TWI233436B

TWI233436B - Benzoxazinones in combination with other agents as inhibitors of HIV reverse transcriptase

Info

Publication number: TWI233436B
Application number: TW088117982A
Authority: TW
Inventors: Steven D Young; Susan F Britcher; Linda S Payne; Lekhanh O Tran; Jr William C Lumma
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1992-08-07
Filing date: 1993-08-04
Publication date: 2005-06-01
Also published as: RO113641B1; LU91446I2; ES2151897T3; HU223076B1; LV12719A; JPH0780860B2; SK16195A3; NO304886B1; BG99383A; SI9300419A; DK0582455T3; HRP931102B1; CN1051767C; GR3034754T3; LV12719B; NL300032I2; JPH06184124A; NL300032I1; PL176679B1; EP0582455A1

Description

1233436 _B7_ 五、發明說明（）發明背景此專利案與M e「c k專利案1 8 4 2 9，1 8 4 2 9 I A及1 δ 7 2 7有關。此專利案為Me r c k專利案1 8 7 9 3 ( 1 9 9 2年8月7日提出申請，U . S . S . N . 0 7 / 9 2 6 , 6 0 7 )之部份接續申請案：定名為人免疫缺乏病毒（Η I V )之倒逆病毒為包括進行性免疫系統破壞（後天免疫缺乏症候群；A I D S )及中樞與周圍神經糸統之變性之複合病之病原學的因子。此病毒K前稱為LAV、HTLV - Μ或ARV 。倒逆病毒複製之共同特徵為藉由病毒編碼之逆轉錄酶之R Ν Α基因組之逆轉錄，產生Η I V 順序之D Ν Α複本，為病毒複製所須之步驟：已知一些化合物為逆轉錄酶抑制劑且於處理A I D S及類似疾病中為有效之劑，例如疊氮基胸腺核苷或AZ T 。 Η I V之核苷酸排序顯示於一開放讀碼中之&丄基因之存在[R a t n e r，L ·等人，N a t u r e，112. ，2 7 7 ( 1 9 8 5 )]。胺基酸順序同質性提供ulL順序編碼逆轉錄酶（核酸内切酶及 Η I V 蛋白 _ )之證據[To h , Η .等人，Ε Μ B 0 J . 4_， 1 267(1985); Power, M.D.等人，Science, 231 · 1 5 6 7 ( 1 9 8 Γ) ) ; P e a r 1， L · Η .等人，N a t u r e 329 · 351(1987)] 〇申請者證明本發明化合物為Η I V逆轉錄_之抑制劏。本化合物之特別好處為彼等經證明之具抗性之Η I V逆轉錄闺之抑制作用。本發明之簡要說明揭示者為如本文所定義之式I化合物。此等化合物有闬 -4 - 本紙張尺度適闬中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再Hi本頁) · -線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233436 A7 B7 五、發明説明（）、於抑制Η I V逆轉錄酶（及其具抗性之變種），預防被Η I V 感染，處理被Η I V之感染及處理A I D S反/或A R C ，其或以化合物、藥用鹽或醫藥组 '合物成分之型式，與其他抗病毒劑、抗感染劑、免疫調節劑、抗生素或疫苗併用。發明之詳說明及較佳之具騁富瓶例本發明係有關式I化合物或其藥用11之組合，其用於抑制Η I V逆轉錄酶及其具抗性之變種、預防或處理被Η I V之感染及於處理造成之後夭免疫缺乏症候群U I D S )方面。式 I化合物定義如下： (請先閱讀背面之注意事項再^^4 -裝· 頁) 、\s 口

Ν Η 線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基乙鹵五或基，甲基鹵； • 鹵三 ο : 為為為 ΦΧ X Ζ 式本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1233436 A7 _B7_ 五、發明說明（） i C 3 - 6環烷基、C N、羥基、C i - 4烷氧基、C 2 - 4炔基-“ -4烷氧基、芳氧基、“-4烷羰基、硝基、二（ C i - 2烷基）胺基、C i - 4烷胺基-C i - 2垸基、雜環或芳硫基； (b ) C 2 - 4烯基，未取代或以下列取代 (i) A ，或 (i i)芳基*未取代或Μ A取代； (c ) C 2 - 5炔基，未取代或以下列取代 (i ) A ，或 (m芳基，未取代或κ A取代；或 (d) C3-4環烷基，未取代或以下列取代 ⑴ A ，或 > m)芳基，未取代或μ a取代；或其藥用鹽。本發明亦包括有用於抑制Η I V逆轉錄之醫藥組合物，含 '#效量之式I[化合物 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -裝太 -線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製劑載用藥及

Ν Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） 1233436 B7_ 五、發明說明（）式中 X為鹵基， X 1為三鹵甲基，·五鹵乙基；C 2 - 5烷基； C 2 - 5快基 > C 3 - 5環烷基；或芳基； Z為0或S ; R為 (a ) C α - 8烷基，未取代或K A取代，而A為鹵基、 C…環烷基、C N、羥基、C…烷氧基、C…炔基-C i - 4烷氧基、芳氧基、C α 4垸羰基、硝基、二（ C 1 - 2烷基）胺基、C i 4垸胺基-C i - 2烷基、雜環或芳疏基； (b ) C 2 - 4烯基，未取代或K下列取代 (i ) Α ，或 (Π )芳基，未取代或K A取代； (c ) C 2 - 5炔基，未取代或Μ下列取代 (ί ) Α ，或 (i i )芳基，未取代或Μ A取代；或 (d ) C 3 - 4環烷基，未取代或以下列取代 (i) A ，或 (Π .)芳基，未取代或Μ A取代；或其藥用鹽。較佳化合物包括下表I之化合物3 7 . 2，4，2，5及2 4，以降低較佳程度之次序。此等化合物具下面结構：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) (請先閱讀背面之注意事項再一-口*".. -I線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233436 A7 B7 五、發明說明（

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） 1233436 A7 _B7 五、發明說明（）

Η 卜/ - ) (5 -氯-4 _( 2 -氰笨基）乙炔基-4 - ( 1 , 1 , 1 -三氟甲基） - 1 , 4 -二氫-2 Η - 3 ,卜苯並吗哄基-2 -嗣；化合物5 ： (請先閱讀背面之注意事項再 --- 本頁) 氯 6 氯

基甲氟苯 - 1—I 3 I Η 2 I 氫笨 - 2 2 I ί 基 4-_ -吗丨并基基炔乙訂： -線. --Β 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 2 物合化 cl

N 3 3 Η Η c, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1233436 A7 _B7 五、發明說明（） 4 2 氫基-2 炔基乙哄 :Df 基并甲苯胺1" 甲 3 二H-2 基甲氟三 - 4 氯證例中 I mi' 與 _—I 表面下於地定特物 ο 合 Is化用明藥發其本或

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-----I------I · I I (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 一：口-.. •線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

ο IX 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇x 297公釐） 1233436 A7 B7 五、發明說明（

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丨QF3 245- 246 186- 〇CH3 6f3 187.5 ta* 1-Mpoc) >I c-^> (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 士訂· P6 69 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 12 29〇0 37ooo v2o〇 25 480 6i 58nM 41〇ons wt IC+” 50 50 dm

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1C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A.丨規格（210^297 ) 1233436 A7 B7 五、發明說明（ •CF3 183— 5 N· zoo

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CIC+C 95 線· 本纸張中國國家標準（CNS)A-l規格（210x297公t ) 1233436 A7 B7 五、發明說明（ 12 τ/-) 11 10

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InD (請先閱讀背面之注意事項再？^本頁) -裝 6F3 icf3 6F3 6F3 137丨 147

185- 18CD 159- 160 168- 171 X 一1SPIQC) 訂： -線- 12

1CD 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 280 25 270 6.0ns 18 390 sns 2snfv! IC+50 wt so dm clc+05 IC+,

3 1—IX 本紙張尸、度这用中S國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公t ) 1233436 A7 B7 五、發明說明（ 17 10) 15

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lomnM 71 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A-丨規格（210x297公釐）

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CIC+C 95 1233436 A7 B7 五、發明說明（ 22 21 20 19 103 ^^赛：

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Mpoc) -線· 55 860 145 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -3,630 12S00 19 25000 15ns 2,650ηΜΟΊΟ 二 Μ IC+50 w! 50 dm IC+

CIC 95 5 --1 本紙張玟,¾適中國國家標準（CXS)A·丨規格（210x297公釐） 1233436 _B7 五、發明說明（） 27 26 25 24 23 入 tn>^ to· b-x

N (請先閱讀背面之注意事項再一^本頁) 一^:女 6F3 |>1•CF3 of3 •CF3

203- 2CM 224- 225 122- s 146.5- 147.5 131- 133

Mpoc) (xt . 550 0.24 22〇 43 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ▼19, V19 V19. 1950 100 13〇0nM> θοοοοηΜ

Ic.s vvt 5+s dm CIC+ 95 •線- 本纸張尺,¾適用中國國家標準（CN’S)AO見格（210以97公餐) 1233436 A7 B7 五、發明說明（ 32 31 30 29 28 ν\ Κ \Λ (請先閱讀背面之注意事項再本頁)

172- 173 5400 Λ 14Ρ5— 141.5 410 A ,\ί\ΓΔ 100- 101.5 ι eels 118- 120 41〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製払250 3000 1,90°.>10卬 3〇7ηΜ 1|4,250ηΜ 150〇ηΜ Q+ Mpoc) 'wt 50 CJ10 CLm IC+, —線- CIC· 95 本纸張尸、度適用中θ國家標準（CNS)A4規格（210^297公s ) 1233436 A7 B7 五、發明說明（ 37 36 35 33 v\ < - < < (請先閱讀背面之注意事項再 _裝—— 本頁) * ，夕 < |>1 186丨 18弋 151- 152 125- 126 184- 185 277- 278

Mpoc) .知.1 C遂〕 5,300 52 650 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ▼·19 :>3〇oo〇o >300000 16,500 >300ο〇οπιν1 300ns

Wt 1°+ 50 -°+50 dm CIC+ 95 -線 δ f—* 本紙張尸、度適用中0國家標準（CNS)A4規格（210x297公g ) 1233436 A7 B7 五、發明說明（） 37¾ Δ 671

Mp(oc) 知1 (遂.〕 (請先閱讀背面之注意事項再5^:本頁) 丨裝經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2πΓν1 85+ηΜ, IC+50wt. 50dm co+( 95 丨線· IC+ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A.〗規格（210x^97公坌） 1233436 A7 B7 五、發明說明（ 43 •41 ,40 39 .38 ΔΔ Δ

187- 188 61〇

D Δ >< (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 士 218· 22〇 125- 126 177— 179 135丨 13CT)

Mpoc) 知】一 (¾〕訂-- 1450 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 140〇ΠΜ V300,000ns 510 29000 V3〇0,〇〇〇nfv1 136ηΜ V3〇000〇nlvl IC+50 wt 50 dm 00.95 丨線· lc+一本纸張尸、,¾適Ώ中0 0家標準（CNS)A4規格（21〇xW7公餐） 1233436 A7 _ B7 五、發明說明（） 46 45 44 *\y * <μα

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ΓΟ06 丨 207 147- 148 186丨 187 41 560 |>1

Mpoc) >11 C 遂 (請先閱讀背面之注意事項再 · I. 本頁 · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

>3〇oooonM >300οοσπΜ lcnnM . >300ooonM 100ΠΜ 50 wt 一0+50 dm clc+< 95 •線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)/V丨規格（210 x 297公t ) 1233436 A： B7_ 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 本發明化合物可具不對稱中心，且除了特別提到外，可 K外消旋物、外消旋混合物或Μ個別之非對掌異搆物或對掌異搆物存在，而所有異搆形式皆包含於本發明。術語 (+ / -)表包括（+)光學異搆物或（:-)光學異搆物或其混合物。當任何變數（洌如R )於任何構成要素或形式I中存在一次Μ上，則其於各存在上之定義與其於每一其他存在時之定義無關。而且，取代基及/或變數之組合只在此種組合造成適宜化合物時才能允許。當本文所用除了另有註明外，”烷基”表包括具有持定 δ炭原子數之分支與直鏈飽和脂族烴基；” _基”表包括分支與直鍵烷基具至少一個碳-碳雙鍵；”炔基”表包括分支與直鏈垸基具至少一個碳-碳三鍵。本文所用”卤素” 或”鹵基”意即氟基、氯基、溴基及碘基。當本本所用除了註明之冽外，”芳基”意表笨基、萘基、四氫萘基、聯苯基、菲基、蒽基或苊萘基：，當本文使用術語雜環或雜環系除了另有註明外，表穩定之5 -至7 -員單環或穩定之8 -至1 1 -員二環之雜環之環，其或為飽和、部分不飽和或不飽和，且其由碳原子及選自包括Ν . 0及S之1至4個雜原子組成，其中氮及硫雜原子可視情況被氧化，且包括任何二環基於其中任何上而所定義之雜環稠合於笨環。雜環之環可黏附於任何雜原子或碳原子上而造成適宜之结構。此等雜環之構成份子之實例包括六氫吡啶基、六氫吡哄基、2 -詷基六氫吡哄基、2 -銅基六氫吡啶基、2 - _基吡略啶基、2 - 基一氮七圜基、一氮七 -22 - 〜/力.，、乂：：：，】巾[3 S l 規格 CUi X S ) 1233436 B7 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 圜基、吡咯基、4 -吡啶顯！基、吡咯啶基、吡唑基、吡唑d定基、眯唑基、_唑啉基、咪唑啶基、吡啶基、吡哄基、嘻啶基、嗒哄基、噚唑基、噚唑啶基、異吗唑基、異吗唑啶基、嗎啉基、噻唑基、噻唑啶基、異噻唑基、陡基、異噻唑啶基、吲哚基、喹啉基、異喹咐基、苯并咪唑基、噻二唑基、笨并哌喃基、笨并噻唑基、笨并鸣唑基、呋喃基 •、四氫呋喃基、苯并呋喃基、四氫哌喃基·、噻吩基、笨并噻吩基、硫嗎啉基、硫嗎咐基亞碉、硫嗎咐基_及吗二唑基‘〕本發明化合物可由下列方法合成。經;^部智慧財屋局_'工消货^,;7-社印*^ . -23 - 木:。㈤固家嘌在1規格、」lu X k Μ ) 1233436 A7 五、發明說明（

CI 圖·示.

Cl NH, 三曱基G醯基氯二氯曱烷 Ka2 C03水溶液 HN 〇 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 丨裝 1. 2當量!>BuLi/THF/0°C Cl、

2. CF3C〇〇Et/〇°C 3. 3N HCI/ 迥流

O i CF3 nh2 R-MgBr THF/(5〇C·至室溢

•線· 經;'5'-3;:智^財產局9工消货;,->

THF/50°C 1,1'-裁基二味唑

- 2 4 - 1233436 A7 B7 五、發明說明（）、 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 於本發明之苯并吗哄類之合成中，一般方法典型地包括於笨核上之環化為最後步驟。參見圖示I 。對氯笨胺之胺基首先Μ例如三甲基乙釀基氯保護得L。其ί也較不佳之胺基保護基包括第三丁氧羰基、乙酸酯或異戊藤基。再將約 2當量之烷基鋰與2_反應，較好為正丁基鋰：無其他有機金屬化合物適宜此金屬化步驟。後續地與C F 3 C 0 0 E t反應接著中止反應得。藉由格利雅添加於1之銅後，合成三级甲醇:格利雅試劑必須為二價離子例如M g + +或Ζ η + +之鹽。一價離子經發現不適宜，例如L丨+或N a +。適宜之溶劑包括但不限於T H F 或醚。允許廣範圍之溫度條件，於約0 υ 及約室溫之間。閉環產生本發明化合物5_係以縮合劑如1，1 ’ -羰基二咪唑、光氣、碳酸二甲酯、碳酸二苯_、或碳酸二-(對硝 _基）詣完成。環化可‘以任何之此等化合物，以及廣泛之其他‘者完成。 '圖示I之特殊例子提供於圖示I Α。其圖.示L - 7 4 1 , 2 1 1之合成，後者為化合物37 . 2之外消旋物，其進一步提供於實洌6中。

圓示 IA

-25 - 不，、爷因 3 糸煤進（CXMAl 規格 121U X ; 1233436 A7 B7 五、發明說明（ 1.2 n-BuLi/THF •78°C->0°C/ 1 小時 2. EtOOCCF3/0°c 3· 3N HC丨過流 (60%) .

Ο 1. EtMgBr/THF 50°C/· 1 小時 2. ^1.5小時/室溫 (73-74%)

(請先閱讀背面之注意事項再Wk本頁)

訂- .(99%)

(L-741,211) -26 - (CN^)A l (^10 χ ) ;線· 1233436 A7 B7

五、發明說明（圖示I提供衍生乙炔取代於笨并吗阱核之4 -位之一個方法。藉由例證，將化合物金屬化再加Ζ η 13。於黑克 (H e c k )反應中使用與C II I複合之肆（三笨基膦）鈀（0 )觸媒得L。 m 1.r>BuLi 再 ZnCI2 2- (Ph,qP)4dPd/Cul/ 2 -碘氰基笨 (請先閱讀背面之注意事項再本頁)

:巧、 • Η .智 u 局 7. 圖示m洌證4 -乙炔基W含Ν雜環之取代。馬克奇 (M a η η丨c h )反應包括甲證與雜環例如吡咯啶之縮合反應於C U I作為觸媒之存在下接著取代於末端碳上。 · §· -27 - 1233436 A： B7 五、發明說明（ -圖·示]![.- ^三聚甲醛 6_. Cul_

〇

圖示]V

(+/-)〜

Ή COCI

Et3N/4-DMAP/CH2CI2 (請先閱讀背面之注意事項再一^:本頁) •裝訂· 線· ί X 消

丨.於矽繆上之層析法 2· K2C〇3/H2〇/2·丙醇 2 8 - ^ · 1233436 A7

五、發明說明（圖示IV例證式I或式E化合物之光學異構物之離析。於此例中，（-)樟腦酸為離析劑。許多其他之離析劏為適宜的，包括0_-甲基扁桃醯氯或莫歇耳（Μ 〇 s h e r ’ s )試劑。如何分離此等異搆物對於精於此道者為顯然的。圖示I V A特別地適合於L - 7 4 3，7 2 6之單離中離析 L - 7 4 1 , 2 1 1 。參見圖示I V A及實例6 。

圖示了 V A (一樟腦m氣 4-DMAP/Et3N/CHCI, (L-741,211) 請先閱讀背面之注意事項

^^^ν1Γ^^^^:α:χ^φ.·:>';ν-·ΐ'η

自己烷中結，(90%回收牟) 29 - 1233436 A7 B7 五、發明說明（

n-BuOH/1N HCI/60°C Ο c

㈠

• Η L-743.726 化合物.37.2 圖示.V ·' (請先閱讀背面之注意事項 — -裝—— :本頁) ;線-

,0 PCU

Cl

Ql t-BuOK/DMSO t>- (42%) 30 - 1233436 A； B7 •U. A ί 货五、發明說明（環丙基乙炔之製餚藉由圖示V ，根據發表之方法，例如 C.E· Hudson等人，J· Am· Chem· Soc· 2Α, 1158(1972) 及 V ♦ S c h o b e r t h 等人，S y n t h e s i s，7 0 3 ( 1 9 7 2 )。本發明化合物有用於製備及實行蒒選分析抗病毒化合物。例如，本發明化合物有用於單離酶突變種，其為蒒選更有效之抗病毒化合物之極佳工具。再者，本發明化合物有用於確立或決定其他抗病毒萷结合於Η I V逆轉錄酶之部位，例如藉由競爭性抑制作用。因此，本發明化合物為供此目的被出害之商業產品。本發明化合物有用於抑制Η I V逆轉錄酶、預防或處理被人免疫缺乏病毒（Η I V)感染及處理因此结果而發生之病理情況如A I D S。處理A I D S或預防或處理被Η I V之感染乃定義為包括但不限於，處理廣範圍之Η I V感染之狀態：A I D S , A R C (與A I D S有關之複合病）有症候及無症候的，兩者，及真正或可能暴露於Η I V 。例如，本發明化合物有用於在被懷疑過去暴露於Η I V例如藉由輸血、體液之更換、咬傷、意外之針刺，或於手術時暴露於病人之血液後處理被 Η I V之感染·：本發明化合物之特別之好處為彼等對使成抗拒其他抗病毒劑如L - 6 9 7 , 6 6 1 (其為3 - ([( 4 , 7 -二氯-1 , 3 -笨并吗唑 -2 -基）甲基]胺基）-5 -乙基-6 -甲基-吡啶-2 ( 1 Η )-銅），或 L - 6 9 6 , 2 2 9 (其為3 - [ 2 - ( 1，3 -笨并吗唑-2 -基）乙基：-5 -乙基 - 6 -甲基-吡啶-2 ( 1 Η )-詷），或A Ζ Τ之Η I V逆轉錄誨有強的抑制作用。為這些目的，本發明化合物可經口、腸外（包括皮下注 -31 ^ (CNS)A! ι^ΐυ χ (請先閱讀背面之注意事項再If寫本頁) 1233436 ^:^3^¾.¾时放：.-·;S、工消ΰ-·';,-1:. A7 B7 五、發明說明（）射、靜脈内、肌肉内、胸骨內注射或输注技術）藉由吸入噴霧或直腸給藥，K含習用之無毒性藥用載劑、佐劑及媒劑之劑量單位調配物形式。因此根據本發明另外提供處理之方法及供處理Η I V感染及A I D S之醫藥組合物。處理包括投予須此種處理之患者一包含醫藥載劑及治療上有效量之本發明化合物之醫藥組合物。這些醫藥組合物可以可經口投予之懸浮液或錠劑；鼻用噴霧劑；滅菌注射用製劑例如滅菌注射用水性或油性懸浮液或佺劑形式。當K懸浮液經口投予時，這些組合物根據熟知於醫藥調配物之技藝中之技術製備，且可含微晶粒纖維素供予Μ膨賬，含藻朊酸或藻朊酸鈉為懸浮劑，含甲基纖維素為黏度增強劑，及含已知於技藝中之甘味劑/矯味劏。作為立即釋放錠劑，這些組合物可含徼晶粒纖維素、磷酸二钙、澱粉、硬脂酸鎂及乳糖及/或其他已知於技藝中之賦形劑、黏合劑、補充劑、崩散劏、稀釋劑及潤滑劏：當藉鼻用氣霧劑或吸入给藥時，這些姐合物根據熟知於翳藥調配物技藝中之技術製餚，且可製餚為於1S水中之溶液則，使用苄醇或其他適宜之熟知於技_中之防腐劑、吸收促進劑促進生物可用率、碳氟化物及/或其他增溶劑或分散劑。注射用溶液劑或懸浮液可根據已知技藝調配，使用適宜之無毒性、腸外用稀釋劏或溶劑如甘露醇、1 , 3 - 丁二醇、水、林格氏溶液或等張之氯化納溶液或適宜之分散或潤濕一 32 - rtfH (C卜）Λ 1 6 ν」1 υ X A 7 k ） -------------裝·-- (請先閱讀背面之注咅挈項^^寫本頁) 訂· · •線 1233436 A7 ^^sir^^/i^HX消货，-，i ":-h _B7__五、發明說明（） a懸浮劑如滅菌、緩和的、固定油包括合成之甘油一或二酸酯及脂肪酸包括油酸。當以栓劑形式直腸給藥時，這些组合物之製_可藉由混合藥物與適宜之無刺激性賦形劑如可可脂、合成之甘油詣或聚乙二醇，其在一般溫度為固體但在直腸腔中液化及/ 或溶解釋放藥物。本發明化合物可經口投予人，μ分開之劑量以每公斤體重1至100毫克之劑量範圍。一較佳劑量範圍為Κ分開之劑量口服0 . 1至1 0毫克/公斤體重之劏量範圍。另外較佳之劑量範圍為Κ分開之劑量口服0 . 1至20毫克/公斤體重。供與核苷類似物合併治療之較佳劑量範圍為Μ分開之劑量口服投予本發明化合物0 . 1至2 0毫克/公斤體重，及Μ分開之劑量口服投予核苷類似物5 0毫克至5克/公斤體重。然而要了解的是，對於任何特別之患者之特定劏量含量及劑量次數，將依各種因素包括所用之特定化合物之活性，代謝穩定性及該化合物作用之期間、年龄、體重、一般健康狀況、性別、歆食、投藥之方式及時間、排泄之速率、藥物併用、特別情況之嚴重性及進行治療之宿主而定。本發明亦針對Η I V逆轉錄酶抑制劑化合物與一或多種有用於處理A I D S之劑之阱用。例如，本發明化合物不論在暴露前及/或暴fl後，可與如下表中那些有效量之A I D S抗病毒劑、免疫調節劑、抗感染劑或疫苗併用有效地投予。表C 杭病羞割 -33 一 ·.：· :;i ^ (CN^)Ai ; (請先閒讀背面之注意事項再本頁) •裝 f 訂· -•線- 1233436 Λ7 B7 五、發明說明（藥物名稱廠商 AL-721 E t h i g e η (Los Angeles, C A)

谪膜症 A R C , P G L Η I V 陽性，A I D S 重組體人θ 干擾素

Triton Biosciences AIDS,卡波西氏 (A 1 m e d a , C A )

肉瘤，ARC 阿西曼南 (Acemannan

Carrington Labs (Irving, TX) A R C (亦參見免疫調節劑） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 塞脫免 (Cytovene y n t e x

危迫視力之C Μ V 岡西克羅維（P a 1 o A 1 t ο , C A ) (Ganciclovir) 周圍C Μ V視網膜炎 d4T 二脫氫脫氧 Bristol-Myers

AIDS , ARC 陶腺核苷 (New York, NY) 經;'5'5^^財產局0工消货'6'';-^印-..匕 ddl二脫氧肌苷

Bristol-Myers (New York, NY)

IDS, ARC

ELIO

Elan C o r p , PLC (Gainesville, G A ) HIV感染（亦參見免疫調節劏） 34 冬ν'二 1233436 A：五、發明說明（膦酸基甲酸三納 A s t r a P h a r m . Products, Inc. (Westborough , M A ) C Μ V視網膜炎， H工V感染，其他 CMV感染二脫氧胞嗤陡核 Hof fman-La Roche

IDS， ARC

苷；ddC (N u t 1 e y , N J .) 諾瓦普鏈 (N o v a p r e η )

Novaferon Labs, Inc (Akron, OH) Diapren, Inc. (Roseville, MN, marketer) Η I V抑制劑 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂· · 狀T 八肽順序

Peninsula Labs (Belmont, C A )

AIDS 線·

季多呋啶 (Zidovudine) AZT

Burroughs Wellcome (R s c h . Triangle Park, NC) AIDS, a d v , ARC 兒科的A I D S，卡波西氐肉瘤，無症候之Η I V感染，較不嚴重之 Η I V病，涉及神經學之病，與治療劑拼用。 -35 - 1233436 A： B7 五、發明說明（安沙fί素 (A n s a m y c i η ) LM-27 葡聚糖硫酸鹽維拉唑 (V i r a z ο 1 e ) 里巴維啉 (Ribavirin) σ干擾素 A d r i a Laboratories (Dublin, OH) Erbamont (Stamford, C T) U e η o Fine C h e m. In d. Ltd. (Osaka, Japan) V iratek/ICN (Costa Mesa, C A)

ARC AIDS, ARC , HIV 陽性無症候的

無症候的Η I V 陽性，LA S , A R C 請先閱讀背面之注意事項

阿巴克羅維

Burroughs Wellcome (R s c h . Triangle Park, NC) Burroughs Wellcome 於免疫吸附管柱 Advanced Biotherapy 中中和對pH不穩 Concepts 定之c(崎型干擾 R o c k ν Π 1 e , M D ) -36 -

卡波西氐肉瘤， Η I V與倒逆维 (Retrovir)併用 A I D S，A R C ,無症候之Η I V陽性，與A Z T併用： AIDS, ARC i V.: 1233436 A7 B7 五、發明說明（素之抗體 -697,661 iM e r c k ( R a h w a y , N J ) AIDS , ARC ,無症候之Η I V陽性，亦與A Z T併甩。 L-69G , 229

Merck (R a h v a y , N J) A I D S , A R C ,無症候之Η I V陽性，亦與A Z T併用。 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) L- 7 3 5 , 5 2 4

Merck (Rahway,HJ) A I D S , A R C ,無症候之Η I V陽性，亦與AZT阱用。 · 藥物名稱 AS-101 免疫調節割蔽商 V y e t h - A y e r s t Labs. (Philadelphia, PA)

i商應症 AIDS .線經洽巧智慧財產^:^工消货;·;-.,.. 布若皮利敏 P j o h η

急進的A I D S (Bropirimine) (Kalamazoo, MI) 阿西曼南

Carrington Labs, Inc. (Irving, T X) AIDS , ARC (亦參見抗病毒劑） -37 - 1233436 A7 五、發明說明（ C L 2 4 6 , 7 3 8 EL10 7干擾素粒性細胞巨噬細胞群落剌激因子

American Cyanamid (Pearl River, NY) Lederle Labs (V a y n e , N J ) Elan Corp, PLC (Gainesville, G A ) Genentech (S, San Francisco, CA) Genetics Institute (Cambridge, MA) S a n d o z (East Hanover, N J) AIDS，卡波西氏肉瘤

HIV感染（亦參見抗病毒劑 ARC,與TNF (腫痕壞死因子）併用 AIDS (請先閱讀背面之注意事項再^^寫本頁) 經一，f·")智¾財/1/;·:"ρ、工消货' (〔,Ί-f-LlrrJk 粒性細胞巨嗤细 Η o e s c h s t - R o u s s e 1 胞群落刺激因子（S o m e「v i丨1 e , N J ) Immunex (Seattle, V A ) 粒性細胞巨嗟細 Schering-Plough 胞群落剌激因子（M a d ί s ο n , N J )

IDS

AIDS A I D S，與A Z T阱甩 -38 - 1233436 A7 B7 Η I V中心粒免疫 R 〇 r e r 刺激劑（F t . W a s h i n g t ο η，P A ) 白細胞間素-2 ( N u t 1 e y , N J ) 五、發明說明（） IL-2 免疫球蛋白靜脈内（人） I M R E G - 1 I M R E G - 2 I m u t h i ο 1

Hoffman-La Roche I in in υ n e x

Cutter Biological (Berkeley, C A ) I m r e g (New Orleans, L A ) I m r e g

(New Orleans, LA) Merieux Institute 血清陽性Η I V AIDS , ARC , HIV, 與AZT併用兒科之A I D S ,與 A Z T併用

AIDS ,卡波西氏肉瘤，ARC, PGL

A I D S ,卡波西氏肉瘤，ARC, PGL

AIDS , ARC (請先閱讀背面之注意事項再^寫本頁) · -線經;'&$智慧財產局轉工消货^厂':7計-£

Diethyl Dithio (Miami, F L) Carbamate a -2干擾素 Schering Plough 甲硫胺酸-腦啡肽 (Madison, N J) TNI Pharmaceutical (Chicago, I L)

卡波西氏肉瘤 w/AZT：AIDS AIDS, ARC -39 - 1233436 Λ7 B7 五、發明說明（ MTP-PE Ciba-Geigy Corp 胞壁藤基-三肽（S u m m i t , N J ) 卡波西氏肉瘤粒性細胞群落· Amgen AIDS,與AZT併用刺激因子（T h 〇 u s a n d 0 a k s , C A ) rCD4重組體可溶性人C D 4

Genentech AIDS, ARC (S . San Francisco,CA) (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 重姐體可溶性人C D 4

B ί o g e n (Cambridge, M A AIDS, A：干授素a 2a

Hoffman-La Roche (N u t i e y , N J ) 卡波西氐肉瘤 AIDS , ARC ,與 A Z T ί并甩 S Κά F 1 0 6「' 2 8 可溶性 T4 :巧、 J," U u z： X 消 ί：-；

Smith, K1 ine&Frenc Laborator ies (Philadelphia, PA) Η IV感染片叮 Immunobiology (Thymopentin) Research Institute (Annan dale, N J ) Η I V感染 40 - :_·ί 規格 ύ：1υ x 1233436 A： B7 五、發明說明（

腫瘤壞死因子 TNF 藥物名稱氯林可擻素與伯胺_氟可那唑 (Fluconazolec)

Genentech (S . San Francisco CA) 杭感染割瘀商 Upjohn (Kalamazoo, MI) Pfizer (New York, NY) ARC,與y/7干擾_ 阱甩經;-^印^.^.財屋局3、工消货」巴絲太爾 SquibbCorp (Pastille) (Princeton, NJ) 製鼢菌素巴絲太爾歐尼滴（0 r n i d y 1 ) M e r r e 1 1 Dow 衛氟尼辛（C丨n c i η n a t i , 0 Η ) (Eflornithine) 戊烷胖 L y p h ο M e d 羥乙磺酸 g旨（I M U V ) ( R o s e m ο n t , I L ) 滴應症 PCP ㈣球菌腦膜炎 candidiasis 口念珠菌病之預防

PCP P C P處理 (請先閱讀背面之注意事項再 .•裝丄寫本頁) .線· 吡里翠辛 (Piritrexim)

Burroughs Vellcome P C P 處理 (Rsch. Triangle -4 1 - 1233436 A7 B7 五、發明說明（

Park, N C) 戊烷胖 F i sons Corporat i on P C P 預防經乙擴酸醋供吸人（B e d f o r d , M A ) 主累施黴素 Rhone-Poulenc Pharmaceuticals (Princeton, HJ) 内可那吨 Janssen Pharm. (Intraconazole) - (Piscataway, N J ) R5121 1 囊孢子蟲腹瀉组缬漿菌病囊球菌腦膜炎請先閱讀背 S 之注意事項

頁三美翠酯 Trinietrexate

Warner-Lambert

PCP 藥物名稱重組體人促紅素其他商

Ortho Pharm. Corp (Raritan, NJ) 甲地經孕詷II酸§旨 Bristol-Myers (New York, NY) 全腸内營養物

Norwich Eaton i商膜症與A Z T治療有關4 嚴重貧血與A IDS關連之厭I: 之處理與A I D S有關之腹讀 -42 - (CN^；A I (^10 χ ) 1233436 A：及吸收不良五、發明說明（

Pharmaceuticals (Norwich, NY) 要了解的是本發明化合物與A I D S抗病毒劑、免疫調節劑、抗感染劑或·疫苗之併甩之範圍並不限於上表中所列者，但原則上包括與任何有用於處理A I D S之醫藥組合物之任何組合。例如，式I或式Η化合物可適宜地與具已知對抗 Η I V逆轉錄酶之生物活性之核苷類似物合併投予。適當之核苷類似物一般為鏈终止轉錄順序且包括A Ζ Τ、d d C、d d I 、D4T、HEPT及3 ’ -氟-2 ’，3 ’ -二脫氧胸腺核苷。 AZTfi 由 J.P. Horwitz等人，J. Org, Cheni. 2 9 , 2 0 7 6 ( 1 9 6 4 ) ; R · P · G 1 ί n s k i 等人，J · 0 r g · C h e m · 4299(1973); C.K· Chu等人，Tetrahedron Letters 29 « 5 3 4 9 ( 1 9 8 8 )之方法合成。A Z T之應用為處理A I D S之治療藥物揭示於美國專利4 , 7 2 4 , 2 3 2 。化合物 dc)C 藉由 J.P. HorvMtz等人，J. Org, Chem. S_2_, 817 ( 1967)； R. Marumoto, Chem. Pharm. Bull. 1 2 δ ( 1 9 7 4 );及 T · S · L i n 等人，J . M e d . C h e m . 請先閱讀背之注意事項

:^二i 智^PTvhj^p' 工消货 4 4 0 ( 1 9 8 7 )之方法合成 D4TII ώ Herdewijn, 1 2 7 0 ( 1 9 8 7 )之方法合成 HEPT藉由 Miyasaka, 等人

Med. Chem. 30, .等人，J. Med. Chem. 32 , 2507(1989);及 A. Rosowsky， J. Med. Chem. ZA， 1 1 7 7 ( 1 9 8 Γ)之方法合成：d d C、d d I及A Z T之合成亦於歐洲專利公開申請案E P 0 4 8 4 0 7 1中記述。 4 3 - (CNS)AI ^1υ χ ^)7 ; 1233436 A7 _B7__ 五、發明說明（）化合物3 ’ -氟-2 ’，3 ’ -二脫氧胸腺核並藉由H e r d e w i j η , P .等人，J · M e d . C h e m . 2A, 1 2 7 0 ( 1 9 8 7 )之方法合成。化合物 L - 7 3 5 , 5 2 4 為 N - ( 2 ( R )-羥基-1 ( S )-氫茚基）-2 ( R .)-笨甲基-4 - ( S )羥基-5 - (1 - ( 4 - ( 3 -吡啶甲基）-2 ( S ) - Ν·-(第三丁羧_胺基卜六氫吡畊基：）-戊醯胺，或其藥用鹽： L 9 9 9 7 , 6 6 1 或· 6 6 1 ’ 為 3 - ([ 4 , 7 -二氯-1 , 3 -苯并鸣唑-2 -基）甲基]胺基）-5 -乙基-乙基-6-甲基-吡啶-2C1H) -嗣； L-696,229為3-[2-(1,3_笨并腭唑-2-基）-乙基]-5 -乙基 -6 -甲基-吡啶-2 (1 Η )-詷。L - 6 9 7 , 6 6 1 與 L _ 6 9 6 , 2 2 9 之合成記述於ΕΡΟ 48 40 7 1及ΕΡΟ 46 2 8 0 0，兩者皆丨弁於本文供參考較佳的併療法為同時的、間馱的或交替的L - 7 4 3 , 7 2 6處理，有或無Η I V蛋白酶之抑制劑。於併療法中之視需要使用之第三種組份為Η I V逆轉錄酶之核苷抑制劑如A Ζ 丁、 d d C或d d I。較佳之Η I V蛋白酶抑制劑為L - 7 3 5，5 2 4 。其他較佳之Η I V逆轉錄酶抑制劑包括L - 6 9 7 , 6 6 1 :這些併療法 -iiy 屋；y 工可在限制Η I V之蔓延上具協同作甩。較佳之ί并療法包括下列：（1 ) L - 7 4 3 , 7 2 6與L - 7 3 5 , 5 2 4及視需要使用任何之 L-697,661、 AZT、 ddl或 ddC; (2)L_743,726及任何之 L - 6 9 7，6 6 1、A Z T、d d I或d d C。這些併用藥物之藥用|g亦包括在内。富例1 (+ / - ) 4 - Π , 1 · 1 -三氣甲基）-4 - ( 1- 丁烯-4 -基）-β -氣-1 , 4 -二瓶-2 Η . 3，1 -茏并喟_基-2 - _ ;(化合怜Μ Γ)) t'.’ ’k -44 - A7 1233436 _B7_ 五、發明說明（）步驟A ： H-(4-氯茏基）-2.2 -二甲基丙醸胺於具有架空式援拌器之5升之3頸圓底瓶中加4 -氯苯胺 (1 2 7 . 5 7克，1莫耳）、1 2 0 0毫升C H C U及1 2 0 0毫升飽和 N a 2 C 0 3水溶液。將添加之漏斗附在瓶上並加入2 , 2 -二甲基丙醯氯（1 2 9毫升，1 . 0 5莫耳）。將_氯在1小時内滴加至劇烈攪拌之混合物中。所得混合物於周圍溫度下攪拌另 23小時。一些產物自混合物中分離為白色晶體。藉過濾收集這些晶體。將濾液移至分液漏斗並分離兩層。氯仿層以水及鹽水洗。乾燥（MgS〇4)、過濾並真空除去溶劑得另外之產物。合併兩部分之產物並自沸騰之E t 0 A c -己烷中重结晶得1 8 5 . 6克N - ( 4 -氯苯基）-2 , 2 -二甲基丙釀胺為白色结晶性固體。步驟B ： 1 - ( 2 -胺基-5 -氮茏基）-2 , 2 . 2 -三氟乙網於經烘箱乾燥之具有架空式撥拌器、氬氣入口之3升之 3頸圓底瓶及5 0 0毫升之經烘箱乾燥之添加漏斗中加 N -（ 4 -氯苯基）-2 , 2 -二甲基丙醯胺（1 0 0克，4 7 2毫莫耳）及無水THF(1升）。此溶液於冰浴中冷卻至Ot 並以添加漏斗加正丁基鋰（3 8 7毫升之2 . 5 HL溶液（於己烷中），9 6 8毫莫耳）。將正丁基鋰溶液於1小時内慢慢滴加至藤胺溶液，維持溫度低於+ 5 ΐ：。令所得溶液於0 ΐ：下老化1小時，於其時形成橙色沈澱。於此混合物中於1小時内滴加 1，1 ,卜三氟乙酸乙酯（1 1 5毫升，9 6 8毫莫耳）。令所得澄清溶液老化另3 0分。以5 % H C 1水溶液中止反應。混合物以 1升之E t 0 A c稀釋並分離兩層。有機相Μ鹽水洗、乾燥 -45 - 心:···义、、λ:：；:。。3 园家ίΐαΜΟΝΜΛ·!規烙（」10 X ) (請先閱讀背面之注意事項再d寫本頁) 一--口，. 線- 二;&$智^財屋局3'工消货^,,7 1233436 A7 B7 :疫;^$智慧財產局^:工消货合/:-“^--1,,^ 五、發明說明（ ) (M g S 0 4 ) 、過濾並真空濃縮，得160 克黃色油 0 將此物質懸浮於 1 升之 StL HC1 水溶液，並將溶液於迴流下加熱 2 4小時 0 冷卻之溶液Μ 1 升 EtOAc 稀釋 > 混合物濃 NH』H 化 0 分離兩層，有機相以鹽水洗、乾燥 (MgS〇4) 、過濾 > 真空濃縮並於 1.5公斤矽膠上層析M15%EtOAc :(於己烷中 ) 為溶離劑〇經層析之物質自沸騰之己烷中重结晶，得 57克 (54% ) 之純卜（2 -胺基-5 - •氯苯基 ) -2 , 2 ,2 - 三氟乙 m 為売興色晶體，m P ( 熔點）： 9 1 - 9 2 °C ( )iH N M R ( C D C 1 3 ) ； δ 6 . 46 (b r s , 2H), 6 . 69 (d , 1H, J = . 2Hz) S 7 . 32 (dd, 1Η ί J = 2 . 4, 9 • 2 Η z ), 7 . 70 (d , 1H , J 二 2 .4 Η z ) ) 步驟 C : /- )2-(2- 胺基-5 -氢苯基） -1 .1.1 -三氣-5 - P; m -2-i 於經烘箱乾燥之具有撥棒、氬氣入 Π 、添加漏斗及迴流冷凝管之 300 毫升3 頸圓底瓶中加 m (镟屑 > 3 · 03克 125 毫莫耳 ) 及無水丁HF (75毫升） 0 於此經徹底攪拌之潖合物中加 4- 溴 -1 - 丁烯（1 2 · 0 毫升 > 11 8.21 毫莫耳） Μ 维持溫和迴流之此種速率添加。當添加完全時 9 今混合物老化 30分再於冰浴中冷卻至0 °C c,於此經徹底 m 拌之溶液中 $ 於 30分內滴加卜（2 -胺基-5- 氯笨基 ) -2,2 ,2 - 三氟乙 m ( 5 . 00 克 y 22 .36毫莫耳）於 THF (3 5毫升）中之溶液 :丨去冷卻浴並將混合物於周溫下攪拌2 0小時 c反應物以Et 0 A C 及 10% 檸檬酸水溶液稀釋。將此混合物搜拌 4 小時：分離兩層 i 有機相 K NaHC〇3水溶液及鹽水洗。乾燥 (M g S 0 4 ) 過濾、真空除去溶劑，並於3 0 0克矽膠上用 15% EtOA C ( - 46 - Η 頁I (CN4A4 規格請先閱讀背面之注意事項訂

1233436 Λ7 _B7五、發明說明（）於己烷中）為溶離劑，得4. 80克（ + /-) 2 - ( 2-胺基-5-氯笨基）-1 , 1 , 1 -三氟-5 -己烯-2 -醇為黃色固體。步驟 D ： ( + / - ) 4 - Π · 1 . 1 -三氨甲基）-4 - Π - 丁烯-4 -基） -6 -氛-1 · 4 -二氫-2 Η - 3 . 1 -茏并曄 _ 基-2 -添I 於具有搜棒、氬氣入口及迴流冷凝管之2 0 0毫升圓底瓶中加（、/ - ) 2 - ( 2 -胺基-5 -氯苯基）-1 , 1 ,卜三氟-5 -己烯-2-醇（4 · 8 0克，1 7 · 1 6毫莫耳）、1 , 1 ’ -羰基二咪唑（1 3 · 9 1克，8 5. 8 1毫莫耳）及無水THF (75毫升）。此混合钧於60°C加熱18小時。冷卻之反應混合物以EtO Ac稀釋並以H2〇 (3 X 2 0 0毫升）及13水（2 5 0毫升）洗。乾燥（M g S 0 4 )、過濾、真空除去溶劑、接著自沸E t 0 A c -己烷中重结晶，得3 . 2 2克 ( + /- )4 - (1,1,1-三氟甲基）-4-(1-丁婦-4 -基）-6 -氯 -1 , 4 -二氫-2 Η - 3 , 1 -苯并吗哄基-2 -酮為白色结晶性固體，m ρ : 1 6 5 - 1 6 6 cC。1 Η N M R ( C D C 1 3 ) : δ 1 . 9 9 (in , 1 Η ), 2.09-2.40 (m, 3Η), 5.00(d, 1H, J = 1.4Hz), 5.03(dd, 1 H，J = 1 · 4，7 . 9 ) , 5 · 7 8 ( m , 1 H ) , 6 · 8 5 ( d , 1 H , J 二 8 · 6 H z )，7 · 2 1 ( b r s , 1 H ) , 7 ♦ 3 5 ( d d , 1 H , J = 2 · 2 , 8 · 6 H z )， 9 . 6 3 (b r s , 1 H )。請先閱讀背之注意事項例富 ύ〕时.i^;p'工消费，步基炔乙 I 4 I 氛基甲氟三 Μ 基胺显物合 ih 基茏氯氟三炔 d 7 4

^ ;·； 3 (CN^)A-i iJlu - 、) 1233436 A： B7 五、發明說明（於装有添加漏斗、氬氣入口、毫升3頸圓底瓶中加入溴化乙炔 ;2 6 8毫升，13 4毫莫耳）再冷成滴加1 - ( 2 -胺基-5 -氯苯基）-2 , 26.8毫莫耳）於50毫升THF中之反應混合物於慢慢溫至室溫後攪於-5 °C下藉滴加飽和氯化銨水溶酸乙酯抽提接著Μ 1 0%檸檬酸、，於N a 2 S 0 4上乾燥、過濾δ蒸發。經由快速層析法用1 5 - 2 0 % 乙攪棒及數位溫基鎂（0 · 5 ϋ ( 卻至-7 8 V 。 2, 2-三氟乙蹈溶液並維持溫拌1 6小時。暗液（6 0毫升）中飽和 N a H C 0 3、溶劑後提供δ . 酸乙§旨：己垸度計之5 0 0 於己燒中）於1 5分後完 (6 · 0克，度 < -5 5 cC。紅色之溶液止反應。乙水及鹽水洗 5克袒產物之純化，提請先閱讀背之注意事項

供純2 - ( 2 -胺基-5 -氯苯基）-1 , 1 ,卜三氟-3 - 丁炔-2 -醇（5 克淡棕色油，7 5 %產率）: 步驟B ： ( + / - ) 6 -氣-4 -乙炔基-4 - U . 1 .]-三氮甲基） - 1，4 -二氫-2 Η - 3 . 1苯并晖阱基-2 -調將2-(2 -胺基-5-氯笨基）-1,1,卜三氟-3-丁炔-2-醇（5,0克，2 0 . 0毫莫耳於2 2 5毫升T H F中）之T H F溶液以1 , 1 ’ -羰基二咪唑（1 3 . 0克，8 0 . 0毫莫耳）處理並於油浴中於6 0 t下加熱1 7小時。真空除去T H F ，殘留物溶於硫酸納上乾燥Μ前，以乙酸乙S旨再Μ 1 0 %檸懞酸、丨丨a H C 0 3、水及13水洗‘過濾並真空蒸發後，單離產物（3 . 6克）並自乙酸乙酯：己垸中重结晶。產物（+ / - ) 6 -氯-4 -乙炔基-4 - (1 , 1 , 1 -三氟甲基 )-1，4 -二氫-2 Η - 3 ,卜笨并吗哄基-2 -詷單離為白色结晶性固體（3 . 2 2 克，5 8 · 4 % 產率）：m ρ 2 2 6 - 2 2 7 °C : 1 Η - N M R (C D C 1 3 + 少許 D M S 0 ) : δ 3 · 1 6 ( s , 1 Η )，6 · 9 8 ( d，J = 3 · 3 Η ζ， -48 - (CN>；Ai U10 X ^^7 1233436 A7 _B7_ 五、發明說明（） 1H), 7·35(πι, 1H), 7.51(s, 1H), 10.66 (s, 1H)。富钏3 (+ / - ) 6 -氣-4 - (1 , 1 . 1 -三氨甲某）-4 -「（ 3 Π -吡晗啶基）- 1 -丙炔蓽]-1 · 4 -二氩-2 Η - 3 · 1 -茏并聘阱某-2 -固（化合物7 ) 將（+ / - ) 6 —氯-4 -乙炔基-4 - (1 , 1 ,卜三氟甲基）-1 , 4 -二氫 -2 Η - 3 , 1 -苯并噚哄-2 -詷（1 5 0毫克，0 . 5 4 4毫莫耳）、吡咯啶（5 2 · 2微升，0 · 6 2 6毫莫耳）、三聚甲醛（2 0 ♦ 5毫克，〇· 681毫莫耳）、乙酸（31. 1微升，0.544毫莫耳）及氯化亞銅（2 0 . 5毫克，0 . 2 0 7毫莫耳於3 . 5毫升二吗烷中）之二吗烷溶液於油浴中加熱至50 °C歷約2小時。將反應混合物於2 1 H C 1中中止反應，並K乙酸乙酯抽。水層以固體酸酸鉀中和並以乙酸乙g| (3 X )油。合併之抽提物於 N a 2S〇4上乾燥Μ前Μ水及鹽水洗，提供140毫克粗產物。於矽膠上之層析法純化及自乙酸乙醋：己烷中之重结晶，提供结晶性（+ / - ) 6 -氯-4 - ( 1 , 1，1 -二氟甲基）-4 - l ( 3 - ( 1 _ 吡咯啶基）-1 -丙炔基]-1，4 -二氫-2 Η - 3 , 1 -苯并噚哄基-2 -詷（8 9 毫克，4 6 % 產率）：Μ Ρ 1 6 0 - 1 6 1 t：(分解）。1 Η - N M R (CDCI3)：0'1.85-1.89(in, 4H), 2.68-2.71 (m, 4H), 3.67 (s, 1H), 6.88(d, J = 8.55Hz, 1H), 7.40 (dd, J 二 2 · 1 9 , 8 · 5 4 H z , 1 H ) , 7 · 5 5 ( s , 1 H ) , 9 · 4 5 ( s , 1 H ).: (+/-)6 -氣- 4- (2-¾¾基）乙炔基- 4- (1, 1.1-三氮甲基 )-1, 4 -二g - 2 Η - 3-茏并聘_某-2 -網（化合物2 ) 將6 -氯-4 -乙炔基-4 - (1 , 1，1 -三氟甲基）-1，4 -二氫 -49 - 厶彳：、：；·：：' 悦格uh」X公μ ； 1233436 A7 B7 五-Λ7 ______________________________J.:i- 經3'3;*智«財屋¾¾ 工消货，“：l;T-;'*r..br;-k 發明說明（ -2H-3,1-笨并噚哄基-2-嗣（138毫克 5毫莫耳）於3毫升無水T H F中毫升（1 · 0毫離子於-7 8 °C 1丄）溶液。令 3 0分内將混合基苄腈（1 4 9 ，接著加肆（令反應物溫至 1 0 毫升 2 ϋ_ H C 1 抽提物Μ Η 2 Ο -克油，將其於提供6 0毫克未之溶液於-7 8 t 下援拌。於此溶液中加0 . 4 莫耳）正丁基鋰，2 · 5 L (於己烷中）。令陰下老化1 0分，再加1毫升Z n C 1 2 (於醚中反應混合物於-7 8 °C 攪拌1 5分，去冰浴，於物慢慢溫至0 °C 。於此反應混合物中加2 -磺毫克，0 . 65毫莫耳）於2毫升THF中之溶液三苯基膦）鈀（0 )( 5 6毫克，0 · 0 5毫莫耳）。室溫並在1 5小時内繼續攪拌。反應混合物Μ 中止反應，Μ 2 Χ 2 0 0毫升E 10 A c抽提，合併之 >鹽水洗並於M g S 0 4上乾燥。去溶劑得1 9 5毫矽膠上快速層析（20%Et0Ac於己烷中），反應之起始物質及3 5毫克偶合產物：後者與醚研磨產生2 5毫克（+ / - ) 6 -氯-4 - ( 2 -氛苯基）-乙炔基 -4 -(1,1,卜三氟甲基卜1,4 -二氫- 2H-3,卜笨并吗畊基-2 -m，mp ： 2 4 5 - 2 4 6 °C FAB . MS M + 1 二 3 7 7 m / e 〕1 H NMR(CDC13):5 6.82-6.85 (d, J:8.5Hz, 1H); 7.40-7.44 (d d , J = 2 . 1 , 8 . 5 H z , 1 H ) ； 7 . 5 6 - 7 . 7 9 ( m , 5 H ) ； 8 . 0 0 ( s , 1H卜富例4 (+/-)4-(1-氛-1·1-二氟甲基）-4-(2-¾ 乙炔某）_fi-氦 -1 , 4 -二氫-2 Η - 3 .〗-茏并暍阱基-2 -添I (化合物5 ) 步驟卜（2 -胺某-5 -氦茏基）-2 -氣-2 . 2 -二氣乙網於經烘箱乾燥之具有磁攪槔、氬氣入口及100毫升經烘 -50 - 請先閱讀背面之注意事項

1233436 A7 B7 五、發明說明（乾之添加漏斗之3 0 0毫升3頸圓底瓶中加 )-2，2 -二甲基丙藤胺（1 0克，4 7 , 2毫莫耳 1 0 0毫升）。此溶液於冰浴中冷卻至0 t：加入正丁基鋰（3 3 . 7毫升之2 · 5 Rj容液（於 9 6. 8毫莫耳）。將正丁基鋰溶液於1小時胺溶液中並維持溫度低於+ 。所得溶液 *於其時形成橙色沈澱。於此混合物中於 -1 ,卜二氟乙酸乙§旨（1 〇 · 2毫升，9 6 · 8毫清溶液老化另3 0分。反應Μ 5 % H C 1水溶液 1升E t 0 A c稀釋，分離兩層。有機相以鹽 (M g S 0 4 )、過濾並真空濃縮得1 6 0克黃色油於2 0 0毫升3 N H C丨水溶液，將溶液於迴流冷卻之溶液Μ 5 0 0毫升E t 0 A c稀釋，混合使成鹼性。分離兩層，有機相以ϋ水洗、過濾、真空濃縮並於3 5 0克矽膠上層析，於己烷中）為溶離劏。將經層析之物質自 Ν - ( 4 -氯筆基 (及無水T H F ( ，並自添加漏斗己烷中），内慢慢滴加至ϋ 於Ο υ老化1小時 1 5分内滴加1 -氯莫耳）令所得澄中止。混合物以水洗、乾燥。將此物質懸浮下加熱2 4小時。物以濃Ν Η灸尚侃乾烽（M g S CU )、用 15% EtOAc ( 沸己烷中重结晶請先閱讀背面之注意事項 ¥ i 經;-5'3;^智^財屋局3工消货」：14-;|-1.1 得5 . 5克純1 - ( 2 -胺基-5 -氯笨基）-2 -氯-2 , 2 -二氟乙詷為亮黃色晶體，m P : 5 5 - 5 6 t。1 Η N M R ( C D C 1 3 ) : δ 6 · 4 3 ( b「 s, 2H), 6.69 (d, 1H, J=9.0Hz ), 7.31 (dd, 1H, J : 2 . 4 , 9 · 0 H z )，7 · 8 0 ( d , 1 H , J 二 2 . 4 H z )。步驟B ： ( + / - ) 2 - ( 2 -胺基-5 -氣笼基）-4 -笼某-1 -氪-l.l- 二氟-3 - 丁缺-2 -醇於具有撥棒、氬氣入口、迴流冷凝管及隔膜之1 〇〇毫升 3頸之經烘乾之圓底紐内加乙炔基笨（2 , 1 3克，2 0 . δ 3毫 -5 1 - 1233436 A7 B7 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再^寫本頁) 莫耳）、無水THF (50毫升）及溴化乙基鎮（6. 94毫升之 3 · 0 Μ溶液（於謎中））。令此混合物於周溫下老化2小時再Κ注射針加1 - ( 2 -胺基-5 -氯笨基）-2 -氯-2 , 2 -二氟乙_ (1 · 0 0克，4 · 1 7毫莫耳）於T H F ( 6毫升）中之溶液。所得橙紅色溶液於周溫下攪拌2 1 . 5小時。反應藉由加11L H C丨（ 50毫升）中止再M EtOAc稀釋。溶液以濃ΝΗ4〇Η使成鹼性，分離兩層。有機相以水及鹽水洗。乾燥（Mg S 0 4 )、過濾、真空除去溶劑並於矽膠上層析用20% EtOAc (於己烷中 )為溶離劑得1 . 0 2克（+ / - ) 2 - ( 2 -胺基-5 -氯笨基）-4 -苯基 -卜氯-1 , 1 -二氟-3 - 丁炔-2 -醇為不標準白色固體。1 Η N M R ( C D C 1 3 ) : δ 4 · 4 2 ( b r s , 2 Η ) , 5 · 1 0 ( b r s , 1 Η ), 6.65(d, 1H, J=8.5Hz), 7.15(dd, 1H, J=2.4, 8.5Hz), 7 · 3 8 ( m , 3 H ) , 7 · 5 5 ( m , 2 H ) , 7，7 0 ( d , J = 2 · 4 H z ): 步驟C : ( + / - ) 4 - Π - M -】，1 -二氣甲某）-4 - ( 2 -茏基乙炔 )-6 -氣-1 , 4 -二氣-2 Η - 3 · 1 -笼并暍 _ 某-2 -調於具有撥捧、迴流冷凝管及氬氣入口之1 0 0毫升圓底瓶内加（+ / - ) 2 - ( 2 -胺基-5 -氯笨基）-4 -苯基-1 -氯-1 , 1 -二氟 -3 - 丁炔-2 -醇（0 . 8 1克，2 . 3 7毫莫耳）、無水T H F ( 2 5毫升 )及1 , 1 ’ -羰基二咪唑（1 . 9 1 9克，1 1 . 8 4毫莫耳）：此溶液於6 (TC加熱2 0小時。冷卻之反應混合物Μ E t 0 A c稀釋並 Μ 0 · 5 H C 1 , Η 2 0 , II水洗，乾燥（M g S 0 4 :)、過濾並真空除去溶劑，得δ 9 0毫克之油。將此物質於8 0克矽膠上層析用 20%Et0Ac(於己烷中）為溶雑劑。將經層析之物質自沸 E t 0 A c -己垸中重結晶得5 0 7毫克，（5 8 % )之（+ /-)4-(1- -52 - 龙（CNS)A-l規格⑵〇χ」97 ; 1233436 Α7 Β7 五、發明說明（氯-1,1-二氟甲基）-4-(2 -苯乙炔基）-6-氯-1,4- 氫 -2 Η - 3 ,卜笨并噚阱基-2 -嗣為白色針狀物，m ρ ·· 1 5 4 - 1 5 5 °C , 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) ： δ 6 . 8 9 ( d , 1 Η , J = δ . 4 Hz),7.35-7.48 (m, 4H), 7.56 (m, 2H), 7.64(br s, 1H), 9,19(br s, 1H)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製富例5 (-)6 -氪- 4- ¾乙炔基-4-三氨甲某-1.4 -二氣- 2H-3.1-茏并腭阱基-2 -網（化合物4 ) 步驟A : 2 -（ 2 -胺某-5 -氛茏基）-4 -茏基-1 . 1 . 1 -三氟-3 - 丁炔-2 - S章將自4 . 8 3毫升笨基乙炔（0 . 0 4 4莫耳）及1 7 . 2毫升2 . 5 N正丁基鋰（於己烷中）之溶液製餚之笨基乙炔化鋰（0 . 0 43莫耳）於5 0毫升T H F中之溶液，於-7 8 °C 下Μ 1 1 . 4克溴化鎂醚合物（0 . 044莫耳）於5分内處理。令混合物溫至-203C 並於氬氣下攪拌繼續30分。混合物再冷卻至-60 :C 並加入含有預先與1當量（2 . 8克，0 . 0 1 1莫耳）溴化_醚合物錯合之2 . 5克（0 . 0 1 1莫耳）-1 ( 2 -胺基-5 -氯卜2，2 , 2 -三氟甲基乙詷於2 5毫升TH F中之溶液。令反應混合物在冷卻至（TC 前於1 5 °C下攪拌1小時並以各3 0毫升飽和N Η 4 C 1水溶液及水之混合物滴加處理。混合物以2 X 1 0 0毫升部分之乙謎油，合併之有機相Μ鹽水洗並於Mg S〇4上乾燥。乾燥劑及溶劑之除去留下6克之油，將其於矽膠上快速層析，以20%E t0 Ac (於己烷中）溶離，提供2. 5克2-(2-胺基-5-氯苯基 -4 -苯基-1 , 1 , 1 -三氟-3 - 丁炔-2 -醇 -N Η R ( C D C 1 3 ) ： δ 請先閒讀背面之注意事項

訂線 -53 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） 1233436 A7 _B7_ 五、發明說明（） 4 . 6 3 ( b r s , 3 Η ) , 6 . 6 9 ( d , J = δ . 5 Η ζ , 1 Η ) , 7 . 1 5 ( d , J = 2

Hz, 1Η), 7.17(d, J=2 Hz , 1Η), 7.35-7.44(m, SH), 7.53-7.56U, 2H), 7,66(d, J=2 Hz, 1H)‘:FAB MS M + H = 3 2 6 m / e 〇步驟B : )6 -氪-4-¾乙炔基-4 -三氨甲基-1.4 -二氫 - 2 Η - 3 . 1 -茏并腭_基-2 -網（化合物1 2 ) 將2-(2 -胺基-5-氯笨基）-4 -苯基-1,1,1-三氟-3- 丁快 - 2 -醇（2 · 0克，6 · 1毫莫耳）及11 · 0克（1 2 . 0毫莫耳） 1 , 1 f -羰基二咪唑於3 0 0毫無水T H F中之溶液，於氬氣下、 55 C下攪拌24小時。於旋轉蒸發器上除去溶劑，殘留物方§ 2 0 0毫升醚及4 0 0毫升水間分配。分離兩層，水層以謎再抽1次。合併之醚抽提物以2 X 2 0 0毫升1 0 %檸檬酸洗再以鹽水洗再於MgS〇4上乾燥。除去乾燥劑及溶劑提供1 . 5克 (7 0 % )粗標題化合物為油。與醚-己烷之研磨提供8 7 5 毫克（土）6_氯_4_笨乙炔基-4-三氟甲基_1,4_二氫 -2 Η - 3 ,卜笨并吗哄基-2 -詷為白色固體，於1 3 7 °部分熔化，於 1 4 7 °C 變澄清。1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) : δ 6 . 9 2 ( d， (請先閱讀背面之注意事項再iil寫本頁) --------訂---------線1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製驟步氛氫基礎腦楦基炔乙 ί本甲氟三 0 - 2 I 基 Π# 并 ί本土含 f δ 氯 ΙΤΤΓ -白 I 2 I 基哄吗并笨基克块24 乙 2 笨ί 基甲氟三耳莫毫氫二基胺甲 4 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1233436 Α7 Β7 五、發明說明（吡啶（0 · 1 0克，0 · 8毫莫耳）及（-)樟腦_氯（2 · 0 7克， 9 . 5 5毫莫耳）於6 0毫升無水二氯甲烷中之溶液，在冰浴中氬氣下攪拌，加入三乙胺（2 . 2 2毫升，1 5 . 9毫莫耳）。去冷卻浴，令反應於室溫進行。當反應藉由薄層層析法 (S i 0 2 , 4 % E t 0 A c (於C H C 1 3中））得知完全時，溶液Μ 2 0 0 毫升CHC1 3稀釋並先Μ 10%檸檬酸再Μ鹽水洗2次。經乾燥（Mg S 0 4 )、於旋轉蒸發器上去溶劑，再令發泡之殘留物接受快速層析法，K C H C 1 3溶離。得5 7 5毫克之6 -氯 -(1 S)-樟腦 i§ 3 ,卜苯并吗哄 (CDC13)： δ 0. 1 . 7 3 - 1 . 8 5 (m , 2Η ), 30-7 . 請先閱讀背面之注意事項經濟部智慧財產局員工消費合作社印製非對掌異構物之標題化合物液研磨，得白 (CDCU) : 5 0· 1 . 7 3 - 1 . 8 6 ( m , 2H) , 7 . 38-7 . J二9 Hz, 1H), 將1 . 5 2克之醚中，溶液以。慢慢结晶提烷中重结晶， HPLC ) 〇基-4-苯乙炔基-4-三氟甲基-1,4-二氫- 2H-基-2 -嗣之非對掌異搆物為油。1 Η - N MR 8 5 ( s , 3 Η ) , 1 , 0 8 ( s , 3 Η ) , 1 · 2 2 ( s , 3 Η ), 1Η), 1.92-2.08(ιη, 1Η), 2.50-2.67 (m, 7 9 ( m , 8 Η )。接著為1 . 5 2克之混合之部分（ I與I)。繼續層析提供680毫克移動較慢之非對掌異構物（I )，其經與謎/己烷混合色針狀塊。m ρ 1 7 7 - 1 7 8 . 5 °C ; 1 Η - N M R 8 3 ( S , 3 Η ) , 1 · 1 2 ( s , 3 Η )，1 . 2 3 ( s , 3 Η ), 1Η), 1.93-2.06 (m, 1Η), 2,5〇-2.63(m, 51 (m, 4Η), 7.49-7.62 (in, 2Η), 7.72(d, 7 · 7 6 ( d , J = 2 Η ζ , 1 Η )。得自快速層析法之異搆物混合物溶於7 5毫升 5 0毫升己烷稀釋，再Μ異構物I之晶體種品供另外3 8 5毫克之異構物I[，將其自謎/己得> 9 (5 %非對掌異搆物上純的物質（由 55 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）線 1233436 A7 B7 五、發明說明（步驟 (-)6 -氮-4 -茏乙炔基-4 -三氨甲基-1.4--2 Η - 3，〗茏并暍P#基-2 -翻將6 -氯-卜（1 S )-樟腦藤基_ 4 -笨乙炔基-4 -三氟甲基 -1 , 2 -二氫-4 ( Η卜3 , 1 -笨并腭哄基-2 -銅（5 3毫克，0 . 1 0毫莫耳）之结晶性非對掌異構物（Μ)於45t：、氬大氣下溶於 8毫升2 -丙醇。於此溶液中加0 . 2 7毫升1 0 % K 2 C 0 3水溶液，繼續攪拌10分，於其時所有起始物質已耗盡（TLC, S i 0 2 , 4 % E t 0 A c (於C H C 1 3中））。溶液真空濃縮，殘留物溶於醚中。Κ 0 . 1 H H C 1及鹽水洗後，將醚溶液乾燥 (MgS〇4)、過濾並真空蒸發成油性固體，將其藉S丨〇2層析法純化溶離劑為5 % 2 -丙醇（於己烷中）。得（-)6 -氯 -4 -笨乙炔基-4 -三氟甲基-1 , 4 -二氫-2 Η - 3 , 1苯并噚u并基 -2 -詷為白色针狀物（自謎/己烷中）。m . p . 1 7 8 - 1 7 9 t ;[cx ] D 2 0 : - 9 2 · 5 ° ( C H C 1 3 , c = 0 · 0 0 1 2 克毫升- \) ^ lW-\iHR (CdC \ 3) ' δ & , (d f J = 8.5 Hz, 1H), 7.37-7,50 (m, 4H) ,7.56-7.63 (m, 3H)，8.(50(s, 1H): 氫請先閱讀背面之注意事項

訂線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製步驟E ： ( + ) - fi -氣-4 -茏乙炔基-4 -三氟甲基-1 . 4 · ___ -2 Η - 3 · 1 -茏并暍阱基-2 - (化合物：η (0 6-氯-4-苯乙炔基-4-三氟甲基-1,4 -二氫- 2Η-3,1-笨并噚阱基-2-詷係自步驟C之非结晶性產物，非對掌異搆物 I ，Μ根據步驟D之方式製備·· m . ρ . 1 7 3 - 1 7 9 t ; 56 本紙張瓦度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）氧 1233436 A7 B7 五、發明說明（） [a]D20=+87.6° (CHC13, c:0.0050克毫升-1; 1H-NMR(CDCl3)：56.87(d, J=8.5Hz, 1H), 7.37-7.50(m, 4H), 7.56-7.63(m, SH), 8.60(s, lH)〇窨例6 ~4~I^ ^ Zj *1^· y ~4".zi Μ Φ S ~2H~ 3 , 1 -笼并暍阱基-2 -嗣（L - 7 4 3 · 7 2 6，化合物3 7 . 2 )及（+ ) 6 -氛-4-環丙某乙炔某-4-三氟甲基-1,4 -二氫-2H -3.1-笼并喟阱基-2 __ (L - 7 4 3 . 7 2 5 ) 步驟A : 2 - ( 2 -胺基-5 -氛茏基）_ 4 -環丙某-1 . 1 . 1 -三氯 -3 - T ^ - 2 - §1 環丙基乙炔化溴基鎂之溶液自23克環丙基乙炔（0. 3 4 8莫耳）於2 5 0毫升T H F中，藉由於1小時内滴加1 1 6毫升之溴化乙基镁於醚（0 . 3 4 8莫耳）中之3 . 0 tL溶液而製餚。此溶液維持於0 t： 1小時，再於4 0 t 3小時。於此溶液（再冷卻至 0 °C )在5分内分成部分地加為固體之1 5 . 5 6克1 - ( 2 -胺基 - 5 -氯笨基）-2 , 2 , 2 -三氟甲基乙嗣（0 · 0 6 9 6莫耳）。令反應混合物於0 °C下攪拌1 . 5小時。反應藉由滴加7 0 0毫升飽和 NH4C 1水溶液於0°C下中止。混合物K 2 x 40 0毫升部分之乙酸乙酯抽，合併之有機相以鹽水洗並於M g S 0 4上乾燥。除去乾燥劑及溶劑留下黃色固體。此物質自沸己烷（1 0 0毫升最後體積）中重结晶，提供14.67克2-(2-胺基-5-氛笨基 )_4 -環两基-1,1,1-二氣-3 -丁炔-2-醇。第2次收獲（2.1 克）（¾自濃縮母液而得。ihp: (C D C 1 3 ) ： δ 0 . 8 4 ( m , 2 Η ) , 0 . 9 0 (πι , 2 Η ) , 1 . 3 8 ( m , 1 Η ), -5 7 - 本紙張尺度適用Τ國國家標準（CNS)A4規格（21〇χ 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫丄 -------訂---------線* 本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233436 A7 B7 五、發明說明（） 4.50(br s, 3H), 6.69(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.13(dd, (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) J 二 2 · 5 , 8 , 5 H z，1 H ) , 7 · 5 5 ( d , J = 2 · 5 H z，1 H )。步驟B : ( ± ) 6 -氮- 4 -環丙基乙炔某-4 -三氟申基-1 . 4 -二氩-2 Η - 3 , 1 -茏并暍阱基-2 -嗣（L - 7 4 1 . 2 1 1) 將2-(2 -胺基-5-氯苯基環丙基-1,1,1-三氟-3-丁挟 -2 -醇（15·00 克，0.0518 莫耳）及 41.98 克（ 0.259 莫耳） 1 , 1 ’-羰基二咪唑於2 5 0毫升無水THF中之溶液於55 t、氬氣下 m 拌 2 4小時。於旋轉蒸發器上去溶劑 t 殘留物於 500 毫升乙酸乙酯及4 0 0 毫升水間分配。分離兩層，水相以乙酸乙再抽1 次。合併之乙酸乙醋油提物 2 X 2 0 0 毫升 2 % HC 1 水溶液、飽和 Na HC〇3 水溶液及鹽水洗〇於Mg S0 4上乾燥、過濾並真空去溶劑，提供 16 • 42 克標題化合物為固體 0 白乙酸乙詣 -己综中重结晶提供12 • 97 克分析上純的（土 )6 -氯- 4 -環丙基乙炔基- 4- 三氟甲基- 1 , 4-二二氫 -2H- 3 , 1 -笨并吗哄基 -2- 1同為白色晶體。 rn p ：178- 180 V 1 H- N M R ( C D C 1 3 ) ' 〇 .8 5 ( m , 2H ) ,〇 .94( m , 2H ) ，1 . 40 (m > 1H )， 6 • 8 1 ( d， J = 8 .5Hz , 1H ), η • 3 7 ( d d , J = 2.5, 8 . 5 Hz , 1H ), 7· 49 (d , J = 2 . 5H z , 1 Η ) ,8 • 8 7 ( b r s , 1H ) : 步驟 C ： 6-氯 -1-( IS )-楦腦 p 華 -4 -環遇基Z技基— 4 _ 二氟甲基- 1 丄4 -二氫- 2Η -3 ,1 -苯并聘哄基- 2- m 於含 (± ) 6- 氯-4 -環丙基乙炔基-4 _ --- £=r 二親甲基-1 ,4 一— :氫 -2H- 3， 1 - 笨并噚哄基 -2-g同（: 12 • 9 7 克， 0.041 莫耳 ) 、 4 -二線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製甲胺基吡啶（1 . 0 2克，0 . 0 0 8 3莫耳）及（-)樟腦藤氯（1 4 . 2 2 一 58 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公餐） 1233436 Α7 Β7 五、發明說明（克，0 . 0 6 5 5 6莫耳）於3 5 0毫升無水二氯甲烷中之溶液，於冰浴中、氬氣下攪拌，加入三乙胺（2 2 . 8 4毫升，0 . 1 6 4莫耳）。去冷卻浴，令反應於室溫進行。7 5分後，反應藉薄層層析法（S i 0 2 , 4 ίί E t 0 A c (於C H C U中））判斷為完全，溶液以5 0 0毫升C H C 1 3稀釋再Κ 1 0 %檸檬酸（2 X )、水（1 X )及鹽水（1 X )洗。乾燥（M g S 0 4 )、過濾並真空下去溶劏，留下無色泡沫。將此物質與2 0 0毫升沸己烷研磨。經冷卻至室溫，所須之非對掌異構之樟腦酸酯亞胺生沈澱。於玻璃濾器上過濾，以少許冷己烷洗並真空乾燥，得7 . 7 9克6 -氯 -1 - ( 1 S )-樟腦i嘉基-4 -環丙基乙炔基-4 -三氟甲基-1 , 4 -二氫-2 Η - 3 , 1 -笨并吗哄基-2 -詷為白色晶體。m p : 1 6 4 - 1 6 5 t )Η P L C 純度：9 9 · 2 % @ 2 5 4 n m。1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) : 5 0.77(s, 3H), 0.86-0.96 (m, 4H), 1.08(s, 3H), 1.19(s, 3H), 1.44(m, 1H), 1.76(m, 1H), 1.95(m, 1 H ) , 2 . 5 1 (ni , 2 H ) , 7 . 4 2 ( d d , J - 2 . 4 , 9.0Hz, 1 H ), 7 · 6 3 ( m , 2 H )。步驟D ： ( - ) 6 -氯_ 4 _環丙基乙快基- 4 -二fe甲基-1,4- 二氩-2 Η - 3 . 1 -茏并暍阱基-2 -網（L - 7 4 3 . 7 2 6， fr含物 37 · 2 ) 將6 -氯-1 - ( 1 S )-樟腦_基-4 -環两基乙缺基- 4 1 , 2 -二氫-4 ( Η ) - 3 , 1 -苯并吗Π井基-2 -網（7 . 5 0克 .0 1 5 1 2莫耳）於6 0 t、氬大氣下溶於1 5 0毫升正丁 §1中 >於此溶液加1 0毫升11 H C 1。此溶液維持於6 0 °C歷7 2小時混合物以N a H C 0 3水溶液中和，再真空下去正丁醇。殘留 5 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閱讀背面之注意事項

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製氟甲基 1233436 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（）物溶於1 5 0毫升T H F中，並Μ 5 0毫升2 1L L i Ο Η於室溫下處理 3小時。此混合物Κ乙酸乙醋稀釋，以2份之水及1份體水洗。乾燥（MgS04)、過濾並真空下去溶劑，得白色固體。此物質自熱己烷中重结晶得3.43克（-)6-氯-4-環丙基乙炔基-4 -三氟甲基-1 , 4 -二氫-2 Η - 3 ,卜苯并吗哄基-2 -銅為白色晶體，m.p.l31-132t：; [cx]D2。= -84.7° (CHC13, c = Ο · Ο Ο 5 克毫升-1) ; 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) : δ Ο . 8 5 ( m , 2 Η ), 0.94(m, 2Η), 1.40(m, 1H), 6.81(d, J=8.5Hz, 1H), 7.37(dd, J=2.5, 8.5Hz, 1H), 7.49(dd, J=2.5Hz, 1 H ) , 8 · 8 7 (' b r s , 1 H )。步驟E * (Ό6 -氯環丙基乙快基二氮甲基_1«4_ 二氫-2 Η - 3 , 1 -苯并 D34 阱基 _ 2 - _ ( L - 7 4 3 . 7 2 5 ): 將得自上面步驟C中之母液藉管柱層析於矽膠上純化，用1 0 %乙酸乙_ (於己烷中）為溶離劑。將純的但非所須之非對掌異構物（無色泡沫）根據步驟D水解。得對掌異構之苯并吗哄基詷，（+ ) β -氯-4 -環丙基乙快基-4 -二氟甲基-1 , 4 -二氫-2 Η - 3 ,卜苯并腭哄基-2 -銅為白色晶體。 m · p . 1 3 卜 1 3 2 °C ; [ a ] D 2。： + 8 4 · 4 ° ( C H C 1 3 , c : 0 · 0 0 5 克毫升-1 ) ; 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) : δ 0 · 8 5 ( m，2 Η ) , 0 · 9 4 ( m , 2 Η ), 1 · 4 Ο ( m , 1 Η )，6 · 8 1 ( d , J : 8 . 5 Η ζ , 1 Η ) , 7 · 3 7 ( d d， J 二 2 · 5 , 8 . 5 Η ζ，1 Η )，7 · 4 9 ( d , J = 2 · 5 Η ζ，1 Η )，8 · 8 7 (卜 s，1 Η ): 逆轉錄酶測定 -60 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)

--------訂---------線L 1233436 A7 B7 五、發明說明（此測定量度氚化了的一磷酸脫氧鳥糞核苦？g由重組體 Η I V逆轉錄酶（Η I V R TV)(或其他R T )併入於酸可沈澱之 c D N A 於 d G T P 及聚 r ( C ) ·寡 d ( G .) α 2 - i s 之 K m 值〕此測定於 5 5 m Μ T r i s ( p Η 8 · 2 ) - 3 0 m Μ K C 卜 3 0 m Μ M g C U - 1 m M二硫蘇糖醇-2 0徽克r C : d G i 2 - ^ 8 ( P h a r m a c丨a )(每毫升 )-8 mH[3H]dGTP(New England Nuclear) -0.01¾ Triton X-100-50 mM乙二醇-雙（/?-胺基-乙謎） -N , N , Ν’，N ’ -四 gg 酸（E G T A ) - 1 毫 )中進行ϋ於3 7 °C培育6 0分後，器將酸可沈澱之物質收集於玻璃菌細胞抽提物稀釋至測定之直線劏存在下定活性。於大腸桿菌中 R T雜二聚體亦供作對照組。將结 (I C 5 〇 w t )之抑制濃度以毫徽莫耳供雙重突變種測定（d in)，使用 N u n b e r g , J . Η .等人於 J . V i r ο 1 . ，對各種胺基吡啶_具抗性。结澈莫耳./升表示。克牛血清白蛋白（每毫升藉由使用半自動細胞採集纖維滤器上d將含R T之细性範圍内，於有或無抑制製造之經純化之HIV-1 果定為產生5 0 %抑制作用 /升表不。 A 17 R T 測定:A17 R T 如 SiiL 4 8 8 7 (1 9 9 1)中所述果以I C 5 〇 d m量度，K毫請先閱讀背面之注意事項再赢I1% t

tr I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _ _分佈測定 Η I V於细胞培養物中之分佈之抑制作用根據N u n b e「g， J . Η ·等人，J · V i r ο 1 . Qi, 4 δ 8 7 ( 1 9 9 1 )測量。於此測定中，將Μ T - 4 T -淋巴樣细胞Κ Η I V - 1 (野生型，除非另有指示）藉由預先定好量之接種感染，並將培養物培育2 4小時 :於此時，？I由間接免疫螢光法測定，< 1 %之細朐為陽性 61 本紙張尺度適闬中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） 1233436 A7 B7 五、發明說明（。再將细胞徹底地洗並分配於9 6孔之培養皿中。將一糸列之兩倍稀釋之抑制劑加至孔内，並繼續培養另3天。於感染後4天，於對照培養物中有1 0 0 % 之細胞被感染。 Η I V - 1 p 2 4之聚積直接與病毒分佈相關。將細胞培養物抑制濃度定義為以至少9 5 %降低感染之分佈之抑制劑濃度以毫微莫耳/升或C I C Q 5表示。化合物3 7 . 2之结果之槪要 A .逆轉錄酶測定及細胞分佈測定：請先閱讀背之注意事項

t

K 1 0 Y 1 8 1 C

DM RT-2 IC 5 Ο ( u M) 0.002 C I C 9 5 ( /i M ) < 0 . 0 0 6 ( N = 2 ) 0.030 0.008 0.100 <0.025 mn mmm ： 0.085 80.8 0 . 40 0 N · D ♦ 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1彌猴：1毫克公斤〃靜脈内注射：11 / 2 = 2 1 0分 1 0毫克公斤_ 1經口甲縮西（m e t h o c e 1 ): Cmax = 4.4/iM @ 2h C24h = l . 1 u H = 0.55 (A . 蛋白質结合：9 8 . 0 %正常人血漿（Η P L C方法） :::突變種K1 0 3 N及Y 1 3 1 C為藥物抗性之Η I V - 1逆轉錄酶 D M為雙重突變種，如逆轉錄酶測定中所討論：R T - 2為 Η I V - 2之逆轉錄酶。 -6 2 - 線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇χ 297公餐） 1233436 Α7 Β7 五、發明說明（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製協同作用 A ·經Η I V感染之Μ T - 4細朐懸浮液之製備將Μ Τ細胞於第0天Κ Η I V - 1糸瓜b貯存物之1 : 1 0 0 0稀釋（最後125微微克P24/毫升；足Μ於第1天產生<1%之經感染细胞及於第4天有2 5 - 1 0 0 % )每毫升2 5 0 , 0 0 0之濃度感染。將细感染並使於下列培養基中生長·· RPMI 1640 (Whittaker BioProducts)、10% 失活胎牛血清、4ιηΜ 黎胺酸（G丨b c 〇 L a b s )及1 : 1 0 0青黴素-鏈黴素（G i b c 〇 Labs) ° 將混合物於3 7 、5 % C 0 2大氣中培育。 B ♦ Μ 制劑處理製備毫徽莫耳範圍濃度之成對併用（參見表S )之基質。於第1天，將1 25微升部分之抑制劑加至於96孔滴定細胞培養板中之等體積之Η I V感染之Μ Τ - 4細胞（每孔 5 0 , 0 0 0 )。於3 7 ΐ 5 % C 0 2大氣中繼續培育3天： C .病羞分布之潮丨量用多管道吸移管將沈降之细胞再懸浮並將125澈升採集 S)分開之微滴定板内。將上清液測定Η I V ρ 2 4抗原： Η I V ρ 2 4抗原之濃度藉由如下述之酶免疫測定測量。將待測量之Ρ 2 4抗原部分加至以對Η I V核心抗原具特異性之單株抗體塗佈之徽孔內。S'丨此時及在接著之其他適當之步驟清洗微孔。再加經生物素處理之Η I V -特異性之抗體，接 -6 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A·!規格（210 X 297公釐）請先閱讀背面之注意事項

I I I 訂線 1233436 A7 B7 五、發明說明（著加接合之鐽维唯（s t r e p a v i d i η )辣根過氧化酶。自添加之過氧化氫及四甲基聯苯胺受質發生顏色反應：顏色強度與Η I V ρ 2 4抗原之濃度成比例。協同稈麼之計篁成對之抑制劑併用（參見表S )經發現與各抑制劑單用相較，或與各抑制劑之單纯加成抑制作用相較，顯示顯著地增進病毒分佈之抑制作用。因此，例如7 2 6與A Ζ Τ之成對併用經發與單用726或單用AZT相較，或與726抑制作用及 A Z T抑制作用之和相較，顯示顯著地增進之病毒分佈之抑制作用。此數據如下處理：根據 E 丨 i ο η 等人，J. B 丨 ο 1 . C h e m , , 2 0 8. 4 7 7 (1 9 5 4 )計算部分抑制濃度比（FIC)。對各種成對併用測定FICS之最小和其為最大協同作用。替代地，計算F I C S之平均和，其為平均協同作闬。參見表S。這些结果指示於抑制病毒分佈之實質之協同作用。數值愈小，則協同作用愈大\

表S 請先閱讀背之注意事項

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製成對之併用：:: 7 2 6 + dd I 726+AZT 726+524 7 2 6 + 5 2 4 + A Z 丁平均協作用 0.81 0.62 0.65 _ 64 - 本紙張尺度適闬中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公Μ ) 1233436 A7 _B7_ 五、發明說明（） 5 2 4為L - 7 3 5 , 5 2 4。其他化合物亦定義於上表C中。雖然前面之專利說明書教示本發明之原則，K實例提供敝例證之目的，但要了解的是，本發明之實務包括所有通常之變化、適當或修飾皆在下面之申請專利範圍及其相等物之範圍内。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 6 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）

Claims

123獅弟〇881Π982號專利申請案中文申請專利範圍替換本(93年11月) Α8 Β8 C8 D8 補充产丄冰毒夺科範圍 I公告农」 1 · 一種用於治療人類免疫缺陷病毒（Hiv)m麦天免疫不全症候群（AIDS)或愛滋病相關複合徵候（ARC)之組合，其係包含（-)6 -氯-4-環丙基乙炔基-4-三氟甲基-I，4 -二氫-2H-3，1-苯并嘮畊基-2 -酮或其醫藥用可接受鹽與具對抗人體免疫缺陷病毒（HI V)逆轉錄酶之生物活性之核甞類似物。 2· —種用於治療人類免疫缺陷病毒（HIV)感染、後天免疫不全症候群（AIDS)或愛滋病相關複合徵候（ARC)之醫藥組合物，其係為（-)6-氯-4-環丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4 -二氫- 2H-3，1-苯并嘮畊基-2 -酮或其醫藥用可接受鹽，N-(2(R)-羥基-1(S)-氫茚基）-2(R)-苯甲基- 4- (S)羥基- 5- (1-(4-(3 -吡啶甲基）-2(S)-N，-(第三丁羧醯胺基）-六氫吡畊基）-戊醯胺或其醫藥用可接受鹽，與一種或多種選自AZT、ddl及ddC所組成之群之 ΗIV抑制劑之組合。 3. —種用於治療人類免疫缺陷病毒（HIV)感染、後天免疫不全症候群（AIDS)或愛滋病相關複合徵候（ARC)之醫藥組合物，其係為（-)6 ·氯-4 -環丙基乙炔基_ 4 -三氟甲基-1，4 -二氫-2H-3, 1-苯并嘮畊基-2 -酮或其醫藥用可接受鹽，與一種或多種選自AZT、ddl及ddC所組成之群之人類免疫缺陷病毒（HIV)抑制劑之組合。本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)