KR20050107428A - 유기 철 화합물, 그 용도 및 이의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 유기 철 화합물, 그의 용도 및 그 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에는 고인산혈증 및 대사성산증의 치료를 포함하여, 약으로 사용하기에 바람직한 용출성을 갖는 신규한 성상(physical form)의 구연산철이 기재되어 있다.

Description

유기 철 화합물, 그 용도 및 이의 제조 방법 {Ferric organic compounds, uses thereof and methods of making same}
본 발명은 유기 철 화합물(ferric organic compounds), 그 유기 철 화합물의 제조방법 및 다양한 병 치료시에 그 유기 철 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에서는 다양한 간행물들이 참고된다. 본 발명이 속하는 기술분야를 더욱 명확히 기술하기 위하여, 간행물들의 기재내용이 전반적으로 본 출원에서 참고로 사용된다.
1) 철 화합물들의 용도
제2철을 함유하는 화합물은, 이들에 한정되는 것은 아니지만, 고인산혈증(hyperphosphatemia) 및 대사성산증(metabolic acidosis)을 포함하는 다양한 병을 치료하는데 유용하다. 종래의 연구 및 발명들에 식이성 인산염(dietary phosphates)을 결합하는데 제2철 화합물(ferric compounds)을 사용하는 방법이 보고되어 있고, 이로 인해 그러한 제2철 화합물들은 신부전환자들의 고인산혈증 치료에 유용하게 쓰일 수 있다(미국 특허공보 제5,753,706호, 1998년; 중국특허공개공보 제1,315,174호, 2001년; Yang W.C. 외, Nephrol . Dial . Transplant 17:265:270 (2002년)). 과도한 양의 혈중 인산염은 구연산철 등의 화합물을 투여함으로써 제거될 수 있다. 용액에서, 제2철은 인산염과 결합하고, 이러한 인산제2철 화합물(ferric phosphate compounds)은 위장관(gastrointestinal tract)에서 침전되므로, 인체로부터 식이성 인산염을 효과적으로 제거할 수 있다. 또한, 구연산철로부터 흡수된 구연산염은 중탄산염으로 변환되어 신부전환자에게 일어나는 통상의 증상인 대사성산증을 고친다.
미국특허공보 제5,753,706호에는 가용성 식이성 인산염에 결합하기 위하여, 구연산철 및 아세트산철을 포함하는 결정형의 제2철 함유 화합물을 경구용 1그램 유효 투여량(orally effective 1 gram dosage form)으로 사용하는 방법이 기재되어 있다. 이 발명에 따르면, 위장관에서 인산제2철 또는 인산제1철 등과 같은 인산염을 침전시켜, 식이성 원료(dietary sources)로부터 가용성 인산염이 경구흡수되는 것을 방지한다. 위장관에서 가용성 인산염에 제2철을 결합하는 것은 경구 투여된 구연산철의 용출을 필요로 하고, 결정형 구연산철의 용출속도(dissolution rate)는 느리므로(37℃ 온도에서 10-12시간 이상), 구연산철의 실질적인 최대 투여량 1g을 경구투여하는 것이 필요하다. 또한, 관련되는 중국특허출원(중국특허공개공보 제1,315,174호)에는 신부전환자의 고인산혈증 치료를 위하여 경구 용액 조제(oral solution dosage)에 구연산철 및 관련 화합물을 사용하는 유사한 방법이 기재되어 있다.
2) 제2철 화합물의 용해성
제2철은 루이스 산이며, pH가 대개 7 이상인 장에서 보다 pH가 대개 5 이하인 위에서 화학적으로 덜 용해된다. 위는 제2철 화합물의 용출 활동에 대한 중요한 위치인 것으로 여겨진다. 또한, 위는 제2철이 식이성 인산염에 결합하고, 인산염이 장에 도달하는 것을 방지하여 장에 인산염이 흡수되는 것을 감소시키는 그것의 활동을 조정하기 위한 중요한 활동 위치인 것으로도 여겨진다.
도면에서 본 발명의 특정 실시예를 설명하지만, 이들 도면이 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
도 1은 본 발명에 따른 신규 형상의 유기 철 화합물의 제조방법을 개략적으로 설명한 개략도이다.
도 2는 본 발명의 신규 형상의 구연산철 용출능을 상업적으로 시판되는 화합물과 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 3은 신규 형상의 구연산철의 BET 비표면적을 설명하는, 흡착된 부피(volume adsorbed) : 상대압(relative pressure)에 대한 등온선 그래프이다. Coulter SA 3100으로 측정(Serial No. z11017; 소프트웨어 버전 2.13; 응답시간 29분; 아웃가스(outgas) 시간 60분; 아웃가스 온도 40℃)
도 4는 신규 형상 구연산철의 X-선 회절 스펙트럼이다. 범위: 4.00∼40.00(Deg); 도약 주사 속도 0.02Deg/min
도 5는 신규 형상 구연산철의 열중량분석 그래프이다. 방법: 가열 10℃/MIN, N2＠40CC/MIN; 크기: 10.5480㎎
이들 및 본 발명의 다른 목적에 따라, 본 발명의 간략한 요지가 제공된다. 본 발명의 요지이며 몇 가지 예시를 소개하는 아래의 요약에서 몇 가지 단순화되고 생략된 것이 있을 수 있으나, 본 발명이 이들 범위에 한정되는 것은 아니다. 당업자가 본 발명을 제조하고 사용하기에 적합한 바람직한 실시예에 대한 상세한 설명이 하기에 따를 것이다.
본 발명은 신규 형상(forms)의 유기 철 화합물(ferric organic compounds), 이 화합물의 제조방법 및, 이들에 한정되는 것은 아니지만, 고인산혈증(hyperphosphatemia) 및 대사성산증(metabolic acidosis)을 포함하는 다양한 병 치료를 위하여 이들 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
신규 형상의 유기 철 화합물은 수용성 제2철염에 알칼리금속 수산화물을 첨가함으로써 합성된다. 이 알칼리금속 수산화물은 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 다른 적의의 알칼리금속 수산화물로 이루어질 수 있다. 가용성 제2철염은 염화제2철 육수화물 또는 다른 적의의 제2철염으로 이루어질 수 있다. 이 알칼리금속 수산화물은 소정의 속도 및 온도에서 첨가되어 균질의 폴리아이언 옥소 콜로이드 현탁액(polyiron oxo colloidal suspension)을 형성한다. 이후, 이 콜로이드 현탁액은 세정되고, 소정의 온도에서 결정성 고체(solid crystalline) 유기산이 첨가되어 용액중에 유기 철 화합물을 형성한다. 유기산은 시트르산, 아세트산, 이소시트르산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산 또는 다른 적의의 유기산으로 이루어질 수 있다. 신규 형상의 유기 철 화합물은 유기용매를 사용함으로써 용액으로부터 침전된다. 이 유기용매는 에탄올, 메탄올, 부탄올, 아세톤, 이소프로필알코올 및 테트라하이드로퓨란 또는 다른 적의의 유기용매로 이루어질 수 있다. 최종적으로 수득되는 신규 형상의 유기 철 화합물은 향상된 용출속도를 갖는다.
일 실시예에서, 신규 형상의 유기 철 화합물은 신규 형상의 구연산철로 이루어진다. 신규 형상의 구연산철은 소정의 속도 및 온도에서 염화제2철 육수화물에 수산화나트륨을 첨가함으로써 합성되어 균질의 수산화제2철 콜로이드 현탁액을 형성한다. 이 콜로이드 현탁액에 결정성 고체 시트르산이 첨가되고 소정의 온도범위에서 가열되어 용액중에 구연산철을 형성한다. 신규 형상의 구연산철은 유기용매를 사용함으로써 용액으로부터 침전된다.
신규 형상의 구연산철은 구조식 C6H5O7Fe를 가지며, 용출속도에 의해 결정되는 신규의 물성을 갖는다. 이 화합물은 수중 USP 고유용출분석(USP intrinsic dissolutin assay)에 의해 결정되는, 1.9∼4.0㎎/㎠/min의 고유용출속도(intrinsic dissolution rate) 범위를 가질 수 있다. 신규 형상의 구연산철은 상업적으로 시판되는 형상의 구연산철보다 더 넓은 pH범위에서 물에 더 잘 용해된다. 신규 형상의 구연산철은 상업적으로 시판되는 형상의 유기 철 화합물 또는 복합체보다 큰 비표면적(active surface area)을 가질 수 있다.
이것은 더 잘 용해되므로, 신규 형상의 구연산철을 포함하는 신규 형상의 유기 철 화합물은 유기 철 화합물 치료에 민감한, 이들에 한정되지는 않지만, 고인산혈증 및 대사성산증을 포함하는 병으로 고통받는 환자에게 경구투여 방식으로 유기 철 화합물을 더 효율적으로 전달하기 위하여 사용될 수 있다.
본 발명은 유기 철 화합물 치료에 민감한 병으로 고통받는 환자를 치료하기 위하여 신규 형상의 구연산철을 포함하는 신규 형상의 유기 철 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 환자에게 유효 치료량(therapeutically effective amount)의 유기 철 화합물을 투여하여 유기 철 화합물 치료에 민감한 병으로 고통받는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 더 잘 이해할 수 있도록 구체적인 설명이 기재된다. 그러나, 본 발명은 이러한 상세한 설명없이 실시될 수 있다. 다른 예들에서, 본 발명을 불필요하게 불명료하게 하는 것을 피하기 위하여, 공지된 요소들에 대해서는 상세히 나타내거나 설명하지 않는다. 따라서, 명세서 및 도면은 제한의 의미이기보다는 설명의 의미로서 간주되는 것이다.
본 발명은 제2철염을 준비하는 단계; 소정의 속도 및 온도에서 상기 제2철염에 알칼리금속 수산화물을 첨가하여 균질의 폴리아이언 옥소 현탁액(polyiron oxo suspension)을 형성하는 단계; 상기 현탁액으로부터 침전물을 분리하는 단계; 상기 침전물에 유기산을 첨가하는 단계; 상기 유기산 및 상기 침전물을 가열하여 제2철-유기산 혼합용액(ferric-organic acid solution)을 형성하는 단계; 및 상기 용액에 유기용매를 첨가하여 상기 제2철-유기산 혼합용액으로부터 일 형상의 유기 철 화합물을 침전시키는 단계로 이루어지는 일 형상의 유기 철 화합물(ferric organic compound) 합성 방법을 제공한다.
일 실시예에서, 알칼리금속 수산화물은 20㎖/분 이하의 속도에서 첨가된다. 또 다른 실시예에서, 알칼리금속 수산화물은 약 10㎖/분 내지 약 20㎖/분의 속도에서 첨가된다. 바람직한 실시예에서, 10 내지 20㎖/분의 속도가 바람직하다.
일 실시예에서, 알칼리금속 수산화물은 40℃ 이하의 온도에서 제2철염에 첨가된다. 또 다른 실시예에서, 알칼리금속 수산화물은 약 10℃ 내지 약 40℃ 온도에서 제2철염에 첨가된다. 바람직한 실시예에서, 30℃ 온도가 바람직하다.
일 실시예에서, 유기산 및 침전물을 가열하는 단계는 약 75℃ 내지 약 95℃ 온도에서 유기산 및 침전물을 가열하는 단계로 이루어진다. 바람직한 실시예에서, 온도 범위는 약 80℃ 내지 약 90℃이다. 또 다른 바람직한 실시예에서, 85℃ 온도가 바람직하다. 일 실시예에서, 상기 용액에 유기용매를 첨가하여 상기 제2철-유기산 혼합용액으로부터 본 형상의 유기 철 화합물을 침전시키는 단계는 상기 유기용매를 첨가하기 전에 30℃ 이하의 온도로 상기 제2철-유기산 혼합용액을 냉각하는 단계로 이루어진다. 바람직한 실시예에서, 제2철-유기산 혼합용액은 20℃ 온도로 냉각된다. 일 실시예에서, 제2철-유기산 혼합용액을 냉각하는 단계는 약 10℃ 내지 약 30℃ 온도로 상기 제2철-유기산 혼합용액을 냉각하는 단계로 이루어진다. 바람직한 실시예에서, 제2철-유기산 혼합용액은 20℃ 온도로 냉각된다.
일 실시예에서, 제2철염은 염화제2철 육수화물로 이루어진다.
일 실시예에서, 유기산은 숙신산, 푸마르산 또는 타르타르산을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 또 다른 실시예에서, 유기산은 시트르산으로 이루어진다.
일 실시예에서, 알칼리금속 수산화물은 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 또 다른 실시예에서, 알칼리금속 수산화물은 수산화나트륨으로 이루어진다.
일 실시예에서, 유기용매는 에탄올, 메탄올, 부탄올, 이소프로필알코올, 아세톤 또는 테트라하이드로퓨란을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 염화제2철 육수화물을 준비하는 단계; 소정의 속도 및 온도에서 상기 염화제2철 육수화물에 수산화나트륨을 첨가하여 균질의 폴리아이언 옥소 현탁액을 형성하는 단계; 상기 현탁액으로부터 침전물을 분리하는 단계; 상기 침전물에 결정형 시트르산을 첨가하는 단계; 상기 시트르산 및 상기 침전물을 가열하여 제2철-시트르산 혼합용액(ferric-citric acid solution)을 형성하는 단계; 및 상기 용액에 유기용매를 첨가하여 상기 제2철-시트르산 혼합용액으로부터 일 형상의 구연산철을 침전시키는 단계로 이루어지는 일 형상의 구연산철(ferric citrate) 합성 방법을 제공한다.
일 실시예에서, 수산화나트륨은 20㎖/분 이하의 속도에서 염화제2철 육수화물에 첨가된다. 또 다른 실시예에서, 수산화나트륨은 약 10㎖/분 내지 약 20㎖/분의 속도에서 염화제2철 육수화물에 첨가된다. 바람직한 실시예에서, 10 내지 20㎖/분의 속도가 바람직하다.
일 실시예에서, 수산화나트륨은 40℃ 이하의 온도에서 염화제2철 육수화물에 첨가된다. 또 다른 실시예에서, 수산화나트륨은 약 10℃ 내지 약 40℃의 온도에서 염화제2철 육수화물에 첨가된다. 바람직한 실시예에서, 30℃의 온도가 바람직하다.
일 실시예에서, 제2철-시트르산 혼합용액은 약 75℃ 내지 약 95℃ 온도에서 시트르산 및 침전물을 가열함에 의해 형성된다. 바람직한 실시예에서, 그 온도 범위는 약 80℃ 내지 약 90℃이다. 또 다른 바람직한 실시예에서, 85℃ 온도가 바람직하다.
일 실시예에서, 용액에 유기용매를 첨가하여 제2철-시트르산 혼합용액으로부터 일 형상의 구연산철을 침전시키는 단계는 유기용매를 첨가하기 전에 30℃ 이하의 온도로 제2철-시트르산 혼합용액을 냉각하는 단계로 이루어진다. 바람직한 실시예에서, 제2철-유기산 혼합용액은 20℃ 온도로 냉각된다.
일 실시예에서, 제2철-시트르산 혼합용액을 냉각하는 단계는 약 10℃ 내지 약 30℃ 온도로 제2철-시트르산 혼합용액을 냉각하는 단계로 이루어진다. 바람직한 실시예에서, 제2철-유기산 혼합용액은 20℃ 온도로 냉각된다.
일 실시예에서, 유기용매는 에탄올, 메탄올, 부탄올, 이소프로필알코올, 아세톤 또는 테트라하이드로퓨란을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 유기 철 화합물 치료에 민감한 병으로 고통받는 사람을 치료하기 위하여 앞서 설명한 바와 같은 일 형상의 유기 철 화합물 또는 구연산철을 사용하는 방법을 제공한다. 일 실시예에서, 그 병은 고인산혈증 또는 대사성산증을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 앞서 설명한 바와 같이 유효 치료량의 유기 철 화합물을 사람에게 투여하는 것으로 이루어지는, 유기 철 화합물 치료에 민감한 병으로 고통받는 사람을 치료하는 방법을 제공한다. 일 실시예에서 유기 철 화합물은 구연산철이다. 또 다른 실시예에서, 병은 고인산혈증 또는 대사성산증을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 향상된 용출속도를 갖는 일 형상의 유기 철 화합물을 제공한다. 일 실시예에서, 상기 유기 화합물은 시트르산, 아세트산, 이소시트르산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산 또는 다른 관련된 유기 화합물을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 또 다른 실시예에서, 상기 유기 철 화합물은 종래의 유기 철 화합물들보다 큰 비표면적을 갖는다.
본 발명은 구조식 C6H5O7Fe를 가지고/가지거나 용출속도에 의해 결정되는 물성을 갖는 일 형상의 구연산철을 제공한다. 일 실시예에서, 수중 USP 고유용출분석에 의해 결정되는 용출속도는 1.9 내지 4.0㎎/㎠/min이다.
본 발명은 16sq.m/g을 초과하는 BET 비표면적과 도 3에 나타낸 BET 비표면적 등온선을 갖는 일 형상의 구연산철을 제공한다.
본 발명은 도 4에 나타낸 x-선 회절 패턴을 갖는 일 형상의 구연산철을 제공한다.
본 발명은 열중량분석기(TGA)에 의해 결정되는 3개의 전이온도(three transition temperatures)를 가지고, 도 5에 나타낸 열중량분석(TGA) 그래프를 갖는 일 형상의 구연산철을 제공한다.
본 발명은 종래의 유기 철 화합물 복합체보다 큰 비표면적을 갖는 일 형상의 구연산철을 제공한다.
본 발명은 유기 철 화합물 치료에 민감한 병으로 고통받는 사람을 치료하기 위하여 일 형상의 유기 철 화합물 또는 구연산철을 사용하는 방법을 제공한다. 일 실시예에서, 병은 고인산혈증 또는 대사성산증을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 앞서 설명한 바와 같이 유효 치료량의 일 형상 유기 철 화합물 또는 구연산철을 사람에게 투여하는 것으로 이루어지는, 유기 철 화합물 치료에 민감한 병으로 고통받는 사람을 치료하는 방법을 제공한다. 일 실시예에서 병은 고인산혈증 또는 대사성산증을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 앞서 설명한 바와 같은 일 형상의 유기 철 화합물 또는 구연산철을 제공하는 것으로, 상기 일 형상의 유기 철 화합물 또는 구연산철은, 이들에 한정되는 것은 아니지만, 분말, 현탁액, 유제(emulsion), 캡슐, 과립상(granule), 트로키제(troche), 알약(pill), 액상(liquid), 주정제(spirit) 또는 시럽 형태를 포함하는 경구 투여용 제형이다. 일 실시예에서, 유기 철 화합물 또는 구연산철은 국소, 설하, 비경구 또는 위장내(gastrointestinal) 투여 또는 분무(aerosolization)용으로 적합한 제형 또는 허용되는 담체를 갖는다.
본 발명은 앞서 설명한 바와 같은 일 형상의 유기 철 화합물 또는 구연산철 및 적의의 담체로 이루어지는 조성물을 제공한다.
사용된 바와 같이, 적의의 담체란 당업자에게 알려진 약학적 조성물을 투여하기 위해 적합한 담체에 한정되는 의미는 아니다. 담체의 유형은 투여 방식에 따라 다양할 것이다.
비경구 투여용물(예를 들어, 피하 주사) 조성물에 대하여, 적합한 담체란 물, 식염수, 알코올, 유지(fat), 왁스 또는 완충제(buffer)를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 조성물에 대하여, 사용하기에 적합한 담체란 상기 담체들 또는 마니톨(mannitol), 락토오스, 전분, 스테아린산 마그네슘, 사카린나트륨(sodium saccharine), 활석(talcum), 셀룰로오스, 글루코오스, 슈크로오스 및 탄산마그네슘 등과 같은 고형 담체를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
생분해성 미소구체(예를 들어, 폴리락테이트 폴리글리코레이트(polylactate polyglycolate)) 또한 본 발명의 약학 조성물에 대한 담체로서 사용될 수 있다.
본 발명은 앞서 설명한 바와 같은 일 형상의 유기 철 화합물 또는 구연산철로 이루어지는 약학 조성물 및 약학적으로 허용되는 담체(pharmaceutically acceptable carrier)를 제공한다. 또 다른 실시예에서, 약학적으로 허용되는 담체는 CR(controlled release) 제형으로 이루어진다.
본 발명은 유기 철 화합물 치료에 민감한 병을 치료하기 위하여 앞서 설명한 바와 같은 일 형상의 유기 철 화합물 또는 구연산철 유효량으로 이루어지는 약학 조성물을 제공한다. 일 실시예에서, 병은 고인산혈증 및 대사성산증을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
상술한 바와 같이, 약학적으로 허용되는 담체는 액상, 분무형(aerosol), 캡슐, 정제, 알약, 분말, 겔, 연고, 크림, 과립상, 물, 인산완충식염수, 링거액, 포도당 용액, 혈청 함유 용액(serum-containing solutions), hank's 용액, 다른 수용성 생리적 평형 용액(aqueous physiologically balanced solutions), 오일, 에스테르, 글리콜, 생체 적합성 고분자, 고분자 복합체(polymeric matrice), 캡슐, 마이크로캡슐, 미세입자, 볼루스 제제(bolus preparation), 삼투압 펌프(osmotic pumps), 확산 장치, 리포좀, 리포스피어(liposphere), 세포 또는 세포막을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
1. 신규 형상 유기 철 화합물의 일반적인 합성 방법
도 1에서, 합성 절차도 10은 신규 형상 유기 철 화합물의 일반적인 합성 방법이다. 박스 20에 나타낸 바와 같이, 출발물질은 가용성 제2철염으로 이루어진다. 이 가용성 제2철염은 박스 21에 나타낸 바와 같이 염화제2철 육수화물(ferric chloride hexahydrate) 또는 다른 적의의 가용성 제2철염으로 이루어질 수 있다. 이후, 소정의 속도 및 온도에서 그 가용성 제2철염에 알칼리금속 수산화물(박스 30)을 첨가한다. 소정의 속도(바람직하게는 약 10㎖/분 내지 약 20㎖/분) 및 온도 범위(바람직하게는 40℃ 이하)에서 알칼리금속 수산화물을 첨가함으로써 균질의 폴리아이언 옥소 콜로이드 현탁액이 형성된다. 이 알칼리금속 수산화물은 박스 31에 나타낸 바와 같이 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 다른 적의의 알칼리금속 수산화물로 이루어질 수 있다. 콜로이드 현탁액 침전물을 수집하고 증류수로 세정하여(박스 40) 가용성 불순물을 제거한다. 세정 후, 침전물은 재부유되고, 박스 50에 나타낸 바와 같이, 결정형 유기산을 그 침전물에 첨가하고, 특정 온도 범위(바람직하게는 약 80℃ 내지 약 90℃)에서 가열한다. 그 유기산은 적의의 유기산으로 이루어질 수 있다. 박스 51은 시트르산, 아세트산, 이소시트르산, 숙신산, 푸마르산 및 타르타르산을 포함하여 사용 가능한 몇 가지 유기산을 기재하고 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 유기산의 첨가로 인해 산은 용액 중의 침전물과 복합체를 형성한다. 박스 60에서, 유기용매를 첨가함으로써 유기 철 화합물은 용액으로부터 침전되어 신규 형상의 유기 철 화합물(박스 70)을 형성한다. 에탄올, 메탄올, 부탄올, 아세톤, 이소프로필알코올, 테트라하이드로퓨란 또는 다른 적의의 유기 용매 등과 같이 박스 61에 기재된 용매를 포함하여 다양한 유기 용매가 사용될 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
2. 신규 형상 유기 철 화합물의 용해도 변화
본 발명자들은 앞서 설명한 방법에 따라 제조된 신규 형상의 유기 철 화합물이 상업적으로 시판되는 유기 철 화합물보다 더 넓은 pH 범위에서 더 잘 용해된다는 것을 발견했다. 이러한 신규 유기 철 화합물의 용해도 증가는 신규 형상 유기 철 화합물의 현저하게 큰 비표면적에 기인하는 것으로 여겨진다.
3. 병 치료시 신규 형상 유기 철 화합물을 사용하는 방법
신규 형상의 유기 철 화합물은 고인산혈증, 대사성산증 및 유기 철 화합물 치료에 민감한 다른 병을 치료하는데 유용하다. 신규 형상의 유기 철 화합물은 상업적으로 시판되는 유기 철 화합물보다 더 잘 용해하므로, 더 소량의 유기 철 화합물을 사용하여 그러한 병으로 고통받는 환자를 효율적으로 치료할 수 있다.
물에 대한 향상된 용해도는 유기 철 화합물 치료에 민감한 병 치료를 위한 신규 형상의 유기 철 화합물의 용도에 특히 관련성이 있다. 신규 형상의 유기 철 화합물은 더 잘 용해되므로, 경구 투여시에 더 효과적이며, 이로 인해 1회 투여량을 줄일 수 있다. 신규 형상의 유기 철 화합물은 상업적으로 시판되는 유기 철 화합물보다 더 넓은 pH 범위에 걸쳐 더 잘 용해되므로, 신규 형상의 유기 철 화합물은 소장에서 용해될 수 있어서 더 효율적일 수 있다. 이로 인해, 환자들은 더 낮은 부작용 발생률을 가지면서 더 소량의 약물 투여량을 가질 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 신규 형상의 구연산철은 상업적으로 시판되는 형상의 구연산철보다 생리학적인 조건(physiological conditions)에서 현저하게 큰 물에 대한 용해도를 가지며, 이로 인해 신규 형상의 구연산철은 감소된 투여량으로도 구연산철을 경구용으로 효율적으로 사용할 수 있어 주목할만한 개선효과를 제공할 것으로 여겨진다. 구연산철의 경구 유효량(orally effective dose)이 감소함으로써, 신규 형상의 구연산철은 상업적으로 시판되는 구연산철 화합물과 관련하여 발생되는 궤양성 위장 부작용의 낮은 발생률을 제공할 것으로 여겨진다. 또한, 신규 형상 구연산철의 증가된 용출속도는 식이성 인산염과 결합 시에 더 빠른 개시 행동(onset of action)을 제공할 것이다.
신규 형상의 유기 철 화합물은 경구 투여 형태를 포함하며, 신규 형상의 유기 철 화합물 단독으로 또는 약학적으로 허용되는 담체와 결합된 형태를 포함하는 다양한 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여 형태는 정제, 분말, 현탁액, 유제, 캡슐, 과립상, 트로키제, 알약, 액상, 주정제 및 시럽으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 이 화합물은 유기 철 화합물 치료에 민감한 병으로 고통받는 인간 또는 다른 동물에게 투여될 수 있다.
실시예
실시예들에서 본 발명에 대하여 상세히 설명하지만, 본 발명의 범위가 이들에 한정되는 것은 아니다.
1) 신규 형상 구연산철의 제조방법
본 발명의 일 실시예에서, 신규 형상의 구연산철을 제조하기 위한 출발물질은 1.85M 염화제2철 육수화물 용액(FeCl36H2O)으로 이루어진다. 그 염화제2철 육수화물 용액에 제2철:수산화 이온을 1:3의 비율로 생성하기 위해 필요한 5M 수산화나트륨을 분당 20㎖ 이하의 속도로, 바람직하게는 약 10㎖/분 내지 약 20㎖/분의 속도로 첨가한다. 수산화나트륨을 첨가하여 철 수산화물의 폴리아이언 옥소 콜로이드 현탁액을 형성하는 동안 혼합물의 온도는 40℃ 이하, 바람직하게는 약 10℃ 내지 약 40℃로 유지한다. 수산화나트륨 첨가 시에 현탁액의 pH를 측정한다. pH가 7.0 이상이면, 현탁액을 30℃ 이하로, 바람직하게는 약 10℃ 내지 약 30℃가 될 때까지 냉각한다. 이후, 1㎜ 기공 필터를 사용하여 현탁액을 여과하여, 작은 입자들(aggregates)을 분산하고 철 수화물 침전물 중 큰 입자를 제거한다. 이후, 여과된 철 수화물 현탁액을 원심분리한다. 상청액은 버리고, 침전된 철 수산화물은 다시 원심분리하여 잔존하는 상청액을 제거한다. 그런 다음, 철 수산화물 침전물을 증류수를 사용하여 재부유시킨다. 원심분리 및 재부유 단계를 2회 이상 반복하여 철 수산화물 침전물을 세정하고 수용성 불순물을 제거한다. 이로 인해, 최종 철 수산화물 침전물이 균질화된다.
그 침전물에 제2철:시트르산염을 1:1의 비율로 생성하기 위해 필요한 양의 시트르산을 첨가한다. 그 혼합물을 그 혼합물의 색상이 오렌지-브라운에서 투명 블랙-브라운으로 변할 때까지 또는 모든 철 수산화물 침전물이 용해될 때까지 기름중탕기(oil bath)에서 약 80℃ 내지 약 90℃ 온도로 가열한다. 이 반응물이 30℃ 이하, 바람직하게는 약 10℃ 내지 약 30℃가 될 때까지 냉각하고, pH는 0.8 내지 1.5인 것인지 확인하기 위하여 측정한다. 이 반응물을 원심분리하고 상청액을 수집한다.
5부피배의 유기 용매를 첨가하여 상청액으로부터 신규 형상의 구연산철을 침전시킨다. 에탄올, 메탄올, 부탄올, 아세톤, 이소프로필알코올 또는 테트라하이드로퓨란을 포함하는 다양한 유기 용매가 사용될 수 있다. 하기 표 1에는 다양한 용매를 사용하여 용액에 형성된 구연산철의 상대적인 양을 나타낸다. 용매를 첨가하고 나서, 밝은 베이지색의 침전물이 형성될 때까지 그 혼합물을 교반한다. 현탁액은 원심분리하고 상청액은 버린다. 2배 이상의 용매를 사용하여 침전물을 세척하고 원심분리한다. 이후, 실온에서 진공오븐을 사용하여 8 내지 16시간동안 침전물을 건조하거나 유동층 건조(fluidized-bed drying) 등과 같은 다른 적의의 산업 공정을 통해 건조한다. 건조된 침전물은 막자사발 및 막자를 사용하여 분쇄하고 실온에서 다시 8 내지 24시간동안 건조한다. 미립화된 침전물을 밀링 공정을 통하여 다시 미세하게 분쇄하고 45 메쉬(35마이크론) 크기의 체를 사용하여 걸러낸다. 신규 형상의 구연산철 분말을 진공오븐에서 다시 건조하거나 유동층 건조법에 의해 다시 건조한 다음, 1시간 건조로 0.25% 이하의 중량 손실이 있을 때까지 실온에서 건조한다.
다양한 유기 용매에 의해 형성된 신규 형상 구연산철의 상대적인 양 비교
용매 용액 중에 형성된 신규 형상 구연산철의 상대적인 양(단위: %)
구연산철 100
이소프로필 알코올 89.7
테트라하이드로퓨란 90.6
부탄올 99.8
메탄올 101.2
아세톤 99.8
에탄올 95.8
아래의 화학식은 신규 형상 구연산철의 제조방법에 대한 특정 실시예에 설명된 화학 반응을 나타낸다.
FeCl3 + 3NaOH → Fe(OH)3 + 3NaCl
Fe(OH)3 + C6H8O7 → Fe(C6H5O7) + 3H2O
2) 신규 형상 구연산철의 물성
신규 형상 구연산철의 화학적 순도는 용액 중에 존재하는 모든 질량 이온의 측정값을 제공하는 음이온 액체 크로마토그래피/질량분석기(LC/MS) 흐름 주입법으로 확인할 수 있었다. 특히, 용액 중에 다른 관련된 이온들 및 비관련된 이온들 중에서 신규 형상의 구연산철에 대한 m/z 243.6에서의 질량 이온 및 구연산에 대한 m/z 190.6에서의 질량 이온을 관찰하였다. 또한, LC/MS 분석기의 사용함으로써 많은 구연산철 관련된 물질 및 비관련 물질들을 관찰할 수 있었고, 불순물들 사이에서 신규 형상 구연산철의 상대적인 순도를 결정할 수 있었다. 이러한 정보는 신규 형상의 구연산철을 약학 계열 물질로서 적용하기 위하여 중요하다. 3회분식 공정(three process batches)에 의해 신규 형상 구연산철의 대표적인 화학적 순도를 표 2에 나타낸다.
신규 형상 구연산철의 대표적인 화학적 순도
신규 형상 구연산철의 조성 무수물에서의 w/w%
고형 구연산철의 순도 99.4% 99.6% 99.5%
용액상태에서 구연산철과 구연산철 함수물의 분석 함량 73.1% 78.3% 76.2%
용액상태에서 시트르산의 분석 함량 10.3% 10.0% 8.0%
용액상태에서 구연산철 관련물질의 분석 함량 26.3% 21.3% 23.3%
용액상태에서 구연산철 비관련 물질의 분석 함량 0.6% 0.4% 0.5%
상업적으로 시판되는 구연산철의 고유용출속도를 신규 형상 구연산철의 것과 비교하였다. 고유용출속도는 일정 표면적 조건하에서 순물질의 용출속도로 정의된다. 약품의 용출속도 및 생체이용률은 그것의 고체 상태 특성(결정도, 비결정질(amorphous), 다형성, 수화(hydration), 용매화, 입자크기 및 입자표면적)에 의해 영향을 받는다. 측정된 고유용출속도는 그것의 고체상태 특성(solid-state properties)에 따라 좌우되며, 전형적으로는 일정 온도, 교반속도 및 pH를 유지한 채, 적절한 용해 매질에 일정 표면적의 물질을 노출시킴으로써 결정된다. 고유용출속도를 표 3에 나타낸다.
pH 8인 용액 중에 37℃ 온도하에서 구연산철의 고유용출속도
시료 아세톤 첨가 속도(㎖/min) 고유용출속도(㎎/㎠/min) 평균 고유용출속도(㎎/㎠/min)
RFS-12(시그마/ 시판 제품) 10.0 0.83 0.83
STM-134(대조군) 10.0 1.88 3.08
PAN031203A(시험군 1) 10.0 3.82
PAN031203B(시험군 2) 10.0 4.00
PAN031203C(시험군 3) 9.5 2.68
PAN031203D(시험군 4) 40 2.95
PAN031203E(시험군 5) 4.4 3.13
도 2는 신규 형상 구연산철의 용출 변화도를 상업적으로 시판되는 구연산철 화합물의 용출 변화도와 비교하여 나타낸 그래프이다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 신규 형상 구연산철의 고유용출속도를 평균한 값은 상업적으로 시판되는 구연산철 물질에 대하여 측정된 값보다 대략 3.8배 더 크다. 신규 형상 구연산철의 용출 속도 증가는 상업적으로 시판되는 물질에 비하여 신규 형상 구연산철의 현저하게 큰 비표면적에 기인하는 것으로 여겨진다.
도 3은 신규 형상 구연산철의 BET 비표면적 등온선을 나타낸다. 비표면적 분석은 고체 표면 및 공극면(pore space)에 가스가 흡착하는 동안 질량 및 에너지 상호작용 현상 및 상 변화를 설명하는 BET 이론에 근거를 둔다. BET 비표면적 측정시에, 단분자층(monolayer)의 부피는 시료의 표면적이 흡착된 가스 분자 단층이 차지하는 면적을 사용함으로써 결정된다. 표 4는 상업적으로 시판되는 구연산철 화합물들의 비표면적과 신규 형상 구연산철의 비표면적을 비교한 것이다.
다양한 형상의 구연산철의 BET 비표면적
시료 평균 용출속도(㎎/㎠/min) BET 비표면적
RFS-12-1 (시그마/ 시판 제품) 0.76 0.61
RFS-12-2 (시그마/ 시판 제품)
STM-134-1 (대조군 1) 2.47 16.17
STM-134-2 (대조군 2)
STM-182-1 (실험실용 500g 시험군 1) 2.61 19.85
STM-182-2 (실험실용 500g 시험군 2)
도 4는 신규 형상 구연산철의 x-선 회절 스펙트럼을 나타내는 것으로, 결정형 물질의 회절 특성을 나타낸다. 도 5는 신규 형상 구연산철의 열중량 분석을 나타내는 것으로, 신규 물질의 열 흡착 등온선 특성을 나타낸다.
이상에서 본 발명의 범위를 벗어남이 없이 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 따르는 청구범위에 따라 파악된다.
이상으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 유기 철 화합물은 종래의 유기 철 화합물보다 더 잘 용해되므로, 더 소량의 유기 철 화합물을 사용하여 유기 철 화합물 치료에 민감한 병으로 고통받는 환자 또는 다른 동물들을 효율적으로 치료할 수 있다.

Claims (55)

  1. a) 제2철염을 준비하는 단계;
    b) 소정의 속도 및 온도에서 상기 제2철염에 알칼리금속 수산화물을 첨가하여 균질의 폴리아이언 옥소 현탁액(polyiron oxo suspension)을 형성하는 단계;
    c) 상기 현탁액으로부터 침전물을 분리하는 단계;
    d) 상기 침전물에 유기산을 첨가하는 단계;
    e) 상기 유기산 및 상기 침전물을 가열하여 제2철-유기산 혼합용액(ferric-organic acid solution)을 형성하는 단계; 및
    f) 상기 용액에 유기용매를 첨가하여 상기 제2철-유기산 혼합용액으로부터 일 형상의 유기 철 화합물을 침전시키는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 일 형상의 유기 철 화합물(ferric organic compound) 합성 방법.
  2. 제1항에서, 상기 알칼리금속 수산화물을 첨가하는 단계는 20㎖/분 이하의 속도에서 알칼리금속 수산화물을 첨가하는 단계로 이루어짐을 특징으로 하는 유기 철 화합물의 합성 방법.
  3. 제2항에서, 상기 속도는 약 10㎖/분 내지 약 20㎖/분에 속함을 특징으로 하는 유기 철 화합물의 합성 방법.
  4. 제1 내지 제3항 중 어느 한 항에서, 상기 제2철염에 상기 알칼리금속 수산화물을 첨가하는 단계는 40℃ 이하의 온도에서 실시됨을 특징으로 하는 유기 철 화합물의 합성 방법.
  5. 제4항에서, 상기 제2철염에 상기 알칼리금속 수산화물을 첨가하는 단계는 약 10℃ 내지 약 40℃ 온도에서 실시됨을 특징으로 하는 유기 철 화합물의 합성 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에서, 상기 유기산 및 상기 침전물을 가열하는 단계는 약 80℃ 내지 약 90℃ 온도로 상기 유기산 및 침전물을 가열하는 단계로 이루어짐을 특징으로 하는 유기 철 화합물의 합성 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서, 상기 용액에 유기용매를 첨가하여 상기 제2철-유기산 혼합 용액으로부터 유기 철 화합물을 침전시키는 단계는 상기 유기용매를 첨가하기 전에 30℃ 이하의 온도로 상기 제2철-유기산 혼합용액을 냉각하는 단계로 이루어짐을 특징으로 하는 유기 철 화합물의 합성 방법.
  8. 제7항에서, 상기 제2철-유기산 혼합용액을 냉각하는 단계는 약 10℃ 내지 약 30℃ 온도로 상기 제2철-유기산 혼합용액을 냉각하는 단계로 이루어짐을 특징으로 하는 유기 철 화합물의 합성 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에서, 상기 제2철염은 염화제2철 육수화물(ferric chloride hexahydrate)로 이루어짐을 특징으로 하는 유기 철 화합물의 합성 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에서, 상기 유기산은 시트르산, 아세트산, 이소시트르산, 숙신산, 푸마르산 및 타르타르산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 유기 철 화합물의 합성 방법.
  11. 제10항에서, 상기 유기산은 시트르산으로 이루어짐을 특징으로 하는 유기 철 화합물의 합성 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에서, 상기 알칼리금속 수산화물은 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종으로 이루어짐을 특징으로 하는 유기 철 화합물의 합성 방법.
  13. 제12항에서, 상기 알칼리금속 수산화물은 수산화나트륨으로 이루어짐을 특징으로 하는 유기 철 화합물의 합성 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서, 상기 유기용매는 에탄올, 메탄올, 부탄올, 이소프로필알코올, 아세톤 및 테트라하이드로퓨란(THF; tetrahydrofuran)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 유기 철 화합물의 합성 방법.
  15. a) 염화제2철 육수화물을 준비하는 단계;
    b) 소정의 속도 및 온도에서 상기 염화제2철 육수화물에 수산화나트륨을 첨가하여 균질의 폴리아이언 옥소 현탁액을 형성하는 단계;
    c) 상기 현탁액으로부터 침전물을 분리하는 단계;
    d) 상기 침전물에 결정형 시트르산을 첨가하는 단계;
    e) 상기 시트르산 및 상기 침전물을 가열하여 제2철-시트르산 혼합용액(ferric-citric acid solution)을 형성하는 단계; 및
    f) 상기 용액에 유기용매를 첨가하여 상기 제2철-시트르산 혼합용액으로부터 일 형상의 구연산철을 침전시키는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 일 형상의 구연산철(ferric citrate) 합성 방법.
  16. 제15항에서, 염화제2철 육수화물에 수산화나트륨을 첨가하는 단계는 20㎖/분 이하의 속도에서 실시됨을 특징으로 하는 구연산철의 합성 방법.
  17. 제16항에서, 상기 속도는 약 10㎖/분 내지 약 20㎖/분에 속함을 특징으로 하는 구연산철의 합성 방법.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에서, 염화제2철 육수화물에 수산화나트륨을 첨가하는 단계는 40℃ 이하의 온도에서 실시됨을 특징으로 하는 구연산철의 합성 방법.
  19. 제18항에서, 염화제2철 육수화물에 수산화나트륨을 첨가하는 단계는 약 10℃ 내지 약 40℃ 온도에서 실시됨을 특징으로 하는 구연산철의 합성 방법.
  20. 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에서, 상기 제2철-시트르산 혼합용액은 약 80℃ 내지 약 90℃ 온도로 상기 시트르산 및 상기 침전물을 가열함에 의해 형성되는 것임을 특징으로 하는 구연산철의 합성 방법.
  21. 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에서, 상기 용액에 유기용매를 첨가하여 상기 제2철-시트르산 혼합용액으로부터 구연산철을 침전시키는 단계는 상기 유기용매를 첨가하기 전에 30℃ 이하의 온도로 상기 제2철-시트르산 혼합용액을 냉각하는 단계로 이루어짐을 특징으로 하는 구연산철의 합성 방법.
  22. 제21항에서, 상기 제2철-시트르산 혼합용액을 냉각하는 단계는 약 10℃ 내지 약 30℃ 온도로 상기 제2철-시트르산 혼합용액을 냉각하는 단계로 이루어짐을 특징으로 하는 구연산철의 합성 방법.
  23. 제15항 내지 제22항 중 어느 한 항에서, 상기 유기용매는 에탄올, 메탄올, 부탄올, 이소프로필알코올, 아세톤 및 테트라하이드로퓨란으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 구연산철의 합성 방법.
  24. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조된 일 형상의 유기 철 화합물.
  25. 제15항 내지 제23항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조된 일 형상의 구연산철.
  26. 유기 철 화합물 치료에 민감한 병으로 고통받는 사람의 치료를 위하여 제24항의 화합물을 사용하는 방법.
  27. 제26항에서, 상기 병은 고인산혈증(hyperphosphatemia) 및 대사성산증(metabolic acidosis)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 제24항의 화합물을 사용하는 방법.
  28. 유기 철 화합물 치료에 민감한 병으로 고통받는 사람의 치료를 위하여 제25항의 화합물을 사용하는 방법.
  29. 제28항에서, 상기 병은 고인산혈증 및 대사성산증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 제25항의 화합물을 사용하는 방법.
  30. 사람에게 제24항의 유기 철 화합물을 유효 치료량(therapeutically effective amount)으로 투여하는 것으로 이루어짐을 특징으로 하는 유기 철 화합물 치료에 민감한 병으로 고통받는 사람을 치료하는 방법.
  31. 제30항에서, 상기 병은 고인산혈증 및 대사성산증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 치료 방법.
  32. 사람에게 제25항의 유기 철 화합물을 유효 치료량으로 투여하는 것으로 이루어짐을 특징으로 하는 유기 철 화합물 치료에 민감한 병으로 고통받는 사람을 치료하는 방법.
  33. 제32항에서, 상기 병은 고인산혈증 및 대사성산증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 치료 방법.
  34. 향상된 용출속도(dissolution rate)를 갖는 일 형상의 유기 철 화합물.
  35. 제34항에서, 상기 유기 화합물은 시트르산, 아세트산, 이소시트르산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산 및 관련된 유기 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 유기 철 화합물.
  36. 제34항 또는 제35항에서, 상기 유기 철 화합물은 종래의 유기 철 화합물들보다 큰 비표면적(active surface area)을 가짐을 특징으로 하는 유기 철 화합물.
  37. 화학식 C6H5O7Fe를 가지고, 용출속도에 의해 결정되는 물성들을 가짐을 특징으로 하는 일 형상의 구연산철.
  38. 제37항에서, 수중 USP 고유용출분석(USP intrinsic dissolution assay)에 의해 결정되는 고유용출속도(intrinsic dissolution rate) 범위는 1.9 내지 4.0㎎/㎠/min임을 특징으로 하는 구연산철.
  39. 제37항 또는 38항에서, 16sq.m/g를 초과하는 BET 비표면적과 도 3에 나타낸 BET 비표면적 등온선을 가짐을 특징으로 하는 구연산철.
  40. 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에서, 도 4에 나타낸 x-선 회절 패턴을 가짐을 특징으로 하는 구연산철.
  41. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에서, 열중량분석기(TGA; thermogravimetric analysis)에 의해 결정되는 3개의 전이온도(three transition temperatures)를 가지고, 도 5에 나타낸 열중량분석 그래프(TGA profile)를 가짐을 특징으로 하는 구연산철.
  42. 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에서, 상기 구연산철은 종래의 유기 철 화합물 복합체들보다 큰 비표면적을 가짐을 특징으로 하는 구연산철.
  43. 유기 철 화합물 치료에 민감한 병으로 고통받는 사람의 치료용으로 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항의 유기 철 화합물을 사용하는 방법.
  44. 제43항에서, 상기 병은 고인산혈증 및 대사성산증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 유기 철 화합물을 사용하는 방법.
  45. 유기 철 화합물 치료에 민감한 병으로 고통받는 사람의 치료용으로 제37항 내지 제42항 중 어느 한 항의 구연산철을 사용하는 방법.
  46. 제45항에서, 상기 병은 고인산혈증 및 대사성산증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 구연산철을 사용하는 방법.
  47. 사람에게 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항의 유기 철 화합물을 유효 치료량으로 투여하는 것으로 이루어짐을 특징으로 하는 유기 철 화합물 치료에 민감한 병으로 고통받는 사람을 치료하는 방법.
  48. 제47항에서, 상기 병은 고인산혈증 및 대사성산증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 치료 방법.
  49. 사람에게 제37항 내지 제42항 중 어느 한 항의 구연산철을 유효 치료량으로 투여하는 것으로 이루어짐을 특징으로 하는 유기 철 화합물 치료에 민감한 병으로 고통받는 사람을 치료하는 방법.
  50. 제49항에서, 상기 병은 고인산혈증 및 대사성산증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 치료 방법.
  51. 제24항 및 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에서, 상기 일 형상의 유기 철 화합물은 정제(tablet), 분말, 현탁액, 유제(emulsion), 캡슐, 과립상(granule), 트로키제(troche), 알약(pilll), 액상(liquid), 주정제(spirit) 및 시럽으로 이루어지는 군으로부터 선택된 경구 투여용 제형을 가짐을 특징으로 하는 일 형상의 유기 철 화합물.
  52. 제25항 및 제37항 내지 제42항 중 어느 한 항에서, 상기 일 형상의 구연산철은 정제(tablet), 분말, 현탁액, 유제, 캡슐, 과립상, 트로키제, 알약, 액상, 주정제 및 시럽으로 이루어지는 군으로부터 선택된 경구 투여용 제형을 가짐을 특징으로 하는 일 형상의 구연산철.
  53. 제24항 또는 제25항의 유기 철 화합물 또는 제34항 내지 제42항 중 어느 한 항의 유기 철 화합물 및 소정의 담체로 이루어지는 조성물.
  54. 제24항 또는 제25항의 유기 철 화합물 또는 제34항 내지 제42항 중 어느 한 항의 유기 철 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체로 이루어지는 약학 조성물.
  55. 유기 철 화합물 치료에 민감한 병을 치료하기 위하여 제24항 또는 제25항의 유기 철 화합물 또는 제34항 내지 제42항 중 어느 한 항의 유기 철 화합물을 유효량(effective amount)으로 가짐을 특징으로 하는 약학 조성물.
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