TW201229024A - Method for producing 2-bromo-4,5-dialkoxy benzoic acid - Google Patents

Method for producing 2-bromo-4,5-dialkoxy benzoic acid Download PDF

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Description

201229024 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種作為醫藥品等之合成中間物而有用之 2-溴基-4,5-二烷氧基苯曱酸之製造方法。 【先前技術】 已知4,5-二烧氧基-2-經基苯曱酸（3)作為各種醫藥品或農 " 藥之原料或合成中間物，作為其製造方法，已知有如下方 法：如下述反應式 [化1] R’O^^s^COOH R2〇^^/L〇CH3 (a)
(式中’R1及R2分別獨立表示低級烷基） 所示’使2,4,5-二燒氧基苯曱酸（a)於酯系、酮系或醯胺系 溶劑中與路易斯酸反應，藉此使2位之甲氧基選擇性地脫 甲基化（專利文獻1)。 [先前技術文獻] [專利文獻] [專利文獻1]國際公開WO 2006/〇22252號說明書 [專利文獻2]曰本專利特開2〇〇3_252826號公報 【發明内容】 [發明所欲解決之問題] 然而，於上述方法中’存在用作原料之2,4,5-三烷氧基 苯甲酸之製造繁雜，價格變高之問題，並且必須使用化學 I60667.doc 201229024 反應計量以上之如四氣化鈦或氯化鋁之金屬試劑，此種金 屬試劑對水之对性㈣，必須以非水系實施，管理較為繁 雜。又，存在必須大量使用有機溶劍之問題。 因此本發明之課題在於提供一種由便宜之原料高效率地 製造4,5-二烧氧基_2·經基苯甲酸之方法。 [解決問題之技術手段] 因此，本發明者著眼於3,4_二烷氧基苯甲酸作為便宜之 .原料，對將羥基選擇性地導入至該化合物之6位上之方法 進行研究》首先，使用便宜之3,4_二烧氧基苯甲酸作為原 料，使該苯甲酸之6位齒化，繼而對使該函素水解之反應 進行研究。雖已知有該3,4-二烷氧基苯甲酸之6位之自化反 應於齒化烴、醚、羧酸、酯等有機溶劑中進行之方法（專 利文獻2)，但該方法中，於苯曱酸之6位以外之位置上亦 進行函化，該等之副生成分之分離困難，又產率亦為78% 左右，並非可充分滿足者。因此進一步進行研究，結果完 全意外地發現，若於濃鹽酸中使用溴進行該反應，則高產 率且選擇性地使3,4-二烷氧基苯甲酸之6位溴化。進而發 現，若使所獲得之2-溴基-4,5-二烷氧基苯曱酸於銅化合物 與胺化合物之存在下水解，則獲得高產率且高純度之4,5_ 二烷氧基-2-羥基苯甲酸，從而完成本發明。 即，本發明提供一種通式（2)所示之2-溴基_4,5_二烷氧基 苯曱酸之製造方法，其特徵在於：使通式（1)所示之3,4_二 烷氧基苯曱酸於濃鹽酸中與溴反應： 160667.doc 201229024 [化2] R2。’
COOH ⑴
，r及R分別獨立表示低級烷基） (2) (式中，R1及R2與上述相同）。 又，本發明提供一種通式（3)所示之4,5_二烷氧基·2_羥基 本曱酸之製造方法，其特徵在於：使通式（！）所示之3,4_二 烷氧基苯曱酸於濃鹽酸中與溴反應，繼而使所獲得之通式 U)所示之2-溴基-4,5-二烷氧基笨曱酸於銅化合物及胺化合 物之存在下水解： [化4]
r1〇、^\/CO〇H ⑴
I T
R2CT (式中，R1及R2與上述相同） [化5] R10、
Br
R2CT (式中’ R1及R2與上述相同） 160667.doc (3) 201229024 [化6]
R10、^\^C00H
R2〇/^J^〇H (式中，R1及R2與上述相同）。 [發明之效果] 根據本發明方法，藉由於工業性上有利之反應條件，由 便宜之3,4-二甲氧基苯曱酸獲得高產率且高純度之2-溴基-4,5 -二甲氧基苯甲酸，且於工業性上有利地獲得高純度之 4,5-二曱氧基-2-羥基苯甲酸。 【實施方式】 若以反應式表示本發明方法，則如下所述。 [化7] R1〇 R20
COOH
ΒΓ2 濃鹽酸 (步驟D
水解 銅化合物 胺化合物 (步驟2) r2〇AJLoh (3) (式中，R1及R2與上述相同） [步驟1] 步驟1係使通式（1)所示之3,4-二烷氧基苯甲酸（以下，亦 稱為化合物（1))於濃鹽酸中與溴反應，而獲得通式（2)所示 之2-溴基-4,5-二烷氧基苯曱酸（以下，亦稱為化合物（2))之 步驟。 通式（1)〜(3)中，R1及R2分別獨立表示低級烷基。作為低 級烧基’可列舉碳數1〜6之直鏈或支鍵烧基，具體而言， 160667.doc 201229024 正丁基等。其中 可列舉曱基、乙基、正丙基、異丙基 特佳為R1及R2為甲基。 原料化合物（1)可容易地獲得，特別是…及尺2皆為甲基之 3,4-二甲氧基苯曱酸可便宜地獲得。 本發明之步驟1之反應係於濃鹽酸中進行。先前，該反 應係於乙酸乙酯等有機溶劑中進行（參照專利文獻2)，而完 全不知道於濃鹽酸之類的無機溶劑中進行之情況。所使用 之濃鹽酸中之氣化氳濃度較佳為3Q%以上，更佳為训以 上，進而較佳為33〜40%。 相對於化合物（1)，溴之使用量較佳為1〇〜2 〇當量更 佳為1.0〜1.5當量，特佳為。於本反應中，以 漠之使用量為1.G〜1.1當量之少量而充分地進行反應，副產 物之產生較少。 反應之溫度較佳為1〇〜45〇c ,特佳為1〇〜35艺。該等溫度 係常溫，且不需要任何能量而進行反應。雖反應時間根據 規模等而不同，但2〜10小時、4〜8小時較為充分。 藉由該等反應可選擇性地且以高純度獲得2溴基_4,5_二 烷氧基苯甲酸。根據本反應，因高選擇性地使6位溴化， 故田彳產物較少，以高產率獲得高純度之目標物。 [步驟2] 步驟2係使化合物（2)於銅化合物及胺化合物之存在下水 解而獲彳于通式（3)所示之4,5-二烷氧基-2-羥基苯甲酸（以 下，亦稱為化合物（3))之步驟。 作為所使用之銅化合物，可列舉硫酸銅、氯化亞銅、氯 160667.doc 201229024 化銅、溴化亞銅、漠化銅、氧化亞銅、氧化銅、醉酸銅、 銅粉末等其中特佳為硫酸銅。作為胺化合物，可列舉二 級胺、三級胺、芳香族胺。更具體而言，可列舉批咬、二 烷基胺、咪啉、°底咬"比洛啶"底，、三烷基胺等。該等 胺化合物之中，特佳為吡啶。 相對於化。物（2)，鋼化合物之使用量較佳為當 虿，特佳為0.05〜0.1當4。相對於化合物⑺，胺化合物之 使用量較佳為0.1〜5.0當量，特佳為〇 5〜丨當量。 水解反應較佳為於社存在下進行。作為所使用之驗， 可列舉碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化 納、氫氧化鉀等。相對於化合物（2)，該等驗之使用量較佳 為1.0〜3.0倍莫耳，特佳為125〜15倍莫耳。 反應較佳為於水溶液中於5〇〜1〇〇它下進行，特佳為於 9〇〜1〇η：下進行。反應時間較佳為卜8小時特佳為卜3小 時。 反應結束後，可藉由清洗、再結晶、各種層析法等^ 之方法將目標物純化》 根據本發明方法，由便宜之原料並藉由簡單之操作而1 高產率獲得高純度之4H氧基·2•絲笨曱酸（化合4 (3))。若使用該化合物（3)，則例如藉由w〇 2〇〇6/〇2225^ 示之方法而獲得作為消化道運動改善藥等醫藥有用之化< 物（8)。 160667.doc 201229024 [化8]
⑻ (式中，R3表示低級烷基，R1及R2與上述相同） 即，使化合物（3)與苯酚或亞磷酸三苯酯反應而獲得化 合物（4)，使其與化合物（5)反應而獲得化合物（6)，繼而藉 由使化合物（6)與化合物（7)反應而獲得化合物（8)或其鹽。 此處作為R3，較佳為碳數1〜6之烷基。 [實施例] 繼而列舉實施例進一步詳細地說明本發明。本發明並不 受該等實施例任何限定。 實施例1 (化合物（I) —化合物（2)) 160667.doc 201229024 將3,4-二甲氧基苯甲酸25.0 g懸浮於濃鹽酸（35%)500 中，於25°C下滴加溴23 _0 g( 1.〇5當量）。其後，攪拌7小 時。加入水500 mL，攪拌1小時後，濾取析出結晶。進行 減壓乾燥，而以產率96.2%獲得2-溴基-4,5-二曱氧基苯甲 酸粗結晶34.47 g。 !H-NMR (DMSO-d6, δ): 3.79 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.21 (s> 1H), 7.37 (s, 1H), 13.08 (bs, 1H) 〇 於上述反應中，改變溴量、反應溫度、反應時間而同樣 進行反應。將該等反應條件與產率之關係示於表1。表i 中，A表示3-溴基-4,5-二曱氧基苯曱酸’ B表示3,4_二曱氣 基笨曱酸，C表示1，2-二溴基-4,5-二曱氧基苯，E及F表示 2,3-二溴基_4,5-二甲氧基苯甲酸及2,6_二溴基_七5_二曱氧 基苯甲酸。 [表1] (eq) 溴量 溫度 (hr) 時間 (%) A B C 化合物(2) •產率(％) E ----- F 2.0 1.1 1.05 1.05 1.05 室溫 室溫 室溫 20-30〇C 40-45〇C 3 7 7 5 5 1.8 1.8 0.8 0.6 1.4 1.0 1.4 4.6 1.3 3.2 1.9 85.5 90.3 92.5 92.1 82.6 4.3 2.0 2.3 6.5 1.3 1.4 由表1可知，藉由使化合物（1)於濃鹽酸中與溴反應，而 於伽和條件下以高產率獲得高純度之化合物（2)。又可知溴 之使用量為1.〇〜1.1當量即充分。 根據專利文獻2之實施例，於乙酸乙酯中添加溴18當 量，使化合物（1)與其於65°C下反應7小時，而以產率78% 160667.doc 201229024 獲得化合物（2)。與專利文獻2揭示之方法相比可知，本發 明方法於工業性上有利。 於上述反應中，將溴量設為1.1當量，反應溫度設為 20〜30°C，反應時間設為3小時，並改變所使用之濃鹽酸濃 . 度，研究濃鹽酸濃度之影響。將其結果示於表2。 [表2] (產率 產物 濃鹽酸濃度 一 30% 31% 32% 33% 34% 35% A 1.13 1.24 1.37 1.25 1.09 _ /0 1 〇5 B 8.65 4.6 4.17 4.04 2.16 0 47 C 10.83 6.12 4.4 3.13 2.79 1 84 化合物(2) 75.55 82.37 85.39 89.14 91.11 95 64 E 1.77 2.47 1.78 1.16 1.19 〇 75 F 2.07 3.22 2.89 1.28 1.66 0.25 由表2可明確，若濃鹽酸濃度變高，則化合物（2)之產率 提高。再者，即便為30%濃鹽酸，若使反應時間變長，則 產率更為提高。較佳之濃鹽酸濃度為33%以上。 實施例2 (化合物（2)->化合物（3)) 於實施例1中所得之2_溴基_4,5_二曱氧基笨甲酸粗結晶 2〇.〇 g與碳酸鈉1〇_丨g中加入水8〇 mL。於8〇〇c下加熱攪 拌’並添加由硫酸銅五水合物191 g、水2〇 mL、吡啶31 mL所另外製備之硫酸銅溶液。進一步進行加熱，並於 90〜1〇〇°C下攪拌1小時。冷卻至5(TC ’滴加濃鹽酸16.0 g。 冷卻後’濾取析出結晶’並進行減壓乾燥，而以產率 99.3%獲得2-羥基_4,5_二甲氧基苯甲酸粗結晶15 〇8 g。 160667.doc 201229024 •H-NMR (DMSO-d6, δ) ： 3.71 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.56 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 11.22 (bs, 1H), 13.58 (bs, 1H) 〇 使用各種與硫酸銅相同當量之銅化合物代替硫酸銅，進 行與實施例2相同之反應。再者，反應條件除使用之吡啶 量為5當量以外，其他與上述相同。將化合物（2)之產率示 於表3。 [表3] 銅觸媒 化合物(2)之產率 硫酸銅 96^80%- 鋼粉末 92.20% 漠化亞銅 98.80% 漠化銅 · 93.40% 氣化亞銅 98.30% 氧化亞銅 97.20% 氧化銅 98.60% 乙酸銅 97.10% 將吡啶之使用量設為0.1當量（0 62 mL)，與實施例2同樣 地進行反應’結果化合物（2)之產率以8小時為83.4%。又 將°比咬之使用量设為1.0當量（6.2 mL) ’與實施例2同樣地 進行反應，結果化合物（2)之產率以3小時為91.5%。 參考例 (1)於氬氣流下’於甲苯1.5 g中混合p(〇Ph)3 2.35 g、2-羥基-4,5-二甲氧基苯曱酸1.5 g及H2S04 40.3 μΐ^，並使反 應液加熱回流，攪拌2.5小時。將反應液放置冷卻，並加 入甲醇5 g’擾拌30分鐘，繼而加入水2.5 g，授拌3〇分 鐘。濾取析出結晶’並使其減壓乾燥，而以產率96%獲得 2-羥基-4,5-二曱氧基苯曱酸苯2.〇 g。 160667.doc •12- 201229024 (2) 於氬氣流下，使2-羥基-4,5-二曱氧基苯甲酸苯5_〇 g、2-胺基-1，3-噻。查-4-羧酸甲酯 3·75 g、（ph〇)3B 5.49 g懸 浮於甲苯25 g中，並於l〇〇°C下加熱攪拌3小時。於7〇t下 滴加甲醇25 g後’加熱回:流1小時。進行放置冷卻，於 3 0 C以下授拌1小時後’；慮取析出結晶。於6 〇 °c下進行減 壓乾燥，而以產率96%獲得6.49 g之2-[(2-羥基-4,5-二甲氧 基苯甲醯基）胺基]-1，3-噻唑_4_羧酸曱酯作為一曱醇合物。 利用2-[(2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲醯基）胺基—噻唑_4_ 羧酸甲酯之一甲醇合物利用HPLC(high pei*fc>nnanee Hquid chromatography，高效液相層析法）所得之純度為99 78%， 為極尚之純度。 ^-NMR (DMSO-d6, δ): 3.19 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.05-4.15 (bs, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 11.77 (s, 1H), 12.40 (s, 1H) 〇 進而於loot下進行減壓乾燥，獲得2_[(2_羥基_4,5二甲 氧基本甲醯基）胺基]-1,3-0塞唾-4-叛酸甲酯。 •H-NMR (DMSO-d6, δ): 3.79 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.84 (s, 3H)，6.61 (s，1H)，7.63 (s，1H)，8.13 (s，1H)，11.77 (s，1H)， 12.40 (s，1H)。 ’ (3) 使2-[(2-羥基-4,5-二曱氧基苯甲醢基）胺基噻唑_ 4-羧酸曱酯10.81 g懸浮於甲苯3〇 mL中，於氬氣流下，於 70 C下滴加二異丙基乙二胺後，於1〇〇〇c下加熱攪拌$小 時。將反應液放置冷卻，於7rc下加入1〇%(w/w)氯化鈉水 溶液20 mL，並進行萃取操作。再次重複該操作。除去水 160667.doc 201229024 層後，減壓餾去曱苯，並利用80%(v/v)2•丙醇水38 〇^稀 釋殘逢。滴加35%鹽酸9.22 g，使N_[2-(二異丙基胺基）乙 基卜2-[(2-經基_4,5_二f氧基苯f醯基）胺基噻唑甲 酿胺鹽酸鹽析出。渡取析出結晶，利用2_丙醇進行清洗 後’於50°C下進行減壓乾燥， 。 而以產率97。/。獲得-
異丙基胺基）乙基]-2-[(2-經其/ c L 土 ，·二甲氧基苯甲酿基）胺 基]-I，3-噻唑_4_甲醯胺之鹽酸鹽14 45 。 )m 'H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.32 (ή (，6Η，J=6.4 Ηζ)，1.35 (d, 6Η J=6:4 Ηζ)，3.16-3.19 (m，2Η、q c 3 λ 3-59-3.67 (m, 4H), 3.78 (s 3H), 3.82 (s, 3H), 6.89 (s, im n 1 5 )’ 7·5〇 (s, 1H)，7.91 (s，1H) 8.74 (t, 1H, J=5.9 Hz), 9.7〇 , 九 12.15(bs，m)。 （s’ 1H)，ii川S，iH)，12·05· 160667.doc 14.

Claims (1)

  1. 201229024 七、申請專利範圍： 【·-種通式⑺所示之2_漠基_4,5_二烧氧基苯甲酸之製造方 法，其特徵在於：使通式⑴所示之3,4_二烧氧基苯甲酸 於濃鹽酸中與溴反應： [化1] R1〇 r2o XT (1) 別獨立表示低級烧基) R1〇 R2〇 (2) Br (式中，R1及R2與上述相同）。 月求項1之製造方法’其中濃鹽酸為氣化氫濃度33%以 上。 3如叫求項1之製造方法，其中溴之使用量為1.0〜1.1當 量。 4.如明求項1之製造方法，其中反應溫度為10〜45。(：。 5如明求項1至4中任一項之製造方法，其中式（1)及（2) 中，Rl及R2為甲基^ 6. 種通式（3)所示之4,5-二烷氧基-2-羥基苯甲酸之製造方 法*其特徵在於：使通式（1)所示之3,4-二烷氧基苯甲酸 於z辰鹽酸中與溴反應，繼而使獲得之通式（2)所示之2-溴 土 一燒氧基苯曱酸於銅化合物及胺化合物之存在下 160667.doc (1) 201229024 水解：
    COOH [化3] R1〇 R2〇 (式中’ R1及R2分別獨立表示低級烷基） [化4] R1〇 R2〇
    COOH Br (2) (式中，R1及R2與上述相同） [化5] R1〇 R20
    COOH OH (3) (式中，R1及R2與上述相同）。 7_如請求項6之製造方法，其中銅化合物係選自硫酸銅、 氯化亞銅、氣化銅、漠化亞銅、漠化銅、氧化亞銅、氧 化鋼、乙酸銅及銅粉末之化合物。 8.如請求項6之製造方法，其中胺化合物係選自吡啶、二 烷基胺、咮啉、哌啶、吡咯啶、哌畊及三烷基胺之化合 物。 9.如请求項6之製造方法’其中水解反應係於鹼條件下進 行。 ίο.如請求項6之製造方法，其中濃鹽酸為氣化氫濃度3〇%以 160667.doc 201229024 11. 如請求項6之製造方法，其中溴之使用量為1.0〜1.1當 量。 12. 如請求項6之製造方法，其中使溴反應之反應溫度為 10〜45〇C。 13. 如請求項6至12中任一種之製造方法，其中式（1)、（2)及 (3)中，R1及R2為曱基。 160667.doc 201229024 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R10 R20
    COOH (2) Br 160667.doc
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