CN100591654C - 一种可提高枸橼酸铁溶解度的精制方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种可提高枸橼酸铁溶解度的精制方法，包括：将枸橼酸铁用水溶解使成枸橼酸铁水溶液；在枸橼酸铁水溶液中加入溶剂直至有沉淀产生，所述溶剂可与水互溶或者部分溶解，但枸橼酸铁不能溶解其中，其选自醇、酮、腈、烷烃、醚、酯中任一或其组合；干燥；该方法生产的枸橼酸铁呈疏松多孔状，极易溶解，且含有的结晶水数目明确，在实际使用中可达到准确定量的效果。

Description

一种可提高枸橼酸铁溶解度的精制方法

技术领域

本发明涉及一种枸橼酸铁的制备(精制)方法，具体地说，是一种可提高枸橼酸铁溶解度的精制方法，该方法生产的枸橼酸铁呈疏松多孔状，极易溶解，且含有的结晶水数目明确，在实际使用中可达到准确定量的效果。

背景技术

枸橼酸铁又称柠檬酸铁，是一种已应用多年的化工产品，其为结构不确定的络合物，据文献记载合成枸橼酸铁的方法是以柠檬酸和氢氧化铁为原料，将柠檬酸加入氢氧化铁中，以低于60℃的温度加热，蒸发至浆状，涂布于玻璃板上，低温干燥至形成小薄片，剥离即得。这种常规的枸橼酸铁产品只能称为是粗制枸橼酸铁，呈紫褐色薄鳞片状，多年沿用下来的这种制备枸橼酸铁方法应该说有很大的随意性，只要求最终产品中以枸橼酸铁为主，对于制备过程的各条件参数和最终产品的性能没有非常明确的要求，导致产品可以溶解于水但不易快速溶解(溶解速度很慢，粒径小于100μm的，1小时以内溶解量极少，)，而枸橼酸铁的很好的药用价值及制药行业对原料的特殊要求，目前市售的即使是药用级的枸橼酸铁原料也无法满足现有需求，致使枸橼酸铁在使用时势必影响到药剂质量和作用功效，因为其溶出的速率与粉碎的粒径大小有关，因此制剂时为了得到合适的溶出，目前的做法是使用5μ或更小粒径的微粉，这样带来生产和使用时极大的不便和浪费。

总之，由于缺少一种有效的制备、精制枸橼酸铁的方法，制约了枸橼酸铁制剂的工业化生产，也影响了枸橼酸铁在医药领域中的应用。

发明内容

本发明正是基于枸橼酸铁的医药产业的需要，提出了一种可有效提高枸橼酸铁溶解度的精制方法，满足了产品的药用需求，并使之可以直接制成枸橼酸铁制剂，极大地方便了枸橼酸铁的使用。

本发明的目的在于提供一种可提高枸橼酸铁溶解度的精制方法，借助该方法调节固体成品的松密度，以制成不同密度的固体枸橼酸铁，因为得到的产品内部有极为微细的空隙，具有很大的表面积，因此极易被水溶解，解决了枸橼酸铁药用溶解度小的难题。

本发明提供了一种可提高枸橼酸铁溶解度的精制方法，包括：将枸橼酸铁用水溶解使成枸橼酸铁水溶液；在枸橼酸铁水溶液中加入溶剂直至有沉淀产生，所述溶剂选自醇、酮、腈、烷烃、醚、酯中任一或其组合，该溶剂可与水互溶或者部分溶解，但与枸橼酸铁不溶；干燥。

本发明的方法所精制得到的枸橼酸铁呈疏松多孔状，极易溶解，且含有的结晶水数目明确，在实际使用中可达到准确定量的效果。

其中上述水的用量至少为枸橼酸铁重量的10％，优选水(g)∶枸橼酸铁(g)为1∶3～1∶1C；溶剂的量(体积)至少为水(体积)的0.1倍，优选水(ml)∶溶剂(ml)为1∶0.1～2；所采用的溶剂浓度优选为10％～100％，更优选50％～75％；枸橼酸铁(g)、水(ml)和溶剂(ml)的比例最优选为1.5～2∶1∶1。

本发明所述的精制方法，其中醇为六个碳以下的醇类或其任意组合，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或异丁醇；酮为丙酮、丁酮或其组合；腈为乙腈；烷烃选自八个碳以下的烷烃或其任意组合，如正己烷、环己烷、正戊烷；醚为乙醚、异丙醚、石油醚或其任意组合；酯为甲酸乙酯、乙酸乙酯或其组合。

在本发明的方法中，所述的用水溶解优选为加热溶解，温度40℃-120℃；干燥为公知的干燥方式，一般为0-150℃的烘烤或喷雾干燥或真空干燥。

枸橼酸铁一般成红褐色透明薄片和棕色粉末，其水溶液成酸性，不易溶于冷水，但当水水温升高则会缓慢溶解，长久搅拌增加溶解；另一方面，枸橼酸铁不溶于乙醇等一些短碳链的极性有机溶剂。本发明的申请人基于枸橼酸铁的这些性质，提出了一种不同于常规过程的精制方法，该精制过程包括了使用水对枸橼酸铁进行混合加热溶解，再在枸橼酸铁的水溶液中加入可与水互溶，但与枸橼酸铁不溶的溶剂，例如醇或酮，使溶液成为混悬液，并且瞬间结晶，然后在一定的条件下干燥，用醇或酮溶剂的蒸发挥散带走水份，使干燥后的固体枸橼酸铁结构疏松，形成网状结构的混合物，达到产品速溶的效果。

大量的实验结果证明，用水先溶解再用醇或酮溶剂处理枸橼酸铁水溶液使之混悬，是一种有效的提高固体枸橼酸铁溶解度的精制方法，可使固体产物在1分钟内完全溶解。

本发明还提供一种枸橼酸铁，采用上述方法精制制得，其含有0-6个结晶水，优选含有2-5个结晶水。

本发明得到的枸橼酸铁为棕黄色或浅棕紫色疏松多孔固体颗粒或不规则微球(市售枸橼酸铁为棕褐色鳞片状结晶或粉末)，其含有的结晶水的数目与制备过程中的工艺参数的选择有关，例如，在以水溶解再加乙醇混悬的工艺中，如果20-40℃干燥，得到的产品含有约5个结晶水，40-70℃干燥，得到的产品约含有4～5个结晶水，70-90℃干燥，得到的产品约含有3～4个结晶水(例如可以是3.5)，90-110℃干燥，得到的产品大约含有2～3个结晶水，110-150℃干燥，产品大约含有1～3个结晶水，本发明中所采用的干燥可以是任何干燥方式，例如蒸干、喷雾或冷冻干燥等。本发明试图通过工艺控制结晶水数目，是为了可以在制剂和药用的时候准确定量，以此克服现有技术存在的剂量模糊的问题。

本发明所述精制方法得到的枸橼酸铁产品，显著的特点是溶解度的改善，例如，室温测试其溶解度，实验条件为100mg枸橼酸铁置于2ml纯水中，结果：市售的枸橼酸铁，粒径＜100μm，1小时内极少溶解；市售的超微粉枸橼酸铁，粒径≈5μm，1小时内大部分溶解；本发明得到的枸橼酸铁，粒径≈1000μm，10分钟内完全溶解；本发明的枸橼酸铁，粒径＜100μm，1分钟内完全溶解。

在本发明优选实施方式的示例是：将3L水(优选纯水)加热到90℃，再将枸橼酸铁5.5kg缓缓加入，陆续溶解避免过速形成局部块状物，直至固体枸橼酸铁完全溶解，将溶解后的枸橼酸铁(粘稠液体，优选搅拌至冷)缓慢注入大约3L醇溶液(95％乙醇)，继续搅拌，移入至容器中(例如不锈钢浅盘)，厚度优选1-2厘米，置于烘箱，温度40-70℃(优选约65℃)烘干即可。经过测定，干燥后的枸橼酸铁称量得5.35Kg，收率97％。

本发明的精制方法中用到的溶解用水是依据形成流体的不同粘稠度来决定其用量，一般达到可以流动即可；枸橼酸铁一旦溶于水中形成络盐就不易析出，且无特定的溶解度，在精制时须以水溶解，水的用量以流动性来决定，只要形成粘稠的流动状态的液体(包括溶液或者稠膏状粘稠液体)即可，优选为恰好是液体凝固边缘的稠膏状液体，例如在50％(g/ml)浓度时可以适应大部分的操作，但是在滚筒式制片和喷雾制粒时浓度还要适当调节；

本发明用到的与枸橼酸铁不溶的溶剂的使用量，则依所需要产品颗粒的松密度和溶解度来决定，至少是可以使溶液产生沉淀的量为基本量，一般为水的体积的0.1～2倍，也可以是稠膏体积的0.1～2倍，优选0.7～1.2倍，以乙醇为例，当用量为1.2倍以上，结晶的效果没有成线性增长，当用量为2倍以上，稠膏变稀，增加蒸发的成本，因此最优选0.8倍。同样以乙醇为例，在水(ml)-枸橼酸铁(g)为1∶1的溶液中，加入与水等量(1∶1)的乙醇，即有沉淀产生；所述与枸橼酸铁不溶的溶剂例如醇(乙醇)或酮或酯等，在本发明中所起的作用是，由水将不溶溶剂渗透到粘稠液体的枸橼酸铁微观构架中，当其和水一起蒸发离去后即可留下微观孔隙，也就是说，不溶溶剂被水带到固体结构中，占有了一定的空间，从流体到固体之间因为没有明显的相界，因此不会在凝固成固体的瞬间被析出，等到固体形成后再加热时，不溶溶剂挥发留下分子与分子之间的空隙，给未来的水分子铺好无数的毛细管孔道，加入不溶溶剂产生了膨化的效果，这一特征增加了枸橼酸铁成品的水中易溶的特性。粘稠液体脱水时一般成浆状，进一步脱水干燥成紫黑的鳞片，在5个结晶水时，其固体的色泽呈深黑紫色，随着结晶水减少时，色泽渐变浅呈棕色。

本发明在摸索制备高溶解度的枸橼酸铁的精制方法的同时，还尝试了以更简单有效的方法精制枸橼酸铁，使整个制备过程更加简化，但有可能反应时间增加，同样适于工业化生产。例如，申请人经过了大量的实验和分析发现，将枸橼酸铁溶解于15％以下的醇或酮或酯(优选乙醇)中，反应温度50-90℃搅拌直至溶解，放置冷却，析出结晶，即为高溶解度的枸橼酸铁；或者干燥溶解后的产物(粘稠溶液)，优选40-70℃烘干，也可得到高溶解度(1分钟内可完全溶解)的枸橼酸铁。

本发明的上述方法精制得到的产品，即高溶解度的枸橼酸铁，与现有技术中的枸橼酸铁相比较，具有以下特点：

1、目前已有的枸橼酸铁为棕褐色鳞片状结晶或粉末，例如图1和图3(左)中显示，是可以溶解于水但溶解速度极慢的络合物，其溶出的速率与粉碎的粒径大小有关，所以为了得到合适的溶出速率，使用时必须微粉化使成5μ或更小粒径的微粉才能一定程度上缓解溶出度的问题；本发明的精制方法得到的枸橼酸铁呈浅棕紫色疏松多孔状固体，或者是不规则微球，参见图2和图3(右)，极易溶解于水，即使粒径很大(约为1000μm)仍能在10分钟内完全溶解，解决了业界因其溶解度而困扰的难题。

2、目前已有的枸橼酸铁所含有的结晶水为未知和不可控制的混乱状态，导致需要精确计量(例如药用或者制备制剂)时无法准确定量，真正的使用量是模糊的估算剂量，使之在医药领域的施用受到限制；本发明的精制方法得到的产品可以通过调整工艺参数来控制结晶水的数目，也就是说，本发明得到的枸橼酸铁所含有的结晶水的数目是明确的，这样可以在制剂和药用的时候准确定量，基本上克服了现有技术存在的剂量不准确的问题。

3、本发明的精制后的枸橼酸铁应用在制剂领域，例如胶囊填充，其优势在于可直接使用成型的本发明得到的疏松颗粒，其固体流动性佳，溶解性优良，在过筛整粒后就可以直接使用，工序操作时不会有像现有的枸橼酸铁必须微粉所带来的不便(例如增加成本、溶解效果不好、产生大量粉尘等)。

适用于本发明的原料可以是任何来源的枸橼酸铁，例如公知方法合成得到的枸橼酸铁，或者市售的枸橼酸铁产品，在此不再一一赘述。

本发明得到的枸橼酸铁可以直接用于制药领域，例如可以直接制备成胶囊，无需进行制剂前的再加工(如粉碎)，剂量准确，溶解度明显优于同类产品。

附图说明

图1：现有技术的枸橼酸铁固体的形状；

图2：本发明得到的枸橼酸铁固体的形状；

图3：本发明的枸橼酸铁固体(右)与现有技术的枸橼酸铁(左)的对照图。

具体实施方式

实施例1：

将3L的纯化水放入容器中(例如蒸汽夹层不锈钢锅)，加热到90℃；将枸橼酸铁5.5kg缓缓加入水中，陆续溶解避免过速形成局部块状物；加热至固体枸橼酸铁完全溶解，约30分钟，液体成膏状粘稠液体准备转移。

加乙醇：将溶解后的枸橼酸铁粘稠液转到搅拌机中，在搅动逐渐冷却的粘稠液时，缓慢注入乙醇；加完3L乙醇后，继续搅拌15分钟，随后倒出到不锈钢浅盘，厚度1-2厘米。

烘干：将盘置于烘箱，烘烤温度65℃，烘烤时间24小时。

取出烘干的枸橼酸铁，收集置于大容器中，其外观(微观)形状如图2所示，称量得5.35Kg，收率97％；样品测试，该产品在10分钟内完全溶解。

实施例2：

将1L的水放入容器中，将枸橼酸铁5.5kg缓缓加入水中，加热至固体枸橼酸铁完全溶解，液体成膏状粘稠液体。

加丙酮：将溶解后的枸橼酸铁粘稠液转到搅拌机中，冷却，在粘稠液中注入丙酮1L，之后继续搅拌，随后倒出到浅盘，厚度1-2厘米。

烘干：将盘置于烘箱，烘烤温度75℃，烘烤时间24小时；取出烘干的枸橼酸铁，收集置于大容器中，称量得5.25Kg；该产品在10分钟内完全溶解。

实施例3：

将2.5L的水放入容器中，将枸橼酸铁5.5kg缓缓加入水中，加热至固体枸橼酸铁完全溶解，液体成膏状粘稠液体。

加入乙酸乙酯和乙醇：将溶解后的枸橼酸铁粘稠液转到搅拌机中，冷却，在粘稠液中注入乙酸乙酯和乙醇(1∶1)的混合溶液2L，之后继续搅拌，浓缩；喷雾干燥，取出枸橼酸铁产品，称量得5.38Kg。

实施例4

取200g枸橼酸铁，于80℃条件溶于100ml的纯化水，溶解后不再加温，此时粘稠膏状流体的比重约为1.5；注入60ml的乙醇搅拌10分钟，再缓缓加入40ml的环己烷和乙醇(1∶3)的混合溶液，持续搅拌20分钟，粘稠膏状的流体颜色变细腻的棕色；将膏液平铺搪瓷烤盘成为薄层，置真空干燥箱120℃烘烤；真空烘烤要注意热量能确实传递并维持断续的抽气维持真空度；3小时后停止加热，在维持真空的状态下冷却，降温到40℃后再取出，称量得195g。

说明：环己烷沸点81℃，比重0.78，是一个类似乙醇很好的溶剂，不溶于水，和乙醇、醚类可互溶。

样品测试，颗粒质地松脆，极易溶解。

实施例5

取50g枸橼酸铁，于80℃条件下溶于75ml的纯化水，溶解后不再加温，同时让其自然冷却降低温度到60℃以下备用，此时形成的粘稠膏状流体的比重为1.27；

配制溶剂：取40ml乙醚加40ml乙醇，将配好的溶剂缓缓注入搅拌中的枸橼酸铁膏状流体，流体色变浅，持续搅拌20分钟，将膏状流体倒到不锈钢平盘摊开；于40℃烘箱干燥不低于24小时；称量得49g。

说明：乙醚沸点34.5℃，比重0.71，单独对水时乙醚可以溶解7％，有其他溶剂如乙醇介入时，可以更好的相溶。

样品测试，颗粒质地松脆有光泽。

实施例6

取50g枸橼酸铁，于80℃条件下溶于75ml的纯化水；枸橼酸铁溶解后不再加温，令其自然冷却时，缓缓加入50ml乙腈，持续搅拌30分钟；将调制好的稀膏状流体转到搪瓷平盘上摊开，至于100℃真空干燥箱，抽真空和加热，真空加热时注意传热效果和维持真空度，干燥时间不低于24小时，称量得48.5g。

说明：乙腈沸点80℃，比重0.79，对水、乙醇、醚类都可以任意混合，因此乙腈可以单独使用，也可以用混合溶剂的形态使用。

本实施例为36小时后取出做样品测试，质地松脆。

以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims (11)

1、一种可提高枸橼酸铁溶解度的精制方法，包括：

(1)将枸橼酸铁用水溶解成为流动态的枸橼酸铁粘稠液体；

(2)在上述枸橼酸铁粘稠液体中加入溶剂直至有沉淀产生，所述溶剂选自醇、酮、腈、烷烃、醚、酯中任一或其组合，且该溶剂可与水互溶或者部分溶解，但与枸橼酸铁不溶；

(3)干燥。

2、权利要求1所述的精制方法，其中所采用的溶剂的浓度至少为10％。

3、权利要求1所述的精制方法，其中，溶解枸橼酸铁时，水与枸橼酸铁的重量比为1∶3-1∶10。

4、权利要求1或3所述的精制方法，其中溶剂的容积用量至少为水的容积的0.1倍。

5、权利要求1所述的精制方法，其中醇为六个碳以下的醇类或其组合。

6、权利要求1所述的精制方法，其中酮为丙酮、丁酮或其组合。

7、权利要求1所述的精制方法，其中烷烃选自八个碳以下的烷烃或其组合。

8、权利要求1所述的精制方法，其中醚为乙醚、异丙醚或其组合。

9、如权利要求1所述的精制方法，其中，所述溶剂为石油醚。

10、权利要求1所述的精制方法，其中酯为甲酸乙酯、乙酸乙酯或其组合。

11、权利要求1所述的精制方法，其中所述的用水溶解为用水加热溶解，温度为40℃-120℃。

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