TW550101B - Microneedle arrays and methods of manufacturing the same - Google Patents

Description

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玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之 本發明與微針陣列之==技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 發明背景 已揭露用於經由皮膚或其他表 施打及/或移除之相對小的結構 (pin)。 面之治療劑及其他物質 ’有時可稱為微針或微 之 釘 已知大多數的微針陣歹丨丨勿人 、 匕3 A由針所形成之具有毛細管 或通道的結構，由於針本I . τ尽身很小，在針中所形成之通道有 其尺寸限制，如此一夾，士 木由於小尺寸及針中通道精確定位 的需要，很難製造通道。 另-潛在問題是當通道足夠小而足以安裝在微針中時， 在使用日^•會g得谷易妨礙（Qbstieuet)或阻礙（el%)通道。 如此一來，微針陣列的需求包含可容易地製造液體通道 ’且可在使用時防止阻礙或妨礙。 在微針陣列的使用中，皮膚的穿刺是最常為人所討論的 應用。皮膚是身體與外界之間三層的保護屏障，約2〇〇 pm 厚，表皮（epidermis)是最薄、最外層之皮膚，且包含數種 組成，而使皮膚具有類似屏障的功能。最外層的表皮，角 質層（stratum corneum),是一層平坦、死亡的細胞、水分、 幫助身體維持水分的脂肪，及防止微生物與有毒化學物質 進入的薄層（10-50 um)。有時將角質層稱為具有明顯彈性程 度之堅韌且可撓的“角層”，這些特性使得角質層成為一有 效抵抗穿透的屏障層。角質層的厚度及彈性隨年齡及身體 部位有明顯的變化，舉例來說，一般人腳的角質層比前臂 550101

⑺ 的角質層還厚十倍。 表皮之下是固定血管、神經末梢、毛髮與汗腺的真皮 (deirmis)，上千的微血管（capiiiary)(循環微血管）流入表皮下 之真皮的上層，這些真皮中的微血管存在於大部分神經末 梢的上方。最深層的皮膚一皮下組織，將身體與外界溫度 隔離’並對外界的侵害提供機械式的緩衝，皮下組織包含 較大的J&L管、動脈與更多的神經。

可利用微針陣列幫助將物質施打至皮膚中，或幫助經由 皮膚移除液體。然而，有關利用微針陣列穿刺皮膚的一個 問題為皮膚之黏彈性性質，當受到靜態或是緩慢移動的負 荷時’在斷裂之前皮膚會伸長。 如此一來，需要柚出液體的許多狀況，如監測血糠，就 而要使用如刺穿皮膚之柳葉刀（lance)的尖銳工具。然而， 使用此類裝置相對會較疼痛，且會有穿刺皮膚的疏忽之風 險；此外，穿刺的位置會有不需要的流血。

發明概述 本發明提供微針陣列、製作微針陣列模子的方法，蛊 利用模子而製造微針陣列的方法。微料列巾的微針是 錐形結構’且在包含於各微針的外側表面之中形成至少 一個通道，在使用微針陣列時，此通道可幫助液體的施 打或移除。 在-些具體實施例之中’微針包含在—方向上伸長的 底’此結構與不包含伸長基底的微針比較，可對微針揭 改善的剛性與結構完整度。此外，伸長基底之微針中的 550101

迢可由伸長基底的一端朝向微針尖端延伸之，此結構與不 包含伸長基底之有通道的微針比較，亦可對有通道之微針 提供改善的剛性與結構完整度。 在其他具體實施例中’沿微針之側所形成的通道可選擇 性地結束在微針的尖端’以改善尖端之結構完整度，並可 改善其穿刺能力。

本發明之微針陣列亦可包含形成於微針陣列所謂於的基 板表面上之導官結構’微針中的通道最好可與導管結構液 體相通，以幫助經由通道之液體的施打或移除。在基板表 面中的凹處或溝渠形成導管，或利用在基板表面上突出且 類似溝渠的屏障來形成導管。 可以各種不同的方式使用本發明之微針陣列，使用本發 明之微針陣列的其中之一方式為與皮膚穿刺有關的方法， 以施打藥劑或其他物質，及/或抽出血液或組織⑽―，如 上所述，微針陣列中微針的高度最好足以穿過角質層。

除了具有足夠的高度之外’最好提供與可將微針陣列施 打至皮膚的裝置結合的微針陣列，以造成有效穿刺過角質 層為此，最好對微針陣列施加短暫的插入力，使得陣列 上的微針可快速地打入角質層。 、、需了解上述之微針陣列的插入施打不一定限於圖I、所 述之包含微針與通道的微針陣列，此處所述之插入施打裝 置與方法可使用多種不同的微針陣列。 在一態樣之中，本發明提供了包含複數個由基板表面突 出的微針之微針裝置，以各微針具有錐制外表面、接 (4) 550101

近基板表面的基底、及遠離基底的尖端，且其中基底沿基 ☆表面上的伸長軸伸長，使得基底沿伸長轴具有相對的末 ^各微針亦包含形成於複數個微針之各微針外表面中的 通道，各通道自基底朝向微針尖端延伸。

在另⑮樣中’本發明提供包含複數個自基板表面突出 之微針的微針裝Ϊ，其中錢針具有錐料表面、接近美 板表面的基底、及遠離基底的尖端。各微針亦包含形成二 後數個微針之各微針外表面巾的通道，各通道自基底朝向 微針尖端延伸，其中通道結束於微針的尖端。 在另-態樣中，本發明提供了將微針陣列放置在接近施 打位置，以將微針陣列打進皮膚注射位置的方法。微針陣 列包含複數個自-表面突出的微針，對微針陣列施加小於！ 秒時間的注射力，纟中將複數個微針打人皮膚注射位置的 角質層中。 在又-態樣中，本發明提供包含具有自基板突出之微針 的微針陣列施打裝置、_與微針陣列連接之可操作的注射 器’其中注射器具有已儲存的能量，且其中儲存能量的釋 放將造成對微針陣列施加小於1秒之注入力。 本發明之其他特徵及優點將與本發明之各示範具體實施 例一同敛述之。 ' 圖示簡述 圖1為根據本發明之微針陣列的透視圖； 圖2為根據本發明之微針陣列中兩微針的部分截面圖； 圖2A-2C為根據本發明具有不同形狀之基底的微針之截 -10- 55〇l〇l (5)

面圖； 圖2D與2E為另一微針之截面圖； 圖3為圖2中之微針沿線3 _3所取的放大截面圖； 圖4為包含結束於微針尖端之通道的微針之截面圖； · 圖5為根據本發明一製造微針陣列之製程的圖示； 、 圖6為示範根據本發明一可用於製造微針陣列的光罩； 圖7描繪根據本發明使用微針陣列的方式； 圖8描繪圖7中微針陣列與皮膚之間的接觸； 痛 圖9為根據本發明之方法施打微針陣列之裝置的示意圖； 圖10描繪本發明施加真空的方法。 本發明示範具體實施例詳述 本發明提供可用於各種目的之微針陣列，舉例來說，微' 針可用於由插入之點施打或移除液體。為了達成此目的， ，針包含形成於錐形結構中之通道’通道自微針之基底或 Λ近基底朝向微針尖端延伸，通常沿微針之側當作空孔流 出而形成通道。在某些具體實施例中，通道可延伸至微針' 的尖端’而在其他具體實施例中，通道在到達尖端前即、終 # t明形成於微針中之通道由於可實f地沿其整個長度 '口’故^為在已知的微針中所形成的孔⑽e)或通道 v⑷’也就疋自微針的基底至通道的末端。相反地， =已知的微針中之孔或通道通常封閉於針結構的尖端具有 開口之液體通道。 在-些具體實施例中’可伸長微針的基底，以改善微針 -11， (6) (6)550101

生與結構完整度，在具有沿伸長軸伸長之基底的微針 中，通道最好自位於沿伸長軸之相對開口端延伸。 、在本發明之微針陣列亦可包含在微針中形成與通道液體 連通之導管結構的其他特徵，可使用導管結構以將液體注 入至微針中，或使用導管結構以將液體自微針的通道移除 。在某些狀況中’導管與通道可自微針插人位置施打 除液體。 / 一可針對各種不同目的而使用本發明之微針陣列，舉例來 # °兄’可使用微針以經由皮膚施打能透過皮膚吸收的藥物或 其他藥劑，在使用可經由皮膚吸收之藥物注射的微針時， 微針的高度最好足以穿過角質層並進入至表皮層。然而， 微針的高度亦最好不要太高而到達真皮’因而可避免接觸 到神經及造成疼痛之相對應的位能。 除了經由皮膚吸收之藥物注射之外，亦可將本發明之微 針陣列用於將微針陣列貼附至各種表面的機械貼附機構， 舉例來說，可使用微針陣列以將膠布或其他醫療裝置貼附 在病人的皮膚上。 · 在本發明的使用中，具有高於表面並突出5〇〇微米或5〇〇 % 微米以下的高度之結構稱為“微針，，（及其變化），在某些範 、 例中，本發明之微針可具有約25〇微米或25〇微米以下的高 度。 - 現在參照圖1，微針20 —陣列的部分如示範般在基板丨〇 · 的表面12上之y方向延伸地配置行，在所述之具體實施例中 ，最好以在X方向上均勻間隔的連續行來配置微針2〇，微針 -12- 550101 ⑺ 2〇各包含在錐形微針之外表面中形成的通道22。 導==可與沿微針20各行之基板表面12上形成之較佳 冓體連11 ’導管結構包含直接與it道22連通之分 / 支幹線U⑽y)32,且分支幹線32與至卜 _ 導管結構Μ要幹線34互相連通。 巾所权 、 〇 何適田的方式开）成定義基板表面12上之液體通道 的導管結構，舉例來說，可使用由基板表面12突出之屏障 來形成導管結構，另一形成導管結構的方法為在基板纟 φ =12之中形成凹σ或溝槽。在某些例子中，可利用任何屏 障’、凹口適當的結合來形成導管結構，在其他的例子中， 一 &、、、σ構事貫上可不包含任何結構，但在基板表面12之上 提供低表面能量的圖案，低表面能量則可由塗佈、表面處 理寺提供之。 參照圖1、圖2與圖3，各微針2〇包含基板表面12上的基底 26，且微針終止於尖端24中之基板表面上。雖然在某些具 體實施例中，基底26具有如圖2中所示，沿基板12上伸長軸 11伸長的形狀’但也可以以任何適當的形狀形成基底26 , Φ 且伸長的基底26包含兩沿伸長軸11互相相對的相對末端。 ‘ 藉由提供具有伸長基底26的微針20，微針20在使用時，特 4 別是在受到沿伸長軸11的外力時，具有改善的剛性及/或結 構整合度。 、 在所述之具體實施例中，通道22位於微針20之一相對末 端’而此相對末端位於沿伸長軸11之基底26的相對側上。 此結構可增加微針2〇抵抗基底26在伸長方向上沿基板表面 -13- 550101

⑻ 的剪力之能力。 雖然圖3中所示範之伸長的微針基底26為橢圓形的，需了 解微針20的形狀與其基底26可隨某些基底而變化，也就是 沿一個或多個方向伸長，並在所有方向上對稱。 舉例來說，圖2 A敘述另一具有定義有伸長軸lu之蛋形基 底126的微針120，且此伸長軸對準伸長基底126相對末端之 間。通道122自基底126朝向微針12〇之尖端124延伸之，需 了解尖端124僅為示範自微針12〇基底上突出之尖端位置。 圖2B敘述另一具有尖端224(再一次，此為尖端的突出）的 微針220與橢圓形基底226 ,在基底226中，通道222位於基 底226相對末端之間的中間位置（由伸長軸2丨丨所定義）。此具 體實施例敘述了通道222不位於微針22〇相對末端之一，但 通道222位於基底226相對末端間之中間位置的微針。 圖2C則敘述根據本發明之另一微針32〇，其中微針32〇具 有尖端324(再一次，此為尖端的突出）及具有兩在微針320 中所形成之通道322a與322b的圓形基底326。本發明之微針 可只包含-通道（如圖丨、2、2A及3B中所述），或可包含如 圖2C中所述多於一個的多個通道。 本發明之微針的-般形狀為錐形，舉例來說，微針2〇在 基板表面12具有較大之基底26，&自基板表面以向外延伸 ，且在一尖端24變細，微針的形狀最好為圓錐形。 雖然圖2中所述之微針具有均勻的斜率或牆角度（相對於 正交基板表面丨2之z軸），本發明之微針可具有不同的牆角 度，例如圖2D為微針420之截面圖，其中微針42〇包含相對 -14- 550101 (9) 於基板表面412較陡的牆角度之下部份425，及具有接近微 針420之尖端424較淺的牆角度之上部分426。 如圖2E中所述之另一變化為本發明之微針表面不一定是 平滑的，微針520之側壁527可為階梯狀的，如圖2E中自基 板表面512移動至微針520之尖端524的側壁。 本發明微針之特徵為其高度，可自基板表面12或自形成 導管30之屏障32的上表面來量測微針2〇之高度，舉例來說 ’由基板表面12量測之微針基底至尖端的高度最好約為5〇〇 微米或500微米以下，另一選擇為由基底26至尖端24中量測 之微針20的高度最好約為250微米或250微米以下。 可參照圖3討論微針20其他可能較佳的尺寸，具有伸長橢 圓形之微針20的基底26之最大尺寸約為1〇〇微米或1〇〇微米 以下，而微針20之基底較短的尺寸約為65微米或65微米以 下，適用於具有基底之微針的尖端高度約為22〇微米。 亦參fe圖2及圖3，敘述微針2〇之通道22的某些示範尺寸 ，除非明確地列舉於申請專利範圍之中，否則這些尺寸僅 為示範，並非限制本發明之範圍。舉例來說，通道22之寬 度（沿基底26較短的尺寸量測）可為約3至4〇微米。 的 此外，雖然對應於本發明之微針的通道具有相對平滑 強 f面（ff圖2、3、2A-2C)，通道最好具有非平滑的表面 也就疋况，通道的表面最好是粗糙化、結構化等，以加 液體流動。 另、-方法輕針具有延長的基底，其㈣在於基底尺寸 與通道間的關係，參照圖3 $ - 的伸長_量測的通圖道深 所量測之微針觀基底26之尺寸的^度小於”長轴11 沿微針20之通道22的長度亦可變化，舉例來說，通道” 的高度，也就是由基底26至通道22結束之點的長度，最好 -15- 550101

(ίο) 小於自基底至微針20尖端的高度。利用通道22結束於微針 尖端24，可更佳地維持尖端24之整合度。此外，微針2〇的 尖端24可更尖銳，因而可改善微針2〇的能力，以穿刺微針 壓者之材料表面。 沿一側形成具有一通道22之微針2〇 ,然而，需了解本發 明之微針可如上述地具有大於一個的多個通道，亦需了解

在此狀況下，可降低相對於微針整體尺寸之通道的尺寸， 以改善"(τά針之結構特性。 為了伸長微針之基底以改善其結構特性，在微針中提供 之通道可結束於微針之尖端，如此可改善微針之結構特性 ，及/或亦可改善尖銳度或微針之穿刺特性。參照圖4，以 戴面圖描述微針620之範例，微針62〇包含結束於微針62〇 之尖端624的通道622，雖然在圖4中之微針62〇只描述一個 通逞，需了解亦可提供大於一個的多個通道。

回到圖2，使用兩屏障36以形成圖以截面顯示的導管 結構’所提供之屏障36類似於微針2〇，以自基板表面郎 出的形式’形成導管結構之分支幹㈣相對側的屏障 並未於圖2中所敘述，因為它們已超出圖面(在左側），或是 隱藏在最左側之微針後。 至於微針2G，關於屏障及利料障所形成之導管結構的 尺寸可視微針陣列應用而變化 通道22液體連通之分支幹線32的屏 舉例來說，形成與微針 障3 6之間的距離，最 中 好 等於或小於在圖3中所看 尺寸，在圖3之通道22中 到微針20之基底26通道22的最 ’通道22之最小尺寸橫截於軸11

，16- 00550101 藉由提供具有間隙之屏障36，可加強通道22與分支幹線 32之間的毛細作用，圖3中有描述此關係，其中沿形成分支 幹線32之軸11的屏障36之間的距離小於沿軸丨丨之通道22的 · 深度。 \ 關於屏障36的其他特徵，最好選擇基板表面12上之屏障 · 36的高度，使得屏障36不會干擾到微針汕的表面穿刺，·換 句話說，屏障高度不能阻止微針到達所需之深度。 形成導管結構之屏障36的優點為屏障36可在陣列位於病 · 患皮膚的位置時，提供密封的功能，藉由密封微針2〇中通 道内及/或通道外之液體路徑，可達成陣列中對液體流動額 外的控制。 。最好與基板整體地製造微針20料管結構；換句話說， 最好將微針20 '導管結構3〇與基板ι〇形成一整體整合的單 元；另一方法為最好提供與基板1〇分開之微針及/或導管結 構0 可基於各種因素來選擇 圖案之能力、當形成微

可由各種材料來製造微針陣列， 材料，包含·材料精確地再現所需 針時材料之強度與動性、材料與人類或動物皮膚的相容,( 、材料與利用在微針中所形成之通道來注入或移除之妇 液體的相容性等，舉例來說，最好由-種或多種金層來〕 造本發明之微針陣列。 不論本發明之微針陣列所使用的材料為合，在使用時與 液體接觸之微針陣列的表面最好具有特定的濁濕特性，這 些表面最好為親水性的’也就是與水具有比90度還小的靜 -17- 550101 (12) 態接觸角（最好小於4〇度），使得可經由毛細壓力而自然地帶 走液體，可利用選擇用於製造整個微針陣列之材料、整個 陣列或只在與液體接觸之處的表面處理、在整個陣列或只 在與液體接觸之處的塗層等來提供表面的親水特性。

本發明之微針陣列的微針可為實心的或是多孔性的，此 處所用之字眼“多孔性的，，（及其變化）意指微針在結構的至 少一部分包含孔（pore)或孔隙（v〇id)，其中這些孔或孔隙足 夠大且内連接，並至少允許液體通過。 根據本發明形成微針陣列之較佳製程如圖5中所示，簡短 地況，本發明與提供基板4〇、在基板42中形成結構化表面 ，結構化表面包含具有所需微針之形狀與其他外形的空洞 (也就是導管的屏障）有關，接下來可在結構化表面44之上電 濤金屬微針陣列’並接著分離結構化表面與金屬微針陣 46 ° 圖5 ·員丁在開始k基板中結構化表面的形成，雖然根據

發明製造微針的較佳方法與模型基板之雷射剝 (ablation)(使用如準分子*舢 于田射）有關，以在所需之微針形 中提供空洞’需了解任何在所需形狀中形成空洞的適當 法可取代此處敘述之方法’例如，可利用傳統的田 學蚀刻、離子束則等來形成空洞，而較㈣雷射制 影技術只構成形成所需之微針陣列的方法。 離 形成結構化表面之製程由具有足夠厚度之基板開始， 允許形成具有所需深度之針結構的結構化表面，如此 ’用來形成結構化表面之基板必須具有至少等於或大於 -18- (13)550101

針所需兩度的厚声，备^ g ^ 敢好疋用來形成結構化表面之基板具 有大於微針所需高度的厚度。

、&月之模型基板適當材料的範例包含但不限於聚亞醯 —聚§曰來胺墩氧酯、聚笨乙烯、聚子基丙烯酸甲酯及 聚碳酸醋，不論確實的材料為何，模型基板最好沒有如氧 化矽、鐵纖維、碳酸舞等之無機填充物（filler)。由於其曝 露在準分子雷射能量時的剝離特性，較好的模型基板之一 為來自杜邦（Wilmington，Delware)KApT〇N ^κΑρτ〇Ν £ 的聚亞醜胺。 在薄膜不夠厚來當作模型基板的例子中，可將兩個或多 個薄膜堆疊在一起而提供模型基板適當的厚度，若使用接 5知（也就疋黏著劑）以將兩薄膜疊合在一起，接合劑最好具 有類似薄膜之光學及/或剝離性質，這些材料性質包含如在 特定波長之能量吸收係數、肖勾的反射率及低程度的結晶 等此外，接合劑隶好沒有如氧化矽、鐵纖維及碳酸辦等 之無機成分。

$合的基板在薄膜之間最好沒有孔隙，且具有良好的層 間附著，如此一來，最好在高溫、一些壓力及/或真空之下 豐合薄膜；此外，最好處理一個或多個膜的表面，以促進 附著，並限制孔隙的形成，雖然可用很多其他的表面處理 取代電漿蝕刻，但可能的較佳處理之一仍為電聚姓刻。 製備疊合聚亞醯胺基板可能的較佳方法之_包含使用環 氧樹脂（也就是由位於聖保羅的明尼蘇達礦業與製造公司 所得到的PR-500)疊合兩聚亞醯胺薄膜。在施加環氧樹脂之 -19- 550101

月、j，先包漿姓刻薄膜表面，並最好在溶劑溶液中塗佈環氧 樹脂，以在溶劑揮發之後加強環氧樹脂層的均勻度。接下 來乾燥環氧樹脂/溶劑溶液，並在熱與壓力下，且最好在次 大氣壓ί衣境之下豐合薄膜，及最好在足以熔融環氧樹脂的 高溫下進行疊合（也就是在環氧樹脂的1以上），因而加強 了氣泡的移除及環氧樹脂層的均勻厚度。 在得到足夠厚度的基板之後（經由疊合或其他方式），最 好將基板疊合至基底層，以在使用雷射剝離或其他技術來 形成結構化表面時支撐基板，基底層最好在製程時將基板 維持實質平面的結構，以在剝離時將基板夾持在雷射剝離 系統的物體平面。基底層可為如玻璃或其他適當的材料， 此外基板®合之基底層表面最好具有丨〇微米等級的平坦度 ’可使用包含但不限於黏著劑及固化樹脂等的適當的技術 將基板疊合在基底層上。 在基板貼附在基底層上之後，進行製程以形成包含在所 需微針形狀中之針孔的結構化表面，如同上面所討論的， 形成孔洞較好的方法之一為使用光罩的雷射剝離，與雷射 能量一起使用此光罩的方法將如下所述。需了解若無特別 指出’結構化表面的製備並不限於使用雷射能量。 使用光罩圖案以形成結構化表面，以在最後產生具有通 道及與通道液體連接的導管之一範例如圖6中所述，光罩圖 案包含如圖6中與X軸對準之一行針孔350，針孔350之行利 用一組相對應於導管結構中之屏障的屏障孔354内連接之 ’並在x及Υ方向上，也就是沿針孔350之行及屏障孔末端的 -20-

550101 y方向上延伸屏障孔354(見圖1)。 此外各針孔3 5 0包含對應於針孔的微針上所需之位置的 通道結構352。 ， 可使用標準半導體微影光罩技術來製造光罩本身，光罩 · 的圖案部份對用來圖案化基板之雷射能量而言為不透明的 · ，如準分子雷射之紫外光，光罩可包含對雷射能量透明之 支撐基板，例如，圖案部分可由鋁所組成，而支撐基板為 熔融氧化矽，另一選擇為鋁合金為對所需波長之光不透明 · 的介電堆疊。 最好以連續行及均句間隔（沿父軸）配置光罩中之針孔 350，此外沿行的針孔之間的距離最好為均句的（沿y軸）， 藉由在針孔與對應之導管孔之間均勻的距離，可使用類似 於在國際專利公開案第w〇 96/33839(Fleming等人）及其 美國優先權申請案中所敘述的雷射剝離製程來形成基板 中之孔洞。 另一較佳的雷射剝離製程與w〇96/33839中所揭露的不 同，為使用遠心（telecentdc)影像系統以將雷射能量傳送至 光罩，遠心影像系統提供平行於光軸的主要光線，如此一 * 來，當超出焦距時不會改變影像，此外，光罩中心的突出 、 外觀與光罩邊緣的突出外觀具有相同尺寸。 藉由在相同光罩提供針孔與屏障孔，本發明可提供數個 〃 優點，在這些優點中，由於可在同一時間處理外觀影像， - 故可互相提供微針與相關導管結構的登記（registrati〇n)，在 產生如微針陣列的裝置時特別重要，其中外觀係以微米來 -21- 550101

(16) 量測距離。 在經由未覆蓋或未遮蔽的孔而剝離下層基板時，可藉由 選擇性地覆蓋或遮蔽光罩上不同的外觀，而控制在基板中 形成不同孔洞（對應於微針陣列上微針與屏障不同的高度） ，可使用製程以得到比微針孔還淺的屏障孔。 使用如圖6中的光罩圖案，可對位於光罩圖案a部份後的 基板，也就是利用屏障孔354内連接之針孔35〇的行進行第 一-人曝光’如此一來，在對應於光罩圖案A部分之圖案第一 次曝光時使基板曝光。 接著可使用光罩圖案與在y方向上互相相對曝光之基板 的移動，以在第一次曝光時在A部分中藉由針孔35〇而對基 板最上面之行的B部分曝光，並對準光罩孔35〇。接著經由 針孔進行其他曝光之第二次曝光，以剝離更多的基板，因 而在不需增加屏障孔的深度之處增加基板中針孔的深度， 接著可重複階層式的移動與曝光，直到在基板中形成針孔 與屏障孔所需之深度。 可藉由任何適當的技術或技術結合來達成對針孔之牆角 度的控制適g技術的範例可如T H〇dapp等人在“應用物理 期刊”第48冊第i期第577_583頁中所著1998年7月1曰之“雷 射剝離時之模型拓撲學的形成，，的文章中所敘述。 當經由雷射剝離對聚亞醯胺模型基板進行製程時，模 型基板最好在氧氣環境中，以改善後續形成之孔洞的電 鍍。 在完成結構化表面之後，基板提供了所需微針陣列的負 -22- (17)550101

一且此負板在對應微針的形狀具有針孔，且在對應於導 吕^構所需之形狀具有導管孔，且針孔的形狀一般最好是 、隹形的，且在通道結構延伸至針孔的錐形形狀之中。 接著最好電鍍所得之模型基板，以形成微針陣列之金屬 正板，然而在電鍍之前，最好先清潔基板，以移除在用於 形成基板負影像之雷射剝離時的碎物（debds)，適當的清潔

衣％之一包含將基板放在清潔劑與水中之超音波浴中，並 接著乾燥之。 在清潔模型基板之後，最好沉積一層或多層導電金屬層 的種晶層，以提供導電表面，接著在鎳浴中電鍍，以形成 金屬微針陣列。在填充模型基板的孔洞之後，最好繼續電 錢製程’直到在模型基板上形成具有足夠厚度的背板，以 支樓微針陣列。舉例來說，可形成具有約0.5毫米至約3毫 米或更厚的背板，若有需要，可拋光相對於微針結構之背

板的表面，且最好在基板仍如上述地貼附在基底層時進行 搬光。 在形成金屬微針陣列之後，可利用任何適當的技術或技 術結合自微針陣列移除模型基板，一些適當的技術包含但 不限於化學蝕刻、振動結冰、雷射剝離等，舉例來說，可 使用如氫氧化鉀（KOH)的蝕刻液，以自微針陣列移除聚亞 酿胺基板。 由於結構化表面中的針孔可具有相對高的深寬比，最好 使用可精確地填充高深寬比孔洞的電鍍製程，舉例來說， 最好在至少具有超音波能量之電鍍部分時進行電鍍，一些 -23- 550101

(18) 適用的系統與有超音波能量之電鍍的製程如由Η·冗以巧等 人於200 1年9月5日申請，標題為超音波加強電鍍系統與其 方法的美國專利申請系列第09/946,922號中所敘述。 可以用不同的方式使用本發明微針陣列，使用本發明的 微針陣列之一方式為與刺穿皮膚，以注入藥劑或其他物質 及/或抽出血液或組織有關，如同上述，微針陣列中微針的 高度最好足以刺穿皮膚。 撤針陳列注鼾 除了具有足夠的長度之外，最好提供具有微針之裝置， 且可以方式在皮膚壓入位置注入微針陣列，而造成在陣 列上利用微針有效地刺穿角質層。根據本發明之方法，微 針陣列的注入與對微針陣列施加短時間（通常小於丨秒）的壓 入力有關，使得陣列的微針在皮膚壓入位置刺進角質層， 壓入力的施加可快速地加速本發明之微針陣列，以達成微 針陣列的皮膚壓入注射。 需了解此處討論之微針陣列的壓入注射不一定只限於包 含如圖1-6討論具有通道之微針陣列，此處討論之壓入注射 裝置與方法可用於不同的微針陣列。 參照圖7’推動微針陣列60的一方法包含具有所述之微針 62與微針陣列6〇藉由壓入力㈣在皮膚7〇上（角質層叫，圖 8則敘述微針陣列60與皮膚7〇接觸，使得微針^刺穿角質層 72。 曰 選擇壓入力的大小及施加時間，以藉由微針提供有效的 角質層穿刺，壓人力的施加時間最好小於5⑼毫秒，在某些 -24- 550101

範例中枯間最好為3 00亳秒或3 〇〇毫秒以下。 可以各種不同的方式施加壓入力，舉例來說，可將微針 陣列60放在距皮膚壓入位置一段距離之處，使得壓入力64 的加加造成微針陣列6〇朝向皮膚壓入位置加速，直到微針 陣列接觸到皮膚壓人位置為止。在其他範例中，在對微針 陣列施加壓入力之前，可將微針陣列放置在與皮膚壓入位 置接觸之處’使得若微針陣列放置在遠離皮膚之處，施加 壓入力不會造成欲達成之加速。 在施加壓入力，並接著將微針壓入角質層之後，最好將 微針陣列移離接觸皮膚之壓入位置約丨秒或1秒以下，在其 他的範例中，最好將微針陣列維持在皮膚壓入位置一段長 時間，如2秒或2秒以上。 最好將壓入力的最大值限制在本發明之微針陣列的壓入 注射之疼痛之内，舉例來說，最好對本發明之微針陣列之 壓入注射提供約4〇 N/cm2或40 N/cm2以下的最大壓入力，且 最好是20 N/cm2。 在力i範圍的另一端，最小壓入力可視如微針陣列尺寸 、微針之尺寸及/或形狀等的因素而改變。 可使用各種不同的裝置以對皮膚提供所需之微針陣列的 ’主射，此裝置68示意地顯示於圖9之中，包含微針陣列6〇 及4入器66，裝置68可為用完即丢的設計，並可設計用於 單一微針陣列60，或設計用於多個不同的微針陣列6〇。 如上所述，可藉由施加將微針壓入角質層中所需之壓入 力的機構而提供壓入器66，壓入器66可為在上述的時間内 -25- (20) 550101

，也就是小於1秒，釋放麼入力 。例如，^_包含機械置r « η碟贫松、^ j坪耳（也就疋線圈彈簧、 潯片弹！ #)、壓縮彈力構件（ r. ^ ^ ^^ 1坑疋橡膠寺）、壓縮液體 (也就疋玉軋、液體等）、壓電結構、 会士構等。 私磁、、、口構、鎚（hammer) 一可能適用裝置68的範例包含呈古她 ^ j匕3具有機械性彈簧之柳葉 刀麼入器，若有需要，可修正此

^ 我置以對政針陣列提供所 々之力量。-般來說，柳葉刀壓入器亦需要此修正，以確 保微針陣列以微針實質整體接觸皮膚的方式壓在皮膚之 接下來，根據本發明之壓人、*射 &八，王射，取奸在微針陣列注射 之皮膚表面之上提供真空，對注射位置施加真空可用於自 微針所穿刺之皮膚抽出血液或液體。 麥圖10 ’描述如圖8中所述在皮膚注射位置上的真空杯 9〇，真空杯90最好包含可允許由真空杯90所定義之體積92 : 的抽真空之口 94。在本發明中所使用，真空乃指低於真空 籲 杯周圍之大氣壓力的壓力，並可用任何適當的來源提供真 ， 空，如幫浦、注射器等。 將微針壓進皮膚注射位置的角質層可提供經過角質層之 液體通道’在微針已壓進角質層之後，在皮膚注射位置之 . 上施加真空，可增加皮膚注射位置中經過角質層的液體通 過。 可針對各種目的而使用在體積92中抽真空之能力，以在 皮膚注入位置中經由皮膚抽出液體。舉例來說，可偵測自 -26-

550101 皮膚注入位置抽出之液體中物體或物體的存在與否之指示 器80，可位於皮膚注入位置之上，指示器8〇可在皮膚注入 位置上抽真空之前或之後與皮膚注射位置接觸。 . 舉例來說，可在具有經由注射位置抽出之液體的皮膚注 1 % 射位置上放置血糖監測條80，並活化監測條以提供血糖讀 值’在此方法中，在小於1秒之〇. 5 atm的狀況下可抽出足夠 的液體。 除了決定jk糖標準的指示器之外，還可使用本發明之裝 · 置與方法，以針對其他可決定液體中各種物質（例如血液） ，如溶解的氧、二氧化碳、乳酸、違禁毒品等的存在與否 之指示器抽出液體。 此外，角質層有效穿刺之示範提供一有用之局部無痛的 施用藥劑的路徑，在利用本發明之微針陣列穿刺角質層之 後，可更有效地經由皮膚注射傳統的施加藥劑。在其他的 變化中，微針穿刺可與電力或超音波裝置一起使用，以不 ： 用損傷組織，並可經由皮膚注射更大的藥物。 _ 當用於注射藥劑或其他物質（或液體的移除）時，最好包 含-個或多個與形成於微針陣列中之導管結構液體連通< 健存器，此健存器之範例如美國專利第3,964,482伽价丨 . 等人）中所敘述’儲存器可經由通道或其他液體管路，而在 微針陣列之前側（微針突出之側）或後側（前側之相反側m · 導管結構液體連通。 * 在不脫離本發明之範圍之下，熟悉此項技藝之人士可對 本發明之各種修正與變化更為清楚，需了解本發明並非完 -27- 550101 (22) 全地侷限於此處所示範的具體實施例。 圖式代表符號說明

10 基板 11 、 111 、 211 伸長軸 12、412 基板表面 20、62 ' 120、220 〜 微針 320、420、520、620 22、122、222、 通道 322a 、 322b 、 622 24、124、224、324、 尖端 424、524、624 26、126、226、326 基底 32 分支幹線 34 主要幹線 36 屏障 40、42 基板 44 結構化表面 46 金屬微針陣列 60 微針陣列 64 壓入力 66 壓入器 68 裝置 70 皮膚 72 角質層

-28- 550101 (23) 80 指示器 90 真空杯 92 體積 94 口 350 針孔 352 通道結構 354 屏障孔 425 下部分 426 上部分 527 側壁

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Claims (1)

1. 550101 拾、申請專利範圍 1. 一種微針陣列裝置，包含： 複數個自一基板突出的 幻诚針，其中各該微針包含一錐 形形狀，該形狀包含一外声^ 卜表回、一接近該基板表面之基 :及-遠離該基底之尖端，且其中該基底沿該基板上之 伸長軸伸長’使得該基底包含沿該伸長軸之相對末端 :及

   、幵/成於複數個微針之各該外表面中的通道，各該通 道自該基底朝向該微針之尖端延伸。 2· 士申#專利圍第i項之裝置，其中該通道自該伸長基 底之相對末端朝向該微針之尖端延伸。 j .如中#專利圍第丨項之裝置，其中該通道自該伸長基 底之相對末端之間的中間位置朝向該微針之尖端延伸。 4.如申請專利範圍第1項之裝置，其中該通道未達該微針 之尖端即終止。

   ，如巾。月專利範圍第）項之裝置，其中各該微針中之通道 向該微針之尖端延伸。 6.如申请專利範圍第1項之裝置，其中該基底包含一橢圓 形。 7·如申請專利範圍第1項之裝置，其中該通道包含一通道 深度，且其中在該微針之基底的通道深度小於在該基底 之兩相對端間量測尺寸的一半。 8.如申請專利範圍第1項之裝置，其中在該基板表面上， 泫複數個微針之伸長軸互相對準。 550101

   9. 如申請專利範圍第！項之梦晉，、晉a人 …* 貝之裝置’還包含-形成於該基板 ^ 結構’各該複數個微針之微針中的通道與 該基板上之導管結構液體連通。 10. 如申請專利範圍第9項之庐罟， 布^<在置，其中該導管結構包含一 組自該基板突出之屏陸，另士 、 屏早及由该屏ρ旱所定義之導管結構 的液體通道。 11 · 一種微針陣列裝置，包含：

   複數個自基板突出的微針，其中各該微針包含一錐 形形狀，該形狀包含一外表面、一接近該基板表面之基 底及一遠離該基底之尖端’且其中該基底沿該基板上之 一伸長軸伸長，使得該基底包含沿該伸長軸之相對末端 ，•及 一形成於複數個微針之各該外表面中的通道，各該通 道自该微針之基底朝向該微針之尖端延伸，其令該通道 結束於該微針之尖端。

   12. 如申請專利範圍第丨丨項之裝置，其中對該複數個微針而 言’該微針之基底沿該基板表面之一伸長軸伸長，使得 泫基底包含沿該伸長軸之相對端，且其中該通道自該伸 長基底的其中之一相對端朝向該微針之尖端延伸。 13. 如申請專利範圍第12項之裝置，其中在該基板表面上， 該複數個微針的伸長軸互相對準。 14·如申請專利範圍第丨丨項之裝置，其中對該複數個微針的 各破針ΠΤ) S ’該微針之基底沿該基板表面上之一伸長車由 伸長，使得該基底包含沿該伸長軸之相對末端，且其中 550101

   15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 該通道自該伸長基底之相對末端間的一中間位置朝向 該微針之尖端延伸。 如申請專利範圍第14項之裝置，其中在該基板表面上， ？ 該複數個微針之伸長軸互相對準。 ί 如申請專利範圍第U項之裝置，其中該基底包含一橢圓 - 形。 如申請專利範圍第11項之裝置，其中該通道包含一通道 深度’且其中在該微針之基底的通道深度小於該基板表 · 面上之基底的最大尺寸之一半。 如申請專利範圍第11項之裝置，還包含一形成於該基板 表面上之導管結構，該複數個微針之各微針中的通道與 該基板表面上的導管結構液體連通。 如申請專利範圍第18項之裝置，其中該導管結構包含一 組自該基板突出之屏障，及由該屏障定義之導管結構的 液體通道。 一種將一微針陣列注入至一皮膚注射位置的方法，該方 、 法包含： 鲁 將一微針陣列放置在一接近注入位置之處，且該微針 ’ 陣列包含複數個自一基板突出之微針； 對該微針陣列施加一小於1秒時間的注入力，其中該 複數個微針在皮膚注射位置刺進角質層。 . 如申請專利範圍第20項之方法，其中該時間約小於5〇〇 毫秒。 如申請專利範圍第20項之方法’其中該時間約小於3〇〇 550101

   毫秒。 23. 如申請專利範圍第20項之方法，其中對該微針陣列施加 注入力包含將該微針朝向該皮膚注射位置加速。 24. 如申請專利範圍第20項之方法，其中在對該微針施加該 注入力之前，該微針陣列與該皮膚注射位置接觸。 25. 如申請專利範圍第20項之方法，還包含在該複數個微針 於該皮膚注射位置刺進該角質層之後，將該微針陣列移 離接觸該皮膚注射位置之處約1秒以内。 26. 如申請專利範圍第20項之方法，還包含在該複數個微針 於皮膚注射位置刺進該角質層之後，將該微針陣列維持 與該皮膚注射位置接觸2秒或2秒以上。 27·如申請專利範圍第20項之方法，其中該注入力之最大值 約40 N/cm2或更小。 28·如申請專利範圍第2〇項之方法，其中該注入力之最大值 約20 N/cm2或更小。 29·如申請專利範圍第2〇項之方法，還包含在該複數個微針 ： 刺進該皮膚注射位置之角質層中之後，在該皮膚注射位 置抽一真空。 〇·如申請專利範圍第20項之方法，還包含在該複數個微針 刺進該皮膚注射位置之角質層中之後，將一指示器玫置 在—與該皮膚注射位置接觸之處。 3 1 ’如申請專利範圍第2〇項之方法，其中該方法還包含： 在該複數個微針刺進該皮膚注射位置之角質層中之 後，將一指示器放置在一與該皮膚注射位置接觸之處；及 -4-

   32. 33. 34. 35. 在該複數個微針刺進該皮膚注射位置之角質層中之 後’在該皮膚注射位置抽一真空。 一種微針陣列注射裝置，包含： 一微針陣列，該微針陣列包含複數個自一基板突出之 微針； 一與該微針陣列連接且可操作的壓入器，其中該壓入 器包含儲存能量； 且其中該儲存能量之釋放會造成對該微針陣列施加 一小於1秒時間的注入力。 如申請專利範圍第32項之裝置，其中該壓入器包含至少 一機械式彈簧。 如申請專利範圍第32項之裝置，其中該壓入器包含至少 一彈力構件。 如申請專利範圍第32項之裝置，其中該壓入器包含一壓 縮液體。