cm-1： 1705, 1647.
Ή-NMR (CDC 1 a ) δ ：
0.70〜1.10 (3H， br, -(CH2) )，
1.10〜1.70 (12H, m， - CH2(CH2)6CH3),
1.33 (9H， s， - C(CH3)3)，
2.10 (3H, s， -CH3),
2.39 (3H， s， -CH3),
3.65 (1H, br, -C02H),
4.07 (2H， br-t, >NCH2 -）,
4.15 (2H， s， - CH2C02-)，
6.38 (1H， t, J=3.5Hz, Indole C3-H)，
6.89 (1H, t, J=3.5Hz, Indole C2-H),
7.25 (1H， br, -C0NH-).
実施例 1 3〜 1 1 9
上記実施例 1〜 1 2のいずれかの方法に準じて表 1〜 9に示す化合物を得た。
Figure imgf000058_0001
zsslMrpリ d 6 ο
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
RCORN I
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
a？〔i/96 K
00
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
表 9
NHCOR7
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000066_0002
また、 上記実施例 1 3〜1 1 9の化合物の 'H— NMR値を以下に示す。 実施例 1 3 : 0.7〜1.1 (3H, br-t), 1.1 〜1.7 (6H, m), 1.33 (9H, s)，
2.01 (3H, s)， 2.15 (3H， s), 2.70〜3.10 (4H， m),
3.41 (2H, t), 3.56 (2H， s)， 7.6〜8.1 (2H, br).
実施例 1 4 : 0.70 - 1.70 (8H, m)， 1.1 - 1.7 (6H， m), 1.33 (9H， s),
2.01 (3H， s)， 2.15 (3H， s)， 2.70 - 3.10 (3H， m)，
3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s)， 7.6 - 8.1 (2H, br).
実施例 1 5 : 0.87 (6H， d), 1.1 - 1.8 (3H, m)，- 1.33 (9H， s),
2.01 (3H， s)， 2.15 (3H， s)， 2.70 ― 3.10 (4H， m)，
3.41 (2H， t), 3.56 (2H， s), 7.6 - 8.1 (2H, br).
実施例 1 6 ： 1.65 (6H， s), 1.33 (9H， s), 2.01 (3H， s)， 2.15 (3H， s),
2.70 - 3.10 (4H, ra)， 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s)，
5.20 (1H, br-t), 7.6 - 8.1 (2H， br). 実施例 1 7 : 1.59 (3H， t)， 1.33 (9H， s)， 2.01 (3H， s)， 2.15 (3H, s)，
2.70 一 3.10 (4H， m), 3.3 - 3.6 (6H， m), 3.56 (2H, s)，
7.6 - 8.1 (2H， br).
実施例 1 8 : 0.7 - 1.1 (3H， br-t), 1.1 - 1.7 (8H， m), 1.33 (9H， s)，
2.01 (3H, s)， 2.15 (3H， s)， 2.70 ― 3.10 (4H, m),
3.41 (2H， t)， 3.56 (2H， s), 7.6 - 8.1 (2H, br). 実施例 1 9 : 0.7 - 1.70 (鼠 m)， 1.33 (9H， s)， 2.01 (3H， s),
2.15 (3H, s), 2.70 ― 3.10 (3H, m), 3.41 (2H， t),
3.56 (2H， s)， 7.6 - 8.1 (2H， br).
実施例 2 0 : 0.7 — 1.70 (9H， m), 1.33 (9H， s), 2.01 (3H， s),
2.15 (3H， s)， 2.70 - 3.10 (4H, m), 3.41 (2H， t)，
3.56 (2H, s)， 7.6 - 8.1 (2H， br).
実施例 2 1 ： 0.87 (6H， d)， 1.1 - 1.8 (5H, m), 1.33 (9H， s)， 2.01 (3H， s)，
2.15 (3H, s)， 2.70 - 3.10 (4H, m), 3.41 (2H， t)，
3.56 (2H， s), 7.6 - 8.1 (2H， br).
実施例 2 2 : 0.7 - 1.0 (6H， br-t), 1.0 - 1.7 (5H, m), 1.33 (9H， s)，
2.01 (3H， s)， 2.15 (3H， s)， 2.70 - 3.10 (4H， m),
3.41 (2H, t)， 3.56 (2H, s)， 7.6 - 8.1 (2H, br). 実施例 2 3 ： 1.59 (3H， br-t), 1.0 - 1.7 (2H, m), 1.33 (9H， s)，
2.01 (3H， s)， 2.15 (3H， s)， 2.70 - 3.10 (4H, m),
3.3 - 3.6 (6H， m), 3.56 (2H， s)， 7.6 - 8.1 (2H, br).
実施例 2 4 : 0.7 - 1.10 (3H， br-t), 1.1 - 1.7 (10H, m), 1.33 (9H， s),
2.01 (3H， s), 2.15 (3H， s)， 2.70 ― 3.10 (4H， m),
3.41 (2H， t), 3.56 (2H， s)， 7.6 - 8.1 (2H, br). 実施例 2 5 : 0.7 - 1.70 (11H， m), 1.33 (9H， s), 2.01 (3H, s)，
2.15 (3H， s), 2.70 - 3.10 (4H， m), 3.41 (2H, t),
3.56 (2H， s)， 7.6 - 8.1 (2H, br). 実施例 2 6 : 0.87 (6H， d)， 1.1 - 1.8 (7H, m)， 1.33 (9H， s), 2.01 (3H， s)，
2.15 (3H， s), 2.70 ― 3.10 (4H， m)， 3.41 (2H， t),
3.56 (2H, s)， 7.6 - 8.1 (2H, br).
実施例 2 7 : 1.59 (6H, br-t), 1.1 - 1.7 (7H， m), 1.33 (9H， s)，
2.01 (3H, s)， 2.15 (3H, s)， 2.70 ― 3.10 (4H, m)，
3.41 (2H， t), 3.56 (2H, s)， 7.6 - 8.1 (2H, br). 実施例 2 8 : 1.59 (3H， br-t), 1.0 - 1.7 (4H， m), 1.33 (9H， s)，
2.01 (3H， s), 2.15 (3H, s), 2.70 - 3.10 (4H, m),
3.3 - 3.6 (6H, m), 3.56 (2H， s)， 7.6 - 8.1 (2H, br).
実施例 2 9 : 0.7 - 1.70 (13H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s)，
2.15 (3H, s), 2.70 一 3.10 (4H, m), 3.41 (2H， t)，
3.56 (2H， s), 7.6 - 8.1 (2H, br).
実施例 3 0 : 0.87 (6H， d), 1.1 - 1.8 (9H， m), 1.33 (9H， s)， 2.01 (3H, s)，
2.15 (3H， s), 2.70 - 3.10 (4H， m), 3.41 (2H， t)，
3.56 (2H, s), 7.6 - 8.1 (2H， br).
実施例 3 1 ： 1.59 (6H， br-t), 1.0 - 1.7 (9H， m), 1.33 (9H, s),
2.01 (3H， s), 2.15 (3H, s)， 2.70 - 3.10 (4H， m)，
3.41 (2H, t), 3.56 (2H， s)， 7.6 - 8.1 (2H, br). 実施例 3 2 : 1.59 (3H， br-t), 1.0 - 1.7 (6H, m), 1.33 (9H, s),
2.01 (3H, s)， 2.15 (3H, s), 2.70 一 3.10 (4H, m)，
3.3 - 3.6 (6H, m)， 3.56 (2H， s)， 7.6 - 8.1 (2H， br).
実施例 3 3 : 0.7 - 1.10 (3H， br-t), 1.1 - 1.7 (14H, m), 1.33 (9H, s)，
2.01 (3H， s)， 2.15 (3H， s), 2.70 - 3.10 (4H， m),
3.41 (2H, t)， 3.56 (2H， s)， 7.6 - 8.1 (2H， br). 実施例 3 4 : 0.87 (6H， d)， 1.1 - 1.8 (11H, m)， 1.33 (9H, s)，
2.01 (3H, s), 2.15 (3H， s)， 2.70 一 3.10 (4H, m),
3.41 (2H， t), 3.56 (2H， s)， 7.6 - 8.1 (2H， br). 実施例 3 5 1.59 (6H, br-t), 1.0 — 1.7 (11H， m), 1.33 (9H, s)，
2.01 (3H, s 2.15 (3H， s), 2.70 一 3.10 (4H， m),
3.41 (2H, t 3.56 (2H， s), 7.6 - 8.1 (2H, br).
実施例 3 6 0.7 1.10 3H， br-t), 1.1 - 1.7 (16H， m), 1.33 (9H， s)，
2.01 (3H， s 2.15 (3H， s)， 2.70 - 3.10 (4H， m),
3.41 (2H， t 3.56 (2H， s)， 7.6 - 8.1 (2H， br).
実施例 3 0.87 (6H, d 1.1 - 1.8 (13H， m), 1.33 (9H， s)，
2.01 (3H， s 2.15 (3H， s)， 2.70 ― 3.10 (4H， m),
3.41 (2H, t 3.56 (2H, s), 7.6 - 8.1 (2H， br).
実施例 3 8 0.7 1.10 3H， br-t), 1.1 - 1.7 (18H， m), 1.33 (9H， s)，
2.01 (3H， s 2.15 (3H， s)， 2.70 - 3.10 (4H， in),
3.41 (2H， t 3.56 (2H， s), 7.6 - 8.1 (2H， br).
実施例 3 9 0.87 (6H, d 1.1 - 1.8 (15H， m)， 1.33 (9H, s)，
2.01 (3H， s 2.15 (3H, s), 2.70 - 3.10 (4H， m)，
3.41 (2H， t 3.56 (2H， s)， 7.6 - 8.1 (2H， br).
実施例 4 0 0.7 1.10 3H, br-t), 1.1 - 1.7 (20H, m)， 1.33 (9H, s),
2.01 (3H, s 2.15 (3H, s)， 2.70 - 3.10 (4H， m),
3.41 (2H, t 3.56 (2H， s), 7.6 - 8.1 (2H， br).
実施例 4 1 0.87 (6H, d 1.1 - 1.8 (17H, m), 1.33 (9H， s),
2.01 (3H， s 2.15 (3H， s)， 2, 70 - 3.10 (4H, m),
3.41 (2H, t 3.56 (2H， s)， 7.6 - 8.1 (2H, br).
実施例 4 2 0.7 1.10 6H, br-t), 1.1 - 2.0 (20H, m), 2.01 (3H， s)，
2.15 (3H， s 70 - 3.10 (4H， m), 3.41 (2H， t),
3.56 (2H, s 6 - 8.1 (2H， br).
実施例 4 3 0.7 1.10 6H， br-t), 1.0 - 2.0 (22H, m), 2,01 (3H， s),
2.15 (3H， s 2.70 - 3.10 (4H， m)， 3.41 (2H, t)，
3.56 (2H, s 7.6 - 8.1 (2H, br). 実施例 4 4 ： 0.7 - 1.10 (6H， br-t), 1.0 - 2.0 (24H， m), 2.01 (3H， s)，
2.15 (3H， s)， 2.70一 3.10 (4H， m)， 3.41 (2H， t),
3.56 (2H, s), 7.6 - 8.1 (2H, br).
実施例 4 5 : 0.7 - 1.10 (6H， br-t), 1.0 - 2.0 (24H, m)， 2.01 (3H， s)，
2.15 (3H, s)， 2.70 - 3.10 (4H, m), 3.41 (2H， t),
3.56 (2H， s)， 7.6 - 8.1 (2H， br).
実施例 4 6 : 0.7 - 1.10 (6H, br-t), 1.0 - 2.0 (26H, m), 2.01 (3H， s),
2.15 (3H， s)， 2.70 - 3.10 (4H, m), 3.41 (2H， t),
3.56 (2H, s)， 7.6 - 8.1 (2H, br).
実施例 4 7 : 0.7 - 1.10 (6H， br-t), 1.0 - 2.0 (28H, m), 2.01 (3H, s)，
2.15 (3H， s), 2.70 - 3.10 (4H， m), 3.41 (2H, t),
3.56 (2H， s)， 7.6 - 8.1 (2H, br).
実施例 4 8 : 0.7 - 1.10 (6H， br-t), 1.0 - 2.0 (28H, m), 2.01 (3H， s)，
2.15 (3H， s)， 2.70 - 3.10 (4H， m)， 3.41 (2H, t)，
3.56 (2H， s)， 7.6 - 8.1 (2H， br).
実施例 4 9 : 0.7 - 1.10 (6H， br-t), 1.0 - 2.0 (30H， m), 2.01 (3H， s)，
2.15 (3H， s), 2.70 - 3.10 (4H， m)， 3.41 (2H, t),
3.56 (2H, s)， 7.6 - 8.1 (2H， br).
実施例 5 0 : 0.7 - 1.10 (6H， br-t), 1.0 - 2.0 (32H, m)， 2.01 (3H， s),
2.15 (3H, s)， 2.70 ― 3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t),
3.56 (2H, s)， 7.6 - 8.1 (2H, br).
実施例 5 1 : 0.7 - 1.1 (3H， br-t), 1.1 - 1.7 (14H， m)， 1.33 (9H， s),
2.42 (2H， q), 2.46 (2H, q), 2.7 - 3.1 (4H, m)，
3.41 (2H, t), 3.56 (2H， t)， 7.6 - 8.1 (2H， br).
実施例 5 2 : 0.7 - 1.1 (3H, br-t), 1.0 - 1.7 (16H, m), 1.33 (9H, s),
2.42 (2H， q), 2.46 (2H， q), 2.7 - 3.1 (4H， m),
3.41 (2H, t), 3.56 (2H， t)， 7.6 - 8.1 (2H, br). 実施例 5 3 0.7 - 1.1 (3H, br-t ), 1.0 - 1.7 (18H, m), 1.33 (9H， s)， 2.42 (2H， q), 2.46 (2H， q), 2.7 - 3.1 (4H, m)，
3.41 (2H, t)， 3.56 (2H， t)， 7.6 - 8.1 (2H， br).
実施例 5 4 0.7 - 1.1 (3H， br-t ), 1.0 - 1.7 (20H， m)， 1.33 (9H， s)，
2.42 (2H， q), 2.46 (2H, q), 2.7 - 3.1 (4H, m)，
3.41 (2H， t), 3.56 (2H, t), 7.6 - 8.1 (2H, br).
実施例 5 5 0.7 - 1.1 (3H， br-t ), 1.0 - 1.7 (22H, m), 1.33 (9H， s),
2.42 (2H， q), 2.46 (2H， q), 2.7 - 3.1 (4H, m),
3.41 (2H， t)， 3.56 (2H, t)， 7.6 - 8.1 (2H, br).
実施例 5 6 0.7 - 1.1 (3H， br-t ), 1.1 - 1.7 (8H, m)， 1.33 (9H， s),
2.50 - 3.10 (4H， m) ， 3.32 (2H, t)， 3.45 (2H, s)，
3.73 (3H， s), 3.77 (3H， s), 7.6 - 8.1 (2H， br).
実施例 5 7 0.7 - 1.1 (3H， br-t ), 1.0 - 1.7 (10H, m), 1.33 (9H， s),
2.50 - 3.10 (4H， m) ， 3.32 (2H， t)， 3.45 (2H， s)，
3.73 (3H， s)， 3.77 (3H， s), 7.6 - 8.1 (2H, br).
実施例 5 8 0.7 - 1.1 (3H, br-t ), 1.0 - 1.7 (12H, m), 1.33 (9H, s),
2.50 - 3.10 (4H, m) , 3.32 (2H， t), 3.45 (2H, s)，
3.73 (3H, s), 3.77 (3H， s), 7.6 - 8.1 (2H， br).
実施例 5 9 0.7 - 1.1 (3H, br-t ), 1.0 - 1.7 (14H, m), 1.33 (9H, s)，
2.50 - 3.10 (4H， m) ， 3.32 (2H， t), 3.45 (2H， s),
3.73 (3H, s), 3.77 (3H, s)， 7.6 - 8.1 (2H, br).
実施例 6 0 0.7 - 1.1 (3H, br-t ), 1.0 - 1.7 (16H， m),- 1.33 (9H， s)，
2.50 ― 3.10 (4H, m) ， 3.32 (2H， t)， 3,45 (2H， s)，
3.73 (3H， s)， 3.77 (3H， s)， 7.6 - 8.1 (2H， br).
実施例 6 1 0.7 - 1.1 (3H, br-t ), 1.1 - 1.7 (8H， m), 1.33 (9H, s)，
2.14 (3H, s), 2.22 (3H， s)， 2.70 - 3.10 (4H, m)，
3.41 (2H, t), 4.62 (2H， s), 6.86 (2H， br). 実施例 6 2 ： 0.7 - 1.1 (3H， br-t), 1.1 - 1.7 (10H, m), 1.33 (9H， s)， 2.14 (3H, s)， 2.22 (3H, s)， 2.70 ― 3.10 (4H, m)，
3.41 (2H, t)， 4.62 (2H, s), 6.86 (2H, br). 実施例 6 3 : 0.7 - 1.1 (3H， br-t), 1.1 - 1.7 (14H, m), 1.33 (9H, s),
2.14 (3H， s)， 2.22 (3H， s), 2.70 - 3.10 (4H， m),
3.41 (2H， t), 4.62 (2H, s)， 6.86 (2H， br). 実施例 6 4 : 0.7 - 1.1 (3H， br-t), 1.1 - 1.7 (風 m)， 1.33 (9H, s)，
2.14 (3H， s)， 2.22 (3H, s)， 2.70 ― 3.10 (4H， m),
3.41 (2H， t)， 4.62 (2H， s)， 6.86 (2H, br). 実施例 6 5 : 0.7 _ 1.1 (3H， br-t), 1.1 一 1.7 (8H， m), 1.33 (9H， s)，
2.00 (6H, s), 2.09 (3H, s), 2.23 (3H， s), 2.70 - 3.20 (4H, m), 3.31 (2H， s)， 3.38 (2H, t)，
6.84 (1H, br).
実施例 6 6 : 0.7 - 1.1 (3H， br-t), 1.1 - 1.7 (10H, m), 1.33 (9H， s)，
2.00 (6H， s)， 2.09 (3H, s), 2.23 (3H， s)， 2.70 - 3.20 (4H， m)， 3.31 (2H, s), 3.38 (2H, t)，
6.84 (1H, br).
実施例 6 7 : 0.7 - 1.1 (3H， br-t), 1.1 - 1.7 (14H, m)， 1.33 (9H, s)，
2.00 (6H， s)， 2.09 (3H, s)， 2.23 (3H, s), 2.70 - 3.20 (4H， m), 3.31 (2H， s), 3.38 (2H， t),
6.84 (1H， br).
実施例 6 8 : 0.7 - (3H, br-t), 1.1 - 1.7 (16H， m), 1.33 (9H， s)，
2.00 (6H， s)， 2.09 (3H， s), 2.23 (3H， s)， 2.70 - 3.20 (4H, m)， 3.31 (2H， s)， 3.38 (2H， t),
6.84 (1H， br).
実施例 6 9 : 0.7 - 1.0 (3H, br), 1.0 - 1.7 (8H， m)， 1.33 (9H， s),
1.97 (3H， s)， 2.7 - 3.1 (4H, m), 3.35 (2H, t), 3.47 (2H, s)， 6.90 (IH, s)， 7.6 - 8.1 (2H, br).
実施例 7 0 : 0.7 - 1.0 (3H， br), 1.0 - 1.7 (10H， m)， 1.33 (9H, s)，
1.97 (3H， s)， 2.7 一 3.1 (4H， m)， 3.35 (2H, t)，
3.47 (2H, s)， 6.90 (1H， s)， 7.6 - 8.1 (2H, br).
実施例 7 1 : 0.7 - 1.0 (3H， br), 1.0 - 1.7 (12H, m), 1.33 (9H， s)，
1.97 (3H， s)， 2.7 - 3.1 (4H, m), 3.35 (2H, t)，
3.47 (2H， s)， 6.90 (IH, s)， 7.6 - 8.1 (2H, br).
実施例 7 2 : 0.7 - 1.0 (3H， br), 1.0 - 1.7 (14H, m)， 1.33 (9H， s)，
1.97 (3H， s)， 2.7 - 3.1 (4H， m)， 3.35 (2H, t)，
3.47 (2H, s)， 6.90 (1H， s)， 7.6 - 8.1 (2H, br).
実施例 7 3 : 0.7 - 1.0 (3H, br), 1.0 - 1.7 (16H, m), 1.33 (9H， s),
1.97 (3H， s)， 2.7 - 3.1 (4H， m), 3.35 (2H， t),
3.47 (2H, s), 6.90 (IH, s)， 7.6 - 8.1 (2H， br).
実施例 7 4 : 0.7 - 1.0 (3H, br), 1.0一 1.7 (8H， m)， 1.33 (9H, s),
2.07 (3H， s), 2.89 (2H, t)， 3.09 (2H, t)， 3.40 (2H， t),
4.51 (2H， s)， 6.90 (1H， s)， 7.0 - 7.4 (2H, br).
実施例 7 5 : 0.7 - 1.0 (3H, br), 1.0 - 1.7 (10H, m), 1.33 (9H, s)，
2.07 (3H， s)， 2.89 (2H, t)， 3.09 (2H， t), 3.40 (2H， t)，
4.51 (2H， s), 6.90 (1H， s)， 7.0 - 7.4 (2H, br).
実施例 7 6 : 0.7 - 1.0 (3H， br), 1.0 - 1.7 (12H, m)， 1.33 (9H, s)，
2.07 (3H， s)， 2.89 (2H， t)， 3.09 (2H, t), 3.40 (2H, t)，
- 4.51 (2H, s)， 6.90 (1H， s)， 7.0 - 7.4 (2H， br).
実施例 7 7 : 0.7 - 1.0 (3H， br), 1.0 - 1.7 (14H, m), 1.33 (9H, s)，
2.07 (3H， s)， 2.89 (2H， t), 3.09 (2H, t)， 3.40 (2H， t)，
4.51 (2H， s)， 6.90 (】H， s), 7.0 - 7.4 (2H， br).
実施例 7 8 : 0.7 - 1.0 (3H， br), 1.0 - 1.7 (16H, m)， 1.33 (9H， s)，
2.07 (3H， s)， 2.89 (2H， t)， 3.09 (2H， t), 3.40 (2H， t)， 4.51 (2H， s)， 6.90 (1H， s), 7.0 - 7.4 (2H， br). 実施例 7 9 : 0.7 - 1.0 (3H, br), 1.0 - 1.7 (8H, m)， 1.33 (9H， s)，
2.08 (3H， s)， 2.23 (6H， s)， 2.89 (2H, t), 3.14 (2H， t)， 3.30 (2H, s)， 3.38 (2H， t)， 6.84 (1H, s)， 6.90 (1H， br). 実施例 8 0 : 0.7 - 1.0 (3H， br), 1.0 - 1.7 (10H， m)， 1.33 (9H， s)，
2.08 (3H， s)， 2.23 (6H, s)， 2.89 (2H, t), 3.14 (2H， t)， 3.30 (2H， s)， 3.38 (2H， t), 6.84 (1H, s)， 6.90 (1H, br). 実施例 8 1 : 0.7 - 1.0 (3H， br), 1.0 - 1.7 (12H， m), 1.33 (9H， s)，
2.08 (3H， s), 2.23 (6H， s)， 2.89 (2H, t)， 3.14 (2H， t), 3.30 (2H， s)， 3.38 (2H， t)， 6.84 (1H， s), 6.90 (1H， br). 実施例 8 2 : 0.7 - 1.0 (3H， br), 1.0 ― 1.7 (14H, m)， 1.33 (9H， s)，
2.08 (3H， s), 2.23 (6H, s)， 2.89 (2H, t), 3.14 (2H, t), 3.30 (2H， s)， 3.38 (2H， t)， 6.84 (1H, s), 6.90 (1H， br). 実施例 8 3 : 0.7 - 1.0 (3H, br), 1.0 - 1.7 (16H, m)， 1.33 (9H， s),
2.08 (3H， s)， 2.23 (6H， s)， 2.89 (2H， t), 3.14 (2H, t)， 3.30 (2H， s)， 3.38 (2H， t)， 6.84 (1H, s)， 6.90 (1H， br). 実施例 8 4 : 0.7 - 1.0 (3H, br-t), 1.00 - 1.60 (8H， m)， 1.38 (9H, s)，
1.60 一 2.20 (2H， m)， 2.07 (3H， s)， 2.16 (3H, s)，
2.20 - 2.40 (2H, m)， 3.10 - 3.80 (3H， m), 3.27 (2H， br-t), 6.45 (1H， s)， 7.20 一 7.60 (2H， br).
実施例 8 5 : 0.7 - 1.0 (3H, br-t), 1.00 - 1.60 (10H, m), 1.38 (9H, s),
1.60 - 2.20 (2H, m), 2.07 (3H, s)， 2.16 (3H， s)，
2.20 - 2.40 (2H， m), 3.10 - 3.80 (3H， m), 3.27 (2H， br-t), 6.45 (1H， s)， 7.20 - 7.60 (2H， br).
実施例 8 6 : 0.7 - 1.0 (3H， br-t), 1.0 - 2.0 (10H, m)， 1.33 (9H， s)，
2.07 (3H， s), 2.16 (3H, s)， 2.60 ― 3.60 (7H, m),
6.44 (1H, s), 6.78 (2H， br). 実施例 8 7 ： 0.7 - 1.0 (3H， br-t), 1.0 - 2.0 (12H， m)， 1.33 (9H, s)， 2.07 (3H, s)， 2.16 (3H， s)， 2.60 一 3.60 (7H, m), 6.44 (1H, s)， 6.78 (2H， br).
実施例 8 8 : 0.7 - 1.0 (3H， br-t), 1.0 - 2.0 (10H, m)， 1.35 (9H， s)，
2.07 (3H， s)， 2.16 (3H， s)， 2.19 (6H, s)， 2.21 (2H, t),
2.6 一 3.6 (5H, m)， 6.45 (1H， s), 7.2 (1H， br). 実施例 8 9 : 0.7 - 1.0 (3H， br-t), 1.0 - 2.0 (12H, m)， 1.35 (9H, s)，
2.07 (3H， s)， 2.16 (3H， s)， 2.19 (6H， s)， 2.21 (2H, t),
2.6 - 3.6 (5H, m), 6.45 (1H， s)， 7.2 (1H， br). 実施例 9 0 : 0.7 - 1.0 (3H， br-t), 1.0 - 2.0 (14H, m), 1.35 (9H， s)，
2.07 (3H， s)， 2.16 (3H, s), 2.19 (6H, s)， 2.21 (2H， t), 2.6 - 3.6 (5H， m)， 6.45 (1H, s)， 7.2 (1H, br). 実施例 9 1 : 0.70 - 1.10 (6H， m), 1.10 - 1.90 (16H， m), 2.10 (6H， s)，
1.80 - 2.00 (2H， br-t), 2.00 - 4.00 (6H， m)， 3.55 (2H, s)， 4.80 (1H, br), 5.50 (1H， br), 6.40 (1H, br).
実施例 9 2 : 0.70 - 1.10 (6H， m), 1.10 一 1.90 (18H, m)， 2.10 (6H, s)，
1.80 - 2.00 (2H， br-t), 2.00 - 4.00 (6H， m), 3.55 (2H， s)， 4.80 (1H, br), 5.50 (1H, br), 6.40 (1H, br).
実施例 9 3 : 0.70 - 1.10 (6H, m)， 1.10 一 1.90 (20H, m)， 2.10 (6H， s),
1.80 - 2.00 (2H, br-t), 2.00 - 4.00 (6H, m)， 3.55 (2H， s)， 4.80 (1H， br), 5.50 (1H, br), 6.40 (1H, br).
実施例 9 4 : 0.70 - 1.10 (6H， m), 1.10 ― 1.90 (22H， m), 2.09 (4H, br-t),
1.80 - 2.00 (2H, br-t), 2.00 - 4.00 (6H， m)， 3.55 (2H, s)， 4.80 (1H， br), 5.50 (1H, br), 6.40 (1H， br).
実施例 9 5 : 0.70 - 1.10 (6H， m)， 1.10 - 1.90 (24H， m),
2.09 (4H， br-t), 1.80 一 2.00 (2H, br-t),
2.00 - 4.00 (6H， m), 3.55 (2H， s)， 4.80 (1H, br), 5.50 (1H， br), 6.40 (1H， br).
実施例 9 6 : 0.70 ― 1, 10 (6H， m)， 1.10 - 1.90 (26H, m)，
2.09 (4H， br-t), 1.80 - 2.00 (2H， br-t),
2.00 ― 4.00 (6H， m), 3.55 (2H, s), 4.80 (IH, br), 5.50 (IH, br), 6.40 (IH, br).
実施例 9 7 : 0.70 一 1.10 (6H, m), 1.10 - 1.90 (鼠 m),
1.80 一 2.00 (2H, br-t), 2.00 - 4.00 (6H, m),
3.35 (2H， s), 3.74 (3H， s)， 3.78 (3H， s)， 4.80 (1H， br), 5.50 (1H， br), 6.40 (1H， br).
実施例 9 8 : 0.70 - 1.10 (6H, m)， 1.10 ― 1.90 (18H, m),
1.80 - 2.00 (2H, br-t), 2.00 - 4.00 (6H, m),
3.35 (2H, s)， 3.74 (3H， s), 3.78 (3H, s)， 4.80 (IH, br), 5.50 (IH, br), 6.40 (IH, br).
実施例 9 9 0.70 ― 1.10 (6H， m)， 1.10 - 1.90 (20H， m)，
1.80 一 2.00 (2H， br-t), 2.00 - 4.00 (6H, m),
3 ,35 (2H， s), 3.74 (3H， s), 3.78 (3H, s), 4.80 (1H， br), 5 50 (IH, br), 6.40 (IH, br).
実施例 1 0 0 : 0.70 - 1.10 (3H， br-t), 1.10 - 1.70 (14H, m),
1.33 (9H， s), 2.10 (3H， s)， 2.39 (3H， s)， 3.71 (2H， br), 3.99 (2H， br-t), 4.15 (2H， s)， 6.38 (1H， d), 6.89 (IH, d). 実施例 1 0 1 0.70 - 1.10 (3H， br-t), 1.10 一 1.70 (10H， m),
1.33 (9H， s)， 2.10 (3H, s), 2.39 (3H, s)， 3.71 (2H， br), 3.99 (2H， br-t), 4.15 (2H, s)， 6.38 (IH, d), 6.89 (1H， d). 実施例 1 0 2 0.70 - 1.10 (3H， br-t), 1.10 - 1.70 (18H， m),
1.33 (9H， s), 2.08 (2H， q), 2.46 (2H， q), 3.71 (2H, br), 3.99 (2H， br-t), 4.15 (2H， s)， 6.38 (IH, d)， 6.89 (1H， d). 実施例 1 0 3 ： 0.70 - 1.10 (3H, br-t), 1.10 - 1.70 (20H, m)， 1.33 (9H, s), 2.08 (2H， q), 2.46 (2H， q), 3.71 (2H, br), 3.99 (2H, br-t), 4.15 (2H， s)， 6.38 (1H, d)， 6.89 (1H， d). 実施例 1 0 4 0.70 - 1.10 (3H, br-t), 1.10 - 1.70 (22H, m),
1.33 (9H, s)， 2. 42 (2H, q), 2.46 (2H， q), 3.71 (2H， br), 3.99 (2H, br-t), 4.15 (2H， s)， 6.38 (1H， d), 6.89 (1H， d). 実施例 1 0 5 0.70 - 1.10 (3H， br-t), 1.10 - 1.70 (12H, m)，
1.33 (9H, s)， 3. 60 (3H, s)， 3.65 (3H, s)， 3.71 (2H， br), 3.99 (2H， br-t), 4.15 (2H， s)， 6.15 (1H， d)， 6.70 (1H, d). 実施例 1 0 6 0.70 - 1.10 (3H， br-t), 1.10 - 1.70 (14H, m),
1.33 (9H, s)， 3. 60 (3H, s), 3.65 (3H, s)， 3.71 (2H, br), 3.99 (2H， br-t), 4.15 (2H， s)， 6.15 (1H， d)， 6.70 (1H， d). 実施例 1 0 7 0.70 - 1.10 (3H， br-t), 1.10 - 1.70 (16H, m)，
1.33 (9H， s)， 3. 60 (3H， s), 3.65 (3H， s), 3.71 (2H, br), 3.99 (2H, br-t), 4.15 (2H, s), 6.15 (1H， d)， 6.70 (1H， d). 実施例 1 0 8 0.70 - 1.10 (3H, br-t), 1.10 - 2.00 (15H， m)，
2.01 (3H， s), 2. 15 (3H, s)， 2.70 - 3.10 (4H, m),
3.37 (3H， s)， 3. 40 (2H, t)， 3.41 (2H, t)， 3.56 (2H, s)， 7.60 - 8.10 (2H， br).
実施例 1 0 9 0.70 - 1.10 (3H, br-t), 1.10 - - 2.00 (15H， m),
2.01 (3H, s)， 2.15 (3H， s), 2.17 (3H， s)， 2.45 (2H， s)，
2.70 - 3.10 (4H， m), 3.41 (2H， t), 3.56 (2H, s)，
7.60 - 8.10 (2H， br).
実施例 1 1 0 0.70 - 1.10 (3H, br-t), 1.10 - - 2.00 (23H， m)，
2.01 (3H， s), 2.70 ― 3.10 (4H， m)， 3.41 (2H， t),
3.56 (2H, s)， 7.60 - 8.10 (2H， br).
実施例 1 1 1 0.70 - 1.10 (3H， br-t), 1.10 - - 2.00 (25H, m)，
2.01 (3H， s), 2.15 (3H, s), 2.70 - 3.10 (4H， m), 3.41 (2H, t)， 3.56 (2H， s)， 7.60 - 8.10 (2H， br). 実施例 1 1 2 0.70 - 1.10 (3H， br-t), 1.10 - 1.70 (12H， m),
2.01 (3H， s)， 2.15 (3H， s)， 2.70 一 3.10 (4H, m),
3.41 (2H， t)， 3.56 (2H, s)， 7.30 - 7.80 (3H， m)，
7.60 - 8.10 (2H, br), 8.12 (2H， d).
実施例 1 1 3 0.70 - 1.10 (3H, br-t), 1.10 ― 1.70 (12H, m),
2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s)， 2.70 - 3.10 (4H， m),
3.41 (2H， t)， 3.53 (2H, s), 3.56 (2H, s)，
7.30 (5H, s)， 7.60 - 8.10 (2H, br).
実施例 1 1 4 1.59 (3H， br-t), 1.10 ― 1.70 (4H, m)， 1.33 (9H, s),
2.01 (3H， s)， 2.15 (3H, s), 2.10 一 2.50 (4H, m),
2.70 - 3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s)，
7.60 - 8.10 (2H， br).
実施例 1 1 5 1.33 (9H， s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H， s)， 3.02 (2H， t),
3.41 (2H, t)， 3.56 (2H， s), 4.30 (2H, s), 7.30 (5H, s) 7.60 - 8.10 (2H， br).
実施例 1 1 6 0.70 - 1.10 (3H， br-t), 1.10 ― 1.60 (15H， m)，
1.34 (9H, s)， 2.02 (3H, s)， 2.90 (2H， t),
3.13 (2H, t)， 3.38 (2H, t)， 3.50 (2H, s)， 4.12 (2H, q), 6.80 (1H， br), 6.85 (1H， s).
実施例 1 1 7 : 0.70 - 1.10 (3H， br-t), 1.10 - 2.00 (8H， m), 1.23 (9H, s),
2.07 (3H， -s)， 2.24 (3H, s), 2.70 一 3.10 (4H, m)，
3.39 (2H, t)， 3.35 (2H， s)， 6.60 ― 7.50 (2H， br).
実施例 1 1 8 ： 0.70 一 1.10 (3H， br-t), 1.10 ― 2.00 (12H, m)，
1.23 (9H, s)， 2.07 (3H， s), 2.24 (3H, s),
2.70 ― 3.10 (4H, m), 3.39 (2H， t), 3.35 (2H， s)，
6.60 ― 7.50 (2H, br). 実施例 1 1 9 ： 0.70 - 1.10 (3H， br- 1), 1.10 - 2.00 (16H， m),
1.23 (9H， s)， 2.07 (3H， s)， 2.24 (3H， s),
2.70 一 3.10 (4H， m)， 3.39 (2H， t), 3.35 (2H， s)，
6.60 一 7.50 (2H， br).
実施例 1 2 0
N— （ 1—ォクチルー 5—カルボキシェチルー 4， 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド
( 1 ) N— （1ーォクチル一 5—クロ口ェチル一 4， 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド 3. 0 gを CH3 CN 3 0 m lに 溶解し、 N a CN 3. 7 gおよび 1 8—クラウン— 6を 0. 1 g加え、 窒素気流 下 1 7時間還流した。 減圧下 CH3 CNを留去し、 得られた残渣に水 1 0 0m l を加え、 A c OE t 1 0 0 m lにて 2回抽出した。 Ac OE t層を飽和食塩水 1
0 0 m lにて洗浄し、 無水芒硝にて乾燥後、 減圧下 A c OE tを留去した。 得ら れた残渣をカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： A c OE t— b e n z e n e = 1 ： 1 0〜 1 ： 5) にて精製し、 N— （ 1—ォクチルー 5—シァノエチルー 4， 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド 1. 1 4 gを得た。
1 R (Nujol)cm—1 ： 2243, 1647, 1601.
Ή-NMR (CDC 13 ) び ：
0.88 (3H, br-t, J=6. OHz, -(CH2) ),
1.10〜1.90 (12H， m， -CH2 (CH2) 6CH3),
1.33 (9H, s, -C(CH3)3)，
2.05， 2.15 (3HX2, sX2, indoline C4, e -CH3)，
2.38 (2H， t， J=7Hz, - CH2CN)，
2.70〜3.30
(6H, m, indoline C3-H2, >NCH2-， -CH2CH2CN),
3.41 (2H， t, J=9Hz, indoline C2-H2), 6.81 (1H， br, - CONH- ).
(2) N— （ 1—ォクチルー 5—シァノエチルー 4， 6—ジメチルインドリ ン一 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド 1. 1 4 gを E t OH 2 6m lに 溶解し、 Na OH l. l gの水 7. 5 m 1の溶液を加え、 窒素気流下 1 4時間還 流した。 減圧下 E t OHを留去し、 得られた残渣を温水 3 Om lに溶解後、 A c OE t 3 Om 1にて洗浄した。 水層に 2 N— HCLを加えて中和後、 CHC 13 5 0m lにて抽出し、 CHC 13 層を無水芒硝にて乾燥した。 減圧下 CHC 13 を留去し、 表題化合物 8 3 Omgを得た。
I R (Nujol)cm— 1 ： 1724, 1655， 1618.
Ή-NMR (CDC 13 ) ひ ：
0.86 (3H, br-t, J=5. OHz, -(CH2)7CH3 ),
1.10〜2.10 (12H, m, - CH2(CH2)6CH3),
1.42 (9H, s, - C(CH3)3),
2.12， 2.26 (3HX2, sx2， indoline C" 6 - CH3),
2.30〜2.60 (2H， m， - CH2C02-)，
2.90〜3.40
(6H， m, indoline C3-H2, 〉NCH2-， -CH2CH2C02-),
3.78 (1H， br, indoline C2 - H2)，
7.70 (1H， br -C02H),
9.91 (1H, br, -C0NH-).
実施例 1 2 1〜 1 2 3
上記実施例 1 2 0の方法に準じて表 1 0に示す化合物を得た。 0
R4 = -NHCOR7
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000081_0002
また上記実施例 1 2 1〜1 2 3の化合物の 'Η— NMR値を以下に示す。
実施例 1 2 1 ： 0.91 (3H, br-t), 1.00 -1.80 (12H, m), 1.37 (9H， s)，
1.93 (3H， s)， 2.06 (3H, s), 2.47 (4H, br-t),
3.00 (4H, br)， 3.30〜3.90 (4H, m), 8.60〜9.90 (2H， br). 実施例 1 2 2 : 0.90 (3H, br-t), 1.00 〜 80 (6H， m)， 2.08 (3H, s),
2,21 (3H, s), 2.48 (4H， br-t), 2.90〜3.40 (4H, m), 3.40〜3.80 (2H, m), 3.61 (2H， s)， 7.34 (1H， br),
8.48 (1H， br).
実施例 1 2 3 : 0.86 (3H， br-t), 1.00 ~1.50 (12H， m)， 1.42 (9H， s)，
2.00〜2.90 (6H， m)， 2.11 (3H, s)， 2.23 (3H， s)，
2.90〜3.30 (4H， m)， 3.70 (2H, br), 6.10 (IH, br),
9.21 (1H， br).
実施例 1 2 4
N— ( 1—ォクチル一 6—エトキンカルボ二ルメチルー 5 , 7—ジメチル- 1
2， 3 , 4—テ トラヒ ドロキノ リ ン一 8—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンァ ミ ド'
( 1 ) 3, 5—キシリジン 5. 0 gとァクリロ二トリノレ 2. 3 gを酢酸 2m lに 溶解し、 6 0°Cで 2 0時間攪拌した。 反応溶液に酢酸ェチル 2 0 O m lを加え、 飽和重曹水で中和後、 水洗、 硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下留去し た後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル—ベ ンゼン = 1 ： 1 0〜 1 ： 3) にて精製し、 オイル状の ^一 （3， 5—ジメチルァ 二リノ） 一プロピオ二トリル 4. 5 gを得た。
I R (Nujol) cm一1 ； 2248， 1602.
Ή-NMR (CDC13)<5 ；
2.24 (6H， s， C3. 5-CH3),
2.60 (2H， t， J=7.5Hz, -CHzCH^CN),
3.48 (2H， t, J=7.5Hz, - C|kCH2CN)，
3.90 (1H, br, 〉NH)，
6.24 (2H， s， C2.6-H),
6.43 (1H， s， C H).
(2) β- (3, 5—ジメチルァニリノ） 一プロピオ二トリル 4. 5 gをェタノ ール 5 0 m 1に溶解後、 水酸化ナトリウム 5. l gの 2 5m l水溶液を加え 4時 間還流した。 溶媒を減圧下留去した後、 2 N塩酸で残渣を酸性にし、 クロ口ホル ム 1 0 0m 1にて洗浄した。 水層を約 2 0m lにまで濃縮し、 静置した。 析出し た結晶を濂取後、 乾燥し、 ^一 （3， 5—ジメチルァニリノ） 一プロピオン酸 4.
0 gを得た。
1 R (Nujol) cm"1 ； 1560.
Ή-NMR (DMS0-d6)5 ：
2.29 (6H, s， C3.5-CH3),
2.73 (2H, t， J=7.5Hz, -CH2C]kC0 -），
3.44 (2H， t, J=7.5Hz, -CI CHzCO-),
7.0 (3H， s， C2.4. 6-H), 9.80 (2H, br, - C02H， >NH).
(3) β- (3, 5—ジメチルァニリノ） 一プロピオン酸 1. 2 gを 6 0°Cの硫 酸 1 2 m 1に分割添加し、 同温で 0. 5時間攪拌した。 反応溶液を氷水 1 0 0 m 1に注加後、 クロ口ホルム 1 0 0 m lにて抽出し、 水洗後、 硫酸ナトリウムにて 乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 展開溶媒；酢酸ェチル一ベンゼン = 1 ： 5〜 1 ： 1 ) にて精製し、 5， 7—ジメ チルキノロンの結晶 7 5 Omgを得た。
I R (Nujol) cm—1 ； 1645， 1614.
Ή-NMR (CDCh)5 ；
2.19 (3H， s， C5-CH3)，
2.57 (3H， s， C7-CH3),
2.63 (2H, t， J=7.5Hz, C3-H2),
3.49 (2H， t, J=7.5Hz, C2-H2),
4.39 (1H, br, 〉NH),
6.32 (2H， s， C6, 8-H).
(4 ) 水素化リチウムアルミニウム 6 8 7 mgをエーテル 1 6m lに懸濁し、 塩 化アルミニウム 4. 2 gを加えた後、 5， 7—ジメチルキノロン 1. 6 gのエー テル 1 6 m l溶液を滴下し、 0. 5時間還流した。 反応溶液を氷水 1 0 0 m 1に 注加後、 クロ口ホルム 1 0 0m lにて抽出し、 水洗後、 硫酸ナトリウムにて乾燥 し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた 5， 7—ジメチルー 1， 2， 3， 4—テト ラヒ ドロキノリンをクロロホルム 3 0m lに溶解し、 無水酢酸 9 2 9 mgを加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応溶液にクロ口ホルム 1 0 0m lを加えた後、 飽和重 曹水、 水にて順次洗浄した後、 硫酸ナトリウムにて乾燥し、 溶媒を減圧下留去し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル—ベン ゼン = 1 ： 5〜 1 ： 1 ) にて精製し、 オイル状の 1ーァセチル— 5， 7—ジメチ ルー 1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロキノリン 1. 5 gを得た。
I R (Nujol) cm—1 ； 1625, 1614. Ή-NMR (CDC13)<5；
1.70-2.10 (2H， m, C3-H2),
2.21 (6H, sx2, -COCHa, Ar-CH3)，
2.29 (3H， s， Ar-CH3),
2.54 (2H， t, J=7.1Hz, C -H2),
3.77 (2H， t， J=7. lHz， C2- H2)，
6.83 (2H， s， C6, -H).
(5) 1一ァセチルー 5, 7—ジメチルー 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロキノリ ン 3. 0 gを濃塩酸 6 m 1に溶解し、 3 5 %ホルムアルデヒ ド溶液 2. 5 gおよ び塩化亜鉛 4 0 O mgを加え、 塩化水素ガスを吹き込みながら 4 0〜5 0 にて 2時間攪拌した。 反応溶液を氷水 1 0 0m lに注加後、 クロ口ホルム 1 0 0 m 1 にて抽出し、 水洗後、 硫酸ナトリウムにて乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 得ら れた 1ーァセチル一 6—クロロメチルー 5， 7—ジメチルー 1 , 2， 3， 4—テ トラヒ ドロキノリンをァセトニトリル 3 0 m 1に溶解し、 シアン化ナトリウム 3. 6 gおよび 1 8—クラウン一 6 7 8 0 mgを加え 5時間還流した。 溶媒を減圧 下留去し、 クロ口ホルム 1 0 0m lにて抽出し、 水洗後、 硫酸ナトリウムにて乾 燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展 開溶媒； クロロホルム〜クロ口ホルム一メタノ一ル= 1 0 : 1 ) にて精製し、 ォ ィル状の 1ーァセチル一 6—シァノメチル一 5， 7—ジメチルー 1， 2, 3， 4 ーテトラヒ ドロキノリン 2. 4 gを得た。
I R (Nujol) cm—' ； 2248, 1650.
Ή-NMR (CDC13)<5 ；
1.80-2.20 (2H， m， C3-H2),
2.21， 2.29 (3HX2, sX2， C5, -CH3),
2.37 (3H， s， -COCHs),
2.68 (2H, t, J=7.5Hz, C广 H2)，
3,66 (2H, s， -CH2CN), 3.76 (2H, t, J=7.5Hz, C2- H2),
7.00 (1H， s， C8- H).
(6) 1—ァセチル一 6—シァノメチルー 5 , 7—ジメチル一 1, 2， 3, 4— テトラヒ ドロキノ リン 2. 7 gをエタノール 3 0 m 1に溶解後、 水酸化ナトリゥ ム 4. 4 gの 1 0 m l水溶液を加え、 窒素下 1 0時間還流した。 溶媒を減圧下留 去し、 クロ口ホルム 1 0 0m lにて抽出し、 水洗後、 硫酸ナトリウムにて乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた 6—力ルバモイルメチル— 5， 7—ジメチルー 1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロキノリンを N, N—ジメチルホルムアミ ド 1 0 m 1に溶解し、 ォクチルブロマイ ド 1. 6 g、 炭酸カリウム 1. 2 gおよびよう化 カリウム 1 6 6 mgを加え、 窒素下 4 0°Cにて 1 0時間攪拌した。 反応溶液を酢 酸ェチル 1 0 0m lにて抽出し、 水洗後、 硫酸ナトリウムにて乾燥し、 溶媒を減 圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； クロ口 ホルム一メタノール = 5 0 ： 1〜 1 0 ： 1 ) にて精製し、 1一才クチルー 6—力 ルバモイルメチルー 5, 7—ジメチル一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロキノリン の結晶 6 0 0 mgを得た。
I R (Nujol) cm—' ； 1654， 1624.
Ή-NMR (CDC13)5 ；
0.60-1.10 (3H， br-t, -(CH2)7CH3.),
1.10-1.80 (12H， m， -(CH2)6CH3)，
1.80-2.10 (2H， m, C3- H2),
2.16, 2.24 (3HX2, sX2, C5.7-CH3),
2.63 (2H， t， J=7.5Hz, C4-H2),
3.00-3.50 (4H， m， C2-H2, 〉NCH2- )，
3.57 (2H， s， -CH2CO-),
3.44 (2H， br， - C0NH2)，
6.35 (1H， s， C8-H).
(7 ) 1一才クチルー 6—力ルバモイルメチル一 5， 7—ジメチル一 1， 2, 3 , 4—テトラヒ ドロキノリン 2. 5 gを n—プロパノール 5 0m lに溶解し、 水酸 化ナ ト リウム 3. 0 gの 3 0 m 1水溶液を加え、 窒素下 1 3 0てにて 2 0時間攪 拌した。 反応溶液の有機層を分取し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を水 3 0 O m 1に溶解後、 酢酸ェチル 1 0 0m lにて洗浄した。 水層を 6 N塩酸にて pH 1〜 2に調整後、 クロ口ホルム 2 0 0 m lにて抽出し、 硫酸ナトリウムにて乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた 1 —ォクチルー 6—カルボキシメチル— 5， 7 —ジメチルー 1 , 2, 3， 4—テ トラヒ ドロキノ リンをエタノール 5 O m lに溶 解し、 濃硫酸 4 m lを加え、 7 0°Cにて 1時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去後、 残渣を飽和重曹水で中和し、 クロ口ホルム 1 0 0 m lにて抽出し、 水洗後、 硫酸 ナトリウムにて乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （展開溶媒；ベンゼン） にて精製し、 オイル状の 1—ォクチル— 6 一エトキシカルボニルメチル一 5， 7—ジメチルー 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ド 口キノリ ン 1. 0 gを得た。
I R (Nujol) cm"1 ； 1732， 1599.
Ή-NMR (CDCh ) δ ；
0.70-1.00 (3H， br-t, -（CH2) )，
1.10-1.80 (15H， m, -（CH2)6CH3，
Figure imgf000086_0001
1.80-2.10 (2H, m, C3- H2)，
2.12， 2.26 (3HX2, s 2, C5, 7-CH3),
2.62 (2H， t, J=7.5Hz， C4-H2),
3.00-3.30 (4H， m, C2- H2， >NCH2 -），
3.59 (2H， s， - CH2C0-)，
4.13 (2H， q, J=7.0Hz, -C0CH2-)，
6.33 (1H, s， C8-H).
(8) 1 —才クチルー 6—エトキシカルボニルメチル一 5， 7—ジメチルー 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロキノリン 1. 0 gを無水酢酸 5 m 1に溶解し、 氷冷下 7 0 %硝酸 5 1 7 mgの無水酢酸 3 m l溶液を滴下した後、 同温で 0. 5時間攪 拌した。 反応溶液を氷水 5 O m lに注加し、 飽和重曹水で中和した後、 クロロホ ルム 5 0m lにて抽出し、 水洗後、 硫酸ナトリウムにて乾燥し、 溶媒を減圧下留 去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； n—へキサン 〜酢酸ェチルー n—へキサン: = 1 ： 5) にて精製し、 オイル状の 1—ォクチルー 6—エトキンカルボニルメチル一 5， 7—ジメチルー 8—二トロー 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロキノリン 7 0 0 mgを得た。
I R (Nujol) cm—' ； 1732, 1527.
Ή-NMR (CDC ) δ ；
0.70-1.00 (3H， br-t, -(CH2) )，
1.10-1.70 (15H， m, - (CH2)6CH3， - COCHsC]^),
1.80-2.10 (2H， m， C3 - H2)，
2.16 (6H， s, C5, 7- CH3),
2.64 (2H， t, J=7.5Hz, C H2)，
2.70-3.20 (4H, C2-H2， 〉NCH2-)，
3.65 (2H， s， -CH2C0-)，
4.13 (2H， q， J=7.0Hz, - C0CH2-).
(9) 1—ォクチルー 6—エトキシカルボ二ルメチルー 5, 7—ジメチルー 8— ニトロ一 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロキノ リン 7 0 Omgをエタノール 5 0 0 m 1に溶解し、 1 0 %パラジウム炭素 2 0 0 mgを加え、 常温常圧下水素添加し た。 1 0 %パラジウム炭素を濂別後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた 1—ォク チル一 6—エトキシカルボニルメチル一 5, 7—ジメチルー 8—アミノー 1 , 2, 3， 4ーテトラヒ ドロキノリンをクロ口ホルム 5 0 m lに溶解し、 氷冷下ピバロ イルク口ライ ド 2 0 7 mgおよびトリエチルァミン 1 9 2 mgを加え、 同温で 1 時間攪拌した。 反応溶液を 5 %クェン酸水、 水にて順次洗浄後、 硫酸ナトリウム にて乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （展開溶媒； クロ口ホルム〜クロ口ホルム一メタノール = 1 0 : 1 ) にて精製 し、 オイル状の表題化合物 2 3 O mgを得た。 1 R (Nujol) cm'1 ； 1732 1483.
Ή-NMR (CDCls ) δ ；
0.70-1.00 (3H br-t, -(CH2)7CH3.),
1.10-1.70 (15H, m, -(CH2)6CH3， -C0CH2CH3.),
1.35 (9H s， - C(CH3)3)，
1.80-2.10 (2H, m C3- H2),
2.05 2.11 (3HX2, sX2 C5. CH3)，
2.40-2.70 (4H, m C H2, >NCH2-),
2.80-2.90 (2H m， C2- H2)，
3.68 (2H s -CH2C0- 4.14 (2H, q, J=7.0Hz, - C0CH2-)，
7.35 (1H br -C0NH-).
実施例 1 2 5
N— （ 1—ォクチル一 6—カルボキシメチル一 5 7—ジメチル一 1 , 2 3, 4ーテトラヒ ドロキノ リン一 8—ィル） 一 2 2—ジメチルプロパンァミ ド
N— （ 1一才クチルー 6—エトキシカルボ二ルメチルー 5 7—ジメチル一 1 2, 3, 4—テトラヒ ドロキノリン一 8 _ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンァ ミ ド 2 3 Omgをエタノール 5m 1 に溶解し、 水酸化ナトリウム 1 0 Omgの 2 m l水溶液を加え、 5 0 にて 1時間攪拌した。 反応溶液の溶媒を減圧下留去し た後、 残渣を水 5 0m 1にて溶解し、 酢酸ェチル 2 0m lにて洗浄した。 水層を
2 N硫酸にて pH 1 2に調整後、 クロ口ホルムにて抽出し、 硫酸ナトリウムに て乾燥し、 溶媒を減圧下留去し、 粉末状の表題化合物 1 3 Omgを得た。
TLC ； Silica gel 60F254 Art. 5714 (Merck),
CHCh-MeOH (10:1)， Rf値 0.5.
I R (Nujol) cm—1 ； 1732, 1722.
Ή-NMR (CDCh ) δ ；
0.70-1.00 (3H br-t, - (CH2)7CH3)， 1.10-1.70 (12H, m, - (CH2)6CH3)，
1.35 (9H， s， - C(CH3)3),
1.80-2.10 (2H, m, C3- H2)，
2.10 (6H, s， C5. -CH3),
2.40-2.70 (4H， m， C4- H2， 〉NCH2- )，
2.80-2.90 (2H, m, C2-H2),
3.68 (2H， s, - CH2C0-)，
7.35 (1H， br, -C0NH-),
9.50 (2H， br, 1/2H2S0" -C02H).
実施例 1 2 6〜 1 5 4
上記実施例 1 2 4の方法に準じて表 1 1および表 1 2に示す化合物を得た。
Figure imgf000090_0001
oo
CD
Figure imgf000091_0001
= - また上記実施例 1 2 6〜1 5 4の化合物の 'H— NMR値を以下に示す。 実施例 1 2 6 :
0.70-1.00 (3H, br-t), 1.10 - 1.70 (8H, m)， 1.35 (9H， s)，
1.80-2.10 (2H， m)， 2.10 (6H， s)， 2.40-2.70 (4H， m),
2.80-2.90 (2H， m), 3.68 (2H， s)， 7.35 (1H, br), 9.50 (2H， br). 実施例 1 2 7 :
0.70-1.00 (6H， br-t), 1.10-1.70 (5H， m), 1.35 (9H, s),
1.80-2.10 (2H， m)， 2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H， m),
2.80- 2.90 (2H， m), 3.68 (2H, s)， 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br). 実施例 1 2 8 :
0.70-1.00 (3H， br-t), 1.10-1.70 (10H, m), 1.35 (9H， s)，
1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s)， 2.40-2.70 (4H, m),
2.80-2.90 (2H， m)， 3.68 (2H， s)， 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br). 実施例 1 2 9 :
0.80-1.70 (11H， m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m),
2.10 (6H, s)， 2.40-2.70 (4H, m)， 2.80-2.90 (2H， m)， 3.68 (2H， s)，
7.35 (1H, br), 9.50 (2H， br).
実施例 1 3 0 :
0.70-1.00 (6H， br-t), 1.10-1.70 (7H, m)， 1.35 (9H， s)，
1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H， s)， 2.40-2.70 (4H， m),
2.80-2.90 (2H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H， br), 9.50 (2H, br). 実施例 1 3 1 :
0.70 - 1.10 (3H， br-t), 1.10-1.70 (4H, m), 1.35 (9H， s),
1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s)， 2.40-2.70 (4H, m),
2.80-2.90 (2H, m), 3.30-3.60 (4H， m)， 3.68 (2H, s)， 7.35 (1H， br), 9.50 (2H， br).
実施例 1 3 2 : 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (4H， m), 1.35 (9H， s),
1.80-2.10 (2H， m), 2.10 (6H, s)， 2.40-2.70 (4H， m)，
2.80-2.90 (2H， m), 3.20-3.50 (4H, m), 3.68 (2H， s)， 7.35 (1H, br),
9.50 (2H, br).
実施例 1 3 3 :
0.80-1.70 (13H, m)， 1.35 (9H, s)， 1.80-2.10 (2H, m),
2.10 (6H， s), 2.40-2.70 (4H， m), 2.80-2.90 (2H, m)， 3.68 (2H， s)，
7.35 (1H， br), 9.50 (2H， br).
実施例 1 3 4 :
0.70-1.00 (6H， br-t), 1.10-1.70 (9H， m)， 1.35 (9H， s),
1.80-2.10 (2H， m), 2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H， m),
2.80-2.90 (2H， m), 3.68 (2H， s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H， br). 実施例 1 3 5 :
0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (6H， m), 1.35 (9H， s),
1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s)， 2.40-2.70 (4H, m),
2.80-2.90 (2H, m)， 3.30-3.60 (4H， m)， 3.68 (2H, s)， 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).
実施例 1 3 6 :
0.70-1.10 (3H， br-t), 1.10-1.70 (6H， m), 1.35 (9H, s),
1.80-2.10 (2H， m), 2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H， m),
2.80-2.90 (2H， m)， 3.20-3.50 (4H， m), 3.68 (2H， s)， 7.35 (1H, br), 9.50 (2H， br).
実施例 1 3 7 :
0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (14H, m)， 1.35 (9H， s)，
1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H， s), 2.40-2.70 (4H, m),
2.80-2.90 (2H， m), 3.68 (2H， s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br). 実施例 1 3 8 : 0.70-1.10 (3H， br- 1), 1.10-1.70 (16H, m)， 1.35 (9H， s)，
1.80-2.10 (2H， m)， 2.10 (6H, s)， 2.40-2.70 (4H， m),
2.80-2.90 (2H， m), 3.68 (2H， s), 7.35 (1H， br), 9.50 (2H, br). 実施例 1 3 9 :
0.70-1.10 (3H， br-t), 1.10-1.70 (14H, m), 1.35 (9H, s)，
1.80-2.10 (2H， m), 2.40 (2H， q), 2.43 (2H, q), 2.40-2.70 (4H， m),
2.80-2.90 (2H, m), 3.68 (2H， s)， 7.35 (IH, br), 9.50 (2H, br). 実施例 1 4 0 :
0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (18H， m), 1.35 (9H， s)，
1.80-2.10 (2H, m)， 2.40 (2H, q), 2.43 (2H， q)， 2.40-2.70 (4H， m)，
2.80-2.90 (2H, m), 3.68 (2H， s)， 7.35 (1H， br), 9.50 (2H, br). 実施例 1 4 1 :
0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (22H, m), 1.35 (9H， s),
1.80-2.10 (2H， m)， 2. 0 (2H， q), 2.43 (2H， q), 2.40-2.70 (4H， m)，
2.80-2.90 (2H， m)， 3.68 (2H, s)， 7.35 (1H， br), 9.50 (2H, br). 実施例 1 4 2 :
0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (8H, m), 1.35 (9H， s)，
1.80-2.10 (2H, m), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H， m)，
3.52 (2H, s)， 3.73 (3H， s)， 3.77 (3H， s)， 7.35 (IH, br),
9.50 (2H， br).
実施例 1 4 3 :
0.70-1.10 (3H， br-t), 1.10-1.70 (12H, m), 1.35 (9H， s),
1.80-2.10 (2H， m), 2.40-2.70 (4H, m)， 2.80-2.90 (2H, m)，
3.52 (2H, s), 3.73 (3H， s)， 3.77 (3H, s)， 7.35 (1H， br),
9.50 (2H， br).
実施例 1 4 4 :
0.70-1.10 (3H， br-t), 1.10-1.70 (16H, m), 1.35 (9H， s)， 1.80-2.10 (2H, m), 2.40-2.70 (4H， m), 2.80-2.90 (2H， m),
3.52 (2H， s), 3.73 (3H, s), 3.77 (3H, s), 7.35 (1H， br),
9.50 (2H, br).
実施例 1 4 5 :
0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10 - 1.70 (8H， m), 1.35 (9H， s)，
1.80-2.10 (2H, m), 2.17 (3H， s), 2.23 (3H, s)， 2.40-2.70 (4H， m),
2.80-2.90 (2H， m)， 4.65 (2H， s)， 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br). 実施例 1 4 6 :
0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (12H, m), 1.35 (9H, s),
1.80-2.10 (2H, m), 2.17 (3H, s)， 2.23 (3H， s)， 2.40-2.70 (4H， m)，
2.80-2.90 (2H， m)， 4.65 (2H, s)， 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br). 実施例 1 4 7 :
0.70-1.10 (3H， br-t), 1.10-1.70 (16H， m), 1.35 (9H， s),
1.80-2.10 (2H， m), 2.17 (3H, s)， 2.23 (3H, s)， 2.40-2.70 (4H, m)，
2.80-2.90 (2H， m), 4.65 (2H, s)， 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br). 実施例 1 4 8 :
0.70-1.00 (6H, br-t), 1.10-1.70 (18H， m)， 1.35 (6H， s)，
1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H， m),
2.80-2.90 (2H， m), 3.68 (2H， s), 7.35 (1H， br), 9.50 (2H， br). 実施例 1 4 9 :
0.70-1.00 (6H， br-t), 1.10-1.70 (22H， m), 1.35 (6H， s)，
1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H， s)， 2.40-2.70 (4H，- m),
2.80-2.90 (2H, m)， 3.68 (2H， s), 7.35 (1H， br), 9.50 (2H， br). 実施例 1 5 0 :
0.70-1.10 (3H， br-t), 1.10-2.00 (27H, m)， 2.10 (6H， s)，
2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H， m)， 3.68 (2H, s)， 7.35 (1H， br),
9.50 (2H， br). 実施例 1 5 1 :
0.70-1.10 (3H， br-t), 1.10-1.70 (12H， m)， 1.80-2.10 (2H， m)，
2.10 (6H, s)， 2.40-2.70 (4H， m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.53 (2H， s)， 3.68 (2H， s), 7.30 (5H, s)， 7.35 (1H， br)， 9.50 (2H, br).
実施例 1 5 2 :
0.70-1.10 (6H, br-t), 1.10-1.70 (12H, m), 1.80-2.10 (2H， m)，
2.10 (6H， s)， 2.40-2.90 (8H, m), 3.68 (2H， s)， 7.35 (1H, br),
9.50 (2H, br).
実施例 1 5 3 :
0.70 - 1.10 (6H， br-t), 1.10-1.70 (16H， m), 1.80-2.10 (2H， m),
2.10 (6H， s), 2.40-2.90 (8H， m)， 3.68 (2H, s)， 7.35 (1H, br),
9.50 (2H， br).
実施例 1 5 4 :
0.70-1.10 (6H， br-t), 1.10 - 1.70 (20H, m)， 1.80-2.10 (2H, m)，
2.10 (6H, s)， 2.40-2.90 (8H， m)， 3.68 (2H， s)， 7.35 (1H， br),
9.50 (2H， br).
実施例 1 5 5
N— （ 1ーォクチルー 5—カルボキシ一 6—メチルインドリン一 7—ィル） 一 2， 2一ジメチルプロパンァミ ド
( 1 ) 5—プロモー 6—メチル一 7—ニトロインドリン 3. 6 gを N, N—ジメ チルホルムァミ ド 3 6 m 1に溶解後、 水素化ナトリウム 6 7 7 mgを加え、 室温 にて 0. 5時間擾拌-した。 反応溶液に 1一ョードオクタン 3. 4 gを加え、 同温 で 2 4時間攪拌した。 反応溶液に齚酸ェチル 2 0 0 m lを加え、 水洗し、 硫酸ナ トリウムにて乾燥後、 減圧下酢酸ェチルを留去した。 残渣をカラムクロマトグラ フィー （展開溶媒；酢酸ェチル： η—へキサン = 1 ： 1 0 0〜1 ： 5 0) にて精 製し、 オイル状の 1—ォクチルー 5—ブロモー 6—メチルー 7—ニトロインドリ ン 4. 0 gを得た。 I R (Nujol)cm—1 ； 1610， 1568.
Ή-NMR (CD C 13 ) δ ；
0.88 (3H， br-t, J=7Hz, - (CH2)7CH3)，
1.00〜1.70 (12H, m, - CH2(CH2)6 -）,
2.25 (3H， s， indoline C CH3)，
2.93 (2H, t， J=8Hz, indoline C3-H2)，
2.94 (2H， t, J=7Hz, 〉NCH2-)，
3.57 (2H， t, J=8Hz, indoline C2- H2)，
7.19 (1H， s， indoline CrH).
(2) 1—ォクチル一 5—ブロモー 6—メチルー 7—ニトロインドリン 4. 0 g を N—メチルピロリ ドン 4 0 m 1に溶解後、 シアン化銅 1. 9 gを加え、 1 9 0 °Cにて 1時間攪拌した。 反応溶液に酢酸ェチル 1 0 0 m 1および水 1 0 0 m 1を 加え、 不純物をろ別後、 酢酸ェチル層を水洗、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧 下酢酸ェチルを留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェ チル： n—へキサン = 1 ： 5〜 1 ： 3) にて精製し、 オイル状の 1一才クチル一 5—シァノー 6—メチル一 7—ニトロインドリン 2. 4 gを得た。
I R (Nujol)cm—1 ； 2214, 1620.
Ή-NMR (CDC 1 a ) <5 ；
0.88 (3H, br-t, J=7Hz, -(CH2)7CH3),
1.00〜1.70 (12H， m， - CH2 (CH2) 6-),
2.38 (3H， s， indoline C6-CH3)，
3.03 (2H， t， J=8Hz, indoline C3-H2),
3.04 (2H， t， J=7Hz, >NCH2-)，
3.73 (2H， t， J=8Hz, indoline C2- H2)，
7.15 (1H， s， indoline C4-H).
(3) 1—ォクチル一 5—シァノ一 6—メチル一 7—二トロインドリン 2. 4 g を n—プロパノールに溶解後、 水酸化ナトリウム 3. 0 gの 1 0m l水溶液を加 え 2 0時間還流した。 減圧下 n—プロパノールを留去し、 残渣に酢酸ェチル 1 0 Om lを加え、 水洗し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧下酢酸ェチルを留去し た。 残渣をカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル：ベンゼン = 1 ： 5〜 1 ： 1) にて精製し、 1—ォクチルー 5—カルボキシー 6—メチルー 7—二 トロインドリンの結晶 1. 4 gを得た。
I R (Nujol)cm— 1 ； 1679, 1620.
Ή-NMR (CDC 1 a ) (5 ；
0.88 (3H, br-t, J=7Hz, - (CH2)7CH3)，
1.00〜1.70 (12H, m, -CH2(CH2)6-),
2.47 (3H， s, indoline C6- CH3)，
3.02 (2H， t， J=8Hz， indoline C3-H2),
3.03 (2H, t, J=7Hz, >NCH2 -），
3.69 (2H， t， J=8Hz, indoline C2-H2)，
5.00 (1H， br， - C02H)，
7.73 (1H, s， indoline C4-H).
( 4 ) 1—ォクチルー 5—カルボキシー 6—メチルー 7—ニトロインドリンし 4 gをメタノール 3 0m 1に溶解後、 濃硫酸 4. 1 gを加え 4時間還流した。 減 圧下メタノールを留去し、 残渣に酢酸ェチル 1 0 0m lを加え、 水洗し、 硫酸ナ トリウムにて乾燥後、 減圧下酢酸ェチルを留去した。 残渣をカラムクロマトグラ フィー （展開溶媒； クロ口ホルム： メタノール = 1 ： 0〜 1 0 ： 1 ) にて精製し、 1ーォクチルー 5—メ トキシカルボ二ルー 6—メチルー 7—二トロインドリンの 結晶 7 5 Omgを得た。
I R (Nuiol)cm— 1 ； 1679, 1620.
Ή-NMR (CDC 1 a ) δ ；
0.88 (3Η, br-t, J=7Hz, -(CH2)7CH3)，
1.00〜1.70 (12H， m, -CH2(CH2) 6-),
2.43 (3H， s, indoline C6 - CH3)， 3.00 (2H, t， J=8Hz, indoline C3-H2),
3.02 (2H， t， J=7Hz, >NCH2 -），
3.66 (2H， t， J=8Hz, indoline C2-H2),
3.82 (3H, s， -C02CH3)，
7.62 (1H, s， indoline C4- H).
(5) 1—ォクチル一 5—メ トキシカルボ二ルー 6—メチルー 7—二トロインド リン 7 5 0 mgをエタノール 5 0 m 1に溶解後、 1 0 %パラジゥム炭素 1 5 0m gを加え、 4 0°Cにて 1 5時間水素添加した。 1 0 %パラジウム炭素をろ別後、 減圧下エタノールを留去し、 残渣にクロ口ホルム 1 0 0m lを加え、 水洗し、 硫 酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧下クロ口ホルムを留去した。 得られた 1 一才クチ ルー 7—ァミノ一 5—メ トキシカルボニル一 6—メチルインドリンをクロロホル ム 1 0 m 1 に溶解後、 氷冷下塩化ビバロイル 3 1 0 mgおよびトリェチルァミン 2 8 6 mgを加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応溶液にクロ口ホルム 5 0m l を加え、 5 %クェン酸水、 水にて順次洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下ク ロロホルムを留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； クロロホ ルム： メタノール = 1 ： 0〜2 0 ： 1 ) にて精製し、 オイル状の N— ( 1ーォク チルー 5—メ トキシカルボニル一 6—メチルインドリン一 7—ィル） 一 2， 2— ジメチルプロパンアミ ド 5 8 Omgを得た。
I R (NujoDcm"1 ； 1708, 1651.
Ή-NMR (CDC 1 a ) δ ；
0.87 (3Η, br-t, J=7Hz, -（CH2)7CH3)，
1.00〜； I.70 (12H, m, -CH2(CH2)6-)，
1.34 (9H, s, - C(CH3)3)，
2.39 (3H， s， indoline C6-CH3)，
2.93 (2H， t, J=8Hz, indoline C3- H2)，
3.25 (2H， t， J=7Hz, >NCH2- )，
3.51 (2H, t, J=8Hz, indoline C2-H2)，
Figure imgf000100_0001
6.76 (1H, br -C0NH-),
7.55 (1H s indoline C H).
(6) N— (1—ォクチルー 5—メ トキシカルボ二ルー 6—メチルインドリンー 7—ィル） 一 2 2ージメチルプロパンァミ ド 5 8 Omgをメタノール 1 0m l に溶解後、 水酸化ナトリウム 2 9 0m gの 5m l水溶液を加え、 6 0°Cにて 4時 間援拌した。 減圧下メタノールを留去し、 残渣に水 5 Om lを加え、 酢酸ェチル 2 0m lにて洗浄した。 水層を 2 N硫酸にて pH6 7に調整後、 クロ口ホルム 1 0 0m lにて抽出した。 クロ口ホルム層を水洗、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧下クロ口ホルムを留去し、 表題化合物の結晶 3 8 Omgを得た。
I R (Nujol)cm— 1 ； 1668 1645 1615.
Ή-NMR (CDC 1 a ) δ ；
0.79 (3Η, br, - (CH2)7CH3)，
0·80 1.80 (12H m -CH2(CH2)6
1.34 (9H, s -C(CH3)3),
2.38 (3H s indoline C6-CH3
2.94 (2H t, J=8Hz indoline C3-H2)，
3.27 (2H t J=7Hz, >NCH2-
3.54 (2H, t, J=8Hz indoline C2-H2),
6.80 (2H br, -C0NH-, -C02H),
7.67 (1H s indoline C H).
実施例 1 5 6^1 60
上記実施例 1 5 5の方法に準じて表 1 3に示す化合物を得た。 3
R4 = -NHCOR7
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000101_0002
また上記実施例 1 5 6〜1 6 0の化合物の 'Η— NMR値を以下に示す。
実施例 1 5 6 :
0.79 (3H, br-t), 0.80〜1.80 (8H, m), 1.34 (9H， s), 2.38 (3H, s), 2.94 (2H， t), 3.27 (2H, t), 3.54 (2H， t)， 6.80 (2H， br),7.67 (1H, s). 実施例 1 5 7 :
0.79 (3H, br-t), 0.80〜1.80 (16H， m), 1.34 (9H, s), 2.38 (3H， s)， 2.94 (2H, t)， 3.27 (2H， t), 3.54 (2H， t)， 6.80 (2H， br), 7.67 (1H, s). 実施例 1 5 8 :
0.79 (3H， br-t), 0.80〜1.80 (8H, m), 1.33 (9H， s), 2.40 (3H， s)， 2.45 (3H， s)， 2.95 (2ft t)， 3.26 (2H, t)， 3.54 (2H， t), 6.80 (2H， br). 実施例 1 5 9 :
0.79 (3H， br-t), 0.80〜1.80 (12H, m)， 1.33 (9H, s)， 2.40 (3H， s)， 2.45 (3H， s), 2.95 (2H， t), 3.26 (2H， t)， 3.54 (2H, t)， 6.80 (2H, br). 実施例 1 6 0 :
0.79 (3H， br-t), 0.80 〜1.80 (16H, m), 1.33 (9H， s)， 2.40 (3H， s), 2.45 (3H， s)， 2.95 (2H， t)， 3.26 (2H， t), 3.54 (2H， t)， 6.80 (2H， br). 次に本発明化合物の優れた性質を明らかにするために、 以下のようにして A C AT阻害作用、 血清総コレステロール低下作用、 in vitro血漿脂質過酸化阻害作 用、 ex vivo 血漿脂質過酸化阻害作用、 pH 6. 8における水に対する溶解度お よび経口投与時の血漿中濃度を測定した。
実験例 1 ： AC AT阻害作用
体重 2〜2. 5 k gの雄性日本白色ゥサギに、 高コレステロール飼料 （コレス テロール 1 %を添加した飼料、 日本クレア） を 1日 1 0 0 gずつ与え、 4週間飼 育した後、 麻酔下に放血屠殺し小腸を摘出した。 小腸粘膜を剥離収集し、 ホモジ ネートした後、 4て、 1 0, 0 0 0 r pmで 1 5分間遠心分離した。 得られた上 清をさらに 4°C、 4 1, 0 0 0 r pmで 3 0分間遠心分離し、 ミクロゾーム分画 を得た。 0. 1 5 Mリン酸緩衝液に、 酵素標本としてのミクロゾーム懸濁液、 ジ メチルスルホキシド （DMSO) または DMSOに溶解した被験化合物溶液 5 1、 反応基質となる 〔1一 14C〕 ーォレオイル C 0 Aを加え、 全量を 5 0 0 1 とした。 3 7 で 7分間インキュベーションした後、 クロ口ホルム一メタノール 混液.を加え、 反応を停止させた。 これに水を加えて混合し、 クロ口ホルム層を分 取し、 溶媒を蒸発乾固させた後、 n—へキサンに再溶解し、 シリカゲルプレート を用いて薄層クロマトグラフィーを行った。 シリカゲルプレート上のォレイン酸 コレステリルのスポッ トをかきとり、 液体シンチレーションカウンターで定量し た。 被験化合物の ACAT阻害活性をォレイン酸コレステリル生成阻害率 （％)
〔対照と比較してどれだけォレイン酸コレステリル生成が阻害されたか〕 で表し た。 結果を表 1 4に示す。 表 1 4
Figure imgf000103_0001
YM- 7 5 0 : 1—シクロへプチル一 1— 〔 （2—フルォレニル） メチル〕 一 3— （2, 4, 6—トリメチルフエニル） ゥレア 実験例 2 ：血清総コレステロール低下作用
体重 1 8 0〜2 0 0 gのウィスター系雄性ラッ 卜に、 高コレステロール飼料 （ コレステロール 1 %、 コール酸 0. 5 %、 ココナッツオイル 1 0 %を添加した飼 料、 日本クレア） を自由に摂取させて 3日曰飼育した。 この間、 5 %アラビアゴ ム溶液に懸濁させた被験化合物 3m g/k gおよび 1 OmgZk gを、 上記試験 動物に 1日 1回、 3日間強制経口投与した。 対照動物には 5 %アラビアゴム溶液 のみを投与した。 最終投与後、 試験動物を絶食させ、 5時間後に採血した。 血清 総コレステロール値を市販の測定キッ ト 〔コレステロ一ルー C I I一テストヮコ 一、 和光純薬〕 を用いて測定した _。 被験化合物の活性を血清総コレステロール低 下率 （％) 〔対照と比較してどれだけ血清総コレステロールが低下したか〕 で表 した。 結果を表 1 5に示す。 表 1 5
Figure imgf000104_0001
YM- 7 5 0 : 1 -シクロへプチルー 1一 〔 （ 2—フルォレニル） メチル〕 一 3— (2, 4, 6—トリメチルフヱニル） ゥレア 実験例 3 ： in vitro血漿脂質過酸化阻害作用
体重 1 6 0 1 9 0 gの 1 6時間絶食させたウィスター系雄性ラッ トよりエー テル麻酔下に採血し、 常法によりへパリン加血漿を分離した。 血漿 0mlに、 DMS Oまたは DMS Oに溶解した被験化合物溶液 1 0 n 1 (終濃度 1 0— SM) を添加し、 3 7でで 5分間インキュベーションした後、 蒸留水または硫酸銅水溶 液 1 0〃 1 (終濃度 1 M) を加え、 3 7 ^で 4分間インキュベーションした。 ィ ンキュベーシヨン終了後、 試料中の過酸化脂質濃度を市販の測定キッ ト 〔過酸化 脂質一テストヮコ一、 和光純薬〕 を用いて測定した。 すなわち試料中の過酸化脂 質をチォバルビツール酸法で発色させマロンジアルデヒドとして測定し、 披験化 合物の活性をマロンジアルデヒド生成阻害率 （％) 〔対照と比較してどれだけマ ロンジアルデヒド生成が阻害されたか〕 で表した。 結果を表 1 6に示す。 表 1 6
Figure imgf000105_0001
実験例 4 ： ex v i vo 血漿脂質過酸化阻害作用
体重 1 6 0〜1 9 0 gの 1 6時間絶食させたウィスター系雄性ラッ 卜に 5 %ァ ラビアゴム溶液に懸濁させた被験化合物を強制経口投与した。 対照動物には 5 % アラビアゴム溶液のみを投与した。 投与 1時間後エーテル麻酔下に採血し、 常法 によりへパリ ン加血漿を分離した。 これらの血漿 1 . 0 m lにっき実験例 3と同 様の操作を行いマロンジアルデヒド生成量を測定した。 被験化合物の活性をマロ ンジアルデヒド生成阻害率 （％) 〔対照と比較してどれだけマロンジアルデヒド 生成が阻害されたか〕 で表した。 結果を表 1 7に示す。
表 1 7
Figure imgf000106_0001
Probucol : 4， 4一イソプロピリデンジチォビス （ 2， 6—ジ一 t—
ブチルフヱノール） 実験例 5 ：溶解度
pH 6. 8の緩衝液 1 m 1中に、 粉砕した被験化合物 1 0 mgを加え、 2 5 °C にて 1時間振とう後メンブランフィルターにて濂過し、 濂液中の被験化合物濃度 を高速液体クロマトグラフィー装置を用いて測定した。 結果を表 1 8に示す。 表 1 8
Figure imgf000106_0002
YM- 7 5 0 1ーシクロへプチル一 1一 〔 （2—フレオ ニル） メチル〕
- 3 - (2 , 4， 6—トリメチルフエニル） ゥレア 実験例 6 ：経口投与実験
体重 2 0 0〜2 5 0 gの 1 6時間絶食させたウィスター系雄性ラッ 卜に 5 %ァ ラビアゴム溶液に懸濁させた被験化合物 3 OmgZk gを強制経口投与した。 投 与 0. 5、 1、 2、 4、 6時間後に採血し、 常法によりへパリン加血漿を分離し た。 これらの血漿中の被験化合物濃度を高速液体クロマトグ ィー装置を用い て測定した。 結果を表 1 9に示す。 表 1 9
Figure imgf000107_0001
実験例 7 ：経口投与実験
体重 2 0 0〜2 5 0 gの 1 6時間絶食させた SD系雄性ラッ 卜に 5 %アラビア ゴム溶液に懸濁させた被験化合物 3 OmgZk gを強制経口投与した。 投与 5、 1、 2、 4、 6時間後に採血し、 常法によりへパリ ン加血漿を分離した。 こ れらの血漿中の被験化合物濃度を高速液体クロマ トグラフィー装置を用いて測定 した。 結果を表 2 0に示す。 表 2 0 被験化合物 最高血漿中濃度 （/ gZml)
実施例 4 1 3. 6
実施例 3 6 1 2. 2

Claims

請求の範囲
1. 一般式 （ I )
Figure imgf000108_0001
〔式中、 R1 、 R2 および R5 のいずれか 1つは、 ヒドロキシル基、 カルボキシ ル基、 アルコキシカルボニル基または一 NR9 R10 (R9 および R1Qは、 それぞ れ独立して水素原子または低級アルキル基を示す） で表される基、 もしくはヒド 口キシル基、 酸性基、 アルコキシカルボニル基または— NR9 R10 (R9 および R1"は、 それぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を示す） で表される基 で置換されたアルキル基またはアルケニル基を示し、 残りの 2つは、 それぞれ独 立して水素原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し、
R3 および R4 のいずれかは、 一 NHCOR7 {R7 は、 アルキル基、 アルコ キシアルキル基、 アルキルチオアルキル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキル アルキル基、 ァリール基、 ァリールアルキル基または— NHR8 (R8 は、 アル キル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 ァリール基またはァリ ールアルキル基を示す） で表される基を示す } で表される基を示し、 残りは、 水 素原子、 低极アルキル基または低級アルコキシ基を示し、
R6 は、 アルキル基、 アルケニレ基、 アルコキシアルキル基、 アルキルチオア ルキル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基またはァリールアルキ ル基を示し、
Zは、 R6 で置換された窒素原子、 その窒素原子が結合するベンゼン環の炭素 原子およびその炭素原子と隣接する炭素原子と一緒になつて 5員環または 6員環 を形成する連結基を示す〕 で表されるヘテロ環誘導体またはその医薬上許容され 得る塩。
2. 一般式 （ I ) において、
R' 、 R2 および R5 のいずれか 1つは、 ヒドロキシル基、 酸性基、 アルコキ シカルボニル基または一 NR9 R10 (R9 および R '。は、 それぞれ独立して水素 原子または低級アルキル基である） で表される基で置換されたアルキル基または アルケニル基であり、 残りの 2つは、 それぞれ独立して水素原子、 低級アルキル 基または低級アルコキシ基である、 請求の範囲第 1項に記載のへテロ環誘導体ま たはその医薬上許容され得る塩。
3. —般式 （ I ) において、 Zカヽ'
Figure imgf000109_0001
または である、 請求の範囲第 2項に記載のへテロ環誘導体またはその医薬上許容され得
4. 一般式 （ I ) において、
R1 、 R2 および R5 のいずれか 1つは、 ヒドロキシル基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基または一 NR9 R10 (R9 および R1(Jは、 それぞれ独立 して低級アルキル基である） で表される基で置換されたアルキル基であり、 残り の 2つは、 それぞれ独立して水素原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基 であり、
R3 および R4 のいずれかは、 一 NHCOR7 {R7 は、 アルキル基、 アルコ キシアルキル基、 アルキルチオアルキル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキル アルキル基、 ァリール基、 ァリールアルキル基または— NHR8 (RB は、 アル キル基である） で表される基である } で表される基であり、 残りは、 水素原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基である、 請求の範囲第 3項に記載のへテ 口環誘導体またはその医薬上許容され得る塩。
5. —般式 （ I ) において、 R1 および R3 は、 それぞれ独立して水素原子、 低級アルキル基または低級ァ ルコキシ基であり、
R2 および R5 のいずれかは、 ヒドロキシル基、 カルボキシル基、 アルコキシ カルボニル基または一 NR9 R10 (R9 および R1Dは、 それぞれ独立して低級ァ ルキル基である） で表される基で置換されたアルキル基であり、 残りは、 水素原 子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、
R4 は、 一 NHCOR7 {R7 は、 アルキル基、 アルコキシアルキル基、 アル キルチオアルキル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 ァリール 基、 ァリールアルキル基または— NHR8 (R8 は、 アルキル基である） で表さ れる基である } で表される基である、 請求の範囲第 4項に記載のへテロ環誘導体 またはその医薬上許容され得る塩。
6. —般式 （ I ) において、
R2 および R5 のいずれかは、 ヒドロキシル基、 カルボキシル基、 アルコキシ カルボニル基または一 NR9 R'° (R9 および Rieは、 それぞれ独立して低級ァ ルキル基である） で表される基で置換されたアルキル基であり、 残りは水素原子 である、 請求の範囲第 5項に記載のへテロ環誘導体またはその医薬上許容され得 る ^no
7. —般式 （I) において、
R1 および R3 は、 それぞれ独立して水素原子または低級アルキル基であり、 R2 および R5 のいずれかは、 ヒドロキシル基、 カルボキシル基、 アルコキシ力 ルポニル基または一 NR9 R10 (R9 および R1Dは、 それぞれ独立して低級アル キル基である） で表される基で置換されたアルキル基であり、 残りは、 水素原子 であり、 R4 は、 一 NHCOR7 (R7 は、 アルキル基、 シクロアルキル基また はシクロアルキルアルキル基である） で表される基であり、 R6 は、 アルキル基、 シクロアルキル基またはシクロアルキルアルキル基である、 請求の範囲第 6項に 記載のへテロ環誘導体またはその医薬上許容され得る塩。
8. —般式 （ I ) において、 R2 は、 ヒドロキシル基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基または— NR9 R10 (R9 および R1Dは、 それぞれ独立して低級アルキル基である） で表 される基で置換されたアルキル基であり、 R5 は、 水素原子である、 請求の範囲 第 7項に記載のへテロ環誘導体またはその医薬上許容され得る塩。
9. 一般式 （I I a) で表される請求の範囲第 8項に記載のへテロ環誘導体また はその医薬上許容され得る塩。
Figure imgf000111_0001
〔式中、 Rlaは、 水素原子または低級アルキル基を示し、 R3aは、 低級アルキル 基を示し、 R2aは、 ヒドロキシル基またはカルボキシル基で置換されたアルキル 基を示し、 R"は、 一NHCOR71 (R7'は、 アルキル基、 シクロアルキル基ま たはシクロアルキルアルキル基を示す） で表される基を示し、 R6 'は、 アルキル 基、 シクロアルキル基またはシクロアルキルアルキル基を示す〕
1 0. —般式 （ I I a) において、
R"は、 水素原子または低級アルキル基であり、 は、 低級アルキル基であ り、 R2iは、 ヒ ドロキシル基またはカルボキシル基で置換されたアルキル基であ り、 R4iは、 一 NHCOR71 (R7 'は、 アルキル基である） で表される基であり、 Reiは、 アルキル基である、 請求の範囲第 9項に記載のへテロ環誘導体またはそ の医薬上許容され得る塩。
1 1. 一般式 （I I a) の化合物が、 次のいずれかである請求の範囲第 10項に 記載のへテロ環誘導体またはその医薬上許容され得る塩。
(DN- ( 1—へキシル一 5—カルボキシメチル一 4， 6—ジメチルインドリ ン 一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド、
(2)N- ( 1—ヘプチル一 5—カルボキシメチルー 4， 6—ジメチルインドリ ン 一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド、 (3) N- ( 1一才クチルー 5—カルボキシメチルー 4, 6—ジメチルインドリン _ 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド、
(4) N— （1ーノニルー 5—カルボキシメチルー 4, 6―ジメチルインドリン一 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、
(5) N- ( 1一デシルー 5—カルボキシメチル一 4， 6 -ジメチルインドリンー 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド、
(6) N— ( 1ーゥンデシルー 5—カルボキシメチルー 4， 6—ジメチルインドリ ンー 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、
(7) N- ( 1 - ドデシルー 5—カルボキシメチルー 4， 6一ジメチルインドリン 一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド、
(8) N- ( 1一へキシル一 5—ヒ ドロキシメチルー 6—メチルインドリン一 7— ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド、
(9) N— （1一へキシルー 5—ヒ ドロキシメチルー 4， 6一ジメチルインドリン 一 7—ィル） _ 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド、
(10) N- ( 1一へプチルー 5—ヒ ドロキシメチルー 6ーメチルインドリン一 7 一ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド、
(11) - ( 1一へプチルー 5—ヒ ドロキシメチルー 4， 6—ジメチルインドリ ン一 7—ィル） 一2， 2—ジメチルプロパンアミ ド、
(12) N— （1一才クチルー 5—ヒ ドロキシメチルー 6—メチルインドリン一 7 一ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、 および
(13) N— （ 1一才クチルー 5—ヒ ドロキシメチルー 4， 6—ジメチルインドリ ンー 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド
1 2. —般式 （I ) において、 Zカヽ'
Figure imgf000112_0001
である、 請求の範囲第 2項に記載のへテロ環誘導体またはその医薬上許容され得 ΛΟ
1 3. —般式 （l i b) で表される請求の範囲第 1 2項に記載のへテロ環誘導体 またはその医薬上許容され得る塩。
Figure imgf000113_0001
〔式中、 Rlbおよび R3bは、 それぞれ独立して水素原子、 低級アルキル基または 低級アルコキシ基を示し、
R2bは、 ヒドロキシル基、 カルボキシル基またはアルコキシカルボニル基で置 換されたアルキル基を示し、
R "は、 一 NHCOR7b {RTbは、 アルキル基、 アルコキシアルキル基、 アル キルチオアルキル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 ァリール 基、 ァリールアルキル基または一 NHR8b (R8bは、 アルキル基、 シクロアルキ ル基、 シクロアルキルアルキル基、 ァリール基またはァリールアルキル基を示す） で表される基を示す） で表される基を示し、
R6bは、 アルキル基、 アルケニル基、 アルコキシアルキル基、 アルキルチオア ルキル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基またはァリールアルキ ル基を示す〕
14. —般式 （l i b) において、
尺|1>ぉょび1¾31>は、 それぞれ独立して低級アルキル基または低級アルコキシ基 であり、 R2bは、 ヒドロキシル基、 カルボキシル基、 またはアルコキシカルボ二 ル基で置換されたアルキル基であり、 R "は、 — NHCOR7b {R7bは、 アルキ ル基、 シクロアルキルアルキル基、 ァリールアルキル基または— NHR8b (R8b はアルキル基である） で表される基である） で表される基であり、 R6bは、 アル キル基、 アルコキシアルキル基、 アルキルチオアルキル基またはシクロアルキル アルキル基である、 請求の範囲第 1 3項に記載のへテロ環誘導体またはその医薬 上許容され得る塩。
1 5. 一般式 （ l i b) において、
R'bおよび R3bはそれぞれ独立して低級アルキル基であり、 R2bは、 ヒドロキ シル基またはカルボキシル基で置換されたアルキル基であり、 R4bは、 一 NHC OR7b {R7bはアルキル基である） で表される基であり、 R6bはアルキル基であ る、 請求の範囲第 1 4項に記載のへテロ環誘導体またはその医薬上許容され得る 。
1 6. —般式 （ l i b) の化合物が、 次のいずれかである請求の範囲第 1 5項に 記載のへテロ環誘導体またはその医薬上許容され得る塩。
(1) N— ( 1—へキンルー 6—カルボキシメチル一 5 , 7—ジメチルー 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロキノリン一 8—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、
(2) N— （ 1一へプチル一 6—カルボキシメチルー 5 , 7—ジメチル一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロキノリン一 8—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、
(3) N— （ 1—ォクチルー 6—カルボキシメチル一 5， 7—ジメチルー 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロキノリン一 8—ィル） 一 2， 2 -ジメチルプロパンアミ ド、
(4) N— （ 1—ノニルー 6—カルボキシメチルー 5, 7—ジメチルー 1， 2， 3, 4ーテトラヒ ドロキノリン一 8—ィル） 一 2 , 2—ジメチルプロパンァミ ド、
(5) N— （ 1—デシルー 6—カルボキシメチル一 5, 7—ジメチルー 1, 2， 3， 4ーテトラヒ ドロキノリン一 8—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンァミ ド、
(6) N— （1一へキシルー 6—ヒ ドロキシメチル一 5， 7—ジメチルー 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 8—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、
(7) N— （ 1—ヘプチル一 6—ヒ ドロキシメチル一 5， 7—ジメチルー 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロキノリン一 8—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、
(8) N— （ 1—ォクチル _ 6—ヒ ドロキシメチルー 5， 7—ジメチルー 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロキノリン一 8—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、 (9)N— ( 1—ノニルー 6—ヒ ドロキシメチル一 5， 7—ジメチルー 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロキノリン一 8—ィル） 一 2， 2 -ジメチルプロパンァミ ド、 お よび
(10)N— （ 1一デシル一 6—ヒ ドロキシメチル一 5， 7—ジメチルー 1， 2， 3, 4ーテトラヒ ドロキノ リン一 8—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンァミ ド
1 7. 一般式 （ I ) において、
R1 、 R2 および R5 のいずれか 1つは、 ヒ ドロキシル基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基または一 NR9 R10 (R9 および RIQは、 それぞれ独立 して水素原子または低級アルキル基である） で表される基であり、 残りの 2つは、 それぞれ独立して水素原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基である、 請 求の範囲第 1項に記載のへテロ環誘導体またはその医薬上許容され得る塩。
18. —般式 （l i e) で表される請求の範囲第 17項に記載のへテロ環誘導体 またはその医薬上許容され得る塩。
Figure imgf000115_0001
〔式中、 Rlc、 R2cおよび R5cのいずれか 1つは、 ヒドロキシル基、 カルボキシ ル基、 アルコキシカルボニル基または— NR9cR1()e (R9cおよび R1<)c は、 そ れぞれ独立して水素原子または低极アルキル基を示す） で表される基を示し、 残 りの 2つは、 それぞれ独立して水素原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ 基を示し、
R3cおよび R4Cのいずれかは、 — NHCOR7e {R7cは、 アルキル基、 アルコ キシアルキル基、 アルキルチオアルキル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキル アルキル基、 ァリール基、 ァリールアルキル基または一 NHR8e (R8eは、 アル キル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 ァリール基またはァリ ールアルキル基を示す） で表される基を示す } で表される基を示し、 残りは、 水 素原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し、
Recは、 アルキル基、 アルケニル基、 アルコキシアルキル基、 アルキルチオア ルキル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基またはァリールアルキ ル基を示す〕
1 9. —般式 （l i e) において、
Rlcおよび R3eは、 それぞれ独立して水素原子、 低級アルキル基または低級ァ ルコキシ基であり、 R2cはカルボキシル基であり、 R4eは一 NHCOR (R7c は、 アルキル基、 シクロアルキル基またはシクロアルキルアルキル基である） で 表される基であり、 R5cは水素原子であり、 R "はアルキル基、 シクロアルキル 基またはシクロアルキルアルキル基である、 請求の範囲第 18項に記載のへテロ 環誘導体またはその医薬上許容され得る塩。
20. —般式 （l i e) において、
R 1。は水素原子または低級アルキル基であり、 R 3 eは低級アルキル基であり、 R2cはカルボキシル基であり、 R "は一 NHCOR (R7eは、 アルキル基であ る） で表される基であり、 R5Cは水素原子であり、 R6eはアルキル基である、 請 求の範囲第 1 9項に記載のへテロ環誘導体またはその医薬上許容され得る塩。
2 1. 一般式 （l i e) の化合物が、 次のいずれかである請求の範囲第 20項に 記載のへテロ環誘導体またはその医薬上許容され得る塩。
(1) N- ( 1—へキシルー 5—カルボキシー 6—メチルインドリン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ.ド、
(2) N- (1一才クチルー 5—カルボキシー 6—メチルインドリンー 7—ィル） - 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド、
(3) N- ( 1一デシルー 5—カルボキシー 6—メチルインドリン一 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、
(4) N- ( 1一へキシルー 5—カルボキシー 4, 6—ジメチルインドリン一 7— ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド、 (5) N- ( 1—ォクチルー 5—カルボキシ一 4， 6—ジメチルインドリン一 7— ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド、 および
(6) N- ( 1一デシルー 5—カルボキシ一 4, 6—ジメチルインドリン— 7—ィ ル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド
2 2. 請求の範囲第 1〜2 1項のいずれかに記載のへテロ環誘導体またはその医 薬上許容され得る塩を含有してなる医薬組成物。
2 3. ァシルーコェンザィム A ： コレステロールァシルトランスフヱラーゼ阻害 剤である請求の範囲第 2 2項に記載の医薬組成物。
2 4. 脂質過酸化阻害剤である請求の範囲第 2 2項に記載の医薬組成物。
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