TWI511750B - 刺激樁蛋白組合物及其化粧用途 - Google Patents

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TWI511750B
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Uma Santhanam
John W Lyga
Dmitri S Ptchelintsev
Siming W Chen
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Description

刺激樁蛋白組合物及其化粧用途
本發明大體上係關於用於局部施用於皮膚且包含至少一種樁蛋白刺激劑之組合物及該等組合物之用途，其係用於向皮膚提供效益，詳言之，向人類皮膚提供抗老化效益。
消費者不斷地設法改善其皮膚外觀且尤其減少可見的皮膚老化跡象。非吾人所樂見之跡象包括有紋路及皺紋、皮膚鬆弛或萎縮及失去嬌嫩度(suppleness)，且仍然需要可對抗該等老化跡象且更特定而言可提供抗老化及/或抗皺紋作用之產品。
近期研究表明在慢性老化及光老化皮膚兩者中真皮纖維母細胞經歷形態變化且細胞體皺縮。參見例如Varani等人，2004. J. Invest. Dermatol. 122:1471-9；及Varani等人，2006. Am. J. Pathol. 168: 1861-8。該等變化會導致粗糙、不光滑及起皺的外觀，其為老化皮膚之特徵。其他研究表明膠原蛋白降解連同已變化之整合素及局部黏著分子(focal adhesion molecule)為促成功能性真皮膠原蛋白基質損失之因素，且纖維母細胞與該基質之間機械張力之損失引起細胞體皺縮之後果。參見例如Fisher等人，2008. Arch Dermatol. 144: 666-72。
樁蛋白為介導跨膜整合素及生長因子信號傳導之一種重要的接附蛋白質。其轉導來自細胞外基質之訊息，募集其他局部黏著分子而形成複合物，且使細胞內細胞骨架裝配活化。Brown等人，2004. Physiol Rev. 84:1315-39。此過程對細胞黏著及遷移以及肌肉收縮為重要的。受樁蛋白介導之信號傳導亦影響基因表現、細胞增殖及細胞外基質組織化之長期變化，此對傷口恢復及組織再生為重要的。
樁蛋白在高級真核生物中以三種同功異型物形式存在。樁蛋白α為主要的被普遍表現之同功異型物，其在成年人類除腦部以外的大部分組織中有表現；而樁蛋白β-及γ-同功異型物則為限制性表現。第四同功異型物，即樁蛋白δ，主要發現於上皮細胞中。樁蛋白蛋白質包含多個蛋白質結合基元，其對應於多種蛋白質-蛋白質相互作用及蛋白質識別位點，其中許多磷酸化作用位點散佈於整個分子中。樁蛋白結合搭配物之範圍為自結構肌動蛋白結合蛋白(actin-binding protein)(諸如黏著斑蛋白(vinculin))至信號傳導分子(諸如局部黏著激酶(FAK)及整合素連接激酶(ILK))。樁蛋白回應於例如細胞黏著及/或各種可溶性生長因子及細胞激素在多個酪胺酸、絲胺酸及蘇胺酸位點處被磷酸化且認為其在正常情況下處於細胞黏著與生長因子調節之信號傳導十字路口。
在暴露於氧化應力後，在經培養細胞中之樁蛋白磷酸化及細胞骨架組織化方面觀測到異常。Hao等人，2006. Free radical Biol Med. 41: 302-10；及Zhou等人，1999. J Cell Physiol. 180: 182-9。又，在活體外衰老細胞中觀測到各種局部黏著蛋白質之含量變化及位置變化。Nishio等人，2005. Histochem cell biol. 123:263-73。然而，在人類皮膚中的樁蛋白表現與可見老化跡象之間無直接關聯性。
因此，本發明之一個目標為提供經由受樁蛋白介導之路徑對抗皮膚老化跡象之新穎方法。本發明之另一目標為提供與其相關之新穎組合物及方法。本發明之又一目標為使用包含有效量之一或多種影響樁蛋白產生之化合物的化粧組合物改善皮膚整體外觀，包括治療、逆轉及/或預防老化跡象。
僅為了更好地理解此項技術所面臨之問題的性質而呈現前面論述內容，並且不應以任何方式將其理解為承認其可作為先前技術，亦不應將本文中對任何參考文獻之列舉理解為承認該參考構成本申請案之「先前技術」。
根據前述目標及其他目標，已意外地發現，人類皮膚纖維母細胞中正常樁蛋白產生之破壞直接引起細胞形狀變化，此表明樁蛋白在維持最佳細胞形態及最佳細胞健康方面起著重要作用。更意外地發現，可藉由局部施用包含一或多種樁蛋白刺激劑之組合物來刺激人類皮膚細胞中之樁蛋白含量，此指示一種對抗皮膚老化跡象之新方法。
在本發明之一態樣中，提供用以改善皮膚美學外觀之化粧組合物，其於化粧上可接受之媒劑中包含有效量之至少一種樁蛋白刺激劑。樁蛋白刺激劑可選自由以下組成之群：具有式IV或式V之結構的吡啶酮稠合氮雜雙環化合物；茉莉(Jasminum sambac )提取物；紅瓜(Coccinia grandis )提取物；鱧腸(Eliptica prostrata Linn .)提取物；蝶豆(Clitoria ternatea Linn. )提取物；倒心形新蠟菊(Ozothamnus obcordatus )提取物；扇形刺桐(Erythrina flabelliformis )提取物；雨豆樹(Lonchocarpus capassa )提取物；毛苦參(Sophora tomentosa )提取物；雜三葉(Trifolium hybridum )提取物；錯誤檀香木提取物(Eremophila mitchellii )；坤希(Kunzea ambigua )提取物；丹參酮IIA(Tanshinone IIA)；粉防己鹼(Tetrandrine)；香芹酚(Carvacrol)；順-6-壬烯醇；天竺葵酸視黃酯(Retinyl punicate)；油酸視黃酯；雌馬酚(Equol)；MycoFusions 革蓋菌(Coriolus )黑玉米生質；MycoFusions 灰樹花(Maitake )無殼糯大麥生質；雙面刺(Zanthoxylum nitidium )提取物；麥冬(Ophiopogon Thunb. P.E.)提取物；桔梗(Radix platycodonis )提取物；欖仁樹(Terminalia belerica )提取物；蒼白秤鉤風(Cocculus glaucescens )提取物；千金藤(Stephania )固體提取物；及迷迭香(Rosemary)提取物。在一些實施例中，化粧組合物包含一或多種樁蛋白刺激劑，且在其他實施例中，化粧組合物包含兩種或兩種以上樁蛋白刺激劑。
在一些實施例中，化粧組合物包含可有效改善皮膚美學外觀(諸如賦予皮膚抗老化效益)之量的順-6-壬烯醇作為樁蛋白刺激劑。在另一實施例中，化粧組合物包含作為第一樁蛋白刺激劑之順-6-壬烯醇及至少一種其他樁蛋白刺激劑，順-6-壬烯醇及其他樁蛋白刺激劑以可有效賦予皮膚抗老化效益之總量存在於組合物中。
在一些實施例中，化粧組合物中不包括該群中之一或多種物質。舉例而言，在一些實施例中，組合物不包括雜三葉提取物及/或不包括油酸視黃酯及/或不包括雌馬酚。
在一些實施例中，化粧組合物進一步包含至少一種其他皮膚活性物質，該皮膚活性物質係選自由以下組成之群：植物製劑、角質溶解劑、剝離劑、角質細胞增殖增強劑、彈性蛋白酶抑制劑、脫色劑、消炎劑、類固醇、抗痤瘡劑、抗氧化劑、水楊酸或水楊酸酯、硫二丙酸或其酯、晚期糖基化終點產物(AGE)抑制劑及α-羥基酸。在一些實施例中，化粧組合物進一步包含膠原蛋白刺激劑，諸如TDPA。
在另一態樣中，本發明係關於包含向皮膚局部施用包含一或多種樁蛋白刺激劑之化粧組合物的方法。化粧組合物將包含有效量之至少一種樁蛋白刺激劑以向人類皮膚提供抗老化效益，諸如治療、逆轉、改善及/或預防皮膚老化跡象。抗老化效益包括但不限於以下項：
(a)　治療、減少及/或預防細紋或皺紋；
(b)　減小皮膚毛孔大小；
(c)　增進皮膚厚度、飽滿度及/或緊繃度；
(d)　增進皮膚嬌嫩度及/或柔軟度；
(e)　增進皮膚色調、光彩度及/或清透度；
(f)　增進原膠原及/或膠原蛋白產生；
(g)　改善皮膚紋理及/或促進紋理再形成(re-texturization)；
(h)　增進皮膚障壁修復及/或功能；
(i)　治療及/或預防皮膚鬆弛或萎縮；及/或
(j)　改善皮膚輪廓外觀；
(k)　恢復皮膚光澤及/或亮度；
(l)　補充皮膚必需營養素及/或成份；
(m)　改善因停經變差之皮膚外觀；
(n)　增進皮膚保濕作用及/或水合作用；及
(o)　增進皮膚彈性及/或彈力。
亦提供一種賦予人類皮膚抗老化效益之方法，其包含向有此需要之皮膚局部施用可有效地例如藉由上調樁蛋白表現來增加真皮纖維母細胞中之樁蛋白含量之量的包含至少一種樁蛋白刺激劑之組合物。有此需要之皮膚可能因UV輻射而光老化及/或皮膚損傷。
在本發明之另一態樣中，提供一種治療、逆轉、改善及/或預防人類皮膚之細紋或皺紋或鬆弛之方法，其包含向有此需要之皮膚局部施用可有效地增加真皮纖維母細胞中之樁蛋白含量之量的包含至少一種樁蛋白刺激劑之組合物，包括直接向皺紋或細紋施用該組合物。
在又一態樣中，本發明係關於用於檢定候選物質是否為樁蛋白刺激劑之方法及組合物。篩選方法可包含使人類皮膚細胞與候選物質接觸且檢定樁蛋白mRNA之上調。樁蛋白mRNA之上調之檢定可包含使用經特定設計而識別樁蛋白mRNA之經標記探針的分支DNA技術。在一些實施例中，該等探針包含共同覆蓋樁蛋白mRNA序列之核苷酸序列。在一些實施例中，舉例而言，該等探針包含本文中揭示之如SEQ ID NO:1、2及/或3之核苷酸序列、及/或其變體。本發明之其他態樣係關於經識別為樁蛋白刺激劑之候選物質，例如使用本文中所描述之一或多種探針、組合物及/或方法經識別為上調樁蛋白mRNA之候選物質。
在又一態樣中，本發明係關於調配用於賦予人類皮膚抗老化效益之化粧組合物的方法，其包含進行檢定而測定候選物質是否為樁蛋白刺激劑；及若候選物質為樁蛋白刺激劑，則將其併入化粧上可接受之媒劑中。在一些實施例中，候選物質為植物提取物。
可參考以下[實施方式]來更好地理解本發明之此等及其他態樣。
已意外地發現，可向人類皮膚局部施用包含一或多種刺激樁蛋白之物質的組合物來改善皮膚美學外觀，尤其治療、逆轉及/或預防可見老化跡象。已意外地發現，新穎物質以及化粧技術中先前已知的許多物質能刺激樁蛋白且因此將適用於具有抗老化效益之局部化粧組合物中。
鑒於此等發現及其他結果，可預期包含一或多種樁蛋白刺激劑之局部組合物適用於對抗皮膚老化跡象，包括減少細紋及皺紋、保持皮膚嬌嫩度及柔軟度、防止皮膚鬆弛或萎縮、增進皮膚飽滿度及/或緊繃度以及消除其他皮膚老化跡象及/或皮膚損傷。更可預期，根據本揭示案，其他可在真皮纖維母細胞中刺激樁蛋白產生或以其他方式促進細胞內樁蛋白含量增加之物質可適用於抗老化局部組合物中。如本文中使用，「基本上由...組成」意謂組合物或組份可包括其他成份，但限制條件為該等其他成份本質上不會改變所主張組合物或方法之基本及新穎特徵。
樁蛋白刺激化合物及組合物
本發明之一態樣係關於適於局部施用之組合物，其包含一或多種樁蛋白刺激劑以賦予皮膚抗老化效益，諸如治療、逆轉、改善、延緩及/或預防皮膚老化跡象。對抗皮膚老化跡象可包括但不限於以下：
(a)　治療、減少及/或預防細紋或皺紋；
(b)　減小皮膚毛孔大小；
(c)　增進皮膚厚度、飽滿度及/或緊繃度；
(d)　增進皮膚嬌嫩度及/或柔軟度；
(e)　增進皮膚色調、光彩度及/或清透度；
(f)　增進原膠原及/或膠原蛋白產生；
(g)　改善皮膚紋理及/或促進紋理再形成；
(h)　增進皮膚障壁修復及/或功能；
(i)　治療及/或預防皮膚鬆弛或萎縮；及/或
(j)　改善皮膚輪廓外觀；
(k)　恢復皮膚光澤及/或亮度；
(l)　補充皮膚必需營養素及/或成份；
(m)　改善因停經變差之皮膚外觀；
(n)　增進皮膚保濕作用及/或水合作用；及
(o)　增進皮膚彈性及/或彈力。
在實踐中，施用本發明之組合物於需要治療之皮膚，亦即缺乏或失去任何前述皮膚屬性或將以其他方式受益於任何前述皮膚屬性之改善的皮膚。
「樁蛋白刺激劑」係指任何可增加人類真皮纖維母細胞中之樁蛋白含量之試劑。樁蛋白含量增加可指活體外或活體內纖維母細胞中轉錄之樁蛋白mRNA增加及/或表現之樁蛋白蛋白質增加，且可藉由此項技術中已知的任何手段或如本文中所描述來量測。舉例而言，樁蛋白刺激劑可充當真皮纖維母細胞內樁蛋白表現之上調劑。參見例如以下實例1。在一些實施例中，與無樁蛋白刺激劑存在下之樁蛋白含量相比，使樁蛋白含量增加至少約10%、至少約20%、至少約60%、至少約80%、至少約100%、至少約150%、至少約200%、至少約250%或至少約300%。「樁蛋白刺激劑」亦可包括藉由例如增加樁蛋白RNA及/或蛋白質之穩定性及/或增加樁蛋白於作用位點之定位來有效地增加樁蛋白含量的試劑。
樁蛋白刺激劑可為任何有機或無機化合物、小分子、巨分子、巨分子複合物、細胞溶解產物、亞細胞區室、生物源性提取物或其組合。
在一些實施例中，樁蛋白刺激劑包含有機分子。在一些實施例中，樁蛋白刺激劑包含吡啶酮稠合氮雜雙環化合物，或其醫藥學上或化粧學上可接受之鹽及/或前藥。吡啶酮稠合氮雜雙環化合物包括但不限於式(I)之樁蛋白刺激化合物：
其中R1 、R2 、R3 及R4 係獨立地選自氫；-R；鹵素(-F、-Cl、-Br、-I)；-OH；-C≡C-R；-C≡N；-C(R)=N-RN ；-C=N-N(RN )2 ；-C(=NRN )-N(RN )2 ；-CH2 OH；-CHO；-(C=O)-R；-CO2 H；-CO2 - ；-CO2 R；-CS2 R；-(C=O)-S-R；-S-(C=O)-R；-(C=O)-NH2 ；-(C=O)-NRN RN ；-(C=O)-NHNH2 ；-O-(C=O)-NHNH2 ；-(C=S)-NH2 ；-(C=S)-N(RN )2 ；-O-(C=O)-H；-O-(C=O)-R；-O-(C=O)-NH2 ；-O-(C=O)-NRN RN ；-OR；-SR；-NH2 ；-NHRN ；-NRN 2 ；-N(RN )3 + ；-N(RN )-OH；-N(→O)(R)2 ；-O-N(RN)2 ；-N(RN )-O-R；-N(RN )-N(RN )2 ；-NRN -(C=O)-R；-NRN C(=O)O-R；-NRN -CHO；-NRN -(C=O)-R；-NRN C(=O)NRN ；-N(RN )-C(=O)-N(RN )2 ；-N(RN )-C(=S)-N(RN )2 ；-N=CR2 ；-N=N-RN ；-SCN；-NCS；-NSO；-SS-R；-SO-R；-SO2 -R；-O-S(=O)2 -R；-S(=O)2 -OR；-N(RN )-SO2 -R；-SO2 -N(R)2 ；-O-SO3 -；-O-S(=O)2 -OR；-O-S(=O)-OR；-O-S(=O)-R；-S(=O)-OR；-S(=O)-R；-NO；-NO2 ；-NO3 ；-O-NO；-O-NO2 ；-N3 ；-N2 ；-N(C2 H4 )；-Si(R)3 ；-CF3 ；-O-CF3 ；-(C=O)-R；-PR2 ；-O-P(=O)(OR)2 ；及-P(=O)(OR)2 ；且其中任意兩個相鄰基團R1 、R2 及R3 可一起形成與吡啶酮環稠合之5或6員環；L為一鍵(亦即省略L)或為選自由-(C=O)-、-C(O)-O-、-(C=O)-NRN -、-(CH2 )a -、-(C=O)-(CH2 )a -C(O)-、-(C=O)-(CH2 )a -、-(CH2 )a -C(O)-組成之群的部分，其中「a」為整數1至6；且其中L較佳為-(C=O)-；且R及RN 在每次出現時獨立地選自氫或C1 -C30 烴基團，視情況包括1-20個雜原子，諸如氧、硫及氮原子；其中R及RN 較佳選自經取代或未經取代、分支鏈、直鏈或環狀C1 -C20 烷基、烯基、炔基、芳基、苯甲基、雜芳基、烷基-芳基、芳基-烷基、烷基-雜芳基、雜芳基-烷基、雜芳基-芳基、芳基-雜芳基、雙環烷基、芳基或雜芳基、及其組合；且其中各前述基團可經1-6個雜原子及/或經任何含有雜原子之部分取代，包括例如有醯基、醯氧基、胺基、烷氧基、烷基胺基、烷基硫醇、烷基亞胺基、烷基磺酸酯、醯胺、偶氮基、羧基、甲醯胺、脲基、氰基、二烷基胺基、酯、鹵素、羥基、硝基、側氧基(oxo)、氧雜、肟、全氟、磷酸酯、膦醯基(phosphonyl)、膦基(phosphinyl)、硫酸酯、硫酸酯、磺酸基-烷基、硫醇、硫醚、硫酯、硫烷氧基、硫氰酸酯及其組合。
在式(I)之一些實施例中，R1 為基團-R，其中R較佳選自經取代或未經取代、分支鏈、直鏈或環狀C1 -C20 烷基、烯基、炔基、芳基、苯甲基、雜芳基、烷基-芳基、芳基-烷基、烷基-雜芳基、雜芳基-烷基、雜芳基-芳基、芳基-雜芳基、雙環烷基、芳基或雜芳基、及其組合；且其中各前述基團可經1-6個雜原子及/或經任何含有雜原子之部分取代，包括例如有醯基、醯氧基、胺基、烷氧基、烷基胺基、烷基硫醇、烷基亞胺基、烷基磺酸酯、醯胺、偶氮基、羧基、甲醯胺、脲基、氰基、二烷基胺基、酯、鹵素、羥基、硝基、側氧基、氧雜、肟、全氟、磷酸酯、膦醯基、膦基、硫酸酯、磺酸基-烷基、硫醇、硫醚、硫雜、硫烷氧基、硫氰酸酯及其組合。
R可包含例如脂族C1 -C20 烴基，包括脂族C1 -C12 烴基、脂族C1 -C8 烴基或脂族C1 -C6 烴基，例如有經取代或未經取代之分支鏈、直鏈或環狀烷基、烯基(例如乙烯基、烯丙基等)及炔基部分；C6 -C20 芳族烴基，包括C6 -C12 芳族烴基、C6 -C10 芳族烴基或C6 芳族烴基，例如有經取代或未經取代之芳基(例如苯基)、烷基-芳基(例如苯甲基)、芳基-烷基(例如甲苯甲醯基)及其類似基團；或在環中包括一或多個選自O、N及S之雜原子的C1 -C20 雜芳基，包括C1 -C12 雜芳基、C1 -C8 雜芳基及C1 -C6 雜芳基，例如有雜芳基、烷基-雜芳基、雜芳基-烷基及其類似基團。在一些實施例中，R在每次出現時可獨立地為例如氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、苯基、苯甲基或其類似基團，包括其鹵基及全鹵基衍生物。
在一些實施例中，R2 及/或R3 將為氫。在一些實施例中，L為基團-(C=O)-。在式(I)之其他實施例中，R1 為基團-R，其中R為芳基或雜芳基，其均可視情況如上所述經基團-R及/或經1-6個雜原子及/或經任何含有雜原子之部分取代。通常，當R為芳基或雜芳基時，環在環系統中將包含5個或6個原子。詳言之，預期式(II)之樁蛋白刺激化合物將適用：
其中R1 如上文所定義，或為基團-Q(-R*)n ，其中Q為在環中具有3個、4個、5個或6個原子之環，包括芳環或雜芳環，且R*表示環上之取代且如上文關於R所定義且在每次出現時獨立地加以選定。除在芳環及雜芳環Q情況下與吡啶酮之連接點外，環Q上由R*表示之取代基可連接於任何可用環原子。視環上可用於取代之位置數目而定，以「n」確定取代基之數目，其中n為整數0(亦即不存在R*)至5；且其中R2 、R3 及R4 如上文所定義。在式(II)之一些實施例中，R2 及/或R3 為氫。
3員雜環之非限制性實例包括(但不限於)氮雜環丙烷、環氧乙烷、硫雜環丙烷、二氮雜環丙烷及噁吖丙啶。4員雜環之非限制性實例包括(但不限於)氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、硫雜環丁烷、二氮雜環丁烷、氧氮雜環丁烷及1,2-氧硫雜環丁烷。
5員雜環表示取代基Q在本發明中之當前較佳的實施例。5員雜環之非限制性實例包括但不限於吡咯啶、四氫呋喃、四氫噻吩、噁唑啶、噻唑啶、1,3-二噁烷、1,3-氧硫雜環戊烷、1,3-二硫雜環戊烷、咪唑啶、吡唑啶、吡咯、呋喃、噻吩、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、咪唑、吡唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-三唑、1,2,3-三唑及其類似物。Q可選自例如以下芳族、完全飽和或包含1個或2個雙鍵之5員雜環：
此等5員環可視情況經一或多個如上文所定義之基團R*官能化，可特定提及C1-4 烷基(例如甲基、乙基、異丙基等)、C1-4 烷氧基、鹵基、羥基、側氧基、硫醇、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、-CH2 -N(CH3 )2 、-(CH2 )1-6 -N(RN )2 、-(C=O)-H、-(C=O)-R、-(C=O)-CH3 、-(C=O)-CH2 CH3 、-O-(C=O)-R、-O-(C=O)-CH3 及-(C=O)-O-R。此外，任何氮原子可視情況氧化為N-氧化物且任何硫原子可視情況氧化為亞碸。
舉例而言，針對Q適當選定之6員環之非限制性實例例如包括但不限於2H-哌喃、四氫哌喃、哌啶、1,4-二噁烷、嗎啉、哌嗪、1,4-二噻烷、硫嗎啉、吡啶、吡嗪、噠嗪、嘧啶、1,2,3-三嗪、1,2,4-三嗪、1,3,5-三嗪、1,2,3,4-四嗪及五嗪。Q可選自例如以下芳族、完全飽和或包含1個、2個或3個雙鍵之6員雜環：
此等6員環可視情況經一或多個如上文所定義之基團R*官能化，可特定提及C1-4 烷基(例如甲基、乙基、異丙基等)、C1-4 烷氧基、鹵基、羥基、側氧基、硫醇、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、-CH2 -N(CH3 )2 、-(CH2 )1-6 -N(RN )2 、-(C=O)-H、-(C=O)-R、-(C=O)-CH3 、-(C=O)-CH2 CH3 、-O-(C=O)-R、-O-(C=O)-CH3 及-(C=O)-O-R。此外，任何氮原子可視情況氧化為N-氧化物且任何硫原子可視情況氧化為亞碸。
在一實施例中，Q為苯基且「n」為1、2或3。在一個相關實施例中，Q為苯基，「n」為1，且R*為基團-(CH2 )1-6 -N(RN )2 且尤其為-CH2 -N(CH3 )2 。此實施例中，如式(III)中說明，R*可位於與吡啶酮環之連接點之對位、間位或鄰位。
在此實施例及所有實施例中，R*及/或R4 可為低碳(C1 -C6 )脂族基，包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、環丁基、1-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、正戊基、環戊基、異戊基、新戊基、正己基及環己基或其類似基團。此等低碳烷基亦可包括處於鏈中或連接於鏈上的1-6個選自O、S及N之雜原子。R*及/或R4 之代表性基團包括(但不限於)-(CH2 )a -CH3 ，其中「a」為整數1至5，包括例如-CH2 -CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH2 CH3 或-CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 ；通式-O(CH2 )a -CH3 之直鏈烷氧基部分，其中「a」為整數1至5，包括例如-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 CH3 或-OCH2 CH2 CH2 CH3 ；式-O-(CH2 )a -O-(CH2 )b CH3 之基團，其中「a」及「b」各自獨立地為整數1至4；-(CH2 )a -O-(CH2 )b CH3 或-(CH2 )a S(CH2 )b CH3 ，其中「a」及「b」各自獨立地為整數1至4；或式-(CH2 )b NRN 2 之部分，其中RN 在每次出現時獨立地為基團-(CH2 )c CH3 ，其中「b」為整數1至4且「c」為整數0(零)至4。舉例而言，R*及/或R4 之特定實例包括但不限於-O-CH3 、-O-CH2 CH3 、-O-CH2 CH2 CH3 、-CH2 -O-CH3 、-CH2 -O-CH2 CH3 、-CH2 CH2 -O-CH3 、-N(CH3 )2 、-N(CH2 CH3 )2 、-N(CH2 CH2 CH3 )2 、-S-CH3 、-S-CH2 CH3 、-CH2 -S-CH3 、-CH2 -S-CH2 CH3 、-CH2 CH2 -S-CH3 、-S-CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 -S-CH3 、-CH2 -S-CH2 CH3 、-CH2 -N(CH3 )2 、-CH2 -N(CH2 CH3 )2 、-N(CH3 )2 、-N(CH2 CH3 )2 、-CH2 -N(CH2 CH2 CH3 )2 、-CH2 CH2 -N(CH3 )2 及-CH2 -N(CH2 CH3 )2 。
在一實施例中，R*為基團-(CH2 )1-6 -N(RN )2 ，且尤其為-CH2 -N(CH3 )2 。在另一實施例中，R4 為基團-CH2 -S-CH3 。已由如下所示之式(IV-A)及(IV-B)的化合物獲得極佳結果，其中R*包含位於與吡啶酮環之連接點之鄰位或對位的三級胺基團且R4 包含直鏈硫醚部分：
在式(I)-式(III)中，R4 亦可為例如基團-Q(-R)n ，其中Q為(與R1 無關)任何上文定義之環狀基團。在一些實施例中，R1 及R4 獨立地為基團-Q(-R)n ，其中Q在兩次出現時相同或不同。在一實施例中，R1 為視情況經取代之5員或6員芳基，諸如5員呋喃基，且R4 為視情況經取代之5員或6員芳基，諸如苯基。已發現式(V)化合物適用：
除式(I)-式(V)之樁蛋白刺激化合物外，亦涵蓋其他能夠刺激樁蛋白之吡啶酮稠合氮雜雙環化合物，包括但不限於國際專利申請公開案WO 98/18798、EP 0 581 457、美國專利案第6,630,467號、美國專利案第6,235,734號中描述之化合物，該等文獻之揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，樁蛋白刺激劑包含另一種有機分子，諸如丹參酮IIA；粉防己鹼；香芹酚；及/或順-6-壬烯醇，及/或其鹽。丹參酮IIA，或稱1,6,6-三甲基-8,9-二氫-7H-萘并[1,2-g][1]苯并呋喃-10,11-二酮，為雙萜類萘醌及一些以丹參(Salvia miltiorrhiza )為基礎之中藥之活性組份。咸信其具有消炎活性且在多種細胞株中誘發細胞凋亡。H.J. Sung等人，Exp. Mol. Med. 1999 Vol. 31:174。亦已提出其適用於治療敗血症、敗血病及內毒素休克。參見例如國際專利申請公開案WO 2007/084419，其以全文引用的方式併入本文中。丹參酮IIA可自市場購得，例如其可自Biomol Research Laboratories,PA獲得。
粉防己鹼，或稱6,6',7,12-四甲氧基-2,2'-二甲基小檗胺(6,6',7,12-Tetramethoxy-2,2'-dimethyl-berbaman)，為雙烏藥鹼(bis-coclaurine)生物鹼，其用於中藥中已有數百年歷史，例如用於治療心血管疾病。咸信其為鈣離子通道阻斷劑以及Ca2+ 活化鉀離子通道阻斷劑。Dworetzky等人，J. Neurosci. 1996.第16卷：4543；及Gadwood等人，Annu. Rep. Med. Chem. 1989第24卷：187。其亦可自市場購得，例如自Biomol Research Laboratories,PA獲得。
香芹酚，或稱香荊芥酚(cymophenol)或C6 H3 CH3 (OH)(C3 H7 )，為單萜類酚，其具有與牛至(oregano)類似之特有刺激性的溫和氣味，且亦已知其具有與比薩類似之味道。Ultee A.等人，(2000) J. Food Prot. 63(5): 620-4。香芹酚存在於土茵陳(Origanum vulgare)、百里香(thyme)、田字草(pepperwort)及野生香檸檬(wild bergamot)之油中。已知其抑制許多細菌菌株生長且因此用作食品添加劑以預防細菌污染。Ultee A.等人，(2001)Int. J. Food Microbiol. 64(3): 373-8。
順-6-壬烯醇為不飽和脂肪醇。順-6-壬烯醇具有以下所示之式(VI)之結構且此外描述於2008年12月23日申請之題為「Topical Compositions Containing cis-6-Nonenol and its Derivatives and Methods for Treating Skin」之美國專利申請案第12/342,197號中，其以全文引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，樁蛋白刺激劑包含大有機分子，諸如天竺葵酸視黃酯；油酸視黃酯；及/或雌馬酚。天竺葵酸視黃酯及油酸視黃酯分別為視黃醇(維生素A)與脂肪酸天竺葵酸及油酸形成之酯。可如此項技術中所知，例如藉由酯化反應來獲得該等酯。已提出油酸視黃酯可用於改善皮膚及用於治療皮膚病症，包括痤瘡、油性皮膚及紅斑痤瘡。參見例如EP 0 807 429，其以全文引用的方式併入本文中。已提出雌馬酚或4',7-異黃烷二醇藉由阻斷5-二氫睾固酮之激素作用來用於治療皮膚及毛髮之雄激素介導之病變。參見例如國際專利申請公開案WO 2005/107770，其以全文引用的方式併入本文中。其為由一些個體腸道中之細菌群落產生的異黃烷二醇及非類固醇雌激素。Wang,X.L.等人，Applied and Environmental Microbiology(2005)71:214-219；Frankenfeld,C.L.等人，The British journal of Nutrition(2005) 94:873-876。
在一些實施例中，樁蛋白刺激劑包含生物提取物，例如植物提取物。適用作本發明之樁蛋白刺激劑之植物提取物包括但不限於茉莉提取物；紅瓜提取物；鱧腸提取物；蝶豆提取物；倒心形新蠟菊提取物；扇形刺桐提取物；雨豆樹提取物；毛苦參提取物；雜三葉提取物；錯誤檀香木提取物；坤希提取物；雙面刺提取物；麥冬提取物；桔梗提取物；欖仁樹提取物；蒼白秤鉤風提取物；千金藤固體提取物；及/或迷迭香提取物，較佳為迷迭香PE 50%。
茉莉為原生於亞洲西南部及南部(菲律賓、印度、緬甸及斯里蘭卡)之茉莉(jasmine)物種。其產生有強烈香味的花朵，可用作裝飾品，用於製成香花環，及用作茉莉花茶之主要成份。紅瓜，亦稱為常春藤瓜(ivy gourd)，為生長於世界部分地區之熱帶藤本植物，其具有小型可食的果實。通常例如以印度烹飪法食用其果實，而藤本植物在美國及夏威夷被視為入侵植物。已提出紅瓜適用於皮膚增白應用，例如參見JP 2000095663，其以全文引用的方式併入本文中。鱧腸，亦稱為墨草(False Daisy)或旱蓮草(bhringraj)，通常生長於潮濕地區，包括印度、中國、巴西及泰國，且在該等地區用於許多傳統藥物中。舉例而言，在巴西將其用於治療蛇咬傷且在印度將其用於改善毛髮生長。Chopra等人，1955. Glossary of Indian Medicinal plants. C.S.I.R.,New Delhi。植物之中藥應用包括治療香港腳(athlete's foot)、濕疹及皮炎。蝶豆，亦稱為蝴蝶豆(Butterfly pea)，原生於熱帶及溫帶區域，包括東南亞。其花朵可用作食物染料且在一些文化中認為其根部提取物具有藥用性質，諸如治療百日咳。倒心形新蠟菊，亦稱為灰色不凋花(Grey Everlasting)，為原生於澳大利亞部分地區之灌木且認為其具有商用插花的潛力。
扇形刺桐，亦稱為珊瑚刺桐(Coral Bean)，為具有豔麗的紅色花叢以及包有高毒性紅色莢果之大豆莢的灌木。已提出其在提取中用以自植物獲得有用的化學物質。參見例如美國專利申請公開案第2002/0132021號，其以全文引用的方式併入本文中。雨豆樹，亦稱為蘋果葉樹(apple-leaf)或雨樹(raintree)，發現於非洲南部。其因其光禿的樹幹加上高分支的稀疏華蓋而為吾人所知。該樹木經常感染有蚜蟲，蚜蟲分泌滴液而在樹木下形成一塊濕潤地，因此得名「雨樹」。毛苦參，亦稱為「項鏈豆莢(necklace pod)」，其為具有黃色花朵及銀色柔軟葉子之灌木。該植物原生於佛羅里達及加勒比海之沿海地區。雜三葉，亦稱為「瑞典三葉草(alsike clover)」，其為豆科植物，具有有柄、淺粉色的花朵，有時作為飼料種植。植物提取物已明示作為細胞外蛋白酶抑制劑用於皮膚應用。參見例如美國專利申請公開案第2007/0122492號，其以全文引用的方式併入本文中。錯誤檀香木，亦稱為「假檀香木(false sandalwood)」，其為原生於澳大利亞之具有白色或帶淺粉色的花朵之灌木或小型樹木。坤希，亦稱為「波氏叢生灌木(poverty bush)」，其為發現生長於澳大利亞東部之砂岩土壤中的灌木。其用於園藝及沙丘固定。亦提出將其用於治療牛皮癬。參見例如國際專利申請公開案WO 2009/086595，其以全文引用的方式併入本文中。
雙面刺因其根部且有時其樹皮在中藥中之使用而為已知的灌木。已自此植物之提取物中分離出已認為有助於其醫學品質之若干種生物鹼。Mingjin L.等人，(2006) J. of Pharm. and Biomed. Anal. 42(2):178-183。麥冬由於其塊根具有醫學用途而為在中國廣泛種植之類草灌木。提取物可自市場購得，例如自Wuchang Yuancheng Technology Development Co.,Ltd.,China獲得。桔梗為另一種用於中藥之植物。舉例而言，其根部可經乾燥而形成棕色粉末，其可自市場購得，例如自Qi Lu Chemical,China購得。欖仁樹，亦稱為巴必他卡(bibhitaka)，其為遍及印度生長之具有灰褐色樹皮及惡臭氣味的花朵之高樹。在梵語中，巴必他卡意謂可防範疾病之物質，且該樹木之部分被廣泛用於傳統醫學中。亦已提出提取物用作脫色劑。參見例如國際專利申請公開案WO 96/24327，其以全文引用的方式併入本文中。蒼白秤鉤風為用於中藥之大型木本有藤植物。千金藤為原生於亞洲及澳大利亞東部及南部之以常年有藤植物形式生長之有花植物屬。一些種類提供用於中藥之藥草且植物部分(例如根部)之固體提取物可自市場購得，例如自Natural Nutritionals,GA以及Naturex,Inc,NJ購得，其提供適用於本發明之千金藤固體提取物。迷迭香(Rosmarinus officinalis)為原生於地中海地區且廣泛用於傳統地中海烹飪之具有芳香常綠針狀葉子之多年生木本植物藥草。適用於本發明之迷迭香提取物可自市場購得，例如自Naturex,Inc.,NJ購得。
在一些實施例中，樁蛋白刺激劑包含其他生物材料，例如MycoFusions 革蓋菌黑玉米生質及/或MycoFusions 灰樹花無殼糯大麥生質。MycoFusions 革蓋菌黑玉米生質及MycoFusions 灰樹花無殼糯大麥生質可自市場購得，例如自Nutragenesis,LLC,VT購得。
適於向皮膚局部施用之化粧組合物將包含至少一種樁蛋白刺激劑於化粧上可接受之媒劑中。樁蛋白刺激劑可為至少一種選自由以下組成之群的物質：具有式IV或式V之結構的吡啶酮稠合氮雜雙環化合物；茉莉提取物；紅瓜提取物；鱧腸提取物；蝶豆提取物；倒心形新蠟菊提取物；扇形刺桐提取物；雨豆樹提取物；毛苦參提取物；雜三葉提取物；錯誤檀香木提取物；坤希提取物；丹參酮IIA；粉防己鹼；香芹酚；順-6-壬烯醇；天竺葵酸視黃酯；油酸視黃酯；雌馬酚；MycoFusions 革蓋菌黑玉米生質；MycoFusions 灰樹花無殼糯大麥生質；雙面刺提取物；麥冬提取物；桔梗提取物；欖仁樹提取物；蒼白秤鉤風提取物；千金藤固體提取物；及迷迭香PE 50%。在一些實施例中，化粧組合物包含一或多種樁蛋白刺激劑，且在其他實施例中，化粧組合物包含兩種或兩種以上樁蛋白刺激劑。在較佳實施例中，兩種或兩種以上樁蛋白刺激劑之組合產生協同效應，諸如協同提供抗老化效益。
在一些實施例中，適於向皮膚局部施用之化粧組合物於化粧上可接受之媒劑中包含可有效賦予人類皮膚抗老化效益之量的順-6-壬烯醇及至少一種其他樁蛋白刺激劑。樁蛋白刺激劑可為至少一種選自由以下組成之群的化合物：具有式IV或式V之結構的吡啶酮稠合氮雜雙環化合物；茉莉提取物；紅瓜提取物；鱧腸提取物；蝶豆提取物；倒心形新蠟菊提取物；扇形刺桐提取物；雨豆樹提取物；毛苦參提取物；雜三葉提取物；錯誤檀香木提取物；坤希提取物；丹參酮IIA；粉防己鹼；香芹酚；天竺葵酸視黃酯；油酸視黃酯；雌馬酚；MycoFusions 革蓋菌黑玉米生質；MycoFusions 灰樹花無殼糯大麥生質；雙面刺提取物；麥冬提取物；桔梗提取物；欖仁樹提取物；蒼白秤鉤風提取物；千金藤固體提取物；及迷迭香PE 50%。在一些實施例中，包含順-6-壬烯醇之組合物進一步包含至少2種、至少5種、至少8種、至少10種、至少15種、至少20種、至少25種或所有28種選自上述群之物質。較佳實施例中，兩種或兩種以上樁蛋白刺激劑之組合產生協同效應，諸如協同提供抗老化效益。
在一些較佳實施例中，化粧組合物包含至少一種選自由以下組成之群的樁蛋白刺激劑：具有式IV或式V之結構的吡啶酮稠合氮雜雙環刺激劑；茉莉提取物；鱧腸提取物；蝶豆提取物；倒心形新蠟菊提取物；扇形刺桐提取物；雨豆樹提取物；毛苦參提取物；粉防己鹼；香芹酚；天竺葵酸視黃酯；MycoFusions 革蓋菌黑玉米生質；MycoFusions 灰樹花無殼糯大麥生質；雙面刺提取物；麥冬提取物；桔梗提取物；及蒼白秤鉤風提取物。在一些較佳實施例中，樁蛋白刺激劑包含雜三葉提取物、坤希提取物、丹參酮IIA、雌馬酚、欖仁樹提取物或迷迭香提取物中之一或多者。在一些實施例中，雜三葉提取物、坤希提取物、丹參酮IIA、雌馬酚、欖仁樹提取物及迷迭香提取物中之一或多者與順-6-壬烯醇結合使用以賦予皮膚抗老化效益。
在一些較佳實施例中，化粧組合物中不包括一或多種物質。舉例而言，在一些實施例中，組合物不包括雜三葉提取物及/或不包括油酸視黃酯及/或不包括雌馬酚。
本發明之化粧組合物一般包含可有效地向人類皮膚提供效益之量的樁蛋白刺激劑，例如可提供該效益之量的順-6-壬烯醇。在較佳實施例中，組合物包含可有效地增加人類真皮纖維母細胞中之樁蛋白轉錄及/或表現之量的樁蛋白刺激劑。本文中所描述之化粧組合物可用作抗老化劑，如下文詳細描述。
樁蛋白刺激組合物之化粧用途
本發明之另一態樣係關於包含樁蛋白刺激劑(諸如順-6-壬烯醇)之組合物之化粧用途。該等化粧組合物令人意外地可用以增加人類真皮纖維母細胞中之樁蛋白含量且因此適用於抗老化產品。
在一些實施例中，提供一種向人類皮膚提供至少一種效益之方法，其中該方法包含向有需要之皮膚局部施用含至少一種樁蛋白刺激劑的化粧上可接受之媒劑。組合物將包含有效量的物質。向皮膚提供特定效益之「有效量」係指當施用足夠時間時足以使皮膚之特定表現有臨床上可量測之改善的樁蛋白刺激劑之活性量。向皮膚提供特定效益之「有效量」係指當施用足夠時間時使皮膚之特定表現有臨床上可量測之改善的組合使用之兩種或兩種以上樁蛋白刺激劑中之每一者的活性量。當與另一物質組合使用時，各物質之有效量與單獨使用該物質時之有效量相比可能相同、較大或較小。當與其他樁蛋白刺激劑組合使用時，預期可使用較低量之個別物質，此例如係由於使皮膚之特定表現有臨床上可量測之改善的協同效應。該等效益包括但不限於以下項：
(a)　治療、減少及/或預防細紋或皺紋；
(b)　減小皮膚毛孔大小；
(c)　增進皮膚厚度、飽滿度及/或緊繃度；
(d)　增進皮膚嬌嫩度及/或柔軟度；
(e)　增進皮膚色調、光彩度及/或清透度；
(f)　增進原膠原及/或膠原蛋白產生；
(g)　改善皮膚紋理及/或促進紋理再形成；
(h)　增進皮膚障壁修復及/或功能；
(i)　治療及/或預防皮膚鬆弛或萎縮；及/或
(j)　改善皮膚輪廓外觀；
(k)　恢復皮膚光澤及/或亮度；
(l)　補充皮膚必需營養素及/或成份；
(m)　改善因停經變差之皮膚外觀；
(n)　增進皮膚保濕作用及/或水合作用；及
(o)　增進皮膚彈性及/或彈力。
本發明組合物可施用於需要治療之皮膚，諸如缺乏或失去任何前述屬性或狀況或將以其他方式受益於組合物之抗老化效益的皮膚，此例如如本文中所描述。舉例而言，樁蛋白刺激劑可提供於化粧上可接受之媒劑中，局部施用於所需皮膚區域，且允許以可有效治療及/或預防皮膚之非吾人所樂見的特徵或病狀及/或改善皮膚美學外觀之量保留於施用區域上。
「皮膚病狀」在本文中可與「皮膚病症」互換使用。如本文中使用之「治療」係指根除、減少、改善或逆轉一或多種與所治療之皮膚病狀相關的非吾人所樂見之特徵，以使得消費者感覺到病狀有改善或其他治療效益。如本文中使用之「預防」係指賦予尚未受病狀影響之皮膚足以避免、延緩、防止或最小化一或多種與所預防之皮膚病狀相關之非吾人所樂見之特徵的效益。該等預防效益包括例如延緩病狀進展或在病狀最終進展的情況下減低與病狀相關之一或多種非吾人所樂見之特徵的持續時間、嚴重性或強度。
抗老化效益
某些較佳實施例中，本文中所描述之化粧組合物可用於治療及/或預防皮膚老化跡象或其他皮膚損害(例如由UV引起之損害)。皮膚老化跡象包括任何皮膚學上之老化跡象，包括由固有(年齡)老化或由外因(諸如光老化)引起之跡象。組合物可施用於已顯示可見老化跡象或可能顯示該等跡象(例如由年齡或日光照射引起)之皮膚。
早期皮膚老化跡象涉及面部皺紋(細微表面紋路或較深折紋及皺褶)之逐漸發展。儘管起皺及其他老化跡象為皮膚所固有，但該過程會因外部因素促進，諸如過度暴露於太陽及其他有害要素、過多面部表情肌、頻繁使用菸草產品、營養不良或某些皮膚病症。發展為較深折紋(由於反覆皮膚皺褶而深化面部皺紋)之細微表面紋路及隨年齡而發展之深皺褶為與老化相關之可見變化。
治療皮膚老化跡象係指根除、減少、改善或逆轉一或多種與皮膚老化相關之非吾人所樂見之特徵，例如使紋路及/或皺紋有可察覺之程度的減少。舉例而言，本發明之組合物及方法可用於逆轉或治療已顯現的皮膚老化跡象，諸如25歲以上之個體中之常見老化跡象。預防皮膚老化跡象係指賦予皮膚足以避免、延緩、防止或最小化一或多種與老化相關之非吾人所樂見之特徵的效益，例如延緩由皮膚最終老化引起之細紋及/或皺紋之出現。亦即，本發明之組合物及方法可預防性地加以使用，例如防止尚無明顯皮膚老化跡象之個體中(最通常於不到25歲之個體中)的皮膚老化跡象。
非吾人所樂見之特徵及/或整體美學外觀之改善包括以下一或多者：減少年齡老化、光照性老化、激素老化及/或光化老化之皮膚病學跡象；預防及/或減少細紋及/或皺紋出現；降低面部細紋及皺紋、面頰、前額上之面部皺紋、眼睛之間的垂直皺紋、眼部上方及嘴部周圍之水平皺紋、唇部周圍笑紋(marionette line)且尤其深皺紋或折紋之明顯性；預防、減低及/或減少細紋及/或皺紋之出現及/或深度；改善眼眶下細紋及/或眼眶周圍細紋之出現；減少魚尾紋(crow's feet)出現；使皮膚，尤其老化皮膚復原及/或新生；降低皮膚脆性；預防皮膚萎縮；增進皮膚色調、光彩度及/或清透度；預防、減少及/或改善皮膚鬆弛；增進皮膚堅實度、飽滿度、緊繃度、嬌嫩度及/或柔軟度；改善皮膚紋理及/或促進紋理再形成；增進皮膚障壁修復及/或功能；改善皮膚輪廓外觀；恢復皮膚光澤及/或亮度；最小化疲勞及/或應力之皮膚學跡象；抵抗環境應力；補充皮膚中由於老化及/或停經而減少之成份，諸如必需營養素或其他皮膚成份；改善雌激素不平衡效應；增進皮膚細胞之間的通信；增強細胞增殖及/或繁殖；增加由於老化及/或停經而變差之皮膚細胞代謝；延緩細胞老化；增進皮膚保濕作用及/或水合作用；增進膠原蛋白及/或前膠原蛋白之產生及/或減少其損失；增強皮膚厚度；增加皮膚彈性及/或彈力；及其任何組合。不希望受理論約束，咸信本發明之組合物藉由增強真皮纖維母細胞中之樁蛋白表現及增加其樁蛋白含量來改善及增進皮膚美學外觀。
在某些較佳實施例中，本發明之組合物及方法係有關治療及/或預防皮膚中之細紋或皺紋。在治療情況下，組合物施用於需要該治療之皮膚，亦即具有皺紋及/或細紋之皮膚。細紋及/或皺紋可出現於任何皮膚表面上，包括但不限於手、手臂、腿、頸、胸及面部(包括前額)之皮膚。組合物較佳直接施用於細紋及/或皺紋。舉例而言，治療細紋及皺紋之方法可包含向有需要之個體之皮膚局部施用本文中所描述之組合物，例如以足以減低細紋及/或皺紋之嚴重性或抑制新細紋及/或皺紋形成之量及時間直接局部施用於細紋及/或皺紋。組合物對細紋及皺紋出現之影響可以定性方式評估，例如藉由目視檢驗來評估，或以定量方式評估，例如藉由對皺紋形態之顯微鏡或電腦輔助量測(例如每單位面積皮膚中皺紋之數目、深度、長度、面積、體積及/或寬度)來評估。
術語「皺紋」係指細微皺紋及/或粗皺紋兩者。細微皺紋或細紋係指皮膚表面上之淺紋路及皺紋。粗皺紋係指深皺痕，尤其面部及眼部皺紋深紋路/皺紋，包括諸如皺眉紋路及皺紋、前額紋路及皺紋、魚尾紋路及皺紋、鼻唇皺褶及唇部周圍笑紋及皺紋。前額紋路及皺紋係指前額皮膚上之淺紋路及/或深皺痕。魚尾紋及皺紋係指眼部周圍皮膚上之淺紋路及/或深皺痕。唇部周圍笑紋及皺紋係指嘴部周圍皮膚上之淺紋路及/或深皺痕。
亦預期本發明組合物將適用於藉由向有需要之個體之薄皮(thin skin)局部施用組合物來治療薄皮。「薄皮」意欲包括由年齡老化、停經或光損害引起之薄化皮膚。在一些實施例中，治療用於男性薄皮，而其他實施例治療女性薄皮(停經前或停經後)，因為咸信男性及女性中隨年齡(且詳言之在女性中在不同生命階段)而皮膚薄化不同。
不希望受理論約束，咸信本文中所描述之化合物可作用以增加真皮纖維母細胞中之樁蛋白含量，藉此保持細胞形狀及健康且延緩與皮膚老化相關之一或多種非吾人所樂見之特徵。意外發現人類皮膚纖維母細胞中樁蛋白蛋白含量隨老化而減少。舉例而言，來自老年供體之真皮纖維母細胞與較年輕供體(n=3)相比樁蛋白含量降低20.6%。此外，樁蛋白mRNA及蛋白質之正常產生之干擾直接引起人類皮膚纖維母細胞之細胞形狀變化。摺疊纖維母細胞之增殖速率降低且產生膠原蛋白基質之能力降低。因此，增加樁蛋白含量可保持年輕皮膚細胞形態且因此保持細胞功能，包括延緩細胞老化及刺激膠原蛋白合成。更年輕樁蛋白含量可改善及/或恢復皮膚細胞形狀，增加細胞增殖及細胞外基質蛋白質產量，因此產生具有較少紋路及皺紋之整體更健康皮膚。
某些較佳實施例中，本發明之組合物及方法係關於增進皮膚堅實度、飽滿度及/或緊繃度。堅實度損失、皺紋及其他老化跡象部分由皮膚膠原蛋白隨時間之損失引起。如本文中使用之「膠原蛋白」可與以真皮基質組份類型存在於皮膚中之「膠原蛋白I」或「I型膠原蛋白」互換使用。膠原蛋白I包含共同捲曲於緊密三重螺旋中的三個蛋白質鏈，該三重螺旋提供大於鋼且由纖維母細胞產生之強度的抗張強度。膠原蛋白提供皮膚堅實度、強度、耐久性及年輕、光滑、飽滿外觀。不希望受理論約束，咸信增加樁蛋白含量可使膠原蛋白產生增加且因此使膠原蛋白皮膚含量增加，藉此例如藉由改為保持皮膚堅實度及飽滿度來延緩與皮膚老化相關之一或多種非吾人所樂見之特徵。
在某些實施例中，本發明組合物包含當局部施用於既定皮膚區域時足以增加其中樁蛋白含量之量的樁蛋白刺激劑，諸如順-6-壬烯醇。如本文中使用，「增加樁蛋白含量」及相關表述係指刺激、誘發或上調樁蛋白mRNA(及蛋白質)產量以增加皮膚區域中之樁蛋白含量，較佳以可察覺程度改善皮膚外觀。舉例而言，在一些實施例中，與不存在組合物情況下之樁蛋白含量相比，樁蛋白含量增加至少約10%、至少約20%、至少約60%、至少約80%、至少約100%、至少約150%、至少約200%、至少約250%或至少約300%。可藉由適當檢定測定皮膚中之樁蛋白含量，例如本文中所描述之或此項技術中已知的活體外檢定。舉例而言，以下實例1提供用於量測人類真皮纖維母細胞中樁蛋白含量之檢定的實驗細節。
在一些實施例中，用於治療及/或預防皮膚老化跡象之化粧組合物可進一步包含其他抗老化劑。舉例而言，包含有效治療及/或預防皮膚老化跡象之量(或有效量)之樁蛋白刺激劑的化粧組合物可進一步包含至少一種其他抗老化劑。在一些實施例中，預期可藉由該等組合獲得協同改善。
舉例而言，例示性抗老化劑包括但不限於植物製劑(例如紫鉚(Butea Frondosa)萃取物)；硫二丙酸(TDPA)及其酯；類視黃素(例如全反式視黃酸、9-順式視黃酸、植烷酸等)；羥基酸(包括α-羥基酸及β-羥基酸)；水楊酸及水楊酸酯；抗氧化劑；剝落劑(例如乙醇酸、3,6,9-三氧十一烷二酸等)；雌激素合成酶刺激化合物(例如咖啡因及衍生物)；能夠抑制5α還原酶活性之化合物(例如次亞麻油酸、亞麻油酸、非那雄安(finasteride)及其混合物)；障壁功能增強劑(例如神經醯胺、甘油酯、膽固醇及其酯、α-羥基及ω-羥基脂肪酸及其酯等)；膠原酶抑制劑；彈性蛋白酶抑制劑；抗老化植物製劑；角質溶解劑；剝離劑；角質細胞增殖增強劑；及充當其他皮膚膠原蛋白增強劑之皮膚豐潤劑。適當皮膚豐潤劑之實例為軟脂醯基寡肽。其他皮膚豐潤劑包括其他膠原蛋白及/或其他葡糖胺聚糖(GAG)增強劑。例示性類視黃素包括但不限於視黃酸(例如全反式或13-順式)及其衍生物、視黃醇(維生素A)及其酯，諸如視黃醇棕櫚酸酯、視黃醇乙酸酯及視黃醇丙酸酯，及其鹽。在一些實施例中，本發明係關於本文中所描述之一或多種組合物與TDPA之協同作用，例如向皮膚提供增強之抗老化效益。
基於本文中提供之教示，熟習此項技術者將認識到本文中所描述之組合物之其他化粧及/或醫藥應用，且預期該等應用亦屬於本發明之範疇內。舉例而言，本文中所描述之組合物亦可適用於個人護理產品，諸如皮膚護理產品，其中需要在施用該產品後產生本文中所描述之皮膚效益。用於皮膚之個人護理產品包括例如潤膚液、沐浴液、爽膚液及其類似物。預期例如本文中所描述之組合物可適用於減少各種身體表面之細紋及皺紋出現的洗劑、滋補及/或洗滌調配物。
樁蛋白刺激劑局部施用於有需要之個體(其意謂將受益於減少可見皮膚損害或老化跡象之個體)。本發明提供藉由經足以產生一或多種本文中所描述之效益之時段在皮膚區域上局部施用包含至少一種樁蛋白刺激劑的組合物來提供皮膚效益的方法。只要為達成所需結果(諸如本文中所描述之抗老化效益)所需要，通常將每日1次、2次或3次向皮膚施用組合物。此治療方案可包含經至少約1週、至少約2週、至少約4週、至少約8週、至少約12週或更長時間每日施用或每隔一天施用。亦涵蓋長期治療方案，例如相對於以預防一或多種皮膚老化跡象或其他損害為目標之預防性處理。治療及/或預防方案亦可視所用特定樁蛋白刺激劑而定，例如某些樁蛋白刺激劑可比其他樁蛋白刺激劑更快速地產生抗老化皮膚效益。
可篩選其他用作抗老化劑之候選樁蛋白刺激劑以用於治療有治療需要之皮膚，例如下文中更詳細描述。
篩選候選樁蛋白刺激劑之方法
本發明之又一態樣係關於篩選候選樁蛋白刺激劑，例如以發現適用於藉由併入化粧上可接受之媒劑中來調配抗老化化粧組合物之物質。可篩選許多物質且儘管始終未明確說明，但應瞭解，候選樁蛋白刺激劑可單獨使用或與另一種樁蛋白刺激劑組合使用。
在一些實施例中，候選刺激劑涵蓋以各種核心結構為基礎之天然、合成或半合成有機化合物。刺激劑可涵蓋一或多種許多化學種類，較佳包含與蛋白質之結構相互作用(尤其氫鍵合)所必需的官能基，例如通常至少包括胺、羰基、羥基或羧基，且時常包括至少兩個官能性化學基團。亦在生物分子中發現候選刺激劑，包括(但不限於)肽、醣、脂肪酸、類固醇、嘌呤、嘧啶、苯并二氮呯、衍生物、結構類似物、聚核苷酸、巨分子複合物或其組合。
可自多種來源獲得候選刺激劑，包括合成或天然化合物之文庫。在一些實施例中，候選樁蛋白刺激劑可為任何有機或無機化合物且可使用許多天然及/或合成化合物文庫以提供候選刺激劑。參見例如NCI Open Synthetic Compound Collection library,Bethesda,Md.；Pirrung等人，2008,「Synthetic Libraries of Fungal Natural Products」ChemInform 39:2；Shang等人，2005，「Advancing chemistry and biology through diversity-oriented synthesis of natural product-like libraries」 Curr. Opin. Chem. Biol. 9:248-58；Webb TR,2005,「Current directions in the evolution of compound libraries」Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 8:303-8；Fodor等人，1991,Science 251:767-73；Medynski,1994,BioTechnology 12:709-710；Ohlmeyer等人，1993,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:10922-26；Erb等人，1994,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:11422-26；Jayawickreme等人，1994,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:1614-18；及Salmon等人，1993,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:11708-712。
此外，許多手段可用於多種有機化合物及生物分子之隨機及直接合成，包括隨機化寡核苷酸及寡肽之表現。或者，可使用或容易地產生細菌、真菌、植物及動物萃取物形式之天然化合物之文庫。此外，經由習知化學、物理及生化手段容易地修飾天然或合成產生之文庫及化合物且可用於產生組合文庫。已知藥理學試劑可經受直接或隨機化學修飾，諸如醯化作用、烷基化作用、酯化作用或醯胺化作用等以產生結構類似物。候選試劑亦可包括細胞溶解產物或亞細胞區室、植物或動物來源之萃取物或其任何組合。
可藉由此項技術中已知及/或本文中所描述的任何手段對候選試劑進行檢定以測定其是否可刺激樁蛋白。舉例而言，以下實例1描述藉由測試樁蛋白mRNA之增加來篩選候選樁蛋白刺激劑之檢定。在一些實施例中，該方法涉及使人類皮膚細胞與候選試劑或候選物質接觸且檢定樁蛋白mRNA之上調。測試樣品中候選試劑之濃度將視試劑之性質而定。舉例而言，可在一或多種濃度下測試候選試劑，例如在約5%、約2%、約1%、0.1%、約0.05%、約0.01%、約0.001%、約0.0001%、約0.00001%、約0.000001%及其類似濃度下。
在一些較佳實施例中，使用多重檢定(其使用分支DNA技術)來檢定樁蛋白mRNA之上調。此技術為標靶-特異性RNA定量之以雜交為基礎之方法，其使用經標記DNA探針擴增並非標靶RNA之信號。已設計及合成用於樁蛋白之探針。探針較佳覆蓋待識別之標靶序列。亦即，可設計探針使得各種探針之互補序列覆蓋或實質上覆蓋對應於樁蛋白mRNA之核苷酸序列。探針通常包括捕捉增效劑(CE)、標記增效劑(LE)及阻斷劑(BL)。捕捉增效劑為使RNA結合於所用珠粒(例如可自Luminex購得之珠粒)之短序列。標記增效劑為使RNA結合於用於擴增之DNA寡聚物(bDNA擴增寡糖，其亦可稱為預擴增子、擴增子或標記探針)之短序列。阻斷劑為結合於未由CE或LE覆蓋之標靶序列內區域處之RNA的短序列。此配置提供一種雙股標靶序列，因為標靶序列由針對不同標靶區域之各種探針之組合覆蓋(或實質上覆蓋)。不希望受理論約束，咸信提供雙股標靶序列可例如藉由改良雜交效率來改良檢定之特異性及/或敏感性。
在一實施例中，用於識別樁蛋白之CE、LE及BL序列分別對應於SEQ ID NO:1、2及3，如下所示：
在其他實施例中，所用探針可包含上述序列之一或多種變體。舉例而言，在一些實施例中，CE、LE及/或BL探針分別具有與SEQ ID NO:1、2及3之核苷酸序列具有至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或至少約99%一致性的核苷酸序列。在一些實施例中，CE、LE及/或BL探針分別具有在嚴格條件下與SEQ ID NO:1、2及3之核苷酸序列雜交的核苷酸序列。嚴格條件可包括低嚴格度、中嚴格度或高嚴格度條件。
「高嚴格度條件」可包括(但不限於)：(1)使用低離子強度及高溫以用於洗滌，例如50℃下0.015 M氯化鈉/0.0015 M檸檬酸鈉/0.1%十二烷基硫酸鈉；(2)在雜交期間在42℃下使用變性劑，諸如甲醯胺，例如50%(v/v)甲醯胺(具有0.1%牛血清白蛋白)/0.1%菲科爾(Ficoll)/0.1%聚乙烯吡咯啶酮/50 mM磷酸鈉緩衝液(pH 6.5，具有750 mM氯化鈉、75 mM檸檬酸鈉)；或(3)在42℃下使用50%甲醯胺、5XSSC(0.75 M NaCl、0.075 M檸檬酸鈉)、50 mM磷酸鈉(pH 6.8)、0.1%焦磷酸鈉、5X登哈特溶液(5XDenhardt's solution)、經音波處理之鮭魚精子DNA(50 μg/mL)、0.1% SDS及10%硫酸葡聚糖，且在42℃下在0.2XSSC(氯化鈉/檸檬酸鈉)中洗滌並在55℃下在50%甲醯胺中洗滌，接著在55℃下進行由含有EDTA之0.1XSSC組成的高嚴格度洗滌。作為實例且非限制性，使用高嚴格度條件之程序如下。在65℃下在由6X SSC、50 mM Tris-HCl(pH 7.5)、1 mM EDTA、0.02% PVP、0.02%菲科爾、0.02% BSA及500 μg/ml變性鮭魚精子DNA構成之緩衝液中執行含有DNA之過濾器之預雜交8小時至隔夜。在65℃下在含有100 μg/ml變性鮭魚精子DNA及5-20×106 cpm經32 P標記之探針的預雜交混合物中使過濾器雜交48小時。在37℃下在含有2X SSC、0.01% PVP、0.01%菲科爾及0.01% BSA之溶液中洗滌過濾器1小時。接著在自動放射線照相前在50℃下在0.1X SSC中洗滌45分鐘。其他可使用之高嚴格度條件在此項技術中已為吾人所熟知。用於該等嚴格度之適當條件之選擇在此項技術中已為吾人所熟知(參見例如Sambrook等人，1989,Molecular Cloning,A Laboratory Manual,第2版，Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.；亦參見Ausubel等人編，於laboratory technique manuals,1987-1997,Current Protocols,1994-1997 John Wiley and Sons,Inc.之Current Protocols in Molecular Biology系列中；亦參見Dyson,1991,「Immobilization of nucleic acids and hybridization analysis」於Essential Molecular Biology: A Practical Approach,第2卷，T. A. Brown編，第111-156頁，IRL Press at Oxford University Press,Oxford,UK中，其均據此以全文引用的方式併入本文中)。
「中度嚴格條件」由(但不限於)Sambrook等人，Molecular Cloning: A Laboratory Manual. 2.sup.nd Ed.,New York: Cold Spring Harbor Press,1989描述且包括使用與上述相比嚴格較低之洗滌溶液及雜交條件(例如溫度、離子強度及SDS百分比)。中度嚴格條件之實例為在37℃下在包含20%甲醯胺、5XSSC(150 mM NaCl、15 mM檸檬酸鈉)、50 mM磷酸鈉(pH 7.6)、5X登哈特溶液、10%硫酸葡聚糖及20 mg/mL變性經剪切鮭魚精子DNA之溶液中培育隔夜，接著在約37-50℃下在1XSSC中洗滌過濾器。
「低嚴格度條件」可包括(但不限於)以下條件。在40℃下在含有35%甲醯胺、5X SSC、50 mM Tris-HCl(pH 7.5)、5 mM EDTA、0.1% PVP、0.1%菲科爾、1% BSA及500 μg/ml變性鮭魚精子DNA之溶液中預處理含有DNA之過濾器6小時。在具有以下修飾之相同溶液中執行雜交：使用0.02% PVP、0.02%菲科爾、0.2% BSA、100 μg/ml鮭魚精子DNA、10%(重量/體積)硫酸葡聚糖及5-20×106 cpm經32 P標記之探針。在40℃下在雜交混合物中培育過濾器18-20小時，且接著在55℃下在含有2X SSC、25 mM Tris-HCl(pH 7.4)、5 mM EDTA及0.1% SDS之溶液中洗滌1.5小時。洗滌溶液換為新製溶液且再在60℃下培育1.5小時。對過濾器進行吸濕乾燥(blotted dry)且經暴露以用於自動放射線照相。在需要情況下在65-68℃下第三次洗滌過濾器且再暴露於薄膜。其他可使用之低嚴格度條件在此項技術中已為吾人所熟知(例如用於跨物種雜交)(亦參見Shilo及Weinberg,1981,Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 78,6789-6792)。
使用經標記探針之檢定方法涉及捕捉標靶序列且使用一或多種信號擴增步驟識別所捕捉序列。在一些實施例中，經適當稀釋之細胞溶解產物與樁蛋白及參考探針雜交。一旦捕捉樁蛋白及參考mRNA，則可過濾及洗滌未結合物質。可以一或多個步驟執行信號擴增，通常在兩個步驟中相繼使用「預擴增子」探針及「擴增子」探針，其中在用擴增子擴增前過濾且洗滌未結合預擴增子。接著，樣品可與經標記探針雜交，如前所述過濾及洗滌，且最終讀取或量測標記。
樁蛋白含量之增加可用與對照物相比之增加百分比來量度。與不存在組合物情況下或存在對照物情況下樁蛋白含量相比，較佳樁蛋白刺激劑使樁蛋白含量增加至少約60%、至少約80%、至少約100%、至少約150%、至少約200%、至少約250%或至少約300%。因此，候選物質可識別為樁蛋白刺激劑，例如可使用本文中所描述之一或多種探針、組合物及/或方法將候選物質識別為上調樁蛋白mRNA，且該等經識別之候選物質屬於本發明範疇內。
如此項技術中已知，經識別樁蛋白刺激劑可用於調配化粧組合物。化粧組合物適用於抗老化產品，較佳與例如化粧上可接受之媒劑一起調配以用於局部施用於皮膚。下文更詳細地描述包含樁蛋白刺激劑之抗老化化粧產品的調配物。
樁蛋白刺激化合物之化粧調配物
本發明之組合物可調配為多種用於局部施用之形式且將包含以組合物之總重量計約0.000001重量%至約5重量%樁蛋白刺激劑，約0.00001重量%至約2重量%樁蛋白刺激劑且較佳將包含約0.0001重量%至約1重量%，更佳約0.001重量%至約0.1重量%且更佳0.01重量%至約0.05重量%樁蛋白刺激劑。以上量係指樁蛋白刺激劑之「活性量」，諸如順-6-壬烯醇之量。術語「活性量」係指不存在稀釋劑、溶劑、載劑、填充劑或其類似物情況下樁蛋白刺激劑之量。組合物將包含有效量樁蛋白刺激劑，其通常意謂在局部施用於皮膚足夠時段後足以增加既定皮膚區域中之樁蛋白(paxllin)mRNA及/或蛋白含量。
在一些實施例中，化粧組合物包括順-6-壬烯醇及視情況選用之至少一種其他樁蛋白刺激劑。在一些該等實施例中，組合物基本上不含反-6-壬烯醇異構體或基本上不含在除6位以外的位置具有雙鍵的壬烯醇異構體。「基本上不含」意謂該等其他壬烯醇成份將包含小於5重量%壬烯醇總量，較佳小於2.5重量%且更佳小於1重量%。在其他實施例中，組合物將不含除順-6-壬烯醇以外的壬烯醇。
組合物可調配為多種產品形式，諸如洗劑、乳膏劑、漿液、噴霧劑、氣化噴霧劑、餅狀物、軟膏劑、香精劑、凝膠、糊狀物、貼片、筆狀劑、毛巾狀劑(towelette)、膜狀劑、棒狀劑、泡沫劑、酏劑、濃縮劑及其類似物，尤其用於局部投藥。組合物較佳調配為洗劑、乳膏劑、軟膏劑或凝膠。
組合物可包括化粧上可接受之媒劑，涵蓋任何醫藥學上、生理學上或皮膚病學上可接受之媒劑、稀釋劑或載劑。該等媒劑可呈任何此項技術中已知的適用於施用於皮膚之形式且可包括水(例如去離子水)；植物油；礦物油；酯，諸如棕櫚酸辛酯(octal palmitate)、十四烷酸異丙酯及棕櫚酸異丙酯；醚，諸如二辛醯基醚及二甲基異山梨酯；醇，諸如乙醇及異丙醇；脂肪醇，諸如十六醇、十六醇十八醇、硬脂醇及聯苯醇(biphenyl alcohol)；異烷烴，諸如異辛烷、異十二烷及十六烷；聚矽氧油，諸如環甲聚矽氧烷、二甲聚矽氧烷、二甲聚矽氧烷交聯聚合物、聚矽氧烷及其衍生物，較佳為經有機改質之衍生物；烴油，諸如礦物油、石蠟脂、異二十烷及聚異丁烯；多元醇，諸如丙二醇、甘油、丁二醇、戊二醇及己二醇；蠟，諸如蜂蠟及植物蠟；或前述各物之任何組合或混合物。
媒劑可包含水相、油相、醇相、聚矽氧相或其混合物。化粧上可接受之媒劑亦可包含乳液。適當乳液之非限制性實例包括油包水乳液、水包油乳液、水包聚矽氧乳液、聚矽氧包水乳液、水包蠟乳液、水-油-水三相乳液或具有乳膏劑、凝膠或微乳液外觀之類似物。乳液可包括乳化劑，諸如非離子型、陰離子型或兩性界面活性劑。
乳液之油相較佳具有一或多種有機化合物，包括潤膚劑、保濕劑(諸如丁二醇、丙二醇、甲基糖力濕-20及甘油)；其他水可分散或水溶性組份，包括稠化劑，諸如矽酸鋁鎂(Veegum)或羥烷基纖維素；膠凝劑，諸如高分子量聚丙烯酸，亦即CARBOPOL 934；及其混合物。乳液可具有一或多種能夠乳化組合物中各種組份的乳化劑。
適用於油相之化合物包括但不限於植物油；酯，諸如棕櫚酸辛酯、十四烷酸異丙酯及棕櫚酸異丙酯；醚，諸如二辛醯基醚；脂肪醇，諸如十六醇、硬脂醇及二十二醇；異烷烴，諸如異辛烷、異十二烷及異十六烷；聚矽氧油，諸如二甲聚矽氧烷、環狀聚矽氧及聚矽氧烷；烴油，諸如礦物油、石臘脂、異二十烷及聚異丁烯；天然或合成蠟；及其類似物。適當疏水性烴油可為飽和或不飽和，具有脂族特性且為直鏈或分支鏈或含有脂環或芳環。含油相可由單一油或不同油之混合物構成。
烴油包括具有6-20個碳原子，更佳10-16個碳原子之烴油。代表性烴包括癸烷、十二烷、十四烷、十三烷及C8-20 異烷烴。石蠟烴可自Exxon以商標ISOPARS及自Permethyl Corporation購得。此外，亦預期由Permethyl Corporation製造之商標為Permethyl 99ATM 之諸如C12 異烷烴(異十二烷)之C8-20 石蠟烴適用。各種市售C16 異烷烴，諸如異十六烷(商標為Permethyl)亦使用。較佳揮發性烴之實例包括聚癸烷，諸如異十二烷及異癸烷，包括例如Permethyl-99A(Presperse Inc.)及C7 -C8 至C12 -C15 異烷烴，諸如可自Exxon Chemicals購得之Isopar系列。代表性烴溶劑為異十二烷。
油相可包含一或多種蠟，包括例如米糠蠟、巴西棕櫚蠟、小冠椰子蠟、小燭樹蠟、堪地里拉蠟、褐煤蠟、甘蔗蠟、地蠟、聚乙烯蠟、費-托蠟(Fischer-Tropsch wax)、蜂蠟、微晶蠟、聚矽氧蠟、氟化蠟及其任何組合。
非限制性乳化劑包括乳化蠟、乳化多元醇、聚醚多醇、聚醚、多元醇單酯或二酯、乙二醇單硬脂酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油二硬脂酸酯、含有聚矽氧之乳化劑、大豆固醇、諸如十六醇之脂肪醇、丙烯酸酯、脂肪酸(諸如硬脂酸)、脂肪酸鹽及其混合物。較佳乳化劑包括大豆固醇、十六醇、硬脂酸、乳化蠟、丙烯酸酯、含有聚矽氧之乳化劑及其混合物。舉例而言，可用於本發明組合物之其他特定乳化劑包括(但不限於)以下一或多者：脫水山梨糖醇酯；聚甘油基-3-二異硬脂酸酯；丙烯酸C10-30 烷基酯交聯聚合物；二甲聚矽氧烷PEG-7異硬脂酸酯；丙烯醯胺共聚物；礦物油；脫水山梨醇單硬脂酸酯；脫水山梨糖醇三硬脂酸酯；脫水山梨糖醇倍半油酸酯；脫水山梨糖醇單油酸酯；甘油酯，諸如單硬脂酸甘油酯及單油酸甘油酯；聚氧乙烯酚，諸如聚氧乙烯辛基酚及聚氧乙烯壬基酚；聚氧乙烯醚，諸如聚氧乙烯十六烷基醚及聚氧乙烯硬脂醯基醚；聚氧乙二醇酯；聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯；二甲聚矽氧烷共聚醇；聚甘油酯，諸如聚甘油-3-二異硬脂酸酯；月桂酸甘油酯；硬脂醇醚-2、硬脂醇醚-10及硬脂醇醚-20。其他乳化劑提供於INCI Ingredient Dictionary and Handbook第11版2006中，其揭示內容據此以引用的方式併入本文中。
該等乳化劑通常將以約0.001重量%至約10重量%之量，詳言之約0.01重量%至約5重量%且更佳約0.1重量%至約3重量%之量存在於組合物中。
油相可包含一或多種揮發性及/或非揮發性聚矽氧油。揮發性聚矽氧包括環狀及直鏈揮發性二甲基矽氧烷聚矽氧。在一實施例中，揮發性聚矽氧可包括環二甲聚矽氧烷，包括四聚物(D4)、五聚物(D5)及六聚物(D6)環甲聚矽氧烷或其混合物。可特定提及揮發性環甲聚矽氧烷-六甲基環三矽氧烷、八甲基-環四矽氧烷及十甲基-環五矽氧烷。適當二甲聚矽氧烷可自Dow Corning以名稱Dow Corning 200Fluid購得且具有0.65至600,000厘司或更高之黏度。適當非極性揮發性液態聚矽氧油揭示於美國專利案第4,781,917號中，其全部內容以引用的方式併入本文中。其他揮發性聚矽氧物質描述於Todd等人，「Volatile Silicone Fluids for Cosmetics」,Cosmetics及Toiletries,91:27-32(1976)中，其以全文引用的方式併入本文中。直鏈揮發性聚矽氧在25℃下通常具有小於約5厘司之黏度而環狀聚矽氧在25℃下具有小於約10厘司之黏度。不同黏度之揮發性聚矽氧之實例包括Dow Corning 200、Dow Corning 244、Dow Corning 245、Dow Corning 344及Dow Corning 345(Dow Corning Corp.)；SF-1204及SF-1202 Silicone Fluids(G.E. Silicones)，GE 7207及7158(General Electric Co.)；及SWS-03314(SWS Silicones Corp.)。舉例而言，直鏈揮發性聚矽氧包括低分子量聚二甲矽氧烷化合物，諸如六甲基二矽氧烷、八甲基三矽氧烷、十甲基四矽氧烷及十二甲基五矽氧烷。
非揮發性聚矽氧油將通常包含聚烷基矽氧烷、聚芳基矽氧烷、聚烷基芳基矽氧烷或其混合物。聚二甲矽氧烷較佳為非揮發性聚矽氧油。非揮發性聚矽氧油在25℃下黏度將通常為約10至約60,000厘司，較佳在約10厘司與約10,000厘司之間，且更佳在約10厘司與約500厘司之間；且在大氣壓力下沸點高於250℃。非限制性實例包括二甲基聚矽氧烷(二甲聚矽氧烷)、苯基三甲聚矽氧烷及二苯基二甲聚矽氧烷。舉例而言，揮發性及非揮發性聚矽氧油可視情況經各種官能基取代，諸如烷基、芳基、胺基、乙烯基、羥基、鹵烷基、烷基芳基及丙烯酸酯基。
聚矽氧包水乳液可經非離子型界面活性劑(乳化劑)乳化，該非離子型界面活性劑為例如聚二有機基矽氧烷-聚環氧烷嵌段共聚物，包括美國專利案第4,122,029號中描述之界面活性劑，其揭示內容在此以引用的方式併入本文中。此等乳化劑通常包含聚二有機基矽氧烷主鏈，通常為聚二甲矽氧烷，其具有包含-(EO)m -及/或-(PO)n -基團之側鏈，其中EO為乙烯氧基且PO為1,2-丙烯氧基，側鏈由氫或低碳烷基(例如C1-6 ，通常C1-3 )蓋帽或封端。其他適當聚矽氧包水乳化劑揭示於美國專利案第6,685,952號中，其揭示內容據此以引用方式的併入本文中。市售聚矽氧包水乳化劑包括可自Dow Corning以商標3225C及5225C FORMULATION AID購得之乳化劑；可自General Electric購得之SILICONE SF-1528；可自Goldschmidt Chemical Corporation(Hopewell,VA)購得之ABIL EM 90及EM 97；及OSI Specialties(Danbury,CT)出售之SILWET系列乳化劑。
聚矽氧包水乳化劑之實例包括(但不限於)二甲聚矽氧烷PEG 10/15交聯聚合物、二甲聚矽氧烷共聚醇、十六烷基二甲聚矽氧烷共聚醇、PEG-15十二烷基二甲聚矽氧烷交聯聚合物、月桂基甲聚矽氧烷交聯聚合物、環甲聚矽氧烷及二甲聚矽氧烷共聚醇、二甲聚矽氧烷共聚醇(及)辛酸/癸酸三甘油酯、聚甘油-4-異硬脂酸酯(及)十六烷基二甲聚矽氧烷共聚醇(及)月桂酸己酯及二甲聚矽氧烷共聚醇(及)環五矽氧烷。聚矽氧包水乳化劑之較佳實例包括(但不限於)PEG/PPG-18/18二甲聚矽氧烷(商標5225C，Dow Corning)、PEG/PPG-19/19二甲聚矽氧烷(商標BY25-337，Dow Corning)、十六烷基PEG/PPG-10/1二甲聚矽氧烷(商標Abil EM-90，Goldschmidt Chemical Corporation)、PEG-12二甲聚矽氧烷(商標SF 1288，General Electric)、十二烷基PEG/PPG-18/18甲聚矽氧烷(商標5200 FORMULATION AID，Dow Corning)、PEG-12二甲聚矽氧烷交聯聚合物(商標9010及9011聚矽氧彈性體摻合物，Dow Corning)、PEG-10二甲聚矽氧烷交聯聚合物(商標KSG-20，Shin-Etsu)、二甲聚矽氧烷PEG-10/15交聯聚合物(商標KSG-210，Shin-Etsu)及二甲聚矽氧烷PEG-7異硬脂酸酯。
聚矽氧包水乳化劑通常將以約0.001重量%至約10重量%之量，詳言之約0.01重量%至約5重量%且更佳低於1重量%之量存在於組合物中。
乳液之水相可包括一或多種其他溶劑，包括低級醇，諸如乙醇、異丙醇及其類似者。揮發性溶劑亦可為化粧上可接受之酯，諸如乙酸丁酯或乙酸乙酯；酮，諸如丙酮或乙基甲基酮；或其類似物。
以乳液之總重量計，含油相將通常佔約10重量%至約99重量%，較佳約為20重量%至約85重量%且更佳為約30重量%至約70重量%，且以乳液之總重量計，水相將通常佔約1重量%至約90重量%，較佳為約5重量%至約70重量%且更佳為約20重量%至約60重量%。水相將通常佔約25重量%至約100重量%，更通常為約50重量%至約95重量%水。
在某些實施例中，組合物可包含至多約70重量%揮發性溶劑，包括揮發性有機溶劑。特定地，組合物可包含至多約60重量%，較佳至多約50重量%，更佳至多約40重量%且甚至更佳至多約30重量%揮發性溶劑。在其他實施例中，組合物可不含揮發性溶劑(包括揮發性有機溶劑)。
組合物可包括脂質體。脂質體可包含其他添加劑或物質及/或可經改質以在投藥後更特定地到達或保留在某一位點。
熟習此項技術者可顯而易知，組合物可視情況包含其他化粧活性物質及賦形劑，包括(但不限於)填充劑、乳化劑、抗氧化劑、界面活性劑、成膜劑、螯合劑、膠凝劑、稠化劑、潤膚劑、保濕劑、補濕器、維生素、礦物質、黏度及/或流變改質劑、防曬劑、角質溶解劑、脫色劑、類視黃素、激素化合物、α-羥基酸、α-酮酸、抗分支桿菌劑、抗真菌劑、抗微生物劑、抗病毒劑、鎮痛劑、脂類化合物、抗過敏劑、H1或H2抗組織胺、消炎劑、抗刺激劑、抗腫瘤劑、免疫系統促進劑、免疫系統抑制劑、抗痤瘡劑、麻醉劑、抗菌防腐劑、防蟲劑、皮膚冷卻化合物、護膚劑、皮膚滲透增強劑、脫落劑(exfollient)、潤滑劑、芳香劑、著色劑、脫色劑、色素淡化劑、防腐劑(例如DMDM乙內醯脲/碘基丙炔基丁基碳酸酯)、穩定劑、醫藥劑、光穩定劑、中和劑(例如三乙醇胺)及其混合物。除前述者外，本發明之化粧組合物可含有用於治療皮膚病的任何其他化合物。
著色劑可包括例如有機及無機顏料及珠光劑(pearlescent agent)。適當無機顏料包括(但不限於)氧化鈦、氧化鋯及氧化鈰以及氧化鋅、氧化鐵、氧化鉻及氧化鐵藍(ferric blue)。適當有機顏料包括鋇、鍶、鈣及鋁色澱及碳黑。適當珠光劑包括經氧化鈦、氧化鐵或天然顏料塗佈之雲母。
可添加各種填充劑及其他組份。以組合物之總重量計，填充劑通常以約0重量%至約20重量%、較佳為約0.1重量%至約10重量%之量存在。適當填充劑包括(但不限於)二氧化矽、經處理之二氧化矽、滑石、硬脂酸鋅、雲母、高嶺土、耐綸粉末(諸如OrgasolTM )、聚乙烯粉末、TeflonTM 、澱粉、氮化硼、共聚物微球體(諸如ExpancelTM (Nobel Industries))、PolytrapTM (Dow Corning)及聚矽氧樹脂微珠粒(來自Toshiba之TospearlTM )及其類似物。
在本發明之一實施例中，本發明組合物可包括芳香劑。芳香劑為可賦予組合物美學觀點上令人喜愛之香味的物質。典型芳香劑包括自植物來源(亦即玫瑰花瓣、梔子花、茉莉花等)提取之芳族物質，其可單獨使用或以任何組合使用以產生香精油。或者，可製備醇類提取物以用於配製芳香劑。然而，由於自天然物質獲得芳香劑之成本相對較高，當今趨勢為使用以合成方法製備之芳香劑，尤其在大量產品情況下。組合物中可視情況包括約0.001至約5重量%、較佳為約0.01至約0.5重量%之量的一或多種芳香劑。亦可用樁蛋白刺激劑賦予組合物香味，例如當樁蛋白刺激劑包含具有令人愉快或合意的香味之植物提取物時。在其他實施例中，本發明組合物將無芳香劑，此意謂組合物將不含有芳香劑，尤其為了提供香味之主要效益而添加的組份。
本發明組合物亦可含有一或多種防蟲活性物質。該等活性物質包括(但不限於)N,N-二乙基-間甲苯甲醯胺(DEET)、丁基乙醯基胺基丙酸乙酯(Merck Co.之IR3535)、羥乙基異丁基哌啶甲酸酯(1-哌啶甲酸)(Bayer KBR 3023)、對-薄荷烷-3,8-二醇、香茅油(oil of citronella)、大豆油、檸檬草油、天竺葵/香葉醇油、印度楝樹油及其他天然香精油、對-薄荷烷-3,8-二醇或其任何混合物。以組合物之總重量計，防蟲活性物質可以約0.05重量%至約90重量%、較佳為約0.1重量%至約50重量%且最佳為約0.1重量%至約30重量%之量存在。在其他實施例中，本發明組合物將無防蟲活性物質，此意謂組合物將不含有防蟲劑，例如通常為了抵禦昆蟲之主要效益而添加的組份。
在本發明之一個實施例中，組合物可包括其他皮膚活性物質，諸如(但不限於)植物製劑、角質溶解劑、剝離劑、角質細胞增殖增強劑、膠原酶抑制劑、彈性蛋白酶抑制劑、脫色劑、消炎劑、類固醇、抗痤瘡劑、抗氧化劑、水楊酸或水楊酸酯、硫二丙酸或其酯、晚期糖基化終產物(AGE)抑制劑及α-羥基酸。
在特定實施例中，組合物可包含至少一種其他植物製劑，諸如植物提取物、香精油或植物本身。適當植物製劑包括但不限於來自印度冷杉(Abies pindrow )、兒茶(Acacia catechu )、寬葉榆綠木(Anogeissus latifolia )、紫箕(Asmunda japonica )、印楝(Azadirachta indica )、紫鉚、紫礦(Butea monosperma )、雪松(Cedrus deodara )、油甘子(Emblica officinalis )、孟加拉榕(Ficus benghalensis )、光果甘草(Glycyrrhiza glabra )、冬青(Ilex purpurea Hassk )、土木香(Innula racemosa )、川芎(Ligusticum chiangxiong )、槁本(Ligusticum lucidum )、粗糖柴(Mallotus philippinensis )、牛油果(Mimusops elengi )、海巴戟(Morinda citrifolia )、辣木(Moringa oleifera )、補血草(Naringi crenulata )、夾竹桃(Nerium indicum )、補骨脂(Psoralea corylifolia )、烏蕨(Stenoloma chusana )、毗黎勒(Terminalia bellerica )之提取物、番茄糖脂及其混合物。
組合物可包含具有抗老化效益之其他活性成份，因為可預期可由該等組合獲得協同改善。舉例而言，例示性抗老化組份包括但不限於植物製劑(例如紫鉚提取物)；硫二丙酸(TDPA)及其酯；類視黃素(例如全反式視黃酸、9-順式視黃酸、植烷酸等)；羥基酸(包括α-羥基酸及β-羥基酸)；水楊酸及水楊酸酯；剝落劑(例如乙醇酸、3,6,9-三氧十一烷二酸等)；雌激素合成酶刺激化合物(例如咖啡因及衍生物)；能夠抑制5α-還原酶活性之化合物(例如次亞麻油酸、亞麻油酸、非那雄安及其混合物)；障壁功能增強劑(例如神經醯胺、甘油酯、膽固醇及其酯、α-羥基及ω-羥脂肪酸及其酯等)；膠原酶抑制劑；及彈性蛋白酶抑制劑。
例示性類視黃素包括但不限於視黃酸(例如全反式或13-順式)及其衍生物、視黃醇(維生素A)及其酯(諸如視黃醇棕櫚酸酯、視黃醇乙酸酯及視黃醇丙酸酯)，及其鹽。
在另一實施例中，本發明之局部組合物亦可包括以下一或多者：皮膚滲透增強劑、潤膚劑、皮膚豐潤劑、光漫射劑、防曬劑、剝落劑及抗氧化劑。
潤膚劑提供提高皮膚光滑度及減少細紋及粗皺紋出現之功能效益。實例包括十四烷酸異丙酯、石蠟脂、羊毛脂酸異丙酯、聚矽氧(例如甲聚矽氧烷、二甲聚矽氧烷)、油、礦物油、脂肪酸酯、乙基己酸十六烷基酯、苯甲酸C12-15 烷基酯、異硬脂酸異丙酯、二異丙基二聚物、二聚亞麻油酸二異丙酯或其任何混合物。潤膚劑可較佳以按組合物之總重量計為約0.1重量%至約50重量%之量存在。
皮膚豐潤劑充當額外皮膚膠原蛋白增強劑。適當又較佳之皮膚豐潤劑之實例為軟脂醯基寡肽。其他皮膚豐潤劑為膠原蛋白及/或其他葡糖胺聚糖(GAG)增強劑。當存在時，皮膚豐潤劑可佔組合物總重量之約0.1重量%至約20重量%。
光漫射劑為一種可改變皮膚表面光度(optometrics)，從而使得例如紋路及皺紋之視覺模糊及柔和之顆粒。可用於本發明中之光漫射劑之實例包括(但不限於)氮化硼、雲母、耐綸、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚胺基甲酸酯粉末、絹雲母、二氧化矽、聚矽氧粉末、滑石、鐵氟龍(Teflon)、二氧化鈦、氧化鋅或其任何混合物。當存在時，光漫射體可佔組合物總重量之約0.01重量%至約20重量%。
亦可包括用於保護皮膚免受紫外線損害之防曬劑。較佳防曬劑為具有廣泛範圍之UVB及UVA保護之防曬劑，諸如氰雙苯丙烯酸辛酯、埃文苯酮(avobenzone；Parsol 1789)、甲氧基肉桂酸辛酯、水楊酸辛酯、氧苯酮、高苯磺酸酯(homosylate)、二苯甲酮、樟腦衍生物、氧化鋅及二氧化鈦。當存在時，防曬劑可佔組合物之約0.01重量%至約70重量%。
適當剝落劑包括例如α-羥基酸、β-羥基酸、含氧酸、含氧二酸(oxadiacid)及其衍生物，諸如其酯、酸酐及鹽。適當羥基酸包括例如乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、2-羥烷酸、扁桃酸、水楊酸及其衍生物。較佳剝落劑為乙醇酸。當存在時，剝落劑可佔組合物之約0.1重量%至約80重量%。
抗氧化劑尤其用以自皮膚清除自由基以保護皮膚免受環境「侵略者」損害。可用於本發明組合物中之抗氧化劑之實例包括具有酚系羥基官能基之化合物，諸如抗壞血酸及其衍生物/酯；α-羥基酸；β-胡蘿蔔素；兒茶素；薑黃素；阿魏酸衍生物(阿魏酸乙酯、阿魏酸鈉)；沒食子酸衍生物(例如沒食子酸丙酯)；番茄紅素；還原酸；迷迭香酸；鞣酸；四氫薑黃素；生育酚及其衍生物(例如乙酸生育酚)；尿酸；或其任何混合物。其他適當抗氧化劑為有一或多個硫醇官能基(-SH)呈已還原或未還原形式之抗氧化劑，諸如麩胱甘肽、硫辛酸、硫代乙醇酸及其他巰基化合物。抗氧化劑可為無機物，諸如亞硫酸氫鹽、偏亞硫酸氫鹽、亞硫酸鹽或其他無機鹽及含有硫之酸。本發明組合物可包含以組合物之總重量計較佳為約0.001重量%至約10重量%且更佳為約0.01重量%至約5重量%之抗氧化劑。
其他習知添加劑包括：維生素，諸如生育酚及抗壞血酸；維生素衍生物，諸如單棕櫚酸抗壞血酸酯；增稠劑，諸如羥烷基纖維素；膠凝劑；規整劑，諸如皂土、蒙脫石(smectite)、矽酸鎂鋁及矽酸鋰鎂；金屬螯合劑，諸如EDTA；顏料，諸如氧化鋅及二氧化鈦；著色劑；潤膚劑；及保濕劑。
較佳的是，組合物基本上不含具有強氧化潛力之組份，包括例如有機或無機過氧化物。「基本上不含」此等組份意謂所存在之量不足以對樁蛋白刺激劑之有益活性有可量測的影響。在一些實施例中，其在莫耳基礎上相對於樁蛋白刺激劑之量將小於1%。
在一實施例中，包含至少一種樁蛋白刺激劑之本發明組合物之pH值可在約1與約8之間。在某些實施例中，組合物之pH值將為酸性，亦即小於7.0，且較佳在約2與約7之間，更佳在約3.5與約5.5之間。
除非另有說明，否則本文中使用之所有術語均意欲具有其普通含義。
除非另作說明，否則如本文中使用，「重量%」或「wt%」係指某一組份相對於組合物(亦即包括在施用於皮膚前添加之任何載劑、媒劑、溶劑、潤膚劑、填充劑或其他組份)總重量之重量百分比。
實例 實例1：活體外刺激樁蛋白mRNA
在96孔經組織培養物處理之板中培養正常人類真皮纖維母細胞(Cascade Biologics)，其中每孔具有200 μl含DMEM之10%血清，且在37℃及10% CO2 下培育24小時。在一些情況下，在每孔200 μl EpiLife培養基(Cascade Biologics)中培養正常人類表皮角質細胞(Cascade Biologics)，且在37℃及5% CO2 下培育隔夜。
在適當溶劑(例如DMSO、水、乙醇、50:50乙醇：水混合物)中配製候選樁蛋白刺激劑(測試物質)之儲備溶液，得到如以下表1中指示之重量%。在具有10% CO2 及經加濕之37℃恆溫箱中用在生長培養基中稀釋之測試物質或各別媒劑對照物處理細胞24小時。培育後，自各板移除生長培養基且向各孔中添加100 μl溶解緩衝液且置放於具有5% CO2 之37℃恆溫箱中30分鐘。培育結束時，收集細胞於冷凍板中且置放入-80℃冷凍箱中直至進行分析。
使用QuantiGene多重檢定(Panomics Inc. CA)(其使用分支DNA技術)分析處理後細胞溶解產物中樁蛋白之mRNA之變化。此技術為一種基於雜交定量標靶特異性RNA之方法，其使用經標記DNA探針擴增並非標靶RNA之信號。設計及合成用於樁蛋白基因(ID：NM_005953)之探針。在此多重檢定中使用樁蛋白探針、參考探針PPIB及GAPDH，以及一組其他探針。
所用探針包括捕捉增效劑(CE)、標記增效劑(LE)及阻斷劑(BL)。如上所述，此配置提供雙股標靶序列，藉此改良雜交效率。用於識別樁蛋白mRNA之CE、LE及BL序列分別對應於SEQ ID NO:1、2及3。
在Vortemp振盪恆溫箱中在雜交板中使經適當稀釋之細胞溶解產物與樁蛋白及參考探針在54℃±1℃及600 rpm下雜交18-22小時。一旦捕捉樁蛋白及參考mRNA，即使用濾板過濾未結合物質且用洗滌緩衝液洗滌3次。使用兩個步驟進行信號擴增-首先添加2.0預擴增子(Panomics Inc.)且在Vortemp振盪恆溫箱中在54℃±1℃及600 rpm下培育1小時。使用濾板過濾未結合之預擴增子且洗滌2次。接著使樣品暴露於2.0擴增子(Panomics Inc.)且如同預擴增子般進行培育、過濾及洗滌。接著使樣品與經生物素標記之探針雜交且在54℃±1℃及600 rpm下培育1小時。接著如上所述過濾及洗滌樣品。最終，添加經抗生蛋白鏈菌素結合之藻紅素(SAPE)工作試劑且在室溫下振盪封蓋於鋁箔中之混合物30分鐘。過濾未結合之SAPE且洗滌2次。在振盪2-5分鐘下向各孔添加SAPE洗滌緩衝液，且接著立即使用Luminex機器進行讀數。
測定樁蛋白mRNA之量以及參考基因PPIB及GAPDH的值。將值針對GAPDH校正以確定處理後樁蛋白mRNA之變化。藉由比較經候選樁蛋白刺激劑處理後之值與經媒劑對照物處理後之值來計算各種情況下樁蛋白之mRNA之增加百分比。
例示性樁蛋白刺激劑之結果展示於以下表1中。
經所指示的重量%之各種各別樁蛋白刺激劑處理之纖維母細胞顯示對mRNA含量有顯著的刺激百分比，如表1中指示。
實例2：在人類皮膚活組織檢查中樁蛋白蛋白質之刺激
在21位個體志願者中各自測試包含樁蛋白刺激劑之組合物。對於各樁蛋白刺激劑，經由貼於21位志願者各自之隨機選擇之前臂背面的貼片局部施用組合物，且類似地向志願者之前臂背面施用媒劑對照物。3週後，自各志願者之經處理皮膚獲取人類皮膚活組織且進行免疫組織化學製備。藉由特異性抗體染色接著進行顯微鏡檢查來驗證樁蛋白蛋白質含量。藉由與媒劑對照物比較來確定各經處理之個體的升高之蛋白含量。結果以顯示改善之個體所佔的百分比表示。
例示性樁蛋白刺激劑之結果展示於表2中。
如表2中說明，順-6-壬烯醇在71.4%的所測試之個體中顯示樁蛋白含量增加；而雨豆樹提取物在30.0%個體中顯示陽性結果。
此外，人類皮膚活組織檢查中明顯觀測到樁蛋白蛋白質增加。自上述活組織檢查中獲取代表性像片。圖1A及1B展示結果，其中較深染色表示樁蛋白蛋白質。如圖1說明，相較於用對照物(A)處理，用順-6-壬烯醇(B)處理可增加人類皮膚中之樁蛋白蛋白質。
實例3：例示性組合物
用於局部施用於皮膚之包含樁蛋白刺激劑順-6-壬烯醇之化粧組合物提供於以下表3中。
本文中引用之所有參考文獻(包括專利申請案及公開案)均以全文引用之方式併入本文中且出於所有目的其引用程度就如同出於所有目的特定地及個別地指示將各個別公開案或專利案或專利申請案以全文引用之方式併入一般。如熟習此項技術者將顯而易知，可在不偏離本發明之精神及範疇的情況下對本發明作出許多修改及變化。本文中所描述之特定實施例僅作為實例而提供，且本發明將僅受限於隨附申請專利範圍條款以及該等請求項所授權之等效形式之全部範疇。
圖1展示人類皮膚活檢結果，其顯示在用(A)對照媒劑及(B)候選樁蛋白刺激劑局部處理後之樁蛋白蛋白質含量變化。
(無元件符號說明)

Claims (3)

  1. 一種使有需要的個體減少皺紋及/或細紋之方法，其包含：向該個體之皮膚上的皺紋及/或細紋局部施用一包含治療有效量之順-6-壬烯醇於化粧上可接受之媒劑中的組合物，持續一段足以減低該皺紋及/或細紋之嚴重性的時間，其中該順-6-壬烯醇係鑑定為樁蛋白刺激劑的候選物質，其係藉由使人類皮膚細胞與該候選物質接觸且檢定樁蛋白mRNA之上調來鑑別。
  2. 如請求項1之方法，其中該候選物質進一步包含膠原蛋白刺激劑。
  3. 如請求項2之方法，其中該膠原蛋白刺激劑為硫二丙酸。
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