JPH0780860B2

JPH0780860B2 - Ｈｉｖ逆転写酵素の阻害剤としてのベンズオキサジノン類

Info

Publication number: JPH0780860B2
Application number: JP5194727A
Authority: JP
Inventors: ステイーブン・デイー・ヤング; スーザン・エフ・ブリツチヤー; リンダ・エス・ペイン; レカン・オー・トラン; ウイリアム・シー・ルマ・ジユニア
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1992-08-07
Filing date: 1993-08-05
Publication date: 1995-08-30
Anticipated expiration: 2010-08-30
Also published as: YU53093A; ES2151897T3; HRP931102B1; LV12719A; DE69329608D1; BG62612B1; JPH06184124A; NZ255216A; AU4449693A; NO2008008I1; CN1318031C; CA2101572A1; CN1250652A; NO950424D0; EP0582455B1; WO1994003440A1; LV12719B; DE10199013I1; DZ1707A1; IL106507A0

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】ヒト免疫不全ウイルス（HIV）と
称されるレトロウイルスは、免疫系の進行性破壊（後天
性免疫不全症候群；AIDS）並びに中枢及び周辺の神経系
の変性の複合疾患の病因である。このウイルスは、従来
LAV、HTLV-IIIまたはARVとして公知であった。レトロウ
イルス複製の共通の特徴は、ウイルス複製での必須段
階、HIV配列のDNAコピーを産生するためのウイルス的に
コードされた逆転写酵素によるＲＮＡゲノムの逆転写で
ある。幾つかの化合物は逆転写酵素阻害剤であり、AIDS
及び同様の疾病の治療で有効な薬剤（例えば、アジドチ
ミジン、即ちAZT）であることは公知である。

【０００２】HIVのヌクレオチドシークエンシングは、
読み取り枠中にpol遺伝子の存在を示している［Ratner,
Lら，Nature，313，277（1985）］。アミノ酸配列相同
は、pol配列が逆転写酵素、エンドヌクレアーゼ及びHIV
プロテアーゼをコードする証拠を提供する［Toh,Hら，E
MBO J．4，1267（1985）；Power,M.D.ら，Science，2 3
1，1567（1986）；Pearl,L.H.ら，Nature 329，351（19
87）］。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本出願人は、本発明の
化合物がHIV逆転写酵素の阻害剤であることを示す。本
発明の化合物の特に好都合な点は、HIV逆転写酵素に対
してこのような阻害作用があることである。

【０００４】本明細書中に定義する式Ｉの化合物をここ
に開示する。これらの化合物または医薬的に許容可能な
その塩（好適な場合）はそれ自体として、ないし医薬組
成物の成分として、他の抗-ウイルス物質、抗-感染薬、
イムノモジュレーター、抗生物質またはワクチンと併用
しまたは併用せずして、HIV逆転写酵素（及びその耐性
変種：resistant variant）の阻害、HIVによる感染予
防、HIVによる感染の治療及びAIDS及び/またはARCの治
療に有用である。AIDSの治療方法、HIVによる感染予防
方法及びHIVによる感染の治療方法も開示する。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、HIV逆転写酵
素及びその耐性変種の阻害、HIVによる感染の防止また
は治療、並びに後天性免疫不全症候群（AIDS）の治療に
於ける式Ｉの化合物、その組み合わせまたは医薬的に許
容可能なその塩に関する。式Ｉ：

【０００６】

【化３】

【０００７】［式中、Ｘはハロゲンであり；Ｘ¹はトリ
ハロメチル、またはペンタハロエチルであり；Ｚは０で
あり；Ｒは、（ａ）未置換またはＡで置換されているＣ₁〜Ｃ₈アルキ
ル｛但し、Ａは、ハロゲン、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、
CN、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキ
ニル-Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄
アルキルカルボニル、ニトロ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル）
アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ-Ｃ₁〜Ｃ ₂アルキル、
複素環若しくはアリールチオである｝；（ｂ）未置換または（ｉ）Ａ、若しくは（ii）未置換若
しくはＡで置換されているアリールで置換されているＣ
₂〜Ｃ₄アルケニル；（ｃ）未置換または（ｉ）Ａ、若しくは（ii）未置換若
しくはＡで置換されているアリールで置換されているＣ
₂〜Ｃ₅アルキニル；または（ｄ）未置換または（ｉ）Ａ、若しくは（ii）未置換若
しくはＡで置換されているアリールで置換されているＣ
₃〜Ｃ₄シクロアルキルである］の化合物または医薬的に
許容可能なその塩は、上記の様に定義される。

【０００８】本発明は、式II：

【０００９】

【化４】

【００１０】［式中、Ｘはハロゲンであり；Ｘ¹はトリ
ハロメチル、ペンタハロエチル、Ｃ₂〜Ｃ₅アルキル、Ｃ
₂〜Ｃ₅アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₅シクロアルキルまたはアリ
ールであり；Ｚは０またはＳであり；Ｒは、（ａ）未置換またはＡで置換されているＣ₁〜Ｃ₈アルキ
ル｛但し、Ａは、ハロゲン、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、
CN、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキ
ニル-Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄
アルキルカルボニル、ニトロ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル）
アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ-Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル、
複素環若しくはアリールチオである｝；（ｂ）未置換または（ｉ）Ａ、若しくは（ii）未置換若
しくはＡで置換されているアリールで置換されているＣ
₂〜Ｃ₄アルケニル；（ｃ）未置換または（ｉ）Ａ、若しくは（ii）未置換若
しくはＡで置換されているアリールで置換されているＣ
₂〜Ｃ₅アルキニル；または（ｄ）未置換または（ｉ）Ａ、若しくは（ii）未置換若
しくはＡで置換されているアリールで置換されているＣ
₃〜Ｃ₄シクロアルキルである］の化合物または医薬的に
許容可能なその塩の有効量と医薬的に許容可能なキャリ
ヤを含む、HIV逆転写を阻害するのに有用な医薬組成物
も包含する。

【００１１】好ましい化合物としては、好ましさの度合
いの大きい順に、以下の表Ｉの化合物37.2、４、２、５
及び24が挙げられる。これらの化合物は、以下の構造：
最も好ましい化合物37.2：

【００１２】

【化５】

【００１３】（-）6-クロロ-4-シクロプロピルエチニル
-4-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオ
キサジン-2-オン；化合物４：

【００１４】

【化６】

【００１５】（-）6-クロロ-4-フェニルエチニル-4-ト
リフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサ
ジン-2-オン；化合物２：

【００１６】

【化７】

【００１７】（+/-）6-クロロ-4-(2-シアノフェニル)エ
チニル-4-(1,1,1-トリフルオロメチル)-1,4-ジヒドロ-2
H-3,1-ベンズオキサジン-2-オン；化合物５：

【００１８】

【化８】

【００１９】（+/-）4-(1-クロロ-1,1-ジフルオロメチ
ル)-4-(2-フェニル-エチニル)-6-クロロ-1,4-ジヒドロ-
2H-3,1-ベンズオキサジン-2-オン；化合物24：

【００２０】

【化９】

【００２１】（+/-）4-(2-[ジメチルアミノメチル]エチ
ニル）-4-トリフルオロメチル-6-クロロ-1,4-ジヒドロ-
2H-3,1-ベンズオキサジン-2-オン；または医薬的に許容
可能なその塩を有する。

【００２２】本発明の化合物は、以下の表Ｉ及びIIに示
す。

【００２３】

【表１】

【００２４】

【表２】

【００２５】

【表３】

【００２６】

【表４】

【００２７】

【表５】

【００２８】

【表６】

【００２９】

【表７】

【００３０】

【表８】

【００３１】

【表９】

【００３２】

【表１０】

【００３３】

【表１１】

【００３４】

【表１２】

【００３５】

【表１３】

【００３６】本発明の化合物は、不斉中心を有してもよ
く、特記しない限り、ラセミ化合物、ラセミ混合物、ま
たは個々のジアステレオマー若しくはエナンチオマーで
あってもよい。異性体形は総て本発明に含まれる。（+/
-）という表示は、（+）光学異性体または（-）光学異
性体またはその混合物を包含するものとする。

【００３７】任意の構成成分または式Ｉである変数（例
えば、Ｒ）を２回以上使用する場合、各場合に於けるそ
の定義は、その他の総ての場合のその定義と独立であ
る。また、このような組み合わせで安定な化合物が得ら
れる場合のみ、置換基及び/または変数の組み合わせが
認められる。

【００３８】特記しない限り、「アルキル」とは、指定
された数の炭素原子を有する分枝及び直鎖の両方の飽和
脂肪族炭化水素基を包含する。「アルケニル」とは、少
なくとも１個の炭素-炭素二重結合を有する分枝及び直
鎖の両方のアルキル基を包含する。「アルキニル」と
は、少なくとも１個の炭素-炭素三重結合を有する分枝
及び直鎖の両方のアルキル基を包含する。本明細書中で
使用する「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フ
ッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。

【００３９】特記しない限り、本明細書中「アリール」
とは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ビ
フェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフ
チルを意味する。

【００４０】特記しない限り、本明細書中「複素環」ま
たは「複素環式」という用語は、飽和、一部不飽和また
は不飽和であってもよく、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳか
らなる群から選択される１個〜４個のヘテロ原子からな
り、窒素及び硫黄のヘテロ原子は場合により酸化されて
いてもよく、この定義の複素環がベンゼン環に縮合され
ている二環基を含む、安定な５-〜７-員の単環または安
定な８-〜11-員の二環の複素環を表す。複素環は、任意
のヘテロ原子または炭素原子に結合して安定な結合を形
成してもよい。このような複素環式成分の例としては、
ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、
2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、2-オキ
ソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、4-ピペリドニ
ル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミ
ダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジ
ル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサ
ゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサ
ゾリジニル、モルフォリニル、チアゾリル、チアゾリジ
ニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリ
ジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベ
ンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、
ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、テト
ラヒドロフリル、ベンゾフラニル、テトラヒドロピラニ
ル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルフォリニル、
チアモルフォリニルスルホキシド、チアモルフォリニル
スルホン及びオキサジアゾリルが挙げられる。

【００４１】本発明の化合物は、以下の方法により合成
し得る。

【００４２】

【化１０】

【００４３】本発明のベンズオキサジンの合成に於い
て、一般的な方法としては、通常、最終段階としてベン
ゼン核上の環化を含む（スキームＩ参照）。パラクロロ
アニリンのアミノ基を、最初に、例えば塩化ピバロイル
で保護すると、化合物２が得られる。他のやや好ましく
ないアミノ保護基としては、ｔ-ブトキシカルボニル、
アセテートまたはイソバレロイル基が挙げられる。アル
キルリチウム、好ましくはｎ-ブチルリチウム約２当量
を２と反応させる。この金属化（metallation）段階に
関しては、他に好適な有機金属化合物はない。続いて、
CF₃COOEtと反応させ、停止すると化合物３が得られる。

【００４４】第３級カルビノール４は、化合物３のケト
ンの位置でグリニャール付加により合成する。グリニャ
ール試薬は、二価カチオン（例えばＭg⁺⁺またはＺn⁺⁺）
の塩でなければならない。一価カチオン（例えば、Ｌi⁺
またはＮa⁺）は不適当であることが解った。好適な溶媒
としてはTHFまたはエーテルが挙げられるが、これに限
定されない。約０℃〜約室温の広範囲の温度条件を使用
し得る。

【００４５】本発明の化合物５を製造するための閉環
は、縮合剤［例えば、1,1'-カルボニルジイミダゾー
ル、ホスゲン、ジメチルカーボネート、ジフェニルカー
ボネートまたはジ（パラニトロフェニル）カーボネー
ト］で実施する。環化は、これらの任意の化合物並びに
広範囲の他の化合物で実施してもよい。

【００４６】スキームＩの特定例をスキームＩＡに示
す。これは、実施例６でさらに提供される化合物37.2の
ラセミ化合物、L-741,211の合成を示す。

【００４７】

【化１１】

【００４８】

【化１２】

【００４９】スキームIIは、ベンズオキサジン核の4-位
でアセチレン置換体を誘導する一方法を提供する。例え
ば、化合物６を金属化し、次いで亜鉛塩を添加する。He
ck反応に於いて、ＣuＩと錯体形成した触媒テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）を使用す
ると化合物７が得られる。

【００５０】

【化１３】

【００５１】スキームIIIは、Ｎ-含有複素環を有する4-
アセチレン基の置換を示す。Mannich反応は、複素環
（例えば、ピロリジン）とホルムアルデヒドの縮合反応
を包含する。末端炭素上の置換は、触媒としてＣuＩの
存在下で起こる。

【００５２】

【化１４】

【００５３】スキームIVは、式Ｉまたは式IIの化合物の
光学異性体の分割を示す。この実施例では、（-）カン
ファン酸が分割試薬である。他の広範な分割試薬が好適
であり、塩化O-メチルマンデル酸またはMosher試薬が挙
げられる。当業者にはいかにしてこのような異性体を分
離するかは自明である。

【００５４】スキームIV Ａは、特に、L-743,726の単離
に於けるL-741,211の分割を示す（スキームIVＡ及び実
施例６参照）。

【００５５】

【化１５】

【００５６】

【化１６】

【００５７】シクロプロピルアセチレンは、公知文献に
従ってスキームＶにより合成する［C.E.Hudsonら，J.A
m.Chem.Soc.，94,1158（1972）及びW.Schoberthら，Syn
thesis,703（1972）］。

【００５８】本発明の化合物は、抗ウイルス物質化合物
の製造及びスクリーニングアッセイの実施に有用であ
る。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウイルス
物質化合物用の優秀なスクリーニング素材である酵素変
異体を単離するのに有用である。さらに本発明の化合物
は、例えば、拮抗阻害によりHIV逆転写酵素に対する他
の抗ウイルス物質の結合部位を決定または検出するのに
有用である。従って本発明の化合物は、これらの目的の
為に販売されるべき市販品である。

【００５９】本発明の化合物は、HIV逆転写酵素の阻
害、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の感染の予防または
治療並びに、その結果生ずる病状（例えば、AIDS）の治
療に有用である。AIDSの治療またはHIVによる感染の予
防若しくは治療とは、HIV感染の広範囲な状態：症候性
及び非症候性の両方の、HIVに対して実際にまたは潜在
的に暴露した際のAIDS、ARC（AIDS関連複合性疾患）の
治療を含むものと定義されるが、これに限定されない。
例えば、本発明の化合物は、例えば、輸血、体液交換、
咬創、事故により針を突き刺したり、または外科手術時
に患者の血液に暴露することなどによって過去にHIVに
暴露した疑いが持たれた後のHIV感染の治療に有用であ
る。

【００６０】本発明の化合物の特に都合の良い点は、他
の抗ウイルス物質、例えば、L-697,661、3-（［（4,7-
ジクロロ-1,3-ベンズオキサゾール-2-イル)メチル]アミ
ノ)-5-エチル-6-メチルピリジン−2（1H）-オン；L-69
6,229、3-［2-（1,3-ベンズオキサゾール-2-イル）エチ
ル］-5-エチル-6-メチル-ピリジン-2（1H）-オン；また
はAZTに対し耐性を得ているHIV逆転写酵素に対しても、
強力に阻害できるということである。

【００６１】これらの目的に関して、本発明の化合物
は、経口的、非経口的（皮下注射、静脈、筋肉内、胸骨
内注射または注入方法）、吸入スプレーによりまたは、
直腸的に、慣用の無毒の医薬的に許容可能なキャリヤ、
アジュバント及びビヒクルを含む単位投与配合物で投与
し得る。

【００６２】従って、本発明の化合物により、HIV感染
及びAIDSを治療するための方法及び医薬組成物が提供さ
れる。治療方法としては、このような治療の必要な患者
に、本発明の化合物の治療的有効量と医薬的なキャリヤ
を含む医薬組成物を投与することを包含する。

【００６３】これらの医薬組成物は、経口-投与可能な
懸濁液または錠剤；鼻腔スプレー；滅菌注射可能な製剤
（例えば、滅菌の注射可能な水性若しくは油性の懸濁液
または坐薬）の形であってもよい。

【００６４】懸濁液として経口投与する場合、これらの
化合物は、医薬配合物の分野で公知の方法により製造
し、嵩高くするために微結晶セルロース、懸濁剤として
アルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤として
メチルセロース及び公知の甘味料/フレーバー付与剤を
含み得る。迅速に放出する錠剤として、これらの化合物
は当業界で公知の微結晶セルロース、リン酸二カルシウ
ム、スターチ、ステアリン酸マグネシウム及びラクトー
ス及び/または他の賦形剤、バインダー、増量剤、崩壊
剤、希釈剤及び潤滑剤を含み得る。

【００６５】鼻腔エーロゾルまたは吸入により投与する
際、これらの化合物は医薬配合物の業界で公知の方法に
より製造し、ベンジルアルコールまたは他の好適な防腐
剤、生体利用性を促進するための吸収促進剤、フルオロ
カーボン及び/または当業界で公知の他の溶解剤または
分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として製造し得
る。

【００６６】注射可能な溶液または懸濁液は、当業界で
公知の方法に従って、好適な無毒の、非経口的に許容可
能な希釈剤または溶媒（例えば、マンニトール、1,3-ブ
タンジオール、水、リンガー液若しくは等張の塩化ナト
リウム溶液）または好適な分散若しくは湿潤及び懸濁剤
［例えば、滅菌した口当たりのよい不揮発性油（例え
ば、合成モノまたはジグリセリド）及び脂肪酸（例え
ば、オレイン酸）］を使用して配合し得る。

【００６７】坐薬の形で直腸的に投与する場合、これら
の組成物は、常温では固体であるが、直腸内では薬剤を
放出するために液化及び/または溶解する好適な非刺激
性の賦形剤（例えば、ココアバター、合成グリセリドエ
ステルまたはポリエチレングリコール）と薬剤を混合す
ることにより製造し得る。

【００６８】本発明の化合物は、数回の服用量に分けて
１〜100mg/体重１kgの投与範囲でヒトに経口投与し得
る。数回の服用量に分けて経口的に0.1〜10mg/体重１kg
の投与範囲で投与するのが好ましい。あるいは、数回の
服用量に分けて経口的に0.1〜20mg/体重１kgの投与範囲
で投与してもよい。ヌクレオシド類似体を併用する治療
に関しては、本発明の化合物は、数回の服用量に分けて
0.1〜20mg/体重１kgの範囲で経口投与するのが好まし
く、ヌクレオシド類似体は、数回の服用量に分けて50mg
〜５g/体重１kgの範囲で経口投与するのが好ましい。し
かしながら、任意の特別な患者に対しての特定の投与レ
ベル及び投与頻度は、使用する特定の化合物の活性、代
謝安定性、化合物の作用持続性、年令、体重、体調、性
別、規定食、投与モード及び時間、排泄速度、薬剤の組
み合わせ、特定の状態の重篤度並びに治療を受ける宿主
に依存して変動し得る。

【００６９】本発明は、AIDSの治療に有用な１種以上の
薬剤とHIV逆転写酵素阻害剤化合物を組み合わせること
も目的とする。例えば、本発明の化合物は、以下の表に
示すようなAIDS抗ウイルス物質、イムノモジュレータ
ー、抗感染薬またはワクチンの好適量と組み合わせて、
暴露前及び/または暴露後段階で効果的に投与し得る。

【００７０】

【表１４】

【００７１】

【表１５】

【００７２】

【表１６】

【００７３】

【表１７】

【００７４】

【表１８】

【００７５】

【表１９】

【００７６】本発明の化合物とAIDS抗ウイルス物質、イ
ムノモジュレーター、抗-感染剤またはワクチンとの組
み合わせの範囲は、上記表のリストに限定されないが、
本質的にAIDSの治療に有用な任意の医薬組成物との任意
の組み合わせを包含する。例えば、式Ｉまたは式IIの化
合物は、HIV逆転写酵素に対して既知の生理活性を有す
るヌクレオシド類似体と併用して好適に投与し得る。好
適なヌクレオシド類似体は通常、連鎖停止剤であり、AZ
T、ddC、ddI、D4T、HEPT及び3'-フルオロ-2',3'-ジデオ
キシチミジンが挙げられる。

【００７７】AZTは、J.P.Horwitzら，J.Org.Chem.29,20
76(1964)；R.P.Glinskiら,J.Org.Chem.38,4299(1973)；
C.K.Chuら,Tetrahedron Letters 29,5349(1988)に記載
の方法により合成する。AIDSの治療に於いて治療薬とし
てAZTの投与は、米国特許第4,724,232号に開示されてい
る。

【００７８】化合物ddCは、J.P.Horwitzら，J.Org.Che
m.32,817(1967);R.Marumoto,Chem.Pharm.Bull.22,128(1
974);及びT.-S.Linら,J.Med.Chem.30,440(1987)に記載
の方法により合成する。

【００７９】D4Tは、Herdewijn,Pら,J.Med.Chem.30,127
0(1987)に記載の方法により合成する。

【００８０】HEPTは、Miyasaka,Tら、J.Med.Chem.32,250
7(1989);及びA.Rosowsky,J.Med.Chem.24,1177(1981)に
記載の方法により合成する。ddC、ddI及びAZTの合成
は、欧州特許第484071号にも開示されている。

【００８１】化合物3'-フルオロ-2',3'-ジデオキシチミ
ジンは、Herdewijn,Pら,J.Med.Chem.30,1270(1987)に記
載の方法により合成する。化合物L-735,524は、N-(2(R)
-ヒドロキシ-1(S)-インダニル)-2(R)-フェニルメチル-4
-(S)ヒドロキシ-5-(1-(4-(3-ピリジルメチル)-2(S)-N'-
(t-ブチルカルボキサミド)-ピペラジニル))-ペンタンア
ミドまたは医薬的に許容可能なその塩である。L-697,66
1、即ち"661"は、3-([4,7-ジクロロ-1,3-ベンズオキサ
ゾール-2-イル)メチル]-アミノ)-5-エチル-6-メチル-ピ
リジン-2(1H)-オンである。L-696,229は、3-[2-(1,3-ベ
ンズオキサゾール-2-イル)-エチル]-5-エチル-6-メチル
-ピリジン-2(1H)-オンである。L-697,661及びL-696,229
の合成は、本明細書中参照として含まれる欧州特許第48
4071号及び同第462800号に開示されている。

【００８２】好ましい組み合わせは、HIVプロテアーゼ
の阻害剤を任意に含む、L-743,726の同時、間欠または
交互治療である。組み合わせの任意の第三成分は、HIV
逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤（例えば、AZT、ddCま
たはddI）である。HIVプロテアーゼの好ましい阻害剤
は、L-735,524である。HIV逆転写酵素の他の好ましい阻
害剤としては、L-697,661が挙げられる。これらを併用
すると、HIVの蔓延を制限する相乗効果がある。好まし
い組み合わせとしては、（１）L-743,726とL-735,524、及び場合によりL-697,66
1、AZT、ddIまたはddCの任意のものとの組み合わせ；（２）L-743,726と、L-697,661、AZT、ddIまたはddCの
任意のものとの組み合わせが挙げられる。これらの組み
合わせの医薬的に許容可能な塩も挙げられる。

【００８３】

【実施例】実施例１（+/-）4-（1,1,1-トリフルオロメチル）-4-（1-ブテン
-4-イル）-6-クロロ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1 -ベンズオキ
サジン-2-オン；（化合物15）段階Ａ：N-（4-クロロフェニル）-2,2-ジメチルプロパ
ンアミドオーバーヘッドスターラーを備えた5Lの三つ首丸底フラ
スコに、4-クロロアニリン（127.57g,1mol）、CHCl₃（1
200mL）及び飽和Na₂CO₃水溶液（1200mL）を添加した。
このフラスコにもう１個フラスコをつけ、2,2-ジメチル
プロパノイルクロリド（129mL,1.05mol）を充填した。
酸クロリドを激しく撹拌した混合物に１時間で滴下添加
した。得られた混合物をさらに23時間、周囲温度で撹拌
した。混合物から生成物が幾らか白色結晶として分離し
た。これらの結晶を濾過して集めた。濾液を分液漏斗に
移し、層分離した。クロロホルム層を水及び塩水で洗浄
した。脱水（MgSO₄）、濾過及び溶媒を真空除去する
と、追加の生成物が得られた。２種類の生成物を混合
し、沸騰EtOAc-ヘキサンから再結晶すると、白色結晶質
固体のN-（4-クロロフェニル）-2,2-ジメチルプロパン
アミド（185.6g）が得られた。

【００８４】段階Ｂ：1-（2-アミノ-5-クロロフェニ
ル）-2,2,2-トリフルオロエタノンオーバーヘッドスターラー、アルゴンインレット及び50
0mLのオーブン乾燥した滴下漏斗を備えた、オーブン乾
燥した、3Lの三つ首丸底フラスコに、N-（4-クロロフェ
ニル）-2,2-ジメチルプロパンアミド（100g,472mmol）
及び乾燥THF（1L）を添加した。この溶液を氷浴で０℃
に冷却し、滴下漏斗にｎ-ブチルリチウム（ヘキサン中
2.5M溶液の387mL,968mmol）を入れた。ｎ-ブチルリチウ
ム溶液を、温度を＋５℃以下に保持しながらゆっくりと
１時間でアミド溶液に滴下添加した。得られた溶液を０
℃で１時間エージングすると、橙色の沈澱が形成した。
この混合物に1,1,1-トリフルオロ酢酸エチル（115mL,96
8mmol）を１時間で滴下添加した。得られた透明溶液を
さらに30分間エージングした。反応を５%HCl水溶液で停
止した。混合物をEtOAc 1Lで希釈し、層分離した。有機
相を塩水で洗浄し、脱水（MgSO₄）、濾過して真空濃縮
すると、黄色オイル（160g）が得られた。この物質を3N
HCl水溶液（1L）に懸濁させ、溶液を還流下24時間加熱
した。冷却した溶液をEtOAc（1L）で希釈し、混合物を
濃NH₄OHで塩基性にした。層分離し、有機相を塩水で洗
浄、脱水（MgSO₄）し、濾過して真空濃縮し、シリカゲ
ル（1.5kg）のクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン
中15%EtOAc）にかけた。クロマトグラフィーで得られた
物質を沸騰ヘキサンから再結晶すると、純粋な1-（2-ア
ミノ-5-クロロフェニル）-2,2,2-トリフルオロエタノン
（57g,54%）が薄黄色結晶として得られた。融点91〜92
℃.¹ H-NMR（CDCl₃）：δ6.46（br s,2H）,6.69（d,1H,J=9.
2Hz）,7.32（dd,1H,J=2.4,9.2Hz）,7.70（d,1H,J=2.4H
z）.段階Ｃ：（+/-）-2-（2-アミノ-5-クロロフェニル）-1,
1,1-トリフルオロ-5-ヘキセン- 2-オール撹拌棒、アルゴンインレット、滴下漏斗及び還流コンデ
ンサをつけたオーブン乾燥した300mLの三つ首の丸底フ
ラスコに、マグネシウム（削り屑，3.03g,125mmol）及
び乾燥THF（75mL）を添加した。この十分に撹拌した混
合物に、4-ブロモ-1-ブテン（12.0mL,118.21mmol）を緩
やかな還流を保持するような速度で添加した。添加終了
時、混合物を30分間エージングし、次いで氷浴中０℃に
冷却した。この十分に撹拌した溶液に、THF（35mL）中
の1-（2-アミノ-5-クロロフェニル）-2,2,2-トリフルオ
ロエタノン（5.00g,22.36mmol）を30分で滴下添加し
た。冷却浴を外し、混合物を周囲温度で20時間撹拌し
た。反応液をEtOAc及び10%クエン酸水溶液で希釈した。
この混合物を４時間撹拌した。層を分離し、有機相をNa
HCO₃水溶液及び塩水で洗浄した。脱水（MgSO₄）し、濾
過し、溶媒を真空濃縮し、シリカゲル（300g）のクロマ
トグラフィー（溶離液：ヘキサン中15%EtOAc）にかける
と、（+/-）2-（2-アミノ-5-クロロフェニル）-1,1,1-
トリフルオロ-5-ヘキセン-2-オール（4.80g）が黄色固
体で得られた。

【００８５】段階Ｄ：(+/-)4-（1,1,1-トリフルオロメ
チル）-4-（1-ブテン-4-イル)-6-クロロ-1,4-ジヒドロ-
2H -3,1-ベンズオキサジン -2-オン撹拌棒、アルゴンインレット及び還流コンデンサをつけ
た200mLの丸底フラスコに、（+/-）2-（2-アミノ-5-ク
ロロフェニル）-1,1,1-トリフルオロ-5-ヘキセン-2-オ
ール（4.80g,17.16mmol）、1,1'-カルボニルジイミダゾ
ール（13.91g,85.81mmol）及び乾燥THF（75mL）を添加
した。この混合物を60℃で18時間加熱した。冷却した反
応混合物をEtOAcで希釈し、H₂O（3×200mL）及び塩水
（250mL）で洗浄した。脱水（MgSO₄）、濾過し、溶媒を
真空除去し、次いで沸騰EtOAc-ヘキサンから再結晶する
と、白色結晶質固体の(+/-)4-（1,1,1-トリフルオロメ
チル）-4-（1-ブテン-4-イル)-6-クロロ-1,4-ジヒドロ-
2H-3,1-ベンズオキサジン-2-オン（3.22g）が得られ
た。融点165〜166℃.¹ H-NMR（CDCl₃）：δ1.99（m,1H）,2.09-2.40（m,3H）,
5.00（d,1H,J=1.4Hz）,5.03（dd,1H,J=1.4,7.9）,5.78
（m,1H）,6.85（d,1H,J=8.6Hz）,7.21（br s,1H）,7.35
（dd,1H,J=2.2,8.6Hz）,9.63（br s,1H）.実施例２（+/-）6-クロロ-4-エチニル-4-（1,1,1-トリフルオロ
メチル）-1,4-ジヒドロ-2H -3,1-ベンズオキサジン -2-オ
ン（化合物26）段階Ａ：2-（2-アミノ-5-クロロフェニル）-1 ,1,1-トリ
フルオロ-3-ブチン-2-オール滴下漏斗、アルゴンインレット、撹拌棒及びデジタル温
度計を備えた500mLの三つ首丸底フラスコに、臭化エチ
ニルマグネシウム（ヘキサン中0.5M;268mL,134mmol）を
充填し、次いで−78℃に冷却した。THF（50mL）中の1-
（2-アミノ-5-クロロフェニル）-2,2,2-トリフルオロエ
タノン（6.0g,26.8mmol）の添加は温度を＜−55℃に保
持しながら15分後に完了した。反応混合物を室温にゆっ
くりと暖めた後、16時間撹拌した。濃赤色溶液を、飽和
塩化アンモニウム水溶液（60mL）を滴下添加することに
より−５℃で停止した。酢酸エチル抽出、次いで10%ク
エン酸、飽和重炭酸ナトリウム、水及び塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで脱水、濾過及び溶媒蒸発後、粗な生成
物（8.5g）が得られた。フラッシュクロマトグラフィー
（15-20%酢酸エチル:ヘキサン）で精製すると、純粋な2
-（2-アミノ-5-クロロフェニル）-1,1,1-トリフルオロ-
3-ブチン-2-オール（薄茶色オイル5g,収率75%）が得ら
れた。

【００８６】段階Ｂ：（+/-）6- クロロ-4-エチニル-4 -
（1,1,1-トリフルオロメチル）-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-
ベンズオキサジン-2-オン 2-（2-アミノ-5-クロロフェニル）-1,1,1-トリフルオロ
-3-ブチン-2-オール（5.0g,THF225mL中20.0mmol）のTHF
溶液を1,1'-カルボニルジイミダゾール（13.0g,80.0mmo
l）で処理し、油浴中60℃で17時間加熱した。THFを真空
除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、10%クエン酸、重
炭酸ナトリウム、水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で脱水した。濾過及び真空蒸発後、粗な生成物（3.6g）
を単離し、酢酸エチル:ヘキサンから再結晶した。生成
物（+/-）6-クロロ-4-エチニル-4-（1,1,1-トリフルオ
ロメチル）-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-
オンを白色結晶質固体として単離した（3.22g,収率58.4
%）。融点226-227℃.¹ H-NMR（CDCl₃＋極少量のDMSO）：δ3.16（s,1H）,6.98
（d,J=3.3Hz,1H）,7.35（m,1H）,7.51（s,1H）,10.66
（s,1H）.実施例３（+/-）6-クロロ-4-（1,1,1-トリフルオロメチル）-4-
［（3-（1-ピロリジニル)) -1-プロピニル］-1,4-ジヒド
ロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-オン（化合物7）（+/-）6-クロロ-4-エチニル-4-（1,1,1-トリフルオロ
メチル）-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-オ
ン（150mg,0.544mmol）、ピロリジン（52.2μL,0.626mm
ol）、パラホルムアルデヒド（20.5mg,0.681mmol）、酢
酸（31.1μL,0.544mmol）及び塩化銅（Ｉ）（20.5mg,3.
5mlジオキサン中0.207mmol）のジオキサン溶液を油浴中
50℃で約２時間加熱した。反応混合物を2N HCl中に注い
で停止し、酢酸エチルで抽出した。水層を固体炭酸カリ
ウムで中和し、酢酸エチル（3×）で抽出した。混和し
た抽出液を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水
すると、粗な生成物（140mg）が得られた。シリカゲル
のクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル:ヘキサンか
ら再結晶すると、結晶質の（+/-）6-クロロ-4-（1,1,1-
トリフルオロメチル）-4-［（3-（1-ピロリジニル))-1-
プロピニル］-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-
2-オン（89mg,収率46%）が得られた。融点160-161℃
（分解）.¹ H-NMR（CDCl₃）:δ1.85-1.89（m,4H）,2.68-2.71（m,4
H）,3.67（s,1H）,6.88(d,J=8.55Hz,1H）,7.40（dd,J=
2.19,8.54Hz,1H）,7.55（s,1H）,9.45（s,1H）.（+/-）6-クロロ-4-（2-シアノフェニル）エチニル-4-
（1,1, 1-トリフルオロメチル）-1,4-ジヒドロ-2H-3 ,1-
ベンズオキサジン-2-オン（化合物２）乾燥THF（3mL）中の6-クロロ-4-エチニル-4-（1,1,1-ト
リフルオロメチル）-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキ
サジン-2-オン（138mg,0.5mmol）溶液を−78℃で撹拌し
た。この溶液にヘキサン中ｎ-ブチルリチウム2.5Mの0.4
mL（1.0mmol）を添加した。アニオンを−78℃で10分間
エージングし、ZnCl₂（エーテル中1M溶液,1mL）を添加
した。反応混合物を−78℃で15分間撹拌し、氷浴を除去
し、混合物を30分かけて０℃にゆっくり暖めた。反応混
合物に、THF（2mL）中の2-ヨウ化ベンゾニトリル（149m
g,0.65mmol）、次いでテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム(0)（56mg,0.05mmol）を添加した。反
応を室温に放温し、15時間撹拌した。反応混合物を2N H
Cl（10mL）で停止し、EtOAc（2×200mL）で抽出し、混
和した抽出液をH₂O、塩水で洗浄し、MgSO₄で脱水した。
溶媒を除去すると、オイル（195mg）が得られた。これ
をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサ
ン中20%EtOAc）にかけると、未反応の出発物質（60mg）
及び結合した生成物（35mg）が得られた。生成物をエー
テルで粉砕すると、（+/-）6-クロロ-4-（2-シアノフェ
ニル）エチニル-4-（1,1,1-トリフルオロメチル）-1,4-
ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-オン（25mg）が
得られた。融点245-246℃．FAB.MS Ｍ＋１＝377 m/e.¹ H-NMR（CDCl₃）：δ6.82-6.85（d,J=8.5Hz,1H）,7.40-
7.44（dd,J=2.1,8.5Hz,1H）,7.56-7.79（m,5H）,8.00
（s,1H）.実施例４（+/-）4-（1-クロロ-1,1-ジフルオロメチル）-4-（2-
フェニルエチニル）-6-クロロ-1,4-ジヒドロ-2H- 3,1-ベ
ンズオキサジン-2-オン（化合物５）段階Ａ：1-（2-アミノ-5-クロロフェニル）-2 -クロロ-
2,2-ジフルオロエタノン磁気撹拌棒、アルゴンインレット及び100mLのオーブン
乾燥した滴下漏斗をつけた、オーブン乾燥した、300mL
の三つ首丸底フラスコに、N-（4-クロロフェニル）-2,2
-ジメチル-プロパンアミド（10g,47.2mmol）及び乾燥TH
F（100mL）を添加した。この溶液を氷浴で０℃に冷却
し、滴下漏斗にｎ-ブチルリチウム（ヘキサン中2.5M溶
液の38.7mL,96.8mmol）を充填した。ｎ-ブチルリチウム
溶液をアミド溶液に温度を＋５℃未満を保持しながら、
1時間でゆっくりと滴下添加した。得られた溶液を０℃
で１時間エージングし、この間に橙色沈澱が形成した。
この混合物に、1-クロロ-1,1-ジフルオロ酢酸エチル（1
0.2mL,96.8mmol）を15分で滴下添加した。得られた透明
溶液をさらに30分間エージングした。反応を５%HCl水溶
液で停止した。混合物をEtOAc（1L）で希釈し、層分離
した。有機相を塩水で洗浄し、脱水（MgSO₄）し、濾過
して真空濃縮すると、黄色オイル（160g）が得られた。
この物質を3N HCl水溶液（200mL）に懸濁させ、溶液を
還流下24時間加熱した。冷却した溶液をEtOAc（500mL）
で希釈し、混合物を濃NH₄OHで塩基性にした。層を分離
し、有機相を塩水で洗浄し、脱水（MgSO₄）し、濾過
し、真空濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶
離液：ヘキサン中15%EtOAc）にかけた。クロマトグラフ
ィーで得られた物質を沸騰ヘキサンから再結晶すると、
薄黄色結晶の純粋な1-（2-アミノ-5-クロロフェニル）-
2-クロロ-2,2-ジフルオロエタノン（5.5g）が得られ
た。融点55-56℃.¹ H-NMR（CDCl₃）：δ6.43（br s,2H）,6.69（d,1H,J=9.
0Hz）,7.31（dd,1H,J=2.4,9.0Hz）,7.80（d,1H,J=2.4H
z）.段階Ｂ：（+/-）2-（2-アミノ-5-クロロフェニル）-4-
フェニル-1-クロロ-1,1-ジフルオロ-3-ブチン-2-オール撹拌棒、アルゴンインレット、還流コンデンサ及びセプ
タムをつけた、オーブン乾燥した、100mLの三つ首丸底
フラスコに、エチニルベンゼン（2.13g,20.83mmol）、
乾燥THF（50mL）及び臭化エチルマグネシウム（エーテ
ル中3.0M溶液の6.94mL）を添加した。この混合物を周囲
温度で２時間エージングし、THF（6mL）中の1-（2-アミ
ノ-5-クロロフェニル）-2-クロロ-2,2-ジフルオロエタ
ノン（1.00g,4.17mmol）溶液をシリンジで添加した。得
られた橙-赤色溶液を周囲温で21.5時間撹拌した。反応
を1N HCl（50mL）を添加して停止し、EtOAcで希釈し
た。この溶液を濃NH₄OHで塩基性にし、層分離した。有
機相を水及び塩水で洗浄した。脱水（MgSO₄）、濾過、
溶媒を真空除去し、次いでシリカゲルのクロマトグラフ
ィー（溶離液：ヘキサン中20%EtOAc)にかけると、黄白
色固体の（+/-）2-（2-アミノ-5-クロロフェニル）-4-
フェニル-1-クロロ-1,1-ジフルオロ-3-ブチン-2-オール
（1.02g）が得られた。

【００８７】¹H-NMR（CDCl₃）：δ4.42（br s,2H）,5.1
0（br s,1H）,6.65（d,1H,J=8.5Hz）,7.15（dd,1H,J=2.
4,8.5Hz）,7.38（m,3H）,7.55（m,2H）,7.70（d,J=2.4H
z）．段階Ｃ：（+/-）4-（1-クロロ-1,1-ジフルオロメチル）
-4-（2- フェニル-エチニル）-6 -クロロ-1,4-ジヒドロ-2
H-3,1-ベンズオキサジン-2-オン撹拌棒、還流コンデンサー及びアルゴンインレットをつ
けた100mLの丸底フラスコに、（+/-）2-（2-アミノ-5-
クロロフェニル）-4-フェニル-1-クロロ-1,1-ジフルオ
ロ-3-ブチン-2-オール（0.81g，2.37mmol）、乾燥THF
（25mL）及び1,1'-カルボニルジイミダゾール（1.919
g，11.84mmol）を添加した。この溶液を60℃で20時間加
熱した。冷却した反応混合物をEtOAcで希釈し、0.5N HC
l、H₂O及び塩水で洗浄した。脱水（MgSO₄）、濾過及び
溶媒を真空除去すると、オイル（890mg）が得られた。
この物質をシリカゲル（80g）のクロマトグラフィー
（溶離液：ヘキサン中20%EtOAc）にかけた。クロマトグ
ラフィーで得られた物質を沸騰EtOAc-ヘキサンから再結
晶させると、白色針状晶の（+/-）4-（1-クロロ-1,1-ジ
フルオロメチル）-4-（2-フェニル-エチニル）-6-クロ
ロ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-オン（50
7mg，58%）が得られた。融点：154-155℃．¹ H-NMR（CDCl₃）δ6.89（d,1H,J=8.4Hz），7.35-7.48
（m,4H），7.56（m,2H），7.64（br s,1H），9.19（br
s,1H）．実施例５（-）6-クロロ-4-フェニルエチニル-4-トリフルオロメ
チル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-オン
（化合物４）段階Ａ：2-（2-アミノ-5-クロロフェニル）-4 -フェニル
-1,1,1-トリフルオロ-3-ブチン-2-オール −78℃で、THF（50mL）中のフェニルアセチレン（0.044
mol）及びヘキサン中のｎ-ブチルリチウムの2.5N溶液の
17.2mL（0.043mol）から製造したリチオ化フェニルアセ
チリド溶液を、臭化マグネシウムエテレート（11.4g，
0.044mol）で５分間処理した。混合物を−20℃まで放温
し、アルゴン下で30分間撹拌した。混合物を−60℃に冷
却し、THF（25mL）中、当量の臭化マグネシウムエテレ
ート（2.8g,0.011mol）で予め錯体形成した1-（2-アミ
ノ-5-クロロフェニル）-2,2,2-トリフルオロメチルエタ
ノン（2.5g,0.011mol）を含む溶液を添加した。この反
応混合物を15℃で１時間撹拌し、０℃に冷却し、飽和塩
化アンモニウム溶液及び水の各々30mLの混合物を滴下添
加して処理した。この混合物をエチルエーテル（2×100
mL）で抽出し、混和した有機相を塩水で洗浄し、MgSO₄
で脱水した。脱水剤及び溶媒を除去すると、オイル（６
g）が残り、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグ
ラフィー（ヘキサン中20%EtOAc）にかけると、2-（2-ア
ミノ-5-クロロフェニル）-4-フェニル-1,1,1-トリフル
オロ-3-ブチン-2-オール（2.5g）が得られた。

【００８８】¹H-NMR（CDCl₃）：δ4.63（br s,3H）,6.6
9（d,J=8.5Hz,1H）,7.15（d,J=2Hz,1H）,7.17（d,J=2H
z,1H），7.35-7.44（m,3H）,7.53-7.56（m,2H）,7.66
（d,J=2Hz,1H）．FAB MS Ｍ＋Ｈ＝326 m/e.段階Ｂ：（±）6-クロロ-4-フェニルエチニル-4-トリフ
ルオロメチル-1, 4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-
2-オン（化合物12）乾燥THF（300mL）中の2-（2-アミノ-5-クロロフェニ
ル）-4-フェニル-1,1,1-トリフルオロ-3-ブチン-2-オー
ル（2.0g,6.1mmol）及び1,1'-カルボニルジイミダゾー
ル（11.0g,12.0mmol）溶液をアルゴン下55℃で24時間撹
拌した。溶媒をロタリーエバポレーターで除去し、残渣
をエーテル200mLと水400mLに分配した。層を分離し、も
う一度エーテルで水層を抽出した。混和したエーテル抽
出液を10%クエン酸（2×200mL）、次いで塩水で洗浄
し、MgSO₄で脱水した。脱水剤及び溶媒を除去すると、
粗な表記化合物がオイル状で得られた（1.5g,70%）。エ
ーテル-ヘキサンで粉砕すると、白色固体の（±）6-ク
ロロ-4-フェニルエチニル-4-トリフルオロメチル-1,4-
ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-オン（875mg）が
得られた。137℃で少し融解し、147℃で透明になった。

【００８９】¹H-NMR（CDCl₃）：δ6.92（d,J=8Hz,1
H），7.30-7.49（m,4H），7.58-7.65（m,3H），8.99
（s,1H）．段階Ｃ：6-クロロ-1-（1S）-カンファノイル-4-フェニ
ルエチニル-4 -トリフルオロメチル-1 ,4-ジヒドロ-2H-3,
1-ベンズオキサジン-2-オン乾燥ジクロロメタン（60mL）中の（±）6-クロロ-4-フ
ェニルエチニル-4-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2
H-3,1-ベンズオキサジン-2-オン（2.24g，6.37mmol）、
4-ジメチルアミノピリジン（0.10g，0.8mmol）及び
（-）カンファニル酸クロリド（2.07g，9.55mmol）のア
ルゴン下、氷浴中撹拌溶液に、トリエチルアミン（2.22
mL，15.9mmol）を添加した。冷却浴を除去し、反応を室
温で進行させた。薄層クロマトグラフィー（SiO₂，CHCl
₃中４%EtOAc）により反応完了を認めたとき、溶液をCHC
l₃（200mL）で希釈し、10%クエン酸で２回、次いで塩水
で洗浄した。脱水（MgSO₄）し、溶媒をロータリーエバ
ポレーターで除去し、泡状残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィー（CHCl₃）にかけた。オイル状の6-クロロ-1-
（1S）-カンファノイル-4-フェニルエチニル-4-トリフ
ルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-
2-オンのジアステレオマーＩ（575mg）が得られた。

【００９０】¹H-NMR（CDCl₃）：δ0.85（s,3H），1.08
（s,3H），1.22（s,3H），1.73−1.85（m,1H），1.92-
2.08（m,1H），2.50-2.67（m,2H），7.30-7.79（m,8
H）．これを混合した画分1.52g（ジアステレオマーＩ及びI
I）について実施した。連続して溶離すると、表記化合
物のゆっくり移動する方のジアステレオマー（II）（68
0mg）が得られ、これをエーテル/ヘキサン混合物で粉砕
すると、白色針状晶の塊が得られた。融点177-178.5
℃．¹ H-NMR（CDCl₃）：δ0.83（s,3H），1.12（s,3H），1.2
3（s,3H），1.73-1.86（m,1H），1.93-2.06（m,1H），
2.50-2.63（m,2H），7.38-7.51（m,4H），7.49-7.62
（m,2H），7.72（d,J=9Hz,1H），7.76（d,J=2Hz,1H）．フラッシュクロマトグラフィーからの異性体混合物（1.
52g）をエーテル（75mL）中に溶解し、溶液をヘキサン
（50mL）で希釈し、次いで異性体IIの結晶一片を核とし
て添加した。ゆっくりと結晶化させると、さらに異性体
II（385mg）が得られ、これをエーテル/ヘキサンから再
結晶させると、HPLCにより＞96%ジアステレオマー的に
純粋な物質が得られた。

【００９１】段階Ｄ：（-）6-クロロ-4-フェニルエチニ
ル-4-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズ
オキサジン- 2-オン 6-クロロ-1-（1S）-カンファノイル-4-フェニルエチニ
ル-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロ-4（H）-3,1-ベ
ンズオキサジン-2-オン（53mg,0.10mmol）の結晶状のジ
アステレオマー（II）を2-プロパノール（8mL）中、ア
ルゴン雰囲気下45℃で溶解した。この溶液に、K₂CO₃の1
0%水溶液（0.27mL）を添加した。10分間撹拌し、この間
に出発物質は全部消費された（TLC,SiO₂,CHCl₃中4%EtOA
c）。溶液を真空濃縮し、残渣をエーテル中に溶解させ
た。0.1N HCl及び塩水で洗浄後、エーテル溶液を脱水
（MgSO₄）し、濾過し、真空で蒸発させるとオイル状固
体が得られた。これをシリカゲルのクロマトグラフィー
（溶離液：ヘキサン中５%2-プロパノール）で精製し
た。（-）6-クロロ-4-フェニルエチニル-4-トリフルオ
ロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-オ
ンがエーテル/ヘキサンから白色針状晶として得られ
た。融点178-179℃. ［α］_D ²⁰＝−92.5°（CHCl₃,ｃ＝0.0012g/mL）;¹H-NMR
（CDCl₃）；δ6.87（d,J=8.5Hz,1H），7.37-7.50（m,4
H），7.56-7.63（m,3H），8.60（s,1H）．段階Ｅ：（+）6-クロロ-4-フェニルエチニル-4 -トリフ
ルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-
2- オン（化合物３）（+）6-クロロ-4-フェニルエチニル-4-トリフルオロメ
チル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-オンを
段階Ｄの方法に従って、段階Ｃの非-結晶質生成物ジア
ステレオマーＩから製造した。融点178-179℃. ［α］_D ²⁰＝＋87.6°（CHCl₃,ｃ＝0.0050g/mL）.¹ H-NMR（CDCl₃）：δ6.87（d,J=8.5Hz,1H），7.37-7.50
（m,4H），7.56-7.63（m,3H），8.60（s,1H）．実施例６（-）6-クロロ-4-シクロプロピルエチニル-4-トリフル
オロメチル-1, 4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-
オン（L-743,726, 化合物37.2）及び（+ ）6-クロロ-4-シ
クロプロピルエチニル-4-トリフルオロメチル-1,4-ジヒ
ドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-オン（ L-743,725）段階Ａ：2-（2-アミノ-5-クロロフェニル）-4 -シクロプ
ロピル-1,1,1-トリフルオロ-3-ブチン-2-オールブロモマグネシウムシクロプロピルアセチリドの溶液
を、THF（250mL）中のシクロプロピルアセチレン（23
g，0.348mol）からエーテル中の臭化エチルマグネシウ
ムの3.0M溶液（116mL，0.348mol）を１時間で滴下添加
して製造した。この溶液を０℃で１時間保持し、次いで
40℃で３時間保持した。再び０℃に冷却したこの溶液
に、1-（2-アミノ-5-クロロフェニル）-2,2,2-トリフル
オロメチルエタノン（15.56g，0.0696mol）を固体のま
ま、何回かに分けて５分で添加した。反応混合物を1.5
時間撹拌して０℃とした。反応を飽和塩化アンモニウム
水溶液（700mL）を滴下添加して０℃で停止した。混合
物を酢酸エチル（２×400mL）で抽出し、混和した有機
相を塩水で洗浄し、MgSO₄で脱水した。脱水剤及び溶媒
を除去すると黄色の固体が得られた。この物質を沸騰ヘ
キサン（終容量100mL）から再結晶すると、2-（2-アミ
ノ-5-クロロフェニル）-4-シクロプロピル-1,1,1-トリ
フルオロ-3-ブチン-2-オール（14.67g）が得られた。母
液を濃縮すると二次収量（2.1g）が得られた。融点153-
154℃．¹ H-NMR（CDCl₃）：δ0.84（m,2H），0.90（m,2H），1.3
8（m,1H），4.50（br s,3H），6.69（d,J=8.5Hz,1H），
7.13（dd,J=2.5,8.5Hz,1H），7.55（d,J=2.5Hz,1H）．段階Ｂ：（±）6-クロロ- 4-シクロプロピルエチニル -4-
トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H- 3,1-ベンズオキ
サジン-2-オン（L-741,211） THF（250mL）中の2-（2-アミノ-5-クロロフェニル）-4-
シクロプロピル-1,1,1-トリフルオロ-3-ブチン-2-オー
ル（15.00g，0.0518mol）及び1,1'-カルボニルジイミダ
ゾール（41.98g，0.259mol）溶液をアルゴン下、55℃で
24時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除
去し、残渣を酢酸エチル500mLと水400mLに分配した。層
を分離し、水相をもう一度酢酸エチルで抽出した。混和
した酢酸エチル抽出液をHCl２%水溶液（２×200mL）、
飽和NaHCO₃水溶液及び塩水で洗浄した。MgSO₄で脱水、
濾過及び溶媒を真空除去後、固体の表記化合物（16.42
g）が得られた。酢酸エチル-ヘキサンから再結晶する
と、分析的に純粋な白色結晶の（±）6-クロロ-4-シク
ロプロピルエチニル-4-トリフルオロメチル-1,4-ジヒド
ロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-オン（12.97g）が得ら
れた。融点178-180℃．¹H-NMR（CDCl₃）：0.85（m,2
H），0.94（m,2H），1.40（m,1H），6.81（d,J=8.5Hz,1
H），7.37（dd,J=2.5,8.5Hz,1H），7.49（d,J=2.5Hz,1
H），8.87（br s,1H）．段階Ｃ：6-クロロ-1-（1S）-カンファノイル-4-シクロ
プロピルエチニル-4-トリフルオロメチル -1,4-ジヒドロ
-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-オン乾燥ジクロロメタン（350mL）中の（±）6-クロロ-4-シ
クロプロピルエチニル-4-トリフルオロメチル-1,4-ジヒ
ドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-オン（12.97g,0.041m
ol）、4-ジメチルアミノピリジン（1.02g，0.0083mol）
及び（−）カンファン酸クロリド（14.22g，0.06556mo
l）を含む溶液に、アルゴン下、氷浴中撹拌しながら、
トリエチルアミン（22.84mL,0.164mol）を添加した。冷
却浴を除去し、反応を室温で進行させた。75分後、薄層
クロマトグラフィー（SiO₂，CHCl₃中４%EtOAc）により
反応が完了したことを判定した。溶液をCHCl₃（500mL）
で希釈し、10%クエン酸（２×）、水（１×）及び塩水
（１×）で洗浄した。脱水（MgSO₄）、濾過及び溶媒の
真空除去後、無色の泡が残った。この物質を沸騰ヘキサ
ン（200mL）中で粉砕した。室温まで冷却すると、所望
のジアステレオマーのカンファナートイミドが沈澱し
た。この固体をフリット上に集め、やや冷たいヘキサン
で洗浄し、真空乾燥すると、白色結晶の6-クロロ-1-（1
S）-カンファノイル-4-シクロプロピルエチニル-4-トリ
フルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジ
ン-2-オン（7.79g）が得られた。

【００９２】融点：164-165℃．HPLC純度：99.2% ＠25
4nm．¹ H-NMR（CDCl₃）：δ0.77（s,3H），0.86-0.96（m,4
H），1.08（s,3H），1.19（s,3H），1.44（m,1H），1.7
6（m,1H），1.95（m,1H），2.51（m,2H），7.42（dd,J=
2.4,9.0Hz，1H），7.63（m,2H）．段階Ｄ：（-）6-クロロ-4-シクロプロピルエチニル-4-
トリフルオロメチル -1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキ
サジン-2-オン（L-743,726，化合物37.2） 6-クロロ-1-（1S）-カンファノイル-4-シクロプロピル
エチニル-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロ-4（H）-
3,1-ベンズオキサジン-2-オン（7.50g，0.01512mol）を
アルゴン雰囲気下、60℃でｎ-ブタノール（150mL）に溶
解した。この溶液に、1N HCl（10mL）を添加した。この
溶液を60℃で72時間保持した。混合物をNaHCO₃水溶液で
中和し、ｎ-ブタノールを真空除去した。残渣をTHF（15
0mL）に溶解し、室温で３時間、2N LiOH（50mL）で処理
した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水２回及び塩
水１回で洗浄した。脱水（MgSO₄）、濾過及び溶媒の真
空除去により、白色固体が得られた。この物質を熱ヘキ
サンから再結晶すると、白色結晶の（-）6-クロロ-4-シ
クロプロピルエチニル-4-トリフルオロメチル-1,4-ジヒ
ドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-オン（3.43g）が得ら
れた。

【００９３】融点131-132℃；［α］_D ²⁰＝−84.7°（CH
Cl₃，ｃ＝0.005g/mL）；¹H-NMR（CDCl₃）：δ0.85（m,2
H），0.94（m,2H），1.40（m,1H），6.81（d,J=8.5Hz,1
H），7.37（dd,J=2.5,8.5Hz，1H），7.49（d,J=2.5Hz,1
H），8.87（br s,1H）．段階Ｅ：（＋）6-クロロ- 4-シクロプロピルエチニル -4-
トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H- 3,1-ベンズオキ
サジン-2-オン（L-743,725）上記段階Ｃからの母液をシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液：ヘキサン中10%酢酸エチル）で精製
した。純粋な、望ましくないジアステレオマー（無色
泡）を段階Ｄに従って加水分解した。エナンチオマーの
ベンズオキサジノン、（＋）6-クロロ-4-シクロプロピ
ルエチニル-4-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,
1-ベンズオキサジン-2-オンが白色結晶で得られた。

【００９４】融点131-132℃；［α］_D ²⁰＝＋84.4°（CH
Cl₃，ｃ＝0.005g/mL）；¹H-NMR（CDCl₃）：δ0.85（m,2
H），0.94（m,2H），1.40（m,1H），6.81（d,J=8.5Hz,1
H），7.37（dd,J=2.5,8.5Hz,1H），7.49（d,J=2.5Hz,1
H），8.87（br s,1H）．逆転写酵素アッセイ本法では、dGTP及びポリr(C)・オリゴd(G)_12-18のＫｍ
値に於ける組換えHIV逆転写酵素（HIV RT_R）（または他
のRT）による酸-沈澱可能なcDNA中へのトリチウム化デ
オキシグアノシンモノホスフェートの取込みを測定す
る。本発明の阻害剤は、この取込みを阻害する。

【００９５】アッセイを、55mM Tris(pH 8.2)-30mM KCl
-30mM MgCl₂-1mM ジチオトレイトール-20μg rC:dG
_12-18(Pharmacia)/ml-8mM [³H]dGTP(New England Nucle
ar)-0.01% Triton X-100-50mM エチレングリコール-ビ
ス(β-アミノ-エチルエーテル)-N,N,N',N'-四酢酸(EGT
A)-1mg 牛血清アルブミン/ml中で実施した。37℃で60分
間インキュベーション後、酸-沈澱可能な物質を、セミ
オートマチック細胞ハーベスターを使用することにより
ガラスファイバフィルタ上で集めた。RTを含む微生物の
細胞抽出物をアッセイの直線範囲内に来るように希釈
し、阻害剤の存在下及び非-存在下で活性を測定した。
E.coli中で産生し精製したHIV-RTヘテロダイマーを対照
として使用した。結果を、50%阻害を与える阻害剤濃度
（IC₅₀wt）（ナノモル/リットル）として測定した。

【００９６】二重変異体アッセイ（dm）に関しては、A1
7RTをアッセイで使用した。A17RTは種々のアミノピリド
ン類に耐性である［Nunberg,J.H.ら，J.Virol.65，4887
（1991）］。結果をIC₅₀dm（ナノモル/リットル）とし
て測定した。

【００９７】細胞展着アッセイ細胞培地中でのHIVの展着の阻害を、Nunberg,J.H.ら，
J.Virol.65，4887（1991）に記載の方法により測定し
た。このアッセイに於いて、予め決定した接種材料を使
用してMT-4T-リンパ様細胞をHIV-1（他に記載しないか
ぎり野生型）で感染させ、培地を24時間インキュベート
した。この時点で、細胞＜１%が間接免疫蛍光検査法で
陽性であった。次いで細胞をよく洗浄し、96-ウエル培
地皿に分散させた。順次２倍希釈となる阻害剤をウエル
に添加し、培地をさらに３日間インキュベートした。感
染４日後、対照培地の細胞は100%感染した。HIV-1p24増
幅は、ウイルス展着に直接相関した。細胞培地の阻害濃
度は、少なくとも95%、即ちCIC₉₅だけ感染の展着を減少
させた阻害剤濃度（ナノモル/リットル）として定義し
た。

【００９８】化合物37.2の結果の概要Ａ．逆転写酵素アッセイ及び細胞展着アッセイ： WT K103N* Y181C DM RT-2 IC₅₀(μM) 0.002 0.030 0.008 0.085 80.8 CIC₉₅(μM) ＜0.006(N=2) 0.100 ＜0.025 0.400 N.D.Ｂ．医薬的データ： Rhesus:１mg/kg i.v.:ｔ_1/2＝210分. 10mg/kg p.o.(methocel):Ｃ_max＝4.4μM ＠2h O.B.＝
0.55 Ｃ_24h＝1.1μM (A.U.C.) 蛋白質結合：98.0% 通常ヒト血漿(HPLC法) ＊変異体K103N及びY181Cは、薬剤耐性HIV-1逆転写酵素
である。DMは、逆転写酵素アッセイに記載の如く二重変
異体である。RT-2はHIV-2の逆転写酵素である。

【００９９】相乗効果Ａ．HIV-感染MT-4細胞懸濁液の製造 MT細胞を、HIV-1株IIIbストックの1:1000希釈液を250,0
00/mlの濃度（最終125pg p24/ml;１日目に＜１%の細胞
が感染し、４日目に25〜100%の細胞が感染するのに十分
な量）で０日で感染させた。細胞を感染させて、以下の
培地：RPMI 1640(Whittaker BioProducts)、10%不活化
ウシ胎児血清、4mM グルタミン(Gibco Labs)及び1:100
ペニシリン-ストレプトマイシン(Gibco Labs)で生長さ
せた。

【０１００】混合物を、５%CO₂雰囲気中、37℃で一晩イ
ンキュベートした。

【０１０１】Ｂ．阻害剤での処理併用製剤（表Ｓ参照）のナノモル濃度範囲のマトリック
スを調製した。１日目に、阻害剤125μlのアリコート
を、96-ウエルミクロ滴定細胞培地プレートのHIV-感染M
T-4細胞(50,000/ウエル)の等量に添加した。5% CO₂雰囲
気中、37℃で３日間インキュベートを継続した。

【０１０２】Ｃ．ウイルス展着の測定マルチチャンネルピペッターを使用して、固定した細胞
を再懸濁させて、収穫した125μlを別のミクロ滴定プレ
ートに入れた。上清をHIV p24抗原に関してアッセイし
た。

【０１０３】HIV p24抗原濃度は、以下に記載する酵素
イムノアッセイにより測定した。測定すべきp24抗原の
アリコートを、HIV核抗原に対し特異的なモノクローナ
ル抗体で被覆したミクロウエルに添加した。ミクロウエ
ルをこの時点及び続く他の好適な段階で洗浄した。バイ
オチニル化HIV-特異的抗体、次いで結合したstrepavidi
n-ホースラディッシュペルオキシダーゼを追加した。添
加した過酸化水素及びテトラメチルベンジジン基質から
の着色反応が起きた。着色強度は、HIV p24抗原濃度に
比例した。

【０１０４】相乗度の計算阻害剤の併用（表Ｓ参照）は、各阻害体単独と比較し
て、または各阻害剤の阻害能を単に合計した場合と比較
して、展着ウイルスの阻害を明らかに促進した。従っ
て、例えば726とAZTとの対の組み合わせは、726単独若
しくはAZT単独と比較して、または726阻害とAZT阻害の
合計と比較しても、展着したウイルスの阻害を明らかに
促進した。

【０１０５】このデータは、以下の如く処理した。分別
阻害濃度比（fractional inhibitory concentration ra
tios：FIC）はElionら、J.Biol.Chem.,208 477（1954）
に従って計算した。最大の相乗効果であるFICSの最小合
計を、種々の対の組み合わせについて計算した。あるい
は、平均の相乗効果であるFICSの平均合計を計算した
（表Ｓ参照）。これらの結果は、ウイルス展着の阻害に
於いて実質的に相乗効果のあることを示している。数が
小さくなる程、相乗効果は大きくなる。

【０１０６】表Ｓ対の組み合わせ＊平均相乗効果 726 ＋ ddI 0.81 726 ＋ AZT 0.62 726 ＋ 524 0.65 726 ＋ 524 ＋ AZT 524とは、L-735,524である。他の化合物は上記表Ｃに定
義されている。

【０１０７】上記説明は、本発明の目的のために提供さ
れた実施例と共に本発明の本質を説明するものである
が、本発明の実施は、通常変形、付加または修正総てを
包含し、いずれも付記請求項等の範囲内であることは理
解されよう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者スーザン・エフ・ブリツチヤーアメリカ合衆国、ペンシルバニア・19403、ノリスタウン、ポート・インデイアン・ロード・735 (72)発明者リンダ・エス・ペインアメリカ合衆国、ペンシルバニア・19446、ランスデイル、ヘニング・ウエイ・1402 (72)発明者レカン・オー・トランアメリカ合衆国、ペンシルバニア・19380、ウエスト・チエスター、ローレル・ドライブ・1126 (72)発明者ウイリアム・シー・ルマ・ジユニアアメリカ合衆国、ペンシルバニア・18073、ペンスバーグ、ニユーマン・ロード・1447

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式：【化１】［式中、Ｘはハロゲンであり；Ｘ¹はトリハロメチル、
またはペンタハロエチルであり；Ｚは０であり；Ｒは、（ａ）未置換またはＡで置換されているＣ₁〜Ｃ₈アルキ
ル｛但し、Ａは、ハロゲン、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、
CN、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキ
ニル-Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄
アルキルカルボニル、ニトロ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル）
アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ-Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル、
複素環若しくはアリールチオである｝；（ｂ）未置換または（ｉ）Ａ、若しくは（ii）未置換若
しくはＡで置換されているアリールで置換されているＣ
₂〜Ｃ₄アルケニル；（ｃ）未置換または（ｉ）Ａ、若しくは（ii）未置換若
しくはＡで置換されているアリールで置換されているＣ
₂〜Ｃ₅アルキニル；または（ｄ）未置換または（ｉ）Ａ、若しくは（ii）未置換若
しくはＡで置換されているアリールで置換されているＣ
₃〜Ｃ₄シクロアルキルである］の化合物または医薬的に
許容可能なその塩。
【請求項２】式II：【化２】［式中、Ｘはハロゲンであり；Ｘ¹はトリハロメチル、
ペンタハロエチル、Ｃ₂〜Ｃ₅アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₅アルキ
ニル、Ｃ₃〜Ｃ₅シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｚは０またはＳであり；Ｒは、（ａ）未置換またはＡで置換されているＣ₁〜Ｃ₈アルキ
ル｛但し、Ａは、ハロゲン、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、
CN、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキ
ニル-Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄
アルキルカルボニル、ニトロ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル）
アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ-Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル、
複素環若しくはアリールチオである｝；（ｂ）未置換または（ｉ）Ａ、若しくは（ii）未置換若
しくはＡで置換されているアリールで置換されているＣ
₂〜Ｃ₄アルケニル；（ｃ）未置換または（ｉ）Ａ、若しくは（ii）未置換若
しくはＡで置換されているアリールで置換されているＣ
₂〜Ｃ₅アルキニル；または（ｄ）未置換または（ｉ）Ａ、若しくは（ii）未置換若
しくはＡで置換されているアリールで置換されているＣ
₃〜Ｃ₄シクロアルキルである］の化合物または医薬的に
許容可能なその塩の有効量と医薬的に許容可能なキャリ
ヤを含む、HIV逆転写を阻害するのに有用な医薬組成
物。
【請求項３】（-）6-クロロ-4-シクロプロピルエチニ
ル-4-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズ
オキサジン-2-オン、（-）6-クロロ-4-フェニルエチニ
ル-4-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズ
オキサジン-2-オン、（+/-）6-クロロ-4-（2-シアノフ
ェニル）エチニル-4-（1,1,1-トリフルオロメチル）-1,
4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-オン、（+/-）
4-（1-クロロ-1,1-ジフルオロメチル）-4-（2-フェニル
エチニル）-6-クロロ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキ
サジン-2-オン、または（+/-）4-（2-［ジメチルアミノ
メチル］エチニル）-4-トリフルオロメチル-6-クロロ-
1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズオキサジン-2-オンである
化合物または医薬的に許容可能なその塩。
【請求項４】請求項１または３に記載の化合物の有効
量と医薬的に許容可能なキャリヤを含む、ＨＩＶ逆転写
酵素を阻害するのに有用な医薬組成物。
【請求項５】式Ｉ若しくはＩＩの化合物または請求項
３に記載の化合物の有効量と医薬的に許容可能なキャリ
ヤを含む、ＨＩＶの感染の防止、治療またはＡＩＤＳ若
しくはＡＲＣの治療に有用な医薬組成物。
【請求項６】ＨＩＶ逆転写酵素に対して生理活性を有
するヌクレオシド類似体と式ＩまたはＩＩの化合物とを
含む、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害するのに有用な医薬組成
物。
【請求項７】Ｌ−７４３，７２６及びＬ−７３５，５
２４であるＡＩＤＳ抗−ウイルス化合物と、場合により
Ｌ−６９７，６６１、ＡＺＴ、ｄｄＩまたはｄｄＣから
なる群から選択される１種以上のＨＩＶ阻害剤とを含
む、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害するのに有用な相乗効果の
ある医薬組成物。
【請求項８】Ｌ−７４３，７２６であるＡＩＤＳ抗−
ウイルス化合物と、Ｌ−６９７，６６１、ＡＺＴ、ｄｄ
ＩまたはｄｄＣからなる群から選択される１種以上のＨ
ＩＶ阻害剤とを含む、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害するのに
有用な相乗効果のある医薬組成物。
【請求項９】（ａ）（+/-）-6-クロロ-4-シクロプロ
ピルエチニル-4-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-
3,1-ベンズオキサジン-2-オン（L-741,211）の一定量を
提供し；（ｂ）段階（ａ）の化合物を分割試薬と縮合し；（ｃ）得られたジアステレオマーを分離し；（ｄ）所望の化合物を得るために分割試薬変形剤を除去
する段階を含む（-）6-クロロ-4-シクロプロピルエチニ
ル-4-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンズ
オキサジン-2-オン（L-743,726）の合成法。
【請求項１０】分割試薬が（-）-塩化カンファニルで
ある請求項９に記載の方法。