CN103119041A

CN103119041A - 桩蛋白刺激组合物及其化妆品用途

Info

Publication number: CN103119041A
Application number: CN2010800628078A
Authority: CN
Inventors: 郑谦; R·韦伯斯基; U·桑塔纳姆; J·W·利加; D·S·皮彻林特瑟夫; S·W·陈
Original assignee: Avon Products Inc
Current assignee: Avon Products Inc
Priority date: 2009-12-22
Filing date: 2010-12-13
Publication date: 2013-05-22
Also published as: CA2784895A1; CN106367478A; US10251831B2; US20120328546A1; EP2516429A1; BR112012015446A2; TWI511750B; MX368365B; US8394427B2; TW201601775A; US9066896B2; BR112012015446B1; US20150202146A1; JP2013515054A; TW201136614A; WO2011087654A1; EP2516429A4; MX339842B; CA2784895C; AR079578A1

Abstract

本发明公开了包含一种或多种桩蛋白刺激物的化妆品组合物和使用此类组合物对皮肤提供抗老化利益的方法。桩蛋白刺激物及其组合被认为具有针对在皮肤老化中牵涉的至少一个生物化学途径的调节活性。

Description

桩蛋白刺激组合物及其化妆品用途

发明领域

本发明一般涉及包含至少一种桩蛋白刺激物用于局部应用于皮肤的组合物，和此类组合物对皮肤提供利益特别是对人皮肤提供抗老化利益的用途。

发明背景

消费者不断寻求改善其皮肤的外观且特别是减少皮肤老化的可见体征。不希望有的体征包括线(lines)和皱纹、皮肤下垂或萎缩、和柔软度的丧失，并且还存在关于对抗老化的此类体征，和更一般地提供抗老化和/或抗皱纹效应的产品的需要。

近期研究已揭示皮肤成纤维细胞在长期和光老化的皮肤中经历形态变化和细胞体坍塌。参见例如，Varani等人，2004.J.Invest.Dermatol.122：1471-9；和Varani等人，2006.Am.J.Pathol.168：1861-8。此类改变可以导致粗糙、不光滑和皱纹外观，其是老化皮肤的特征。进一步研究暗示随同改变的整联蛋白和局灶粘附分子一起的胶原降解是促成功能性皮肤胶原基质的丧失的因素，伴随由于在成纤维细胞和基质之间的机械张力丧失的细胞体坍塌的后果。参见例如，Fisher等人，2008.Arch Dermatol.144：666-72。

桩蛋白是介导跨膜整联蛋白和生长因子信号传导的重要衔接蛋白。它转导来自细胞外基质的信息，召募其他局灶粘附分子以形成复合物，且激活细胞内细胞支架装配。Brown等人，2004.Physiol Rev.84：1315-39。这个过程对于细胞粘附和迁移以及肌肉收缩是重要的。桩蛋白介导的信号传导也影响基因表达、细胞增殖和细胞外基质组构中的长期变化，这对于创伤修复和组织再生是重要的。

桩蛋白在高等真核生物中作为3种同种型存在。桩蛋白α是主要、遍在表达的同种型，在除脑外的大多数成人组织中表达；桩蛋白β和γ同种型是局限地表达的。第四种同种型桩蛋白δ主要在上皮细胞中发现。桩蛋白蛋白质由多个蛋白质结合基序组成，对应于多个蛋白质-蛋白质相互作用和蛋白质识别位点，其中许多磷酸化位点分散遍布分子。桩蛋白结合配偶体范围从结构肌动蛋白结合蛋白质例如纽蛋白到信号传导分子例如局灶粘附激酶(FAK)和整联蛋白连接的激酶(ILK)。桩蛋白在响应例如细胞粘附和/或多种可溶性生长因子和细胞因子中在多个酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸位点上是磷酸化的，且认为在正常条件下处于细胞粘附和生长因子调节的信号传导十字路口(crossroads)。

在暴露于氧化性应激后，已在培养的细胞中在桩蛋白磷酸化和细胞支架组构方面观察到异常。Hao等人，2006.Free radical Biol Med.41：302-10；和Zhou等人，1999.J Cell Physiol.180：182-9。此外，多种局灶粘附蛋白的改变水平和改变的局部化已在体外衰老细胞中观察到。Nishio等人，2005.Histochem cell biol.123：263-73。然而，在桩蛋白表达和人皮肤中老化的可见体征之间未牵涉直接关联。

因此，本发明的目的是提供通过桩蛋白介导的途径用于对抗皮肤老化的体征的新方法。本发明的进一步目的是提供针对其的新组合物和方法。本发明的再进一步目的是使用包含有效量的影响桩蛋白生产的一种或多种化合物的化妆品组合物改善皮肤的总体外观，包括治疗、逆转和/或预防老化的体征。

前述讨论仅呈现用于提供本领域面临问题的性质的更好理解，并且不应以任何方式解释为关于现有技术的承认，本文任何参考文献的引用也不应解释为此类参考文献构成本申请的“现有技术”的承认。

发明概述

依照前述目的及其他，已令人惊讶地发现在人皮肤成纤维细胞中正常桩蛋白生产的破坏直接导致细胞形状的变化，指示桩蛋白在维持最佳细胞形态和最佳细胞健康中的必需作用。进一步已令人惊讶地发现在人皮肤细胞中的桩蛋白水平可以通过包含一种或多种桩蛋白刺激物的组合物的局部应用得到刺激，指示对抗皮肤老化的体征的新方法。

在本发明的一个方面，提供了包含在化妆品可接受的媒介物中的有效量的至少一种桩蛋白刺激物，用于改善皮肤的美容外观的化妆品组合物。桩蛋白刺激物可以选自具有式IV或V的结构的吡啶酮稠合的氮杂双环化合物；双瓣茉莉(Jasminum sambac)提取物；红瓜(Cocciniagrandis)提取物；鳢肠(Eliptica prostrata Linn.)提取物；蝶豆(Clitoria terna tea Linn.)提取物；Ozothamnus obcordatus提取物；刺桐(Erythrina flabelliformis)提取物；Lonchocarpus capassa提取物；绒毛槐(Sophora tomentosa)提取物；杂种车轴草(Trifoliumhybridum)提取物；米歇尔爱沙木(Eremophila mitchellii)提取物；Kunzea ambigua提取物；丹参酮IIA；粉防己碱；香芹酚；顺式-6-壬烯醇；视黄醇石榴酸酯(retingl punicate)；视黄醇油酸酯；雌马酚；MycoFusions Coriolus黑玉米生物质；MycoFusions Maitake糯性裸大麦生物质；两面针(Zanthoxylumnitidium)提取物；麦冬(OphiopogonThunb.P.E.)提取物；桔梗(Radix platycodonis)提取物；榄仁木(Terminalia belerica)提取物；Cocculus glaucescens提取物；千金藤(Stephania)固体提取物；和迷迭香提取物。在某些实施方案中，化妆品组合物包含一种或多种桩蛋白刺激物，并且在其他实施方案中，化妆品组合物包含2种或更多种桩蛋白刺激物。

在某些实施方案中，化妆品组合物包含以有效改善皮肤的美容外观(例如以对皮肤赋予抗老化利益)量的作为桩蛋白刺激物的顺式-6-壬烯醇。在另一个实施方案中，化妆品组合物包含作为第一种桩蛋白刺激物的顺式-6-壬烯醇，和至少一种其他桩蛋白刺激物，顺式-6-壬烯醇和其他桩蛋白刺激物，以对皮肤赋予抗老化利益有效的聚集量存在于组合物中。

在某些实施方案中，该组的一种或多种物质从化妆品组合物中排除。例如，在某些实施方案中，组合物不包括杂种车轴草提取物和/或不包括视黄醇油酸酯和/或不包括雌马酚。

在某些实施方案中，化妆品组合物进一步包含至少一种其他皮肤活性物，所述皮肤活性物选自植物性药材、角质溶解剂、脱屑剂(desquarnating agents)、角化细胞增殖增强剂、弹性蛋白酶抑制剂、脱色剂、抗炎剂、类固醇、抗粉刺剂、抗氧化剂、水杨酸或水杨酸酯、硫代二丙酸或其酯、晚期糖化终产物(AGE)抑制剂、和α-羟酸。在某些实施方案中，化妆品组合物进一步包含胶原刺激物，例如TDPA。

在另一个方面，本发明涉及包含将化妆品组合物局部应用于皮肤的方法，所述化妆品组合物包含一种或多种桩蛋白刺激物。化妆品组合物将包含有效量的至少一种桩蛋白刺激物，以对人皮肤提供抗老化利益，例如以治疗、逆转和/或预防皮肤老化的体征。抗老化利益包括但不限于下述：

(a)细线或皱纹的治疗、减少和/或预防，

(b)皮肤毛孔孔径的减少，

(c)皮肤厚度、丰满度和/或紧固度中的改善；

(d)皮肤柔软度和/或柔软性中的改善；

(e)皮肤色调、光亮度和/或透明度中的改善；

(f)前胶原和/或胶原生产中的改善；

(g)皮肤纹理中的改善和/或再纹理化的促进；

(h)皮肤屏障修复和/或功能中的改善；

(i)皮肤下垂或萎缩的治疗和/或预防；和/或

(j)皮肤轮廓外观中的改善；

(k)皮肤光泽和/或亮度的恢复；

(l)皮肤中的必需营养素和/或组成成分的补充；

(m)由绝经降低的皮肤外观的改善；

(n)皮肤保湿和/或水合中的改善；和

(o)皮肤弹性和/或回弹力的改善。

还提供的是用于对人皮肤赋予抗老化利益的方法，其包括对有此需要的皮肤局部应用包含至少一种桩蛋白刺激物的组合物，所述组合物以有效增加皮肤成纤维细胞中的桩蛋白水平的量，例如通过上调桩蛋白表达。有此需要的皮肤可以是光老化和/或由UV辐射损害的皮肤。

在本发明的另一个方面，提供了治疗、逆转、改善和/或预防人皮肤中的细线或皱纹或下垂的方法，其包括对有此需要的皮肤局部应用，包括对皱纹或细线直接应用包含至少一种桩蛋白刺激物的组合物，所述组合物以有效增加皮肤成纤维细胞中的桩蛋白水平的量。

在另外一个方面，本发明涉及用于测定候选材料是否是桩蛋白刺激物的方法和组合物。筛选方法可以包括使人皮肤细胞与候选材料接触且测定桩蛋白mRNA的上调。用于桩蛋白mRNA上调的测定可以包括使用特别设计为鉴定桩蛋白mRNA的标记探针的分支DNA技术。在某些实施方案中，探针包含一起覆盖桩蛋白mRNA序列的核苷酸序列。在某些实施方案中，例如，探针包含根据本文公开的SEQ ID NOS：1、2和/或3的核苷酸序列，和/或其变异。本发明的另外其他方面涉及使用本文描述的一种或多种探针、组合物和/或方法，鉴定为桩蛋白刺激物的候选材料，例如鉴定为上调桩蛋白mRNA的候选材料。

在另外一个方面，本发明涉及用于配制用于对人皮肤赋予抗老化利益的化妆品组合物的方法，其包括测定以确定候选材料是否是桩蛋白刺激物；并且如果如此，那么将材料掺入化妆品可接受的媒介物内。在某些实施方案中，候选材料是植物提取物。

本发明的这些和其他方面通过参考下述详述将得到更好理解。

附图简述

图1举例说明在用(A)对照媒介物；和(B)候选桩蛋白刺激物局部治疗后，显示桩蛋白蛋白质水平的人皮肤活组织检查。

详述

已令人惊讶地发现包含刺激桩蛋白的一种或多种物质的组合物可以局部应用于人皮肤，以改善皮肤的美容外观，特别是治疗、逆转和/或预防老化的可见体征。已令人惊讶地发现新物质以及先前在化妆品领域中已知的许多物质刺激桩蛋白，且因此将在具有抗老化利益的局部化妆品组合物中有用。

考虑到这些发现及其他，包含一种或多种桩蛋白刺激物的局部组合物考虑在对抗皮肤老化的体征中是有用的，包括减少细线和皱纹，保存皮肤柔软度和柔软性，预防皮肤下垂或萎缩，改善皮肤丰满度和/或紧固度且抵消皮肤老化和/或皮肤损害的其他体征。根据本公开内容，进一步考虑在皮肤成纤维细胞中刺激桩蛋白生产或另外促进增加的细胞内桩蛋白水平的其他物质可以在抗老化局部组合物中有用。如本文使用的，“基本上由......组成”意指组合物或组分可以包括另外成分，但仅在另外成分不会实质上改变请求保护的组合物或方法的基本和新型特征时。

桩蛋白刺激化合物和组合物

本发明的一个方面涉及用于局部应用的组合物，其包含一种或多种桩蛋白刺激物，以对皮肤赋予抗老化利益，例如治疗、逆转、改善、延迟和/或预防皮肤老化的体征。对抗皮肤老化的体征可以包括但不限于下述：

(a)细线或皱纹的治疗、减少和/或预防，

(b)皮肤毛孔孔径的减少，

(c)皮肤厚度、丰满度和/或紧固度中的改善；

(d)皮肤柔软度和/或柔软性中的改善；

(e)皮肤色调、光亮度和/或透明度中的改善；

(f)前胶原和/或胶原生产中的改善；

(g)皮肤纹理中的改善和/或再纹理化的促进；

(h)皮肤屏障修复和/或功能中的改善；

(i)皮肤下垂或萎缩的治疗和/或预防；和/或

(j)皮肤轮廓外观中的改善；

(k)皮肤光泽和/或亮度的恢复；

(l)皮肤中的必需营养素和/或组成成分的补充；

(m)由绝经降低的皮肤外观的改善；

(n)皮肤保湿和/或水合中的改善；和

(o)皮肤弹性和/或回弹力的改善。

在实践中，本发明的组合物应用于需要治疗的皮肤，即患有前述皮肤属性的任何中的缺陷或丧失或否则将获益于前述皮肤属性的任何的改善的皮肤。

“桩蛋白刺激物”指可以增加人皮肤成纤维细胞中的桩蛋白水平的任何试剂。桩蛋白水平中的增加可以指在体外或在体内转录的桩蛋白mRNA中的增加和/或在成纤维细胞中表达的桩蛋白蛋白质中的增加，并且可以通过本领域已知的任何方法或如本文描述的进行测量。例如，桩蛋白刺激物可以充当在皮肤成纤维细胞内的桩蛋白表达的正调节物。参见例如，下文实施例1。在某些实施方案中，与在不存在桩蛋白刺激物的情况下的桩蛋白水平相比较，桩蛋白水平增加至少约10％、至少约20％、至少约60％、至少约80％、至少约100％、至少约150％、至少约200％、至少约250％或至少约300％。“桩蛋白刺激物”还可以包括通过例如增加桩蛋白RNA和/或蛋白质的稳定性，和/或增加桩蛋白至作用部位的局部化，造成桩蛋白水平中的有效增加的试剂。

桩蛋白刺激物可以是任何有机或无机化合物、小分子、大分子、大分子复合物、细胞裂解物、亚细胞区室、生物来源的提取物、或其组合。

在某些实施方案中，桩蛋白刺激物包含有机分子。在某些实施方案中，桩蛋白刺激物包含吡啶酮稠合的氮杂双环化合物，或其药学或化妆品可接受的盐和/或药物前体。吡啶酮稠合的氮杂双环化合物包括但不限于根据式(I)的桩蛋白刺激化合物：

其中R₁、R₂R₃和R₄独立地选自氢；-R；卤素(-F、-C l、-Br、-I)；-OH；-C≡C-R；-C≡N；-C(R)＝N-R^N；-C＝N-N(R^N)₂；-C(＝NR_N)-N(R^N)₂；-CH₂OH；-CHO；-(C＝O)-R；-CO₂H；-CO₂ ^-；-CO₂R；-CS₂R；-(C＝O)-S-R；-S-(C＝O)-R；-(C＝O)-NH₂；-(C＝O)-NR^NR^N；-(C＝O)-NHNH₂；-O-(C＝O)-NHNH₂；-(C＝S)-NH₂；-(C＝S)-N(R^N)₂；-O-(C＝O)-H；-O-(C＝O)-R；-O-(C＝O)-NH₂；-O-(C＝O)-NR^NR^N；-OR；-SR；-NH₂；-NHR^N；-NR^N ₂；-N(R^N)₃ ⁺；-N(R^N)-OH；-N(→O)(R)₂；-O-N(R^N)₂；-N(R^N)-O-R；-N(R^N)-N(R^N)₂；-NR^N-(C＝O)-R；-NR^NC(＝O)O-R；-NR^N-CHO；-NR^N-(C＝O)-R；-NR^NC(＝O)NR^N；-N(R^N)-C(＝O)-N(R^N)₂；-N(R^N)-C(＝S)-N(R^N)₂；-N＝CR₂；-N＝N-R^N；-SCN；-NCS；-NSO；-SS-R；-SO-R；-SO₂-R；-O-S(＝O)₂-R；-S(＝O)₂-OR；-N(R^N)-SO₂-R；-SO₂-N(R)₂；-O-SO₃ ^-；-O-S(＝O)₂-OR；-O-S(＝O)-OR；-O-S(＝O)-R；-S(＝O)-OR；-S(＝O)-R；-NO；-NO₂；-NO₃；-O-NO；-O-NO₂；-N₃；-N₂；-N(C₂H₄)；-Si(R)₃；-CF₃；-O-CF₃；-(C＝O)-R；-PR₂；-O-P(＝O)(OR)₂；和-P(＝O)(OR)₂；并且其中任何2个相邻基团R₁、R₂和R₃可以一起形成与吡啶酮环稠合的5或6元环；

L是键(即L是省略的)，或是选自-(C＝O)-、-C(O)-O-、-(C＝O)-NR^N-、-(CH₂)_a-、-(C＝O)-(CH₂)_a-C(O)-、-(C＝O)-(CH₂)_a-、-(CH₂)_a-C(O)-的部分，其中“a”是1-6的整数；并且其中L优选是-(C＝O)-；

并且R和R^N在每种情况下独立地选自氢或C₁-C₃₀烃原子团，任选包括1-20个杂原子，例如氧、硫和氮原子；其中R和R^N优选选自取代或未被取代的、分支、直链或环状、C₁-C₂₀烷基、烯基、炔基、芳基、苄基、杂芳基、烷芳基、芳烷基、烷基-杂芳基、杂芳基-烷基、杂芳基-芳基、芳基-杂芳基、二环烷基、芳基或杂芳基原子团，及其组合；并且其中前述原子团各自可以由1-6个杂原子和/或由任何含杂原子部分取代，包括例如酰基、酰氧基、氨基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫醇、烷基亚氨基、烷基磺酸酯、酰胺、偶氮、羧基、甲酰胺、脲、氰基、二烷基氨基、酯、卤素、羟基、硝基、氧代、氧杂、肟、全氟代、磷酸酯、膦酰基、氧膦基、硫酸基、硫酸酯、磺烷基、硫醇、硫醚、硫酯、硫代烷氧基、硫氰酸酯，及其组合。

在根据式(I)的某些实施方案中，R₁是基团-R，其中R优选选自取代或未被取代的、分支、直链或环状、C₁-C₂₀烷基、烯基、炔基、芳基、苄基、杂芳基、烷芳基、芳烷基、烷基-杂芳基、杂芳基-烷基、杂芳基-芳基、芳基-杂芳基、二环烷基、芳基或杂芳基原子团，及其组合；并且其中前述原子团各自可以由1-6个杂原子和/或由任何含杂原子部分取代，包括例如酰基、酰氧基、氨基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫醇、烷基亚氨基、烷基磺酸酯、酰胺、偶氮、羧基、甲酰胺、脲、氰基、二烷基氨基、酯、卤素、羟基、硝基、氧代、氧杂、肟、全氟代、磷酸酯、膦酰基、氧膦基、硫酸酯、磺烷基、硫醇、硫醚、硫代、硫杂、硫杂硫代烷氧基、硫氰酸酯，及其组合。

R可以包含例如脂肪族C₁-C₂₀烃原子团；包括脂肪族C₁-C₁₂烃原子团、脂肪族C₁-C₈烃原子团、或脂肪族C₁-C₆烃原子团，如由取代或未被取代的分支、直链或环状、烷基、烯基(例如乙烯基、烯丙基等)和炔基部分例示的；C₆-C₂₀芳香族烃原子团，包括C₆-C₁₂芳香族烃原子团、C₆-C₁₀芳香族烃原子团、或C₆芳香族烃原子团，如由取代或未被取代的芳基(例如苯基)、烷芳基(例如苄基)、芳烷基(例如甲苯酰基)等例示的；或C₁-C₂₀杂芳基原子团，包括在环中选自O、N和S的一个或多个杂原子；包括C₁-C₁₂杂芳香族原子团、C₁-C₈杂芳香族原子团、和C₁-C₆杂芳香族原子团，如由杂芳基、烷基-杂芳基、杂芳基-烷基等例示的。在某些实施方案中，R可以在每种情况下独立地是例如氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、苯基、苄基等，包括其卤素及全卤素衍生物。

在某些实施方案中，R₂和/或R₃将是氢。在某些实施方案中，L是基团-(C＝O)-。在根据式(I)的其他实施方案中，R₁是基团-R，其中R是芳基或杂芳基，其中任一可以由基团-R和/或由1-6个杂原子和/或由上述任何含杂原子部分取代。一般地，当R是芳基或杂芳基时，环将包含在环系统中的5或6个原子。特别地，根据式(II)的桩蛋白刺激化合物考虑是有用的：

其中R₁如上定义，或是基团-Q(-R*)_n，其中Q是在环中具有3、4、5或6个原子的环，包括芳香族或杂芳香族环，并且R*代表在环上的取代并且是如上文对于R定义的，并且在每种情况下独立地选择。由R*表示的在环Q上的取代基可以附着至任何可用的环原子，除在芳香族和杂芳香族环Q的情况下对于吡啶酮的附着点外。取代基数目由“n”限定，其是0(即R*不存在)-5的整数，取决于在环上可用于取代的位置数目；并且其中R₂、R₃和R₄如上定义。在根据式(II)的某些实施方案中，R₂和/或R₃是氢。

3元杂环环的非限制性例子包括但不限于氮丙啶、环氧乙烷、硫杂丙环、二氮丙啶和氧氮丙啶。4元杂环环的非限制性例子包括但不限于氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、二氮杂环丁烷、氧氮杂环丁烷、和1，2-氧硫杂环丁烷。

5元杂环代表用于取代基Q的本发明目前优选的实施方案。5元杂环环的非限制性例子包括但不限于吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、噁唑烷、噻唑烷、1，3-二噁烷(dioiane)、1，3-氧硫杂环(oxzthiolane)、1，3-二噻茂烷、咪唑啉、吡咯烷、吡咯、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、1，3，4-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-三唑、1，2，3-三唑等。Q可以选自例如下述5元杂环环，其为芳香族、完全饱和的，或包含1或2个双键：

这些5元环可以由如上定义的一个或多个基团R*任选官能化，其中特别提及C_1-4烷基(例如甲基、乙基、异丙基等)、C_1-4烷氧基、卤素、羟基、氧代、硫醇、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-CH₂-N(CH₃)₂、-(CH₂)_1-6-N(R^N)₂、-(C＝O)-H、-(C＝O)-R、-(C＝O)-CH₃、-(C＝O)-CH₂CH₃、-O-(C＝O)-R、-O-(C＝O)-CH₃和-(C＝O)-O-R。进一步地，任何氮原子可以任选氧化为N-氧化物，并且任何硫原子可以任选氧化为亚砜。

对于Q适当地选择的6元环的非限制性例子包括但不限于2H-吡喃、四氢吡喃、哌啶、1，4-二噁烷、吗啉、哌嗪、1，4-二噻烷、硫吗啉、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3，4-四嗪和五嗪，仅举几个例子。Q可以选自例如下述6元杂环环，其为芳香族、完全饱和的，或包含1、2或3个双键：

这些6元环可以由如上定义的一个或多个基团R*任选官能化，其中特别提及C_1-4烷基(例如甲基、乙基、异丙基等)、C_1-4烷氧基、卤素、羟基、氧代、硫醇、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-CH₂-N(CH₃)₂、-(CH₂)_1-6-N(R^N)₂、-(C＝O)-H、-(C＝O)-R、-(C＝O)-CH₃、-(C＝O)-CH₂CH₃、-O-(C＝O)-R、-O-(C＝O)-CH₃和-(C＝O)-O-R。进一步地，任何氮原子可以任选氧化为N-氧化物，并且任何硫原子可以任选氧化为亚砜。

在一个实施方案中，Q是苯基，并且“n”是1、2或3。在一个有利实施方案中，Q是苯基，“n”是1，并且R*是基团-(CH₂)_1-6-N(R^N)₂，并且特别是-CH₂-N(CH₃)₂。在这个实施方案中，R*对于吡啶酮环的附着点可以是对、间或邻位的，如式(III)中举例说明的。

在这个和所有实施方案中，R*和/或R₄可以是低级(C₁-C₆)脂肪族基团，包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、1-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、正戊基、环戊基、异戊基、新戊基、正己基和环己基等。这些低级烷基还可以包括在链中或附着至链的选自O、S和N的1-6个杂原子。关于R*和/或R₄的代表性基团包括但不限于-(CH₂)_a-CH₃，其中“a”是1-5的整数，包括例如-CH₂-CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₂CH₃或-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃；通式-O(CH₂)_a-CH₃的线性烷氧基部分，其中“a”是1-5的整数，包括例如-OCH₂CH₃、-OCH₂CH₂CH₃或-OCH₂CH₂CH₂CH₃；形式-O-(CH₂)_a-O-(CH₂)_bCH₃的基团，其中“a”和“b”各自独立地是1-4的整数；-(CH₂)_a-O-(CH₂)_bCH₃或-(CH₂)_aS(CH₂)_bCH₃，其中“a”和“b”各自独立地是1-4的整数；或形式-(CH₂)_bNR^N ₂的部分，其中R^N在每种情况下独立地是基团-(CH₂)_cCH₃，其中“b”是1-4的整数，并且“c”是0(零)-4的整数。R*和/或R₄的具体例子包括但不限于-O-CH₃、-O-CH₂CH₃、-O-CH₂CH₂CH₃、-CH₂-O-CH₃、-CH₂-O-CH₂CH₃、-CH₂CH₂-O-CH₃、-N(CH₃)₂、-N(CH₂CH₃)₂、-N(CH₂CH₂CH₃)₂、-S-CH₃、-S-CH₂CH₃、-CH₂-S-CH₃、-CH₂-S-CH₂CH₃、-CH₂CH₂-S-CH₃、-S-CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH₂-S-CH₃、-CH₂-S-CH₂CH₃、-CH₂-N(CH₃)₂、-CH₂-N(CH₂CH₃)₂、-N(CH₃)₂、-N(CH₂CH₃)₂、-CH₂-N(CH₂CH₂CH₃)₂、-CH₂CH₂-N(CH₃)₂和-CH₂-N(CH₂CH₃)₂，仅举几个例子。

在一个实施方案中，R*是基团-(CH₂)_1-6-N(R^N)₂，且特别是-CH₂-N(CH₃)₂。在另一个实施方案中，R₄是基团-CH₂-S-CH₃。已用根据下文显示的式(IV-A)和(IV-B)的化合物获得极佳结果，其中R*包含对于吡啶酮环的附着点邻或对位的叔胺基团，并且R₄包含线性硫醚部分：

在式(I)-(III)中，R₄还可以是例如基团-Q(-R)_n的基团，其中Q独立地选自R₁、上文定义的任何环状基团。在某些实施方案中，R₁和R₄独立地是基团-Q(-R)_n，其中Q在2种情况下是相同或不同的。在一个实施方案中，R₁是任选取代的5或6元芳香族基团，例如5元呋喃基，并且R₄是任选取代的5或6元芳香族基团，例如苯基。根据式(V)的化合物已发现是有用的：

除根据式(I)-(V)的桩蛋白刺激化合物外，还考虑了能够刺激桩蛋白的其他吡啶酮稠合的氮杂双环化合物，包括但不限于国际专利申请公开WO 98/18798；EP 0581457；美国专利号6,630,467、美国专利号6,235,734中描述的那些，所述专利的公开内容通过引用整体合并入本文。

在其他实施方案中，桩蛋白刺激物包含另一类有机分子，例如丹参酮I IA；粉防己碱；香芹酚；和/或顺式-6-壬烯醇，和/或其盐。丹参酮IIA或1，6，6-三甲基-8，9-二氢-7H-萘并[1，2-g][1]苯并呋喃-10，11-二酮是二萜类萘醌，并且是基于Salvia miltiorrhiza的某些传统中药的活性组分。它被认为具有抗炎活性且在多种细胞系中诱导凋亡。H.J.Sung等人Exp.Mol.Med.1999第31卷：174。它已建议用于在治疗败血症、败血病和内毒素性休克中使用。参见例如，国际专利申请公开WO2007/084419，其通过引用整体合并入本文。丹参酮IIA是商购可得的，例如它可以得自Biomol Research Laboratories，PA。

粉防己碱或6，6’，7，12-四甲氧基-2，2’-二甲基-berbaman是双衡州乌药碱生物碱，其已在中国传统医学中使用数世纪，例如用于治疗心血管疾病。它被认为是钙通道封阻剂以及Ca²⁺激活的钾通道的封阻剂。Dworetzky等人J.Neurosci.1996.第16卷：4543；和Gadwood等人Annu.Rep.Med.Chem.1989第24卷：187。它也是例如从BiomolResearch Laboratories，PA商购可得的。

香芹酚或香旱芹酚，C₆H₃CH₃(OH)(C₃H₇)，是类单萜酚，具有特征性辛辣、温暖的气味，类似于牛至属的那种，并且也因其比萨样味道而有名。Ultee A.等人(2000)J.Food Prot.63(5)：620-4。香芹酚存在于牛至(Origanum vulgare)、百里香、胡椒(pepperwort)和野生佛手柑的油中。它已知抑制许多细菌菌株的生长且因此已用作食品添加剂以预防细菌污染。Ultee A.等人(2001)Int.J.Food Microbiol.64(3)：373-8。

顺式-6-壬烯醇是不饱和脂肪醇。顺式-6-壬烯醇具有下文显示的式(VI)的结构，并且已在通过引用整体合并入本文的美国专利申请号12/342,197中进一步描述，所述专利于2008年12月23日提交，名称为“Topical Compositions Containing cis-6-Nonenol and itsDerivatives and Methods for Treating Skin”。

在某些实施方案中，桩蛋白刺激物包含较大的有机分子，例如视黄醇石榴酸酯(retinyl punicate)；视黄醇油酸酯；和/或雌马酚。视黄醇石榴酸酯和视黄醇油酸酯是视黄醇(维生素A)分别与脂肪酸石榴酸和油酸的酯。酯可以如本领域已知的例如通过酯化反应获得。视黄醇油酸酯已建议用于在增强皮肤中使用和用于治疗皮肤病学病症，包括粉刺、油性皮肤和酒糟鼻。参见例如通过引用整体合并入本文的EP 0 807429。雌马酚或4’，7-异黄烷二醇已建议用于在治疗雄激素介导的皮肤和毛发病理学中使用，通过阻断5-二氢睾酮的激素作用。参见例如，国际专利申请公开WO 2005/107770，其通过引用整体合并入本文。它是在某些个体的肠中由细菌区系制造的异黄烷二醇和非类固醇类雌激素。Wang，X.L.等人Applied and Environmental Microbiology(2005)71：214-219；Frankenfeld，C.L.等人The British journal of Nutrition(2005)94：873-876。

在某些实施方案中，桩蛋白刺激物包含生物学提取物，例如植物提取物。在本发明中作为桩蛋白刺激物有用的植物提取物包括但不限于双瓣茉莉提取物；红瓜提取物；鳢肠提取物；蝶豆提取物；Ozothamnusobcordatus提取物；刺桐提取物；Lonchocarpus capassa提取物；绒毛槐提取物；杂种车轴草提取物；米歇尔爱沙木提取物；Kunzea ambigua提取物；两面针提取物；麦冬提取物；桔梗提取物；榄仁木提取物；Cocculus glaucescens提取物；千金藤固体提取物；和/或迷迭香提取物，优选迷迭香PE 50％。

双瓣茉莉是西南亚和南亚、菲律宾、印度、缅甸和斯里兰卡土生土长的茉莉物种，它产生强烈香味的花，用作观赏植物，制备芳香花环，且用作茉莉花茶中的主要成分。红瓜也称为ivy gourd，是由于其小的食用果实在全世界某些部分中生长的热带藤本植物。果实是例如在印度饮食中是通常吃的，而该藤本植物在美国和夏威夷视为入侵植物。红瓜已建议为在皮肤美白应用中是有用的，例如参见通过引用整体合并入本文的JP 2000095663。鳢肠也称为假雏菊(False Daisy)或bhringraj，在潮湿地方包括印度、中国、巴西和泰国作为杂草生长，并且在那些区域中用于许多传统医学中。例如，在巴西，它用于治疗蛇咬伤，并且在印度，它用于改善毛发生长。Chopra等人1955.Glossary of IndianMedicinal plants.C.S.I.R.，New Delhi。关于该植物的中国传统医学应用包括治疗香港脚(athlete’s foot)、湿疹和皮炎。蝶豆也称为蝴蝶豆，是热带和温带区域包括东南亚土生土长的。该花可以用作食用色素，并且根的提取物在某些国家中视为具有药用性质，例如治疗百日咳。Ozothamnus obcorda tus也称为Grey Everlasting，是澳大利亚的某些部分土生土长的灌木，并且视为具有商业鲜切花潜力。

刺桐也称为珊瑚刺桐(Coral Bean)，是在引人注目的簇中具有红色花以及具有高毒性红色豆的大豆荚的灌木。它已建议用于在萃取中使用，以获得来自植物的有用化学制品。参见例如，美国专利申请公开号2002/0132021，其通过引用整体合并入本文。Lonchocarpus capassa也称为苹果叶或雨树，在南非中发现。它就其具有高分支稀疏冠的光滑裸树干而有名。该树通常被蚜虫感染，所述蚜虫分泌滴落物以形成在树下的湿修补(wet patch)，给予其名称“雨树”。绒毛槐也称为“necklacepod”是具有黄色花和银色、茸毛叶子的灌木。该植物是佛罗里达和加勒比的海岸区域土生土长的。杂种车轴草也称为“杂三叶”，是豆科中的植物，具有高茎、淡粉红色花，有时作为饲料生长。植物提取物已在皮肤病学应用中使用，表面上作为细胞外蛋白酶的抑制剂。参见例如，美国专利申请公开号2007/0122492，其通过引用整体合并入本文。米歇尔爱沙木也称为“假檀香(false sandalwood)”，是具有白色或淡桃红色花的澳大利亚土生土长的灌木或小树。Kunzea ambigua也称为“poverty bush”，是发现在东澳大利亚的砂岩土壤中生长的灌木。它用于园艺和沙丘稳定中。它也已建议用于在治疗银屑病中使用。参见例如，国际专利申请公开WO 2009/086595，其通过引用整体合并入本文。

两面针是就其根和有时树皮在中药中的用途而有名的灌木。认为促成其药用性质的几种生物碱已从这种植物的提取物中分离。Mingjin L.等人(2006)J.of Pharm.and Biomed.Anal.42(2)：178-183。麦冬是由于其块状根在中国广泛栽培的草样灌木，所述块状根是当作药使用的。提取物可以例如从Wuchang Yuancheng Technology DevelopmentCo.，Ltd.，中国商购获得。桔梗是在中药中使用的另一种植物。例如，它的根可以干燥以形成褐色粉末，其从Qi Lu Chemical，中国商购可得。榄仁木也称为bibhitaka，是具有呈褐色灰色树皮和难闻气味的花的遍及印度生长的高树。在梵语中，babhitaka意指避开疾病的某物，并且树的部分在传统医学中广泛使用。提取物也已暗示用于用作脱色剂。参见例如，国际专利申请公开WO 96/24327，其通过引用整体合并入本文。Cocculus glaucescens是在中药中使用的大的木质藤本植物。千金藤是东亚和南亚和澳大利亚土生土长的作为多年生藤本植物生长的有花植物属。某些物种提供在中药中使用的草药，并且植物部分例如根的固体提取物例如从Natural Nutritionals，GA以及Naturex，Inc，NJ商购可得，其提供适合于依照本发明使用的千金藤固体提取物。迷迭香，即迷迭香(Rosmarinus officinalis)，是具有芳香常绿针状叶的木质多年生草本植物，地中海地区土生土长且在传统地中海式饮食中广泛使用。适合于在本发明中使用的迷迭香提取物例如从Naturex，Inc.，NJ商购可得。

在某些实施方案中，桩蛋白刺激物包含其他生物学材料，例如MycoFusions Coriolus黑玉米生物质和/或MycoFusions Maitake糯性裸大麦生物质。MycoFusions Coriolus黑玉米生物质和MycoFusionsMaitake糯性裸大麦生物质例如从Nutragenesis，LLC，VT商购可得。

用于局部应用于皮肤的化妆品组合物将包含在化妆品可接受的媒介物中的至少一种桩蛋白刺激物。桩蛋白刺激物可以是选自下述的至少一种物质：具有式IV或V的结构的吡啶酮稠合的氮杂双环化合物；双瓣茉莉提取物；红瓜提取物；鳢肠提取物；蝶豆提取物；Ozothamnusobcorda tus提取物；刺桐提取物；Lonchocarpus capassa提取物；绒毛槐提取物；杂种车轴草提取物；米歇尔爱沙木提取物；Kunzea ambigua提取物；丹参酮IIA；粉防己碱；香芹酚；顺式-6-壬烯醇；视黄醇石榴酸酯；视黄醇油酸酯；雌马酚；MycoFusions Coriolus黑玉米生物质；MycoFusions Maitake糯性裸大麦生物质；两面针提取物；麦冬提取物；桔梗提取物；榄仁木提取物；Cocculus glaucescens提取物；千金藤固体提取物；和迷迭香PE 50％。在某些实施方案中，化妆品组合物包含一种或多种桩蛋白刺激物，并且在其他实施方案中，化妆品组合物包含2种或更多种桩蛋白刺激物。在优选实施方案中，2种或更多种桩蛋白刺激物的组合产生协同效应，例如协同提供抗老化利益。

在某些实施方案中，用于局部应用于皮肤的化妆品组合物包含在化妆品可接受的媒介物中以对人皮肤赋予抗老化利益有效的量的顺式-6-壬烯醇和至少一种其他桩蛋白刺激物。桩蛋白刺激物可以是选自下述的至少一种化合物：具有式IV或V的结构的吡啶酮稠合的氮杂双环化合物；双瓣茉莉提取物；红瓜提取物；鳢肠提取物；蝶豆提取物；Ozothamnusobcorda tus提取物；刺桐提取物；Lonchocarpus capassa提取物；绒毛槐提取物；杂种车轴草提取物；米歇尔爱沙木提取物；Kunzea ambigua提取物；丹参酮IIA；粉防己碱；香芹酚；视黄醇石榴酸酯；视黄醇油酸酯；雌马酚；MycoFusions Coriolus黑玉米生物质；MycoFusionsMaitake糯性裸大麦生物质；两面针提取物；麦冬提取物；桔梗提取物；榄仁木提取物；Cocculus glaucescens提取物；千金藤固体提取物；和迷迭香PE 50％。在某些实施方案中，包含顺式-6-壬烯醇的组合物进一步包含选自上文叙述的至少2、至少5、至少8、至少10、至少15、至少20、至少25或所有28种物质。在优选实施方案中，2种或更多种桩蛋白刺激物的组合产生协同效应，例如协同提供抗老化利益。

在某些优选实施方案中，化妆品组合物包含选自下述的至少一种桩蛋白刺激物：具有式IV或V的结构的吡啶酮稠合的氮杂双环化合物；双瓣茉莉提取物；鳢肠提取物；蝶豆提取物；Ozothamnus obcordatus提取物；刺桐提取物；Lonchocarpus capassa提取物；绒毛槐提取物；粉防己碱；香芹酚；视黄醇石榴酸酯；MycoFusions Coriolus黑玉米生物质；MycoFusions Maitake糯性裸大麦生物质；两面针提取物；麦冬提取物；桔梗提取物；和Cocculus glaucescens提取物。在某些优选实施方案中，桩蛋白刺激物包含杂种车轴草提取物、Kunzea ambigua提取物、丹参酮IIA、雌马酚、榄仁木提取物或迷迭香提取物中的一种或多种。在某些实施方案中，杂种车轴草提取物、Kunzea ambigua提取物、丹参酮IIA、雌马酚、榄仁木提取物和迷迭香提取物中的一种或多种与顺式-6-壬烯醇组合使用，以对皮肤赋予抗老化利益。

在某些优选实施方案中，一种或多种物质从化妆品组合物中排除。例如，在某些实施方案中，组合物不包括杂种车轴草提取物和/或不包括视黄醇油酸酯和/或不包括雌马酚。

本发明的化妆品组合物一般包含对人皮肤提供利益有效的桩蛋白刺激物的量，例如顺式-6-壬烯醇的量。在优选实施方案中，组合物包含在人皮肤成纤维细胞中有效增加桩蛋白转录和/或表达的桩蛋白刺激物的量。本文描述的化妆品组合物作为抗老化剂有用，例如如下文详述的。

桩蛋白刺激组合物的化妆品用途

本发明的另一个方面涉及包含桩蛋白刺激物例如顺式-6-壬烯醇的组合物的化妆品用途。化妆品组合物令人惊讶地作用于增加人皮肤成纤维细胞中的桩蛋白水平且相应地在抗老化产品中有用。

在某些实施方案中，提供了用于对人皮肤提供至少一种利益的方法，其中所述方法包括对有此需要的皮肤局部应用在化妆品可接受的媒介物中的至少一种桩蛋白刺激物。该组合物将包含有效量的物质。对皮肤提供特定利益的“有效的量”或“有效量”指当应用足够时间时，足以提供在皮肤的特定表现中的临床上可测量改善的桩蛋白刺激物的活性量。对皮肤提供特定利益的“有效的量”或“有效量”指当应用足够时间时，提供在皮肤的特定表现中的临床上可测量改善的组合使用的2种或更多种桩蛋白刺激物各自的活性量。当与另一种组合使用时每种物质的有效量可以是与单独使用的物质的有效量相同、更大或更小。当与其他桩蛋白刺激物组合使用时，考虑了更低量的个别物质的使用，例如由于在产生皮肤的特定表现中的临床上可测量改善中的协同效应。此类利益包括但不限于下述：

(a)细线或皱纹的治疗、减少和/或预防，

(b)皮肤毛孔孔径的减少，

(c)皮肤厚度、丰满度和/或紧固度中的改善；

(d)皮肤柔软度和/或柔软性中的改善；

(e)皮肤色调、光亮度和/或透明度中的改善；

(f)前胶原和/或胶原生产中的改善；

(g)皮肤纹理中的改善和/或再纹理化的促进；

(h)皮肤屏障修复和/或功能中的改善；

(i)皮肤下垂或萎缩的治疗和/或预防；和/或

(j)皮肤轮廓外观中的改善；

(k)皮肤光泽和/或亮度的恢复；

(l)皮肤中的必需营养素和/或组成成分的补充；

(m)由绝经降低的皮肤外观的改善；

(n)皮肤保湿和/或水合中的改善；和

(o)皮肤弹性和/或回弹力的改善。

本发明的组合物可以应用于需要治疗的皮肤，例如患有前述属性或状况的任何中的缺陷或丧失或否则将获益于组合物的抗老化效应的皮肤，例如如本文描述的。例如，一种或多种桩蛋白刺激物可以在化妆品可接受的媒介物中提供，局部应用于皮肤的所需区域，且允许以有效治疗和/或预防不希望有的皮肤特征或状况的量保留在区域上，和/或改善皮肤的美容外观。

“皮肤的状况”或“皮肤状况”在本文中可与“皮肤病症”互换使用。如本文使用的“治疗”以及相关术语指根除、减少、改善或逆转与待治疗的皮肤状况相关的一个或多个不希望有的特征，从而使得消费者感觉到就状况而言的改善或其他治疗利益。如本文使用的“预防”以及相关术语指对尚未受状况影响的皮肤提供利益，所述利益作用于避免、延迟、阻止或最小化与待预防的皮肤状况相关的一个或多个不希望有的特征。此类预防利益包括例如延迟状况的发展，或如果它最终发展，那么减少与状况相关的一个或多个不希望有的特征的持续时间、严重性或强度。

抗老化利益

在特定优选实施方案中，本文描述的化妆品组合物可以用于治疗和/或预防皮肤老化或其他皮肤损害(例如来自UV)的体征。皮肤老化的体征包括老化的任何皮肤病学体征，包括由内在(年龄性)老化引起的体征，或由外因(例如光老化)引起的体征。组合物可以应用于已显示老化的可见体征，或可能显示此类体征的皮肤，例如由于年龄或日光照射。

皮肤老化的早期体征涉及面部皱纹的逐渐发展，无论是细微表面线还是更深的皱褶和皱襞。虽然老化的起皱和其他体征是皮肤内在的，但该过程可以通过外部因素得到加速，例如过度暴露于太阳和其他损害元素、活动过度的面部表情肌肉、烟草产品的频繁使用、营养不良或特定皮肤病症。进展至更深皱褶的表面细线、由于重复的皮肤皱襞的加深面部皱纹、和随着成熟发展的深皱襞是与老化相关的可见变化。

治疗皮肤老化的体征指根除、减少、改善或逆转与皮肤老化相关的一个或多个不希望有的特征，例如通过减少线和/或皱纹至可察觉的程度。例如，本发明的组合物和方法可以用于逆转或治疗表现后的皮肤老化的体征，例如在超过25岁的个体中常见的。预防皮肤老化的体征指对皮肤提供利益，所述利益作用于避免、延迟、阻止或最小化与老化相关的一个或多个不希望有的特征，例如通过减慢随着皮肤最终老化线和/或皱纹的出现。即，本发明的组合物和方法可以预防地采用，例如以阻止尚未表现皮肤老化的体征的个体中皮肤老化的体征，最通常在25岁以下的个体中。

在不希望有的特征和/或总体美容外观中的改善可以包括下述中的一种或多种：减少年龄性老化、光老化、激素老化和/或光化性老化的皮肤病学体征；预防和/或减少线和/或皱纹的出现；减少面部线和皱纹，在颊、额上的面部皱纹，在眼之间的垂直皱纹，在眼上和在嘴周围的水平皱纹，木偶线且特别是深皱纹或皱褶的显著性(noticeability)；预防、减少和/或缩小线和/或皱纹的出现和/或深度；改善眶下线和/或眼周线的出现；减少鱼尾纹(crow’s feet)的出现；使皮肤特别是老化皮肤年轻和/或恢复活力；减少皮肤脆性；预防皮肤萎缩；改善皮肤色调、光亮度和/或透明度；预防、减少和/或改善皮肤下垂；改善皮肤硬度、丰满度、紧固度、柔软度和/或柔软性；改善皮肤纹理和/或促进再纹理化；改善皮肤屏障修复和/或功能；改善皮肤轮廓外观；恢复皮肤光泽和/或亮度；使疲劳和/或压力的皮肤病学体征降到最低；抵抗环境应激；补充通过老化和/或绝经降低的皮肤中的成分，例如必需营养素或其他皮肤组成成分；改善雌激素失调的效应；改善在皮肤细胞中的通讯；增加细胞增殖和/或繁殖；增加通过老化和/或绝经降低的皮肤细胞代谢；延缓细胞衰老；改善皮肤保湿和/或水合；改善胶原和/或前胶原的生产和/或减少其丧失；增强皮肤厚度；增加皮肤弹性和/或回弹力；及其任何组合。不希望受理论束缚，认为本发明的组合物通过在皮肤成纤维细胞中增强桩蛋白表达且增加桩蛋白水平而增强且改善皮肤的美容外观。

在特定优选实施方案中，本发明的组合物和方法涉及皮肤中的细线或皱纹的治疗和/或预防。在治疗的情况下，组合物应用于需要此类治疗的皮肤，通过其意指具有皱纹和/或细线的皮肤。细线和/或皱纹可以在皮肤的任何表面上出现，包括但不限于手、臂、腿、颈、胸和面部的皮肤，包括额。优选地，组合物直接应用于细线和/或皱纹。例如，用于治疗细线和皱纹的方法可以包括将本文描述的组合物局部应用于有此需要的个体的皮肤，例如以足以减少细线和/或皱纹的严重性的量和时间直接局部应用于细线和/或皱纹；或抑制新线和/或皱纹的形成。组合物对细线和皱纹的出现的作用可以定性例如通过目视检查，或定量例如通过显微镜或计算机辅助的皱纹形态测量(例如皱纹的数目、深度、长度、面积、体积和/或宽度/单位面积的皮肤)进行评价。

术语“皱纹”或“起皱”指细起皱和/或粗起皱。细起皱或细线指在皮肤表面上的浅表线和皱纹。粗起皱指在面部上和在眼周围的深沟，特别是深线/皱纹，包括表情线例如皱眉线和皱纹、额线和皱纹、鱼尾纹线和皱纹、鼻唇沟、以及木偶线和皱纹。额线和皱纹指在额的皮肤上的浅表线和/或深沟。鱼尾纹线和皱纹指在眼区周围的皮肤上的浅表线和/或深沟。木偶线和皱纹指在嘴周围的皮肤上的浅表线和/或深沟。

还考虑本发明的组合物通过将组合物局部应用于有此需要的个体的薄皮肤用于治疗薄皮肤。“薄皮肤”预期包括由于年龄性老化、绝经或光损伤变薄的皮肤。在某些实施方案中，治疗用于男性中的薄皮肤，而其他实施方案治疗绝经前或绝经后女性中的薄皮肤，因为认为皮肤在男性和女性中，并且特别是在不同生命阶段的女性中随着年龄不同地变薄。

不希望受理论束缚，认为本文描述的化合物可以作用于增加皮肤成纤维细胞中的桩蛋白水平，从而维持细胞形状和健康，且延迟与皮肤老化相关的一个或多个不希望有的特征。已令人惊讶地发现在人皮肤成纤维细胞中，桩蛋白蛋白质水平随着老化而降低。例如，与更年轻的供体(n＝3)相比较，来自更年长供体的皮肤成纤维细胞显示低20.6％的桩蛋白水平。此外，桩蛋白mRNA和蛋白质的正常生产的干扰导致人皮肤成纤维细胞的细胞形状中的变化。坍塌的成纤维细胞具有更低的增殖率和减少的产生胶原基质的能力。相应地，增加桩蛋白水平可以维持年轻的皮肤细胞形态且因此维持细胞功能，包括延缓细胞衰老且刺激胶原合成。更年轻的桩蛋白水平可以改善和/或恢复皮肤细胞形状，增加细胞增殖和细胞外基质蛋白质的生产，因此导致具有更少线和皱纹的总体更健康的皮肤。

在特定优选实施方案中，本发明的组合物和方法涉及改善皮肤硬度、丰满度和/或紧固度。硬度的丧失、起皱和/或老化的其他体征部分起因于随着时间过去皮肤胶原的丧失。如本文使用的，“胶原”与“胶原I”或“胶原I型”可互换使用，作为皮肤基质组分存在于皮肤中的类型。胶原I由在紧密三螺旋中缠绕在一起的3条蛋白质链组成，其提供大于钢的那种的抗张强度且通过成纤维细胞产生。胶原给予皮肤硬度、强度、耐久性和年轻、光滑、丰满的外观。不希望受理论束缚，认为增加桩蛋白水平可以导致增加的胶原生产和因此增加的胶原皮肤水平，从而延迟与皮肤老化相关的一个或多个不希望有的特征，例如通过代替维持皮肤硬度和丰满度。

在特定实施方案中，本发明的组合物包含桩蛋白刺激物例如顺式-6-壬烯醇，当局部应用于其时，其量足以增加给定皮肤区域中的桩蛋白水平。如本文使用的，“增加桩蛋白水平”和相关表达指刺激、诱导或上调桩蛋白mRNA(和蛋白质)生产，以增加皮肤区域中的桩蛋白含量，优选改善皮肤外观至可察觉的程度。例如，在某些实施方案中，与不存在组合物的情况下的桩蛋白水平相比较，桩蛋白水平增加至少约10％、至少约20％、至少约60％、至少约80％、至少约100％、至少约150％、至少约200％、至少约250％或至少约300％。皮肤中的桩蛋白水平可以通过合适测定进行测定，例如本文描述或本领域已知的体外测定。例如，下文实施例1提供了用于测量人皮肤成纤维细胞中的桩蛋白水平的测定的实验细节。

在某些实施方案中，用于治疗和/或预防皮肤老化的体征的化妆品组合物可以进一步包含另外的抗老化剂。例如，包含以有效治疗和/或预防皮肤老化的体征的量的一种或多种桩蛋白刺激物的化妆品组合物可以进一步包含至少一种其他抗老化剂。在某些实施方案中，考虑可以用此类组合获得协同改善。

示例性抗老化剂包括但不限于植物性药材(例如紫铆(ButeaFrondosa)提取物)；硫代二丙酸(TDPA)及其酯；维甲类(例如全反式视黄酸、9-顺式视黄酸、植烷酸及其他)；羟酸(包括α-羟酸和β-羟酸)、水杨酸和水杨酸盐；抗氧化剂、脱落剂(例如乙醇酸、3，6，9-三噁十一烷二酸等)、雌激素合成酶刺激化合物(例如咖啡因和衍生物)；能够抑制5α-还原酶活性的化合物(例如亚麻酸、亚油酸、非那雄胺及其混合物)；屏障功能增强试剂(例如神经酰胺、甘油酯、胆固醇及其酯、α-羟基和ω-羟基脂肪酸及其酯等)；胶原酶抑制剂；弹性蛋白酶抑制剂；抗老化植物性药材、角质溶解剂、脱屑剂、角化细胞增殖增强剂，和充当对于皮肤的另外胶原增强剂的皮肤丰满剂(plumpers)，仅举几个例子。合适的皮肤丰满剂的例子是棕榈酰寡肽。其他皮肤丰满剂包括其他胶原和/或其他糖胺聚糖(GAG)增强试剂。示例性维护甲类包括但不限于视黄酸(例如全反式或13-顺式)及其衍生物，视黄醇(维生素A)及其酯，例如视黄醇棕榈酸酯、视黄醇乙酸酯和视黄醇丙酸酯及其盐。在某些实施方案中，本发明涉及本文描述的一种或多种组合物与TDPA的协同作用，例如以对皮肤提供增强的抗老化利益。

基于本文提供的教导，本领域技术人员将认识到用于本文描述的组合物的其他化妆品和/或药学应用，并且此类应用也视为在本发明的范围内。例如，本文描述的组合物还可以在个人护理产品中有用，例如皮肤护理产品，其中希望在产品应用后产生本文描述的皮肤利益。用于皮肤的个人护理产品包括例如润肤乳、沐浴乳、身体滋补剂(body tonics)等。考虑例如本文描述的组合物可以在减少在身体的多个表面上的线和皱纹出现的洗剂、滋补剂和/或洗涤制剂中有用。

桩蛋白刺激物局部应用于有此需要的个体，通过其意指坚持以获益于减少皮肤损害或老化的可见体征的个体。本发明提供了用于提供皮肤利益的方法，通过将包含至少一种桩蛋白刺激物的组合物局部应用在皮肤区域上足以产生本文描述的一种或多种利益的时间段。组合物将一般在需要的时候每天应用于皮肤1、2或3次，以达到所需结果，例如本文描述的抗老化利益。这种治疗方案可以包含每天应用或每隔一天应用，共至少约1周、至少约2周、至少约4周、至少约8周、至少约12周、或更久。还考虑了长期治疗方案，例如就旨在阻止皮肤衰老或其他损害的一种或多种体征的预防治疗而言。治疗和/或预防方案还可以取决于待使用的一种或多种具体桩蛋白刺激物，例如因为特定桩蛋白刺激物可以比其他更快速地产生抗老化皮肤利益。

用于用作抗老化剂的另外候选桩蛋白刺激物可以就在治疗有此需要的皮肤中使用进行筛选，例如如下文更详细地描述的。

用于筛选候选桩蛋白刺激物的方法

本发明的另外一个方面涉及筛选候选桩蛋白刺激物，例如以找到适合于通过掺入化妆品可接受的媒介物中配制抗老化化妆品组合物的物质。可以筛选广泛多样的物质，并且应当理解尽管不一定明确陈述，但候选桩蛋白刺激物可以单独或与另一种桩蛋白刺激物组合使用。

在某些实施方案中，候选试剂包含基于多种核心结构的天然、合成或半合成有机化合物。试剂可以包含一个或多个众多化学类别，优选包含对于与蛋白质的结构相互作用特别是氢键合必需的功能基团，例如一般包括至少胺、羰基、羟基或羧基，且通常是功能化学基团中的至少2个。候选试剂还在生物分子中发现，包括但不限于肽、糖、脂肪酸、类固醇、嘌呤、嘧啶、苯并二氮卓、衍生物、结构类似物、多核苷酸、大分子复合物或其组合。

候选试剂可以得自广泛多样的来源，包括合成或天然化合物的文库。在某些实施方案中，候选桩蛋白刺激物可以是任何有机或无机化合物，并且许多天然和/或合成化合物文库可以用于提供候选试剂。参见例如，NCI Open Synthetic Compound Collection library，Bethesda，Md.；Pirrung等人，2008，“Synthetic Libraries of Fungal NaturalProducts”ChemInform 39：2；Shang等人，2005，“Advancing chemistryand biology through diversity-oriented synthesis of naturalproduct-like libraries”Curr.Opin.Chem.Biol.9：248-58；WebbTR，2005，“Current directions in the evolution of compoundlibraries”Curr.Opin.Drug Discov.Devel.8：303-8；Fodor等人，1991，Science 251：767-73；Medynski，1994，BioTechnology12：709-710；Ohlmeyer等人，1993，Proc.Natl.Acad.Sci.USA90：10922-26；Erb等人，1994，Proc.Natl.Acad.Sci.USA91：11422-26；Jayawickreme等人，1994，Proc.Natl.Acad.Sci.USA91：1614-18；和Salmon等人，1993，Proc.Natl.Acad.Sci.USA90：11708-712)。

进一步地，众多方法可用于品种多样的有机化合物和生物分子的随机和定向合成，包括随机化寡核苷酸和寡肽的表达。备选地，以细菌、真菌、植物和动物提取物形式的天然化合物的文库是可获得的或容易产生的。另外，天然或合成产生的文库和化合物通过常规化学、物理和生物化学方法容易地修饰，并且可以用于产生组合文库。可以对已知药理学试剂实施定向或随机化学修饰，例如酰化、烷基化、酯化、酰胺化等，以产生结构类似物。候选试剂还可以包括细胞裂解物或亚细胞区室、植物或动物起源的提取物、或其任何组合。

候选试剂可以通过本领域已知的和/或本文描述的任何方法进行测定，以测定它是否可以刺激桩蛋白。例如，下文实施例1描述了通过测试桩蛋白mRNA中的增加用于筛选候选桩蛋白刺激物的测定。在某些实施方案中，该方法涉及使人皮肤细胞与候选试剂或候选材料接触，并且测定桩蛋白mRNA的上调。候选试剂在测试样品中的浓度将取决于试剂的性质而改变。例如，候选试剂可以以一个或多个浓度进行测试，例如以约5％，以约2％、约1％、0.1％、约0.05％、约0.01％、约0.001％、约0.0001％、约0.00001％、约0.000001％等。

在某些优选实施方案中，桩蛋白mRNA的上调使用多路测定进行测定，所述多路测定采用分支DNA技术。这种技术是基于杂交的靶特异性RNA定量方法，其使用标记的DNA探针扩增一种或多种信号而不是靶RNA。用于桩蛋白的探针已得到设计且合成。探针优选覆盖待鉴定的靶序列。即，探针可以这样进行设计，从而使得对应于桩蛋白mRNA的核苷酸序列被多种探针的互补序列覆盖或基本上覆盖。探针一般包括捕获延伸剂(CE)、标记延伸剂(LE)和封阻剂(BL)。捕获延伸剂是使RNA与使用的珠结合的短序列，所述珠例如从Luminex商购可得的珠。标记延伸剂是使RNA与在扩增中使用的DNA寡聚物(bDNA扩增寡核苷酸，其也可以称为预扩增子(PreAmplifier)、扩增子(Amplifier)或标记探针)结合的短序列。封阻剂是在靶序列内不由CE或LE覆盖的区域上与RNA结合的短序列。这种安排提供了其为双链的靶序列，因为靶序列被针对靶的不同区域的多种探针的组合覆盖(或基本上覆盖)。不希望受理论束缚，认为提供双链靶序列改善测定的特异性和/或灵敏度，例如通过改善杂交效率。

在一个实施方案中，用于鉴定桩蛋白的CE、LE和BL序列分别对应于SEQ ID NOS：1、2和3，如下所示：

gggaagacgtggcacccctcccggaacttcttcgagccccgcgctgctactactgcaacggccccatcctggaagccttctttggtcccgaaaacggcagcttcttcgagc(SEQ IDNO：1)；

gagcacttcgtctgcacccactgccaggaggagatcggataaagtggtgacagcccttgaccggacgtggcaccctgagggttccacgagaaggacggcaaggcctactgtcgcaagtgctttgtgtgccgggaatgcttcacgccattcgtgacgacgggcagccctactgtgaggtgcactaccacgagc(SEQ ID NO：2)；和

acacttcttctgtgcacagtgtggggactacttcgacatgttcgcacccaagtgtggcggctgcgcccgggccatcctggagaactatatctcagccctcaacacgctgtggcatcctga(SEQ ID NO：3)。

在其他实施方案中，使用的探针可以包含来自上述序列的一个或多个变异。例如，在某些实施方案中，CE、LE和/或BL探针具有核苷酸序列，其分别与SEQ ID NOS：1、2和3的核苷酸序列至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％或至少约99％等同。在某些实施方案中，CE、LE和/或BL探针具有核苷酸序列，其在严紧条件下分别与SEQ ID NOS：1、2和3的核苷酸序列杂交。严紧条件可以包括低严紧、中等严紧或高严紧的条件。

“高严紧条件”可以包括但不限于下述：(1)采用低离子强度和高温用于洗涤，例如在50℃0.015M氯化钠/0.0015M柠檬酸钠/0.1％十二烷基硫酸钠；(2)在杂交过程中在42℃采用变性剂例如甲酰胺，例如50％(v/v)甲酰胺与0.1％牛血清白蛋白/0.1％Ficoll/0.1％聚乙烯吡咯烷酮/以pH 6.5的50mM磷酸钠缓冲液伴随750mM氯化钠、75mM柠檬酸钠；或(3)在42℃采用50％甲酰胺、5XSSC(0.75M NaCl、0.075M柠檬酸钠)、50mM磷酸钠(pH 6.8)、0.1％焦磷酸钠、5XDenhardt′s溶液、超声处理的鲑精DNA(50μg/mL)、0.1％SDS和10％硫酸葡聚糖，伴随在42℃在0.2XSSC(氯化钠/柠檬酸钠)中和在55℃50％甲酰胺中的洗涤，随后为在55℃由含有EDTA的0.1XSSC组成的高严紧洗涤。例如且非限制性的，使用高严紧条件的程序如下。含有DNA的滤膜的预杂交在65℃在缓冲液中进行8小时至过夜，所述缓冲液由6 X SSC、50mMTris-HCl(pH 7.5)、1mM EDTA、0.02％PVP、0.02％Ficoll、0.02％BSA和500μg/ml变性鲑精DNA组成。滤膜在65℃在含有100μg/ml变性鲑精DNA和5-20 X 10⁶cpm³²P-标记探针的预杂交混合物中杂交48小时。滤膜的洗涤在37℃在含有2 X SSC、0.01％PVP、0.01％Ficoll和0.01％BSA的溶液中完成1小时。这随后为在放射自显影术前在0.1 X SSC中在50℃45分钟的洗涤。可以使用的高严紧的其他条件是本领域众所周知的。用于此类严紧性的合适条件的选择是本领域众所周知的(参见例如，Sambrook等人，1989，Molecular Cloning，A Laboratory Manual，第2版，Cold Spring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，N.Y.；还参见，Ausubel等人，编辑，in the Current Protocols inMolecular Biology series of laboratory technique

1987-1997，Current

1994-1997John Wiley and Sons，Inc.；还参见，Dyson，1991，″Immobilizat ion of nucleic acids andhybridization analysis，″In：Essential Molecular Biology：APractical Approach，第2卷，T.A.Brown，编辑，第111-156页，IRLPress at Oxford University Press，Oxford，UK)(其各自通过引用在此整体合并入本文)。

“中等严紧条件”由Sambrook等人，Molecular Cloning：ALaboratory Manual.2.sup.nd Ed.，New York：Cold Spring HarborPress，1989中的那些描述，但不限于其，并且包括比上文描述的那些更不严紧的洗涤液和杂交条件(例如温度、离子强度和％SDS)的使用。中等严紧条件的例子是在37℃在包含下述的溶液中过夜温育：20％甲酰胺、5XSSC(150mM NaCl、15mM柠檬酸三钠)、50mM磷酸钠(pH 7.6)、5XDenhardt′s溶液、10％硫酸葡聚糖和20mg/mL变性剪切鲑精DNA，随后为在1XSSC在约37-50℃洗涤滤膜。

“低严紧条件”可以包括但不限于下述。含有DNA的滤膜在40℃在溶液中预处理6小时，所述溶液包含35％甲酰胺、5 X SSC、50mM Tris-HCl(pH 7.5)、5mM EDTA、0.1％PVP、0.1％Ficoll、1％BSA和500μg/ml变性鲑精DNA。杂交在相同溶液中进行，伴随下述修饰：0.02％PVP、0.02％Ficoll、0.2％BSA、100μg/ml鲑精DNA、10％(重量/体积)硫酸葡聚糖，并且使用5-20X 10⁶ cpm³²P-标记的探针。滤膜在杂交混合物中在40℃温育18-20小时，并且随后在55℃在含有2 X SSC、25mM Tris-HCl(pH 7.4)、5mM EDTA和0.1％SDS的溶液中洗涤1.5小时。将洗涤液替换为新鲜溶液，并且在60℃温育另外1.5小时。将滤膜吸干且暴露用于放射自显影术。需要时，在65-68℃洗涤第三次且再暴露于胶片。可以使用的低严紧的其他条件是本领域众所周知的(例如如用于交叉种类的杂交)。(还参见Shilo和Weinberg，1981，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.78，6789-6792)。

使用标记的探针的测定方法涉及使用一个或多个信号扩增步骤捕获靶序列且鉴定捕获的序列。在某些实施方案中，适当稀释的细胞裂解物与桩蛋白和参考探针杂交。一旦桩蛋白和参考mRNAs被捕获后，可以过滤且洗涤未结合的材料。信号扩增可以在一个或多个步骤中执行，一般在使用“预扩增子”探针随后为“扩增子”探针的2个步骤中，其中未结合的预扩增子在用扩增子扩增前被过滤且洗涤。样品随后可以与标记的探针杂交，过滤且如前洗涤，并且最后阅读或测量标记。

桩蛋白水平中的增加可以作为相对于对照的增加百分比进行测量。与在不存在组合物的情况下的桩蛋白水平或在对照的存在下的那种相比较，优选的桩蛋白刺激物使桩蛋白水平增加至少约60％、至少约80％、至少约100％、至少约150％、至少约200％、至少约250％或至少约300％。使用本文描述的一种或多种探针、组合物和/或方法，候选材料因此可以鉴定为桩蛋白刺激物，例如候选材料可以鉴定为上调桩蛋白mRNA，并且此类鉴定的候选材料包含在本发明的范围内。

鉴定的桩蛋白刺激物可以用于配制化妆品组合物，如本领域已知的。化妆品组合物在抗老化产品中有用，优选例如用化妆品可接受的媒介物配制用于局部应用于皮肤。包含桩蛋白刺激物的用于抗老化化妆产品的制剂在下文更详细地描述。

桩蛋白刺激化合物的化妆品制剂

根据本发明的组合物可以以多种形式配制用于局部应用，且将包含按重量计约0.000001％-约5％的桩蛋白刺激物，按重量计0.00001％-约2％的桩蛋白刺激物，且优选将包含基于组合物的总重量按重量计约0.0001％-约1％，更优选按重量计约0.001％-约0.1％，且更加优选按重量计0.01％-约0.05％。上述量指桩蛋白刺激物的“活性量”，例如顺式-6-壬烯醇的量。术语“活性量”指不存在稀释剂、溶剂、载体、填充剂等的桩蛋白刺激物的量。组合物将包含一种或多种桩蛋白刺激物的一个或多个有效量，通过其一般意指当局部应用于皮肤的给定区域中足够时间段时，足以增加在皮肤的给定区域中的桩蛋白mRNA和/或蛋白质水平的一个或多个量。

在某些实施方案中，化妆品组合物包含顺式-6-壬烯醇和任选地至少一种其他桩蛋白刺激物。在某些此类实施方案中，组合物基本上不含反式-6-壬烯醇同分异构体或基本上不含在除6-位外的位置中具有双键的壬烯醇同分异构体。“基本上不含”意指此类其他壬烯醇组成成分将包含按重量计小于5％，优选按重量计小于2.5％，且更优选地按重量计小于1％的壬烯醇总量。在其他实施方案中，组合物将不含除顺式-6-壬烯醇外的壬烯醇。

组合物将以多种产品形式进行配制，例如洗剂、乳膏、血清、喷雾剂、气溶胶、饼(cake)、软膏、精华、凝胶、糊、斑片、笔、小毛巾、面膜、棒、泡沫、酏剂、浓缩物等，特别是用于局部施用。优选地，组合物配制为洗剂、乳膏、软膏或凝胶。

组合物可以包括化妆品可接受的媒介物，包含任何药学、生理学或皮肤病学可接受的媒介物、稀释剂或载体。此类媒介物可以采取适合于应用于皮肤的本领域已知的任何形式，并且可以包括水(例如去离子水)；植物油；矿物油；酯例如棕榈酸辛酯、肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯；醚例如二辛基醚和二甲基异山梨醇酯；醇例如乙醇和异丙醇；脂肪醇例如鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇、硬脂醇和联苯基醇；异链烷烃例如异辛烷、异十二烷和异十六烷(isohexadecane)；硅油例如环甲硅油、二甲硅油、二甲基油交联聚合物、聚硅氧烷及其衍生物，优选有机改性的衍生物；烃油例如矿物油、矿脂、异二十烷和聚异丁烯；多元醇例如丙二醇、甘油、丁二醇、戊二醇和己二醇；蜡例如蜂蜡和植物蜡；或前述的任何组合或混合物。

媒介物可以包含水相、油相、醇相、硅酮相或其混合物。化妆品可接受的媒介物还可以包含乳剂。合适乳剂的非限制性例子包括具有乳膏、凝胶或微乳剂外观的油包水乳剂、水包油乳剂、水包硅酮乳剂、硅酮包水乳剂、水包蜡乳剂、水-油-水三重乳剂等。乳剂可以包括乳化剂，例如非离子型、阴离子或两性离子型表面活性剂。

乳剂的油相优选具有一种或多种有机化合物，包括润肤剂；润湿剂(例如丁二醇、丙二醇、甲基葡糖醇聚醚-20和甘油)；其他水可分散或水溶性组分包括增稠剂例如Veegum或羟基烷基纤维素；胶凝剂例如高MW聚丙烯酸，即CARBOPOL 934；及其混合物。乳剂可以具有能够乳化组合物中存在的多种组分的一种或多种乳化剂。

适合于在油相中使用的化合物包括但不限于植物油；酯例如棕榈酸辛酯、肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯；醚例如二辛基醚；脂肪醇例如鲸蜡醇、硬脂醇和山嵛醇；异链烷烃例如异辛烷、异十二烷和异十六烷；硅油例如二甲硅油、环状硅酮和聚硅氧烷；烃油例如矿物油、矿脂、异二十烷和聚异丁烯；天然或合成蜡等。合适的疏水性烃油可以是饱和或不饱和的，具有脂肪族特征且是直链或支链的，或含有脂环或芳环。含油相可以由单独的油或不同油的混合物组成。

烃油包括具有6-20个碳原子、更优选10-16个碳原子的那些。代表性烃包括癸烷、十二烷、十四烷、十三烷和C_8-20异链烷烃。石蜡烃可在ISOPARS商标下从Exxon获得，和从Permethyl Corporation获得。此外，C_8-20石蜡烃例如具有商品名称Permethyl 99A^TM的由PermethylCorporation制造的C₁₂异链烷烃(异十二烷)也考虑为合适的。多种商购可得的C₁₆异链烷烃例如异十六烷(具有商品名称

)也是合适的。优选挥发性烃的例子包括聚癸烷例如异十二烷和异癸烷，包括例如Permethyl-99A(Presperse Inc.)和C₇-C₈直到C₁₂-C₁₅异链烷烃，例如可从Exxon Chemicals获得的Isopar Series。代表性烃溶剂是异十二烷。

油相可以包含一种或多种蜡，包括例如米糠蜡、巴西棕榈蜡、小冠巴西棕蜡(ouricurry wax)、小烛树蜡、褐煤蜡、甘蔗蜡、地蜡、聚乙烯蜡、Fischer-Tropsch蜡、蜂蜡、微晶蜡、硅酮蜡、氟化蜡及其任何组合。

非限制性乳化剂包括乳化蜡、乳化多元醇、聚醚多元醇、聚醚、多元醇的单或二酯、单硬脂酸乙二醇酯、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、含硅酮乳化剂、大豆类固醇、脂肪醇例如鲸蜡醇、丙烯酸酯、脂肪酸例如硬脂酸、脂肪酸盐及其混合物。优选乳化剂包括大豆类固醇、鲸蜡醇、硬脂酸、乳化蜡、丙烯酸酯、含硅酮乳化剂及其混合物。可以用于本发明的组合物中的其他具体乳化剂包括但不限于下述中的一种或多种：脱水山梨糖醇酯；聚甘油基-3-二异硬脂酸酯；C_10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物；二甲硅油PEG-7异硬脂酸酯、丙烯酰胺共聚物；矿物油；脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯；甘油酯例如单硬脂酸甘油酯和单油酸甘油酯；聚氧乙烯酚例如聚氧乙烯辛基酚和聚氧乙烯壬基酚；聚氧乙烯醚例如聚氧乙烯鲸蜡基醚和聚氧乙烯硬脂醚；聚乙二醇酯；聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯；二甲硅油共聚醇；聚甘油酯例如聚甘油-3-二异硬脂酸酯；甘油月桂酸酯；Steareth-2、Steareth-10和Steareth-20，仅举几个例子。另外的乳化剂在INCI Ingredient Dictionary and Handbook第11版2006中提供，其公开内容通过引用在此合并。

这些乳化剂一般以按重量计约0.001％-约10％的量存在于组合物中，特别是按重量计约0.01％-约5％的量，且更优选地按重量计约0.1％-约3％。

油相可以包含一种或多种挥发性和/或非挥发性硅油。挥发性硅酮包括环状和线性挥发性二甲基聚硅氧烷硅酮。在一个实施方案中，挥发性硅酮可以包括环二甲硅油，包括四聚物(D4)、五聚物(D5)和六聚物(D6)环甲基硅油或其混合物。可以特别提及挥发性环甲硅油-六甲基环三硅氧烷、八甲基-环四硅氧烷、和十甲基-环五硅氧烷。合适的二甲硅油可在名称Dow Corning

Fluid下从Dow Corning获得，并且具有范围为0.65-600,000厘沲或更高的粘度。合适的非极性、挥发性液体硅油公开于通过引用整体合并入本文的美国专利号4,781,917中。另外的挥发性硅酮材料在通过引用整体合并入本文的Todd等人，“Volatile Silicone Fluids for Cosmetics”，Cosmetics andToiletries，91：27-32(1976)中描述。线性挥发性硅酮一般具有在25℃小于约5厘沲的粘度，而环状硅酮具有在25℃小于约10厘沲的粘度。不同粘度的挥发性硅酮的例子包括Dow Corning 200、Dow Corning 244、Dow Corning 245、Dow Corning 344和Dow Corning 345、(Dow CorningCorp.)；SF-1204和SF-1202 Silicone Fluids(G.E.Silicones)、GE 7207和7158(General Electric Co.)；和SWS-03314(SWS SiliconesCorp.)。线性、挥发性硅酮包括低分子量二甲基聚硅氧烷化合物例如六甲基二硅氧烷、八甲基三硅氧烷、十甲基四硅氧烷和十二甲基五硅氧烷，仅举几个例子。

非挥发性硅油一般包含聚烷基硅氧烷、聚芳基硅氧烷、聚烷芳基硅氧烷或其混合物。聚二甲基硅氧烷是优选的非挥发性硅油。非挥发性硅油一般具有在25℃约10-约60,000厘沲的粘度，优选在约10-约10,000厘沲之间，且更优选在约10-约500厘沲之间；和在大气压下大于250℃的沸点。非限制性例子包括二甲基聚硅氧烷(二甲硅油)、苯基三甲硅油和二苯基二甲硅油。挥发性和非挥发性硅油可以由多种功能基团任选取代，所述功能基团例如烷基、芳基、胺基团、乙烯基、羟基、卤烷基、烷芳基和丙烯酸酯基团，仅举几个例子。

硅酮包水乳剂可以用非离子型表面活性剂(乳化剂)乳化，例如聚二有机硅氧烷-聚氧化烯嵌段共聚物，包括美国专利号4,122,029中描述的那些，其公开内容通过引用在此合并。这些乳化剂一般包含聚二有机硅氧烷主链，一般是聚二甲基硅氧烷，具有包含-(EO)_m-和/或-(PO)_n-基团的侧链，其中EO是乙烯氧基，并且PO是1，2-丙烯氧基，侧链一般由氢或低级烷基(例如C_1-6，一般是C_1-3)加帽或终止。其他合适的硅酮包水乳化剂公开于美国专利号6,685,952中，其公开内容通过引用在此合并入本文。商购可得的硅酮包水乳化剂包括可在商标名3225C和5225C FORMULATION AID下从Dow Corning获得的那些；可从GeneralElectric获得的SILICONE SF-1528；可从Goldschmidt ChemicalCorporation(Hopewell，VA)获得的ABIL EM 90和EM 97；和由OSISpecialties(Danbury，CT)销售的SILWET乳化剂系列。

硅酮包水乳化剂的例子包括但不限于二甲硅油PEG 10/15交联聚合物、二甲硅油共聚醇、鲸蜡基二甲硅油共聚醇、PEG-15月桂基二甲硅油交联聚合物、月桂基甲基硅油交联聚合物、环甲基硅酮和二甲硅油共聚醇、二甲硅油共聚醇(和)辛酸/癸酸甘油三酯、聚甘油基-4异硬脂酸酯(和)鲸蜡基二甲硅油共聚醇(和)月桂酸己酯、和二甲硅油共聚醇(和)环五硅氧烷。硅酮包水乳化剂的优选例子包括但不限于PEG/PPG-18/18二甲硅油(商标名5225C，Dow Corning)、PEG/PPG-19/19二甲硅油(商标名BY25-337，Dow Corning)、鲸蜡基PEG/PPG-10/1二甲硅油(商标名Abil EM-90，Goldschmidt Chemical Corporation)、PEG-12二甲硅油(商标名SF 1288，General Electric)、月桂基PEG/PPG-18/18甲基聚硅氧烷(商标名5200FORMULATION AID，DowCorning)、PEG-12二甲硅油交联聚合物(商标名9010和9011硅酮弹性体掺和物，Dow Corning)、PEG-10二甲硅油交联聚合物(商标名KSG-20，Shin-Etsu)、二甲硅油PEG-10/15交联聚合物(商标名KSG-210，Shin-Etsu)和二甲硅油PEG-7异硬脂酸酯。

硅酮包水乳化剂一般以按重量计约0.001％-约10％的量存在于组合物中，特别是以按重量计约0.01％-约5％的量，且更优选地按重量计低于1％。

乳剂的水相可以包括一种或多种另外的溶剂，包括低级醇例如乙醇、异丙醇等。挥发性溶剂还可以是化妆品可接受的酯，例如乙酸丁酯或乙酸乙酯；酮例如丙酮或乙基甲基甲酮等。

含油相一般包含基于乳剂的总重量按重量计约10％-约99％，优选约20％-约85％，并且更优选约30％-约70％，并且水相一般包含按重量计约1％-约90％，优选约5％-约70％，并且更优选约20％-约60％的总乳剂。水相一般包含按重量计约25％-约100％，更一般约50％-约95％的水。

在特定实施方案中，组合物可以包括按重量计高达约70％的一种或多种挥发性溶剂，包括挥发性有机溶剂。具体地，组合物可以包含按重量计高达约60％，优选高达约50％，更优选高达约40％，且更加优选高达约30％的一种或多种挥发性溶剂。在其他实施方案中，组合物可以不含挥发性溶剂，包括挥发性有机溶剂。

组合物可以包括脂质体。脂质体可以包括其他添加剂或物质和/或可以进行修饰，以在施用后更具体地达到或保留在部位上。

组合物可以任选包含对于本领域技术人员显而易见的其他化妆品活性物和赋形剂，包括但不限于填充剂、乳化试剂、抗氧化剂、表面活性剂、成膜物、螯合剂、胶凝剂、增稠剂、润肤剂、润湿剂、保湿剂、维生素、矿物质、粘度和/或流变性改性剂、遮光剂、角质溶解剂、脱色剂、维甲类、激素化合物、α-羟酸、α-酮酸、抗分枝杆菌剂、抗真菌剂、抗微生物剂、抗病毒剂、镇痛药、脂类化合物、抗变应原剂、H1或H2抗组胺药、抗炎剂、抗刺激剂、抗肿瘤药、免疫系统加强剂、免疫系统抑制剂、抗粉刺剂、麻醉药、杀菌剂、昆虫驱避剂、皮肤冷却化合物、皮肤保护剂、皮肤穿透增强剂、exfollients、润滑剂、芳香剂、着色剂、脱色剂、美白祛斑剂(hypopigmenting agents)、防腐剂(例如DMDM乙内酰脲/碘代丙炔基丁基碳酸酯)、稳定剂、药学试剂、光稳定剂、中和剂(例如三乙醇胺)及其混合物。除前述外，本发明的化妆品组合物可以含有用于治疗皮肤病症的任何其他化合物。

着色剂可以包括例如有机和无机颜料和珍珠母试剂(pearlescentagents)。合适的无机颜料包括但不限于氧化钛、氧化锆和氧化铈，以及氧化锌、氧化铁、氧化铬和铁蓝(ferric blue)。合适的有机颜料包括钡、锶、钙和铝色淀和碳黑。合适的珍珠母试剂包括由氧化钛、氧化铁或天然颜料包被的云母。

可以加入多种填充剂和另外组分。填充剂通常基于组合物的总重量以约0重量％-约20重量％的量存在，优选约0.1重量％-约10重量％。合适的填充剂包括但不限于二氧化硅、处理的二氧化硅、滑石、硬脂酸锌、云母、高岭土、尼龙粉末例如Orgasol^TM、聚乙烯粉末、Teflon^TM、淀粉、氮化硼、共聚物微球体例如Expancel^TM(Nobel Industries)、Polytrap^TM(Dow Corning)和硅酮树脂微珠(来自Toshiba的Tospearl^TM)等。

在本发明的一个实施方案中，本发明的组合物可以包括芳香剂。芳香剂是可以对组合物赋予美学上令人愉快的香气的物质。一般的芳香剂包括从植物来源(即玫瑰花瓣、栀子花、茉莉花等)中提取的芳香材料，其可以单独或以任何组合使用以产生精油。备选地，可以制备酒精提取物用于配合芳香剂。然而，由于从天然物质中获得芳香剂的相对高成本，现代趋势是使用合成制备的芳香剂，特别是在高体积产品中。一种或多种芳香剂可以任选以范围为约0.001-约5重量百分比的量包括在组合物中，优选按重量计约0.01-约0.5％。芳香剂还可以通过桩蛋白刺激物对组合物赋予，例如当桩蛋白刺激物包含具有令人愉快或希望的香气的植物提取物时。在其他实施方案中，本发明的组合物将是无芳香剂的，通过其意指组合物不含有芳香剂，特别是为提供香气的主要利益而加入的组分。

本发明的组合物还可以含有一种或多种昆虫驱避剂活性物。此类活性物包括但不限于N，N二乙基间甲苯酰胺(DEET)、丁基乙酰基氨基丙酸乙酯(通过Merck Co.的IR3535)、羟乙基异丁基哌啶羧酸酯(1-哌啶羧酸)(Bayer KBR 3023)、对薄荷烷-3，8-二醇、香茅油、大豆油、柠檬草油、老鹳草/香叶醇油、印度楝树油及其他天然精油、对薄荷烷-3，8-二醇或其任何混合物。昆虫驱避剂活性物可以基于组合物的总重量以约0.05重量％-约90重量％，优选约0.1重量％-约50重量％，且最优选约0.1重量％-约30重量％的量存在。在其他实施方案中，本发明的组合物不含昆虫驱避剂活性物，通过其意指组合物不含有昆虫驱避剂，例如一般由于驱避昆虫的主要利益加入的组分。

在本发明的一个实施方案中，组合物可以包括另外的皮肤活性物例如但不限于植物性药材、角质溶解剂、脱屑剂、角化细胞增殖增强剂、胶原酶抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂、脱色剂、抗炎剂、类固醇、抗粉刺剂、抗氧化剂、水杨酸或水杨酸酯、硫代二丙酸或其酯、晚期糖化终产物(AGE)抑制剂、和α-羟酸。

在一个特定实施方案中，组合物可以包含至少一种另外的植物性药材，例如植物提取物、精油或植物自身。合适的植物性药材包括但不限于来自下述的提取物：印度冷杉(Abies pindrow)、儿茶(Acaciacatechu)、阔叶榆绿木(Anogeissus latifolia)、紫萁(原文为Asmundajaponica，疑为Osmunda japonica)、印度楝树(Azadirachta indica)、紫铆、紫矿(Butea monosperma)、喜马拉雅雪松(Cedrus deodara)、余甘子(Emblica officinalis)、孟加拉榕树(Ficus benghalensis)、甘草(Glycyrrhiza glabra)、冬青(Ilex purpurea Hassk)、总状土木香(Innula racemosa)、川芎当归(Ligusticum chiangxiong)、当归(Ligusticum lucidum)、粗糠柴(Mallotus philippinensis)、牛乳树(Mimusops elengi)、海巴戟天(Morinda citrifolia)、辣木(Moringaoleifera)、补血草(Naringi crenulata)、夹竹桃(Nerium indicum)、补骨脂(Psoralea corylifolia)、乌毛蕨(Stenoloma chusana)、红果榄仁果树(Terminalia bellerica)、番茄糖脂及其混合物。

组合物可以包含具有抗老化利益的另外活性成分，因为考虑可以用此类组合获得协同改善。示例性抗老化组分包括但不限于植物性药材(例如紫铆提取物)；硫代二丙酸(TDPA)及其酯；维甲类(例如全反式视黄酸、9-顺式视黄酸、植烷酸及其他)；羟酸(包括α-羟酸和β-羟酸)、水杨酸和水杨酸盐；脱落剂(例如乙醇酸、3，6，9-三噁十一烷二酸等)、雌激素合成酶刺激化合物(例如咖啡因和衍生物)；能够抑制5α-还原酶活性的化合物(例如亚麻酸、亚油酸、非那雄胺及其混合物)；屏障功能增强试剂(例如神经酰胺、甘油酯、胆固醇及其酯、α-羟基和ω-羟基脂肪酸及其酯等)；胶原酶抑制剂；和弹性蛋白酶抑制剂，仅举几个例子。

示例性维甲类包括但不限于视黄酸(例如全反式或13-顺式)及其衍生物，视黄醇(维生素A)及其酯，例如视黄醇棕榈酸酯、视黄醇乙酸酯和视黄醇丙酸酯及其盐。

在另一个实施方案中，本发明的局部组合物还可以包括下述中的一种或多种：皮肤穿透增强剂、润肤剂、皮肤丰满剂、光学分散剂、遮光剂、脱落剂和抗氧剂。

润肤剂提供增强皮肤光滑且减少细线和粗皱纹出现的功能利益。例子包括肉豆蔻异丙酯、矿脂、羊毛脂酸异丙酯、硅酮(例如甲基聚硅氧烷、二甲基聚硅氧烷)、油、矿物油、脂肪酸酯、鲸蜡醇乙基己酸酯、C_12-15烷基苯甲酸酯、异硬脂酸异丙酯、二异丙基二聚体dillinoeate或其任何混合物。可以优选存在组合物的总重量约0.1重量％-约50重量％的润肤剂。

皮肤丰满剂充当对皮肤的另外胶原增强剂。合适和优选的皮肤丰满剂的例子是棕榈酰寡肽。其他皮肤丰满剂是胶原和/或其他糖胺聚糖(GAG)增强试剂。当存在时，皮肤丰满剂可以包含组合物的总重量的约0.1重量％-约20重量％。

光学分散剂是改变皮肤的表面optometrics的颗粒，导致视觉模糊以及例如线和皱纹的软化。可以用于本发明中的光学分散剂的例子包括但不限于氮化硼、云母、尼龙、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚氨基甲酸酯粉末、绢云母、二氧化硅、硅酮粉末、滑石、特氟隆、二氧化钛、氧化锌或其任何混合物。当存在时，可以存在组合物的总重量约0.01重量％-约20重量％的光学分散剂。

还可以包括用于保护皮肤不受损害性紫外线的遮光剂。优选的遮光剂是具有宽范围的UVB和UVA保护的那些，例如octocrylene、阿伏苯宗(Parsol 1789)、甲氧基肉桂酸辛酯、水杨酸辛酯、氧苯酮、homosylate、二苯甲酮、樟脑衍生物、氧化锌和二氧化钛。当存在时，遮光剂可以包含约0.01重量％-约70重量％的组合物。

合适的脱落剂包括例如α-羟酸、β-羟酸、含氧酸(oxaacids)、oxadiacids及其衍生物例如其酯、酐和盐。合适的羟酸包括例如乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、2-羟基链烷酸、扁桃酸、水杨酸及其衍生物。优选的脱落剂是乙醇酸。当存在时，脱落剂可以包含约0.1重量％-约80重量％的组合物。

抗氧化剂尤其作用于清除来自皮肤的自由基，以保护皮肤不受环境侵略剂(environmental aggressors)。可以用于呈现的组合物中的抗氧化剂的例子包括具有酚羟基功能的化合物，例如抗坏血酸及其衍生物/酯；α-羟酸；β-胡萝卜素；儿茶素；姜黄素；阿魏酸衍生物(例如阿魏酸乙酯、阿魏酸钠)；没食子酸衍生物(例如没食子酸丙酯)；番茄红素；还原酸；迷迭香酸；鞣酸；四氢姜黄素；生育酚及其衍生物(例如乙酸生育酚)；尿酸；或其任何混合物。其他合适的抗氧化剂是以还原或非还原形式的具有一种或多种硫醇功能(-SH)的那些，例如谷胱甘肽、硫辛酸、硫代乙醇酸及其他巯基化合物。抗氧化剂可以是无机的，例如亚硫酸氢盐、偏亚硫酸氢盐、亚硫酸盐或其他含硫无机盐和酸。本发明的组合物可以包含优选组合物的总重量约0.001重量％-约10重量％，且更优选约0.01重量％-约5重量％的抗氧化剂。

其他常规添加剂包括：维生素，例如生育酚和抗坏血酸；维生素衍生物例如单棕榈酸抗坏血酸酯；增稠剂例如羟烷基纤维素；胶凝剂；结构化剂(structuring agents)例如皂粘土、蒙脱石、硅酸镁铝和硅酸镁锂；金属螯合剂例如EDTA；颜料例如氧化锌和二氧化钛；着色剂；润肤剂；和润湿剂。

优选组合物基本上不含具有强氧化潜力的组分，包括例如有机或无机过氧化物。“基本上不含”这些组分意指存在的量不足以对一种或多种桩蛋白刺激物的有利活性具有可测量影响。在某些实施方案中，这将在与一种或多种桩蛋白刺激物的量有关的摩尔基础上，小于1％。

在一个实施方案中，包含至少一种桩蛋白刺激物的本发明的组合物可以具有在约1-约8之间的pH。在特定实施方案中，组合物的pH将是酸性的，即小于7.0，且优选在约2-约7之间，更优选在约3.5-约5.5之间。

本文使用的所有术语预期具有其普通含义，除非另外提供。

如本文使用的，“按重量计％”或“％重量”指与组合物(即包括任何载体、媒介物、溶剂、润肤剂、填充剂或在应用于皮肤前加入的其他组分)的总重量有关的组分的重量百分比，除非另有说明。

实施例

实施例1：桩蛋白mRNA在体外的刺激

正常人皮肤成纤维细胞(Cascade Biologics)在96孔组织培养处理板中进行培养，具有溶于10％血清中的200μl DMEM/孔，并且在37℃和10％CO₂下温育24小时。在某些情况下，正常人表皮角化细胞(CascadeBiologics)以200μl EpiLife培养基(Cascade Biologics)/孔进行培养，并且在37℃和5％CO₂下温育过夜。

在合适溶剂(例如DMSO、水、乙醇、50∶50乙醇∶水混合物)中制备候选桩蛋白刺激物(测试材料)的母液，以给出如下表1中所示的重量％。细胞用在生长培养基中稀释的测试材料或各自的媒介物对照在具有10％CO₂的增湿的37℃温箱中处理24小时。在温育后，去除来自每块板的生长培养基，并且将100μl裂解缓冲液加入孔中，并且置于具有5％CO₂的37℃温箱中30分钟。在温育结束时，细胞在冰箱板中收集，并且置于-80℃冰箱中直至分析时。

使用采用分支DNA技术的

多路测定(Panomics Inc.CA)分析在处理后在细胞裂解物中关于桩蛋白的mRNA中的变化。这种技术是基于杂交的靶特异性RNA定量方法，其使用标记的DNA探针扩增一种或多种信号而不是靶RNA。用于桩蛋白基因(ID：NM_005953)的探针已得到设计且合成。桩蛋白探针，参考探针PPIB和GAPDH，连同一组其他探针用于这种多路测定中。

使用的探针包括捕获延伸剂(CE)、标记延伸剂(LE)和封阻剂(BL)。如上所述，这种安排提供了其为双链的靶序列，从而改善杂交效率。用于鉴定桩蛋白mRNA的CE、LE和BL序列分别对应于SEQ ID NOS：1、2和3。

适当稀释的细胞裂解物与桩蛋白和参考探针在杂交板中在Vortemp振荡温箱中，在54℃±1℃和600rpm杂交18-22小时。桩蛋白和参考mRNAs被捕获后，使用滤板过滤未结合的材料且用洗涤缓冲液洗涤3次。使用2步执行信号扩增：首先加入2.0预扩增子(Panomics Inc.)并且在Vortemp振荡温箱中在54℃±1℃和600rpm温育1小时。使用滤板过滤未结合的预扩增子且洗涤2次。接下来将样品暴露于2.0扩增子(Panomics Inc.)，并且与预扩增子一样温育、过滤且洗涤。接下来，样品与生物素化的标记探针杂交，并且在54℃±1℃和600rpm温育1小时。随后如上过滤且洗涤样品。最后，加入链霉抗生物素蛋白-缀合的藻红蛋白(SAPE)工作试剂，并且将混合物以铝箔覆盖的在室温振荡30分钟。将未结合的SAPE过滤且洗涤2次。将SAPE洗涤缓冲液加入每个孔中伴随振荡2-5分钟，并且随后使用Luminex机器立即获得读数。

测定关于桩蛋白mRNA的量的值连同关于参考基因PPIB和GAPDH的那些。将值针对GAPDH标准化，以测定在处理后在桩蛋白mRNA中的变化。通过比较在用候选桩蛋白刺激物处理后的值与在用媒介物对照处理后的值，在每种情况下计算关于桩蛋白的mRNA中的增加百分比。

用于示例性桩蛋白刺激物的结果呈现于下表1中。

表1

用多种各自的桩蛋白刺激物的所示重量％处理的成纤维细胞显示mRNA水平中的显著％刺激，如表1中所示的。

实施例2：在人皮肤活组织检查中的桩蛋白蛋白质的刺激

包含桩蛋白刺激物的组合物各自在21个受试者志愿者中进行测试。对于每种桩蛋白刺激物，组合物经由附着至21个志愿者各自随机选择的前臂的后面的斑片局部应用，并且将媒介物对照类似地应用于志愿者前臂的后面。在3周后，从多个志愿者的处理皮肤中获得人皮肤活组织检查，并且实施免疫组织化学制备。桩蛋白蛋白质水平通过特异性抗体染色随后为显微镜检查加以证实。通过与媒介物对照相比较，对于每个处理的受试者测定升高的蛋白质水平。结果表示为显示改善的受试者百分比。

关于示例性桩蛋白刺激物的结果呈现于表2中。

表2

¹结果不能对于用包含Lonchocarpus capassa提取物的局部组合物处理的1个受试者阅读。

如表2中举例说明的，顺式-6-壬烯醇在测试的71.4％受试者中显示增加的桩蛋白水平；而Lonchocarpus capassa提取物在30.0％中显示阳性结果。

进一步地，在桩蛋白蛋白质中的增加在人皮肤活组织检查中可见地观察到。从上述活组织检查中获得代表性照片。图1A和B证实其中更暗的染色代表桩蛋白蛋白质的结果。如图1举例说明的，与用对照(A)处理相比较，用顺式-6-壬烯醇(B)处理增加人皮肤中的桩蛋白蛋白质。

实施例3：示例性组合物

用于局部应用于皮肤的包含桩蛋白刺激物顺式-6-壬烯醇的化妆品组合物在下表3中提供。

表3

本文引用的所有参考文献包括专利申请和出版物整体和为了所有目的通过引用合并入本文，其程度与每个个别出版物或专利或专利申请特别并个别指出为了所有目的通过引用整体合并。如对于本领域技术人员显而易见的，可以做出本发明的许多修饰和变动，而不背离其精神和范围。本文描述的具体实施方案仅作为例子提供，并且本发明仅受附加权利要求条款连同此类权利要求授权的等价物的完全范围限制。

Claims

1.一种用于对皮肤赋予抗老化利益的局部组合物，其包含：

以对皮肤赋予抗老化利益有效的量的桩蛋白刺激物，所述桩蛋白刺激物包含选自下述的至少一种物质：式IV的吡啶酮稠合的氮杂双环化合物；式V的吡啶酮稠合的氮杂双环化合物；双瓣茉莉提取物；蝶豆提取物；Ozothamnus obcordatus提取物；刺桐提取物；Lonchocarpuscapassa提取物；绒毛槐提取物；粉防己碱；香芹酚；视黄醇石榴酸酯；MycoFusions Coriolus黑玉米生物质；MycoFusions Maitake糯性裸大麦生物质；两面针提取物；麦冬提取物；桔梗提取物；和Cocculusglaucescens提取物；和

化妆品可接受的媒介物。

2.一种用于对皮肤赋予抗老化利益的局部组合物，其包含：

以对所述皮肤赋予抗老化利益有效的量的桩蛋白刺激物，所述桩蛋白刺激物包含选自下述的至少2种物质：式IV的吡啶酮稠合的氮杂双环化合物；式V的吡啶酮稠合的氮杂双环化合物；双瓣茉莉提取物；红瓜提取物；鳢肠提取物；蝶豆提取物；Ozothamnus obcordatus提取物；刺桐提取物；Lonchocarpus capassa提取物；绒毛槐提取物；杂种车轴草提取物；米歇尔爱沙木提取物；Kunzea ambigua提取物；丹参酮IIA；粉防己碱；香芹酚；顺式-6-壬烯醇；视黄醇石榴酸酯；视黄醇油酸酯；雌马酚；MycoFusions Coriolus黑玉米生物质；MycoFusions Maitake糯性裸大麦生物质；两面针提取物；麦冬提取物；桔梗提取物；榄仁木提取物；Cocculus glaucescens提取物；千金藤固体提取物；和迷迭香提取物；和

化妆品可接受的媒介物。

3.根据权利要求2的局部组合物，其中所述桩蛋白刺激物中的至少一种包含式IV的吡啶酮稠合的氮杂双环化合物；式V的吡啶酮稠合的氮杂双环化合物；双瓣茉莉提取物；鳢肠提取物；蝶豆提取物；Ozothamnus obcordatus提取物；刺桐提取物；Lonchocarpus capassa提取物；绒毛槐提取物；顺式-6-壬烯醇；粉防己碱；香芹酚；视黄醇石榴酸酯；MycoFusions Coriolus黑玉米生物质；MycoFusions Maitake糯性裸大麦生物质；两面针提取物；麦冬提取物；桔梗提取物；或Cocculus glaucescens提取物。

4.根据权利要求2的局部组合物，其中所述其他桩蛋白刺激物包含杂种车轴草提取物、Kunzea ambigua提取物、丹参酮IIA、雌马酚、榄仁木提取物或迷迭香提取物。

5.根据权利要求2的局部组合物，其中所述桩蛋白刺激物中的至少一种是顺式-6-壬烯醇。

6.根据权利要求5的局部组合物，其中所述其他桩蛋白刺激物包含双瓣茉莉提取物；鳢肠提取物；蝶豆提取物；Ozothamnus obcordatus提取物；刺桐提取物；Lonchocarpus capassa提取物；绒毛槐提取物；粉防己碱；香芹酚；MycoFusions Coriolus黑玉米生物质；MycoFusionsMaitake糯性裸大麦生物质；两面针提取物；麦冬提取物；桔梗提取物；或Cocculus glaucescens提取物。

7.根据权利要求1的局部组合物，其中所述组合物不包括杂种车轴草提取物和/或不包括视黄醇油酸酯和/或不包括雌马酚。

8.根据权利要求2的局部组合物，其中所述组合物不包括杂种车轴草提取物和/或不包括视黄醇油酸酯和/或不包括雌马酚。

9.根据权利要求5的局部组合物，其中所述组合物不包括杂种车轴草提取物和/或不包括视黄醇油酸酯和/或不包括雌马酚。

10.根据权利要求5的局部组合物，其中所述桩蛋白刺激物以足以增加桩蛋白表达的量存在。

11.根据权利要求1的局部组合物，其中所述组合物进一步包含胶原刺激物。

12.根据权利要求2的局部组合物，其中所述组合物进一步包含胶原刺激物。

13.根据权利要求5的局部组合物，其中所述组合物进一步包含胶原刺激物。

14.根据权利要求13的局部组合物，其中所述胶原刺激物是TDPA。

15.根据权利要求1的局部组合物，其进一步包含至少一种其他皮肤活性物，所述皮肤活性物选自植物性药材、角质溶解剂、脱屑剂、角化细胞增殖增强剂、弹性蛋白酶抑制剂、脱色剂、抗炎剂、类固醇、抗粉刺剂、抗氧化剂、水杨酸或水杨酸酯、硫代二丙酸或其酯、晚期糖化终产物(AGE)抑制剂、和α-羟酸。

16.根据权利要求2的局部组合物，其进一步包含至少一种其他皮肤活性物，所述皮肤活性物选自植物性药材、角质溶解剂、脱屑剂、角化细胞增殖增强剂、弹性蛋白酶抑制剂、脱色剂、抗炎剂、类固醇、抗粉刺剂、抗氧化剂、水杨酸或水杨酸酯、硫代二丙酸或其酯、晚期糖化终产物(AGE)抑制剂、和α-羟酸。

17.根据权利要求5的局部组合物，其进一步包含至少一种其他皮肤活性物，所述皮肤活性物选自植物性药材、角质溶解剂、脱屑剂、角化细胞增殖增强剂、弹性蛋白酶抑制剂、脱色剂、抗炎剂、类固醇、抗粉刺剂、抗氧化剂、水杨酸或水杨酸酯、硫代二丙酸或其酯、晚期糖化终产物(AGE)抑制剂、和α-羟酸。

18.一种用于对皮肤赋予抗老化利益的局部组合物，其包含：

顺式-6-壬烯醇和除顺式-6-壬烯醇外的桩蛋白刺激物，所述顺式-6-壬烯醇和所述桩蛋白刺激物以对所述皮肤赋予抗老化利益有效的聚集量存在于所述组合物中；和

化妆品可接受的媒介物。

19.一种用于对人皮肤赋予抗老化利益的方法，其包括将根据权利要求1的局部组合物局部应用于有此需要的个体的皮肤。

20.一种用于对人皮肤赋予抗老化利益的方法，其包括将根据权利要求2的局部组合物局部应用于有此需要的个体的皮肤。

21.一种用于对人皮肤赋予抗老化利益的方法，其包括将根据权利要求5的局部组合物局部应用于有此需要的个体的皮肤。

22.根据权利要求21的方法，其中所述抗老化利益选自：

(a)细线或皱纹的治疗、减少和/或预防，

(b)皮肤毛孔孔径的减少，

(c)皮肤厚度、丰满度和/或紧固度中的改善；

(d)皮肤柔软度和/或柔软性中的改善；

(e)皮肤色调、光亮度和/或透明度中的改善；

(f)前胶原和/或胶原生产中的改善；

(g)皮肤纹理中的改善和/或再纹理化的促进；

(h)皮肤屏障修复和/或功能中的改善；

(i)皮肤下垂或萎缩的治疗和/或预防；和/或

(j)皮肤轮廓外观中的改善；

(k)皮肤光泽和/或亮度的恢复；

(l)皮肤中的必需营养素和/或组成成分的补充；

(m)由绝经降低的皮肤外观的改善；

(n)皮肤保湿和/或水合中的改善；和

(o)皮肤弹性和/或回弹力的改善。

23.根据权利要求22的方法，其中所述抗老化利益是细线或皱纹的治疗、减少和/或预防。

24.根据权利要求22的方法，其中所述抗老化利益是皮肤下垂或萎缩的治疗和/或预防。

25.根据权利要求22的方法，其中所述抗老化利益是皮肤厚度、丰满度和/或紧固度中的改善。

26.根据权利要求22的方法，其中所述桩蛋白刺激物不包括杂种车轴草提取物、视黄醇油酸酯和雌马酚。

27.一种用于配制用于对人皮肤赋予抗老化利益的化妆品组合物的方法，其包括：

测定以确定候选材料是否是桩蛋白刺激物；和

将所述候选材料掺入化妆品可接受的媒介物内。

28.根据权利要求27的方法，其中所述候选材料是植物提取物。

29.根据权利要求27的方法，其中所述候选材料是顺式-6-壬烯醇。

30.根据权利要求27的方法，其中所述测定以确定候选材料是否是桩蛋白刺激物包括使人皮肤细胞与所述候选材料接触，并且测定桩蛋白mRNA的上调。

31.根据权利要求29的方法，其中所述测定以确定候选材料是否是桩蛋白刺激物包括使人皮肤细胞与所述候选材料接触，并且测定桩蛋白mRNA的上调。

32.一种用于治疗皱纹和/或细线的方法，其包括：

在有此需要的个体的所述皮肤上对所述皱纹和/或细线局部应用在化妆品可接受的媒介物中的有效量的桩蛋白刺激物，其时间足以减少所述皱纹和/或细线的严重性，

其中所述桩蛋白刺激物通过使人皮肤细胞与候选材料接触且测定桩蛋白mRNA的上调进行鉴定。

33.根据权利要求32的方法，其中所述候选材料是植物提取物。

34.根据权利要求32的方法，其中所述候选材料是顺式-6-壬烯醇。