KR101225898B1 - 궤양 치료제 - Google Patents

Abstract

본 발명은, 하이드로탈사이트 입자에 아연을 고용(固溶)시켜, 우수한 소화성 궤양 치료 효과, 또한 Zn 보급제로서의 효과를 겸비하는 복합 하이드로탈사이트 입자를 유효 성분으로 하는 궤양 치료제를 제공하는 것을 과제로 한다.
해결 수단으로서는, 하이드로탈사이트 입자에 소량의 Zn을 고용체로서 첨가하여, 얻어진 하기 식 (1)의 복합 하이드로탈사이트 입자를 활성 성분으로 사용함으로써 해결한다.
(Mg_aZn_b)_1-xAl_x(OH)₂(A^n-)_x/n·mH₂O (1)
(단, 식 중, A^n-는 CO₃ ^2-, SO₄ ^2- 또는 Cl^-를 나타내고, x, a, b 및 m은 하기 조건을 만족하는 값을 나타낸다. 0.18≤x≤0.40, 0.1≤a＜1, 0＜b≤0.5, 0≤m＜1)

Description

궤양 치료제{AGENT FOR TREATING ULCER}

본 발명은 복합 하이드로탈사이트 입자를 유효 성분으로서 함유하는 궤양 치료제에 관한 것이고, 보다 상세하게는, 우수한 궤양 치료 효과를 갖는, 아연을 함유하는 복합 하이드로탈사이트 입자를 유효 성분으로 하는 신규 궤양 치료제에 관한 것이다.

위궤양 치료제는 옛날부터 연구되고 있으며, 다종 다양한 제품이 개발되어 있다. 소화성 궤양이 발생하는 원인은, 위산의 산도가 높은 것, 자율신경 흥분의 촉진, 위벽의 혈행 장애, 스트레스 등이 있으며, 항궤양제로서는 점막 보호제와 H₂ 블록커나 프로톤 펌프 인히비터 등의 위산의 분비를 억제하는 공격 인자 억제제가 사용되고 있다. 최근에는 항궤양제로서 H₂ 블록커는 과립구수를 감소시키고, 또한 프로톤 펌프 인히비터는 과립구의 슈퍼옥사이드 생성을 억제하는 것이 알려져 있다(비특허 문헌 1). 한편 최근에 와서는 아연(Zn)의 창상 치유 작용이 주목받아, 유기 물질에 아연(Zn)을 배합한 궤양 치료제도 개발되어 있다. 예컨대, 아연(Zn)의 착체를 조직하기 쉽다고 하는 특징을 이용한, 히스타민 H₂ 수용체 길항제의 시메티딘에 아연을 배합한 시메티딘아연 착체(특허 문헌 1)가 있다.

이들 위궤양 치료제의 대부분이 유기물이며, 그 인체에 대한 안전성이 염려된다.

무기 물질의 위궤양 치료제로서는 제산제(制酸劑)인 합성 하이드로탈사이트 입자가 사용되고 있다(특허 문헌 2 및 특허 문헌 3). 합성 하이드로탈사이트 입자는 의약용 제산제로서는 이상적이라고 말해지고 있다.

제산제로서의 합성 하이드로탈사이트 입자는, 궤양 치료제로서도 유효하며, 그 제조 방법은, 미국 특허 명세서에 기재되어 있다(특허 문헌 4)(특허 문헌 5). 이 하이드로탈사이트 입자는, 대표적으로는, 화학식 Mg₆Al₂(OH)₁₆CO₃·4H₂O로 표시된다. 그러나, 종래의 하이드로탈사이트 입자를 궤양 치료제로서 사용하는 경우에는 장기간의 복용이 필요하고, 장기간의 복용에 의해, 위 내벽의 점막을 손상시키는 경우가 있다.

[특허문헌]

특허 문헌 1: 일본 특허 공개 평성 제6-49035호 공보

특허 문헌 2: 일본 특허 공고 소화 제46-2280호 공보

특허 문헌 3: 일본 특허 공고 소화 제50-30039호 공보

특허 문헌 4: 미국 특허 제3539306호 명세서

특허 문헌 5: 미국 특허 제3650704호 명세서

[비특허문헌]

비특허 문헌 1: Digestive Diseases and Siences, Vol.45, No.9 P.1786-1791(September 2000)

하이드로탈사이트 입자는, 우수한 궤양 치료제이지만, 장기간의 복용이 필요하며, 장기간의 복용에 의해 위 내벽의 점막을 손상시키는 경우가 있다. 위 내벽의 보호라는 점에서 생각하면, 더욱 개량이 요망되고 있다. 그래서, 본 발명의 목적은, 위 내벽의 점막을 손상시키지 않고 단기간의 복용으로 우수한 궤양 치료 효과를 갖는 궤양 치료제로서 개량된 복합 하이드로탈사이트 입자를 제공하는 것에 있다.

본 발명자들은, 상기 목적을 달성하기 위해서, 하이드로탈사이트 입자를 개질하는 연구를 거듭하였다. 그 결과, 하이드로탈사이트 입자에 미량의 특정량의 아연(Zn)을 고용체로서 함유시킨 복합 하이드로탈사이트 입자는, 위 내벽의 점막을 손상시키지 않고서 우수한 궤양 치료 작용을 갖는 것을 발견하였다. 즉, 종래의 위궤양 치료제에 비하여, 속효성이고, 부작용이 없는 위궤양 치료제인 복합 하이드로탈사이트 입자를 제공할 수 있는 것을 발견하였다.

본 발명의 복합 하이드로탈사이트 입자는, 아연을 고용체로서 일정량 함유하고 있다. 이 복합 하이드로탈사이트 입자는, 아연을 함유하지 않는 종래의 하이드로탈사이트 입자에 대하여, 마그네슘의 일부가 아연으로 치환된 화합물이다. 이 복합 하이드로탈사이트 입자는, 고용체로서 함유하는 아연에 기인하여 궤양 치료 효과가 달성된다. 이것은 후술하는 비교예로부터도 명백하다. 후술하는 비교예에서는 아연을 함유하지 않는 하이드로탈사이트 입자(Mg₆Al₂(OH)₁₆·CO₃·4H₂O)에 대하여 산화아연(ZnO)을 혼합하여 경구 투여해도, 산화아연(Zn)에 의한 치료 개량 효과는 실질상 보여지지 않았다.

과도한 스트레스에 의한 위궤양의 경우에는, 스트레스에 의해 혈액 중의 아연(Zn) 농도가 내려간다. 그것은, 스트레스에 의해 간장에서 생성되는 메탈로티오네인이라고 하는 단백질이 많아지는데, 그때, 아연이 대량으로 사용되므로, 혈액 중의 아연(Zn)이 간장에 모이기 때문에, 아연의 혈중 농도가 낮아져, 위에 충분히 공급할 수 없게 된다. 그 때문에, 궤양의 발생을 억제하는 아연의 혈중 농도가 낮아져 궤양을 발생시키게 된다. 본 발명의 복합 하이드로탈사이트 입자의 복용에 의해, 위 내벽 점막의 창상 치유 효과 뿐만 아니라, 복합 하이드로탈사이트 입자가 위 내에서 위산에 의해 분해되고, 아연(Zn)이 혈액 중에 효과적으로 흡수되어, 간장 및 혈중의 아연(Zn) 농도가 높아져, 위에 아연(Zn)이 공급되는 것도 위궤양 치유를 돕고 있다고 생각된다.

또한, 본 발명의 복합 하이드로탈사이트 입자는 인체에 필요한 필수 미네랄 중 하나인 아연 보급도 겸비하고 있다. 필수 미네랄 중 하나인 아연은, 최근 부족해지기 쉬운 경향이 있다.

아연 부족은, 미각이나 면역력을 저하시킬 뿐만 아니라, 특히 임신부의 경우, 체내의 아연이 태아에게 이행하기 때문에, 아연 결핍이 되기 쉬워, 면역력이 저하된다. 또한, 아연 결핍은 우울증을 야기하는 것도 보고되어 있다. 아연 결핍의 상태인 채로 출산한 경우에는, 아기에게 우울한 상태의 뇌파가 관찰되거나, 뇌세포를 만드는 단백질의 합성이 행해지지 않아, 학습이나 기억력에 악영향을 미치는 것도 판명되어 있다. 아연 결핍성 빈혈도 보고되어 있다. 빈혈 여성의 약 48%가 아연성 빈혈이었다는 보고도 있다.

이들 인체에 부족하기 쉬운 미량의 아연을 하이드로탈사이트 입자에 고용시킨 복합 하이드로탈사이트 입자에 의해 제공할 수 있다. 그 때문에, 본 발명에 따른 복합 하이드로탈사이트 입자는 소화성 궤양 치료 및 아연 보급 효과를 겸비한 신규 궤양 치료제라고 말할 수 있다.

즉, 본 발명자들은, 비교적 저렴하고, 또한 무독성이거나, 또는 독성이 비교적 적은 아연 이온의 미량을, 하이드로탈사이트 입자에 고용시킨 복합 하이드로탈사이트 입자가 위궤양 치료 효과가 우수하며, 미네랄로서의 아연(Zn) 보급제로서의 효과도 있는 것을 발견하고 본 발명에 도달하였다.

본 발명에 따르면 하기 궤양 치료제 및 그 이용이 제공된다.

(1) 하기 식 (1)로 표시되는 복합 하이드로탈사이트 입자를 유효 성분으로 하는 궤양 치료제.

(Mg_aZn_b)_1-xAl_x(OH)₂(A^n-)_x/n·mH₂O (1)

단, 식 중, A^n-는 CO₃ ^2-, SO₄ ^2- 또는 Cl^-를 나타내고, n은 1 또는 2를 나타내며, x, a, b 및 m은 각각 하기 조건을 만족하는 값을 나타낸다.

0.18≤x≤0.40, 0.1≤a＜1, 0＜b≤0.5, 0≤m＜1

(2) 상기 식 (1) 중, A^n-는 CO₃ ^2- 또는 SO₄ ^2-인 상기 (1)에 기재된 궤양 치료제.

(3) 상기 식 (1) 중, A^n-는 CO₃ ^2-인 상기 (1)에 기재된 궤양 치료제.

(4) 상기 식 (1) 중, x는 0.2≤x≤0.35를 만족하는 상기 (1)에 기재된 궤양 치료제.

(5) 상기 식 (1) 중, b는 0.0005≤b≤0.2를 만족하는 상기 (1)에 기재된 궤양 치료제.

(6) 상기 식 (1) 중, b는 0.005≤b≤0.1을 만족하는 상기 (1)에 기재된 궤양 치료제.

(7) 상기 식 (1) 중, a는 0.2≤a≤0.9를 만족하는 상기 (1)에 기재된 궤양 치료제.

(8) 포유동물을 위한 소화성 궤양에 대한 상기 (1)에 기재된 궤양 치료제.

(9) 인간을 위한 소화성 궤양에 대한 상기 (1)에 기재된 궤양 치료제.

(10) 인간을 위한 위궤양 또는 십이지장 궤양에 대한 상기 (1)에 기재된 궤양 치료제.

(11) 상기 (1)에 기재된 복합 하이드로탈사이트 입자의 궤양 치료를 위한 용도.

(12) 경구 투여하는 형태에 있어서의 상기 (1)에 기재된 궤양 치료제.

(13) 상기 (1)에 기재된 복합 하이드로탈사이트 입자를 유효 성분으로서 함유하는 궤양 치료용 정제.

(14) 상기 (1)에 기재된 복합 하이드로탈사이트 입자를 유효 성분으로서 함유하는 궤양 치료용 과립제 또는 세립제.

(15) 상기 (1)에 기재된 복합 하이드로탈사이트 입자를 유효 성분으로서 함유하는 궤양 치료용 슬러리제.

(16) 상기 (1)에 기재된 복합 하이드로탈사이트 입자를 유효 성분으로서 함유하는 아연 보급제.

(17) 소화성 궤양을 앓고 있는 사람에 대하여, 상기 (1)에 기재된 복합 하이드로탈사이트 입자의 유효량을, 경구 투여하는 것을 특징으로 하는 소화성 궤양의 치료 방법.

(18) 궤양 치료에 대한 약제의 제조를 위한 상기 (1)에 기재된 복합 하이드로탈사이트 입자의 용도.

본 발명에 따르면, 소화성 궤양에 대하여, 치료 효과를 갖는 복합 하이드로탈사이트 입자가 제공된다. 이 복합 하이드로탈사이트 입자는 아연(Zn)의 일정량이 고용체로서 함유되어 있는 합성 하이드로탈사이트 입자이며, 상기 식 (1)로 표시된다. 본 발명의 복합 하이드로탈사이트 입자는, 경구 투여함으로써, 소화성 궤양이 빠르게 치유된다. 아연을 함유하지 않는 하이드로탈사이트 입자와 비교하여, 치유 효과는 속효성이며, 부작용이 적고, 또한 위나 장의 내벽의 점막을 손상시키는 일은 매우 적다.

본 발명의 복합 하이드로탈사이트 입자는, 전술한 바와 같이 하기 식 (1)로 표시된다.

(Mg_aZn_b)_1-xAl_x(OH)₂(A^n-)_x/n·mH₂O (1)

(단, 식 중, A^n-는 CO₃ ^2-, SO₄ ^2- 또는 Cl^-를 나타내고, n은 1 또는 2를 나타내며, x, a, b 및 m은 각각 하기 조건을 만족하는 값을 나타낸다. 0.18≤x≤0.40, 0.1≤a＜1, 0＜b≤0.5, 0≤m＜1)

본 발명의 식 (1)로 표시되는 복합 하이드로탈사이트 입자는, 하이드로탈사이트 입자에 소량의 아연(Zn)이 고용체로서 함유된 것이다. 그 때문에, 본 발명의 복합 하이드로탈사이트 입자는, 하이드로탈사이트 입자와 동일한 결정 구조를 갖는 화합물이며, 분말 X선 회절법에 따르면, 하이드로탈사이트 입자와 동일한 회절 패턴을 나타낸다(표 1 참조). 또한, 본 발명의 복합 하이드로탈사이트 입자는, 아연이 하이드로탈사이트 중에 고용되어 있기 때문에, 경구 투여에 의해 위 내벽 및 장 내벽을 손상시키는 일도 없다.

본 발명의 복합 하이드로탈사이트 입자는, 상기 식 (1)로 표시되는 화학 구조를 갖고 있다. 이 식 (1)에 대해서 이하에 구체적으로 설명한다.

식 (1) 중, A^n-는, n가의 음이온이며, CO₃ ^2-, SO₄ ^2- 또는 Cl^-이고, CO₃ ^2-, 또는 SO₄ ^2-가 바람직하며, CO₃ ^2-가 가장 바람직하다. 이들 음이온은 2종, 예컨대, CO₃ ^2- 및 SO₄ ^2-가 동시에 포함되어도 된다. x는 0.18≤x≤0.4를 만족하지만, 0.2≤x≤0.35가 바람직하고, 0.24≤x≤0.3이 보다 바람직하다. b는, 0＜b≤0.5를 만족하지만, 0.0005≤b≤0.2가 바람직하고, 0.005≤b≤0.1이 특히 바람직하다. 또한, a는 0.1≤a＜1을 만족하지만, 0.2≤a≤0.9가 바람직하고, 0.3≤a≤0.8이 특히 바람직하다. m은, 결정수의 함유량을 나타내고, 0≤m＜1을 만족하지만, 0.1≤m＜1이 바람직하다.

본 발명의 복합 하이드로탈사이트 입자는 거의 무독이며, LD₅₀은, 15,000 ㎎/㎏ 이상(경구 래트)이다.

본 발명의 복합 하이드로탈사이트 입자의 제조 방법은 기본적으로는 공지의 하이드로탈사이트 입자의 제조 방법(예컨대, 미국 특허 제3539306호 명세서)과 동일한 방법이다. 그때, 아연(Zn)이 고용체로서 함유되도록, 마그네슘염 및/또는 알루미늄염과 함께 원료 중에 첨가된다. 아연(Zn)은 그 소정량을, 바람직하게는 질산염, 황산염 또는 염화물과 같은 수용성염으로서 원료 중에 첨가하면 되고, 반응 조건은 상기 미국 특허 명세서 중에 기재된 범위를 선택하는 것이 바람직하다.

본 발명의 복합 하이드로탈사이트 입자의 제조 방법은, 예컨대, Mg, Zn 및 Al의 염(질산염, 염화물, 및 황산염)을 목적의 하이드로탈사이트 입자를 구성하는 금속 원소의 비율로 포함하는 수용액과 탄산나트륨 수용액(Na₂CO₃/Al=0.35∼0.75) 및 수산화나트륨 수용액을 접촉시키고, 수산화나트륨 수용액으로 반응액의 pH를 10∼10.5로 유지하여 공침전(共沈澱)시킨다. 반응은 실온 내지 100℃의 온도에서 행한다. 또한 반응 생성물을 그대로, 또는 세정하고, 현탁액(수계)을 70℃∼200℃의 온도에서 0.5시간∼24시간 수열 반응을 행할 수도 있다.

본 발명의 복합 하이드로탈사이트 입자는, 특별히 그 형상은 제한되지 않으나, 레이저 회절 산란법으로 측정된 평균 2차 입자 직경은, 0.1 ㎛∼20 ㎛, 바람직하게는 0.2 ㎛∼10 ㎛인 것이 유리하고, BET법 비표면적은 5 ㎡/g∼30 ㎡/g, 바람직하게는 7 ㎡/g∼25 ㎡/g인 것이 바람직하다.

본 발명의 복합 하이드로탈사이트 입자는, 궤양 치료제로서 사용하는 경우에는, 분말형, 세립형, 과립형, 정제, 캡슐제 또는, 슬러리형의 어느ㅔ 형태여도 좋고, 부형제, 결합제, 붕괴제 및 활택제 등을 필요에 따라 첨가할 수 있다.

결합제로서는 결정 셀룰로오스, 전분계 등, 붕괴제로서는 옥수수 전분, 감자 전분, 덱스트린, 히드록시프로필스타치, 부분 알파화 전분, 카르복시메틸스타치나트륨 등의 전분계 붕괴제, 크로스카르멜로스나트륨, 카르멜로스칼슘, 카르멜로스, 카르복시스타치나트륨 등이 있다.

본 발명의 복합 하이드로탈사이트 입자를 정제로서 성형하는 경우, 정제 전체 중량당, 복합 하이드로탈사이트 입자는 70 중량%∼99.5 중량%, 바람직하게는 80 중량%∼99 중량% 함유하는 것이 유리하다. 또한 정제 중에는 첨가제를 0.1 중량%∼30 중량%, 바람직하게는 0.5 중량%∼20 중량% 함유할 수 있다. 정제 중의 첨가제로서는, 전술한 결합제 및 붕괴제 외에, 감미제, 교미제(矯味劑), 향료, 활택제, 착색제 및 코팅제를 들 수 있다. 정제의 형상으로서는, 원형, 타원형, 구형(球形), 도넛형, 막대형 등을 들 수 있다.

본 발명의 궤양 치료제는 포유동물의 여러 가지 궤양에 대하여 그 조직의 수복에 효과를 가져온다. 특히 소화성 궤양에 대하여 우수한 치료 효과를 나타낸다. 즉, 구강, 식도, 위, 십이지장, 소장 및 대장과 같은 소화 기관의 궤양에 대하여, 본 발명의 치료제는 빠른 회복 효과를 갖고 있다. 특히 위 및 십이지장의 궤양에 대한 치료 효과는 현저하다. 그 이유는, 본 발명의 치료제에 포함되는 복합 하이드로탈사이트 입자는 그 자체가 우수한 제산제이며, 위산의 pH를 중화하는 속효성 및 중화 효과의 지속성이 우수한 것도 이들 궤양을 치유하는 데 도움이 되고 있는 것으로 생각된다.

본 발명의 궤양 치료제는, 포유동물이면, 여러 동물에 대하여 유효하다. 인간 뿐만 아니라, 소, 돼지 및 양 등의 가축류, 개 및 고양이 등의 페트류에 대하여 유효하다. 특히 인간의 소화성 궤양(특히 위궤양 및 십이지장 궤양)의 치료에 우수한 효과를 발휘한다.

본 발명의 궤양 치료제는, 경구 투여하는 경우, 그 투여량은 복합 하이드로탈사이트 입자의 양으로서 성인 1명 1일당, 0.2 g∼5 g, 바람직하게는 1 g∼4 g의 범위가 적당하지만, 증상에 따라, 이 범위를 벗어나 증감하는 것이 가능하다.

실시예에 기초하여, 본 발명을 상세히 설명한다.

실시예에 있어서, 복합 하이드로탈사이트 입자의 (a) Zn 및 As의 분석법, (b) 평균 2차 입자 직경, (c) BET법 비표면적 및 (d) X선 회절은 모두 이하에 기재하는 측정법에 의해 측정된 값을 의미한다.

(a) Zn 및 As(비소)의 분석

원자 흡광법에 의해 측정하였다.

(b) 평균 2차 입자 직경(레이저 회절 산란법에 의한 측정)

MICROTRACK 입도 분포계(닛키소 X-100 HRA)를 이용하여 측정한다.

시료 분말 700 ㎎에, 0.2 W/V% 헥사메타인산나트륨 용액 70 ㎖를 서서히 첨가하고, 초음파 호모게나이저, US-300T((주)니혼 세이키 세이사쿠쇼 제조)로 3분간 초음파 분산을 행한다. 초음파 분산 후, 즉시 미니 스터러(mini-stirrer)로 교반하고, 초음파 처리로부터 1분 이내에, 그 분산액 2.5 ㎖∼4.0 ㎖를 채취하며, MICROTRACK 입도 분포계(닛키소 X-100 HRA)의 용매 순환기에 첨가하고, 1분 후에 입도 분포를 측정한다. 합계 2회의 측정을 행하고, 각각의 측정에 대해서 얻어진 50% 누적 2차 입자 직경의 산술 평균값을 산출하여, 시료의 평균 2차 입자 직경으로 한다.

(c) BET법 비표면적

액체 질소의 흡착법에 의해 측정하였다.

(d) 분말 X선 회절 측정법

CuK_α 각도(2θ); 5°∼65°, 스텝: 0.02,

스캔 스피드: 4°/분, 관리 전압; 40 KV, 관리 전류; 20 ㎃,

사용 장치; RINT 2200VX 회절 시스템(리가쿠 덴키 가부시키가이샤 제조)

실시예 1

1.50 몰/ℓ 농도의 질산마그네슘과 3.61×10^-3 몰/ℓ 농도의 질산아연 및 0.752 몰/ℓ 농도의 질산알루미늄의 혼합 수용액{A액으로 함}과 0.45 몰/ℓ 농도의 탄산나트륨 수용액{B액} 및 3.4 N 농도의 수산화나트륨 수용액{C액}을 조제한다. 다음으로, A액, B액, 및 C액을 정량 펌프를 이용하여 A액/B액=1:1의 용량비가 되는 유량으로 반응조에 부어 넣고, C액으로 반응액의 pH값을 10∼10.5의 범위로 유지하며, 반응 온도는 40℃에서 행하여 침전물을 생성시켰다. 여과하고, 세정하며, 110℃에서 하룻밤 건조시킨 후, 분쇄하고, 체로 쳐서 다음에 나타내는 조성의 복합 하이드로탈사이트 입자를 얻었다. 세정은 수세 후, 10^-3 몰/ℓ의 염산으로 세정하였다. 이때의 염산량은 복합 하이드로탈사이트 입자 중량의 30배로 하였다.

조성: Mg_0.665Zn_0.0016Al_0.333(OH)₂(CO₃)_0.167·0.5H₂O

이 복합 하이드로탈사이트 입자의, Zn의 분석 결과를 표 2에 나타낸다. 표 2에는 비소(As)의 분석 결과도 나타내었다(이하 동일).

실시예 2

1.20 몰/ℓ 농도의 질산마그네슘 0.754 몰/ℓ 농도의 질산아연 및 0.31 몰/ℓ 농도의 질산알루미늄의 혼합 수용액(A액으로 함)과 0.45 몰/ℓ 농도의 탄산나트륨 수용액(B액) 및 3.4 N 농도의 수산화나트륨 수용액(C액)을 조제한다.

다음으로, 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 행하여, 하기에 나타내는 조성의 복합 하이드로탈사이트 입자를 얻었다.

세정은 수세 후, 10^-4 몰/ℓ 농도의 질산 수용액을 복합 하이드로탈사이트 입자 중량의 30배량을 이용하여 세정하였다.

조성: Mg_0.53Zn_0.137Al_0.333(OH)₂(CO₃)_0.167·0.5H₂O

이 복합 하이드로탈사이트 입자의 Zn의 분석값을 표 2에 나타낸다.

실시예 3

1.50 몰/ℓ 농도의 질산마그네슘과 3.08×10^-3 몰/ℓ 농도의 질산아연 및 0.501 몰/ℓ 농도의 질산알루미늄의 혼합 수용액{A액}과 0.30 몰/ℓ 농도의 탄산나트륨 수용액{B액} 및 3.4 N 농도의 수산화나트륨 수용액{C액}을 조제한다. 다음으로, 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 행하여, 하기에 나타내는 조성의 복합 하이드로탈사이트 입자를 얻었다. 세정은 수세 후, 10^-3 몰/ℓ의 아세트산을 복합 하이드로탈사이트 입자 중량의 30배량 이용하여, 세정하였다.

조성: Mg_0.7485Zn_0.0015Al_0.25(OH)₂(CO₃)_0.125·0.5H₂O

이 복합 하이드로탈사이트 입자의 Zn의 분석 결과를 표 2에 나타낸다.

실시예 4

1.50 몰/ℓ 농도의 질산마그네슘과 1.733×10^-2 몰/ℓ 농도의 질산아연 및 0.506 몰/ℓ 농도의 질산알루미늄의 혼합 수용액{A액}과 0.304 몰/ℓ 농도의 탄산나트륨 수용액{B액} 및 3.4 N 농도의 수산화나트륨 수용액{C액}을 조제한다. 다음으로, 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 행하고, 얻어진 반응액을 150℃에서 12시간 수열 반응시켰다. 냉각한 후, 여과하고, 수세한 후 0.1 몰/ℓ 농도의 탄산나트륨의 수용액(0.03 몰)으로 세정하며, 또한, 수세를 행하였다. 다음으로, 10^-4 몰/ℓ의 염산을 복합 하이드로탈사이트 입자 중량의 40배량을 이용하여, 세정하였다. 110℃에서 하룻밤 건조시킨 후, 분쇄하고, 체로 쳐서 하기에 나타내는 조성의 복합 하이드로탈사이트 입자를 얻었다.

조성: Mg_0.7414Zn_0.0086Al_0.25(OH)₂(CO₃)_0.125·0.5H₂O

이 복합 하이드로탈사이트 입자의, Zn의 분석 결과를 표 2에 나타낸다.

실시예 5

1.50 몰/ℓ 농도의 황산마그네슘과 2.9×10^-3 몰/ℓ 농도의 황산아연 및 0.1879 몰/ℓ 농도의 황산알루미늄의 혼합 수용액{A액}과 0.23 몰/ℓ 농도의 탄산나트륨 수용액{B액} 및 3.4 N 농도의 수산화나트륨 수용액{C액}을 조제한다. 다음으로, 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 행하고, 얻어진 반응액을 여과하고, 수세한 후, 0.1 몰/ℓ 농도의 탄산나트륨 수용액으로 세정하고 또한 수세를 행하였다. 다음으로, 10^-4 몰/ℓ의 염산을 복합 하이드로탈사이트 입자 중량의 40배량을 이용하여, 세정하였다. 40℃에서 하룻밤 건조시킨 후, 분쇄하고, 체로 쳐서 하기에 나타내는 조성의 복합 하이드로탈사이트 입자를 얻었다.

조성: Mg_0.7985Zn_0.0015Al_0.20(OH)₂(CO₃)_0.0994(SO₄)_0.0006·0.75H₂O

이 복합 하이드로탈사이트 입자의, Zn의 분석 결과를 표 2에 나타낸다.

실시예 6

1.50 몰/ℓ 농도의 황산마그네슘과 1.627×10^-2 몰/ℓ 농도의 황산아연 및 0.1895 몰/ℓ 농도의 황산알루미늄의 혼합 수용액{A액}과 0.23 몰/ℓ 농도의 탄산나트륨 수용액{B액} 및 3.4 N 농도의 수산화나트륨 수용액{C액}을 조제한다. 다음으로, 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 행하고, 얻어진 반응액을 여과하고, 수세한 후, 0.1 몰/ℓ 농도의 탄산나트륨 수용액으로 세정하고 또한 수세를 행하였다. 그 후, 10^-4 몰/ℓ의 아세트산을 복합 하이드로탈사이트 입자 중량의 40배량 이용하여, 세정하였다. 110℃에서 하룻밤 건조시킨 후, 분쇄하고, 체로 쳐서 하기에 나타내는 조성의 복합 하이드로탈사이트 입자를 얻었다.

조성: Mg_0.7914Zn_0.0086Al_0.20(OH)₂(CO₃)_0.0994(SO₄)_0.0006·0.6H₂O

이 복합 하이드로탈사이트 입자의, Zn의 분석 결과를 표 2에 나타낸다.

실시예 7

1.50 몰/ℓ 농도의 염화마그네슘과 2.03×10^-2 몰/ℓ 농도의 황산아연 및 0.507 몰/ℓ 농도의 염화알루미늄의 혼합 수용액{A액}과 0.30 몰/ℓ 농도의 탄산나트륨 수용액{B액} 및 3.4 N 농도의 수산화나트륨 수용액{C액}을 조제한다. 다음으로, 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 행하여, 하기에 나타내는 조성의 복합 하이드로탈사이트 입자를 얻었다. 세정은 수세 후, 10^-4 몰/ℓ의 질산을 복합 하이드로탈사이트 입자 중량의 40배량을 이용하여, 세정하였다.

조성: Mg_0.74Zn_0.01Al_0.25(OH)₂(CO₃)_0.125·0.5H₂O

이 복합 하이드로탈사이트 입자의, Zn의 분석 결과를 표 2에 나타낸다. 또한 복합 하이드로탈사이트 입자의 분말 X선 회절법에 의한 회절 패턴의 특징적 피크를 표 1에 나타낸다.

실시예 8

1.20 몰/ℓ 농도의 염화마그네슘과 1.13×10^-2 몰/ℓ 농도의 황산아연 및 0.404 몰/ℓ 농도의 염화알루미늄의 혼합 수용액{A액}과 0.24 몰/ℓ 농도의 탄산나트륨 수용액{B액} 및 3.4 N 농도의 수산화나트륨 수용액{C액}을 조제한다. 다음으로, 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 행하고, 얻어진 반응액을 세정하며, 현탁액(수계)을 120℃에서 15시간 수열 반응시켰다. 냉각 후, 여과하고, 세정하며, 110℃에서 하룻밤 건조시킨 후, 분쇄하고, 체로 쳐서 하기 조성의 복합 하이드로탈사이트 입자를 얻었다. 세정은 수세 후, 10^-4 몰/ℓ의 아세트산을 복합 하이드로탈사이트 입자 중량의 40배량을 이용하여, 세정하였다.

조성: Mg_0.743Zn_0.007Al_0.25(OH)₂(CO₃)_0.125·0.5H₂O

이 복합 하이드로탈사이트 입자의, Zn의 분석 결과를 표 2에 나타낸다.

실시예 9

1.2 몰/ℓ 농도의 염화마그네슘과 4.82×10^-3 몰/ℓ 농도의 질산아연 및 0.20 몰/ℓ 농도의 황산알루미늄의 혼합 수용액{A액} 290 ㎖와 3.4 몰/ℓ 농도의 수산화나트륨 수용액 273 ㎖와 0.24 몰/ℓ 농도의 탄산나트륨 수용액 290 ㎖의 혼합 수용액{B액}을 조제한다.

다음으로, 1리터 용기에 {B액}을 넣고, 실온하에서 교반하면서 {A액}을 부어 넣는다. 또한 40분간 교반한 후, 반응액을 150℃에서 8시간 수열 반응시켰다. 냉각 후, 여과하고, 수세하며, 이어서 0.078 몰/ℓ 농도의 탄산나트륨(0.03 몰/ℓ)으로 세정하고, 또한 수세하며 105℃에서 하룻밤 건조시켰다. 분쇄하고 체로 쳐서 하기에 나타내는 조성식의 복합 하이드로탈사이트 입자를 얻었다.

조성식: Mg_0.747Zn_0.003Al_0.25(OH)₂(CO₃)_0.125·0.5H₂O

이 복합 하이드로탈사이트 입자의, Zn의 분석 결과를 표 2에 나타낸다.

또한, 상기 복합 하이드로탈사이트 입자 중의 납(Pb), 카드뮴(Cd) 및 크롬(Cr)의 함유량을 원자 흡광법에 의해 측정한 결과, 각각 0.1 ppm 이하, 0.23 ppm 및 0.69 ppm이며, 수은(Hg)의 함유량을 환원 기화 원자 흡광법에 의해 측정한 결과 0.01 ppm 이하였다. 또한 황산 이온(SO₄) 및 염소 이온(Cl)의 함유량을 형광 X선법에 의해 측정한 결과, 각각 0.077 중량% 및 0.007 중량%였다.

실시예 10

1.20 몰/ℓ 농도의 염화마그네슘과 7.21×10^-3 몰/ℓ 농도의 질산아연 및 0.604 몰/ℓ 농도의 염화알루미늄의 혼합 수용액{A액}과 0.36 몰/ℓ 농도의 탄산나트륨 수용액{B액} 및 3.4 N 농도의 수산화나트륨 수용액{C액}을 조제한다. 다음으로, 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 행하고, 얻어진 반응액을 90℃에서 8시간 가열 반응시켰다. 냉각 후, 여과하고, 세정하며, 110℃에서 하룻밤 건조시킨 후, 분쇄하고, 체로 쳐서 하기에 나타내는 조성의 복합 하이드로탈사이트 입자를 얻었다. 세정은 수세 후, 10^-5 몰/ℓ의 질산을 복합 하이드로탈사이트 입자 중량의 50배량 이용하여, 세정하였다.

조성: Mg_0.662Zn_0.004Al_0.333(OH)₂(CO₃)_0.167·0.5H₂O

이 복합 하이드로탈사이트 입자의, Zn의 분석 결과를 표 2에 나타낸다.

실시예 11

1.20 몰/ℓ 농도의 염화마그네슘과 1.09×10^-2 몰/ℓ 농도의 질산아연 및 0.605 몰/ℓ 농도의 염화알루미늄의 혼합 수용액{A액}과 0.36 몰/ℓ 농도의 탄산나트륨 수용액{B액} 및 3.4 N 농도의 수산화나트륨 수용액{C액}을 조제한다. 다음으로, 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 행하고, 얻어진 반응액을 세정하며, 현탁액(수계)을 130℃에서 4시간 수열 반응시켰다. 냉각 후, 여과하고, 세정하며 110℃에서 하룻밤 건조시킨 후, 분쇄하여 하기에 나타내는 조성의 복합 하이드로탈사이트 입자를 얻었다. 세정은 수세 후, 10^-5 몰/ℓ의 아세트산을 복합 하이드로탈사이트 입자 중량의 50배량을 이용하여, 세정하였다.

조성: Mg_0.660Zn_0.006Al_0.333(OH)₂(CO₃)_0.167·0.5H₂O

이 복합 하이드로탈사이트 입자의 Zn의 분석 결과를 표 2에 나타낸다.

실시예 12

1 ℓ 용기에 3.4 N의 수산화나트륨 수용액 273 ㎖와 1.2 몰/ℓ의 탄산나트륨 수용액 58 ㎖를 넣고, 실온하에서 교반하면서 1.2 몰/ℓ의 염화알루미늄 수용액 284 ㎖, 0.7 몰/ℓ의 질산아연 수용액 10 ㎖ 및 1 몰/ℓ의 황산알루미늄 수용액 58 ㎖의 혼합 수용액을 부어 넣는다. 1시간 교반 후, 오토클레이브 장치에 옮겨 150℃에서 12시간 수열 반응시켰다. 냉각 후, 수열 반응물을 여과, 수세하고, 또한 탄산나트륨 수용액 400 ㎖(0.03 몰)로 세정 후 수세하며, 110℃에서 하룻밤 건조시켰다. 분쇄하고, 체로 쳐서 하기에 나타내는 조성의 복합 하이드로탈사이트 입자를 얻었다.

조성: Mg_0.735Zn_0.015Al_0.25(OH)₂(CO₃)_0.125·0.5H₂O

이 복합 하이드로탈사이트 입자의 Zn의 분석 결과를 표 2에 나타낸다.

실시예 13

1.5 몰/ℓ 농도의 염화마그네슘과 0.23 몰/ℓ 농도의 질산아연 및 0.288 몰/ℓ 농도의 황산알루미늄의 혼합 수용액{A액}과 0.346 몰/ℓ 농도의 탄산나트륨 수용액{B액} 및 3.4 N 농도의 수산화나트륨 수용액{C액}을 조제한다. 다음으로 A액, B액 및 C액을 정량 펌프를 이용하여, A액과 B액은 동일 유량비로 탈이온수를 넣은 반응층에 부어 넣고, C액으로 반응액의 pH값을 10∼10.5의 범위로 유지하여 침전물을 생성시켰다. 반응 온도는 40℃, 반응조에서의 반응액의 체류 시간은 40분으로 행하였다. 여과, 세정하고 110℃에서 하룻밤 건조시키며, 분쇄하고, 체로 쳐서 다음에 나타내는 조성의 복합 하이드로탈사이트 입자를 얻었다.

조성: Mg_0.65Zn_0.1Al_0.25(OH)₂(CO₃)_0.125·0.5H₂O

이 복합 하이드로탈사이트 입자의 Zn의 분석값을 표 2에 나타낸다.

실시예 14

1.4 몰/ℓ 황산마그네슘 수용액 2.82 ℓ, 1 몰/ℓ 황산알루미늄 수용액 1 ℓ, 1.0 몰/ℓ 염화아연 수용액 0.1 ℓ를 5 ℓ 용량 폴리비이커에 투입하고, 잘 교반하여 Mg-Al-Zn 혼합액{A액}을 조제한다. 용량 10 ℓ의 스테인리스제 환조(丸槽)에, 3.0 몰/ℓ 수산화나트륨 수용액 4 ℓ를 넣고, 교반하에 A액을 정량 펌프를 이용하여 60분으로 투입하였다. 얻어진 반응 현탁액을, 여과, 세정, 건조 후 라보 스케일(laboratory scale) 분쇄기로 분쇄함으로써, 다음에 나타내는 조성의 복합 하이드로탈사이트 입자를 얻었다. 또한, 반응 온도는, 28℃∼32℃이며, 반응 종료 시의 액 pH는 10.6이었다.

조성: Mg_0.658Zn_0.017Al_0.333(OH)₂(SO₄)_0.175·0.398H₂O

이 복합 하이드로탈사이트 입자의 Zn의 분석값을 표 2에 나타낸다.

실시예 15

0.2 몰/ℓ 농도의 염화마그네슘과 0.6 몰/ℓ의 질산아연 및 0.2 몰/ℓ의 황산알루미늄의 혼합 수용액{A액}과 0.24 몰/ℓ의 탄산나트륨 수용액{B액} 및 3.4 N의 수산화나트륨 수용액{C액}을 조제한다. 다음으로 A액, B액 및 C액을 정량 펌프를 이용하여, A액과 B액은 동일 유량비로 탈이온수를 넣은 반응조에 부어 넣고, C액으로 반응액의 pH값을 9.0∼9.5의 범위로 유지하여 침전물을 생성시켰다. 반응 온도는 35℃, 반응조에서의 반응액의 체류 시간은 30분으로 행하였다. 여과, 세정하고 110℃에서 하룻밤 건조시킨 후, 분쇄하고, 체로 쳐서 다음에 나타내는 조성의 복합 하이드로탈사이트 입자를 얻었다.

조성: Mg_0.167Zn_0.5Al_0.333(OH)₂(CO₃)_0.167·0.5H₂O

이 복합 하이드로탈사이트 입자의 Zn의 분석값을 표 2에 나타낸다.

실시예 16

(1) 수산화알루미늄 현탁액의 조제

일본 약국방 제15 개정 적합 건조 수산화알루미늄겔로서, 교와 가가쿠 고교 가부시키가이샤 제조 상품명 S-100(Al₂O₃ 함유량 54%) 47 g을 수돗물 150 ㎖의 물에 현탁하여 사용하였다.

(2) 반응 방법

2 ℓ 용량의 비이커에, 수돗물 500 ㎖와 와코 쥰야쿠 고교 가부시키가이샤 제조 시약 특급 염화아연(ZnCl₂) 3.8 g을 투입하여 교반 용해하였다. 계속해서, 교와 가가쿠 고교 가부시키가이샤가 제조하고 형상이 스트립형인 염기성 탄산마그네슘(상품명 시타) 140 g을 투입한 후, 상기 (1)에 기재한 수산화알루미늄겔 현탁액을 투입하고, 또한, 3.3 몰/ℓ 수산화나트륨 수용액 598 ㎖를 첨가하였다. 그 후, 액 온도를 90℃로 승온한 후, 같은 온도에서 3시간 가열 숙성하였다. 냉각 후, 얻어진 반응 현탁액을 흡인 여과기(Buchner funnel)로 감압하에 세정, 탈수한 후, 90℃에서 20시간 건조시키고, 라보 스케일 햄머밀로 분쇄하여 하기에 나타내는 조성의 복합 하이드로탈사이트 입자를 얻었다. 또한, 숙성 종료 후의 반응 현탁액 pH는 10.73이었다.

조성: Mg_0.732Zn_0.013Al_0.25(OH)₂(CO₃)_0.171·0.6H₂O

이 복합 하이드로탈사이트 입자의 Zn의 분석값을 표 2에 나타낸다. 또한 얻어진 복합 하이드로탈사이트 입자를 현미경으로 관찰한 결과, 입자 형상은 장축의 길이가 23 ㎛∼62 ㎛, 단축의 길이가 7 ㎛∼12 ㎛인 기둥 형상 입자였다.

비교예 1

교와 가가쿠 고교 가부시키가이샤 제조의 하이드로탈사이트 입자(상품명 알카맥(ALCAMAC))를 사용하였다. "알카맥"은 화학식 Mg₆Al₂(OH)₁₆(CO₃)·4H₂O로 표시되는 하이드로탈사이트 입자이다. 또한, 알카맥의 납(Pb), 카드뮴(Cd), 크롬(Cr), 수은(Hg), 황산 이온(SO₄), 염소 이온(Cl)을 실시예 9와 동일한 방법으로 측정한 결과는, 각각 0.1 ppm>, 0.20 ppm, 0.72 ppm, 0.01 ppm>, 0.090 중량%, 0.010 중량%였다.

비교예 2

하이드로탈사이트 입자와 산화아연 입자의 혼합 시료의 조제;

150 g/ℓ의 하이드로탈사이트 입자 슬러리(교와 가가쿠 제조의 상품명; 알카맥) 1.5 ℓ에, Zn량으로 1 중량%가 되도록, 일본 약국방 산화아연(ZnO) 2.83 g을 첨가하고, 균일하게 되도록 혼합하며, 스프레이 드라이어로 분무 건조하여, 혼합 시료를 얻었다. 균일하게 분산되어 있는지의 여부를 확인하기 위해, X선 마이크로애널라이저(니혼 덴시 가부시키가이샤 제조 EPMA)로 측정하여, 균일 혼합물인 것을 확인하였다.

실시예 17

(약리 시험)

수컷 래트(SPF)를 이용해서 실시예 12에서 얻어진 복합 하이드로탈사이트 입자를 이용하여, 위궤양에 대한 영향을 조사하였다. 하이드로탈사이트 입자는 교와 가가쿠 고교 가부시키가이샤 제조 상품명 "알카맥"을 사용하였다. 이 "알카맥"은 화학식 Mg₆Al₂(OH)₁₆(CO₃)·4H₂O로 표시되는 하이드로탈사이트 입자이다.

(시험 방법)

시험군 구성

대상군(매체) 6마리

복합 하이드로탈사이트 입자 100 ㎎/㎏ 6마리

하이드로탈사이트 입자 100 ㎎/㎏ 6마리

하룻밤 절식한 래트를 펜토바르비탈나트륨(40 ㎎/㎏, i.p.) 마취하에 개복(開腹)하고, 위체부와 유문전정부(幽門前庭部)의 경계의 점막하 조직에 장막측으로부터 20% 아세트산 30 ㎕를 주입하여, 아세트산 궤양을 제작한다. 궤양 모델 제작 3일 후에 군을 분류하고 피험 물질을 1일 1회 100 ㎎/㎏의 약제를 10일간 반복 경구 투여한다. 최종 투여한 다음날에 펜토바르비탈나트륨(40 ㎎/㎏, i.p.) 마취하에 위를 적출하여 궤양의 장직경×단직경(㎜)을 측정하고, 그 곱(㎟)을 손상 계수로 하여, 6마리의 평균값±표준 오차로 나타내었다. 결과는 표 3에 나타낸다.

이 결과는, 본 발명의 복합 하이드로탈사이트 입자는 유효한 것을 나타내고 있다.

실시예 18

(약리 시험)

수컷 래트(SPF)를 이용해서 실시예 15에서 얻어진 복합 하이드로탈사이트 입자를 각각 이용하여, 실시예 17과 동일하게 해서 위궤양에 대한 영향을 조사하였다.

그 결과를 표 4에 나타낸다.

실시예 19

(약리 시험)

수컷 래트(SPF)를 이용해서 실시예 9에서 얻어진 복합 하이드로탈사이트 입자를 각각 이용하여, 실시예 17과 동일하게 해서 위궤양에 대한 영향을 조사하였다.

그 결과를 표 4에 나타낸다.

이 결과는, 실시예 9 및 실시예 15의 복합 하이드로탈사이트 입자는 특히 유효한 것을 나타내고 있다.

실시예 20

(약리 시험)

수컷 래트(SPF)를 이용해서 실시예 16에서 얻어진 복합 하이드로탈사이트 입자를 이용하여, 실시예 17과 동일하게 해서 위궤양에 대한 영향을 조사하였다.

그 결과를 표 5에 나타낸다.

이 결과는 본 발명의 복합 하이드로탈사이트 입자는 유효한 것을 나타내고 있다.

비교예 3

(약리 시험)

수컷 래트(SPF)를 이용해서 비교예 2에서 얻어진 혼합 시료(하이드로탈사이트 입자 및 산화아연 입자의 혼합물: 아연(Zn) 함유량 1 중량%)를 이용하여 실시예 17과 동일하게 해서 위궤양에 대한 영향을 조사하였다.

그 결과를 표 6에 나타낸다.

이 결과는, 비교예 2의 혼합 시료는 효과가 없는 것을 나타내고 있다.

Claims (18)

1. 하기 식 (1)로 표시되는 복합 하이드로탈사이트 입자를 유효 성분으로 하는 궤양 치료제:
   (Mg_aZn_b)_1-xAl_x(OH)₂(A^n-)_x/n·mH₂O (1)
   단, 식 중, A^n-는 CO₃ ^2-를 나타내고, n은 1 또는 2를 나타내며, x, a, b 및 m은 각각 하기 조건을 만족하는 값을 나타낸다.
   0.18≤x≤0.40, 0.1≤a＜1, 0＜b≤0.5, 0≤m＜1
2. 삭제
3. 삭제
4. 제1항에 있어서, 상기 식 (1) 중, x는 0.2≤x≤0.35를 만족하는 궤양 치료제.
5. 제1항에 있어서, 상기 식 (1) 중, b는 0.0005≤b≤0.2를 만족하는 궤양 치료제.
6. 제1항에 있어서, 상기 식 (1) 중, b는 0.005≤b≤0.1을 만족하는 궤양 치료제.
7. 제1항에 있어서, 상기 식 (1) 중, a는 0.2≤a≤0.9를 만족하는 궤양 치료제.
8. 제1항에 있어서, 포유동물을 위한 소화성 궤양에 대한 궤양 치료제.
9. 제1항에 있어서, 인간을 위한 소화성 궤양에 대한 궤양 치료제.
10. 제1항에 있어서, 인간을 위한 위궤양 또는 십이지장 궤양에 대한 궤양 치료제.
11. 삭제
12. 제1항에 있어서, 경구 투여하는 형태에 있어서의 궤양 치료제.
13. 제1항에 기재된 복합 하이드로탈사이트 입자를 유효 성분으로서 함유하는 궤양 치료용 정제.
14. 제1항에 기재된 복합 하이드로탈사이트 입자를 유효 성분으로서 함유하는 궤양 치료용 과립제 또는 세립제.
15. 제1항에 기재된 복합 하이드로탈사이트 입자를 유효 성분으로서 함유하는 궤양 치료용 슬러리제.
16. 삭제
17. 삭제
18. 삭제