JP2006070022A - シクロデキストリン含有薬剤または食品添加剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 ハイドロタルサイト熱処理物の水和に際して層間にシクロデキストリンまたは薬理学的に活性な薬剤を包接したシクロデキストリンが取り込まれていることを特徴とする。
【選択図】なし
Description
本発明の他の目的は、錠剤に適し、経口投与した場合において、飲みやすいシクロデキストリン含有薬剤を提供することにある。
本発明の更に他の目的は、抗酸化剤が包接されたシクロデキストリンを含有し、短時間での抗酸化性の失活が防止され、貯蔵安定性に優れた食品添加剤を提供することにある。
M2+ 1−x・M3+ x・O1+(x/2) …(1)
式中、M2+は、Mg2+若しくはその一部がFe2+であり、
M3+は、Al3+またはFe3+であり、
xは、0.2≦x≦0.4の数である、
で表される組成を有するハイドロタルサイト熱処理物の水和時に得られるハイドロタルサイトの層間にシクロデキストリンが取り込まれていることを特徴とするシクロデキストリン含有薬剤が提供される。
(1)シクロデキストリン含量が、ハイドロタルサイト熱処理物100重量部当り、50乃至150重量部の範囲にあること、
(2)シクロデキストリンが薬理学的に活性な薬剤を包接していること、
(3)前記薬剤が内蔵疾患用或いは循環器障害用薬剤であること、
(4)シクロデキストリンがα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン或いはγ−シクロデキストリンであること、
(5)前記ハイドロタルサイト類化合物の熱処理温度が300℃を超え1000℃未満であること、
(6)シクロデキストリン含有薬剤をpH1.5〜4.0の水溶液(37℃)に10分間浸漬した時のシクロデキストリン溶出率が、80%以上であること、
(7)錠剤の形態を有していること、
が好適である。
本発明において、原料として用いるハイドロタルサイト類化合物あるいは層状複水酸化物は(以下、LDHと記載する)、天然に産出し或いは化学的に合成されるものであり、下記式(2):
[M2+ 1−x・M3+ x(OH)2]x+[An− x/n・yH2O]x− …(2)
式中、M2+は、Mg2+若しくはその一部がFe2+であり、
M3+は、Al3+またはFe3+であり、
Aは、アニオンであり、
nは、アニオンAの価数であり、
xは、0.2≦x≦0.4の数であり、
yは、正の数である、
で表される。
ところで、上記のLDHは、上記基本層の電荷とバランスを取るように、層間にイオン交換性のアニオンA及び層間水を有している。本発明では、このような層間に、シクロデキストリンを取り込むために、熱処理が必要となる。即ち、上記のような層間は、特に炭酸イオンに対する選択性が強く、アニオンAや層間水が存在している状態では、層間にシクロデキストリンを取り込むことができず、これらを熱処理によって除去する必要があるからである。
M2+ 1−x・M3+ x・O1+(x/2) …(1)
式中、M2+は、Mg2+若しくはその一部がFe2+であり、
M3+は、Al3+またはFe3+であり、
xは、0.2≦x≦0.4の数である、
で表される組成を有する。
本発明においては、上記のLDH熱処理物の水和時に得られるLDHの層間に、シクロデキストリンを取り込む。用いるシクロデキストリンは、既に述べた通り、D−グルコピラノース単位からなる環状オリゴ糖であり、環状分子中の空洞に種々のゲスト化合物を取り込み、包接体を形成するという性質を有しており、このような性質に起因して、血糖値低下作用という薬理的効能を有している。このシクロデキストリン(CD)には、1分子中のグルコース単位の数により、α−CD(6量体)、β−CD(7量体)、γ−CD(8量体)があり、本発明では、これらの何れをも使用できるが、特にα−CD及びγ−CDが好適である。以下に、これらCDの代表的な物性を示す。
分子量; 972.85
溶解度(水); 12.8g/100ml(25℃)
空洞直径; 0.6nm
β−CD(7量体):
分子量; 1135
溶解度(水): 1.88g/100ml(25℃)
空洞直径; 0.7〜0.8nm
γ−CD(8量体):
分子量; 1297.14
溶解度(水): 25.6g/100ml(25℃)
空洞直径; 0.9〜1.0nm
以上のようにして製造される本発明のシクロデキストリン含有薬剤は、通常、シクロデキストリン(CD)を、LDH熱処理物100重量部当り、50乃至150重量部、特に50乃至140重量部の量で含有し、このようなシクロデキストリンは、LDH熱処理物の水和時に得られるLDHの層間に取り込まれた形で存在する。CD含量を上記範囲よりも多くすることは実質上困難であり、また、CD含量が上記範囲よりも少ないと、CDの薬理作用が不満足となるおそれがある。また、LDH熱処理物の水和によって得られたものの層間には、CDと共に、一部、水が存在していてもよい。
αリポ酸からの包接体の製造は、多様な方法で行うことができる。最も簡単なのは次の方法である:αリポ酸を4.7〜50倍、有利に6〜20倍の、特に7〜12倍の量(無水換算の重量比)のシクロデキストリンと一緒に、約40℃の水に懸濁させ、数時間にわたり撹拌する。この場合、αリポ酸は溶解する。冷却により包接体が生じ、これは濾別することができる。
薬理成分としては、例えばユビキノン10(或いはユビデカレノン)の如き潰瘍性大腸炎や循環器障害に対する薬剤、αリポ酸(チオクト酸)の如き肝臓疾患や糖尿病などに対する薬剤など、内臓疾患や循環器障害に対する薬剤が好適である。上記のαリポ酸は、中性脂肪分解剤としての機能も有している。また、上記薬剤以外にも、鎮痛剤、例えばアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、エトフェナメート等、またアルコール、カフェイン、モルヒネ、コデイン、プロポキシフェン、パラセタモール、メプロバメート、ロルノキシカム等も使用でき、更には、インスリンも使用できる。γ−CDは、鎮痛剤などの有する苦みを緩和させる働きもあり、苦みを感じることなく経口し、効率的に胃腸まで到達させることができる。これらの薬理成分は、このシクロデキストリン含有薬剤中に、20重量%程度まで保持させることができる。
本発明においては、上述したCD中に包接される薬理成分として抗酸化剤を用いることにより、抗酸化性食品添加剤として用いることもできる。即ち、CD中に包接された抗酸化剤は、CDとLDHにより二重に保護されており、このため、抗酸化性の短時間での失活を有効に防止することができ、食品に添加する際に抗酸化性が失活してしまっているという不都合を有効に回避することができる。例えば、薬理成分として前記で例示したαリポ酸、ユビキノン10等は著しく高い抗酸化性を示し、これらを抗酸化剤としてCD中に包接したものを抗酸化性食品添加剤として用いれば、αリポ酸、ユビキノン10等の高い抗酸化性を失活させることなく、食品に添加し、食品の酸化劣化を有効に防止することができる。このような抗酸化剤は、前述した薬理成分と同程度の量まで保持させることができる。
理学電機株式会社製RINT-2200V型を用い、対陰極Cu(Niフィルター)、管球電圧35kV、管球電流10mAの測定条件で行った。
実施例36では、日本フィリップス(株)製のX線回折装置PW1830を用いて、Cu−Kαで測定した。
ターゲット Cu
フィルター Ni
検出器 プロポーショナルカウンター
電圧 40KVP
電流 30mA
走査速度 Interval:0.02° Time:0.6sec
スリット DS:1/4° RS:0.1mm SS:1/4°
照角 6°
なお、図6のX線回折図の横軸は、逆格子の長さd−1で示した。
日本分光工業株式会社製フーリエ変換赤外分光光度計WS/IR-7300型を用い、KBr錠剤法により行った。
島津製作所製全有機炭素計TOC-5000型を用い測定した。
セイコー電子工業株式会社製SSC5200型を用い、TG-DTAは試料重量10mg、測定温度範囲30〜800℃、昇温速度10℃/min、参照試料α-アルミナ、Heガス雰囲気の測定条件下で行った。
マグネチックスターラー付き恒温水槽を用い、500cm3のビーカーに0.1mol/LのHCl水溶液50cm3を入れ、かき混ぜながら、1gの試料を添加する。添加した後10分間放置し、温度を37±2℃に保持しながら0.1mol/LのHCl水溶液を1分間に2cm3の割合で滴下することによりpHの変化を連続的に記録した。
試料0.2gを1mol/Lの塩酸を用いて完全に溶解した。これを適量の純粋で希釈した水溶液について原子吸光光度計(島津製作所製
AA-6650型)によって濃度を測定し、その結果により算出した。
試料0.2gを1mol/Lの塩酸を用いて完全に溶解した。その際に発生する二酸化炭素の体積を、二酸化炭素分析装置を用いガス分析法により測定し、炭酸イオンに換算して求めた。
層間水量は、示差熱熱重量測定装置(セイコー電子工業株式会社製SSC5200型、測定条件:試料5mg、測定温度25〜800℃、昇温速度10℃/min、比較試料α-アルミナ、空気雰囲気)により得られたTG-DTA曲線から算出した。
LDHの結晶性および層間距離は、粉末X線回折装置(理学電機株式会社製RINT-2000AFC-7型、測定条件:対陰極Cu、Niフィルター、管電圧40kV、管電流20mA)により得られたX線回折図より行った。
LDH中の官能基は、フーリエ変換赤外分光光度計(日本分光工業株式会社製WS/IR-7300型、KBr錠剤法)により得られたFT-IR吸収スペクトル図より評価を行った。
試料0.02gを1mol/Lの塩酸を用いて完全に溶解した。これを適量の純水で希釈した水溶液について全有機炭素計(島津製作所製 全有機炭素計TOC-5000型)によって濃度を測定し、その結果より算出した。
単体のCDおよびLDH層間に取り込まれたCDはVarian Inova UNITY-500により固体核磁気共鳴を測定し、13C−NMRスペクトル図より評価した。
空気雰囲気下において、1mol/L塩化マグネシウム水溶液200cm3および1mol/L塩化アルミニウム水溶液100cm3の混合溶液を、1mol/Lの炭酸ソーダ水溶液100cm3に滴下した。この際1mol/Lの苛性ソーダ水溶液を滴下し、pHを10に保った。反応温度は40℃とし、滴下終了後、さらに1時間攪拌熟成した。その後、生成懸濁液は24時間静置し、デカンテーションを行うことによりCl−イオンを除去し、更に1mol/L炭酸ソーダ水溶液100cm3を添加し5時間加熱還流を行った。加熱還流終了後、吸引ろ過により固液分離し、純水により洗浄した後、60℃で24時間減圧乾燥し試料1を得た。なお、得られた試料1(LDH)の組成式は、
[Mg0.67Al0.33(OH)2]0.33+[(CO3)0.165・0.5H2O]0.33−
である。
空気雰囲気下において、1mol/L塩化マグネシウム水溶液150cm3および1mol/L塩化アルミニウム水溶液50cm3の混合溶液を、1mol/Lの炭酸ソーダ水溶液175cm3に滴下した。この際1mol/Lの苛性ソーダ水溶液を滴下し、pHを10に保った。反応温度は40℃とし、滴下終了後、さらに1時間攪拌熟成した。その後、生成懸濁液は24時間静置し、デカンテーションを行うことによりCl-イオンを除去し、更に1mol/L炭酸ソーダ水溶液175cm3を添加し5時間加熱還流を行った。加熱還流終了後、吸引ろ過により固液分離し、純水により洗浄した後、60℃で24時間減圧乾燥し試料2を得た。なお、得られた試料2(LDH)の組成式は、
[Mg0.75Al0.25(OH)2]0.25+[(CO3)0.125・0.5H2O]0.25−
である。
取り込みは、20mmol/L α-CD水溶液50cm3に試料1を所定温度(300〜1000℃)で焼成したLDH焼成物0.2gを添加し、窒素雰囲気下、25℃で48時間振とうした。振とう後、遠心分離で固液分離を行い、得られた固体生成物は純水で洗浄し、40℃、24時間減圧乾燥後、評価を行った。ろ液については、全有機炭素計(TOC)を用いて平衡濃度を測定し、α-CDの取り込み量を求めた。その結果を表1及び図1に示す。また、XRDを図2に示す。
錠剤成形器を用い、4MPaの圧力で0.5gのα−CDのみを直径5mmの円柱状に成形した物の圧潰強度は8kN/mであるが、実施例2で同様にして作成した円柱状成形体の圧潰強度は16kN/mであった。
初濃度変化の取り込みは、試料1を500℃で2時間焼成したLDH焼成物0.2gを所定濃度のCD水溶液50cm3に添加し、窒素雰囲気下、25℃で48時間振とうした。振とう後、遠心分離で固液分離を行い、得られた固体生成物は純水で洗浄し、40℃、24時間減圧乾燥後、評価を行った。ろ液については、全有機炭素計(TOC)を用いて平衡濃度を測定し、CDの取り込み量を求めた。その結果を表2に示す。
初濃度変化の取り込みは、試料2を500℃で2時間焼成したLDH焼成物0.2gを所定濃度のCD水溶液50cm3に添加し、窒素雰囲気下、25℃で48時間振とうした。振とう後、遠心分離で固液分離を行い、得られた固体生成物は純水で洗浄し、40℃、24時間減圧乾燥後、評価を行った。ろ液については、全有機炭素計(TOC)を用いて平衡濃度を測定し、CDの取り込み量を求めた。その結果を表3に示す。
0.1mmol/LのHCl水溶液50mlを攪拌しながら37℃に加温し、その後下記組成式
[Mg0.66Al0.33(OH)2](α-CD)0.052・0.10H2O
からなる試料を1.0g添加する。
10分放置した後、0.1mmol/LのHCl水溶液でpHを約4.0に調整する。その後、5mlサンプルを抽出し吸引ろ過した後、ろ液については、全有機炭素計(TOC)を用いて平衡濃度を測定し、シクロデキストリン(CD)の溶出率を求めた。その結果を表4に示す。また、以下にCDの溶出率の求める式を示す。
溶出率(%)={採取した水溶液中のCDの濃度(mmol/L)×採取時の水溶液の量(L)}/{採取時の水溶液中のCD/LDHに含まれるCDの量(mmol)}×100
αリポ酸を12.5%包接したγ-CDを5.0g採取し、あらかじめ3分間煮沸した200gの水に分散させた。この液に500℃で5時間焼成したLDH焼成物5.7gを添加し、窒素雰囲気下、40℃で48時間電磁攪拌した。攪拌後、ろ過洗浄し、40℃で乾燥後10.8gの固体生成物を得、評価を行った。X線回折図を図6に示すが、底面反射が2.0nm(d*=0.5nm−1)に観測された。
Claims (9)
- ハイドロタルサイト類化合物の熱処理で得られた下記式(1):
M2+ 1−x・M3+ x・O1+(x/2) …(1)
式中、M2+は、Mg2+若しくはその一部がFe2+であり、
M3+は、Al3+またはFe3+であり、
xは、0.2≦x≦0.4の数である、
で表される組成を有するハイドロタルサイト熱処理物の水和時に得られるハイドロタルサイトの層間にシクロデキストリンが取り込まれていることを特徴とするシクロデキストリン含有薬剤。 - シクロデキストリン含量が、ハイドロタルサイト熱処理物100重量部当り、50乃至150重量部の範囲にある請求項1記載のシクロデキストリン含有薬剤。
- シクロデキストリンが薬理学的に活性な薬剤を包接していることを特徴とする請求項1または2に記載のシクロデキストリン含有薬剤。
- 前記薬剤が内蔵疾患用或いは循環器障害用薬剤であることを特徴とする請求項3に記載のシクロデキストリン含有薬剤。
- シクロデキストリンがα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン或いはγ−シクロデキストリンである請求項1乃至4の何れかに記載のシクロデキストリン含有薬剤。
- 前記ハイドロタルサイト類化合物の熱処理温度が300℃を超え1000℃未満である請求項1乃至5の何れかに記載のシクロデキストリン含有薬剤。
- 請求項1に記載のシクロデキストリン含有薬剤をpH1.5〜4.0の水溶液(37℃)に10分間浸漬した時のシクロデキストリン溶出率が、80%以上であることを特徴とするシクロデキストリン含有薬剤。
- 錠剤である請求項1乃至7の何れかに記載のシクロデキストリン含有薬剤。
- ハイドロタルサイト類化合物の熱処理で得られた下記式(1):
M2+ 1−x・M3+ x・O1+(x/2) …(1)
式中、M2+は、Mg2+若しくはその一部がFe2+であり、
M3+は、Al3+またはFe3+であり、
xは、0.2≦x≦0.4の数である、
で表される組成を有するハイドロタルサイト熱処理物の水和時に得られるハイドロタルサイトの層間にシクロデキストリンが取り込まれており、且つ該シクロデキストリンには、抗酸化剤が包接されていることを特徴とする抗酸化性食品添加剤。
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