TWI335218B - Ferric organic compounds, uses thereof and methods of making same - Google Patents

Description

1335218 1玖、發明說明：. 2 本發明主張美國臨時申請案序列號60/444690 (2003 3年2月19曰申請）及序列號60/447690 (2003年4月15曰 4申請）的優先權，其中的内容以參考資料合併於本申請案中 5 。 6 【發明所屬之技術領域】 7 本發明相關於含鐵有機化合物、製造含鐵有機化合物 8的方法和使用含鐵有機化合物於治療不同的疾病。 9 10 【先前技術】 11 遍及本申請案中的多個公開文獻為參考資料，這些公 12開文獻的全部揭露以參考資料的方式合併於本案中而更完 13 整的描述本發明之技術。 14 1)使用鐵的化合物 15 先前的研究和發明報導指出，使用含有三價鐵的化合 16物可以治療一些包括但不限於磷酸過剩和代謝性酸中毒的 17疾病，另有研究使用含鐵有機化合物與飲食的磷酸鹽結合 18 ，而使用含鐵的有機化合物有能力於治療腎衰竭病人之磷 I9酸過剩（美國專利案號5,753,706，1998 ;大陸專利案號 20 1 3 1 5 1 74 , 2 0 01 ; Yang W.C.^ A, Nephrol. DiaL Transplant 21 17:265:270(2G02))，可以經由給予化合物（例如轉檬酸鐵） 22而消除血液中提高的磷酸含量，一旦於溶液中，三價鐵與 23磷酸鹽鍵結且磷酸鐵化合物沉澱於胃腸道而造成飲食的磷 24酸鹽由身體有效的移除，另外由檸檬酸鐵中吸收的檸檬酸 1335218 1鹽可轉變為重碳酸鹽’其可以治療代謝性酸中毒（賢衰竭病 2 人的一般症狀）。

3 美國專利申請案號5,753,706揭露使用口服有效的J 4克劑型之結晶形式的含鐵化合物（包括檸檬酸鐵和醋酸鐵） 5與飲食的磷酸鹽鍵結而導致磷酸鹽（磷酸鐵或磷酸亞鐵）沉 6澱於胃腸道，因此防止飲食來源之可溶性磷酸鹽由口服吸 7收。因為需要溶解口服所給予之檸檬酸鐵使得三價鐵於胃 8腸道鍵結可溶性磷酸鹽，且因為結晶型之檸檬酸鐵溶解比 9例低（於37〇C下經過1(M2小時），所以需要口服給予相當 10大劑量的1克檸檬酸鐵。相關的大陸專利申請案（1315177) U也揭露相似地使用口服溶液劑型之檸檬酸鐵和相關的化合 12物於治療腎衰竭病人之鱗酸過剩。 13 14 15 16 17 18 2)三價鐵化合物的溶液化學性質 三價鐵為路易斯酸，且其於正當主 ¥為pH低於5的胃中 之化學性溶解低於在pH正常超過 一 /之小腸道，胃是溶解 二價鐵化合物作用的重要地方，且 受地万且月也是調節三價鐵與飲 食的磷酸結合之重要地方並防止磷 # , ^ β 蝌瞍到達小腸，因此減低 麟酸由小腸吸收。 19 2〇 【發明内容】 21 22 、製造這些 疾病，包括 本發明才目關於新賴形式的含鐵有機化 化合物的方法和使用這些化合物於治療不 但不限於磷酸過剩和代謝性酸中毒。 24 該新穎形式的含鐵有機化合物經由 加入鹼性金屬氫氧 1335218 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 化物於水溶性^價鐵睡賴而人 蠘疏類而合成，該鹼性金屬氫氧化物可 包括氫氧化鈉、氫氧化鉀或住盆 乂壮何其他適當的鹼性金屬氫氧 化物。該水溶性三價鐵睫麵 貝鐵盥類可包括氯化鐵六水合物或任何 其他適當的三價鐵鹽類，哕私以^ ^ Η驗性金屬虱軋化物在特定的速 率和溫度下加入而產生的_ π ^ 形式的聚鐵含氧膠體懸浮液， 該膠體懸浮液之後清洗且在 甘付疋皿度下加入固態結晶的有 機酸而於水溶液中形成含鐵的有機化合物，該有機酸可包 括摔樣酸、醋酸、異擇檬酸鐵 '號㈣、反丁稀二酸、酒 石酸或任何其他適當的有機酸，㈣穎形式的含鐵有機化 合物經由使用有機溶劑而由溶液中沉㈣，該有機溶劑可 包括乙醇、曱醇、丁醇、丙 異丙基乙醇、四虱吱喃或 任何其他適當的有機溶劑，# 產生的新穎形式的含鐵有機化 合物具有増強的溶解速率。 於一具體實例中，該新賴形式的含鐵有機化合物包括 一種新賴形式的檸檬酸鐵，該新卿式的檸樣酸鐵經由在 特定速率和溫度下加人氫氧化納於氣化鐵六水合物而合成 產生均—形式氫氧化鐵之膠體懸浮液，固㈣結晶型摔樣 酸加入至膠體懸浮液中且加熱至特定溫度範圍而於水溶液 令產生擰檬酸鐵’該新穎形式的檸檬酸鐵經由使用有機溶 劑而由溶液中沉澱出。 21 __式㈣檬酸鐵具有式C6F5(VFe且經由溶解 η速率確定具有新穎的物理特性，該化合物經由本質溶 速率方法於水中確定可能具有本f的溶解速率範圍介於 24】.9至（0 mg/cm2/min，該新穎形式的檸檬酸鐵於寬廣阳 I335218 2範圍中較市售可獲得形式的擰檬酸鐵更具水溶性，該新顆 2形式的棒檬酸鐵可能相較於市售可獲得形式的含鐵有機化 3合物或複合物具有大的活性表面區域。 " ^為它可溶性較佳，該新穎形式的含鐵有機化合物（包 6括新穎形式的檸檬酸鐵)可能更有效的使用於傳輸含鐵有機 化合物’其係經由正規口服給予受疾病（包括但不限於鱗酸 過剩和代謝性酸中毒）所困擾的病人，其對於用含鐵有機化 8合物治療有反應者。 9 本發明相關於使用新穎形式的含鐵有機化合物（包括新 10賴形式的檸檬酸鐵）於治療受對於含鐵有機化合物治療有反 11應之疾病困擾的病人。 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 本發明也相關於治療受對於含鐵有機化合物治療有效 之疾病困擾的病人的方法，包括认 巴彷绐亍病人治療有效量的含 鐵有機化合物。 【實施方式】 1.0合成新穎形式的含鐵有機化合物的方法 參考圖1 ^合成新穎形式的含鐵有冑化合物的方法 (1〇) ’起始物質包括可溶性的三價鐵鹽類（2G)，該可溶性三 價鐵鹽類可包括氯化鐵六水合物（FeCl36H2〇)或任何其他適 當的：價鐵鹽类員，接著’在特定的比例和溫度下加入鹼性 金屬氫氧化物（3G)於可純三價㈣财，於特定的比例（ m於約i〇ml/min和約2〇ml/min)和溫度範圍（較佳地 低於40。〇下加人驗性金屬氫氧化物，結果製造均一性質 1335218 1聚鐵含氧膠體懸浮液，該鹼性金屬氫氧化物可包括氫氧化 2鈉、氫氧化鉀或任何其他適當的鹼性金屬氫氧化物ο”， 3收集該膠體懸浮液之沉澱物且用蒸餾水沖洗該膠體懸浮液 (40)而移除任何可溶性雜質，沖洗過後將該沉丨殿物再次懸 5洋’將、结晶型有機酸加&沉殿物中且加熱至一特別的溫度 6範圍（較佳地介於約8〇〇c至約9〇〇c)(5〇)，該有機酸可包括 7任何適當的有機酸，框（51)列出一些可能使用的有機酸， 8包括但不限於檸檬酸、醋酸、異擰檬酸鐵、琥珀酸、反丁 9稀二酸和酒石豸’加人的有機酸讓酸與沉澱物於溶液中產 生複口物，經由加入有機溶劑而由溶液中沉澱出含鐵有機 化α物（60)，並產生新穎形式的含鐵有機化合物，可使 12用不同的有機溶劑，包括但不限於描述於框⑽之溶劑， 3例如乙醇'曱醇、丁醇、丙酮、異丙基乙醇、四氫呋喃或 14任何其他適當的有機溶劑。 2.0新穎形式的含鐵有機化合物之溶解趨勢 於本發明之車交佳具體實例中’經由上述的方法製造 之新顆形式的含鐵有機化合才勿較市售可獲得之含鐵有機化 19合物在超過較寬廣的ΡΗ程度範圍中更具有可溶性。相信 2〇增加新穎的含鐵有機化合物的可溶性造成新颖形式的含鐵 有機化σ物具有大的活性表面區域之獨特重要性。 22 23 用新穎形式的含鐵有機化合物治療疾病 新頟形式的含鐵有機化合物使用於治療磷酸過剩、代 10 1335218 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 r二：和任何其他對含鐵有機化合物治療有反應之疾 有機化^賴形式的含鐵有機化合物較市售可獲得的含鐵 有機化合物具有可溶性，較 里的s鐵有機化合物可有效 地被使用於治療受該些疾病所困擾的病人。 新賴形式的含鐵有機化合物增進溶液溶解性特別有關 於使用於治療對於含有有機化 切/α縻有效的疾病，因為 新顆形式的含鐵有機化合物更具有可溶性，當㈣口服時 將更具有效力，因此可給予低劑量，新賴形式的含鐵有機 物更具有可溶性，因此的售:獲得的含鐵有機化合 的溶解於小腸中，1^2 化合物更有效 劑量藥劑。、。 用具有較低副作用影響的低 於本發明之一具體實例中，新賴形式的檸檬酸鐵在生 理環境下較市售可獲得形式的轉檬酸鐵明顯有較高的溶液 洛解性’因此新_式的擰檬酸朗顯提供有效的改 減低口服劑量’減低口服有效檸檬酸鐵的劑量使得新穎形 式^寧檬酸鐵較市售可獲得之樺檬酸鐵提供較低的潰痛性 腸胃有害的影響，此外，增加新穎形式的擰檬酸鐵之溶解 速率將提供更快速開始與飲食的錢鍵結作用。 新穎形式的含鐵有機化合物可以給予不同的形式勺 括但不限於π服給予形式，其包括單獨新穎形式的 機化合物或混合有醫藥上可接受之載劑，口服給 可選自包括由錠劑、粉末、懸浮液、乳糜液、膠囊 '顆式 、片劑、藥丸、液體、酒精劑和含藥糖漿所組成之族群^ 1335218 1 ，該組成物可給予受對於含鐵有機化合物治療有反應的疾 2 病所困擾的人類。 3 於本發明之一較佳具體事實中，本發明提供一種具有 4增強的溶解逮率之含鐵有機化合物。 、 5 較佳地，本發明所述之含鐵有機化合物中，該有機化 6合物係選自包括由檸檬酸、醋醆、異檸檬酸鐵、琥珀酸、 7反丁烯二酸、酒石酸和其他相關的有機化合物所組成之族 8 群中。 ' 9 較佳地，本發明所述之含鐵有機化合物中，該含鐵有 10機化合物具有較習用的含鐵有機化合物大的活性表面區域 11 。 12 較佳地’本發明所述之含鐵有機化合物為口服給予的 13形式係選自包括由錠劑、粉末、懸浮液、乳糜液、膠囊、 14顆粒、片劑、藥丸、液體、酒精劑和含藥糖漿所組成之族 15 群中。 16 另一方面，於本發明之一較佳具體事實中，本發明提 Π供一種具有式C6Fs〇7.Fe和由溶解速率確定具有物理特性 18 之檸檬酸鐵。 19 較佳地，本發明所述之檸檬酸鐵具有由USP本質溶解 20速率方法於水中確定之本質的溶解速率範圍介於1.9至4.〇 21 mg/cm2/min 〇 22 較佳地，本發明所述之檸檬酸鐵具有超過16sq.m/g的 23 BET活性表面區域和如圖3顯示的等溫線BET活性表面區 24 域。 12 1335218 1 較佳地，本發明所述之擰檬酸鐵具有如圖4所顯示的 2 X射線衍射譜。 3 較佳地’本發明所述之棒檬酸鐵具有三個由熱重量分 4析（TGA)確定的過渡溫度且具有如圖5所顯示的tgA數據 5 圖表。 6 較佳地，本發明所述之檸檬酸鐵中，該檸檬酸鐵與習 7用含鐵有機化合物或複合物比較具有大的活性表面區域。 8 較佳地，本發明所述之檸檬酸鐵為口服給予的形式係 9選自包括由錠劑、粉末、懸浮液、乳糜液、膠囊、顆粒' 10片劑、藥丸、液體、酒精劑和含藥糖漿所組成之族群中。 11 另一方面，於本發明之一較佳具體事實中，本發明提 12供一種用於治療對於含鐵有機化合物治療有反應之疾病的 13 ’包括如上所述之含鐵有機化合物以及醫藥上可接受之載 14 劑。 15 較佳地’本發明所述之醫藥組成物中，該疾病為磷酸 16 過剩症或代謝性酸中毒症。 17 另一方面’於本發明之一較佳具體事實中，本發明提 18供一種用於治療對於含鐵有機化合物治療有反應之疾病的 19西藥組成物’包括如上所述之檸檬酸鐵以及醫藥上可接受 20 之載劑。 21 較佳地，本發明所述之醫藥組成物，所治療之該疾病 22為磷酸過剩症或代謝性酸令毒症。 23 另一方面’於本發明之一較佳具體事實中，本發明提 24供一種合成如上述之含鐵有機化合物之方法’包括： 13 1335218 1 a)獲得三價鐵鹽類； 2 b)將驗性金屬@ $ MW 價鐵鹽類中產生均 .的聚:徽合备M0 形式的聚鐵含氧懸浮液； 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 C)由懸浮液中單離出沉澱物； d) 加入有機酸於該沉澱物中； e) 加熱該有機酸和該沉澱物 .和 度王3鐵的有機酸溶液 0加入有機溶劑於該有機酸 化合物。 有機U液中以沉澱出含鐵有機 較佳地’本發明所述之方， τ 加入鹼性金屬氫氧卟 物的步驟包括在少於胸/m 屬虱乳化 物。 疋手下加入鹼性金屬氫氧化 較佳地，本發明所述之方法中，該 ml/min 至約 20 mi/min。 ' ^ 表 10 較佳地’本發明所述之方法中 至 20ml/inir^ 疋半"於 1 〇 ml/min 較佳地’本發明所述之方法中， 加入驗性金屬氫氣 物至三價鐵鹽類的步驟發生在低於4〇〇c的溫度下。虱虱化 較佳地’本發明所述之方法中 加入鹼性金屬氫置化 物至二彳貝鐵鹽類的步驟發生在介於 ，』ιυ l至約40。^的、、s 度下’更佳地’本發明所述之方法φ，Λ 中加入驗性金；|急g 化物至三價鐵鹽類的步驟發生在30〇c溫度下。 飞氧 較佳地，本發明所述之方法中，加埶 …、有機酸和沉，勘私 24的步驟包括加熱該有機酸和沉澱物在介於 ’ 丨於約8〇°c至約 14 i335218 2 9〇。(：溫度下；更‘佳地，本發明所述之方法中， 和沉澱物的步驟包括加熱該有機酸和沉殿物在 下0 力口熱有機酸 85°C溫度 4 6 7 8 9 10 11 12 較佳地，本發明所述之方法中， 加入有機溶劑於該有 機酸溶液中以沉澱出該含鐵有機化合物的步驟包括在加入 該有機溶劑前冷卻該有機酸·鐵溶液於低於3〇〇c溫声下°。 較佳地，本發明所述之方法中， 又 T 令部该有機酸-鐵溶液 的步驟包括冷卻該有機酸-鐵溶液在介於約1〇至約3〇。匸溫 度下；更佳地，冷卻該有機酸·鐵溶液的步驟包括冷卻該: 機酸-鐵溶液在20°C溫度下 較佳地’本發明所述之方法中， ^ 4二價鐵鹽類是氯化 鐵六水合物。

13 車交佳地’本發明所述之方法中，該有機酸係選自包括 Η由檸檬酸、醋酸、異擰檬酸鐵、破；白酸、反丁稀二酸和酒 I5 石酸所組成之族群中。 16 19 20 較佳地，本發明所述之方法中 較佳地’本發明所述之方法中 是氫氧化納或氫氧化鉀。 較佳地，本發明所述之方法中 是氫氧化鈉。 ’該有機酸是擰檬酸。 ’該鹼性金屬氫氧化物 ’該鹼性金屬氫氧化物

21 22 23 較佳地’本發明所述之方 ^ 万法中，该有機溶劑選自由乙 之 每、甲醇、丁醇、丙酮、異丙其 丙基乙知和四氫呋喃所組成 族群中。 24 另一方面 於本發明之一較佳具體事實中，本發明提 15 1335218 供一種合成如上所述之捧樣酸鐵之方法，包括： 2 a) 獲得氯化鐵六水合物； 〜形式 b) 將氫氧化鈉加入該氯化鐵六水合物中產生均 的聚鐵含氧懸浮液； c) 由懸浮液中單離出沉澱物； d) 加入結晶型檸檬酸於沉澱物中； 7 e)加熱該檸檬酸和該沉澱物而產生檸檬酸-鐵溶液· 8 f)加入有機溶劑於該轉樣酸-鐵溶液中以沉殿出兮盒 9酸鐵。 〜檸檬 10 較佳地，本發明所述之方法中，加入氫氧化鈉的步驟 11 包括加入氫氧化鈉在少於20ml/min速率下。 12 較佳地，本發明所述之方法中，該速率介於約i 〇 13 ml/min至約20 ml/min ;更佳地，本發明所述之方法中， 14 該速率介於 10 ml/min 至 20 ml/min。 15 較佳地，本發明所述之方法中，加入氫氧化鈉至氯化 16 鐵六水合物的步驟發生在低於4〇°C的溫度下。 Π 較佳地’本發明所述之方法中，加入氩氧化鈉至氯化 18 鐵六水合物的步驟發生在介於約1 〇〇C至約40°C的溫度下 19 ;更佳地，本發明所述之方法中，加入氫氧化鈉至氣化鐵 20 六水合物的步驟發生在3 0°C的溫度^。 21 較佳地，本發明所述之方法中，加熱該檸檬酸和該沉

22 澱物的步驟包括加熱該檸檬酸和該沉澱物在介於約80°C 23 至約90°C溫度下；更佳地，本發明所述之方法中，加熱 24 該檸檬酸和該沉澱物的步驟包括加熱該檸檬酸和該沉澱物 16 1335218 1 在85。0溫度下。· 2 較佳地，本發明所述之方法中，加入有機溶劑於該檸 3檬酸-鐵溶液中以沉澱出該擰檬酸鐵的步驟包括在加入該有 4 機浴劑刖冷卻該棒樣酸-鐵溶液在低於3 〇。c溫声下。 5 較佳地，本發明所述之方法中，冷卻該檸檬酸-鐵溶液 6的步驟包括冷卻該檸檬酸-鐵溶液在介於約1〇至約3〇。〇溫 7度下；更佳地，本發明所述之方法中，冷卻該擰檬酸鐵溶 8液的步驟包括冷卻該#檬酸-鐵溶液在2〇。匚溫度下。 9 較佳地，本發明所述之方法中，該有機溶劑選自包括 10由乙醇、甲醇、丁醇、丙酮、異丙基乙醇和四氣。夫喃所組 11 成之族群中。 12 另一方面，於本發明之一較佳具體事實中，本發明提 13供一種如上所述之含鐵有機化合物於治療受對於含鐵有機 14 化合物治療有反應之疾病困擾的病人之用途。 15 另一方面，於本發明之一較佳具體事實中，本發明提 W供一種如上所述之檸檬酸鐵於治療受對於含鐵有機化合物 17 治療有反應之疾病困擾的病人之用途。 18 19 20 21 22 23 較佳地，本發明所述的用途中，該疾病係選自包括由 磷酸過剩症和代謝性酸中毒症所組成之族群中。 另一方面，於本發明之一較佳具體事實巾，本發明提 供一種治療受對於含鐵有機化合物治瘆右 席有效之疾病困擾的 病人的方法，包括給予病人治療有效量的如上所述之 有機化合物。 24 較佳地，本發明所述之方法中 該疾病係選自包括由 17 1335218 磷酸過剩症和代謝性酸中毒症所組成之族群中。 4 5 另-方面，於本發明之一較佳具體事實中，本發明提 供-種治療受對於含鐵有機化合物治療有效之疾病困擾的 病人的方法，包括給予病人治療有效量的如上所述之擰檬 酸鐵。 6 較佳地，本發明所述之方法中，該疾病係選自包括由 7磷酸過剩症和代謝性酸中毒症所組成之族群中。 9 本文中所引述之文獻均以參考資料的方式併入本案。 10 本發明其他的特徵及優點將可明顯見於下列較佳具體 11事實及申請專利範圍。 ^ 實例 13 下列實施例用於示範說明本發明。這些實施例不以任 14何方式意欲限制本發明之範圍，但用於指示如何實施本發 15明的材料及方法。 17 實施例1:製造新穎形式的含鐵有機化合物之方法 18 於本發明之一具體實例中，為了製造新穎形式的檸檬 19酸鐵’其起始物質包括的氣化鐵六水合物 (FeCljl^O)溶液，將製造三價鐵與氫氧離子比例為1:3所 21需要5M氫氧化鈉的體積以少於每分鐘20毫升的速率加入 22氣化鐵六水合物溶液中，較佳地介於約每分鐘10毫升和 23約每分鐘20耄升，混合物的溫度維持低於4〇〇c，較佳地 24 "於約1〇〇C到約4〇〇c，同時加入氫氧化鈉而形成氫氧化 18 1335218 1鐵之聚鐵含氧膠體懸浮液，當力σ入氣氧化納時測量懸浮液 2的pH值，一旦ΡΗ值超過7 〇，懸浮液冷卻直到低於3〇〇c 3 ’較佳地介於約1〇°C至約3〇。〇,接著該懸浮液經由lmm 4孔大小的渡紙過渡而分散聚集物且移除大顆粒的氮氧化鐵 5沉澱物，過濾後之氫氧化鐵懸浮液進行離心而後去除上清 6液’沉澱的氫氧化鐵再次進行離心而移除任何殘餘的上^ 7液，沉澱的氫氧化鐵再次用蒸餾水懸浮，離心-再次懸浮的 8步驟重複二次以清洗氣氧化鐵沉殿物並移除水溶性雜質， 9之後將形成的氫氧化鐵沉澱物進行均質。 10 11 12 13 14 15 16 17 18 20 21 22 23 24 製造三價鐵與檸檬酸鹽的比例為1:1戶斤需要檸檬酸的 量加入於沉澱物中，將混合物於油浴中加熱至介於約 至約90°C I到混合物的顏&由橘標色轉變為日月顯的黑標 色、或直到所有的氫氧化鐵沉殿物溶解，反應物冷卻直到 低於3〇°C，較佳地介於約至約30〇C ,且測量pH值 以確定在0.8至1.5，反應物離心後收集上清液。 新穎形式的檸檬酸鐵由上清液經由加入5倍體積的有 機溶劑而沉澱出…使用不同的有機溶劑包括 。但不限於 乙醇、甲帛、丁醇、丙酮、異丙基乙醇或四氫呋蜂。下述 表1列出使用不同溶劑於溶液中形成檸檬酸鐵的相對量， -旦加^溶劑，授拌混合物直到明亮的米黃色沉殿物形成 ’將懸浮液離心並移除上清液’沉澱物與溶劑進行超過兩 次的清洗並離心，沉澱物之後在環境溫度下於真空箱經過 ^ 16小時乾燥或任何其他適當的工業步驟(例如流化床 乾燦方法），乾燥的㈣物、㈣臼研機和杵研磨且於環境溫 19 I335218 度下乾燥另外的.8至24小時，細微的沉澱物經由碾磨再 2 —次細微的磨碎且經過45篩孔大小（35μ)的篩網篩選，新 3穎形式的檸檬酸鐵粉末於真空箱中再一次乾燥或再一次經 4由流化床乾燥方法乾燥並且於環境溫度下乾燥直到乾燥一 5小時導致失去少於0.25重量。/0。 6 表1:比較經由不同有機溶劑產生的新穎形式的檸檬酸 鐵之相對百分比。 溶劑 溶液中新穎形式的 檸檬酸鐵之相對％ 檸檬酸鐵 100 異丙基乙醇 89.7 四氫吱喃 90.6 丁醇 99.8 曱醇 101.2 丙酿I — 99.8 乙醇 — 95.8

下列之化學方程式顯示描述於特別的具體實例之製造 12 新穎形式檸檬酸鐵的方法之化學反應： 13 FeCl3 + 3NaOH->Fe(〇H)3+3NaCl ⑴ 14 Fe(OH)3+C6H807->Fe(C6H507)+3H2〇 (2) 20 1335218 1 實施例2:新穎形式的檸檬酸鐵物理特性 2 新穎形式的檸檬酸鐵之化學純度經由陰離子夜體層析 3法/質量光譜儀（LC/MS)流體注射法所確定，該方法係提供 4測量所有表現於溶液中之質量離子，特別地’對於新穎形 5式的檸檬酸鐵在m/z 243.6和對於在其他相關和非-相關離 6子之溶液中之擰檬酸在m/z 190.6觀察到質量離子，使用 7 LC/MS分析也可觀察到—些檸檬酸鐵相關的和非_相關的 8物質，且確定新穎形式的檸檬酸鐵參雜小量雜質之相關純 9度，這些資料為應用新穎形式的檸檬酸鐵為醫藥級物質的 10關鍵，來自三批新穎形式的檸檬酸鐵所表現的化學純度顯 11 示為表2。 12 13 14 表2呈現新穎形式的擰檬酸鐵之化學純度 新穎形式的檸檬酸鐵組成 無水合物為基礎之 w/w百分 份 比 純化的固態檸檬酸鐵 99.4% 99.6% 99.5% 分析在溶液狀態之檸檬酸 73.1% 78.3% 76.2% 鐵和檸檬酸鐵水加合物的 内含純度 分析在溶液狀態檸檬酸的 10.3% 10.0% 8.0% 含量 金析在溶液狀態與檸檬酸 , · —* 26.3% 21.3% 23.3% 21 1335218 鐵相關物質的含詈 ------ 分析在溶液狀態與檸檬酸 卜相關的物質含量 ----- 0.6% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

市售可獲得的檸檬酸鐵比較於新 士 々貝形式的擰檬酸鐵之 本質的溶解速率，該本質的溶解速率 ^ 疋義為純的物質在固 疋的表面區域情況下的溶解速率，藥 带物物質之溶解i亲垄4〇 生物可利用性受它的固體狀態特性（έ士曰技 曰日性、無晶形、多樣 性、虱化、溶劑化性、顆粒大小和顆粒表面區域)而影響， 測量之本質的溶解速率依據這些固體狀 :0 ’ 丄曰 訂丨王且私準的經 由暴露物質之固定的表面區域於適當的溶解媒介物同么 持固定的溫度、攪拌速率和pH而測定，表3 時維 溶解速率。 本質的 表3:檸檬酸鐵在37〇C pH=8之溶液中之本 速率 樣品 丙酮加入 速 率 (ml/min) RFS-12(Sigma 市售獲 10.0 得） STM-134(參考物質） 10.0 PAN031230A(第 1 批 10.0 實驗物） 解速率 0.83 1.88 3.82

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22 1335218 PAN031230A(第·2 批 實驗物） 10.0 -—-— 4.00 ΡΑΝ031230Α(第 3 批 實驗物） 9.5 2.68 ΡΑΝ031230Α(第 4 批 實驗物） 40 ----_ 2.95 ΡΑΝ031230Α(第 5 批 實驗物） 4.4 3.13 圖2為比較新賴形式的檸檬酸鐵的溶解趨勢和市售可_ 3獲得之檸檬酸鐵之溶解趨勢 4〜由本發明方法所製造的新賴形式的棒樣酸鐵之本質的 5洛解速率平均大約大於市售可獲得之檸檬酸鐵物質所測得 6之3.8倍，相信增加新穎形式的檸檬酸鐵之溶解速率係由- 7於新穎形式的檸檬酸鐵較市售可獲得的物質具有明顯大的' 8 活性區域。 9 圖3顯示新穎形式檸檬酸鐵之BET活性區域面積等溫 10線’活性區域面積的分析係基於BET理論，其係描述質量_ 11和能量互相影響和氣體吸收至固體表面和在孔的空間期間 12相的改變現t，BET #性表Φ區域測量中，冑量單層氣體 =的體積係使用被單層吸收的氣體分子所佔據面積而測定之 14樣品表面區域，纟4為比較新顆形式的摔樣酸鐵的活性表 15面區域和市售可獲得之檸檬酸鐵化合物之活性表面區域。 23 1335218 表4:不同形式的檸檬酸鐵之BET活性表面區域 樣品 溶解速率平 均 值 (mg/cm2/min ) --- bet活性表 面區域 RFS-12-l(Sigma 市售獾撂、ι 0.76 0.61 RFS-12-2(Sigma 市隹獲得） STM-134-1(參考物質ι) STM-134-2(參考物皙2) 2.47 Γ . 16.17 STM-182-1(第1批實驗-等級 500克物質） 2.61 *---- 19.85 STM-182-2(第2批實驗-等級 5〇〇克物質） 24 ⑴ 5218 1 2 者而發明可作之不同修正及變化對於熟㈣項技術 者而έ均顯然不會偏離太鉻 桡術 已m^ 1 的範圍與精神。雖然本發明 ^ ’L，疋、較佳具體事實，必須瞭 不當地限制於該等特定具體事實上 =不應被 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 明之已述模式方面，對於|Λ以㈣j ’在實施本發 s該項技術者而言顯而易知之 多正亦被涵蓋於下列申請專利範圍之内。 何形述本發明特定的具體實例，但其不應該用任 式解釋為限制本發明之精神和範圍。 【圖式簡單說明】 (一）圖式部分 圖1為概要的圖示概述根據本發明製造新穎形式 的含鐵有機化合物之方法。 ^ 圖2為本發明新穎形式的檸檬酸鐵比較市售可獲 身于之化合物的溶解趨勢圖。 紙 圖3為吸收的體積VS.相對的壓力之等溫線圖示 月新賴形式的檸檬酸鐵之bet活性表面區域。 圖4為新穎形式的檸檬酸鐵之χ射線衍射譜。 圖5為新穎形式的檸檬酸鐵之溫度記錄分析。 (~)元件代表符號 (10)方法 (20) 可溶性的三價鐵鹽類 (21) 亂化鐵六水合物 25 1335218 1 (30)加入驗性金屬氫氧化物 ， 2 (31)氫氧化鈉和氫氧化鉀 3 (40)沖洗該膠體懸浮液 4 (50)加入結晶型有機酸且加熱 5 (5 1)檸檬酸、醋酸、異檸檬酸鐵、琥珀酸、反丁 6 烯二酸和酒石酸 7 (60)加入有機溶劑以沉澱出含鐵有機化合物 8 (61)乙醇、曱醇、丁醇、丙酮、異丙基乙醇和四 — 9 氫咬喃 10 (70)產生新穎形式的含鐵有機化合物 鬱

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Claims (1)

1335218 r 拾、申請專利範圍：: " ,· '! 1. 一種檸檬酸鐵，其係具有x 射譜顯^晶 型物質之衍射特徵，其係在％大於30。的角度時有寬峰出 現，並具有三個由熱重量分析（TGA)確定之過渡溫度其 分別是130。(：，265。(：，380。(：，以及具有纟USP本質溶解 速率方法於水中確定之本質的溶解速率範圍介於19至4 〇 mg/cm2/min。 2 .如申請專利範圍第i項所述之檸檬酸鐵，其中該 檸檬酸鐵具有大於〇.61sq m/g的活性表面區域。 3 ·如申請專利範圍第2項所述之檸檬酸鐵，其中該 檸檬酸鐵具有大於16sq m/g的活性表面區域。 4.如申請專利範圍第1至3項任一項所述之檸檬酸 鐵，其為口服給予的形式係選自包括由錠劑、粉末、懸浮 液乳糜液、膠囊、顆粒、片齊1、藥丸、液體、酒精劑和 含藥糖漿所組成之族群中。 5 . —種用於治療對於含鐵有機化合物治療有反應之 疾病的醫藥組成物，包括如申請專利範圍第1至4項任一 項所述之檸檬酸鐵以及醫藥上可接受之載劑。 、 ^ 6 .如申請專利範圍第5項所述之醫藥組成物，其中 °亥疾病為磷酸過剩或代謝性酸中毒。 7 · 一種合成含鐵有機化合物之方法，包括： a) 獲得三價鐵鹽類； b) 以小於20ml/min之速率，且溫度低於4〇艺的情況 下，將鹼性金屬i氧化物加入該三價冑鹽類中產生均一形 27 1335218 式的具氫氧化鐵沅澱物的聚鐵含氧懸浮液； c) 於pH值超過7.0，且懸浮液冷卻直到低於30°C時 ’由懸浮液中單離出該沉澱物； d) 加入有機酸於該沉澱物中； e) 加熱該有機酸和該沉澱物至8〇°c到9〇°c之溫度，而 產生含鐵的有機酸溶液’再將該含鐵的有機酸溶液冷卻至 低於30°C ;和 f) 加入有機溶劑於該有機酸溶液中以沉澱出含鐵有機 化合物，該有機溶劑選自由乙醇、曱醇'丁醇、丙_、辱 ^ 丙基乙醇和四氫呋喃所組成之族群中。 8 *如申請專利範圍第7項所述之方法，其中該步驟 (b)中將遠驗性金屬氫氧化物加入含鐵化合物中的速率係介 於 10 ml/min 至 20 ml/min。 9 ’如申請專利範圍第7項所述之方法，其中該步驟 (b)中將鹼性金屬氫氧化物加入至三價鐵鹽類係發生在介於 l〇°C至40°C的溫度。 10.如申請專利範圍第9項所述之方法，其中於步籲 驟（C)中冷卻該懸浮液以及在步驟（e)中冷卻該有機酸_鐵溶 液的溫度係介於10至30oC溫度範圍内。 1 1 .如申請專利範圍第7項所述之方法，其中該三 價鐵鹽類是氯化鐵六水合物。 1 2 .如申凊專利範圍第7項所述之方法，其中該有 機酸係選自包括由檸檬酸、醋酸、異檸檬酸鐵、破珀酸、 反丁烯二酸和酒石酸所組成之族群中。 28 1335218 1 3 .如申請專利範圍第1 2項所述之方法，其中該 有機酸是檸檬酸。 14. 如中請專利範圍第7項所述之方法，其中該驗 性金屬氫氧化物係選自於氫氧化鈉及氫氧化鉀所組成的群 組。 15. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中該 驗性金屬氫氧化物是氫氧化鈉。 1 6 . —種合成檸檬酸鐵之方法，包括： a) 獲得氯化鐵六水合物； b) 以小於2〇ml/min之速率，且溫度低於4〇£>c的情況 下，將氫氧化鈉加入該氣化鐵六水合物中產生均一形式的 具虱氧化鐵沉殿物的聚鐵含氧懸浮液； c) 於pH值超過7.0，且懸浮液冷卻直到低於3〇t5(：：時 ’由懸浮液中單離出該沉澱物； d) 加入結晶型擰檬酸於沉殿物中； e) 加熱該檸檬酸和該沉澱物至肋^到9〇〇c，而產生擦 樣Isl -鐵/谷液’再將該檸檬酸-鐵溶液冷卻至低於3 〇。匚；和 f) 加入有機溶劑於該擰檬酸_鐵溶液中以沉澱出該檸檬 酸鐵’該有機溶劑選自由乙醇、曱醇、丁醇、丙酮、異丙 基乙醇和四氟呋喃所組成的族群中。 17·如申請專利範圍第16項所述之方法，其中該 步驟（b)中將该驗性金屬氫氧化物加入含鐵化合物中的速率 係介於 10 ml/min 至 20 ml/min。 1 8 ·如申請專利範圍第1 6項所述之方法，其中該 29 步驟（b)中將氫減鈉加人至氣化鐵六水合物係發生在介於 10°c至4〇〇c的溫度。 19·如申請專利範圍第18項所述之方法，其中於 步驟(c)中冷卻該懸汗液以及在步驟⑷中冷卻該檸檬酸鐵 溶液的溫度係介於1〇至30OC的範圍内。 2 0 . -種根據申請專利範圍第7至工5項任一項所 述之方法製造之含鐵有機化合物。 2 1 · 一種根據申請專利範圍第1 6至1 9項任-項 所述之方法製造之檸檬酸鐵。 2 2 .如申請專利||图隹0 Λ κ J乾固第2 〇項所述之含鐵有機化合 物’其係為口服給予的形放 — 飞係、自包括由鍵劑、粉末、懸 浮液、乳糜液、膠囊、顆杨、μ . ^ Α — 枝片劑、藥丸、液體、酒精劑 和3藥糖聚所組成之族群中。 2 3 .如申請專利範圍笛 固第2 1項所述之檸檬酸鐵，其 係為口服給予的形式係選 延自包括由錠劑、粉末、懸浮液、 礼糜液、膠囊、顆粒、片劑 樂丸、液體、酒精劑和含藥 糖漿所組成之族群中。 2 4 · —種用於治療斟 ，、對於含鐵有機化合物治療有反應 之疾病的醫藥組成物，复和 TS ^ , 〃匕括申請專利範圍第2 0或2 2 項所述之含鐵有機化合物 及醫樂上可接受之载劑》 2 5 .如申請專利範圍 ^ ^ ^ 固第24項所述之醫藥組成物， ”中所療之疾病為磷酸 0 „ 迅剩症或代謝性酸中毒症。 2 —種用於治療 之广广从κ f於含鐵有機化合物治療有反應 之疾病的醫藥組成物，其 t #申請專利範圍第2 1或2 3 30 1335218 項所述之檸檬酸鐵以及醫藥上可接受之載劑。 2 7 ·如申請專利範圍第2 6項所述之醫藥組成物， 其中所治療之疾病為填酸過剩症或代謝性酸中毒症。 拾壹、圖式： 如次頁

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