TW382014B

TW382014B - Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase

Info

Publication number: TW382014B
Application number: TW082106237A
Authority: TW
Inventors: Steven D Young; Susan F Britcher; Linda S Payne; Lekhanh O Tran; William C Lumma Jr
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1992-08-07
Filing date: 1993-08-04
Publication date: 2000-02-11
Also published as: YU53093A; ES2151897T3; HRP931102B1; LV12719A; DE69329608D1; BG62612B1; JPH06184124A; NZ255216A; AU4449693A; NO2008008I1; CN1318031C; CA2101572A1; CN1250652A; NO950424D0; EP0582455B1; WO1994003440A1; LV12719B; DE10199013I1; JPH0780860B2; DZ1707A1

Description

第82106237號專利申請案中文說明書修正頁（85年1月） & 〇修正 85.1. 2 2 補死 \ϊ/ 8 /tv 吼説明發、五

ω·τ) 6F3

178- 17CO 〇請先閲讀背面之注意事項再埸寫本頁)

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6F3 245- 246

186- 0CH3 -0-T13 妾.5 13 ><jlo- —裝. 訂. 03.6 69 2900 370-00 25 48〇 58ns 4100ns 050 Wt σ_2+ dm Q. 經濟部中央標準局員工消肯合作社印製張紙本準櫟一家國國， I中用適 12 >200 6ΠΜ 0-0+„ 95:

»' ¾ 97 2 X ο 721i.r 4 T i.s> N 82.6. 40,000 五、發明説明（1 ).: A6 B6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製此專利案與Merck _利案18429，18429 IA及18727有關。此專利案為Merck專利案18793 ( 1992年8月7日提出申請 •J.S.S.N.07/926,607)之部份接續申請案。定名-為人免疫缺乏病毒（HI_V)之倒逆病毒為包括進行性免疫系統破壊【後天免疫缺乏症候群；A I DS )及中榧與周圍神經系統之變性之複合病之病原學的因子。此病毒Μ前稱為LAV、HTLV-Μ或纟RV 。倒逆病毒複製之共同特激為藉由病毒編碼之逆轉錄酶之RNA基因姐之逆轉錄，產生HIV 順序之DNA複本，為病毒複製所須之步驟。已知一些化合物為逆轉錄酶抑制劑且於處理AIDS及類似疾病中為有效之劑，例如疊氮基胸腺核苷或AZT 。 Η I V之核苷酸排序顦示於一開放讀碼中之基因之存在[Rat ne「，L.等人，Natur_e，，277(1985)]。-胺基酸順序同.質性提供順f編碼逆轉錄酶（核酸内切酶及 HIV蛋白酶-)之證據[Toh, ΐί.等人' EMBO J. 1267(1985); Power, M.D.等人，Science, 231 . - ' · 1 .- l. 1567 (Γ986) ; Pearl, L.H.等人，Nature 329 ‘ 351 (1987)]。 *' ‘ 申請者證_明本赛明化合物為HIV逆轉錄酶之抑制劑。本化合物之特別好處為彼等經證明之具抗性之HIV逆轉錄酶之抑制作甩-〇太镟昍之簡薄說明本紙張尺度適用中國國家標準（CKS)甲4规格（210 X 297公货〉 82.6. 40,000 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

第82106237號專利申請案中文說明書修正頁（85年1月：五、發明説明-(9 Z. Ο cT1

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C3 03 二 GJ

—L O) CD O Μ ΓΟ N) ro CD cn

1： T) o O {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝. 訂. 163 P470 91 3,4*§ 1,700 19000 12πΜ : 350ns -0+gwt 經濟部中.央標準局工消費合作社印製 0+50 + dnhoos 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)-T 4规格（210 X 297公釐 a^.b. 4υ,υυ A6 B6 五、發明説明（2 )' . __ .... •” •… ·— - . _·. Γ -. 〆, 一 -. *-. 揭示者為如本文所定義之式τ化合物。此等化合物有用於抑制HIV逆轉錄福（及其具抗性之變種），預防被HIV 感染’處理被HIV之感染及處理AIDS及/或ARC ，其或Μ 合物、藥用锂或醫藥姐合物成分之型式，且無論是否與其他-抗病毒劑、抗感染劑，免疫調節劑、抗生素或疫苗併 —用。亦桿處理AIDS之方法，預防被HIV感染之方法，及處理被Η IV感染之方法。發明之詳..细1朗及龄住夕亘艄窨淪例本發明係有關式I化合物、其組合物或其槩用鹽，於抑制HI V逆轉錄酶及其具抗性之變種、預防或處理被HIV之感染及於處理造成之後天免疫缺乏症候群（AIDS)方面。式 I化合物定義如下r

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, - -Η „ <請先閲讀背面之注意ί項再填寫本頁) |裝· 訂-----&. 經濟部中央標準局貝工消.费合作社印製式中： X為鹵-基， X1為三鹵甲基或五鹵乙基； Ζ 為 0 ; 一 τ' ·二- -，4 - 本紙張尺度適用中國國家標準甲4規括 (210 X 297公货） 82.6. 40,000 第82106237號專利申請荼中文說明書修_正頁（85年1月 '年 .'*'卜 1. Γ· ··· :補m 五、發明説钆（10 12(+/-) 11 10

0F3 6F3 -OF3

S 6F3 137- 147 185- 186 159- 160 168- 171 χΐ Mp3 cal〕 12 經濟部中央標準局s :消贽合作社印製 280 .-ro5 16- 270 18 390 snM 2Ί0ηΜ -c 50 wt 50 dm ---.-------:------' -------裝------tr (.請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6.0ns

CIC+C 95 本紙張尺度適用中a困家標準-(CNS·)-甲_ 4規格'（210 X 297公;ί ) 82.6. 40,000 A6 B6 五、發明説明（3 ) R為 (a) Ci-s烷基，未取代或Μ A取代，而A為鹵基、 C3-e環烷基、CN、羥基、垸氧基、C2-4炔基- , Ci-4烷氧基、芳氧基、烷羰基、硝基、二（一 Ci-2烷基）胺基、Cl -4烷胺基-“-2烷基、雜環或芳 1*_ ; (b) C2-4烯基，未取代或K下列取代 (i) A .，或- . (ii丨芳基，未取代或ΜΑ取代； (c) C2-5炔基，未取代或Μ下列取代 (i) A ，或 (i i)芳基，未取代或Μ A取代；或 (d) C3-4環烷基，未取R或Μ下列取代 ' -(i) A 或 - · - · - . (i i )芳基，未取代或Μ A取代；或其藥用鹽。 \ ' < ··.· 本^明亦包括有用於抑制Η I V逆轉錄之醫藥姐合物，含有效量之式I化合”物' * 一： X諳先閲讀#面之注意事項再填寫本頁) -裝_ 訂 Q. 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製

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II 5- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 2耵公釐） 82.6. 40,000 第82106237號專利申請案中文說明書修正頁（85年1月

B6 五，發明説吼（11 ): ω Φt > > ο c? 〇 )=0 〇〇〇 ro^β 工丨工 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-CF 3 -OF3 6F3. -CF; 0F3 X- -裝丨 132- 133 230- 240 165- 166 174- 176 157

Mp3

--訂I 2300 /> 19

ISO ISO 29 130 >1001 65000

390ns·io/M -0+50 Wt 0W+0 -dm 經濟部中決標準局3工消費合作社印製 78000 本紙張尺度適用中國國家標準（CN&>•甲4规格<210 X 297公釐） 0-0 + 95 82.6. 40,000 五、發明説明（4): A6 B6 經濟部中央標準局貝工消贽合作社印製及藥用載劑，式中 X為鹵基， )Τ為三虚_甲_基；五鹵乙基；c2-s烷基； C 2 - 5快基； C3-5環烷基；或芳基； _ Z為0或S ; R為 (aLCi-s烷基，未取代或MA取代，而A為鹵基、 C3-e環烷基、CN、羥基、烷氧基、C2-4炔基-“-4烷氧基、芳氧基、Ci-4烷羰基、硝基、二（ Ck烷基）胺基、Cx_-4烷胺基-Ck烷基、雜環或芳硫基；. —— • - · -· - *- . (b) C2-4烯基，未取代或Μ下列取代 (i) A ，或 f ( i i )芳基*未取代或Μ A取代；一 _ · (c> C2-5炔基，> 或代或Μ下列取代 * 一（i 厂 Α...，或 (ii) 芳基，未取代或KA取代；或 (d) C3-4環烷基，未取代或Μ下列取代 (i ) A ，或 ^ OS先《讀背面之注意事項再填寫本頁) _ ' - - - 6- 本紙張尺度適用中a國家標準甲· 4规格（210 X 297公:JI ) 82.6. 40,000 第82106237號專利申請案中文說明書修正頁（85年1月年月 '曰85. ί· 22補焉:丨

3 162- 12 20 19 18 13 (.諝先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇丨

,CF -0F3 -0F3 136, 137 148- 149

Mp3 >I c .%〕 .裝. 訂. :86°二 2-Ρ00 55-so 145 2-p»- 1001 25000 經济部中央標準局貝工消費合後社印製

15πΜ 2-650ΠΜcn?M wl dm 0-0 0+50 -q s 95

本紙張尺度適用中國國家標準.(CNS.>甲4_规格.(210 X 297公;ί ) 32.6. 40,000 A6 B6 五、發明説明（5广 . _ . .〆- — - (i i )芳基，未取代或Μ A取代；或其藥用鹽。較佳化合物包括下表I之化合物37.2，4* 2，5及24, K降低較佳程度之次序。此等化合物具下面结構：化合物37.2 : - - (請先閲讀背面之注意事項再磺寫本頁)

N 〇 Η (-)6-氛-4-環丙基乙炔基-4·-三氟甲基-1,4-二氫 -2H-3,1-苯并畊基-2'銅，為最佳；化合物4 : 經濟部中央標準局貝工消費合作社印^

本紙張尺度適用中0國寒櫟準-(CNS)-甲4规格（210 X 297公釐） 82.6. 40,000 第82106237號專利申請案中文說明書修正頁（δ5年1月 )8^ 2ι· 1忿判補充卜6 ----^Ββ 五、發明説吼U3 ) no 25 23 13 (请先《讀背面之注意事項再填窝本頁) N、 3 6F3 6F3 -C71 |>1 --裝.

Ν) Γ\3 Ο Ο CO ro r\o no ro cn ^ 122-12谷 146.5- 147.5 131- 133 cn οι ο ο το 220 43 V °σ,

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ISO 1300ηΜ>ώοοΟΟΠΜ '0+50Mp3 wt 010dm -0+ 訂經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 18 0-0. 95 本纸張尺度適用中國國家標準（CNSX乎4规格乂21_0 X 297公釐） 82.6. 40,000 五、發明説明（6 (-)6-氯-4-笨噚畊基-2-嗣化合物2 : A6 B6 -4-三氟甲基-1,4-二氫- 2H-3,：l-苯并 (+/-)

Η ( + /-)6-氛- 4-(2-氰苯基）乙炔基- 4-(1,1,1-三氟甲基） -1，4 -二氫-2 Η - 3 , ：1 -苯並晖畊基-2-_; 化合物5 : 一 ' %

j—«. {請先間讀背面之注意事領再靖寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ( + /-) 4-U-氯-1，1-二氟甲基）-4- ( 2-苯基-乙炔基） -6-氯-1,4-二氫-2Η-3, 1-苯并噚哄嘆-2-酮；’ •-8’ 本紙張尺度適用中a國家標準（CNS)-甲.4规格（210 X 297么、釐） 82.6. 40,000 一第82106237號專利申請案中文說明書修正頁（δ5年1 枝.ΓΪ: 年月β 'ϋ 4 U補充丨 Α6 Β6 五、發明説明4 14 ω ΓΝ3 31 30 29 28 -v\ Δ l>i * A \Λ ♦ > λ 172- 173 基.5-141.5 100- 101.5 1 eels 11B- 120

Mpoc) CJ1400 410 ±r0 1,900 各250 3000 >1001 經濟部中央標準局工消費合作社印製 307nM 114,25οΠΜ 1500ΠΜ 0+50 -wt 0+50 dm co.· 95 _ I I _ I____ ____ _ — ‘ - ! — I — - I - - - —--，1^--I - II— n ------ {請先M讀背面之注意事項再磺寫本頁) 本纸張尺度適用t國國家標隼（CNS>.甲4规格C210 X 297公釐〉 82.6. 40,000 五、發明説明（7): 物合化 α

-3 C Ν

Η3 C \ A6 B6 {.請先Μ讀背面之注意事項再瑣寫本頁) .裝. 基-2 炔基乙畊 1晖基并甲苯胺1-甲 3 . I 二 Η 2 _—II2Μ Τ 二基甲氟三氛嗣證例中 Ε 與 I 表面 Τ- 於地定特物〇合鹽化用明藥發其本或

1L 訂- 經濟部中央標準局貝工消-"合作社印製錄甲 - N G /IV 麥櫺家鼷西一中用適

I釐公 7 9 2 X 10 2 82.6. 40,000 第82106237號專利申請案中文說明書修正頁（85年1月 85. ί.:22:樣讀五、發明説吼（15 ) CO C0 n σ> 03 cn 33 ^φ^ \Λ < 厂：夕 - >1- 1 Βει 87 151- 152 184- IBcn

V < 133. (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) < 125- 126 277- 27-03 ><

Mp3 .知I (鎵〕 01,300 CJI2 650 7300000 >i〇® >300000

16,500 v3ooooonM 300nf\/l 一°+ 50 -0+50 dm 經濟部中央標準局"K工消費合作社印製

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本紙張尺度適用中®醺家標準（CNS>甲4规格（210 χ 297公货） 82.6. 40,000 第82106237號專利申請案中文說明書修正頁（85年1月） & 〇修正 85.1. 2 2 補死 \ϊ/ 8 /tv 吼説明發、五

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178- 17CO 〇請先閲讀背面之注意事項再埸寫本頁)

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6F3 245- 246

»' ¾ 97 2 X ο 721i.r 4 T i.s> N 82.6. 40,000 第82106237號專利申請案丨 U 3 J vr. ；4'一…, 中文說明書修正頁（85年1月|) 85. 1. 22補）讀五、發明説咀（16 ) 37·?(-) △ 6F3 2πΜ Β5+η{νι 入 L^t: 13 ><

Mp3 50 wt- o+ 0+50dm >I (蘧〕 (.請先閱讀背面之注意ί項再填寫本頁) .裝. 訂- ,¾. 經濟部中央標準局貝工消費全作社印製 GIC-+ 95 8 本·纸張尺度適用中®困家橾準.（CNS)-甲4规格_(210 X 297公;Ϊ ) 82.6. 40,000

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1： T) o O {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝. 訂. 163 P470 91 3,4*§ 1,700 19000 12πΜ : 350ns -0+gwt 經濟部中.央標準局工消費合作社印製 0+50 + dnhoos 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)-T 4规格（210 X 297公釐 a^.b. 4υ,υυ 第82106237號專利申請案j 中文説明書修正頁（δ5年1月f A6 B6

39 177- 179 135- 136 38 A△ △ 尹-φ參 13 X-

Mpoc) 斧】ί (遂〕 (諳先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .裝. 610 1450 1400πΜ 48 510 >300οοοηΜ 29,000 νωοο-oooi

136nM v300ooonM -c+50 wt 050 dm 0-0+s 訂經濟部中央標準局员工消費合作社印製

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平保 SI. T * 公 7 29 X 10 82.6. 40,000 第82106237號專利申請荼中文說明書修_正頁（85年1月 '年 .'*'卜 1. Γ· ··· :補m 五、發明説钆（10 12(+/-) 11 10

0F3 6F3 -OF3

CIC+C 95 本紙張尺度適用中a困家標準-(CNS·)-甲_ 4規格'（210 X 297公;ί ) 82.6. 40,000 第8210S237號專利申請荼中文說明書修正頁（85年1月

,.丨絲五、發明説晛（19 ) △

Zt —ι. ΓΌ ΓΟ CD CD Ο O 、① CO ^ -si 〇 cn O) cn o 3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) |χ- i=i

2 JO O 經濟部中央標準 8 工消 •費合作社印製

0+5° .dm 0-o^g>300ooonM loonM --v300ooclnM -· * - -;>300ooonM 本紙張尺度適用中因風家櫟準*(CNS^甲4规格（210 X 297公货） 82.6. 40,000 第82106237號專利申請案中文說明書修正頁（85年1月

-CF 3 -OF3 6F3. -CF; 0F3 X- -裝丨 132- 133 230- 240 165- 166 174- 176 157

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--訂I 2300 /> 19

ISO ISO 29 130 >1001 65000

390ns·io/M -0+50 Wt 0W+0 -dm 經濟部中決標準局3工消費合作社印製 78000 本紙張尺度適用中國國家標準（CN&>•甲4规格<210 X 297公釐） 0-0 + 95 82.6. 40,000 第82106237號專利申請案中文說明書修正頁（85年1 修正年月日 0 r ：· B6 賴五、發明説嗯（26 此咯克. -三聚甲醛 6 Cul-_

8. (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 圖示17

COCI

Et3N/4-DMAP/CH2CI2 -裝. *ΤΓ. 經濟部中-*標準局1*工消費合作社印^ (+/-)--

1.於矽攀上之層析法 2· K2CO3/H2O/2-丙醇 _2,8 本纸張尺度適用中酉因家樣準（CN:.S〉_甲4规格.(210 X 297公釐） 82.6. 40,000 第82106237號專利申請案中文說明書修正頁（85年1月年月 '曰85. ί· 22補焉:丨

,CF -0F3 -0F3 136, 137 148- 149

15πΜ 2-650ΠΜcn?M wl dm 0-0 0+50 -q s 95

本紙張尺度適用中國國家標準.(CNS.>甲4_规格.(210 X 297公;ί ) 32.6. 40,000 第32106237號專利申請！中文說明書修正頁（85年 ..'年 D- 月） #jh.| 補充A6 五、發明説明（32 ) ^_Q. 杭病輋挪 Ip物夂稱撕商谪應症 AL-7-21 E t h i gen- ARC , PGL --- - (Los 'Angeles, CA) HIV.陽性，AIDS 重组體人/3 Tx I t ο n Biosciences AIDS,卡波西氏干擾素 (A 1 m e d a , C A) 肉瘤，ARC 阿西曼南 Carrington Labs ARC (亦參見免疫 (Acemannan) (Irving, TX) 調節劑）塞脫免 S y n t e x - ：. 危迫視'力之CMV (Cytovene) a 岡西克羅維 (Palo 'Alto, C A) …. 周圍CMV視網膜奚 (Canxriclovir) .(請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) —裝. 訂. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

d4T 二脫氫脫氧'一 Bristol-Myers A. I D S , ARC 胸腺核苷（New York , NY)

d dI Bristol-Myers AIDS, ARC 二脫氧肌苷 (Hew York, NY> ^ .: ... ' -34- 本紙張又度通用中國國家標幸甲4规格（210 X 297公》) 82.6. 40.000 第82106237號專利申請案中文說明書修正頁（δ5年1月 )8^ 2ι· 1忿判補充卜6 ----^Ββ 五、發明説吼U3 ) no 25 23 13 (请先《讀背面之注意事項再填窝本頁) N、 3 6F3 6F3 -C71 |>1 --裝.

V >10 οι

ISO 1300ηΜ>ώοοΟΟΠΜ '0+50Mp3 wt 010dm -0+ 訂經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 18 0-0. 95 本纸張尺度適用中國國家標準（CNSX乎4规格乂21_0 X 297公釐） 82.6. 40,000 第82106237號專利申請案中文說明書修正頁（85年1启）S5‘ L 2¾¾ ·$、 A6 B6_ 五、發明説明（48 ) . - . -2 Η-3,1-苯并鸣哄-2-酮（150毫克，0.544毫莫耳）、吡0§ 唾（52 .2微升，〇 . S26毫箅耳）、三聚甲醛（2〇. 5毫克， 0.681毫莫耳）、乙酸（31.1微升，0.544毫莫耳）及氛 :化亞銅（20.5毫克，0.207毫莫耳於3.5毫升二晖烷中）之二·曙嬈溶液於油浴中加勢至50七歷約2小時。將反應混合物於2 H HC 1中中止反應，並Μ乙酸乙’酯抽。水層K固體酸酸鉀中和並Μ乙酸乙酯（3χ)油。合併之抽提物於 Ha2S(U上乾煉Μ前尽水及鹽水洗，提供140毫克粗產物。於矽膠上之"層桥法純化及自乙酸乙酯：己烷中之重结晶，提供结晶性（ + /-)6-氯- 4-(1,1,1-三氟甲基）-4-[ (3- (1-吡咯啶基）-卜丙炔基]-1,4-二氫-2H-3,卜苯并腭畊基-2-酮（89毫克，46%產率>:{^16〇-1611〇(分解）。1^衫!？ (CDC I 3) ： 5 1.85- 1.89 (m, 4H), 2.68-2.71 (m, 4H), 3.67(s, 1H), 6.88(d, J=8.55Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.19_, 8.54Hz. 1H), 7‘55(s, 1H), 9.45(s, 1H)。 •. 參 . (+ /-)6 -氛-4-(2-観宏基）~乙换基-4 一（1.1·1~三氣甲基經濟部中央標準局Μ工消費合作社印製二氩-別-3.1-笼#暉阱某- 2-¾ (化合物；η 將6:氯-4-乙炔基-I- (1 , 1 ,卜三氟甲基）-1，4-二氫* -2Η-2,1-苯并晖、哄基-2-酮（138毫克，0.5毫莫耳）於3毫升無水THF中之溶液於-78Ό 下攢拌。於此溶液中加0.4 毫升（1 . J)毫奠耳〉正丁基鋰，2.51 (於己烷中）。令陰離子於-78t：下老化10分，再加1毫升ZnCU (於醚中 1 HJ溶液。令反應混合物於-7 8 υ -攢拌1 5分’，去冰浴，於本紙張尺度通用中國國家標準TCN幻f 4规>(210 X 21；7公釐) 一第82106237號專利申請案中文說明書修正頁（δ5年1 枝.ΓΪ: 年月β 'ϋ 4 U補充丨 Α6 Β6 五、發明説明4 14 ω ΓΝ3 31 30 29 28 -v\ Δ l>i * A \Λ ♦ > λ 172- 173 基.5-141.5 100- 101.5 1 eels 11B- 120

Mpoc) CJ1400 410 ±r0 1,900 各250 3000 >1001 經濟部中央標準局工消費合作社印製 307nM 114,25οΠΜ 1500ΠΜ 0+50 -wt 0+50 dm co.· 95 _ I I _ I____ ____ _ — ‘ - ! — I — - I - - - —--，1^--I - II— n ------ {請先M讀背面之注意事項再磺寫本頁) 本纸張尺度適用t國國家標隼（CNS>.甲4规格C210 X 297公釐〉 82.6. 40,000

經濟部t··*標準局wr工消费合作杜印製

UkQU ' 第82106237號專利申請案中文說明書修正頁（85年1月五、發明説呸（63 ): . _ , :厂 - · . . ·-， C .病.毒」ϋ之盤免用多管道吸移管將沈降之细胞再懸浮並將125微升採集於分開之微滴定板内。將上清液測定HIV ρ24抗原。 ,HIV ρ24抗原之濃度藉由如下述之酶免疫潮定_量。將待測量之Ρ24抗原部分加至Μ對HIV核心抗原具特異性之翬株抗體1_佈_之微孔内。於此時及在接著之其他適當之步驟清洗微孔。再加經生物素處理之HI V -特異性之抗體’接著加接合之鏈維喃（strepav_idin)辣根過氧化酶。自添加之過氧化氫及四甲基聯苯胺受質發生顔色反應。顔色強度與Η I V P 2 4抗原之濃度成比例.。蔽显里直成對之抑制劑併用（參見表S)經發現與各抑制劑單用相較，或與各抑制劑之單純加-成抑制作用相較，顯示顯著地增進病毒分佈岑抑制作用…。因此’例如726與AZT之成對併 * t 用經發與單用72·6或單用AZT相較，或與726抑制作用及 ΑΖΤ抑制作用之和相較，顯示顯著地增，準之病毒分佈之抑制作用。 .此數據如下處理： ‘ 根據以丨"〇11等火，《1.81〇1.(：1161».，^_.477 (1954)計葺部分抑制漶度比（FIC)。對各種成對併用測定FICS之最小和其為·最大協同作用。替代地，計算F I C S之平均和，其為平均協同作用。參見表S。這些结果指示於抑制病毒分佈之實質之協同作用。數值愈小，&則協同作用愈大。 • · 〜85- 本紙張尺度適用中困國家標準（CNS)甲4规格(21〇 X 297公釐）

(.諝先《讀背面之注意事項再填寫本頁)

82 6. 40,000 第82106237號專利申請案中文說明書修正頁（85年1月 85. ί.:22:樣讀五、發明説吼（15 ) CO C0 n σ> 03 cn 33 ^φ^ \Λ < 厂：夕 - >1- 1 Βει 87 151- 152 184- IBcn

Mp3 .知I (鎵〕 01,300 CJI2 650 7300000 >i〇® >300000

CC5+S

本紙張尺度適用中®醺家標準（CNS>甲4规格（210 χ 297公货） 82.6. 40,000 第82106237號專利申請案丨 U 3 J vr. ；4'一…, 中文說明書修正頁（85年1月|) 85. 1. 22補）讀五、發明説咀（16 ) 37·?(-) △ 6F3 2πΜ Β5+η{νι 入 L^t: 13 ><

Mp3 50 wt- o+ 0+50dm >I (蘧〕 (.請先閱讀背面之注意ί項再填寫本頁) .裝. 訂- ,¾. 經濟部中央標準局貝工消費全作社印製 GIC-+ 95 8 本·纸張尺度適用中®困家橾準.（CNS)-甲4规格_(210 X 297公;Ϊ ) 82.6. 40,000 A6 B6 五、發明説明（丨7 ): 表一

II

S (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) —裝‘ 訂_ -a. 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 »9 本紙張尺度適用中西國家檫準（CMSt甲4规格（210 X 297公货） 82.6. 40,000 第82106237號專利申請案j 中文説明書修正頁（δ5年1月f A6 B6

39 177- 179 135- 136 38 A△ △ 尹-φ參 13 X-

I a Ιί t ί Μ Ε 1 h 21

平保 SI. T * 公 7 29 X 10 82.6. 40,000 第8210S237號專利申請荼中文說明書修正頁（85年1月

,.丨絲五、發明説晛（19 ) △

2 JO O 經濟部中央標準 8 工消 •費合作社印製

0+5° .dm 0-o^g>300ooonM loonM --v300ooclnM -· * - -;>300ooonM 本紙張尺度適用中因風家櫟準*(CNS^甲4规格（210 X 297公货） 82.6. 40,000 經濟部中喪標準局W工消費合作社印製 A6 __B6____ 五、發明説明（20 ): W ' V - * - · · · 一 · .··Γ - * - · - · 本發明化合物可具不對稱中心，旦除了特別提到外，可 Μ外消旋物、外消δί混合物或Μ個別之非對掌異構物或對掌異構物存在，而所有異構形式皆包含於本發明。術語 J + / -)表包括（+)光學異構物或（-)光學異構物或其混合物。- . . 當任何變數（例如R )於任何構成要素或形式I中存在- — — —次Μ上，則其於各存在上之定義與其於每一其他存在時之定義無關。而且\取代基录/或變數之組合只在此種組合造成適宜化合物時才能允許。當本文所用除了另有註明外，”烷基”表包括具有特定碳原子數之分支與直鏈飽和脂族烴基；”烯基”表包括分支與直鏈烷基具至少一個碳-碳雙鐽；”炔基”表包括分支與直鏈烷基具至少一個碳-碳三鍵。本文所用”鹵素” 费”鹵基”意即氟基、氛基_、溴基及碘基。當本本所用除了拄明之例外，”芳基”意表苯基、萘基、四氫萘基、·聯苯基、菲基、蒽基或苊萘基。當本文使用術語雜環或雜環糸除了另，有、.註明外，表穩定之5-i7-員單環或稱定之8-至11-員二環之雜環之環，其〆 - 或為飽/和、部分不Is w或不飽和，且其由碳原子及選‘自包括N . (Γ及f之1至4涸雜原子姐成，其中氮及硫雜原子可視情況被氧化，且包括任何二環基於其中任何上而所定義之雜環稠合於苯環。雜環之環可黏附於任何雜原子或碳原子上而造成適宜之结構。此等雜環之構成份子之實例包括六氫吡啶基、六氫吡畊基、2-_基~六氫吡畊基、2-酮基六 <請先閲讀背面之注意事項再痏窝本頁) 丨裝· 訂· ~ ' - 2'2 ~ . 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS>-甲4规格（210 X 297公釐） 82.6. 40 000 A6 B6 五、發明説明（21 ) 氫吡啶基、2-_基吡咯啶基、2-嗣基一氮七團基、一氮七画基、吡咯基、4-咕啶酮基、吡咯啶基、吡唑基、吡唑啶基、蹄唑基、眯唑啉基、眯唑啶基、吡啶基、吡畊基、嘧啼基、嗒畊基、曙唑基、晖唑啶基、異噚唑基、異噚唑啶基、嗎啉基、噻唑基、噻唑啶基、異噻唑基、昆啶基、異噻唑啶基、吲B朵基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、笨并哌喃基、苯并噻唑基、笨并噚唑基、呋喃基、四氫呋喃基、苯拜呋喃基丨四氫哌喃基、噻吩基、笨并噻吩基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞碾、硫嗎啉基砸及噚二唑基。本發明化合物可由下列方法合成。 (·請先間讀背面之注意事項再竭寫本頁) 經濟部中 •矣標準局 Ά 工消費合作社印製 2,3- 本紙張度適用中®國家標準（CNS)-甲4规格_(210 X 297公釐）_ 82.6. 40,000 五、發明説明（22

CI

NH 2 A6 B6

Cl 三曱基G醯基氨二氨甲烷 Sa2 C〇3水溶液 ΗΝ η (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 2. CF3COOEt/0°C 3. 3N HCI/ 迥流 1· 2當量n-BuLi/THF/0°C Cl

NH 〇 ~ cf3 2 . R-MgBr THF/0°CT至宣溢

THF/50°C 經濟部t央標準局8工消費合作杜印製本紙張尺度適用中a國家標準_(CNS)-_甲-4规格（210 X .297公釐） 1,1'-羰基二咪唑

82.6. 40,000 經濟部中央標準居w工消费合作杜印製 A6 __________B6__ 五、發明説明（23 ) · ., . ^ . - " - - . __ - v . 於本發明之苯并嗶哄類之合成中，一般方法典型地包括於苯核上之環化為¥後步驟。參見圖示I。對氯苯胺之胺基首先Μ例如三甲基乙醸基氯保護得2_。其他較不佳之胺棊保護基包括第三丁氧羰基、乙酸酯或異戊醢基。再將約 2當-最之焼基鋰與2_反應，較好為正丁基鋰。無其他有機-金屬化合物適宜此金鼷化步驟。後績地與CFs COOEt反應— 接著中止反應得3_ 〇藉由格利雅季加於2_之酮學，合成三级甲醇4_。格利雅試劑必須為二價雜子例如Ms + +或Zn + +之鹽。一價離子經發現不逋宜，例如Li+或Na+。適宜之溶劑包括但不限於THF 或醚。允許廣範圍之溫度條件，於約0 t：及約室溫之間。閉環產生本發明化合物5_係Μ縮合劑如1，1’-羰基二咪唑、光氣、碳酸二甲酯、碳._酸二苯酯、或碳酸二-(對硝苯基）酯完成。瑁化可以任何之此等化合物，Κ及廣泛之其他者完成。 ' 圖示I之特殊例子提供於圖示ΙΑ。其圖示儿-741,211之 - » ..〆合成Γ後者為化合物37.2乏外消旋物，其進一步提供於實 (請先閲讀背面之注意事項再靖寫本頁) I -------裝-------ΤΓ-----木^— 例 δ 中’。 *' Λ * 圖示 ΙΑ

• r - ' - 2r5 - 本纸張尺度逋用中國國家標準（CNS)..甲4 ft格（210 X 297公釐） 82.6. 40,000 五、發明説明（24 ) 1-2 n-BuLi/THF •78〇C->〇°C/ ^ 小時2. EtOOCCF3/0°c 3. 3N HC丨迥流 (60%) A6 B6

A_ (請先閲讀背面之注意事項再痏寫本頁) Ο 1. EtMgBr/THF 50°C/' _!小時 2.4/1.5小時/宣溫(73-74%)

-裝. 订 1,1-CDI/THF--、(99別

Η 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 (L-741,211) -2*6- 本紙張尺度適用中國S家標準（QNS;1甲4规格（210 X 297 «釐） 82.6. 40,000 A6 B6

五、發明説明（25 ): 圖示I提供衍生乙炔取代於苯并鸣畊核之4 -位之一個方法。藉由例證，將化合物金臛化再加Ζ η鹽。於黑克 (Heck)反應中使用與以〗複合之肆（三苯基膦）鈀（0)觸媒得Z_ 〇圖示 I

7. ·請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製圖示^例缓4一G炔·_设含N雜環之取代。馬克奇 > (ManiTichr反應泡括甲醒，與雜環例如吡咯啶之縮合反應於Cul作為觸媒之存在下接著取代於末端碳上。 -27 本紙張尺度適用中i國國家櫟準（CNS> -甲4规格<(210 X 297公货） 82.6. 40,000 第82106237號專利申請案中文說明書修正頁（85年1 修正年月日 0 r ：· B6 賴五、發明説嗯（26 此咯克. -三聚甲醛 6 Cul-_

8. (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 圖示17

COCI

1.於矽攀上之層析法 2· K2CO3/H2O/2-丙醇 _2,8 本纸張尺度適用中酉因家樣準（CN:.S〉_甲4规格.(210 X 297公釐） 82.6. 40,000 五、發明説明（27 A6 B6 圖示IV例證式I或式I[化合物之光學異構物之離析。於此例中*<-)樟腦為離析劑。許多其他之離析劑為適宜的，包括甲基扁桃醯氯或莫駄耳（Mosher’s)試劑。如何分離此等異構物對於精於此道者為顯然的。圖-示IVA特別地適合於L_-743,726之單離中離析 L - 7 41 , 2 11___'參見圖示I.V A及實例6。圖示

(L-741,211) ㈠-樟腦酿氯 4-DMAP/Et3N/CHCI, (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝- 訂. 經濟部中央標準局ΜΤ工消费合作杜印製

自己烷中結晶 (90%回收牟) -2-9- 本紙張適用中國國家標準.（CbiSK甲4#Μβ·(‘210 X 297公釐〉 82.6. 40,000 五、發明説明（28 )

η

C

,〇 pci5 A6 B6

n-BuOH/1N HCI/60°C ㈠

Η L-743.726 化合物.37.2 圖示.V / ci

Q| t-Bu0K/DMS0 D> 經濟部中央標準局βκ工消费合作社印製

_ __. · -* 本紙張尺度適用中國a家標準（CN.S)_ -甲4规格.(210 X -3Ό- 297 公;if ) (42%) C請先間讀背面之注意事項再磺寫本頁)

82.6. 40,000 經 Μ 部中央標準扁 Ά X 消 A6 B6 五、發明説明（29 )「 Μ . ' -- —- * ：' Γ - .. " * — ·. 環丙基乙炔之製備藉由圖示V，根據發表之方法，例如 C.E. Hudson等人，J. Am. .Chei|i. Soc. 9 4. 1158 (1972) 及 W. Schoberth等人，Synthesis，703(19.72)。 ,本發明化合物有用於製備及實行篩選分析抗病毒化合物。例如，本發明化合物有用於單離酶突變種，其為篩選更有效之抗病毒化合物之極佳工具。再者，本發明化合物有用於確立或決定其他抗病毒劑结合於HIV逆轉錄酶之部位，例如藉由競爭性抑制作用。因此，本發明化合物為供此目的被出售之商業產品。本發明化合~物有用於抑制HIV逆轉錄酶、預防或處理被人免疫缺乏病毒（HIV)感染及處理因此结果而發生之病理情況如AIDS。處理AIDS或預防或處理被HIV之感染乃定義為包括但不限於，處理廣範圍之HIV感染之狀態：AIDS, ARC (與AIDS有關之複合病）_有症候及無症候的，兩者，及真正或可能暴露於Η I V 。例如，本發明化合物有用於在被懷疑.過去暴露於Η I V例如藉由输血、體液之更換、咬傷、意外之針剌，或於手術時暴露於病人之血液後處理被 Η IV i:感染。 —- ...··_ · 本發明化合物之囀gli之好處為彼等對使成抗拒其他‘抗病毒劑如L - 6—9 7 6 6Ί (其為3 - ( Π 4,7 -二氯-1 , 3 -苯并腭唑 -2-基）甲基]胺基）-5-乙基-6-甲基-吡啶-2(1H)-酮），或 L-696,2 2-9 (其為3-[2-(1,3-苯并噚唑-2-基）乙基]-5-乙基 -6-甲基-吡啶-2(11〇-酮），或為21'之！11丨逆轉錄88有強的抑制作用。 -一 · — I.-------------'1-------裝------tr----->©. (請先《讀背面之注意事項再璜寫本頁) 作社印製 31 本紙張尺度適用中國S家標準（CNS)-甲4规格（210 X 297公货） 82.6. 40,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 - A6 B6 五、發明説明（30) - -,.- 『- ' . ：- - - - ' · - · · "-' 為這些目的*本發明化合物可經口、腸外（包括皮下注射、靜哌内、肌肉内、胸骨内注射或输注技術）藉由吸入哨辖或直腸給藥，>i含習用之無毒性藥用載劑、佐劑及媒澜之爾量單位調配物形式。因此根據本發明另外提供處理之方法及供處理HIV感染及A IDS之埤藥组合物。處理包括投予須此種處理之患者一 _ 包含翳藥載劑及治療上有效量之本發明化合物之醫藥姐合物。這些醫藥組合物可Μ可經口 ^予之懸浮液或錠劑；孱用噴霧劑；滅菌注射用製劑例如滅菌注射用水性或油性懸浮液或栓劑形式。當Μ懸浮液經口投予時，這些組合物根據熟知於醫藥調配物之技藝中之技術製備，且可含微晶粒纖維素供予以膨脹，含薄朊酸或藻朊酸納為l懸浮劑，含甲基纖維素為黏度增強劑.，及含已知於技藝__中之甘味劑/矯味劑。作為立即釋放錠劑，這些組合物可含微晶粒纖維素、磷酸二鈣、殺粉.、硬脂酸鎂及乳糖及/-或其他已知於技藝中之賦形劑、 • * · · 4 黏合i、補充劑、崩散劑'稀釋劑及潤滑劑。〆 .· · 當籍鼻洧氣霧劑”或i入給藥時，這些组合物根據熟*知於發藥調配场技藝:中之技術製備•且可製備為於鹽水中之溶液劑，使用苄醇或其他適宜之熟知於技藝中之防腐劑、吸收促進劑.促進生物可用率、碳氟化物及/或其他增溶劑或分散劑。注射用溶液劑或懸浮液可根據b知技藝調配，使用逋宜 _'乂： - . ~ -32- 本紙張尺度適用中园國家標準CCNSX甲4规格（210. X 297公货） (請先閲讀背面之注意事項*媾寫本頁> ------裝------ir--------------- 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A6 _B6_ 五、發明説明（31 ): 一 _ _ ·. 之無毒性、腸外用稀釋劑或溶劑如甘露醇、1,3 -丁二醇、水、林格氐溶液或每張之氯化納溶液或適宜之分散或潤濕及懸浮劑如滅菌、緩和的、固定油包括合成之甘油一或二蘼醏及脂肪酸包括油酸。當栓劑形式直腸給藥時，這些姐合物之製備可藉由混-合藥物與適宜之無郫激性賦形劑如可可脂、合成之甘油酯或聚乙二酵，其在一般溫度為固體但在直腸腔中液化及/ 或溶解釋放藥物〇 _ 本發明化合物可經口投予人，以分開之劑量Μ每公斤體重1至100毫克之劑量範圍。一較佳劑量範圍為Μ分開之劑量口服0.1至10毫克/公斤體重之劑量範圍。另外較佳之劑量範圍為以分開之劑量口服0.1至20毫克/公斤體重。供與核苷類似物合併治療之較佳劑量範圍為Μ分開之劑量口服投予本發明化合物0. 1_至2 0毫克/公斤體重，及Μ分開之劑.量口腋投予核苷類物50毫克至5克/公斤體重。然而要了解的是·，對於任何特別之患者之特定劑量含量及劑量次數，將依各種因素包括所用之特定化合物之活性， ·. ' - 、，-、. .. 代謝ί定性及該化合物作之期間、年舲、體重、一般健 -- . 康狀況\性別、飲'食：投藥之方式及時間、排泄之速'率、藥物併用；特別俏琬之嚴重性及進行治療之宿主而定。本發明亦針對HIV逆轉錄酶抑制劑化合物與一或多種有用於處理-A IDS之爾之併用。例如，本發明化合物不論在暴露前及/或暴露後，可與如下表中那些有效量之A IDS抗病毒劑、免疫調節劑、抗感染劑或·疫苗併用有效地投予。 • - · * -33- 本紙張尺度適用中國國家標举(cks)甲4規格（210 X 297公釐） 82.6. 40.000 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝_ 訂. ft. 第32106237號專利申請！中文說明書修正頁（85年 ..'年 D- 月） #jh.| 補充A6 五、發明説明（32 ) ^_Q. 杭病輋挪 Ip物夂稱撕商谪應症 AL-7-21 E t h i gen- ARC , PGL --- - (Los 'Angeles, CA) HIV.陽性，AIDS 重组體人/3 Tx I t ο n Biosciences AIDS,卡波西氏干擾素 (A 1 m e d a , C A) 肉瘤，ARC 阿西曼南 Carrington Labs ARC (亦參見免疫 (Acemannan) (Irving, TX) 調節劑）塞脫免 S y n t e x - ：. 危迫視'力之CMV (Cytovene) a 岡西克羅維 (Palo 'Alto, C A) …. 周圍CMV視網膜奚 (Canxriclovir) .(請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) —裝. 訂. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

d dI Bristol-Myers AIDS, ARC 二脫氧肌苷 (Hew York, NY> ^ .: ... ' -34- 本紙張又度通用中國國家標幸甲4规格（210 X 297公》) 82.6. 40.000 五、發明説明（33 ) EL10

Elan Co「p, PLC (Gainesville, G A ) 膝酸'基甲酸三納 Astra Pharm. .-_ __ Products, Inc· (Westborough, MA) 二脫氧胞喷陡核 Hoffman-La Roche 苷；ddC 諾瓦普鏈 (Novapren) A6 B6

HIV感染（亦參見免疫調節劑） CMV視網膜炎， Η I V感染，其他 CMV感染 AIDS, ARC 乂諳先閲讀背面之注意事項爯填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製肽T、八肽 ^ 順序一 - 季多呋啶-(Zidovudine)ϊ ΑΖΤ (Nutley, NJ) Novaferon Labs, Inc (Akron, OH) Diaprerw Inc. (Rose_v_i lie, MH , marketer ) Peninsula Labs * Λ (Belmont, CA)

Burroughs Wei 1c o m e (R s c h . Triangle Park, NC) -35 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） Η I V抑制劑

AIDS AIDS , adv , ARC 兒科的AIDS，卡波西氐肉瘤， R9 r an ηηπ 五、發明説明（34 ) 安沙徽素 (Ansamycin) LM-27 葡聚糖硫酸鹽 A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製維拉唑 (V i r a zo 1 e) 里巴維/琳 (Ribavirin) α千擾素阿巴克羅維

Adria Laboratories (J)ubl in, _0H) Erbaraont (Stamford, CT) U e η o Fine C h e ra. I n d . Ltd* (Osaka,-Japan) Viratek/ICN (C o s t a. M e s a , C A),

Burroughs Wellcome (Rsch. Triangle Park, NC) Burroughs We Ihcorae 36- 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公势）

無症候之Η I V感染，較不嚴重之 Η I V病，涉及神經學之病，與治療劑併用。 ARC AIDS , ARC , HIV 陽性無症候的無症候的Η I V 陽性，LAS, ARf 卡波西氏肉瘤， Η I V與倒逆維 (Retrovir)併用 Aids, arc,無症 an nno .(請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（35) η .· Γ * _ .. - 候之Η I V陽性，與AZT併用。，於免疫吸附管柱 Advanced Biotherapy AIDS, ARC 中中匍對p Η不穗 Concepts 定之ct崎1午_擾素之抗體 Rockville, M D) L-697,661 Merck (Rahway ,NJ) AIDS, ARC,無症候之HIV陽性，亦與AZT併用。 L-696,229 Merck (Rahway,NJ) AIDS, ARC,無症一候之Η IV陽性， ·-·〆·- -. 亦與AZT併用。 L-735,524 MercktRahway，NJ) AIDS、ARC,無痒- 候之HIV陽性， - - *' ^ ~ — -- 亦與AZT併用。免疫調節_ 藥物名稱〜廠商滴廳症 AS-101 Wye th -Ay erst Labs. AIDS - (Philadelphia； PA) —— \ '-37- — - 本紙張尺度適用中國國家標準CCNS)甲4規备（210 X 297公釐〉 82.6. 40 000 _(請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) A6 Β6 五、發明説明（36 )「布若皮利敏 Upjohn 急進的AIDS (Bropirimine) (Kalamazoo, MI) 阿西漫南 Carrington Labs , AIDS , ARC ------- _ Inc. (Irving* TX) (亦參見抗病^ 毒劑） CL246,738 American Cyanam i d A I D S，卡波西氏 (Pearl River, NY) Leder i e Labs (Wayne, N J) 肉瘤

ELIO

Elan Coc-p, PLC

ΗΠΖ感染（亦參見抗病毒劑 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝. 訂· 7干擾素經濟部中央標準局員工消費合作社印製粒性钿胞巨噬细胞群落刺激因子 G e n e n t"e c h . (S, San Francisco, »* Λ CA) Genetics Institute (Cambridge, MA) Sandoz (East Hanover, NJ)

ARC,與 THF (瞳^ 壞死因子）併用 AIDS W. 38 本紙張尺度適用中ST囷家標甲4規格（210 x 297公釐〉. 82.6. 40.000 A6 五、發明説明（37 )「粒性細胞巨噬细胞群落刺激因子粒性1胞巨噬细 __胞群落荆Laua子_ Η I V中心粒免疫剌激劑 IL-2 白细胞間素-2 免疫球蛋白靜脈内（人） IHREG-1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 IHREG-2

Hoeschst-Rousse 1 (Somerville, N J ) Iramunex(Seattle, WA) Schering-Plough (Madison, N J) R o r e r (Ft. Washington, PA) Hoffraan-La Roche (N u 11 e y , N J ) I ra io u n e X-- Cutter Biological (Berkeley, CA) Λ Imreg (New Orleans, LA) Imreg (New Orleans, LA) AIDS AIDS AIDS *與AZT併用血清陽性Η I V AIDS, ARC, HIV, 與AZT併用

兒科之AIDS,與 AZT併用 ~ AIDS,卡波西氐肉瘤，ARC, PGL AIDS,卡波西氐肉瘤，ARC, PGL .(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝. 訂_ :3 9- 本紙張尺度適用中國國家標举ΤέΙΝίΐ)甲4規格（210 X 297公it·) 82.6. 40,000 A6 B6 五、發明説明（38 ) I m u t h ί ο 1 Merieux Institute Diethyl Dithio (Miami, F L) Carbamate

AIDS , ARC cx _2千擾素

Schering Plough (Madison, NJ)

卡波西氏肉瘤 w/AZT ·· AIDS (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 甲硫胺酸腦啡肽 TK I Pharmaceutical (Chicago, IL)

AIDS, ARC

MTP-PE

Ciba-Geigy Corp 卡波西氏肉瘤胞壁醯基-三肽（Summit , NJ) 粒性细胞群落刺激因子

Amgen - AIDS,與 AZT併用 (Thousand Oaks, CA) — έί i 訂-----# 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

AIDS, ARC

r CD4 Gene n tech AIDS, ARC 一一 , 重組谭（S· San Francisco, CA) 可溶性人CD4 * 重_組體 Biogen 可溶性人-CD4 (Cambridge, ΜΑ)，干擾素a 2a Hoffman-La Roche 卡波西氏肉瘤 -40 本紙張尺度適用中國國家標準（CSif)甲4規格（210 X 297公釐） 82.6. 40,000 五、發明説明（39 (Η u t 1 e y * N J ) A6 B6 AIDS, ARC,與 AZT併用 SR&F106528 可溶-性 T4

Smith, Kline&French HIV 感染 Laboratories (Philadelphia, PA) 胸腺片盯 Immunobiology . - _ (Thymopentin) Research Institute (Annandale, HJ) 腫瘤壞死因子； Genentech TNF. (S. San Francisco, CA) HIV感染 ARC,與tf/ 7干擾素併用氛林河徽素與伯胺‘氟可那唑 (F 1 ir<fonazo 1 ec )' 經濟部冲央標準居貝工消費合作社印製巴躱太爾 (Pastille) 杭感雄割 - 豳商 Upjohn fKa1 amazoo , MI) Pfizer (New York, NY)

Squibb Corp (Princeton·, U) 谪應症一 PCP 囊球菌腦膜炎 candidiasis 口念珠菌病之預防 -41- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)·甲4规格（210 X 297公釐） 82.6. 40,000 五、發明説明（40 ) 製嫌菌素巴絲太爾 A6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製歐尼滴（Ornidyl) Merre i 1 Dow PCP jg氟尼辛 (Cincinnati, OH) (Efl ornithine) 戊烷脒 — LyphoMed PCP處理羥乙磺酸酯（IM&IV)_ (Roseraont, I L) 吡里翠辛 Burroughs Wellcome PCP處理 (Piritrexim) (Rsch* Triangle Park, N C) 戊烷脒 Fisons Corporation PCP預防羥乙磺_酸酯供吸人 (Bedford, MA) -•一· _ - - * 螺施徽素 Rhone- Poulenc 囊孢子蟲腹瀉 Pharmaceuticals '' - CP r i n c e t ο η , N J) -* 内可那唑 Janssen Pharm · 組織漿菌病 (I n t r a c aira z ο 1 e )- (Piscataway, HJ) 囊球菌腦膜炎 ·· - / R51211 - A 1 . - --42- ' - 一 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準('CNS〉甲4规格（210 X 297公釐） 82.6. 40,000 A6 B6 五、發明説明（41 ) 三美翠酯 Tr i metrexate

Warner-Lambert

PCP 商谪鼷症重組體人j足紅素

Ortho Pharm. Corp.與 AZT 治療有-關之。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 甲地羥孕網醋酸酯 Bristol-Myers (New York, NY) 全腸內營養物 (Raritan, HJ)

Norwich Eaton Pharmaceuticals (N o r w_i c h , NY) 嚴重貧血與AIDS關連之厭食之處理與AIDS有關之腹瀉及吸收不良經濟部中央標筚居員工消费合作社印製要了解的是本發明化合物與AIDS抗病毒劑、免疫調節劑、抗感染劑或疫苗之併用之範圍並不限辟上表中所列者，但原^上包括與任何有用於處理AIDS之醫藥姐合物之任何組合。例命，式1”或k I化合物可適宜地與具已知對‘抗 HIV逆轉緣酶之'生物活性之核苷類似物合併投予。適當之核苷類似物一般為鏈终止轉錄順序且包括AZT、ddC、ddl 、041'、叼？1'及3’-氟-2’，3’-二脫氧脾腺核苷。 AΖΤ’藉由 J.P. Horwitz等人，J. 〇rg, Chem. 2J_, 2076 ( 1964); R.P. Glinski 等人，“J. 〇rg. Chem. 1S_， -43 - 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS)甲4規格（210 X 297公婊） A6 B6 經濟部中央標毕員工消五、發明説明（42 )/ - . -_ · · ,, · ·*·*·· •一 *- ·， 4299(1973); C.K. Chu等人，Tetrahedron Letters 2_9_， 5349(1988)之方法合成。AZT之應用為處理AIDS之治療藥物揭示於美國專利4,724,232 。化合物 ddC 藉由 J.P. Horwitz 等人，，J. Org. Chem. 3-2... '817(1967); R. Harumoto, C h e m. Pharm. Bull. 2J2L, 128 ( 1974)；及 T . S . L i n 等人，J . Med . Chen . 3JL, 440 ( 1987)之方法合成。 D 4 T 藉由 H e.r ςΙ.β w i j.n , P..等人，J . M e d . C h e m . 2_0_,. 1270 (1987)之方法合成。 HEPT藉由 Miyasaka, T.等人，J. Med. Chero. 12_, 2507(1989);及 A. Rosowsky, J. Med. Chem. 2JL, 1177Π981)之方法合成。ddC、ddl及AZT之合成亦於歐洲專利公開申請案EPO ί84071中記述。化合物3’-氟-2’，3’-二瞬_氧胸腺核並藉由Her dew ijn, P.等人，J. Med. Chem.JJL 1270 (1987)之方法合成。化合物 L-735,524為 N - (2 (R)-羥基-1 (S)-氫茚基）-2 (R)-.苯甲基-4-(5)羥基-5-(1-(含.-(3-吡啶甲基）-2(5)-1(’-(第三 ... ' I ·ν· 丁羧&胺基）-六氫吡畊基卜戊釀胺，或其藥用ί。 L-697,661或，661，’’為 3' ([4,7-ζ：氯-1,3-苯并曙唑-2-‘基）甲基Γ胺基Ί -5-乙基-乙基-6-甲基-吡啶-2 (1H)-酮； L-696,229為3-[2-(1,3-苯并聘哩-2-基）-乙基]-5-乙基 -6-甲基〜吡啶- 2ΠΗ)-酮。L-697,661與L-690,229之合成記述於ΕΡ0 484071及ΕΡ0 462800，兩者皆併於本文供參考

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面 I 之 I 注I

項再i 填 I % | 本頁 w I I 裝訂作社印製 44 本紙張尺度適用中國國家標準（CNSTV甲4规格（210 X 297公梦〉 82.6. 40,000 五、發明説明（43 Γ (請先閲讀背面之注意事嘈再填寫本頁) 較佳的併療法為同時的、間駄的或交替的L-743,726處理，有或無HIV蛋d酶之抑制劑。於併療法中之視需要使用之第三種組份為HIV逆轉錄酶之核苷抑制劑如AZT、 d d C或ddl。較佳之HIV蛋白酶抑制劑為L-735,524 。其他較佳··之HIV逆轉錄酶抑制劑包括L-697,66 1 。這些併療法可在限制JL1V之薆延上具協词作用。較佳之併療法包括下列：（l)L-743,726與L-735,524及視需要使用任何之 L-697,661、AZT、ddl 或 ddC; (2U-743,726 及任何之 • - - L-697,66 1、AZT、ddi或ddC。這些併用藥物之藥用鹽亦包括在内。 KM± -)4-(1. 1.1-三氟甲某）-4-(1-丁烯-4-某）-6-氡-14- 二氩-2 Η . 3 . 1 -笼#聘阱基-2 -嗣；（化合物1 5 ) 步iJS丄N-U-氣笼某卜2. 2 -二甲某丙醮胺經濟部中央標準局貝工消费合作社印製於具.有架空式攪拌器之5'升之3頸'圓底瓶中加4-氯苯胺 (127.57克，1莫耳）、1200毫升CHCU及1200毫升飽和 1<32(^3水溶液。將添加之瘺斗附在瓶上並加入2,2-二甲基丙醯氛/ (1之9毫升，H5莫耳）。將醯氯在1小時内滴*加至剌烈攪拌乏渇合、物中。所得混合物於周圍溫度下攪拌另 23小時。一些產物自混合物中分離為白色晶體。藉過濾收集這些晶-體。將濾液移至分液漏斗並分雜兩層。氛仿層Μ 水及鹽水洗。乾燥（MgS04)、過濾並真空除去溶劑得另外之產物。合併兩部分之產物並自彿騰之EtOiVc-己烷中重结 ·" - 4 5 - 82.6. 40,000 本紙張尺度適用中國國家標準fCNS)甲4规格（210 X 297公釐) 經濟部斗央標準局員工消費合作社印製 A6 _B6_ 五、發明説明（44 ) — -- ,, : Γ ， - _ ·' 晶得185.6克N-(4-氯苯基）-2,2-二甲基丙醢胺為白色结晶性固體。 _ 步.Mi : 1-(2 -胺某-5-氣荣某）-2.2.2-三氟乙齲於-經烘箝乾燥之具有架空式攪拌器、氬氣入口之3升之 3頸圓底瓶及500毫升之經烘箱乾燥之添加漏斗中加 N-(4-氮苯基）-2.2-二甲基丙醢胺（1〇〇克，472毫莫耳）及無水THF(1升）。此瘠液於冰辫中冷卻至0¾ 並Μ添加漏斗加正丁基顯（ 387毫升之2.5Μ_溶液（於己烷中），968毫莫耳）。將正丁基鋰溶液於1小時内慢慢滴加至醢胺溶液1 維持溫度低於+5t：。令所得溶液於下老化1小時，於其時形成橙色沈澱。於此混合物中於1小時内滴加 1,1,1-三氟乙酸乙酯（115毫升，968毫莫耳）。令所得澄清溶液老化另30分。Μ 5% HC1水溶液中止反應。混合物W 1升之EtOAc稀釋並分離__兩層。有機相Μ鹽水洗、乾燥 (MgSiU)、過濾·並真空漉縮，得160克黃色油。將此物質懸浮於1井之31 HC1水溶:液，並將溶液展迴流下加熱24小時。i卻之溶液以1升EtOAc稀釋，混合物Μ濃NH40H鹼化。分雜Λ層，有”櫬舍以鹽水洗、乾燥（MsS〇4)、過濂、真空―溏縮#於1 .'5公斤矽膠上層析Μ 15% EtOAc (於己烷中 )為溶離劑。經層析之物質自沸騰之己烷中重结晶’得 57克（54¾)之純1-(2-胺基-5-氛苯基）-2,2,2-三氟乙酮為亮黃色晶體，mp (熔點）：91-92¾。/H NMR(CDCU): 5 6.46(br s, 2H), 6.69(d, 1H, ~J = 9 . 2Hz ) , 7.32(dd, ----------------^-------裝------ir--a .(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 — . ,j' - Λ - 4 6 - 太紙掁尺疳滴ffl中Bfl ffl定:埋迤屯4相故V抑7 π社、五、發明説明（45 Γ A6 B6 1Η, J=2.4, 9.2Hz), 7.70(d, 1H, J=2.4Hz)° ·* (上丄2_- (2 -胺基_ - 5 -.氣苯基）-1. 1 · 1 -三氟-5 - P,烯 . -2-_ ' 於-經烘箱乾燦之具有攪捧、氬氣入口、添加漏斗及迴流冷凝管之_毫升3頸圓底瓶中加鎂（镟屑，3 . 0 3克， 125毫莫耳）犮無水ΤΗ.Ρ(75毫升）。於此漣徹底播拌之混合物中加4-溴-1-丁舅（12.0毫升，118.21毫奠耳）.Μ雄持溫和迴流之此種速率添加。當添加完全時，令混合物老化30分再於冰浴中冷卻至。於此經徹底播拌之溶液中，於30分內滴加1-(2-胺基-5-氛苯基）—— 2,2,2-三氟乙酮 (5.00克，22.36毫莫耳）於THF (35毫升）中之溶液。去冷卻浴並將混合物於周溫下播泮20小時。反應物M EtOAc 及10¾檸檬酸水溶液稀釋。_將此混合物播拌4小時。分離兩曆，有機相W NaHC〇3水寧液及鹽水洙。乾燥（MsSCU)、過濾、真空除去溶劑，並於_ 300克矽膠上用15% EtOAc ( 於己烷中）為溶離劑，得-4.80克（+ /-)2: ( 2-胺基-5-氛苯基）Γΐ , 1 , 1-三氟-5-己烯：2_醇為黃色固體。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中標準 Μ 消费合作社印製步―驟 IX : (%/-> 4—（Ϊ · 1 · 1-三氣甲某）烯-4.二基丄― 二ft-氣-1 二氩-2ΗΊ1-笼并曙Α棊-2-盟. 於具有·攪捧、氬氣入口及迺流冷凝管之200毫升圓底瓶中加（ + /-)2-(2-胺基-5-氯苯基）-1,1,卜三氟—卜己燦-2-酵（4·80克，17. 16毫莫耳）、1 , 1卜羰基二蹄喃（13,91克 4 7- fCNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.6. 40,000 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（46 ) - __ ·〆《 . .. ·· - _ . · · ，85.81毫莫耳）及無水冗卩（75毫升）。此混合物於6〇υ加熱18小時。冷卻之^應混合物MEtOAc稀釋並WH2o(3X 200毫升）及鹽水（250毫升）洗。乾燥（MgSCU)、過濾、真 /空除去溶劑、接著自沸EtO Ac-己烷中重结晶，得3.22克 ( + /-.)4-(ι，ι,ι-三氟甲基）.-4-(1 丁稀-4-基）-6 -氯 -1,4-二12_H_3, 1-苯并啤畊基-2-酮為白色结晶性固體_ ，mp: 165-16 61。I .HMIUCDCU): δ 1.99(m，1H)， 2.09-2. 40 (m,. 3Η) , 5.00(d, 1Η, J = 1.4Hz), 5.03(dd, 1H, J=1.4, 7.9), 5.78(m, 1H), 6.85(d, 1H, J=8.6Hz), 7.21(br s, 1H), 7.35(dd, 1H, J=2.2, 8.6Hz), 9.63 (br s , 1H) ° g例2 ( + -垣-4 -乙炔某-4-(1.1.1-三氣甲某、-1 A -—镑 -2H-H3g #腰眺某-2-兩f化合物2fi ) 步驟 A : -2""(2-胺基~*5~~氛本基） ~1.1，1’二氣-3-丁 -2- 於-裝有添加漏斗、氬氣入口、播棒及数位溫度計之500 毫升3頸幽底瓶f加入溴化乙炔基鎂（0. 5iL (於己摄中） ;268毫弁，·. I34.毫莫耳）再冷卻至-78¾.。於15分後完成滴加1-(2-胺基-5-氛苯基）-2,2,2-三氟乙酮（6.0克， 26.8毫箅-耳）於50毫升1'(1卩中之溶液並_持溫度^55=〇。反應混合物於慢慢溫至室溫後播拌1 6小時。暗紅色之溶液於-5C下藉滴加飽和氯化銨水溶液（60毫升）中止反jg。乙 ’ -4 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準tCNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.6. 40,000 (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ------裝-------订----- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 _B6_ 五、發明説明（47): ·1 一 -- - ... Γ ' - — - - 酸乙酯抽提接著K 10%檸檬酸、飽和HaHCOa、水及鹽水洗，"於1^23〇4上乾燥/過濾及蒸發溶劑後提供8.5克粗產物。經由快速層析法用15-20%乙酸乙酯：己烷之纯化，提供純2-(2-胺基-5-氯苯基）-1，1,卜三氟-3-丁炔-2-醇（5 克淡棕色油1 7 5 %產率> 。步—觐 J_: U/-) ft-氪性某-4- U . 1 三氣用基） -1 .4 -二僮-2Η-3. 1笼并曙畊基-2-嗣.. 將2-(2-胺^-5-氯苯基）-1,1,1-三氟-3-丁炔-2-醇（5.0克，20.0毫莫耳於225毫升THF中）之THF溶液以1，1’-羰基二咪唑（13.0克，80.0毫莫耳）處理並於油浴中於60t：下加熱17小時。真空除去THF ，殘留物溶於硫酸納上乾煉以前，Μ乙酸乙酯再Μ 10%檸檬酸、HaHC03、水及鹽水洗。遇滅並真空蒸發後，單雛產物__( 3.6克）並自乙酸乙酯：己烷中重结晶。產物（+/-)6-赛-4-乙炔基-4-( 1,1，卜三氣甲基 )-1,4-二氫-2H_3,：1 -苯并嗱畊基-2^酮單離為白色结晶性固體（3.22克，58.4%產率）：11^226-22710。111-{^11 (CDCl3 +少許 DMSO): 5 3.i6(s，1H), 6.98(d, J = 3.3Hz, 1H), 7’.35ϊιπ，1H 广，f.51(s, 1H), 10.66(s, 1Η)。，置例3 (±/一-_1_6-氣-4-(1,1.1-三氰甲某）-立-「（3(1-吡瞄啶甚）-1-西JL_基卜1.4-二氣-2H-3. 1-茏并腰某-2-蒯dh合物7) 將（ + /- .)6 -氛-4-乙炔基-4-(_1,. 1-三.氟甲基）-1,4 -二氫 82.6. 40,000 .(請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)

1 ' - - - -49- 本紙張尺度適用中國國家標準CCNS)甲4規格（210 X 297公董）第82106237號專利申請案中文說明書修正頁（85年1启）S5‘ L 2¾¾ ·$、 A6 B6_ 五、發明説明（48 ) . - . -2 Η-3,1-苯并鸣哄-2-酮（150毫克，0.544毫莫耳）、吡0§ 唾（52 .2微升，〇 . S26毫箅耳）、三聚甲醛（2〇. 5毫克， 0.681毫莫耳）、乙酸（31.1微升，0.544毫莫耳）及氛 :化亞銅（20.5毫克，0.207毫莫耳於3.5毫升二晖烷中）之二·曙嬈溶液於油浴中加勢至50七歷約2小時。將反應混合物於2 H HC 1中中止反應，並Μ乙酸乙’酯抽。水層K固體酸酸鉀中和並Μ乙酸乙酯（3χ)油。合併之抽提物於 Ha2S(U上乾煉Μ前尽水及鹽水洗，提供140毫克粗產物。於矽膠上之"層桥法純化及自乙酸乙酯：己烷中之重结晶，提供结晶性（ + /-)6-氯- 4-(1,1,1-三氟甲基）-4-[ (3- (1-吡咯啶基）-卜丙炔基]-1,4-二氫-2H-3,卜苯并腭畊基-2-酮（89毫克，46%產率>:{^16〇-1611〇(分解）。1^衫!？ (CDC I 3) ： 5 1.85- 1.89 (m, 4H), 2.68-2.71 (m, 4H), 3.67(s, 1H), 6.88(d, J=8.55Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.19_, 8.54Hz. 1H), 7‘55(s, 1H), 9.45(s, 1H)。 •. 參 . (+ /-)6 -氛-4-(2-観宏基）~乙换基-4 一（1.1·1~三氣甲基經濟部中央標準局Μ工消費合作社印製二氩-別-3.1-笼#暉阱某- 2-¾ (化合物；η 將6:氯-4-乙炔基-I- (1 , 1 ,卜三氟甲基）-1，4-二氫* -2Η-2,1-苯并晖、哄基-2-酮（138毫克，0.5毫莫耳）於3毫升無水THF中之溶液於-78Ό 下攢拌。於此溶液中加0.4 毫升（1 . J)毫奠耳〉正丁基鋰，2.51 (於己烷中）。令陰離子於-78t：下老化10分，再加1毫升ZnCU (於醚中 1 HJ溶液。令反應混合物於-7 8 υ -攢拌1 5分’，去冰浴，於本紙張尺度通用中國國家標準TCN幻f 4规>(210 X 21；7公釐) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 t A6 B6 五、發明説明（49 ): — __ r » - · …. .-. , .·· Γ - * — · · · * 30分內將混合物慢慢溫至〇t：。於此反應混合物中加2 -碘基苄腈（149毫克；〇. 65鼍莫耳）於2毫升THF中之溶液，接著加肆（三苯基膦）鈀（0)(56毫克，0.0 5毫莫耳）。夕反應物溫至室溫並在1 5小時内繼續攫拌。反應混合物以 10毫升2^iHCl中止反應，M 2x200毫升Et0Ac抽提，合併之抽提物Μ H20、鹽水洗並於MgSh上乾堍。去溶劑得195毫克油，將其於矽膠上快速層析（20% EtOAc於己烷中），，提供60毫克未反應茗起始物芦及35毫克偶合產物。後者與 _研磨產生25毫克（ + /- )6 -氛-4-(2 -氰苯基）-Ζι块基 -4 -(1，1,卜三氟甲基）-1,4-二氫-2 Η-3.1-苯并噚畊基-2-83 > rap ： 245-246 10 FAB. MS M +1 =377m/e 。 NMR(CDCl3):56.82-6.85(d, J=8.5Hz, 1H); 7.40-7.44 (dd, J = 2.1. 8.5Hz, 1H)； 7.56-7.79 (m, 5H)； 8.00(s, 1H )。一當例4 ( + /-)4-(1-氣-1.1-二親申某）-4-(2-¾ p 炔基 -1.47二铕-2日-3.1-笼并睹11#某-2-酾（朴；合物5丄· 步鼸 A : 1 - (?-胺葚-ff-氣笼某 V-2-氮-2.2-二 iLZL_m_ * 於經烘箱乾.燥之具有磁，攪棒、氬氣入口及毫升經供乾之添加漏斗之300毫升3頸圚底瓶中加N-(4-氛苯基 )-2,2-二-甲基丙醣胺（10克，47.2毫莫耳（及無水THP ( 100毫升）。此溶液於冰浴中冷卻至Ot：，並自添加漏斗加入正丁基鋰（38. 7毫升之2. 5也勝液（於己烷中）’ — · 一 * ’ - 51 - 本紙張適用中國國家樣準CCNS)'甲4規格（210 X 297公釐） 82.Γ,. 40.000 X請先閲讀背面之注意事項再瑱寫本頁) —.--------裝------訂-----. A6 B6 五、發明説明（5ϋ ): -- .· . ·· r · - * - _ · · ’ · · 96. 8毫莫耳）。將正丁基鋰溶液於1小時内慢慢滴加至醢胺溶液中並維持溫逢低於+ 51：。所得溶液於ο υ老化1小時，於其時形成橙色沈澱。於此混合物中於15分内滴加1-氛 1,1-二氟乙酸乙酯（10.2毫升，96.8毫莫耳）令所得澄清溶液老化另30分。反應以5% HC1水溶液中止。混合物以 1升EtOAjg稀釋，分離兩層。有櫬相以鹽水洗、乾燥 (MgSOd、遇滅並真空濃縮得160克黃色油。將此物質懸浮於200毫升3N. HC1水溶液，將溶液於迴流下加熱24小時。冷卻之溶液Μ 500毫升EtO Ac稀釋，混合物Μ濃NH灸尚侃使成鹼性。分離兩層，有機相Μ鹽水洗、乾燥（MgS〇4)、過濾、真空澹縮並於350克矽膠上層析，用15% EtOAc ( 於己烷中）為溶離劑。將經層析之物質自沸己烷中重结晶得5.5克純1-(2-胺基-5-氯笨基）-2-氛-2,2-二氟乙酮為亮黃色晶體，mp:55-56 t：。―1 2 3}! NMR (CDCU):5 6.43 (br s, 2 Η λ, 6.69 (d, 1H, J = 9.0Hz ), 7.31 (dd, 1H, - · - . -· J = 2.4, 9、0Hz),. 7.80(d, 1H, J = 2.4Hz)。 . > . · 步-潘i : “/ -)2-(2 -胺某-5-氡笼某）-4-¾ 某-1-氣-1.1- / 二氩-3- T 鍵-2-醇 ^ 於具有禊_ ρ氬氣入口、迴流冷凝管及隔膜之100毫升 3頸之經烘乾之圓底瓶内加乙炔基苯（2. 13克，20.83毫莫耳）、一無水THF( 50毫升）及溴化乙基鎂（6. 94毫升之 3 . 0 Μ溶液（於醚中））°令此混合物於周溫下老化2小時再以注射針加1-(2 -胺基-氣苯~基）-2-氛」2, 2-二氟乙酮 .(諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· 訂. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 82.6. 40,000 1 - 2 — / - ·· 2 - 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNST甲4 a格（210 X 297公釐〉 A6 B6 五、發明説明（51 ) (.請先閲讀背面之注意事項再瑣寫本頁) - . .· r· * _ · · * (1.00克，4.17毫莫耳）於THF(6毫升）中之溶液。所得橙紅色溶液於周溜下_拌21.5小時。反應藉由加1111^1( 50毫升）中il:再M EtOAc稀釋。溶液Μ濃NIU0H使成鹼性 _，分離兩層。有機相Μ水及鹽水洗。乾燥（MgSOd 、過濾、真-空除去溶劑並於矽瞟上層析用20% EtO Ac (於己焼中· )為溶離酬得1.02克（+/-)2-(2-胺基-5-氮苯基）-4-苯基_ -卜氛-1,1-二氣-3-丁炔-2-酵為不標準白色固體。1Η NMR(CDCl3)：54.42(br s, 2H), 5.10(br s, 1H), 6.65(d, 1H. J=8.5Hz), 7.15(dd, 1H, J=2.4, 8.5Hz), 7.38(m. 3H>，7.55(ai. 2H), 7,70(d, J=2.4Hz )° 步—驟丄：(丄甲基）-4 - ( -苯棊.乙炔 )二fi-氣-1 . 4-二显 m 1 - ¾ # 聘 _ 某-2-酮於具有攪棒、迴流冷凝I及氬氣人口之100毫升圓底瓶内加（+/-)2 - (2-胺基-5-寧苯基）-4-苯基-1-氯-1,卜二氟 -3-丁缺-2-醇（0.81克，2.37毫莫耳）’、無水1'1^(25毫升 )及1,1’-羰基二眯唑（1919克，11.84毫莫耳）。此溶 * ' -V - . 液於$0 υ加熱20小時。冷卻之反應混合物M EtOAc稀釋並一· - 經濟部中夹標準局貝工消费合作杜印製 Μ 0. 5ί HCl , H2〇:·鹽汆洗，乾燥（MgS(U)、過濾並真‘空除去溶劑，潯8.90 毫克之油。將此物質於80克矽膠上層析用 20%Et0Ac(於己烷中）為溶雜劑。將經層析之物質自沸 Et0AC-&-燒中重结晶得 507 毫克，（.58%)之（ + /-)4-(l-氛-1.1-二氟甲基）-4-(2-苯乙炔基）-6-氛-1，4-二氫 -2H-3, ：!-苯并嗶畊基-2-酮為白·色針狀物，‘ mp : 154-155 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)..甲4规格

(210 X 297公釐) 82.6. 40,000 A6 B6 五、發明説明（52 ) : ^ * " * * - ^ - 〆 -- - . · ' t：. ΧΗ NMR(CDCl.-*)：5 6.89(d, 1H, J = 8.4Hz), 7.35-7.48 (m, 4H), 7.56 (m, 2H), 7.64 (br s, 1 H), 9.19 (br s . 1H)。 - 當例5 (-)fi-氣-zf-栄7,炔某-4-三氟申某-1.4-二氣-2H-3.1-茏 #睹甚-?-釅（仆会物步JO. : -肪某-5-氣笼某）-4 -荣基-1.1.1-三氣-3 -丁 H直· 將自4.83毫升苯基乙炔（〇.〇 44莫耳）及17.2毫升2.5N正丁基鋰（於己烷中）之溶液製備之苯基乙炔化鋰（0.043莫耳）於50毫升THF中之溶液，於-78t：下Μ 11.4克溴化鎂醚合物（0. 044莫耳）於5分内處理。令混合物溫至-201：並於氬氣下播拌繼續30分。_混合物再冷卻至-60 ΊΟ 並加入含有預.先與1嘗量（2. 8哀_..，0.011莫耳）溴化鎂醚合物錯合之2.5克（0.0 11莫耳）-1(2-胺基-5-氯）-2,2,2-三氟甲基乙 _於25毫升THF中之溶败。令反應混合物在冷卻至01C前一- 於15^下播拌1小時並Μ各30毫升飽和NFUC1水溶液及水 —· - · 經濟部中*標準局員工消費合作社印製之潖合物盍加處理”。為合物M2xl00毫升部分之乙K抽，合併之有-相鹽水洗並於MgS(U上乾燥。乾燥劑及溶劑之除去留下6克之油，將其於矽膠上快速層析，K 20% EtOAc(於己烷中）溶離，提供2.5克2-(2-胺基-5-氯苯基 )-4-苯基-1，1，1-三氟-3-丁炔-2-醇。1H-NMR(CDC13):5 4.63(br s, 3H), 6.69(d, J = 8'.5flz, 1H), '7.15(d, J=2 _'- ' -.- 〜54- 82.6. 40,000 (-請先間讀背面之注意事項再項寫本頁) 本紙張尺度適用中S國家標準（CNS〉-甲4规格(210 x 297公il > 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 A6 _^__B6_ 五、發明説明（53 ) ·

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Hz. 1H), 7.17(d, J=2 Hz , 1H), 7.35~7.44(m, 3H), 7.53-7.56(m. 2H)/7.66(d, J=2 Hz, 1H)°FAB MS M + H = 326m/e 〇 Φ M:.B_： (土丄6__-氛-4-¾乙炔基-4-三氰甲基-1.4。二氫二211:3.卜茉#腰畊某-2-酾（化合物1 2) 將2-(2-胺基-5-氛苯基> -4-苯基-1,1,1-三氟-3- 丁炔 -2-酵（2.0克，6.1奉莫耳）_及11.0克（12.0毫莫耳）-1 , 1'-羰基二咪唑於300毫無水THF中之溶液，於氬氣下、 55 t：下攪拌24小時。於旋轉蒸發器上除去溶劑，殘留物於 20 0毫升醚及40 0毫升水間分配。分離兩層，水層Μ醚再抽1次。合併之醚抽提物Κ 2x200毫升10%檸檬酸洗再以鹽水洗再於Mr:S04上乾燥。除去乾燦劑及溶劑提供1.5克 (70% )粗標題化合物為油。與醚-己烷之研磨提供875 毫克（±> 6_氛笨乙栲基_4_三氟甲基-1,4-二氫 -2H-3，1--苯并聘畊基-2-酮為白色固體，於137。部分熔化’於 147¾ 變澄清。1H-NMR (CDCl3):S6.92(d, - · ·.. 一一 J = 8H-z. 1H), 7.30-7.49 (m, 4H), 7 . 5 8 - 7 . 6 5 (πι, 3H), 8.99(:, 1H)。，，八 - 步_11_11: 6二氛-1-(1 S)-掎皤醅某-4-架7.钕甚-4-=氬甲基-1，4-.二氧-2H-3 . ί-笼#腰批甚-2-丽於含（± )6-氯-4-苯乙炔基-4-三氟甲基-1,4-二氫-2H-3，1苯并嗶畊基-2-_(2.24克，’6·. 37毫莫耳）.、4-二甲胺基 ~ ’ ‘-· Λ "55" 本纸張从適財邮家標準(CNS>甲4綠(21() χ 297 ) 82.6. 40,000 0請先閲讀背面之注意事項再埙寫本頁) -裝- 訂· ·ν»ι .1·ϊ||ίΓ\'Ρ：ιν：：· Α6 Β6 經濟部中央標準局工消费合作社印製五、發明説明（54 > : — -· · -r » 阳；啶（0. 10克，0.8毫莫耳）及（-)樟腦醯氯（2. 07克， 9.55毫莫耳）於60秦升無水二氛甲烷中之溶液，在冰浴中氬氣下播拌，加入三乙胺（2.22毫升，15.9毫莫耳）。去冷卻浴，会反應於室溫進行。當反應藉由薄層層析法 UiOz，4%EtOAc(於CHCl3*))得知完全時，溶液以200 毫升CHCI三赞-並先Μ 10%檸樣酸再Μ鹽水洗2—次。經乾燦（MsSOd、於旋轉蒸發器上去溶劑.，再令發泡之殘留物接受快速層析法，M CHCU溶離。得575毫克之6-氯. -(1S)-樟‘醣基-4-苯乙炔基-4-三氟甲基-1,4-二氫- 2Η-3.卜笨并晖畊基-2-嗣之非對掌異構物為油。1H-NMR (CDC13)：50.85(s, 3H), 1.08(s, 3H), 1.22(s, 3H). 1.73-1.85(m, 1H), 1.92-2.08(m, 1H), 2.50-2.67 (m, 2H), 7.30-7.79(m, 8H)。接著為1.52克之混合之部分（非對掌異構物I與Π)。鼠續層析提供680毫克移動較慢之標題.化合物之非對掌雩JI物（I)，其經與醚/己烷混合液研磨，得白色針狀塊。ropl77-178.5°C ; UMR (CDCls) ： δ 0.83 (S, 3Η) ,- 1 · 12 (s,3H) , . 1.23 (s , 3Η), 1.73二1.86(ffl. 1Η)， 1.93-2.06(β, 1Η), 2.50-2.63(m， 2H), 7.38-7.51 (m', 4H), 7 . 49-7.62 (m , 2H), 7.72(d, J = 9 ffz. fH), 7%76(d, J = 2 Hz，1H)。 . 將1.52克之得自快速層析法之異構物混合物溶於75毫升醚中，溶液以50毫升己烷稀釋，再Μ異構物I之晶體種品。慢慢结晶提供另外385毫克之異構物Π，將其自醚/己烷中重结晶，得> 96%非對掌異骖物上純的物質（由 -56- 本紙張尺度適用中國因家標準（CNS).甲4规格（210 X 297 «釐） 82.6. 40,000 (·請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) -裝- 訂· φ A6 B6 經濟部中央標準局W工消費合作社印« 五、發明説明（55) 「 ^ -* - " — - Γ — .. v.__- - HPLC) 0 m ί二L6二Μ-4-苯乙炔基-4-三蘊田甚-1 .4-二g , -2H-3.1^并嗶畊某-2 -掘將-6-氛-1-(1S)-撺腦醯基-4-笨乙炔基-4-三氟甲基 -1,2-二-霉二4(H>-3,1-笨并聘畊基-2-嗣（53毫克，0.10毫奠耳）之结晶性非對掌異構物（BI)於45TC、氬大氣下溶於 8毫升2-丙酵。於此溶液中钾0.27毫升10%((2(：03水溶液，繼鑛攪拌10分，於其時所有起始物質已耗盡（TLC, SiOz, 4%EtOAc (於CHCU中））。溶液真空湄縮，殘留物溶於醚中。K 0.11 HC1及鹽水洗後，將醚溶液乾燥 (MgSOd、過漉並真空蒸發成油性固體，將其藉Si02層析法純化溶離劑為5 % 2 -丙醇（於己烷中）。得（-)6 -氯 -4-苯乙炔基-4-三氟甲基'1, 4-二氪- 2H-3.1苯并噚畊基 -2-_為白色針狀物（自醚/己烷中> °m.P.178-179TC ---」…Ϊ—- - ;[a]D20 = -92 :5° (CHCU, c = 0.0012 克毫升-1) ； ^-NMR (CDCU) ： δ 6.8-7 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.3 7-7.50(m, 4Η),7.56-7.63(πι, 3H),8.60(s, 1H)。步嫌FT ： )fi --氣- 4- ¾乙快基-4-三氟甲基-1.4 -二氩 -；> Η - ? 1 -笼#曄咻基-2 -酮（化合物3 ) (+ )6 -氯-4-笨乙块基_4_三氟甲基_1，4_二氫- 2Η-3,1-苯并噚哄基-2-酮係自步驟C之非结晶性產物’非對掌異構物 I ，Μ根據步臃D之方式製備： niP.178-179t：; 本紙張尺度適用_中酉鞲家標準（CNS)-甲4 «t格C210 X 2莳《* ) 82.6. 40,000 (‘謗先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝. 訂， # 經濟部中决櫺準局貝工消費合作钍印製 A6 B6 五、發明説明（56 ): • , , · .. - …. .〆 · * - . · .- 「ct]D20 = + 87‘6。（CHCU, c = 0.0050 克毫升-1; J = 8.5Hz, 1H), 7·37-7·50(ιη, 4H), 7.56-7.6 3(m, 3H), 8.60(s, 1H)。 - 當例β (-)6-氡-4-瑁丙某7,钕某-4-三氟甲基-1,4-二氫-21<-.1.1-笼并晖阱某-2-騙（1-7 43.726，化合物37.2)及（+ >6-氣-4-摂丙某？y钕某-4-三親申某-1.4-二氣-2 Η-3.1--笼# 瞎 _ 某-2-砸 M.-743.725 ) 步鼸A : 2- (2 -胺某-5 -氣笼某）-4 -瑁丙基-1.1.1-三覦 -3 - 丁烛-2 -酿環丙基乙炔化溴基鎂之溶液自23克環丙基乙炔（0.348莫耳）於2 5 0毫升T H F中，藉由於1小時内滴加116毫升之溴化乙基鎂於醚（0.348莫耳）中_之3 . 0 H溶液而製備。此溶液維持於0 tl 1小時，再於40 小時。於此溶液（再冷卻至 0¾ )在5分内分成部分地加為固體之15.56克1-(2-胺基 -5-氯苯基）-2,2，2，三氟甲基乙酮（0.0,6,96莫耳）。令反應混合i於0¾下播拌1 . 5小時。反應藉由滴加700毫升飽和 «** - ·

NfUCl水溶祓於〇1〇卞¥止。混合物M2x40 0毫升部分‘之乙酸乙酯抽「合、併之有機相Μ鹽水洗並於MgS〇4上乾燦。除去乾燥劑及溶劑留下黃色固體。此物質自沸己烷（100毫升最後體積-V中重结晶，提供14.67克2-(2-胺基-5-氛苯基 )-4-環丙基-1 , 1,卜三氟-3-丁炔-2-醇。第2次收獲（2. 1 克）係自濃縮母液而得。mp: 153^154t：。HMR .~ * __' - ' - :-58- 本紙張尺度適用中國因家標準（CNS)·甲4规格.(210 X 297 «货） 82.6. 40,000 f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中.央標準局貝工消-#合作杜印製 A6 __B6_：__ 五、發明説明（57 ): • . .. . ^ - . · · · ..· - - _ . . · (CDC 1 3 ) ： δ 0.84 (m , 2H), 0.90(ib, 2H), 1.38(m, 1H), 4.50(br s, 3H), 6.69(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.13(dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.55(d, J=2.5 Hz , 1H)° 击鼸ft ： ( + )6-_氛-4-頊丙甚7,钱莱-4-兰氮甲基-1.4 -二- — ' —镫-；^-3.1-荣#腰批甚-?-颟（丨，-741.211) 一將2-(2-胺基-5-氛苯基）-4-環丙基三氟-3-丁炔二2-酵（15.〇0克，0.])518莫耳.）及41.98克（0.259莫耳） 1，1 ’-羰基二眯唑於250毫升無水THF中之溶液於55 t：、氬氣下播拌24小時。於旋轉蒸發器上去溶劑，殘留物於500 毫升乙酸乙酯及400毫升水間分配。分離兩層，水相Μ乙酸乙酯再抽1次。合併之乙酸乙酯抽提物>乂 2x200毫升2% HC1.水溶液、飽和NaHC03A溶液及鹽水洗。於MgS〇4上乾燥、過濾並真空去溶劑，提_供16.42克標題化合物為固體。自乙酸乙p -己烷中霞结晶提供12. 97克分析上純的（士）6 -氛-4-環丙基乙块基-4-三氟甲基-1,4-二氫 -2H-3，：l-苯并曙哄基-2—酮為白色晶體178-ΙδΟ Ό < 一一 ^H-HMRiCDCU) ：0.85(πι, 2Η) ,0.94(m, 2H), 1.40(m, 1H), 6.81H, J = 8.5iz, 1H), 7 . 3 7 (dd , J = 2 . 5,8 . 5 *H z , 1H) ,7\49id,，J=T.5Hz, 1 H ) , 8 . 87 (br s , 1H) ° 朱鐮C : -6-氛楂腦縮某-4-頊丙某7,钛某-4-= 氟甲某-1.4-二氩-2卜3.1-笼#瞎11#某-2-酾於含（士）6-氯-4-環丙基乙炔基三氟甲基-1,4-二氫 i • - 〜. 一一 . 『 r 一 _' - · - - / -59-_._—. . 本紙張尺度適用中國國.家標準'(GNS)-甲4规格（210 X 297公釐） 82.6. 40 000 - ---------------、(),----丨-裝------訂-----d— (.請先《讀背面之注意事項再磺寫本頁)

經濟部中.央標準局員工消-f合作社印製五、發明説明（58 ): , ·* -2[1-3，1-苯并噚畊基-2-_(12.97克，0.041莫耳）、4_二甲胺基吡啶（1.02克，0.0083莫耳）及（-Μ章腦醯氛（14·22 克，0.06556莫耳）於350毫升無水二氛甲烷中之溶液’於冰浴中、氬氣下攒拌，加入三乙胺（22.84毫升，〇. 1 6 4莫耳）-。去冷卻浴，令反應於室溫進行。75分後，反應藉薄脣曆析法丄§J0_2，4¾ EtOAc (於CHCU中））判斷為完全’溶液以500毫升（：11(：13稀釋再以10%檸檬酸（2乂）、水（1)〇及鹽水（IX)洗。乾燥（_MgS04)、過滹並真空下去溶劑’留下無色泡沫。將此物質與20 0毫升沸己烷研磨。經冷卻至$ 溫*所須之非對掌異構之樟腦酸酯亞胺生沈澱。於玻璃_ 器上過濾，Μ少許冷己烷洗並真空乾燥，得7. 79克6-氯 -1-(1S)-樟腦醣基-4-環丙基乙炔基-4-三氟甲基-1,4-二氫-2H-3,：l-苯并吗畊基-2-酮為白色晶體。mp:164-165O 。HPLC純度：99.2% @ 254_ηπ。UMR (CDC 13) : δ 0.77(s, 3H), 0.86-0.96_(m, 4H), 1.08(s, 3H), •- - 二 1.19(s, 3H), r.44(m, 1H), 1.76(m, 1H), 1.95U, 1H), 2.51(m, 2H), 7.42(dd, J=2.4, 9.0Hz, 1H), 7.634m,2fn° 步賺IT ： (-)fi -眾-4-頊丙某乙炔某-4-三氣甲某-1.4-- 氣- 基-2-蒯，化合將6-氛-1-(1S)-樟腦醮基-4-環丙基乙炔基-4-三氟甲基 1，2-二氫-4 (10-3, 1-笨并嗶畊基-2-_ (7. 50克， •60 (諸先《讀背ώ之注意事項真瑣寫本頁) -裝------.可-----1¾^--- 本紙張尺度適用中國國家欉準（CNS·)-甲4规格（21.0 X 297公釐） 82.6. 40,〇〇〇經濟部中央標準局WC工消-#合作杜印製 82.6. 40,000 A6 __ B6_ 五、發明説明（59 ) · - ...-…... ： - - - ' · 0.01512奠耳）於60¾、氬大氣下溶於150毫升正丁醇中。於此溶液加10毫升1LHC1。此溶液維持於601C歷72小時。混合物M HaHC03水溶液中和，再真空下去正丁醇。殘留物溶於150毫升THF中，並M50毫升2(LLiOH於室溫.下處理 3小時。此混合物以乙酸乙酯稀釋，Μ 2份之水及1份鹽水洗。乾想_( Itg S 0 4).、過濾並真空下去溶劑，得白色固體。此物質自熱己烷中重结晶得3. 43克（-)6-氯-4-環丙基乙炔基-4-三氟甲基- U4-二氫-_2H.-3,卜笨并晖哄基-2-酮為產色晶體，πι.ρ‘13 卜 132t：; [ot]D2° = -84.7° (CHCU，〇 = 0.00 5克毫升-1);111-!^!?(〇0(：13):5 0.85(111，2}〇, 0.94(ib, 2H), 1.40(m, 1H), 6.81(d, J=8.5Hz, 1H), 7.37(dd, J=2.5, 8.5Hz, 1H), 7.49(dd, J=2.5HZ, 1H)，8 . 87 (br s，1H)。步_麗』..：( + )_6-氮-4-環丙基乙炔基-4-三氩甲某-1.4-二 ·····- -- ·. 氩-2{]-3.1-笼井暉11#某-2-瞄（丨，-74：^.72；^〇將得自上面步驟C中之母液藉管柱曆析.於矽膠上純化， —一 , 用10 %乙酸乙酯（於己烷中）為溶離劑。將純的但非所須之非對掌異構物（½色泡沫）根據步驟D水解。得對《異構之榮并‘哄.基酮，（ + )& -氯-4-環丙基乙炔基-4-三氟甲基-1,4-二氫-2H-3,1-苯并腭哄基-2-酮為白色晶體。 m.p,131-l:32lC; [a]D20 = + 84.4° (CHCU, c = 0.005 克毫升-1) ; iH-NMRiCDCU^SO.SSim, 2H), 0.94(m, 2H), 1.40(m, 1H), 6.81(d, J = 8 . 5Hz ； UH) , 7.37(dd, __~ - ’-61- 本紙張尺度適用中國团.家樣準.（eNS)-甲4规格（210 x 297公货） (請先閲讀背面之注意事項再埔寫本頁) ---裝--·.----ΤΓ 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A6 __B6_ 五、發明説明（60) 「一 ^ _ · · .. Γ - ' — - · v - ·‘ J=2.5, 8.5Hz, 1H), 7.49(d, J=2.5Hz, 1H), 8.87(br s. 1H) 〇 , 逆轉錄.酶.測定此測定量度氚化了的一磷酸脫氧鳥糞梭《藉由重組體 Η I V逆轉释m _(Η I V ..R T R )(或其他R T)併入於酸可沈澱之 cDHA 於 dGTP 及聚 r(C) ·寡 d(G)12-ia2Km 值。此測定於 55mM Tris(pH 8.2)-3〇mM KC 卜 30mM MgCU-1 mM 二硫蘇糖醇-20 微克「C:dG12-ia (Pharmacia)(每毫升 )-8 niM[3H]dGTP(New England Nuclear) -0.01* Triton X-100-50niM乙二醇-雙（/? -胺基-乙醚） -^^1',1<'-四醋酸^0了4)-1毫克牛血清白蛋白（每毫升 )中進行。於37t：培育60分後，藉由使用半自動细胞採集器將酸可沈澱之物質收集璃纖維濾器上。將含RT之细菌细胞抽提_稀釋至測定直線性範圍內，於有或無抑制劑存在下定活性。於大腸桿菌中製造之經純化之HI V-1 RT雜二聚體亦供作對照組-。將结果定為库、生抑制作用 Π C5^U之抑制濃度Μ毫微莫耳/升表示。供雙重突變種測’备Λπι)，使用Α17 RT測定。Al7 RT—如 Hunberg, J.H.等:人於 J. Virol. Si，4887 (1991 )中所述，對各種胺基吡啶酮具抗性。结果M iC 5〇 dm量度，以毫微奠耳/ -升表示。

細朐分佈獻定L _' · ' -Q2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)-甲·4‘规格（210 X 297公货）. 82.6. 40,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂· 經濟部中央標準局貝工消贵合作社印製

A6 B6 五、發明説明（61 )' HIV於细胞培養物中之分佈之抑制作用根據Nunberg, J. Η.等人，J. Vir〇l. Si，4887 (1991)測量。於此测定中，將MT-4 T-淋巴樣細胞MHIV-1 (野生型’除非另有指示）藉由預先定好量之接種感染’並將培養物培育24小時。於此時，藉由間接免疫發光法測定’ il %之细胞為陽性。再將_胞徹底地洗並分配於96孔之培養皿中。將一糸列之兩倍稀釋之抑制劑加'至孔内’並繼續培養另3天。於感染後4天，於辑照培養物中有100% 之細胞被感染。. HIV-1 ρ24之聚積直接與病毒分佈相關。將细胞培養物抑制濃度定義為以至少95%降低感染之分佈之抑制劑灌度以毫微莫耳/升或CICe5表示。化合物37.2夕结果之概要 A .逆轉錄梅測定及细胞分-佈測定： ur η 03Νί= Υ 1 8 1 C DM RT-2 IC50(u M) 0.0 02 -. 0.030 0.008 1 » .·〆 0.085 8〇rr «Β1· 一 CIC9S ί w Η) <0.006 (N = 2) 0.100 <0.025 0.400 N . D . - 一.v R越捆璺齡墟： . 獼猴：1-毫克公斤_1靜脈内注射：tl/2 = 210分。] _ 1 0毫克公斤 _1經口甲縮西（methoce 1) : I 0 . B . =0 . 55 Cmax = 4.4 ίζ Μ · @ 2h (A . ϋ . C .) I I.-------------_.VL------裝------、可 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) _ 1 -03- 本紙張足度適用中國國家櫺準(CNS)甲4规格（210 X 297公釐〉 82.6. 40,000 A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製五、發明説明（62 )- , _. .. — * ~ ~ — · ·. C 2 4 h = 1 . 1 w M J 蛋白質结合：98.0%正常人血漿（HPLC方法） . $突變種Κ103Ν及Y181C為藥物抗性之HIV-1逆轉錄酶。 DM為雙重突變種，如逆轉錄酶測定牛所討論。RT-2為 HIV-2之逆轉錄海。 . 協固作用a .經_111.1.」感_染之_111」1細jmut·文製..傲... 將MT细胞於第0天MHIV-1糸lb貯存物之1:1 000稀釋（最後125微微克p24/毫升；足Μ於第1天產生义1%之經感染细胞及於第4天有25-100%)每毫升250,000之濃度感染。將细感染並使於下列培養基中生長：RP Μ I 1640 (Whittaker'BioPr'oducts).上 10% 失活胎牛血清、4mM链胺酸（G ibco Labs)及1:1㈣青嫌素-鏈徽素（Gibco - -- . Labs) °將混合物於371C、5% C-02大氣中培育。 • - * ! ·»- •-- ·· B . I、又抑制-菝捆 ''' * 製備毫廠莫.耳箣圍湄度之成對併用（參見表S )之基質。於第1天，將125微升部分之抑制劑加至於96孔微滴定细胞培養板中之等體積之HIV感染之MT-4细胞（每孔 50,000)。於37t： 5%C〇2大氣中繼鑛培育.3天。 (請先閱讀背面之注意事項再項寫本頁) ---I-------I *^. I . ----I®------ ''— . - - -6 4-本紙張尺度適用中國國家櫟準（CNSX甲4规格(210 X 297公釐） 82.6. 40,000

經濟部t··*標準局wr工消费合作杜印製

(.諝先《讀背面之注意事項再填寫本頁)

82 6. 40,000 S8^0i4 Α6 Β6 五、發明説明（64 )

之 726+ddI 726+AZT . 7 2 6 + 524 ,— 726+524+AZT 平均協固作用 0.81 0.62 0.65 524為L-735,524。其他化合物亦定義於上表C中。雖然前面之專利說明書教示.本發明之原則，Μ實例提供做例證之目的，但要了解的是，本發明之實務包括所有通常之變化、適當或修飾皆在下面之申請專利範圍及其相等物之範圍内。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局*K工消费合作社印製 •6’6 - 本紙張度適用中國國家標準（CNS〉·甲4规格(210 X 297公釐） 85.A. in ΩΠΟ

Claims

第82106237號專利Φ請察 Α8 DQ 中文申請專利範圍修正本（8δ年10月） C8

經濟部中央標準局員工消費合作社印製式中： X為鹵基， X1為三鹵甲基或五貞乙基； Ζ為0 ; R為 (a) Ci-s烷基，未取代或ΚΑ取代，而Α為齒基、 (：3-6環烷基、CN、經基、C,_4烷氧基或硝基； (t))C2-4輝基； (c ) C 2 - s缺基，未取代或以下列取代 . (i) A ，或 (ii)芳基，未取代或Μ A取代’其中芳基為笨基，萘基，四氫蔡基，聯苯基，菲基，蒽基或苊萘基；或 (d) C3-4環烷基。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其.偽選自 (-)6·氯_4_環丙基乙块基_4-三氧甲基二氫 -2Η-3, 1-苯并曙哄基-2-_ , {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :7裝· L®!----：----------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 88BQi4 A8 B8 C8 D8 ^_____ 六、申請專利範圍 (-) 6 -氯_4_笨乙块基-4*三氟甲基—氫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -2 Η - 3，1笨并曙畊基-2 -詷， ( + /-) 6 -氯- 4- (2 -氰苯基）乙炔基- 4- (1，1，1-三氟甲基 )-1,4 -二氫-2 Η - 3 , ：1 -笨井哼畊基—2 - _， .( + /- ) 4_(’1_ 氯 _1，1_二氣甲基）_4_(2本乙块基）_6_ 氯 -1,4-二氫- 2Η-3,1-笨井噚畊基_2_酮，或 (+ /- ) 4-(2-[二甲胺甲基]乙炔基）-4-三氟甲基-6-氯 -1,4-二氫-2H-3，1-苯井晖畊基酮，或其醫藥用可接受鹽。 3. —種有用於抑制人類免疫缺陷病毒（HIV)逆轉錄酶之醫藥組合物，包含有效量之根據申請專利範圍第1或2項之化合物及其醫藥用可接受載劑。 4. 一種有用於預防或治療人類免疫缺陷病毒（HIV)感染萌治療後天免疫不全症候群（AIDS)或愛滋病相關複合徵候 (AR C )之醫藥組合物，包含有效量之根據申請專利範圍第1或2項之化合物，及醫藥用可接受載劑。 5. —種合成（-)-6-氯-4-環丙基乙炔基-4-三氟甲基-1,4-二氫-2H-3,1-苯并啤哄基-2-酮（L-743,726)之方法，包括下列步驟：經濟部中央梂準局員工消費合作社印製 (a)提供（ + /-)-6-氯-4-環丙基乙炔基-4-三氟甲基 -1,4 -二氫- 2H-3,；L -笨并 flf 畊基- 2- _(L-741,211) 之量；· (b )將步驟（a )化合物與離析劑（-)-樟腦醯氯縮合； (c)分離所得之非對掌異搆物； (d )除去離析劑修飾K得到所需化合物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ^820'χ 4 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 6 項基酮快2- 1~- I- _ 第g基圍T 範歹 IT 利-ί-.并專-4苯請氯1-申 6 3 據}H-根(--2 為-1 其基，甲物氟合三化4-之- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）