JP4584830B2 - ランタンオキシカーボネートを製造する方法、組成物、哺乳類の高リン血症の処置の方法、およびリン酸塩を結合する方法 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

本発明は、２００２年５月２４日付け米国特許出願番号６０／３９６，９８９号、２００２年８月１４日付け米国特許出願番号６０／４０３，８６８号、２００２年１２月２日付け米国特許出願６０／４６１，１７５号及び２００３年５月２３日付け米国特許出願番号１０／４４４，７７４号に基づく優先権を主張する。なお、これらの文献の内容を参照して本願明細書に取り込む。

本発明は、希土類金属化合物に係り、特に多孔性構造を有する希土類金属化合物に関する。また、本発明は、多孔性の希土類金属化合物の製造方法及び本発明の化合物を用いた方法をも包含する。本発明の化合物は、ヒ素、セレン、アンチモンなどの金属及び三価及び五価ヒ素イオンなどの金属イオン類を結合又は吸着するのに使用し得る。従って、本発明の化合物は、水フィルター若しくはその他の装置への使用又は流動体、特に水から金属及び金属イオンを除去する方法に使用し得る。

本発明の化合物は、また、哺乳類の消化管中のリン酸などの陰イオンを結合又は吸着するのにも有用である。従って、本発明の化合物の一つの使用例には、腎臓の人工透析を行う必要のある末期の腎疾患患者における血中リン酸レベルを処理することが挙げられる。この点、フィルターを通過した後血中のリン酸含量が低減されるように、腎臓の人工透析機器に流体的に接続されたフィルターに、本発明の化合物を用いてもよい。

他の態様において、本発明の化合物は、腸内に存在するリン酸を結合するランタン又は他の希土類金属を送達し血中への移行を阻止するのに用いてもよい。本発明の化合物は、消化管や血流において、薬物の送達又はフィルター若しくは吸着体として機能させるのに使用してもよい。例えば、その材料は、消化管やその他の部位に無機化合物を送達するのに使用されてもよい。

陰イオンを高い率で吸着するには、多孔性粒子構造及び広い表面積の物質が有用であることが分かってきた。有利なことに、それらの特性により、腎臓の人工透析装置に流体的に接続されたフィルタリング装置に直接リン酸を結合するのに本発明の化合物を用いることが可能となる。

リン酸を結合するのに希土類金属水和酸化物、特にＬａ、Ｃｅ及びＹの水和酸化物を用いることは、特開昭６１−００４５２９号（１９８６年）に開示されている。同様に、米国特許第５，９６８，９７６号は、消化管中のリン酸を除去し且つ腎臓障害患者の高リン酸血症を処置する炭酸ランタンを開示する。また、この文献は、約３〜６モルの結晶水を有する水和炭酸ランタンが最も高い除去率を示す。米国特許第６，３２２，９８５号は、体内に薬物を徐々に放出するのに使用され得る、マイクロ又はナノサイズのシリコンを開示する。米国特許第５，７８２，７９２号は、関節リュウマチの処理方法を開示し、ここで、”プロテインＡ免疫吸着剤”がカートリッジ中のシリカ又はその他の不活性なバインダー上に載置され、血流から抗体を物理的に除去する。

予期せず見出されたこととして、本発明による化合物のＢＥＴ法により測定された比表面積は、その調製方法に依存し、製品の特性に有意な効果を有する。結果として、得られる化合物の特定の特性は、化合物の製造方法における１つ以上のパラメーターを変更することにより調節され得る。この点、本発明の化合物は、少なくとも１０ｍ^２／ｇのＢＥＴ比表面積を有し、少なくとも約２０ｍ^２／ｇのＢＥＴ比表面積を有してもよく、且つ、少なくとも約３５ｍ^２／ｇのＢＥＴ比表面積を有してもよい。本発明の一態様において、本発明の化合物は、約１０〜４０ｍ^２／ｇの範囲のＢＥＴ比表面積を有する。

本発明による希土類金属化合物の調製方法における改変により、例えば、通常のカーボネートに比較して異なる種類の水和又は多孔性のオキシカーボネートなどの異なる構成要素を生成し、且つ、これらの化合物は、相違し向上した特性を有することも見出された。また、本発明の方法における改変により、向上された特性を有する、異なる多孔性物理構造を生成することも分かった。

本発明の化合物、特に、ランタン化合物及びさらに特にランタンオキシカーボネートは、１０分後のリン酸濃度の初期値の少なくとも４０％を結合又は除去する。望ましくは、このランタン化合物は、１０分後のリン酸濃度の初期値の少なくとも６０％を結合又は除去する。言い換えれば、このランタン化合物及び特にランタン化合物及びさらに特に本発明のランタンオキシカーボネートは、ランタン化合物の単位グラム当たり少なくとも４５ｍｇのリン酸を結合する能力を示す。適切には、このランタン化合物は、ランタン化合物の単位グラム当たり少なくとも６０ｍｇのリン酸を結合する能力を示す。望ましくは、このランタン化合物は、ランタン化合物の単位グラム当たり少なくとも１００ｍｇのリン酸を結合する能力を示し、さらに望ましくは、ランタン化合物の単位グラム当たり少なくとも１１０ｍｇのリン酸を結合する能力を示す。

本発明によると、希土類金属化合物、特に希土類金属酸塩化物及びオキシカーボネートを提供する。オキシカーボネートは、水和又は無水物であってもよい。これらの化合物は、多孔性構造を有する粒子として本発明により製造されてもよい。本発明の希土類金属化合物粒子は、可変且つ制御可能なイオンの吸着率にて制御可能な範囲の表面積を有するように簡便に製造されてもよい。

多孔性粒子又は多孔性構造は、制御可能な表面領域を有するナノサイズからマイクロサイズの結晶から製造される。この希土類金属酸塩化物は、望ましくはランタンオキシクロライド（ＬａＯＣｌ）である。上記の希土類金属オキシカーボネート水和物は、望ましくは、ランタンオキシカーボネート水和物（Ｌａ_２Ｏ（ＣＯ_３）_２・ｘＨ_２Ｏ）である。なお、ｘは、２〜４である。この化合物は、さらに、本願明細書において、Ｌａ_２Ｏ（ＣＯ_３）_２・ｘＨ_２Ｏとも称する。上記の無水希土類金属オキシカーボネートは、望ましくは、種々の結晶体として存在する、Ｌａ２Ｏ_２ＣＯ_３又はＬａ_２ＣＯ_５で示されるランタンオキシカーボネートである。低温体としては、Ｌａ２Ｏ_２ＣＯ_３であり、高温又は長時間焼成した後に得られる形態は、Ｌａ_２ＣＯ_５である。

しかしながら、当業者は、ランタンオキシカーボネートが水和物及び無水物の混合物として存在し得ることを理解するであろう。加えて、無水ランタンオキシカーボネートは、Ｌａ_２Ｏ_２ＣＯ_３及びＬａ_２ＣＯ_５の混合物として存在してもよく、且つ、一つ以上の単一結晶体として存在してもよい。

希土類金属化合物粒子の製造方法の一例は、希土類金属塩化物溶液を調製する工程と、中間生成物を形成するように、スプレードライヤー又はその他適切な装置を用いてこの溶液に全蒸発処理を行う工程と、得た中間生成物を約５００〜１２００℃で焼成する工程とを有する。焼成工程で得た生成物は、適切な最終生成物を製造するように、洗浄、フィルタリング及び乾燥してもよい。任意で、この中間生成物は、所定の表面領域に対して水平又は垂直圧力媒体中でミリングしてもよく、且つ、その後、さらに、粉体を生成するように、その他の手段を用いてさらにスプレードライ又は乾燥してもよく、さらに、洗浄及びフィルタリングを行ってもよい。

希土類金属化合物の代替的な製造方法、特に、希土類金属化合物無水オキシカーボネート粒子の製造方法は、希土類金属酢酸溶液を調製する工程と、中間生成物を形成するように、スプレードライヤー又はその他適切な装置を用いてこの溶液に全蒸発処理を行う工程と、得た中間生成物を約４００〜７００℃で焼成する工程とを有する。焼成工程の生成物は、適切な最終生成物を製造するように、洗浄、フィルタリング及び乾燥してもよい。任意で、この中間生成物は、所定の表面領域に対して水平又は垂直圧力媒体中でミリングしてもよく、且つ、その後、さらに、粉体を生成するように、その他の手段を用いてさらにスプレードライ又は乾燥してもよく、さらに、洗浄及びフィルタリングを行ってもよい。

希土類金属化合物のさらにその他の製造方法は、希土類金属オキシカーボネート水和粒子を製造する工程を有する。希土類金属オキシカーボネート水和粒子は、希土類金属塩化物溶液を製造する工程と、撹拌しつつ約３０〜９０℃で炭酸ナトリウム溶液をゆっくり供給しながら上記の溶液を撹拌する工程と、フィルターケーキを形成するように上記の沈澱物をフィルタリングし且つ洗浄する工程と、所望の希土類金属オキシカーボネート水和物を生成するように、フィルターケーキを約１００〜１２０℃で乾燥する工程とを有する。任意で、このフィルターケーキは、乾燥し、スラリー化し、且つ、所望の表面領域に対して水平又は垂直圧力媒体ミル中にミリングしてもよく、粉体を生成するように、その他の手段により、スプレードライ又は乾燥してもよい。なお、この粉体は、その後、洗浄、フィルタリング及び乾燥してもよい。

代替的に、希土類金属オキシカーボネート水和粒子を製造する工程は、無水粒子を生成するように改変されてもよい。この改変は、約４００〜７００℃で、１〜４８時間の特定の時間で、上記の乾燥したフィルターケーキを熱処理する工程を有する。任意で、このように熱処理した生成物は、乾燥し、スラリー化し、且つ、所望の表面領域に対して水平又は垂直圧力媒体ミル中にミリングしてもよく、粉体を生成するように、その他の手段により、スプレードライ又は乾燥してもよい。なお、この粉体は、その後、洗浄、フィルタリング及び乾燥してもよい。

本発明によると、本発明の化合物は、高リン酸血症患者を処置するのに使用してもよい。この化合物は、哺乳動物に送達し得る形態に製造されてもよく、且つ、腸内からリン酸物を除去し或いは血流へのリン酸の吸収を減少させるのに使用し得る形態に製造されてもよい。例えば、この化合物は、液体溶液や懸濁液、錠剤、カプセル剤、ゲルカップ、又はその他の適切で公知の経口可能な形態を提供するように処方されてもよい。従って、本発明は、本発明の化合物の有効量を提供することを有する、高リン酸血症を処置する方法をも包含する。異なる条件で製造された上記の化合物群は、異なるオキシカーボネート類又は酸塩化物に対応し、異なる表面領域を有し、且つ、消化管内で、リン酸と異なる反応率と、ランタン又はその他の希土類金属に対する異なる溶解性とを示す。本発明により、上記の処置に必要な要件に従って、上記の特性を改変することが可能となる。

本発明の他の態様において、十分な機械的強度を有する多孔性構造として本発明に従って製造された化合物群は、希土類金属化合物と血流中のリン酸との反応によりリン酸を直接除去するように、血流が直接流動する透析機器に流体的に接続された装置内に載置されてもよい。従って、本発明は、インレットとアウトレットとを有し１つ以上の本発明の化合物をこのインレットとアウトレットとの間に配置された装置も包含する。また、本発明は、血流中のリン酸量を減少させる方法をも包含し、この方法は、血流中のリン酸量を減少させるのに十分な時間、１つ以上の本発明の化合物を血流と接触させる工程を有する。

本発明のさらにその他の態様において、本発明の化合物は、本発明の化合物がインレットとアウトレットとの間に配置されるように、インレットとアウトレットとを有するフィルター用の基材として使用されてもよい。本発明の化合物と接触するように、金属、金属イオン、リン酸又はその他のイオンを含有する流動体を上記のインレットからアウトレットを介して通過させてもよい。したがって、本発明の一態様において、流動体、例えば、水中の金属含量を減少させる方法は、水中に存在する金属の量を減少させるように、１つ以上の本発明の化合物を含有するフィルターを介して、上記の流動体を通過させる工程を有する。

（本発明の説明）
図面を参照して本発明の工程を説明する。この説明は、一般的にランタン化合物を参照するが、ランタンを使用することは、この説明を簡便とするためであって、本発明を限定するものでも、ランタン化合物にのみ請求項を限定するものでもない。事実、本願に記載の工程及び化合物類は、Ｃｅ及びＹなど、ランタンだけでなく希土類金属に同等に適用可能である。

図１を参照すると、本発明の一実施例に従った、酸塩化物化合物の製造方法、特にランタン酸塩化物化合物の製造方法を示す。第１に、塩化ランタン溶液を調製する。塩化ランタンのソースは、種々の適切なソースであってもよく、種々の特定のソースに限定されない。塩化ランタン溶液の一つのソースは、市販の塩化ランタン結晶を水又は塩酸水溶液に溶解して得られる。他のソースは、塩酸水溶液に酸化ランタンを溶解して得られる。

中間生成物を形成するように、塩化ランタン水溶液をエバポレートする。エバポレーション２０は、実質的に全体をエバポレートするような条件で行われる。望ましくは、このエバポレーションは、供給する溶液（塩化ランタン）の沸点よりも高く且つ有意な結晶成長が起こる温度よりも低い温度で行われる。得られる中間生成物は、薄膜として形成されるアモルファス固体であってもよく、或いは、球形又は球形の一部の形状を有していてもよい。

用語”実質的に全体をエバポレートする”又は”実質的に完全にエバポレートする”とは、得られる固形の中間生成物が１５％未満、望ましくは１０％未満、さらに望ましくは１％未満の自由水を含むようにエバポレートすることを参照する。用語”自由水”とは、化学的に結合されておらず、１５０℃以下の温度で加熱することにより除去され得る水を意味する。実質的に全体をエバポレートし、或いは、実質的に完全にエバポレートした後、中間生成物は、視覚し得る水分を有さなくなる。

エバポレーション工程は、スプレードライヤーで行ってもよい。この場合、中間生成物は、球体の構造又は球体の一部の構造で構成される。スプレードライヤーは、約１２０〜５００℃の吐き出し温度にて一般的に制御する。

中間生成物は、種々の適切な焼成装置３０により、約５００〜１２００℃の温度に、約２〜２４時間昇温し、その後室温に冷却することにより、焼成される。冷却された中間生成物は、焼成工程３０の終了の後残存する水溶性相を除去するように、水又は希酸に浸漬することにより洗浄４０されてもよい。

焼成工程の温度及び時間は、中間生成物の粒子径及び反応性を調節するように種々改変されてもよい。焼成により得られる粒子は、一般的に１〜１０００μｍの寸法を有する。焼成された中間生成物は、個々の結晶で構成され、それぞれは、互いに良好な物理的強度と多孔性構造とを有する構造で結合する。粒子を形成する個々の結晶は、一般的に２０ｎｍ〜１０μｍの寸法を有する。

図２に示した本発明の他の実施例によると、塩化チタン又はチタン酸塩化物の供給溶液は、種々の適切なソースにより提供される。１つのソースには、水又は塩酸溶液に無水塩化チタンを溶解することによる。最終生成物の結晶形又は粒子径に影響を与えるように、化学制御剤又は添加剤１０４をこの供給溶液に導入してもよい。１つの化学制御剤は、リン酸ナトリウムＮａ_３ＰＯ_４である。塩化チタン又はチタン酸塩化物の供給溶液は、適切な混合工程１１０において最適な化学制御剤１０４と混合される。この混合は、種々の最適な公知のミキサーを用いて行ってもよい。

供給溶液は、中間生成物、例えば、二酸化チタン（ＴｉＯ_２）を形成するようにエバポレートされる。エバポレーション１２０は、供給溶液の沸点よりも高く且つ有意な結晶成長が起こる温度よりも低い温度にて、実質的で全体的にエバポレートするように行われる。得た中間生成物は、薄膜として形成されたアモルファス固体であることが望ましく、且つ、球体又は球体の一部としての形状を有してもよい。

中間生成物は、その後、約４００〜１２００℃で、約２〜２４時間昇温した後、室温（２５℃）に冷却することにより、種々の適切な焼成装置１３０にて焼成されてもよい。冷却された中間生成物は、その後、焼成工程の後に残存する種々の水溶性相の残渣を除去するように、水又は希酸に浸漬することにより、洗浄１４０される。

本発明による製造方法は、必要とする粒子径及び空隙率を有する構造を製造するように、調節され且つ選択されてもよい。例えば、エバポレーションステップ１２０及び焼成ステップ１３０は、このことを目的として調節されてもよい。上記の粒子径及び空隙率は、血流において不活性なフィルターとして使用されるのに適切な中間生成物の構造を製造するように調節されてもよい。

洗浄されたＴｉＯ_２は、その後、無機化合物溶液に懸濁又はスラリー化される。所望する無機化合物は、希土類金属又はランタン化合物であって、特に塩化ランタンである。無機化合物溶液中のＴｉＯ_２の懸濁液は、ステップ１２０で定義したのと同様の範囲の条件下で、再び全エバポレーション１６０され、実質的で全体的なエバポレートが達成される。この点、エバポレーションステップ１２０及び１６０は、スプレードライヤーで行ってもよい。上記の無機化合物は、塩、酸化物又は酸化物塩として沈殿する。無機化合物が塩化ランタンである場合、沈殿する生成物は、ランタン酸塩化物である。下の化合物が酢酸ランタンである場合には、酸化ランタンである。

ステップ１６０の生成物は、５００〜１１００℃で、２〜２４時間、さらに焼成１７０される。焼成工程の温度及び時間は、生成物の特性及び粒子径に影響を与える。第２の焼成ステップ１７０が終了した後、その生成物を洗浄１８０してもよい。

得た生成物は、ＴｉＯ_２基材上に形成されたランタン酸塩化物又は酸化ランタンの結晶であってもよい。得た生成物は、中空の薄膜球体又は球体の一部の形態であってもよい。この球体は、約１〜１０００μｍの寸法を有し、個々に結合した粒子構造からなる。この個々の粒子は、２０ｎｍ〜１０μｍの寸法を有する。

最終生成物がＴｉＯ_２基材上のランタン酸塩化物の結晶からなる場合、これらの結晶は水和物であってもよい。この生成物は、効果的にリン酸と反応し、不溶性化合物として結合することが見出された。この最終生成物がヒトの胃及び消化管に放出される場合、存在するリン酸と結合し、胃及び消化管から血流へのリン酸の移行を減少させると考えられる。従って、本発明の生成物は、腎臓透析患者の血流におけるリン酸量を制限するのに用いてもよい。

本発明の他の実施例は、図３に示すように、無水ランタンオキシカーボネートの製造方法である。この工程において、酢酸ランタン溶液は、種々の方法で調製される。酢酸ランタン溶液の調製方法の１つは、市販の酢酸ランタン結晶を水又は塩酸溶液に溶解することである。

酢酸ランタン溶液は、中間生成物を形成するようにエバポレートされる。エバポレーション２２０は、酢酸ランタン水溶液の沸点よりも高く結晶成長が起こる温度よりも低く実質的で全体的なエバポレートが起こるような条件下で、行われる。得た中間生成物は、望ましくは、薄膜として形成されたアモルファス固体であってもよく、且つ、球体又は球体の一部の形状を有してもよい。

中間生成物は、その後、約４００〜８００℃、約２〜２４時間昇温され、その後室温に冷却することにより、種々の適切な焼成装置２３０で焼成されてもよい。冷却された生成物は、焼成ステップの後に残存する種々の水溶性相を除去するように、水又は希酸に浸漬することにより、洗浄２４０されてもよい。焼成工程の温度及び時間は、この生成物の粒子径及び反応性を調節するように種々改変されてもよい。

焼成から得られる粒子は、一般に、１〜１０００μｍの寸法を有する。焼成された粒子は、個々の結晶からなり、良好な物理的強度及び多孔性構造を有する構造に互いに結合される。この個々の結晶は、一般的に、２０ｎｍ〜１０μｍの寸法を有する。

図１、図２及び図３に示す方法により製造される生成物は、多孔性構造を有するセラミック粒子を備える。個々の粒子は、マイクロサイズの寸法を有する。これら粒子は、ナノサイズの結晶から構成され、良好な強度と空隙率を有する構造を形成するように互いに融解（ｆｕｓｅｄ）されている。

本発明の工程により製造された粒子は、以下の一般的な特性を有する：
ａ．水溶液には低い溶解性を示し、特に、非セラミック化合物に比較して、血清及び消化管液で顕著である。
ｂ．これらの中空形状により、固体粒子と比較して低いバルク密度を有する。密度の低い粒子では、消化管での滞留が起こりにくい。
ｃ．良好なリン酸結合性を有する。観察した動態では、一般的に市販の水和物であるＬａ_２（ＣＯ_３）_３・Ｈ_２Ｏ及びＬａ_２（ＣＯ_３）_３・４Ｈ_２Ｏよりも良好である。ランタン酸塩化物の場合、結合又は吸着されるリン酸量と時間との関係は、市販のランタンカーボネート水和物に比較してより線形に近い傾向となる。その初期反応率は低いが、時間とともに有意に減少しない。この挙動は、線形又は実質的に線形の結合動態と規定される。このことは、おそらく、他の陰イオンの存在下でより選択的なリン酸結合性を示すものである。
ｄ．上記のａ、ｂ及びｃの特性は、現存する生成物よりも消化管相互作用が低くなると期待される。
ｅ．これらの特定の構造及び低い溶解性に起因して、本発明の生成物は、血流に直接配置されるフィルタリング装置に使用される能力を有する。

異なる方法で、異なるランタンオキシカーボネートが調製されてきた。調製方法に依存して、広範で異なる反応率を有するランタンオキシカーボネート化合物が得られることが分かってきた。

所望のランタンオキシカーボネートは、Ｌａ_２Ｏ（ＣＯ_３）_２・ｘＨ_２Ｏであって、ｘは２〜４である。このランタンオキシカーボネートは、比較的高いリン酸除去率を示すので、好ましい。リン酸に対するランタン化合物化合物の反応性を同定するため、以下の方法を使用した。１３．７５ｇ／ｌの無水Ｎａ_２ＨＰＯ_４及び８．５ｇ／ｌのＨＣｌを含有するストック溶液を調製する。濃ＨＣｌを添加して、このストック溶液のｐＨを３に調節する。１００ｍｌのストック溶液をスターラーバー入りのビーカーに加える。ランタンオキシカーボネート粉体のサンプルのこの溶液に加える。ランタンオキシカーボネート粉体の量は、リン酸と完全に反応するのに必要なランタン量の化学量論上の量の３倍となるようにする。この懸濁液のサンプルを、液体から全ての固体を分離するフィルターを介して、間欠的に採取する。この液体サンプルに関してリン酸の分析を行う。図４は、その１０分後の結果を示し、Ｌａ_２Ｏ（ＣＯ_３）_２・ｘＨ_２Ｏは、溶液中のリン酸の８６％を除去する一方で、市販の水和ＬａカーボネートであるＬａ_２（ＣＯ_３）_３・４Ｈ_２Ｏは、同様の実験条件で３８％を除去したのみであった。

図５は、図４に示したＬａ_２Ｏ（ＣＯ_３）_２・ｘＨ_２Ｏが上述の条件下で１０分後に単位ランタン化合物当たりグラム当たり１１０ｍｇのＰＯ_４のリン酸を除去する能力を有することを示す図であって、市販のランタンカーボネートは単位グラム当たり４５ｍｇのＰＯ_４を除去するのみであった。

他の好適なランタンカーボネートは、無水ランタンオキシカーボネートであるＬａ_２Ｏ_２ＣＯ_３である。この化合物は、特に、単位化合物グラム当たりｍｇＰＯ_４で示される高いリン酸結合能を有するので、好適である。図６は、Ｌａ_２Ｏ_２ＣＯ_３が１０分後ランタン化合物の単位グラム当たり１２０ｍｇのＰＯ_４を結合した一方、参照として使用したＬａ_２（ＣＯ_３）_３・４Ｈ_２Ｏは、ランタン化合物単位グラム当たり４５ｍｇのＰＯ_４を結合するのみであることを示す。

図７は、オキシカーボネートであるＬａ_２Ｏ_２ＣＯ_３のリン酸との反応率を示す。反応の１０分後、７３％のリン酸が除去され、参照として使用した市販のランタンカーボネートは３８％を除去したのみであった。

異なるオキシカーボネートのサンプルは、以下の表１に示すような異なる方法で製造される。

各サンプルに関して、ＢＥＴ法で測定した比表面積及び反応の１０分後に残存するリン酸のフラクションを集計した。上記の表は、リン酸の初期反応率に対応する速度反応係数ｋ_１を示しており、この反応は、リン酸濃度の一次式で起こることが予測される。この反応速度定数ｋ_１は、以下の式で定義される：
ｄ［ＰＯ_４］／ｄｔ＝−ｋ_１［ＰＯ_４］
ここで、［ＰＯ_４］は、溶液中のリン酸濃度（モル／ｌ）であり、ｔは、時間（分）であり、ｋ_１は、一次反応速度定数（分^−１）である。上記の表は、初期反応率に関する速度定数を与える。つまり、この速度係数は、反応の第一分に関する実験値から算出される。

図８は、上記の比表面積と１０分反応後のリン酸量との良好な関係を示す。この試験において、反応率に影響を与える最も重要な因子は、オキシカーボネートの組成又はその製法に独立して、その比表面積である。高い比表面積は製造方法の調節又は生成物をミリングすることにより、達成されてもよい。

図９は、上記表１とそのＢＥＴ比表面積とにより与えられた一次反応速度定数をプロットすることにより同様の化合物に関して得られた良好な関係を示す。この関係は、下の方法で得られた直線により示されてもよい。言い換えれば、実験誤差の範囲内で、反応の初期率は、リン酸濃度に比例し、且つ、利用可能な比表面積に比例するようである。

種々の理論に束縛されることなく提案されるのは、観察された比表面積とリン酸濃度とに対する依存性は、リン酸ランタンＬａＰＯ_４の形成により、リン酸イオンの上記オキシカーボネートにおけるランタン原子に対する求核反応により説明され得る、ということである。例えば、上記のオキシカーボネートがＬａ_２Ｏ_３ＣＯ_３である場合、この反応は：
１／２Ｌａ_２Ｏ_２ＣＯ_３＋ＰＯ_４ ^３−＋２Ｈ_２Ｏ→ＬａＰＯ_４＋１／２Ｈ_２ＣＯ_３＋３ＯＨ⁻
で示される。
この反応率が、ＰＯ_４ ^３−イオンがオキシカーボネート及び利用可能なオキシカーボネートの領域の表面への拡散に限定される場合、図９で示した観察された関係を説明され得る。その機構は、溶解した形のランタンが存在することを必要とはしない。この理由により、第一分後の反応率の減少が説明される：オキシカーボネートの表面上でのリン酸ランタンの形成は、反応に利用可能な領域を減少させる。

一般に、ｐＨを増加した際に得られるデータが示すのは、反応率の低下である。このことは、オキシカーボネートからのカルボン酸分子の形成を促進する反応を触媒し得るヒドロニウムイオン（Ｈ_３Ｏ^＋）の濃度の減少により説明され得る。

図１０は、ランタンオキシカーボネート、特にランタンオキシカーボネート四水和物の他の製造方法を示す。第１に、塩化ランタンの水溶液を種々の方法で調製する。この溶液の調製方法の一つは、市販の塩化ランタンを水又は塩酸溶液に溶解することである。塩化ランタン溶液の別の調製方法は、塩酸溶液に酸化ランタンを溶解することである。

ＬａＣｌ_３溶液を、撹拌タンク反応器に載置する。その後、このＬａＣｌ_３溶液を、８０℃に加熱する。上記にて調製した分析用の炭酸ナトリウムを、激しく撹拌しながら２時間かけて徐々に添加する。必要な炭酸ナトリウムの量は、２モルのＬａＣｌ_３当たり６モルで算出される。必要量の炭酸ナトリウム溶液を添加する際、得られるスラリー又は懸濁液を８０℃で２時間保持する。その後、この懸濁液をフィルタリングし、且つ、清浄なろ過物を生成するように脱イオン水で洗浄する。このフィルターケーキを、１０５℃で２時間、或いは、重量が安定するまで、対流式オーブンに載置する。ＬａＣｌ_３溶液の初期のｐＨは２であり、２時間載置した後の懸濁液の最終ｐＨは５．５である。これにより、白色の粉末が生成する。得た粉末は、４水和物であるランタンオキシカーボネート（Ｌａ_２Ｏ（ＣＯ_３）_２・ｘＨ_２Ｏ）である。この化合物における水分子の数は、おおよそであり、２〜４であってもよい。

図１１は、無水ランタンオキシカーボネートの別の製造工程を示す。第１に、塩化ランタン水溶液を種々の方法で調製する。この溶液を調製する１つの方法は、市販の塩化ランタン結晶を水又は塩酸溶液に溶解することである。他の方法は、塩酸溶液に酸化ランタンを溶解することである。

このＬａＣｌ_３溶液を良好に撹拌されたタンク反応器に載置する。このＬａＣｌ_３溶液をその後８０℃の加熱する。上記で調製した分析用の炭酸ナトリウムを、激しく撹拌しながら２時間かけて添加する。必要な炭酸の量は、２モルのＬａＣｌ_３当たり６モルで算出される。必要量の炭酸ナトリウム溶液を添加する際、得られるスラリー又は懸濁液を８０℃で２時間保持する。清浄なろ過物を生成するように、（反応の副生成物である）ＮａＣｌを除去するように、この懸濁液を、その後洗浄且つフィルタリングする。このフィルターケーキを、１０５℃で２時間、或いは、重量が安定するまで、対流式オーブンに載置する。ＬａＣｌ_３溶液の初期のｐＨは２．２であり、２時間載置した後の懸濁液の最終ｐＨは５．５である。これにより、白色のランタンオキシカーボネート水和物粉末が生成される。次に、このランタンオキシカーボネート水和物をアルミナトレイに載置する。なお、このトレイは、高温のマッフルファーネスに載置されている。この白色粉末を５００℃に加熱し、３時間この温度で保持すると、無水Ｌａ_２Ｃ_２Ｏ_３が形成される。

代替的に、上段に示すように形成された無水ランタンオキシカーボネートは、３時間加熱する代わりに、５００℃で１５〜２４時間、或いは、５００℃で加熱する代わりに、６００℃で加熱してもよい。得た生成物は、同様の化学式を有するが、異なるＸ線回折走査のパターンを示し、且つ、より高い物理的高度と、より低い表面積とを有する。高い温度又はより長い焼成時間に対応する生成物は、ここでは、Ｌａ_２ＣＯ_５と規定する。

図３１は、インレット５０２とアウトレット５０４とを有する装置５００を示す。装置５００は、フィルターやその他の適当な容器の形態であってもよい。インレット５０２とアウトレット５０４との間に配置されるのは、１つ以上のオキシカーボネートの化合物の複数の形態の基材５０６である。この装置は、希土類金属化合物と血流中のリン酸との反応によりリン酸を直接除去するように、流動する血液を介した透析機器に流体的に接続されてもよい。この関係において、本発明は、血中のリン酸量を減少させる方法をも包含し、これは、血中のリン酸量を減少させるのに十分な時間、１つ以上の本発明の化合物を血液を接触させる工程を有する。

本発明のさらに他の態様によると、装置５００は、金属、金属イオン、リン酸又はその他のイオンを含有する流体がインレット５０２から基材５０６へと、本発明の化合物と接し且つアウトレット５０４を脱出するように通過されるように、流動流に設けられてもよい。従って、本発明の一態様において、例えば水などの流体中の金属量を減少させる方法は、流体を、１つ以上の本発明の化合物を有する装置５００を介して、水中に存在する金属量を減少させるように流動させる工程を有する。

以下の例は、図示を意図しており、本発明を限定するものではない。

参考例１
塩化ランタンとして１００ｇ／ｌのランタンを含有する水性溶液を、アウトレット温度２５０℃に保持しながらスプレードライヤーに注入する。スプレードライステップに対応する中間生成物は、バッグフィルターに回収される。この中間生成物を、９００℃で４時間焼成する。図１２は、２５，０００倍に拡大した、この中間生成物の走査電子顕微鏡図である。この図は、ニードル様の粒子に形成された多孔質構造を示す。この中間生成物（図１３）のＸ線回折パターンは、これがランタン酸塩化物ＬａＯＣｌからなることを示す。

リン酸に対するランタン化合物の反応性を同定するため、以下の試験を行った。１３．７５ｇ／ｌの無水Ｎａ_２ＨＰＯ_４及び８．５ｇ／ｌの塩酸を含有するストック溶液を調整した。このストック溶液のｐＨを、濃塩酸を添加して３に調節した。１００ｍｌのストック溶液をスターラーバー入りのビーカーに入れた。上述のランタン酸塩化物をこの溶液に加え懸濁液を形成させた。ランタン酸塩化物の量は、懸濁液中のランタン濃度がリン酸を完全に反応させるのに必要な化学量論上の３倍量となるようにした。この懸濁液にサンプルを一定の間欠にて、液体から全ての固体を分離するフィルターを介して採取した。この液体に関してリン酸の分析を行った。図１４は、この溶液から除去されたリン酸の率を示す。

比較例１
リン酸に対する市販のランタンの反応性を同定するため、本発明のランタン酸塩化物を使用する代わりに、市販のランタンカーボネートであるＬａ_２（ＣＯ_３）_３・Ｈ_２Ｏ及びＬａ_２（ＣＯ_３）_３・４Ｈ_２Ｏを用いることを除いては、上記の例１と同様の条件で行った。図１４上に追加した曲線は、市販のランタン化合物であるＬａ_２（ＣＯ_３）_３・Ｈ_２Ｏ及びＬａ_２（ＣＯ_３）_３・４Ｈ_２Ｏに対応するリン酸除去率を示す。図１４は、市販のランタンカーボネートを用いたリン酸除去率が初期的には速いが約３分後には遅くなることを示す。

実施例１
３３４．７５ｍＬの容量で、Ｌａ_２Ｏ_３として２９．２重量％の濃度のＬａＣｌ_３（塩化ランタン）を含有する水性塩酸溶液を４ｌのビーカーに加え、撹拌しながら８０℃に昇温した。このＬａＣｌ_３溶液の初期ｐＨは２．２であった。６３．５９ｇの炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）を含有する２６５ｍｌの水性溶液を、２時間一定流率で小型ポンプを用いて上記の加熱ビーカーに加えた。フィルター紙を適用したブフナーフィルタリング装置を用いて、ろ過物を白色粉末生成物から分離した。このフィルターケーキを、２ｌの水で４回撹拌し、反応中に形成されたＮａＣｌを洗浄するようにフィルタリングした。この洗浄されたフィルターケーキを、１０５℃、２時間、又は、重量が安定するまで、対流式オーブンに載置した。図１５は、１２０，０００倍に拡大した、この生成物の走査電子顕微鏡図である。この図は、上記化合物がニードル様の構造を呈することを示す。この生成物（図１６）のＸ線回折パターンは、ランタンオキシカーボネート水和物（Ｌａ_２Ｏ（ＣＯ_３）_２・ｘＨ_２Ｏ；ｘは２〜４）からなることを示す。

リン酸に対する上記ランタン化合物の反応性を同定するため、以下の試験を行った。１３．７５ｇ／ｌの無水Ｎａ_２ＨＰＯ_４と８．５ｇ／ｌのＨＣｌを含有するストック溶液を調製した。このストック溶液のｐＨを、濃塩酸を添加して３に調節した。１００ｍｌのストック溶液をスターラーバー入りのビーカーに載置した。上述の通り製造したランタンオキシカーボネート水和物粉末をこの溶液に添加した。このランタンオキシカーボネート水和物粉末の量は、懸濁液中のランタン量がリン酸と完全に反応するのに必要な化学量論上の３倍量となるようにした。懸濁液のサンプルを、一定間欠に、液体から全ての固体を分離するフィルターを介して、採取した。この液体サンプルについてリンの分析を行った。図１７は、溶液から除去されたリン酸の率を示す。

比較例２
リン酸に対する市販のランタンの反応性を同定するため、本発明のランタン酸塩化物の代わりに、市販のランタンカーボネートである、Ｌａ_２（ＣＯ_３）_３・Ｈ_２Ｏ及びＬａ_２（ＣＯ_３）_３・４Ｈ_２Ｏを用いたことを除いては、上記の例３の第２部分と同様の条件で検討した。図１７は、市販のランタンカーボネートである、Ｌａ_２（ＣＯ_３）_３・Ｈ_２Ｏ及びＬａ_２（ＣＯ_３）_３・４Ｈ_２Ｏを用いて除去されたリン酸の除去率を示す。図１７は、本発明によるランタンオキシカーボネートのリン酸除去率が市販のランタンカーボネートである、Ｌａ_２（ＣＯ_３）_３・Ｈ_２Ｏ及びＬａ_２（ＣＯ_３）_３・４Ｈ_２Ｏのリン酸除去率よりも速いことを示す。

実施例２
３３４．７５ｍｌの容量を有しＬａ_２Ｏ_３として２９．２重量％の濃度のＬａＣｌ_３（塩化ランタン）を含有する水性ＨＣｌ溶液を、４ｌのビーカーに添加し、撹拌しながら８０℃に昇温した。このＬａＣｌ_３溶液の初期ｐＨは、２．２であった。６３．５９ｇの炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）を含有する２６５ｍｌの水性溶液を、２時間、一定の流率にて小型ポンプを用いて上記の加熱されたビーカーに添加した。フィルター紙を適用したブフナーフィルタリング装置を用いて、ろ過物を白色粉末生成物から分離した。このフィルターケーキを、２ｌの蒸留水で４回撹拌し、反応中に形成されたＮａＣｌを洗浄するようにフィルタリングした。この洗浄されたフィルターケーキを、１０５℃、２時間、又は、重量が安定するまで、対流式オーブンに載置した。最終的に、このランタンオキシカーボネートをマッフルファーネス内のアルミニウムトレイに載置した。このファーネスの温度を５００℃に昇温し、３時間この温度で保持した。得た生成物は、無水ランタンオキシカーボネートであるＬａ_２Ｏ_２ＣＯ_３であることが同定された。

この工程を３回繰り返した。この場合、白色粉末の表面積は、２６．９５ｍ^２／ｇｍであると同定された。他の２つの例においては、その表面積及び反応率を表１に示した。図１８は、６０，０００倍に拡大したこの化合物の構造に関する走査電子顕微鏡図である。この図は、この化合物のこの構造が、約１００ｎｍの略円形粒子で構成されていることを示す。図１９は、ここで製造された生成物がＬａ_２Ｏ_２ＣＯ_３である無水ランタンオキシカーボネートであることを示すＸ線回折パターンである。

リン酸に対するこのランタン化合物の反応性を同定するため、以下の試験を行った。１３．７５ｇ／ｌの無水Ｎａ_２ＨＰＯ_４と８．５ｇ／ｌのＨＣｌとを含有するストック溶液を調製した。このストック溶液のｐＨを、濃塩酸を添加して３に調節した。１００ｍｌのストック溶液をスターラーバー入りのビーカーに載置した。上述の通り生成した無水ランタンオキシカーボネートをこの溶液に添加した。無水ランタンオキシカーボネートの量は、懸濁液中のランタン濃度がリン酸を完全に反応させるのに必要な化学量論上の３倍量となるようにした。この懸濁液のサンプルを一定の間欠にて、液体から全ての固体を分離するフィルターを介して採取した。この液体に関してリンの分析を行った。図２０は、除去されたリン酸の率を示す。

比較例３
リン酸に対する市販のランタンの反応性を同定するため、本発明のＬａ_２Ｏ_２ＣＯ_３を使用する代わりに、市販のランタンカーボネートであるＬａ_２（ＣＯ_３）_３・Ｈ_２Ｏ及びＬａ_２（ＣＯ_３）_３・４Ｈ_２Ｏを用いることを除いては、上記例５の第２部分と同様の条件で検討を行った。図２０は、市販のＬａ_２（ＣＯ_３）_３・Ｈ_２Ｏ及びＬａ_２（ＣＯ_３）_３・４Ｈ_２Ｏを用いたリン酸除去率を示す。図２０は、本発明の工程に従って製造された無水ランタンオキシカーボネートのリン酸除去率が、市販のランタンカーボネート無水物であるＬａ_２（ＣＯ_３）_３・Ｈ_２Ｏ及びＬａ_２（ＣＯ_３）_３・４Ｈ_２Ｏで観察される除去率よりも速いことを示す。

実施例３
酢酸ランタンとして１００ｇ／ｌのランタンを含有する溶液を、アウトレット温度２５０℃でスプレードライヤーに注入した。このスプレードライステップに対応する中間生成物をバッグフィルターで回収した。この中間生成物を、６００℃、４時間焼成した。図２１は、８０，０００倍に拡大したこの生成物の走査電子顕微鏡図を示す。図２２は、この生成物のＸ線回折パターンを示す。この結果は、この生成物が無水ランタンオキシカーボネートからなることを示す。このＸ線回折パターンは、この化合物の化学的成分が同様であるにも関わらず、例５に対応する回折パターンと異なる。この化合物の一般式は、Ｌａ_２ＣＯ_５である。図２１と図１８とを比較すると、本例の化合物は、例５で形成された円形の粒子とは対照的に、リーフ様及びニードル様の構造を示す。この粒子は、例えば、消化管や血流などの水性又は非水性媒体からリン酸を直接除去する装置に使用し得る。

リン酸に対するランタン化合物の反応性を同定するため、以下の試験を実施した。１３．７５ｇ／ｌの無水Ｎａ_２ＨＰＯ_４と８．５ｇ／ｌのＨＣｌを含有するストック溶液を調製した。このストック溶液のｐＨを、濃塩酸を添加して３に調節した。１００ｍｌのストック溶液をスターラーバー入りのビーカーに入れた。上述の通り生成されたＬａ_２ＣＯ_５粉末をこの溶液に添加した。ランタンオキシカーボネートの量は、懸濁液中のランタン濃度がリン酸を完全に反応させるのに必要な化学量論上の３倍量となるようにした。この懸濁液のサンプルを一定の間欠にて、液体から全ての固体を分離するフィルターを介して採取した。この液体に関してリン酸の分析を行った。図２３は、この溶液から除去されたリン酸の率を示す。

比較例４
リン酸に対する市販のランタンの反応性を同定するため、本発明に従って生成されたランタンオキシカーボネートの代わりに市販のランタンカーボネートであるＬａ_２（ＣＯ_３）_３・Ｈ_２Ｏ及びＬａ_２（ＣＯ_３）_３・４Ｈ_２Ｏを使用した。図２３は、市販のランタンカーボネートであるＬａ_２（ＣＯ_３）_３・Ｈ_２Ｏ及びＬａ_２（ＣＯ_３）_３・４Ｈ_２Ｏのリン酸除去率を示す。また、図２３は、オキシカーボネートのランタンオキシカーボネートのリン酸除去率が市販のランタンカーボネートであるＬａ_２（ＣＯ_３）_３・Ｈ_２Ｏ及びＬａ_２（ＣＯ_３）_３・４Ｈ_２Ｏの除去率よりも速いことを示す。

参考例２
塩化チタン又は１２０ｇ／ｌのＴｉと４５０ｇ／ｌのＣｌとを含有する酸塩化物の溶液に等価な２．２ｇ／ｌのリン酸ナトリウムＮａ_３ＰＯ_４を添加した。この溶液を、アウトレット温度２５０℃でスプレードライヤーに注入した。このスプレードライヤーにより得られた生成物を、１０５０℃で４時間焼成した。この生成物を、２モル／ｌのＨＣｌを用いて洗浄し、且つ、水を用いて洗浄した。図２４は、得たＴｉＯ_２の走査電子顕微鏡図を示す。この結果は、約２５０ｎｍの個々の粒子がこの構造中で互いに結合した多孔性構造であることを示す。この構造は、良好な機械的強度を示す。この材料は、血液などの流体流における不活性なフィルター材料として使用し得る。

参考例３
例９の生成物を、１００ｇ／ｌのランタンを含有する塩化ランタンの溶液に再スラリー化する。このスラリーには、重量比で約３０％のＴｉＯ_２を含有する。このスラリーを、アウトレット温度２５０℃で、スプレードライヤーにてスプレードライした。スプレードライで得た生成物を、さらに、８００℃で５時間焼成した。この生成物は、ナノサイズのランタン酸塩化物のコーティングを有する多孔性のＴｉＯ_２構造からなる。図２５は、このコートされた生成物の走査電子顕微鏡図を示す。この電子顕微鏡図は、ＴｉＯ_２粒子が数マイクロの寸法を有することを示す。ＬａＯＣｌは、長手の結晶の結晶化堆積物として存在し、約１μｍ長、０．１μｍの直径であって、ナノサイズの厚みのフィルムとしてＴｉＯ_２触媒支持表面に強固に結合している。ルチル結晶の結晶方向は、ＬａＯＣｌ結晶成長用のテンプレートとして作用する。この堆積物の粒子径は、上記の第２焼成ステップの温度を変化させることにより、ナノメートルからマイクロメートルの範囲で可変である。

図２６は、８００℃で焼成する代わりに、６００℃で焼成した際の走査電子顕微鏡図である。この結果は、ＬａＯＣｌ粒子が、より小型でより少なくＴｉＯ_２基材に結合していることを示す。図２７は、８００℃で焼成する代わりに、９００℃で焼成した生成物に対応する走査電子顕微鏡図である。この生成物は、８００℃で製造した生成物と同様であるが、ＬａＯＣｌ堆積物は、いくらか長い結晶でＴｉＯ_２支持体結晶をコートするよりコンパクトな層として存在する。図２８は、６００、８００及び９００℃で焼成した生成物に対応するＸ線回折パターンを示す。また、この図は、純ＬａＯＣｌに対応するパターンを示す。純ＬａＯＣｌパターンに現れていないピークは、ルチルＴｉＯ_２に対応する。焼成温度が上昇するにつれ、このピークは、より高く且つ狭くなる傾向にあり、このことは、ＬａＯＣｌと同様ＴｉＯ_２の結晶寸法が温度と共に増加することを示す。

実施例４
３３４．７５ｍｌの容量を有しＬａ_２Ｏ_３として２９．２重量％の濃度のＬａＣｌ_３（塩化ランタン）を含有する水性ＨＣｌ溶液を、４ｌのビーカーに添加し、撹拌しながら８０℃に昇温した。ＬａＣｌ_３溶液の初期ｐＨは、２．２であった。６３．５９ｇの炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）を含有する２６５ｍｌの水性溶液を、２時間、一定流率で小型ポンプを用いて、上記の加熱したビーカーに添加した。フィルター紙を適用したブフナーフィルタリング装置を用いて、ろ過物を白色粉末生成物から分離した。このフィルターケーキを、２ｌの水で４回撹拌し、反応中に形成されたＮａＣｌを洗浄するようにフィルタリングした。この洗浄されたフィルターケーキを、１０５℃、２時間、又は、重量が安定するまで、対流式オーブンに載置した。この生成物のＸ線回折パターンは、この生成物が水和ランタンオキシカーボネートであるＬａ_２Ｏ（ＣＯ_３）_２・ｘＨ_２Ｏ（ｘは２〜４）からなることを示す。この生成物の表面積を、ＢＥＴ法を用いて同定した。この試験を３回繰返し、表１に示すとおり、若干異なる表面積と異なる反応率を得た。

実施例５
６匹のビーグルイヌに、ランタンオキシカーボネートであるＬａ_２Ｏ（ＣＯ_３）_２・ｘＨ_２Ｏ（化合物Ａ）又はＬａ_２Ｏ_２ＣＯ_３（化合物Ｂ）のカプセルを、２２５０ｍｇのランタンとして交差的（ｃｒｏｓｓ−ｏｖｅｒ ｄｅｓｉｇｎ）に、１日２回（６時間空けて）経口投与した。投与は、エサを給餌した後３０分後に行った。交差アーム（ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ ａｒｍ）間で、少なくとも１４日のウォッシュアウトを設定した。投与後１．５、３、６、７．５、９、１２、２４、３６、４８、６０及び７２時間後血漿を採取し、ＩＣＰ−ＭＳを用いてランタンの分析を行った。投与前及び約２４時間後に、尿をカテーテルで採取し、クレアチニン及びリン濃度を測定した。

リン結合のマーカーである尿中リン排出減少（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）が観察された。尿へのリン排出値を以下の表２に示す。

血漿ランタン曝露：上記イヌにおける全体的な血漿ランタン曝露を以下の表３に示す。その血漿濃度曲線を図２９に示す。

実施例６−ラットにおける第１のｉｎ ｖｉｖｏ試験
６匹のＳＤラットのグループに、２週間かけて２ステージで腎臓摘出を５／６（５／６ｔｈ）で行い、ランダムに処置する前にさらに２週間回復させた。これらグループに、ビヒクル（０．５重量％のカルボキシメチルセルロース）又はビヒクルに懸濁したランタンオキシカーボネートＡ若しくはＢを投与し、１４日間、一日一回、口腔内を洗浄した（１０ｍｌ／ｋｇ／日）。投与量は、ランタンとして３１４ｍｇ／ｋｇ／日で行った。投与は、各日において、ダークサイクル（給餌）の直前に行った。尿サンプル（２４時間）を手術前に採取し、処置を開始する前には、処理期間中、１週間に２度行った。容量及びリン濃度を測定した。

給餌−準能期間及び手術期間中、動物にＴｅｋｌａｄリン酸含有エサ（０．５％Ｃａ、０．３％Ｐ；Ｔｅｋｌａｄカタログ番号ＴＤ８５３４３）を自由に給餌した。処置期間の開始時に、前週でのビヒクル投与した動物の平均えさ消費量に基づいて、動物をペアフィード（ｐａｉｒ ｆｅｄ）した。

５／６腎臓摘出−１週間の順応期間の後、全ての動物に関して５／６腎臓摘出を行った。この手術は、２ステージで行った。第１に、左腎動脈の２つの下部ブランチを結紮した。１週間後、右の腎臓を摘出した。各手術の後、ケタミン／キシラジン混液（Ｋｅｔａｊｅｃｔ１００ｍｇ／ｍｌ及びＸｙｌａｊｅｃｔ２０ｍｇ／ｍｌ）を１０ｍｌ／ｋｇにて、静注投与して動物を麻酔した。各手術の後、術後の疼痛を緩和するため、０．２５ｍｇ／ｋｇのブプレノルフィンを投与した。手術の後、処置を開始するまで２週間動物を安静させた。

尿中リン排出を示す結果を図３０に示した。この結果は、無処置ラットに比較して、ランタンオキシカーボネートの投与の後、食事由来のリン結合のマーカーであるリン排出が減少することを示す。

実施例７：ラットでの第２のｉｎ ｖｉｖｏ試験
６匹の幼齢のオスＳＤラットを各グループでランダムに指定した。試験事項は、ランタンオキシカーボネートであるＬａ_２Ｏ_２ＣＯ_３及びＬａ_２ＣＯ_５（化合物Ｂ及び化合物Ｃ）であって、各試験で食事の０．３及び０．６％で行った。試験項目の場所で、Ｓｉｇｍａｃｅｌｌセルロースを給餌される追加のコントロールグループを存在させた。

この試験項目を、Ｔｅｋｌａｄ７０１２ＣＭ食事と完全に混和した。全てのグループに、等価な量の給餌を行った。

表４は、各グループの給餌成分の概略である。

ラットは、使用前、少なくとも５日間、動物ケ−ジ内部に保持し、個々にステンレス製の保持ケ−ジ内に収納した。試験第１日目、試験給餌とともに代謝ケ−ジ内部に動物を個々に載置した。各２４時間毎、尿及び糞の排出量を測定し、採取し、且つ、動物の健康状態を検討した。この試験を４日間継続した。試験の各日における食事消費量を記録した。開始時及び終了時の動物の重量を記録した。

コントロール（グループＩ）並びに高投与量のオキシカーボネートグループ（グループＩＩＩ及びＶ）からレトロオービタルブリーディング（ｒｅｔｒｏ−ｏｒｂｉｔａｌ ｂｌｅｅｄｉｎｇ）を介して、血漿サンプルを採取した。これらラットをその後、ＩＡＣＵＣ試験プロトコールに準拠してＣＯ_２で安楽死させた。

リン、カルシウム及びクレアチニン濃度に関して、日立製９１２アナライザーによりロッシュ試薬を使用して尿サンプルを分析した。１日当たりのリンの尿排出を、各日の尿容量とリン濃度とから、各ラットに関して算出した。グループ間で、動物重量、尿容量又はクレアチニン排出に有意な差異は見られなかった。食事消費量も、全ての群で良好であった。

ランタンの投与量は、食事中のリン量に比較して比較的低いにも関わらず、食事に０．３又は０．６％のランタンを添加した際のリン排出は、下記の表５のように減少した。表５は、試験の２、３及び４日を通じた尿中リン酸レベルを示す。尿中リン排出は、食事中のリン結合のマーカーである。

例
２４の異なる元素に関して８つの異なる化合物の結合能を検討する試験を行った。試験した化合物を表６に示す。

この試験の主目的は、飲料水からヒ素及びセレンを除去するのに使用する観点から、これらの元素を化合物が結合する効率を検討することである。２１の異なる陰イオンについても、さらに可能性を検討した。この試験は、以下の通り行った。

表６に示す化合物を水及びスパイク溶液に添加し、室温にて１８時間、激しく撹拌した。サンプルをフィルタリングし、ろ過物に関して、Ｓｂ、Ａｓ、Ｂｅ、Ｃｄ、Ｃａ、Ｃｒ、Ｃｏ、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｐｂ、Ｍｇ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｎｉ、Ｓｅ、Ｔｌ、Ｔｉ、Ｖ、Ｚｎ、Ａｌ、Ｂａ、Ｂ、Ａｇ及びＰを含む元素の分析を行った。

スパイク溶液は以下の通り調製した：
１．５００ｍｌのシリンダーに４００ｍｌの脱イオン水を添加
２．上述の元素を含有する標準溶液１ｍｇ／ｌを調製するように、上記の元素の標準溶液を添加
３．脱イオン水で５００ｍｌに希釈
試験は以下の通り行った：
１．上記の各化合物を０．５０ｇ計量し、それぞれ、５０ｍｌの遠心管に投入
２．それぞれに上記のスパイク溶液３０ｍｌを添加
３．キャップを強固に締め、１８時間激しく撹拌
４．各遠心管から０．２μｍのシリンジフィルターを用いてフィルタリングし、〜６ｍｌのろ過物を採取
５．このろ過物を２％ＨＮＯ_３で１：２に希釈し、１％ＨＮＯ_３となるように調製
６．分析を実施
この試験結果を表７に示す。

ヒ素及びセレンの両者を除去する最も効率の良い化合物は、チタンをベースとした化合物５及び６であるようである。本発明の工程により製造されたランタンオキシカーボネート類は、少なくとも９０％のヒ素を除去した。セレンの除去におけるこれらの効率は、７０〜８０％である。市販のランタンカーボネート（表６中４）は、最も効率が低い。

これらの試験結果は、本発明の工程に従って製造されたランタン及びチタン化合物もまた、溶液からＳｂ、Ｃｒ、Ｐｂ及びＭｏを除去する効率が高い。また、上述の例において論述したように、リンの効率的な除去が確認される。

特定の実施例と共に本発明を説明してきたが、上述の説明の観点で、当業者は、多くの代替、改変及び変法を想到し得ることを理解すべきである。従って、本発明は、本願に添付した請求項の精神及び範囲に包含されるこれらの代替、改変及び変法の全てを包含することを意図するものである。

ＬａＯＣｌ（ランタン酸塩化物）を生成する、本発明による工程の一般的なフローシートである。 コートされた二酸化チタン構造を生成する、本発明による工程のフローシートである。 ランタンオキシカーボネートを生成する、本発明による工程のフローシートである。 本発明の方法により製造されたＬａＯ（ＣＯ_３）_２・ｘＨ_２Ｏ（ｘは２〜４）を用いた、経時的な、溶液からのリン酸除去率を示すグラフであって、同様の条件下、市販のグレードのランタンカーボネート類であるＬａ_２（ＣＯ_３）_３・４Ｈ_２Ｏを用いたリン酸除去率とを比較したグラフである。 高リン酸血症を処置する薬物として使用したランタン化合物単位ｇ当たりの時間に対する溶液中から除去されたリン酸量を示すグラフであって、この薬物の一例は、本発明の工程により製造されたＬａＯ（ＣＯ_３）_２・ｘＨ_２Ｏ（ｘは２〜４）である。 高リン酸血症を処置する薬物として使用したランタン化合物単位ｇ当たりの時間に対する溶液中から除去されたリン酸量を示すグラフであって、この薬物の一例は、本発明の工程により製造されたＬａＯ_２ＣＯ_３であり、比較例としてランタンカーボネートの一種であるＬａ_２（ＣＯ_３）_３・４Ｈ_２Ｏを用いた。 本発明の工程により製造されたＬａ_２Ｏ_２ＣＯ_３を用いて、経時的に除去されるリン酸の百分率を示すグラフであって、比較として、ランタンカーボネート類の市販品であるＬａ_２（ＣＯ_３）_３・４Ｈ_２Ｏにより除去されたリン酸の百分率を用いた。 本発明の工程により製造されたオキシカーボネート類の比表面積とこのオキシカーボネートを添加した１０分後に溶液から結合又は除去されたリン酸量との関係を示すグラフである。 本発明のオキシカーボネートの比表面積とリン酸の初期反応率から算出された第１反応速度定数との線形性を示すグラフである。 無水ランタンオキシカーボネートであるＬａ_２（ＣＯ_３）２・ｘＨ_２Ｏを生成する本発明による工程のフローシートである。 無水ランタンオキシカーボネートであるＬａ_２Ｏ_２ＣＯ_３又はＬａ_２ＣＯ_５を生成する本発明による工程のフローシートである。 本発明の工程により製造されたランタン酸塩化物の走査電子顕微鏡図である。 本発明の工程により製造されたランタン酸塩化物の一種ＬａＯＣｌのＸ線回折走査の図であって、標準的なランタン酸塩化物と比較した。 本発明の工程により製造されたＬａＯＣｌを用いた、経時的に溶液から除去されたリン酸の百分率を示すグラフであって、比較として、同様の条件で、市販のランタンカーボネートであるＬａ_２（ＣＯ_３）_３・Ｈ_２Ｏ及びＬａ_２（ＣＯ_３）_３・４Ｈ_２Ｏを用いて除去されたリン酸量を示した。 Ｌａ_２Ｏ（ＣＯ_３）_２・ｘＨ_２Ｏ（ｘは２〜４）の走査電子顕微鏡図である。 本発明による製造されたＬａ_２Ｏ（ＣＯ_３）_２・ｘＨ_２Ｏ（ｘは２〜４）のＸ線回折走査の図であって、比較として、Ｌａ_２Ｏ（ＣＯ_３）_２・ｘＨ_２Ｏ（ｘは２〜４）を示す。 Ｌａ_２Ｏ（ＣＯ_３）_２・ｘＨ_２Ｏを用いた溶液からのリン酸の除去率を示すグラフであって、比較として、市販のＬａ_２（ＣＯ_３）_３・Ｈ_２Ｏ及びＬａ_２（ＣＯ_３）_３・４Ｈ_２Ｏを同条件で用いた。 無水ランタンオキシカーボネートであるＬａ_２Ｏ_２ＣＯ_３の走査電子顕微鏡図である。 本発明により製造された無水Ｌａ_２Ｏ_２ＣＯ_３のＸ線回折走査の図であって、比較としてＬａ_２Ｏ_２ＣＯ_３を用いた。 オキシカーボネートの工程により製造されたＬａ_２Ｏ_２ＣＯ_３にて得られたリン酸除去率であって、比較として、市販のＬａ_２（ＣＯ_３）_３・Ｈ_２Ｏ及びＬａ_２（ＣＯ_３）_３・４Ｈ_２Ｏを用いた。 本発明により製造されたＬａ_２ＣＯ_５の走査電子顕微鏡図である。 本発明により製造された無水Ｌａ_２ＣＯ_５のＸ線回折走査の図であって、比較としてＬａ_２ＣＯ_５を用いた。 本発明の工程により製造されたＬａ_２Ｏ_５により得られるリン酸除去率を示すグラフであって、市販のＬａ_２（ＣＯ_３）_３・Ｈ_２Ｏ及びＬａ_２（ＣＯ_３）_３・４Ｈ_２Ｏを比較として用いた。 オキシカーボネートの工程により製造されたＴｉＯ_２支持体材料の走査電子顕微鏡図である。 本発明の工程により製造された、８００℃で焼成したＬａＯＣｌでコートしたＴｉＯ_２構造の走査電子顕微鏡図である。 本発明の工程により製造された、６００℃で焼成したＬａＯＣｌでコートしたＴｉＯ_２構造の走査電子顕微鏡図である。 本発明の工程により製造された、９００℃で焼成したＬａＯＣｌでコートしたＴｉＯ_２構造の走査電子顕微鏡図である。 本発明の工程により、異なる温度で焼成してＬａＯＣｌでコートしたＴｉＯ_２のＸ線走査の図であって、比較として、純ＬａＯＣｌを用いた。 本発明の工程により製造されたランタンオキシカーボネート類で処理したイヌに関して血漿中の経時的なランタン濃度の変化を示すグラフである。 オキシカーボネートの工程により製造されたランタンオキシカーボネート類で処理したラットにおける尿中の経時的なリン濃度の変化を示すグラフであって、比較として無処理のラットを用いた。 インレット、アウトレット及びインレットとアウトレットとの間に配置した１つ以上の本発明の化合物を有する装置を示す。

Claims (33)

1. ランタンオキシカーボネートを製造する方法であって、
   ３０℃〜９０℃の温度で、ランタン塩化物を炭酸塩と反応させるステップと、
   得られた沈殿物を回収するステップと、
   ４００℃から７００℃の温度で、前記沈殿物を熱処理して、ＢＥＴ比表面積が少なくとも約１０ｍ ^２／ｇのランタンオキシカーボネートを生成するステップと、
   を有する方法。
2. 前記ランタン塩化物を炭酸塩と反応させるステップは、８０℃から９０℃の間の温度で行われることを特徴とする請求項１に記載の方法。
3. 前記炭酸塩は、炭酸ナトリウムを有することを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
4. 前記沈殿物は、６００℃未満の温度で加熱されることを特徴とする請求項３に記載の方法。
5. 前記ランタンオキシカーボネートは、無水和Ｌａ_２Ｏ_２ＣＯ_３であることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
6. 前記ランタンオキシカーボネートは、無水和Ｌａ_２Ｏ_２ＣＯ_３であることを特徴とする請求項３に記載の方法。
7. 前記ランタンオキシカーボネートは、無水和Ｌａ_２Ｏ_２ＣＯ_３であることを特徴とする請求項４に記載の方法。
8. 前記ランタンオキシカーボネートは、結晶質であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
9. 前記ランタンオキシカーボネートは、Ｌａ_２ＣＯ_５であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
10. 少なくとも約１０ｍ^２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する結晶質ランタンオキシカーボネートを有し、
    約３のｐＨで１０分後に、初期リン酸塩含有量の少なくとも約４０％のリン酸結合能を示す組成物。
11. 前記ランタンオキシカーボネートは、Ｌａ_２Ｏ_２ＣＯ_３であることを特徴とする請求項１０に記載の組成物。
12. 前記ランタンオキシカーボネートは、無水和物であることを特徴とする請求項１１に記載の組成物。
13. 前記ランタンオキシカーボネートは、Ｌａ_２ＣＯ_５であることを特徴とする請求項１０に記載の組成物。
14. 前記ランタンオキシカーボネートは、無水和物であることを特徴とする請求項１３に記載の組成物。
15. 前記ランタンオキシカーボネートは、寸法が１乃至１０００ミクロンの粒子の形態であることを特徴とする請求項１０乃至１３のいずれか一つに記載の組成物。
16. 前記粒子は、個々の結晶を有し、該結晶は、２０ｎｍから１０μｍの間の寸法であることを特徴とする請求項１５に記載の組成物。
17. 液体溶液、懸濁液、錠剤、カプセル、およびゲルカップからなる群から選定された経口摂取の形態であることを特徴とする請求項１０乃至１６のいずれか一つに記載の組成物。
18. 哺乳類の高リン血症の処置の方法であって、
    少なくとも約１０ｍ^２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する結晶質ランタンオキシカーボネートを有し、約３のｐＨで１０分後に、初期リン酸塩濃度の少なくとも約４０％のリン酸結合能を示す組成物の有効量を投与するステップを有する方法。
19. 前記ランタンオキシカーボネートは、Ｌａ_２Ｏ_２ＣＯ_３であることを特徴とする請求項１８に記載の方法。
20. 前記ランタンオキシカーボネートは、無水和物であることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
21. 前記ランタンオキシカーボネートは、Ｌａ_２ＣＯ_５であることを特徴とする請求項１８に記載の方法。
22. 前記ランタンオキシカーボネートは、無水和物であることを特徴とする請求項２１に記載の方法。
23. 前記ランタンオキシカーボネートは、寸法が１乃至１０００ミクロンの粒子の形態であることを特徴とする請求項１８乃至２２のいずれか一つに記載の方法。
24. 前記粒子は、個々の結晶を有し、該結晶は、２０ｎｍから１０μｍの間の寸法であることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
25. 前記組成物は、液体溶液、懸濁液、錠剤、カプセル、およびゲルカップからなる群から選定された経口摂取の形態で投与されることを特徴とする請求項１８に記載の方法。
26. 経口摂取型の組成物であって、
    ＢＥＴ比表面積が少なくとも約１０ｍ^２／ｇで、ｐＨが約３で１０分後に、初期リン酸塩含有量の少なくとも４０％のリン酸塩結合能を示す結晶質ランタンオキシカーボネートの有効量と、
    液体溶液、懸濁液、錠剤、カプセル、およびゲルカップの賦形剤と、
    を有する組成物。
27. リン酸塩を結合する方法であって、
    ＢＥＴ比表面積が少なくとも約１０ｍ^２／ｇで、約３のｐＨで１０分後に、初期リン酸塩含有量の少なくとも４０％のリン酸塩結合能を示す結晶質ランタンオキシカーボネートを、リン酸塩と反応させるステップを有することを特徴とする方法。
28. 前記ランタンオキシカーボネートは、Ｌａ_２Ｏ_２ＣＯ_３であることを特徴とする請求項２７に記載の方法。
29. 前記ランタンオキシカーボネートは、無水和物であることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
30. 前記ランタンオキシカーボネートは、Ｌａ_２ＣＯ_５であることを特徴とする請求項２７に記載の方法。
31. 前記ランタンオキシカーボネートは、無水和物であることを特徴とする請求項３０に記載の方法。
32. 前記ランタンオキシカーボネートは、寸法が１乃至１０００ミクロンの間の粒子の形態であることを特徴とする請求項２７乃至３１のいずれか一つに記載の方法。
33. 前記粒子は、個々の結晶を有し、
    前記結晶は、寸法が２０ｎｍから１０μｍの間であることを特徴とする請求項３２に記載の方法。

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