CN103561718A - 皮肤中动力蛋白的调节 - Google Patents

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Abstract

提供了用于预防、改善、或减少衰老的皮肤病学迹象的方法，其采用调节皮肤中动力蛋白表达的活性试剂。还提供了用于筛选调节动力蛋白表达水平的物质的方法以及使用通过筛选方案所鉴别的活性试剂来处理皮肤的方法。

Description

皮肤中动力蛋白的调节
相关申请
本申请要求2010年12月30日递交的美国临时专利申请系列号61/428,272的优先权，其内容在此以其全部通过引用而并入。
发明领域
本发明一般性地涉及改进人皮肤的美学外观和健康的方法，也涉及用于鉴别可用于处理皮肤的化合物的方法。特别地，本发明涉及调节皮肤中动力蛋白水平的化合物。
背景技术
动力蛋白是沿着微管向负端方向移动的蛋白家族。动力蛋白将来自ATP水解的化学能量转变成为沿着微管步进式移动所需的机械能量。纤毛轴动力蛋白仅在具有纤毛和鞭毛的细胞中被发现，其引起微管在那些结构的轴丝中滑动。另一方面，细胞质动力蛋白被认为存在于所有的动物细胞中。与纤毛轴动力蛋白相比，其更为最近地被鉴别和表征。见Paschal B.M.，Shpetner H.S.，Vallee R.B.，“MAP1C is amicrotubule-activated ATPase which translocates microtubules invitro and has dynein-like properties,”J.Cell Biol.，1987Sep；105(3):1273-82；以及Shpetner H.S.，Paschal B.M.，和Vallee R.B.，“Characterization of the microtubule-activated ATPase of braincytoplasmic dynein(MAP1C),”J.Cell Biol.，1988Sep；107(3):1001-9，其公开在此通过引用而并入。
细胞质动力蛋白是细胞骨架分子马达，其负责有丝分裂，细胞极化，囊泡、核内体和溶酶体的细胞内转运，以及细胞内的其它运动。细胞质动力蛋白具有约1.5兆道尔顿(MDa)的分子量并且具有十二个或更多个多肽亚基，所述多肽亚基包含约530kDa/链的两条相同的重链，约74kDa的两条中间链，约53至59kDa的四条中间链，以及约10至约14kDa的数条轻链。每条重链含有四个ATP结合位点（包括ATP-水解位点）以及微管结合位点。中间链被认为将动力蛋白结合至其承载（cargo）。
因为动力蛋白产生细胞中许多材料的运动，它们对于许多细胞和发育功能而言是关键的，这包括细胞器运动，发育决定子的定位，以及潜在地神经元中的远程信号传导。动力蛋白也被显示调控中心体重新定向，细胞骨架重塑，前缘形成，以及单层细胞培养物伤口愈合过程中的细胞迁移。它们也介导被吞噬的黑素体在人角化细胞中的核周聚集（其导致形成核上黑色素）。
在由神经元中损坏的轴突运输引起的运动神经元疾病中的神经元变性中牵涉到了动力蛋白功能的缺陷。已将对编码细胞质动力蛋白链的基因的破坏与呼吸系统疾病，原发性纤毛运动障碍(卡塔格内综合征)相关联，并且其可被牵涉到运动神经元疾病（例如肌萎缩性侧索硬化）中。迄今为止，还未认识到动力蛋白在维持健康皮肤和减缓皮肤衰老中的作用。
本发明的目标是提供用于治疗、改善、抑制和/或预防衰老的皮肤病学迹象的组合物和方法。本发明的另一个目标是提供通过调节皮肤细胞中的动力蛋白水平而治疗、改善、抑制和/或预防衰老的皮肤病学迹象的方法。本发明的其它目标是提供基于调节皮肤细胞中动力蛋白水平的能力而鉴别可用于治疗、改善、抑制和/或预防衰老的皮肤病学迹象的化合物的方法。
上述讨论的呈递仅是为了提供对现有技术中所面临问题的性质的更好理解而不应以任何方式被解释为对现有技术的承认。
发明概述
根据前述目标及其它目标，本发明提供了动力蛋白、优选细胞质动力蛋白的调节子，以改进衰老的一种或多种皮肤病学迹象。取决于所需的效果，所述调节子可上调或下调皮肤中动力蛋白的水平。认为皮肤成纤维细胞和角化细胞中所产生的动力蛋白的上调子将引起细胞中增加的蛋白生产，包括成纤维细胞特异性蛋白胶原蛋白、弹性蛋白和原纤维蛋白，以及角化细胞蛋白角蛋白。鉴于成纤维细胞所产生的蛋白对于总体皮肤强度和健康的重要性，上调动力蛋白在减少皮肤上的衰老外观方面将具有有益效果。
本发明还包括调节子，其下调皮肤中动力蛋白的水平。因为动力蛋白也介导人角化细胞中被吞噬的黑素体的核周聚集（这导致形成核上黑色素），动力蛋白的下调子（特别是在角化细胞和/或黑素细胞中）对于治疗老年斑和皮肤中其它形式的过度色素沉着将是有用的。还料想了动力蛋白的下调子在治疗皮肤的增殖性病症（包括银屑病）方面将是有效的。
在本发明的一个方面，提供了用于筛选候选物质以鉴别可用于改进皮肤的美学外观的活性成分的方法。所述方法包括测定候选物质调节皮肤成纤维细胞或角化细胞中动力蛋白表达的能力。所述方法通常涉及用候选物质孵育人皮肤成纤维细胞或角化细胞并随后通过定量技术(例如定量聚合酶链式反应(qPCR))来测量编码细胞质动力蛋白重链亚基DYNC1H1的mRNA的水平。
因此，提供了用于改进人皮肤美学外观的方法，所述方法包括向有需要的皮肤区域局部应用有效量的调节人皮肤成纤维细胞和角化细胞中动力蛋白水平的物质。在本文中，所述动力蛋白调节子被称作“活性物质”并且可以是上调子或下调子，且通常将在化妆品上可接受的载体中配制并局部应用至人皮肤（例如面，颈，手，胸，腿等的皮肤）足以增强其健康或美学外观的时间。
在本发明的一个方面，提供了用于改进人皮肤美学外观的方法，所述方法包括向有需要的皮肤区域局部应用有效量的调节（例如上调或下调）细胞质动力蛋白的细胞水平的活性试剂，其中通过测量与所述活性试剂接触过的细胞中细胞质动力蛋白的表达水平的测定来确定所述活性试剂调节细胞质动力蛋白的能力。所述测定中所使用的细胞可以是表达动力蛋白的任何细胞，但优选是哺乳动物的细胞、更优选为人或小鼠细胞。所述细胞可以是皮肤细胞，例如成纤维细胞或角化细胞。所述测定可以测量动力蛋白的任何片段或标记物的水平，包括完整的复合物，但通常所测量的是细胞质动力蛋白重链亚基DYNC1H1的表达水平，其是由人基因DYNC1H1或小鼠基因Dync1h1表达的。可例如通过由任何合适的技术（例如定量聚合酶链式反应(qPCR)）测量相应mRNA的表达水平来确定人基因DYNC1H1或小鼠基因Dync1h1的表达水平。
提供了处理皱纹和/或细纹的方法，所述方法包括向有需要的皮肤区域局部应用有效量的上调动力蛋白的活性试剂，其中通过测量与所述活性试剂接触过的细胞中细胞质动力蛋白的表达水平的测定来确定所述活性试剂调节细胞质动力蛋白的能力。所述测定步骤最通常包括用候选物质孵育人皮肤成纤维细胞并随后测量编码细胞质动力蛋白重链亚基DYNC1H1的mRNA水平，其中部分地基于候选物质上调动力蛋白表达的能力而选择所述候选物质用作活性试剂。
还提供了处理过度色素沉着的方法，所述方法包括向有需要的皮肤区域局部应用有效量的下调动力蛋白的活性试剂，其中通过测量与所述活性试剂接触过的细胞中细胞质动力蛋白的表达水平的测定来确定所述活性试剂调节细胞质动力蛋白的能力。此实施中的测定步骤通常包括用候选物质孵育人皮肤角化细胞并随后测量编码细胞质动力蛋白重链亚基DYNC1H1的mRNA水平，其中部分地基于候选物质下调动力蛋白表达的能力而选择所述候选物质用作活性试剂。
在阅读发明详述之后将更好地理解本发明的其它方面、特征和优势。
发明详述
除非另外提供，本文中所使用的所有术语都意在具有其平常的意义。“化妆品上可接受的”是指在所采用的水平时，特定组分通常被认为是安全和非毒性的。如本文中所使用的，术语“预防”包括延迟皮肤衰老的特定迹象的开始或进展。术语“薄皮肤”包括随时序性衰老变得更薄的皮肤以及过早变薄的皮肤，其可由例如光老化引起。用语“有需要的个体”是指能够受益于改进的皮肤外观或健康的人，包括男性或女性。术语“皮肤”包括而不限于唇，面、手、臂、颈和胸的皮肤。如本文中所使用的，术语“主要由...组成”意在将发明限于指定的材料或步骤以及不实质上影响要求保护的发明的基本和新颖特征的那些材料或步骤，如由阅读本说明书所理解的。
如本文中所使用的，术语动力蛋白是指细胞质动力蛋白以及纤毛轴动力蛋白，虽然根据本发明的优选调节子将调节细胞质动力蛋白的水平。细胞质动力蛋白包括细胞质动力蛋白1复合物，以及细胞质动力蛋白2复合物，虽然根据本发明优选的调节子将调节细胞质动力蛋白1复合物的水平。动力蛋白可以来自任何动物，但是通常是人或小鼠动力蛋白，且优选人动力蛋白。本文中对所描述的细胞质动力蛋白所使用的命名为Pfister等人，“Cytoplasmic dynein nomenclature”J.Cell Biol.，2005November7；171(3):411–413的命名，其公开在此通过引用而并入，并将其总结在表1中。
表1
Figure BDA00003424078800051
Figure BDA00003424078800061
术语“调节子”涵盖任何物质，包括但不限于有机分子、生物分子(例如肽、蛋白质、抗体、核酸寡聚物等)，以及物质的组合，例如植物提取物。所述调节子调节动力蛋白的细胞水平，这是指动力蛋白的细胞水平被所述活性试剂增加或减少。术语“调节”可指上调，诱导，刺激，增强，和/或缓解抑制，以及抑制，减少和/或下调或压抑。所述调节子可以是而不限于抑制剂或拮抗剂，它们是例如下述化合物：其结合、部分或全部阻断刺激、减少、防止、延迟激活、灭活、使失敏、或下调基因或动力蛋白或肽的表达水平。所述调节子也可以是而不限于活化剂或激动剂，它们是例如下述化合物：其结合、刺激、增加、打开、活化、促进、增强活化、致敏或上调基因或动力蛋白或肽的表达水平。调解蛋白水平的机制是不重要的。
如本文中所使用的，术语“表达水平”是指细胞中所表达的基因和/或蛋白质的量。如本文中所使用的，“基因”包括含有至少一个能够编码特定多肽的开放阅读框的多核苷酸。如本文中所使用的，术语“多核苷酸”与“寡核苷酸”同义且包括任何长度的核苷酸聚合形式，为脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸，或者其类似物，这包括而不限于mRNA，DNA，cDNA，引物，探针等。
对动力蛋白表达水平与皮肤病学衰老之间的关联的发现产生了用于鉴别潜在动力蛋白调节子的筛选方法。在一个实施方案中，提供了在以候选物质处理、孵育或另外地接触细胞后确定动力蛋白表达水平的测定。术语“候选物质”是指被测试其作为动力蛋白调节子的活性的任何物质，无论是否怀疑所述物质具有这种活性。所述细胞可以是表达动力蛋白、优选细胞质动力蛋白的任何细胞。在一个实施方案中，所述细胞为哺乳动物成纤维细胞。在另一个实施方案中，所述细胞为哺乳动物角化细胞。优选地，所述细胞为人或小鼠细胞。在用候选物质孵育所述细胞足够长的时间以提供表达水平上可测量的变化之后（这将通常为至少1小时，且更通常为约12小时至约72小时），然后裂解所述细胞以释放细胞组分，例如动力蛋白和编码动力蛋白的mRNA。然后，可通过用于检测和定量肽和蛋白和/或多核苷酸(例如mRNA)的任何合适的技术来测量动力蛋白或其任意亚基的量。
测量动力蛋白表达水平的优选方法涉及定量mRNA的表达。用于确定mRNA表达的合适方法包括定量PCR(QPCR)，实时QPCR，反转录PCR(RT-PCR)，以及定量反转录PCR(QRT-PCR)，如本领域中所熟知的。如美国专利号7,101,663和7,662,561中所详细描述的（其公开在此通过引用而并入），用于检测mRNA的定量反转录酶聚合酶链式反应(QRT-PCR)可包括下列步骤：(a)在适于产生cDNA的条件下用反转录酶和高浓度的靶序列特异性反转录酶引物孵育来自细胞裂解物的RNA样品；(b)随后向反转录酶反应中加入合适的聚合酶链式反应(PCR)试剂，包括向反转录酶反应加入特异于cDNA的高浓度PCR引物组以及热稳定的DNA聚合酶；和(c)使PCR反应循环所需数目的循环且在合适的条件下以产生特异于所述cDNA的PCR产物(“扩增子”)。在固定数目的PCR循环之后，可例如通过DNA印迹法来比较QRT-PCR过程的产物以确定相比于给定的报告子基因，RNA种类的相对量。更通常地，通过分析对于每个PCR引物组，扩增子产生的相对速率而检测PCR反应的进展，这例如是通过(1)插入任何双链DNA的非特异性荧光染料，和/或(2)由以荧光报告子标记的寡核苷酸组成的序列特异性DNA探针（其仅在所述探针与其互补DNA靶标杂交后才允许检测）。
所述mRNA可以是与动力蛋白相关的任何mRNA，包括编码表1中所鉴别的亚基的mRNA。在一个实施方案中，所述mRNA编码重链亚基DYNC1H1，其在文献中同义地已知为“细胞质动力蛋白1重链”或“常规细胞质动力蛋白重链”等。在优选的实施方案中，所述mRNA编码人DYNC1H1。
可将mRNA的表达水平与未用候选物质处理的对照相比以确定调节的相对程度。在某些实施方案中，候选物质将上调mRNA表达至少约10%，更适当地至少约20%，至少约30%，至少约40%，或至少约50%。优选地，所述候选物质将上调mRNA表达至少约60%，至少约70%，至少约80%，至少约90%或至少约100%。在其它实施方案中，所述候选物质将下调mRNA表达至少约10%，更适当地至少约20%，至少约30%，至少约40%或至少约50%。可以选择满足这些条件的候选物质用于进一步的评价。
通过前述筛选方案鉴别出的动力蛋白调节子可被用作化妆品制备物中的活性试剂并且可与其它化妆品上可接受的组分（例如载体）一起被配制成为用于向皮肤局部应用的组合物。所述组合物以有效量被局部应用至皮肤，所述有效量是指足以实现可测量的皮肤健康的改进或减少一种或多种衰老的皮肤病学迹象的量。所述皮肤衰老的迹象包括而不限于下列:
(a)处理、减少和/或预防细纹或皱纹，
(b)减少皮肤毛孔的大小，
(c)改进皮肤厚度，饱满度，和/或紧实度；
(d)改进皮肤柔韧性和/或柔软度；
(e)改进皮肤色泽，光泽，和/或透明度；
(f)改进原胶原蛋白和/或胶原蛋白产生；
(g)改进弹性蛋白的维持和重塑；
(h)改进皮肤肌理和/或促进再肌理化；
(i)改进皮肤屏障修复和/或功能；
(j)改进皮肤轮廓的外观；
(k)恢复皮肤光泽和/或明亮；
(l)补充皮肤中的关键营养物质和/或成分；
(m)通过衰老和/或绝经减少的；
(n)改进皮肤增湿性；
(o)增加皮肤弹性和/或回弹性；
(p)处理，减少和/或防止皮肤松弛和/或
(q)减少色素斑点。
实践中，本发明的组合物（包括调节动力蛋白表达水平的试剂），单独地或在化妆品上可接受的载体中被应用至需要处理的皮肤。即，受到任何前述特性的缺乏或丧失的困扰、或将另外地受益于任何前述皮肤特性的改进的皮肤。所述皮肤通常每天被处理一次或两次。处理可持续一周、两周、四周、八周、六个月或更长。
在一个实施方案中，所述活性试剂被局部应用（在化妆品上可接受的载体中）至受到细纹和/或皱纹困扰的皮肤以防止、处理和/或改善所述皮肤中细纹和/或皱纹的外观。在这种情形中，所述组合物被应用至需要处理的皮肤，这是指已经具有皱纹和/或细纹的皮肤或者处于出现细纹和/或皱纹的风险中的皮肤。优选地，所述组合物被直接应用至面、颈、胸和/或手的皮肤上的细纹和/或皱纹处。根据此实施方案的优选试剂是动力蛋白表达的上调子。在优选的实施方案中，动力蛋白表达的上调子引起皮肤成纤维细胞中增强的胶原蛋白，弹性蛋白和/或原纤维蛋白的产生。
在一个实施方案中，本发明涉及通过增加皮肤中胶原蛋白、弹性蛋白和/或原纤维蛋白的产生而改进皮肤的美学外观的方法，所述方法包括向有需要的皮肤区域局部应用有效量的上调动力蛋白表达的试剂，其中通过确定物质调节动力蛋白表达水平的能力的测定鉴别了使用的所述化合物，所述测定包括本文中所描述的测定。优选地，所述测定测量皮肤成纤维细胞中的动力蛋白mRNA表达水平。
在一个实施方案中，所述动力蛋白调节子包括天然植物材料，例如植物提取物。在上调动力蛋白的天然植物材料和植物提取物中，可提及来自下列物种的提取物：大花鸡脚参（Orthosiphon grandiflorus），鳄嘴花（Clinacanthus nutans），管花肉苁蓉（Cistanche tubulosa），刺桐（Erythrina indica），盒果藤（Operculina turpethum），白花菜（Gynandropsis gynandra），Erthrina Flabelliformis，香蜡菊（Helichrysum Odoratissimum），伊利诺合欢草（Desmanthusillinoensi），Ozothamnus Obcordatus，万寿菊（Tagetes erecta Linn），苏木（Caesalpinia sappan Linn），Medemia nobilis，牛角瓜（Calatropisgigantean），继木（Loropetalum chinense），大尾摇（Heliotropiumindicum），山菅（Dianella ensifolia），黑面神（Breynia fruticosa），神农香菊（Dendranthema indicum），接骨草（Sambucus chinensis），野甘草（Scoparis dulcis），黑木相思（Acacia melanoxylon），Clerodendrum floribundum，山麻树（Commersonia bartramia），车桑子（Dodonaea viscose），澳洲茄（Duboisa myoporoides），厚壳树（Ehretia acuminate），天仙果（Ficus coronata），Goodenia ovata，黄海桐花（Hymenosporum flavum），普通花葵（Lavatera plebeian），白千层（Melaleuca quinquernervia），Omolanthes populifolius，以及它们的组合。
上调动力蛋白的其它物质包括下列:
Figure BDA00003424078800101
化合物1
Figure BDA00003424078800102
化合物2
Figure BDA00003424078800111
化合物3
Figure BDA00003424078800112
化合物4
Figure BDA00003424078800113
化合物5
也适于上调动力蛋白的是chalmicrin，其为与D-甘露醇相连接的10-甲基-反-单环法尼醇，作为从Chalara小孢子分离的烯丙基醚；即，1-O-[(E)-3-甲基-5-(2,5,6,6-四甲基-1-环己烯-1-基)-2-戊烯基]-D-甘露醇。
在一个实施方案中，本发明涉及减少皮肤中老年斑的外观和过度色素沉着的其它表现的方法，所述方法包括向有需要的皮肤区域局部应用有效量的下调动力蛋白表达的试剂，其中通过确定物质调节动力蛋白表达水平的能力的测定鉴别了使用的所述化合物，所述测定包括本文中所描述的测定。优选地，所述测定测量皮肤角化细胞中动力蛋白mRNA的表达水平。动力蛋白的下调子在治疗皮肤的增殖性病症（包括银屑病）方面也可以是有效的。
在下调动力蛋白的天然植物材料和植物提取物中有钟苞魔芋（Amorphophallus campanulatus），千日红（Gomphrena globosaLinn.），Fibraretinum resica Pierre(黄藤素)，夜香牛（Vernoniacinerea Linn.Less），乌蔹苺（Cayratia japonica），半边旗（Pterissemipinnata），以及它们的组合。
下调动力蛋白的其它物质包括5-氯水杨酸，3,6-壬二烯醇，顺-6-壬烯醇及下列:
Figure BDA00003424078800121
化合物6
Figure BDA00003424078800122
化合物7
Figure BDA00003424078800123
化合物8
在实施方案中，用于改进人皮肤的美学外观和/或改进衰老的和/或光损伤的皮肤的外观的方法包括局部应用有效量的包含选自下组的天然植物提取物和化妆品上可接受的载体的组合物：Mammeasiamensis(花提取物)，Medemia nobilis(种子提取物)，棕榈（Raphiafarinifera）(种子提取物)，刺桐(叶提取物)，Clerodendronfragrans(全植物提取物)，盒果藤(全植物提取物，无根)，或它们的组合。
所述植物材料可以是任何形式的，包括但不限于全植物，干燥的植物，研磨的植物，或其部分（包括但不限于种子、针、叶、根、皮、球果、茎、根茎、愈伤组织细胞、原生质体、花和分生组织），或者在所述天然植物材料和/或植物部分或其任意组合中找到或分离出的组分和/或成分。在一个实施方案中，所述天然植物材料是以源自全植物或源自植物的所选部分（例如植物的叶子）的提取物的形式。将理解，“天然植物材料”也包括源自天然植物材料的原料，组分，成分或提取物。在另一个实施方案中，如本文中所使用的植物提取物也包括“合成的”提取物，即经组合以实质上模拟天然来源的植物提取物的组成和/或活性的已知植物组分和/或成分的各种组合。此类合成的提取物被包括在术语“植物提取物”中。合成的提取物将具有两种或更多种、三种或更多种、或四种或更多种与植物共有的活性原料。最优选地，所述合成的提取物将具有与天然提取物基本上相同数目的活性原料。合成的提取物与植物或天然提取物之间活性原料的数值出现的对应也可以“共性百分比”来描述。优选地，所述合成的提取物与植物或天然提取物的化学组成有约百分之50或更多的共性。换言之，所述合成的提取物具有约百分之50或更多的在植物或天然提取物中所找到的活性原料。更优选地，所述合成的提取物的化学组成与植物或天然提取物的化学组成有约百分之70或更多的共性。最佳地，合成的提取物与植物或天然提取物的化学组成具有约百分之90或更多的共性。
对于在本公开的组合物中使用，所述植物提取物或组分和/或活性成分优选直接源自植物。所述组分可以是纯的形式、半纯的形式、或未纯化的形式。在一个实施方案中，所述组分是通过含水或有机溶剂提取获得的提取物的形式。有机溶剂的非限制性实例包括乙酸、乙酸乙酯、低级醇(如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇)、二氯甲烷、己烷、甲苯、二甲苯、石油醚，以及它们的组合。所述溶剂可以是极性或非极性的，质子性或质子惰性的，水溶性的或与水不混溶的。pH可以是酸性的、中性的或碱性的。可将本领域中熟知的方法用于含水或有机溶剂提取。在约30°C至约90°C之间的温度下约1-8小时之间的提取时间通常是合适的。然后精滤所收集的提取物以去除碎片，且可直接使用，或经浓缩（例如通过蒸馏溶剂或通过其它常规的加工），且也可以粉末形式提供所述提取物。
可以各种形式配制根据本发明的化妆品组合物用于局部应用且所述组合物将包含约0.00001%至约90%（按重量）的一种或多种调节动力蛋白的活性物质，且优选地将以按重量约0.001%至约25%、更优选按重量约0.001%至约1%的量包含所述活性物质。
所述组合物可包括化妆品上可接受的载体。此类载体可采取任何本领域中已知的适于应用至皮肤的形式并且可包括但不限于水，植物油，矿物油，酯例如棕榈酸辛酯（octal palmitate）、肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯，醚例如二辛基醚和二甲基异山梨醇，醇例如乙醇和异丙醇，脂肪醇例如鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇、硬脂醇和联苯醇，异链烷烃例如异辛烷、异十二烷和异十六烷，硅油例如环(二)甲基硅酮，烃油例如矿物油、矿脂、异二十烷和聚异丁烯，多元醇例如丙二醇、甘油、丁二醇、戊二醇和己二醇，脂质体，蜡，或前述的任意组合或混合物。
所述载体可包含含水相、油相、醇、有机硅相或它们的混合物并且可以是乳剂的形式。合适的乳剂的非限制性实例包括油包水乳剂，水包油乳剂，水包有机硅乳剂，有机硅包水乳剂，油包甘油乳剂，水包蜡乳剂，水包油包水三重乳剂等。所述乳剂可包括乳化剂，例如非离子、阴离子或两性离子表面活性剂、或胶凝剂。
所述局部应用组合物将通常具有约2至约8的pH范围，优选的是3至7范围内的pH。在一些实施方案中，所述组合物将具有3.5至5.5范围内的pH。可加入合适的pH调节剂（例如柠檬酸和三乙醇胺）以使得pH在所需的范围内。
在本发明的一个实施方案中，所述组合物可包括其它的皮肤活性物质，这包括但不限于植物性药物，角质溶解剂，脱屑剂，角化细胞增殖增强剂，胶原酶抑制剂，弹性蛋白酶抑制剂，脱色剂，抗炎剂，类固醇，抗痤疮剂，抗氧化剂，以及高级糖基化终产物(AGE)抑制剂。
所述组合物可包含具有抗衰老益处的其它活性原料，并且预料到用这种组合可获得协同的改进。示例性的抗衰老组分包括而不限于例如植物性药物(例如紫铆提取物)；叶绿醇；硫代二丙酸(TDPA)及其酯；类视黄醇(例如9-顺式视黄酸，13-顺式视黄酸，全反式视黄酸及其衍生物，植烷酸，视黄醇(维生素A)及其酯，例如棕榈酸视黄醇酯，视黄醇乙酸酯和视黄醇丙酸酯，以及它们的盐及其它)；羟基酸(包括α-羟基酸和β-羟基酸)，水杨酸和烷基水杨酸；去角质剂(例如乙醇酸，3,6,9-三氧杂十一烷二酸等)，雌激素合成酶刺激性化合物(例如咖啡因及衍生物)；能够抑制5α-还原酶活性的化合物(例如亚麻酸、亚油酸、非那雄胺及它们的混合物)；以及屏障功能增强剂(例如神经酰胺、甘油脂、胆固醇及其酯、α羟基和ω羟基脂肪酸及其酯等)。示例性的类视黄醇包括而不限于视黄酸(例如全反式或13-顺式)以及它们的衍生物，视黄醇(维生素A)及其酯，例如视黄醇棕榈酸酯，视黄醇乙酸酯和视黄醇丙酸酯，以及它们的盐。
在另一个实施方案中，本发明的局部应用组合物还可包括下列的一种或多种:皮肤渗透促进剂，润滑剂例如肉豆蔻酸异丙酯、矿脂、有机硅(例如甲基硅氧烷，二甲基硅氧烷)，油类，矿物油，和脂肪酸酯；保湿剂例如甘油或辛二醇，皮肤丰润剂例如棕榈酰寡肽，胶原蛋白，或胶原蛋白和/或糖胺聚糖(GAG)增强剂，防晒剂例如阿伏苯宗，去角质剂，和抗氧化剂。
合适的去角质剂包括例如α-羟基酸，β-羟基酸，氧杂酸，氧杂二酸，以及它们的衍生物例如它们的酯、酐及盐。合适的羟基酸包括，例如乙醇酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，2-羟基烃酸，扁桃酸，水杨酸以及它们的衍生物。优选的去角质剂是乙醇酸。当存在时，所述去角质剂可构成所述组合物的约0.1wt%至约80wt%。
可被用于本组合物中的抗氧化剂的实例包括具有酚羟基官能的化合物，例如抗坏血酸及其衍生物/酯、β-胡萝卜素、儿茶素、姜黄素、阿魏酸衍生物(如阿魏酸乙酯、阿魏酸钠)、没食子酸衍生物(例如没食子酸丙酯)、番茄红素、还原酸、迷迭香酸、鞣酸、四氢姜黄素、生育酚及其衍生物、尿酸，或它们的任意混合物。其它合适的抗氧化剂是具有一个或多个巯基官能(-SH)（以还原或未还原的形式）的那些，例如谷胱甘肽、硫辛酸、巯基乙酸及其它巯基化合物。所述抗氧化剂可以是无机的，例如亚硫酸氢盐、偏亚硫酸氢盐、亚硫酸盐或其它含硫的无机盐和酸。本发明的组合物可包含抗氧化剂，优选为所述组合物总重量的约0.001wt%至约10wt%，且更优选约0.01wt%至约5wt%。
其它常规的添加剂包括：维生素，例如生育酚和抗坏血酸；维生素衍生物例如抗坏血酸单棕榈酸酯；增稠剂例如羟烷基纤维素；胶凝剂；结构化试剂；金属螯合剂，例如EDTA；颜料；着色剂和pH调节剂。所述组合物可任选地包含本领域技术人员已知的其它组分，这包括但不限于成膜剂、湿润剂、矿物质、粘度和/或流变改性剂、抗痤疮剂、驱虫剂、皮肤冷却化合物、皮肤保护剂、润滑剂、芳香剂、防腐剂、稳定剂，以及它们的混合物。除了前述之外，本发明的化妆品组合物可含有用于治疗皮肤病症的任何其它化合物。
所述组合物可被配制为各种产品形式，例如乳剂，洗液，霜剂，精华素，喷雾剂，气溶胶，饼，软膏，精华，凝胶，糊剂，贴剂，笔剂，湿巾，面膜，棒，泡沫，酏剂，浓缩物等，特别是用于局部施用的。优选地，所述组合物被配制为乳剂，洗液，霜剂，软膏，精华素或凝胶。
本发明提供通过在受影响的区域上局部应用包含调节动力蛋白的活性试剂（优选在化妆品上可接受的载体中）的组合物足以减少、改善、逆转或防止衰老的皮肤病学迹象的时间段而处理衰老皮肤的方法。
一般地，状况和/或美学外观的改进选自：减少时序性衰老、光衰老、激素性衰老和/或光化性衰老的皮肤病学迹象；防止和/或减少纹路和/或皱纹的出现；减少面部纹路和皱纹，脸颊、前额上的面部皱纹，眼睛之间的垂直皱纹，眼睛上方的平行皱纹，以及嘴周的、木偶纹，特别是深皱纹或褶皱的可察觉性；改进眶下纹和/或眶周纹的外观；减少鱼尾纹的出现；使皮肤（特别是衰老的皮肤）变得年轻和/或恢复活力；减少皮肤脆弱性；防止和/或逆转糖胺聚糖和/或胶原蛋白的丧失；改善雌激素失衡的影响；防止皮肤萎缩；防止、减少和/或处理过度色素沉着或色素沉着不足；使皮肤变色最小化；改进皮肤色泽，光泽，透明度和/或紧实度；防止、减少和/或改善皮肤松弛；改进皮肤坚实性，饱满度，柔韧性和/或柔软度；改进原胶原蛋白和/或胶原蛋白产生；改进皮肤肌理和/或促进再肌理化；改进皮肤屏障修复和/或功能；改进皮肤轮廓的外观；恢复皮肤光泽和/或明亮；使疲劳和/或压力的皮肤病学迹象最小化；抵抗环境压力；补充皮肤中由衰老和/或绝经减少的成分；改进皮肤细胞之间的交流；增加细胞增殖和/或增加；增加由衰老和/或绝经减少的皮肤细胞代谢；延迟细胞衰老；改进皮肤增湿性；增强皮肤厚度；减缓或停止皮肤变薄；增加皮肤弹性和/或回弹性；增强去角质；改进微循环；减少和/或防止脂肪团形成；以及它们的任意组合。
在一个实施方案中，所述组合物将包含按重量约0.00001%至约20%，更通常约0.001%至约10%，包括约0.01至约1%的动力蛋白调节子。优选地，所述调节子可以是成纤维细胞中动力蛋白的上调子。还优选的，所述调节子可以是角化细胞中动力蛋白的上调子。所述调节子可以是角化细胞中动力蛋白的下调子。较不优选的（虽然仍在本发明的范围内），所述调节子可以是成纤维细胞中动力蛋白的下调子。在一个实施方案中，所述调节子在成纤维细胞和角化细胞中均为动力蛋白的上调子。也预料了调节子的组合。在一个实施方案中，所述调节子为在成纤维细胞和/或角化细胞中是动力蛋白的上调子的两种或更多种物质的组合。
将通常每天一次、两次或三次向皮肤应用所述组合物，只要是实现所希望的结果所需的。处理方案可包括每天应用至少一周、至少两周、至少四周、至少八周、或至少十二周或更多。也预料了慢性处理方案。可对组合物对于细纹和皱纹的形成或外观的影响进行定性评价（例如通过目测检查）或定量评价（例如通过显微镜或计算机辅助测量皱纹形态(例如皱纹的数目、深度、长度、面积、体积和/或宽度/单位皮肤区域）)。在一个实施方案中，将以约0.001至约100mg/cm2，更通常约0.01至约20mg/cm2，且优选约0.1至约10mg/cm2的量向皮肤应用本发明的组合物。
还料想了通过向有需要的个体的薄皮肤局部应用所述组合物而使本发明的组合物可用于处理薄皮肤。“薄皮肤”意在包括由于时序性衰老、绝经或光损伤而变薄的皮肤以及过早变薄的皮肤。在某些实施方案中，所述处理是用于男性中的薄皮肤，而其它实施方案处理女性（绝经前或绝经后）中的薄皮肤，因为相信在男性和女性（特别是不同生命阶段的女性）中皮肤随年龄变薄不同。
可预防性地采用本发明的方法来预先阻止衰老，包括在未显现出皮肤衰老迹象的个体中（最通常在年龄为25岁以下的个体中）。所述方法也可逆转或处理衰老的迹象（一旦其显现），如在年龄超过25岁的个体中所常见的，或者用于减缓此类个体中皮肤病学衰老的进展。
实施例
下列实施例描述了本发明的特定方面以阐释本发明但不应被解释为限制本发明，因为实施例仅提供可用于理解和实施本发明及其各个方面的特定方法。
实施例1
皮肤成纤维细胞中动力蛋白的年龄相关表达
将来自新生儿(n=3)和年龄为31-39岁的女性供体(n=3)的正常皮肤成纤维细胞在DMEM(10%FBS，4.5g/L葡萄糖)中铺板在10cm培养皿中中并培养至亚汇合。用冷的PBS清洗细胞并根据制造商的说明使用RNAqueous试剂盒分离RNA。使用RNA纳米芯片、通过安捷伦生物分析仪2100来证实RNA完整性和浓度。使用经分离的RNA和ABI7900HT RT-PCR仪进行基因表达分析。所使用的动力蛋白探针是智人、胞质、重链DYNC1H1，具有ABI编码DYNC1H1-Hs00300243_m1。包括了内部对照并且相对于GAPDH对动力蛋白基因表达进行了归一化。与新生儿细胞相比，在来自30+年龄的供体的细胞中发现了动力蛋白表达的显著(～14%)减少。在下面的表1中提供了固有的(经归一化的)基因表达水平。
在另一个实验中，就暴露于UV辐射后DYNC1H1的表达分析了人活组织检查。收集了来自年轻(年龄为18-25岁，n=15)和年老(年龄为45-65岁，n=15)的健康女性高加索人供体的背侧前臂(光暴露的)和上臂下(光保护的)的探查性活组织检查皮肤活组织检查，对其进行了福尔马林固定和石蜡包埋。切下了五微米的部分并置于玻片上。使用抗动力蛋白的兔多克隆抗体进行了IHC并使用与山羊抗-兔二抗相缀合的向量蓝进行观察。在较年轻的同龄组中，62%的受试者显示出增加的动力蛋白表达，而仅有33%的更年老的受试者显示出增加。这些数据显示出当需要时，更老的皮肤在产生动力蛋白方面有效性小得多。在UV暴露时基因表达水平的增加也提供在下面的表2中。
表2
Figure BDA00003424078800191
表2中的数据表示，细胞质动力蛋白的表达随年龄减少，皮肤响应于应激物（例如UV暴露）而上调动力蛋白表达的能力亦是如此。因此相信调节动力蛋白是对抗年龄和环境相关的皮肤衰老的合理方式。
实施例2
动力蛋白调节测定
在含有适当培养基的96孔经组织培养物处理的板中培养正常人皮肤成纤维细胞或角化细胞。在适当的载体(水/乙醇/丙二醇)中制作活性物质的储液。在含有10%CO2的潮湿的37°C培养箱中用测试材料或在生长培养基中稀释的相应载体对照处理细胞24小时。孵育后，从各个板中去除生长培养基并向孔中加入100μL裂解缓冲液且置于含10%CO2的37°C培养箱中30分钟。孵育末期，在冷冻板中收集细胞并置于-80°C冷冻箱中直至分析。按照制造商(Affymetrix，CA)的说明，使用采用分支DNA技术的Panomics Quantigene多重测定来分析处理后动力蛋白mRNA的改变。通过将测试结果与对照进行比较计算了细胞质动力蛋白重链DYNC1H1的mRNA的百分比增加（上调）或减少（下调）。将百分比上调或下调转换为量表分数，如下面的表3中所示。
表3
实施例3
动力蛋白的上调
根据实施例2的方法测试了各种植物提取物上调动力蛋白的能力。结果提供在下面的表4中。基于给定植物提取物的干重提供了每种提取物的浓度，所述干重是指去除了挥发性提取溶剂之后提取物的重量。所测试的细胞为角化细胞(K)或成纤维细胞(F)。
表4
植物提取物 浓度(%) 细胞类型 效果
大花鸡脚参 0.0001 K +++
鳄嘴花 0.01 K ++++
管花肉苁蓉 0.01 K ++++
刺桐 0.1 K +++
刺桐 0.01 F +
刺桐 0.001 F +
盒果藤 0.1 K ++++
白花菜 0.1 K +++
Erthrina Flabelliformis 0.01 F ++++
Erthrina Flabelliformis 0.001 K ++++
香蜡菊 0.01 K ++++
伊利诺合欢草 0.01 F ++++
Ozothamnus Obcordatus 0.01 K +++
万寿菊 0.01 K ++
万寿菊 0.001 K +++
苏木 0.01 K ++++
Medemia nobilis 0.01 K ++++
牛角瓜 0.001 F ++++
牛角瓜 0.0001 F ++++
继木 0.1 K +++
大尾摇 0.1 K +++
大尾摇 0.01 K +
山菅 0.1 K +++
黑面神 0.1 K +++
神农香菊 0.1 K +++
神农香菊 0.01 K +
接骨草 0.1 K ++++
接骨草 0.01 K +
野甘草 0.1 K ++++
野甘草 0.01 K ++
黑木相思 0.001 K +++
Clerodendrum floribundum 0.01 K ++++
Clerodendrum floribundum 0.001 K +
山麻树 0.001 K +++
车桑子 0.01 F ++++
车桑子 0.001 K +
车桑子 0.0001 K +++
澳洲茄 0.01 F ++++
澳洲茄 0.01 K ++++
澳洲茄 0.001 F ++
澳洲茄 0.001 K ++++
厚壳树 0.01 K ++
厚壳树 0.001 F ++++
厚壳树 0.001 K +
天仙果 0.001 F +
天仙果 0.001 K ++
天仙果 0.0001 F +++
天仙果 0.0001 K +
Goodenia ovata 0.01 F ++
Goodenia ovata 0.001 K ++++
Goodenia ovata 0.0001 K +++
黄海桐花 0.01 F +
黄海桐花 0.001 F ++++
黄海桐花 0.001 K ++++
普通花葵 0.01 F +
普通花葵 0.01 K ++++
白千层 0.001 K ++++
白千层 0.0001 K +++
Omolanthes populifolius 0.0001 K +++
Melicope hayesii 0.01 K ++++
Medemia nobilis 0.01 K ++++
也根据实施例2的方法测试了化合物1–5和chalmicrin上调动力蛋白的能力。结果报告在表5中。
表5
植物提取物 浓度(%) 细胞类型 效果
化合物1 0.00005 F ++
化合物2 0.0005 K ++
化合物3 0.00005 F ++
化合物4 0.00005 F ++
化合物5 0.00001 F ++
Chalmicrin 0.0001 K ++++
实施例4
动力蛋白的下调
根据实施例2的方法测试了各种化合物和植物提取物下调动力蛋白的能力。结果提供在下面的表6中，其中植物提取物的浓度是基于给定植物提取物的干重提供的。在每种情形中统计显著性都达到了p<0.05的水平或者更好。
表6
Figure BDA00003424078800241
水杨酸衍生物提供了细胞质动力蛋白重链DYNC1H1的mRNA的最大程度的下调，产生了角化细胞中45.03%的减少(p=0.02)，随后是Tliliacora Triandra，其给出了成纤维细胞中36.7%的减少(p=0.01)。
实施例5
动力蛋白的体内上调
测试了植物提取物在体内上调动力蛋白的能力。用原料在背侧前臂上处理33名年龄为30-65岁的具有II型或III型皮肤的健康女性高加索人受试者，处理3周(3个连续的回合，每个回合为半闭塞条件下5x24小时贴剂)。以随机分配在每一前臂上的五个位点上应用测试物品和载体。应用剂量为2mg/cm2。处理之后，从每个处理位点获得了2mm钻取活组织检查并在4%多聚甲醛中固定且进行加工用于IHC研究。使用抗动力蛋白的兔多克隆抗体进行了IHC并使用与山羊抗-兔二抗相缀合的向量蓝进行观察，如实施例1中所描述的。下表7中所显示的结果被表达为显示动力蛋白水平上调、无变化或下调的患者数目(N)。
表7
Figure BDA00003424078800251
如表7中所显示的，当局部应用至皮肤时，几乎所有经测试的植物提取物都在体内上调动力蛋白。而盒果藤在此研究中没有显示显著的上调或下调，基于其体外效力，相信通过使用渗透促进剂以改进向皮肤中的递送和/或增加剂量或处理持续时间将改进所述结果。
所有本文中引用的参考文献（包括专利申请和出版物）均在此以其整体通过引用而并入，并且为了所有的目的与如同每个单独的出版物或专利或专利申请被特定且单独地指明为了所有的目的以其全部通过引用而并入的程度一样。可进行本发明的许多修饰和变化而不背离其精神和范围，如对于本领域技术人员将是显然的。本文所描述的具体实施方案仅以示例的方式提供，且本发明仅受所附权利要求的条件以及所述权利要求有权要求的等同者的全部范围所限。

Claims (26)

1.用于改进人皮肤的美学外观的方法，所述方法包括向有需要的皮肤区域局部应用有效量的调节细胞质动力蛋白的细胞水平的活性试剂，其中通过测量与所述活性试剂接触过的细胞中细胞质动力蛋白的表达水平的测定来确定所述活性试剂调节细胞质动力蛋白的能力。
2.权利要求1的方法，其中所述细胞质动力蛋白为人或小鼠细胞质动力蛋白。
3.权利要求2的方法，其中所述测定测量细胞质动力蛋白重链亚基DYNC1H1的表达水平。
4.权利要求3的方法，其中所述测定测量编码重链亚基DYNC1H1的人基因DYNC1H1或小鼠基因Dync1h1的表达水平。
5.权利要求4的方法，其中通过测量相应mRNA的表达水平来确定所述编码重链亚基DYNC1H1的人基因DYNC1H1或小鼠基因Dync1h1的表达水平。
6.权利要求4的方法，其中通过定量聚合酶链式反应qPCR来测量所述mRNA的表达水平。
7.权利要求2的方法，其中所述细胞是皮肤成纤维细胞。
8.权利要求2的方法，其中所述细胞是皮肤角化细胞。
9.权利要求1的方法，其中所述试剂增加细胞质动力蛋白的表达水平。
10.权利要求1的方法，其中所述试剂降低细胞质动力蛋白的表达水平。
11.权利要求1的方法，其中所述皮肤的所述美学改进选自:
(a)处理，减少和/或防止细纹或皱纹，
(b)减小皮肤毛孔大小，
(c)改进皮肤厚度，饱满度和/或紧实度；
(d)改进皮肤柔韧性和/或柔软度；
(e)改进皮肤色泽，光泽和/或透明度；
(f)改进弹性蛋白的维持和重塑；
(g)改进皮肤肌理和/或促进再肌理化；
(h)改进皮肤屏障修复和/或功能；
(i)改进皮肤轮廓的外观；
(j)恢复皮肤光泽和/或明亮；
(k)改进由绝经减少的皮肤外观；
(l)改进皮肤增湿性；
(m)增加皮肤弹性和/或回弹性；
(n)处理，减少和/或防止皮肤松弛；或
(o)减少色素斑点。
12.鉴别可用于改进皮肤的美学外观的活性试剂的方法，所述方法包括测定候选物质调节皮肤成纤维细胞或角化细胞中动力蛋白表达的能力。
13.权利要求12的方法，其中所述测定步骤包括用所述候选物质孵育人皮肤成纤维细胞或角化细胞，以及随后测量编码细胞质动力蛋白重链亚基DYNC1H1的mRNA的水平。
14.权利要求13的方法，其中所述测量步骤是通过定量聚合酶链式反应qPCR进行的。
15.权利要求13的方法，其中所述细胞是皮肤成纤维细胞。
16.权利要求13的方法，其中所述细胞是皮肤角化细胞。
17.处理过度色素沉着的方法，所述方法包括向有需要的皮肤区域局部应用有效量的下调动力蛋白的活性试剂，其中通过测量与所述活性试剂接触过的细胞中细胞质动力蛋白的表达水平的测定来确定所述活性试剂调节细胞质动力蛋白的能力。
18.权利要求17的方法，其中所述测定步骤包括用所述候选物质孵育人皮肤角化细胞，以及随后测量编码细胞质动力蛋白重链亚基DYNC1H1的mRNA的水平。
19.处理皱纹和/或细纹的方法，所述方法包括向有需要的皮肤区域局部应用有效量的上调动力蛋白的活性试剂，其中通过测量与所述活性试剂接触过的细胞中细胞质动力蛋白的表达水平的测定来确定所述活性试剂调节细胞质动力蛋白的能力。
20.权利要求19的方法，其中所述测定步骤包括用所述候选物质孵育人皮肤成纤维细胞，以及随后测量编码细胞质动力蛋白重链亚基DYNC1H1的mRNA的水平。
21.包含有效上调皮肤成纤维细胞或角化细胞中动力蛋白的量的植物提取物和局部可接受的载体的组合物，其中所述植物提取物选自:大花鸡脚参，鳄嘴花，管花肉苁蓉，刺桐，盒果藤，白花菜，ErthrinaFlabelliformis，香蜡菊，伊利诺合欢草，Ozothamnus Obcordatus，万寿菊，苏木，Medemia nobilis，牛角瓜，继木，大尾摇，山菅，黑面神，神农香菊，接骨草，野甘草，黑木相思，Clerodendrumfloribundum，山麻树，车桑子，澳洲茄，厚壳树，天仙果，Goodeniaovata，黄海桐花，普通花葵，白千层，Omolanthes populifolius，Mammea siamensis，Clerodendron fragrans，Chalara microspora，以及它们的组合。
22.改进人皮肤美学外观的方法，所述方法包括向有需要的皮肤区域局部应用有效量的权利要求21的组合物。
23.权利要求22的方法，其中所述皮肤受到细纹和/或皱纹困扰。
24.一种组合物，其包含与有效上调皮肤成纤维细胞或角化细胞中动力蛋白的另一种植物提取物相组合的来自Melicope hayesii的提取物，以及局部可接受的载体。
25.一种组合物，其包含有效上调皮肤成纤维细胞或角化细胞中动力蛋白的量的化合物和局部可接受的载体，其中所述化合物选自:
Figure FDA00003424078700031
化合物1；
Figure FDA00003424078700041
化合物2；
Figure FDA00003424078700042
化合物3；
化合物4；和
Figure FDA00003424078700044
化合物5；
chalmicrin，及它们化妆品上可接受的盐。
26.改进人皮肤的美学外观的方法，所述方法包括向有需要的皮肤区域局部应用有效量的权利要求25的组合物。
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