TWI324522B - External dermal preparation - Google Patents

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1324522 九、發明說明： 在此附註’本專利申請對2001年9月28日提出申請之曰 本專利申請第2001- 3040 29號、20 02年3月27日提出之日本 專利申請第2002-89259號、2002年3月29日提出之日本專利 申請第2002-95092號主張有優先權。 【發明所屬之技術領域】 本發明為關於一種皮膚用外用製劑，特別是以含有環 氧化物衍生物作為有效成分，而具有保濕效果、改善皮膚 =糙效果、使用感優良、有促進經皮吸收效果、有持續之 清w、效果、對皮膚無刺激性之皮膚用外用製 【先前技術】 、在皮膚健康之維持上，水份之簡不可或缺，因此在 保濕目的上已開發出許多皮膚用外用製劑。同時，對皮膚 用外用製劑之使用感，亦要求要能滑順且無黏腻感。 關於保濕劑的研究有很多，例如在化妝水及乳液等各 ，用途中’可使用例如甘油為其保濕劑。甘油除有保濕效 果外，亦有改善皮膚粗糙效果。 但因在提高其保濕效果、改善皮膚粗縫效果上，甘油 增=其配合量’結果可能造成整體之不穩定性、使用性 佳等於皮膚之場合造成皮脂漏出、皮膚舒適性不 佳等有待解決之課題。 保濕劑除甘油之外，已知者有13_ 丁二醇、丙二醇、 醇、山梨糖醇、木糖醇等多元醇類。 但該多元醇類與甘油比較，在使用感上，例如黏腻感 313612修正本 5 少的則保濕效果、改善皮膚粗趟效果低，或可如 但會造成皮脂，皮膚舒適性不佳ΐ *代表之清涼劑，其可 二 一般所廣泛使科，其配合亦有改善腫脹或循環^ = 膜腫脹等、局部消炎、止療、止痛等目的。 " 薄荷醇、樟腦是由外用製劑中揮發而可發揮其 ===時其效果無法持續，為增加其持續 其浪=又有過度刺激皮膚，而發_痛感或發紅等問題。 、由、m近年來為改善、預防眼部腫脹及浮腫、提 二製：\ ί之目的’而有許多塗袜眼部周圍及口部周圍 :製二在接近黏膜之較敏感部位之場合使用;圍 時，因為須限制清涼劑之g卩入曰/士在, 一才則 清涼效果更為困難。5置，使製劑要保有高持續性 要之=用外用製劑中’其使用感亦為極重 :素，因此也要求要有滑順感及滋潤感、不要有黏腻 【發明内容】 之課種皮膚用外用製劑，鑑於上述已往技術 :=用2:之一為同時兼顧保濕、改善皮綱之效 清涼效果且盎刺痛戌等一目的在提供能長期持續之 外用製劑。膚刺激性，使用感優良之皮膚用 313612修正本 6 1324522 本發明人等為達成前述目的，刻意研究之結果，發現 在皮膚用外用製劑中配合環氧烷（alkylene 〇xide，本文中 亦有稱為環氧化物之情況）衍生物時，可以得到一種使用 感，特別是有優良之滑順感、無黏腻感、且具保濕效果、改 善皮膚粗糙效果之皮膚用外用製劑。同時發現在甘油等保濕 劑與環氧烷衍生物併用時，可以促進保濕劑之經皮吸收，明 顯可相乘地增加保濕效果、改善皮膚效果，同時改善保濕劑 引起之黏腻感。同時亦知該環氧烷衍生物可以發揮促進熊果 苷等美白劑之經皮吸收效果。另外，皮膚用外用製劑中^清 冰劑在同時配合環氧烷衍生物時，可以增加其清涼效果之持 續性，不會對皮膚造成刺激性，因此可得職用感優良的皮 膚用外用製劑，而完成本發明。 亦即，本發明相關之皮膚用外用製劑的特徵為含有下 述通式（I)所示之環氧烷衍生物。 R1〇'[(AO)m(EO)n]-R2 (I) (式中之AO為碳原子數3至4氧伸烷基（〇xyalkylene)，肋為 氧伸乙基（oxyethylene)，m&n各為上述氧伸烷基、氧伸乙 基之平均加成莫耳數’ 、1$η$70。其氧伸乙基 之，例對碳原子數3至4氧伸烧基與氧伸乙基總量為2〇至⑼ 重量％。碳原子數3至4氧伸㈣及氧伸乙基可喪段加成或無 規狀加成。其Rl、R2可相同或不同，各為碳原子數1至4之 Μ基或氫原子，且氫原子數之比例對以^烴基為〇 Μ以 下。） 本發明中之氧伸⑥基'氧伸乙基以無規狀加成者為佳。 313612修正版 7 本發明外用製劑中，上述環氧烧衍生物⑴之含量以 〇.〇1至70重量％為佳。 本發明中保濕劑之有效成份為上述通式⑴所示 氧烷衍生物。 & 一本發明中皮膚粗糙改善劑之有效成份為上述通式（ι) 所示之環氧烷衍生物。 本發明中黏腻感改善劑之有效成份為上述通式⑴所 示之環氧烷衍生物。 本^巾經皮料㈣社有效成㈣上述通式⑴ 所示之環氧燒衍生物。 同時’本發明皮膚用外用製劑之特徵為，含有通式（「 所示之環氧烷衍生物及皮‘ 朝皮㈣兔， 樂劑，㈣環氧錢生物為 親水性樂劑之經皮吸收促進劑。

、由丄t述親水性藥劑以保濕劑為佳，且該保濕劑以甘 油或木糖醇為佳。 H 3親^生_以選自對苯二紛衍生物或 生物之至少1種為佳。 所干h皮吸收控制劑之有效成份為上述通式⑴ 所不之裱氧烷衍生物。 式⑴所^ 2膚科用製劑之特徵為含有清㈣及上述通 以0 1至_=燒衍生物。上述環㈣衍生物⑴之含量 以U.丄至80重量％為佳。 該清涼劑以薄荷醇或樟腦為佳。 該清涼劑之含量以0.001至20重量%為佳。、 313612修正版 8 1324522 本發明中關於人類皮膚保濕方法之 膚上塗布上述任-項中記載之皮膚用外用製在人類皮 本發明中關於人類皮膚粗糙改善方法之 類皮膚上塗布上述任-項中記载之皮膚用外用製在人 本發明中關於人類皮膚黏腻感改善方法 = 皮膚用外用製劑中含有有效量之上述 、為’在 衍生物。 '⑴所不％氧烷 、本發明中關於親水性藥劑之經皮吸收促進方法之 為，在含親水性藥劑之皮膚用外用製劑中，配合 、4 (I)所示環氧烷衍生物，再將其塗布於人類皮声。\通式 【實施方式】 ' β ° 本發明巾特徵通式⑴所示之環氧騎生 原子數3至4之氧㈣基，可具體地例舉如氧伸丙基為反 (〇Xypr〇Pylene)、氧伸丁基、氧伸異丁基、氧三甲撐基 ^〇xytrimethyiene)、氧四甲撐基（〇Xytetramethyi二二 等。其中以氧伸丙基、氧伸丁基為佳。 m為碳原子數3至4之氧伸烧基之平均加成莫耳數，以ι ‘“70為宜心“2〇更佳。n為氧伸乙基之平均加成莫 耳數，以70為宜，2化2〇更佳。碳原子數㈤之 氧伸烷基及氧伸乙基為〇時則滋濁感會減少，因此無法充份 發揮本發明之效果，在超㈣時，則會產生黏腻感，益法 有充份之滑潤感。 氧伸乙基對碳原子數3至4之氧伸烷基與氧伸乙基總量 之比例以20至80重量％為佳。氧伸 乙基之比例在不足2 0重量 313612修正版 9 1324522 /時，其滋潤感會減少，因此有無法充份發揮本發明效果之 傾向’在超過80重量％時則滑潤感有變差之傾向。 環氧乙烷及碳原子數3至4環氧烷之加成順序並無特別 指定。同時，氧伸乙基與碳原子數3至4氧伸烷基可以以嵌 丰又加成或無規狀加成。後段加成不只2段亦包含3段以上之 篏段。最好是無規狀加成。 R及尺為被原子數1至4煙基或氫原子，煙基可舉如甲 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基 '第二_ 丁基、第三一 丁基等。其中以甲基、乙基為佳。碳原子數在5以上之烴基， 其親水性會減低，滋潤感會變差，會有降低本發明效果之 傾向。R1、R2可以相同亦可以不同。 R1及R2各只為一種時，可以混合碳原子數丨至4之烴基 及氫原子，亦可以混合碳原子數丨至4之不同烴基。但RI& R烃基中烴基與氩原子之存在比例，以烴基數（X)對氫原子 數（Y)比例Y/X在0. 15以下為宜，0. 06以下更佳。γ/χ比例超 過〇· 15時會產生黏腻感。 本發明環氧烧衍生物可以以一般所知之方法製造。如 以環氧乙烷及碳原子數3至4之環氧烷對具有羥基之化合物 加成聚合後，再以齒化烷於鹼催化劑存在下經醚化反應即 可得到。 本發明環氧烷衍生物配合於皮膚用外用製劑中，可以 發揮保濕效果、改善皮膚粗縫效果。在與其他甘油等保濕 劑配合之場合，已知具有抑制皮膚黏腻效果。其可共存之 保濕劑可例舉如聚乙二醇、丙二醇、甘油、】，3—丁二醇、 313612修正版 10 木糖醇、山4糖醇、麥芽糖醇、硫酸軟骨素、透明質酸、 硫酸黏液素、卡洛寧酸、亞油酸膠原蛋白、膽巢基羥 土 乳駄鈉、膽汁酸鹽、d，1 -吡咯烷酮羧酸鹽、 短鏈可斜生勝原蛋白、甘油（職〇聚合物、玫塊萃取物、 洋着草萃取物、草木樨萃取物等。 本發明之環氧貌衍生物⑴亦具有其他保濕劑所具有 Ί透n促進作用。因此’在皮膚用外用製劑中環氧 2物行生物（I)在與其他保濕劑併用時，由於其相乘效果可 付到極南之保濕效果、改善皮膚粗經效果。此保渴劑可舉 如上述記載者，特別是以甘油、木糖醇為佳。 保濕劑之含量並無特別限定，以皮膚用外用製劑總量 中之0.001至20.00重量％為宜，〇1至1〇 〇重量％更佳。 同=，本發明相關之環氧烷衍生物（I)對保濕劑以外之 親水性藥劑，例如熊果芽等美白劑，具有促進角質通透性 作用。 、 —在發揮此些效果上，環氧烷衍生物之含量並無特別限 定，=皮膚用外用製劑中之含量通常為0· 01至70重量％，或 更好是0. 5至40重量％。在含量不滿〇. 〇1重量％時，則無法充 份表現其效果，在含量超過7〇重量％時，則使用後會有黏腻 感。 本發明中使用之清涼劑，在塗布於皮膚時可自主劑中 揮發因而職予皮膚清涼感、改善腫脹或浮腫等效果、消 炎效果、鎮痛效果、止癢效果等（在本發明t將其綜合稱為 月y效果），因此表示為可配合於外用製劑中的藥劑（主要、 313612修正版 12

厶A i ·' . 為®5類或其類似成份）。乙醇等低級醇類及捏發 發性溶劑亦有清涼4,作通當不勺人、發挫油伤專揮 清涼劑❹上無不包含於清涼射（當然在與 天缺劑：溥荷醇、樟腦。薄荷醇、樟腦可使用 尊、。口成口口。薄荷醇有卜薄荷醇、d，卜薄荷醇、薄荷 ’由等’樟腦有d-樟腦、d 1 -檍腦笙 ,_ m…樟知專。本發明中亦可使用2 種以上組合之清涼劑。 本發明皮膚用外用製劑中清涼劑之含量，依昭 :等而不同，但一般以〇 〇〇1至2〇重量％為宜，〇 〇’⑴〇 更佳可依照-般方法將清涼劑併用於皮膚用外用製 。可用之方法例如溶解、懸浮、乳化等各方法。 在使用上’清涼劑以溶解在皮膚科用製射之存在 2為佳’在本發料用製射以含有可轉清涼劑之適 虽溶劑，例如乙醇等低級醇或油份等為佳。 本發明裱氧烷衍生物（D可以增加清涼劑之持續性效

果且有減低刺痛感等皮膚刺激之效果。其作用機制仍不 明，但推射能是職化物衍生物⑴之存在，可使清涼劑 在皮膚用外用製劑主齊^中緩緩揮發，因此可長時間持續溫 和之清涼感。 、 —在併用清涼劑時，環氧烷衍生物之含量並無特別限 疋’但以皮膚用外用製劑總量之〇. 1至80. 〇重量％為宜，5. 〇 至4〇. 0重量％更佳。其量過少時，無法充份發揮本發明之效 果，過多時，使用後會有黏腻感。 本發明中上述之必須成份可配合皮膚用外用製劑之主 12 313612修正版 - ： 劑而調整。本發明皮膚用外用製劑中，除上述必須組—i份 1卜楚亦可依照需要，適當配合使用其他-般化妝品或醫藥 二？膚用外用製劑中所使用的成份’例如粉末成份、液 >、脂、固體油脂、蠛、碳氫化合物、高級脂肪酸、高級 -°、酉曰H陰離子界面活性劑、陽離子界面活性劑、 兩!·生界面活性劑、非離子界面活性劑、水溶性高分子、辦 黏劑、皮膜劑、紫外線吸收劑、金屬螯合劑、低級醇、多曰 =、胺基酸、有機胺、高分子乳膠、_整：、； f營養劑、維生素、抗氧化劑、抗氧化輔劑、香料、水等， 再=一般方法製造成目的劑形。以下即具 :成:分入可以上述之必須成份舆下述任一種或二種以二 成 ° ’調製成本發明之皮膚用外用製劑。 :末成&可例舉如無機粉末（例如滑石粉、高嶺土、雲 、、’、月雲母、白雲母、金雲母、合成雲母、紅雲母、塹-經石、碳酸鎮、碳酸趟、她呂 ：：、 發酸錯、鹤酸金屬鹽、鎮、m试/㈣石夕酉夂叙、 石膏）、磷酸辦、氟化磷灰石、_ = 硫酉文鎖、焦硫酸峨 土、, 更月曰I鋁）、氮化硼等），有應 2末（例如聚醯胺樹腊粉末（尼龍粉末）、聚乙稀 基丙烯酸曱酯粉末、聚苯 ^ 聚罗 物樹腊粉末、苯並胍胺（be末、本乙㈣丙婦酸共聚 氟乙蝉粉末、纖維素粉末等nzog=aDllne)樹脂粉末、聚四 鈦、气/μ拉梦 > 等），無機白色染料（例如二氧化 致酸鐵等）Α機=紅色轉（例如氧化鐵（氧化鐵紅）、 料鐵W，域料_(料厂氧錢等），無機黃)色 313612修正版 13 木枓（例如黃氧化鐵、黃土等），無 鐵、低氣化鈷笪、 “、…、色木料（例如黑氧化 鐵低虱化鈦等），無機紫色染料乳匕 無機綠色染料(例如氧化路、氫氧化J:亡：，、姑紫等)’ 藍色染料(例如佛頭青、普魯士二鉻直：酸姑等)’無機 鼓塗料雲母、氧化二^ Λ ,k真珠染料（例如氧化 著色氧化欽塗二='、氧化&塗料滑石粉' 料（例如銘粉、銅粉等），錯、鋇、_ 如紅色職、紅色職、紅色2。4號、紅色二^ 220號、紅色226號、紅色挪號、紅⑽5號、橙=3ς色 橙色204號、黃色2〇5號、黃色4〇1號、及 ^ 染料，，色3號、紅㈣號、紅色⑽號、红色 =30號、紅色401號、紅色5。5號、橙色2〇5號 育色5號、黃色202號、黃_號、綠色3號及藍色、 天然色素（例如葉綠素、$ _胡蘿蔔素等）等。 :=可:舉如赂梨油、茶油、龜油、澳洲胡桃油、 玉水油、紹油、撖欖油、菜籽油、即油、麻油、奸油、 小麥胚芽山茶花油、謂仁油、亞麻仁油、紅花油、 棉子油、紫踩子油、大豆油、花生油、茶籽油、椰子油、 米糠油、中國桐油、日本桐油、荷荷巴油、胚芽油、 油等。 一 固體油脂可例舉如可可脂、椰脂、馬脂、硬化椰脂、 棕獨油、牛油、羊油、硬化牛油、棕櫚仁油、豬油、牛骨 油、木堪仁油、硬化油、丰腳炉、士城 千腳知木蠟、硬化蓖蔴油等。 藝可例舉如蜜壤、小濁樹蟻、_、巴西棕_、 313612修正本 14 月桂子蠛、蟲蟻、録蠘、褐煤犧、糠蟻、羊毛脂、木棉壤、 醋酸羊毛脂、液體羊毛脂、薦蟻、羊毛脂脂肪酸異丙醋、 月桂酸⑽、還原羊毛脂、荷荷_、硬羊毛脂、蟲漆、 羊毛月曰_、_羊毛腊醇乙醋、POE膽固賴、羊毛脂 脂肪酸聚乙二醇、刚氫化羊毛脂醇驗等。 ‘烴油可例舉如液體石壤、地峨、三十碳炫、+八碳院、 石蟻:純地蟻、二十碳六埽、凡士林、微晶蠕等。 高級脂肪酸可例暴如# μ . μ 扪羋如月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬 月曰酉夂一十一烷酸、油酸、十一碳烷酸、甲苯甲酸、異硬 十碳 (ΕΡΑ) 脂酸、亞麻油酸、次亞麻油酸 二碳六稀酸（DHA)等 *高級醇可例舉如正醇（例如月才圭醇、十六烧醇、硬脂 =、二十二燒醇、肉豆慈醇、油醇、十八醇十六醇混合物 等支鏈#(例如單十八烧基甘油鱗（霞肝醇）、2一癸基四 癸醇、平毛月旨醇、膽固醇、植物固醇、己基十二烧醇、異 硬脂醇、辛基十二烧醇等）等。 固醇酯 -2-乙基己酸乙 …合成酉旨可例舉如肉豆謹酸異丙酯、辛酸十六錢 '肉 且謹酸辛基十二炫醋、掠櫊酸異丙酯、硬脂酸丁醋、月桂 酸己醋 '肉豆t酸肉豆莲酯、油酸癸酉旨、=甲基辛酸己基 癸酉旨、乳酸十六絲、乳酸十喊酯、乙酸羊毛醇醋、^ 脂酸異十六㈣、異硬脂酸異十六㈣、i2—㈣硬脂酸膽 Ϊ7) «μ. a 一 “ 醇酯、二-季戊四醇脂肪酸 醋、單異硬脂酸-N-燒基二醇酯、二正癸酸新戊二醇醋、顏 果酸二異硬脂酸醋、二_2_庚基十一烷酸甘油醋、三_2—乙 313612修正本 15 1324522 基己酸二丙烧甲酯、三羥甲基丙三烷異硬脂酸酯、四一2一 乙基己酸季戊四醇酯、三—2-乙基己酸甘油酯、三辛酸甘油 醋、三異棕櫚酸甘油酯、三羥甲基丙烷三異硬脂酸酯、十 六烷基-2-乙基己酸酯、2—乙基己基棕櫚酸酯、三肉豆蔻酸 甘油酯、三-2-庚基十一烷酸甘油酯、篦蔴仁油脂肪酸曱 酯、油酸油醇酯、乙醯甘油酯、棕橺酸_2_庚基十一烷醇酯、 己二酸二異丁酯、N一月桂醯基-L-麩胺酸-2-辛基十二烷 酯、己二酸二-2-庚基十一烷酯、月桂酸乙酯、癸二酸二_2_ 乙基己酯、肉豆蔻酸_2_己基癸酯、棕櫚酸_2_己基癸酯、 己二酸-2-己基癸酯、癸二酸二異丙酯、琥珀酸_2_乙基己 酯、檸檬酸三乙酯等。 石夕油可例舉如鏈狀聚矽氧烷（例如二曱基聚矽氧烷、曱 基苯基聚矽氧烷、二苯基聚矽氧烷等），環狀聚矽氧烷（例 如八曱基環四矽氧烷、十曱基環五矽氧烷、十二甲基環六 矽氧烷等），形成立體網狀結構之矽膠樹脂、矽膠、各種變 性聚矽氧烷（胺基變性聚矽氧烷、聚醚變性聚矽氧烷、烷基 變性聚梦氧烧、氟變性聚;g夕氧烧等）等。 陰離子界面活性劑可例舉如脂肪酸皂（例如月桂酸 鈉、棕橺酸鈉等），高級烷基硫酸醋（例如月桂基硫酸鈉、 月桂基硫酸鉀等），烷基醚硫酸酯鹽（例如p〇E_月桂基硫酸 一乙醇胺、POE-月桂基硫酸鈉等），N-醯基肌胺酸（例如月 桂醯基肌胺酸鈉等），高級脂肪酸醯胺磺酸鹽（例如N_肉豆 宼醯-N-曱基胺基乙磺酸鈉、椰子油脂肪酸甲基胺基乙磺醯 胺納月桂醯基甲基胺基乙續醯胺鈉等），填酸酯鹽（Poe- 313612修正本 16 丄 油酿基醚礙酸鈉、P0E —硬脂酿基趟磷酸等），續基玻拍酸鹽 (例如- 2乙基己基續基琥轴酸鈉、單月桂醯基單乙醇醯 胺聚氧伸乙基績基號ϊό酸鈉、月桂基聚氧伸丙基續基破拍 酸納等）’炫基笨續酸鹽（例如正十二院基苯確錢、正十 二院基苯賴三乙醇胺、正十二院基苯績酸等），高級脂肪 酸酯硫酸酯鹽（例如硬化椰子油脂肪酸甘油硫酸鈉等），Ν— 醯基麩胺酸鹽（例如Ν-月桂醯基麩胺酸一鈉、Ν_硬脂醯基麩 胺酸二鈉、Ν-肉豆蔻醯基_L_麩胺酸一鈉等），硫氧化油（例 如東莨菪油等）、POE-烷基醚羰酸、p〇E_烷基烯丙基醚羰酸 鹽、α -鏈烯烴磺酸鹽，高級脂肪酸酯磺酸鹽、二級醇硫酸 酯鹽、高級脂肪酸烷基醇醯胺硫酸酯鹽、月桂醢基單乙醇 醯胺檸檬酸鈉、Ν-棕櫊醯基天門冬胺酸二三乙醇胺、酪蛋 白鈉等。 陽離子界面活性劑可例舉如烷基三甲基銨鹽（例如氯 化硬脂醯基三曱基銨、氯化月桂醯基三甲基銨等），烷基吡 定鹽（例如氣化十六院基吼咬鍚等）、氣化二硬脂醯基二甲 基銨二烷基二甲基銨鹽、氣化聚（Ν，Ν，_二甲基_3, 5_亞曱基 哌啶鏺）、烷基四級銨鹽、烷基二甲基苯甲基銨鹽、烷基異 噎琳fo鹽、二烧基嗎琳鎗鹽、ΡΟΕ-烧基胺、燒基胺鹽、聚 胺脂肪酸衍生物、戊烷醇脂肪酸衍生物、氣化苄烷銨、氯 化苄甲乙氧銨等。 兩性界面活性劑可例舉如咪唑啉類兩性界面活性劑 (例如2-十一烷基-ν，N，N-(羥基乙基羧基甲基）-2-咪唑啉 納、2-椰子基-2-咪峻鏺氫氧化物_ι_羧基乙氧基2納鹽 17 313612修正本 1324522 等）二甜菜驗類界面活性劑（例如2_十七院基_N_緩基甲基 -N-爸基乙基㈣鎗甜菜驗、月桂基二甲基胺基乙酸甜菜 鹼、烷基甜菜鹼、醯胺甜菜鹼、磺基甜菜鹼等）等。 親油性非離子界面活性劑可例舉如山梨糖醇㈣肪酸 酉曰類（例如山梨糖醇酐單油酸醋、山梨糖醇針單異硬脂酸 醋、^梨糖醇野單月桂酸醋、山梨糖醇針單棕摘酸醋、山 梨糖醇肝單硬脂酸醋、山梨糖醇酐倍半油酸醋、山梨糖醇 酐一油曰、五-2-乙基己酸二甘油山梨糖醇酐酯、四-2_ 乙基己I一甘油山梨糖醇酐酯等），甘油聚甘油脂肪酸類 (例如單棉子油脂肪酸甘油醋、單順二十二烯酸甘油酯、倍 半油酸=油醋、單硬脂酸甘油酯、α，α、油酸焦麵胺酸甘 油酗、單硬知酸甘油蘋果酸酯等），丙二醇脂肪酸酯類（例 如單硬脂酸丙二醇酯等）’硬化蓖麻仁油衍生物、甘油烷基 酯等。 親水性非離子界面活性劑可例舉如ρ〇Ε_山梨糖醇酐脂 肪酸酯類（例如ΡΟΕ-山梨糖醇酐單油酸酯、ρ〇Ε_山梨糖醇酐 單硬脂酸酯、ΡΟΕ-山梨糖醇酐單油酸酯、ρ〇Ε—山梨糖醇酐 四油酸酯等），ΡΟΕ-山梨糖醇脂肪酸酯類（例如ρ〇Ε_山梨糖 醇單月桂酸酯、ΡΟΕ-山梨糖醇單油酸酯、ρ〇Ε__山梨糖醇五 油酸酯、ΡΟΕ-山梨糖醇單硬脂酸酯等），ρ〇Ε_甘油脂肪酸酯 類（例如ΡΟΕ-甘油單硬脂酸酯、Poe-甘油單異硬脂酸酯、 ΡΟΕ-甘油三異硬脂酸酯等Ρ0Ε_油酸酯等），ρ〇Ε_脂肪酸酯類 (例如Ρ0Ε-二硬脂酸酯、Ρ0Ε-單二油酸酯、二硬脂酸乙二醇 酷等），Ρ0Ε-烷基醚類（例如Ρ0Ε-月桂醚、ρ〇Ε_油醚、ρ〇Ε_ 3136】2修正本 18 1324522 硬脂醚、POE-二十二烷醚、P0E-2-辛烷十二烷醚、p〇E_: 氫膽固醇醚等），普魯尼克型類（例如普魯尼克等），p〇E. POP-烷醚類（例如POE · pop-十六烷醚、Poe · pop-2-癸烷四 癸院醚、POE . POP-單丁烷醚、POE . POP-氫化羊毛脂、p〇E . POP-甘油醚等）’四POE ·四pop-乙二胺縮合類（例如特多羅 尼克等），P0E-蓖麻仁油硬化蓖麻仁油衍生物（例如p〇E一蓖 麻仁油、P0E-硬化蓖麻仁油、p0E—硬化蓖麻仁油單異硬月旨 酸酯、P0E-硬化蓖麻仁油三異硬脂酸酯、p〇E_硬化萬麻仁 油單焦麵胺酸單異硬脂酸二酯、p0E_硬化蓖麻仁油順丁烯 二酸酯等），P0E-蜜蠟·羊毛脂衍生物（例如⑼卜山梨糖醇 蜜蠘專）’燒醇醯胺（例如椰子油脂肪酸二乙醇醯胺、月桂 酸單乙醇醯胺、脂肪酸異丙醇醯胺等），p〇E_丙二醇脂肪酸 酯、P0E-烷基胺、poe-脂肪酸醯胺、蔗糖脂肪酸酯、氧化 烧基乙氧基一甲基胺、三油基構酸等。 天然水溶性高分子可例舉如植物類高分子（例如阿拉 伯膠、西黃蓍膠、半乳聚糖、關華豆膠、角豆膠、刺槐樹 膠、鹿角菜膠、果膠、洋菜、棹子（棹）、藻膠（褐藻萃 取物）、澱粉（米 '玉米、馬鈴薯、小麥）、甘草酸，微生物 類高分子（例如三仙膠、糊精、琥珀葡萄聚糖、三聚葡萄糖 等），動物類高分子（例如膠原蛋白、酪蛋白、白蛋白、明 膠等）等。 半合成之水溶性高分子可例舉如澱粉類高分子（例如 羧T基澱粉、甲基羥基丙基澱粉等），纖維素類高分子（例 如甲基纖維素、乙基纖維素、甲基經基丙基纖維素、經基 313612修正本 19 1324522 乙基纖維素、纖維素硫酸鈉、羥基丙基纖維素、鲮甲其纖 維素、羧甲基纖維素鈉、結晶纖維素、纖維素粉等^藻 酸類高分子（例如褐藻酸鈉、褐藻酸丙二醇酯等）等。澡 合成之水溶性高分子可例舉如乙烯類高分子（例如聚 *乙稀醇、聚乙婦甲醇、聚乙烯料燒酮、縣乙稀聚合物 等）’聚氧伸乙基（P〇ly〇Xyethylene)烷類高分子（例如聚乙 二醇20’000、40, 000、60, 000之聚乙二醇聚丙二醇共聚物 等），丙烯醯類高分子（例如聚丙烯酸鈉、聚乙基丙烯酸酯、 聚丙烯醯胺等），聚乙抱亞胺，陽離子聚合物等。 增黏劑可例舉如阿拉伯膠、鹿角菜膠、刺槐樹膠、西 育蓍膠、刺槐豆膠、榲椁子（榲樟）、酪蛋白、糊精、膠原 蛋白、果酸鈉、精胺酸鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、CMc、 經乙基纖維素、羥丙基纖維素、PVA、PVM、pvp、聚丙稀酸 鈉、羧乙烯聚合物、刺槐豆膠、關華豆膠、羅望子膠、二 烧基二甲基鍈硫酸纖維素、三仙膠、石夕酸叙鎮、皂土、鐘 蒙脫石 '矽酸AlMg(Veegum)、拉波納〇aponaite)、矽酸酐 等。 紫外線吸收劑可例舉如苯甲酸類紫外線吸收劑（例如 對胺基苯甲酸（以下稱為PABA)、PABA單甘油酯、N，N-二丙 氧基PABA乙酯、N，N-二乙氧基PABA乙酯、N，N-二甲基PABA 乙酯、N，N-二甲基PABA丁酯、N，N-二甲基PABA乙酯等），鄰 胺基苯甲酸類紫外線吸收劑（例如均薄荷基乙醯鄰胺基 笨甲酸酯等）’水楊酸類紫外線吸收劑（例如戊烧基水揚酸 醋、薄荷基水揚酸酯、均薄荷基水揚酸酯、辛基水揚酸酯、 313612修正版 20 1324522 苯基水揚酸酯、苯甲基水楊酸酯、p_異丙醇苯基水楊酸酯 等），肉桂類务外線吸收劑（例如辛基肉桂酸醋、乙基_ $ _ 異丙基肉桂酸酯、甲基-2, 5-二異丙基肉桂酸酯、乙基_2, 4_ 二異丙基肉桂酸酯、甲基-2, 4-二異丙基肉桂酸酯、丙基_p_ 甲氧基肉桂酸酯、異丙基-p-甲氧基肉桂酸酯、異戊基 曱氧基肉桂酸酯、辛基-p_甲氧基肉桂酸酯（2一乙基己基_P_ 甲氧基肉桂酸酯）、2-乙氧基乙基-P-曱氧基肉桂酸酯、環 己基-p-甲氧基肉桂酸酯、乙基氰基_冷_苯基肉桂酸 酉曰、2-乙基己基- -氰基-万-苯基肉桂酸酯、甘油基單 乙基己醯基-一對甲氧基肉桂酸酯等），二苯甲酮類紫外線 吸收劑（例如2, 4-二經二苯甲_、2, 2,-二經-4-甲氧基二苯 曱酮、2, 2 _二羥-4, 4,-二曱氧基二苯甲酮、2, 2,，4, 4, - 四羥二苯甲酮、2-羥基-4-甲氧基二苯曱酮、2-羥基_4 一曱 氧基-4 -甲基二苯甲酮、2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮—5_磺 酸鹽、4-苯基二苯曱酮、2-乙基己基一4,—苯基_二苯甲酮_2_ 羧酸鹽、2-羥基-4-η-辛氧基二苯甲酮、4-羥基-3-羧基二 苯甲酮等），3-(4’-甲基苄叉）_d，卜樟腦、3_苄叉一廿」一樟 腦、2-苯基-5-苄醯噻唑、2, 2，-羥基_5_曱基苯基二苯三 唑、2-(2 -羥基-5’ -第三-辛基苯基）二苯三唑、2—(2, 一羥 基-5’ -曱基苯基二笨三唑、二苯甲叉吖嗪、二茴香醯甲烷、 4-曱氧基-4’ -第三-丁基二苯甲醯曱烷、5_(3, 3_二甲基_2— 降冰片亞曱叉）-3-戊烷-2-酮等。 金屬螯合劑可例舉如卜羥基乙烷_丨，丨_二膦酸、丨_羥基 乙烷-I’l-二膦酸四鈉鹽、依地酸二鈉、依地酸三鈉、依地 21 313612修正本 UZ4yZ2 葡萄糖酸、鱗 乙二胺羥乙基 酸四鈉、檸檬酸鈉、聚磷酸鈉、偏磷醆鈉、 酸、檸檬酸、抗壞血酸、琥珀酸、依地酸、 三乙酸三鈉等。 異丁醇、第三- 低級醇可例舉如乙醇、丙醇、異丙醇 丁醇等。 一#多元醇可例舉如二元醇（例如乙二醇、丙二醇、三甲撐 一醇、1,2-丁二醇、1，3-丁二醇、四甲撐二醇、23一 醇、五甲撐二醇、2-丁烷-l，4-二醇、己一醇 ，一 一 ^ — ％、辛二醇等）， 三兀醇（例如丙三醇、三甲醇丙燒等），四元醇（例如U 6_ 己炫三醇等之季戊四醇等），五元醇（例如木糖醇等元 醇(例如山梨糖醇、甘露糖醇等），多元醇聚合體（例如^乙 一醇—丙一醇、二乙二醇、聚丙二醇、目乙二醇、 三醇、聚乙二醇、三丙三醇、四丙三醇、聚丙三醇等），二 謂院醚類（例如乙二醇單甲驗、乙二醇單乙_、乙 丁醚、乙二醇單苯基趟、乙二醇單己驗、乙二醇單— 己醚、乙二醇異戊基醚、乙- 7土 c一私本甲基醚、乙二醇異 醚、乙二醇二甲醚、乙二醢_ 开円丞 一醇—乙峻、乙二醇二丁_ _ 元醇院醚類⑷如二乙二醇單甲岭、二乙4單乙 二醇單丁鍵、二乙二醇二甲鍵、二乙二醇二乙喊、二乙二 醇丁驗、二乙二醇甲乙醚、三乙二醇單甲趟、三； 乙喊、丙二醇單甲喊、丙二醇單乙趟、丙二醇單丁二 一醇異丙醚、一丙二醇甲醚、二丙二醇乙醚、二丙 _等）’二元醇醚醋(例如乙二醇單甲醚乙酯、乙二醇單乙 Μ乙醋、乙二醇單丁喊乙酿、乙二醇單苯醚乙醋、乙 313612修正本 22 1324522 二己二酸酯、乙二醇二號珀酸g旨、_ _ —c —醇早乙醚乙酯、 二乙二醇單丁醚乙酯、丙二醇單甲 奸早τ醚乙酯、丙二醇單乙醚 乙醋、丙二醇單丙謎乙酉旨、丙二醇單苯趟乙酯等），丙 單烧基醚（例如二經二甲笨、黛:魚醇、f肝醇等），糖醇（例 如山梨糖醇、麥芽糖醇、麥芽三糖、甘露糖醇、薦糖、丁 四醇、葡萄糖、果糖、澱粉分解糖、麥芽糖、木糖、殺粉 分解糖還原醇等），甘油g旨、四氫糖醇、^ 乳鄉龄、POE-四虱糠醇、pop一 丁醚、POP . P0E-丁醚、三聚童芥石卜基二 本乳化丙烯丙三醇醚、P〇P_丙三 醇醚、POP-丙三醇醚磷酸、POP · ΡΩρ 一 π又rur尸UE-戊烷丁四醇醚、聚 三醇等。 單糖可例舉如三碳糖（例如D_甘油酸、二經丙綱等）， 四碳糖（例如D-丁四糖、D-丁四酮糖、D_蘇糖、丁四醇等） 五碳糖(例如L-阿拉伯糖、D_木糖、卜來蘇糖+阿拉伯糖、 D-核糖、D-核酮糖' D-木酮糖、卜木酮糖等），六碳糖（例 如D-葡萄糖、D-塔羅糖、D-阿洛酮糖、D_半乳糖、卜果糖、 L-半乳糖、L-甘露糖、D-塔格糖等），七碳糖（例如庚醛糖、 庚酮糖等）’八碳糖(例如羥基糖等），脫氧糖(例如2—脫氧 -D-核糖、6-脫氧半乳糖、6_脫氧_L—甘露糖等），胺基 糖（例如D-胺基葡萄糖、D_胺基半乳糖、唾液酸、胺基糖^ 酸、牧胺酸等），祕酸（例如卜㈣糖㈣、^甘露糖酿 酸、L-葡萄糖醛酸、D_半乳糖醛酸、卜艾杜糖醛酸等）等。 寡糖可例舉如蔗糖、胍蒂亞糖（guantianose)、傘形 糖、乳糖、車前子糖、異剪秋羅糖類、《，α-海藻糖、棉 子糖、t秋羅_、溫比射（umbiliGin)、錢糖 3J36】2修正本 23 1324522 糖類等。 多糖可例舉如纖維素、榲樟子、硫酸軟骨素 、澱粉、 半乳聚糖、硫酸軟骨素、糖原、阿拉伯膠、硫酸乙醯肝素、 透明質酸、西黃蓍膠、硫酸角質素、硫酸軟骨素、三仙膠、 硫酸黏液素、關華豆膠、糊精、角質硫酸、刺槐豆膠、破 珀基葡萄聚糖、卡洛寧酸等。 胺基酸可例舉如中性胺基酸（例如蘇胺酸、半胱胺酸 等）’鹼性胺基酸（例如羥基離胺酸等）等。又，胺基酸衍生 物可例舉如醯基肌胺酸鈉（月桂醯替肌胺酸鈉）、醯基麵胺 酸鹽、醯基-β -丙胺酸鈿、谷胱甘肽、吡咯烷酮羧酸等。 有機胺可例舉如單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、嗎 啉、三異丙醇胺、2-胺基-2-曱基-1,3-丙烷二醇、2-胺基 -2-甲基-1-丙醇等。 商分子乳膠可例舉如丙烯樹脂乳膠、聚丙烯酸乙酯乳 膠、丙烯樹脂液、聚丙烯烷基酯乳膠、聚乙酸乙烯樹脂乳 膠、天然橡膠乳膠等。 pH調節劑可例舉如乳酸_乳酸鈉、檸檬酸_檸檬酸鈉、 琥轴酸-琥珀酸鈉等緩衝劑等。 維生素類可例舉如維生素A、Bl、B2、B6、C、E及其衍 生物、泛酸及其衍生物、生物素等。 抗氧化劑可例舉如生育醇類、二丁基羥基甲苯、丁基 羥基苯甲醚、沒食子酸酯類等。 抗氧化辅劑可例舉如磷酸、檸檬酸、抗壞血酸、順丁 稀二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、腦磷脂、六甲基 24 313612修正本 ❾“曰、植醆、乙烯二胺四乙酸等。 酸、合之成份可例舉如防腐劑（乙基熊去氧膽 草次酸物氧？酸等)、消炎劑(例如甘草酸衍生物、甘 力、水楊酸衍生物、日扁柏醇、氧化鋅、尿囊 =)、美白劑（例如虎耳草萃取物、熊果*、凝 壞血酸葡萄㈣、抗壞血酸磷酸鎮、乙基維生辛C等）、= 種卒取物(例如黃柏、黃連、乙醯紫草根素、苟藥、當藥、 :樺樹：鼠尾草、枇杷、人參、蘆蒼、大花葵、驚尾、葡 、薏苡仁、絲瓜、百合、蕃紅花、川考、牛樟、地切草、 芒柄花根、蒜頭、辣椒、陳皮、當歸、海藻等）、活化劑（例 如蜂王乳、感光素、膽固醇衍生物等）、血行活化劑（例如 壬酸地榆醯胺、菸鹼酸苯曱酯' 菸鹼酸丁氧基乙酯、 辣椒素 '薑㈣、西班Μ纽劑、魚石脂、單寧酸、I 龍月:、菸鹼酸生育醇酯、肌醇六菸鹼酸酯、環扁桃酯、肉 桂苯哌嗪、节唑啉、乙醯膽鹼、異搏定、頂花防己鹼、厂 谷維醇等）、抗脂漏劑（例如硫磺、二甲基噻嗯等）、抗發炎 劑（例如硫代胺基乙績酸、次胺基乙績酸等）等。 本發明皮膚用外用製劑之劑型可任意為溶液型、可溶 型、乳化型、粉末分散型、水-油二層型、水-油—粉末三層 型、膠、喷霧、喷劑、慕斯、抹劑等劑型。又可將不織布 等墊浸入，製成含製劑之塗布。其製品亦可以為任意形態， 化妝水、乳液、乳膠、敷劑、唇膏等臉部化妝品，粉底、 口紅、眼影等上妝化妝品’肌膚化妝品、芳香化妝品、卸 妝化妝品、沐浴乳等皮膚用洗潔劑、整髮水、髮水、護髮 313612修正本 25 1324522 精、洗髮精、潤髮精、養毛精等毛髮化妝品，軟膏等。 以下即說明本發明實施例，首先其評定方法如胃 [導電測定試驗法] 於1〇名受試者之上腕部，測定在塗布前及塗布後別分 鐘、60分鐘、120分鐘後皮膚之導電度，由其變化率評定保 濕效果。皮膚導電度之變化率由以下式（1 以檢討對角質吸水性、保水力之影響 質水伤增加，因此可評定其保濕效果高。 式（II) V電度變化率=(塗布前導電度）/(塗布後導電度） 「導電度測定試驗」之評定基準如下。 名受試者之導電度變化率平均：0以上不足(M者 〇.·.ιο名受試者之導電度變化率平均：01以上不足〇.2者 △ •••ίο名受試者之導電度變化率平均：0 2以上不足〇.5者 X...10名受試者之導電度變化率平均：G.5以上者 厂評定（1) ··皮膚滑順度」 使用中及使用後皮膚之滑順度係由10名專門受試者進 行實地使用試驗。評定基準如下。 ◎.·.專門受試者中，有8名以上在使用中及使用後認為皮膚 滑順者。 〇專門又忒者中，有6名以上不滿8名在使用中及使用後 認為皮膚滑順者。 △…專門受試者中，右. T 有3名以上不滿6名在使用中及使用後 認為皮膚滑順者。 26 313612修正本 ^24522 χ···專門受試者中，有不滿3名在使用中及使用後認為皮膚 滑順者。 「評定（2):皮膚不黏腻度」 使用中及使用後皮膚之不黏腻度係由10名專門受試者 進行實地使用試驗。評定基準如下。 ◎…專門受試者中，有8名以上在使用中及使用後認為皮膚 不黏腻者。 〇··.專門受試者中，有6名以上不滿8名在使用中及使用後 認為皮膚不黏腻者。 △…專門受試者中，有3名以上不滿6名在使用中及使用後 認為皮膚不黏腻者。 X···專門受試者中，有不滿3名在使用中及使用後認為皮膚 不黏腻者。 「評定（3):保濕效果感」 使用12 0刀在里後皮膚保濕效果感之有無係由1 〇名專門 爻試者進行實地使用試驗。評定基準如下。 ◎…專門$試者中，冑8名以上認為有保濕效果感者。 〇…專門受試者、中，有6名以上不滿8名認為有保濕效果感 者。 △…專門受試者中，有3名以上不滿6名認為有保濕效果感 者。 X·.:專一門受試者中，有不滿3名認為有保濕效果感者。 「評定（4):改善皮膚粗糙效果之試驗」 由10名臉部（部位：臉頰）發生皮膚粗糙之專門受試者 313612修正本 27 1324522 進行改善皮膚粗糙效果之試驗。試驗方法為在左右臉頰上 各塗布不同之化妝水1週，再於期間終了後次日評定。評定 基準如下。 . ◎…專門受試者中，有8名以上認為有改善皮膚粗糙效果' 者。 ◦…專門受試者中，有6名以上不滿8名認為有改善皮膚粗_ 輪效果者。 △…專門受試者中，有3名以上不滿6名認為有改善皮膚粗 糖效果者。 鲁 X..·專Η受試者巾，有不滿3名認為枝善皮膚㈣效果者。 「評定（5):皮膚刺激試驗Α」 於10名專門受試者之上腕部内側，貼以密封貼片Μ小 時，之後再以以下之基準算出其平均值。’ 0…認為全無異常者。 1…認為稍有發紅者。 2…§忍為有發紅者^ 3…認為有發紅並有丘療者。 Φ 「皮膚刺激試驗Α」評定基準如下。 ◎…10名受試者之平均值：〇以上不足〇 1者 〇…ίο名受試者之平均值：0.u：<上不足〇 15者 △…10名受試者之平均值：〇_15以上不足〇 2者 χ···10名受試者之平均值：0,2以上者 「評定（6 ):皮膚舒適性」 使用中之皮膚舒適性係由1〇名專門受試者進行測定。 313612修正本 28 丄 評定基準如下。 ◎…專門 < 試者中，有8名以上認為使用中之皮膚舒適性佳 者。 〇專門又忒者中，有6名以上不滿8名認為使用中之皮声 舒適性佳者。 胃 △…專門又試者中，有3名以上不滿6名認為使用中之皮膚 舒適性佳者。 X···專門受試者中，.有不滿3名認為使用中之皮膚舒適㈣ 者。 「評定（7) ··皮膚刺激試驗B」 於10名專門文試者之上腕部内側塗以試驗品時之刺痛 感係以以下之基準算出其平均值。 0…認為全無刺痛感者。 1…遇為猶有刺痛感或發紅者。 2…認為有刺痛感或發紅者。 3…s忍為有刺痛感並有發紅者。 「皮膚刺激試驗B」評定基準如下。 ◎…10名受試者之平均值·· 〇以上不足0.1者 〇…10名受試者之平均值：01以上不足〇15者 △…10名受試者之平均值：015以上不足〇2者 X…10名受試者之平均值：. 2以上者 「評定（8):清涼效果之持續性」 使用120分鐘後清涼感之有無係由1〇名專門受試者進 行測定。評定基準如下。 313612修正本 29 ◎…專門受試者中 〇…專門受試者中 效果者。 Α…專門受試者中 效果者。 有8名以上認為清涼歲券持者。 有6名以上不滿8名認為清涼感有持續 有3名以上不滿6名認為清涼感有持續 X...專門受試者中’有不滿3名認為清涼感有持續效果者。 其次為關於本發明環氧化物衍生物之合成方法。本發 明中’臟氧伸乙基、P〇表氧伸丙基、[⑽）/(p())]表無 規狀加成。本發明試驗+使叙縣化物衍生物是依照以 下之合成例製造。 金虚例1無gj大聚合物之合成例 聚氧伸乙基（10莫耳）聚氧伸丙基（poiy〇xypr〇pylene)(i0 莫耳）二T醚（化合物2) CH3〇[(EO)i〇/(p〇)10]ch3 …（III) 取76g之丙二醇及3. 1§之催化劑氫氧化鈉置入高壓爸 中，再以乾燥氮氣取代高壓爸中之空氣後，於14〇。匸下授拌 使催化劑完全溶解。其次以滴下裝置將440g環氧乙烷及 522g環氧丙烷混合物滴下，再經2小時攪拌。其次，再加入 224g氫氧化鈉，並以乾燥氮氣取代後，再於至13〇乞下將 188g氯化甲燒壓入其中反應5小時。之後自該高壓蚤中取出 反應組成物，再以鹽酸中和至pH 6至7，並減壓至 -0. 095MPa(50mmHg)以去除水份’於100¾下處理1小時。再 過濾去除處理後生成之鹽，即得通式（I Π)之環氧化物衍生 物0 30 313612修正版

<*··- I 1324522 在與氯化甲烷反應前採樣，其精製品之經基m丨ο 7， 而所得通式（III)化合物之羥基價為0.4，其對末=曱基數 之氫原子比例為0.004,因此氫原子幾乎完全轉換為甲基。 金Ai列2嵌段聚合物之合卞例 土 聚氧伸乙基（10莫耳）聚氧伸丙基（10莫耳）二甲醚（化人物 13) ° CH3〇(EO)5(PO)i〇(EO)5CH3 ".(IV) 取76g之丙二醇及3. lg之催化劑氫氧化鈉置入高壓釜 中’再以乾燥氮氣取代高壓爸中之空氣後，再於“Ο下授 拌使催化劑完全溶解。其次以滴下裝置將522g環氧丙烷滴t 下，再經2小時攪拌。再同樣以滴下裝置將44〇§環氧乙烷滴 :，並經2小時攪拌。其次’再加入22紅氫氧化鋼，並以乾 燥氮氣取代後，再於80至130。(：下將188g氯化甲烷壓入其中 反應5小時。之後自該高壓爸中取出反應組成物，再以鹽酸 中和至pH 6至7，並減壓至-〇. 〇95MPa (50mmHg)以去除水 伤，於100。(：下處理1小時。再過濾去除處理後生成之鹽， 即得通式（IV)之環氧化物衍生物。 在與氯化甲烷反應前採樣’其精製品之經基價為1丨〇， 而所得通式（IV)化合物之羥基價為0.3,其對末端甲基數之 氯原子比例為〇. 〇〇3 ’因此氫原子幾乎完全轉換為甲基。 Μ呆濕、皮膚粗糙改善效果 本發明人等先取各種保濕劑之10%水溶液，以前述基準 評定其導電度。 31 313612修正版 1324522 表1 化合物 30分鐘後 6 0分鐘後 120分鐘後 CH30[(E0)6/(P0)14]CH3 ◎ ◎ ◎ CH3〇t(EQ)ls/(p〇)5]CH3 ◎ .◎ ◎ CH3〇[(EO)25/(P〇)25]CH3 ◎ ◎ ◎ 離子交換水 △ X X 1,3-丁二醇 Δ Δ Δ 甘油 ◎ 〇 〇 由該結果可知，與i，3-丁二醇或丙三醇等一般保濕劑 比較，兩末端為羥基結合之E〇/p〇衍生物保濕性更佳。 因此，本發明人等對環氧化物衍生物進行檢討。首先， 對下述試驗用基本組成A之皮膚用外用製劑加以評定。

試驗用基本組成A 乙醇 2重量％ 甘油 5 1，3~丁二醇 5 於驗醯胺 〇 3 °比p各炫《酮緩酸納 精製水 .0· 5 餘量 [R1、R2之決定] 、本發明人等對Rl.、R2與皮膚用外用製劑適性之關係加 乂檢纣、、Ό果如下表2所$。在所有化合物中E〇、比例均 313612修正本 32 1324522 [(Ε〇)ι〇/(ρ〇)10] 5重量％ 同時，各化合物之含量對前述基本組成A均為 表2 滑順感 評定⑴ X ◎ ◎ 〇 Δ △ 黏腻感 (2) 保濕 (3) 皮膚粗链性 (4) 刺激性A (5) △ X X 〇 ◎ .◎ ◎ ◎ ◎ ◎ ◎ ◎ 〇 〇 〇 〇 Δ 〇 〇 〇 △ Δ △ △ 化合物R1 R2 1 2 3 4 5 6 Η CH3 ch3 c4h9 ch3 CH, Η ch3 C2H5 c4h9 ^6^13

Cl2H25 物2 3、4)，均有優良之保濕效果、使用感。 相對地，R1、R2為氫原子時^ 在⑽_化合物6) =^ 丁 σ物其保濕性、使用感均不佳。另 方面R R石厌原子數之和為7，碳數和較化合物4為少（即 在R為C6(化合物5))時，其保濕性仍有減低之傾向。 由以上可知，於本發明之主劑中，R1、R2均必須為碳 原子數1至4之烴基。 同時，在實際製造上因f、R2並不一定均由烴基取代， α此再檢纣其未取代（η)化合物之容許存在比例。未取代比 例以氫原子數（Υ)對烴基數（χ)比例γ/χ表示。下述表3中J ·· 2=5 : 95意即化合物〗與化合物2以5 : 95比例混 33 313612修正本 1324522 合，調整為預定之Y/X。 表3 化合物R1 R2 Y/X 黏膩感（評定2) 1 Η Η Δ 2 CH3 ch3 0. 004 ◎ 1:2=5:95 〇. 053 ◎ 1:2=20:80 〇. 202 Δ 由前述表3可知，即使中存在未反應者，其量不 大時（Υ/Χ=0. 053)並無大影響，但γ/χ為2()2時，明顯產生 站腻感同時，經本發明人等詳細檢討之結果，發明γ/χ 須為0. 15以下。 [氧伸统基、氧伸乙基] ' 本發明人荨再檢討氧伸炫基、氧伸乙基之存在 子皮膚用外用製劑（對前述基本組成Α之含量為5重量％)之 適性。 其結果如表4所示。化合物7至11中之R1、R2為CH3。 34 313612修正本 化合物 E0 P0 評定⑴ ⑵ (3) ⑷ ⑸ 7 20 0 〇 〇 X X 〇 8 15 5 ◎ ◎ ◎ ◎ ◎ 2 10 10 ◎ ◎ ◎ ◎ ◎ 9 6 14 ◎ ◎ ◎ ◎ ◎ 10 0 20 調製困難（低水溶性） 11 25 25 ◎ 〇 ◎ ◎ ◎ 12 式(V) 丰 〇 Δ X X Δ *通式(V): (a + b + c) —9 -〇 (EO) aC2H5 -〇 (EO) bC2H6 L〇 (EO) cC2Hk 夕由表4可知，氧伸燒基及氧伸乙基兩者之存在對本發£ 之保濕性、使雜不可缺，式⑺所示化合物此效果亦 ，，因此推測本發明之效果並非單因親水性、疏水性之言 卽效果。本發明人等又經詳細之檢討，又知氧伸乙基對摩 炫伸基及氧伸乙基總合較適之比例為2()錢重量％。 本發明人等又對製造氧伸料數、氧伸乙基數相同之 嵌段聚合物、無規狀聚合物進行比較。 313612修正本 35 表5 ------ 化合物 —------ 一 黏腻感（評定2) 13 CH3O(E〇)5(PO)10(EO)5CH3 〇 2 CH30[(E0)10/(P0)10]CH3 ◎ —------ a由則述表5可知，不論是嵌段聚合物或無規狀聚合物均 此發揮本發明之效果，特別係無規狀聚合物，更有優良之 使用感。 [於皮膚用外用製劑中之含量] 冰田^發明人等檢討本發明環氧化物衍生物於皮膚用 製劑（為前述基本配方A)中之含量。 表6 _ 一— 叙項目 化合物β含量(¾) ° °· 01 °· 5 5. 0 40. 〇 70. 0 評定1 X ρ» μ 評定 2 χ 3 二◎ ◎ ◎ 評定3 X CV ^ ^〇 評定 4 " 3 ◎ 評定5 X Ο η @ @ @ ----------------:」」」〜：◎ — 添力二r，v別果二知二發明化合物自°·以重量%起即有 疋〇. 5重1 %以上更為明顯。但在70重量％ 313612修正本 36 1324522 時，稍會開始產生黏腻感，因此本發明化合物之含量為至 40重量％程度為止為佳。 [黏膩感改善效果] 本發明人4在檢討關於本發明之環氧化物衍生物的各 種含量之過程中，發現環氧化物衍生物有改善甘油等保濕 劑引起之黏腻感效果。亦即，在表6未含有環氧化物衍生物 之試驗組中，甘油等會引起黏腻感。相對地，在加入環氧 化物衍生物時，不單可抑制黏腻感增加，亦可改善其他保 濕劑引起之黏腻感。 [經皮吸收促進效果] 如下述表7中所示，環氧化物衍生物（1)及甘油本身具 有保濕效果、改善皮膚粗糙效果，在其併用組中對改善其 保濕效果、改善皮膚粗糙效果有明顯之相乘效果。 表7 環氧化物衍生物* 甘油 離子交換水 5 9 5 5 5 9 0 測定評定（12〇分鐘後） Δ △ ◎

CH30[(EO)ls/(p〇)s]CH 本發明人等又再詳細檢討環氧化物衍生物之作用。結 又知本發明之環氧化物衍生物有促進甘油等其他保濕劑 37 313612修正本 之角質通透作用。亦即如 制組）比較，併用本發明=圖中所與單獨含有甘油（控 之通透量約增加_。/氧化物衍生物時（樣品2)，甘油 ⑴試繼 第1圖中之試驗方法如下。 表 甘油 環氧化物衍生物* 離子交換水 試樣1(控制組） 10% 0 9 0 試樣2 1 0 % 5 8 5 * CH30[(EO)15/(P〇)5jcH3 (2)試驗方法 本試驗是以膠帶取皮法操作。膠帶取皮法為塗布藥物 後以膠帶剝離角質層，再求得角層内藥物濃度之方法Ϊ為 一般用以估計人體皮膚藥物吸收量手段之一種方法。具體 地，即依照下述（1)至（7)順序操作，由膠帶剝離之角質層 中甘油之回收量測定甘油之通透性。試驗是對4名受試者二 行，並由其平均值評定。 (1) 以肥皂洗淨受試者兩手腕前腕内側部份、 (2) 塗布（2 Obi 1/20 cm )試驗樣品。前腕内側部份，在右腕之 近手腕處塗布試驗樣品1，在近肘關節處塗布試驗樣品2。 在左腕則在與右腕相反之位置塗布試驗樣品〗、2。 (3) 放置4小時。 313612修正本 38 丄 (4 )再以肥皂洗淨兩腕前腕内側部份。 (5) 進行角質層膠帶取皮（8層）。 (6) 以離子交換水萃取膠帶中之甘油。 (7) 定量甘油（hplc)。 本發月人等又以木糖醇取代保濕劑甘油進行相同之檢 討。試驗方法除⑶放置時間為6小時以外，均與前述甘油 中膠帶取皮法相同。其使用之試驗樣品如下述表9。 表9 試樣4 試樣3 (控制組）

乙醇 甘油 二丙二醇 木糖醇 環氧化物衍生物 離手交換水 ~~~ CH,0[(EO)16/(P〇)5]CH 5 6 5 3 0 8 5 6 5 3 5 7 6 2圖可知，各4名受試者在 其結果如第2圖所示。由第心知， 至D中，與未衫縣化的生物 較，在含有環氧化物街生物瞎驗樣控制❹ 之通透量增加。. 冑(品4)角質層中木糖㈣ 糖化物衍生物⑴可促進甘… 本發明人等為再挪定環氧化物衍生物對保濕劑以外之 313612修正本 39 親水性藥劑之效果，再以熊果苷〔 , Α禾甘（對本一酚-々-D-葡萄糖吡 喃苷）進灯同樣檢討。其試驗方法依 攸a刖述甘油中之膠帶取 皮法。所使用之試驗樣品及結果如下述表1 〇。 表10 10 0 6 0. 10 7 3. (控制組） 試樣6 10 10 6 3 0. 3 10 7 6 3.7 9 4. 6 7 15 6. 8 甘油 環氧化烷衍生物^ 熊果苷 苯氧基乙醇 乙醇 離子交換水 熊果苔回收量（“g) 甘油回收量 （#g) * CH30[(E0)16/(P0)s]CH3 由表Η)可知’與未含有環氧化物衍生物之試驗樣品5 =且果Γ甘？環氧化物街生物時(試驗樣品6)，角質 日中熊果苷、甘油之通透量均增加。 箸呈U顯7F ’ ％氧化物衍生物（I)可促進熊果芽 寻美白劑等之經皮吸收。 用;^發月％<氧化物何生物可發揮促進經皮吸收效果之作 明，推測或許因本發明環氧化物衍生物可降低 劑等親水性藥劑與主劑之親和性，因此可促 313612修正本 40 丄叶 亦即’理論上主劑中藥劑之含量越大時，藥物通透皮 用之速度越大，在藥劑之飽和溶解度以下的範圍時，因藥 劑與主劑之親和性降低（即擴大藥劑與主劑溶解度參數值 之差），因此可以增加其對皮膚之分配。

本發明裱氧化物衍生物（丨）之特徵可例舉如高水溶性 (對水之溶解度為_以上）以及高脂溶性（對油脂之溶解 度為100%以上）。此種溶解特性起因於環氧化物衍生物⑴ 之化學構造。目前為止仍幾乎未有此種兼具水溶性及腊溶 ί·生之水性主劑，在與水性主劑配合時有大 數值之功能，同時又呈有虔膚用外用剩w 度參 八啕皮赝用外用製劑之優良適性。

因此，推測此環氧化物衍生物（1)在添加至水性主劑 時’該主舰解度參數值會有大改變，㈣降低親水性藥 如保劑）與主劑之親和性，而提高角質層滲透性。所 以使用，親水性藥劑為如保_水雜且為渗透皮膚發揮 效果之藥劑者，例如水溶性維生素或胺基酸、美白劑等， 可以期待提高其效果。可以期待提高其經皮吸收效果之藥 劑以高親水性者為佳，但並不限定於此，以表示水溶性、 脂溶性之水/辛醇分配係數（1〇奸值）為其指標時，在〇以下 者有效，在-!以下則更佳。1〇gp值為_1〇以下之水溶性藥 劑可例舉如對苯二时或其衍生物、抗壞血酸或其衍生 物水楊酸或其衍生物等。logp值為根據Cheroiviews ν〇1· 71(6)，525(1971)等中定義物質分配至水及辛醇的難 易度，因此為表示極性之係數。 另一方面’推測對角質層通透性較高之脂溶性藥劑， 313612修正本 41 1324522 配合環氧化物衍生物反而可能抑制其經皮吸收。例如去月匕 溶性藥劑溶解或分散於水性主劑中時，添加環氧化物= 物可縮小主劑與藥劑溶解度參數值之差，因此增加藥物盘. 主劑之親和性而抑制角質層通透性。因此，對期望直儘^； · 能不渗透皮膚之脂溶性藥劑（例如防腐劑、紫外線吸收劑 等）’可以期望配合環氧化物衍生物而抑制其經皮吸收。期 望抑制其經皮吸收之藥劑並無特別限定，但水/辛醇分配係 數（logP值）為0.5以上者為有效，在1〇以上者更佳。1〇奸 值I". 0以上之脂溶性藥劑可例舉如甲基熊去氧膽酸、乙基熊# 去氧膽酸、丁基熊去氧膽酸、苯氧基乙酯、辛基甲氧基肉 桂酸酯等。 产 如上所述’本發明環氧化物衍生物（I)在配合於水性主 d中時’對如保濕劑或美白劑之親水性藥劑，可以發揮促 進其經皮吸收作用。另-方面，對如紫外線吸收劑之脂溶 性藥劑，可期望抑制其經皮吸收作用。同時，推測環氧化 物衍生物在油性主劑中，可以發揮相反之作用。因此，本 發明之環氧化物衍生物應該具有經皮吸收控制劑之功能。 本發明之環氧化物衍生物（I)可以由其E〇鏈及A〇鏈數 及比例調節其性質，因此亦具有簡單地控制配合對象藥劑 之適性的優點。 以下說明本發明相關皮膚用外用製劑的較佳配合例。 配合例1乳膏 A.油相 硬脂酸 10. 0重量％ 3】36丨2修正本 42 1324522 硬脂醇 4. 〇 硬脂酸丁酯 8. 0 硬脂酸單甘油酯 2. 0 維生素E乙酯 0. 5 維生素A棕櫚酸酯 0. 1 辛基曱氧基肉桂酸酯 2. 0 澳洲胡桃油 1.0 茶;籽油 1. 0 香料 0.4 防腐劑 適量 水相 化合物13 5. 0 甘油 4. 0 1，2-戊二醇 3.0 透明質酸鈉 1.0 氫氧化鉀 2.0 抗壞血酸麟酸鎮 0. 1 L-精胺酸鹽酸鹽 0. 01 依地酸三納 0. 05 精製水 餘量 (製法及評定） 將A油板部份及B水相部份各加熱至7(Γ(：使其完全溶 :。再將A相及科目加入乳化機中乳化。該乳化物再二：交 '機冷卻即得乳膏。所得到之乳膏確定有優良之滑·， 3J3612修正本 43 1324522 無黏膩感，且有保濕效果、改善皮膚粗糙效果。 配合例2乳膏 A.油相 十六烷醇 凡士林 異丙基肉豆蔻酸酯 三十碳烷 硬脂酸單甘油酯 POE(20)山梨糖醇酐單硬脂酸酯 維生素E菸鹼酸酯 香料 抗氧化劑 防腐劑 B.水相 化合物2 甘油 透明質酸鈉 二丙二醇 °比咯烷酮羧酸鈉 依地酸二納 精製水 (製法及評定） 4. 0重量％

適量 適量 10. 0 10. 00. 02 0. 01 餘量 配令例i可得乳膏。所得到之乳 順感，無黏腻感，且有伴噶 有優良之 有保属效果、改善皮膚粗縫效果。 313612修正本 44 1324522 配合例3乳液 A.油相

三十碳燒 油基油酸酉旨 凡士林 山梨糖醇酐倍半油酸酯 聚氧伸乙基油酸酯（20EO) 1. 2 月見草油 香料 防腐劑 B.水相 化合物9 1，3-丁二醇 乙醇 羧乙稀聚合物 氫氧化鉀 L-精胺酸-L-天門冬胺酸鹽 依地酸鹽 精製水 (製法及評定） 5. 0重量％

適量 01 0. 05 餘量 依照配合例1可#乳液。所得到之乳液確定有優良之滑 順感，絲職’且有_效果、改善皮膚粗链效果。 配合例4粉底膏 A.油相 45 313612修正版 1324522 3. 5重量％ 4. 0 適量 0. 3 十六烧醇 脫臭羊毛脂 荷荷巴油 凡士林 三十碳烷 硬脂酸單甘油酯 POE(60)硬化蓖麻仁油 POE(20)十六烷醚 吡哆醇三棕櫚酸酯 防腐劑 香料 B.水相 化合物8 2.0 丙二醇 10. 0 調和粉末 12.0 乙撐二胺羥乙基三醋酸三鈉 1.0 精製水 餘量 (製法及評定） 依照配合例1可得粉底膏。所得到之粉底膏確定有優良 之滑順感，無黏腻感，且有保濕效果、改善皮膚粗糙效果。 配合例5化妝水 A.醇相 乙醇 5. 0重量％ POE油基醇酸 2.0 46 313612修正本 I324522 化合物11 3 〇 香料 0. 05 Β.水相 1，3-丁二醇 9.5 "比咯烷酮羧酸鈉 於驗醯胺 甘油 10 二嗎琳代四氫達唤酮 0.1 精製水 餘量 (製法及評定） 將Α醇相加入Β水相中溶解之即得化妝水。所得到之化 妝水確定有優良之滑順感，無黏腻感，且有保濕效果、改 善皮膚粗链效果。 配合例6 口紅 1. 0重量％ 2. 0 10. 0 餘量 (1) 巴西棕櫚蠟 (2) 小燭樹蠘 (3) 純地蠟 13. 5. (4) 三十碳烧 (5 )三異辛酸甘油g旨 (6)二異硬脂酸甘油酯 (Ό化合物9 (8) 矽膠樹脂 (9) 羥丙基-β-環狀糊精 (10 )澳洲胡桃油脂肪酸固醇醋 3.5 47 313612修正本 1324522 (11)合成矽酸鈉鎂 0. 5 (12)疏水性二氧化石夕 0· 5 (13)精製水 2. 0 (14)氮化删 10. 0 (15)染料 適量 (16)防腐劑 適量 (Π)香料 適量 (製法及評定） 在加熱至60°C下將（11)至（12)分散於（1〇)中，再加入 已溶解均勻之（9)及（13)並充份攪拌。再另外將（1)至（8) 加熱溶解後’將其加入並充份攪拌’再加入（14)至並 分散、攪拌，再將其充填入容器中，即得口紅。所得到之 口紅確定有優良之滑順感，無黏腻感，且有保濕效果、改 善皮膚粗糙效果。 配合例7乳液 1. 0重量％

POE(20)POP(2)十六烧醇喊 聚矽氧烷KF96(2Ocs)(信越化學公司製） 液體石蠟 丙二醇 甘油 乙醇 羧乙烯聚合物 羥丙基纖維素 2-胺基曱基丙醇 313612修正本 48 1324522

維生素A 環氧化物衍生物 羥基脯胺酸 海藻糖 防腐劑 香料 蒸餾水 (製法及評定）

0 適量 適量 餘量 之乳液確定 改善皮膚粗 β裂逛取孔欣。所獨 有優良之滑順感’無_感，且有保濕效果 糖效果。 2. 0重量％ 〇. 03 〇. 05 0. 1 15. 〇 0. 5 0. 03 〇· 5 適量 適量 餘量 配合例8收斂化妝水 二丙二醇 檸檬酸 檸檬酸蘇打 壤氧化物衍生物 乙醇 聚氧伸乙基（加成15莫耳）油醇峻 羥基脯胺酸 海藻糖 防腐劑 香料 蒸餾水 (製法及評定） 313612修正版 49 1324522 上述配方依一般方法製造成化妝水。 传到之化妝水 確定有優良之滑順感’無黏腻感，且有保濕效果、改善皮 膚粗链效果。 配合例9乳膏 A.油相 十六烧醇 凡士林 三十碳燒 甘油單脂肪酸酯 Tween 60(POE(20)單硬脂酸山梨糖醇酐醋） 20 3 0重量％ 異丙基肉豆蔻酸酯 甘草次酸硬脂烷酯 甘油單-2-乙基己醯基-二對曱氧基肉桂酸酯〇.〇5 4-甲氧基-4’ -第三-丁基二苯并曱烷 〇. 〇5

BHT 防腐劑 香料 B.水相 甘油 10.0 丙二醇 5.0 環氧化物衍生物 0.1 羥基脯胺酸 〇. 〇5 海藻糖 5.0 依地酸三鈉 〇. 1 50 313612修正本 1324522 餘量 氫氧化鉀 蒸館水 (製法及評定） 將A油相部份及b水相部份各加熱至7〇〇c，使其完全溶 解後，再將A油相部份與b水相部份混合經乳化機乳化處 理。該乳化物再以熱交換機冷卻至最終溫度3即得乳 膏。所得到之乳膏確定有優良之滑順感，無黏腻感，且有 保濕效果、改善皮膚粗糙效果。 如上之情形，本發明之皮膚用外用製劑因含有環氧化 物衍生物，其使用感特別有優良之滑順感，無黏腻感，且 有保濕效果、改善皮膚粗糖效果。同時，在與其他保濕劑 併用時，環氧化物衍生物可促進保濕劑之角質層通透性， 明顯增加其保濕效果、改善皮膚粗糙效果。對美白劑等又 可促進其經皮吸收。 Π.清涼效果 以下再檢討本發明環氧化物衍生物對清涼劑清涼效果 5. 0重量％ 3. 0 及刺激性之影響。即以下述試驗用基本組成B調製成皮膚用 外用製劑，以之進行評定。 s式驗用基本組成B (1)乙醇 (2 )甘油 (3) 1，3-丙二醇 (4) L-薄荷醇 (5 )试驗化合物 313612修正本 51 1324522 餘量 (6)精製水 表11 試驗化合物 評定刺(r清nr續性 CH30[(E0)6/(P0) u]ch3 ch3o[(eo) 16/(po)5]ch3 ch3o[(eo)25/(po)25]ch3 甘油 離子交換水

◎ ◎ ◎ Δ X

◎ ◎ ◎ X X 由表11可知，含有甘油等-般保濕劑可以&清涼劑 弓丨起之皮膚刺激(刺痛感）’但並無法增加任何清涼感之持 續性。且增加清涼劑之含量會產生黏腻感。 ， 相對地，當含有兩末端鍵結烴基之ΕΟ/ΡΟ衍生物時，其 清涼感溫和可持續長時間，且可碹 、 痛感）及黏腻感。 了確疋不會引起皮膚刺激（刺 f此，本發明人料檢討有無環氧化物衍生物下薄荷 為…性之變化。其結果如第3圖所示。在第3圖中控制組 f乙醇溶液，試驗組為含氧化物衍生物之乙醇溶液， 薄荷醇之初濃度均為1%。該環氧化物衍生物使 由3 (Eowa^)5]^3)。兩組溶液均放置於室溫下開放 率。’再於各時間下取樣測定其薄荷醇漠度，計算其殘餘 在最初之1 由第3圖可知’未含有環氧化物衍生物時， 313612修正本 52 小時中，大部份之薄荷 有持續性效果，同時亦：：：舉釋出。因此，薄荷醇無法 環氧化物衍生物時，H生刺痛感。相對地’在含有 時間持續，同時亦I刺^可緩緩釋出’因此其效果可長 产g彳卜你/^Γ 感，故可持續溫和之清涼感。 可能如下。第4了圖中對清涼劑之作用機制仍不明，但推測 的模弋® 所示為含薄荷醇〇/W型乳化組成物之例 ==圖。在未含有環氧化物衍生物 ®地釋出。相對地，含右产备v 崎仃聆穴 ’衣氧化物衍生物之（b)組中，環氧 邶勺易於親和，因此可保持主劑中 之溥何醇，結果薄荷醇可少 ^ $地釋出’而有溫和持續之清 你感，且可減少刺痛等刺激性。 #用^ =等又再對環氧化物衍生物進行檢討。各試驗 使用刖述基本組成所調製之組成物b。 [R1、R2之決定] 本發明人等先檢討環氧化物衍生物之Ri、_皮膚用 外用製劑適性之關係。其結果如表12所示。各化合物使用 之EO、PO部份為 [(EO)1Q/(P〇)1D]。 313612修正本 53 1324522 表12 滑順感 (1) 黏腻感 (2) 刺激Β ⑺ X △ ------- Δ ◎ ◎ ◎ ◎ ◎ ◎ 〇 〇 〇 Δ Δ 〇 Δ Δ Δ 試驗化合物 舒適感 No. R1 R2 ⑹ 1 Η H X 2 ch3 ch3 ◎ 3 c2h5 ch3 ◎ 4 CA CA 〇 5 C6H9 ch3 △ 6 〇12^25 ch3 Δ ⑻

X ◎ ◎ 〇 〇 △

由表12可知’R1、R2兩者之碳原子 1^71^7化合 物2、3、4)，、均確定有持續性之清涼效果且使用感良好， 4乎無刺痛感等皮膚刺激性。相對地，Rl、R 時（化合物υ，及為⑴時（化合物6)，均無良好之評價。 另一方面，當碳原子數和為7，其中r、C6bK化合物 5)，即使碳原子數和比化合物4少，其使用感仍有變差之傾 向。 根據以上結果，本發明環氧化物衍生物中，Rl、R2均 須為碳原子數1至4之烴基。 但在實際製造上R、R2並不一定均由烴基取代，因此 項再檢时其未取代（H)化合物存在之容許比例。未取代之比 例以氫原子數（Y)對烴基數（X)比例γ/χ表示。同時，下述表 中之1: 2=5: 95意即化合物1與化合物2以5: 95比例混合， 調整為預定之γ/χ〇 54 313612修正本 厶兮 表13 ---避㊆ 舒適戌滑順感黏膩感刺激B持續性 Y/X (6) ； ⑴ (2) (7) (8) 化合物 No. R1 R2 1 Η Η 2 CHS Cl 1：2=5：95 1:2=20:80 X ◎ ◎ Δ Δ Δ X ◎ ◎ ◎ ◎ ◎ ◎ Δ △ 〇 - X 〇. 004 ◎ 0.053 ◎ 〇. 202 〇 由前述表13可知，即❹^中存在未反應者，其量 不大寺（Y/X 0.053)並無太大影響，但γ/χ為〇2〇2時明顯地 各種，f-均會變差。同時，本發明人等詳細檢討之結果， 已知Υ/Χ須為〇· 15以下。 [氧伸炫基、氧伸乙基] "Α本發明人等再檢討環氧化物衍生物中氧伸烧 基氧伸乙基之存在對皮膚用外用製劑之適性。其結果如 表14所不。化合物2及化合物7至11中環氧化物衍生物之 R丨=R2=CH3。 313612修正版 55 表14

化合物 編號 二感滑:頃感觀感刺激β清涼感持續性

⑻ 7 8 2 9 10 11 12 20 15 10 6 0 25 〇 〇 5 ◎ ◎ !〇 © ◎ 〇 ◎ ◎ △ ◎ ◎ ◎ Δ ◎ ◎ ◎ 14 ◎ ◎ ◎ 20調整困難（低水溶性）

◎ Δ •〇 (E〇) eC2Hs •〇 (E0) bC2Hs ° (E〇) cC2Hb ◎

X 9 (a + b + c) 明之效果氧伸乙基兩者之存在對本發 亦你/ 者，同時，式⑺所示化合物12之效弟 因此推測本發明之效果並非相親水性、疏水性之 調卽效果。本發明人等經詳細檢討，又知氧伸乙基對氧伸 燒基及氧伸乙基總合較適之比例為2 0至8 0重量％。 本發明人荨又製造氧伸烧基數、氧伸乙基數相同之嵌 段聚合物、無規狀聚合物進行比較。 313612修正本 56 1324522 表15 化合物 黏腻感（評定2) 13 CH3O(EO)5(P0)10(EO)5CH3 〇 2 CH30[(EO)1〇/(P〇)1〇]CH3 ◎ 由前述表15可知，不論是嵌段聚合物或無規狀聚合物 均能發揮本發明之效果，特別在以無規狀聚合物存在時有 更優良之使用感。 [皮膚用外用製劑之配合量] 其次本發a月人等再檢討環氧化物衍生物於皮膚用外用 製劑中之含量。在前述基本組成B中使用前述化合物8，再 改變其含量調製成皮膚用外用製劑。其增減以精製水調 節。各評定之結果如表16所示。 表16 化合物8 配合量(¾) 舒適感 (6) 滑順感 (1) 0 X ------- X 0. 1 〇 〇 5. 0 ◎ ◎ 40. 0 ◎ ◎ 80. 〇 ◎ ◎ ⑵ X 〇 ◎ ◎ 〇 ⑻ X 〇 ◎ ◎ ◎ ⑺

X 〇 ◎ ◎ ◎ 由表16之結果可知，本取日日二 明被氧化物衍生物自0.14 313612修正本 57 1324522 %程度起即有添加效果，特別是5. 〇重量％以上更為明顯。但 在80重量％以上時，即稍有產生黏腻感之傾向，因此含量以 至40重量％程度止為佳。 以下說明含有清涼劑皮膚用外用製劑之較佳配合例。 配合例1化妝水 Α.醇相 5. 0重量％ 2. 0 3. 0 酯 0·18 0. 01 0. 05 3. 0重量％ 乙醇 ΡΟΕ油醇趟 化合物6 2-乙基己基-對-二曱基胺基苯甲 卜薄荷醇 香料 Β.水相 至100 再溶解即得化妝水。所得之化 無刺激性，使用感優良。 1，3-丁二醇 σ比洛院酮羧酸鈉 於驗醯胺 甘油 精製水 (製法及評定） 將Α醇相加入Β水相 妝水其清涼感持續性佳 配合例2乳液（〇/w) A.油相 硬脂酸 313612修正本 58 1324522 十六烧醇 羊毛脂衍生物 液體石蠟 2-乙基己基硬脂酸酯 1 -薄荷醇 d-樟腦 POE十六院醚 甘油單硬脂酸酯 防腐劑 香料 B.水相 1，3-丁二醇 三乙醇胺 化合物2 精製水 (製法及評定）

適量適量

至100 將水相B混合溶解並保持為7(TC。油相A之油份在7〇至 80°C下加熱溶解後’再於7(TC下依序加入其他成份。水相 中再一面授拌一面加入油相加以乳化’即得乳液。所得之 乳液清涼感持續性佳，無刺激性，使用感優良。 配合例3胭脂紅（carmine)乳液 A.醇相 6醇 15.0重量％

甘油 Q 31361.2修正本 59 丄324522 1，3-丁二醇 化合物13 香料 B. 粉末相 氧化鐵紅 氧化鋅 高嶺土 C. 水相 2 10 適量 0. 15

樟腦 苯酚 精製水 (製法及評定） 0. 02 至100 先將醇相A混合溶解。將水相混合溶解後，再加入粉末 相、醇相並攪拌，將粉末分散即得胭脂紅乳液。所得之胭 脂紅礼液清涼感持續性佳，無刺激性，使用感優良。 配合例4乳液（〇/w) A.油相 硬脂醇 硬脂酸 氫化羊毛脂 三十碳烧 辛基十二烷醇 1 -薄荷醇 d-樟腦 6. 0重量％ 2. 0 4. 0 9. 0 10. 0 0. 3 0. 1 313612修正本 60 1324522 POE十六烷醚 3. 0 甘油單硬脂酸酯 2. 0 防腐劑 適量 香料 適量 B.水相 1，3-丁二醇 PEG1500 6. 0 4. 0 化合物2 20. 0 精製水 至100 (製法及評定） 將水相B混合溶解並保持為7〇ΐ。油相八之油份在脆 8(TC下加熱溶解後，㈣。q再依序加人其他成份。一面 攪拌一面將油相加入水相中， 並以均質機加以乳化成均勻 粒子’再經脫氣、過濾、冷卻 ’即得乳液。所得之乳液清 冰感寺續性佳，無刺激性，使用感優良。 配合例5 .凝膠（水性保濕膠） A.保濕劑相 二丙二醇 P0E油醇_ 7. 0重量％ 2. 0 1 -薄荷醇 0. 01 香料 0. 05 防腐劑 適量 B.水相 羧乙烯聚合物 0. 4 61 313612修正本 1324522 甲基纖維素 0. 2 PEG1500 8.0 化合物2 3. 0 氫氧化鉀 0. 1 褐變抑制劑 通1 螯合劑 通1 染料 適量 精製水 至100 (製法及評定） 先將水溶性高分子均勻地溶解於精製水中，再將 PEG1500、化合物2、褐變抑制劑、染料、螯合劑加入，調 製成水相B。其次將界面活性劑加入二丙二醇中，於5 〇至5 5 °C下加熱溶解，再加入防腐劑、香料、薄荷醇調成保濕劑 相A，再一面攪拌一面緩緩加入預先調製之水相8中。最後 加入鹼之水溶液，充份攪拌中和。所得之凝膠清涼感持續 性佳，無刺激性，使用感優良。 配合例6芳香劑（蠘型芳香劑） 23. 0重量％ 15. 0 14. 5 26. 5

氯化氫銘 滑石粉 固體石蠟 硬脂醇 液體石犧 環二甲基聚石夕氧貌 山梨糖醇脂肪酸酯 62 3J3612修正本 10. 0 0. 01 適量 化合物6 1_薄荷醇 香料 (製法及評定） 將固體石蠟、硬脂醇、山梨糖醇脂肪酸酯在液體石蠟 中加熱溶解、混合。再加入粉末、化合物6、卜薄荷醇環 二曱基聚矽氧烷、香料，以攪拌機均勻分散、混合，再注 入模型中冷4卩成固體。所得之_芳香劑清涼感持續性 佳，無刺激性，使用感優良。 配合例7整髮水 1. 0重量％ 1.0 02 0. 01 苦蔘萃取物（50%乙醇萃取液） (乾重：0. 04) 氧化Ν，N-C (2-經乙基）二十四烧基胺 氧化Ν, Ν-二甲基癸基胺 化合物13 曰扁柏醇 維生素Β6 維生素Ε乙酯 薄荷醇 當藥萃取物 水揚酸 玫塊花萃取物（乙醇萃取液） 丙二醇 透明質酸鈉 313612修正本 63 1324522 聚氧伸乙基（10)單硬脂酸酯2.0 ° 餘量 75%乙醇 (製法及評定） 上述配方依照-般方法可調製成整髮水。所得之敕 水清涼感持續性佳’無刺激性，使用紐良。 ^ 如上所迷，本發明中清涼劑在含有特定之環氧化物衍 =時’ 長時間持續之清涼效果，無刺痛感等刺 激性’且使用感優良之皮膚用外用製劑。 【圖式簡單說明】 第1圖所示為本發明環氧化物衍生物促進甘油經皮吸 收之效果之圖。 第2圖所示為本發明環氧化物衍生物促進 吸收之效果之圖。 良 第m所示為在有'無本發明環 醇釋出性之變化圖。 初卜4何 ^ 4圖所示為在（a)不含本發明環氧 含本發明環氣化物衍生物組中薄輯釋出之模式圖 313612修正版

Claims (1)

1. 〜4522

   '申請專利範圍： 〜種皮膚用外用製劑組成物， (¾ 年《12| 修‘] 其申含有配入0.01至70 重量％之下述通式（I)所示之環氧烷衍生物，以及3〇至 99.9重量％之製劑上可容許之成分 VO-KAOWEOW-R1 2 (I) (式中之AO為碳原子數3至4氧伸烷基，E0為氧伸乙 基’ m及η各為上述氧伸烧基、氧伸乙基之平均加成莫 耳數，1 S mg 70、1 g 70，其氧伸乙基之比例為碳原 子數3至4氧伸燒基與氧伸乙基總量之2〇至8〇重量 其R1、！^1可相同或不同’各可為碳原子數1至4 之垣基或氫原子’且氫原子數之比例對R1及R1烴基數 為〇. 15以下）。 65 313612修正版 1 ·如申請專利範圍第1項之皮膚用外用製劑組成物，其 中，通式（I)之環氧烷衍生物中之氧伸烷基及氧伸乙基為 無規狀共聚者。 2 ’如申睛專利範圍第1項之皮膚用外用製劑組成物，其中 更含有保濕劑、對笨二酚衍生物以及抗壞血酸衍生物中 選擇之至少1種親水性藥劑，且環氧烷衍生物為親水性 藥劑之經皮吸收促進劑者。 4‘如申睛專利範圍第3項之皮膚用外用製劑組成物，其中 該親水陡藥舞】為甘油或木糖醇中選擇之至少1種保濕 劑。 5·如U ’圍第3項之皮膚射卜用製劑組成物，其中 該親Jcj*生藥劑為選自對苯二紛衍生物及抗壞血酸衍生 1324522 第91109319號專利申請案 , (98年12月18曰） 物之至少1者。 6.如申睛專利範圍第丨項或第2項之皮膚用外用製劑組成 物，復含有配入0.001至20重量％之薄荷醇或樟腦令選 擇之至少1種清涼劑者。

   一種用於保溼、改善皮膚粗糙、改善 收及控制經皮吸收用之皮膚用外 貝 、！吸 ^專㈣切)㈣之環氧炫衍生物。 313612修正版 66 1324522 七、 指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（4 )圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無元件符號 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R'O-tCAO^CEOjnJ-R2 (I) 4 313612修正本