TW201136929A - Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor - Google Patents

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TW201136929A TW100113512A TW100113512A TW201136929A TW 201136929 A TW201136929 A TW 201136929A TW 100113512 A TW100113512 A TW 100113512A TW 100113512 A TW100113512 A TW 100113512A TW 201136929 A TW201136929 A TW 201136929A
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Description

201136929 六、發明說明： 【發明領域】 本文揭示新穎化合物及其用途。在某些具體實例中 所揭示之化合物為激酶抑制劑。 【發明概要】 在本文斤揭丁之某些態樣及具體實例中，提供化合物 以及其各種鹽、其調配物、其結合物、其衍生物、其形式 及其用途0在某此具择杳,. 體貫例中，化合物對-或多種蛋白激 轉具有活性，該等蛋白激醢 敦岭包括 Fms、KU、Flt3、TrkA、
TrkB及/或TrkC，包衽Α 中，&八@ f ^何穴I形式。在某些具體實例 甲，化合物對Fms激酶星亡、工^ ”有，舌性。在某些具體實例中，化 合物對Fms及Kit激酶i古 /、有活性。在某些具體實例中，相 較於Kit激酶，化合物 Λ J τ 込擇性地對Fms激酶具有活性。在 某些具體實例中，化合物 、有性在 * ^ ^ # , 、 ms激酶及Flt3激酶具有活性。 在某些具體實例中，化合
TrkC激酶中之一或ms㈣及TrkA、TrkB及 贫具有活性。 根據本發明，亦涵萬
Flt3、TrkA、TrkB&芥用化合物治療與調節Fms、Kit、 或多者之活性有關的(包括其任何突變形式）中之一 物用於涉及調節蛋白激硫及病狀的方法。因此，提供化合 之治療方法的用途。在某些具體 201136929 實例中，化合物用於涉及治療多種適應症之治療方法，該 專適應症包括（但不限於）類風濕性關節炎、骨關節炎、 骨質疏鬆症、假體周圍骨溶解、全身性硬化症、脫髓鞘症、 多發性硬化症、夏馬杜氏症候群、肌萎縮性側索硬化症、 阿茲海默氏病、帕金森氏病、全腦缺血、潰癌性結腸炎、 克羅恩氏病、免疫血小板減少性紫癜、動脈粥樣硬化、全 身性紅斑狼瘡、用於自體移植之骨髓製備（myel〇preparati〇n for aut〇l0gOUS transplantation )、移植排斥、腎小球性腎炎、 間質性腎炎、狼瘡性腎炎、腎小管壞死、糖尿病性腎病變、 腎肥大、第I型糖尿病 '急性疼痛、發炎性疼痛、神經病變 性疼痛、急性骨髓性白血病、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、 乳癌、前列腺癌、胰臟癌、肺癌、即巢癌、神經膠質瘤、 :經膠母細胞瘤、神經纖維瘤、溶骨性骨轉移、腦轉移、 月腸基質腫瘤及巨細胞瘤。在—些具體實例中，化合物具 有下述式I。 在第一態樣中，提供:且古 斗 促货具有下式I之結構的化合物：
或其鹽、Μ藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體， 其中：
Xl 為 _N=、-C(H)=或-C(R1)=; 201136929 " Y〗為-N=，且R3為氫；或Y,為-C(H)=，且R3為氟或氣； L!為-C(H2)-或-C(O)-;
Cyi為視情況經一或多個R4取代之環烷基、視情況經一或 多個R5取代之苯基、或可用碳原子上視情況經一或多個R6 取代且可用氮原子上視情況經R7取代之5或6員雜芳基； 當X,為-0(1^)=時，R2為氫； 當X!為-N=或-C(H) =時，R2選自由以下者所組成之群組： 氫、環烧基、視情況經一或多個R8取代之低破烷基、 -N(R9a)(R9b)及-Ο-R9 ; R1為氟、氯或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基； 各R4獨立地選自由以下者所組成之群組：氟' _〇H、視情 況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一或多個氟取 代之低碳烷氧基； 各R5獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、氣、_〇_Ri〇、 -S-R11、-S(〇2)-R12及視情況經一或多個Rn取代之低碳烷 基； 各R6獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、氣、溴、環 烧基、視情況經一或多個氟取代之低碳烧基及視情況經— 或多個氟取代之低碳烷氧基；或結合於雜芳基環之相鄰碳 原子的兩個R6 —起形成稠合環烷基環； 7 R為環烷基、低碳烷氧基或低碳烷基，視情況經—或多個 氟取代； R8為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳貌氧基； 尺93為H，且選自由以下者所組成之群組：（i) η、低碳 201136929 烧基、經一或多個氟取代之低碳烷基、經低碳烷氧基取代 之低破烧基或經經基取代之低碳烷基及（Η)環烷基、環烷 基烧基'雜環烧基、雜環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷 基，其各視情況經一至三個選自低碳烷基、齒烷基、低碳 烷氧基或氟之成員取代；或 R及R9b與其等所連接之氮一起形成具有〇至1個選自〇、 N或S之額外雜原子的5或6員環，其各視情況經一至三個 選自低碳烷基、函烷基、低碳烷氧基或氟之成員取代； R9為低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷 氧基取代之低碳烧基； 各R 、R及R獨立地為視情況經一或多個氟取代之低碳 烧基；且 各R13獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、_〇H及視情 況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。 在式I化合物之一些具體實例中，R3為氟。在某些具 體實例中，該鹽為醫藥學上可接受之鹽。 在一些具體實例中，本發明提供式〖化合物或本文所述 之任何子^，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變 異構體或立體異構體。在本發明之其他具體實例中，提供 式I化合物或本文所述之任何子式，或其醫藥學上可接受之 鹽或溶劑合物。在一些具體實例中，溶劑合物為水合物。 在式I化合物之一些具體實例中，Χι為卞=，且R2選 自由以下者所組成之群組：環烷基、視情況經一或多個R8 例如1至3個R8)取代之低碳烷基、及-〇_R、在一具體 8 201136929 實例中，Χι為-N=，且R2選自由以下者所組成之群組：環 烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低碳烷氧基取代之低碳 烷氧基。在一具體實例中，Xi為_N=，且R2選自由以下者 所組成之群組：c：3—6環烷基、Ci·3烷基、Ci 3烷氧基及經Ci 3 烷氧基取代之Cw烷氧基。在一具體實例中，χ】為^=，且 R2選自由以下者所組成之群組：曱基、環丙基、環丁基、 環戊基、環己基、曱氧基、乙氧基及2_曱氧基-乙氧基。 在式I化合物之一些具體實例中，Χι為_C(H)=或 -0:(^)=，且R1為氟、氣或視情況經一或多個氟取代之低碳 烷基。在一具體實例中，Xl 4_c(H)=4_c(Rl)=，且Rl為氯 或低奴烷基。在一具體實例中，Χι為_C(H)=或_c(r、=，且 R1為氟或Cw烷基。在一具體實例中，&為_c(h卜或 -CCR1)。’且R1為氯或曱基。 在式I化合物之一些具體實例中，進一步關於式丨之任 何上述具體實例，Cyl為視情況經一或多個R4取代之環烷 基、視情況經-或多個R、代之苯基、或可用碳原子上視 情況經—或多個R6取代且可用氮原子上視情況經R7取代之 5或6員雜芳基’其中環烷基為環丙基、環丁基、環戊基、 環己基或環庚基，且雜芳基為吧。定基或。比。坐基。 土 隹式丨化合物 ^ 1 ^ 歹於式I之任 何上述具體實例’ cyi為視情況經一或多個r4取代之環烷 基、視情況經-或多個V取代之苯基、或可㈣原子上^ 情況經—或多個R6取代且可用氮原子上視情驗N取代之 5或6員雜芳基，其中環燒基為環己基或環庚基，且 9 201136929 為吡啶-3-基或吡唑-4-基。 在式I化合物之一些具體實例中，進一步關於气工 何上述具體實例’ L,為-C(H2)-。在式I化合物 ^ J —'些具體 實例中’進一步關於式I之任何上述具體實例，L 一八 1 馬-C(O)- 〇 在式I化合物之一些具體實例中，進一步關於式丨之任 何上述具體實例，Y,為-N=且R3為氫。在式I化合物之f 些具體實例中，進一步關於式！之任何上述具體實例之I 為-C(H)=且R3為氟。 1 在式I化合物之一些具體實例（A)中，Χι為n且所有 其他變數如本文所定義。在具體實例（A)内，在特定情況 下’ L,為CH2，Y,為CH，且R3為卜在其他情況下，[1 為CH2，Y,為N ’且R3為F。在其他情況下，q為<(=〇)_， t為CH ,且R3為F。在其他情況下，L|為_c( = 〇)_，I為 N，且R3為F。 在式I化合物之一些具體實例（B)中，X丨為-c(Ri)=， R及所有其他變數如本文所定義。在具體實例（B )内.，在 特定情況下，CH2,1為CH,且f。在其他情 兄下L,為C( 〇)_，Yl為CH，且r3為F。在其他情況下，
Ll為-CH2-’ Yl為N，且R3為F。在其他情況下，Ll為 'C( = 〇)- ’ Y丨為 n，且 R3 為 f。 在式1化合物之一些具體實例（C ) + ’ X!為N ’ R2
為-N(R9a)(R9b)，曰所右 f M 所有其他變數如本文所定義。 在式1化合物之-些具體實例中，Cy丨為視情況經-或 多個R4取代之環焓其。— 況暴在特定情況下，Cyi為環丙基、環 10 201136929 丁基、環戊基、環己基、環戊基，其各視情況經丨至3個 R4取代。所有其他變數如本文所定義。 在式I化合物之一些具體實例中，Cyi為視情況經一或 多個R5取代之苯基’且所有其他變數如本文所定義。 在式I化合物之一些具體實例中，其中Cyi為可用碳原 子上視情況經一或多個R6取代且可用氮原子上視情況經r7 取代之5或6員雜芳基。在特定情況下，（^”為3吡啶基、 2-吡咯基、3-吡咯基或4-吡唑基，可用碳原子上視情況經i 至3個R6取代且可用氮原子上視情況經R7取代。在一些具 體實例中，各R6獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、 亂、漠’、環烧基、視情況經一或三個氟取代之低碳烧基及 視情況經一至三個氟取代之低碳烷氧基；或結合於雜芳基 環之相鄰碳原子的兩個R6形成稠合環烷基環。所有其他變 .數如本文所定義。 在式I化合物之一些具體實例中，R9a為Η，且R9b選 自Η、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、經低碳烷氧基取 代之低碳烷基、經1至3個氟基取代之低碳烷基、視情況 經低碳烧基或一至三個氟取代之環烧基、視情況經低碳烧 基或一至三個氟取代基取代之環烷基烷基、視情況經低碳 烷基取代之雜環烷基、雜環烷基烷基、視情況經1至3個 選自低碳烷基、氟或_烷基之成員取代之芳基烷基、及視 情況經一至三個選自烷基、氟或_烷基之成員取代之雜芳 基烷基。在特定情況下，R9a為Η，且R9b選自（i ) Η、甲 基、乙基、第三丁基、丙基、異丙基、2 -丁基、正丁基、2- 201136929 羥基-2-甲基丙基、2-甲氧基乙基、3_甲氧基丙基、2,2,2_三 氟乙基或4-f氧基丁基及（ii)環丙基、環丁基環戊基、 環己基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基 甲基 '苯甲基、1-甲基苯甲基、4,4_二氟環己基、2四氫呋 。南基甲基L定基、3_DtbD定基、2_。比。定基或4_。比咬基，其 各視情況經1至3個選自低碳烷基、低碳烷氧基、氟或ch 之成員取代。所有其他變數如本文所定義。 在式I化合物之一些具體實例中，_N(R9a)(R9b)為1·哌 咬基、4-嗎淋基、1-派畊基或Μ比洛咬基，其各視情況經— 至三個選自低碳烷基、函烷基'低碳烷氧基或氟之成員取 代。所有其他變數如本文所定義。 在第二態樣中，提供具有下式Ia之結構的式j化合物：
式la 或其鹽、前藥 '溶劑合物、互變異構體或立體異構體， 其中： Y2為-N=，且R15為氫；或γ2為C(H)=，且Ri5為氟或氯； L2 為-C(H2)-或-C(O)-;
Cy2為視情況經一或多個Rie取代之環烷基、視情況經一或 多個R17取代之苯基、或可用碳原子上視情況經—或多個 R18取代且可用氮原子上視情況經Ri9取代之5或6員雜芳 基； 12 201136929 R14選自由以下者所組成之群組：環烷基、視情況經一或多 個R2G取代之低碳烷基、-N(R9a)(R9b)及·〇_κ；π ; 各R16獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、_〇Η、視情 況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一或多個氟取 代之低碳烷氧基； 各R17獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、氣、-〇_R22、 -S-R23、-S(〇2)-R24及視情況經一或多個R25取代之低碳烷 基； 各R18獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、氯、溴、環 烧基、視情況經一或多個I取代之低碳烧基及視情況經一 或多個氟取代之低碳烷氧基；或結合於雜芳基環之相鄰碳 原子的兩個R18 —起形成稠合環烷基環； R 為環烧基、低碳院氧基或低碳烧基，視情況經一或多個 氟取代； R2()為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基； R21為低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷 氧基取代之低碳烷基； 各R22、R23及R24獨立地為視情況經一或多個氟取代之低碳 烷基；且 各R25獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、-OH及視情 況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。 在式la化合物之一些具體實例中，R14選自由以下者所 組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低碳烷 氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中，R14選自由以下 13 201136929 者所組成之群組：C：3.6環烷基、cU3烷基、cN3烷氧基及經 Ci_3烷氧基取代之Cl_3烷氧基。在一具體實例中，R14選自 由以下者所組成之群組：甲基、環丙基、甲氧基、乙氧基 及2-甲氧基-乙氧基。 在式la化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ia之 任何上述具體實例，Cyz為視情況經一或多個r 16取代之環 烧基、視情況經一或多個r 17取代之苯基、或可用碳原子上 視情況經一或多個Ris取代且可用氮原子上視情況經取 代之5或6員雜芳基，其中環烷基為環丙基、環丁基、環 戊基、環己基或環庚基，且雜芳基為吼。定基或。比。坐基。 在式la化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ia之 任何上述具體貫例’ C y2為視情況經一或多個r 16取代之環 烷基、視情況經一或多個R17取代之苯基 '或可用碳原子上 視情況經一或多個R18取代且可用氮原子上視情況經Rl9取 代之5或6員雜芳基，其中環烷基為環己基或環庚基，且 雜方基為α比咬-3-基或°比。坐-4-基。 在式Ia化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ia之 任何上述具體實例，La為-C(H2)-。在式13化合物之一些具 體實例中，進一步關於式la之任何上述具體實例，h : -C(〇)- 〇 在式Ia化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ia 任何上述具體實例，Y2為-N=，且Ri5為氫。在式&化合 之—些具體實例中，進一步關於式Ia之任何上述具體 例’ Y2為-C(H)=，且R15為氟。 14 201136929 在第三態樣中’提供具有下式i b之結構的式i化合物
或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體， 其中：
Cy3為視情況經一 或多個R27取代之環烷基、視情況經一或 多個R28取代之苯基 或可用碳原子上視情況經一或多個 R29取代且可用氮原子上視情況經R3〇取代之5或6員雜芳 基； R選自由以下者所組成之群組：環烷基、視情況經一或多 個R31取代之低碳烷基、及_〇_R32 ; 各R獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、_〇H、視情 况經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一或多個氟取 代之低碳烷氧基； 各R28獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、氯、_〇_R33、 -S-R34、-S(〇2)-R35及視情況經一或多個r36取代之低碳燒 基； 2 9 v 各R獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、氣、溴、環 炫基、視情況經一或多個氟取代之低碳烧基及視情況經— 或多個氟取代之低碳烷氧基；或結合於雜芳基環之相鄰碳 原子的兩個R29 —起形成稠合環烷基環； R3Q為環燒基或視情況經一或多個說取代之低碳炫基； 15 201136929 R為氣或視情況經一或多個氟取代之低碳炫氧基； R32為低碳烧基、經一或多個氟取代之低碳烧基或經低碳烧 氧基取代之低碳烷基； 各R33、R34及R35獨立地為視情況經一或多個氟取代之低碳 烷基；且 各R36獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、_〇H及視情 況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。 在式lb化合物之一些具體實例中，r26選自由以下者所 組成之群組：環烧基、低碳烧基、低碳烧氧基及經低碳烧 氧基取代之低碳烧氧基。在一具體實例中，R26選自由以下 者所組成之群組：C3·6環烷基、C|_3烷基、Cl_3烷氧基及經 Cl 3院氧基取代之C|·3烧氧基。在一具體實例中，R26選自 由以下者所組成之群組··曱基、環丙基、甲氧基、乙氧基 及2-甲氧基-乙氧基。 在式lb化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ib之 任何上述具體實例’ Cy〗為視情況經一或多個r27取代之環 烷基、視情況經一或多個R28取代之苯基、或可用碳原子上 視情況經一或多個R29取代且可用氮原子上視情況經r3〇取 代之5或6員雜芳基，其中環烷基為環丙基、環丁基、環 戊基、環己基或環庚基’且雜芳基為。比n定基或吼σ坐基。 在式Ib化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ib之 任何上述具體實例，Cys為視情況經一或多個R27取代之環 烷基、視情況經一或多個R28取代之苯基、或可用碳原子上 視情況經一或多個R29取代且可用氮原子上視情況經R3〇取 16 201136929 代之5或6員雜芳基，其中環烷基為環己基或環庚基，且 雜方基為D比咬-3 -基或υ比唾_ 4 _基。 在第四態樣中’提供具有下式Ic之結構的式I化合物：
或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體， 其中：
Cy4為視情況經一或多個R38取代之環烷基、視情況經一或 多個R39取代之笨基、或可用碳原子上視情況經一或多個 R40取代且可用氮原子上視情況經R4!取代之5或6員雜芳 基； R37選自由以下者所組成之群組：環烷基、視情況經一或多 個R42取代之低碳烷基、及-〇-R43 ; 各R38獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、_〇ίΙ、視情 況經· 一或多個氣取代之低石厌烧基及視情況經一或多個氣取 代之低碳烷氧基； 各R39獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、氣、·〇_κ44、 -S-R45、-S(〇2)-R46及視情況經一或多個R47取代之低碳烧 基； 各R4Q獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、氯、埃、環 烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一 或多個氟取代之低碳烷氧基；或結合於雜芳基環之才目鄰碳 17 201136929 原子的兩個R4Q —起形成稠合環烧基環， R41為環烧基或低碳烧基，視情況經一或多個氟取代； R 為氟或視情況經一或多個II取代之低碳烧氧基； R43為低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷 氧基取代之低碳烷基； 各R44、R45及R46獨立地為視情況經一或多個氟取代之低碳 烧基；且 各R47獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、-OH及視情 況經一或多個氟取代之低碳烧氧基。 在式Ic化合物之一些具體實例中，R37選自由以下者所 組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低碳烷 氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中，R37選自由以下 者所組成之群組：C3.6環烷基、Cw烷基、烷氧基及經 Cl·3烧氧_基取代之Cl·3烧氧基。在一具體實例中，R37選自 由以下者所組成之群組：甲基、環丙基、曱氧基、乙氧基 及2-曱氧基-乙氧基。 在式Ic化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ic之 任何上述具體貫例，Cy4為視情況經一或多個R38取代之環 烷基、視情況經一或多個R39取代之苯基、或可用碳原子上 視情況經一或多個R40取代且可用氮原子上視情況經r4,取 代之5或6員雜芳基，其中環烷基為環丙基、環丁基、環 戊基、環己基或環庚基，且雜芳基為。比啶基或。比唑基。 在式Ic化合物之一些具體實例中，進一步關於式卜之 任何上述具體實例，Cy4為視情況經一或多個R38取代之環 18 201136929 烷基、視情況經一或多個r39 .. _ 代之本基、或可用碳原子卜 視情況經一或多個R40 、 冲々 < 々c s 代 了用氮原子上視情況經R41取 代之5或6員雜芳基，Α 取 μ ^ ，、令 基為環己基或環庚基，且 雜方基為吡啶-3-基或吡唑-4_基。 在第五態樣中，提供| 权仏八有下式Id之結構的式！化合物：
或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體， 其中：
Cw為視情況經一或多個r49取代之環烷基、視情況經一或 多個R50取代之苯基、或可用碳原子上視情況經一或多個 R51取代且可用氮原子上視情況經r52取代之5或6員雜芳 基； R48選自由以下者所組成之群組：環烷基、視情況經一或多 個R53取代之低碳烷基、及-0-R54 ; 各R49獨立地選自由以下者所組成之群組：敗、-OH、視情 況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一或多個氟取 代之低碳烷氧基； 各R50獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、氣、-Ο-R55、 -S-R56、-S(02)-R57及視情況經一或多個R58取代之低碳烷 基； 19 201136929 各R51獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、氣、溴、環 烧基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一 或多個氟取代之低碳烷氧基；或結合於雜芳基環之相鄰碳 原子的兩個R5 1 —起形成稠合環烷基環； R52為環烧基或低碳烧基，視情況經一或多個氟取代； R 為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基； R為低碳烧基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷 氧基取代之低碳烷基； 各R55、R56及R57獨立地為視情況經一或多個氟取代之低碳 烧基；且 各R58獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、_〇H及視情 況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。 在式Id化合物之一些具體實例中，R48選自由以下者所 組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低碳烷 氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中’ R48選自由以下 者所組成之群組：c：3·6環烷基、Cl·3烷基、Ci 3烷氧基及經 C!-3烷氧基取代之Cl_3烷氧基。在—具體實例中，R48選自 由以下者所組成之群組：曱&、環丙基、甲氧基乙氧基 及2-曱氧基•乙氧基。 在式Id化合物之—些具體實例中，進一步關於式Id之 任何上述具體實例’ Cy5為視情況經一或多個r49取代之環 烧基、視情況經-或多個r5g取代之苯基、或可用碳原子上 視情況經-或多個f取代且可用氮原子上視情況經r52取 代之5或6員雜芳基’纟中環烷基為環丙基、環丁基、環 201136929 戊基、環己基或環庚基，且雜 在式Η化合物之—& ”〜土為°比。定基或°比°坐基。 任何上述具體實例 4纟關於式Id之 ^ Ά ^ ..見情況經—或多個R49取代之環 烷基、視情況經-或多個r5 - 視情況經一或多個R51=本基、或可用碳原子上 代M U 用氮原子上視情況經汉52取 弋 或6員雜芳基，其中, 雜婪冀“々 -f環烷基為環己基或環庚基，且 雜方基為°比。定-3-基或D比唾_4_基。 在第六態樣中，提供且古斗 、八有下式le之結構的式Ζ化合物：
Η N cye 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體， 其中： 為視情況經一或多個R6。取代之環烷基、視情況經—或 多6個R61取代之苯基、或可用碳原子上視情況經一或多個 R取代且可用氮原子上視情況經R63取代之5或6員雜芳 基； r59選自由以下者所組成之群組：環烷基、視情況經一或多 個R64取代之低碳烷基、及_〇_R65 ; 各r6()獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、-OH、視情 況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一或多個氟取 代之低碳烷氧基； 21 201136929 各R61獨立地選自由以下者所組成之群組：乾、氯、-O-R66、 -S-R67、-S(〇2)-R68及視情況經一或多個R69取代之低碳烷 基； 各R62獨立地選自由以下者所組成之群組：氣、氯、溴、環 烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一 或多個氟取代之低碳烧氧基；或結合於雜芳基環之相鄰破 原子的兩個R62 —起形成稠合環烷基環； R63為環烧基或低碳烧基，視情況經一或多個氟取代； R64為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基； R65為低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷 氧基取代之低碳烷基； 各R66、R67及R68獨立地為視情況經一或多個氟取代之低碳 烷基；且 各R69獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、-OH及視情 況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。 在式Ie化合物之一些具體實例中，R59選自由以下者所 組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低碳烷 氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中，R59選自由以下 者所組成之群組：C3-6環烷基、Cw烷基、Cw烷氧基及經 Ci_3烷氧基取代之Cw烷氧基。在一具體實例中，R59選自 由以下者所組成之群組：曱基、環丙基、曱氧基、乙氧基 及2-曱氧基-乙氧基。 在式Ie化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ie之 任何上述具體實例，Cy<5為視情況經一或多個R6G取代之環 22 201136929 烧基、視情況經一或多個6, ^ ^ R取代之苯基、或可用碳原子上 視If况經一或多個R62 戈且了用氮原子上視情況經R63取 代之5或6員雜芳基，兑中 ,,y. 中衣烧基為環丙基、環丁基、環 戍基、環己基或環庚基，且 •雜方基為吡啶基或吡唑基。 在式le 4匕合物之一些具體實例中，進一步關於式卜之 壬何上述具體實例’ Cy6為視情況經—或多個尺6。取代之場 院基、、視情況經—或多個R61取代之笨基、或可用碳原子上 視情況經一或多個.R62取^日可田名 ' K取代且可用氮原子上視情況經R63取 代之5或6員雜芳某，装φ搭、々甘Λ — 万丞具中J衣烷基為環己基或環庚基，且 雜方基為°比°定-3 -基或。比。坐_ 4 ·基。 在第七態樣中，提供具有下式If之結構的式！化合物：
式If 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體’ 其中： Y3為-N=，且R71為氫；或γ3為_C(H)=，且r71為氟； l3 為-c(h2)-或-c(〇)_ ;
Cy?為視情況經一或多個r72取代之環烷基、視情況經—或 多個R73取代之苯基、或可用碳原子上視情況經一或多個 R74取代且可用氮原子上視情況經R75取代之5或6員雜芳 基； 23 201136929 R 為虱、l、氣或視情況經一或多個氟取代之低碳烧基； 各R72獨立地選自由以下者所組成之群組：I、_〇H、視情 況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一或多個敦取 代之低碳烷氧基； 各R73獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、氯、_〇_R76、 -S-R 、-S(〇2)-R78及視情況經一或多個r79取代之低碳烧 基； 各R74獨立地選自由以下者所組成之群組：I、氯、漠、環 烧基、視情況經一或多個氟取代之低碳院基及視情況經一 或多個氟取代之低碳烷氧基；或結合於雜芳基環之相鄰碳 原子的兩個R74 —起形成稠合環烷基環； R 為環院基或低碳烧基，視情況經一或多個氟取代； 各R 、R 7及R78獨立地為視情況經一或多個氟取代之低碳 烧基；且 各R 9獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、_〇H及視情 況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。 在式If化合物之一些具體實例中，r7Q為氫、氣或低碳 院基。在一具體實例中，R70為氫、氣或烧基。在一具 體實例中，R70為氫、氯或甲基。 在式If化合物之一些具體實例中，進一步關於式If之 任何上述具體貫例’ Cy7為視情況經一或多個R72取代之環 燒基、視情況經一或多個R73取代之苯基、或可用碳原子上 視情況經一或多個R74取代且可用氮原子上視情況經R75取 代之5或6員雜芳基’其中環烷基為環丙基、環丁基、環 24 201136929 戊基、環己基或環庚基，且料基為对基或対基。 在式If化合物之一此且聽音也丨士 . . —八骽貫例中，進一步關於式If之 任何上述具體實例，Cy7為視情況經—或多個r72取代之環 烧基、視情況經-或多個r73取代之苯基、或可用碳原子^ 視情況經一或多個R74取代且可用I原子上視情況經心取 代之5或6員雜芳基，其中我基為環己基或環庚基，且 雜方基為°比°定-3_基或比or坐_4_基。 在式1f化合物之一些具體實例中，進-步關於式 任何上述具體實例，1^為_邮2)_。在式1£化合物之一些具 體實例中，進一步關於式If夕权 〇 Λ If之任何上述具體實例，L3為 *1 (Ο ) - 〇 ’進一步關於式If之 為氫。在式If化合物 If之任何上述具體實 之結構的式I化合物： 在式If化合物之一些具體實例中 任何上述具體實例，Y3為_N=，且R7〗 之—些具體實例中，進一步關於式 例’ Y3為-C(H)=，且R”為氟。 在第八態樣中，提供具有下式Ig
Η Ν 或其鹽 其中： 前藥、溶劑合物 互’艾異構體或立體異構體 25 201136929 R83取代且可用氮原子上視情況經R84取代之5或6員雜芳 基； R8Q為氫、氟、氣或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基； 各R81獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、_〇ii、視情 況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一或多個氟取 代之低碳烷氧基； 各R82獨立地選自由以下者所組成之群組：敗、氯、_〇_R85、 -S-R86、-S(〇2)-R87及視情況經一或多個取代之低碳烷 基； 各R83獨立地選自由以下者所組成之群組：氟 '氣、溴、環 烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一 或多.個氟取代之低碳烷氧基；或結合於雜芳基環之相鄰碳 原子兩個R83 —起形成稠合環烷基環； R84為環烷基或低碳烷基’視情況經一或多個氟取代； 各R85、R86及f獨立地為視情況經—或多個氣取代之低碳 烷基；且 各R88獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、_〇H及視情 況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。 在式Ig化合物之一些具體實例中，r80為氫、氯或低碳 烷基。在-具體實例中’ R8。為复、氣或C| 3烷基。在一具 體實例中，R80為氫、氣或曱基。 、 在式Ig化合物之一些具體實例中’進一步關於式“之 任何上述具體實例，Cys為視情況經一或多個rS1取代之環 烷基、視情況經一或多個R82取代之苯基、或可用碳原子上 26 201136929 視情況經一或多個R83勘也。1 m — 取代且可用氮原子上視情況經R84取 代之5或6員雜芳基，|中環院基為環丙基、環丁基、環 戍基、環己基或環庚基，且雜m㈣基或μ基。、 在式Ig化合物之-些具體實例中，進一步關於式1§之 任何上述具體實例’ Cy8為視情況經一或多個r81取代之環 烷基、視情況經一或多個r82取代之笨基、或可用碳原子上 視情況經-或多個f取代且可用氮原子上視情況經r84取 代之5或6員雜芳基，λ中環院基為環己基或環庚基，且 雜方基為°比°定-3 -基或D比唾_4_基。 在第九態樣中，提供具有下式Ih之結構的式J化合物：
n °y9 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體， 其中：
Cyg為視情況經一或多個R9〇取代之環烷基、視情況經一或 多個R 1取代之苯基、或可用碳原子上視情況經一或多個 R取代且可用氮原子上視情況經R93取代之5或6員雜芳 基； 8 9 R為氫、氟、氯或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基； 各R9Q獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、_〇H、視情 況經一或多個氣取代之低碳院基及.視情況經一或多個敗取 代之低碳烷氧基； 27 201136929 各R91獨立地選自由以下者所組成之群組：l、氯、-O-R94、 -S-R95、-S(〇2)-R96及視情況經一或多個r97取代之低碳烧 基； 各R92獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、氣、溴、環 烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一 或多個氟取代之低碳烧氧基；或結合於雜芳基環之相鄰碳 原子的兩個R92 —起形成稠合環院基環； R93為環烷基或低碳烷基，視情況經一或多個氟取代； 各R 、R及R獨立地為視情況經一或多個敗取代之低碳 院基；且 各R97獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、_〇H及視情 況經一或多個氟取代之低碳院氧基。 在式Ih化合物之一些具體實例中，R89為氫、氯或低碳 烷基。在一具體實例中，R89為氫、氯或Ci 3烷基。在一具 體實例中，R89為氫、氣或甲基。 在式Ih化合物之一些具體實例中，進一步關於式此之 任何上述具體實例，Gyp為視情況經一或多個R9〇取代之環 烷基、視情況經一或多個R9!取代之苯基、或可用碳原子上 視情況經一或多個R92取代且可用氮原子上視情況經R93取 代之5或6員雜芳基，其令環烷基為環丙基、環丁基、環 戊基、環己基或環庚基，且雜芳基為D比啶基或π比唑基。 在式Ih化合物之一些具體實例中，進一步關於式让之 任何上述具體實例，為視情況經一或多個R%取代之環 烷基、視情況經一或多個取代之苯基、或可用碳原子上 28 201136929
或6員雜芳基，其中環烷基為環己基或環庚基，且 雜芳基為吼啶_3-基或„比唑_4_基。 在第十嘘樣中，提供具有下式n之結構的式丨化合物：
或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體， 其中：
Cyi〇為視情況經一或多個取代之環烷基、視情況經一或 多個R100取代之笨基、或可用碳原子上視情況經一或多個 R 取代且可用氮原子上視情況經R1 G2取代之5或ό員雜 芳基； R為氫、氟、氣或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基； 各R99獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、_〇Η、視情 況經一或多個氟取代之低碳烧基及視情況經一或多個氟取 代之低碳烷氧基； 各R1QG獨立地選自由以下者所組成之群組··氟、氣、 -O-R103、-S-R104、-S(02)-R105 及視情況經一或多個 ri〇6 取 代之低碳烷基； 各R1Q1獨立地選自由以下者所組成之群組··氟、氣、溴、 環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經 29 201136929 一或多個氟取代之低碳烷氧基；每έ士人 次結合於雜芳基環之相鄰 碳原子的兩個R1 01 —起形成稠合環貌基環； R102為環烷基或低碳烷基，視情況經一或多個氟取代； 各R1G2、RiG4及RiQ5獨立地為視情 既 贯/兄經—或多個氟取代之 低碳烷基；且 氟、-OH及視 各R1G6獨立地選自由以下者所組成之群組 情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。 在式η化合物之一些具體實例中，r98&氣氣或低碳 烧基。在一具體實例中，R98為氫、氯或k燒基。在-具 體實例中，R98為氫、氯或曱基。 在式I! 4匕合物之一些具體實例中，進—步關於式^之 任何上述具體實例，Cy,。為視情況經一或多個r99取代之環 烷基、視情況經-或多4固R丨〇。取代之苯基、或可用碳原子 上視情況經-或多㈤取代且可用氮原子上視情況經 R102取代之6員雜芳基，其中環院基為環丙基、環丁基、 環戊基、€己基或環庚基’且雜芳基為吼α定基或吼。坐基。 在式ii化合物之一些具體實例中，進一步關於式^之 任何上述具體實例，CyiQ為視情況經一或多個R"取代之環 烷基、視情況經-或多㈣R|。。取代之苯基、或可用碳原子 上情況經一或多個Rm取代且可用氮原子上視情況經 R取代之5或6員雜芳基，其中環烷基為環己基或環庚 基’且雜方基為η比咬_3_基或。比。坐基。 在第十一態樣中，提供具有下式U之結構的式I化合 物： 30 201136929
或其鹽、則藥、>谷劑合物、互變異構體或立體異構體， 其中：
Cyn為視情況經一或多個Rl〇8取代之環烷基、視情況經一 或多個R取代之苯基、或可用碳原子上視情況經一或多 個R取代且可用氮原子上視情況經R111取代之5或6員 雜芳基； R 為氫、氤 '氣或視情況經一或多個氟取代之低碳烧基； 各R108獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、、視情 況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一或多個氟取 代之低碳烷氧基； 各R1G9獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、氯、 -0-R"2、-S-R113、-S(02)-R114 及視情況經一或多個 R"5 取 代之低碳烷基； 各R110獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、氯、溴、 環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經 一或多個氟取代之低碳烷氧基；或結合於雜芳基環之相鄰 碳原子的兩個R110 —起形成稠合環烷基環； R1為環烧基或低碳炫基，視情況經一或多個說取代； 各R112、R113及R114獨立地為視情況經一或多個氟取代之低 碳烷基；且 31 201136929 各R115獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、-OH及視 情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。 在式Ij化合物之一些具體實例中，R107為氫、氣或低 碳烷基。在一具體實例中，R1G7為氫、氯或Cl_3烷基。在一 具體實例中，R107為氫、氣或曱基。 在式Ij化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ij之 任何上述具體實例，Cy,，為視情況經一或多個Ri〇8取代之 環烷基、視情況經一或多個Ri〇9取代之苯基、或可用碳原 子,士視情況經一或多個R110取代且可用氮原子上視情況經 Rl11取代之5或ό員雜芳基，其中環烷基為環丙基、環丁基、 環戊基、環己基或環庚基，且雜芳 在式ij化合物之一些具體實例中， 任何上述具體實例，Cyn為視情況經一 環烷基、 烫基，且雜芳基為η比啶基或吨唑基。 一些具體實例中’進-步關於式Ij之 -yii為視情況經一或多個Rl〇8取代之
、視情Γ 子上視情況經一或多個R 1 1 0 R 1取代之5或6員雜芳基， 基，且雜芳基為。比。定_3_基或 在第十二態樣中，提供具 物：
式Ik
或其鹽、前藥、溶劑合物、 32 201136929 • 其中： 又2 為-N=、-C(H)=或 _c(r116)=; Y4為-N=，且R118為氫；或γ4為_C(H)=，且R"s為氟； L4 為-C(H2)-或-C(〇)_ ;
Cy 12為視情況經一或多個Ri 19取代之環烷基； 當 為-C(R116)=時，R117 為氫； 當X2為-N=或-C(H)=時，Rn7選自由以下者所組成之群組： 氫、環烷基、視情況經一或多個R1取代之低碳烷基、及 -0-R121 ; 116 R 為氟、氣或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基； 各R119獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、_〇H、視情 況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一或多個氟取 代之低碳烷氧基； R12()為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；且 R121為低碳烧基、經一或多個氟取代之低碳院基或經低碳烷 氧基取代之低碳烧基。 在式Ik化合物之一些具體實例中，χ2為_n=，且R〗17 選自由以下者所組成之群組：氫、環烷基、視情況經—或 多個R120取代之低碳烷基、及-Ο-R121。在一具體實例中， X2為-N= ’且R117選自由以下者所組成之群組：環烧基、低 碳烧基、低碳院氧基及經低碳烧氧基取代之低碳院氧基。 在一具體實例中，X2為-N=’且R117選自由以下者所組成之 群組.C3·6壞炫基、Ci_3烧基、Ci-3院氧基及經c, 3烧氧某 取代之Cu烷氧基。在一具體實例中，X2為卞=，且Rn7 33 201136929 選自由以下者所組成之群組：甲基、環丙基、甲氧基、乙 氧基及2 -甲氧基-乙氧基。 在式Ik化合物之一些具體實例中，&為_C(H)=或 -C(R 6)=，且R116為氟、氣或視情況經—或多個氟取代之 低碳烷基。在一具體實例t , X2為-C(H)=或-C(Rn6)=，且 R 為氯或低碳院基。在一具體實例中，χ2為_C(H)=或 -C(R )=，且R116為氣或Ci_3烧基。在—具體實例中，χ2 為-C(H)=或-C(R116)=，且R"6為氣或甲基。 在式Ik化合物之一些具體實例中，進—步關於式化之 任何上述具體貫例’ C y 12為視情況經1或2個r 119取代之 環戊基、視情況經1或2個R119取代之環己基、或視情況 經1或2個R119取代之環庚基。 在式Ik化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ik之 任何上述具體實例，Cyi2為視情況經1或2個氟、或1或2 個低碳烷基、或1或2個-OH或1或2個低碳烷氧基取代之 環戊基；視情況經i或2個氟、或丨或2個低碳烷基、或ι 或2個-OH或1或2個低碳烷氧基取代之環己基；或視情況 ’•至1或2個氟、或1或2個低碳烧基、或1或2個_ 〇 η戍1 或2個低碳烷氧基取代之環庚基。 在式ik化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ik之 任何上述具體實例，Cyi2為環戊基、經丨或2個氟取代之 環戊基、經1或2個低碳烷基取代之環戊基、經i或2個_〇h 取代之環戊基或經1或2個低碳烷氧基取代之環戊基。 在式Ik化合物之一些具體實例中，進一步關於式lk之 34 201136929 任何上述具體實例，Cy12為環己基、經1或2個氟取代之
環己基、經1或2個低碳烷基取代之環己基、經1或2個-OH 取代之環己基或經1或2個低碳烷氧基取代之環己基。 在式Ik化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ik之 任何上述具體實例’ Cyi2為環庚基、經！或2個氟取代之
環庚基、經1或2個低碳烷基取代之環庚基、經！或2個_〇H 取代之環庚基或經1或2個低碳烷氧基取代之環庚基。 在式Ik化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ik之 任何上述具體實例，L4為_C(H2)_。在式Ik化合物之一些具 體實例十，進一步關於式Ik之任何上述具體實例，^為 -C(〇)_ 〇 ’進一步關於式Ik之 8為氫。在式Ik化合 Ik之任何上述具體實 在式Ik化合物之一些具體實例中 ^壬何上述具體實例，γ4為_N=，且Rl 物之一些具體實例中，進一步關於式 例，γ4 g-C(H)=，且 R"8 為氟。 在第十三態樣中 物： 提供具有下式Im之結構的式j化合
式Im 或其鹽 其中： 前藥、溶劑合物 互變異構體或立體異構體， 丫5為,=，且R123為氫； 或 γ5 為-C(H)=， 且W23為氟； 35 201136929 l5 為-c(h2)-或-c(o)-;
Cy13為視情況經一或多個R124取代之環烷基； R122選自由以下者所組成之群組：環烷基、視情況經一或多 個R125取代之低碳烷基、及-0-R126 ; 各R124獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、-OH、視情 況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一或多個氟取 代之低碳烷氧基； R125為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；且 R126為低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷 氧基取代之低碳烷基。 在式Im化合物之一些具體實例中，R122選自由以下者 所組成之群組：環烧基、低碳院基、低碳烧氧基及經低碳 烷氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中，R〗22選自由以 下者所組成之群組：C3·6環烷基、Cw烷基' Cw烷氧基及 IS· C|·3烧氧基取代之Ci_3烧氧基。在一具體實例中，R122 選自由以下者所組成之群組：甲基、環丙基、曱氧基、乙 氧基及2-曱氧基·乙氧基。 在式Im化合物之一些具體實例中，進一步關於式Im 之任何上述具體實例’ Cy π為視情況經1或2個R124取代 之環戊基、視情況經1或2個Ri24取代之環己基或視情況 經1或2個R124取代之環庚基。 在式Im化合物之一些具體實例中，進一步關於式Im 之任何上述具體實例，Cyi3為視情況經丨或2個氟、或i 或2個低碳烷基、或i或2個_〇H或i或2個低碳烷氧基取 36 201136929 代之環戊基；視情況經1或2個氟、或1或2個低碳烧基、 或1或2個-OH或1或2個低碳烷氧基取代之環己基；或視 情況經1或2個氟、或1或2個低碳烷基、或1或2個_〇h 或1或2個低碳烷氧基取代之環庚基。 在式Im化合物之一些具體實例_，進一步關於式Im 之任何上述具體實例，Cyn為環戊基、經1或2個氟取代 之環戊基、經1或2個低碳烷基取代之環戊基、經1或2 個-OH取代之環戊基或經丨或2個低碳烷氧基取代之環戊 基。 在式Im化合物之一些具體實例中，進一步關於式工爪 之任何上述具體實例，Cy13為環己基、經1或2個氟取代 之％、己基、經1或2個低碳烷基取代之環己基、經丨咬2 個_〇H取代之環己基或經1或2個低碳烷氧基取代之jro 基。 展 在式Im化合物之一些具體實例中，進一步關於式 之任何上述具體實例，cy!3為環庚基、經1或2個氟取代 之環庚基、經1或2個低碳烷基取代之環庚基、經1或2 個_0H取代之環庚基或經1或2個低碳坑氧基取代1 2 基。 衣庚 在式Im化合物之一些具體實例中，進—步關於式 之任何上述具體實例，^為/卬小。在式化化合物之: 具體實例中，進一步關於式Im之任何上述具體實 -C(〇)_。 Ls 為 在式Im化合物之一些具體實例中進一步關於式 37 201136929 之任何上述具體實例，Ys為_N=，且 合物之一些具體實例中，進一步 為氫。在式Im化 實例’ γ5為-C(H)= ’且R⑴為氟。 步關於式Im之任何上述具體 在第十四態樣中，提供具有下式 物：
In之結構的式I化合
式In 或其鹽、前藥、溶劑合物、 互變異構體或立體異構體， 其中： C y 14為視情況經一或多個r |2 8取代之環烧基； R 選自由以下者所組成之群組：環烧基、視情況經一或多 個R129取代之低碳烷基、及_〇_Ri3〇 ; 各R128獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、_〇H、視情 況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一或多個氟取 代之低碳烷氧基； R129為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；且 r13Q為低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷 氧基取代之低碳烷基。 在式In化合物之一些具體實例中’ Rl27選自由以下者 所組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低碳 烷氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中’ Rl27選自由以 下者所組成之群組：C3_6環烷基、Ci·3烷基、Cl_3烷氧基及 38 201136929 c,·3烷氧基取代之Ci 3烷氧基。在—具體實例中，r〗27 選自由以下者所組成之群組：甲基環丙基、甲氧基、乙 氧基及2-曱氧基-乙氧基。 在式In化合物之一些具體實例中’進—步關於式以之 任何上述具體實例，Cyi4為視情況經i或“固Ri28取代之 環戊基、視情況.經丨或2個取代之環己基、或視情況 經1或2個R128取代之環庚基。 在式In化合物之一些具體實例t，進一步關於式In之 任何上述具體實例，CyH為視情況經丨或2個氟、或丨或2 ^低& :¾基 '或1或2個_〇H或1 4 2個低碳烧氧基取代之 %戊基，視情況經丨或2個氟、或丨或2個低碳烷基、或j 或2個-OH或1或2個低碳烷氧基取代之環己基；或視情況 •、里1或2個I、或1或2個低碳烧基、或丄或2個_〇H或i 或2個低碳烷氧基取代之環庚基。 在式In化合物之一些具體實例中，進一步關於式比之 任何上述具體實例，Cy14為環戊基 '經丨或2個氟取代之 裒戊基、經1或2個低碳烧基取代之環戊基、經t或2個 取代之戊基或經1或2個低碳烧氧基取代之環戊基。 在式In化合物之一些具體實例中，進一步關於式In之 任何上述具體實例，Cy,4為環己基、經1或2個氟取代之 環己基、經1或2個低碳烷基取代之環己基、經1或2個_〇H 取代之環己基或經1或2個低碳烷氧基取代之環己基。 . 在式In化合物之一些具體實例中，進一步關於式In之 任何上述具體貫例，Cy 14為環庚基、經1或2個氟取代之 39 201136929 環庚基、經1或2個低碳烷基取代之環庚基、經1或2個-〇h 取代之環庚基或經1或2個低碳烷氧基取代之環庚基。 在第十五態樣中’提供具有下式1〇之結構的式I化合 物：
式Ιο 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體， 其中：
Cy 15為視情況經一或多個r1 32取代之環烷基； R 選自由以下者所組成之群組：環烧基、視情況經一或多 個R133取代之低碳烷基、及_〇_Ri34 ; 各R132獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、_〇H、視情 況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一或多個氣取 代之低碳烷氧基； R 3 3為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳院氧基；且 R134為低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烧 氧基取代之低碳烷基。 在式1〇化合物之一些具體實例中，R]31選自由以下者 所組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低碳 烷氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中，RU 1選自由以 下者所組成之群組：C3_6環烷基、C1 ·3烷基、c 1 3烧氧某及 經Ci·3烧氧基取代之C!·3烧氧基。在一具體實例中，Rni 201136929 選自由以下者所組成之群組：甲基'環丙基、曱氧基、乙 氧基及2-甲氧基-乙氧基。 在式1〇化合物之一些具體實例中，進一步關於式1〇之 任何上述具體實例，Cyls為視情況經1或2個R132取代之 環戊基、視情況經1或2個R132取代之環己基、或視情況 經1或2個R132取代之環庚基。 在式1〇化合物之一些具體實例中，進一步關於式1〇之 任何上述具體實例，Cy15為視情況經1或2個氟、或丨或2 個低碳烷基、或1或2個-OH或1或2個低碳烷氧基取代之 %戊基；視情況經1或2個氟、或丨或2個低碳烷基、或j 或2個-OH或1或2個低碳烷氧基取代之環己基；或視情況 經1或2個氣、或1或2個低碳烧基、或i或2個_〇H或^ 或2個低碳烷氧基取代之環庚基。 在式化合物之一些具體實例中，進一步關於式1〇之 :何上述具體實例，Cyi5為環戊基 '經i或2個說取代之 環戊基、經1或2個低碳烷基取代之環戊基、經丨或2個…只 取代之環戊基或經〖或2個低碳烷氧基取代之環戊基。 在式I。化合物之-些具體實例中，進_步關於式& 在式1〇化合物之一些具體實例中，進—步關於式ι〇之 t何上述具體實例’ 〇15為環己基、、經1或2個氟取代之 環己基、經…個低碳烷基取代之環己基、經1或2個铺 取代之環己基或經丨或2個低碳烷氧基取代之環己基 之 述具體實例，Cyi5為環庚基、經丨或2個氟取代之 衷庚基、、經i或2個低碳烧基取代之環庚基、經i或2個侦 41 201136929 取代之環庚基或經丨或2個低碳烷氧基取代之環庚基。 在第十六態樣中’提供具有下式Ip之結構的式I化合 物：
其中：
Cyie為視情況經一或多個Rn6取代之環烷基；
Rl35選自由以下者所組成之群組：環烷基、視情況經一或多 個Rl37取代之低碳烷基、及-0-R138 ; 各R 獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、_ 〇 Η、視情 況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一或多個氣取 代之低碳烷氧基； R 為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烧氧基；且 R138為低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷 氧基取代之低碳烧基。 在式Ip化合物之一些具體實例中，Rl35選自由以下者 所組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低碳 烷氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中，選自由以 下者所組成之群組：（：3_ό環烷基、Cl 3烷基、Ci 3烷氧基及 經Ci·3烷氧基取代之C!.3烷氧基。在一具體實例中，R1 35 選自由以下者所組成之群組：曱基、環丙基、曱氧基、乙 42 201136929 氧基及2 -甲氧基-乙氧基。 在式Ip化合物之一些具體實例中，進一步關於式诈之 任何上述具體實例，Cyi0為視情況經i或2個“Μ取代之 環戊基、視情況、經丨< 2個取代之環己基、或視情況 經1或2個R136取代之環庚基。 在式Ip化合物之一些具體實例中，進一步關於式化之 任何上述具體實例，cXl6為視情況經i或2個氟、或1或2 個低碳烧基、或hmcm或個低魏氧基取代之 環戊基；視情況經U2個氟、或lsil2個低㈣基、或i 或2個-〇H< i或2個低碳烧氧基取代之環己基；或視情況 經1或2個氟、或i或2個低碳烧基、或】或2個携或t 或2個低碳烷氧基取代之環庚基。 在式ip化合物之一些具體實例中，進—步關於式115之 任何上述具體實例，〇16為環戊基 '經】或2個氟取代之 環戊基、經1或2個低碳烷基取代之環戊基、經丨或2個_〇H 取代之環戊基或經1或2個低碳烷氧基取代之環戊基。 在式Ip化合物之一些具體實例中，進—步關於式1?之 任何上述具體實例’ 〇16為環己基、豸i或2個氟取代之 環己基、經1或2個低碳烷基取代之環己基、經i或2個_〇H 取代之環己基或經1或2個低碳烷氧基取代之環己基。 在式Ip化合物之一些具體實例中，進一步關於式1?之 =何上述具體實例，Cyl6為環庚基、M i或2個氣取代之 %庚基、經1或2個低碳烷基取代之環庚基、經i或2個_〇H 取代之環庚基或經1或2個低碳烷氧基取代之環庚基。 43 201136929 在第十七態樣中，提供具有下式Iq之結構的式〗化合 物：
或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異轉體或立體異構體， 其中：
Cy16為視情況經一或多個rm〇取代之環烷基； R139選自由以下者所組成之群組：環烷基、視情況經一或多 個Rl41取代之低碳烷基、及-0-R142 ; 各R 獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、_〇H、視情 况’··呈戈多個I取代之低碳烧基及視情況經一或多個氟取 代之低碳烷氧基； R141為氣或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；且 R142為低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷 氧基取代之低碳烷基。 在式Iq化合物之一些具體實例中，Ri39選自由以下者 所組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低碳 烷氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中，RU9選自由以 下者所組成之群組：C3·6環烷基、Ci·3烷基、Cn3烷氧基及 經c I _3烧氧基取代之C丨3院氧基。在一具體實例中，R! 3 9 選自由以下者所組成之群組：甲基、環丙基、甲氧基、乙 氧基及2-甲氧基-乙氧基。 44 201136929 在式Iq化合物之一些具體實例中，進一步關於式1q之 任何上述具體實例，Cy!7為視情況經1或2個r14G取代之 環戊基、視情況經1或2個R140取代之環己基、或視情況 經1或2個R丨取代之環庚基。 在式Iq化合物之一些具體實例中’進一步關於式Iq之 任何上述具體實例，Cy17為視情況經1或2個氟、或1或2 個低碳烷基、或1或2個-OH或1或2個低碳烷氧基取代之 環戊基；視情況經1或2個氟、或1或2個低碳烷基、或！ 或2個-OH或1或2個低碳烷氧基取代之環己基；或視情況 經1或2個氟、或1或2個低碳烷基、或1或2個-OH或1 或2個低碳烷氧基取代之環庚基。 在式Iq化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iq之 任何上述具體實例，Cyi7為環戊基、經1或2個氟取代之 環戊基、經1或2個低碳烷基取代之環戊基、經1或2個-OH 取代之環戊基或經1或2個低碳烷氧基取代之環戊基。 在式Iq化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iq之 任何上述具體實例，Cyn為環己基、經1或2個氟取代之 環己基、經1或2個低碳烷基取代之環己基、經1或2個-oh 取代之環己基或經1或2個低碳烷氧基取代之環己基。 在式Iq化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iq之 任何上述具體實例’ Cyi7為環庚基、經1或2個氟取代之 環庚基、經1或2個低碳烷基取代之環庚基、經1或2個·〇Η 取代之環庚基或經1或2個低碳烷氧基取代之環庚基。 在第十八態樣中，提供具有下式Ir之結構的式j化合 45 201136929 物：
式Ir 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體， 其中： Υό為_N= ’且rM4為氫；或Y6為-C(H)=，且R144為氟； [6 為-C(H2) -或- C(〇)-; cy 18為視情況經一或多個Ri45取代之環烷基； R 3為氫、氟、氯或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基； 且 各R145獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、_〇H、視情 况經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一或多個氟取 代之低碳烷氧基。 在式Ir化合物之一些具體實例中，Ru3為氫、氣或 碳燒基。在一具體實例_，R⑷為氫、氣或c] 3烧基。在一 具體實例中，R143為氫、氣或甲基。 在式Ir化合物之一些具體實例中，進一步關於式^之 任何上述具體實例’ Cyls為視情況經1或2個rMS取代之 環戊基、視情況經1或2個取代之環己基、或視情況 經1或2個R145取代之環庚基。 ’進一步關於式Ir之 或2個氟、或1或2 在式Ir化合物之一些具體實例中 任何上述具體實例，Cy,8為視情況經 46 201136929 個低碳烷基、或1或2個-OH或1或2個低碳烷氧基取代之 環戊基；視情況經1或2個氟、或1或2個低碳烷基、或1 或2個-OH或1或2個低碳烷氧基取代之環己基；或視情況 經1或2個氟、或1或2個低碳烷基、或1或2個-OH或1 或2個低碳烷氧基取代之環庚基。 在式Ir化合物之一些具體實例令，進一步關於式Ir之 任何上述具體實例，Cyu為環戊基、經1或2個氟取代之 環戊基、經1或2個低碳烷基取代之環戊基、經1或2個_〇h 取代之環戊基或經1或2個低碳烷氧基取代之環戊基。 在式Ir化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ir之 任何上述具體貫例，Cy i 8為環己基、經1或2個氟取代之 %己基、經1或2個低碳烷基取代之環己基、經1或2個_〇h 取代之環己基或經1或2個低碳烷氧基取代之環己基。 在式Ir化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ir之 任何上述具體實例，Cy, 8為環庚基、經丨或2個氟取代之 環庚基、經1或2個低碳烷基取代之環庚基、經丨或2個-〇H 取代之環庚基或經1或2個低碳烷氧基取代之環庚基。 在式Ir化合物之一些具體實例中，進一步關於式〗『之 4何上述具體實例，L6為-C(H2)“在式Ir化合物之一些具 體A例中’進―步關於式Ir之任何上述具體實例，^為 -C(〇)·。 在式L化合物之一些具體實例中，進一步關於式^之 任何上述具體實例，丫6為养，1 Rl44為氫。在式h化合 物之-些具體實例中’進一步關於式Ir之任何上述具體實 47 201136929 例，Υ6為_C(H)=，且R144為氟。 在第十九態樣中，提供具有下式Is之結構的式I化合
式Is 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體， 其中：
Cy 19為視情況經一或多個r1 47取代之環炫基； R 46為氫、氟、氣或視情況經一或多個氟取代之低碳炫基， 且 各R147獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、-OH '視情 況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一或多個氟取 代之低碳烷氧基。 在式Is化合物之一些具體實例中，Ri46為氫、氯或低 碳院基。在一具體實例中，Riw為氫、氯或Cl 3烷基。在一 具體實例中，R146為氣、氣或甲基。 在式Is化合物之一些具體實例中，進一步關於式Is之 任何上述具體實例’ Cy19為視情況經1或2個R147取代之 環戊基、視情況經1或2個R147取代之環己基、或視情況 經1或2個R147取代之環庚基。 在式Is化合物之一些具體實例中’進一步關於式Is之 任何上述具體實例，Cy!9為視情況經1或2個氟、或1或2 48 201136929 個低碳烧基、或1或2個-〇H或1或2個低碳烧氧基取代之 環戊基；視情況經1或2個氟、或丨或2個低碳烷基、或i 或2個-OH或1或2個低碳烷氧基取代之環己基；或視情況 經1或2個氟、或1或2個低碳烷基、或i或2個_〇H或i 或2個低碳烷氧基取代之環庚基。 在式Is化合物之一些具體實例中，進一步關於式Is之 任何上述具體實例，Cy! 9為環戊基、經丨或2個氟取代之 環戊基、經1或2個低碳烷基取代之環戊基、經i或2個七η 取代之環戊基或經1或2個低碳烷氧基取代之環戊基。 在式Is化合物之一些具體實例中，進一步關於式Is之 任何上述具體實例’ Cy!9為環己基、經1或2個氟取代之 環己基、經1或2個低碳烷基取代之環己基、經！或2個_〇h 取代之環己基或經1或2個低碳烧氧基取代之環己基。 在式Is化合物之一些具體實例中，進一步關於式l之 任何上述具體實例，Cyi9為環庚基、經丨或2個氟取代之 環庚基、經1或2個低碳烷基取代之環庚基、經1或2個 取代之環庚基或經1或2個低碳烷氧基取代之環庚基。
It之結構的式I化合 在第二十態樣中，提供具有下式
或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體 49 201136929 其中：
Cyw為視情況經一或多個Rio取代之環烷基； R148為氫、氟、氣或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基； 且 各R149獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、_〇H、視情 況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一或多個氟取 代之低碳烷氧基。 在式It化合物之一些具體實例中，Ri48為氫、氯或低 碳烧基。在一具體實例中’ RI48為氫、氯或Cl.3烷基。在一 具體實例中，R148為氫、氣或.曱基。 在式It化合物之一些具體實例中，進一步關於式it之 任何上述具體實例’ Cy2〇為視情況經1或2個R149取代之 環戊基、視情況經1或2個R149取代之環己基、或視情況 經1或2個R149取代之環庚基。 在式It化合物之一些具體實例中，進一步關於式it之 任何上述具體實例，Cyu為視情況經1或2個氟、或1或2 個低碳烷基、或1或2個-OH或1或2個低碳烷氧基取代之 環戊基；視情況經1或2個氟、或1或2個低礙烧基、或1 或2個-OH或1或2個低碳烷氧基取代之環己基；或視情況 經1或2個氟、或1或2個低碳烷基、或1或2個_〇h或1 或2個低碳烷氧基取代之環庚基。 在式It化合物之一些具體實例中，進一步關於式It之 任何上述具體實例’ Cy2〇為環戊基、經1或2個氟取代之 環戊基、經1或2個低碳烷基取代之環戊基、經1或2個-ΟΗ 50 201136929 取代之環戊基或經1或2個低碳烷氧基取代之環戊基。 在式it化合物之一些具體實例中，進一步關於式之 任何上述具體實例，Cy2。為環己基、經i或2個氟取代之 環己基、經1或2個低碳烷基取代之環己基、經丨或2個_〇h 取代之環己基或經1或2個低碳烷氧基取代之環己基。 在式It化合物之一些具體實例中，進一步關於式^之 任何上述具體實例，w。為環庚基、、經1或2個氟取代之 環庚基、、經1或2個低碳烧基取代之環庚基、經t或2個_〇H 取代之環庚基或經1或2個低碳絲基取代之環庚基。 在第十態樣中，提供具有下式Iu之結構的式！化 合物：
或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，. 其中： C:::為視情況經-或多個R151取代之環烷基； r15°為氫、氟、氯或視情況經一或多個乾取代之低碳烷基; 且 各R151獨立地選自由 下者所組成之群組：氟、-OH、視情 況經一或多個氟取代 X之低反烷基及視情況經一或多個氟取 代之低峡烷氧基。 在式Iu化合％ ^ 之一些具體實例中，R150為氫、氣或低 51 201136929 碳烷基。在一具體實例中，為氫、氣或C13烷基。在一 具體實例中，r15〇為氫、氯或甲基。 在式Iu化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iu之 任何上述具體實例，Cyzl為視情況經1或2個Risi取代之 環戊基、視情況經丨或2個Rbi取代之環己基 '或視情況 經1或2個Ri51取代之環庚基。 在式Iu化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iu之 任何上述具體實例，Cyz 1為視情況經1或2個氟、或丄或2 個低碳烷基、或1或2個-OH或1或2個低碳烷氧基取代之 環戊基；視情況經1或2個氟、或1或2個低碳烷基、或i 或2個-OH或i或2個低碳烷氧基取代之環己基；或視情況 經1或2個氟、或1或2個低碳烷基、或1或2個_〇h或i 或2個低碳烷氧基取代之環庚基。 在式Iu化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iu之 任何上述具體實例’ Cy2i為環戊基、經1或2個氟取代之 環戊基、經1或2個低碳烷基取代之環戊基、經1或2個 取代之環戊基或經1或2個低碳烷氧基取代之環戊基。 在式Iu化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iu之 任何上述具體實例，C y21為環己基、經1或2個I取代之 環己基 '經1或2個低碳烷基取代之環己基、經1或2個-〇H 取代之環己基或經1或2個低碳烷氧基取代之環己基。 在式Iu化合物之一些具體實例中，進一步關於式iu之 任何上述具體實例，Cyzl為環庚基、經1或2個氟取代之 環庚基、經1或2個低碳烷基取代之環庚基、經1或2個 52 201136929 取代之環庚基或經1或2個低碳烷氧基取代之環庚基β 在第二十二態樣中，提供具有下式IV之結構的式I化 合物：
或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體， 其中： C y2 2為視情況經一或多個r 15 3取代之環院基； Ό 15 2 κ 马虱、氟、氣或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基； 且 各R153獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、_〇Η、視情 況經一或多個氟取代之低碳烧基及視情況經一或多個氟取 代之低碳烷氧基。 在式Ιν化合物之一些具體實例中，R>52為氫、氯或低 碳烷基。在一具體實例中’ R152為氫、氯或Cl_3烷基。在一 具體實例中，R152為氫、氣或曱基。 在式Iv化合物之一些具體實例中’進—步關於式Iv之 任何上述具體實例，Cyu為視情況經1或2個Ri53取代之 環戊基、視情況經1或2個R153取代之環己基、或視情況 經1或2個R153取代之環庚基。 在式Iv化合物之一些具體實例中，進—步關於式ιν之 任何上述具體實例’ Cyn為視情況經1或2個敗、或1或2 53 201136929 個低碳烷基、或1或2個-OH或1或2個低碳烷氧基取代之 環戊基；視情況經1或2個氟、或1或2個低碳烧基、或1 或2個-OH或1或2個低碳烷氧基取代之環己基；或視情況 經1或2個氟 '或1或2個低碳烷基、或1或2個-OH或1 或2個低碳烷氧基取代之環庚基。 在式Iv化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iv之 任何上述具體實例，Cy^為環戊基、經1或2個氟取代之 環戊基、經1或2個低碳烷基取代之環戊基、經1或2個_〇H 取代之環戊基或經1或2個低碳烷氧基取代之環戊基。 在式Iv化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iv之 任何上述具體貫例’ cy22為環己基、經1或2個氟取代之 %己基、經1或2個低碳烷基取代之環己基、經1或2個_〇H 取代之環己基或經1或2個低碳烷氧基取代之環己基。 在式Iv化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iv之 何上述具體實例，Cyu為環庚基、經1或2個氟取代之 晨庚基、經1或2個低碳烷基取代之環庚基、經1或2個_〇H 取代之環庚基或經1或2個低碳烷氧基取代之環庚基。 在第一十二態樣中’提供具有下式Iw之結構的式I化 合物：
式Iw 或其鹽 、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體， 54 201136929 4 其中： X3 為-N=、-C(H) =或-C(R154)=; Y7為-N=，且R156為氫；或Y7為_c(H)=，且R156為氟； L7 為-C(H2)-或-C(O)-; 當 x3 為-C(R154) =時，R155 為氫； 當X3為-N=或-C(H) =時’ R155選自由以下者所組成之群組： 氫、環烷基、視情況經一或多個R158取代之低碳烷基、及 -Ο-R159 ； R154為氟、氣或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基； R 為烧基或低$反烧基’視情況經· ~~或多個氣取代； R15 8為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；且 R15 9為低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烧基或經低礙烧 氧基取代之低碳烷基。 在式Iw化合物之一些具體實例中，χ3為_N=:，且R〗55 選自由以下者所組成之群組：氫、環烷基、視情況經一或 多個R158取代之低碳烷基、及_〇_Ri59。在一具體實例中， X3為-N=，且R155選自由以下者所組成之群組：環烷基、低 碳烧基、低碳院氧基及經低碳烷氧基取代之低碳烷氧基。 在一具體實例中，X3為，且R155選自由以下者所組成之 群組：C3_6環烷基、Cy烷基、Cl_3烷氧基及經Ci 3烷氧基 取代之Cw烷氧基。在一具體實例中，&為_N=，且R,55 選自由以下者所組成之群組：曱基、環丙基、甲氧基、乙 氧基及2-曱氧基-乙氧基。 在式Iw化合物之—些具體實例中，&為_c⑺卜或 55 201136929 -C(R154)=，且R154為氟、氯或視情況經一或多個氟取代之 低碳烷基。在一具體實例中，X3為-C(H)=或-C(R154)=，且 R154為氣或低碳烷基。在一具體實例中，X3為-C(H)=或 -C(R154)=，且R154為氯或Cw烷基。在一具體實例中，χ3 為-C(H)=或-C(R154)=，且R154為氣或甲基。 在式Iw化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iw 之任何上述具體實例’ R157為環烷基或低碳烷基。 在式Iw化合物之一些具體貫例中，進一步關於式Iw 之任何上述具體實例’ R157為C3_6環烷基或低碳烷基。 在式Iw化合物之一些具體實例中，進一步關於式iw 之任何上述具體實例’ R157為環丙基或低碳烷基。 在式Iw化合物之一些具體實例中，進一步關於式iw 之任何上述具體實例，R157為低碳烷基。 在式Iw化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iw 之任何上述具體實例，尺157為Cl_3烷基。 在式Iw化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iw 之任何上述具體實例，R157為乙基。 在式Iw化合物之一些具體實例中，進一步關於式^ 之任何上述具體實例，L7為_C(H2)_。在式Iw化合物之一些 體貫例中’進一步關於式Iw之任何上述具體實例，L?為 -C(〇)_。 在式Iw化合物之一些具體實例中，進—步關於式^ ^壬何上述具體實例，γ7為养，SRl56為氩。在式卜化 合物之—些具體實例中，進-步關於式^之任何上述具體 56 201136929 • 實例，Υ7為-C(H)=，且R156為氟。 在第二十四態樣中，提供具有下式ΐχ之結構的式j化 合物：
或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體， 其中： 為-N=，且R161為氫；或丫8為_C(H)=，且R】61為氟；
Lg 為-C(H2) -或- C(O)-; R16Q選自由以下者所組成之群組：氫、環烷基、視情況經一 或多個R163取代之低碳烷基、及_〇_Rl64 ; R 6 2為環烧基或低碳烧基，視情沉經一或多個氟取代；
Rl63為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；且 R164為低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷 氧基取代之低碳烷基。 在式lx化合物之一些具體實例中，R16G選自由以下者 所組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低碳 烷氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中，R160選自由以 下者所組成之群組：C3-6環烷基、Cw烷基、Cw烷氧基及 經烷氧基取代之Cl_3烷氧基。在一具體實例中，R160 選自由以下者所組成之群組：曱基、環丙基、甲氧基、乙 氧基及2 -甲氧基-乙氧基。 57 201136929 在式Ιχ化合物之一些具體實例中’造一步關於式Ιχ之 任何上述具體實例，R162為環·烧基或低碳烷基。 在式Ιχ化合物之一些具體實例中，進一步關於式lx之 任何上述具體實例，R162為C3.6環烷基或低碳烷基。 在式Ιχ化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ιχ之 任何上述具體實例，R162為環丙基或低碳烷基。 在式Ιχ化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ιχ之 任何上述具體實例’ Ri62為低碳烷基。 進一步關於式Ιχ之 進一步關於式Ιχ之 在式Ιχ化合物之一些具體實例中 任何上述具體實例，以62為Cl.3烷基 在式Ιχ化合物之一些具體實例中 任何上述具體實例’ Ri62為乙基。 在式lx化合物之一些具體實例中，進一步關於式^之 任何上述具體實例，l8為，“在式Ιχ化合物之一此1 :(實：，進-步關於式…何上述具體實例，二 在式Ιχ化合物之一此且^ + L —八體貫例中，進一步關於式IX之 可上迷具體貫例，丫8為咖，且Rl6l為氫。 物之-些具體實例中，進一步關於式Ix 化5 例’ γ8為-c(H)=’且R161為氟。 述具體實 在第一十五態樣中，提供且 合物： ’…、有下式iy之結構的式！化 58 201136929 R165
N-.R166 式iy 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體， 其中： R165選自由以下者所組成之群組：氫、環烷基、視情況經一 或多個R167取代之低碳烷基、及-0-R168 ; R 66為環烧基或低碳烧基，視情況經一或多個氣取代； R167為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；且 R168為低碳院基、經一或多個氟取代之低碳烧基或經低碳烧 氧基取代之低碳烧基。 在式Iy化合物之一些具體實例中，R165選自由以下者 所組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低碳 烷氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中，R165選自由以 下者所組成之群組：C3-6環炫基、Ci-3烧基、Ci-3烧氧基及 經烷氧基取代之（^_3烷氧基。在一具體實例中，R165 選自由以下者所組成之群組：甲基、環丙基、甲氧基、乙 氧基及2-甲氧基-乙氧基。 在式Iy化合物之一些具體實例中，進一步關於式iy之 任何上述具體實例，R166為環烷基或低碳烷基。 在式Iy化合物之一些具體實例中，進一步關於式iy之 任何上述具體實例，r〗66為C3_6環烷基或低碳烷基。 在式iy化合物之一些具體實例中，進一步關於式iy之 59 201136929 任何上述具體實例，R166為環丙基或低碳烷基。 在式Iy化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iy之 任何上述具體實例，R166為低碳烷基。 在式Iy化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iy之 任何上述具體實例，11166為Cw烷基。 在式Iy化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iy之 任何上述具體實例，R166為乙基。 在第二十六態樣中’提供具有下式Iz之結構的式I化 合物：
式Iz 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體， 其中： R169選自由以下者所組成之群組：氫、環烷基、視情況經一 或多個R171取代之低碳烷基、及-Ο-R172 ; R ^為環烧基或低碳烧基’視情況經一或多個氟取代； R171為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烧氧基；且 R172為低碳烧基、經一或多個氟取代之低碳烧基或經'低碳烧 氧基取代之低碳烷基。 在式Iz化合物之一些具體實例中，R169選自由以下者 所組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低碳 烷氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中，RJ69選自由以 60 201136929 下者所組成之群組·· C3_6環烷基、Cw烷基、C5·3烷氧基及 經C,_3烷氧基取代之Cl_3烷氧基。在一具體實例中，Rl69 選自由以下者所組成之群組：曱基、環丙基、甲氧基、乙 氧基及2-曱氧基_乙氧基。 在式Iz化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iz之 任何上述具體實例，R17G為環烷基或低碳烷基。 在式Iz化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iz之 任何上述具體實例’ R17G為C3_6環烷基或低碳烷基。 在式1z化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iz之 任何上述具體實例，R17Q為環丙基或低碳烷基。 在式Iz化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iz之 為低碳烧基。 任何上述具體實例， 任何上述具體實例，Ri 在式Iz化合物之^ 住何上述具體實例，Rl 在第一十七態樣中 合物： 在式Iz化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iz之 RI7G為Ci_3烧基。 .一些具體實例中，進一步關於式Iz之 R 為乙基。 中’提供具有下式Iaa之結構的式I化
或其鹽 其中： 刖藥、洛劑合物、互變異構體或立體異構體 61 201136929 R173選自由以下者所組成之群組：氫' 環烷基、視情況經一 或多個R175取代之低碳烷基、及-0-R176 ; R174為環烷基或低碳烷基，視情況經一或多個氟取代； R175為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；且 R170為低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷 氧基取代之低碳烷基。 在式Iaa化合物之一些具體實例中，R173選自由以下者 所組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低碳 院氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中，r 173選自由以 下者所組成之群組：C3·6環烷基、Cw烷基、C,-3烷氧基及 經C!.3烷氧基取代之C!_3烷氧基。在一具體實例中，Rl73 選自由以下者所組成之群組：曱基、環丙基、甲氧基、乙 氧基及2-曱氧基-乙氧基。 在式Iaa化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iaa 之任何上述具體實例，Ri74為環烷基或低碳烷基。 在式Iaa化合物之一些具體實例中，進一步關於式 之任何上述具體實例，R174為C3_6環烷基或低碳烷基。 在式Iaa化合物之一些具體實例中，進一步關於式iaa 之任何上述具體實例，R»74為環丙基或低碳烷基。 在式Iaa化合物之一些具體實例中，進一步關於式 之任何上述具體實例，Rm為低碳烷基。 在式Ua化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iaa 之任何上述具體實例，尺174為Cl.3烷基。 在式Iaa化合物之一些具體實例中，進一步關於式 62 201136929 之任何上述具體實例，R174為乙基。 在第二十八態樣t，提供具有下式Ibb之結構的式！化 合物：
或其鹽、前藥、溶劑合物' 互變異構體或立體異構體， 其中： R 77選自由以下者所組成之群組：氫、環烧基、視情況經一 或多個R179取代之低碳烷基、及-O-RH0 ; R17 8為環烧基或低碳烧基，視情況經一或多個氟取代；
Rl 79為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烧氧基；且 RUQ為低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷 氧基取代之低碳烷基。 在式Ibb化合物之一些具體實例中，R177選自由以下者 所組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低碳 烷氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中，R177選自由以 下者所組成之群組：C3-6環烷基、CN3烷基、Cw烷氧基及 經Cw烷氧基取代之Cw烷氧基。在一具體實例中，R177 選自由以下者所組成之群組：甲基、環丙基、甲氧基、乙 氧基及2-曱氧基-乙氧基。 在式Ibb化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ibb 之任何上述具體實例，R178為環烷基或低碳烷基。 63 201136929 在式Ibb化合物之一些具體實例中，進一步關於式【汕 之任何上述具體實例，R178為C3·6環烷基或低碳烷基。 在式Ibb化合物之一些具體實例中，進一步關於式工汕 之任何上述·具體實例，R-為環丙基或低碳烷基。 在式Ibb化合物之一些具體實例中，進一步關於式工汕 之任何上述具體實例，Ri78為低碳烷基。 在式Ibb化合物之一此且艘音办丨*4·» 、# μ 二具體貫例中，進一步關於式ibb 之任何上述具體實例，R178為Cl.3烧基。 在式⑽化合物之一些具體實例中，$一步關於式⑽ 之任何上述具體實例，R178為乙基。 在第二十九態樣中，提供呈右 /、有下式Icc之結構的式I化
或其鹽、前藥、溶劑合物 其中： Y9為-N= ’且R_182為氨 L9 為-C(H2)-或-C(O)-; R181為氫、氟、氯或視情況經一 且 或 Y9 為-C(H) 或多個氟取 且R182為氟； 代之低碳烧基
Rm 為環烷基或低碳烷基，視情況經一 在式Icc化合物之一些具體實例中 或多個氟取代。，R181 為虱、氣或低 64 201136929 碳烷基。在一具體實例十 具體實例中，R181為氣、 ’R 1為氫、氯或Ci-3烧基。在一 氯或曱基。 在式Icc化合物之 之任何上述具體實例， 在式Icc化合物之 之任何上述具體實例， 在式Icc化合物之 之任何上述具體實例， 在式Icc化合物之 之任何上述具體實例， 在式Icc化合物之 之任何上述具體實例， 在式Icc化合物之 之任何上述具體實例， 在式Icc化合物< 之任何上述具體實例， 些具體實例中，進—步 為-C(O)-。 ~些具體實例中，進一步關於式ICC ^ 為環院基或^低碳烧基。 ~些具體實例中，進一步關於式ICC Rl83為c3_6環烷基或低碳烷基。 些具體實例中，進一步關於式lcc R 為ί哀丙基或低碳烧基。 '些具體實例中，進一步關於式ICC R183為低碳烷基。 些具體實例中，進一步關於式I c c R 83為Cu烧基。 些具體實例中，進一步關於式Icc R183為乙基。 一些具體實例中，進一步關於式Icc L9為-C(H2)-。在式Icc化合物之一 關於式Icc之任何上述具體實例， ’進一步關於式Icc 82為氫。在式Icc化 Icc之任何上述具體 在式Icc化合物之—些具體實例中 之任何上述具體實例，A為_N=，且r 合物之一些具體實例中，進—步關於式 實例，Y9為-C(H)=，且R182為氟。 在第三+態樣中 物： 提供具有下式Idd 之結構的式I化合 65 201136929
或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體， 其中： R184為氮 '氟、氯或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基； 且 R185為環烷基或低碳烷基，視情況經一或多個I取代。 在式Idd化合物之一些具體實例中，r1 84為氫、氣或低 碳烷基。在一具體實例中，R184為氫、氯或Cl_3烷基。在一 具體實例中，R184為氫、氣或甲基。 在式Idd化合物之一些具體實例中，進一步關於式idd 之任何上述具體實例，R185為環烷基或低碳烷基。 在式Idd化合物之一些具體實例中，進一步關於式 之任何上述具體實例，R185為C3.6環烷基或低碳烷基。 在式Idd化合物之一些具體實例中，進一步關於式Idd 之任何上述具體實例，R185為環丙基或低碳烷基。 在式Idd化合物之一些具體實例中，進一步關於式Idd 之任何上述具體實例，R185為低碳烷基。 在式Idd化合物之一些具體實例中，進一步關於式Idd 之任何上述具體實例，11185為（：丨.3烷基。 在式Idd化合物之一些具體實例中，進一步關於式 之任何上述具體實例，R185為乙基。 66 201136929 提供具有下式lee之結構的式I化 在第三Ί 態樣中 合物：
或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體， 其中： R186為氫 '氟、氣或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基； 且 R為裱烷基或低碳烷基，視情況經一或多個氟取代。 在式lee化合物之一些具體實例中，Rlμ為氫、氣或低 碳烷基。在一具體實例中，Ru6為氫、氯或烷基。在一 具體實例中，R186為氫、氯或甲基。 在式lee化合物之一些具體實例中，進一步關於式工“ 之任何上述具體實例，Ri87為環烷基或低碳烷基。 在式lee化合物之一些具體實例中，進一步關於式 之任何上述具體實例，為C3 6環烷基或低碳烷基。 在式lee化合物之一些具體實例中，進一步關於式 之任何上述具體實例’ r1 87為環丙基或低碳烷基。 在式lee化合物之一些具體實例中，進一步關於式 之任何上述具體實例，Ri87為低碳烷基。 在式lee化合物之一些具體實例中，進一步關於式 之任何上述具體實例，尺〗87為Cl.3烷基。 67 201136929 在式lee化合物之一此且艘音&丨丄 . 二具體貫例中，進一步關於式Iee 之任何上述具體實例，R187為乙基。 在第三十二態樣中，提供具有下式 合物：
Iff之結構的式I化
或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體， 其中： R188為氫、氟、氣或視情況經―或多㈣取代之低碳貌臭· 且 A ’ R為環烧基或低碳⑥基，視情況經一或多個氣取代 在式Iff化合物之一些具體實例中，Rl88為氫、氯或低 碳烷基。在一具體實例中，R188為氫、氣或C13烷基：在二 具體實例中，R188為氫、氣或曱基。 在式Iff化合物之一些具體實例中，進—步關於式沿 之任何上述具體實例，R189為環烷基或低碳烷基。 在式Iff化合物之-些具體實例中，進一步關於式沿 之任何上述具體實例，RW為Cs 6環烷基或低碳烷基。 在式Iff化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iff 之任何上述具體實例，R189為環丙基或低碳烷基。 在式Iff化合物之-些具體實例中，進一步關於式出 之任何上述具體實例，Rl89為低碳烷基。 68 201136929 在式iff化合物之—些具體實例中， 之任何上述具體實例，R189為Cm貌基。 在式Iff化合物之一些具體實例中， 之任何上述具體實例，Ri89為乙基。 進一步關於式 進一步關於式
Iff Iff 在第三十三態樣中 合物： 提供具有下式Igg之結構的式I化
或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體， 其中： R 9G為氫、氟、氣或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基； 且 R 91為環烧基或低碳烧基，視情況經一或多個氟取代。 在式Igg化合物之一些具體實例中，Riw為氫、氯或低 碳烷基。在一具體實例中’ R19G為氫、氣或Cl-3烷基。在一 具體實例中，R190為氫、氯或曱基。 在式Igg化合物之一些具體實例中，進一步關於式Igg 之任何上述具體實例，R191為環烷基或低碳烷基。 在式Igg化合物之一些具體實例中，進一步關於式Igg 之任何上述具體實例，R191為C3_6環烷基或低碳烷基。 在式Igg化合物之一些具體實例中，進一步關於式Igg 之任何上述具體實例，R191為環丙基或低碳烧基。 69 201136929 在式Igg化合物之一些具體實例中，進一步關於式Igg 之任何上述具體實例，R1 91為低碳烷基。 在式Igg化合物之一些具體實例中，進一步關於式Igg 之任何上述具體實例，R191為Cw烷基。 在式Igg化合物之一些具體實例中，進一步關於式Igg 之任何上述具體實例，R191為乙基。 在第三十四態樣中，提供具有下式Ihh之結構的式I化 合物：
或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體， 其中： X4 為-N=、-C(H)=或 _C(R192)=; Y10為-N=，且R194為氫；或YlQ為_C(H)=，且為氟； Li〇 為 _c(H2)-或-C(〇)-; 當 X4 為-C(RI92)=時，R193 為氫； 虽X4為_N=或-C(H) =時，R193選自由以下者所組成之群組： 氮、環烧基、視情況經一或多個R197取代之低碳烷基、及 -O-R198 ； R 2為a、氣或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；
Rl95為氫，且R196為氫、氟、氣、溴、環烷基、視情況經 一或多個i取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之 201136929 低碳烧氧基；或 R196為氫，且R195為氟、氣、溴、環烷基、視情況經一或 多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳 烷氧基； R197為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；且 R19 8為低碳烧基、經一或多個氤取代之低碳院基或經低碳坑 氧基取代之低碳烷基。 在式Ihh化合物之一些具體實例中，Χ4為_N=，且R!93 選自由以下者所組成之群組：氫、環烷基、視情況經一或 多個R1 97取代之低碳烷基、及-Ο-R198。在一具體實例中， X4為-N= ’且R193選自由以下者所組成之群組：環烧基、低 碳烧基、低碳烧氧基及經低碳炫氧基取代之低碳烧氧基。 在一具體實例中，X4為-N=，且R193選自由以下者所組成之 群組：C3·6環炫基、C,_3烧基、C,·3院氧基及經cN3烷氧基 取代之Cw烷氧基。在一具體實例中，χ4為·N=，且Rl93 選自由以下者所組成之群組：甲基、環丙基、甲氧基、乙 氧基及2-曱氧基-乙氧基。 在式Ihh化合物之一些具體實例中，&為{(⑴二或 -C(R192)=，且R192為氟、氯或視情況經一或多個氟取代之 低碳烷基。在一具體實例中，χ4為_C(H)=4 _c(r192)=，且 R192為氣或低碳烷基。在一具體實例中，Χ4為_C(H)=或 -C(R192)= ’且R〗92為氣或Cl_3燒基。在一具體實例中，χ 為-C(H)=或-C(R192)=，且R192為氯或甲基。 在式Ihh化合物之一些具體實例中’進一步關於式ihh 71 201136929 之任何上述具體實例，R1 96為氫，且R195為氟、氯、溴、 環貌基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經 一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Ihh化合物之一些具體 實例中，進一步關於式Ihh之任何上述具體實例，R〗96為氫， 且R195為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基。在式Ihh 化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ihh之任何上述具 體實例，R196為氫，且Ri95為低碳烷基。在式Ihh化合物之 些具體貫例中’進一步關於式Ihh之任何上述具體實例， R為氫’且R 為（^-3烧基。在式Ihh化合物之一些具體 實例中，進一步關於式Ihh之任何上述具體實例，r1 %為氫， 且R195為曱基。 在式Ihh化合物之一些具體實例中，進一步關於式工心 之任何上述具體實例，Rlw為氫，且Rl%為氟、氣、溴、 %烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經 一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Ihh化合物之一些具體 實例中，進一步關於式Ihh之任何上述具體實例，“Μ為氫， 且R為氟、氣、溴。在式Ihh化合物之一些具體實例中， 進—步關於式Ihh之任何上述具體實例，Rlw為氫，且r196 為％烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況 經一或多個氟取代之低碳烷氧基。 在式Ihh化合物之一些具體實例中，進一步關於式工汕 之任何上述具體實例，R〗95.為氫，且Rl96為環烷基或低碳 烷基，視情況經—或多個氟取代。在式Ihh化合物之—些具 體實例中，進一步關於4 Ihh之任何_h述具體實例，r195 72 201136929 為氫’且R196為環烷基或視情況經1、2或3個氣取代之 C1 ·3烧基。在式ihh化合物之一些具體實例中，進一步關於 式Ihh之任何上述具體實例，R195為氫，且R!96為環丙美或 視情況經1、2或3個1取代之C,·3烷基。在式Ihh化合物 之一些具體實例中，進一步關於式Ihh之任何上述具體實 例，R195為氫，且R196為環丙基、三氟曱基、甲基或乙美。 在式Ihh化合物之一些具體實例令，進—步關於式^汕 之任何上述具體實例，RW為氫，且為環烷基。在式 Ihh化合物之一些具體實例中，進一步關於式ihh之任何上 述具體實例，R195為氫，且Ri%為環丙基。 你八inn 41 疋一灭關於式Ihh 之任何上述具體實例’Rl95為氮，且汉196為視情況經一或 多個氟取代之低碳烷基。在< Ihh化合物之―些具體實例 中，進一步關於式Ihh之任何上述具體實例，為氫，， 且R196為視情況經1、2或3個氟取代之Ci 3烧基。在= 化：物之一些具體實例中，進一步關於式_之任何上述具 體實例’ R *虱’且Ri96為三氟曱基、曱基或乙基。在 式耻化合物之一 ^體實例中，進一步關於式耻之 上述具體實例，R—為氫，IP為三氟甲基。在式Ihh 化合物之一些具體貫例中’進一步關於式耻之任 體實例，R195為氫，且；Ri96 飞上述具 195
具體實例中，進-步關於式=二式1沾化合物之-些 為氣m乙基。、hh之任何上述具體實例，R 在式Ihh化合物之一 些具體實例中 ’進—步關.於式Ihh 73 201136929 =壬何上述具體實例，Ri”為氫，且Rl96為視情況經 夕個氟取代之低碳烷氧基。在式Ihh化合物 〆 中，進-步關於…任何上述具體實例，二體實例 ^為低魏氧基。在式Ihh化合物之—些具體實例== 一步關於式Ihh之任何上述具體實例，Rl95為氳，且尺… 為Cl-3烧氧基。在<Ihh化合物之一些具體實例中，進 關於式Ihh之任何上述具體實例，R〗95為氫，且’ 基或乙氧基。在式Ihh化合物之一些具體實例中二氧 於式Ihh之任何上述具體實例，Rl95為氣，且R196 V關 在式化合物之—些具體實例中，進—步關於式耻土任 何上述具體實例，P為氣，且Rl96為乙氧基。 任 在式Ihh化合物之—些具體 Γ何上述具體實例，—)…在 ::)實扑進一步關於式Ihh之任何上述具體實例，L1。 在式Ihh化合物之—些具體實例中 之任何上述具體實例，Yig為_N=，且Rm 、式 化合物之一些具體實例中，進一步關於式·、：任在:式ihh 體實例，Υ]0為-C(H卜且Rl94為氟。 Ί述具 在第二十五態樣中，提供且有-p 合物： 以…有下式出之結構的式！化
74 201136929 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體， 其中： Υ11為-N=且R200為氫；或Y〗丨為_c(H) =且R2GQ為氟；
Lu 為-C(H2)-或-C(O)-; R199選自由以下者所組成之群組：氫、環烷基、視情況經一 或多個R2Q3取代之低碳烷基、及_〇_r204 ; R 1為氣’且R2Q2為氫、氟、氣、漠、環烧基、視情況經 一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之 低碳烧氧基；或 R202為氫，且r2G1為氟、氣、溴、環烷基、視情況經一或 多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳 烷氧基； R2G3為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；且 R2()4為低碳烷基' 經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷 氧基取代之低碳烷基。 在式Iii化合物之一些具體實例中，選自由以下者 所..且成之群組.3¾⑨基、⑯碳烧基、低碳烧氧基及經低破 烷氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中，r1"選自由以 下者所組成之群组：C, < ί罗校農、C I 1 P甘 13-6¼ [丞匕丨-3烷基、Cw烷氧基及 經C,.3烷氧基取代之Ci 3烷氧基。在—具體實例中， 選自由以下者所組成之群組：甲基、環丙基、甲氧基、乙 氧基及2-曱氧基-乙氧基。 在式ΙΠ化合物之一些具體實例中，進—步關於式出 之任何上述具體實例42。2為氫，且R2Q1為氟、氣、漠、 75 201136929 環炫基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經 一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式ni化合物之一些具體 實例中’進一步關於式1ϋ之任何上述具體實例，R202為氫， 2 0 1 且R 為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基。在式ΐϋ化 合物之一些具體實例中，進一步關於式1丨丨之任何上述具蹲 貫例，R 為虱’且R2。1為低碳烧基。在式Iii化合物之一 些具體實例中’進一步關於式之任何上述具體實例，r2〇2 為虱，且R 01為C|·3烧基。在式Πί化合物之一些具體實例 中’進一步關於式Iii之任何上述具體實例，R2〇2為氫，且 R2(n為曱基。 在式Iii化合物之一些具體實例中，進一步關於式ΙΗ 之任何上述具體實例，r2Qi為氫，且R2〇2為氟、氣、溴、 % '坑基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經 —或多個氟取代之低碳烷氧基。在式ni化合物之一些具體 實例中，進一步關於式Iii之任何上述具體實例，R2〇 1為氫， 且r2G2為氟、氣、溴。在式Iii化合物之一些具體實例中， 進—步關於式Iii之任何上述具體實例，為氫，且R202 為環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況 經一或多個氟取代之低碳烷氧基。 在式Iii化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iii 之任何上述具體實例，R2Qi為氫，且R2〇2為環烷基或低碳 燒基，視情況經一或多個氟取代。在式Iii化合物之一些具 體實例中’進一步關於式Iii之任何上述具體實例，R201為 氫’且R202為環烷基或Cw烷基，視情況經1、2或3個氟 76 201136929 取代。在式I i i化合物之一此且許音你丨由，、电 二，、體貫例中進—步關於式ΙΗ 之任何上述具體實例，R2G1 2 々氧-Η- K 馮裱丙基或視情 況經1、2或3個氟取冲十r ^ 齓取代之C〖_3烷基。在式Iii化合物之一 些具體實例中，進-步關於式IU之任何上述具體實例，汉2〇1 為氫，且R2Q2為環丙基、三氟甲基、甲基或乙基。 在式ΙΠ化合物之一些具體實例中，進一步關於式⑴ 之任何上述具體實例，為氫，且R2。2為環烧基。在式 Iii化合物之一些具體實例中，進—步關於式ΙΗ之任何上述 具體實例’ R201為氫，且R2〇2為環丙基。 在式Iii化合物之一些具體實例中，進一步關於式出 之任何上述具體實例，R2。丨為氫，且R2〇2為視情況經一或 夕個敦取代之低碳烧基。在式Iii化合物之一些具體實例 中，進一步關於式Iii之任何上述具體實例，R2<n為氫，且 R202為視情況經1、2或3個氟取代之Cl 3烷基。在式川 化合物之一些具體實例中，進一步關於式ΙΗ之任何上述具 體實例，R201為氫，且R202為三氟甲基、曱基或乙基。^ 式Iii化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iti之任何 上述具體實例，r2G1為氫，且R2〇2為三氟曱基。在式出化 合物之一些具體實例中，進一步關於式IU之任何上述具體 實例，R 為氫’且R為曱基。在式Iii化合物之—此具 體實例中，進一步關於式Iii之任何上述具體實例，r2〇i為 氫，且R202為乙基。 在式Iii化合物之一些具體實例中，進一步關於式⑴ 之任何上述具體實例，R2G1為氫，且R2。2為視情況經一或 77 201136929 多個氟取代之低碳烷氧基。在式ΙΗ化合物之一些具體實例 中，進一步關於式Iii之任何上述具體實例，R2(n為氫，且 R202為低碳烷氧基。在式IU化合物之一些具體實例中，進 一步關於式Iii之任何上述具體實例，yen為氫，且尺2。2為 Cu烷氧基。在式ΙΠ化合物之一些具體實例中，進一步關 於式lii之任何上述具體實例，R2〇i為氫，且R2G2為甲氧基 或乙氧基。在式Iii化合物之一些具體實例中，進一步關於 式ΙΠ之任何上述具體實例，為氫，且尺2。2為甲氧基。 在式Iii化合物之一些具體實例中，進一步關於式川之任 何上述具體實例，R2Qi為氫，且r202為乙氧基。 在式IU化合物之-些具體實例中’進一步關於式出 ^任何上述具體實例，L丨丨為_咖)·。在式m化合物之一 實例中，進—步關於式m之任何上述具體實例〜 在式川化合物之一些具體實例中 之乜右Γ μ、+· >=· 進步關於式Ili ,L /、體貫例’ Y丨丨為_N= , 2〇〇 化合物之一此呈舻夸彳丨士 R為虱。在式Ιϋ 體實例，γ & 連^關於式Iu之任何上述具 貫例Yn為-C(H)=，且R20G為氟。 在第二十六態樣中，提供具有 合物： ，、有下式b之結構的式I化
78 201136929 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體， 其中： r2Q5選自由以下者所組成之群組：氫、環烷基、視情況經一 或多個R208取代之低碳烷基、及-〇-R209 ; R2G6為氫，且R2G7為氫、氟、氣、溴、環烷基、視情況經 一或多個氟取代之低碳烧基或視情況經一或多個說取代之 低碳烧氧基；或 R2Q7為氫，且r2G<s為象、氣、漠、環烧基、視情況經一或 多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低礙 烷氧基； r2G8為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烧氧基；且 R 為低碳烧基、經一或多個敗取代之低碳烧基或經低碳烧 氧基取代之低碳烧基。 在式Ijj化合物之一些具體實例中，R205選自由以下者 所組成之群組：環烧基、低碳烧基、低碳烧氧基及經低碳 烷氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中，R2〇5選自由以 下者所組成之群組：c3_6環烷基、Cw烷基、CN3烷氧基及 經Cl.3烧氧基取代之Ci_3烧氧基。在一具體實例中，R205 選自由以下者所組成之群組：甲基、環丙基、曱氧基、乙 氧基及2-甲氧基-乙氧基。 在式Ijj化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ijj 之任何上述具體實例，R2〇7為氫’且R2〇6為氟、氣、溴、 環烧基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經 一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Ijj化合物之一些具體 79 201136929 實例中，進一步關於式Ijj之任何上述具體實例，R2〇7為氫， 且R Q6為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基。在式出化 合物之一些具體實例中，進—步關於式⑴之任何上述具體 實例，R2G7為氫，且R2G6為低碳烷基。在式⑴化合物之一 些具體實例中，進一步關於式Ijj之任何上述具體實例，r2〇7 為氫，且R為C1 _3炫基。在式Ijj化合物之一些具體實例 中，進一步關於式Ijj之任何上述具體實例，R2〇7為氫，且 R2()6為甲基。 在式Ijj化合物之一些具體實例中，進一步關於式 之任何上述具體實例，R2G6為氫，且R2。7為氟、氯、溴、 環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經 一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式卬化合物之一些具體 實例中，進一步關於式⑴之任何上述具體實例，R2〇6為氫， 2 07 且R 為氟、氣、溴。在式ijj化合物之一些具體實例中， 進一步關於式Ijj之任何上述具體實例，r2〇6為氫，且r2〇7 為％烧基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況 經一或多個氟取代之低碳烷氧基。 在式Ijj化合物之一些具體實例中，進一步關於式 之任何上述具體實例，V6為氫，且R2〇7為環烷基或低碳 烧基’視情況經一或多個氟取代。在式W化合物之一些具 體實例中’進一步關於式Ijj之任何上述具體實例，R206為 氮’且R2Q7為環烷基或C13烷基，視情況經1、2或3個氟 取代°在式1jj化合物之一些具體實例中’進一步關於式Ijj 之任何上述具體實例，R2Q6為氫，且R2G7為環丙基或視情 201136929 況經1、…個敦取代之Cn3烧基。在式切化合物之一 些具體實例中，進—步關於式1jj之任何上述具體實例，Rm 為氫’且R2。7為環丙基、三氟甲基、曱基或乙基。 在式⑴化合物之一些具體實例中，進—步關於式⑴ 之任何上述具體實例，C為氫，且R2G7為環院基。在式 IJJ化合物之一些具體實例中，進一步關於式出之任何上 具體實例，R2G6為氫，且r2〇7為環丙基。 在式Ijj化合物之一些具體實例中’進一步關於式出 之任何上述具體實例’ R咖為氫’且r207為視情況經一或 多個氟取代之低碳烷基。在式⑴化合物之—些具體實例 中，進一步關於式Ijj之任何上述具體實例，R2〇6為氫且 R207為視情況經1、2或3個氟取代之Ci·3烷基。在式⑸ 化合物之一些具體實例中，進一步關於式叻之任何上述且 體實例，R206為氫，且R加為三說曱基、甲基或乙基。: 式Ijj化合物之一些具體實例中，進—步關於式⑴之任何 上述具體實例，R2⑼為氫，且R2”為三氟甲基。在式⑴化 合物之一些具體實例中，進一步關於式W之任何上述具體 實例，R2G6為氫，且R2G7為曱基。在式⑴化合物之一些具 體實例中’進一步關於式Ijj之任何上述具體實例，R2〇6為 氫，且R2G7為乙基。 在式Ijj化合物之一些具體實例中’進一步關於式Ijj 之任何上述具體實例’ R2G6為氫，且r2G7為視情況經一或 多個氟取代之低碳烷氧基。在式Ijj化合物之一些具體實例 中，進一步關於式Ijj之任何上述具體實例，R206為氯，且 81 201136929 r2G7為低碳烷氧基。在式 丰關τ·. JMb。物之一些具體實例中，進 -步關於式b之任何上述具體實例，R206為氫，且
Cw烷氧基。在式^化合物之—些具體實例中，進一步關 於式⑴之任何上述具體實例，R2。6 七7 I。+ τ·. 1 Λ 马虱，且R為曱氧基 或乙氧基在式ijj化合物之一此且挪盘 —具體實例中，進一步關於 式⑴之任何上述具體實例，R2〇6 7 ，且R 為甲氧基。 在式Ijj化合物之一些具體實例中， 進一步關於式〖jj之任 何上述具體實例’ R206為氫，且yen為乙氧基。 在第三十七態樣中，提供且右 丫扠仏，、有下式Ikk之結構的式^匕 合物：
或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體， 其中： R21G選自由以下者所組成之群組：氫、環烷基、視情況經一 或多個R213取代之低碳烷基、及-0-R214 ; R211為氫，且R212為氫、氟、氯、溴、環烷基、視情況經 一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個貌取代之 低碳院氧基；或 R212為氫，且R211為氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或 多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳 炫·氧基； 82 201136929 R213為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烧氧基；且 R214為低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷 氧基取代之低碳烧基。 在式Ikk化合物之一些具體實例中，R21<)選自由以下者 所組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低碳 烷氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中，R210選自由以 下者所組成之群組：Cs_6環烷基、Cw烷基、Cw烷氡基及 經Cw烷氧基取代之Cl_3烷氧基。在一具體實例中，r21〇 選自由以下者所組成之群組：曱基、環丙基' 甲氧基、乙 氧基及2-曱氧基-乙氧基。 在式Ikk化合物之一些具體實例中，進一步關於式化让 之任何上述具體實例，R212為氫，且R211為氟、氯、溴、 «基、視情況經—或多個a取代之低碳烧基或視情況經 一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Ikk化合物之—些具體 實例2中-步關於 < 齡之任何上述具體實例，汉212為氯， 為視it /兄經—或多個敦取代之低碳烧基。在似 化合物之一 4b具妒香 —”體貫例中，進一步關於式Ikk之任 體實例，尺川為 】 仃上述具 一些具體實例中1 禮基。在式耻化合物之 π為氫，且R2"r步關於式1心任何上述具體實例， 實例中，進„步b c,·3烧基。在式Ikk化合物之—些具體 且R2"為甲基。、式ikk之任何上述具體實例，P2為氫， 在式Ikk化a化 之任何上述且體：广些具體實例中，進-步關於式Ikk 體，’R2n為氯，m、氯、演、 83 201136929 %烧基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經 一或多個氣取代之低碳烷氧基。在式Ikk化合物之一些具體 貫例令進一步關於式Ikk之任何上述具體實例，R211為氫， 且R 為款、氯、溴。在式Ikk化合物之一些具體實例中， 進一步關於式Ikk之任何上述具體實例，r211為氫，且尺2丨2 為環烧基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況 經一或多個氟取代之低碳烷氧基。 在式Ikk化合物之一些具體實例中，進一步關於式化让 之任何上述具體實例，R2n為氫，且為環烷基或低碳 烷基，視情況經一或多個氟取代。在式Ikk化合物之一些具 體實例47進步關於式Ikk之任何上述具體實例，r2 n為 氮且R為；衣烧基或Ci 3烧基，視情況經^、2或3個氟 取代。在式Ikk化合物之一些具體實例中，進一步關於式 齡之任何上述具體實例，r2ii為氫，且r212為環丙基或視 情況經卜2或3個氟取代之Ci 3烧基。在式ω化合物之 -2些具體實例中，進一步關於式Ikk之任何上述具體實例， R為氮，且π為環丙基、三氟曱基、甲基或乙基。 在式Ikk化合物之-些具體實例中，進—步關於式趾 之任何上述具體實例，R2"為氮，i r212為環烧基。在式 ⑽化合物之-些具體實例中’進—步關於式耻 ： 述具體實例，R211為氫，且R2!2為環丙基。 在式Ikk化合物之一些具體實例中， 逆步關於式Ikk 之任何上述具體實例，R川為氣’且R212為視情況瘦 多個氟取代之低碳烷基。在式Ikk化合 、驭 物之—些具體實例 84 201136929 中川進-步關於式ikk之任何上述具體實例，r2 R為視情況經卜2或3個氣 二’且 化合物之-些具體實例中，進一步關於式;f基。在式Ikk 體實例，R211么Λ '弋kk之任何上述具 式Ikk“ HR2為三敗曱基、甲基或乙基。在 式吐化5物之一些具體實例中，進—於 上述具體實例，R2n為氫，a R212為：氟甲：之任何 化合物之-此且體膏例由# 為—亂甲基。在式Ikk 二具體貫例中，進一步關於式Ikk 體實例，：R2丨丨為氫，且r212 何上述具 且體實心 在式1U化合物之一 :體貫例中，進-步關於式Ikk之任何上 二
為氳，且R2丨2為乙基。 貝例R 化合物之—些具體實例中，進—步關於式耻 n 實例，π為氫’且R212為視情況經-或 夕個虱取代之低碳烷氧基。在式Ikk化A物之此目 中，進一舟關认斗.T1, 化口物之一些具體實例 r212^ ;式之任何上述具體實例，R21丨為氫，且 為低魏氧基。在式Ikk化合物之—些具料例中進 、V關於丨Ikk之任何上述具體實例，R211為氫，且r212 為氧基。在式Ikk化合物之—些具體實例中，進一 + 關於式ikk之任何上述具體實例，r2"為氯，且r2二 基或乙氧基。在式Ikk化合物之—些具體實例中，進二牛= 於式ikk之任何上述具體實例，R川為氣，且r2u為甲氧基。 在式1h化合物之—些具體實例中，進-步關於式Ikk之土任 何上述具體實例，C為氫，且R212為乙氧基。
在第三十八態樣中’提供具有下式Imm 化合物·· 褥的式I 85 201136929
式Imm 或其鹽、前藥、溶劑合物' 互變異構體或立體異構體， 其中： R215選自由以下者所組成之群組：氫、環炫基、視情況經一 或多個R218取代之低碳烷基、及-〇_r219 ; R216為氫，且R217為氫、氟、氣、溴、環烷基、視情況經 一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之 低碳烷氧基；或 R217為氮，且R216為氟、氣、溴、環烷基、視情況經一或 多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳 烷氧基； R218為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；且 R 為低碳烧基、經一或多個氟取代之低碳炫基或經低碳烧 氧基取代之低碳烷基。 在式Imm化合物之一些具體實例中，R2〗5選自由以下 者所組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低 碳烧氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中，R21S選自由 以下者所組成之群組：C：3·6環烷基、Gw烷基、Ci 3烷氧基 及經Cw烷氧基取代之Ci.3烷氧基。在一具體實例中， 選自由以下者所組成之群組：甲基、環丙基、甲氧基、乙 氧基及2-甲氧基-乙氧基。 86 201136929 在式Imm化合物之 α 初之一些具體實例中，進一步關於式 Imm之任何上述具體實例 7 R為氫’且R為氟、氣、 溴、％烷基、視情況經— ^ 次夕個虱取代之低碳烷基或視情 況經一或多個氟取代之 四反坑軋基。在式Imm化合物之一 些具體實例中，進一步 217 之任何上述具體實例， R 為虱，且R216為視愔π ^ .兄、、坐一或多個氟取代之低碳烷基。 在式Inun化合物之一些| 體貫例中，進一步關於式Imm之 任何上述具體實例，R2〗7 為風，且R216為低碳烷基。在式
Imm化合物之一些具體 丰8月人二 貝1夕】〒進一步關於式Imm之任何 上述具體實例，R2i7為氫， 6 κ 為Cw烧基。在式imm 化合物之一些具體實 進一步關於式Imm之任何上述 具體實例’ R2”為氫，且汉216為甲基。 在式“化合物之_些具时例中’進一步關於式 ^何上述具體實例，R216為氫，且R2H、氣、 肩'基、視情況經_或多個氟取代之低碳烧基或視情 況經一或多個氟取代之假 八 < 低反烷氧基。在式Imm化合物之一
些具體實例中，進_步M '關於式Imm之任何上述具體實例， R 為氮，且丨7反g & 為氣、氣、溴。在式Imm化合物之一些 ”體貫例巾$步關於式Imm之任何上述具體實例，6 為氫且R為椒烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳 烷基或視情況經—或多個氟取代之低碳烷氧基。 在式Imm化合物之一些具體實例中，進一步關於式 Imm之任何上述具體實例，R216為氫，且R217為環烷基或 低碳烧基’視情況經-或多個氣取代。在式Imm化合物之 87 201136929 一些具體實例中，進一步關於式Imm之任何上述具體實 例’ R216為氫’且R217為環烧基或Cl_3院基，視情況經卜 2或3個氟取代。在式Imm化合物之一些具體實例中，進 一步關於式Imm之任何上述具體實例，yu為氫，且Rai 7 為環丙基或視情況經1、2或3個氟取代之c】3烷美。在弋 Imm化合物之一些具體實例中，進一步關於式〜二之任二 上述具體實例，R216為氫，且R2”為環丙基、三氟曱基、 甲基或乙基。 & 在式Imm化合物之一些具體實例中，進一步關於式
Imm之任何上述具體實例，R2ie為氫，且rZ1 7為環烷美。 在式Imm化合物之一些具體實例中，進—土 ^ 步關於式Imm之 任何上述具體實例，R2!6為氫，且R2u為環丙美。 在式 Imm化合物之 ,,,艰一夕關於
Imm之任何上述具體實例，R2!6為氫，且 7 馬視情況
:或多個氟取代之低碳烷基。在式Imm化合物之—些具 實例中’進—步關於式Imm之任何上述具體實例，C 氫，且R217為視情況經1、2或3個氟取代之Cl 3烷美。 式Imm化合物之一些具體實例中，進—牛 土 /關於式Imm之 何上述具體實例，R2!6為氫，且R2丨7 友 句二鼠甲基、甲基
Imm之任何上述具體實例，R2!6為氫且 ” 一 ^· .一 氣^ 甲 在式Imm化合物之一些具體實例中， y , 逆步關於式Im 任何上述具體實例，為氫，且2丨7 馬曱基。在式 化合物之一些具體實例中，進一步關 义式Imm之任何 乙基。在式lmm化合物之一些具體實 τ— 一…一·… J中，進-步關於 88 201136929 具體實例，R216為氫，且R2〗7為乙基。 在式Imm化合物之一些具體實例中，進一步關於式 Imm之任何上述具體實例，R216為氫，且R217為視情況經 或夕個氟取代之低碳烧氧基。在式Imm化合物之一些具 體貫例中，進一步關於式Imm之任何上述具體實例，R2 ] ό 為氫，且R217為低碳烷氧基。在式Imm化合物之一些具體 實例中，進一步關於式1mm之任何上述具體實例，R2i0為 氧且R為Ci-3烧氧基。在式imm化合物之一些具體實 例中，進一步關於式Imm之任何上述具體實例，汉216為氫， 且R為曱氧基或乙氧基。在式Imm化合物之一些具體實 例中，進一步關於式lmm之任何上述具體實例，R2,6為氫， 且R 為甲氧基。在式Imm化合物之一些具體實例中，進 '步關於式Imm之任何上述具體實例，R2w為氫，且R2,7 為乙氧基。 在第三十九態樣中，提供具有下式Inn之結構的式Ϊ化 合物：
或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體， 其中： R 2Q選自由以下者所組成之群組：氫、環烷基、視情況經一 或多個R223取代之低碳烷基、及-〇_R224 ; 89 201136929 R221為氫，且R222為氫、氟、氯、溴、環烷基、視情況經 一或多個氟取代之低碳貌基或視情況經一或多個氟取代之 低碳烧氧基；或 R222為氫，且R221為氟 '氣、溴、環烷基、視情況經一或 多個氟取代之低碳烧基或視情況經一或多個氣取代之低碳 烷氧基； r223為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烧氧基；且 R224為低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷 氧基取代之低碳烷基。 在式Inn化合物之一些具體實例中，R22〇選自由以下者 所組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低碳 烷氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中，R22〇選自由以 I者所組成之群組·· C3·6環烷基、Cl_3烷基、〇| 3烷氧基及 j C,—3院氧基取代之烧氧基。在一具體實例中，r22〇 選自由以下者所組成之群組：甲基、環丙基、甲氧基、乙 氧基及2-甲氧基-乙氧基。 在式Inn化合物之一些具體實例中，進一 ^何上述具體實例，R222為氫，且心為1、氣、^；n t燒基、視情況經—或多㈣取代之低碳燒基或視情況經 —或夕個氟取代之低碳烧氧基。在式Jnn化合物之一些具體 實例中，進一步關於式Inn之任何上述具體實例，R222為氫， 且R22i為視情況經—或多個氟取代之低碳烧基。在式Inn 化合物之一些具體實你】中’進一步關M Inn之任何上杜.且 體實例，R222主_ 2?1 Ί』上述具 為虱，且R221為低碳烷基。在式Ιηη化合物之 90 201136929 些具體實例中’進-步關於式Inn之任何上述具體實例， R222為氫，且R22丨A r ^ ^ 马C! _3烧基。在式inn化合物之一些具體 實例中，進一步關认斗，τ , '式Inn之任何上述具體實例，r222為氫， 且R221為曱基。 在式Inn化合物之一些具體實例中，進一步關於式 :任何上述具體實例，r22丨為氫，且r222為氟、氣、漠、 環院基、視情況經―或多個氟取代之低碳烧基或視情況經 或夕個氟取代之低碳烷氧基。在式化合物之一些具體 貫^2^2、進纟關於4 Inn之任何上述具體實例，R221為氫， 為氟氯、/臭。在式Inn化合物之一些具體實例中， 進一步關於式Inn之任何上述具體實例，R22,為氫，且r222 為環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況 經一或多個氟取代之低碳烷氧基。 在式Inn化合物之一些具體實例中，進一步關於式inn
之任何上述具體實例，q ^ 222 L 1 R為虱，且R為環烷基或低碳 烷基，視情況經一《多個氣取代。在< —化合物之一些具 體只例中，進一步關於式Inn之任何上述具體實例， 為氫’且R222為環院基或Ci 3貌基’視情況經1、2或3個 亂取代。在式Inn化合物之一些具體實例甲，進一步關於式 Inn之任何上述具體實例，R22,為氫，且“η為環丙基或視 情況經1、2或3個銳取代之Ci 3烧基。在式Inn化合物之 —些具體實例中，進一步關於式Inn之任何上述具體實例， R 21為氫，且R222為環丙基、三氟甲基、甲基或乙基。 在式Imi化合物之一些具體實例中，進一步關於式 91 201136929 之任何上述具體實例，r221為氫，且r22、枝基
Inn化合物之一些具體實例中，進_步關於 ▲工 述具體實例，r221為氮，且r22U環丙基。…n之任何上 之任二化合物之一些具體實例中二-步關於式Μ 之任何上述具體實例，為氫， 炙加名瓜， κ 為視情況經一或 多個氟取代之低碳烷基。在式Ιηη 由 a „ G。物之—些具體實例 ’ -乂關於式Inn之任何上述具體實例，…為氫，且 為視情況經卜2或3個氟取代之CM烷基。在式_ 化合物之—些具體實例中’進一步關於式⑻ 體實例，R221為氫，且為三氟甲χψ其七7述^、 ~齓T基、甲基或乙基。在 式如化合物之—些具體實例中，進—步關於式㈤之任何 上逃具體實例，R22、H r222為三氟甲基。在式_ 化合物之—些具體實例中，進一步關於式inn 體實一為氣，且P為曱基。在式Inn化合物之士些 具體實例中’進一步關於式Inn之任何上述具體實例，Μ” 為氫，且R222為乙基。 在式Inn化合物之一些具體實例中，進一步關於式工⑽ ^任何上述具體實例，R221為氫，且R222為視情況經一或 多個氟取代之低碳烷氧基。在式Inn化合物之一些具體實例 中，進一步關於式Inn之任何上述具體實例，R22,為氫且 R為低奴烷氧基。在式Inn化合物之一些具體實例中，進 —步關於式Inn之任何上述具體實例，為氫’且γη 為4-3烷氧基。在式Inn化合物之一些具體實例中，進—步 關於式Inn之任何上述具體實例，R22i為氫，且γη為甲氧 92 201136929 土或乙氧基。在式Inn化合物之―些具體實例 於式Inn之任何上述具體實例，r22i為氮且汉 1 在式⑽化合物之一些具體實例中，進一步為甲氧基。 何上述具體實例，R221為氫，且R⑵為乙氧義式Inn之任 物:在第四十態樣中’提供具有下式_之：構的式r化合
式loo R227 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變 其中： 再瓶乂立體異構體’ Υ】2為-N=，且R226為氫；哎γ 盔 々乳，及 Ϊ12 為-C(H) = | r226 L12 為-C(H2)-或-C(O)-; 局鼠’ R 25為氫、氟、氣或視情況經一或多個氟取 p 227 ^ ri 2 2 8 < 低碳烧基； 為氫’且R為氫、氟、氯、溴、環俨其 ..^ ^ . 坑基、視情況經 一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經— 4夕個氟取代之 低碳烷氧基；或 R228為氫，且R227為氟、氣、漠.、環貌* 您現情況經一或 夕個ia取代之低碳烧基或視情況經一或多個& 人夕调虱取代之低碳 烷氧基。 在式1〇〇化合物之一些具體實例中，汉… 馮虱、氯或低 碳烷基。在一具體實例中，R225為氫、氯或 、ll-3院基。在一 具體實例中’ R225為氫、氯或曱基。 93 201136929 在式loo化合物之一些具體實例中，進一步關於式I〇〇 之任何上述具體實例，R228為氫，且R227為氟、氣、溴、 環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經 或多個鼠取代之低碳烧氧基。在式1〇〇化合物之一些具體 實例中，進一步關於式1〇〇之任何上述具體實例，γη為氫， 且R227為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基。在式1〇〇 化合物之一些具體實例中，進一步關於式1〇〇之任何上述具 體實例，R228為氫，且R227為低碳烷基。在式1〇〇化合物之 些具體貫例中，進一步關於式1〇〇之任何上述具體實例， R 為氮，且R 為Ci·3院基。在式1〇〇化合物之一些具體 實例中，進一步關於式loo之任何上述具體實例，R228為氫， 且R227為甲基。 在式loo化合物之一些具體實例中，進一步關於式1〇〇 之任何上述具體實例，R227為氫，且R228為氟、氯、溴、 環院基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經 一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式1〇〇化合物之一些具體 實例中’進一步關於式1〇〇之任何上述具體實例，R227為氫， 且R 為氟、氯、溴。在式1〇〇化合物之一些具體實例中， 進一步關於式1〇〇之任何上述具體實例，R227為氫，且R228 為環烧基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況 經一或多個氟取代之低碳烷氧基。 在式loo化合物之一些具體實例中，進一步關於式1〇〇 之任何上述具體實例，R227為氫，且R228為環烷基或低碳 烧基’視情況經一或多個氟取代。在式1〇〇化合物之一些具 94 227 201136929 * 體實例中，進一步關於式100之任何上述具體實例，R 為虱’且R228為環院基或C1 _3烧基，視情況經1、2或3個 氟取代。在式loo化合物之一些具體實例中，進一步關於式 1〇〇之任何上述具體實例，R227為氫，且R228為環丙基或視 情況經1、2或3個氟取代之C,·3烷基。在式1〇〇化合物之 一些具體實例中，進一步關於式1〇〇之任何上述具體實例， R227為氫，且R228為環丙基、三氟甲基、甲基或乙基。 在式1〇〇化合物之一些具體實例令，進一 之任何上述具體實例，，為氯，且〜烧二式 化合物之—些具體實例中，進一步關於仏之任何上 述具體實例，R227為氫，且R228為環丙基。 在式⑻化合物之一些具體實例中，進—步關於式ι〇〇 之任何上述具體實例，R227為 m L 勹虱且R為視情況經一或 夕個齓取代之低碳烷基。在式ι〇〇 中，進一牛Μ於斗 匕。物之一些具體實例 228 ^ ;式1〇〇之任何上述具體實例，R227 Α _ R228為視情況經卜2或3"為風’且 化合物之此目既取代之Cl-3院基。在式- 體實例，R227 m ’一於式1〇〇之任何上述具 式1〇〇化合物^ i R為三氣甲基、甲基或乙基。在 . ° 一也具體實例中，進一步關於-V τ 上述具體實例，R 2 27 & ~ ，關於式lOO之任何 R為氫，且R228為三ϋ甲A 化合物之—肽且體膏 氟曱基。在式loo 體實例 具體實例中，進一步關於式;甲基。在式ι〇〇化合物之-些 為氫，且R228為乙基。、"〇〇之任何上述具體實例，R227 95 201136929 在式loo化合物之一些具體實例中，進一 少關於式1〇〇 之任何上述具體實例，R2”為氫，且R228為視情況經一或 多個氟取代之低碳烧氧基。在式1〇0化合物之—此具體— 中，進一步關於式loo之任何上述具體實例，γη為气且 R 為低叙炫•氧基。在式1〇〇化合物之一此且f普W丄 一，、®貫例令，進 一步關於式100之任何上述具體實例，R227為氫，且γη 為Cw烷氧基。在式1〇〇化合物之一些具體實例中進一步 關於式loo之任何上述具體實例，R227為氫且汉228 ' 基或乙氧基。在式Ioo化合物之一些具體實例中，進―：： 於式1〇〇之任何上述具體實例，R227為氫，且να 乂 在式1〇〇化合物之-些具體實例中，進一步關於式乳土任 何上述具體實例，r2”為氣，且r228為乙氧基。之任 在式⑹化合物之—些具體實例中進 之任何上述具體實例，L為 胃於式1〇〇 马-C(H2)-。在式1〇〇化A物夕 些具體實例中，進一步關於+ τ σ物之一 •"關於式100之任何上述具體竇彻τ 為-C(〇)-。 ’、瓶貫例 ’ l12 在式loo化合物之—些具體實例中，進 之任何上述具體實例，γ ν胃於式loo J 為-N=，且R 226么与 化合物之一些具體實例中，進一齐 ’、、巫。在式loo 在第四十一態樣中，提供 ： '、、有式1PP之結構的式I化 體實例，γ。為-C(H)=，且R226 ^氟於式100之任何上述具 合物： 96 201136929
或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體， 其中： R229為氫、氟、氣或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基； R23Q為氫，且R231為氫、氟、氣、溴、環烷基、視情況經 一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之 低石反烧氧基；或 R231為氫，且r23G為氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或 多個氟取代之低碳烧基或視情況經一或多個氟取代之低礙 烷氧基。 在式Ipp化合物之一些具體實例中，R229為氫、氣或低 碳烷基。在一具體實例中，R229為氫、氣或Ci 3烷基。在一 具體實例中，R229為氫、氯或曱基。 仕A ipp化5物之一些具體實例中，進一步關於式Ipp 之任何上述具體實例，r23丨為氫，且r23。為1、氯、漠、 環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經 或夕個氟取代之低碳烧氧基。在式㈣化合物之一些具體 實例2中3〇進—步關於式Ipp之任何上述具體實例，R231為氫， 且R 為視情況經一或多個氟取杆> & 凡入^ 次夕1U虱取代之低碳烷基。在式ΐρρ 化合物之一些具體實例中，進— 體實W，H23丨Λ Θ 23〇 關於式〗ΡΡ之任何上述具 為低碳燒基。在式ΙΡΡ化合物之 97 201136929 二八體實例中’進—步關於式Ipp之任何上述具體實例， R23 1 為氫，日 R 230 & 為C丨·3烧基。在式Ipp化合物之一些具體 實例中，進一步關於式Ipp之任何上述具體實例，R231為氫， 且R230為曱基。 在式1PP化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ipp :任何上述具體實例，r23。為氫，且r231為敦氯、漠、 %烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經 或夕個It取代之低碳烧氧基。在式Ipp化合物之一些具體 實例中，進一步關於式1PP之任何上述具體實例，R230為氫， 且R 為氟、氣、溴。在式Ipp化合物之一些具體實例中， 進一步關於式Ipp之任何上述具體實例，R23〇為氫，且厌川 為％烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況 經一或多個氟取代之低碳烷氧基。 在式Ipp化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ipp 之任何上述具體實例，R2”為氫，且R2”為環烷基或低碳 烷基，視情況經一或多個氟取代。在式Ipp化合物之一些具 體貫例中’進一步關於式lpp之任何上述具體實例，r23〇 為氫’且R231為環烷基或Cl·3烷基，視情況經1、2或3個 氟取代。在式Ipp化合物之一些具體實例中，進一步關於式 Ipp之任何上述具體實例’ R23。為氫，且r23i為環丙基或視 情況經1、2或3個氟取代之Cw烷基。在式Ipp化合物之 一些具體實例中，進一步關於式Ipp之任何上述具體實例， R23G為氫，且R231為環丙基、三氟曱基、曱基或乙基。 在式Ipp化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ipp 98 201136929 之任何上述具體實例，R23〇為氮， τ 7 A 且R為環烷基。在式
Ipp化合物之一些具體實例中，谁 、 ，十-目贼一 / 23〇 進—步關於式Ipp之任何上 述八體貫例’ R為虱，且R23丨為環丙基。 在式Ipp化合物之一〇k_b且體奢办丨丄 …L …、體貫例中，進-步關於式Ipp 之任何上述具體實例，RW為氮， 办, R 為視情況經一或 夕個氟取代之低碳烷基。在式b 叫化合物之一些具體實例 中，進一步關於式ΙΡΡ之任何上述 體實例，R為氫，且 R為視情況經1、2或3個敦取代之C"炫基。 化！物之一些具體實例中’進-步關於式IPP之任何上述具 體貫例，R230為氫’且R23!為二彘 + 马—鼠甲基、甲基或乙基。在 式Ipp化合物之一些具體實例中，進 U T琨步關於式Ipp之任何 上述具體實例，R230為氫，且R23l為一 馮二氟甲基。在式Ipp 化合物之一些具體實例中，進一步關 ^ /關於式Ipp之任何上述具 體實例，R23。為氫’且r23i為曱基。在式Ipp化合物之一： 230 具體實例中，進一步關於式1PP之任何上述具體實例，R 為氫，且R231為乙基。 在式Ipp化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ipp 之任何上述具體實例，P為氩4 r231為視情況經一或 多個氣取代之低碳烷氧基。在式Ipp化合物之一些具體實例 中，進一步關於式IPP之任何上述具體實例，R23〇為氫，且 R為低碳烷氧基。在式〗ΡΡ化合物之一些具體實例争，進 一步關於式Ipp之任何上述具體實例，R23〇為氫，且R23, 為烷氧基。在式Ipp化合物之一些具體實例中，進一步 關於式Ipp之任何上述具體實例，R23〇為氫，且R23,為甲氧 99 201136929 基或乙氧基。在式Ipp化合物之一些具體實例中，進一步關 於式Ipp之任何上述具體實例，R23〇為氫，且R23丨為甲氧基。 在式Ipp化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ipp之任 何上述具體實例，R23〇為氫，且R2”為乙氧基。 在第四十二態樣中’提供具有下式Iqq之結構的式I化 合物：
或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體， 其中： 2 3 2 R 為氫、氟、氣或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基； R 為氫，且R23為氫 '氣、氣、漠、環烧基、視情況經 一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之 低碳院氧基；或 R234為氫，且R233為氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或 多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳 烷氧基》 在式Iqq化合物之一些具體實例中，R232為氫、氯或低 碳烷基。在一具體實例中，R232為氫、氯或C,-3烷基。在一 具體實例中，R232為氫、氯或甲基。 在式Iqq化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iqq 之任何上述具體實例，R234為氫’且R23 3為氟、氯、溴、 100 201136929 %院基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經 或多個氟取代之低碳烧氧基。在式Iqq化合物之一些具體 實例中，進一步關於式iqq之任何上述具體實例，r234為氫， 且R23 3為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基。在式Iqq 化合物之一些具體實例中，進一步關於式之任何上述具 體實例，R234為氫，且R233為低碳烷基。在式Iqq化合物之 一些具體實例中，進一步關於式Iqq之任何上述具體實例， R為風，且R為Ci·3烧基。在式iqq化合物之一些具體 實例中，進一步關於式1qq之任何上述具體實例，r234為氫， 且R233為曱基。 在式Iqq化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iqq 之任何上述具體實例，R233為氫，且R234為氟、氯、溴、 缞烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經 —或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Iqq化合物之一些具體 實例中，進一步關於式Iqq之任何上述具體實例，γη為氫， 且R為氟、氣、溴。在式Iqq化合物之一些具體實例中， 進—步關於式Iqq之任何上述具體實例，R233為氫，且r234 為％烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況 經-或多個氟取代之低碳烷氧基。 在式Iqq化合物之一些具體實例中，進一步關於式 之任何上述具體實例，R23 3為氫，且R234為環烷基或低碳 烷基，視情況經一或多個氟取代。在式Iqq化合物之一些具 體貫例中，進一步關於式Iqq之任何上述具體實例，R233 為氫，且R為婊烷基或c 1 -3烷基，視情況經1、2或3個 101 201136929 氟取代。在式Iqq化合物之一些具體實例中，進一步關於式 Iqq之任何上述具體實例’ R233為氫，且R234為環丙基或視 情況經1 ' 2或3個氟取代之C,·3烷基《在式Iqq化合物之 一些具體貫例中，進一步關於式Iqq之任何上述具體實例， R 為虱，且R 為環丙基、三II曱基、曱基或乙基。 在式Iqq化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iqq 之任何上述具體實例，R233為氫，且R234為環烷基。在式 Iqq化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iqq之任何上 述具體實例，R233為氫，且R234為環丙基。 在式Iqq化合物之一些具體實例中，進一步關於式h 之任何上述具體實例，R⑴為氫，且…為視情況經一或 多個敗取代之低碳烧基。在式Iqq化合物之—些具體實你 中234進一步關於式之任何上述具體實例，R233為氫，卫 R234為視情況經卜2或3個氣取代之Ci3烧基。在式^ 化：物之一些具體實例中’進一步關於式Iqq之任何上述具 體貫例，R233為氫，且R234兔一痛 R為二氟甲基、甲基或乙基。在 式!qq化合物之一些具體實例中，進—步關於式_ 上述具體實例，R233為氣， 234 外人此 風且R為二氟甲基。在式Iqc ::物之：f具體實例中，進-步關於式—壬何上述且 體贯例，R 33為氫，且r234 八 在式1叫化合物之-些 t 1⑴進—步關於式1qq之任何上述具體實例，心 為虱，且R234為乙基。 ’進一步關於式Iqq 234為視情況經一或 在式Iqq化合物之一些具體實例中 之任何上述具體實例，R233為氫，且r 102 201136929 夕個氟取代之低奴烧氧基。在式Iqq化合物之—些具體實例 中，進一步關於式Iqq之任何上述具體實例，R2 3 3為氫，且 R為低碳烷氧基。在式hq化合物之一些具體實例中，進 一步關於式Iqq之任何上述具體實例，R233為氫，且r234 為Cw烷氧基。在式Iqq化合物之一些具體實例中，進一步 關於式Iqq之任何上述具體實例，R233為氫，且r234為甲氧 基或乙氧基。在式Iqq化合物之一些具體實例中，進一步關 於式Iqq之任何上述具體實例，R233為氫，且R234為曱氧基。 在式iqq化合物之一些具體實例中，進一步關於式iqq之任 何上述具體實例，R233為氫，且R234為乙氡基。 在第四十一態樣中，提供具有下式之結構的式【化 合物：
或其鹽、前藥、溶劑合物、$纖s讲儿 J σ物互變異構體或立體異構體 其中： R為氫、Ιι、氣或視情況經—或多個氟取代之低破院基； R為氫且R為氫、氣、氣、漠、環烧基、視情況經 -或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之 低碳烷氧基；或 %烧基、視情況經一或 一或多個氟取代之低碳 R23 7為氫，且R236為氟、氣、溴、 多個氟取代之低碳燒基或視情況經 103 201136929 烧氧基。 在式Irr化合物之一些具體實例中，R235為氫、氣或低 碳烧基。在一具體實例中’ R235為氫、氯或Ci 3烷基。在一 具體實例中，R235為氮、氣或甲基。 在式Irr化合物之一些具體實例中，進一步關於式jrr 之任何上述具體實例，r2”為氫，且R236為氟、氯、溴、 %院基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經 或夕個氟取代之低碳烧氧基。在式Irr化合物之一些具體 實例中’進一步關於式Irr之任何上述具體實例，R237為氫， 且R 為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基。在式lrr化 合物之一些具體實例中，進一步關於式Irr之任何上述具體 實例，R237為氫，且R236為低碳烷基。在式Irr化合物之一 二具體實例中’進一步關於式lrr之任何上述具體實例，r237 為氣’且R為C! _3烷基。在式irr化合物之一些具體實例 中，進一步關於式Irr之任何上述具體實例，R23 7為氫，且 R236為曱基。 在式Irr化合物之一些具體實例中，進一步關於式kr t任何上述具體實例，R230為氫，且R23 7為氟、氯、溴、 衣貌基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經 A或多個氣取代之低碳烷氧基。在式Irr化合物之一些具體 實例中，進一步關於式Irr之任何上述具體實例，R236為氫， 且R237我翁 技 ‘”、肌、乳、溴。在式Irr化合物之一些具體實例中， 進步關於式1rr之任何上述具體實例，R236為氫，且R237 袁烧基視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況 104 201136929 經一或多個氟取代之低碳烷氧基。 在式Irr化合物之一些具體實例中，進一步關於式irr 之任何上述具體實例，R236為氫，且R237為環烷基或低碳 烷基，視情況經一或多個氟取代。在式Irr化合物之一些具 體實例中，進一步關於式lrr之任何上述具體實例，“Μ為 氫，且R237為環烷基或C]·3烷基，視情況經丨、2或3個氟 取代。在式In·化合物之一些具體實例中，進一步關於式工打 之任何上述具體實例，R236為氫，且為環丙基或視情 況經1、2或3個氟取代之Cl—3貌基。在式Irr化合物之一 些，體實例中，進-步關於式匕之任何上述具體實例，r236 為氫，且R23 7為環丙基、三氟曱基、曱基或乙基。 在式In·化合物之一些具體實例巾，進—步關於式匕 之任何上述具體實例，R-為氫’且r23 7為環烧基。在式 In*化合物之一些具體實例中’進—步關於式& 具體實例，R23 6為氫，且R237為環丙基。 在式匕合物之一些具體實例中，進一步關於式匕 ^任何上述具體實例，W為氫，且R237為視情況經 :個氣取代之低碳烧基。在…匕合物之-些具體實例 中，進-步關於式匕之任何上述具體實例，r23 R23 7為視情況經1、2或3個氣取 π L丨.3烷基。在式k 化合物之-些具體實例中’進—步關於式^ 體實例，R23 6為氫，且R2”為二 这具 ,τ 虱甲基、甲基或乙基。在 化合物之一些具體實例中’進—步關於式 上述具體實例，R236為氫，且R237 Π 马二氟甲基。在式Irr化 105 201136929 合物之一些具體實例中，進_步關於式Irr之任何上述具體 實例，R236為氫，且R237為甲基。在式Irr化合物之一些具 體實例中，進一步關於式Irr之任何上述具體實例，R236為 氫，且R23 7為乙基。 在式h化合物之一些具體實例令，進—步關於式^ 之任何上述具體實例’ R236為氫’且R237為視情況經一或 多個氟取代之低碳烷氧基。在式Irr化合物之—些具體實例 中，進一步關於式Irr之任何上述具體實例，R236為氫且 R23 7為低碳院氧基。在式In:化合物之—些具體實例二^ 一步關於式Irr之任何上述具體實例，R236為氫，且r237為 C,-3烷氧基。在式Irr化合物之一些具體實例中，進一 +關 於式In·之任何上述具體實例，r23 6為氫，且R2 二 或乙氧基。在式如化合物之—些具體實例中，進:^ 式Irr之任何上述具體實例，r236 ’ 、 在…合物之一些具體實例中，' 且二為甲氧基。 何上述具體實例，R236為氫，且Μ”為乙氧基。大之任 在第四十四態樣中，提 土 合物： 八有下式1ss之結構的式U匕
或其鹽、前藥、溶劑合物、 其中： 互變異構體或立體異構體 106 201136929 R238為氫、氟、氯或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基； R23 9為氫，且R24e為氫、氟、氣、溴、環烷基、視情況經 一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之 低碳烧氧基；或 R24Q為氫，且R239為氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或 多個氟取代之低碳烧基或視情況經一或多個敦取代之低碳 烷氧基。 在式Iss化合物之一些具體實例中，R238為氫、氣或低 碳烧基。在一具體實例中，R23 8為氫、氣或Cl_3烷基。在一 具體實例中’ R238為氫、氣或甲基。 在式Iss化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iss 之任何上述具體實例’ r24G為氫，且R23 9為氟、氯、溴、 %烧基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經 或夕個氟取代之低碳烧氧基。在式Iss化合物之一些具體 實例中，進一步關於式Iss之任何上述具體實例，R24〇為氫， 且R239為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基。在式Iss 化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iss之任何上述具 體實例，R24Q為氫，且R239為低碳烷基。在式Iss化合物之 些具體貫例中，進一步關於式Iss之任何上述具體實例， R為氫’且R 9為Ci·3烧基。在式iss化合物之一些具體 實例中，進一步關於式Iss之任何上述具體實例，R24〇為氫， 且R239為曱基。 在式Iss化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iss 之任何上述具體實例，R239為氫，且R24〇為氟、氯、溴、 107 201136929 烷,、現情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經 或夕個氟取代之低碳烷氧基。在式Iss化合物之一 4b且體 實例中，進一牛 一 一肋· 且π、氣' V :式二之任何上述具體實例’ r239為氮’ 氣 '溴。在式Iss化合物之一些具體實例中， 進V關於式Iss之任何上述具體實例，R239為氫，且r24〇 視隋况經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況 經一或多個氟取代之低碳烧氧基。 在式Iss化合物之一些具體實例中，㉟一步關於式us 之任何上述具體實例，r239 α „ 240仏 為氫，且尺為環烷基或低碳 烧基’視情況經一或多個氣取代。在式…化合物之， 體貫例中，進一步關於式1SS之任何上述具體實例’ r239為 氫’且R240為環燒基或U基，視情況經卜 敦 取代。在式Iss化合物之—此罝體丨φ 、# 义3個敦 2具體實例中，進一步關於式Iss 之任何上述具體實例，一為氫，a R24Q為環丙基或視情 況經1、2或.3個氟取代之Ci3炫[在式Iss化合物之一 些具體實例中，進-步關於式Iss之任何上述具體實例，… 為氫’且R24。為環丙基、三氟甲基、甲基或乙基。 在式1“化合物之—些具體實例中，進-步關於式Iss 之任何上述具體實例’心為氫，且R240為環院基。在式
Iss化合物之一些具體實例中，"關之任何1 述具體實例，R239為氫，且R24〇為環丙基。 在式Iss化合物之一些具體實例中，進—步關於式I 之任何上述具體實例，為氣，且R24。為視情況：： 多個貌取代之低碳@基。在4 Iss化合物之一些具體實例 201136929 240 乂關於式Iss之任何上述具體實 9 R24°為視情況經！、Η焉例R為風，且 2或3個鼠取代之c 炫其 .τ 化合物之一些且鞞^ w烷基。在式Iss ~ ^、體貫例中，進一步關於式 體實例，尺239為# „ 〇24〇 、大ss之任何上述具 式iss化入物 R為三"基1基或乙基。在 八1SS化合物之—此 ^ ,^ ^ 二，、體貫例中，進一步關於式ISS之任何 上述具體實例，㊇為氫，且R 之任打 合物之-肚且體訾―社 巧—㈣基。在式Iss化 ―、體實例中，進一步關於式iss之任 實例，R239為氫，且r24。為 了上述/、體 為甲基。在式iss化合物之一些具 體貫例中，進—步關於式、^ „ , 1 1』上述具體實例，R 239盔 氫，且R24G為乙基。 I例R為 在式ISS化合物之—些具體實例中，進_步關於式h 之任何上述具體實例’ r239為氫’且r24〇為視情況經一或 多個氣取代之低鶴基。在式Iss化合物之—些具體實例 =-步關於式Iss之任何上述具體實例，㊇為氮，且 R為低碳烧氧基。在式Iss化合物之一些具體實例中，進 -步關於式Iss之任何上述具體實例’ r23 9為氫，且π。為
Cl-3烧氧基。在式ISS化合物之一些具體實例中，進 於式1Μ之任何上述具體實例，^9為氫，且㈣為曱氧基 或乙氧基。在式Iss化合物之—些具體實例中，進 式ISS之任何上述具體實例，R239為氣，且汉24。為甲氧美； 在式ISS化合物之一些具體實例中，進一步關於式土任 何上述具體實例，R23 9為氫’且R24〇為乙氧美 在第四十五態樣中，提供具有下 合物： 下式1U之結構的式I化 109 201136929
式Itt 或其鹽、前藥 其中： 溶劑合物 互變異構體或立體異構體， 乂5 為 _N=、-C(H)=或 _c(R241)=; 為-C(H) =且R243為氟； 由以下者所組成之群組： R247取代之低碳烷基、及
Yl3為_N=，且R243為氫；或γ丨3 Li3 為-c(H2) -或- C(〇)_ ; $ \ 為-C(R241)=時，R242 為氣； 田\為-N=或-C(H)=時，r24〗選f 虱、環烷基、視情況經一或多個 '〇'R248 . …以為氟、氣或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基； 及r245為氫’且r246選自由以下者所組成之群組：氟、 氣 '〇-R 9、-3-11250、_8(〇2)-尺251及視情況經一或多個11252 取代之低碳烷基；或 J^2 44 及R 46為氫，且R245為氟、氯、視情況經一或多個氟 取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷筮 ^或 汉及R246為氫，且R244為氟 '氯、視情況經一或多個氟 取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳燒氣 & ;或 244 * 為氫，R 45為氟、氣、視情況經一或多個氟取代之低碳 110 201136929 烧基或視情況經一或多個氟取代之低碳烧氧基，且R246為 氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳院基或視情況經 一或多個氟取代之低碳烷氧基； 24 7 R 為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烧氧基； R 為低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷 氧基取代之低碳烷基； R 、r25G及R251為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基； 且 R 為氟、_〇H或視情況經一或多個氟取代之低碳烧氧基。 在式IU化合物之一些具體實例中，&為_N=，且R242 選自由以下者所組成之群組：氫、環烷基、視情況經一或 多個R247取代之低碳烷基、及_〇_R248。在一具體實例中， X5為-N= ’且R242選自由以下者所組成之群組：環烷基、低 碳烷基、低碳烷氧基及經低碳烷氧基取代之低碳烷氧基。 在一具體實例中’ X5為-N=，且R242選自由以下者所組成之 群組.C3_6環烧基、C!·3烧基、C!.3烧氧基及經烧氧基 取代之C,_3烷氧基。在一具體實例中，為_N=，且R242 選自由以下者所組成之群組：甲基、環丙基、曱氧基、乙 氧基及2-曱氧基-乙氧基。 在式itt化合物之一些具體實例中，父5為_〇（只)=威 -C(R )-，且R 為氣、氣或視情況經一或多個氟取代之 低碳烷基。在一具體實例中，Xs為-C(H) =或-C(R241)=，I R241為氯或低碳烷基。在一具體實例中，χ5為_C(H产或 -C(R241)=，且R241為氯或C丨·3烷基。在一具體實例中，a 111 201136929 為-C(H)=或-C(R241)=，且R241為氯或甲基。 在式Itt化合物之一些異體實例令’進一步關於式Iu 之任何上述具體實例，R244及R245為氫，且r240選自由以 下者所組成之群組：氟、氯、-0-R249、-s_r25G、-s(〇2)-R251 及視情況經一或多個R252取代之低碳烧基。在式化合物 之一些具體實例中，進一步關於式1tt之任何上述具體實 例，R244及R245為氫，且R246選自由以下者所組成之群組： 氟、氣、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺醯基及視 情況經一或多個氟或_〇Η取代之低碳院基。在式Itt化合物 之一些具體實例中，進一步關於式Itt之任何上述具體實 例，R244及R245為氫，且R246選自由以下者所組成之群組：
It、氣、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺醯基及低 故烧基。 在式Itt化合物之一些具體實例中，進一步關於式Itt 之任何上述具體實例，R244及R246為氫，且R245為氟、氣、 視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個 氟取代之低奴烧氧基。在式itt化合物之一些具體實例中， 進一步關於式Itt之任何上述具體實例，R244及R246為氫， 且R為氟、氣、低碳院基或低碳院氧基。 在式itt化合物之一牡具賴音a丨a ^ 一畀體實例中，進一步關於式Itt 之任何上述具體實例，R…及R246為氫，且r244為氣'毒 視情況經一或多個I取代之低碳烷基或視情況經一或多 氟取代之低碳烧氧基。在式Itt化合物之_鮮體實則 進-步關於式⑴之任何上述具體實例，r245及R246 “ 112 201136929 且R244為氟、氣、低碳烷基或低碳烷氧基。 在式Itt化合物之一些具體實例中，進一步關於式Itt 之任何上述具體實例，R244為氫，R245為氟、氣、視情況經 一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之 低碳烷氧基，且R246為氟 '氣、視情況經一或多個氟取代 之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在 式itt化合物之一些具體實例中，進一步關於式nt之任何 上述具體實例，R244為氫，R245為氟、氯、低碳烷基或低碳 烷氧基’且R246為氟、氣、低碳烷基或低碳烷氧基。在式 itt化合物之一些具體.實例中，進一步關於式Itt之任何上述 具體實例，R244為氫，R245為氟、氯或低碳烷氧基，且KM 為氟、氣或低碳烷氧基。 在式IU化合物之一些具體實例中，進一步關於式Itt 之任何上述具體實例’ Ln為乂⑺2)…在式Itt化合物之一 些具體實例中，進-步關於式Itt之任何上述具體實例〜 為-C(O)- 〇 牡式 itt化合物 —'、員列甲，疋一灭關於式Itt 之任何上述具體實例，γ為 π人k 且R 為風。在式Itt 化合物之一些具體實例中， 触— 退少關於式Itt之任何上述且 體貫例，γ13為-C(H卜，且r243為氟。 ，、 在第四十六態樣中，提 合物： 杈供具有下式之結構的式工化 113 201136929
式Iuu 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體， 其中： Y14為-N=，且R254為氫；或Y14為-C(H)=，且R254為氟； L14 為-c(h2)-或-c(o)-; R25 3選自由以下者所組成之群組：氫、環烷基、視情況經— 或多個R25 8取代之低碳烷基、及-Ο-R2 59 ; R255及R256為氫，且R257選自由以下者所組成之群組：氟、 氯、-O-R260、-S-R261 ' -S(02)-R262 及視情況經一或多個 r263 取代之低碳烷基；或 R255及R257為氫’且R256為氟、氣、視情況經一或多個氟 取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧 基；或 R256及R257為氫，且R255為氟、氣、視情況經一或多個氟 取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧 基；或 R25 5為氫’ R256為氟、氣、視情況經一或多個氟取代之低碳 烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基，且R257為 氟、氣、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經 一或多個氟取代之低碳烷氧基； R25 8為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烧氧基； 114 201136929 R為低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷 氧基取代之低碳烧基； 2 6 0 ^ 2 6 1 2 ό 2 及R 為視情況經一或多個氟取代之低碳烧基； 且 τ〇 2 6 3 爸 马氟、-OH或視情況經一或多個氟取代之低碳烧氧基。 在式Iuu化合物之一些具體實例中，R253選自由以下者 所組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低碳 烧氧基取代之低碳烧氧基。在一具體實例中，R253選自由以 下者所組成之群組：C3_6環烷基、Cl_3烷基、Ci 3烷氧基及 、’、£· C ! _3烧氧基取代之C ! _3烧氧基。在一具體實例中，R2 5 3 選自由以下者所組成之群組：甲基、環丙基、曱氧基、乙 氧基及2-曱氧基-乙氧基。 在式Iuu化合物之一些具體實例中，進一步關於式iuu 之任何上述具體實例，R255及R256為氫，且R257選自由以 下者所組成之群組.氟、氯、_Q_r260、_s_r261、_s(〇2)_r262 及視情況經一或多個R263取代之低碳烷基。在式Iuu化合 物之一些具體實例中，進一步關於式Iuu之任何上述具體實 例，R255及R250為氬，且R2”選自由以下者所組成之群組： 氟 '氯、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺醯基及視 情況經一或多個氟或-OH取代之低碳烷基。在式Iuu化合物 之一些具體實例中，進一步關於式Iuu之任何上述具體實 例，R25 5及R256為氫，且R257選自由以了者所組成之群組： 氟、氣 '低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺醯基及低 碳烧基。 115 201136929 在式Iuu化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iuu 之任何上述具體實例，R255及R2”為氫，且R2 56為氟、氯、 視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個 氟取代之低碳烷氧基。在式Iuu化合物之一些具體實例中， 進一步關於式Iuu之任何上述具體實例，R255及R257為氮， 且R256為氟、氣、低碳烷基或低碳烷氧基。 在式Iuu化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iuu 之任何上述具體實例，R256及R257為氫，且R255為氟、氣、 視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經—或多個 氟取代之低碳烧氧基。在式Iuu化合物之一些具體實例中， 進一步關於式Iuu之任何上述具體實例，R256及R2”為氮， 且R255為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。 在式Iuu化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iuu 之任何上述具體實例，R255為氫’ R256為氟、氣、視情況經 一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之 低碳烷氧基’且R257為氟、氣、視情況經一或多個氟取代 之低碳院基或視情況經一或多個I取代之低碳烧氧基。在 式Iuu化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iuu之任何 上述具體實例，R255為氫，R256為氟、氣、低碳烷基或低碳 院氧基’且R 為敗、氯、低奴烧基或低碳院氧基。在式 Iuu化合物之一些具體實例中’進一步關於式Iuu之任何上 述具體實例，R255為氫，R256為氟、氯或低碳烷氧基，且 R25 7為氟、氣或低碳烧氧基。 在式Iuu化合物之一些具體貫例中’進一步關於式iuu 116 201136929 之任何上述具體實例，Li4為- 些具體實例中，進一步關於式Iuu之任化合物之-為-c(o)-。 了上述具體實例，乙14 在式luu化合物之-些具體實例中，進一步 之任何上述具體實例，γ ^ ΛΤ ;式Iuu m ^ J 14 為·Ν=，且 R254 為氫。右 τ 之;些具體實例中’進一步關於式_之任何:述: 體貫例’ YM為-C(H)— ’且R254為氟。 在第四十七態樣中，提供具有下式Wv之結構 合物：
式Ivv 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體， 其中： R264選自由以下者所組成之群組：氫、環烷基、視情況經一 或多個R268取代之低碳烷基、及-0-R269 ; R265及R266為氫，且R267選自由以下者所組成之群組：氟、 氯、-O-R270、-S-R271、-S(〇2)-R272 及視情況經一或多個 R273 取代之低碳烷基；或 R265及R267為氫，且r266為氟、氯、視情況經一或多個氟 取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烧氧 基；或 R266及R267為氫，且R265為氟、氣、視情況經一或多個氟 117 201136929 取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧 基；或 R265為氫，R266為氟、氣、視情況經一或多個氟取代之低碳 烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基，且R267為 氟、氣、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經 一或多個氟取代之低碳烷氧基； R268為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基； R269為低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷 氧基取代之低碳烷基； R27。、R271及R272為視情況經一或多個敦取代之低碳烧基； 且 R273為氟、-OH或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。 在式Ivv化合物之一些具體實例中，R264選自由以下者 所組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低碳 烷氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中，R264選自由以 下者所組成之群組：C3_6環烷基、Cw烷基、Cw烷氧基及 經C,_3烷氧基取代之cN3烷氧基。在一具體實例中，R264 選自由以下者所組成之群組：甲基、環丙基、甲氧基、乙 氧基及2-甲氧基·乙氧基。 在式Ivv化合物之一些具體實例中，進一步關於式ινν 之任何上述具體實例，R265及R266為氫，且R267選自由以 下者所組成之群組：氟、氯、-〇-R27〇、-S-R271、_S(〇2)_r272 及視情況經一或多個R273取代之低碳烷基。在式Ivv化合 物之一些具體實例中，進一步關於式Ivv之任何上述具體實 118 201136929 例，R265及R266為氫，且R267選自由以下者所組成之群組： 氟、氯、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺醯基及視 情況經一或多個IL或-OH取代之低碳烧基。在式Ivv化合物 之一些具體實例中，進一步關於式Ivv之任何上述具體實 例，R265及R266為氫，且R267選自由以下者所組成之群組： 氟、氯、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺醯基及低 碳烷基。 在式Ivv化合物之一些具體實例中，進一步關於式ινν 之任何上述具體實例，R265及R267為氫，且R266為氟、氯、 視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個 氟取代之低碳烧氧基。在式Ivv化合物之一些具體實例中， 進一步關於式Ivv之任何上述具體實例，R265及R267為氫， 且R266為氟、氣、低碳烷基或低碳烷氧基。 在式Ivv化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iyv 之任何上述具體實例，R266及R267為氫，且R265為氟、氣、 視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經—或多個 II取代之低碳烧氧基。在式Ivv化合物之一些具體實例中， 進一步關於式Ivv之任何上述具體實例，R266及R267為氮’ 且R265為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。 在式Ivv化合物之一些具體實例中，進一步關於式 之任何上述具體實例，R265為氫，R266為氟、氯、视情況經 一或多個氟取代之低碳烧基或視情況經一或多個氟取代之 低碳烷氧基，且r267為氟、氣、視情況經一或多個氟取代 之低碳烧基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在 119 201136929 式Ivv化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ivv之任何 上述具體實例，R為氫，r266為氟、氣、低碳烷基或低碳 烷氧基，且R267為氟、氣、低碳烷基或低碳烷氧基。在式 Ivv化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ivv之任何上 述具體實例，R265為氫，R266為氟、氣或低碳烷氧基，且 R267為氟、氯或低碳烷氧基。 在第四十八態樣中，提供具有下式Iww之結構的式工 化合物：
或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體， 其中： R274選自由以下者所組成之群組：氫、環烷基、視情況經一 或多個R278取代之低碳烷基、及-Ο-R279 ; R275及R276為氫，且R277選自由以下者所組成之群組：氟、 氯、-O-R280、-S-R281、-S(02)-R282 及視情況經一或多個 R283 取代之低碳烷基；或 R275及R277為氫’且R276為氟、氣、視情況經一或多個氟 取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧 基；或 R276及R277為氫，且R275為氟、氣、視情況經一或多個氟 取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧 120 201136929 基；或 2 75 R 為氫’ R270為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳 烧基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基，且R277為 氣、氣、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經 一或多個氟取代之低碳烷氧基； R Μ為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基； R 為低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷 氧基取代之低碳烷基； "1^ 2 8 0 Ό 2 δ 1 λ 〇 ·^ 、 及R 為視情況經一或多個氟取代之低碳烧基； 且 R 3為氟、-OH或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。 在式Iww化合物之一些具體實例中，R274選自由以下 者所組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低 碳烷氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中，R274選自由 以下者所組成之群組：C3-6環烷基、Cl_3烷基、Cl_3烧氧基 及經Cl_3院氧基取代之C!-3烧氧基。在一具體實例中，R274 選自由以下者所組成之群組：曱基、環丙基、甲氧基、乙 氧基及2-曱氧基-乙氧基。 在式Iww化合物之一些具體實例中，進—步關於式 之任何上述具體實例，R275及R276為氫，且R277選自由以 下者所組成之群組：氟、氯、-O-R280、_S_R281、_s(()2)_r282 及視情況經一或多個R283取代之低碳烷基。在式Iww化合 物之一些具體實例中，進一步關於式Iww之任何上述具體 實例，R275及R276為氫’且R277選自由以下者所組成之群 121 201136929 組：氟、氣、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺醯基 及視情況經一或多個氟或-OH取代之低碳烷基。在式lww 化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iww之任何上述 具體實例，R275及R270為氫，且R277選自由以下者所組成 之群組：氟、氣、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺 醯基及低碳烧基。 在式Iww化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iww 之任何上述具體實例，R275及R277為氫，且R276為氟、氣、 視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個 氟取代之低碳烧氧基。在式Iww化合物之一些具體實例中， 進一步關於式Iww之任何上述具體實例，R275及γη為氫， 且R276為氟、氣、低碳烷基或低碳烷氧基。 在式Iww化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iww 之任何上述具體實例，R276及R277為氫，且R275為氟、氣、 視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個 氟取代之低碳烷氧基《在式Iww化合物之一些具體實例中， 進一步關於式Iww之任何上述具體實例，R276及R277為氫， 且R275為氟、氣、低碳烷基或低碳烷氧基。 在式Iww化合物之一些具體實例中，進—步關於式Iww 之任何上述具體實例，R2”為氫，R276為氟、氣、視情況經 一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之 低奴烷氧基，且R277為氟、氣、視情況經一或多個氟取代 之低叙貌基或視情況經一或多個氟取代之低碳燒氧基。在 式Iww化合物之一些具體實例中，進一步關於式之任 122 201136929 何上述具體實例，R275為氫，R276為氟、氣、低碳烷基或低 碳烷氧基，且R277為氟、氣、低碳烷基或低碳烷氧基。在 式Iww化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iww之任 何上述具體實例’ R275為氫’ R276為氟、氣或低碳烷氧基， 且R277為氟、氯或低碳烷氧基。 在第四十九態樣中’提供具有下式IXX之結構的式I化 合物：
或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體， 其中： R284選自由以下者所組成之群組：氫、環烷基、視情況經一 或多個R28 8取代之低碳烷基、及-Ο-R289 ; R285及R286為氫，且R287選自由以下者所組成之群組：氟、 氣、-O-R290、-S-R291、-S(02)-R292 及視情況經一或多個 R293 取代之低碳·烧基’，或 R285及R287為氫，且R280為氟、氯、視情況經一或多個氟 取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氣 基；或 R286及R287為氫’且R285為氟、氣、視情況經一或多個氟 取代之低碳貌基或視情況經一或多個氟取代之低碳烧氣 基；或 123 201136929 R285為氫，R286為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳 烧基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基，且R287為 氣、氯、視情況經一或多個氣取代之低碳烧基或視情況經 一或多個氟取代之低碳烷氧基； R2 8 8為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烧氧基； R 為低碳院基、經一或多個氟取代之低碳院基或經低碳烧 氧基取代之低碳烷基； R29G、R291及R292為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基； 且 R293為氟、-OH或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。 在式Ixx化合物之一些具體實例中，R284選自由以下者 所組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低碳 烷氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中，R284選自由以 下者所組成之群組：C3-6環烷基、CU3烷基、C,-3烷氧基及 經Ci·3烷氧基取代之Cu3烷氧基。在一具體實例中，R284 選自由以下者所组成之群組：甲基、環丙基、曱氧基、乙 氧基及2-甲氧基-乙氧基。 在式Ixx化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ιχχ 之任何上述具體實例’ R285及R286為氫，且R287選自由以 下者所組成之群組：氟、氣、-O-R290、-S-R29l、-S(〇2)_R292 及視情況經一或多個R293取代之低碳烧基。在式Ιχχ化合 物之一些具體實例中，進一步關於式Ιχχ之任何上述具體實 例，R285及R286為氩，且R287選自由以下考所組成之群組： 說氣、低奴烧氧基、低奴烧硫基、低碳烧基續酿基及視 124 201136929 情況經一或多個氟或- OH取代之低碳烧基。在式Ιχχ化合物 之一些具體實例中，進一步關於式Ιχχ之任何上述具體實 例’ R285及R286為氫’且R287選自由以下者所組成之群組： 氟、氣、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺醯基及低 碳烧基。 在式Ιχχ化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ιχχ 之任何上述具體實例，R285及R287為氫，且R286為氧、氣、 視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個 I取代之低碳炫《氧基。在式Ιχχ化合物之一些具體實例中， 進一步關於式Ιχχ之任何上述具體實例，R285及R287為氮， 且R286為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。 在式Ιχχ化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ιχχ 之任何上述具體實例，R286及R287為氫，且R285 Α 技 句亂、氣、 視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經_或多個 I取代之低碳烧氧基。在式Ιχχ化合物之一些具體實例中 進一步關於式Ιχχ之任何上述具體實例，R286及R287為氣， 且R285為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。 在式Ιχχ化合物之一些具體實例中，進—步關於气kx 之任何上述具體實例，R285為氫，R286為氟、氡 乳、視情況經 一或多個氤取代之低碳烷基或視情況經一或多個氣取代之 低碳烧氧基’且R287為氟、氯、視情況經一 山 4多個氟取代 之低碳烧基或視情況經一或多個氟取代之低碳燒氧其在 式Ιχχ化合物之一些具體實例中，進一步關於 、式Ιχχ之任何 上述具體實例，R…為氫，R⑽為敗、'氣、低碳燒基或低碳 125 201136929 烷氧基，且R287為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。在式 Ixx化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ιχχ之任何上 述具體貫例’ R 為氳’ R286為氟、氣或低碳烧氧基，且 R2 8 7為氟、氣或低碳烷氧基。 在第五十態樣中，提供具有下式Iyy之結構的式I化合 物：
或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體， 其中： R294選自由以下者所組成之群組：氫、環烷基、視情況經— 或多個R29 8取代之低碳烷基、及-0-R299 ; R295及R296為氫，且R297選自由以下者所組成之群組：氟、 氣、-O-R300、-S-R301、-S(〇2)-R302 及視情況經一或多個 R30〗 取代之低碳烧基；或 R295及R297為氫，且R296為氟、氯、視情況經一或多個氟 取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧 基；或 R296及R297為氫’且R295為氟、氣、視情況經一或多個氟 取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧 基；或 R295為氫，R296為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳 126 201136929 烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基，且R297為 氟、氣、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經 一或多個氟取代之低碳烷氧基； R298為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基； R299為低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷 氧基取代之低碳烷基； R3GG、R3G1及R302為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基； 且 R303為氟、-OH或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。 在式Iyy化合物之一些具體實例中，R294選自由以下者 所組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低碳 院氧基取代之低碳烧氡基。在一具體實例中，R294選自由以 下者所組成之群組：c3_6環烷基、Cw烷基、Cw烷氧基及 經C! _3烷氧基取代之C丨.3烷氧基。在一具體實例中，R294 選自由以下者所組成之群組：甲基、環丙基、曱氧基、乙 氧基及2-曱氧基-乙氧基。 在式Iyy化合物之一些具體實例中，進一步關於式lyy 之任何上述具體實例，r295及R296為氫，且R297選自由以 下者所組成之群組：氟、氣、-〇_r3qg、-S-R3Q1、_s(〇2)-R302 及視情況經一或多個R3Q3取代之低碳烷基。在式Iyy化合 物之一些具體實例中，進一步關於式Iyy之任何上述具體實 例’ R295及R296為氫，且r297選自由以下者所組成之群組： 氟、氯、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺醯基及視 情況經一或多個氟或_〇H取代之低碳烷基。在式Iyy化合物 127 201136929 之一些具體實例中，進一步關於式Iyy之任何上述具體實 例’ R295及R296為氫，且R297選自由以下者所組成之群組： 氟 '氣、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺醯基及低 碳烷基。 在式Iyy化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iyy 之任何上述具體實例，R295及R297為氫，且R296為氟、氣、 視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個 氟取代之低碳烧氧基。在式Iyy化合物之一些具體實例中， 進一步關於式Iyy之任何上述具體實例，R295及R297為氫， 且R 為氟、氣、低碳烧基或低碳烧氧基。 在式Iyy化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iyy 之任何上述具體實例，R296及R297為氩，且R295為氟、氣、 視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個 氟取代之低碳烧氧基。在式Iyy化合物之一些具體實例中， 進一步關於式Iyy之任何上述具體實例，R296及r297為氫， 且r295為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。 在式Iyy化合物之一些具體實例47，進一步關於式Iyy 之任何上述具體實例，R295為氫，R296為氟、氯、視情況經 一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之 低碳烷氧基，且R297為氟、氣、視情況經一或多個氟取代 之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在 式iyy化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iyy之任何 上述具體實例’ R295為氫，R296為氟 '氣、低碳烷基或低碳 院氧基’且R297為氟、氣、低碳烷基或低碳烷氧基。在式 128 201136929 關於式Iyy之任何上 氣或低碳烷氧基，且 iyy化合物之一些具體實例中，進—步 述具體實例，R295為氫，R296為氧、 R297為氟、氯或低碳烷氧基。 在第五十一態樣中，提供具有下★ ^ ^ , τ a卜式Ιζζ之結構的式I化 合物：
或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體， 其中： Υΐ5為-Ν=，且R3。5為氫；或γυ為_C(H)=，且r305為氟； L】s 為-C(H2)-或-C(O)-; J^3 O4 ^ 為氫、氟、氣或視情況經一或多個氟取代之低碳烧基； R及r3G7為氫，且R3G8選自由以下者所組成之群組：氟' 氣、-O-R309、-S-R310、-S(02)-R311 及視情況經—或多個 r312 取代之低碳烷基；或 及R 為氫，且R307為I、氯、視情況經一或多個氟 代之低奴炫基或視情況經一或多個氟取代之低碳烧氧 & ;或 R3<)7及R308為氫，且為氟、氣、視情況經一或多個氟 代之低$厌烧基或視情況經一或多個氟取代之低碳烧氧 I，或 R Q6為氫，R3G7為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳 129 201136929 烧基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基，且R3。8為 說、氣、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經 一或多個氟取代之低碳烷氧基； R 、R31Q及R311為視情況經一或多個氟取代之低碳烧基； 且 3 12 R 為氟、-Ο Η或視情況經一或多個氟取代之低碳烧氧基。 在式Ιζζ化合物之一些具體實例中，R304為氫、氣或低 碳院基。在一具體實例中，為氣或Cl_3烷基。在一具體 實例中’ R304為氣或甲基。 在式Izz化合物之一些具體實例中，進一步關於式ϊζζ 之任何上述具體實例，r3G6及r3G7為氫，且R3〇s選自由以 下者所組成之群組：氟、氯、-〇_R3〇9、-S_R3H)、_s(〇2)_r311 及視情況經一或多個R3 1 2取代之低碳烷基。在式Izz化合物 之一些具體實例中，進一步關於式Izz之任何上述具體實 例’ R 及R307為氫，且R3G8選自由以下者所組成之群組： 氣、氣、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺醯基及視 情況經一或多個氟或_〇H取代之低碳烷基。在式ιΖζ化合物 之一些具體實例中，進一步關於式Izz之任何上述具體實 例’ R306及R3Q7為氫’且R3〇8選自由以下者所組成之群組： 氣、氣、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺醢基及低 碳烷基。 在式Izz化合物之一些具體實例中，進一步關於式ιζζ 之任何上述具體實例’ R3〇6及R3。8為氫，且R3〇7為氟、氯、 視情泥經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個 130 201136929 氟取代之低碳烷氧基。在式ιζζ化合物之一 、 二丹體貫例中， 進一步關於式ΙΖΖ之任何上述具體實例，R3〇6及r3。8 B n 3 07 v, ^ 為氫’ 且汉 為鼠、氣、低碳烷基或低碳烷氧基。 在式Ιζζ化合物之一些具體實例中，進—步關於式he
之任何上述具體實例，R3。7及R3〇8為氫，且3〇6 ; ZZ 崎氣、氣、 視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經—或多個 氟取代之低碳烷氧基。在式Izz化合物之一些具體實例中，
進一步關於式Ιζζ之任何上述具體實例，R3〇7及r3QS 3〇6 為氣， 且& 為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。 在式Izz化合物之一些具體實例中，進一步關於式Izz
之任何上述具體實例，RSM為氫，R3。7為氣、氣、視'情況Z 或夕個氟取代之低碳烧基或視情況經一或多個氟取代之 低碳烷氧基，且R3Q8為氟、氣、視情況經一或多個氟取代 之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在 式Izz化合物之一些具體實例中，進一步關於式Izz之任何 上述具體實例，為氫，為氟、氣、低碳烷基或低碳 烷氧基，且R308為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。在式 ιζζ化合物之一些具體實例中，進一步關於式Izz之任何上 述具體實例，為氫，R3。7為氟、氯或低碳烷氧基，且 R3(38為氟、氣或低碳烷氧基》 在式Izz化合物之一些具體實例中，進一步關於式Izz 之任何上述具體實例，Lls為_C(H2)一在式Izz化合物之一 些具體貫例中，進一步關於式IZZ之任何上述具體實例，$ 為-C(O)-。 131 201136929 在式1zz化合物之一些具體實例中，進一步關於式Izz 之任何上述具體實例，Y1S為_N=，且R3〇5為氫。在式 化合物之一些具體實例中，進一步關於式Izz之任何上述具 體貫例’ Yis為-C(H)=，且R3。5為敗。 在第五十二態樣中，提供具有下式lab之結構的式I化 合物：
式lab 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體， 其中： R313為氫、氟、氣或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基； R314及R315為氫’且r3 16選自由以下者所組成之群組：氟、 氯、-O-R317、-S-R318、-S(02)-R319 及視情況經一或多個 R320 取代之低碳烷基；或 R314及R316為氫，且R3!5為氟、氣、視情況經一或多個氟 取代之低碳院基或視情況經一或多個氟取代之低碳炫氧 基；或 R3 15及R316為氫，且R314為氟、氯、視情況經一或多個氟 取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧 基；或 R3 14為氫’ R315為氟、氣、視情況經一或多個氟取代之低碳 炫基或視情況經一或多個氟取代之低碳烧氧基’且R316為 132 201136929 Ιι、氣' 視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經 一或多個氟取代之低碳烷氧基； R317、R318及R319為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基； 且 3 20 R 為敗、-ΟΗ或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。 在式lab化合物之一些具體實例中，R3n為氫、氯或低 碳院基。在一具體實例中.，R3!3為氣或Cl_3烷基。在一具體 實例中，R313為氯或甲基。 在式lab化合物之一些具體實例中，進一步關於式iab 之任何上述具體實例，R314及R3!5為氫，且R3!6選自由以 下者所組成之群組：氟、氣、-〇_R317、-S_R318、_s(〇2)_R319 及視情況經一或多個R32G取代之低碳烷基。在式Iab化合物 之一些具體實例中，進一步關於式lab之任何上述具體實 例，R314及R315為氫’且R316選自由以下者所組成之群組： 氟、氯、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺醯基及視 情況經一或多個氟或-OH取代之低碳烷基。在式iab化合物 之一些具體實例中，進一步關於式lab之任何上述具體實 例’ R314及R315為氫，且R316選自由以下者所組成之群組： 氟、氣、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺醯基及低 叙烧基。 在式lab化合物之一些具體實例中，進一步關於式iab 之任何上述具體實例，R314及R316為氫，且R315為氟、氣、 視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個 氟取代之低碳烷氧基。在式lab化合物之一些具體實例中， 133 201136929 進一步關於式Iab之任何上述具體實例，R314及R316為氫， 且R為敦、氣、低碳烷基或低碳烷氧基。 在式lab化合物之一些具體實例中，進一步關於式工北 之任何上述具體實例，R315及R3i6為氫，且R314為氟、氯、 視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個 II取代之低碳烷氧基。在式Iab化合物之一些具體實例中， 進一步關於式lab之任何上述具體實例，R3!5及R3i6為氮， 且R3 M為氟、氣、低碳烷基或低碳烷氧基。 在式lab化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iab 之任何上述具體實例’ r3"為氫，R3>5為氟、氣、視情況經 一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之 低碳烧氧基，且R316為氟、氣、視情況經一或多個氟取代 之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在 式lab化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iab之任何 上述具體實例，R314為氫，R315為氟、氣、低碳烷基或低碳 烧氧基，且R316為氟、氣、低碳烧基或低碳院氧基。在式 lab化合物之一些具體實例中’進一步關於式Iab之任何上 述具體實例，R314為氫，R315為氟、氣或低碳烷氧基，且 R316為氟、氣或低碳烷氧基。 在第五十三態樣十，提供具有下式Iac之結構的式I化 合物：
R322 式lac 134 201136929 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體， 其中： R321為氫、氟、氯或視情況經一或多個氟取代之低碳烧基； R322及R323為氫，且R324選自由以下者所組成之群組：氟、 氣、-O-R325、-S-R326、-S(02)-R327 及視情況經一或多個 R”8 取代之低碳烷基；或 R322及R324為氫，且R3 23為氟、氯、視情況經一或多個氟 取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧 基；或 R 及R 為氮’且R322為說、氣、視情況經一或多個氣 取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧 基；或 R322為氫，R3 23為氟、氣、視情況經一或多個氟取代之低碳 烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基，且R324為 氟、氣、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經 一或多個氟取代之低碳烷氧基； R3 2 5、R326及R3 27為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基； 且 R328為氟、-OH或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。 在式lac化合物之一些具體實例中’ R321為氫、氯或低 碳烷基。在一具體實例中，R3”為氯或Cw烷基。在一具體 實例中，R321為氣或曱基。 在式lac化合物之一些具體實例中’進一步關於式iac 之任何上述具體實例，R322及R323為氫，且R3 24選自由以 135 201136929 下者所組成之群組：氟、氣、-〇_R325、_S_R326、s(〇2)_r327 及視情況經一或多個R328取代之低碳烷基。在式lac化合物 之一些具體實例中，進一步關於式lac之任何上述具體實 例’ R3 22及R323為氫，且R3 24選自由以下者所組成之群組： 氣、氣、低奴烧氧基、低碳烧硫基、低碳烧基續醯墓及視 情況經一或多個氟或_〇H取代之低碳烷基。在式iac化合物 之一些具體實例中，進一步關於式lac之任何上述具體實 例，R3 22及R323為氫，且R324選自由以下者所組成之群組： 氟、氣、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺醯基及低 碳烧基。 在式lac化合物之一些具體實例中，進一步關於式iac 之任何上述具體實例，R322及R3 24為氫，且R323為氟、氣、 視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個 敗取代之低碳烷氧基。在式lac化合物之一些具體實例中， 進一步關於式lac之任何上述具體實例，R322及R324為氫， 且R323為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。 在式lac化合物之一些具體實例中，進一步關於式iac 之任何上述具體實例，R323及r324為氫，且R3 22為氟、氯、 視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經_或多個 氟取代之低碳烷氧基。在式lac化合物之一些具體實例中， 進一步關於式lac之任何上述具體實例，R323及R3 24為氫， 且r322為氟 '氯、低碳烷基或低碳烷氧基。 在式lac化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iac 之任何上述具體實例，R322為氫’ R323為氟、氯、視情況經 136 201136929 一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之 低奴烷氧基’ R324為氟、氯、視情況經一或多個氟取代 之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在 式lac化合物之一些具體實例中，進一步關於式uc之任何 上述具體貫例，R3 22為氫，R323為氟、氯、低碳烷基或低碳 烷氧基，且R為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。在式 lac化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iac之任何上 述具體實例，R322為氫，R323為氟、氯或低碳烷氧基，且 R324為氟、氯或低碳烧氧基。 在第五十四態樣中’提供具有下式Iad之結構的式I化 合物：
或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體， 其中： R3 29為氫、氟、氯或視情況维一或多個氟取代之低碳烧基； r33G及R331為氫’且R3 32選自由以下者所組成之群組：氟、 氯、-O-R33 3、-S-R3 34、-S(〇2)-R3 35 及視情況經一或多個 r336 取代之低碳烧基丨或 r33G及R332為氫，且R331為氟、氯、視情況經一或多個氟 取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧 基；或 137 201136929 R331及R332為氫，且R33〇為氟、氣、視情況經一或多個氟 取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧 基；或 R33G為氫，R331為氟、氣、視情況經一或多個氟取代之低碳 烧基或視情況經一或多個氟取代之低碳烧氧基，且R3 3 2為 氟、氣、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經 一或多個氟取代之低碳烷氧基； R333、R334及R3 3 5為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基； 且 R336為氟' -OH或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。 在式lad化合物之一些具體實例中，R329為氫、氯或低 碳烷基。在一具體實例中，R329為氯或Cw烷基。在一具體 實例中，R329為氣或曱基。 在式lad化合物之一些具體實例中，進一步關於式iad 之任何上述具體實例，尺33〇及R33丨為氫，且R332選自由以 下者所組成之群組：氟、氣、-O-R3 3 3、-S-R334、-S(02)-R335 及視情況經一或多個R336取代之低碳烷基。在式Iad化合物 之一些具體貫例中，進一步關於式Iad之任何上述具體實 例，R33G及R為氫，且R332選自由以下者所組成之群組： 氟、氣、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺醯基及視 情況經一或多個氟或_0H取代之低碳烷基。在式Iad化合物 之-些具體實例中，進一步關於式Iad之任何上述具體實 例，R330及R為氫，且R332選自由以下者所組成之群組： 氟、氣、低碳烧氧基、低碳烧硫基、低碳烧基續酿基及低 138 201136929 碳烷基。 在式lad化合物之一些具體實例中，進一步 m ^ A lad 之任何上述具體實例，汉33〇及R3 32為氫，且R33i .lJ= . _ 句氣、氯、 視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經— 产 或多個 氟取代之低碳烧氧基。在式Iad化合物之一些具體 明·耳例中， 進一步關於式lad之任何上述具體實例，r330及R332 33 1 ^ >- 為氫， 且R 為氟、氣、低碳烷基或低碳烷氧基。 在式lad化合物之一些具體實例中，進—步 v關於式lad 之任何上述具體實例，R33!及R332為氫，且R33〇 、 芍既、氯、 視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情 ^ 乂—或多個 氟取代之低碳烧氧基。在式lad化合物之一些夏 —、遐霄例中， 進一步關於式lad之任何上述具體實例，R3”及γη 3 3 0 ， 且R 為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。 在式lad化合物之一些具體實例中，進— 少關於式lad 之任何上述具體實例，為氫，Rni為龜、 ,^ 視情況經 一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一兩 一乂夕個氟取代之 低碳烷氧基，i R-為敦、氣、視情況經—或多個氟取代 之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧美 式lad化合物之一些具體實例中，進一步 ^丨削於式lad之任何 上述具體實例，R33❶為氫，R331為氟、氣 _ 乳低衩烷基或低碳 烧氧基’ i R332為IL、氣、低碳⑨基或低魏氧基。在式 lad化合物之一些具體實例中’進—步關於式w之任何： 述 =體實例，W為氫，f為氣、氯或低碳烧氧基，且 R33 2為氟、氣或低碳院氧基。 139 201136929 在第五十五態樣巾，提供具有下<lae之結構的式α 合物：
或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體， 其中： R337為氫、氟、氯或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基； R338及R339為氫，且R340選自由以下者所組成之群組：氟、 氯、-O-R341、-S-R342、-S(02)-R343 及視情況經一或多個 r344 取代之低碳烧基；或 R3 3 8及R34G為氫，且R339為氟、氣、視情況經一或多個氟 取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氡 基；或 R3及R 為鼠’且R338為氟、氯、視情況經一或多個氟 取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧 基；或 R3 3 8為氩’ R3 3 9為氟、氣、視情況經一或多個氟取代之低碳 炫基或視情況經一或多個氟取代之低碳烧氧基，且R34Q為 氟、氣、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經 一或多個氟取代之低碳烷氧基； R341、R342及R343為視情況經—或多個氟取代之低碳烷基； 且 140 201136929 R344為氟、-OH或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。 在式Iae化合物之一些具體實例中，為氫、氣或低 碳烷基。在一具體實例中，R337為氯或Cl_3烷基。在一具體 實例中，R337為氣或甲基。 在式Iae化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ue 之任何上述具體實例，R338及R339為氫，且R34〇選自由以 下者所組成之群組：氟、氯、-〇_R341、_S_R342、_s(〇2)_r343 及視情況經一或多個R344取代之低碳烷基。在式Iae化合物 之一些具體實例中，進一步關於式Iae之任何上述具體實 例，R3 3 8及R3 39為氫，且R340選自由以下者所組成之群組： H、 氣、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺醯基及視 情況經一或多個氟或-OH取代之低碳烷基。在式iae化合物 之一些具體實例中’進一步關於式lae之任何上述具體實 例，R3 3 8及R339為氫，且r34〇選自由以下者所組成之群組： I、 氣、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺醯基及低 奴烧基。 在式Iae化合物之一些具體實例中，進一步關於式iae 之任何上述具體實例，r338及R34〇為氫，且R339為氟、氯、 視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況.經一或多個 氟取代之低碳烷氧基。在式lae化合物之一些具體實例中， 進一步關於式Iae之任何上述具體實例，R338及R34〇為氫， 3 3 9 且汉 為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。 在式Iae化合物之一些具體實例中，進一步關於式iae 之任何上述具體實例，R33 9及R34G為氫，且R3 3 8為氟、氯、 141 201136929 視情況經一或多個敗取代之低碳院基或視情況經一或多個 氟取代之低碳烧氧基。在式Iae化合物之一些具體實例中， 進一步關於式Iae之任何上述具體實例，R3 3 9及R3”為氣， 且R33 8為氟、氣、低碳烷基或低碳烷氧基。 在式Iae化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iae 之任何上述具體實例，R338為氫，R339為氟、氣、視情況經 一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之 低碳烧氧基’且R 為氟、氣、視情況經一或多個氟取代 之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基《在 式Iae化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iae之任何 上述具體實例，R3 3 8為氫，R33 9為氟、氣、低碳烷基或低碳 烷氧基，且R34Q為氟、氣、低碳烷基或低碳烷氧基。在式 Iae化合物之一些具體實例中，進一步關於式iae之任何上 述具體實例，R3 3 8為氫，R339為氟、氣或低碳烷氧基，且 r34()為氟、氯或低碳烷氧基。 在式I化合物之一具體實例中，該化合物選自由表1 中所述化合物所組成之群組： 表1 [5-(5 -氣-1H-0比π各并[2,3-b]0比咬-3-基甲基密。定_2_基]-環己 基-胺（P-3001 )、 [5-(5 -氣-1H-。比σ各并[2,3-b]0比咬-3-基曱基密。定_2_基]-環戊 基-胺（P-3003)、 [5-(5-氣-1H-。比咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）_嘧啶_2_基]_(4 4_ 二氟-環己基）-胺（P-3004 )、 142 201136929 * [5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]。比啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-環丙 基-胺（P-3005 )、 [5-(5-氯-1H-。比咯并[2,3-b]吼啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-環庚 基-胺（P-3006)、 [5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-環丁 基-胺（P-3007)、 環己基-[6-氟-5-(5-甲基-lH-α比咯并[2,3-b]。比啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-胺（P-3008 )、 [5-(5 -氣-1H-吼咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-(4-甲基-環己基）-胺（P-3009 )、 (4-氟-苯基）-[5-(5-曱基-lH-α比咯并[2,3-b]吼啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3010)、 (4-氣-苯基）-[5-(5-氣-1Η-°比咯并[2,3-b]。比啶-3-基甲基）-嘧 °定-2-基]-胺（P-3011)、 [5-(5 -氯-lH-α比咯并[2,3-b]。比啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-(4-氟-苯基）-胺（P-3012)、 [5-(5 -氣-1H-吡咯并[2,3-b]。比啶-3-基甲基）-6-氟-吡啶-2-基]-(4,4-二氟-環己基）-胺（？-3013)、 [5-(5 -氯-1H-吼咯并[2,3-b]»比啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-(2-氟-苯基）-胺（P-3014)、 (2-氣-苯基）-[5-(5-氯-lH-α比咯并[2,3-b]。比啶-3-基曱基）-嘧 啶-2-基]-胺（P-3015)、 [5-(5 -氯- lH-α比咯并[2,3-b]°比啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-(2-甲氧基-苯基）-胺（P-3016)、 143 201136929 [5-(5-氣-1Η-°比咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-(3-氟-苯基）-胺（P-3017)、 [5-(5-曱基-1H-吼咯并[2,3-b]。比啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-(6-三氟曱基比啶-3-基）-胺（P-3018)、 [6-氟-5-(5-曱基-1H-。比咯并[2,3-bp比啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-(6-曱氧基-。比啶-3-基）-胺（P-3019)、 (6-曱氧基-吡啶-3-基）-[5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]。比啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3020 )、 (4-曱氧基-苯基）-[5-(5-甲基-lH-α比咯并[2,3-b]吼啶-3-基曱 基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3021 )、 (4-氟-3-曱氧基-苯基）-[5-(5-曱基-1H-。比咯并[2,3-b]吼啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3022 )、 (3-氟-4-曱氧基-苯基）-[5-(5-曱基-1H-。比咯并[2,3-b]。比啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3023 )、 [5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-(4 -丙乳基-苯基）-胺（P-3024)、 (4-乙基-苯基）-[5-(5-曱基-1H-。比咯并[2,3-b]。比啶-3-基曱 基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3025 )、 (4-乙氧基-苯基）-[5-(5-甲基-1H-。比咯并[2,3-b]«比啶-3-基甲 基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3026 )、 (6-乙氧基-吡啶-3-基）-[5-(5 -曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3027 )、 [5-(4-氟-苯基）-2H-。比唑-3-基]-[5-(5-曱基-1H-。比咯并[2,3-b] 吡啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3028 )、 144 201136929 (5-第三丁基-2H-吡唑-3-基）-[5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]»比 啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3029 )、 (4-第三丁基-苯基）-[5-(5-甲基-1H-。比咯并[2,3-b]吼啶-3-基 曱基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3030 )、 1，1，1，3,3,3-六氟-2-{4-[5-(5 -曱基-1H-。比咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基胺基]-苯基}-丙-2-醇（P-3031 )、 (5-環丙基-2H-。比唑-3-基）-[5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]。比啶 -3-基曱基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3032 )、 [5-(5-曱基-1H-。比咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-(4-曱基硫基-苯基）-胺（P-3033 )、 (4-曱烷磺醯基-苯基）-[5-(5-曱基- lH-α比咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3034 )、 (1-乙基-1H-吼唑-3-基）-[5-(5 -甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 -3-基曱基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3035)、 (1-乙基-1H-吡唑-4-基）-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吼啶 -3-基曱基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3036)、 [5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-(5-三氟曱基-2H-吼唑-3-基）-胺（P-3037 )、 (5-異丙氧基-2H-吼唑-3-基）-[5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]。比 啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3038 )、 (6-乙氧基-吼啶-3-基）-[6-氟-5-(5-曱基-1H-。比咯并[2,3-b]。比· 啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-胺（P-3039 )、 [2 -氣- 6- (6-曱氧基-0比α定-3-基胺基）-°比°定-3-基]-(5-曱基-1Η_ 吡咯并[2,3-b]。比啶-3-基）-甲酮（Ρ-3040 )、 145 201136929 [6-氟-5-(5-曱基-1H-。比咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-(6-曱基比啶-3-基）-胺（P-3041 )、 [5-(5-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-6-氟-吡啶-2-基]-(6-曱基-吡啶-3-基）-胺（P-3042 )、 [2 -氣- 6- (6 -曱基-。比。定-3 -基胺基）-0比。定-3 -基]-(5 -曱基-1Η -0比 咯并[2,3-b]吡啶-3-基）-甲酮（Ρ-3043 )、 (5-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）-[2-氟-6-(6-曱基-吡啶-3-基胺基）-吡啶-3-基]-曱酮（P-3044 )、 [6-(6-乙氧基-。比α定-3-基胺基）-2-亂-。比σ定-3-基]-(5-曱基-1Η_ 吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）-曱酮（Ρ-3045 )、 (6-乙基比啶-3-基）-[6-氟-5-(5-曱基-1H-。比咯并[2,3-b]。比啶 -3 -基曱基）-0比。定-2-基]-胺（P-3048 )、 [6-(6-乙基比啶-3-基胺基）-2-氟-。比啶-3-基]-(5 -曱基-1H-。比 咯并[2,3-b]吡啶-3-基）-甲酮（P-3049 )、 (6-環丙基-。比啶-3-基）-[6-氟-5-(5-曱基-ΙΗ-吼咯并[2,3-b]吡 啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-胺（P-3050 )、 [6 - (6 -极丙基-0比。定-3 -基胺基）-2 -鼠-0比。定-3 -基]-(5 -曱基-1Η · 吡咯并[2,3-b]。比啶-3-基）-曱酮（Ρ-3051 )、 [6-(6-環丙基-。比啶-3-基胺基）-2-氟-。比啶-3-基]-(1H-。比咯并 [2,3-b]°比啶-3-基）-曱酮（P-3052 )、 (6-環丙基-吡啶-3-基）-[6-氟-5-(1Η-吡咯并[2,3-b]吼啶-3-基 曱基）-吡啶-2-基]-胺（P-3053 )、 [6-氟-5-(4-甲氧基-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基曱基）-。比啶 -2-基]-(6-曱氧基-。比啶-3-基）-胺（P-4001 )、 146 201136929 [6-氟-5-(4-曱基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基）-吡啶-2-基]-(6-甲氧基比啶-3-基）-胺（P-4002 )、 (6-氣-吡啶-3-基）-[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -5-基曱基）-吡啶-2-基]-胺（P-4003 )、 (6-環丙基比啶-3-基）-[6-氟-5-(4-曱氧基-7H-。比咯并[2,3-d] 嘧啶-5-基甲基）-吡啶-2-基]-胺（P-4004 )、 (6-乙氧基比啶-3-基）-[6-氟-5-(4-甲氧基-7Η-»比咯并[2,3-d] 嘧啶-5-基曱基）-吡啶-2-基]-胺（P-4005 )、 (6-乙氧基-吡啶-3-基）-[6-氟-5-(4-曱基-711-吡咯并[2,34]嘧 啶-5-基曱基）-吡啶-2-基]-胺（P-4006 )、 (6-乙基-吡啶-3-基）-[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-5-基曱基）-吡啶-2-基]-胺（P-4007 )、 (6 -乙氧基-。比°定-3 -基）-{6 -氣- 5- [4-(2 -曱氧基-乙氧基）-7Η-π比 咯并[2,3-(1]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-胺（？-4008 )、 (6-乙基-吼啶-3-基）-[6-氟-5-(4-甲基-7Η-。比咯并[2,3-d]嘧啶 -5-基曱基）-吡啶-2-基]-胺（P-4009 )、 [6-氟-5-(4-曱氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基曱基）-吡啶 -2 -基]-(6 -曱基-。比口定-]-基）-胺（P-4010)、 (1-乙基-111-。比唑-4-基）-[6-氟-5-(4-甲氧基-711-。比咯并[2,3-(1] 嘧啶-5-基曱基）-吡啶-2-基]-胺（P-4011)、 [5-(4-乙氧基-7H-°比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基曱基）-6-氟-。比啶 -2 -基]-(1 -乙基-1Η-° 比 α坐-4-基）-胺（P-4012)、 (1-乙基-1Η-°比唑-4-基）-[6-氟-5-(4-曱基-7Η-°比咯并[2,3-d] 嘧啶-5-基曱基）-吡啶-2-基]-胺（P-4013)、 147 201136929 (1乙基-1H-。比唑_4•基）_{6_氟_5_[4_(2甲氧基-乙氧基）_7仏 各并[2,3-<^]哺咬_5-基甲基]-»比咬-2-基}-胺（？_4014)、 氟·5_[4-(2-曱氧基-乙氧基）·7Η-η比咯并[2,3_d]嘧啶_5_基 甲基]比啶-2-基}_(6-甲基-吡啶_3-基）-胺（p_4015)、 (6_乙基比啶-3_基）-{6·氟_5_[4-(2-曱氧基-乙氧基）_7H_。比咯 并[2,3-d]嘧啶_5_基曱基]_吡啶_2_基}•胺（p_4〇i6)、 [5_(4-乙氧基-7H·吡咯并[2,3-d]嘧啶_5_基甲基）_6_氟_吡啶 _2_ 基]-(6_ 甲基-吡啶-3-基）-胺（P-4017)、 [5-(4-乙氧基_7Η_σ比洛#[2,3_d]嘧咬_5_基甲基）m定 -2-基]-(6_甲氧基_0比啶_3-基）_胺（p_4〇i8)、 A氟-5-[4-(2-甲氧基_乙氧基)_7Η“比口各并[2,3*定_5_基 甲基]-吡啶-2-基}-(6-甲氧基-吡啶_3_基)_胺（p_4〇i9)、 (6-溴-吡啶_3_基/4_乙氧 L巩基-7H-吡咯开[2,3_d]嘧啶_5_基 甲基）-6-氟-吡啶-2-基]_胺（p_4〇2〇)' [5乙氧基各并[2,3_d]㈣·5基甲基）_6_敦_。比咬 -2-基]-吡啶·3_基-胺（j»_4〇2i)、 (4-環丙基-7H-°比咯并[2 3-dl嘧吟ς並、「。 判嘧啶-5-基M2-氟-6-(6-甲氧基_ 吼咬丄基胺基）.°比。定·3·基]-甲酮（！>-_)、 [5-(4-環丙基_711-〇比11各并「23 2美…“ ]咬I基甲基)_6-氟比啶 -2·基]-(6-甲氧基-吡啶_3-基)_胺（ρ_4〇2”、 [6-(6-乙氧基_〇比〇定·3_基胺基 )·2·氟-吡啶基]-(4-曱氧基 -7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶_5_基） 丞）-甲酮（P-4024 )、 (4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3_d J边足_5_基）-[2-鼠-6-(6-曱氧基_ 0比啶-3-基胺基）-吡啶基1田 承 J-甲酮（P-4025 )、 148 201136929 [5-(4-壞丙基- 7Η-π比π各弁[2,3-d]^咬-5-基曱基）-6-鼠-°比°定 -2 -基]-(6 -乙氧基-α比 σ定-3 -基）-胺（P-4026)、 (4-環丙基-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）-[6-(6-乙氧基比啶 -3-基胺基）-2-氟-吡啶-3-基]-甲酮（P-4027 )、 [5-(4-¾丙基- 7Η-α比洛并[2,3-d]σ密π定-5-基甲基）-6 -氣-π比α定 -2-基]-(6-乙基比啶-3-基）-胺（Ρ-4028 )、 (4-環丙基-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）-[6-(6-乙基比啶-3-基胺基）-2-氟比啶-3-基]-曱酮（P-4029 )、 [5-(4-環丙基-711-吼咯并[2,3-(1]嘧啶-5-基甲基）-6-氟-吼啶 -2 -基]-(6 -曱基-°比。定-3 -基）-胺（Ρ-4030)、 (4-環丙基-7Η-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）-[2-氟-6-(6-曱基-吡 啶-3-基胺基）-吡啶-3-基]-曱酮（P-4031 )、 [6-(6-乙氧基-0比°定-3 -基胺基）-2-鼠-α比α定-3-基]-(4-曱基-7H_ 吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）-甲酮（P-4032 )、 [5-(4-¾丙基-7 Η -0比0各弁[2,3-d]σ密。定-5 -基甲基）-6 -氣-°比。定 -2 -基]-(1 -乙基-1Η -D比 °坐-4 -基）-胺（Ρ-4036)、 (4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）-[6-(1-乙基-1Η-°比唑 -4-基胺基）-2-氟-吡啶-3-基]-曱酮（P-4037 )、 [5-(4-¾丙基- 7Η-α比略弁[2,3-d] °密°定-5-基曱基）-6 -氣-α比。定 -2 -基]-(5 -曱基-0比 °定-3 -基）-胺（Ρ-4038)、 (4-環丙基-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）-[2-氟-6-(5-曱基比 啶-3-基胺基）-吡啶-3-基]-甲酮（P-4039 )、 [6-(6 -ί哀丙基-D比咬-3-基胺基）-2-^ -〇比。定-3-基]-(4-環丙基 -7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）-甲酮（P-4040 )、 149 201136929 (6-環丙基比啶-3-基）-[5-(4-環丙基-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶 -5-基曱基）-6-氟-吡啶-2-基]-胺（P-4041 )、 [5-(4-ί哀丙基- 7H -。比π各并[2,3-d]°密α定-5-基曱基）-6-鼠-0比°定 -2 -基]-(6,7 -二鼠- 5Η-[1]α 比。定-3 -基）-胺（Ρ-4042)、 (4-環丙基-7Η-«比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）-[6-(6,7-二氫-5Η-[1] 吡啶-3-基胺基）-2-氟-吡啶-3-基]-甲酮（P-4043 )、 (6-環丙基比啶-3-基）-[6-氟-5-(4-曱基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-5-基甲基）-吡啶-2-基]-胺（P-4044 )、 [6-(6-環丙基比啶-3-基胺基）-2-氟比啶-3-基]-(4-曱基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）-曱酮（P-4045 )、 (4-胺基-711-。比咯并[2,3-(1]嘧啶-5-基）-[2-氣-6-[(4,4-二氟環 己基）胺基]-3-°比啶基]曱酮（P-4046 )、 [2 -氣- 6- [(4,4-二敦環己基）胺基]-3-0比α定基]-[4-(2-甲基丙-1_ 烯基胺基）-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮（Ρ-4047 )、 (4-胺基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）-[6-[(6-環丙基-3-吡啶 基）胺基]-2-氟-3-。比啶基]甲酮（P-4048 )、 [6-[(6-壞丙基-3-。比α定基）胺基]-2 -氣- 3-°比α定基]-[4-[(2 -經基 -2-曱基-丙基）胺基]-7Η-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]曱酮 (P-4049 )、 [2-氣-6-[(4,4-二氟環己基）胺基]-3-吼啶基]-[4-(乙基胺 基）-7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]曱酮（P-4050 )、 [6-[(4,4-二氟環己基）胺基]-5-氟-3-。比啶基]-[4-(乙基胺 基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]曱酮（P-4051 )、 [6-[(4,4-二氟環己基）胺基]-5-氟-3-吼啶基]-[4-(2,2,2-三氟 150 201136929 乙基胺基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]曱酮（P-4052 )、 [4-(環丙基胺基）-7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(4,4-二氟 環己基）胺基]-5-氟-3-吡啶基]曱酮（P-4053 )、 [6-[(4,4-二氟環己基）胺基]-5-氟-3-吼啶基]-[4-(曱基胺 基）-711-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-5-基]曱酮（？-4054 )、 [4-(第三丁基胺基）-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟 -6-[(6-曱氧基-3-吼啶基）胺基]-3-°比啶基]甲酮（P-4055 )、 [4-[(4,4-二氟環己基）胺基]-7H-°比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(6-甲氧基-3-吼啶基）胺基]-3-吼啶基]曱酮（？-4056)、 [2-氯-6-[(4,4-二氟環己基）胺基]-3-。比啶基]-[4-(2,2,2-三氟 乙基胺基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]曱酮（P-4057 )、 [2-孔-6-[(4,4-二氣ϊ哀己基）胺基]-3-α比σ定基]-[4-(甲基胺 基）-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]曱酮（Ρ-4058 )、 [2-氯-6-[(4,4-二氟環己基）胺基]-3-。比啶基]-[4-(環丙基胺 基）-7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]曱酮（P-4059 )、 [6-[(6-壤丙基- 3-αΛΏ定基）胺基]-2 -氣- 3-。比°定基]-[4-(乙基胺 基）-7Η-吼咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]曱酮（Ρ-4060 )、 [6_[(4,4-二氟環己基）胺基]-2-氟-3-。比啶基]-[4-(2,2,2-三氟 乙基胺基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]曱酮（P-4061 )、 [4-(環丙基胺基）-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(4,4-二氟 環己基）胺基]-2-氟-3-。比啶基]甲酮（P-4062 )、 [6-[(4,4-二氟壞己基）胺基]-2 -氟-3-°比α定基]-[4-(曱基胺 基）-711-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-5-基]甲酮（？-4063 )、 [6-[(6 -乙基-3-°比α定基）胺基]-2-氣-3-。比α定基]-[4-[(2-輕基-2_ 151 201136929 T基-丙基）胺基]·7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5_基]甲酮 (P-4064)、 (4-胺基咯并[2,3_d]嘧啶_5_基Η6·[(6_乙基_3吡。定 基）胺基]-2-氟-3-。比啶基]曱酮（Ρ-4065 )、 [2-氟-6-[(6-曱氧基_3_。比啶基）胺基]_3_。比啶基]_[4(異丙基 胺基）-7Η-°比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]曱酮（Ρ-4066)、 [4-(環丙基甲基胺基）·7Η_β比咯并[2,3_d]嘧啶_5•基氟 6 [(ό甲氧基_3-。比。定基）胺基]-3-°比〇定基]甲嗣（p_4〇67)、 [2·氟-6-[(6-甲氧基_3_D比啶基）胺基]_3·。比啶基]_[4 (丙基胺 基）-7H-°比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮（P-4068)、 [2-氟_6-[(6-曱氧基_3_D比啶基）胺基]·3_吡啶基][4 (1哌啶 基）-711-。比咯并[2,3-(1]嘧啶-5-基]甲酮（？-4069 )、 [2-氟-6-[(6-甲氧基_3_。比啶基）胺基]_3_0比啶基Η4_(ν_嗎琳 基）-7Η-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）甲酮（Ρ-4070 )、 [2-氟-6-[(6-甲氧基-3-。比啶基）胺基]-3-n比啶基氟 甲基）-3-吡啶基]甲基胺基]·7Η_吡咯并[2,3_d]嘧啶_5基]甲 酮（P-4071)、 [2-氟-6-[(6-曱氧基-3-。比啶基）胺基卜3_。比。定美][4 [[(lS)-l-(4-氟苯基）乙基]胺基]-7Hd比咯并[2,3_d]嘯咬％ 基]甲酮（P-4072 )、 [2-|L_6-[(6-甲氧基-3-°比。定基）胺基]-3-n比σ定基]_[4 (四&夫 喃-2-基曱基胺基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶气盆，„ w-丞]甲酮 (P-4073 ) ' [4-[(1 -乙基-4-哌咬基）胺基]-7H-吡D各并[2,3_d]。密〇定_5_ 152 201136929 基]-[2-氟-6-[(6-曱氧基-3-°比啶基）胺基]-3-吼啶基]曱酮 (P-4074 ) ' [4-(環戊基胺基）-711-。比咯并[2,3-(1]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(6-甲氧基-3-吡啶基）胺基]-3-吡啶基]甲酮（P-4075 )、 [4-(環丁基胺基）-711-。比咯并[2,3-(1]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(6-甲氧基-3-°比啶基）胺基]-3-吡啶基]甲酮（P-4076 )、 [4-(1-乙基丙基胺基）-7Η-α比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟 -6-[(6 -曱氧基-3-。比啶基）胺基]-3-吡啶基]甲酮（P-4077 )、 [2-氟-6-[(6-曱氧基-3-。比啶基）胺基]-3比啶基]-[4-(第二丁 基胺基）-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮（Ρ-4078 )、 [2-氟-6-[(6-曱氧基-3-。比啶基）胺基]-3-。比啶基]-[4-(3-曱氧 基丙基胺基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮（P-4079 )、 [4-(丁基胺基）-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(6-甲 氧基-3-吼啶基）胺基]-3-吼啶基]曱酮（P-4080 )、 [4-(乙基胺基）-711-。比咯并[2,3-(1]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(6-甲 氧基-3-。比啶基）胺基]-3-°比啶基]曱酮（P-4081 )、 [4-(環己基胺基）-711-。比咯并[2,3-(1]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(6-甲氧基-3-吡啶基）胺基]-3-吡啶基]曱酮（P-4082 )、 [2-氟-6-[(6-曱氧基-3-吼啶基）胺基]-3-。比啶基]-[4-(曱基胺 基）-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]曱酮（Ρ-4083 )、 [2-氟-6-[(6-甲氧基-3-吼啶基）胺基]-3-。比啶基]-[4-(2,2,2-三 氟乙基胺基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮（P-4084 )、 [2-甲氧基-6-[(6-甲氧基-3-。比啶基）胺基]-3-。比啶基]-[4-(曱 基胺基）-711-吼咯并[2,3-4]嘧啶-5-基]曱酮（？-4085 )、 153 201136929 [6-[(6-乙基-3_吡啶基）胺基]_2_氟_3_吡啶基]_[4-[(6-甲基-3-吡啶基）胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]曱g同（P_4〇86)、 [6-[(4,4-二氟環己基）胺基]·3_π比啶基]_[4·(2,2,2_三氟乙基胺 基）-7Η-°比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]曱酮（Ρ-4087 )、 [4-(環丙基胺基）_7Η_»比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(4,4-二氟 環己基）胺基]-3-吡啶基]曱酮（P-4088 )、 [6-[(4,4-一 il環己基）胺基]-3-°比σ定基]-[4-(曱基胺基）_7H-〇比 咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮（p-4089)、 [6-[(6-環丙基-3-°比。定基）胺基]-2-氟-3-»比。定基]_[4_(2,2,2-三 氟乙基胺基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]曱酮（ρ·4〇9〇)、 [4-(環丙基胺基）-7Η-»比β各并[2,3-d]。密。定-5-基]-[2-氣-6- [[6-(三氟甲基）-3-°比啶基]胺基]-3-。比啶基]甲酮（ρ_4〇91 )、 [2 -氟- 6-[[6-(三氟曱基）-3-<»比咬基]胺基]-3-°比咬基]-[4-(甲基 胺基）-7H-0比0各并[2,3-<5]喊咬-5-基]甲酮（ρ·4〇92)、 [4-(環丙基胺基）-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(6-環丙 基- 3-。比。定基）胺基]-2-氟-3-0比°定基]甲酮（P-4093)、 [6-[(6-環丙基- 3-π比咬基）胺基]-2 -氟- 3-°比。定基]-[4-(曱基胺 基）-7Η-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮（ρ_4〇94 )、 [4-(環丁基胺基）-7Η-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(6-乙基 -3-。比咬基）胺基]-2-敗-3-0比0定基]甲酮（ρ_4〇95)、 [4-[(4,4-二氟環己基）胺基]-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(6-乙基-3-吡。定基）胺基]-2-氟-3-吡啶基]甲酮（p_4〇96 )、 [6-[(6 -乙基-3-0比啶基）胺基]-2-氟-3-。比啶基]-[4-[[(lS)-l-(4-氟苯基）乙基]胺基]-7Η-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮 154 201136929 (P-4097)、 [6-[(6-乙基-3-°比啶基）胺基]_2-氟_3_α比啶基]_[4_(3_甲氧基 丙基胺基）-7^吼洛并[2,3-(1]喷咬-5-基]甲酮（？_4〇98)、 [4-(環戊基胺基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(6-乙基 -3-0比。定基）胺基]-2 -氣-3-0比。定基]曱酮（p_4〇99)、 [4-(丁基胺基）-711-»比咯并[2,3-(1]嘧啶-5-基]-[6-[(6-乙基-3- 0比咬基）胺基]-2-默-3-。比α定基]罗酮（p_41〇〇 )、 [6-(環己基胺基）-2-氟-3-吡啶基]-[4-(異丙基胺基）_7H_D比咯 并[2,3-d]嘧咬-5-基]曱酮（p_41〇l)、 [6-(環己基胺基）-2-氟-3-°比啶基]-[4-(甲基胺基）-7H-。比咯并 [2,3-d]嘧啶-5-基]曱酮（p_41〇2)、 [2-氟-6-[(5 -甲氧基-3·吡啶基）胺基]_3_。比啶基]_[4_(2,2,2-三 氟乙基胺基）-7Ή-°比洛并[2,3-d]嘴唆-5-基]曱酮（P-4103)、 [4-(環己基胺基）-7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6·[(5-曱氧基-3-°比啶基）胺基]_3_吡啶基]甲酮（ρ_41〇4)、 [2-氟-6-[(5-甲氧基-3-吨啶基）胺基>3^比啶基丙基胺 基）-711-。比'1各并[2,3-(1]嘧〇定-5-基]曱酮（？-4105)、 [2-氟-6-[(5-曱氧基_3_。比啶基）胺基比啶基異丙基 胺基）-7^-吨咯并[2,3-(1]嘧啶-5-基]甲酮（？-4106)、 [4-(環丙基胺基）-7H-咬咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(5-曱氧基-3-。比啶基）胺基]_3_吡啶基]曱酮（？_41〇7)、 [2-氟-6-[(5-曱氧基吼啶基）胺基]_3-。比啶基]-[4-(甲基胺 基）-711-°比洛并[2,3-(1]嘧啶-5-基]甲酮（1»-4108)、 [2-氣-6-(環己基胺基）_3_吡啶基]_[4_(異丙基胺基）_7H•吼咯 155 201136929 并[2,3-d]嘧啶-5-基]曱酮（P-4109)、 [2-氣-6-(環己基胺基）-3-吡啶基]-[4-(甲基胺基。各并 [2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮（P-4110)、 [4-(環己基胺基比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟 甲基-3-吡啶基）胺基]-3-吡啶基]曱酮（P-4111)、 [2-氟-6-[(6-曱基-3-°比啶基）胺基]-3-。比啶基]-[4-(2,2,2-三I 乙基胺基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮（P-4112)、 [4-(環丙基甲基胺基）-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2- I •6-[(6-曱基-3-吡啶基）胺基]-3-吡啶基]甲酮（P-4113)、 [2 -氟-6-[(6-甲基-3- °比啶基）胺基]-3 -0比啶基]-[4-(丙基胺 基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]曱酮（P-4114 )、 [2 -氟-6-[(6-曱基-3-0比咬基）胺基]-3 -。比咬基]-[4-(曱基胺 基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]曱酮（P-411S)、 [6-[(6-乙基-3-°比啶基）胺基]-2-氟-3-。比啶基]-[4-(四氫哌喃 -4-基胺基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮（p-4116 )、 [6-[(6-乙基-3-»比啶基）胺基]-2-氟-3-。比啶基]_[4_(異丙基胺 基）-7H-。比洛并[2,3-d]嘧啶-5-基]曱酮（p_4117 )、 [4-(環丙基曱基胺基）-7H-D比咯并[2,3_d]嘧啶_5基]_[6 [(6_ 乙基-3-吡啶基）胺基]-2 -氟-3-0比啶基]甲酮（p_4118 )、 [6-[(6-乙基-3-。比啶基）胺基]-2-氟-3_>1比啶基]_[4_(2_曱氧基 乙基胺基）-711-0比〇各并[2,3-3]〇密咬-5-基]甲酮（卩_4119)、 [6-[(6-乙基-3-。比啶基）胺基]-2 -氟-3-吼啶基]_[4·(2,2,2-三氟 乙基胺基）-7Η-η比η各并[2,3-(!]嘯。定-5-基]曱酮（ρ_4ΐ2〇)、 [6-[(6 -乙基-3-。比啶基）胺基]-2 -氟- 啶基]_[4_(異丁基胺 156 201136929 基）-7 Η-0比口各并[2,3-d] °密咬_5-基]甲 _ ( P-4121)、 [6-[(6 -乙基定基）胺基]_2_氟咬基]-[4-(丙基月女 基）-711-0比略并[2,3-(1]°密。定_5-基]甲酮（？-4122)、 [4-(乙基胺基）-7Η-°比f各并[2,3_d]痛咬-5-基]-[6-[(6_乙基3 0比0定基）胺基]-2 -氟- 3-»比〇定基]甲@同（p_4123)、 [6-[(6-乙基- 嘴:基）胺基]_2- I -3-0比。定基]-[4_(甲基胺 基）-7H-D 比0各并[2,3-d]°密。定-5-基]曱酮（P-4124)、 [4-(壞丙基胺基）-711-°比洛并[2,3-(1]痛σ定-5-基]-[6_[(6乙土 -3-吡啶基）胺基]-2-氟-3-吡啶基]曱酮（Ρ-4125)、 [4-(環丙基胺基）-711-'1比嘻并[2,3-(!]〇密'1定-5-基]_[2_氟_6[(6 甲氧基-3-°比啶基）胺基]_3-吡啶基]曱酮（Ρ·4126)、 Ν-環丙基-5-[[6-[(4,4-二氟環己基）胺基]-5-氟-3--比啶基]甲 基]-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺（Ρ-4127)、 5-[[6-[(4,4-二氟環己基）胺基卜2-氟-3- σ比啶基]甲基]-N_ (2,2,2-三氟乙基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺（P-4128)、 N-環丙基-5-[[6-[(4,4-二氟環己基）胺基]-2-氟-3-吡啶基]甲 基]-711-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-胺（？-4129)、 5-[[6-[(6-環丙基-3-吡啶基）胺基]-2-氟-3-吡啶基]甲 基]-N-(2,2,2-三氟乙基）-7H- °比咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺 (P-4130) ' 5-[[6-(環己基胺基）-2 -敗-3-°比。定基]甲基]-N-環丙基- 7H-0比 咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺（Ρ-4131)、 [2-敗-6-[(6-甲氧基-3-°比。定基）胺基]-3-0比咬基卜[心 [[(1尺)-1-(4-氟苯基）乙基]胺基]-711-°比洛并[2,3-(1]喷。定-5- 157 201136929 基]曱酮（P-4132 )、 [6-[(6 -乙基- 3-0比。定基）胺基]-2-^-3-0比咬基]-[4-[[(i R) -1 -(4· 氟苯基）乙基]胺基]-7Η- °比略并[2,3-d]喷咬-5-基]甲酮 (P-4133)、 [2-氟-6-[(4-氟環己基）胺基]-3-°比啶基]_[4-(甲基胺基）_7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]曱酮（P-4134)、 [4-(乙基胺基）-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(4-氟 環己基）胺基]-3-吡啶基]甲酮（P-4135)、 [2-氟-6-[(4-氟環己基）胺基]-3-。比啶基]-[4-(異丙基胺 基）-71^-°比咯并[2,3-(1]嘧啶-5-基]甲酮（？-4136)、 [4-(環丙基胺基）-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(4-氟環己基）胺基]-3-吡啶基]甲酮（P-4137)、 [2-氟-6-[(4-氟環己基）胺基]_3-〇比〇定基]-[4-(2,2,2-三氟乙基 胺基）-7Η-α比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮（P-4138)、 [4-[[(lR)-l-環丙基乙基]胺基]-7H-吡咯并[2 3_d]嘧啶_5_ 基]-[2-氟·6-[(4-氟環己基）胺基]-3-吡啶基]曱酮（P-4139)、 [4-[[(lS)-l-環丙基乙基]胺基]_7Η-β比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(4-氟環己基）胺基]-3-吡啶基]甲酮（P-4140)、 [2-氟-6-[(4-氟環己基）胺基]_3_<τ比啶基]-[4-(曱氧基甲基胺 基）-7Η-吼咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮（Ρ_4141)、 [2_氟-6-[(4_氟環己基）胺基]-3-。比啶基]-[4-(3-甲氧基丙基胺 基）-7H-。比咯并[2,3_d]嘧啶_5_基]曱酮（p_4142)、 [2-氟-6-[(4_氟環己基）胺基]·3_η比啶基]_[4_(四氫哌喃·4_基 胺基）_7H_°比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮（Ρ-4143)、 158 201136929 .· [4-(環丁基胺基）-711-'>比咯并[2,3-(1]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(4- 氟環己基）胺基]-3-。比啶基]甲酮（P-4144)、 [6-[(3,3-二氟環丁基）胺基]-2-氟-3-。比啶基]-[4-(曱基胺 基）-711-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-5-基]曱酮（？-4145)、 [6-[(3,3-二氟環丁基）胺基]-2-氟-3-吼啶基]-[4-(乙基胺 基）-711-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-5-基]曱酮（？-4146)、 [6-[(3,3-二氟環丁基）胺基]-2-氟-3-吼啶基]-[4-(丙基胺 基）-711-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-5-基]曱酮（？-4147)、 [6-[(3,3-二氟環丁基）胺基]-2-氟-3-吼啶基]-[4-(異丙基胺 基）-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]曱酮（Ρ-4148 )、 [6-[(3,3-二氟環丁基）胺基]-2-氟-3-吼啶基]-[4-(2,2,2-三氟 乙基胺基）-7H-u比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮（P-4149)、 [4-[[(111)-1-環丙基乙基]胺基]-711-吨咯并[2,3-(1]嘧啶-5-基]-[6-[(3,3-二氟環丁基）胺基]-2-氣-3-°比α定基]曱酮 (Ρ-4150)、 [4-[[(lS)-l-環丙基乙基]胺基]-7Η-吼咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(3,3-二氟壞丁基）胺基]-2-氟-3-°比σ定基]曱嗣 (Ρ-4151)、 [6-[(3,3-二氟環丁基）胺基]-2-氟-3-。比啶基]-[4-(甲氧基曱基 胺基）-711-°比咯并[2,3-(1]嘧啶-5-基]甲酮（？-4152)、 [6-[(3,3-15二氟環丁基）胺基]-2-氟-3-吼啶基]-[4-(四氫哌喃 -4-基胺基）-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]曱酮（Ρ-4153)、 [4-(環丁基胺基）-7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(3,3-二氟 環丁基）胺基]-2-氟-3-°比啶基]甲酮（P-4154)、 159 201136929 [6-[(3,3-二氟環丁基）胺基]-2-氟-3-。比啶基]-[4-(3-曱氧基丙 基胺基）-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮（P-4155)、 [6-[(4,4-二氟環己基）胺基]-2-氟-3-。比啶基]-[4-(3 -曱氧基丙 基胺基）-7H-°比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮（P-4156 )、 [6-[(4,4-二氟環己基）胺基]-2-氟-3-吼啶基]-[4-(2-曱氧基乙 基胺基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]曱酮（P-4157)、 [4-(環丁基胺基）-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(4,4-二氟 環己基）胺基]-2-氟-3-吡啶基]曱酮（P_4158)、 [6-[(4,4-二氟環己基）胺基]-2-氟-3-。比啶基]-[4-(四氫哌喃-4-基胺基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮（P-4159)、 [4-[[(111)-1-環丙基乙基]胺基]-711-吼咯并[2,3-(1]嘧啶-5-基]-[6-[(4,4-二氟環己基）胺基]-2-氟-3-。比啶基]曱酮 (P-4160)、 [4-[[(13)-1-環丙基乙基]胺基]-7^1-°比咯并[2,3-(1]嘧啶-5-基]-[6-[(4,4-二氟環己基）胺基]-2-氟-3-。比啶基]曱酮 (P-4161) ' [6-[(4,4-二氟環己基）胺基]-2-氟-3-0比0定基]-[4-(乙基胺 基）-7H-°比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]曱酮（P-4162)、 [4-(環丁基胺基）-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(4,4-二氟 環己基）胺基]-5-氟-3-。比啶基]甲酮（P-4163)、 [6-[(4,4-二氟環己基）胺基]-5-氟-3-。比啶基]-[4-(曱氧基曱基 胺基）-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮（P-4164)、 [6-[(4,4-二氟環己基）胺基]-5-氟-3-吼啶基]-[4-(3-曱氧基丙 基胺基）-711-。比咯并[2,3-〇1]嘧啶-5-基]曱酮（？-4165)、 160 201136929 [6-[(4,4-二氟環己基）胺基]-5-氟-3-°比啶基]_[4-(四氫哌喃-4-基胺基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酿）（p-4166)、 [4-[[(11〇-1-環丙基乙基]胺基]-711-。比咯并[2,3-引嘧啶-5-基]-[6-[(4,4-二氟環己基）胺基]-5-氟-3- 〇比。定基]曱酮 (P-4167)、 [4-[[(lS)-l-環丙基乙基]胺基]-7Η-°比π各并[2,3-d]°密咬-5-基]-[6-[(4,4-二氟環己基）胺基]-5-氟-3_d比σ定基]甲酮 (Ρ-4168)、 [6-[(6-環丙基-3-°比°定基）胺基]-2 -氟- 3-η比α定基]_[4-[[(lS)-l_ 曱基丙基]胺基]-7H- 0比11 各并[2,3-d]嘲。定-5-基]曱嗣 (P-4169)、 [6-[(6-環丙基-3-°比咬基）胺基]-2 -氟-3-n比。定基]-[4-[(3 -經基 -1-曱基-丙基）胺基]-7Η- 0比略并[2,3-ci]。密咬-5-基]曱酮 (Ρ-4170)、 [6-[(6-環丙基-3- °比。定基）胺基]-2-氟_3_ η比。定基]_[4_ [[(1尺）-1-(經基甲基）丙基]胺基]-711-吸1略_并[2,3-(1]嘯。定-5-基]曱酮（Ρ-4171 )、 4-[[5-[6-[(6-環丙基-3-°比。定基）胺基]-2-氟_11比„定_3-幾基]_711- °比口各并[2，3 - d ] 〇密咬-4 -基]胺基]0比π各〇定_ 2 -酮（p - 417 2 )、 [6-[(6-環丙基- 3-°比。定基）胺基]-2 -氟-3-。比α定基]_[4_[[(ir)_2_ 經基小甲基-乙基]胺基]-7H-。比略并[2,3_d]心定_5_基]甲_ (P-4173) ' [6-[(6-環丙基-3-"比啶基）胺基]龜1 」 鼠_3~。比啶基]-[4- [[(lR，3R)-3-羥基環己基]胺基]-7H-吼咯林3 开，3-d]嘲歧-5·基] 161 201136929 曱酮（P-4174 )、 [6-[(6-環丙基-3- °比β定基）胺基]-2-氟_3_。比。定基]-[4-[[(lR，2R)-2-羥基環戊基]胺基]-7Η-吡嚷并[2,3-d]嘧啶-5-基] 甲酮（P-4175)、 1 -[3-[[5_[6-[(6 -環丙基-3- 0比。定基）胺基]-2-氟-吼。定-3·羰 基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]吡咯啶-丨_基]乙酮 (P-4176) ' (2R)-2-[[5-[6-[(6-環丙基-3-吡啶基）胺基]_2_氟-处啶_3_羰 基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]環己酮（ρ·4177)、 [6-[(6-環丙基- 3-°t匕咬基）胺基]-2-默-3-。比咬基]_[4-[(ι，ΐ-二 氧硫雜環戊烧-3-基）胺基]Β各并[2,3-(1]°密咬-5-基]甲酮 (Ρ-4178) ' [6·[(6-環丙基-3-此啶基）胺基]-2-氟-3- °比啶基]-[4-[[(lR，2R)-2-羥基環己基]胺基]-7Η-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基] 甲酮（P-4179 )、 [6-[(6-環丙基- 3-°比啶基）胺基]-2-氟-3-°比。定基]-[4-[[(lR)-2-曱氧基-1-曱基-乙基]胺基]-7H-0比0各并[2,3-d]0密0定-5-基]甲 酮（P-4180)、 4_[[5-[6-[(6-環丙基-3-°比。定基）胺基]-2-氟-°比咬-3-数基]_711-°比咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]哌啶-2_酮（P-4181)、 [6-[(6-環丙基-3- «比啶基）胺基]-2-氟-3-吡咬基]-[4-[[(lR)-2,2,2-三氟-1-曱基·乙基]胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]。密 啶-5-基]甲酮（P-4182)、 4-[[5-[6-[(6-環丙基- 3-°比。定基）胺基]-2 -氟比咬-3-叛基]-7H- 162 201136929 吡咯并[2,3-d]嘧啶_4_基]胺基甲基_哌啶_2_酮（p_4183)、 [6-[(6-環丙基_3_α比啶基）胺基]_2_氟_3 π比啶基][4 [(11-二 氧硫雜環戊烷-3-基）胺基]-7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶_5_基]甲酮 (P-4184)、 1_環丙基-4-[[5-[6-[(6-環丙基-3-吡啶基）胺基]-2-氟-吡啶-3- 幾基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]吡咯啶-2-酮 (P-4185)、 [6-[(4,4-二氟環己基）胺基]_2_氟_3_0比啶基卜曱 基丙基]胺基]-7『吡咯并[2,3-(1]嘧啶-5-基]曱酮（卩-4186)、 [6_[(4,4-二氟環己基）胺基]-2-氟-3-吼啶基]-[4-[(3-羥基-1- 曱基-丙基）胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮 (P-4187)、 [6-[(4,4-二氟環己基）胺基]_2_氟-3_π比啶基]_[4-[[(111)-1-(羥 基曱基）丙基]胺基]-7Η-吼咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮 (P-4188) > 4-[[5-[6-[(4,4-二氟環己基）胺基]_2_氟-。比啶-3-羰基]-7H-吡 咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]吡咯啶-2-酮（P-4189)、 [6-[(4,4-二氟環己基）胺基]-2-氟比啶基]-[4-[[(lR)-2-羥 基-1-曱基-乙基]胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮 (P-4190)、 [6-[(4,4-二氟環己基）胺基]-2-氟-3-α比啶基]-[4-[[(lR，3R)-3-羥基環己基]胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]曱酮 (P-4191)、 [6-[(4,4·-二氟環己基）胺基]定基]-[4-[[(lR，2R)-2- 163 201136929 經基％戊基]胺基]-7H-°比略并[2,3-d]嘴咬-5-基]曱酮 (P-4192)、 1-[3-[[5-[6-[(4,4-二敗環己基）胺基]-2-氣-吼。定_3_幾基]_711-0比0各并[2,3-d]°密。定-4-基]胺基]°比略《•定基]乙酮（p_4i93)、 (2R)-2-[[5-[6-[(4,4-二氟環己基）胺基]_2_ 氟-<·比啶·3_ 幾 基]-711-°比咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基]胺基]環己酮（？_4194)、 [6-[(4,4-一氟環己基）胺基]-2-氟- 3-°比。定基]_[4_[(ι，ι_二氧硫 雜環戊院-3-基）胺基]-7Η-°比洛并[2,3-d]哺咬-5-基]曱酮 (P-4195) ' [6-[(4,4-二氟環己基）胺基]-2-氟-3-°比啶基]_[4-[[(1尺，211)-2- 羥基環己基]胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮 (P-4196)、 [6-[(4,4-二氟環己基）胺基]-2-氟-3-。比啶基]-[4-[[(lR)-2-甲 氧基-1-曱基-乙基]胺基]-7H-°比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]曱酮 (P-4197) ' 4-[[5-[6-[(4,4-二氟環己基）胺基]-2-氟-吡啶-3-羰基]-7H-°比 咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]哌啶-2-酮（P-4198)、 [6-[(4,4-二氟環己基）胺基]-2-氟-3-吨啶基]-[4-[[(lR)-2,2,2-三氟-1-曱基·乙基]胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]曱酮 (P-4199)、 4-[[5-[6-[(4,4-二氟環己基）胺基]-2 -就比咬-3-幾基]-7H-0比 咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-1-曱基-哌啶-2-酮（P-4200 )、 [6-[(4,4-二氟環己基）胺基]-2-氟-3-吼啶基]-[4-[(1，1-二氧硫 雜環戊烷-3-基）胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]曱酮 164 201136929 (P-4201 )、 1-¾丙基- 4- [[5-[6-[(4,4-二氟環己基）胺基]-2-說-°比。定-3-罗炭 基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]吡咯啶-2-酮 (P-4202);及 其任何鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體。 在一些具體實例中，鹽為醫藥學上可接受之鹽。 在式I化合物之一具體實例中，化合物選自由以下者所 組成之群組： [5-(5-氣-1H-。比咯并[2,3-b]。比啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-環己 基-胺（P-3001 )、 [5-(5 -氣-1H-0比B各并[2,3-b]0比。定-3-基曱基）-°¾。定-2-基]-環戍 基-胺（P-3003 )、 [5-(5-氯-111-。比咯并[2,3-1)]吼啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-(4,4-二氟-環己基）-胺（P-3004)、 [5-(5 -氯-1H-0比咯并[2,- 3-基曱基）_〇密α定-2-基]-環丙 基-胺（Ρ-3005 )、 [5-(5-氯-1Η-吼咯并[2,3-bp比啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-環庚 基-胺（P-3006 )、 [5-(5-氣-lH-α比咯并[2,3-b]°比啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-環丁 基-胺（P-3007 )、 環己基-[6-氟-5-(5-曱基-1H-。比咯并[2,3-b]。比啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-胺（P-3008 )、 [5-(5 -氣-1H-0比0各弁[2,3-b]0比α定-3-基甲基）-°密。定-2 -基]-(4_ 曱基-環己基）-胺（Ρ-3009 )、 165 201136929 [5-(5 -氣-1H-。比0各并[2,3-ϊ>]αΛ。定-3-基甲基）-6-氣-0比 °定-2-基]-(4,4-二氟-環己基）-胺（P-3013)及 其任何鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體。 在一些具體實例中，鹽為醫藥學上可接受之鹽。 在式I化合物之一具體實例中，化合物選自由以下者所 組成之群組： [5-(5-氣-1H-。比咯并[2,3-b]。比啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-(4,4-二氟-環己基）-胺（P-3004 )、 [5-(5-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-環庚 基-胺（P-3006 )、 [5-(5-氣-1H-。比咯并[2,3-b]。比啶-3-基甲基）-6-氟-吡啶-2-基]-(4,4-二氟-環己基）-胺（？-3013)及 其任何鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體。 在一些具體實例中，鹽為醫藥學上可接受之鹽。 在式I化合物之一具體實例中，化合物選自由以下者所 組成之群組： (1-乙基-1H-。比唑-3-基）-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 -3-基甲基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3035 )、 (1-乙基-1H-吡唑-4-基）-[5-(5 -曱基-1H-。比咯并[2,3-b]吡啶 -3-基曱基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3036 )、 (1-乙基-1H-吡唑-4-基）-[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-5-基曱基）-吡啶-2-基]-胺（P_4011)、 [5-(4-乙氧基-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基）-6-氟-。比啶 -2 -基]-(1 -乙基-1 Η -。比 σ坐-4 -基）-胺（P-4012)、 166 201136929 .* (1-乙基-1H-吼唑-4-基）-[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-5-基甲基）-吡啶-2-基]-胺（P-4013)、 (1-乙基-111-。比唑-4-基）-{6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基）-711-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基曱基]-吡啶-2-基}-胺（P-4014)、 [5-(4-環丙基-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基）-6-氟-吡啶 -2-基]-(1-乙基-1H-吼唑-4-基）-胺（P-4036 )、 (4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）-[6-(1-乙基-1H-吡唑 -4-基胺基）-2-氟-。比啶-3-基]-曱酮（P-4037 )及 其任何鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體。 在一些具體實例中，鹽為醫藥學上可接受之鹽。 在式I化合物之一具體實例中，化合物選自由以下者所 組成之群組： (4-氟-苯基）-[5-(5-曱基-1H-吼咯并[2,3-b]。比啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3010)、 (4-氯-苯基）-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-1)]吼啶-3-基曱基）-嘧 啶-2-基]-胺（P-3011 )、 [5-(5 -氯-1Η-°比咯并[2,3-b]吼啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-(4-氟-苯基）-胺（P-3012)、 [5-(5-氣-1H-。比咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-(2-氟-苯基）-胺（P-3014)、 (2-氯-苯基）-[5-(5-氯-1H-。比咯并[2,3-b]吼啶-3-基甲基）-嘧 啶-2-基]-胺（P-3015)、 [5-(5-氯-11^-吼咯并[2,3-13]吼啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-(2-曱氧基-苯基）-胺（P-3016)、 167 201136929 [5-(5-氯-1 Η-。比咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-(3-氟-苯基）-胺（P-3017)、 (4-甲氧基-苯基）-[5-(5-曱基-1H-吼咯并[2,3-b]。比啶-3-基甲 基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3021 )、 (4-氟-3-甲氧基-苯基）-[5-(5-甲基-1H-。比咯并[2,3-b] «比啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3022 )、 (3-氟-4-甲氧基-苯基）-[5-(5 -甲基-1H-。比咯并[2,3-b]。比啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3023 )、 [5-(5-曱基-1H-。比咯并[2,3-b]吡啶-3 -基曱基）-嘧啶-2-基]-(4-丙氧基-苯基）-胺（P-3024 )、 (4-乙基-苯基）-[5-(5-曱基-1H-。比咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱 基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3025 )、 (4-乙氧基-苯基）-[5-(5 -曱基-1H-吡咯并[2,3-bp比啶-3-基甲 基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3026)、 (4-第三丁基-苯基）-[5-(5-甲基-1H-。比咯并[2,3-b]吼啶-3-基 甲基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3030 )、 1，1，1，3,3,3-六氟-2-{4-[5-(5 -曱基-1H-吼咯并[2,3-b]。比啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基胺基]-苯基卜丙-2-醇（P-3031 )、 [5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-(4-甲基硫基-苯基）-胺（P-3033 )、 (4-曱烷磺醯基-苯基）-[5-(5 -甲基-1Η-»比咯并[2,3-b]°比啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3034 )及 其任何鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體。 在一些具體實例中，鹽為醫藥學上可接受之鹽。 168 201136929 -’ 在式i化合物之一具體實例中，化合物選自由以下者所 組成之群組： (4-氟-苯基）-[5-(5-曱基-1H-。比咯并[2,3-b]吼啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3010)、 (4-氣-苯基）-[5-(5-氣-1H-。比咯并[2,3-b]吼啶-3-基曱基）-嘧 啶-2-基]-胺（P-3011)、 [5-(5-氣-1H-。比咯并[2,3-b]。比啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-(4-氟-苯基）-胺（P-3012)、 [5-(5-氯-1H-。比咯并[2,3-b]。比啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-(2-氟-苯基）-胺（P-3014)、 (4-曱氧基-苯基）-[5-(5-曱基-1H-"比咯并[2,3-b；h比啶-3-基曱 基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3021 )、 (4-乙基-苯基）-[5-(5-曱基-1H-。比咯并[2,34]°比啶-3-基曱 基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3025 )、 (4-乙氧基-苯基）-[5-(5-甲基-1Η-°比咯并[2,3-b]。比啶-3-基曱 基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3026 )、 (4-第三丁基-苯基）-[5-(5-曱基- lH-η比咯并[2,3-b]。比啶-3-基 曱基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3030 )、 1，1,1，3,3,3-六氟-2-{4-[5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-bp比啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基胺基]-苯基}-丙-2-醇（P-3031 )、 [5-(5-曱基-1H-吼咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-(4-曱基硫基-苯基）-胺（P-3033 )及 其任何鹽、·前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體。 在一些具體實例中，鹽為醫藥學上可接受之鹽。 169 201136929 在式i化合物之一具體實例中，化合物選自由以下者所 組成之群組： [5-(5-曱基-1H-。比咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-(6-三氟曱基-。比啶-3-基）-胺（P-3018)、 [6 -氣-5-(5 -甲基-1Η-α比0各弁[2，3-b]π比。定-3-基曱基）-0比π定-2_ 基]-(6-甲氧基比啶-3-基）-胺（Ρ-3019)、 (6-甲氧基比啶-3-基）-[5-(5-曱基-1Η-。比咯并[2,3-b]。比啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3020 )、 (6-乙氧基比啶-3-基）-[5-(5-曱基-1H-。比咯并[2,3-b]。比啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3027 ) ' · (6-乙氧基比啶-3-基）-[6-氟-5-(5 -曱基-1H-。比咯并[2,3-b]吼 啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-胺（P-3039 )、 [2-氟-6-(6-曱氧基比啶-3-基胺基）-吡啶-3-基]-(5 -甲基-1H-吡咯并[2,3-b]°比啶-3-基）-曱酮（Ρ-3040 )、 [6-(6 -乙氧基-D比。定-3-基胺基）-2 -鼠-σ比。定-3 -基]-(5 -曱基-1H_ 吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）-甲酮（P-3045 )、 [6-氟-5-(4-曱氧基-7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶-5-基曱基）-«比啶 -2 -基]-(6 -曱乳基-0比。定-3-基）-胺（P-4001)、 [6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基）-吡啶-2-基]-(6 -甲氧基-α比α定-3 -基）-胺（P-4002)、 (6-乙氧基比啶-3-基）-[6-氟-5-(4-曱氧基-7Η-。比咯并[2,3-d] 嘧啶-5-基曱基）-吡啶-2-基]-胺（P-4005 )、 (6-乙氧基-。比啶-3-基）-[6-氟-5-(4-甲基-7H-。比咯并[2,3-d]嘧 啶-5-基曱基）-。比啶-2-基]-胺（P-4006 )、 170 201136929 (6 -乙氣基-π比α定-3-基）-{6 -氣- 5- [4-(2 -曱氧基-乙氧基）-7H-°比 咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-胺（P-4008 )、 [5-(4-乙氧基-7仏吼咯并[2,34]嘧啶-5-基曱基）-6-氟-吨啶 -2-基]-(6-曱氧基-吡啶-3-基）-胺（P-4018)、 {6-氟-5-[4-(2-曱氧基-乙氧基）-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基 甲基]-。比啶-2-基}-(6-甲氧基比啶-3-基）-胺（P-4019)、 (4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）-[2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基胺基）-吡啶-3-基]-曱酮（P-4022 )、 [5-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基）-6-氟-吡啶 -2-基]-(6-甲氧基比啶-3-基）-胺（P-4023 )、 [6-(6-乙氧基-0比π定-3 -基胺基）-2-鼠-0比°定-3 -基]-(4-曱氧基 -7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）-曱酮（P-4024 )、 (4-乙氧基-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）-[2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基胺基）-吡啶-3-基]-曱酮（P-4025 )、 [5-(4-環丙基-711-吼咯并[2,3-(1]嘧啶-5-基甲基）-6-氟-吡啶 -2 -基]-(6-乙氧基-ntb °定-3 -基）-胺（P-4026)、 (4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）-[6-(6-乙氧基比啶 -3-基胺基）-2-氟-吡啶-3-基]-甲酮（P-4027 )、 [6-(6-乙氧基-吼啶-3-基胺基）-2-氟比啶-3-基]-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-5-基）-甲酮（？-4032 )及 其任何鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體。 在一些具體實例中，鹽為醫藥學上可接受之鹽。 在式I化合物之一具體實例中，化合物選自由以下者所 組成之群組： 171 201136929 [5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-(6-三氟甲基-。比啶-3-基）-胺（P-3018)、 [6-氟-5-(5-曱基-1H-。比咯并[2,3-b]。比啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吼啶-3-基）-胺（P-3019)、 (6-甲氧基-吡啶-3-基）-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3020)、 (6-乙氧基-吡啶-3-基）-[5-(5-曱基-11"1-吡咯并[2,3-15]吡啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3027 )、 (6-乙氧基-吡啶-3-基）-[6-氟-5-(5-曱基-1H-。比咯并[2,3-b]吡 啶-3-基甲基）-吼啶-2-基]-胺（P-3039 )、 [2 -氟-6-(6-甲氧基比啶-3-基胺基）-吼啶-3-基]-(5 -曱基-1H-吡咯并[2,3-b]。比啶-3-基）-曱酮（P-3040 )、 [6-(6-乙氧基比啶-3-基胺基）-2-氟->比啶-3-基]-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-1?]吡啶-3-基）-甲酮（？-3 045 )、 [6-氟-5-(4-曱氧基-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基）-吡啶 -2-基]-(6-曱氧基-°比 °定-3-基）-胺（P-4001 )、 (6-乙氧基-。比啶-3-基）-[6-氟-5-(4-曱氧基-71^-。比咯并[2,3-(1] 嘧啶-5-基曱基）-吡啶-2-基]-胺（P-4005 )、 (6-乙氧基-吡啶-3-基）-[6-氟-5-(4-曱基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-5-基曱基）-吡啶-2-基]-胺（P-4006)、 (6 -乙氧基-0比0定-3-基）-{6 -氣- 5- [4-(2 -曱氧基-乙氧基）-7Η-π比 咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-胺（Ρ-4008 )、 [5-(4-乙氧基-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基）-6-氟-。比啶 -2-基]-(6-曱氧基比啶-3-基）-胺（P-4018)、 172 201136929 {6-氟-5-[4-(2-曱氧基-乙氧基）-711-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-5-基 甲基]-吡啶-2-基}-(6-曱氧基比啶-3-基）-胺（P-4019)、 (4-環丙基-711-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-5-基）-[2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基胺基）-吡啶-3-基]-甲酮（P-4022 )、 [5-(4-環丙基-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基）-6-氟-吡啶 -2-基]-(6-曱氧基-吼啶-3-基）-胺（P-4023 )、 [5-(4-環丙基-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基曱基）-6-氟-吼啶 -2 -基]-(6 -乙氧基-。比 α定-3 -基）-胺（P-4026)、 (4-環丙基-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）-[6-(6-乙氧基-吼啶 -3-基胺基）-2-氟-吡啶-3-基]-曱酮（P-4027 )、 [6-(6-乙氧基-吼啶-3-基胺基）-2-氟-吡啶-3-基]-(4-曱基-7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-5-基）-曱酮（？-4032 )及 其任何鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體。 在一些具體實例中，鹽為醫藥學上可接受之鹽。 在式I化合物之一具體實例中，化合物選自由以下者所 組成之群組： [6 -氣- 5- (5 -甲基- 略并[2,3-b]a比°定-3-基甲基）-π比〇定-2 _ 基]-(6-曱基-吡啶-3-基）-胺（Ρ-3041 )、 [5-(5 -氣- 咯弁[2,3-b]0比0定-3-基曱基）-6-氣-。比咬-2- 基]-(6-甲基-吼啶-3-基）-胺（P-3042 )、 [2-氟-6-(6-曱基比啶-3-基胺基）-°比啶-3-基]-(5-曱基-1H-。比 咯并[2,3-1?]°比啶-3.-基）-曱酮（P-3043 )、 (5 -鼠-1H -13比略弁[2,3-b]n比0定-3-基）-[2 -氣- 6- (6 -曱基-D比。定- 3-基胺基）-11比啶-3-基]-曱酮（P-3044 )、 173 201136929 (6-乙基-吡啶-3-基）-[6-氟-5-(5-曱基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 -3-基甲基）-吡啶-2-基]-胺（P-3048 )、 [6-(6-乙基比啶-3-基胺基）-2-氟比啶-3-基]-(5-甲基-1Η-°比 咯并[2,3-b]吡啶-3-基）-甲酮（P-3049 )、 (6 -環丙基-°比。定-3 -基）-[6 -氣- 5- (5 -甲基-1 Η -。比洛并[2，3 - b ]α比 啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-胺（Ρ-3050 )、 [6 - ( 6 - ?哀丙基-°比。定-3 -基胺基）-2 -氣-°比σ定-3 -基]-(5 -甲基-1 Η _ 吡咯并[2,3-b]。比啶-3-基）-甲酮（Ρ-3051 )、 [6 - (6 -壞丙基-。比。定-3-基胺基）-2 -鼠-。比〇定-3-基]-(1Η-αΛ p各弁 [2,3-b]吡啶-3-基）-曱酮（P-3052 )、 (6-環丙基比啶-3-基）-[6-氟-5-(1Η-。比咯并[2,3-b]吼啶-3-基 曱基）-吡啶-2-基]-胺（P-3053 )、 (6-環丙基比啶-3-基）-[6-氟-5-(4-曱氧基-7H-。比咯并[2,3-d] 嘧啶-5-基甲基）-吡啶-2-基]-胺（P-4004 )、 (6-乙基-。比啶-3-基）-[6-氟-5-(4-甲氧基-711-。比咯并[2,3-〇1]嘧 啶-5-基曱基）-吡啶-2-基]-胺（P-4007 )、 (6-乙基-吡啶-3-基）-[6-氟-5-(4-曱基-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶 -5-基曱基）-吡啶-2-基]-胺（P-4009 )、 [6-氟-5-(4-曱氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基曱基）-吡啶 -2-基 H6-曱基-。比啶-3-基）-胺（P-4010)、 {6-氟-5-[4-(2-曱氧基-乙氧基）-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基 曱基]-吡啶-2-基}-(6-曱基比啶-3-基）-胺（P-4015)、 (6 -乙基-a比a定-3 -基）-{6 -氣- 5- [4-(2-甲氧基-乙氧基）-7 Η -。比略 并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基卜胺（P-4016)、 174 201136929 [5-(4-乙氧基-7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基）-6-氟-。比啶 -2-基]-(6-曱基-°比 °定-3-基）-胺（P-4017)、 [5-(4-環丙基-711-吼咯并[2,3-(1]嘧啶-5-基曱基）-6-氟-。比啶 -2-基]-(6-乙基-°比 °定-3-基）-胺（Ρ·4028 )、 (4-環丙基-711-吡咯并[2,3-引嘧啶-5-基）-[6-(6-乙基-吼啶-3-基胺基）-2-氟比啶-3-基]-曱酮（.Ρ-4029 )、 [5-(4-環丙基-711-吼咯并[2,3-引嘧啶-5-基甲基）-6-氟-'>比啶 -2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基）-胺（Ρ-4030 )、 (4-環丙基-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）-[2-氟-6-(6-甲基-吡 啶-3-基胺基）-吡啶-3-基]-曱酮（P-4031 )、 [6 - (6 -壞丙基-°比°定-3 -基胺基）-2 -亂-α比π定-3 -基]-(4 -壤丙基 -711-。比口各并[2,3-(1]口密。定-5-基）-曱酮（？-4040 )、 (6-環丙基比啶-3-基）-[5-(4-環丙基-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -5-基甲基）-6-氟-。比啶-2-基]-胺（P-4041 )、 [5-(4-環丙基-7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶-5-基曱基）-6-氟-吡啶 -2 -基]-(6,7 -二風-5Η-[1]π比。定-3-基）-胺（P-4042 )、 (4-環丙基-7Η-η比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）-[6-(6,7-二氫-5Η-[1] 吡啶-3-基胺基）-2-氟-吡啶-3-基]-甲酮（P-4043 )、 (6-環丙基-吡啶-3-基）-[6-氟-5-(4-曱基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-5-基曱基）-吡啶-2-基]-胺（P-4044 )、 [6-(6-壤丙基-D比。定-3-基胺基）-2-亂-α比σ定-3-基]-(4 -曱基- 7H_ 吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）-甲酮（P-4045 )及 其任何鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體。 在一些具體實例中，鹽為醫藥學上可接受之鹽。 175 201136929 在式i化合物之一具體實例中，化合物選自由以下者所 組成之群組： [6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-(6-甲基-吼啶-3-基）-胺（P-3041 )、 [5-(5 -氣-1H-。比咯并[2,3-b] °比啶-3-基曱基）-6-氟比啶-2-基]-(6-曱基-。比啶-3-基）-胺（P-3042 )、 [2-氟-6-(6-曱基比啶-3-基胺基）-吡啶-3-基]-(5 -甲基-1H-吡 咯并[2,3-b]。比啶-3-基）-曱酮（P-3043 )、 (5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）-[2-氟-6-(6-曱基-吡啶-3-基胺基）-吡啶-3-基]-甲酮（P-3044 )、 (6-乙基-吡啶-3-基）-[6-氟-5-(5-曱基-1H-。比咯并[2,3-b]。比啶 -3-基曱基）-吡啶-2-基]-胺（P-3048 )、 [6-(6-乙基比啶-3-基胺基）-2-氟-吼啶-3-基]-(5-曱基-1Η-°比 咯并[2,3-b]。比啶-3-基）-甲酮（P-3049 )、 (6-環丙基-吡啶-3-基）-[6-氟-5-(5-曱基-1H-吼咯并[2,3-b]吡 啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-胺（P-3050 )、 [6 - (6 -環丙基-。比。定-3 -基胺基）-2 -鼠-。比σ定-3 -基]-(5 -曱基-1 Η · 吡咯并[2,3-b]°比啶-3-基）-曱酮（Ρ-3051 )、 [6 - (6 -壞丙基-0比。定-3 -基胺基）-2 -鼠-π比〇定-3 -基]-(1Η -π比略并 [2,3-b]吡啶-3-基）-甲酮（Ρ-3052 )、 (6-環丙基-吡啶-3-基）-[6-氟-5-(1Η-»比咯并[2,3-b]吡啶-3-基 曱基）-。比啶-2-基]-胺（P-3053 )、 (6-環丙基-吡啶-3-基）-[6-氟-5-(4-曱氧基-7H-。比咯并[2,3-d] 嘧啶-5-基曱基）-吡啶-2-基]-胺（P-4004 )、 176 201136929 (6-乙基-吡啶-3-基）-[6-氟-5-(4-曱氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-5-基甲基）-吡啶-2-基]-胺（P-4007)、 (6-乙基-吡啶-3-基）-[6-氟-5-(4-曱基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -5-基曱基）-吡啶-2-基]-胺（P-4009 )、 [6-氟-5-(4-曱氧基-711-。比咯并[2,3-(!]嘧啶-5-基曱基）-吡啶 -2-基]-(6-曱基比啶-3-基）-胺（P-4010)、 (6-乙基-吼啶-3-基）-{6-氟-5-[4-(2-曱氧基-乙氧基）-7H-吼咯 并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]比啶-2-基}-胺（P-4016)、 [5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基）-6-氟-。比啶 -2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基）-胺（P-4017)、 [5-(4-環丙基-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基）-6-氟-吡啶 -2 -基]-(6 -乙基-α比咬-3 -基）-胺（P-4028)、 (4-?哀丙基-711-0比洛并[2,3-(1]〇密°定-5-基）-[6-(6-乙基-11比。定-3-基胺基）-2-氟-吡啶-3-基]-曱酮（Ρ-4029 )、 [5-(4-環丙基-711-。比咯并[2,3-(1]嘧啶-5-基曱基）-6-氟-吡啶 -2-基]-(6-曱基比啶-3-基）-胺（P-4030 )、 (4-環丙基-7Η-。比咯并[2,3-(1]嘧啶-5-基）-[2-氟-6-(6-曱基-。比 啶-3-基胺基）-吡啶-3-基]-曱酮（Ρ-4031 )、 [6-(6-¾丙基-α比°定-3-基胺基）-2 -氣-。比°定-3-基]-(4 -壞丙基 -711-°比咯并[2,3-(1]嘧啶-5-基）-曱酮（？-4040 )、 (6-環丙基-吼啶-3-基）-[5-(4-環丙基-711-吡咯并[2,3-(1]嘧啶 -5-基甲基）-6-氣-°比。定-2-基]-胺（P-4041)及 其任何鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體。 在一些具體實例中，鹽為醫藥學上可接受之鹽。 177 201136929 在式i化合物之一具體實例中，化合物選自由以下者所 組成之群組： (6-氣-吡啶-3-基）-[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶 -5-基曱基）-。比啶-2-基]-胺（P-4003 )、 (6-溴-吼啶-3-基）-[5-(4-乙氧基-7Η-»比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基 曱基）-6-氟-。比啶-2-基]-胺（P-4020 )、 [5-(4-乙乳基-7H-0比0各并[2,3-<1]〇密11定-5-基甲基）-6-氣-0比°定 -2-基]-°比 °定-3-基-胺（P-4021 )、 [5-(4-環丙基-711-。比咯并[2,3-(1]嘧啶-5-基曱基）-6-氟-。比啶 -2-基]-(5-曱基-α比 α定-3-基）-胺（P-4038 )、 (4-環丙基-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）-[2-氟-6-(5-曱基-吡 啶-3-基胺基）-吡啶-3-基]-曱酮（P-4039 )及 其任何鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體。 在一些具體實例中，鹽為醫藥學上可接受之鹽。 在式I化合物之一具體實例中，化合物選自由以下者所 組成之群組： .
[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-(6-曱氧基-。比啶-3-基）-胺（P-3019)、 (6-曱氧基比啶-3-基）-[5-(5-曱基-1H-。比咯并[2,3-b]。比啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3020 )、 (4-甲氧基-苯基）-[5-(5-甲基-lH-η比咯并[2,3-b]°比啶-3-基甲 基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3021 )、 [2 -氣- 6- (6 -曱基-α比。定-3 -基胺基）-0比0定-3 -基]-(5 -曱基-1Η -α比 咯并[2,3-b]。比啶-3-基）-曱酮（Ρ-3043 )、. 178 201136929 (5-氣-1Η-α比咯并[2,3-b]吼啶-3-基）-[2-氟-6-(6-曱基比啶-3-基胺基）-吡啶-3-基]-甲酮（P-3044 )、 [6-(6-乙氧基比啶-3-基胺基）-2-氟-。比啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）-甲酮（P-3045 )、 (6-乙基-吼啶-3-基）-[6-氟-5-(5-曱基-1H-吼咯并[2,3-b]吼啶 -3-基曱基）-吡啶-2-基]-胺（P-3048 )、 [6-(6-乙基比啶-3-基胺基）-2-氟比啶-3-基]-(5-曱基-1H-。比 咯并[2,3-b]吼啶-3-基）-甲酮（P-3049 )、 (6-乙氧基-吼啶-3-基）-{6-氟-5-[4-(2-曱氧基-乙氧基）-7H-吼 咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-胺（P-4008 )、 (6-乙基-η比啶-3-基）-[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -5-基曱基）-吡啶-2-基]-胺（P-4009 )、 (6 -乙基-α比°定-3-基）-{6 -亂- 5- [4-(2 -曱氧基-乙氧基）-7Η-α比略 并[2,3-d]嘧啶-5-基曱基]-吡啶-2-基}-胺（Ρ-4016)、 [5-(4-乙氧基-7H-D比略弁[2,3-(1]〇密。定-5-基甲基）-6-氣-。比〇定 _2-基]-(6-曱氧基-°比。定-3-基）-胺（P-4018)、 {6-氟-5-[4-(2-曱氧基-乙氧基）-7H-"比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基 甲基]比啶-2-基}-(6-曱氧基比啶-3-基）-胺（P-4019)、 (6-溴比啶-3-基）-[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基 曱基）-6-氟-。比啶-2-基]-胺（P-4020 )、 [5-(4-環丙基-711-。比咯并[2,3-(1]嘧啶-5-基甲基）-6-氟-吡啶 -2-基]-(6-曱氧基比啶-3-基）-胺（P-4023 )、 [5-(4-¾丙基-7Η-α比p各并[2,3-<1]〇密。定-5-基曱基）-6 -氣-。比咬 -2-基]-(6-乙氧基比啶-3-基）-胺（P-4026 )、 179 201136929 [5-(4-環丙基-711-。比咯并[2,3-(1]嘧啶-5-基甲基）-6-氟-。比啶 -2 -基]-(6 -乙基-°比 α定-3 -基）-胺（P-4028)、 (4-環丙基-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）-[6-(6-乙基-吡啶-3-基胺基）-2-氟比啶-3-基]-曱酮（P-4029 )、 [5-(4-環丙基-711-吼咯并[2,3-(1]嘧啶-5-基曱基）-6-氟-。比啶 -2-基]-(6-曱基-吡啶-3-基）-胺（Ρ-4030 )及 其任何鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體。 在一些具體實例中，鹽為醫藥學上可接受之鹽。 在式I化合物之一具體實例中，化合物選自由以下者所 組成之群組： [6-氟-5-(5-曱基-1Η-吡咯并[2,3-b]。比啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-。比啶-3-基）-胺（P-3019)、 (6-曱氧基-吡啶-3-基）-[5-(5-甲基-1H-。比咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3020 )、 (4-曱氧基-苯基）-[5-(5-甲基-1H-。比咯并[2,3-b]。比啶-3-基曱 基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3021 )、 (6-乙基比啶-3-基）-[6-氟-5-(5-曱基-1H-。比咯并[2,3-b]吡啶 -3 -基曱基）-D比α定-2-基]-胺（P-3048)、 (6-乙基-。比啶-3-基）-[6-氟-5-(4-曱基-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -5-基曱基）-吡啶-2-基]-胺（P-4009 )、 (6 -乙基-0比α定-3 -基）-{6 -氣-5-[4-(2-曱氧基-乙氧基）-7 Η -0比洛 并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基卜胺（Ρ-4016)、 [5-(4-乙氧基-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基曱基）-6-氟-。比啶 -2-基]-(6-曱氧基-吡啶-3-基）-胺（P-4018)、 180 201136929 (6-溴-。比啶-3-基）-[5-(4-乙氧基-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基 曱基）-6-氟-吡啶-2-基]-胺（P-4020 )、 [5-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基曱基）-6-氟-吼啶 -2-基]-(6-乙氧基-吡啶-3-基）-胺（P-4026 )、 [5-(4-環丙基-711-。比咯并[2,3-引嘧啶-5-基曱基）-6-氟-吡啶 -2-基]-(6-乙基比啶-3-基）-胺（P-4028 )、 (4-環丙基-7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）-[6-(6-乙基比啶-3-基胺基）-2-氟-吼啶-3-基]-曱酮（Ρ-4029 )及 其任何鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體。 在一些具體實例中，鹽為醫藥學上可接受之鹽。 在式I化合物之一具體實例中，化合物選自由以下者所 組成之群組： [2 -亂- 6- (6 -曱基-D比α定-3-基胺基）-°比咬-3-基]-(5 -曱基-1H-0比 咯并[2,3-b]吡啶-3-基）-甲酮（Ρ-3043 )、 (5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）-[2-氟-6-(6-曱基比啶-3-基胺基）-吡啶-3-基]-曱酮（P-3044 )、 [6-(6-乙氧基比啶-3-基胺基）-2-氟-。比啶-3-基]-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）-曱酮（P-3045 )、 [6-(6-乙基-吼啶-3-基胺基）-2-氟比啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡 咯并[2,3-b]。比啶-3-基）-曱酮（P-3049)、 (6 -乙氧基-。比11定-3-基）-{6 -氣- 5- [4-(2 -曱氧基-乙氧基）-7H-D比 咯并[2,3-(1]嘧啶-5-基曱基]-吡啶-2-基}-胺（？-4008 )、 {6-氟-5-[4-(2-曱氧基-乙氧基）-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基 甲基]比啶-2-基}-(6-甲氧基比啶-3-基）-胺（P-4019)、 181 201136929 [5-(4-環丙基-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基）-6-氟-吡啶 -2-基]-(6-曱氧基-0比0定-3 -基）-胺（P-4023 )、 [5-(4-環丙基-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基）-6-氟-吡啶 -2-基]-(6-曱基-。比啶-3-基）_-胺（P-4030 )及 其任何鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體。 在一些具體實例中，鹽為醫藥學上可接受之鹽。 在式I化合物之一具體實例中，化合物選自由以下者所 組成之群組： [5-(5-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-(4,4-二氟-環己基）-胺（P-3004 )、 [5-(5 -氣-1H- °比11各并[2,3-b] σ比。定-3 -基甲基）-6-氟-。比。定-2-基]-(4,4-二氟-環己基）-胺（P-3013)、 [6-氟-5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-(6-曱基比啶-3-基）-胺（P-3041 )、 [5-(5 -氣-1H-。比0各并[2,3-b]0比0定-3-基曱基）-6-氣-0比°定-2_ 基]-(6-曱基-吡啶-3-基）-胺（P-3042 )、 [6-氟-5-(4-曱氧基-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基曱基）-。比啶 -2-基]-(6-曱基-吡啶-3-基）-胺（Ρ-4010)、 (1-乙基-111-吡唑-4-基）-[6-氟-5-(4-甲氧基-711-。比咯并[2,3-(1] 嘧啶-5-基曱基）-吡啶-2-基]-胺（Ρ-4011)、 [5-(4-乙氧基-7Η-»比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基曱基）-6-氟-吡啶 -2 -基]-(1 -乙基-1Η -π比。坐-4 -基）-胺（P-4012)、 (1-乙基-1Η-。比唑-4-基）-[6-氟-5-(4-曱基-7Η-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-5-基曱基）-吡啶-2-基]-胺（P-4013)、 182 201136929 [5-(4-環丙基-711-。比咯并[2,3-(1]嘧啶-5-基曱基）-6-氟-吡啶 -2-基]-(1-乙基-1H-吡唑-4-基）-胺（P-4036 )及 其任何鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體。 在一些具體實例中，鹽為醫藥學上可接受之鹽。 在式I化合物之一具體實例中，化合物選自由以下者所 組成之群組： [5-(5-氯-1H-。比咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-環 庚基-胺（P-3006 )、 (4-氟-苯基）-[5-(5-曱基-1H-。比咯并[2,3-b]吼啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3010)、 (4-氣-苯基）-[5-(5-氣-1Η-°比咯并[2,3-b]。比啶-3-基曱基）-嘧 啶-2-基]-胺（P-3011 )、 [5-(5-氣-1H-。比咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-(4-氟-苯基）-胺（P-3012)、 [5-(5-氯-1Η-»比咯并[2,3-b]°比啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-(2-氟-苯基）-胺（P-3014)、 [5-(5-曱基-1H-。比咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-(6-三氟曱基-。比啶-3-基）-胺（P-3018)、 (4-乙氧基-苯基）-[5-(5-曱基-1H-吼咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱 基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3026 )、 (6-乙氧基-α比。定-3-基）-[5-(5 -曱基-1H -0比略并[2，3-b]。比α定-3_ 基曱基）-嘧啶-2-基]-胺（Ρ-3027 )、 (1-乙基-1Η-吼唑-4-基）-[5-(5-曱基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶 -3-基曱基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3036 )、 183 201136929 (6-乙氧基-D比啶_3_基）_[6_氟_5 (5_曱基_1H-吡咯并[2,3 b]吡 啶-3-基曱基）-吡啶_2·基]•胺（p_3〇39)、 (1-乙基-1H-吡唑-4_基）_{6_氟_5_[4_(2·甲氡基乙氧基）7h_ 吡咯并[2,3-d]嘧啶_5_基甲基]_吡啶_2_基卜胺（ρ·4〇ΐ4)、 [5-(4-乙氧基-7Η·吡咯并[2,3 d]嘧啶_5基曱基氟吼啶 -2-基]-(6-甲基-吡啶_3·基）胺（ρ·4〇17)及 其任何鹽、别藥 '溶劑合物、互變異構體或立體異構體。 在-些具體實例+，鹽為醫藥學上可接受之鹽。在一些具 體實例中，本發明提供I 7中所述之化合物及其任何鹽、 溶劑合物、冑藥、立體異構體或互變異構體。在一些具體 實例中，鹽為醫藥學上可接受之鹽。 在提及本文之化合物時，除非明確相反地指明，否則 說明化合物或化合物之群包括該（該等）&合物之趟（包 括醫藥學上可接受之鹽）、該（該等）化合物之調配物（包 括醫藥學上可接受之調配物）、其結合物、其衍生物、其形 式、其别藥及其所有立體異構體。左
兵稱體在耠及本文所述之式I 化s物之組成物、套組、使用方 ,b nn , 史用万/去等時，應瞭解（除非另 扎月，否則）式I化合物包括其 何子通式13至心）。 "所有子具體貫例（包括任 仗乐立十六 » , v 几5物為Fms激酶之抑制 且如一舨公認之Fms激酶活 於, 疋中所測定，IC50值j
於 500 nm、小於 1〇〇 nM in Λ, 小於5〇ηΜ、小於2〇ηΜ〜
WnM、小於5ηΜ或小於ln ' 热甘仏 在—些具體實例中，才 於其他蛋白激酶，化合物對 ' 教酶具有選擇性，使相 184 201136929 似評定之對另一激酶之IC5。值除以對Fms激酶之％。值的 比率為>20、亦 >30、亦 >4〇、亦 >5〇、亦 >6〇、亦 >7〇、亦〉8〇、 亦>90、亦>1〇〇，其中另—蛋白激酶包括（但不限於）、 胰島素受體激酶、AMPK、咖叹或vegfr。在一些具體 實例中’相較於Klt蛋白激酶，化合物對—激酶具有選 擇性，使得類似敎之對Kit激酶之心值除㈣㈣激 酶之IC50值的比率為〜 千两20亦>3〇、亦>40、亦>50、亦>60、 亦 >70、亦 >80、亦 >9〇、亦 >1〇〇。 在第五十七態樣中’式1化合物為Fms選擇性抑制劑， 亦即相較於Kit激酶選擇性抑制Fms激酶。在一些具體實 例中，如在-般公認之Fms激酶活性檢^中所測定，化合 物之IC50值為小於5〇〇11〇1、小於1〇〇_、小於5〇碰 '小 於2〇碰、小於1〇副、小於5 nM或小於1 nM ’且當在類 二一般公認之Kit激酶活性檢定中測定時，對仙激酶之 5〇值除以對Fms激酶之IC5〇值的比率為>2〇、亦 •㈣、亦>6〇、亦>70、亦>8〇、亦>9〇、亦 ;些f體實例中，相較於…“之蛋白激酶，化合物對 ^㈣亦具有選擇性，使得類似評定之對另一激酶之IC 值除以對Fms激酶之1(：5〇值 5〇 亦-、亦 >60' 亦 >70、亦 >80、二 ^ ^ 办>90、亦>100，其中另_ 蛋白激酶包括（但不限於）Flt_3 ΑΜΡΚ ρη^ϋΤ5 CSK、胰島素受體激酶、 AMPK、PDGFR < VEGFR。在— 抑制劑不能有效穿過血腦屏障。在:體 性抑制劑可有效穿過血腦屏障。、體實财，選擇 185 201136929 劑，==八態樣中，式1化合物為雙重Fms/Klt抑制 中ΓΓ地抑制Fms激酶及Kit激酶。在-些具 。在般公認之Fms激酶活性檢定中所測定， 化合物之ΤΓ1 j士也、 50值為小於5〇〇nm、小於1〇〇nM、小於 1於20 nM、小於1〇 nM、小於5 nM或小於1祕，且如在 類似—般公認之Kit激酶活性檢定中所測定’IC50值為小於 5〇〇nm、小於 1〇〇nM、小於 50nM、小於 20nM、小於 10nM、 小於5 nM或小於i nM，其中對仙激酶之ic5〇值除以對 ㈣激酶之IC50值之範圍為2〇至0.05、亦為10至〇丨、亦 為5至〇·2。在一些具體實例中，相較於其他蛋白激酶化 合物對Fms激酶具有選擇性，使得類似評定之對另一激酶 之1Cso值除以對Fms激酶（及/或Kit激酶）之ICsg值的比 率為 >2〇、亦〉3〇、亦>4〇、亦 >50、亦 >60、亦 >70、亦>8〇、 亦>90、亦>ι〇〇，其中另一蛋白激酶包括（但不限於）UK、 胰島素受體激酶、AMPK、PDGFR或VEGFR。 在第五十九態樣中，式I化合物為雙重Fms/Flt-3抑制 劑，亦即近乎同等地抑制Fms激酶及Flt-3激酶。在一些具 體實例中，如在一般公認之Fms激酶活性檢定中所測定， 化合物之IC5〇值為小於5〇〇 nm、小於1〇〇 nM、小於5〇打乂、 小於20nM、小於10nM、小於5nM或小於lnM，且如在 類似一般公認之FU-3激酶活性檢定中所測定，值為小 於500 nm、小於1〇〇 nM、小於5〇 nM、小於2〇 nM、小於 ίο nM、小於5 nM或小於1 nM ’其中對Flt-3激酶之IC5〇 值除以對Fms激酶之ICw值之範圍為20至0.05、亦為1〇 186 201136929 ^亦為5至0.2。在一些具體實例中，相較於其他蛋 白激酶’化合物對Fms激酶具有選擇性，使得類似評定之 對另激酶之ICm值除以對Fms激酶（及/或Fh3激酶）之 %。值的比率為>20、亦>30、亦>40、亦>50、亦>60、亦>70、 亦>80、亦>90、亦>1〇〇,其中另—蛋白激酶包 於)CSK、腌IA 一 噘島素受體激酶、AMPK、PDGFR或VEGFR。 在一八體實例中，雙重Fms/Flt-3抑制劑相較於Kit呈有 選擇性。在—此| . 二具體實例中，雙重Fms/Flt-3抑制劑亦抑制
Kit。 心樣中’式I化合物為雙重pms/Trk抑制劑， 亦即近乎同笼^ μ 4 寻地抑制Fms激酶及Trk激酶。在一些具體實 例中，如在—妒八^ 奴A S心之Fms激酶活性檢定中所測定，化合 物之iC5〇值為小於 於500 nm、小於100 ηΜ、小於5〇 、小 於 20 nM、，j、於】Λ Λ ；0 ηΜ、小於5 ηΜ或小於1 ηΜ，且如在類 似一般公認之Trk激酶（包括心、胸及獄中之任 一或多者）活性檢定中所測定，IC5❶值為小於500 nm'小 於 100 nM、小於 λ/ί η 、小於20 ηΜ、小於1 〇 ηΜ、小於5 ηΜ或小於lnM，盆 ^ ”宁對Trk激駟（TrkA、TrkB及TrkC中
之至少一者）之A 50值除以對Fms激酶之IC5〇值之範圍為 20至〇.〇5、亦為j 至0·1、亦為5至〇_2。在一些具體實例 中，相較於其他I ^ 激轉’化合物對Fms激酶具有選擇性， 使付類似评定之對另一 .τ ^ „ 激轉之π5〇值除以對Fms激酶（及/ 或Trk激酶）之ΙΓ 50 的比率為>20、亦>30、亦>40、亦>50、 亦>60 、亦>70 、亦 、亦>90、亦>100，其中另一蛋白激 187 201136929 酶包括（但不限於）CSK、姨島素受體激酶、ampk、pdgfr 或VEGFR。在-些具體實例中，雙重⑽/丁化_制劑相較 於Kit具有選擇性。在一些具體實例中，雙重Fms/Trk抑制 劑亦抑制Kit。 進一步關於上述態樣及具體實Μ中之任一者，式r化人. 物亦抑制«之突變形 < (包括（但不限於）與疾病病況 (諸如癌症）有關之突變形式）的作用。 在第六十-態樣中，提供組成物，其包括治療有效量 之任何4多種式I化合物及至少一種醫藥學上可接受之 載劑 '賦形劑及/或稀釋劑，包括任何兩種或兩種以上式j 化合物之組合。組成物可進一步包括複數種不同藥理學活 b 口物其可包括複數種式工化合物。在某些具體實例 中’組成物可包括任何一或多種式】化合物以及一或多種可 有效治療相同疾病適應症之化合物。在一態樣中，組成物 。括任何或夕種式1化合物以及-或多種可有效治療相 同疾病適應症之化合物，其中該等化合物對該疾病適應症 具有協乘作用。在—具體實例中，組成物包括任何一或多 種有效治療癌症之式1化合物及一或多種有效治療相同癌 € 他化此外’纟中該等化合物可對治療癌症具 有協乘有效性。 在第/、十—態樣中，提供治療有需要之動物個體之與 蛋白激酶、Kit蛋白激酶、叩3蛋白激酶及μ蛋白激 _中之任或夕者有關之疾病或病狀的方法，其中該方法 α及向個體才又予有效量之任何一或多種式（化合物或包含 188 201136929 任何或多種式i化合物之組成物。在某些具體實例中，該 方法涉及向個體投予有效量之式I化合物或包含式I化合物 與或夕種用於該疾病或病狀之其他療法的組合的組成 物。 在第/、十二態樣中，提供治療有需要之動物個體之與 Fms蛋白激酶有關之疾病或病狀的方法，其中該方法涉及向 個體投予有效量之任何一或多種A【化合物或包含任何一 或多種式I化合物之組成物。在某些具體實例中該方法涉 及向個體投予有效量之式I化合物或包含式I化合物與一或 夕種用於邊疾病或病狀之其他療法的組合的組成物。 在第/、十四態樣中，提供治療有需要之動物個體之與 Trk蛋白激酶有關之疾病或病狀的方法，其中該方法涉及向 個,技予有效量之任何-或多種<I化合物或包含任何一 或夕種式I化合物之組成物。在某些具體實例中，該方法涉 ^向個體投予有效量之式I化合物或包含式I化合物與一或 多種用於該疾病或病狀之其他療法的組合的組成物。 在第/、十五態樣中’提供治療有需要之動物個體之與 蛋白激酶有關之疾病或病狀的方法，其中該方法涉及向 個：杈予有效量之任何一或多種&工化合物或包含任何一 或多種式1化合物之組成物。在某些具體實例t，該方法涉 义向個體投予有敢量之式！化合物或包含式^化合物與一或 多種用於該疾病或病狀之其他療法的組合的組成物。 在第/、十六態樣中’提供治療有需要之動物個體之與 FU3蛋白激酶有關之疾病或病狀的方法，其中該方法涉及向 189 201136929 個體投予有效量之任何一或多種式ϊ化合物或包含任何一 或多種式I化合物之組成物。在某些具體實例中，該方法涉 及向個體投予有效量之式I化合物或包含式I化合物與一或 多種用於該疾病或病狀之其他療法的組合的組成物。 在第六十七態樣中，提供治療有需要之動物個體之與 Fms蛋白激酶及Klt蛋白激酶有關之疾病或病狀的方法，其 中該方法涉及向個體投予有效量之任何—或多種式z之雙 重Fms/Klt抑制劑或包含任何一或多種式j之雙重Fms/K= 抑制劑的組成物。在某些具體實例中，該方法涉及向個體 投予有效量之式I之雙重Fms/Kit抑制劑或包含式I之雙重
Fms/Kit抑制劑與—或多種用於該疾病或病狀之其他療法的 組合的組成物。 在第六十八態樣中，提供治療有需要之動物個體之盘 ⑽蛋白激酶及刚蛋白激酶有關之疾病或病狀的方法Ϊ 其中該方法涉及向個體投予有效量之任何—或多種式！之 雙重FmS/Flt·3抑制劑或包含任何-或多種式：之雙重 Fms/Flt-3抑制劑的組成物。在 體貫例中，該方法涉 及向個體投予有效量之式^ ^ τ ^ ^ ^ c 篁S/FU-3抑制劑或包含 式I之雙重Fms/Flt_3抑制劑與一或多種用 之其他療法的組合的組成物。 '、丙多〉丙 在第六十九態樣中，提供 有 ⑽蛋白激酶及Trk蛋白2；； 要之動物個體之與 中今方法牛；5 W 轉有關之疾病或病狀的方法，其 I涉及向個體投Μ效量之任何-或多種式Z之雙 重Fms/Trk抑制劑或包含 大 雙 凡^ 1之雙重Fms/Trk 190 201136929 • ‘抑制劑的組成物。在某些具體實例中，該方法涉及向個體 投予有效量之式工之雙重Fms/Trk抑制劑或包含心 Fms/Trk抑制劑與-或多種用於該疾病或病狀之 的組合的組成物。 广 @ 在第七十態樣中，本發明提供—種治療有需要之個體 之癌症的方法，其係藉由向個體投予有效量之任何一或多 種式ί化合物或包含任何—或多種心化合物與_或多種二 =該癌症之其他療法或醫學程序之組合的組成物達 成。其他療法或醫學程序包括適合抗癌療法（例如藥物療 法、疫苗療法_、基因療法、光動力療法）或醫學程序（例 ::科手：、輻射治療、高溫加熱、骨髓或幹細胞移植)。 在^一具體貫例中，一或多猶搞人rt 戈夕種適合抗癌療法或醫學程序選自 (:广台射療：匕學治療劑（例如化學治療藥物)、輕射治療 (例如X射線、讀線或電子、質子、中子或讀子束）、高
溫加熱（例如微波、超音波、射頻切除（Y :JT广疫苗療法（例如AFP基因肝細胞癌疫苗、afp '同種異體GM_CSF分泌型乳癌 2、I狀細胞肽疫苗）、基因料（例如Ad5CMV响 =、編碼MDA7之腺載體、腺病毒5_腫瘤壞死因子幻、 力療:去（例如胺基乙醯丙酸、莫特沙芬錄(motexafin _))、外科手術或骨腾及幹細胞移植。 態樣中，本發明提供一種治療有需要之個 ^癌症的方法，㈣藉由向個體投予有 多種式1化合物或包含任何—或多種幻化合物與-Li 191 201136929 適合化學治療劑之組合的組成物達成。在一具體實例中， 一或多種適合化學治療劑選自烷化劑，包括（但不限於） 阿多來新（adozelesin )、六甲蜜胺（altretamine )、苯達莫 司汀（bendamustine )、比折來新（bizelesin )、白消安 (busulfan )、卡始（carboplatin )、卡波酿（carboquone )、 卡莫氟（carmofur )、卡莫司汀（carmustine )、苯丁酸氮芥 (chlorambucil )、順鉑（cisplatin )、環磷醯胺 (cyclophosphamide )、達卡巴畊（dacarbazine )、雌莫司汀 (estramustine )、依託格魯（et0giucid )、福莫司汀 (fotemustine )、和普蘇姆（hepsulfam )、異環磷醯胺 (ifosfamide )、英丙舒凡（improsulfan )、伊洛福芬 (irofulven )、洛莫司、;丁 ( lomustine ) ' 甘露舒凡 (mannosulfan )、二氣曱基二乙胺（mechlorethamine)、美法 侖（melphalan )、二溴甘露醇（mitobronitol )、奈達鉑 (nedaplatin )、尼莫司汀 （nimustine )、奥赛力在白 (oxaliplatin )、。辰泊舒凡（pip0Suifan )、潑尼莫司、;丁 (prednimustine )、丙卡巴肼（procarbazine )、雷諾莫司汀 (ranimustine )、沙鉑（satraplatin )、司莫司汀（semustine )、 鍵佐星（streptozocin )、替莫哇胺（temozolomide )、。塞替派 (thiotepa)、曲奥舒凡（treosulfan)、三亞胺酿（triaziquone)、 二伸乙基二聚氰胺（triethylenemelamine )、四硝酸三在白 (triplatin tetranitrate )、曲磷胺（trofosphamide)、烏拉莫司 汀（uramustine );抗生素’包括（但不限於）阿柔比星 (aclarubicin )、胺柔比星（amrubicin )、博萊黴素 192 201136929 (bleomycin )、放線菌素 D ( dactinomycin )、道諾黴素 (daunorubicin )、小紅莓（doxorubicin )、依沙蘆星 (elsamitrucin )、表柔比星（epirubicin )、依達比星 (idarubicin )、美諾立爾（menogari 1 )、絲裂黴素 (mitomycin)、新製癌菌素（neocarzinostatin)、喷司他汀 (pentostatin )、吡柔比星（pirarubicin )、普卡黴素 (plicamycin )、伐柔比星（valrubicin )及左柔比星 (zorubicin );抗代謝物，包括（但不限於）胺基嗓吟 (aminopterin )、阿紮胞普（azacitidine )、硫唾。票吟 (azathioprine ) ' 卡培他濱（capecitabine )、克拉曲濱 (cladribine )、克羅拉濱（clofarabine )、阿糖胞苷 (cytarabine )、地西他濱（decitabine )、It 尿苷（floxuridine )、 氟達拉濱（fludarabine )、5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil )、 2'-F-ara-去氧尿苷、吉西他濱（gemcitabine )、經基脲 (hydroxyurea )、疏基0票0令(mercaptopurine ) ' 曱胺嗓吟 (methotrexate )、奈拉濱（nelarabine )、培美曲口坐 (pemetrexed )、普拉曲沙（pralatrexate )、硫唑嗓吟 (azathioprine )、雷替曲赛（raltitrexed )、喃氟啶-尿喷咬 (tegafur-uracil )、硫鳥嗓吟（thioguanine ).、甲氧节口定 (trimethoprim )、三甲曲沙（trimetrexate )、及阿糖腺苦 (vidarabine );免疫療法，包括（但不限於）阿侖單抗 (alemtuzumab )、貝伐單抗（bevacizumab )、西妥昔單抗 (cetuximab )、介白素-2與白喉毒素之重組蛋白（deniieukin diftitox )、加利昔單抗（gaiiximab )、吉妥單抗 193 201136929 (gemtuzumab )、奥發圖母单抗（ofatumumab )、盤尼圖早抗 (panitumumab )、帕妥珠單抗（Pertuzumab )、利妥昔單抗 (rituximab )、托西莫單抗（tositumomab )、曲妥珠單抗 (trastuzumab )、及 90 Y 替坦異貝莫單抗（90 Y ibritumomab tiuxetan )、英普木單抗（ipilimumab )及曲美利母單抗 (tremelimumab );激素或激素拮抗劑，包括（但不限於）阿 那曲。坐（anastrozole )、雄激素（androgens )、比卡魯胺 (bicalutamide )、布舍瑞林（buserelin )、德格利斯 (Degarelix )、己烯雌酚（diethylstilbestrol )、依西美坦 (exemestane)、氟他胺（flutamide)、氟維司群（fulvestrant)、 戈舍瑞林（goserelin )、艾多昔芬（id〇xifene )、來曲唑 (letrozole)、党丙瑞林（leuprolide)、曱地孕嗣（megestrol) ' 尼魯胺（nilutamide )、雷洛昔芬（rai〇xifene )、他莫昔芬 (tamoxifen )、4-經基他莫昔芬（4-hydroxytamoxifen )、托瑞 米芬（toremifene )及曲普瑞林（tript〇reHn );紫杉烷，包 括（但不限於）DJ-927、多西他赛（d〇cetaxel)、τρι 287、 拉羅他赛（larotaxel)'奥他赛（〇rtaUxel)、太平洋紫杉醇 (paclitaxel )、DHA-太平洋紫杉醇（DHA_pacHtaxel )及特 他赛（tesetaxel)·’類視黃素，包括（但不限於）亞利崔拕 寧（alitretinoin )、貝瑟羅汀（以贏〇【_ )、芬維A胺 (fenretinide )、異維甲酸（iS0tretin0in )及維曱酸 (tretin〇in );生物鹼，包括（但不限於）秋水仙胺 (demeC〇lCine)、高三尖杉龜鹼（h〇m〇harringt〇nine)、長春 鹼（vinblastine )、長春新鹼（vincristme )、長春地辛 194 201136929 ， （vindesine )、長春氟寧 （vinflunine ) 及長春瑞濱 (vinorelbine );抗血管生成劑’包括（但不限於）ae-941 (GW786034，Neovastat)、ABT-510、2-曱氧基雌二醇、來 那度胺（lenalidomide )及沙力度胺（thalidomide );拓撲異 構酶抑制劑，包括（但不限於）安吖啶（amsacrine)、貝洛 替康（belotecan )、艾多康瑞（edotecarin )、依託泊苦 (etoposide)、雄酸依託泊皆（etoposide phosphate )、依喜替 康（exatecan )、伊立替康（irinotecan )(亦稱作活性代謝物 SN-38 ( 7-乙基-10-經基-吾樹驗（7-6(11}^1-10-113/'(11"〇\乂- camptothecin )))、硫蒽酮（lucanthone )、米托蒽 g昆 (mitoxantrone )、匹杉瓊（pixantrone )、魯比特康 (rubitecan )、替尼泊苷（teniposide )、拓朴替康（topotecan ) 及9-胺基喜樹驗（9-aminocamptothecin);激酶抑制劑，包 括（但不限於）阿西替尼（axitinib ) ( AG 013736)、達沙替 尼（dasatinib) ( BMS 354825 )、埃羅替尼（erlotinib)、吉 非替尼（gefitinib )、黃皮利多（flavopiridol )、甲續酸伊馬 替尼（imatinib mesylate )、拉帕替尼（lapatinib )、二磷酸 莫替沙尼（motes anib diphosphate ) (AMG 706)、尼洛替尼 (nilotinib ) ( AMN107 )、帕。坐帕尼（pazopanib )、斯立西利 (seliciclib )、索拉非尼（sorafenib )、蘋果酸舒尼替尼 (sunitinib malate )、AEE-788、BMS-599626、UCN-0 1 ( 7-經基星形孢菌素（7-hydroxystaurosporine ) )、PLX4032、凡 塔藍尼（vatalanib )、mTOR抑制劑（例如 替羅莫司 (temsirolimus )、依維莫司（everolimus )、德夫莫司 195 201136929 (deforolimus)、雷帕黴素（rapamycin))、ρι3κ 抑制劑（例 如 ΒΕΖ235、GDC-094卜 XL147、XL765、CAL-1(H、ΡΧ-866、 BGT226、GSK105 9615 )、Cdk4 抑制劑（例如 PD-33299 1、 AG-024322)、Akt 抑制劑（例如 GSK2 110 183、SRI 3668 )、 MEK 抑制劑（例如 PD0325901、AZD8330、GSK1 120212、 R04987655 ' RDEA119、XL518 );靶向信號轉導抑制劑， 包括（但不限於）删替佐米（bortezomib )及格爾德黴素 (geldanamycin);生物反應調節劑，包括（但不限於）咪啥 莫特（imiquimod )、干擾素及介白素_2 ;及其他化學治療 劑’包括（但不限於）3-ΑΡ ( 3-胺基-2-甲醛硫縮胺基脲）、 阿曲生坦（altrasentan )、胺魯米特（aminoglutethimide )、 阿那格雷（anagrelide)、天冬醯胺酶（asparaginase)、苔蘚 蟲素-1 ( bryostatin-Ι )、西侖吉肽（Ciiengitide)、伊利司莫 (elesclomol )、曱磺酸艾日布林（eribulin mesylate ) (E73 89)、伊沙匹龍（ixabepilone)、氣尼達明（i〇nidamine)、 馬索羅酚（masoprocol )、丙米腙（mitoguanaz〇ne )、奥利默 森（oblimersen )、舒林酸（suiindac )、睾内醋酉同 (testolactone)、泰唑夫林（tiazofurin)、COX-2 抑制劑（例 如塞來昔布（celecoxib )、羅非昔布（rofec〇xib )、伐地昔布 (valdecoxib )、羅美昔布（lumiracoxit> )、依託昔布 (etoricoxib ) )、Hsp90抑制劑（例如坦螺旋黴素 (tanespimycin ))及法呢基轉移酶抑制劑（例如替吡法尼 (tipifarnib ) ) °
在第七十一態樣中’本發明提供包括任何一或多種式I 196 201136929 化合物或包含任何—或多種式ζ化合物之組成物的套組。在 一些具體實例中，化合物或組成物包裝於例如小瓶、瓶子、 燒瓶中11亥小瓶、瓶子、燒瓶可進一步包裝於例如箱、封 衣或衣内，化5物或組成物經美國食品與藥品管理署（化㊁ U.S. Food and DrUg Administrati〇n )或類似管 …哺乳動物，例如人類;化合物或組成物:= 予哺乳動物（例如人類）以用於蛋白激酶介導之疾病或病 狀；本發明套組包括書面使用說明及/或化合物或組成物適 合或批准用於投予哺乳動物（例如人類）以用 介導之疾病或病狀的其他說明；且化合物或組成物^ ，單次劑型（例如單次劑量丸劑、勝囊或其 包裝。 丨/八； 在涉及用任柯_ +、夕α』τ 或夕種式1化合物或包含任何一或多 種式I化〇物之組成物、、Λ •底七益〜… 俨眚如由* 成物Μ或預防疾病或病狀的態樣及呈 體貫例中，本發明提供 動物，諸如人類、复二 動物個體（例如哺乳 ”他靈長類動物、運動型動物、商筆利 益動物（諸如牛）、農用動物（諸 商= 貓））之與Kit有關之广M、 戈寵物（遠如大及 關之疾病或病狀（例 性（例如激酶活性）Μ M、〈例如特徵為異常Klt活 J之疾病或病狀、 實例中，本發明方法可涉及向罹二法。在-些具體 或具有疾病或# π A Klt有關之疾病或病狀 炳次庙狀之風險的個體 種式I化合物或包含任何一或多：予有效八里之任何-或多 一具體實例中，與Kit有關之 式化5物之組成物。在 組：惡性病症，包括（但不限;!)選自由以下者所組成之群 、）肥大細胞腫瘤、小細胞 197 201136929 肺癌、非小細胞肺癌（NSCLC )、睾丸癌、胰臟癌、乳癌、 前列腺癌、梅克爾細胞癌（merkel cell carcinoma )、女性生 殖道癌、神經外胚層來源之肉瘤、結腸直腸癌、原位癌、 胃腸基質腫瘤（GIST )'多發性骨髓瘤、腫瘤血管生成、腦 轉移、神經膠母細胞瘤、星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神 經纖維瘤（包括與神經纖維瘤有關之許旺細胞瘤形成 (Schwann cell.neoplasia))、急性骨髓性白血病、急性淋巴 細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、肥大細胞增多症、黑 色素瘤及犬類肥大細胞腫瘤；心企管疾病，包括（但不限 於）動脈粥樣硬化、心肌病、心臟衰竭、肺部動脈高血壓 及肺纖維化；發炎及自體免疫適應症，包括（但不限於） 過敏症、全身性過敏反應、哮喘、類風濕性關節炎、過敏 性鼻炎、多發性硬化症、發炎性腸道疾病、移植排斥、嗜 伊紅血球增多症、蓴麻疹及皮膚炎；胃腸適應症，包括（但 不限於）胃食道逆流病（GERD)、食道炎及胃腸道潰瘍； 眼科適應症’包括（但不限於）帛萄膜炎及視網膜炎；及 神經適應症’包括（但不限於）偏頭痛。 在涉及用任何一或多種式I化合物或包含任何一或多 種式化s物之組成物治療或預防疾病或病狀的態樣及具 體實例中，本發明提供治療有需要之動物個體（例如哺乳 動物諸如人類、其他靈長類動物、運動型動物、商業利 益動物（諸如牛）、農用動物（諸如馬）或寵物（諸如犬及
)'、FmS有關之疾病或病狀（例如特徵為異常F 活性（例如激醢、，壬卜4、 柄活性）之疾病或病狀）的方法。在—此呈 198 201136929 冑實例甲，本發明方法可涉及向羅患與Fms有關之疾病或 病狀或具有疾'病或病狀之風險的個體投予有效量之任何— 或多種式1化合物或包含任何-或多種式I化合物之組成 物在一具體實例中，與Fms有關之疾病選自由以下者所 、’且成之群組.發炎及自體免疫適應症，包括（但不限於） 類風濕性關即炎、骨關節炎、牛皮癬性關節炎、牛皮癬、 皮膚炎、僵直性脊椎炎、多發性肌炎、皮肌炎、全身性硬 ;〉、年特發性關節炎、風濕性多肌痛、休格連氏病 (Sjogren s dlsease )、蘭格漢氏細胞組織細胞增多病 (Langerhan’sceUhisti〇cyt〇sis，lch)、史迪爾氏病（制 $ chsease)、發炎性腸道疾病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、 全身性紅斑狼瘡（叫免疫血小板減少性紫癒（ιτρ)、 用於自體移植之骨髓製備、移植排斥、慢性阻塞性肺病 (C0PD )、氣腫、川崎氏病（〖㈣細奶㈣叫喔血細 胞症候群（巨t細胞活化症候群）、多中心網狀組織細胞增 多病及動脈粥樣硬化；代謝失調，包括（但不限於）第r 型糖尿病、第Π型糖尿病、抗胰島素症、高灰糖、、肥胖症 及脂肪分解，·骨結構、礦化及骨形成及再吸收之病症，包 括（但不限於）骨質疏鬆症、骨營養不良、骨折風險增加、 佩吉特氏病（Pagefs disease)、高鈣血症、感染介導之骨溶 解（例如骨髓炎）及假體周圍骨溶解或磨損碎片介導之骨 溶解；腎臟及泌尿生殖疾病’包括（但不限於）子宮内膜 異位、腎炎（例如腎小球性腎炎、間質性腎炎、狼瘡性腎 炎）、腎小管壞死、糖尿病相關之腎併發症（例如糖尿病性 199 201136929 腎病變）及腎肥大；神經系統病症，包括（但不限於）脫 髓鞘症（例如多發性硬化症、夏馬杜氏症候群）、肌萎縮性 側索硬化症（ALS )、重症肌無力、慢性脫髓勒多發性神經 病、其他脫趙勒症、中Μ、阿兹海默氏病及帕金森氏病 疼痛，包括（但不限於）慢性疼痛、急性疼痛、發^疼 痛、神經病變性疼痛、骨痛：惡性病症，包括（但不限於） 多發性骨髓瘤、急性骨髓性白血病（AML)、慢性骨髓性白 血病（CML )、肺癌' 胰臟癌、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、 神經母細胞瘤、肉'廇、骨肉瘤、巨細胞瘤（例如骨巨細胞 瘤、腱勒巨細胞瘤（TGCT))、色素沉著絨毛結節性滑膜炎 (S )腫瘤企管生成、黑色素瘤、多形性神經膠母細胞 瘤神經膠質瘤、中植神經系統之其他腫瘤、腦轉移、溶 骨性骨轉移、腫瘤轉移至其他組織及其他慢性脊髓增生病 (諸如月髓纖維化）；血管炎，包括（但不限於）膠原蛋白 血管病、結節性多動脈炎、白塞氏病（Behcet,s disease)、 類肉瘤病、家族性地中海熱、邱斯二氏血管炎（churg Strauss vasculitis )、顳動脈炎、巨細胞動脈炎、高安氏動脈炎 (Takayasus arteritis);眼科適應症，包括（但不限於）葡 萄膜炎、鞏膜炎、視網膜炎、年齡相關之黃斑變性、脈絡 膜新血管生成、糖尿病性視網膜病；遺傳病症，包括（但 不限於）頜骨增大症、神經纖維瘤；感染性疾病適應症， 包括（但不限於）與人類免疫缺乏病毒、B型肝炎病毒、c 型肝炎病毒、人類顆粒球性邊蟲病有關之感染；溶酶體貯 積病’包括（但不限於）高雪氏病（Gaucher's disease )、法 200 201136929 •布瑞氏病diSease)、尼_皮：氏,病（Niemann pick disease);胃腸適應症，包括（但不限於）肝硬化；肺部適 應症’包括（但不限於）肺纖維化、急性肺損傷（例如通 風機誘發性、吸终或毒素誘發性急性肺損傷）；全腦缺血， 及外科手術適應症，包括（但不限於）（心肺）繞道手術、 血管手術及血管移植。 在涉及用任何一或多種式I化合物或包含任何一或多 種式I化合物之組成物治療或預防疾病或病狀的態樣及具 體實例中，本發明提供治療有需要之動物個體（例如哺乳 動物，諸如人類、其他靈長類動物、運動型動物、商業利 益動物（諸如牛）、農用動物（諸如馬）或窥物（諸如犬及 書田））之與Flt-3有關之疾病或病狀（例如特徵為異常Fit_3 活性（例如激酶活性）之疾病或病狀）的方法。在一些具 體實例中，本發明方法可涉及向罹患與Flt_3有關之疾病或 病狀或具有疾病或病狀之風險的個體投予有效量之任何一 或多種式I化合物或包含任何一或多種式I化合物之組成 物。在一具體實例中’與Flt-3有關之疾病選自由以下者所 組成之群組.惡性病症，包括（但不限於）神經膠質瘤、 神經膠母細胞瘤、腦轉移、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、前 列腺癌、胃癌、食道癌、胰臟癌、卵巢癌' 非霍奇金氏淋 巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma )、霍奇金氏淋巴瘤 (Hodgkin's lymphoma )、多發性骨髓瘤、急性淋巴細胞性白 血病、急性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病伴骨髓三系 細胞異常增生、急性前髓細胞白血病、慢性淋巴細胞性白 201 201136929 企病、慢性骨髓性白血病、慢性中性粒細胞白血病、急性 未分化性白血病、多形性大細胞淋巴瘤、前淋巴細胞白血 病、青少年骨髓單核細胞性白血病、成年τ細胞急性淋巴 細胞性白血病、T細胞型急性淋巴細胞性白血病、B細胞型 急性淋巴細胞性白血病、混合系白血病、多發性骨髓瘤、 慢性髓細胞性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、急性髓 母細胞性白血病、慢性骨髓單核細胞性白血病；其他疾病， .包括牛皮癣、異位性皮膚炎、軸索變性、急性橫貫性脊髓 炎、肌萎縮性側索硬化症、嬰兒脊髓性肌肉萎縮、青少年 脊髓性肌肉萎縮、克雅氏病（Creutzfeldt_Jak〇b disease )、 亞急性硬化性全腦炎、器官排斥、骨髓移植排斥、非骨髓 根除性骨髓移植排斥、僵直性脊椎炎、再生障礙性貧血、 白塞氏病、移植物抗宿主病、格雷夫斯氏病 (Graves’chsease )、自體免疫性溶血性貧血、韋格納氏肉芽 腫（Wegener’s granul〇mat〇sis )、高 IgE 症候群、特發性血 小板減少性紫癜、重症肌無力、1型糖尿病、類風濕性關節 犬、克羅恩氏病、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、骨髓 發育不良症候_、血小板增多、原發性血小板增多症、血 官生成骨髓細胞化生、骨髓纖維化、骨髓纖維化伴骨髓細 胞化生、慢性特發性骨髓纖維化、真性紅血球增多症、貧 血、白血球減少症、嗜中性白血球減少症、血小板減少症、 顆粒球減少症及全部血球減少症。 在涉及用任何一或多種式I化合物或包含任何一或多 種式I化合物之組成物治療或預防疾病或病狀的態樣及具 202 201136929 體實例中，本發明提供治療有需要之動物個體（例如哺乳 動物諸如人類、其他靈長類動物、運動型動物、商業利 2物（諸如牛）、農用動物（諸如馬）或寵物（諸如I及 + ” Trk有關之疾病或病狀（例如特徵為異常Trk、，舌 性（例如激酶活性）之疾病或病狀）的方法。在一此且體 本發明方法可涉及向羅患與他有關之疾病或病狀 疾病或病狀之風險的個體投予有效量之任何一或多 種式I化合物或包含任何一或多種式“匕合物之組成物。在 =具體實例中，與Trk有關之疾病選自由以下者所組成之群 惡性病症’包括（但不限於）前列腺癌、小細胞肺癌、 导小細胞肺癌、威爾姆氏腫瘤（_疆。☆中胚層腎瘤、 =兒，維肉瘤、神經母細胞瘤、腦癌、鱗狀細胞癌、膀胱 ^、胃癌、胰臟癌、乳癌、頭部及頸部癌症、食道癌、結 腸直腸：：腎癌、肝細胞癌、_巢癌、婦科癌症、甲狀腺 子呂頸癌、尤因氏瘤（ewings tumor )、中枢及周邊神 經系統之腫瘤、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、急性骨髓性白 夕：及月髓性白血病；4申經病，包括（但不限於）中風、 ^ 更化症、帕金森氏病、阿茲海默氏病、橫貫性脊髓 :二腦炎；疼痛，包括（但不限於）慢性疼痛、急性疼痛、 I炎性疼痛、神經病變性疼痛及與癌症、外科手術或骨折 、△關之疼痛，骨相關疾病’包括（但不限於）轉移性骨病、 1〖生月貝流失、’質疏鬆症、類風濕性關節炎、僵 直性脊椎炎、佩吉特氏病及牙周病；其他疾病，包括（但 不限於）°孝喘、關節炎、糖尿病性視網膜病、黃斑變性、 203 201136929 牛皮癖、急性及慢性發炎、卡波西氏肉瘤（Kaposi's sarcoma )、血管瘤 '急性及慢性腎病、動脈粥樣化、動脈粥 樣硬化、動脈再狹窄、纖維肉瘤、骨肉瘤、恐慌症及感染 性疾病（例如克氏錐蟲感染（Typanosoma cruzi infection ) (恰加斯氏病 ’ Chagas disease))。 在涉及治療或預防疾病或病狀之態樣及具體實例中， 亦描述使用其治療疾病及病狀之方法，方法可涉及向罹患 選自由以下者所組成之群組之疾病或病狀或具有疾病或病 狀之風險的有需要之個體投予有效量之任何一或多種式t 化=物或包含任何一或多種式〗化合物之組成物：類風濕性 關節炎、骨關節[骨質疏鬆症、假體周圍骨溶解、全身 性硬化症、脫髓勒症、多發性硬化症、夏馬杜氏症候群、 肌萎縮性側索硬化症、阿兹海默氏病、帕金森氏病、全丹 、/貝瘍生結腸炎、克羅恩氏病 '免疫血小板減少性， 療、動脈粥樣硬化、全身性紅斑狼瘡、用於自體移植之, :製備、移植物排斥、腎小球性腎炎、間質性腎炎、制 陵腎炎、腎小管壞死、糖尿病,& K届性腎病變、腎肥大、第I型啦 良病、急性疼痛、發炎性，皮 、痛、神經病變性疼痛 '急性Ί 骑性白血病、黑色素瘤、多發 r 腺胳卜 旁性月髓瘤、礼癌、前列腺癌 袖 评、！膠質瘤、神經膠母細胞瘤、 砷經纖維瘤、溶骨性骨轉移、 細H %轉移、胃腸基質腫瘤及巨 在涉及治療或預防疾 方法可涉及向罹患選自由 病或病狀之態樣及具體實例中， 以下者所組成之群組之疾病或病 204 201136929 或〃有疾病或病狀之風險的有需要之個體投予有效量之 任何-或多種幻化合物或包含任何一或多種〇化合物之 、成物类員風濕性關節炎、骨關節炎、骨質疏鬆症、假體 周圍月♦解、多發性硬化症、阿兹海默氏病、帕金森氏病、 全腦缺血、腎肥大、急性骨髓性白血病、黑色素瘤、多發 性骨髓瘤、乳癌、前列腺癌、姨臟癌、神經膠母細胞瘤、 神經纖維瘤、腦轉移及胃腸基質腫瘤。 在涉及治療或預防疾病或病狀之態樣及具體實例中， 方法可涉及向羅患選自由以下者所組成之群組之疾病或病 狀或具有疾病或病狀之風險的有需要之個體投予有效量之 任何-或多種式工之仙抑制劑或包含任何一或多種式a KU抑制劑的組成物：類風濕性關節炎、胃腸基質腫瘤、黑 色素瘤及神經纖維瘤。 在涉及治療或預防疾病或病狀之態樣及具體實例中， 及向羅患選自由以下者所組成之群組之疾病或病 I、有疾病或病狀之風險的有需要之個體投予有效量之 任何-或多種式！ t Fms選擇性抑制劑或包含任何一或多 ，式I之Fms選擇性抑制劑的組成物：多發性硬化症、阿 ④it :二病# :金森氏病、全腦缺血、類風濕性關節炎、 =即炎1質疏鬆症、假體周圍f溶解、腎 間質性腎炎、狼瘡性腎炎、糖尿病性腎病變及腎肥大腎炎 在涉及治療或預防疾病或病狀之態樣及具體實 方法可涉及向罹患選自由以去 狀或Μ疾病或病成^群組之疾病或病 心風險的有需要之個體投予有效量之 205 201136929 任何-或多種式…ms選擇性抑制劑或包含任何一或夕 =1之⑽選擇性抑制劑的組成物：多發性硬化症、： 效海默氏病、帕金森氏病及全腦缺血，i /、T —或多種p 選擇性抑制劑能夠有效穿過血腦屏障。 s 在涉及治療或預防疾病或病狀之態樣及具體實例中 方法可涉及向羅患選自由以τ者所組成之群組之疾病 狀或具有疾病或病狀之風險的有需要之個體投予有效量 任何-或多種式I t Fms選擇性抑制劑或包含任何二 種式…阳選擇性抑制劑的組成物：多類風濕性關節-炎夕、 骨關節炎、骨質疏鬆症、假體周圍骨溶解' 腎小球性腎炎 間質性腎炎、狼瘡性腎炎、糖尿病性腎病變及腎肥大，二 中—或多種Fms選擇性抑制劑不能有效穿過金腦屏障。” 在涉及治療或預防疾病或病狀之態樣及具體實例中， 方，可涉及向罹患ϋ自由以下者所組成之群組之疾病或病 狀或具有疾病或病狀之風險的有需要之個體投予有效量之 任何—或多種式I之雙重Fms/Kit抑制劑或包含任何—或多 ，式I之雙重Fms/Kit抑制劑的組成物：乳癌、冑列腺癌、 多發性骨髓瘤、黑色素瘤 '急性骨髓性白血病、神經膠母 細皰瘤、腦轉移、神經纖維瘤、胃腸基質腫瘤、類風濕性 關節炎及多發性硬化症。 在涉及治療或預防疾病或病狀之態樣及具體實例中， 方法可涉及向罹患選自由以下者所組成之群組之疾病或病 狀或具有疾病或病狀之風險的有需要之個體投予有效量之 任何'或多種式I之雙重Fms/Flt-3抑制劑或包含任何一或 206 201136929 多種式I之雙重Fms/Flt-3抑制劑的組成物：乳癌、前列腺 癌、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、神經 膠母細胞瘤、腦轉移、神經纖維瘤 '胃腸基質腫瘤、類風 濕性關節炎及多發性硬化症，較佳其中該疾病為急性骨髓 性白iL病。 在涉及治療或預防疾病或病狀之態樣及具體實例中， 方法可涉及向罹患選自由以下者所組成之群組之疾病或病 狀或具有疾病或病狀之風險的有需要之個體投予有效量之 任何一或多種式I之雙重Fms/Trk抑制劑或包含任何一或多 種式I之雙重Fms/Trk抑制劑的組成物··胰臟癌、前列腺癌 及多發性骨髓瘤。 在第七十二態樣中，任何一或多種式j化合物可用於製 備用於治療選自由以下者所組成之群組的與Kit有關之疾 病或病狀的醫藥品：惡性病症，包括（但不限於）肥大細 胞腫瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（Nsclc)、睾丸癌、 騰臟癌、乳癌、前列腺癌、梅克爾細胞癌、女性生殖道癌、 神I外胚層來源之肉瘤、結腸直腸癌、原位癌、胃腸基質 腫瘤（GIST )、多發性骨髓瘤、腫瘤血管生成、腦轉移、神 厂路·母細胞瘤、星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經纖維瘤 (包括與神經纖維瘤有關之許旺細胞瘤形成）、急性骨髓性 白血病、急性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、肥 大細胞增多症、黑色素瘤及犬類肥大細胞腫瘤；心血管疾 内包括（但不限於）動脈粥樣硬化、心肌病、心臟衰蝎、 肺部動脈高血麗及肺纖維化；發炎及自體免疫適應症，包 207 201136929 括（但不限於）過敏症、全身性過敏反應、哮喘、類風濕 性關節炎、過敏性鼻炎、多發性硬化症、發炎性腸道疾病、 移植排斥、嗜伊紅血球增多症、蓴麻疹及皮膚炎；胃腸適 應症’包括（但不限於）胃食道逆流病（GERD )、食道炎 及胃腸道潰瘍；眼科適應症，包括（但不限於）葡萄膜炎 及視網膜炎；及神經適應症，包括（但不限於）偏頭痛。 在第七十四態樣中，任何一或多種式j化合物可用於製 備用於治療選自由以下者所組成之群組的與Fms有關之疾 病或病狀的醫藥品：發炎及自體免疫適應症，包括（但不 限於）類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬性關節炎、牛 皮癬、皮膚炎、僵直性脊椎炎、多發性肌炎、皮肌炎、全 身性硬化症、青少年特發性關節炎、風濕性多肌痛 '休格 連氏病、蘭格漢氏細胞組織細胞增多病（LCH )、史迪爾氏 病、發炎性腸道疾病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、全身 性紅斑狼瘡（SLE )、免疫血小板減少性紫癜（Ιτρ )、用於 自體移植之β知製備、移植排斥、慢性阻塞性肺病 (⑶PD)、氣腫、川崎氏病、嗟血細胞症候群（η細胞活 化症候群）' 多中心網狀組織細胞增多病及動脈粥樣硬化； 代謝失調’包括（但不限於）帛！型糖尿病、第π型糖尿 病、抗胰島素症、高血糖、肥胖症及脂肪分解；骨结構、 礦化及骨形成及再吸收之病症，包括（但不限於）^質疏 鬆症、骨營養不良、骨折風險增加、佩吉特氏病、高舞血 症、感染介導之骨溶解（例如骨髓炎）及假體周圍骨溶解 或磨損碎片介導之骨溶解；腎臟及泌尿生殖疾病，包括“曰 208 201136929 不：於）子宮内膜異位、腎炎（例如腎小球性腎炎、間質 陡月炎'狼瘡性腎炎）、腎小管壞死、糖尿病相關之腎併發 症（例如糖尿病.性腎病變）及腎肥大；神經系統病症，包 括（但不限於）脫髓賴症（例如多發性硬化症、夏馬杜氏 症候群）、肌萎縮性側索硬化症（ALS)、重症肌無力、慢性 脫髓勒多發性神經病、其他脫_症、中風、阿兹海默氏 病及帕金森氏病；疼痛’包肖（但不限於）慢性疼痛、急 性疼痛、發炎性疼痛、神經病變性疼痛'骨痛；惡性病症， 包括（但不限於”發性骨髓瘤、急性骨髓性白血病 (AML)、慢性骨髓性白血病（cml)、肺癌、胰臟癌、前列 腺癌、乳癌、"癌、神經母細胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、巨 、胞瘤（例如骨巨細胞瘤、腱鞘巨細胞瘤（TGCT))、色素 沉著絨毛結節性滑膜炎(PVNS)、腫瘤血管生成、黑色素瘤: 多形性神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、中樞神經系統之其 他腫瘤月岛轉移、溶骨性骨轉移、腫瘤轉移至其他組織及 其他慢性脊髓增生病（諸如骨髓纖維化）;血管炎，包括（但 不限於）膠原蛋白血管病、，结節性多動脈炎、白塞氏病、 類肉瘤病、家族性地中海熱、邱斯二氏血管炎、顧動脈炎、 巨細胞動脈炎、高安氏動脈炎；眼科適應症，包括（但不 限於）葡萄臈炎、鞏膜炎、I網膜炎、年齡相關之黃斑變 性、脈絡膜新血f生成、糖尿病性視網膜病；遺傳病症， 包括（但不限於）帛骨增大症、神經纖維瘤；感染性疾病 適f症’包括（但不限於）與人類免疫缺乏病毒、B型肝炎 病毋◦ ^肝乂病毒、人類顆粒球性邊蟲病有關之感染；溶 209 201136929 酶體貯積病，包括（但不限於）高雪氏病、法布瑞氏病、 尼-皮一氏病’胃腸適應症，包括（但不限於）肝硬化；肺 部適應症，包括（但不限於）肺纖維化、急性肺損傷（例 如通風枝誘發性、吸於或毒素誘發性急性肺損傷）；全腦缺 血，及外科手術適應症，包括（但不限於）（心肺）繞道手 術、血管手術及血管移植。 在第七十五態樣中，任何一或多種式I化合物可用於製 備用於/〇療選自由以下者所組成之群組之與Flt_3有關之疾 病或病狀的醫藥品：惡性病症，包括（但不限於）神經勝 質瘤、神經膠母細胞瘤、腦轉移、肺/癌、乳癌、結腸直腸 癌、別列腺癌、胃癌、食道癌、胰臟癌、卵巢癌、非霍奇 金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、急性淋巴 細胞性白血病、急性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病伴 骨髓三系細胞異常增生、急性前髓細胞白血病、慢性淋巴 細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性中性粒細胞白血 病、急性未分化性白金病、多形性大細胞淋巴瘤、前淋巴 細胞白血病、青少年骨髓單核細胞性白血病、成年τ細胞 急性淋巴細胞性白血病、Τ細胞型急性淋巴細胞性白血病、 Β細胞型急性淋巴細胞性白血病、混合系白血病、多發性骨 趨瘤、慢性髓細胞性白血、刍 w Γ生林巴母細胞性白血病、 急性髓母細胞性白血病、慢性骨髓單核細胞性白血病·其 他疾病，包括牛皮癬、異位性古虐 ^七 注皮膚犬 '軸索變性、急性橫 貫性脊髓炎、肌萎縮性側索硬化症、 女兄脊知性肌肉萎縮、 青少年脊髓性肌肉萎縮、克雅氏病、 W 2总性硬化性全腦炎、 210 201136929 -·器官排斥、骨髓移植排斥、非骨髓根除性骨髓移植排斥、 僵直性脊椎炎、再生障礙性貧血、白塞氏病、移植物抗宿 主病、格雷夫斯氏病、自體免疫性溶企性貧血、拿格納氏 肉芽腫、高IgE症候群、特發性血小板減少性紫癜、重症肌 無力、！型糖尿病、類風濕性關節炎、克羅恩氏病、多發性 硬化症、全身性紅斑狼瘡、骨髓發育不良症候群、血小板 增多、原發性血小板增多症、血管生成骨髓細胞化生、骨 鏞纖維化、骨髓纖維化伴骨髓細胞化生、慢性特發性骨髓 纖維化、真性紅血球增多症、貧血、白Μ減少症、嗜中 性白血球減少症、血小板減少症、顆粒球減少症及全部血 球減少症。 第十/、態樣十，任何一或多種式I化合物可用於製 備用於治療選自由以下者所組成之群組的與Trk有關之疾 病或病狀的醫藥品：惡性病症，包括（但不限於）前列腺 癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、威爾姆氏腫瘤、中胚層 腎瘤幼兒纖維肉瘤、神經母細胞瘤、腦癌、鱗狀細胞癌、 、月《月夷臟癌、乳癌、頭部及頸部癌症、食道癌、 結腸直腸癌、昏、炉 …、肝細胞癌、卵巢癌、婦科癌症、甲狀 腺癌、子京、步 ,,__ 愛 貝癌、尤因氏瘤、中樞及周邊神經系統之腫瘤、 色素瘤、多發性f髓瘤、急性骨體性白a病及骨髓性白 帕：基神經病，包括（但不限於）中風、多發性硬化症、 勺&病、阿茲海默氏病、橫貫性脊髓炎及腦炎；疼痛， (不限於）慢性疼痛、急性疼痛、發炎性疼痛、神 痛及L、外科手術或骨折有關之疼痛·，骨 211 201136929 相關疾病’包括（但不限於）轉移性骨病、治療誘發性骨 質流失、骨質疏鬆症、類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、 佩吉特氏病及牙周病；其他疾病，包括（但不限於）哮喘、 關節炎、糖尿病性視網膜病、黃斑變性、+皮癬、急性及 慢性發炎、卡波西氏肉瘤、血管瘤、急性及慢性腎病、動 脈粥樣化、動脈粥樣硬化、動脈再狹窄 '纖維肉瘤、骨肉 瘤心慌症及感染性疾病（例如克氏錐蟲感染（恰加斯氏 病））。 在第七十七態樣中，任何一或多種式j化合物可用於製 備：於治療選自由以下者所組成之群組之疾病或病狀的醫 樂：·類風濕性關節炎、骨關節炎、骨質疏鬆症、假體周 合解王身性硬化症、脫髓鞘症、多發性硬化症、夏 馬杜氏症候群、肌萎縮性側索硬化症、阿茲海默氏病、帕 =森氏病、全腦缺血、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病 '免疫 血小板減少性紫癜、動脈粥樣硬化、全身性紅斑狼瘡、用 '體移植之骨髓製備、移植排斥、腎小球性腎炎、間質 :腎炎、狼瘡性腎炎、腎小管壞死、糖尿病性腎病變、腎 疼大第I型糖尿病、急性疼痛、發炎性疼痛、神經病變性 :声痛‘急性骨髓性白血病 '黑色素瘤、多發性骨髓瘤、乳 :膠：列腺癌、胰臟癌、肺癌、印巢癌、神經膠質瘤、神 、 細胞瘤、神經纖維瘤、溶骨性骨轉移、腦轅软w 腸基質腫瘤及巨細胞瘤。 轉移、1 備用Ϊ第七十八態樣中，任何一或多種式1化合物可用於製 、治療選自由以下者所組成之群組之疾病或病狀的醫 212 201136929 藥品：類風濕性關節炎、骨關節炎、骨質疏鬆症、假體周 圍骨溶解、多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、 全腦缺血、腎肥大、急性骨髓性白血病、黑色素瘤、多發 生月知瘤、乳癌、則列腺癌、胰臟癌、神經膠母細胞瘤、 神經纖維瘤、腦轉移及胃腸基質腫瘤。 在第七十九態樣中，本文所述之一或多種作為Kit抑制 Μ之化合物可用於製備用於治療類風濕性關節炎、胃腸基 虞腫瘤、黑色素瘤或神經纖維瘤之醫藥品。 在第八十態樣中，本文所述之一或多種作為Fms選擇 性抑制劑之化合物可用於製備用於治療以下之醫藥品：多 發性硬化症、阿兹海默氏病、帕金森氏病、全腦缺血、類 :濕吐關卽炎、骨關節炎、骨質疏鬆症、假體周圍骨溶解、 Π:::炎、間質性腎炎、狼瘡性腎炎、糖尿病性腎病 擇第八十—恶樣中’本文所述之一或多種作Jb Fms選 :制劑且可有效穿過血腦屏障之化合物可用於製備用 阿=下之醫“：多發性硬化症、神經膠母細胞瘤、 海.次氏病、帕金森氏病或全腦缺血。 擇性二態樣中，本文所述之—或多種作為⑽選 用於治療不能有效穿過血腦屏障之化合物可用於製備 質疏鬆症、假體之::：：類風濕性關節炎、骨關節炎、骨 狼瘡性腎炎、：广溶解、腎小球性腎炎、間質性腎炎' 糖尿病性腎病變或腎肥大。 在第八十：能梯士 —心樣中，本文所述之一或多種作為雙重 213 201136929
Fms/Kit抑制劑之化合物可用於製備 ^ 衣1胥用於治療以下之醫藥 品：乳癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤 黑色素瘤、急性骨 魬性白血病、神經膠母細胞瘤、腦 ®得移、神經纖維瘤、胃 腸基質腫瘤、類風濕性關節炎或多發性硬化症。 在第八十四態樣中，本文所述之_或多種作為雙重 Fms/Flt-3抑制劑之化合物可用於製備用於治療以下之醫藥 ^ m_ '黑色素瘤、急性骨 髓性白血病、神經膠母細胞瘤、腦轉移、神經纖維瘤、胃 腸基質腫瘤、類風濕性關節炎或多發性硬化症，較佳其中 该疾病為急性骨髓性白血_病。 在第八十五態樣中，本文所述之一或多種作為雙重 Fms/Trk抑制劑之化合物可用於製備用於治療胰臟癌前列 腺癌及多發性骨髓瘤之醫藥品。 在第八十六態樣中，提供用於治療選自由以下者所組 成之群組的與Kit有關之疾病或病狀的式z化合物：惡性病 症，包括（但不限於）肥大細胞腫瘤、小細胞肺癌、非小 細胞肺癌（NSCLC )、睾丸癌、胰臟癌、乳癌、前列腺癌、 梅克爾細胞癌、女性生殖道癌、神經外胚層來源之肉瘤、 結腸直腸癌、原位癌、胃腸基質腫瘤（GIST)、多發性骨髓 瘤、腫瘤血管生成、腦轉移、神經膠母細胞瘤、星形細胞 瘤、神經母細胞瘤、神經纖維瘤（包括與神經纖維瘤有關 之許旺細胞瘤形成）' 急性骨髓性白血病、急性淋巴細胞性 白血病 '慢性骨髓性白血病、肥大細胞增多症、黑色素瘤 及犬類肥大細胞腫瘤’心血管疾病，包括（但不限於）動 214 201136929 脈粥樣硬化、心肌病、心臟衰竭、肺部動脈高血壓及肺纖 維化；發炎及自體免疫適應症’包括（但不限於）過敏症、 全身性過敏反應、哮喘、類風濕性關節炎、過敏性鼻炎、 多發性硬化症'發炎性腸道疾病、移植排斥、嗜伊：血球 增多症、蓴麻療及皮膚炎；胃腸適應ϋ括（但不限於） 胃食道逆流病（_)、食道炎及胃腸道潰癌；眼科適應 症’包括（但不限於）f萄膜炎及視網膜炎；及神經適應 症’包括（但不限於）偏頭痛。 在第八十七態樣中，提供用於治療選自由以下者所組 成之群組的與Fms有關之疾病或病狀的式！化合物：發炎 及自體免疫適應症，包括（但不限於）類風濕性關節炎、 骨關節炎、牛皮癬性關節炎、牛皮癬、皮膚炎、僵直性脊 椎炎、多發性肌炎、皮肌炎、全身性硬化症、青少年特發 性關節炎、風濕性多肌痛、休格連氏病、蘭格漢氏細胞^ 織細胞增多# (LCH)、史迪爾氏病、發炎性腸道疾病、潰 瘍性結腸炎、克羅恩氏病、全身性紅斑狼瘡（SLE)、免疫 血小板減少性紫癜（ITP)、用於自體移植之骨髓製備、= 植排斥、慢性阻塞性肺病（c〇PD)、氣腫、川崎氏病、噬 血細胞症候群（巨噬細胞活化症候群）、多中心網狀組織細 胞增多病及動脈粥樣硬化；代謝失調，包括（但不限於） 第I型糖尿病、第II型糖尿病、抗胰島素症、高血糖、肥 胖症及脂肪分解；骨結構、礦化及骨形成及再吸收之病症， 包括（但不限於）骨質疏鬆症、骨營養不良、骨折風險增 加、佩吉特氏病、高鈣血症、感染介導之骨溶解（例如骨 215 201136929 髓炎）及假體周圍骨溶解或磨損碎片介 及泌尿生殖疾病，包括（但不限於 6 月办 ， + (例如腎小球性腎炎、間質性腎炎内膜異位'腎炎 一 人狼瘡性腎炎）、腎小管 壞死、糖尿病相關之腎併發症（例 跃 糖尿病性腎病變）及 月肥大，神經糸統病症，包括（ 』mu· s 不限於）脫髓勒症（例 如多發性硬化症、夏馬杜氏症候群）、 肌萎縮性側索硬化症 (ALS )、重症肌無力、慢性脫髓鞘多 刊夕赞性神經病、其他脫髓 勒症、t風、阿茲海默氏病及帕金森 秫八病，疼痛，包括（但 不限於）慢性疼痛、急性疼痛、發炎 取犬f生疼痛、神經病變性 疼痛、骨痛；惡性病症，包括（但不限於）多發性㈣瘤、 急性骨髓性白灰病（AML)、慢性骨髓性白血病（cml)、 肺癌、胰臟癌、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、神經母細胞瘤、 肉瘤、骨肉瘤、巨細胞瘤（例如骨巨細胞瘤、腱勒巨細胞 瘤（TGCT ))、色素沉著絨毛結節性滑膜炎（)、腫瘤 血管生成、黑色素瘤、多形性神經膠母細胞瘤 '神經膠質 瘤、中樞神經系統之其他踵瘤、腦轉移、溶骨性骨轉移、 腫瘤轉移至其他組織及其他慢性脊髓增生病（諸如骨髓纖 維化）；血管炎，包括（但不限於）膠原蛋白血管病、結節 I生多動脈乂、白塞氏病、類肉瘤病、家族性地中海熱、邱 斯二氏血管炎、顳動脈炎、巨細胞動脈炎、高安氏動脈炎； 眼科適應症，包括（但不限於）葡萄膜炎、鞏膜炎、視網 膜炎、年齡相關之黃斑變性、脈絡膜新血管生成、糖尿病 性視網膜病；遺傳病症，包括（但不限於）頜骨增大症、 神經纖維瘤；感染性疾病適應症，包括（但不限於）與人 216 201136929 類免疫缺乏病毒、B型肝炎病毒、c型肝炎病毒、人類顆粒 球性邊蟲病有關之感染；溶酶體貯積病，包括（但不 尚雪氏病、法布瑞氏病、尼·皮二氏病；胃腸適應症，包括 (但不限於）肝硬化；肺部適應症，包括（但不限於）肺纖 維化、急性肺損傷（例如通風機誘發性、吸终或毒辛誘發 性急性肺損傷），·全腦缺血，及外科手術適應症，包括（作 不限於Μ心肺）繞道手術、血管手術及血管移植。 在第八十八態樣中，提供用於治療選自由以下者所組 成之群組的與FU-3有關之疾病或病狀的式！化合物：亞性 病症’包括（但不限於）神經膠質瘤、神經膠母細胞：、 腦轉移、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、前列腺癌、胃癌、食 道癌、胰臟癌、印巢癌、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋 巴瘤、多發性骨髓瘤、急性淋巴細胞性白血病、急性骨髓 性白血病、急性骨髓性白血病伴骨髓三系細胞異常增生、 急性前髓細胞白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓 性白血病、慢性中性粒細胞白血病、急性未分化性白血病、 多形性大細胞淋巴瘤、前淋巴細胞白血病、青少年骨髓單 核細胞性白血病、成年Τ細胞急性淋巴細胞性白血病、Τ 細胞型急性淋巴細胞性白血病、Β細胞型急性淋巴細胞性白 血病、混合系白血病、多發性骨髓瘤、慢性髓細胞性白血 病、急性淋巴母細胞性白血病、急性髓母細胞性白血病、 慢性骨髓單核細胞性白血病；其他疾病’包括牛皮癬、異 位性皮膚炎、軸索變性、急性橫貫性脊髓炎、肌萎縮性側 索硬化症、嬰兒脊髓性肌肉萎縮、青少年脊髓性肌肉萎縮、 217 201136929 克雅氏病、亞急性硬化性全腦炎、器官排斥、骨髓移植排 斥、非骨趙根除性骨趙移植排斥、僵直性脊椎炎、再生障 礙性貧血 '白塞氏病、移植物抗宿主病、格雷夫斯氏病、 自體免疫性溶血性貧血、韋格納氏肉芽腫、高IgE症候群、 特發性血小板減少性紫癒、重症肌無力、i型糖尿病、類風 濕性關印炎、克羅恩氏病、多發性硬化症、全身性紅斑狼 瘡月知發月不良症候群、企小板增多、原發性血小板增 多症、血皆生成骨髓細胞化生、骨趙纖維化、骨髓纖維化 :骨髓細胞化生、慢性特發性斧韻維化、真性紅血球增 夕症、貧血、白血球減少症' 嗜中性白血球減少症、血小 板減少症、顆粒球減少症及全部血球減少症。 在第八十九態樣中，，提供用於治療選自由以下者所组 成之群組的與Trk有關之疾病或病狀的式！化合物：惡性病 症，包括（但不限於）前列腺癌、小細胞肺癌、非小細胞 肺癌、威爾姆氏腫瘤、中胚層腎瘤、幼兒纖維肉瘤、神經 母細胞瘤、腦癌、鱗狀細胞癌、膀胱癌、[癌、胰臟癌、 乳癌、頭部及頸部癌症、食道癌、結腸直腸癌、腎癌、肝 細胞癌、卵巢癌、婦科癌症、曱狀腺癌 '子宮頸癌 '尤因 氏瘤、中樞及周邊神經系統之腫瘤、黑色素瘤、多發性骨 髓瘤、急性骨髓性白血病及骨髓性白血病；神經病，包括 (但不限於”風、多發性硬化症、帕金森氏病、阿茲海默 氏病、橫貫性脊髓炎及腦炎；疼痛，包括（但不限於）慢 性疼痛、急性疼痛、發炎性疼痛、神經病變性疼痛及與^ 症 '外科手術或骨折有關之疼痛；骨相關疾病，包括（但 218 201136929 不限於）轉移性骨病、治療誘發性骨質流失、骨質疏鬆症、 類風濕性關節《、僵直性脊椎炎、佩吉特氏病及牙周病； 八他疾病’包括（但不限於）哮喘、關節炎、糖尿病性視 網膜病、：斑變性、牛皮癬、急性及慢性發炎、卡波西氏 :瘤血s瘤、急性及慢性腎病、動脈粥樣化、動脈粥樣 化動脈再狹窄、纖維肉瘤骨肉瘤、恐慌症及感染性 疾病（例如克氏錐蟲感染（恰加斯氏病））。 在第九十‘4樣中’提供用於治療選自由以下者所組成 〜，'且之疾病或病狀的式1化合物：類風濕性關節炎、骨關 ^ 月質疏氣、症、假體周圍骨溶解、全身性硬化症、脫 髓勒症β發性硬化症、夏馬杜氏症候群、肌萎縮性側索 :化：、η茲海默氏病、帕金森氏病、全腦缺血、潰瘍性 石腸人入克羅恩氏病、免疫血小板減少性紫癜、動脈粥樣 更化、全身性紅斑狼瘡、用於自體移植之骨髓製備、移植 ^斥腎小球性腎炎、間質性腎炎、狼瘡性腎炎、腎小管 壞死、糖尿病性腎病變、腎肥大、第I型糖尿病、急性疼痛、 發炎性_、神經病變性疼痛、急性骨.髓性白血病、黑色 素瘤、多發性骨髓瘤、乳癌、前列腺癌、胰臟癌、肺癌、 =巢癌1經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、神經纖維瘤、溶 月[生月轉移、腦轉移、胃腸基質腫瘤及巨細胞瘤。 、在第九十一態樣中，提供用於治療選自由以下者所組 成^群組之疾病或病狀的式1化合物：類風濕性關節炎、骨 關：炎、f*質疏鬆症、假體周圍骨溶解、多發性硬化症、 阿兹海默氏病、帕金森氏病、全腦缺血、腎肥大、急性骨 219 201136929 髓性白血病、里痒去、说 …、色素瘤、多發性骨髓瘤'乳癌、前列 姨臟癌、神經膠母細胞瘤、神經纖㈣、腦㈣ & 質腫瘤。 月腸基 在第九十一態樣中，提供本文所述之用於治療選 類風濕性關節炎、罝m甘讲 、、由 所…雜έ 腫瘤、黑色素瘤及神經纖維瘤 、 、，且之疾病或病狀的作為Kit抑制劑之化合物。 、在第九十三態樣中，提供本文所述之用於治療 下者所、、且成之群組之疾病或病狀的作為μ 劑之化合物：多發性硬化症、《海默氏病、帕金森ΓΓ 二缺血、類風濕性關節炎、骨關節炎、 2圍骨溶解、腎小球性f炎、„性腎炎、㈣性假 糖尿病性腎病變及腎肥大。 在第九十四雜槐由，4a /u丄 、 樣巾&供本文所述之用於治療選自由 ::戶斤組成之群組之疾病或病狀的作為可有效穿過血腦 :障之Μ選擇性抑制劑的化合物：多發性硬化症、神經 膠母細胞瘤、阿兹海默氏病、帕金森氏病及全腦缺血/ 在第九十五態樣中，提供本文所述之用於治療選自由 :=τ之群組之疾病或病狀的作為不能有效穿過血 ;:F:S:擇性抑制劑的化合物：類風濕性關節炎' 症、假體周时溶解、腎小球性腎炎、 間質性腎炎、狼瘡性腎炎、糖尿病性腎病變及腎肥大。 以下態樣中，提供本文所述之用於治療選自由 者斤、’且成之群組之疾病或病狀的作為雙重Fms/Klt抑 ㈣之化合物°乳癌、前列腺癌、多發性骨趟瘤、黑色素 220 201136929 瘤、急性骨髓性白血 貝理溜、類風濕性關節炎及多發性硬化症。 以下去所έ十七瓜、樣中，提供本文所述之用於治療選自由 ㈣、、且成之群組之疾病或病狀的作為雙重FmS/Flt-3抑 制劑之化合物。鬼庐 ^ 』、則列腺癌、多發性骨髓瘤、黑色素 滅心&月髓性白企病、神經膠母細胞瘤、腦轉移、神經 纖維瘤、胃腸基質腫瘤、類風濕性關節炎及多發性硬化：， .乂佳其中遠疾病為急性骨髓性白血病。 在第九十八態樣中，提供本文所述之用於治療選自由 胰臟癌、前列腺癌及多發性骨髓瘤所組成之群组之疾病或 病狀的作為雙重Fms/Trk抑制劑之化合物。 在第九十九態樣中，本發明提供式π化合物：
Π) 其中Ρ1及Ρ2各獨立地為Η或胺基保護基。？3為Η或經基 保護基或不穩定基團。在-具體實例中，ρ，及？2各獨立地 為胺基保護基。在一具體實例中，P3 A u P為Η。所有其他變數
Xi、R2、R3、Υι及Cy|如本文戶斤述彳τ 吓吸之式I之任何具體實例 中所定義。 在第100態樣中，本發明提供式IIa化合物： 221 201136929
其中P1及P2各獨立地為Η或胺基保護基。p3為Η或羥基 保護基或不穩定基團。汐為BΓ、C1或R2,其中R2如本文 所述之S I之任何具體實例中所定義。在一具體實例中，ζ1 為Cl或Bp在—具體實例中’ ？1及p2各獨立地為胺基保 護基°在—具體實例中，P3為H。所有其他變數Xi、r3、 YJCy,如本文所述之以之任何具體實財所定義。 在第1〇1態樣中’本發明提供-種製備式！化合物之方 法。該方法包括使式Π化合物與試劑在足以形成式工化合 物之條件下接觸。該試劑可為氧化劑或還原劑。氧化劑之 實例包括（但不限於）戴斯_ 丁 兩礙院（Dess-Martin penodinane，DMP )。還原劑之眚 , ☆例包括（但不限於）三烷 基夕院。在一些具體實例中’提供製備表“戈 之任何化合物或任何式ί化合 的方法。 。物或本文所述之任何化合物 在第102態樣中，本發明提 之化合物的方法。該方法包括^；、—種製備式11或式瓜 匕括使式III化合物：
與式IV化合物： 222
III
IV 201136929
Cyi R3
IT 、；成式11或式Ila之化合物的條件下接觸，其中z2 為Br、Cl或如本文所述之任何具體實例中所定義之r2; z3 為蛾、，離去2基或不穩定基團；Z3為峨、離去基或不穩定基 及P各獨立地為胺基保護基。在—具體實例中，z2 tBr，且z3為卜在另一具體實例中’z、r2。在 些具體實例中’ Z3為礙、甲糾醯氧基、對甲苯績酿氧 土、二既甲燒續醯氧基。所有其他變數&、r3、Y,及 如本文所述之式Tk h η Λ + y 1 式1之任何具體實例中所定義。在一些且體實
二：供製傷表1或表2中所述之任何化合物或任何式I :5纟文所述之任何化合物的方法。在一些具體實例 中，式IV化合物為選自 π ^ 自表3、4、5及/或6中所述化合物之 ，。在一些具體實例令，式m化合物為選自表Η及/或 所述化σ物之Μ并[2,3_b]Dtb < 實 例中，式IV化合物為選自矣^ * 一、體貫 嘧啶 、自表5中所述化合物之吡咯并[2,3-b] 任何一或多種式τ &人 化合物對Fms、Kit、Flt3及Trk激 駟中之一或多者展示適 激 於其他激酶具有選擇性 较 示-或多種適宜特性，=且活性特徵。式1化合物另外展
的溶解性、有利的不 有矛J 巧剩Cyp及其類似特性。 其他態樣及具體徐 圍而顯而易見。^將由以下實施方式及中請專利範 223 201136929 【發明詳述】 如本文所用，除非另外明顯指明，否則以 除非上下文另外明確㈣，否㈣在本文中：、、義適用。 說明書及隨附申請專利範圍中所用之單數形 主意，本 包括複數個指代。 工—」及「該」 提供之結構中或與結構有關之變數的定義中$式中’在月 子意欲包括其任何同位素。應瞭解，對於任=所有々 同位素可基本上以其天时在之比率存在，或=子， 定原子的一或多種同位素可使用熟習此項技術者已：= 成方法提向。因此，氫包括例如,Η、4、3山 ° 士 13n 14n ,/c;氧包括例如16〇、17〇、18〇;氮包括 如 、N，硫包括例如 32S、33S、34S、35S、36s、”s 38s;氟包括例如w,9f;氣包括例如35。卜36。卜37。 38ci、39ci，及其類似情況。 「鹵素」係指所有齒素’亦即氣（Cl)、氟⑺、溴（B: 或破（I )。 Ι1Γ、Ι2Γ、13(： ' 14门......... Ή，奴包括例如 「函烷基」意欲包括經一至七個_素原子取代之烷基。 函烧基包括單自烧基及多W基。舉例而言，術語「Ci. 鹵烷基」意欲包括三敗甲基、二氟甲基、2,2,2_三氟乙基、 4-氣丁基、3-溴丙基及其類似基團。 「經基」係指基團-OH。 「硫氫基」係指基團-SH。 224 201136929 單獨或組合形式之「低破烧基」意謂（除非另外規定， 否則）含有1至6個碳原子之烧烴衍生之基團，其包括直 鏈烧基或分支鏈烧基。直鏈或分支鏈低碳燒基為化學上可 行且在任何有效點連接以提供穩定化合物。在許多具體實 例中，低碳烧基為含有1 -6、1 -4、1 - 3或1 -2個碳原子之直 鏈或分支鏈烧基，諸如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 第三丁基及其類似基團。在一些情況下，低碳烧基中碳原 子數之選擇被規定，例如C! .：}烧基係指具有1、2或3個碳 原子之低碳燒基。「經取代之低碳烧基」表示除非另外指 明，否則經一或多個、較佳1、2、3、4、5或6個、亦可1、 2或3個本文所述之取代基獨立取代的低碳烷基，該等取代 基在任何可用原子處連接以提供穩定化合物。舉例而言， 「經氟取代之低碳烷基」表示經一或多個氟原子取代之低碳 院基’諸如全氟烷基，其中低碳烷基較佳經1、2、3、4、5 或6個氟原子、亦可丨、2或3個氟原子取代。應瞭解，取 代為化學上可行且在任何可用原子處連接以提供穩定化合 物。 「低碳烷氧基」表示基團_0Ra，其中Ra為低碳烷基。在 :些情況下，低碳烷基中碳原子數之選擇被規定，例如ci 3 、-、氧基係扎具有1 ' 2或3個碳原子之低碳烷氧基。「經取 代之低碳烷氧基」表示低碳烷氧基，其中RZ為經一或多個 本文中（例如在式I化合物之描述中，包括經取代之環烷 基、苯基及雜芳基之描述中）所指定之取代基取代之低碳 燒基’該等取代基在任何可用原子處連接以提供穩定化合 225 201136929 物。較佳用1 ' 2、3、4、5或6個取代基、亦可1、2或3 個取代基取代低碳烷氧基。舉例而言「經氟取代之低碳烷 氧基」表示低碳烷基經一或多個氟原子取代之低碳烷氧 基’其中低碳烧氧基較佳經丨、2、3、4、5或6個氟原子、 亦可1、2或3個氟原子取代。應瞭解，對烷氧基之取代為 化學上可行且在任何可用原子處連接以提供穩定化合物。 「低碳烧硫基」表示基團-SRb，其中Rb為低碳烷基。在 一些情況下，低碳烷基中碳原子數之選擇被規定，例如ci 3 烷硫基係指具有1、2或3個碳原子之低碳烷硫基。「經取 代之低碳炫硫基」表示低碳烷硫基，其中RZ為經一或多個 如本文中（例如在式I化合物之描述中’包括經取代之環烧 基、苯基及雜芳基之描述中）所指定之取代基取代之低碳 烷基，該等取代基在任何可用原子處連接以提供穩定化合 物。較佳用1、2、3、4、5或6個取代基、亦可！、2或3 個取代基取代低碳烷硫基。舉例而言「經氟取代之低碳烧 硫基」表示低碳烷基經一或多個氟原子取代之低碳烷硫 基’其中低碳烧硫基較佳經1、2、3、4、5或6個氟原子、 .亦可1、2或3個氟原子取代。應瞭解，對烷硫基之取代為 化學上可行且在任何可用原子處連接以提供穩定化合物。 「低碳烧基磺醯基」表示基團-S(〇)2Rc，其中R<=為低碳 烷基。在一些情況下，低碳烷基中碳原子數之選擇被規定， 例如C! _3烧基確醯基係指具有1、2或3個碳原子之低碳烧 基％酿基。經取代之低碳院基續醯基」表示低碳烧基續酿 基’其中Rz為經一或多個如本文中（例如在式I化合物之 226 201136929 描述中，包括經取代之環烷基、苯基及雜芳基之描述中） 所指定之取代基取代之低碳烷基，該等取代基在任何可用 原子處連接以提供穩定化合物。較佳用1、2、3、4、5或6 個取代基、亦可用卜2或3個取代基取代低碳烷基磺醯基。 舉例而C7經氟取代之低碳烧基績醯基」表示低碳院基經 或夕個氟原子取代之低碳烧基續酿基，其令低碳烷基績 醯基較佳經1、2、3、4、5或6個氟原子、亦可經i、2或 3個氟原子取代。應瞭解，對烷基磺醯基之取代為化學上可 行的且在任何可用原子處連接以提供穩定化合物。 「環烷基」係指每環具有3_8、更佳3_6個環成員之飽 泮或不飽和、非务叔單環碳環系統，諸如環丙基、環戊基、 環己基及其類似基團。在一些情況下，環烷基中碳原子數 之選擇被規定，例如C"環烷基係指具有丨、2或3個碳原 子之環烷基。「經取代之環烷基」為除非另外指明，否則經 -或多個、較佳i、2、3、4或5個、亦可卜2或3個本 文所述之取代基獨立取代的環烷基，該等取代基在任何可 用原子處連接以提供穩定化合物。應瞭解，取代為化學上 可行且在任何可用原子處連接以提供穩定化合物。 「環烷基烷基」係指_(伸烷基）_環烷基，其中如本文所定 義之伸烷基具有指定碳原子數，或若未規定，則具有六個 或六個以下、較佳四個或四個以下主鏈碳原子；且環烷基 如本文所定義且具有指定碳原子數。a·8環烷基烷基意謂具 有3至8個環碳原子。例示性環烷基烷基包括例如環丙基 亞甲基、環丁基伸乙基、環丁基亞甲基及其類似基團。土 227 201136929 單獨或作為另一取代基之部分的術語「伸烷基」意謂 衍生自烧烴之直鏈或分支鏈飽和二價烴部分，其具有字首 指定之碳原子數。舉例而言，（亦即Cl_6意謂一至六個碳； c 1 伸烷基意謂包括亞甲基、伸乙基、伸丙基、2_甲基伸丙 基、伸戍基、伸己基及其類似基團）。Cl 4伸烷基包括亞甲 基-CH2-、伸乙基-CH2CH2-、伸丙基-CH2CH2CH2-及伸異丙 *-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2-(CH2)2CH2-、-CH2-ch(ch3)ch2-、-CH2-C(CH3)2-、-ch2-ch2ch(ch3)-。典型 地，烧基（或伸烷基）應具有1至24個碳原子，其中在本 發明中具有10個或1 〇個以下' 8個或8個以下或6個或6 個以下碳原子之基團為較佳。當不包括指定伸烷基部分中 之碳原子數的字首時，伸烷基部分或其一部分應具有12個 或12個以下主鏈碳原子，或8個或8個以下主鏈碳原子、 6個或6個以下主鏈碳原子或4個或4個以下主鏈碳原子。 單獨或作為另一取代基之部分的「芳基」係指含有6 至14個環碳原子之單環、雙環或多環多不飽和芳族烴部 分。未經取代之芳基之非限制性實例包括苯基、卜萘基、2_ 萘基及4-聯苯。例示性芳基（諸如苯基或蔡基）可視情況 與較佳具有5_7、更佳5_6個環成員之環烷基稠合。 —「芳基烧基」係指·(伸燒基）_芳基，其中伸烧基如本文所 定義且具有指定碳原子數，或若未規定，則具有六個或六 個以下主鏈碳原子或四個或四個以下主鏈碳原且芳基 如本文所定義。芳基烷基之實例包括苯甲基、$乙基及其 類似基團。 228 201136929 經取代之$ I 、 較佳！、2' 3、二」為除非另外指明’否則經-或多個、 代美猶古你k或5個、亦可1、2或3個本文所述之取 " 代的苯基環，該等取代基於任何可用原子處連 接以提供穩定化^ Η用原子處連 ^ m ^ 〇 應瞭解，取代為化學上可行且在任 原子處連接以提供穩定化合物。 戍6=作為另—取代基之部分的「雜芳基」係指含有5 子之單環芳環結構或具有8至10個原子之雙環 土、含有—或多個、較佳1-4個、更佳1-3個、甚至 佳個獨立地選“ 〇、s及n所組成之群組的雜原 ::::或組合形式之「5或6員雜芳基」係指含有… 個壞原子之單環芳族環結構，其含有一或多個、較佳W 個、.更佳1-3個、甚至更佳1-2個獨立地選自由〇、3及N 所、、且成之群組的雜原子。雜芳基亦意欲包括經氧化之S或 N，諸如亞磺醯基、磺醯基及三級環氮之N-氧化物。碳或氮 原子為雜芳基％結構之連接點，如此可提供穩定化合物。 雜芳基之實例包括（但不限於）吡啶基、嗒畊基吡啡基、 °引啡基、笨并[b]嚷吩基、啥唾琳基、嗓吟基、十朵基、啥 啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻吩 基異惡°坐基、°惡°塞二唾基、異η塞嗤基、四。坐基、味唾基、 二唑基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、三阱基喹喏啉 基、卩辛啉基、酞畊基、苯并三畊基、苯并咪唑基、苯并.吼 唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、異苯并呋喃基、異吲哚 基、吲啡基、苯并三啡基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、 。比唾并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基、苯并噻吩基、 229 201136929 喹啉基、異喹啉基、吲唑基'喋啶基及噻二唑基及其類似 基團。「經取代之雜芳基」為除非另外指明，否則經一或多 個、較佳1、2、3、4或5個、亦可i、2或3個本文所述 之取代基獨立取代的雜芳基’該等取代基於任何可用原子 處連接以提供穩定化合物。應瞭解，取代為化學上可行且 在任何可用原子處連接以提供穩定化合物。 雜芳基烧基」係指·（伸烧基）_雜芳基，其中伸烧基如本 文:定義且具有指定碳原子數，或若未規定，則具有六個 或，、個以下主鏈碳原子或四個或四個以下主鏈碳原子；且 雜芳基如本文所疋義。雜芳基烷基之實例包括2·吡啶基甲 基、2-嗟唾基乙基及其類似基團。 雜環烧基」係指含有一至五個選自N、〇及s之雜原 ^的飽和或^飽和非芳族環烧基，其中氮及硫原子視情況 、：氧化且氮原子視情況經四級敍化，剩餘環原子為c，其 中一或兩彳® C原子可視情況_基置換。雜雜基可為具 有至12個 '較佳4至i 〇個環原子、更佳5至8個環原 子的單％、雙％或多環系統，其中—至五個環原子為選自 |、·δ(0)-或-s(〇)2-之雜原子，且另外其 中一或兩個環原子視情況經_c⑼基團置換。雜環烧基亦可 為與環烷基、芳基或雜芳基環稠合之雜環烷基環。雜環烷 基之非限制實例包括吡咯啶基、哌啶基、咪唑啶基、吡唑 定基、丁内醯胺部分、戊内醯胺部分、σ米唾唆酮部分、乙 腺一氧雜環戊院部分、献酿亞胺部分、0底咬、丨，4_ 一噁烷部分、嗎啉基 '硫代嗎啉基、硫代嗎啉基_S_氧化物、 230 201136929 * ’ 硫代嗎啉基-S,S-氧化物.、哌啡基、哌喃基、吡啶部分、3-0比咯琳基、硫代D底喃基、。比喃酮部分、四氫吱喃基、四氫 噻吩基、D昆啶基及其類似基團。雜環烷基可經由環碳或雜 原子連接於分子之其餘部分。 「雜環烷基烷基」係指-(伸烷基）-雜環烷基，其中伸烷基 如本文所定義且具有指定碳原子數，或若未規定，則具有 六個或六個以下主鏈碳原子或四個或四個以下主鏈碳原 子；且雜環烷基如本文所定義。雜環烷基烷基之實例包括 2-吡啶基甲基、2-噻唑基乙基及其類似基團。 「保護基」係指一類原子，當以分子遮罩形式連接於反 應基團時減少或阻止其反應性。保護基之實例可見於T.W. Greene 及 P.G. Wuts，PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY, (Wiley,第 4 版，2006) ; Beaucage 及 Iyer， 48:2223-231 1 (1992);及 Harrison 及 Harrison 等人，COMPENDIUM OF SYNTHETIC ORGANIC METHODS, 第 1-8 卷（John Wiley and Sons. 1971-1996)。代表性胺基保 護基包括曱醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苯甲基、苯曱氧 基羰基（CBZ )、第三丁氧基羰基（Boc )、三曱基矽烷基 (TMS)、2-三曱基矽烷基-乙烷磺醯基（SES)、三苯曱基及 經取代之三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-苐基曱氧基羰基 (FMOC)、硝基-藜蘆氧基羰基（NVOC)、三異丙基矽烷基 (TIPS)、苯基磺醯基及其類似基團（亦參見Boyle，A. L.(編 輯），胺基曱酸酯、醯胺、N-磺醯基衍生物、式-C(0)0R之 基團（其中R為例如曱基、乙基、第三丁基、苯甲基、苯 231 201136929 基乙基、CH2=CHCH2_及其類似基團）、式_C(0)R，之基團（其 中R’為例如甲基、苯基、三氟曱基及其類似基團）、式_s〇2Rm 之基團（其中R’·為例如甲苯基、苯基、三氟曱基、2,2,5,7,8_ 五曱基咣烷-6-基、2,3,6-三甲基-4-曱氧基苯基及其類似基 團）及含矽烷基基團（諸如2-三曱基矽烷基乙氧基曱基、 第二丁基一甲基石夕院基、三異丙基石夕烧基及其類似基團， CURRENT PROTOCOLS IN NUCLEIC ACID CHEMISTRY, John Wiley and Sons, New York,第 1 卷，2000 )。代表性羥 基保5蒦基包括（但不限於）乙酿基、苯曱酿基、二曱氧基 三苯甲基、曱氧基乙氧基曱基、曱氧基曱基、對曱氧基苯 甲基、四氫哌喃基 '曱基硫基甲基、三苯曱基、第三丁基 二曱基矽烷氧基曱基及三烷基矽烷基（諸如TMS、TIPS及 其類似基團）。 如本文所用之「離去基」或「不穩定基團（Labile group)」 具有通常與其在合成有機化學中有關之意義，亦即能夠經 親核试劑置換之原子或基團，且包括_基（諸如氣、漠及 碘）、烷烴磺酿氧基、芳烴磺醯氧基、烷基羰氧基（例如乙 醯氧基）、芳基羰氧基、曱磺醢氧基、曱苯磺醯氧基、三敦 曱烷磺醯氧基、芳氧基（例如2,4_二硝基苯氧基）、甲氧基、 N，0-二曱基羥基胺基及其類似基團。 「互變異構體」意謂藉由分子之一個原子的質子轉變為 另一原子之現象製備的化合物。參見Jerry March，
Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, 第四版，John Wiley & Sons，第 69-74 頁，（1992)。互變異構 232 201136929 體亦指以平衡狀態存在且易於自一種異構形式轉化為另— 形式的兩種或兩種以上結構異構體之一。實例包括酮，： 互變異構體（諸如丙酮’丙烯_2_醇）、亞胺_烯胺互變異構 及其類似互變異構體、環-鏈互變異構體（諸如葡萄糖 /2,3,4,5,6-五羥基-己醛及其類似互變異構體）、入 -N=C(H)-NH·環原子排列之雜芳基的互變異構形式（諸如二 唑、咪唑:苯并咪唑、三唑及四唑）。若化合物含有例如酮 或肟基或芳族部分，則可發生互變異構（『互變異構現 象』)。本文所述之化合物可具有一或多種互變異構體，因 此包括各種異構體。_般技術者應認識到亦可為其他互變 異構環原子排列。此等化合物之所有該等異構形式明確地 包括於本發明中。 本發明之某些化合物可以非溶劑化形式以及溶劑化形 式（諸如水合形式）存在。「水合物」係指藉由水分子與溶 質之分子或離子組合形成的複合物。「溶劑合物」係指藉由 分劑刀子與各質之分子或離子組合形成的複合物。溶=可 為有機化合物、無機化合物或兩者之混合物。溶劑合物意 欲包括水合物。溶劑之—些實例包括（但不限於）甲醇、 N，N-二曱基甲醯胺、四氫呋喃、二甲亞颯及水。—般而令， 溶劑化形式等效於非溶劑化形式且涵蓋於本發明之範疇 内。特定本發明化合物可以多種結晶或非晶型式存在。一 般而5，對於本發明所涵蓋之用途，所有實體形式為等效 的且意欲屬於本發明之範疇内。 如本文所用之術語「Fms& Kit相關之疾病或病狀」係 233 201136929 二疾病或病狀’其中Fms蛋白激酶（包括其任何突變 〜Klt蛋白激酶（包括其任何突變形式）《Ms蛋白 :酶與Kh蛋白激酶（包括其任何突變形式）之生物學功能 影響該疾病或病狀之產生、過程 涧a二座生過程及/或症狀，及/或其中調節 阳及/或Klt蛋白激酶改變該疾病或病狀之產生、過程及/ =狀。—及/或Klt相關之疾病或病狀包括如下疾病或 &病狀，其中調節對其提供治療效益，例如其中用__ κ“蛋白激酶抑制劑、較佳雙重Fms/Kh抑制劑（包 二：t ί所述之化合物）治療向罹患該疾病或病狀或具^ 疾病或病狀之風險的個體提供治療效益。 如本文所用之術語「Fms相關之 術語指如下疾病或病狀，其中-蛋二:::： 突變形式）之生物學功能影響該疾病或病狀之產生1程 及/或症狀，及/或其中調節Fms蛋白激酶改變該疾病或病狀 二广Ϊ二程及/或症狀。Μ相關之疾病或病狀包括如下 疾病或病狀’其中Fms抑制對其提供治療效益，例如直中 用Fms抑制劑、較佳—選擇性抑制劑（包括—或多種 文所述之化合物）治療向罹患該疾病或病狀或具有疾 病狀之風險的個體提供治療效益。 /、，s 如本文所用之術語「Klt相關之疾病或病狀」及其類似 術语指如下疾病或病狀，其中Kit 、 變形式）之生物學功能命響包括其任何突 予刀“響5亥疾病或病狀之產生 或症狀，及/或其中調節Kit蛋白激酶改變該疾病或病狀之 產生、過程及/或症狀。Klt相關之疾病或病狀包括如下疾病 234 201136929 或病狀’其中Kit抑制對其提供治療效益，例如其中用仏 抑而包括一或多種本文所述之化合物）治療向羅患該 疾病或病狀或具有疾病或病狀之風險的個體提供治療效 益。 如本文所用之術語「雙重Fms/Kh抑制劑」係指抑制
Fms蛋白激酶盘Kit 1 & & π . 啤，、U蛋白激酶之化合物，亦即如在一般公切 之⑽激酶活性檢定中所測定，心值為小於500 nm ^ 於100 nM、小於50 nM、小於2〇 nM、小於丨〇禮、小於5 nM或小於lnM，且如在類似—般公認之Kit激酶活性檢定 中所測定，ic50值為小於500職、小於1〇〇碰、小於5〇應、 小於別罐、小於1〇nM、小於5nM或小於lnM的化合物， 其中活性對每-者近乎同等。若對❿激酶活性之％。值除 以對Fms激酶活性之％。值的比率範圍為2〇至〇 〇5、亦為 10*至0.1、亦為5至〇 2，則認為化合物對兩者近乎同等。 该等化合物可有效治療為Fms相關及紐相關之疾病或病 狀中之任一者或兩者的疾病或病狀。相較於其他蛋白激 酶，》亥等化合物較佳但非必需對Fms激酶具有選擇性，亦 即當與m激酶比較時’對另―激酶之〜值除以對 ⑽激酶（及/或Klt激酶）之％。值為>2〇、亦>3〇、亦〉的、 亦>50、亦>60、亦>70、亦〉8〇、亦〉9〇、亦·。相較於其 他蛋白激酶（包括（但不限於）CSK、胰島素受體激酶:、 MPK PDGFR或VEGFR)，化合物較佳具有選擇性。儘管 應瞭解雙i Fms/Kit抑制劑可用於治療任何_相關之疾 病或病狀’但雙重抑制Fms與Klt在治療如下特定疾病或 235 201136929 病狀中提供有益作用，包括（但不限於）：乳癌、前列腺癌、 夕^〖生月知瘤、黑色素瘤、急性骨趙性白血病、神經膠母 細胞瘤、腦轉移、神經纖維瘤、胃腸基質腫瘤、類風濕性 關節炎或多發性硬化症。 如本文所用之術語「雙重Fms/Flt_3抑制劑」係指抑制 Fms蛋白激酶與Fh_3蛋白激酶之化合物，亦即如在一般公 認之Fms激酶活性檢定中所測定，I(：5c值為小於5〇〇 nm、 J於100 nM、小於5〇 nM、小於2〇 nM、小於1〇福、小於 5 nM或小於！ nM，且如在類似一般公認之此_3激酶活性 檢疋中所測疋’ IC5〇值為小於5〇〇 nm、小於⑽樣、小於 nM小於20 nM、小於1〇禮、小於$禮或小於1⑽ 化合物，其中活性對每-者近乎同等。若對Fh-3激酶活 之IC 5 〇值除以對ρ出s泡酿、本叫r。
、 激％活性之IC5〇值的比率範圍為2C 至0.05、亦為1〇至〇丨、亦為 者近乎η笔丨為5至〇·2’則認為化合物對兩 ::…:㈣化合物可有效治療為⑽相關及叫相 ::或病狀中之任一者或兩者的疾病 =:二該“合物較佳但非必需一酶3 值除、/、P田與$蛋白激酶比較時’對另一激酶之1C 值除以對Fms激酶（及/或F]t3激 50 >30、亦>40、亦>50、亦 >6〇、亦 > C50值為 >20、亦 相較於其他蛋白激酶（包括（但不限：:°'亦>90、亦，。。 激酶、入]\^、？〇〇卩11或¥咖11)，、；（：^、胰島素受體 儘管應瞭解雙重Fms/Flt_3抑制劑可化合二較佳具有選擇性。 (介導）之疾病或病狀，但；治療任何Fms相關 「制Fms與F丨t-3在治療如 236 201136929 下特定疾病或病狀中提供有益作用，包括（但不限於）：乳 癌、則列腺癌、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白 血病、神經膠母細胞瘤、腦轉移、神經纖維瘤、胃腸基質 腫瘤、類風濕性關節炎或多發性硬化症。 如本文所用之術語「雙重Fms/Trk抑制劑」係指抑制 Fms蛋白激酶與Trk蛋白激酶之化合物，亦即如在—般公認 之㈤激酶活性檢定中所測定，IC5。值為小於500 nm 於100 nM、小於5〇 nM、小於2〇 nM、小於咖、小於5 nM或小於！ nM，且如在類似一般公認之批激酶（亦 :kA、TrkB及職中之任何一或多者）活性檢定中所測 疋’ IC50值為小於5〇〇 nm、小於ι〇〇碰、小於_、小 ”活：對:：1〇nM、小於^或小於1 _的化合物’ I TrkC :: 同等。若對时激酶(亦即、⑽ 之ic值的—者）活性之IC50值除以對⑽激酶活性 ;的比率範圍為2。至。-、亦為Π)至(M、亦為5 則認為化合物對兩者近乎同等。該等 療為Fms相關及时相關 有政 者的疾病或病妝 、/或病狀中之任—者或兩 展届次病A。相較於其他蛋白 但非必需_ Fms _具有選擇性 ^化3物較佳 比較時’對另-激酶之IC5❶值除以：^與另-蛋白激酶 激酶）之IC佶盔 、子Fms激酶（及/或Trk 之冗50值為>20、亦>3〇、 ⑼、亦.亦>90、亦· 亦>50、亦，、亦 (但不限於）CSK、胰島素受。、他蛋白激酶（包括 彻叫化合物較佳具有選擇咖汉或 儘s應瞭解雙重Fms/Trk 237 201136929 抑制劑可用於治療任何Fms相關（介導） 但雙重抑制Fms與Trk在户療包括〇導）之疾病或病狀， 丹irK在/σ療包括（但不限於 Ζ列腺癌及多發性骨髓瘤之特Μ病或病狀中提供有I作 如本文所用之術語「Fms選擇性抑制劑」 K…，選擇性抑制㈣酶之化合物，亦即如在一^ <之Fms激酶活性檢定中所測定，吣。值為小於_ u 小於100 ΠΜ、小於50 nM、小於2 、 nm ' ,Λ/ί , 於 2〇ηΜ、小於 ΙΟηΜ、小於 5 iiM或小於丨nM，且當在類 、 —丄， 又A D心之Kit激酶活性於 二中測定時，對Klt激酶之IC5。值除以對⑹激酶之/ 之比率為>20、亦>30、亦>4〇、亦>5〇、亦>6〇、 π 亦:>80、亦>9〇、亦>100的化合 、 口切及專化合物可有效汐底 -蛋白激酶介導而Klt蛋白激酶無作用之疾病或病狀= 其他蛋白激酶，該等化合物較佳但非必需對 /、有選擇性，亦即當與另一蛋白激酶比較時，對另一激酶
之ICso值除以對Fms激酶之Ic值A 5〇 值為 >2〇、亦>3〇、亦 >4〇、 亦:>50、亦 >60、亦 >70、亦 >8〇、會、〇Λ _ 讪疋二 亦>1〇〇。相較於豆 他蛋白激酶（包括（但不限於） 、 Αλ* SK、月夷島素受體激酶、 AMPK、PDGFRuEGFR)，化合物較佳具有選擇性。儘管 應瞭解Fms選擇性抑制劑可用於Λ .^ u 、/〇療任何Fms相關之疾病 ^病狀，触選擇性在治療如下特以病或病狀中提供 有益作用，包括（但不限於）：多發性硬化症、阿兹海默氏 病、帕金森氏病、全腦缺b類風濕性關節炎、骨關節炎、 月質疏鬆症、假體周圍骨溶解、腎小球性腎炎、間 238 201136929 炎、狼瘡性腎炎、糖尿病性腎病變或腎肥大。 如本文所用之術語「血腦屏障」係指循環系統中阻止 許夕物質（包括特定小分子藥物）進入中樞神經系統（CNS ) 之實體屏障。意欲與CNS中之分子目標相互作用之藥物必 須穿過血腦屏障以到達其所欲目標。相反地，周邊作用藥 劑不應穿過血腦屏障以避免任何CNS相關之副作用。化合 物穿過血腦屏障之能力表示為血腦屏障穿透性或腦中與灰 液中化&物之穩態濃度的比率。實驗金腦屏障穿透性可藉 體内方法里測。可採用各種方法量測自血液輸送至腦 哉之化s物的分率，該等方法包括腦血液分配、腦灌注、 腦攝取指數及腦内微量透析 '然而，&等活體内方法本質 上耗力且處理量低。在實踐中，”在活體内確認之前使 用電子雜交計算方法（比S出C〇 c〇mputati〇nal met—)預測 血腦屏障穿透性。料為^已建立之大乡數血腦屏障模型 係基於大夕數化合物藉由被動擴散穿過血腦屏障輸送的假 疋。在所有物理化學特性中，#於被動擴散之化合物，極 性表面積（PSA)與血腦屏障穿透性展示最佳關聯。經驗證 據表明極性表面積A 1〇〇或1〇〇以上之化合物典型地具有 f過血腦屏障之低可能性。極性表面積易於使用公開之演 ^ ^ ( Ertl f Λ, J. Med. Chem. 2000, 43:3714-3717 ) ^ >ft 勿、。構。十算冑官應瞭解Fms選擇性抑制劑可用於治療 何Fms相關之疾病或病狀，但有效穿過血腦屏障之化合 物在治療如下特定疾病或病狀中提供有益作用包括：多 务!·生硬化#阿气海默氏病、帕金森氏病及全腦缺血，而 239 201136929 不能有效穿過血腦屏障之化合物在 阽由担祝古#从 療如下特定疾病或病 狀中k供有皿作用，包括（但不限於 、）·類風渴性關銘火 骨關節炎、骨質疏鬆症、假體周圍骨溶解、腎二 間質性腎炎、狼瘡性腎炎、糖尿病性腎病變或腎肥大。、、 如本文所用之術語「治療 「 席」屠法」及其類似術钙沪 投予有效量之物質（例如任何一或多 曰 夕種本文所述之化合物、 以預防'減輕或改善疾病或病狀（ 、"巧週應症）之一或 種症狀，及/或延長所治療個體之存活期。 如本文所用之術語「固體形式 、」1示扣適用於出於治瘩 目的投予所欲動物個體的醫藥活性 '、 Γ生化合物之固體製劑（亦 即既非氣體亦非液體之製劑）。固體 斗 u體形式包括任何複合物， 诸如鹽、共晶體，或非晶型複合物 柳以及化合物之任何多 曰日型物。固體形式可為實質上結曰 . 牛、.，〇日日或貫質上非晶 t。固體形式可直接投藥’或用於劁傷且女 、裝備具有改良醫藥特性 之，合組成物。舉例而t，固體形式可用於包含至少一種 醫藥學上可接受之載劑或賦形劑之調配物。
如本文所用之術語「實質卜处B 負上、··口 a日」物質涵蓋具有大於 約90%結晶度之物質；且「結 」物負，函蓋具有大於約98% 結晶度之物質。 如本文所用之術語「實皙μs 貿上非日日型」物質涵蓋具有不 超過約10%結晶度之物質；且「 1 非晶型」物質涵蓋具有不 超過約2%結晶度之物質。 如本文所用之術語「半杜a 、，°日日」物質涵蓋大於1〇%結晶 度但不超過90%結晶度之物皙..鉍社仏 「， 初為，較佳地，「半結晶」物質涵 240 201136929 蓋大於20%結晶度但不超過8〇%結晶度之物質。在本發明 之-態樣中，可製備化合物之固體形式的混合物例如非 晶型與結晶固體形式之混合物，例如提供「半結晶」固體 形式。該「半結晶」固體形式可藉由此項技術中已知之方 法’例如藉由混合所要比率之非晶型固體形式與結晶固體 形式來製備。在一些情況下，與酸或鹼混合之化合物形成 非BB型複合物，半結晶固體可使用超過非晶型複合物中化 合物與酸或鹼之化學計量之量的化合物組分製備，從而得 到基於其化學計量之量的非晶型複合物，以及過量結晶形 式之化合物。用於製備複合物中之過量化合物之量可經調 節以提供所得固體形式之混合物中非晶型複合物與結晶化 口物之所要比率。舉例而言，若酸或鹼與化合物之非晶型 複合物具彳匕學計量，則用2:1莫耳比之化合物與酸或 驗製備該複合物將產生5G%非晶型複合物&观結晶化合 物之固體形式。該固體形式之混合物可例如藉由提供具有 改良生物醫藥特性之非晶型組分以及結晶組分而有益地作 為藥品。非晶型組分較易於生物利用，而結晶組分具有延 緩之生物可用性。該混合物可使暴露於活性化合物快速且 延長。 如本文所用之術語「複合物」係指醫藥活性化合物與 另-分子物質之組合’其形成或製備固體形式之新穎化學 物質。在一些情況下，複合物可為鹽，亦即其中另一分子 物質向化合物之酸/鹼基團提供酸/鹼相對離子7得到形成典 型鹽之酸：鹼相互作用。儘管該鹽形式典型地為實質上結晶 241 201136929 形式，但其亦可為部分結晶形式、 #。y & 貫質上非晶型或非晶形 形成非越：’另一分子物質與醫藥活性化合物組合 相晶體’亦即化合物與分子物質不經由典型酸··驗 =二相互作用，但仍形成實質上晶體結構。共晶體 由化:物之鹽與另一分子物質形成。在-些情況下， 複合物為實質上非晶型複合 ^ θ _ 具了 3有不形成典型鹽晶 ί不=質上非晶型固體（料χ射線粉末繞射圖 驗相互Γ兄鋒（例如展現非晶型暈圈）之固體）的鹽樣酸： 驗相互作用。 之二之術語「化學計量」係指組合形成複合物 之兩種或兩種以上反麇物苜 反應物之莫耳比，例如形成非晶型複合 之酸或驗與化合物之莫耳比。舉例而言，酸或驗與化合 2 1.1混合物（亦即每莫耳化合物i莫耳酸或驗），得到 具有1:1化學計量之非晶型固體形式。 如本文所用之術語「組成物」係指適用於出於治療目 的投予所欲動物個體的醫藥製劑，其含有至少 藥 性^合物，包括其任何固體形式。組成物可包括至少_:種 醫樂學上可接受之組分（諸如適合載劑或賦形劑）以提供 化合物之改良調配物。 術語「醫藥學上可技為 接又」表明考慮欲治療之疾病或病 狀及各別投藥途徑’指定物質不具有會使相當謹慎之醫師 避免向患者投予該物質的特性。舉例而言，例如對 劑，通常要求該物質為基本上無菌。 在本發明之情形下，術任「▲& 士 4 術浯治療有效」或「有效量 242 201136929 • 表明物質或物質之量可有效預防、減輕或改善疾病或醫學 病狀之—或多種症狀及/或延長所治療個體之存活期。 興「單位劑型」係指欲用於單次投藥以治療罹患疾病或醫 學病狀之個體的組成物。各單位劑型典型地包含本發明之 各活性成分以及醫藥學上可接受之賦形劑。單位劑型之實 例為個別錠劑、個別膠囊、散裝粉劑、液體溶液、軟膏、 乳膏、滴眼劑、栓劑、乳液或懸浮液。治療疾病或病狀可 f需要週期性投予單位劑型，例如：—個單位劑型，—天 投予兩次或兩次以上，每餐 時門n 母聲仅予-人，母四小時或按其他 隔杈予一次，或每天僅投予-次。表述「口服單位 劑型J表明設計成可經口服用之單位劑型。 表明明之情形下，術語「協乘有效」或「協乘作用」 大於“ 療有奴化合物在組合㈣時提供 大於加和作用的改良治療 八 用夕々作用5亥加和作用係基於單獨僙 用之各化合物的作用預期。 在結合於目標之化合物 及「且右、請卜,1物的㈣下’術語「更大親和性」 及具有選擇性」表明相較於 」 相同化合物，化合物結合更 σ物或參考條件下之 在-些具體實例中，更大韻：卜’、即具有較低解離常數。 243 1 本文關於本發明化合 似術語意謂自一或多種前驅 術3成」及其類 「於宏立神 質化學合成。 才双疋」思明形成實驗條 之特定結果的資料。舉例一木集關於該等實驗條件下 '°酶可基於其作用於可偵測 201136929 受質之能力檢定。化合物或配位體可基於其結合於特定目 標分子之能力檢定。 如本文所用之術語「調節」係指改變生物活性、尤其 與特定生物分子（諸如蛋白激酶）有關之生物活性的作用。 舉例而5，特疋生物分子之促效劑或结抗劑藉由提高（例 如促效劑、活化劑）或降低（例如括抗劑、抑制劑）該生 物分子（諸如酶）之活性來調節該生物分子（例如酶）之 活性。該活性典型地根據用作抑制劑或活化劑之化合物分 別對例如酶之抑制澧唐f Τ Γ 市晨度UC5G值）或激發濃度（EC5〇值） 來指示。 ，在使用、測试或篩選作為或可為調節劑之化合物的情 形下，術語「接觸」意謂使化合物足夠接近於特定分子、 複合物、細胞、組織、生物體或其他規定物質，皇中化人 :與其他規定物質之間可能存在潛在結合相互作用及/或： 學反應。 「疼痛」或「疼痛病狀」可為急性及/或慢性疼痛，包括 (但不限於）蛛網膜炎；關節炎 M ^ 人、1幻如月關即炎、類風濕性 僵直性脊椎炎、痛風)；背痛（例如坐骨神經痛、 U盤、眘椎滑脫、神經根病變);灼傷痛：癌症痛；痛經； 頭痛（例如偏頭痛、叢集性頭痛、 ，皮r ^ 貧張頭痛）；頭部及面部 神經痛、三又神經痛);痛覺過敏;疼痛性 =炎性疼痛（例如與腸激操症候群、發炎性腸 道疾病、潰瘍性結腸炎、多羅θ戌 羅恩氏病、膀胱炎有關之疼痛、 水自細鹵、真菌或病毒感毕 之疼痛），瘢痕瘤或疤痕形成； 244 201136929 勞動或分娩痛；肌肉疼痛（ P ,；s ^ n ^ j如由於多發性肌炎、皮肌炎、 /體肌炎、重複應力損傷（ . 群、肌腱炎、腱鞘*g寫痙擎、腕隧道症候 疼痛）.，“ X))’肌筋膜痛症候群（例如肌肉纖維 =、:=變性疼痛（例如糖尿病性神經病、灼性神經 二^神經病、臂叢撕脫傷、枕神經痛、痛風、反射 生又感砷經失養症候群、通？ γ 4、 神 、 痛或切除術後疼痛、疱疹後 神絰痛、中枢性疼痛症候群 飞由到傷（例如神經損傷）、疾 ;(例如糖尿病、多發性硬仆f I 、 rr ·η 赞注硬化症、吉巴氏症候群 uUlan-Barre Syndr〇me)、重 …、 神經退化性疾病 诸如帕金森氏病、阿茲泡 海•次氏病、肌萎縮性側索硬化症） 或癌症治療）產生之神經痛）；與皮膚病（例如帶狀癌疹、 范療單純型、皮膚腫瘤、囊腫、神經纖維瘤）.有關之疼痛； 運動損傷（例如割傷、扭傷、拉傷、挫傷、錯位、骨折 脊髓受傷、頭部受傷）；脊狹窄；手術痛；觸覺異常疼痛. 顳骨下顆病症；A管病或損傷（例如血管炎、冠狀動脈病、 再灌注損傷（例如缺血中風或心肌梗塞之後其他特定 器官或組織疼痛（例如眼痛、角膜痛、骨痛、心臟痛、内 臟痛（例如腎臟、膽囊、胃腸）、關節痛、牙痛、骨盆過敏、 骨盆疼痛、腎、絞痛、尿失禁）；其他疾病相關之疼痛（例如 鐮狀細胞貧血、AIDS、帶狀疱疹、牛皮癬、子宮内膜異位、 哮喘、慢性阻塞性肺病（C0PD)、矽沉著病、肺部類肉瘤 病、食道炎、心灼熱、胃食道逆流症、胃及十二指腸潰瘍、 機能性消化不良、骨吸收病、骨質疏鬆症、腦型癔、細菌 性腦膜炎），或因移植物與宿主排斥或同種異體移植排斥所 245 201136929 致之疼痛。 本發明之激酶目標及適應症 蛋白激酶在丨同生物路徑中傳播生物化學 揮關鍵作用。已y怵招、° 發 广μ 超過5GG種激酶，且特定激酶與多種 疾病或病狀（亦即適應症）㈣，包括例如（但不限於） 癌症、心血管疾病、發炎疾病、神經病及其他疾病。因此， 激酶代表小分子治療性介入之重要控制點。此項技術中描 述本發明涵蓋之特異性目標蛋白激酶，包但不限於） 美國專利中請案第11/473,347號中所述之蛋白激酶（亦參 見PCT公開案W02007002433 )，該案關於該等激酶目標之 揭不内容以引用的方式併入本文中，以及以下激酶目標： Fms :目標激酶Fms (亦即貓麥克唐納肉瘤（feline McDonough sarcoma ))為最初自貓肉瘤病毒之蘇珊麥克唐 納病毒株分離的基因家族之成員。Fms為108.0 kDa之跨膜 赂胺酸激酶’其由染色體5q33.2-q33.3 (符號：CSF1R)編 碼。跨膜受體Fms之結構包含兩個Ig樣域、一個igC2樣 域、兩個額外Ig樣域、TM域及TK域。
Fms為巨噬細胞群落刺激因子（M-CSF )之受體，且對 單核細胞性-巨噬細胞系之生長及分化至關重要。M-CSF結 合於Fms之細胞外域之後，受體二聚且使細胞質酪胺酸殘 基反向自體填酸化（trans-autophosphorylate )。 M-CSF (由 Robinson 及同事首次描述（Blood. 1969, 33:396-9 ))為控制巨噬細胞之產生、分化及功能的細胞激 246 201136929 素》Μ-CSF刺激袓細胞分化為成熟單核細胞’且延長單核 細胞之存活期。此外’ M-CSF提高單核細胞及巨噬細胞中 之細胞骨性、増加超氧化物產生、提高吞噬作用、提高趨 化性，且促進第二細胞激素產生其他因子。該等其他因子 之實例包括顆粒球群落刺激因子（G_CSF)、介白素_6( 及介白素-8 (lL_8)。M_CSF刺激造血、促進破骨細胞祖細 胞之分化及増殖，且對脂質代謝具有重要影響。此外，M_csf 對於妊娠很重要。生理學上，大量M-CSF在胎盤中產生， 且咸信M-CSF在滋胚層分化中發揮必需作用（M〇t〇y〇shi， Int J Hematol. 1998, 67:109_22)β妊娠早期之增加之血清 M-CSF含量可能參與負責維持妊娠之免疫學機制 & Lader，Curr Opin Hematol. 1998, 5:181-5)。
Fms之異常表現及/或活化與急性骨髓性白血病有 關（Ridge 等人，proc Nat· Acad. Sci.，1990 87.13 77 1380 )。咸信密碼子301處突變藉由受體之配位體非依賴性 及組成性酪胺酸激酶活性而造成贅生性轉型。已展示密碼 子969處之酪胺酸殘基參與負面調節活動，此藉由胺基酸 取代而破壞。因此，Fms突變在慢性骨髓單核細胞性白血病 (20%)及AML型M4 (23%)中最普遍，兩者之特徵均為 單核細胞分化。 與AML有關之病狀為丨艾性骨骑性白血病（cml )。在 C M L之月髓母細胞急症（B C )期間，超過8 0 %患者中發生 非隨機額外染色體異常。然而’已報導此等細胞遺傳學變 化在CML-BC臨床病徵之前數月至數年，表明其他生物事 247 201136929 件可能參與CML之急性轉型的多步過程。生長因子之自分 泌產生已展不存在於數種血液惡性病症中且尤其存在於 AML 中。Specchia 等人[Br j Haemat〇1 1992 Mar; 8〇(3): 3 10-6]已展不IL-1/3基因表現於骨髓母細胞急症中cML之 幾乎所有病例中，且高比例之病例展示M_CSF基因之組成 性表現。Specchia等人之研究中許多同一患者展示同時共表 現Fms。使白血病細胞暴露於佛波醇豆蔻酸乙酸酯（pMA ) 之後，所研究之五個患者中有三個證明釋放M CSF蛋白； 然而，此等患者中未偵測到顯著介白素_3 ( IL 3 )、顆粒球_ 巨噬細胞群落刺激因子（GM_CSF )或顆粒球群落刺激因子 (G-CSF)。此展不AML及CML中存在不同類型之生長因子 分泌，且不同分子事件可能參與控制白血病增殖。 在發炎期間組織中M-CSF (主要的巨噬細胞生長因子） 產生增加的觀察結果（Le Meur等人，j Leuk〇cyte Bi〇1〇gy 2002;72:5 30-5 37 )提供Fms在特定疾病中之作用。舉例而 言，COPD之特徵為並非完全可逆的空氣流限制。空氣流限 制通常為進行性的且與肺對有害粒子或氣體之異常發炎反 應有關。COPD之慢性發炎經由氣管、實質及肺部血管結構 觀察。發炎細胞群體由嗜中性白血球、巨噬細胞及τ淋巴 細胞以及嗜伊紅血球（在一些患者中）組成。假定巨噬細 胞在COPD發炎中藉由釋放介體（諸如TNF-a、IL-8及 LTB4，其能夠破壞肺結構及/或維持嗜中性發炎）而發揮配 合作用。 另外，M-CSF/fms信號傳導對破骨細胞形成及破骨細胞 248 201136929 前驅物之存活很關鍵。舉例而言，停經期雌激素缺乏使得 M-CSF增加且因此破骨細胞數及骨吸收增加，此造成骨折 及骨質疏鬆症之風險增加。因此，阻斷此信號為抑制骨吸 收之目標（Teitelbaum，Science. 2000;289:1504; Rohan，
Science. 2000;289:1508 ) ° 動脈粥樣硬化（血管壁之發炎疾病）與顯著發病率及 死亡率有關。Fms抑制在治療及預防動脈粥樣硬化中之有益 作用取決於數個觀察結果（Libby，Nature. 2002;420:868· 874 )。首先，動脈内膜中存在之單核細胞增加清道夫受體 (scavenger receptor)之表現且使經修飾之脂蛋白内化。所 得載脂質巨噬細胞發育成作為動脈粥樣硬化病變之特徵的 泡沫細胞。動脈粥樣化中之巨噬細胞分泌參與病變進程之 細胞激素及生長因子。另外，巨噬細胞在内膜内複製。經 由Fms，M-CSF活化單核細胞向載脂質巨噬細胞之轉變且 加強清道夫文體A之表現。實際上，動脈粥樣硬化斑過度 表現對於動脈粥樣硬化進程很關鍵之M-CSF。已發現相較 於含正常M-CSF之小鼠，缺乏M_CSF之小鼠經受較不嚴重 的動脈粥樣硬化（Rajavashisth 等人，j. Clin Invest 1998; 101.2702-2710，Qiao 等人，Am. J, path 1997;15〇:1687_ 1699 )。因此，Fms之抑制劑破壞號傳導，從而損 害單核細胞至巨噬細胞泡沫細胞之進程、巨噬細胞存活及 複製及參與病變進程之細胞激素信號傳導。 M-CSF及Fms在氣腫中之作用似乎涉及經由控制基質 金屬蛋白而調節彈性蛋白代謝。M_CSF在調節活體内肺泡 249 201136929 巨噬細胞（AM )之累積及功能中具有作用（Shibata等人，
Blood 2001，98:第 2845-2852 頁）。骨胳石化（0steopetrotic) (Op/Op )小鼠無可偵測之m_csf ,且展示可變的巨嗟細胞 數組織特異性減少。因此，假設由於不存在m_csf，故〇p/〇p 小鼠中AM之數量應減少且具有改變之功能，Shibata等人 發現’相較於年齡匹配之同窩對照組（littermaU c〇ntr〇1)， 在20天齡〇p/〇p小鼠中’肺部鑑別之肺巨噬細胞的數量減 少*但大於4個月的〇p/〇p小鼠並未減少。相較於對照組， 在幼齡Op/Ορ小鼠中’藉由支氣管肺泡灌洗（B al )回收 之AM數亦減少’但成年〇p/〇p小鼠並未減少。重要的是， 相車义於對照組之AM ’ Op/Op小鼠之AM自發地釋放較高程 度之基質金屬蛋白酶（MMP )。與MMP釋放增加一致，〇p/〇p 小鼠具有異常彈性蛋白沈積且在無作為肺發炎之證據的分 子或細胞的情況下自發產生氣腫。因此，藉由M-CSF調節 巨噬細胞中金屬彈性蛋白酶活性可控制肺或血管中彈性蛋 白纖維之降解。 轉移性癌細胞因腫瘤細胞產生破骨細胞原性 (osteoclasticogenic)因子（包括M-CSF)而造成骨破壞以 及相關的骨折、疼痛、變形及鈣血症（Clohisy等人，Clin.
Orthop. 2000, 373:104-14)。M-CSF 結合於 Fms 產物刺激形 成破骨細胞及溶骨活性（Kodama等人，J. Exp. Med. 1991， 173: 269-72 ; Feng 等人，Endocrinology 2002, 143: 4868- 74 )。因此，在Fms層面上抑制破骨細胞活性提供改善骨轉 移之令人信服之目標。 250 201136929 腎炎為腎臟發炎。其可能例如因腎臟細菌感染或暴露 於毒素而造成。然而，腎炎更常由異常免疫反應產生，該 異常免疫反應可例如在抗體侵襲腎臟本身或連接於腎臟細 胞之抗原時或在體内別處形成之抗原_抗體複合物連接於腎 臟中之細胞時發生。一些類型之腎炎涉及白血球及抗體沈 積物浸潤腎臟組織。在其他類型之腎炎中，發炎可由組織 膨脹或疤痕形成組成而無白血球或抗體。此外，腎炎可在 腎臟之任何位點發生。對於腎小球，對腎小球之進行性破 壞造成尿產生減少，且血液中之代謝廢物堆積。當對腎小 球之破壞嚴重時’發炎細胞及受損之腎小球細胞累積，壓 縮腎小球内之毛細管且干擾過遽。可能產生广巴痕，從而削 弱腎臟功能且減少尿產生。在-些情況下，小血管中可能 形成微血栓’進-步降低腎臟功能。較不常見地，腎炎： 及小管間質組織；該發炎稱作小管間質性腎炎。當發炎： 壞小管及小管間質組織時，腎臟可能變得不能濃縮尿、自 身體排除（排出）《謝廢物，或平衡鈉及其他電解質（諸 如鉀）之排出。當小管及小管間質組織被破壞時，通 t腎衰竭。因此’抑制Fms因為調節包含腎炎之病因的發 九反應而提供該疾病之治療性介入的目標。 狼瘡性腎炎（亦即遭受全身性紅斑狼瘡（SLE)之腎） 為具有不良預後之常見疾病表現形式。實驗資料支持至少 三種可能重疊的狼瘡性腎炎的免疫病原機制主要 由舰及抗DNA组成之循環免疫複合物 所得補體活化及嗜中性白‘沖柳 月贓中。 血球趨化造成局部發炎病程。第 251 201136929 二’當場形成抗原與抗體複合物可能類似地造成補體活化 及白細胞介導之損傷。第三，針對特異性細胞目標之抗體 可能產生腎損傷。患有抗麟脂抗體症候群之咖患者中觀 察到另-機制。腎小球也栓可能由高凝聚性所致，其伴有 針對帶負電之磷脂-蛋白複合物的抗體（例如生物假㈣ VDRL、抗心脂抗體及狼瘡抗凝物）。腎小球膜狼瘡性腎炎 伴有正常診斷發現，或伴有輕度蛋白尿，但典型地不存在 高丘壓或異常尿沈降。局部及彌漫增生性狼瘡腎小球性腎 炎通常與腎存活之最差預後有關，且可能伴有腎病症候 群'嚴重高血壓及異常尿沈降。膜性狼瘡性腎炎通常與中 度至高度之蛋白尿-起存在，但在無高血壓的情況下通常 ’、有正吊尿沈降。腎小球膜狼瘡腎病一般與極佳預後有 關，而增生性狼瘡腎病（尤其彌漫性變化形式）通常特徵 為高血壓、紅血球管型及腎功能顯著惡化。無高血壓之腎 病症候群、活性尿沈降或顯著低補體血症表明為狼瘡腎病 之膜變化形式。膜性腎病一般與良好預後有關且可相對維 持腎功能。然而，在持續腎病範圍之蛋白尿存在下’膜性 狼瘡腎病實際上可能造成腎功能喪失及晚期腎病㈤則。 因此’抑制Fms因為調節包含狼瘡之病因的發炎反應而提 供該疾病之治療性介入的目標。 ^巨巫細胞累積為諸多形式之腎小球性腎炎的顯著特 '腎臟内巨筮細胞之局部增殖已描述於人類及實驗腎小 ^性月火中，且可能在加強發炎反應中具有重要作用。Isbel 等人（Nephrol Dial Transplant 2〇〇1，16: i638 i647)檢驗 252 201136929 了局部巨嗤細胞增殖與腎表現Μ - C S F之間的關係。發現在 人類腎小球性腎炎中腎小球及小管間質M-CSF表現上調， 在增生形式之疾病中最顯著。因為此與局部巨嗟細胞増殖 相關，故表明增加之腎M-CSF產生在調節人類腎小球性腎 炎中之局部巨噬細胞增殖中發揮重要作用。在腎發炎模型 (UUO單側輸尿管阻塞）中，抗Fms抗體治療減少巨嗟細胞 累積（Le Meur 等人，J Leukocyte Biology，2〇〇2，72· 530 537 )。因此’抑制pms提供腎小球性腎炎之治療性介入的 目標。 胰島素抗性及肥胖為第II型糖尿病之特點，且騰島素 抗性與腹内脂肪累積之間存在高度關聯（Bj〇rntr〇p， Diabetes Metab. Res. Rev.，1999, 15:427-441 )。當前證據表 明脂肪組織中累積之巨噬細胞釋放造成脂肪細胞變化（肥 大、脂肪分解、胰島素敏感性降低）且促成周圍組織中胰 島素抗性之TNF-a及其他因子。因此，2型糖尿病中之巨噬 細胞累積對於疾病進程很重要。因此，抑亲"咖具有預防 胰島素抗性及高血糖之產生的潛力。 類似地，在發炎期間組織中產生M-CSF (主要的巨噬 :胞生長因子）增加的觀察結果指出Fms在疾病（諸如發 :疾：）巾之作用。更特定言之，因為在疾病病況中發現 曰耘度之M-CSF，故調節Fms活性可改善與增加程度之 M-CSF有關的疾病。 θ 抑制劑可適用於治療發炎及自體免疫適應症，包括 ;)類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癖性關節炎、 253 201136929 牛皮癬、皮膚炎、僵直性脊椎炎、多發性肌炎、皮肌炎、 全身性硬化症、青少年特發性關節炎、風濕性多肌痛、休 格連氏病、蘭格漢氏細胞組織細胞增多'病（LCH )、史迪爾 氏病、發炎性腸症候群、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、全 身性紅斑狼瘡（SLE )、移植排斥、慢性阻塞性肺病（c〇pD )、 氣腫、川崎氏病、噬血細胞症候群（巨噬細胞活化症候群）、 多中〜網狀組織細胞增多病及動脈粥樣硬化；代謝失調， 包括（但不限於）帛j型糖尿病、帛Η型糖尿病、抗胰島 素症间血糖 '肥胖症及脂肪分解；骨結構、礦化及骨形 成及再吸收之病症，包括（但不限於）骨質疏鬆症、骨營 養不良 '骨折風險增加、佩吉特氏病、高約血症、感染介 導之骨溶解（例如骨髓炎）&假體周圍骨溶解或磨損碎片 "導之月’奋解，月臟及泌尿生殖疾病，包括（但不限於） 子呂内膜異位、腎炎（例如腎小球性腎炎、間質性腎炎、 狼瘡性腎炎）' 腎小管壞死、糖尿病相關之腎併發症（例如 糖尿病性腎病變）及腎肥大；中樞神經系統病症，包括（但 不限於）夕發性硬化症、肌萎縮性側索硬化症（A。)、重 症肌無力、慢性脫骑鞠多發性神經病、其他脫髓勒症、中 風、阿炫海默氏病及帕金森氏病；發炎及慢性疼痛，包括 、C不限於）骨痛；惡性病症，包括（但不限於）多發性骨 髓瘤、急性骨髓性白血病（aml )、慢性骨髓性白血病 、CML)肺癌、胰臟癌、前列腺癌、乳癌、印巢癌、神經 母細胞瘤、肉瘤、晋内，说 „ 4月肉瘤、骨巨細胞瘤、腱鞘巨細胞瘤 、TGCT )色素沉著絨毛結節性滑膜炎（pvNS )、腫瘤血管 254 201136929 生成、黑色素瘤、多形性神鄉服再 夕 T焱I母細胞瘤、神經膠質瘤、 中樞神經系統之其他腫瘤、腫瘤轉移至其他組織及其他慢 性脊髓增生病（諸如骨髓纖維化）； &火 包括（但不限 於）膝原蛋白血管病、結節性多動脈炎、白塞氏病 '類肉 瘤病、家族性地中海熱、邱斯二氏企管炎、顳動脈炎、巨 細胞動脈炎、高安氏動脈炎；眼科適應症，包#(但不限 於）葡萄膜炎、鞏膜炎、視網膜炎、年齡相關之黃斑變性: 脈、洛膜新血官生成、糖尿病性視網膜病；遺傳病症，包括 (但不限於）頜骨增大症、神經纖維瘤；感染性疾病適應症， 包括（但不限於）與人類免疫缺乏病毒、8型肝炎病毒'c 型肝炎病4、人類顆粒球性邊蟲病有關之感染；溶酶體貯 積病，包括（但不限於）高雪氏病、法布瑞氏病、尼-皮二 氏病；胃腸適應症，包括（但不限於）肝硬化；肺部適應 症，包括（但不限於）肺纖維化、急性肺損傷（例如通風 機誘發性、吸菸或毒素誘發性急性肺損傷）；及外科手術適 應症，包括（但不限於）（心肺）繞道手術、血管手術及血 管移植。
Kit .目；^激酶Kit (亦即豸苗哈迪-祖克曼4肉瘤病毒致 癌基因（feline Hardy-Zuckerman 4 sarcoma viral 〇ncogene)) 為由染色體4ql2 (符號：KIT)編碼之109.9 kDa跨臈酪胺 酸激酶。受體蛋白酪胺酸激酶（rPTK )調節控制細胞生長 及增殖之關鍵信號轉導級聯。幹細胞因子（SCF )受體Kit 為III型跨膜RPTK，其包括五個細胞外免疫球蛋白（ig ) 域、單一跨膜域及一個由激酶插入區段分隔之分開之細胞 255 201136929 質激酶域。Kit在黑色素細胞、肥大細胞、生殖細胞及造血 細胞之產生中發揮重要作用。 幹細胞因子（SCF )為由s 1基因座編碼之蛋白質，且 基於用於鑑別其之生物特性亦稱作kit配位體（KL )及肥大 細胞生長因子（MGF )(回顧於以下中：Tsujimura, Pathol Int 1996, 46:933-938 ; Loveland 等人，J. Endocrinol 1997，153: 33 7-344 ; Vliagoftis 等人，Clin Immunol 1997, 100:435-440 ;
Broudy, Blood 1997, 90:1345-1364 ； Pignon, Hermatol Cell
Ther 1997，39:114-116 ;及 Lyman 等人，Blood 1998, 91:1101-1134·)。本文中縮寫SCF指Kit之配位體。 視mRNA替代性拼接於編碼外顯子6而定，SCF以分 子量為220或248道爾頓（Dalton )之跨膜蛋白形式合成。 較大蛋白質可以蛋白水解方式裂解形成非共價二聚之可溶 性糖基化蛋白質。可溶性與膜結合形式之SCF均可結合於 Kit且活化Kit。舉例而言，在皮膚中，纖維母細胞、角質 細胞及内皮細胞顯著表現SCF，其調節表現Kit之黑色素細 胞及肥大細胞之活性。在骨中，骨髓基質細胞表現SCF且 調節表現Kit之幹細胞的造血作用。在胃腸道中，腸内上皮 細胞表現SCF且影響cajal間質細胞及上皮内淋巴細胞。在 睾丸中’足細胞及顆粒細胞表現SCF，其藉由與生殖細胞上 之Kit相互作用而調節精子形成。 根據OMIM，自Kit信號傳導為活體内與試管内原生殖 細胞生長所必需。已在其他細胞類型中鑑別到KIT信號傳 導路徑之許多下游效應子，但此等分子如何控制原生殖細 256 201136929 胞存活及增殖尚未知曉。測定原生殖細胞中之KIT效應子 作用因缺乏簡單操作於此等細胞中基因表現的有效方法而 受阻。De Miguel等人（2002)藉由測試反轉錄病毒介導之基 因轉移對操作於哺乳動物生殖細胞中基因表現的功效而解 決了此問題。其發現原生殖細胞可成功地用多種類型之反 轉錄病毒感染。其使用此方法展示AKT1在調節原生殖細胞 生長中之重要作用（ΟΜΙΜ MIM編號：164920: 04/17/ 2006) °
Kit之異常表現及/或活化與多種病理學病況有關。舉例 而言’ Kit對贅生性病變之作用的證據包括其與白血病及肥 大細胞腫瘤、小細胞肺癌、睾丸癌及胃腸道及令樞神經系 統之一些癌症有關。另外’ Kit參與在神經外胚層來源之女 性生殖道肉瘤之致癌及與神經纖維瘤有關之許旺細胞瘤形 成中發揮作用。發現肥大細胞參與改變腫瘤微環境及促進 腫瘤生長（Yang 等人，J Clin Invest. 2003，1 12:1851-1861 ; Viskochil, J Clin Invest. 2003，1 12:1791-1793 )。
Kit抑制劑可用於治療惡性病症，包括（但不限於）肥 大細胞腫瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（NSCLC )、睾丸 癌、胰臟癌、乳癌、梅克爾細胞癌、女性生殖道癌、神經 外胚層來源之肉瘤、結腸直腸癌、原位癌、胃腸基質腫瘤 (GIST )、腫瘤血管生成、神經膠母細胞瘤、星形細胞瘤、 神經母細胞瘤、與神經纖維瘤有關之許旺細胞瘤形成、與 a午旺細胞瘤形成無關之神經纖維瘤、急性骨髓細胞性白血 病、急性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、肥大細 257 201136929 胞增夕症、黑色素瘤及犬類肥大細胞腫瘤；心血管疾病， 包括（但不限於）動脈粥樣硬化、心肌病、心臟衰竭、肺 部高血壓；發炎及自體免疫適應症，包括（但不限於）過 敏症、全身性過敏反應、哮喘、類風濕性關節炎、過敏性 鼻炎、多發性硬化症、發炎性腸症候群、移植排斥、嗜伊 紅血球增多症、蓴麻疹及皮膚炎；胃腸適應症，包括（但 不限於）胃食道逆流病（GERD)、食道炎及胃腸道潰瘍； 眼科適應症，包括（但不限於）葡萄膜炎及視網膜炎；及 神經適應症，包括（但不限於）偏頭痛。
Flt3 .目標激酶Flt3 (亦即Fms樣酪胺酸激酶3 )為由 染色體13ql2(符號：FLT3)編碼之U28kDa跨膜酪胺酸 激細根據 OMIM’ Rosnet 荨人（Genomics 1991，9: 380-385) 分離上述類別3受體之新成員。其展示酪胺酸激酶家族之 此基因（稱作FLT3 )與該群組之其他成員具有高度序列類 似性。淋巴造血幹細胞充當基本上所有血球之儲集器，但 僅構成人類或鼠類骨髓細胞之約〇〇丨％。分離及擴增此群體 之能力在癌症及遺傳性疾病之骨髓移植中具有臨床應用。
Small 等人（Proc. Nat. Acad. Sci· 1994, 91: 459-463)自 CD34 + &血幹細胞增濃文庫選殖幹細胞酪胺酸激酶i (鼠類 Flk2/Flt3之人類同源物）之cDNA。cDNA編碼具有993個 胺基酸之蛋白質，其與鼠類同源物具有85%一致性及92% 類似性。與FLT3 -致之STK1為包括KIT、FMS及灰小板 何生之生長因子受體的ΠΙ型受體酪胺酸激酶家族之成員。 人類血液及骨髓中之STK1表現限於CD34+細胞（由幹細胞 258 201136929 /袓細胞大大增濃之群體）。針對STK1序列之反義寡核苷酸 抑製造血群落形成，在長期骨髓培養中最強烈。資料表明 STK1可充當造Jk幹細胞及/或祖細胞上之生長因子受體 (ΟΜΙΜ MIM 編號：13635 1: 03/03/2005 )。
Levis等人陳述在20%至30%之患有急性骨髓性白血病 (AML )之患者中發現受體酪胺酸激酶FLT3之内部串聯重 複（Internal tandem duplication，ITD )突變形式。此等突 變形式組成性活化受體且呈現出與不良預後有關。在其研 究中，用AG1295 (對FLT3具有活性之酪胺酸激酶抑制劑） 對患有AML之患者的初級母細胞執行劑量-反應細胞毒性 檢定’且其發現AG1295對具有FLT3/ITD突變形式之AMl 母細胞尤其具有細胞毒性。其表明此等突變形式促成白血 病過程且FLT3受體代表AML之治療目標（Levis等人 Blood 2001，98:885-887 )。Flt3抑制劑可用於治療急性骨趟 性白企病、骨髓發育不良症候群、急性淋巴母細胞性白血 病。
TrkA :目標激酶TrkA (亦即神經營養性酪胺酸激酶， 觉體’1型）為由染色體Iq21-q22 (符號：NTRK1 )編碼之 140 kDa酪胺酸激酶。TrkA抑制劑可用於治療疼痛（例如 慢性疼痛、神經病變性疼痛）、癌症（例如前列腺癌、肺癌、 骨髓性白血病、胰臟癌）、過敏性病症（例如哮喘）、關節 炎、糖尿病性視網膜病、黃斑變性及牛皮癖。
TrkA為由細胞外域（負責與神經生長因子NGF高親和 性結合）、跨膜區段及細胞内蛋白酪胺酸激酶域（負責傳遞 259 201136929 NGF信號以引發及協調神經元反應）構成之血漿成員受 體。NGF結合誘發TrkA在膜上集聚且活化該激酶。該激酶 經由多種路徑（包括SHC/Ras/MAPK、ΡΠΚ及PLCgl )引 發蛋白質磷酸化事件級聯。TrkA激酶抑制劑不能預期阻止 NGF/TrkA結合’但可阻止下游信號轉導。 神經生長因子（NGF )由組織損傷及宿主免疫反應期間 的多個組織及發炎細胞產生。其引發且維持對引入之刺激 過敏（痛覺過敏）及非有害刺激之感覺（異常疼痛經由 其高親和性受體TrkA，NGF提高感覺神經元之激發態至中 樞神經系統（周邊致敏）’且增加自背部脊髓釋放傳遞質（中 樞致敏）。在臨床試驗中，單次NGF皮下注射產生局部痛覺 過敏持續達7週。大於〇. 1微克/公斤之劑量的NGF造成介 於輕度至中度之肌肉疼痛，主要在延髓及軀幹肌系中。靜 脈内NGF產生較早期及較顯著之全身作用（peUy等人，1994,
Ann Neurol· 36: 244-〇。相反地，TrkA激酶抑制劑可用於 治療具有增強之傷痛刺激狀況的疾病。 在完全傅氏佐劑（Complete Freund's Adjuvant，CFA ) 誘發之後爪發炎、脊神經結紮及鏈佐黴素（strept〇z〇ticin) 誘發之神經病變性疼痛模型中，單次腹膜内注射抗NGF在 處理之後第3天至第7天逆轉所形成之觸覺異常疼痛。在 小鼠CCI模型中，抗NGF在外科手術之後投予2週時逆轉 觸覺異常疼痛。向CCI小鼠重複投予此抗體達3週可維持 逆轉觸覺異常疼痛（Wild等人，2007, J. Pharmacol. Exp. Ther. 322:282-287 )。 260 201136929 轉移至骨之前列腺瘤經常誘發骨痛，其可能難以完全 控制’因為其似乎由發炎、神經病變性及致瘤機制同時驅 動。抗NGF使早期與晚期骨癌疼痛相關之現象顯著減少。 此療法不影響腫瘤誘發之骨重塑、成骨細胞增殖、破骨細 胞生成、腫瘤生長或皮膚或骨中感覺或交感神經支配之標 記物。使骨受神經支配之所有神經纖維均表現TrkA及 p75 ’且其為如下受體，經由該等受體NGF使疼痛感受器敏 感及’或活化疼痛感受器（Halvorson等人，2005, Cancer Res. 65:9426-35) 〇 在由於暴露於貓過敏原而患有輕度哮喘之患者中，在 上皮細胞、纖維母細胞、血管及數種浸潤細胞中高度誘發 NGF表現。在過敏原暴露之後，症狀發作之前支氣管活 檢物中浸潤肥大細胞中之TrkA mRNA及蛋白質含量顯著增 加（Kassel 等人，2001，Clin Εχρ AUergy 31:1432_4〇)。 過敏原誘發之後哮喘之晚期反應主要為活化之嗜伊紅 血球流向支氣管腔，此與向氣管釋放嗜伊紅血球產物而增 加疾病嚴重性有關。NGF刺激之後，患有輕度哮喘之患^ 的嗜伊紅血球的活力及活化顯著提高。活體外添加中和抗 NGF抗體可去除該等作用（心咖也等人，2_，】叫
Med 198:455_467 )。TrkA _抑制劑可減少呼吸道與浸潤 肥大細胞之間的此旁分泌迴路以及支氣管内嗜伊紅血球， 且因此適用於治療哮喘及其他過敏性病症。
TrkB ··目標激酶TrkB (亦卽抽錄技產A 、刀即珅絰營養性酪胺酸激酶， 受體，2型）為由染色體9q22 w心啼χ 、 (付唬：NTRK2)編石馬之 261 201136929 145 kDa酪胺酸激酶^ TrkB抑制劑可用於治療各種癌症及 其轉移（例如前列腺癌、肺癌、威爾姆氏腫瘤、神經母細 胞瘤及膜臟癌）及各種神經病（例如中風 '多發性硬化症、 橫貫性脊髓炎及腦炎）。 在使用重組BDNF之臨床試驗令，在皮下注射位點處 產生感覺異常（Coulie 等人，2000, Gastr〇enter〇i〇gy j 丨9:4卜 50)。在人類中鞘内輸注BDNF亦誘發感覺異常及發熱作為 副作用（Ochs 等人，2000, Amy0troph Lateral Scler 〇ther
Motor Neuron Disord. 1:2〇1_6)e慢性感覺異常通常為潛在 神經病或創傷性神經損傷之症狀。感覺異常可能由影響中 枢神經系統之病症造成，該等病症諸如中風及短暫性缺血 性發作（小中風）、多發性硬化症 '橫貫性脊髓炎及腦炎。 因為BDNF尤其以高親和性結合於TrkB，故此等神經病作 用經由TrkB信號傳導介導。因此，Trkb激酶抑制劑可用於 治療患有神經病之特定患者。 已知BDNF作用於初級感覺神經元與脊髓背角神經元 之間的突觸以影響發炎期間的疼痛傳輸。初級傳入為脊髓 中BDNF之唯一來源，且在發炎之後數天，其在背根節 (DRG)中藉由周邊NGF上調，且以活性依賴方式輸送且釋 放於淺表背角中。發炎之後，背角中TrkB表現亦增加數天。 此等發現表明BDNF可在發炎早期之有限階段中發揮作 用。BDNF經由tab活化兩個不同通道：（丨）經典短暫受 體電位（transient receptor potential canonica卜 TRPC3)， 其藉由開放非選擇性陽離子通道而產生緩慢反應；及（2 ) 262 201136929
Na+通道’其介導海馬區中快速去極化。此等通道與發炎性 疼痛高度有關。抗BDNF顯著增加CFA處理大鼠（發炎性 疼痛模型）之回縮臨限值。因為CFA注射位點處之腫脹不 受抗血清影響’故殘餘組分可能由於周邊致敏（Matayoshi 等人，2005，J Physiol. 569:685-95 )。 在患有神經母細胞瘤之患者中，共表現TrkB與BDNF、 共表現TrkB與N-Myc擴增及表現截短TrkB發現與不良臨 床結果有關（Nakagawara 等人，1994, Mol Cell Biol· 14:759- 767 )。共表現TrkB與其配位體bdNF可經由自分泌及旁分 泌迴路產生正反饋迴路。此等腫瘤中發現之TrkB截短形式 亦產生活化形式之細胞内蛋白酪胺酸激酶。組成活性TrkB 經由多種路徑信號傳導以促進癌症起始、進程及轉移。肝 細胞癌中亦發現此等截短之TrkB激酶（Yang等人，2005 Cancer. Res 65 :219-225 )。因此TrkB抑制劑可用於治療具 有活化之TrkB路徑的癌症患者亞群。 在患有胰臟癌之患者中，TrkB表現與神經周侵襲、腹 膜後切緣陽性（positive retroperitoneal margin)及產生肝 轉移之潛伏時間較短相關（Sclabas等人，2005, Clin. Cancer·. Res Vll:440-449)。在機制上’ TrkB活化PI3K路徑以抑制 失巢凋亡（anoikis)(由喪失細胞-基質相互作用而產生之〉周 亡），失巢/周亡為轉移之生理障礙之一❶TrkB激酶抑制可破 壞轉移腫瘤對失巢凋亡之抗性（D〇uma等人，2〇〇4, Nature 430:1034-9 )。因此，TrkB抑制劑可用於大量腫瘤類型。 TrkC :目標激酶TrkC (亦即神經營養性酪胺酸激酶， 263 201136929 受體，3型）為由染色體15q25 (符號：NTRK3 )編碼之145 kDa赂胺酸激酶》TrkC抑制劑可用於治療疼痛（例如慢性 疼痛、神經病變性疼痛）、癌症（例如肺癌、乳癌、胰臟癌、 中胚層腎瘤、幼兒纖維肉瘤、神經母細胞瘤、胃癌）及恐 慌症。 已表明TrkC參與恐慌發作及鴉片劑依賴中潛在之分子 及細胞變化（Gallego 等人，Front Behav. Neurosci.，2010, 3:60 )。機械感覺神經元中TrkC表現表明TrkC抑制在治療 疼痛中之作用（J Comp. Neurol·, 2008, 5 1 1(4):543-56 )。
TrkC亦參與多種癌症，例如神經母細胞瘤（j. ciin. Invest·，2010, 120(3):850-8 )、中胚層腎瘤、幼兒纖維肉瘤 及分泌型乳癌（其中存在ETV6_NTRK3基因融合）（pediatr. Radiol. 2009, 39( 10)： 1066-74; J. Clin. Pathol. 2009, 62(7): 604-12 )及涉及TrkC之突變形式的癌症，諸如肺癌、胃癌 及胰臟癌（Marchetti 等人，Hum. Mutat· 2008, 29(5): 609-16，Kubo 等人，Carcinogenesis，2009, 30(1 1):1857-64 ; 及 Kubo 等人，pancreas，2〇〇9, 38⑺：e2〇〇 6)。 激酶活性檢定 激酶活性之多種不同檢定可用於檢定活性調節劑及/或 測定調節劑對特定激酶或激酶組群之特異性。.除在以下實 施例中所述之;^疋外，一般技術者應瞭解其他可利用之檢 定且可修改檢定以用於特定應用。舉例而言，關於激酶之 諸多研究報告描述可使用之檢定。 264 201136929 * 其他替代性檢定可使用結合測定。舉例而言，此類檢 定可在螢光共振能量傳遞（FRET )形式中或使用 AlphaScreen (增強發光接近均質化檢定，amplified luminescent proximity homogeneous assay)形式，藉由改變 連接於抗生蛋白鏈菌素或磷光體特異性抗體之供體及受體 試劑進行。 有機合成技術 此項技術中存在多種有機合成技術便於建構潛在調節 劑。命多此等有機合成方法詳細描述於熟習此項技術者使 用之標準參考文獻來源中。該參考文獻之一實例為1994年 3 月，Advanced Organic Chemistry; Reactions，Mechanisms and Structure，New York，McGraw Hil卜因此，熟習有機化 學合成技術之技術者易於獲得適用於合成激酶功能之潛在 調節劑之技術。 替代性化合物形式或衍生物 本文所涵蓋之化合物參考通式與特定化合物進行描 述。另外，本發明化合物可以多種不同形式或衍生物存在， /、句屬於本發明之範疇内。替代性形式或衍生物包括例如 、a )别藥及活性代謝物；（b )互變異構體、異構體 體異構體及區位異構體）及外消旋混合物;(c)醫 二 接又之鹽及（d)固體形式，包括不同晶體形式 曰，可 非曰曰形固冑’包括其水合物及溶劑合物，及其他形式。或 265 201136929 (a)前藥及代謝物 :本：所述之現有式及化合物以彳本發明亦包括前 (-般為醫藥學上可接受之前藥）、活性代謝衍生物（活 性代謝物）及其醫藥學上可接受之鹽。 前藥為如下化合物或其醫藥學上可接受之鹽，1在生 理條件下代謝時或在藉由溶劑分解轉化時得到所要活性化 合物。前藥包但不限於）活性化合物之醋 '醯胺、胺 基甲酸醋、碳酸鹽、醯脲、溶劑合物或水合物。前藥典型 地無活性，或相較於活性化合物活性較小，但可提供二或 多種適宜之處理、投予及/或代謝特性。舉例而言，一些前 藥為活性化合物之酯；在代謝期間，酯基裂解得到活:藥 物。酯包括例如羧酸基團之酯，或硫氫基、醇基或酚基之 s-醯基或〇-醯基衍生物。在此情形下，常見實例為羧酸之 烷酯。前藥亦可包括化合物之-NH基團進行醯基化之變化形 式，諸如式I化合物之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶環的1位或7Η· 吡咯并[2,3-d]嘧啶之7位’其中醯基裂解得到活性藥物之自 由-NH基團。一些前藥酶法活化得到活性化合物，或化合物 可進行進一步化學反應而得到活性化合物^前藥可在單一 步驟中自前藥形式形成活性形式，或可具有一或多種中間 形式，該等中間形式自身可具有活性或可能無活性。 如 The Practice of Medicinal Chemistry,第 31-32 章 (Wermuth 編，Academic Press，San Diego，CA，2001)中所 述，前藥可在概念上分成兩種非專屬類別（生物前驅物前 藥及載體前藥）。一般而言，生物前驅物前藥為無活性或相 266 201136929 較於相應活性藥物化合物具有低活性之化合物，其含有 或多個保護基團且藉由代謝或溶劑分解轉化為活性形式。 活性藥物形式與任何釋放之代謝產物均應具有 1 主丨 1文又之低 t性。活性藥物化合物之形成典型地涉及以下類型之一的 代謝過程或反應： 氧化反應：氧化反應例如（但不限於）如下反應，諸 如醇、m基及酸官能基之氧化，腊族碳經基化，脂環族碳 原子羥基化，芳族碳原子氧化，碳_碳雙鍵氧化，含氮官能 基氧化，矽、磷、砷及硫之氧化，氧化义去烷基化，氧2 〇-及s-去烷基化，氧化去胺化以及其他氧化反應。 逛原反應··還原反應例如（但不限於）如下反應，諸 如羰基官能基還原 '醇宫能基及碳-碳雙鍵之還原、含氮官 能基還原及其他還原反應。 無氧化態變化之反應：無氧化態變化之反應例如（但 不限於）如下反應’諸如酯及醚之水解、碳-氮單鍵水解裂 解、非芳麵環水解裂解、複鍵之水合及去水、由去水^ 應產生之新原子鍵聯、水解去心匕、鹵化氫分子之移除及 其他該等反應。 載⑴藥為3有輸送部分（例如改良吸收及/或局部肩 作用:立點之部分）之藥物化合物。對於該載體前藥， 適宜地’藥物部分與輸送部分之間的鍵為共價鍵，前藥益 活性或相較於藥物彳h人 、 '、 匕5物活性較小，前藥及任何釋放 送部分為可接受之益圭 ♦ 又之無背。對於輸送部分意欲促進吸收之诗 藥’釋放輪送部分靡血】 應，、t地為快速的。在其他情況下，$ 267 201136929 利用提供緩釋之部公，/丨 例如特定聚合物或其他部分，諸如 環糊精。（參見你丨士 ^ 見例士 Cheng等人，美國專利公開案第 20040077595 號，申嗜宏笛 1Λ/, 甲明案第10/656,838號，其以引用的方式 併入本文中。）遠等載體前藥通常宜用於經口投予之藥物。 在一清况下，輪送部分提供藥物之靶向傳遞，例如藥物 可、。口於抗體或抗體片段。載體前藥可例如用於改良—或 多，以下特性·提南親脂性，延長藥理學作用之持續時間， Γ53位點特異性，陪柄Ώ 降低母性及不良反應，及/或改良藥物 配物（例如穩定性、太,.女 & /奋性、抑制不適宜感官或物理化學 特：）舉例而5 ’可藉由用親脂性鲮酸酯化羥基或用醇(例 月曰矣醇）酉曰化缓酸基圏來提高親脂性。前述Wermuth。 戈謝物（例如活性代謝物）與上述前藥（例如生物前 驅物前藥）重疊。因此， 此該專代謝物為樂理學活性化合物， 或進一步代謝為藥理學 干活II化δ物之化合物，該等活性化 合物為由個體體内之代謝 心代谢過程產生之衍生物。其中，活性 代謝物為該等藥理學法,地 予活性何生化合物。對於前藥，前藥化 合物一般無活性或相較 平乂歹、代謝產物具有較低活性。對於活 性代谢物’母化合物可兔 刃了為活性化合物或可為無活性前藥。 舉例而言，在一 4匕仆人私ι Λ ,,. ―化。物中，一或多個烷氧基可代謝為羥 基而保留藥理學活性，另/七 龙 及/或瘦基可例如藉由葡萄糖醛酸反 應而酯化 在一此情，.兄τ .. —頃况下，可能存在一種以上代謝物，其 中中間代謝物進一步代謝以提供活性代謝物。舉例而言， 在些清況下，由代謝葡萄糖路酸反應產生之衍生化合物 可無活性或具有低活性，日订隹一 σ Γ生且可進一步代謝以提供活性代謝 268 201136929 • 物。 可使用此項技術中已知之常規技術鑑別化合物之代謝 物且使用測試（諸如本文所述之測試）來測定其活性。參 見例如 Bertolini 等人，1997, J. Med. C/iem.，40:2011-2016 ; Shan 等人，199 7,^ 86(7):75 6-75 7; Bagshawe，1995
Drwg Dev. 34:220-230 ;上述 Wermuth。 (b)互變異構體、立體異構體及區位異構體 應瞭解’一些化合物可展現互變異構現象。在該等情 況下，本文所提供之式僅明確描述一種可能性互變異構形 式。因此應瞭解，本文所提供之式意欲代表所述化合物之 任何互變異構形式且不應僅限於由該等式之圖式所述之特 定互變異構形式。 同樣 些本發明化合物可以立體異構體形式存在， 亦即共價鍵結之原子的原子連接相同，但原子之空間位向 不同。舉例而t ’化合物可為光學立體異構體，其含有— 或多個手性中心，因此可以兩種或兩種以上立體異構形式 (例如對映里播+l 飞 物映異構體）存在。因此，該等化合 外、“… 亦即基本上無其他立體異構體）、 或構體及，或非㈣^ 如雙鍵之相鄰碳上貫戈：，立體異構體包括幾何異構體，諸 向。所有該等單 Μ之碳原子上取代基順或反定 屬於本發明：；：立體異構體、外消旋體及其混合物意欲 269 201136929 在一些具體實例中，本發明之手性化合物為如下形 式其έ有至少80 %單一異構體（6〇%對映異構過量（「ee ) 或非對映異構過量（「d.e_」）），或至少85% ( 7〇% Μ二 d.e.)、90%( 80% e_e.或 d.e·)、95%( 90% e_e.st d e )、97 5% (95% e_e·或 d.e.)或 99% (98% e.e.或 d.e·)單—異構體。 如熟習此項技術者一般所瞭解，具有一手性中心之光學純 化合物為基本上由兩種可能對映異構體之一組成（亦=為 對映異構純）t化合物，且具有一個以上手性中心之光學 純化合物為非對映異構純與對映異構純之化合物。在一2 具體實例I化合物以光學純形式存在，該光學純形· 由此項技術中已知之以（例如藉由再結晶技術、手性： 成技術（包括自光學純起始物質合成）及使用手性管 析分離）製備及/或分離。 )醫藥學上可接受之鹽 除 物之醫 可接受 涵蓋之 參、肆 為無毒 作用的 特性之 溶性以 足夠酸 非相反地規定’否則本文中說明化合物包括該化」 藥學上可接受之鹽。因此，式I化合物可為醫藥學」 之鹽的形式’或可調配成醫藥學上可接受之鹽。戶 醫藥學上可接受之鹽形式包括（但不限制）：、雙 等。醫樂學上可接受之鹽在其所投予之量及濃度- 的。該鹽之製備可蘊士士 1 表備了猎由在不妨礙化合物發揮其生王:
It况下改I其之物理特徵而便於藥理學使用。物王 有用文化包括降低熔點以便於經黏膜投藥及提高； 便於投予較高 又之柰物。本發明之化合物可呈 性官能基、足夠鹼性官 八 s犯基或兩種官能基，且因d 270 201136929 . 可與多種無機或有機鹼及無機及有機酸中之任_者反廣形 成醫藥學上可接受之鹽。 醫藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽，諸如含有以下之 鹽：氯化物、溴化物、碘化物、鹽酸鹽、乙酸鹽、苯基乙 酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、笨甲酸鹽、 2-苯氧基苯甲酸鹽、2-乙醯氧基苯曱酸鹽、二硝基苯曱酸 鹽、羥基苯曱酸鹽、曱氧基苯曱酸鹽、曱基苯甲酸鹽、碳 酸氫鹽、丁炔-14-二曱酸鹽、己炔-1，6-二甲酸鹽、己酸鹽、 辛酸鹽、氯苯曱酸鹽、肉桂酸鹽、擰檬酸鹽、癸酸鹽、甲 酸鹽、反丁烯二酸鹽、羥基乙酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖二 酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、葡萄糖-6-磷酸鹽、麩胺酸鹽、庚酸 鹽、己酸鹽、羥乙基磺酸鹽、異丁酸鹽、羥基丁酸鹽、苯 基丁酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、羥基順丁 烯二酸鹽、甲基順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、菸 鹼酸鹽、硝酸鹽、異菸鹼酸鹽、辛酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、 雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、單氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、正磷酸 鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、2-磷酸甘油酸鹽、3_碟酸甘油酸 鹽、鄰苯二甲酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、丙快&鹽、丙 酮酸鹽、奎尼酸鹽、水揚酸鹽、4_胺基水楊酸鹽、癸二酸鹽、 硬脂酸鹽、辛二酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫 酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、胺基磺酸鹽、嶒酸鹽、 苯續酸鹽（benzenesulfonate/besylate )、乙炫 κ 酉义 (亦即 乙磺酸鹽）、乙烷-I，2-二磺酸鹽、2_羥基乙烷磺酸鹽（亦即 羥乙基磺酸鹽）、曱烷磺酸鹽（亦即甲磺酸鹽）、萘""1 -磺酸 271 201136929 鹽、萘-2-磺酸鹽（亦即萘磺酸鹽）、丙烷磺酸鹽、對甲苯磺 酸鹽（亦即甲笨確酸鹽）、二甲苯磺酸鹽、環己基胺基續酸 鹽、酒石酸鹽及三氟乙酸鹽。此等醫藥學上可接受之酸加 成鹽可使用適當相應酸製備。 當酸性官能基（諸如羧酸或酚）存在時，醫藥學上可 接受之鹽亦包括鹼加成鹽，諸如含有以下之鹽：苄星 (benzathine )、氣普魯卡因（chloroprocaine )、膽驗、乙醇 胺、二乙醇胺、三乙醇胺、第三丁胺、二環己胺、乙二胺、 N，N’-二苯甲基伸乙基二胺 啶、嗎啉、哌畊、普魯卡因、鋁、鈣、銅、鐵、鋰、鎂、 錳、鉀、鈉、鋅、銨及單烷基胺、二烷基胺或三烷基胺（令 如二乙胺），或衍生自胺基酸（諸如L_組胺酸、L_甘胺酸 L-離胺酸及L-精胺酸）之鹽。舉例而言，參見 Pharmaceutical Sciences, ^ 19 Mack Publishing Co
Easton，PA，第2卷，1457頁，1995。此等醫藥學上可接受戈 鹼加成鹽可使用適當相應鹼製備。 醫藥學上可接受之鹽可藉由標準技術製備。舉例而 言’可將自由驗形式之化合物溶解於適合溶劑（諸如含有 =备酸之水溶液或醇水溶液）巾，隨後藉由蒸發溶液分離。 在另一實例令’可藉由使自 鹼與酸在有機溶劑中反應來 。/右寺 合物為酸’則所要醫藥學上可接受之鹽 可藉由任何適合方、本愈j γ共 ^ 自由酸。 I備，例如用適當無機或有機鹼處理 (d)其他化合物形式 272 201136929 應瞭解， 調配成共 如部分結 於本發明 亦即相關 成酸形成 中性化合 得到化合 曰a b曰 在為固體之試劑的情況下’熟習此項技術者 化合物及鹽可以不同晶體或多晶形式存在，或可 體’或可為非晶形式’或可為其任何組合（例 、部为非晶形或多晶型物之混合物），其均欲屬 之範疇及規定式内。儘管鹽藉由酸/鹼加成形成， 化合物之自由鹼或自由酸分別與相應加成鹼或加 酸/驗反應，得到離子電荷相互作用，但共晶體為 物之間形成之新穎化學物質，在同一晶體結構中 物及另·一分子物質。 在一些情況下，本發明化合物與以下複合：酸或鹼， 包括鹼加成鹽，諸如銨、二乙胺、乙醇胺、乙二胺、二乙 醇胺、第三丁胺、哌啡、葡曱胺；酸加成鹽，諸如乙酸鹽、 乙醯水楊酸鹽、苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸 鹽、反丁烯二酸鹽、戊二酸鹽、鹽酸鹽、順丁烯二酸鹽、 甲％酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、麟酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、 /酉石酸鹽、硫氰酸鹽及曱苯磺酸鹽；及胺基酸，諸如丙胺 酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麵醢胺酸、 麵胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、 甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、 赂胺酸或綠胺酸。在本發明化合物與酸或鹼組合時，較佳 形成非晶形複合物’而非結晶物質，諸如典型鹽或共晶體。 在一些情況下，非晶形式之複合物有利於進一步處理諸 如喷霧乾燥’機械化學方法’諸如礙壓，或微波照射母化 合物與酸或鹼之混合物。該等方法亦可包括添加離子及/或 273 201136929 非離子聚合物系統，包括（但不限於）乙酸丁二酸羥基丙 基曱基纖維素（HPMCAS )及曱基丙烯酸共聚物（例如 Eudragit® L100-55 )，其進一步穩定複合物之非晶性質。該 等非晶形複合物提供數種優點。舉例而言，相較於自由鹼 降低炼融溫度有利於進一步處理（諸如熱溶性擠壓）以進 一步改良化合物之生物醫藥特性。此外，非晶形複合物易 於粉碎，此提供改良之壓縮以將固體裝載於膠囊或錠劑形 式中。 另外’該等式意欲涵蓋鑑別結構之水合或溶劑化形式 以及未水合或未溶劑化形式。舉例而言，指定化合物包括 水合及非水合形式。溶劑合物之其他實例包括與適合溶劑 組合之結構，該溶劑諸如異丙醇、乙醇、甲醇、二甲亞颯、 乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺。 調配物及投藥 該等方法及化合物典型地用於人類個體之療法。然 而，其亦可用於治療其他動物個體之類似或相同適應症。 式I或本文所述之任何子式之化合物或任何具體實例及實 施例中所揭示之任何化合物及其醫藥學上可接受之趨或溶 劑合物可藉由不同途徑投予，包括注身“亦即非經：，包 括靜脈内、腹膜内、皮下及肌肉内）、經口、經皮、經黏膜、 經直腸或吸入。該等給藥形式應使化合物可到達目標細 胞。其他因素為此項技術所熟知，且句 4丨^ 匕括如下考慮因素， 诸如：毋性及延緩化合物或組成物發揮其作用之劑型。技 274 201136929 術及調配物一般可見於Remington: 77ie Sc/ewce /Vac’zce o/p/jar卿c少，第 21 版，Lippincott，Williams and Wilkins，Philadelphia，PA，2005 (以引用的方式併入本文 中）。 在一些具體實例_，組成物包含醫藥學上可接受之載 體或賦形劑，諸如填充劑、黏合劑、崩解劑、滑動劑、潤 /月劑、錯合劑、增溶劑及界面活性劑，其可經選擇以有利 於藉由特定途徑投予化合物。載劑之實例包括碳酸鈣、磷 酉文鈣各種糖（諸如乳糖、葡萄糖或蔗糖）、各種澱粉、纖 維素衍生物、明膠、脂質、脂質體、奈米粒子及及其類似 物。載劑亦包括生理學上相容之液體作為溶劑或用於懸浮 液，包括例如注射用水（WFI)之無菌溶液、生理食鹽水溶 液右紅糖溶液、漢克氏溶液（Hank’s solution )、林格氏 溶液（Ringer，s solution)、植物油、礦物油、動物油、聚乙 二醇、液體石蠟及其類似物。賦形劑亦可包括例如膠體二 氧化石夕石夕膠、滑石、石夕酸鎂、石夕酸弼、紹石夕酸納、三石夕 酸鎂、粉末狀纖維素、大塊結晶纖維素、羧甲基纖維素、 又聯羧甲基纖維素鈉、苯曱酸鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、硬脂 酸、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂醯 基反丁烯二酸鈉、syl〇id、stear〇wetC、氧化鎂、澱粉、羥 基乙酸搬粉納、單硬脂酸甘油醋、二蘿酸甘油醋、掠搁基 硬脂酸甘油醋、氫化植物油、氩化棉子油、f麻籽油礦物 油、聚乙二醇（例如PEG 4000-8000)、聚氧乙二醇、泊洛 紗姆（poloxamer )、聚乙烯吡咯啶酮、交聯聚乙稀吡咯啶酮、 275 201136929 交聯！甲基纖維素鋼、編、路蛋白、甲基丙稀酸二乙 烯基苯,、聚物、多庫酯鈉、環糊精（例如羥基丙基I環 t月精）聚山梨醇酯（例如聚山梨醇酯)'西曲溴銨 (“We)、TPGS ( “-生育較乙二醇i _ 丁三酸酷）、 月桂基爪H月桂基硫酸納、％乙二醇喊、聚乙二醇之 二脂肪酸聚氧伸烧基脫水山梨糖醇脂肪酸自旨（例如聚 ，乙烯脫水山梨醇酿Tween，、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪 1醋、脫水山梨糖醇脂肪酸酯（例如來自脂肪酸（諸如油 酉义、硬脂酸或棕櫚酸）之脫水山梨糖醇脂肪酸醋）、甘露糖 醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖、乳糖、單水合乳糖或喷 霧乾燥乳糖、嚴糖、果糖、稱酸舞、磷酸二飼、填酸三詞、 硫酸鈣、葡萄糖結合劑、聚葡萄糖、糊精、右旋糖、乙酸 纖維素、麥芽糊精、聚二甲矽氧烷、聚右旋糖、聚葡萄胺 糖、明膠、HPMC (羥基丙基甲基纖維素）、HPC (羥基丙 基纖維素）、羥基乙基纖維素、羥丙甲纖維素及其類似物。 在一些具體實例中，可使用經口投藥。用於經口使用 之醫藥製劑可調配成習知口服劑型，諸如膠囊、錠劑及液 體製劑（諸如糖漿、酏劑及濃滴劑）。式I化合物可與固體 賦形劑組合’必要時在添加適合助劑之後視情況研磨所得 昆合物及處理顆粒之混合物，獲得例如錠劑、包衣錠劑、 硬膠囊、軟膠囊、溶液（例如水性、醇性或油性溶液）及 其類似物。適合賦形劑尤其為填充劑，諸如糖，包括乳糖、 葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素製劑，例如 玉米殿粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃箸 276 201136929 膠、甲基纖維素、經基丙基甲基纖維素、幾甲基纖維素納 (CMC)及/或聚乙烯基吡D各咬酮（pvp:聚乙烯吼咯啶酮）. 油性賦形齊卜包括植物及動物油，諸如蔡花籽油、撖欖油 或鍾肝油。經口給藥調配物亦可含有崩解劑，諸如交聯聚 乙烯基吡咯啶酮、瓊脂或褐藻酸或其鹽（諸如褐薄酸鈉 潤滑劑，諸如滑石或硬脂酸鎂；增塑劑，諸如甘油或山梨 糖醇；甜味劑，諸如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜；天然 或人工調味劑，諸如胡㈣荷、冬青油或_調味劑；Z 染料或色素，其可用於鑑別或特性化不同劑量或組合。亦 提供具有適合包衣之糖衣藥丸核心。出於此目@，可使用 濃糖溶液，其可視情況含有例如阿拉伯膠、滑石、聚乙烯 [比物、卡波莫朦（Carb〇p〇1㈣)、聚乙二醇及/或二 氧化鈦、漆液及適合有機溶劑或溶劑混合物。 „醫藥調配物可以每單位劑量含有預定量之活性成分的 早位劑型存在。該單位可視所治療病狀、投藥途徑及患者 之年齡、體重及狀況而定’含有例如05m…g、較佳i 邮至700 mg、更佳5叫至1〇〇mg本發明化合物（任何形 式之自由驗、溶劑合物（包括水合物）或鹽形式）。較佳單 位劑量調配物為含有曰劑量、週劑量、月劑量、次劑量或 其適當部分之活性成分的調配物。此外，肖等醫藥調配物 可藉由藥學技術中熟知之任何方法製備。 可經口使用之醫藥製劑包括由明膠製成之配合插入膠 囊（「膠囊錢（gelcap)」）以及由明膠及增塑劑（諸如甘油 或山梨糖醇）製成之軟密封膠囊。配合插入膠囊可含有活 277 201136929 性成分與填充劑（諸如乳糖）、黏合劑（諸如澱粉）及/或潤 滑劑（諸如滑石或硬脂酸鎂）及視情況選用之穩定劑的混 合物。在軟膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮於適合液體 (諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇）中。 在一些具體實例中，可使用注射（非經腸投藥），例如 肌肉内、靜脈内、腹膜内及/或皮下。用於注射之式j化合 物可於無菌液體溶液中、較佳於生理學相容緩衝液或溶液 (諸如生理食鹽水溶液、漢克氏溶液或林格氏溶液）中調 配。为散液亦可於非水性溶液（諸如甘油、丙二醇、乙醇、 液體聚乙一醇、二乙酸甘油自旨及植物油）中製備。溶液亦 可含有防腐劑’諸如對羥基苯曱酸曱酯、對羥基苯甲酸丙 醋、氣丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及其類似物。另外， 化合物可以固體形式（包括例如凍乾形式）調配，且在使 用之前再溶解或懸浮。 在一些具體實例中，可使用經黏膜、局部或經皮投藥。 在該等式I化合物之調配物中，使用適合於欲滲透之障壁的 浸透劑。該等浸透劑為此項技術中一般已知，且包括例如 膽汁鹽及梭鏈孢酸衍生物（對於經黏膜投藥）。另外，可使 用清潔劑以有利於滲透。舉例而言，經黏膜投藥可經由經 鼻喷霧劑或栓劑（經直腸或經陰道）進行。用於局部投藥 之式I化合物之組成物可藉由選擇此項技術中已知之適當 載劑調配成油、.乳膏、洗劑、軟膏及其類似物。適合載劑 包括植物油或礦物油、白石躐脂（白軟石躐）、分支鏈脂肪 或油、動物脂肪及高分子量醇（大於c12)。在一些具體實 278 201136929 例中，選擇载劑以使活性成分可溶。必要時，亦可包括乳 化劑、穩定劑、保濕劑及抗氧化劑以及賦予顏色或香味之 试劑。局部施用之乳膏較佳由礦物油、自乳化蜂蠟及水之 此s物調配，在該混合物中混合溶解於少量溶劑（例如油） 中之活性成分。另外，藉由經皮方式投藥可包含經皮貼片 或敷料，諸如浸有活性成分及視情況選用之—或多種此項 技術中已知之載劑或稀釋劑的繃帶。為以經皮傳遞系統之 形式投藥，在給藥方案期間劑量投予應連續而非間歇的。 在些具體實例中’化合物以吸入劑形式投予式I化合 物可調配成乾粉或適合之溶液、懸浮液或氣霧劑。散劑及 溶液可用此項技術中已知之適合添加劑調配。舉例而言， 散劑可包括適合散劑基質（諸如乳糖或澱粉），且溶液可包 含丙一醇無菌水、乙醇、氟化納及其他添加劑（諸如酸、 驗及緩衝鹽）。該等溶液或懸浮液可藉由經由噴灑器、系、 霧化器或嘴霧器及其類似物吸入來投予。式I化合物亦可與 其他吸入療法組合使用，例如皮質類固醇’諸如丙酸氟替 卡松（fluticasone proprionate )、二丙酸倍氯米松 (beclomethasone dipropionate)、曲安奈德（triamcin〇1〇ne acetonide )、布地奈德（budesonide )及糠酸莫美他松 (mometasone furoate ); 0 促效劑，諸如舒喘寧（aibuterol )、 沙美特羅（salmeterol )及福莫特羅（forin〇terol );抗膽鹼 劑’諸如異丙托溴銨（ipratroprium bromide )或噻托銨 (tiotropium);血管擴張劑’諸如崔泊提納（trepr〇stinal) 及伊洛前列素（iloprost);酶，諸如DNA酶；治療性蛋白 279 201136929 質；免疫球蛋白抗體；寡核苷酸，諸如單股或雙股DNA或 RNA、siRNA，抗生素’諸如妥布黴素（t〇braniyCin );蕈毒 驗受體括抗劑；白三烯拮抗劑；細胞激素拮抗劑；蛋白酶 抑制劑；色甘酸鈉（crom〇lyn sodium );内德两鈉（ned〇c… sodium)，及色甘酸鈉（sodium cromoglycate)。 欲投予之各種化合物之量可藉由標準程序考慮如下因 素確定，諸如：化合物活性（試管内，例如化合物對目標 之ICy值，或動物功效模型中之活體内活性）；動物模型中 之藥物動力學結果（例如生物半衰期或生物可用性個俨 之年齡、體型及體重；及與個體有關之病症。&等及其： 因素之重要性為一般技術者所熟知。一般而言劑量範 為每公斤所治療個體約0_01至5〇mg，亦為約〇丨至Μ已。 可使用多次劑量。 1化兮物亦可與治療相 、Μ〜八〜/小π姐名 用。該組合使用包括在不同時間投予化合物及1 他治療劑’或共投予化合物與一或多種其他療法。在。 具體實例+，組合使用之一或多種本發明化 療糊量可變化’例如相較於藉由-般技術者熟：: 法單獨使用之化合物或療法給與量減少。 *應瞭解’組合使用包括與其他療法、藥物、 專一起使用，其中JL他、麻本弋必广 干系 m或程序可在< I化合物之不「 間（例如在短時間内’諸如數小時（例如卜 小時）内，或在較長時間（例如天、2 4天< 1 -4週）内）投予，哎盥 Ί 3 L、式I化合物同時投予。組合使# 280 201136929 包括與投予一次或偶爾投 主&、 療法或醫學程庠r諾如认 手術）-起使用’且式！化合物 广序"如外科 後短時間或較切間⑽？ 1 程序之前或之 提供傳遞式！化合物及—或多種^些具體實例中，本發明 同投樂途徑或藉由相同投藥 ？1其猎由不 之細入估田h α 1寻遞。用於任何投藥途徑 之、，且口使用包括傳遞式I化合 — m ^ 物及一或多種其他藥物治療 劑，其在任何調配物中藉由相 ’、 ^ ^ ^ 相又樂途徑一起傳遞，該等 種化合物以—定方式化學鍵聯以在投予時维 :一療活性的調配物。在一態樣中，其他藥物療法可盘 U化合物共投予。藉由共投藥組合使用包括投予共調配物 或具有化學接合化合物之調配物，或在彼此之短時間内（例 如在1小時、2小時、3小時、達24小時内）藉由相同或 不同途徑投予兩種或兩種以上在各別調配物中之化合物。 共投予.各別調配物包括藉由經一個裝置（例如同一吸入裝 置、同一注射器等）傳遞而共投予或由各別裝置在彼此之 短時間内投予。藉由相同途徑傳遞之式I化合物與一或多種 其他藥物療法之共調配物包括一起製備該等物質以使其可 藉由一個裝置投予，包括組合在一種調配物中之各別化合 物’或經修飾使得可化學接合但仍維持生物活性之化合 物。該等化學接合化合物可具有在活體内實質上維持之鍵 或該鍵可在活體内分解而使兩種活性組分分開。 實施例 與本發明相關之實施例如下所述。在大多數情況下， 281 201136929 可使用替代性技術。該等實施例意欲為說明性的且不限制 或限定本發明之範.。舉例而言，若根據特定化合物之流 程的方案製備其他化合物’則應瞭解，可改變條件，例如 溶劑、反應時間、試劑、溫度、處理條件或其他反應參數 中之任一者可使用熟習此項技術者易於獲得之替代性容 劑、試劑、反應時間、溫度、處理條件及其類似條件來: 變。在一些實施例中，針對化合物表明之質譜結果由於分 子中原子之同位素分佈而可能具有—個以上的值，諸如具 有溴或氯取代基之化合物》 、 除非另外特別指明，否則以下實施例令所用之式列舉 及R基團列舉與本申請案其他部分之該列舉無關。此等二 施例中所用之試劑及溶劑可易於用此項技術中已知之適當 替代物替代’且產物分離易於藉由此項技術中已知之方法 (包括（但不限於）萃取、結晶及層析法）達成。 在以下實施例中，1H_t各并[2,3钟比。定之環編號如下：
在以下實施例中，7H-。比 咯并[2,3-d]嘧啶之環編號如下：
282 201136929 實施例1 :合成5 -氣-3-蛾-1-三異丙基發烧基-1Η-°比略并 [2,3-b】"比咬4。 5-氣-3-碘-1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯并[2,3-b]。比。定4 在兩個步驟中自5-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶1如流程1中所 示製備。 流程1 "0^步驟'
步驟1-製備5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（2): 在氮氣氣圍下’向5 -氣-1Η-π比B各弁[2，3 - b ] °比〇定（1，1 5 〇 〇 g，98.3 1 mmol)於300 mL二氣甲烷中之溶液中經2〇分鐘 緩’1¾添加〇比。定（7.95 1 mL，98·3 1 mmol )及寻氣化蛾（u〇 mL，l.〇]y[二氯甲烧溶液，11〇 mm〇i )。在室溫下授拌反應 物2小時’隨後用1〇〇 mL 1 Μ五水合硫代硫酸鈉水溶液中 止反應。分離各層，藉由過濾自水層收集固體且與有機層 合併。用乙酸乙酯萃取水層，合併有機層且用鹽水洗務， 隨後在真空下濃縮。用20%乙酸乙酯之己烷溶液洗務所得 固體’得到所要化合物。 ’、 步驟2 -製μ e知 ''氯-3 -礙-1-二異丙基梦烧基- 洛并[2 $ bi σ比啶（4 ) ·· ' 向 5-氯-3-蛾-1Η_吡咯并[2,3_b]吡啶（2，a 5〇 g，59 25 283 201136929 萃取°將有機層經硫酸鈉脫水， mmol )於250.0 mL N，N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加氮化 鈉（3.丨〇 g，77.5 mmol)。在室溫下攪拌反應物9〇分鐘，隨 後緩慢添加三異丙基石夕烧基氣（3，13.00 mL，61.36 mm〇i >。 在室溫下攪拌反應物隔夜，隨後傾倒於水中且用乙酸乙酿 過濾且在真空下濃縮濾液。 藉由石夕膠管柱層析用20-100%乙酸乙酯之己烷溶液洗提來 純化所得物質。合併適當洗提份且在真空下濃縮，得到所 要化合物（4，1〇·〇 g)。 實施例2 :合成3-破甲基-1Η-»比咯并[2,3-b]»比咬7。 3-峨-5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7在兩個步驟中自 5 /臭-1-二異丙基石夕烧基_ιΗ_α比嘻并[2,3_b]a比σ定5如流程2 中所示製備。 流程2
步驟丨~製備5-曱基-1-三異丙基矽烷基_1Η-吡咯并[2,3_ύ]〇Λ °定（6 ):
在氮氣氛圍下，於圓底燒瓶中，將[1,1，·雙（二苯基膦基） 一茂鐵]二氣鈀（Π)與二氣甲烷之i :1複合物（〇 〇4 g，〇 〇5 mmol)與1〇mL曱苯組合’且逐滴添加5溴-丨三異丙基石夕 炫基-1H-。比 n各并[2,3-b]°比 σ定（5，0.3 g，0.8 mmol)於 1 mL 284 201136929 ’苯令之溶液。在60t下攪拌反應物1小時，隨後在9〇<t 下攪拌30分鐘。冷卻反應物至室溫，添加〇1 N檸檬酸之 冰/水溶液（PH4)，且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌 有機層，用木炭脫色，經由矽藻土過濾且將濾液經硫酸鈉 脫水。藉由過濾移除硫酸鈉且在真空下濃縮濾液，得到所 要化合物（6，2 1 8 mg )。 步驟2-製備3_碘_5_曱基_1H-吡咯并[23b]吡啶（7): 向5_甲基-1-二異丙基矽烷基吡咯并[2,3_b]吡啶 (6 ’ 1 g ’ 2·〇 mm〇1)於1〇 mL四氫呋喃中之溶液中添加碘 (0.43 g ’ 1.7 mm〇i)於5 mL四氫呋喃中之溶液。在室溫下 攪拌反應物隔夜，隨後用20 mL 1 M硫代硫酸鈉水溶液中 止反應且用乙酸乙料取。合併有機層且用水及鹽水洗 I ’經硫酸鈉脫水’過濾且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠 s柱層析用乙酸乙酯及己烷洗提來純化所得物質。合併適 當洗提份且在真空下濃縮，得到呈白色固體狀之所要化合 物（7，20 mg)。MS (ESI) [Μ + Η+]+=258.70。 實施例3 .合成3_雄_5_曱基小三異丙基碎烧基-ιη吼洛并 [2,3-b]吡啶 8。 3·蛾_5-甲基·1_三異丙基矽烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吸《啶 8在4固步驟中自5·甲基-1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶6如流程3中所示製備。 285 201136929 流程3
步驟1-製備3_埃~5_曱基-1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯并 [2,3-b]。比啶（8 ): 將5 -曱基-卜三異丙基矽烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (6，1 · 1 g ’ 3.8 mmol)及1〇 mL二氣甲烷在圓底燒瓶中組 合且攪拌1〇分鐘。添加N_碘丁二醯亞胺（1.0 g，4.6 mmol) 於5 mL二氯甲烷中之衆液，且在室溫下攪拌隔夜。用硫代 硫酸鈉（20 mL ’ 1 Μ水溶液）中止反應，且用乙酸乙酯萃 取水層。用水及鹽水洗務經合併之有機層’用硫酸鈉脫水， 過濾且在真空下濃縮濾液。藉由石夕膠管柱層析用乙酸乙酯 及己烷洗提來純化所得物質。合併適當洗提份且在真空下 濃縮，得到呈淡黃色油狀之所要化合物（8，1.2 g，75% ：)。 MS (ESI) [M + H + ]+=415.08。 實施例4.合成4 -乙氧基-5-磁-7-三異丙基發烧基比哈 并[2,3-d】嘧啶13。 4 -乙氧基-5-埃-7-三異丙基石夕烧基- 7H-。比》各并[2 3-d]。密 °定13在二個步驟中自4-氯-7只-°比略并[2,3-d]喷。定9如流程 4中所示製備。 286 201136929 流程4
步驟1-製備4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（11): 將 4-氣-7H-n比咯并[2,3-d]嘧啶（9，300 mg，1.95 mmol ) 與3.00 mL乙醇（1〇，51.4 mmol)組合，隨後添加氫氧化 卸（0.226 g ’ 4.03 mmol h在120°C下於微波中加熱反應物 3小時’隨後用乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液萃取。用鹽水 洗蘇有機層’用硫酸鎂脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。 將所得物質自曱醇再結晶，得到所要化合物（η，2丨3 mg )。 MS (ESI) [Μ + Η + ] + =ΐ64·9。 步驟2-製備4-乙氧基碘-7Η_吡咯并嘧啶（12 ): 向4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（11，1.60 g，9.8 mmol )於50.0 mL二氯曱烷中之溶液中添加N，N二甲基曱 醯胺（2.0 mL，26 mm〇1)及 Ν·碘丁二醯亞胺（2 4〇 g，1〇 7 mmol )’且在室溫下攪拌反應物2小時。將反應物傾倒於水 中且用乙酸乙S旨萃取。將有機層用硫酸鈉脫水，過爐且在 真空下濃縮濾液，得到所要化合物（12，2 呂）。 5-破-7-三異丙基矽烷基_7H吡咯并 步驟3-製備扣乙氧基 [2,3-d]嘧啶（13 ) ·· 在氮氣氛圍下，向 4-乙氧基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 287 201136929 定（12 ’ 2.70 g ’ 9.34 mmol )於60.0 mL四氫吱喃中之溶液 中添加氫化鈉（411 .〇 mg，1〇 27 mm〇i)。在室溫下攪拌反 應物20分鐘，隨後添加三異丙基矽烷基氯（3, 2177mL， 10.27 mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時，隨後傾倒於水 中且用乙酸乙S旨萃取。將有機層經硫酸納脫水，過遽且在 真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用5-100%乙酸乙酯之 烷冷液洗提來純化所得物質。合併適當洗提份且在真空 下濃縮，得到所要化合物（ΐ3, "Ο。。 5-礎-4·甲氡某二w '二異丙基矽烷基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶14
TIPS 是類似於流程4之太垒 . 乃茶’在步驟1中用曱醇替換乙醇來製 備。 16 5-蛾-4-甲基_7_ 三異丙基矽烷基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
TIPS 疋類似於流程4之方案製備 la: 其中步驟1替換為以下步驟
288 15 201136929 步驟1(1-製備4-甲基-711-吡咯并[2,3_幻嘧啶（15)·· 在氮氣氛圍下，向4-氯-7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶（9，5 〇3 g，32.8 mmol)於100 mL甲苯中之溶液中添加[u，·雙（二 苯基膦基）二茂鐵]二氣鈀（Π)與二氯甲烷之1:1複合物 (0.627 g，0.328 mmol)。攪拌10分鐘之後’緩慢添加溴化 甲基鎮（62.9 mL，3.00 Μ 乙醚溶液，189 _〇1)。在 下加熱反應物隔夜，隨後冷卻至_7〇至_8〇它且藉由逐滴添加 氣化錢中止反應。隨後添加i N鹽酸且藉由添加飽和碳酸 氫鈉調節pH值為7-8。將其用乙酸乙酯萃取3次。用飽和 氣化銨及鹽水洗滌經合併之有機層，隨後用硫酸鎂脫水， 過濾且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用乙酸乙酯 及二氯甲@、隨後甲醇及二氯甲烧洗提來純化所得物質。 合併適當洗提份且在真空下濃縮，得到呈棕褐色固體狀之 所要化合物（1S)。MS⑽）[m+hT=134。其類似於流程 4之步驟2及3反應，得到所要化合物16。 4_環丙基_5_碘-7_三異丙基矽烷基-7H-吡咯并[2,3_d]嘧 啶19 *
19 \ TIPS 是類似於流程4之方案淘播 甘士 7未装侑，其中步驟1替換為以下步驟 lb ： 289 201136929
MgBr 17 步驟lb-製備4-環丙基·7Η_吡咯并[23d]嘧啶（18): 將 4-氣-7H- °比咯并[2,3-dJ 嘧啶（9，0.452 g，2.94
液，15.7 mmol)及[ι，ι’_雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯鈀（π) 與二氯甲烷之1:1複合物（〇_24〇 g，〇 294 mm〇1)與15 4 mL 甲笨組合。在60 C下加熱反應物隔夜，隨後用丨M鹽酸水 溶液使pH值達4來中止反應，且經由矽藻土床過濾；> 分離 濾液層且用乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機 層，經硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠 管柱層析用乙酸乙酯及己烧洗提來純化所得物質。合併適 當洗提份且在真空下濃縮，得到所要化合物（18, 〇 465 g)。 MS (ESI) [M+H + ]+=160.1。其類似於流程4之步驟2及3反 應，得到所要化合物19。 環丙基-(5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶_4-基）_胺22
是類似於流程4步驟1及2之方案製備 為以下步驟1 c : 290 201136929
步驟lc-製備環丙基-(7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶_4_基）_胺（21): 將 4-氯-7H-吼略并[2,3-d]喷啶（9，1.06 g，6.90 mmol) 溶解於環丙胺（ 20, 2.42 mL，34.5mm〇〗）中且加熱至回流 隔仗。冷卻反應混合物且傾倒於水中，隨後用乙酸乙酯萃 取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉脫水，過濾且在真空下 濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用乙酸乙酯及二氣甲烷洗提 來純化所得物質。合併適當洗提份且在真空下濃縮，得到 所要化合物（21，337 mg)。MS (ESI) [M+H+] + =174.9。其 類似於流程4之步驟2反應，得到所要化合物22。
實施例5.合成7_苯磺醢基_5碘_4_(2甲氧基_乙氧基）_7H 。比略并丨2,3-d】嘧啶27。 7_苯續醯基-5-碘-4-(2-曱 [2,3-d]嘧啶27在三個步驟中自 9如流程5中所示製備。 氧基-乙氧基）-7Η-吧咯并 4-氣-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶 流程5
291 201136929 步驟1-製備4-(2-甲氧基-乙氧基）_?H_a比洛并[23d] (24)： 向 4_ 氣-7H·。比0各并[2,3-d]嘴口定（9,5.00g，32.6mm〇1) 於12.5 mL2-甲氧基-乙醇（23，158 _〇1)中之溶液中添 加氫氧化卸㈠七…麵⑴❶在⑺代下加熱反應物隔夜， 隨後傾倒於水中且用乙酸乙s旨萃取。將有機層用硫酸鋼脫 水，過濾且在真空下濃縮濾液，得到所要化合物（24, 5 % g)。 步驟2-製備5專4分甲氧基_乙氧基）7Η_σ比嘻并[2,^。密 咬（25): 向4-(2-甲氧基-乙氧基）_7Η_。比咯并[2,3d]咳啶（24, U〇g，29.5咖0丨）於15〇.〇mL二氯甲烷中之溶液中添加 N，N-二甲基甲醯胺（6.〇mL，78_〇υ及ν·碘丁二醯亞胺 (7·22 g，32.1 mmol)’且在室溫下攪拌反應物2小時。將反 應物傾倒於水中j_用乙酸乙g旨萃取。將有機層用硫酸鋼脫 :’過濾且在真空下濃縮濾液。帛乙酸乙酯及己烷洗滌所 得物質’得到所要化合物（25，6.75 g )。 m製備7-苯石黃醯基_5_蛾_4_(2_甲氧基乙氧基）n各 并[2，3-d]喷咬（27 ): 在氮氣氛圍下向5_碘_4_(2_甲氧基_乙氧基）_7H_吡咯并 [2’3 d]°密0定（25 ’ 3.67 g，u.5 匪〇1)於 60.0 mL 四氫咬喃 中之'合液中添加氫化鈉（506.0 mg，ι2·65 mm〇i)。在室溫 292 201136929 • 下攪拌反應物20分鐘’隨後添加苯磺醯氯（26，1.614 mL， 12.65 mmol)。在室溫下攪拌反應物30分鐘，隨後傾倒於水 中且用乙酸乙醋萃取。將有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在 真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用1 5_丨〇〇〇/〇乙酸乙酯之 己烷溶液洗提來純化所得物質。合併適當洗提份且在真空 下濃縮’得到所要化合物（27，4.50 g )。MS (ESI) [Μ + Η+] +=460·0。 1-苯續醯基-5-氣-3-峨-1Η-吡嘻并[2,3-1>]°比°定28、1-苯 磺醯基-3-碘-5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶29及7-苯磺醯 基-4-氣-5-碘- 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶30
是根據流程5步驟3或步驟2及3之方案，在步驟3中分 別用5-氯-3-硪-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶2及3-蛾-5 -曱基-1H-α比咯并[2,3-b]吡啶7替換5-碘-4-(2-曱氧基-乙氧基）_711_吡 咯并[2,3-d]嘧啶25，或藉由在步驟2中直接用4-氯-7H-吡 咯并[2,3-d]嘧啶9反應來製備。 7 -苯石黃醯基-5-雄_4 -曱基- 各并[2,3-d]°密。定31及7- 苯磺醯基-4-環丙基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶32
293 201136929 是根據流程5步驟2及3之方案，在步驟2中分別用4-曱 基-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶15及4-環丙基-7H-。比咯并[2,3-d] 嘧啶18替換4-(2-曱氧基-乙氧基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶24 來製備。 4-環丙基-5-碘-7-(甲苯-4-磺醯基）-7Η-α比咯并[2,3-d]嘧 啶33
是類似於化合物32合成，其中在流程5之步驟3中使用4-甲基苯磺醯氯替代苯磺醯氣26。 實施例6:合成1-苯磺醯基-5-氣-3-(2-甲烷磺醯基-嘧啶-5-基甲基）-1Η-吡咯并[2,3-b】吡啶37。 1-苯磺醯基-5-氣-3-(2-甲烷磺醯基-嘧啶-5-基曱基）-1Η-吡咯并[2,3-b]。比啶37在三個步驟中自1-苯磺醯基-5-氣-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶28及2-曱基硫基-嘧啶-5-曱醛34 如流程6中所示製備。 294 201136929 流程6
步驟1-製備（1-苯績醯基-5-氯-1H- °比洛并[2,3-b]咐> 咬 基）-(2-甲基硫基-嘧啶-5-基）_甲醇（35 ): 在-40°C下，在氮氣下向丨_苯磺醯基_5_氣_3_碘_111、吡洛 并[2,3-b]»比啶（28 ’ 8_40 g，20.1 mmol )於 96.3 mL 四氫咬 畴中之溶液中緩慢添加氯化異丙基鎂（1〇1 ，2 〇 M四 氫呋喃溶液，20_3 mmol)。使反應物經60分鐘升溫至5它， 隨後冷卻至-40°C，繼而添加2_甲基硫基_嘧啶_5_曱醛（34， 2.50 g，16.2 mmol)於15_〇mL四氫呋喃中之溶液。使反應 物經2小時升溫至1〇。〇，隨後傾倒於氯化銨水溶液中且用 乙酸乙S曰卒取。將有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在真空下 濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用40-100%乙酸乙酯之己:溶 液洗提來純化所得物質。合併適當洗提份且在真空下移除 溶劑’付到呈灰自色固體狀之所要化合物（35，4.0 g )。Ms (ESI) [M + H + ]+=447.2。 步驟2-裝備1、笨磺醯基巧氯冬（2甲基硫基K5基甲 295 201136929 基比咯并db]。比啶: 向（丨_苯磺醯基>5_氣_1H_吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）-(2-甲基硫基-嘴。定_5_ 基）·甲醇（35 ,4.70 g，1〇·5 mmol)於 120.0 mL乙腈中之溶液中添加三乙基矽烷（22.0 mL，138 mmol) 及二敦乙酸（丨1.0 mL，M3 mmol)。在下攪拌反應物3 小時，隨後在真空下濃縮，與碳酸鉀水溶液混合且用乙酸 乙醋萃取。將有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃縮 /慮液。藉由石夕膠管柱層析用20-100%乙酸乙酯之己烷溶液洗 提來純化所得物質。合併適當洗提份且在真空下移除溶 劑’得到所要化合物（36，2 9〇 g )。 步驟3-製備1-苯磺醢基_5氣_3_(2_甲烷磺醯基-嘧啶_5-基甲 基）-1Η-α比咯并[23b]吡啶㈠7): 在〇C下向1-苯磺醯基_5_氣_3_(2_甲基硫基_嘧啶_5_基 甲基）-1心比口各并[2,3帅比啶（36, 4 4〇 g，ι〇2 _〇1)於 100_0 mL二氣甲烷中之溶液中添加間氯過氧苯曱酸（最大 77% ’ 4.90 g’ 21.9 mmol)。在〇。〇下授拌反應物4〇分鐘， 隨後傾倒於水中且用乙酸乙醋萃取。將有機層經硫酸鈉脫 水’過渡且在真空下濃㈣液。#由㈣管柱層析用2〇% 乙、酸乙醋之己烧溶液洗提來純化所得物質。合併適當洗提 份且在真空下移除溶劑，得到所要化合物（η , 3 %笆）。 MS (ESI) [M+H+] +=463_0。 。定-5-基曱基）_5_甲基 1-本靖酿基_3_(2_曱烧續酿基-嚷 -1H-吡咯并[2,3-b]吡啶38 296 201136929 π
是根據流程6之方案，在步驟1中用1-苯磺醯基-3-碘-5-曱 基-1Η-吡咯并[2,3-b]»比啶29替換1-苯磺醯基-5-氯-3-碘-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶28製備。 實施例7 :合成6-氟-5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基 甲基）-吡啶-2-基胺49。 6-氟-5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶 -2-基胺49在七個步驟中自2,6-二氟-吡啶39及4-曱氧基-苯曱基胺40如流程7中所示製備。 297 201136929 流程7
步驟1-製備（6-氟-吡啶-2-基）_(4_曱氧基·苯甲基卜胺（41 ): 向 2,6-二氟-0比。定（39，i〇〇g，869 mmol )於 5〇〇 mL N_ 甲基吡咯啶酮中之溶液中添加4-甲氧基-笨甲胺（4〇，136 mL’ 1.043 mol)及 N，N- 一 異丙基乙胺（304 mL，1.73 8 mol )。 在90°C下攪拌反應物隔夜，隨後傾倒於8 L水中。藉由過 渡收集所得沈澱物且用水洗滌，隨後溶解於乙酸乙醋中且 用水洗滌。將有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃縮 渡液。用庚烷濕磨所得物質且藉由過濾收集，得到所要化 合物（41，151 g，650 mmol ’ 74.8%產率）。 步驟2-製·備（5_溴_6_氟比啶_2_基）_(4_甲氧基笨甲基）胺 (42) ： 土 298 201136929 在氮氣氛圍下向（6-氟·吡啶-2-基）-(4-曱氧基-笨甲基）_ 胺（41，151 g，650 mmol)於4L·乙腈中之溶液中逐份添 加N-溴丁一醯亞胺（丨μ g，650 mmol )。反應2小時之後， 在真空下移除溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，隨後傾 倒於硫代硫酸鈉水溶液中。用溫水洗滌有機層，經硫酸鈉 脫水’過遽且在真空下濃縮濾液。將所得物質自庚曰， u、’ 〇曰曰 得到所要化合物（42，172 g，553 mmol，85°/。產率）。 步驟3-製備2-氟-6-(4-甲氧基-苯甲基胺基）_菸鹼酸曱醋 (43 ): 向2 L帕爾燒瓶（Parr flask)中（5_溴-6_氟_。比咬2-基 H4-甲氧基-苯 f 基）_胺（42，85 g，273 mm〇1)於 ι $ l 甲醇中之溶液中添加三乙胺（77 mL，546 mmol)及[ι，Γ· 雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氣鈀（II) ( 5.80 g，7.10 mmol)。 在l〇(TC下，在100 psi 一氧化碳下加熱反應物隔夜。冷卻 反應物，經由矽藻土過濾且在真空下濃縮濾液。將所得物 負备解於一虱甲燒中且通過石夕膝塞’同時用乙酸乙酯洗 提。在真空下移除溶劑，得到呈桃紅色固體狀之所要化合 物（43 ’ 70 g ’ 241 mm〇i，88%產率）。 步驟4-製備[2_氟_6_(4_曱氧基_苯曱基胺基）吡啶_3基卜甲 醇（44 ): 在冷卻下向2-氟-6-(4-曱氧基-苯曱基胺基）_菸鹼酸甲 酉日（43，70 g，241 mm〇i )於350 mL·四氫呋喃中之溶液中 299 201136929 逐滴添加氫化鋰鋁（362 mL，1 Μ四氫呋喃溶液，362 mmol )。在室溫下攪拌反應物2小時，隨後藉由依序逐滴添 加14 mL水、14 mL 15%氫氧化鈉水溶液及42 mL水中止反 應°隨後添加500 mL曱基第三丁基醚，且藉由過濾移除固 體。在真空下濃縮濾液，且將所得固體溶解於二氯甲烷中， 通過石夕勝塞且用50-1 〇〇%乙酸乙酯之庚烷溶液洗提。在真空 下移除溶劑，得到呈灰白色固體狀之所要化合物（44，63 g， 240 mmol，100%產率）。 步驟5-製備2-氟-6-(4-甲氧基-苯甲基胺基）_吡啶_3_甲路 (45)： 向[2-敗-6-(4-曱氧基-苯甲基胺基）-吼咬-%基]_曱醇 (44，63 g，240 mmol)於1.25 L乙酸乙酯中之溶液中添加 氧化錳（IV)( 210 g，2.416 mol)。在室溫下攪拌反應物隔夜， 隨後經由石夕藻土過濾且用乙酸乙酯沖洗石夕藻土。在真空下 濃縮經合併之濾液’用庚院濕磨所得固體且藉由過爐收 集’得到呈白色固體狀之所要化合物（45, 62 g，238 mmol， 99%產率）。 步驟6 -製備（6-氣-5-甲酿基-σ比咬-2-基）-(4- ψ氧基-苯甲基）_ 胺基甲酸第三丁酯（47): 將2 -氣- 6- (4-甲氣基_本甲基胺基）-η比。定_3 -甲醒( 45，62 g，23 8 mmol )、600 mL 第三丁醇、二碳酸二第三丁酯（46， 83 mL，3 57 mmol)及二甲基胺基吡啶（2_91 g，23.82 mmol) 300 201136929 - 在圓底燒瓶中組合。在3crc下攪拌反應物隔夜，隨後在真 空下濃縮。藉由矽膠管柱層析用0-20%乙酸乙酯之己烷溶液 洗提來純化所得物質。合併適當洗提份且在真空下移除溶 劑’付到所要化合物（4 7，5 4 g，1 5 0 mm ο 1，6 2 · 9 %產率）。 步驟7-製備{6-氟-5-[羥基~(5_甲基-1-三異丙基矽烷基-1H-°比咯并[2,3-b]吡啶-3-基）-甲基]-吡啶-2-基}-(4-甲氧基-苯甲 基）-胺基曱酸第三丁酯（48): 在_20°C下’在氮氣氛圍下向3-碘-5-甲基-1-三異丙基矽 烧基-lH-η比略并[2,3-b]吡啶（8，40 g，97.0 mmol )於 400 mL 四氫吱喘中之溶液中添加氣化異丙基鎂（548 mL，2 Μ四 氫°夫喃溶液’ 11 〇 mm〇l ) ’且使反應物經分鐘升溫至〇。〇。 冷卻反應物至-4CTC且添加（6-氟-5-曱醯基-吡啶-2-基）-(4-甲 氧基-苯曱基）-胺基曱酸第三丁酯（47，15 81 g，43 9 mmol ) 之四氫°夫°南溶液。使反應物經1小時升溫至〇〇c，隨後用鹽 水中止反應且用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉脫水， 過濾且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用0 40%乙酸 乙酯之己烷溶液洗提來純化所得物質。合併適當洗提份且 在真空下移除溶劑，得到所要化合物（48，2丨g，3 2,4 mmol， 73.8%產率）。 步驟8-製備6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[23_b]吡啶_3_基甲 基）-吡啶-2-基胺（49 ): 向{6-氟-5-[羥基-(5-曱基-1-三異丙基矽烷基丨士吡咯 301 201136929 并[2,3-b]。比啶-3-基）-曱基]比啶_2-基}-(4-甲氧基-苯甲基）_ 胺基曱酸第二丁酯（48，21g，32.4 mmol )於500 mL乙腈 中之溶液中添加三乙基矽烷（51.7 mL，324 mmol )及三氟 乙酸（24·93 mL，3 24 mmol )。在50°C下攪拌反應物數小時， 隨後在真空下濃縮’將殘餘物溶解於2 5 0 mL二氣曱烧中且 添加250 mL三氟乙酸。在回流下攪拌混合物數小時，隨後 在真空下濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙醋中且傾倒於碳酸 鉀水溶液中。分離有機層，在真空下濃縮且藉由矽膠管柱 層析用0-5%甲醇之二氯甲烷溶液洗提來純化。合併適當洗 提份且在真空下移除溶劑，得到所要化合物（49 ’ 5 2 g， 20.29 mmol，62.7%產率）。
基胺50
/〒用5-氣-3-碘-1-三異丙基 4替換3-碘-5-甲基-1-三異丙 咯并[2,3-b]。比啶8來製備。 是根據流程7之方案，在步驟7中用 矽烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶4替換 基矽院基-1H-吡咯共η丄 實施例8 :合成醛試劑β 合物之搭試劑。在此等 之路，或隨後經Boc保 根據以下方案製備用於製備化合物 反應中，步驟5之後分離未經保護之路 護之醒可用於製備化合物。 '曱醯基-吡啶-2·基）-胺基 (6_乙氧基-吡啶-3-基）-(6-氟_5 302 201136929 曱酸第三丁酯57在六個步驟中自2,6二氟-吡啶39如流程8 中所示製備。 流程8
步驟1-製備2,6-二氟-於鹼酸（S1 ): 在-78.。〇下，在氮氣氛圍下，在圓底燒瓶中，向2,6-二 氣比。定 C 39 ’ 7.10 g ’ 61.7 mmol)於 150.0 mL 四氫呋喃中 之溶液中緩慢添加正丁基鐘（26.0mL，2.5〇m己烧溶液， 65·0 mmol)。30分鐘之後，添加3 0 g乾 6子tw水且1小時德 反應物升溫至室溫。將反應物傾倒於水 取且用1 N鹽酸調節水層為pH 4_5。將其’用乙酸乙醋萃 且將有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在真二乙乙Sa萃取 到所要化合物（51，5.6 g)。 a下濃縮濾液，得 步驟2-製備2,6-二貌-於驗酸甲酯（52)·· 在圓底燒瓶中，將2,6-二氟-菸鹼峻 、51 ’ 5.60 g，35.2 303 201136929 mmol )、60.0 mL 甲醇及硫酉夂（1.0 mL，19_0 mmol )組合且 加熱至回流隔夜。將反應物傾倒於水中，用1 M碳酸鉀水 溶液調節為ΡΗ約9且用乙^乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉 脫水，過渡且在真空下濃縮濾液，得到呈黃色油狀之所要 化合物（52 ’ 3·5 g)。 步驟3 -製備2-敗-6-(6-甲氧基-吼σ定基胺基）_於驗酸甲酉旨 (54)： 在-40 C下’在氣氣氣圍下，在圓底燒瓶中，將2,6_二 氣-於驗酸甲醋（52，2.00 g’ 11.6 mmol)與 2〇.〇 mL Ν Ν 二甲基甲醯胺組合。向其中添加5-胺基-2-曱氧基。比。定（53 , 1.55 g，1 2.5 mmol )及二乙胺（5.〇 ，36.0 mmol ),且在 -40°C下攪拌反應物，隨後升溫至室溫且反應隔夜。隨後加 熱反應物至50°C度過週末，接著在7(rc下加熱3小時。將 反應物傾倒於水中且用乙酸乙醋萃取。將有機層經硫酸納 脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用 20-100%乙酸乙酯之己烷溶液洗提來純化所得物質。合併適 當洗提份且在真空下濃縮，得到所要化合物（S4, 12〇 δ / 步驟4-製備[2_氟_6_(6_甲氧基_吡啶_3基胺基）_吡啶％其 甲醇（ss ) : -土卜 向2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶_3_基胺基）_菸鹼酸甲酯（w， 1-20 g ’ 4.33 mm〇l)於50.〇 mL四氫呋喃中之 ^ 叹甲添加四 氫紹酸鐘（8_66 mL，1.00 Μ四氫呋喃溶液，8 mmol), 304 201136929 且在室溫下擾拌反應物3小時。添加十水合硫酸鈉（5 g )， 在1小時之後過濾反應物且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠 管柱層析用20-100%乙酸乙酯之己烧溶液洗提來純化所得 物質。合併適當洗提份且在真空下濃縮，得到所要化合物 (5S，700 mg)。MS (ESI) [M + H+卜250.1。 步驟5-製備2-氟-6-(6-曱氧基-吼啶-3-基胺基比咬-3-曱搭 (56): 向[2-氟-6-(6-甲氧基比啶-3-基胺基）_°比啶-3-基]-曱醇 (55 ’ 0.700 g，2.81 mmol)於20.0 mL四氫呋喃中之溶液中 添加戴斯-馬丁高碘烷（1.44 g，3.40 mmol )且在室溫下攪 拌反應物3 0分鐘。將反應物傾倒於碳酸鉀水溶液中且用乙 酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃 縮濾液。藉由矽膠管柱層析用20-100%乙酸乙酯之己烷溶液 洗提來純化所得物質。合併適當洗提份且在真空下濃縮， 仔到所要化合物（56，450 mg )。MS (ESI) [M + H + ] + = 248.0。 步驟6-製備（6-氟_5-甲醯基-吡啶_2-基）-(6-甲氧基-吡啶-3-基）-胺基甲酸第三丁酯（57): 向2-氣-6-(6-曱氧基-〇比咬-3-基胺基）-外匕咬_3-曱搭 (56, 2.21 g，8.94 mmol )於50 mL四氫咬喃中之溶液中添 加二碳酸二第三丁酯（46，2.82 g，12.9 mmol)及 4-二甲 基胺基"比啶（〇.3〇 g，2.4 mmol)，且在室溫下攪拌反應物隔 夜。在真空下濃縮反應物，且藉由矽膠管柱層析用2〇_1〇〇0/〇 305 201136929 乙酸乙醋之己烷溶液洗提來純化所得物質。 份且在真空下濃縮，得到所要化合物（s7，1 · 3 9 g )。 其他齡類似於流程 中用適合胺化合物替換 之方案，如下表中 所 在步驟3 其 〜胺基_2_甲氧基吡啶53來製備。儘 s舌亥表指示經Boc保言蔓之醛，但在 Boc保護之酿。 步驟5之後可分離不經 表3 步驟3胺化合物
H2N Η 最終之搭
Boc h2n ~Q~c'
Boc
Cl h2n -Q--
Boc hv-" b Br
O
Boc ^----
Boc
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Boc H2N- Q. /=\ /
H2Nt^〇 --
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IN 306 201136929 實施例9 :合成[5_(5-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）· 嘯啶-2-基卜環己基_胺ρ_3〇(π。 [5-(5-氣-lH-η比咯并[2,3 b]n比啶_3_基曱基）_嘧啶_2_基]_ 環己基-胺P-3001在一個步驟中自卜苯磺醯基_5_氣_3_(2-曱 烷磺醯基-嘧啶-5-基曱基）_1H_吡咯并[2,3_b]吼啶37及環己 胺62如流程9中所示製備。 流程9
步驟1-製備[5-(5-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）_嘧咬 -2-基]-環己基-胺（P-3001): 在微波小瓶中’向1-苯磺醯基-5-氯-3-(2-曱烷續醯基_ 嘧啶-5-基曱基）-1Η-吼咯并[2,3-b]吡啶（37，60 mg，〇 13 mmol )於1.0 mL N-甲基吡咯啶酮中之溶液中添加環己胺 (62 ’ 0.20 g ’ 2_0 mmol)。在i55<t下於微波中加熱反應物 25分鐘’隨後添加氫氧化鉀（1.0 mL，1.00 Μ水溶液，i 〇 mmol )’且在95°C下於微波中加熱反應物1 5分鐘。.將反應 物傾倒於水中且用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉脫 水’過濾且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用 20-100%乙酸乙酯之己烷溶液洗提來純化所得物質。收集適 當洗提份且在真空下濃縮，得到所要化合物（P 〇 〇 1 , 1彳
^· · T 307 201136929 mg)。MS (ESI) [M+H+] + = 341.9。 [5-(5 -氣-1H -。比n各并[2,3-b]。比。定-3 -基甲基）_ 0密咬_2- 基]-(4-甲基-環己基）-胺P-3009類似於流程9，用以下步驟 1 a及2替換步驟1製備：
步驟la-製備[5-(1-苯績酿基-5-氣-1Η-°比略并[u_b]a比咬-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-(4-甲基-環己基）_胺（64) ·· 在微波小瓶中，向1-苯磺醯基-5-氣-3-(2-曱烷確醯基_ 。密啶-5-基甲基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶（37，0.140 g，0.3〇2 mmol)於2_0 mL N-甲基吡咯啶酮中之溶液中添加4甲基環 己胺（63，0.30 g，2.6 mmol)。在16〇。〇下於微波中加熱反 應物20分鐘，隨後傾倒於水中且用乙酸乙酯萃取。將有機 層經硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管 柱層析用20-100%乙酸乙酯之己烷溶液洗提來純化所得物 質。合併適當洗提份且在真空下濃縮，得到所要化合物 (64，0.120 g)。MS (ESI) [Μ + Η+] + = 496·4。 步驟製備[5-(5-氣-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基卜嘧唆 -2-基]-(4-甲基-環己基)_胺（p_3〇〇9 ): 向[5-(1-苯磺醯基-5-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶_3·基甲 基）-嘯啶-2-基]-(4-曱基-環己基）_胺（64，〇. 120 g，〇 242 308 201136929 mmol )於 5 .〇 mL 氫 風天兩T之洛液中添加二 基錢（0 20 〇 —水〇既化四丁 ‘ g，mmol)。在室溫下授掉 倒於水中且用，畎〃 筏枰反應物隔夜，隨後傾 用乙@文乙醋卒取。將右她爲 濾且A亩# 將有機層經硫酸鈉脫水，過 乙酽 ^ 恩收糟由矽膠官柱層析用20-100%乙酸 在直* ^ ☆液洗提來純化所得物質。收集適當洗提份且 + ’传到所要化合物（P_3009, 1 4叫）。⑽（ESI) '、他化D物亦可根據流程9之方案製備。用適合胺替 代環己月a (%7 女 且視情況用1 -笨石黃醯基-3-(2-甲烧績醯基密咬 基甲某VS -田# 基 ·〒基_1^^比0各并[2,3-13]°比。定38替代1-苯績醯 。—5_氯-3_(2·甲烷磺醯基-嘧啶-5-基甲基）-iH_吡咯并[2,3-b] 定3 7來製備化合物。使用此程序製得以化合物： [5 (5_氯-1H_°比n各并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-環戊 基、胺（P-3003 )、 [5 _ (5_氯-1H_°比13各并[2,3-b]吼啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-(4,4- 〜氣-環己基）-胺（P-3004 )、 [5 氯-1H_°比咯并[2,3-b]吼啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-環丙 基-胺（P-300S)、 [5 (5_氯-1H_。比°各并[2,3-b]。比啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-環庚 基-胺（P-3006 )、
[S (5-氯-1H-吼D各并[2,3 b]D比啶_3基曱基）嘧啶-2_基]環丁 基、胺（P-3007 )、 氣-苯基）_[5-(5-甲基-1H-吼咯并[2,3-b]吼啶-3-基曱基）_ 密定-2-基]-胺（j»_3〇1〇 )、 309 201136929 (4-氣-苯基）-[5-(5-氣-1 Η-。比咯并[2,3-b]。比啶-3-基曱基）-嘧 啶-2-基]-胺（P-3011 )、 [5-(5 -氣-lH-η比咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-(4-氟-苯基）-胺（P-3012)、 [5-(5-氯-111-。比咯并[2,3-15]吼啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-(2-氟-苯基）-胺（P-3014)、 (2-氣-苯基）-[5-(5-氣-1H-。比咯并[2,3-b]吼啶-3-基甲基）-嘧 啶-2-基]-胺（P-3015)、 [5-(5-氣-1H-。比咯并[2,3-b]。比啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-(2-甲氧基-苯基）-胺（P-3016)、 [5-(5-氣-lH-α比咯并[2,3-b]。比啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-Ο-ΐ-苯基 ）-胺 （ P-3017) 、 [5-(5-甲基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-胺（P-3018)、 (6-甲氧基-吡啶-3-基）-[5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]。比啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3020 )、 (4-甲氧基-苯基）-[5-(5-甲基-1H-。比咯并[2,3-b]吼啶-3-基曱 基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3021 )、 (4-氟-3-曱氧基-苯基）-[5-(5-甲基-1H-。比咯并[2,3-b]。比啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3022 )、 (3-氟-4-甲氧基-苯基）-[5-(5-甲基-1H-。比咯并[2,3-b]。比啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3023 )、 [5-(5-曱基-1H-。比咯并[2,3-b]。比啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-(4 -丙氧基-苯基）-胺（Ρ-3024)、 310 201136929 (4-乙基-苯基）-[5-(5 -曱基-1Η-η比咯并[2,3-b]。比啶-3-基甲 基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3025 )、 (4-乙氧基-苯基）-[5-(5-甲基-1H-咕咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲 基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3026 )、 (6-乙氧基-吡啶-3-基）-[5-(5-甲基-1H-。比咯并[2,3-b]°比啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3027 )、 [5-(4-氟-苯基）-2H-口比唑-3-基]-[5-(5-曱基-1H-吼咯并[2,3-b] 。比啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3028 )、 (5-第三丁基-2H-。比唑-3-基）-[5-(5-曱基-1H-。比咯并[2,3-b]吡 啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3029 )、 (4-第三丁基-苯基）-[5-(5-曱基-1Η-»比咯并[2,3-b]吼啶-3-基 曱基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3030 )、 1，1，1，3,3,3-六氟-2-{4-[5-(5 -曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基胺基]-苯基}-丙-2-醇（P-3031 )、 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-[5-(5 -曱基-1H-吡咯并[2,3-b]。比啶 -3-基甲基）-嘧啶_2_基]-胺（P-3032 )、 [5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-(4-曱基硫基-苯基）-胺（P-3033 )、 (1-乙基-1H-。比唑-3-基）-[5-(5-曱基-1H-。比咯并[2,3-b]°比啶 -3-基曱基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3035)、 (1-乙基-1H-吡唑-4-基）-[5-(5 -甲基-1Η-°比咯并[2,3-b]°比啶 -3-基曱基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3036 )、 [5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-(5-三氟曱基-2H-。比唑-3-基）-胺（P-3037)及 311 201136929 (5-異丙氧基-2H-吡唑-3-基）-[5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-胺（P-3038 )。 下表指示步驟1中所用之2-曱烷磺醯基-嘧啶-5-基甲 基）-1Η-。比咯并[2,3-b]。比啶（第2欄）及胺化合物（第3攔） 以得到所要化合物（第4攔）。第1欄中提供化合物編號， 且第5欄中為觀察到之質量。 表4 化合物 編號 0比0各并[2,3-b]。比0定 胺結構 化合物結構 MS (ESI) [Μ+Η+]+ P-3003 nh2 ό Η Ν人Μ 328.0 P-3004 N^o νη2 δ r-N Η c'T^r^ ,κ F 377.9 P-3005 Q Ν^Ό ΝΗ〇 A Η c'T^rv 300.0 P-3006 ΝΑ-〇 νη2 ό Η ^r〇 Ν Η 356.3 P-3007 κι ο Ν^0 ό2 V、 314.2 P-3010 Μ 〇 °%-〇 ΝΗ〇 Φ F 334.1 312 201136929 P-3011 NA-〇 nh2 Φ Cl H c'X^r0 、人 H Ci 370.8 P-3012 r-N 5 nh2 Φ F cix^r〇F 354.0 P-3014 N^o nh2 353.9 P-3015 nh2 0rc， /=N jj Cl 369.9 P-3016 nh2 6r。、 N K 365.9 P-3017 N^fO NH〇 N人H 353.9 P-3018 r<Hr N%O nh2 cf3 N N ύ H 384.9 P-3020 rOt °%-O nh2 Φ /〇 ^Q0 V、 /° 347.1 P-3021 K. 0 r<.V§i Χχί N^O nh2 Φ /〇 r-N H Wnq。 Ί ? 346.2 P-3022 nh2 F 1 N N _N H 363.9 313 201136929 P-3023 _N Q NH〇 /〇 r-N H N N / 363.9 P-3024 M 〇 N\o nh2 Φ 374.0 P-3025 NA-〇 NH〇 344.0 P-3026 NH〇 Φ ο·./ N H 360.0 P-3027 χχί N的 nh2 Φ 501.3 P-3028 M 0 °%~O h2n hnV yy{^H h；v^>f 399.9 P-3029 K. 0 Ί〇3 h2n Hvy H^h( 362.0 P-3030 r<-Vt °%<j nh2 $ 372.0 P-3031 M 0 ^Cx^> 〇\-〇 nh2 ό l〇H cf^cf3 N H CF3 482.3 P-3032 °tO h2n γ\ζ^Ν H^h<i ^xw 346.0 314 201136929 P-3033 °fO NH〇 Φ S\ IN H 362.1 P-3035 Χχί H2Vn Cn、 334.2 P-3036 Xxi N^O h2n 333.9 P-3037 X53 N^O H2N HN.n)-CF3 γγί hn、n’CF3 374.0 P-3038 Xxi N^O Txi '乂。 363.9 (4-曱烷磺醯基-苯基）-[5-(5-曱基-1Η-°比咯并[2,3-b：h比 啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-胺P-3034
是藉由在製備[5-(5-曱基-lH-α比咯并[2,3-b]吼啶-3-基曱基）-嘧啶-2-基]-(4-甲基硫基-苯基）-胺（P-3033 )時，在步驟2 之反應之前，根據以下步驟lb氧化流程9步驟la之產物來 製備：
315 201136929 步驟lb-製備[5-(1-苯磺醯基-5-甲基-1H-吡咯并[2,3_b] σ比变 基甲基）-嘧啶-2-基]-(4-曱烷磺醯基-苯基）-胺（66) · 在0°(3下’向[5_(1_苯續酿基-5-甲基-11^-〇比^各并[2 2|^ °比啶-3-基甲基）-嘧啶-2-基]-(4-曱基硫基-苯基）_胺（6S，的 mg ’ 0.16 mmol )於10.0 mL二氯甲烧中之溶液中添加間氣 過氧苯甲酸（78.6 mg，0.351 mmol )。在室溫下搜拌反應物 30分鐘’隨後在真空下濃縮，得到[5-(1-苯磺醯基_5_甲基 -1H-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_基甲基）_嘧啶_2_基]_(4_曱烷磺醯 基-笨基）-胺66 ’其根據流程9步驟2反應，得到所要化合 物（P-3034 ’ 30.7 mg)。MS (ESI) [Μ+Η+]+=393·9。 實施例10:合成環己基·[6_1_5_(5_甲基·1Η_吡咯并[23bI 吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基】-胺P-3008。 環己基- [6-氣-5-(5 -甲基_1H-吼咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲 基）-。比啶-2-基]-胺ρ·3〇〇8在一個步驟中自6氟_5_(5_曱基 -1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_基曱基）_吡啶_2_基胺49及環己酮 67如流程10中所示製備。 流程10
步驟1-製備環己基~[6_氟_5_(5_甲基-1H_吡咯并[23_b]吡咬 3~基甲基）-吡啶-2-基]-胺（p_3〇〇8 ) ·· 316 201136929 向6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_基甲基p比 啶-2-基胺（49，100 mg，0.3 9 mmol)及環己綱（67，〇 〇465 mL ’ 0.449 mmol )於3_00 mL乙腈中之溶液中添加=乙基 矽烷（0.400 mL，2.50 mmol )及三氟乙酸（〇 3〇〇 mL , 3 89 mmol)。在80°C下攪拌反應物隔夜，隨後用乙酸乙酯及i N 碳酸氫鈉水溶液萃取。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂脫水， 過濾且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用0-60%乙酸 乙酯之己烷溶液洗提來純化所得物質。合併適當洗提份且 在真空下濃縮’得到所要化合物（p_3〇〇8,丨15 mg)。ms (ESI) [M + H + ] + = 339.〇 〇 [5-(5-氯-1H-。比咯并[2,3 b]〇比啶_3基甲基卜6_氟_〇比啶 -2-基]-(4,4-二氟-環已基卜胺p_3〇l3
396.9 ° €，用5-(5-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-•基胺50替換6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯 基）_。比啶-2-基胺49且用4,4-二氟-環 來製備。MS (ESI) [Μ + Η+Γ = 394_9 及 實施例11 :合 基甲基）-«»比唆-2 合成[6_氟-S-(5_甲基·1H_吡咯并[2,3_b]吡啶_3_ 基）_°比唆-2·基卜⑷曱氧基-吼咬-3-基）-胺Ρ-3019。[6氟5 (5_曱基比咯并[2,3-b]0比啶-3-基曱基）·0比 317 201136929 咬-2-基]-(6-甲氧基-吡啶_3_基）-胺P-3019在兩個步驟中自 3-碘-5-甲基-1-三異丙基矽烷基·1H_吡咯并[2,3-b]吡啶8及 2-氟-6-(6-曱氧基_。比啶_3_基胺基）_吡啶-3-甲醛56如流程11 中所示製備。 流程11
〇 + £S! 8 TIPS 56 φ 5、 步驟6-製備[2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基胺基）-吡啶_3-基](5甲基-1-二異丙基碎烧基·ΐΗ-σ比洛并[2,3-b] °比。定 基）-甲醇（68 ):
在-50°C下，在氮氣下向3-碘-5-甲基-1-三異丙基矽烷基 -1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（8, i_02g，2.461 mmol)於 6.0mL 四氫呋喃中之溶液中緩慢添加氣化異丙基鎂（丨23mL，2 〇〇 Μ四氫呋喃溶液，2.46 mmol )。使反應物經7〇分鐘升溫至 5 C，隨後冷卻至-45°C，繼而添加2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶_3_ 基胺基）-吼咬-3-甲齡（56，0.165 g ’ 0.667 mmo〇 於 2·〇 mL 四氮咬喃中之溶液。使反應物經丨小時升溫至室溫，隨後 傾倒於水中且用乙酸乙酿萃取。將有機層經硫酸鈉脫水， 過濾且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用2〇_1〇〇% 乙酸乙酯之己烷溶液洗提來純化所得物質。合併適當洗提 份且在真空下濃縮，得到所要化合物r σ 初、330 mg)。MS (ESI) [M + H+] + = 536.2。 318 201136929 步驟7-製備[6-氟-5-(5·甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲 基比咬-2-基]-(6_甲氧基比。定基胺（p_s〇19): 向[2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基胺基）_吡啶_3_基]_(5_甲 基-1-二異丙基矽烧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）-曱醇 (68 ’ 0.220 g ’ 0.411 mmol)於 20.0 mL 1，2-二氣乙烷中之 溶液中添加三乙基矽烷（2_〇 mL，12 mmol)及三氟乙酸（1.0 mL，13 mm〇l)，且在8〇r下攪拌反應物3小時。將反應物 傾倒於水中且用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉脫水， 過濾且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用2〇_1〇〇0/〇 乙酸乙醋之己烧溶液洗提來純化所得物質。合併適當洗提 伤且在真空下派縮’得到所要化合物105.1 mg)。 MS (ESI) [Μ + Η+] + = 364·2。 [6-氟-5-(4-甲氧基-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基曱基）- 吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基）_胺p_4〇〇1及[6_氟_5_(4_ 曱基-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基）-吡啶_2_基]_(6_曱氧 基-吡啶-3-基）-胺P-4002
疋類似於流程11之方案，在步驟1中分別用5_雄_4-曱氧基 -7-二異丙基石夕烧基-7H-°比略并[2,3-d]嘴咬14及5 -蛾-4-曱 基-7-三異丙基矽烷基-7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶16替換3_碘 -5-曱基-1-二異丙基石夕烧基-1H-。比略并[2,3_b]〇比。定8來製 319 201136929 備。 實施例12 :合成（6-乙氧基-吡啶-3-基）-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基】-胺P-3039或 [6 - ( 6 -乙氧基-0比咬-3 -基胺基）-2 -氣-0比咬-3 -基】-(5 -曱基-1Η -吡咯并[2,3-b】吡啶-3-基）-甲酮Ρ-3045。 (6 -乙氧基-α比。定-3 -基）-[6-氣-5-(5-甲基-1Η - π比略弁 [2,3-b]。比啶-3-基曱基）-吡啶-2-基]-胺Ρ-3039或[6-(6-乙氧 基-0比。定-3 -基胺基）-2 -鼠-0比。定-3 -基]-(5 -曱基-1 Η -α比洛弁 [2,3-1>]吡啶-3-基）-曱酮？-3045在兩個步驟或三個步驟中自 3-碘-5 -曱基-1-三異丙基矽烷基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶8及 (6-乙氧基比啶-3-基）-(6-氟-5-曱醯基-吡啶-2-基）-胺基曱酸 第三丁酯69如流程12中所示製備。 流程12
步驟1-製備（6-乙氧基-吼啶-3-基）-{6-氟-5-[羥基-(5-甲基-1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）-甲基]-吡。定 -2-基}-胺基甲酸第三丁酯（70 ): 320 201136929 - 在-40°C下’在氮氣下向3-碘-5-甲基-1-三異丙基矽烷基 -1H-吡咯并[2,3-b]吼啶（8，0.43 g , 1.0 mmol)於 5 mL 四 氫呋喃中之溶液中緩慢添加氣化異丙基鎂（0.51 mL，2 〇〇 M 四虱吱喃溶液，1 · 〇 mmo 1 )。使反應物經6 〇分鐘升溫至_5。〇, 隨後冷卻至-45°C，繼而添加（6-乙氧基-吡啶_3_基）_(6_氟_5_ 曱醯基-吡啶-2-基）-胺基甲酸第三丁酯（69，〇.〇6 g，〇.2 mmol )於2.0 mL四氫呋喃中之溶液。使反應物經2小時升 溫至室溫’隨後傾倒於水中且用乙酸乙酯萃取。將有機層 經硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱 層析用20-1 00%乙酸乙酯之己烷溶液洗提來純化所得物 質。合併適當洗提份且在真空下濃縮，得到所要化合物 (70，1 08.1 mg )。 步驟2-製備（6-乙氧基-吡啶_3_基）_[6_氟_5_(5_甲基_1}{_吡11各 并[2,3-b] σ比啶-3-基甲基）_吡啶_2_基]-胺（P-3039 ): 向（6-乙氧基-吡啶_3_基）_{6_氟_5_[羥基_(5_曱基-丨三異 丙基矽烷基-1Η-吡咯并[2,3_b]吡啶_3_基甲基]_吡啶_2_ 基}-胺基甲酸第二丁 g 旨（7〇, 108.1 mg，0· 166 mmol )於 4.54 mL 1，2-二氯乙烧中之溶液中添加三乙基矽烷（〇 454 mL，
.84 mmol)及二敗乙酸（0.27 mL，3.5 mmol)’ 且在 80 〇C 下搜拌反應物4小時。將反應物傾倒於碳酸鉀水溶液中且 用乙酸乙醋萃取。將有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在真空 下〉農縮濾液。藉由矽膠管柱層析用25-100%乙酸乙酯之己烷 >谷液洗提來純化所得物質。合併適當洗提份且在真空下濃 321 201136929 縮，得到所要化合物（P-3039)，其進一步再藉由層析純化。 步驟2a-製備（6-乙氧基-吡啶基），[6•說_5_(5甲基_丨三異 丙基矽烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_羰基卜吡啶〗基]胺 基甲酸第三丁酯（71): 替代地將（6-乙氧基“比㈣-基卜卜說^經基卜甲基 -1-三異丙基石夕烧基-IH-t各并[2,3#比。定_3基）_f基]_〇比 啶-2-基卜胺基甲酸第三丁酯（7〇, 〇4〇〇 g，〇616 _〇。 溶解於11.8 mL二氯甲烧中，且添加戴斯·馬丁高埃烧（〇1〇〇 g，0.236 mmolh在室溫下攪拌反應物3〇分鐘，隨後在真 空下濃縮。藉由矽膠管柱層析用2 〇 _丨〇 〇 %乙酸乙酯之己烷溶 液洗提來純化所得物質。合併適當洗提份且在真空下濃 縮’得到所要化合物（71，0.200 g)。 步驟製備[6-(6_乙氧基_吡咬冬基胺基）_2_ SJ-(5- fS-ΙΗ-^^ ^[2,3-b] ^ ^-3-S)- f m (P-3045 )： 向（6_乙氧基比咬-3-基）_[6_氟_5_(5_甲基小三異丙基 矽烷基-1H-。比洛并[2,3_b]。比咬·3幾基）_〇比。定_2基]胺基甲 酸第三丁醋 d o.200 g，0.309 rnm〇1)於 1〇mL12 二氣 乙烷中之溶液中添加三氟乙酸（〇 8〇 mL，1〇 〇 mm〇丨卜在 80 C下搜拌反應物2小時，隨後傾倒於碳酸_水溶液中且用 乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在真空下 濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用2_15%曱醇之二氣甲烷溶液 洗提來純化所得物質。合併適當洗提份且在真空下濃縮， 322 201136929 付到所要化合物（P-3045，60.7 mg)。Ms (ESI) [m+h+]h = 391.9。 其他化合物亦可根據流程12之方案製備。在步驟丨中 用適合經TIPS保護之1H•吼咯并[2,3_b]D比啶或7Η_π比咯并 [2’3 d]嘧啶替代3~碘-5-曱基-1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯并 [2’3 b]比啶8且用適合經B〇c保護之醛替代（6乙氧基吡啶 3基H6-氟-5-甲醯基_。比啶_2_基）_胺基甲酸第三丁酯69來 製備化合物。使用此程序製得以下化合物： [6氟5-(5-曱基-1H-吡咯并[2,3_b]〇比啶_3基曱基）_吡啶_2_ 基]-(6-甲氧基比啶_3_基胺（p_3〇i9)、 [2氣-6-(6-甲氧基比啶_3_基胺基吼啶_3_基]_(5_甲基_1H_ 比各并[2,3-b]吡啶-3-基）_甲酮（p_3〇4〇)、 [6-氟-5-(5-曱基_1H_n比咯并[2,3 b]吡啶_3基甲基吡啶_2_ 基M6-甲基-吡啶_3_基）_胺（p_3〇41)、 [5-(5-氯-lH_D比咯并[2,3b]吡啶基曱基）_6•氟-吡啶_2_ 基](6曱基-吡啶_3_基）_胺（p_3〇42)、 [2氟6(6-甲基比啶_3_基胺基）-π比啶基]_(5_甲基_1H_^ 咯并[2,3-b]。比啶·3_ 基）_甲酮（p_3〇43)、 (5氯1H-吡咯并[23_b]吡啶_3基卜[2-氟-6_(6甲基吡啶 基胺基）_。比°定-3-基]_甲_ (Ρ·3044)、 (6乙基比啶_3_基）_[6氟_5_(5甲基吼咯并[2,3 b]。比啶 _3_基曱基）-吡啶_2_基]-胺（P-3048)、 [6-(6-乙基比啶_3_基胺基氟-吡啶_3·基甲基_ih_^ 咯并[2,3-b]。比啶 _3_基）_ 甲酮（p_3〇49 )、 323 201136929 (6-氣比啶-3-基）-[6-氟-5-(4-曱氧基-7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶 -5-基曱基）-吡啶-2-基]-胺（P-4003 )、 (6-乙氧基^比啶-3-基）-[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-。比咯并[2,3-d] 嘧啶-5-基曱基）-吡啶-2-基]-胺（P-4005 )、 (6-乙氧基比啶-3-基H6-氟-5-(4-曱基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-5-基曱基）-吡啶-2-基]-胺（P-4006 )、 (6-乙基比啶-3-基）-[6-氟-5-(4-曱氧基-7H-。比咯并[2,3-d]嘧 啶-5-基甲基）-吡啶-2-基]-胺（P-4007 )、 (6-乙基-°t匕啶-3-基）-[6-氟-5-(4-曱基-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶 -5-基曱基）-。比啶-2-基]-胺（P-4009 )、 [6-氟-5-(4-曱氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基）-吡啶 -2 -基]-(6 -甲基-°比 σ定-3 -基）-胺（P-4010)、 (1-乙基-1Η-。比唑-4-基）-[6-氟-5-(4-甲氧基-7Η-。比咯并[2,3-d] 嘧啶-5-基曱基）-吡啶-2-基]-胺（P-4011 )、 [5-(4-乙氧基-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基）-6-氟-。比啶 -2-基]-(1-乙基-1H-吡唑-4-基）-胺（P-4012)、 (1-乙基-1H-吡唑-4-基）-[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-5-基甲基）-吡啶-2-基]-胺（P-4013)、 [5-(4-乙氧基-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基曱基）-6-氟比啶 -2-基]-(6-甲基-。比啶-3-基）-胺（P-4017)、 [5-(4-乙氧基-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基）-6-氟-。比啶 -2-基]-(6-甲氧基-吼啶-3-基）-胺（P-4018)、 (6- >臭-°比。定-3-基）-[5-(4-乙氧基- 7H-nth> p各并[2,3-(1]°¾ °定-5-基 曱基）-6 -氣-α比。定-2 -基]-胺（P-4020)。 324 201136929 • 下表指示步驟1中所用之經TIPS保護之1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶（第2欄）及經Boc保護之醛化合物（第3襴） 以得到所要化合物（第4攔）。第1欄中提供化合物編號， 且第5攔中為觀察到之質量。 表5 化合物 編號 。比咯并[2,3-b]。比啶或 。比D各并[2,3-d]。密。定 醛 化合物結構 MS (ESI) [M+H+]+ P-3019 TIPS 〇 /=\ -Boc 0 - β ? 363.9 P-3040 378.0 P-3041 TIPS q. /=\ ,B〇c 347.8 P-3043 Ν Η 361.9 P-3042 TIPS 〇 /=\ ,Boc 367.9 P-3044 、人ην 382.0 P-3048 TIPS 〇ν/=\ /Boc 362.0 P-3049 376.1 325 201136929 P-4003 1 TIPS 0>TV-Nf°c H f^n ly N Cl H 385.0 P-4005 1 、人Ν' TIPS 0. /=\ β°° 气」 V、 394.95 P-4024 _N H 409.2 P-4006 TIPS 0 /=\ β°° N=<〇V N H 378.95 P-4007 1 TIPS Ο. /==\ β°° 379.0 P-4009 TIPS 0 /=\ -Boc 歌A V、 P-4010 s? 1 、人N\ TIPS 〇 /=\ ,Boc 365.0 P-4011 1 1 kN^N TIPS Λ Boc V、 367.9 P-4012 N Nt,ps Λ Boc N H 382.1 P-4013 TIPS Λ Boc 351.9 P-4017 产？ 1 N NT,PS 0、/==\ ,Boc V、 379.0 P-4018 1 ijS N Ν·τ,Ρβ N H ' 394.8 326 201136929
(6-環丙基-。比啶-3-基）-[6_氟-5_(4_甲氧基_711_吡0各并 [2,3-4]°密。定_5-基甲基）-0比咬-2-基]-胺？-4〇〇4
是自製備P-4003之步驟1之後分離的中間物根據以下步驟 lb及2b製備。
步驟lb-製備[6-(6-環丙基-atb唆-3-基胺基）~2-氟-吼。定基] -(4-甲氧基三異丙基石夕炫基-7 Η- a比洛弁[2,3-d]嘯咬-5~ 基）-甲醇（73 ): 在氮氣氣圍下向（6 -氯-。比°定-3 -基）-{6 -氟-5-[經基- (4 -甲 氧基-7-三異丙基石夕烧基-7H- °比η各并[2,3-d] °密。定_5_基）_曱 基]-吡啶-2-基}-胺基曱酸第三丁酯（72-，105 mg，〇16〇 mmol )於3.8mL曱苯中之溶液中添加[1，Γ-雙（二苯基膦基） 二茂鐵]二氯把（II)與二氯甲烷之1:1複合物（13.0 mg，0.016 327 201136929
16〇 mmol)。在 65°c mmol)。攪拌反應物5分鐘， 〔17，1.60 mL，1.0 Μ四氫吱喃溶液， 用乙酸乙酯萃取。 將有機層經硫酸納脫水’過渡且在真空下增0、&、士 Ρ兴工卜/晨鈿濾液。藉由
所得物質。合併適當洗提份且在真空下濃縮，得到所要化 下加熱反應物5小時，隨後傾倒於水中且用7 a 合物（73，70 mg)。MS (ESI) [Μ+Η+]+=563.6。 步驟2b -製備（6-環丙基-α比咬-3 -基）-[6-氟-5-(4_甲氧基_7η· °比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基）-吡啶-2-基]-胺（Ρ-4004): 向[6-(6-環丙基-0比咬-3-基胺基）-2 -敗比1 定-3-基]-(4 -曱 氧基-7-三異丙基石夕烧基- 7H-°比〇各并[2,3-d] °密咬-5-基）-甲醇 (73’ 70 mg，0.12 mmol )於 10.0 mL 1,2-二氣乙烧中之溶 液中添加三乙基石夕烧（1·〇〇 mL，6.26 mmol)及三氟乙酸 (0.60 mL，7_8 mmol )，且在80°C下揽拌反應物4小時。將 反應物傾倒於碳酸鉀水溶液中且用乙酸乙酯萃取。將有機 層經硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管 柱層析用20-100%乙酸乙酯之己烷溶液洗提來純化所得物 質。合併適當洗提份且在真空下濃縮，得到所要化合物 (P-4004，11.8 mg)。MS (ESI) [M+H+]+=390.9。 (6-環丙基-吡啶-3-基）-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-基甲基）-吡啶-2-基]-胺P-3050 328 201136929
疋類似於流程12步驟1、繼而步驟工匕及2b之方案製備， 其中在步驟1中（6-乙氧基比啶_3_基）_(6氟_5_曱醯基比啶 -2-基）-胺基曱酸第三丁醋69替換為（6_氯_吼啶_3_基）_(6_氟 -5-曱醯基-吡啶-2-基）-胺基曱酸第三丁酯。MS (ESI) [M+H+]+=374_2。 [6-(6-環丙基-。比啶-3-基胺基）-2-氟-D比啶_3-基]-(5-甲基 -1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）-甲酮ρ_305ι
是自製備P-3050之步驟lb形成的中間物，類似於流程12 之步驟2a反應，隨後根據以下步驟3b反應而類似地製備。
步驟3b-製備[6-(6-環丙基-吡啶基胺基）_2_氟-°比啶4-基]-(5-曱基-lH-α比略并[2,3-b]0比啶-3-基）_甲酮（): 向[6-(6-環丙基-吡啶-3-基胺基）-2-氟-吡啶_3-基]_(5·曱 基-1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶-3-基）-甲嗣 (74，134 mg，0.25 mmol )於10 mL四氫呋喃中之溶液中 329 201136929 添加三水合氟化四丁基銨（ 85.53 mg，0_27mm〇1)，且在室 下攪拌反應物30分鐘。添加水且用乙酸乙酯萃取混合 物。用水及鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂脫水，過濾且在真 空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用乙酸乙酯之己烷溶液 洗提來純化所得物質。合併適當洗提份且在真空下濃縮， 得到所要化合物（p_3051，82 mg )。MS (ESI) [M+H+]+=388.0。 [6-(6-環丙基-°比。定-3-基胺基）-2 -氟-。比。定_3-基]-(1H-。比 π各并[2,3-b]°比。定-3-基）-曱酮Ρ-3052及（6-環丙基比σ定_3_ 基Η6-氟-5-(1Η-。比咯并[2,3-b]。比啶-3-基甲基）_。比啶_2_基]· 胺 P-3053
是分別類似於用於P-3051及P-3052之方案製備，其中在步 驟1中使用3 -蛾-1-三異丙基石夕烧基-1Η-π比ο各并[2,3-b]0比。定 (類似於流程1之方案製備，在步驟1中用1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶替換5-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶1)替代3-碘-5-甲基-1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶8。ρ·3〇52 MS (ESI) [Μ + Η + ] + = 374·0。P-3053 MS (ESI) [Μ + Η+]+=359·9。 [5-(4-乙氧基-7Η-»比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基曱基）·6_氟· 吡啶-2-基]-吡啶-3-基-胺Ρ-4021
330 201136929 是自（6-溴-吼啶·3_*)_[5_(心乙氧基_7H•吡咯并[2,3_d]嘧啶 -5-基甲基）-6-氟-吡啶_2_基]-胺ρ·4〇2〇根據以下步驟
步驟3b-製備[5_(4_乙氧基_7H_吡咯并[2}d]嘧啶_5基甲 基）-6-氟-吡啶-2-基]-吡啶-3-基-胺（P-4021 ): 在-78°C下’在氮氣下向（6-溴-他啶-3-基）-[5-(4-乙氧基 -7H- α比洛并[2,3-d] «•密。定-5-基曱基）-6-氟-0比咬-2-基]_胺 (P-4020，0.040 g，0.090 mm〇i )於 5.0 mL 四氫吱喃中之溶 液中添加第三丁基鋰（〇.53〖mL，1.70 Μ己烷溶液，〇 9〇3 mmol )。在-78°C下攪拌反應物30分鐘，隨後傾倒於水中且 用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在真空 下遭縮濾液。用矽膠管柱層析用2〇_丨〇〇%乙酸乙酯之己烧溶 液洗提來純化所得物質。合併適當洗提份且在真空下濃 縮’得到所要化合物（P_4〇21，25 7 mg )。MS (ESI) [M + H + ]+=364_9。 實施例13 :合成[S-(4-環丙基·7B[吡咯并丨2,3_d】嘧啶_5_基甲 基）-6-氟-0比淀基】-(6_甲氧基_吡啶_3_基）_胺p_4〇23或（心 環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶_5_基）_[2_氟_6_(6_甲氧基_吡 啶-3-基胺基）-吡啶-3-基卜曱鲷p-4〇22。 [5-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶_5基甲基）_6_氟- 331 201136929 吡啶-2-基]-(6-曱氧基-吡啶-3-基）-胺P-4023或4-環丙基 -711-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-5-基）-[2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基 胺基）-吡啶-3-基]-曱酮P-4022在三個步驟或四個步驟中自 7-苯磺醯基-4-環丙基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶32及（6-氣-5-甲酿基比σ定-2 -基）-(6 -曱氧基-0比0定-3-基）-胺基曱酸第 三丁酯57如流程13中所示製備。 流程13
步驟1-製備{5-[(7-苯磺醯基-4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]^ 。定-5-基）-羥基-f基]-6-氟-吡啶-2-基}-(6- f氧基-吡啶-3-基）-胺基甲酸第三丁酯（75 ): 332 201136929 在-40°C下，在氮氣下向7-笨磺醯基-4-環丙基-5-碘_7H_
°比洛并[2,3-d]°密 β定（32’ 0.760 g，1.79 mmol)於 5.43 mL 四氫呋喃中之溶液中緩慢添加氣化異丙基鎂（0.892 mL，2 〇 Μ四氫呋喃溶液’ 1.78 mmol)。使反應物經75分鐘升溫至 -5°C，隨後冷卻至-45°C，且添加（6-氟-5-曱醯基-吡咬 基）-(6-曱氧基比啶-3-基）-胺基甲酸第三丁酯（57，〇 38 g， 1.1 mmol )於2.0 mL四氫呋喃中之溶液。使反應物經2小 時升溫至室溫，隨後傾倒於水中且用乙酸乙酯萃取。將有 機層經硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由石夕膠 管柱層析用20-1 00%乙酸乙酯之己烷溶液洗提來純化所得 物質。合併適當洗提份且在真空下濃縮，得到所要化合物 (75，0.64 g)。MS (ESI) [M+H+]+=647.2。 步驟2-製備[5-(7-苯磺醯基-4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘴 咬-5-基甲基）-6,氟-吡啶_2_基]_(6_甲氧基-吡啶_3基）胺 (76): 向{5-[(7-笨磺醯基_4_環丙基_711_吡咯并[2,3_(1]嘧啶_5_ 基）_羥基_曱基]-6-氟-吡啶-2-基}-(6-甲氧基-。比啶-3-基）-胺 基甲酸第三丁酯（75，0.290 g，0.448 mmol)於 9·93 mL 1，2-—氯乙烧中之溶液中添加三乙基矽烷（0.31 mL，2.0 mmol) 二氣乙酸（0.16 mL，2.0 mmol)，且在80°C下攪拌反應物 J、日守。將反應物傾倒於碳酸鉀水溶液中且用乙酸乙酯萃 取將有機層用硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃縮濾液， 知到所要化合物（76，170 mg)。MS (ESI) [M+H + ]+=5 3 0.9。 333 201136929 步驟3 -製備[5-(4-環丙基-7Η- a比略并[2,3-d] °密咬-5-基甲 基）-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基）-胺（P-4023 ): 向[5-(7-苯續醯基-4-環丙基- 7H-°比略并[2,3-d]嘴。定-5-基甲基）-6-氟-吡啶-2-基]-(6 -曱氧基-吡啶-3-基）-胺（76， 0.1 70 g ’ 0.320 mmol )於10.0 mL四氫。夫喃中之溶液中添加 三水合氟化四丁基敍（〇_174 g，0_551 mmol )，且在室溫下 攪拌反應物隔夜。將反應物傾倒於水中且用乙酸乙酿萃 取。將有機層用硫酸鈉脫水’過濾且在真空下濃縮濾液。 藉由矽膠管柱層析用20-100%乙酸乙酯之己烷溶液洗提來 純化所得物質。合併適當洗提份且在真空下濃縮，得到所 要化合物（P-4023 ’ 100.4 mg)。MS (ESI) [M+H + ] + = 390.8。 步驟2a-製備[5-(7-苯磺醢基―4·環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]。密 咬-5-羰基）-6-氟-η比啶-2-基]-(6-甲氧基-吼啶-3-基）-胺基甲 酸第三丁酯（77): 替代地將{5-[(7-苯磺醯基-4-環丙基-711-。比咯并[2,3-(1] 嘧啶-5-基）-羥基-甲基]_6_氟-吡啶_2-基}-(6-甲氧基-吼啶_3_ 基）-胺基曱酸第二丁 S旨（75，0.350g，0.541 mmol )溶解於 10 · 0 mL二氣甲烧中，且添加戴斯-馬丁高峡烧（0211 g， 〇·498 mmol)。在室溫下攪拌反應物3〇分鐘，隨後在真空下 農縮。藉由矽膠管柱層析用丨〇·丨〇〇〇/。乙酸乙酯之己烷溶液洗 提來純化所得物質。合併適當洗提份且在真空下濃縮，得 到所要化合物（77，340 mg) » MS (ESI) [M + H+]+=645.4。 334 201136929 步驟3a-製備（7-苯磺醯基_4_環丙基_7H吡咯并[2 3 d]嘧。定 基）-[2-氟-6-(6-甲氧基-吼啶_3_基胺基）_a比啶_3_基卜甲酮 (78)： 向[5-(7-笨續醯基_4_環丙基_7Η·πΛ π各并[2,3_d]D密咬-5-羰基）-6-氟-吡啶-2-基]-(6-f氧基·吡啶_3_基）_胺基甲酸第 二 丁酉旨（77，0.340 g，0.527 mmol)於 1〇 mL 1，2-二氯乙烷
中之溶液中添加三氟乙酸（〇 8〇 mL，10,4 mmol)。在80°C 下攪拌反應物45分鐘，隨後傾倒於碳酸鉀水溶液中且用乙 酸乙酿萃取《將有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃 縮據液，得到所要化合物（78，235 mg )。MS (ESI) [Μ + Η+]+=545·4。 步驟4α-製備（4-環丙基-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）-[2-氣 -6-(6-甲氧基—吡啶基胺基）·吡啶_3基]甲酮（ρ·4〇22 ): 向（7-苯磺醯基-4-環丙基-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）-U-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基胺基）_吡啶-3-基]-曱_ (78 ’ 0.235 g ’ 0.432 mmol )於 1〇.〇 rnL 四氫0夫 °南中之溶液 中添加二水合I化四丁基銨（0.174 g，0.551 mmol)。在室 溫下攪拌反應物隔夜，隨後傾倒於水中且用乙酸乙酯萃 取。將有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。 藉由矽膠管柱層析用20-100%乙酸乙酯之己烷溶液洗提來 純化所得物質。合併適當洗提份且在真空下濃縮，得到所 要化合物（P-4022，104.5 mg)。MS (ESI) [Μ+Η+]+=4〇5·〇。 335 201136929 其他化合物亦可根據流程13之方案製備。可使用4_環 丙基_5_蛾-7-(曱苯-4-績醯基）-7Η-β比略并[2,3-d]。密〇定33替 代7-苯磺醯基_4_環丙基-5-碘-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶32。在 步驟1中用適合經苯磺醯基或4-曱基苯磺醯基保護之7H-°比σ各并[2,3-d]嘧啶或1H-吡咯并[2,3-b]"比啶替代7-苯磺醯 基-4-環丙基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶32且用適合經Boc 保護之齡替代（6-乙氧基-吡啶-3-基）-(6-氟-5-甲醯基-吡啶 -2-基胺基甲酸第三丁酯57來製備化合物。在一些情況 下表所示使用不經Boc保護之醛（在此情況下無步 驟 3 a、〇 使用此程序製得以下化合物： (6 -乙氣技 土 比。定-3-基）-{6 -氟- 5-[4-(2 -甲氧基_乙氧基）-711-°比 并[2’3'd]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基卜胺（P-4008 )、 U-乙基q tr D比唑_4·基）-{6-氟-5-[4-(2-曱氧基·乙氧基）-7H- 吡咯并 ，3'd]嘧啶-5-基甲基]-吡啶_2·基卜胺（p_4〇14)、 ^ ~ ^ Γ /1 n 甲氧基_乙氧基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基 甲基]-0比 疋~2_基}-(6 -曱基-吡啶-3-基）-胺（ρ-4015 )、 (并^基、。比。定小基），氟_5_[4_(2·曱氧基乙氧基）_7Η_π比咯 ^ d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶_2_基卜胺（ρ·4〇16)、 [(2-甲氧基·乙氧基）-7Η-〇比口各并[2,3-d]。密。定-5-基 啶'2-基卜（6-曱氧基-吡啶-3-基）-胺（P-4019)、 _2_Α 土 -7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基）-6-氟-吡啶 (6乙氧基-。比啶-3-基）-胺（p_4〇26)、 (4-環丙其 _3美犷_ H_吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）-[6-(6-乙氧基-吡啶 土胺基）-2-氟-〇比啶-3-基]-甲酮（p_4〇27)、 336 201136929 .[5-(4-環丙基_7Η_Π比咯并[2,3-d]嘧啶_5-基曱基）-6-氟-吼啶 -2-基]-(6-乙基 _。比。定-3-基）_胺（p_4〇28)、 (4-環丙基-7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶基）_[6_(6_乙基-吡啶_3_ 基胺基）-2-氣-〇比咬_3-基]-甲鲖（p_4029)、 [5-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶_5基甲基）_6_氱-吡啶 -2-基]-(6-曱基」比咬-3-基）_胺（K4〇3〇)、 (4-環丙基-7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶_^基）_[2_氟_6-(6-甲基-吡 啶-3-基胺基）-吡啶_3_基]•曱鲷（p_4〇3l)、 [6-(6-乙氧基-吼啶_3-基胺基八^氟^比啶_3-基]-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）_甲鲷（p-4〇32 )、 [5-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3_d]喷。定_5_基甲基）-6-氟比。定 -2-基]-(1-乙基_1H-吡唑_4_基）胺（卜4〇36)、 (4-環丙基-7H-吡咯并[2,3_d>密。定_5基）_[6-(1-乙基-lH-η比嗤 -4-基胺基）_2_氟-吡啶_3_基卜曱酮（p-4〇37)、 [5-(4-環丙基_7H_吡咯并[2,3_d]嘧啶基甲基）_6_氟-吼啶 -2-基]-(5-曱基 _0比啶 _3 基）胺（p_4〇38)、 (4-環丙基-7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶_5-基）-[2_氟-6-(5-曱基-〇比 啶_3_基胺基）_吡啶-3-基]-曱酉同（p_4〇39)。 下表指示步驟1中所用之經笨磺醯基保護之1 H-n比咯并 [2,3-b]°fc。定（第2攔）及經B〇c保護之醛化合物（第3欄) 以付到所要化合物（第4欄）。第 且第5攔令為觀察到之質量。 欄中提供化合物編號， 337 201136929 表6 化合物 編號 。比0各并[2,3七]。比°定 醛 化合物結構 MS (ESI) [M+H+]+ P-4008 1 °\ 0 1 N〇V〇 0、 /=\ ,Boc M Η 439.0 P-4014 1 °\ 0 1 o=|-v> Λ Boc 412.0 P-4015 1 °\ 0 1 kN^N /=\ 0=|~O 〇 /==\ ,Boc N=^ 409.0 P-4016 1 °\ Ο 1 kN^N /=\ q. /=\ -Boc H^_ 423.0 P-4019 1 °\ ? 1 °%~O 0、/=\ ,Boc H^"b 〇- N N / Π 424.9 P-4026 〇t〇 〇、 /=\ .Boc 八」 H 404.9 P-4027 H 418.8 338 201136929 P-4028 〇r〇 Q /=\ ，Boc V、 389.0 P-4029 V、 402.9 P-4030 〇 /=\ ,Boc N H 375.0 P-4031 388.9 P-4032 〇 /= Boc N=iv n^F〇〇7 H 393.1 P-4036 :^p-c H 378.0 P-4037 N H 392.0 P-4038 VTVnh H H 375.1 P-4039 H 389.1 P-4042 〇r〇 Q, /=\ xBoc V、 P-4043 339 201136929 實施例14 :合成丨6-(6-環丙基-吡啶-3-基胺基）-2-氟-吡啶-3-基】-(4-環丙基-7Η-»比洛并[2 3 (1】嘯咬_5_基）_甲_ p_4〇4〇及 (6-環丙基-吡啶_3_基）·【5 (4環丙基"Η —吡咯并[2 3_d]嘧啶 -5-基甲基）-6-氟-吡啶_2_基卜胺p4〇41。 [6_(6_環丙基比啶-3-基胺基）-2-氟-吼啶-3-基]-(4-環丙 基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶_5_基）_曱酮P_4〇40及（6-環丙基-。比咬-3-基）-[5-(4-環丙基_7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶_5_基曱 基）-6-氟定-2-基]-胺Ρ_4〇4ι在三個步驟中自4_環丙基_5_ 碘-7-三異丙基矽烷基-7H_吡咯并[2,3_d]嘧啶19及（6氣吡 咬-3-基）-(6-氟-5-曱醯基_吡啶·2_基）_胺基甲酸第三丁酯8〇 如流程14中所示製備。 流程14
步驟1
Boc
步驟2 + MgBr Δ 17
步驟1-製備（6-氣-吡啶-3-基）-{5-[(4-環丙基-7-三異丙基石夕 烧基-7 H-吡咯并[2, Ld]嘧啶-5-基）-羥基-甲基]-6-氟-吡咬 -2-基}-胺基甲酸第三丁酯（81): 在-40°C下，在氮氣下向4-環丙基-5-峨-7-三異丙基石夕烧 340 201136929
基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（19, 〇·72 g，1.64 mmo丨）於 6 〇 mL 四氫呋喃中之溶液中緩慢添加氣化異丙基鎂（〇 82mL，2⑴ Μ四氫呋喃溶液，1·65 mm〇1)。使反應物在75分鐘内升溫 至-5°C，隨後冷卻至-45〇C且添加（6-氣·吡啶_3_基）_(6_氟_5_ 甲醯基-吡啶-2-基）-胺基曱酸第三丁酯（80，0.48 g，1 38 mmol )於5.0 mL中之溶液。使反應物在2小時内升溫至室 溫，隨後傾倒於水中且用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸 鈉脫水，過;慮且在真空下濃縮據液。藉由石夕膠管柱層析用 20-100%乙酸乙酯之己烷溶液洗提來純化所得物質。合併適 當洗提份且在真空下濃縮，得到所要化合物（8 J，〇 5 1 g )。 MS (ESI) [Μ + Η+]+=667·2。 步驟2-製備[6-(6-環丙基-吡啶-3—基胺基卜2,氟吡啶_3· 基]-(4-環丙基-7-三異丙基矽烧基_7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲醇（82 ): 在氮氣下向（6-氯比啶-3-基）-{5-[(4-環丙基—7-三異丙 基矽烷基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）-羥基-甲基]氟-吡 啶-2-基卜胺基曱酸第三丁酯（81，〇 51 g，〇 77 mm〇1)於 12 mL曱苯中之溶液中添加[丨」，-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二 氣把（II) (0· 13 g，0.17 mmol)，且攪拌反應物5分鐘。緩慢 添加溴化環丙基鎮（17 ’ 1 5 _ 2 9 mL，0.5 Ο Μ四氫。夫喊溶液， 7.65 mmol )且在65°C下加熱反應物2小時。將反應物傾倒 於水中且用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉脫水，過濾 .且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用20-1 〇〇〇/〇乙酸乙 341 201136929 醋之己烧溶液洗提來純化所得物質。合併適當洗提份且在 真空下濃縮，得到所要化合物（ 82, 400 mg)。 步驟％製備[6-(6-環&基n3_基胺基）·2_氣_吼。定_3_ 基]-(4-蜋丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）-甲酮（P-4040 ) 及（6-環丙基-吼啶_3_基）_[5_(4_環丙基_71{_吼咯并[2,3技]1>密 咬-5-基甲基）-6-氟-吡啶-2-基]-胺（ρ·4〇41): 向[6-(6-環丙基-吡啶_3_基胺基）-2-氟比啶-3-基]-(4-環 丙基-7-三異丙基矽烷基·7Η_吡咯并[2,3_d]嘧啶_5_基）_曱醇 (82 ’ 400 mg ’ 0.7 mmol)於30 mL二氯甲烷中之溶液中添 加二乙基石夕烧（2.6 mL，1 6.28 mmol )及三敗乙酸（1.5 mL， 15 · 1 3 mmol )，且在80°C下攪拌反應物3小時。將反應物傾 倒於碳酸鉀水溶液中且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機 層’經硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠 管柱層析用20-100%乙酸乙酯之己炫溶液洗提來純化所得 物質，得到化合物P-4040與P-4041之混合物。其藉由製備 型HPLC分離，得到分離之化合物（P-4040,3.〇 mS，Ms (ESI) [Μ + Η + ] + = 4ΐ4·9)及（P-4041，37.9 mg，MS (ESI) [M + H + ] + = 401.0) 〇 (6-環丙基-吡啶-3-基）-[6-氟-5-(4-曱基-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-5-基曱基）-吡啶-2-基]-胺P-4044及[6-(6-環丙 基比啶-3-基胺基）-2•氟-。比啶-3-基]-(4-曱基-7H-吡咯并 342 201136929
是類似於流程14製備，其中在步驟1中用5-碘-4-曱基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（類似於流程4步驟1及2製備）替換 4-環丙基-5-碘-7-三異丙基矽烷基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 19。P-4044，2.5 mg，MS (ESI) [M + H + ]+ 3 75 ·0。P-4045， 5·3 mg，MS (ESI) [Μ + Η+]+=388·9。 實施例15 :合成[2-氟-6-[(6-甲基_3-吡啶基）胺基]-3-吡啶 基】-[4-(甲基胺基）-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基】甲酮 (P-4115)
步驟1-製備沁[5-[[7-(苯磺醯基）-4-氯-吼咯并[2,3-(1]嘧。定 -5 -基]-經基-甲基]-6-鼠-2-°比。定基]-N-(6-甲基- 3-αΛα定基）胺 基甲酸第三丁酯85 在- 30C下’在氣氣下向7-(苯績酿基）-4 -氣-5-埃-D比σ各并 [2,3-d]°密。定（1，0.43 g，1 _01 mmol )於四氫吱喃（5 mL ) 343 201136929 中之溶液中緩慢添加2.0 Μ氯化異丙基鎂於四氫呋喃（〇·5 ml )中之溶液。使反應物在75分鐘内升溫至_5t：。隨後， 冷卻反應物至-45°C，繼而添加n_(6-氟-5-甲醯基-2-吡啶 基）-N-(6 -甲基- 3-。比。定基）胺基甲酸第三丁醋（84,〇24 g， 0.72 mmol)於THF (3.0 mL)中之溶液。使反應物在約2 小時内升溫至室溫。將反應物傾倒於水中，用乙酸乙酯萃 取。將有機層經無水硫酸鈉脫水且過濾。濃縮濾液，用矽 膠管柱層析用20%-1〇〇%乙酸乙酯之己烷溶液洗提來純 化，知到產物（85，0.41 g , 90.6% )。MS (ESI) [M + H + ] + = 625.0 〇 步驟2-製備Ν-[5-[[7-(苯磺醯基）-4-甲基胺基-吡咯并[23-d] 痛啶-5-基]-羥基-甲基]_6_氟_2_吡啶基]_N_(6甲基_3_吡咬 基）胺基甲酸第三丁酯86 向N-[5-[[7-(苯磺醯基）-4-氯-吼咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]- 羥基-甲基]-6-氟-2-吼啶基]-N-(6-甲基-3-¾啶基）胺基曱酸 第二丁酯（85，75 mg，0· 12 mmol )於異丙醇（〇8〇mL) 中之溶液中添加2 Μ甲胺於THF ( 0.6 ml)中之溶液。在 40 C下攪拌所得溶液6小時。濃縮反應物，得到產物（86， 70 mg，94.2%)。MS (ESI) [M + H + ] + = 620。 步驟3-製備N_[5_[7_(苯磺醯基）_4_曱基胺基吡咯并 '密啶-5-羰基卜6_氟_2_吡啶基]_Ν·(6_甲基_3_吡啶基）胺基甲 酸第三丁酯87 344 201136929 向N-[5-[[7_(苯磺醯基）_4_甲基胺基-吡咯并[2,3_d]嘧啶 5-基]-羥基-甲基]_6_氟_2 〇比啶基] N 甲基_3。比啶基）胺 基曱 & 第二丁酯（86，〇.〇7g，0.11 mmol )於 DCM ( 1〇 mL ) 中之溶液中添加DMP(〇.〇6g，〇 14mm〇1)e在室溫下攪拌 反應物20分鐘。濃縮反應物，且用矽膠管柱層析用2〇〇/0至 1 〇〇%乙酸乙酯之己烷溶液洗提來純化，得到產物（87，〇.065 g，93.6%)。 步驟4-製備[7_(苯磺醯基）_4_甲基胺基-吼咯并[2 3 d]嘧^定 -5-基]-[2-氟-6-[(6-甲基-3-吼啶基）胺基]-3-吼啶基]甲酮; 2,2,2-三氟乙酸88 向Ν-[5-[7-(苯磺醯基）-4-甲基胺基比咯并[2,3-d]嘧啶 -5-羰基]-6 -氟-2-。比啶基]-N-(6-曱基-3-吡啶基）胺基甲酸第 二丁酯（87，65 mg，0.11 mmol)於二氣乙院（1〇 mL)中 之溶液中添加TFA ( 0.65 ml，8.75 mmol )。在80°C下加熱 反應物1小時。濃縮反應物，得到粗產物（CF3COOH鹽） 約（88，0.080 g，86.4% )。MS (ESI) [M + H+] + = 518。MS 為自由驗產物。 步驟5-製備[2-氟-6-[(6- f基-3-°比啶基）胺基]-3-吼啶基]-(4-甲基胺基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基）甲酮P-4115 向[7_(苯磺醯基）_4-甲基胺基-°比咯并[2,3-(1]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(6-曱基-3-吼啶基）胺基]-3-。比啶基]曱酮；2,2,2-三氟乙酸（88，80 mg，〇·〇9 mmol)於甲醇（6 ml)中之溶 345 201136929 液中添加KOH ( 0.1 g，1.78 mm〇l) °在室溫下攪拌反應物 1小時。濃縮反應混合物且用矽膠管柱層析用2%至25%甲 醇之二氣甲烷溶液洗提來純化，得到產物（P-4115，9,6 mg， 27.3%)。MS (ESI) [M + H + ]+=377_9 〇 下表2提供根據流程14及15中所述之合成方案製備 之化合物。結構藉由質譜及ιΗ及光譜特性化。 表2 編號 P-4046 ____ 獻V Η MS (ESI) [Μ+Η+】+〜、 407.2 P-4047 461.3 P-4048 ------- 獻Κ ______ 390.1 " P-4049 462.1 ~~~~' P-4050 435.0 419.0 - P-4051 P-4052 Η 472.95 ρ ---— 431.0 - P-4053 TO Η 346 201136929
347 201136929
348 201136929 編號 化合物結構 MS (ESI) [M+H+]+ P-4076 H 434.5 P-4077 H 450.0 P-4078 恢V H 436.5 P-4079 Vv H 452.0 P-4080 H 436.5 P-4081 H 408.5 P-4082 H 462.5 P-4083 H 394.5 P-4084 H 462.5 P-4085 H 406.0 349 201136929
350 201136929
351 201136929 編號 化合物結構 MS (ESI) [M+H+]+ 393.9 P-4108 W ^ H P-4109 H 412.9 P-4110 H 384.9 446.1 P-4111 P-4112 H 446.0 P-4113 H 418.1 P-4114 H 406.0 P-4115 H 377.9 462.1 P-4116 P-4117 420.0 352 201136929
353 201136929
下表7中所述化合物根據流程14及15中所述之合成 方案製備。結構藉由質譜及1Η及13C NMR光譜特性化。 354 201136929 表7
N編號 名稱 結構 PP-4134 [2-氟-6-[(4-氟環己基)胺基]-3-。比啶 基]-[4-(甲基胺基)-7H-。比咯并[2,3-d] 嘧啶-5-基]曱酮 Η PP-4135 [4-(乙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -5-基]-[2_氟-6-[(4-氟環己基）胺 基]-3-吡啶基]甲酮 Η PP-4136 [2-氟-6-[(4-氟環己基)胺基]-3-。比啶 基]-[4-(異丙基胺基）-7H-»比咯并 [2,3-d]嘧啶-5-基]曱酮 Η PP-4137 [4-(環丙基胺基)-7H-。比咯并[2,3-d]嘧 α定-5-基]-[2-氣-6-[(4-氣環己基）胺 基]-3-吼啶基]曱酮 Η PP-4138 [2-氟-6-[(4-氟環己基)胺基]-3-。比啶 基]-[4-(2,2,2-三氟乙基胺基)-7H--比 咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]曱酮 _Ν Η PP-4139 [4-[[(lR)-l-環丙基乙基]胺基]-7H-。比 咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(4-氟 環己基)胺基]各吡啶基]甲酮 妙 Ν Η PP-4140 [4-[[(lS)-l-環丙基乙基]胺基]-7H-吼 咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氣-6-[(4-氟 環己基)胺基]-3-吡啶基]甲酮 N ^ PP-4141 [2-氟-6-[(4-氟環己基)胺基]-3-»比啶 基]-[4-(甲氧基曱基胺基)-7H-。比咯并 [2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮 N PP-4142 [2-氟-6-[(4-氟環己基)胺基]-3-。比啶 基]-[4-(3-曱氧基丙基胺基)-7H-»比咯 并[2,3-d]嘧啶-5-基]曱酮 ^ H 355 201136929
N編號 名稱 結構 PP-4143 [2-1-6-[(4-氟環己基)胺基]-3-吡啶 基]-[4-(四虱略喃-4-基胺基 咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]曱酮 Η PP-4144 [4-(環丁基胺基)-7H-。比咯并[2,3-d]嘧 。定-5-基]-[2-氣-6-[(4- 環己基）胺 基]-3-»比啶基]甲酮 Η PP-4145 [6-[(3,3-二氟環丁基)胺基]-2-氟-3-吡 啶基]-[4-(甲基胺基）-7H- >比咯并 [2,3-d]嘧啶-5-基]曱酮 F PP-4146 [6-[(3,3-二氟環丁基)胺基]-2-氟-3-。比 啶基]-[4-(乙基胺基）-7H-。比咯并 [2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮 F PP-4147 [6-[(3,3-二氟環丁基)胺基]-2-氟-3-吡 啶基]-[4-(丙基胺基）-7H- 比咯并 [2,3-d]嘧啶-5-基]曱酮 Η ——F F PP-4148 [6-[(3,3-二氟環丁基)胺基]-2-氟-3-。比 啶基]-[4-(異丙基胺基)-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-5-基]曱酮 Ν Η -F PP-4149 [6-[(3,3-二氣環丁基)胺基]-2-氣-3-。比 啶基]-[4-(2,2,2-三氟乙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]曱酮 Η --F F PP-4150 [4-[[(lR)-l-環丙基乙基]胺基]-7H--比 咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(3,3-二氟 環丁基)胺基]-2i-3-吡啶基]曱酮 Η F F PP-4151 [4-[[(lS)-l-環丙基乙基]胺基]-πι-。比 咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(3,3-二氟 環丁基)胺基]-2-H-3-吡啶基]曱酮 W L Η ——F F 356 201136929
N編號 名稱 結構 PP-4152 [6_[(3,3_二氟環丁基)胺基]-2-氟-3-吡 啶基]-[4-(甲氧基曱基胺基)-7H-。比咯 并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮 W 4 ，N Η —F PP-4153 [6-[(3,3-15二氟環丁基)胺基]-2-氟 -3- °比σ定基]-[4-(四氮D底喃-4-基胺 基)-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]曱酮 Η —F F PP-4154 [4-(環丁基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-5-基]-[6-[(3,3-二氟環丁基）胺 基]-2-氟-3-吼啶基]曱酮 ，N H -F PP-4155 [6-[(3,3_二氟環丁基)胺基]-2-氟-3-吡 啶基]-[4-(3-甲氧基丙基胺基)-7H-。比 咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]曱酮 H \ --F F PP-4156 [6_[(4,4-二氟環己基)胺基]-2-氟-3-0比 啶基]-[4-(3-甲氧基丙基胺基)-7H-吡 咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]曱酮 、人K F PP-4157 [6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-2-氟-3-吡 啶基]-[4-(2-甲氧基乙基胺基)-7H-。比 咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]曱酮 、人κ p PP-4158 [4_(環丁基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-5-基]-[6-[(4,4-二氟環己基）胺 基]-2-氣-3--比《定基]曱酮 H PP-4159 [6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-2-1-3-0比 0定基]-[4-(四氮娘喃-4-基胺基)-7H-。比咯并p,3-d]嘧啶-5-基]曱酮 N H PP-4160 [4-[[(lR)-l-環丙基乙基]胺基]-7H-。比 咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(4,4-二氟 環己基)胺基]_2-氟-3-吡啶基]曱酮 H 357 201136929 N編號 名稱 結構 PP-4161 [4-[[(lS)-l-環丙基乙基]胺基]-7H-。比 咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(4,4-二氟 環己基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]曱酮 Η PP-4162 [6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-2-氟-3-。比 啶基]-[4-(乙基胺基）-7H-«比咯并 [2,3-d]嘧啶-5-基]曱酮 _Ν Η PP-4163 [4_(環丁基胺基)-7H-吼咯并[2,3-d]嘧 啶-5-基]-[6-[(4,4-二氟環己基）胺 基]-5-氟-3-吡啶基]曱酮 ΙΝ Η PP-4164 [6-[(4,4-二乱環己基)胺基]-5-氣-3-0比 啶基]-[4-(甲氧基甲基胺基)-7H-吡咯 并[2,3-d]嘧啶-5-基]曱酮 、人K F PP-4165 [6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-5-氟-3-。比 啶基]-[4-(3-甲氧基丙基胺基)-7H-。比 咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮 、。二 、人K F PP-4166 [6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-5-氟-3-。比 0定基]-[4-(四氮略σ南-4-基胺基)-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]曱酮 Η PP-4167 [4-[[(lR)-l-環丙基乙基]胺基]-7H-。比 咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(4,4-二氟 環己基)胺基]-5-氣-3-°比°定基]曱嗣 Η PP-4168 [4-[[(lS)-l-環丙基乙基]胺基]-7H-。比 咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(4,4-二氟 環己基)胺基]-5-氟-3·吡啶基]曱酮 Ν Η 358 201136929 N編號 名稱 結構 PP-4169 [6-[(6-環丙基-3-°比啶基)胺基]-2-氟 _3·。比啶基]-[4-[[(lS)-l-甲基丙基]胺 基]-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮 PP-4170 [6-[(6-環丙基-3-。比°定基)胺基]-2-氣 -3-。比啶基]-[4-[(3-羥基-1-甲基-丙基） 胺基]-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲 酮 PP-4171 [6-[(6-環丙基-3-°比。定基)胺基]-2-氣 -3-。比啶基]-[4-[[(lR)-l-(羥基曱基)丙 基]胺基]-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]曱酮 勢k PP-4172 4_[[5-[6-[(6-環丙基-3-α比咬基）胺 基]-2-氟-。比啶-3-羰基]-7Η-。比咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]。比咯啶-2-酮 PP-4173 [6-[(6-環丙基-3-。比啶基）胺基]-2-氟 -3-° 比啶基]-[4-[[(lR)-2-羥基-1-曱基-乙基]胺基]-7Η-α比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]曱酮 PP-4174 [6-[(6-環丙基-3-4ba定基)胺基]-2-敦 -3-吡啶基]-[4_[[(lR，3R)-3-羥基環己 基]胺基]-7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮 PP-4175 [6-[(6-環丙基-3--比啶基)胺基]-2-氟 -3-吡啶基]-[4-[[(lR,2R)-2_羥基環戊 基]胺基]-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]曱酮 PP-4176 1-[3_[[5-[6-[(6-環丙基-3-。比°定基)胺 基]-2-氟-吼啶-3-羰基]-7H-吼咯并 [2,3-(1]11密°定-4-基]胺基]°比略°定-1-基] 乙酮 PP-4177 (2R)-2-[[5-[6-[(6-環丙基-3-。比啶基） 胺基]-2-敦比啶-3-羰基]-7H-°比咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]環己酮 359 201136929 N編號 名稱 結構 PP-4178 [6-[(6-環丙基-3-。比啶基)胺基]-2-氟 -3-吡啶基]-[4-[(l，l-二氧硫雜環戊烷 -3-基）胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -5-基]曱酮 PP-4179 [6-[(6-環丙基-3-°比°定基)胺基]-2-1 -3-吡啶基]-[4-[[(lR，2R)-2-羥基環己 基]胺基]-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮 、 PP-4180 [6-[(6-環丙基-3-°比°定基)胺基]-2-氣 -3-。比啶基]-[4-[[(lR)-2-甲氧基-1-甲 基-乙基]胺基]-7H-。比咯并[2,3-d]嘧 啶-5-基]甲酮 PP-4181 4-[[5-[6-[(6-環丙基-3-π比σ定基）胺 基]-2-氟-。比啶-3-羰基]-7Η-。比咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]哌啶-2-酮 PP-4182 [6-[(6-環丙基-3-°比°定基)胺基]-2-氣 -3-0 比啶基]-[4-[[(lR)-2,2,2-三氟-1-甲 基-乙基]胺基]-7H--比咯并[2,3-d]嘧 啶-5-基]甲酮 PP-4183 4-[[5_[6-[(6-環丙基-3- Dtb °定基）胺 基]-2-氟--比啶-3-羰基]-7H-。比咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-1-曱基-哌啶 -2-酮 PP-4184 [6-[(6-環丙基-3-。比。定基)胺基]-2-乱 -3-吡啶基]-[4-[(1，1-二氧硫雜環戊烷 -3-基）胺基]-7H--比咯并[2,3-d]嘧啶 -5-基]曱酮 PP-4185 I-環丙基-4-[[5-[6-[(6-環丙基-3-°先°定 基)胺基]-2-氟-吡啶-3-羰基]-7H-吡 咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]吡咯啶 -2-嗣 PP-4186 [6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-2-氟-3_吡 啶基H4-[[(1S)-1-曱基丙基]胺 基]-7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]曱酮 N Η 360 201136929 N編號 名稱 結構 PP-4187 [6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-2-氟-3-吡 啶基]-[4-[(3-羥基-1-曱基-丙基）胺 基]-7Η-»比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮 Ν Η PP-4188 [6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-2-氟-3-°比 啶基]-[4-[[(lR)-l-(羥基曱基）丙基] 胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲 酮 ^ Η PP-4189 4-[[5_[6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-2-氟-吡啶-3-羰基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基]胺基]。比咯啶-2-酮 Ν Η PP-4190 [6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-2-氟-3-吡 啶基]-[4-[[(lR)-2-羥基-1-甲基-乙基] 胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]曱 酮 Η PP-4191 [6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-2-氟-3-吡 啶基]-[4-[[(lR，3R)-3-羥基環己基]胺 基]-7H-°比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮 Η PP-4192 [6-[(4,4-二氟環己基)胺基]_2_氟-3-吡 啶基]-[4-[[(lR，2R)-2-羥基環戊基]胺 基]-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮 Η PP-4193 1-[3-[[5-[6-[(4,4-二氟環己基）胺 基]-2-氟-。比啶-3-羰基]-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶斗基]胺基]吡咯啶-1-基] 乙酮 ^ Η PP-4194 (2R)-2-[[5-[6-[(4,4-二氟環己基）胺 基]-2-敦-α比〇定-3-徵基]-7H-0比17各弁 [2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]環己酮 Ν Η PP-4195 [6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-2-氟-3-吡 啶基]-[4-[(1，1 -二氡硫雜環戊烷-3-基）胺基]-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮 Ν Η 361 201136929
N編號 名稱 結構 PP-4196 [6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-2-氟-3-吼 啶基]-[4-[[(lR，2R)-2-羥基環己基]胺 基]-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]曱酮 ^ Η PP-4197 [6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-2-氟-3-。比 啶基]-[4-[[(lR)-2-甲氧基-1-曱基-乙 基]胺基]-7H--比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]曱酮 PP-4198 4-[[5-[6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-2-ll-吡啶-3-羰基]-7H-。比咯并[2,3-d]嘧 。定-4-基]胺基]。底13定-2-S同 Μ Η PP-4199 [6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-2-氟-3-。比 啶基]-[4-[[(lR)-2,2,2-三 H-1-甲基-乙基]胺基]-7H-nb咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮 N Η vP-4200 4-[[5-[6-[(4,4-二氣環己基)胺基]-2-敗-。比啶-3-羰基]-711-。比咯并[2,3-〇1]嘧 α定-4-基]胺基]-1-曱基-派咬-2-嗣 ^ Η PP-4201 [6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-2-氟-3-吼 啶基]-[4-[(1,1-二氧硫雜環戊烷-3-基）胺基]-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮 PP-4202 1 -環丙基-4-[[5-[6-[(4,4-二氣環己基） 胺基]-2-氟-。比啶-3-羰基]-7Η-»比咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]。比咯啶-2-酮 N H 實施例16 :化合物特性 儘管化合物對 Fms、Kit、Flt-3、TrkA、TrkB 及 TrkC 激酶中之任一者的抑制活性對於其治療疾病之活性很重 要，但本文所述之化合物亦展示提供作為藥物之優點的有 利特性。在一些情況下，相較於Kit及其他激酶之Fms選 362 201136929 擇性對於治療特定疾病提供較佳活性，諸如類風濕性· 炎、阿兹海默氏病、.白金森氏病、骨關節炎' 腎小球·心 炎、間質性腎炎、狼瘡性腎炎、腎小管壞死、糖尿病性腎 病變或腎肥大。在一些情況下，化合物之—選擇性 合物不能穿過血腦屏障之組合對於治療特定疾病提供較佳 活性，諸如骨關節炎、腎小球性腎炎、間質性腎炎 性腎炎、腎小管壞死、糖尿病性腎病或腎肥大。在一：情 況下，化合物t Fms選擇性與化合物有效穿過血腦屏障： 能力的組合對於治療特定疾病提供較佳活性，諸如類風甚 性關節炎、阿兹海默氏病或帕金森氏病。在一些情況下:’、 雙重Fms/Kit活性對於；a底姓中十产& 「王耵於療特疋疾病提供較佳活性，諸如乳 癌、月,J列腺癌、多發性骨號遍、留Α主— ^知『王月鈿瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白 血病、腦轉移、神經纖維瘤、胃腸基質腫瘤、類風濕性關 節炎或多發性硬化症。在-些情況下，雙重一3活： 對於治療特定疾病提供較佳活性，諸如急性骨髓性白血 病。除在生物化學與基於細胞之料中對^、心心 或至少Fms與Kit或至少Fms與叩_3展示激酶抑制活性以 外，化合物具有改良之可溶性、改良之藥物動力學特性及 低CyP抑制。化合物可在以下檢定或熟習此項技術者可利 用之類似檢定中評定。 生物化學及基於細胞之活性的檢定為此項技術中已 知^如美國專射請公開案第·9/謝難號，其揭示 内谷在與該等檢^有關時以引用的方式併人本文中。舉例 定中’針對抑制e_Kit激酶活性敎生物化學 363 201136929 活f生ICm值，其中對肽受質磷酸化之抑制經量測為化合物 /辰度之函數。將欲測試化合物溶解於DMS〇中達到mM 之濃度。用120 DMSO稀釋3〇 等溶液（4 mM)， 且向檢定板中添加1/iL。隨後對其連續1:2稀釋（5〇私[至 lOOMLDMSO中），總共8個等級。製備培養板，使得各激 酶反應物為20 gL，於lx激酶緩衝液（25 mM HEpES (邱 7.5) ^ 2 mM MgCl2 ' 2 mM MnCl2 ' 0.01% Tween-20 ^ l mM DTT、0_01% BSA)、5% DMS〇 及 1〇〇 _ ATp 中受質為 30 nM 生物素-(Ε4Υ)1〇 ( Millip0re )。c-kit 激酶（獲自 MUlipore (編號14_559 )或如美國專利申請公開案第 2009/0076046號中所述製備，其揭示内容在其與此檢定有 關時以引用的方式併入本文中）為每樣品〇 75 ng。在室溫 下培育激酶反應物1小時之後，添加5/iL於中止緩衝液（25 mM Hepes ( pH 7.5)、1〇〇 mM EDTA、〇 〇1% BSA)中之供 體珠粒（塗佈抗生蛋白鏈菌素之珠粒（Perkin Elmer Life Science)，最終濃度為10 gg/mL)，混合樣品且在室溫下培 育20分鐘，隨後添加5 於中止緩衝液中之受體珠粒（塗 佈 PY20 之珠粒（Perkin Elmer Life Science )，最終濃度為 10 pg/mL )。在至溫下培育樣品6〇分鐘，且在Envisi〇n讀 取器上璜取母孔之信號。磷酸化受質導致ργ2〇抗體結合及 供體與受體珠粒結合，使得信號與激酶活性關聯。使用信 號相對於化合物濃度測定IC5Q值。 在一檢定中，針對Fms激酶活性之抑制來測定生物化 學活性ICw值，其中對肽受質磷酸化之抑制經量測為化合 364 201136929 * 物濃度之函數。向白色384孔板（Costar編號3705 )中添 加溶解於DMSO中之欲測試化合物（1 )。於25 mM Hepes (pH 7.5 )、0·5 mM MgCl2、2 mM MnCl2、2 mM DTT、0.01% BSA 及 0.01% Tween-20 中製備 Fms 激酶（Invitrogen 編號 PV3249)、生物素- (E4Y)10 受質（Upstate Biotech，目錄號 12-440 )及ATP ( Sigma，目錄號A-3377 )之工作儲備液。 將所有組分添加至3 8 4孔板中，最終濃度為每孔1 n g F m s，
30 nM 生物素-(E4Y)10 (Upstate Biotechnology)及 100 μΜ ATP ’體積為20 yL。各樣品含5% DMSO。隨後在30°C下 培育培養板20分鐘。在臨使用之前，於25 mM Hepes ( pH 7.5 ’ pH 7·4 )、100 mM EDTA、0.01% BSA 中製備來自 AlphaScreen PY2CM貞測套組（perkinElmer，目錄號 676601M) 之供體及受體珠粒之工作儲備液。為中止反應，將培養板 在黑暗中敞口，且向各扎中添加5 供體珠粒溶液（抗生 蛋白鏈菌素珠粒）。在室溫下培育培養板2〇分鐘。隨後向 各孔中添加5微升受體珠粒溶液（塗佈ΡΥ2〇之珠粒）。各 珠粒之最終濃度為1 〇 Mg/mL。在室溫下培育培養板6〇分 鐘。在Envision讀取器上記錄螢光信號。磷酸化受質導致 PY20抗體結合及供體與受體珠粒結合，使得信號與激酶活 性關聯。使用信號相對於化合物濃度測定ICm值。 在一檢疋中’針對Flt_3激酶活性之抑制來測定生物化 學活性ICw值，其中對肽受質磷酸化之抑制經量測為化合 物濃度之函數。向白色384孔板（c〇star編號37〇5)中添 加溶解於DMSO中之欲測試化合物（丨吣）。於25 mM Hepes 365 201136929 (pH 7.5 )、5 mM MgCl2、5 mM MnCl2、1 mM DTT 及 0.01%
Tween-20 中製備 Flt-3 激酶（invitr〇gen)、生物素_(Ε4γ)ι〇 受質（Upstate Biotech，目錄號 12-440 )及 ATP ( Sigma， 目錄號A-3377 )之工作儲備液。將所有組分添加至384孔 板中’最終濃度為每孔1 ng Flt_3，3〇 nM生物素-(E4Y)I0 及100 μΜ ATP ’體積為20 gL。各樣品含5% DMS0。隨後
將培養板在室溫下培育1小時。在臨使用之前，於25 mM
Hepes ( pH 7.5 ’ pH 7.4)、1〇〇 mM EDTA、0.3% BSA 中製 備來自AlphaScreen PY20偵測套組（PerkinElmer，目錄號 676601M)之供體及受體珠粒之工作儲備液。為中止反應， 將培養板在黑暗中敞口，且向各孔中添加5 供體珠粒溶 液（抗生蛋白鏈菌素珠粒）。在室溫下培育培養板2〇分鐘。 隨後向各孔中添加5微升受體珠粒溶液（塗佈pY2〇之珠 粒）。各珠粒之最終濃度為1 〇 Mg/mL。在室溫下培育培養板 60分鐘。在Envision讀取器上記錄螢光信號。磷酸化受質 導致PY20抗體結合及供體與受體珠粒結合，使得信號與激 酶活性關聯。使用信號相對於化合物濃度測定1(：5〇值。 在一檢定中’針對TrkA激酶活性之抑制來測定生物化 學活性ICw值’其中對肽受質磷酸化之抑制經量測為化合 物濃度之函數。向白色384孔板（Costar編號3705 )中添 加溶解於DMSO中之欲測試化合物（i mL)。於25 mM Hepes (pH 7.5 )、10 mM MnCl2、1 mM DTT、〇·〇1〇/0 BSA 及 0.01%
Tween-20中製備TrkA激酶（UBI)、生物素-(E4Y)1()受質 (Upstate Biotech ’ 目錄號 12-440)及 ATP ( Sigma，目錄號 366 201136929 A-3377 )之工作儲備液。將所有組分添加至384孔板中， 最終濃度為每孔1 ng TrkA，30 nM生物素-(E4Y)1()及100 μΜ ATP，體積為20 pL。各樣品含5% DMSO。將培養板在1200 rpm下震盪1分鐘，在1000 rpm下離心1分鐘，隨後在室 溫下培育40分鐘。在臨使用之前，於25 mM Hepes ( pH 7.5 )、100 mM EDTA、0.01% BSA 中製備來自 AlphaScreen PY20偵測套組（PerkinElmer，目錄號676601M)之供體及 受體珠粒之工作儲備液。向各孔中添加供體珠粒溶液（抗 生蛋白鏈菌素珠粒）（5 /«iL )，最終珠粒濃度為1 0 pg/mL。 在室溫下培育培養板20分鐘。隨後向各孔中添加受體珠粒 溶液（塗佈P Y20之珠粒）（5 μι )，珠粒之最終濃度為1 〇 "g/mL 〇在室溫下培育培養板60分鐘。在Envision讀取器 上記錄螢光信號。磷酸化受質導致PY20抗體結合及供體與 受體珠粒結合，使得信號與激酶活性關聯。使用信號相對 於化合物濃度測定IC5〇值。對於TrkB及Trk C激酶使用類 似檢定。 在多種基於細胞之檢定中評定化合物。舉例而言，將 用 BCR-FMS、BCR-KIT、BCR-FLT3、BCR-NTRK1、 BCR-NTRK2及BCR-NTRK3中之任一者工程改造之BaF3 細胞用於細胞增疫檢定中，以分別評定Fms、Kit、Flt-3、 TrkA、TrkB及TrkC之抑制活性。使用MV-4-11 (白血病） 細胞增殖檢定來評定在Flt-3中之抑制活性，且使用SKNSH (人類神經母細胞瘤）細胞增殖檢定來評定Fms/Trk抑制劑 之功效。可類似地檢定其他細胞以評定Fms/Trk抑制劑之功 367 201136929 效’諸如MiaPaCa (人類騰臟癌）及Capan-1 (人類胰臟癌） 細胞。試劑及檢定條件如下：
BaF3細胞： 維持於含有1〇%尸88'1%?6118的卩'17(^£八八及1%1^-麩胺醯胺且補充有1 mg/mL G418及5% WEHI-CM (或重組 鼠類IL-3)之RPMI中。 匯合細胞每3-4天以1:5〇至1:100分裂。 MV-4-11 細胞： 維持於含1 〇% FBS之伊思考夫氏改良杜爾貝科氏培養 基（Iscove’s Modified Dulbecco’s Medium)中。 匯合細胞每3-4天以1:4分裂。 SKNSH 細胞：含 10% FBS 之 RPMI。 在第1天’對細胞計數，隨後在錐形管中在1000 rpm 下離心5分鐘。移除上清液且將細胞如下再懸浮：
BaF3 :再懸浮於生長培養基+ 1 mg/mL G418 (無 WEHI/IL-3)中，達到2xl〇5個細胞/毫升。 MV-4-11 :再懸浮於生長培養基中，達到5 X 1 〇5個細胞/ 毫升。 SKNSH :再懸浮於生長培養基中，達到2X 1 〇4個細胞/ 毫升。 將細胞接種（50 pL ’對於SKNSH細胞為15〇 pL)於 96孔培養皿（Corning 3610 )之各孔中，且在37°C下在5%C〇2 中培育隔夜，細胞接種達到如下細胞之最終濃度：
BaF3 :每孔1〇,〇〇〇個細胞。 368 201136929 ΜV-4-11 :每孔25,000個細胞。 S K N S Η ·母孔3，0 0 0個細胞。 在第2天，將最大濃度為5 mM之化合物1:3連續稀釋， 總共8個等級滴定’其中DMSO作為對照組。將1 等份 之各稀釋等級添加至249生長培養基中，且將50 gL添 加至含細胞之孔中’使得對於最大濃度等級提供1 〇 μΜ化 合物。將細胞在37°C下在5% C02中培育3天。對於SKNSH 細胞，將0.75 yL等份之於DMSO中之適當稀釋液添加至 1 5 0 μ L細胞中。 在第5天，使ATPlite 1步發光檢定系統（ATPlite 1 step
Luminescence Assay System) ( Perkin Elmer 編號 6016739 ) 以及細胞培養物達到室溫。將ATPlite如下添加至各孔中： BaF3 :每孑L 25 jiiL。 MV-4-11 :每孔 40 μί。 SKNSH :每孔 20 piL。 在室溫下培育細胞1 0分鐘，隨後在Safire讀取器上讀 取發光。所量測之發光直接與細胞數目關聯，使得可使用 作為化合物濃度之函數的讀數測定IC 5 〇值。 另外，使用破骨細胞分化檢定來評定Fms抑制劑對治 療骨病（諸如骨關節炎）之功效。在第0天，將破骨細胞 培養基Bull etKit( Lonza目錄號PT-8001，含有培養基、FBS、 L-麩胺醯胺、PenStrep、RANKL及M-CSF )培養基融化， 且將套組之FBS、L-麵胺醯胺及PenStrep添加至1 〇〇 mL破 骨細胞前驅物基本培養基中以提供破骨細胞前驅物生長 369 201136929 養基（OPGM )。使其升溫至37〇c。使於冷减小觀中冷洗的 破骨細胞前驅物細胞（Lonza目錄號2T-11 0 )升溫至37°C， 且轉移至50 mL錐形管中。用〇PGM沖洗冷凍小瓶，且在 渦旋下逐滴添加至細胞之錐形管中，隨後藉由添加〇pGM 調節體積為20-3 0 mL。將細胞在室溫下在2〇〇Xg下離心15 刀鈿，且將除約3 mL上清液以外的所有物質移至新錐形管 中。將細胞懸浮於剩餘上清液中且藉由在渦旋下逐滴添加 OPGM調節體積為10·15 mL。將細胞在室溫下在2〇〇y下 離心15分鐘，且將除約丨mL上清液以外的所有物質移除。 將細胞再懸浮於剩餘上清液中，計數且用適當量之〇pGM 調節體積以提供約lxl〇5個細胞/毫升。將〇 lmL等份之細 胞添加至96孔板之各孔中。用DMS〇製備欲測試化合物以 便以2·5 mM之高濃度接種，其中進行8等級1:3連續稀釋。 將1 μί等份之各化合物稀釋液添加至％孔v形底聚丙烯 板中且向化合物中添加0 124 mL 0PGM。隨後將A化 。物之OPGM >谷液添加至96孔板中之破骨細胞前驅物細胞 中（提供最高測試濃度5 μΜ 使BulletKit之rankl( 2㈣） 、1 mL OPGM中復原，隨後渦旋且短暫離心。將792从[ 等份之RANKL添加至6 mL 〇pGM中，且將5〇叫添加至 後面之對照孔中。隨後將76_6 gL來自BulletKit之m_csf (10 /xg/mL)添加至剩餘5 8社〇pgm/rankl溶液中 (4xRANKL/M_CSF/〇pGM )。將5〇叫等份之此溶液添加至 剩餘孔中，且其餘部分儲存在代下以供後期使用。在Π 下培月培養板6天’隨後使剩餘〇pgm/rankl/m_csf溶 370 201136929 液升溫至37°C。將剩餘約198 jiiL與6 mL OPGM合併。自 破骨細胞孔吸出培養基且將1〇〇 # raNKL/OPGM添加至 後面之對照組中。將剩餘RANKL/OPGM與約18.5 yL剩餘 M_CSF合併。將第〇天之剩餘4XRANKL/M-CSF/OPGM稀 釋至1 X且與新鮮製備之溶液合併。將0 · 1 mL等份之此溶液 添加至各破骨細胞孔中且在3 7t：下培育1天。使酸性磷酸 酶套組（Cayman Chemical目錄號1000805 1 )升溫至室溫。 用45 mL水稀釋5 mL檢定緩衝液。對於各培養板，將兩種 焚質錠劑溶解於4.5 mL檢定緩衝液中，藉由渴旋混合以使 錠刎破碎。用36 mL水稀釋丨2 mL中止溶液。於組織培養 罩中’將20叫各破骨細胞孔上清液轉移至％孔板中。將 3 0 gL等伤之焚質溶液添加至各孔中且在37它下培育分 鐘，隨後向各孔添加100吣中止溶液。在㈣化板讀取器 上在405 nM下讀取各孔之吸光度。將吸光度讀數相對於濃 度繪製曲線，得到各化合物之IC50值。 應瞭解’此等檢定之結果可能隨檢定條件改變而改 .變。在本文所述條件下測定之抑製程度表示測試化合物在 所用特疋條件下之相對活性。基於細胞之檢定由於 =性及其對檢定條件之任何改變的敏感性而可能展示可 :。因此，基於細胞之檢定中某種程度之抑制表明化人 :對於此等細胞具有一些抑制活性，而在所測； 度之臨限值時或低於兮的η ^ -飞低於6亥臨限值時缺乏抑制並非一 化&物對該等細胞無抑制活 μ 件下未觀察到抑制。所測試且/疋録明在所測試之條 不 ' 在低於最向測試濃度時展 371 201136929 實質上無抑制之化合物的結果在下表中表示為「-」。在一些 情況下，化合物不會在所有檢定中進行測試，或檢定結果 無效，此在下表中由NA表示。 下表表明指定例示性化合物之Fms、Kit、Flt3、TrkA 及TrkC生物化學抑制活性： 化合物編號 生物化學抑制IC5〇值（μΜ) Fms Kit Flt3 TrkA TrkC P-3001 <0.1 <1 ΝΑ ΝΑ ΝΑ P-3003 <1 >1 ΝΑ ΝΑ ΝΑ P-3004 <0.01 <1 >1 ΝΑ ΝΑ P-3005 <1 >1 ΝΑ ΝΑ ΝΑ P-3006 <0.01 <1 ΝΑ ΝΑ ΝΑ P-3007 <1 >1 ΝΑ ΝΑ ΝΑ P-3008 <0.1 <1 ΝΑ ΝΑ ΝΑ P-3009 <0.1 ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ P-3010 <0.01 <0.1 <0.1 <1 ΝΑ P-3011 <0.01 <0.01 <0.01 >1 ΝΑ P-3012 <0.01 <0.01 <0.1 >1 ΝΑ P-3013 <0.01 <1 >1 ΝΑ ΝΑ P-3014 <0.01 <0.1 <1 >1 ΝΑ P-3015 <0.01 <1 <0.1 >1 ΝΑ P-3016 <0.1 <0.1 <0.1 >1 ΝΑ P-3017 <0.1 <1 <0.1 >1 ΝΑ P-3018 <0.01 <0.01 <0.01 <1 ΝΑ P-3019 <0.01 <1 <1 <0.1 <0.1 P-3020 <0.01 <0.01 <0.01 <0.1 < 1 P-3021 <0.01 <0.01 <0.01 <0.1 < 1 P-3022 <0.1 <0.1 <0.1 <1 <1 P-3023 <0.1 <0.1 ΝΑ ΝΑ ΝΑ P-3024 <0.1 <0.01 <0.01 <1 >1 P-3025 <0.1 <0.01 <0.01 <0.1 <0.01 P-3026 <0.01 <0.01 <0.1 >1 <0.1 P-3027 <0.01 <0.01 <0.01 <1 <0.1 P-3028 >1 <1 ΝΑ <0.1 <0.1 P-3029 <0.1 <1 ΝΑ <1 <1 P-3030 <0.1 <0.1 ΝΑ <0.01 <0.01 P-3031 <1 <0.1 ΝΑ <0.1 <0.1 P-3032 >1 <1 ΝΑ >1 >1 P-3033 <0.1 <0.01 ΝΑ <0.01 <0.1 P-3034 <0.1 <0.1 ΝΑ <1 <1 372 201136929
P-3035 <1 <0.1 <0.1 <1 <1 P-3036 <0.01 <0.1 <0.1 <1 <1 P-3037 >1 <1 NA NA NA P-3038 <1 <1 NA NA NA P-3039 <0.01 <0.1 <0.1 <0.1 NA P-3040 <0.1 >1 <0.1 <0.01 NA P-3041 <0.01 <1 <1 <1 NA P-3042 <0.01 <0.1 <1 <0.1 NA P-3043 <0.01 <1 <1 <0.1 NA P-3044 <0.01 <1 <1 <0.1 NA P-3045 <0.01 < 1 <0.1 <0.01 NA P-3048 <0.01 <0.1 NA <0.01 NA P-3049 <0.01 <0.1 NA <0.01 NA P-3050 <0.1 <0.1 NA <0.1 NA P-3051 <0.01 <0.1 NA <0.01 NA P-3052 <0.1 <0.1 NA <0.01 NA P-3053 <0.01 <0.1 NA <0.1 NA P-4001 <0.01 <1 <1 <0.1 <0.01 P-4002 <0.1 <1 NA <0.1 <1 P-4003 <0.1 <1 <1 <1 NA P-4004 <0.1 <0.1 <0.01 <0.1 NA P-4005 <0.01 <0.1 <0.1 <0.1 NA P-4006 <0.01 <0.1 <0.1 <0.1 NA P-4007 <0.01 <0.1 <0.1 <0.01 NA P-4008 <0.01 <1 <0.1 <0.01 NA P-4009 <0.01 <0.1 <0.1 <0.01 NA P-4010 <0.01 <1 <1 <1 NA P-4011 <0.01 <1 <1 <1 NA P-4012 <0.01 <1 <1 <0.1 NA P-4013 <0.01 <1 >1 <1 NA P-4014 <0.01 <0.1 <1 > 1 NA P-4015 <0.1 <0.1 >1 >1 NA P-4016 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 NA P-4017 <0.01 <0.1 <0.1 <0.1 NA P-4018 <0.01 <0.1 <0.1 <0.1 NA P-4019 <0.01 <1 <0.1 <0.1 NA P-4020 <0.01 <0.1 <0.1 <0.01 NA P-4021 <0.1 <1 >1 <1 NA P-4022 <0.1 <1 <0.1 <0.01 NA P-4023 <0.01 <1 <1 <0.1 NA P-4024 <1 <1 <0.1 <0.1 NA P-4025 <1 >1 <1 <0.1 NA P-4026 <0.01 <1 <0.1 <0.01 NA P-4027 <0.1 <0.1 <0.01 <0.01 NA P-4028 <0.01 <0.1 <0.1 <0.01 NA P-4029 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 NA P-4030 <0.01 <1 <1 <0.1 NA P-4031 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 NA P-4032 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 NA 373 201136929
P-4036 <0.01 <1 >1 <0.1 NA P-4037 <0.1 <1 <1 <0.1 NA P-4038 <0.1 <1 NA <0.1 NA P-4039 <1 < 1 NA <0.1 NA P-4040 <0.1 <0.1 NA <0.01 NA P-4041 <0.1 <0.1 NA <0.01 NA P-4046 <0.1 <1 NA <1 NA P-4047 >1 >1 NA >1 NA P-4048 <0.01 <0.01 NA .. <0.01 NA P-4049 <0.01 <1 NA <0.01 NA P-4050 <1 <1 NA <1 NA P-4051 <1 <1 NA <0.01 NA P-4052 <1 > 1 NA < l NA P-4053 <0.01 <1 NA <0.01 NA P-4054 <0.01 >1 NA <0.1 NA P-4055 <0.1 <1 NA NA NA P-4056 <0.1 <0.1 NA NA NA P-4057 <0.1 >1 NA <1 NA P-4058 <0.1 >1 NA <1 NA P-4059 <0.1 <1 NA <0.1 NA P-4060 <0.01 <0.1 NA <0.01 NA P-4061 <0.1 >1 NA <0.1 NA P-4062 <0.01 <0.1 NA <0.01 NA P-4063 <0.01 <1 NA <0.01 NA P-4064 <0.01 <0.1 NA <0.01 NA P-4065 <0.01 <0.1 NA <0.01 NA P-4066 <0.01 <0.1 NA <0.01 NA P-4067 <0.01 <1 NA <0.01 NA P-4068 <0.01 <0.1 NA <0.01 NA P-4069 < 1 >1 NA <0.1 NA P-4070 >1 >1 NA >1 NA P-4071 <1 >1 NA <0.01 NA P-4072 <0.1 > 1 NA <0.1 NA P-4073 <0.1 <1 NA <0.01 NA P-4074 <0.1 <1 NA <0.01 NA P-4075 <0.01 <1 NA <0.01 NA P-4076 <0.01 <0.1 NA <0.01 NA P-4077 <0.1 <1 NA <0.01 NA P-4078 <0.01 <1 NA <0.01 NA P-4079 <0.01 <0.1 NA <0.01 NA P-4080 <0.01 <1 NA <0.01 NA P-4081 <0.01 <0.1 NA <0.01 NA P-4082 <0.1 <1 NA <0.01 NA P-4083 <0.01 <0.1 NA <0.01 NA P-4084 <0.01 <0.1 NA <0.01 NA P-4085 <0.01 <1 NA <0.01 NA 374 201136929
P-4086 <1 <1 NA <0.1 NA P-4087 <0.1 <0.1 NA <0.01 NA P-4088 <0.1 <1 NA <0.01 NA P-4089 <0.1 <1 NA <0.1 NA P-4090 <0.1 <1 NA <0.1 NA P-4091 <0.1 <0.1 NA <0.01 NA P-4092 <0.01 <0.1 NA <0.01 NA P-4093 <0.01 <0.1 NA <0.01 NA P-4094 <0.01 <0.01 NA <0.01 NA P-4095 <0.01 <0.1 NA <0.01 NA P-4096 <0.1 <1 NA <0.1 NA P-4097 <1 <1 NA <0.1 NA P-4098 <0.01 <0.1 NA <0.01 NA P-4099 <0.1 <0.1 NA <0.1 NA P-4100 <0.1 <0.1 NA <0.1 NA P-4101 <0.1 <1 NA <0.1 NA P-4102 <0.1 <1 NA <0.1 NA P-4103 <1 <1 NA <0.1 NA P-4104 <1 <1 NA <0.1 NA P-4105 <0.1 >1 NA <0.1 NA P-4106 <0.1 <1 NA <0.01 NA P-4107 <0.1 <0.1 NA <0.01 NA P-4108 <0.1 <1 NA <0.1 NA P-4109 <0.1 <1 NA <0.1 NA P-4110 <0.1 <1 NA <1 NA P-4111 <0.1 <1 NA <0.1 NA P-4112 <0.1 <1 NA <0.1 NA P-4113 <0.01 <0.1 NA <0.01 NA P-4114 <0.01 <0.1 NA <0.01 NA P-4115 <0.01 <0.1 NA <0.01 NA P-4116 <0.1 <0.1 NA <0.01 NA P-4117 <0.01 <0.1 NA <0.01 NA P-4118 <0.1 <0.1 NA <0.01 NA P-4119 <0.01 <0.01 NA <0.01 NA P-4120 <0.1 <0.1 NA <0.1 NA P-4121 <0.1 <0.01 NA <0.1 NA P-4122 <0.01 <0.01 NA <0.01 NA P-4123 <0.01 <0.01 NA <0.01 NA P-4124 <0.01 <0.01 NA <0.01 NA P-4125 <0.1 <0.1 NA <0.01 NA P-4126 <0.01 <0.1 NA <0.01 NA P-4127 <0.1 <1 NA <0.1 NA P-4128 <0.1 >1 NA <1 NA P-4129 <0.1 <1 NA <1 NA P-4130 <0.01 <1 NA <0.01 NA 375 201136929 下表表明指定例示性化合物對BCR-FMS、BCR-KIT、 BCR-FLT3、BCR-NTRIU、BCR-NTRK2 及 BCR-NTRK3 BaF3 細胞、MV-4-11細胞及SKNSH細胞的細胞增殖的抑制： 化合物 編號 細胞增殖抑制IC5Q值（μΜ ) BCR/BaF3 MV-4-11 SKNSH Fms Kit TrkA TrkB TrkC P-3001 <0.1 > 1 - - - ΝΑ ΝΑ P-3003 <1 >1 ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ P-3004 <0.1 >1 <10 <10 <10 <10 ΝΑ P-3005 <1 >1 - - - ΝΑ ΝΑ P-3006 <1 >1 <20 - - ΝΑ ΝΑ P-3007 <1 - - - - ΝΑ ΝΑ P-3008 <0.1 >1 ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ P-3009 <1 >1 - - - ΝΑ ΝΑ P-3010 <0.1 < 1 - - - ΝΑ ΝΑ P-3011 <0.1 <0.1 <1 <1 <0.1 ΝΑ ΝΑ P-3012 <0.1 <1 <1 <1 <1 ΝΑ ΝΑ P-3013 <0.1 >1 - - - <10 ΝΑ P-3014 <0.1 >1 - - - ΝΑ ΝΑ P-3015 <1 >1 - - - ΝΑ ΝΑ P-3016 <1 >1 - - - ΝΑ ΝΑ P-3017 <1 > 1 - - - ΝΑ ΝΑ P-3018 <0.1 <0.1 <1 <0.1 <0.1 <0.01 ΝΑ P-3019 <0.01 <1 <0.1 <0.1 <0.1 <1 <10 P-3020 <0.01 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <1 P-3021 < 0.01 <0.1 <1 <0.1 <0.1 ΝΑ <1 P-3022 <0.1 <0.1 <1 <1 <1 <1 ΝΑ P-3023 <0.1 <0.1 <1 <1 <1 <0.1 ΝΑ P-3024 <0.01 <0.1 <1 <1 <0.1 ΝΑ <1 P-3025 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 ΝΑ <1 P-3026 <0.01 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 ΝΑ P-3027 <0.01 <0.1 <0.1 <1 <0.1 <0.01 P-3028 <1 <0.1 <0.1 <1 <0.1 ΝΑ <20 P-3029 <0.1 <1 >1 >1 <1 ΝΑ _ P-3030 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 ΝΑ <0.1 P-3031 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 ΝΑ <0.1 P-3032 <1 <1 <1 >1 <1 ΝΑ <1 P-3033 <0.01 <0.01 <0.1 <0.1 <0.1 ΝΑ <1 P-3034 <0.01 <0.1 <0.1 <1 <0.1 ΝΑ <1 P-3035 <0.1 <1 <1 <1 <0.1 <1 <1 P-3036 <0.01 <0.1 <1 <1 <1 <0.1 <20 P-3037 >1 >1 >1 - >1 ΝΑ - 376 201136929
P-3038 <1 <1 <1 >1 <1 >1 - P-3039 <0.01 <1 <1 <1 <0.1 <1 >1 P-3040 <0.1 >1 <0.1 <0.01 <0.01 NA >1 P-3041 <0.01 <1 <1 <1 <0.1 NA >1 P-3042 <0.1 <1 <1 <0.1 <0.1 NA >1 P-3043 <0.1 <1 <0.1 <0.1 <0.1 NA <1 P-3044 <0.1 <1 <1 <0.1 <0.1 NA >1 P-3045 <0.1 <1 <0.1 <0.01 <0.1 NA - P-3048 <0.01 <0.1 <0.1 NA NA NA NA P-3049 <0.01 <0.1 <0.01 NA NA NA NA P-3050 <0.1 <1 <0.1 NA NA NA NA P-3051 <0.1 <1 <0.1 NA NA NA NA P-3052 <0.1 NA <0.1 NA <0.01 NA NA P-3053 <0.01 NA <0.1 NA <0.01 NA NA P-4001 <0.01 <1 <0.1 <0.1 <0.01 <1 <1 P-4002 <0.1 <1 <1 <1 <0.1 NA <0.1 P-4003 <0.1 >1 <1 <1 <0.1 <1 >1 P-4004 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 <1 <1 P-4005 <0.01 <0.1 <0.1 <0.01 <0.01 <1 <1 P-4006 <0.01 <0.1 <0.1 <0.01 <0.01 <0.1 <0.1 P-4007 <0.01 <1 <0.01 <0.1 <0.01 <1 <1 P-4008 <0.01 <1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 >1 P-4009 <0.01 <1 <0.1 <0.01 <0.01 <0.1 <0.1 P-4010 <0.01 <1 <1 <0.1 <0.1 <1 <1 P-4011 <0.01 >1 <1 <1 <1 <1 >1 P-4012 <0.01 <1 <1 <0.1 <0.1 <1 >1 P-4013 <0.01 <1 <1 <1 <1 <1 >1 P-4014 <0.1 >1 <1 <1 <1 <1 >10 P-4015 <0.01 >1 <1 <1 <0.1 <1 >1 P-4016 <0.01 <0.1 <0.1 <0.01 <0.01 <0.1 >1 P-4017 <0.01 <1 <1 <1 <0.1 <1 <1 P-4018 <0.01 <1 <0.1 <0.1 <0.01 <1 <1 P-4019 <0.01 <1 <1 <0.1 <0.1 <1 >1 P-4020 <0.1 <1 <1 <0.1 <0.1 NA <1 P-4021 <1 >1 >1 <1 <1 NA < 1 P-4022 <0.1 <1 <0.01 <0.01 <0.01 NA <1 P-4023 <0.01 <1 <0.1 <0.1 <0.01 NA <1 P-4024 <0.1 <1 <0.1 <0.1 <0.1 NA >1 P-4025 <0.1 >1 <0.1 <0.1 <0.1 NA >1 P-4026 <0.01 <1 <0.1 <0.01 <0.01 NA NA P-4027 <0.1 <1 <0.1 <0.01 <0.01 NA NA P-4028 <0.01 <1 <0.01 <0.01 < 0.01 NA NA P-4029 <0.1 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 NA NA P-4030 <0.01 <1 <1 <0.1 <0.1 NA NA . P-4031 <0.1 <1 <0.1 <0.01 <0.01 NA NA P-4032 <0.1 <1 <0.1 <0.1 <0.1 NA NA 5 377 201136929 P-4036 P-4037 P-4038 P-4039 P-4040 P-4041 P-4046 P-4047 P-4048 P-4049 P-4050 P-4051 P-4052 P-4053 P-4054 P-4055 P-4056 P-4057 P-4058 P-4059 P-4060 P-4061 P-4062 P-4063 P-4064 P-4065 P-4066 P-4067 P-4068 P-4069 P-4070 P-4071 P-4072 P-4073 P-4074 P-4075 P-4076 P-4077 P-4078 P-4079 P-4080 P-4081 P-4082 P-4083 P-4084 P-4085 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.01 <0.1 >1 <0.01 < < < < < < < < < <0.1 <0.1 <0.01 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 >1 >1 <0.1 <0.1 <0.1 < <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 <0.1 <0.1 <0.01 <0.01 <0.1 <0.01 <
NA ~NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA~ NA NA NA NA NA NA NA~ naT NA
NA ~NA ~NA ~NA~ ~NA~ "na~<To "naT <10 <10<To
<0.1 NA
< 1 NA NA ~NA ~NA ~NA ~NA ~NA ~NA ~NA ~NA~ ~NA ~NA ~NA NA ~NA NA NA NA<Ίο "να" 378 201136929 P-4086 NA NA <0.01 NA NA NA NA P-4087 <1 >1 <1 <0.1 <0.01 NA NA P-4088 <0.1 <1 <0.1 <0.1 <0.01 NA NA P-4089 <0.1 <1 <1 <0.1 <0.01 NA <10 P-4090 <0.1 <1 <0.1 <0.01 <0.01 NA <1 P-4091 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 NA <0.1 P-4092 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 NA <1 P-4093 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 NA NA P-4094 <0.1 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 NA <1 P-4095 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 NA <1 P-4096 <0.01 <1 <0.01 <0.01 NA NA <10 P-4097 <0.1 < 1 <0.1 <0.1 NA NA <10 P-4098 <0.1 <0.1 <0.01 <0.01 NA NA <10 P-4099 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 NA NA <1 P-4100 <0.1 <1 <0.01 <0.01 NA NA <1 P-4101 <0.01 <1 <0.1 <0.01 NA NA <1 P-4102 <0.01 <1 <1 <0.1 NA NA <1 P-4103 <0.1 >1 <1 >1 >1 NA >1 P-4104 <0.1 >1 <0.1 < 0.1 <0.1 NA <1 P-4105 <0.1 >1 <0.1 <1 <1 NA <10 P-4106 <0.1 <1 <0.1 <0.1 <0.01 NA <1 P-4107 <0.1 <1 <0.1 <0.1 <0.01 NA <1 P-4108 <0.1 >1 <1 <1 <0.1 NA >1 P-4109 <0.1 <1 <1 <1 NA NA <10 P-4110 <0.1 <1 >1 > 1 NA NA <10 P-4111 <0.1 <1 <0.01 <0.01 <0.01 NA NA· P-4112 <0.1 >1 <0.1 <0.1 <0.01 NA <10 P-4113 <0.01 <1 <0.1 NA NA NA NA P-4114 <0.01 <1 <0.01 NA NA NA NA P-4115 <0.01 <1 <0.1 <0.1 <0.01 NA NA P-4116 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 NA NA P-4117 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 NA NA P-4118 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 NA NA P-4119 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 NA NA P-4120 <0.1 <1 <0.01 <0.01 <0.01 NA <1 P-4121 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 NA NA P-4122 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 NA NA P-4123 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 NA <0.1 P-4124 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 NA < 1 P-4125 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 NA NA P-4126 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 NA <0.1 P-4127 <0.01 <0.1 <1 <0.1 <0.1 NA <10 P-4128 <0.1 <1 <1 <0.1 <0.1 NA >1 P-4129 <0.1 <1 <1 <0.1 <0.1 NA >10 P-4130 <0.01 >1 <0.1 <0.01 <0.01 NA <10 379 201136929 化合物 P-3001、P-3004、P-3006、P-3008、P-3013、 P-3019、P-3027、P-3036、P-3039、P-3040、P-304卜 P-3042、 P-3043、P-3044、P-3045、P-40CU、P-4004、P-4005、P-4006、 P-4007、P-4008、P-4009、P-4010、P-4〇n、P-4012、P-4013、 P-4014、P-4015、P-4016、P-4017、P-4022、P-4023、P-4024 ' P-4025及P-4026至P-4130在破骨細胞分化檢定中進行評 定且展示活性，其中在此檢定中，化合物P-3004、P-3006、 P-3008、P-3019、P-3 027、P-3 036、P-3039、P-304卜 P-3 042、 P-40(H、P-4004、P-4005、P-4006、P-4007、P-4008、P-4009、 P-4010、P-40U、P-4012、P-4013、P-4014、P-4015、P-4016 及P-4023展示低於0.1 μΜ之IC5〇值。 化合物亦在脾增大小鼠模型中展示活體内活性，其中 裸小鼠脾臟中之BaF3細胞生長經化合物處理後可展示得到 抑制。用 BCR-FMS、BCR-TRK1 或 BCR-TRK2 中之任一者 工程改造BaF3細胞以分別評定Fms、TrkA或TrkB抑制之 活體内抑制作用。將BaF3細胞維持於生長培養基（含有丨〇% FBS、1% PenStrep、1% NEAA及1% L-麩胺醯胺且補充有 5%鼠類IL-3及1 mg/mLG418之RPMI)中。在開始之前四 天，將2xl〇6個細胞接種於使用生長培養基之T15〇透氣燒 瓶中且在37。(：下在5%C〇2中培育3天。開始之前一天，^ 由離心收集細胞且再懸浮於無IL_3之生長培養基中。在^ 胞植入當天，藉由離心收集細胞，用3χ2〇 mL RpMi沖洗， 隨後再懸浮於5·4 mL肖養基中且計數，隨後視需要再用 RPMI調節以得到5xl07個細胞/毫升。在第i天，用㈣3 380 201136929 細胞靜脈内注射5-6週齡之雌性nu/nu小鼠，其中在尾部靜 脈主射0.1 mL ( 5x1 〇6個）細胞（包括未進行細胞注射之小 鼠作為對照組化合物於二甲亞砜中之儲備液在室溫下避 光儲存。在給藥之前稀釋儲備液，將22吣化合物儲備液稀 釋成:5 8 pL稀釋液（或5()叫稀釋成i95Q #)，使得在所 有給藥懸浮液及媒劑對照組中媒劑為1.0%聚山梨醇酯80、 二心基丙基曱基纖維素，最終二甲亞礪為2 。在使用 :則製備給藥懸洋液：#由倒置進行混合且於水浴中音波 :理，得到均句懸浮液。在第1〇_18天，僅用媒劑或所要含 里之化合物於媒劑中夕、、六、六士 m /合液處理小鼠，每25 gm小鼠約ο』 欠。，在第管飼法—天一:欠，或在-些情況下，每天兩 ‘二，向小氣投予最終劑量，且2小時之後獲取 品= 量後4小時，處死小鼠，再收集血毁樣 量旬列η:二：量。將媒劑對照組小鼠之平均脾重 脈脾 =物小k平均脾重量比較。脾生長抑制％以 LV外里垔媒丨對照組-脾翁旦 、， 算。在-此卜、兄下 里㈣…）/脾重量…叫來計 ^ T * .月7 合物不會在所有檢定中進行測$，
宙下表中ΝΑ所示。 』H 下表提供表明脾増大小鼠 (除非另外指明，否則以备八：…性化合物 生長抑制。/。的資料：Α 〇邮母天給予-次）之脾 381 201136929 化合物編號 脾生長抑制％ Fms TrkA TrkB P-3004 43 ΝΑ ΝΑ P-3010 47 ΝΑ ΝΑ P-3013 48 ΝΑ ΝΑ P-3019 40 ΝΑ 14 P-3027 42 ΝΑ 2 P-3045 11 ΝΑ . ΝΑ P-4004 36 16 41 P-4004* 70 40 91 P-4005 65 25 35 P-4006 55 ΝΑ 21 P-4007 28 ΝΑ 19 P-4012 24 ΝΑ ΝΑ P-4022 42 ΝΑ 33 P-4026 41 ΝΑ ΝΑ P-4027 -1.4 ΝΑ ΝΑ P-4028 86 ΝΑ 88 P-4029 66 ΝΑ ΝΑ P-4030 58 ΝΑ 50 P-4031 29 ΝΑ ΝΑ P-4053 69 ΝΑ ΝΑ P-4090# 38 ΝΑ ΝΑ P-4084 6.2 ΝΑ ΝΑ P-4062 76 ΝΑ ΝΑ P-4061 48 ΝΑ ΝΑ P-4112 9.5 ΝΑ ΝΑ P-4110 30 ΝΑ ΝΑ P-4124 20 ΝΑ ΝΑ P-4120 37 ΝΑ ΝΑ P-4123# 14 ΝΑ ΝΑ P-4130 70 ΝΑ ΝΑ P-4128 15 ΝΑ ΝΑ *以30 mg/kg給予。 #以5 mg/kg給予。 382 201136929 Ί乍 I ^ 目對可溶性之指標’評定化合物在水溶液中之濁 度為评定在不同生理學腔室（諸如胃、腸及血液）中之 可此*化合物特性，使用一系列具有不同pH值之水性緩衝 液因此’用四種不同生理學相關緩衝液稀釋各化合物， 且藉由分光光度測定法量測溶液濁度。使用因為形成充分 不'合懸浮液使三個波長（490、535及650 nm)下之平均光 學密度提高至高於〇.〇1而展示渾濁的化合物濃度來界定在 该緩衝液中化合物可溶之界限。 將化合物以25 mM之濃度溶解於二甲亞颯中，隨後連 續1:1稀釋於96孔板中（用純二甲亞砜稀釋1〇次），其中 各列之最後一個孔為二甲亞砜空白。在檢定板中，將99灶 適虽緩衝液添加至各孔令，且將〖各樣品稀釋液添加至 緩衝液中，從而獲得在具有不同pH值之水溶液中的最终總 填度範圍。所用緩衝液為模擬胃液（SGF_pI1 I」）〇.5 M NaC卜 pH 1.5 ;模擬腸液（SIF_pH 4·5 及 pH 6 8) 〇 〇5 m
NaH2P〇4，pH 4.5 及 6.8 ;及 Hepes 緩衝液（HEPES-pH 7.4) 10 mM HEPES、150 mM NaCi，pH 7_4。亦評定對照化合物 fc、雌二醇及鹽酸普萘洛爾（pr0pran〇l〇l Hci )。將j立養板 離心’隨後混合1分鐘，且使用Tecan Safire π讀取吸光度 以在每孔四個位置處在可見光範圍内之波長（49〇、535及 650 nm)下讀取，從而反映當前濁度。將各孔中對於各波 長之平均光學密度相對於化合物濃度繪製曲線，且對於各 波長，曲線與0.01之臨限O.D.相交之濃度報導為終點濁度 檢疋結果。使用二個波長之平均值來比較化合物之濁产。 383 201136929 若臨限濃度為<3 1.3 μΜ，則認為化合物具有低可溶性，若 臨限濃度為3 1.3 μΜ至250 μΜ，則認為化合物具有中等可 溶性，且若臨限濃度為>250 μΜ，則認為化合物具有高可溶 性。 下表表明基於指定例示性本發明化合物在各pH值下之 濁度臨限濃度的相對可溶性（L =低，Μ =中等，Η =高）：
化合物編號 濁度臨限值（L、Μ、Η) 1.4 4.5 6.8 7.4 Ρ-3001 Η L L L Ρ-3004 Η L L L Ρ-3010 Η L L Μ Ρ-3011 L L L L Ρ-3012 Μ Μ Μ Μ Ρ-3013 L L L L Ρ-3014 Η Μ Μ Μ Ρ-3018 Η Μ Μ Μ Ρ-3019 Η L L L Ρ-3039 Η Μ Μ Μ Ρ-3040 Μ Μ Μ Μ Ρ-3043 Μ Μ Μ Μ Ρ-3044 L L L Μ Ρ-3045 Μ Μ Μ L Ρ-4001 Μ Μ Μ Μ Ρ-4002 Η Μ Μ Μ Ρ-4003 Μ Μ Μ Μ Ρ-4004 Μ Μ L L Ρ-4005 Μ L L L Ρ-4006 Η L L L Ρ-4007 Μ L L L Ρ-4008 Μ Μ Μ Μ Ρ-4009 Η Μ L L Ρ-4010 Η Μ L L Ρ-4011 Μ Μ Μ Μ Ρ-4012 Μ L L L Ρ-4013 Η Μ Μ Μ Ρ-4014 Μ Μ Μ Μ Ρ-4015 Μ Μ Μ Μ Ρ-4016 Μ Η Μ Μ Ρ-4017 Μ Μ Μ L 384 201136929
P-4018 M L L L P-4019 M L L L P-4022 H M L L P-4023 H M L L P-4024 M L M M P-4025 M L L L P-4036 H M L L P-4037 H M M M P-4048 H M M M P-4049 H L L L P-4050 H L L L P-4051 H M M L P-4052 L L L L P-4053 H M M M P-4054 H M M M P-4055 M M L L P-4056 M M M L P-4057 L L L M P-4058 M L L L P-4059 M L L L P-4060 H M M M P-4061 M L M M P-4062 H L M L P-4063 M M M M P-4064 H M L L P-4065 H M M M P-4066 M L L M P-4067 H M M M P-4068 H M M M P-4069 M L M M . P-4070 H M M M P-4071 M M M M P-4072 M L L L P-4073 M L L L P-4074 H M M M P-4075 ' M L L L P-4076 M M M L P-4077 M L L L P-4078 M L L L P-4079 H M M M P-4080 M M H M P-4081 H M H M P-4082 M L L L P-4083 M M M H P-4084 M M M H P-4087 H M M M 385 201136929
P-4088 H M M M P-4089 H M M M P-4090 M M M M P-4091 H M M M P-4092 M M M M P-4093 H L L L P-4094 H L M M P-4095 M M M M P-4096 H L L L P-4097 M L L L P-4098 H L M M P-4099 H L L L P-4100 H M M M P-4101 M L L L P-4102 H M M M P-4103 L M M M P-4104 M L L L P-4105 M M M M P-4106 M M L M P-4107 M M M M P-4108 H M M M P-4109 L L L L P-4110 M L L L P-4111 H L L L P-4112 M M M H P-4114 H L L L P-4115 H M M M P-4116 H M M M P-4117 H L L L P-4118 H M M L P-4119 H M M L P-4120 L M M M P-4121 H H H H P-4122 H L M L P-4123 H L L L P-4124 M L L M P-4125 H L L L P-4127 H M M M P-4128 H M M M P-4129 H M M M P-4130 H M M M 386 201136929 CYP (細胞色素P450 )酶為肝臟中所存在之主要藥物 代謝酶。測定化合物對CYP1A2、CYP2C19、CYP2C9、 CYP2D6、CYP3A4 ( BFC)及 CYP3A4 ( BQ)中之每一者的 CYP酶活性之抑制（IC5〇值），其中抑制已知受質之代謝使 得代謝產物之螢光降低。產物之螢光經監視為化合物濃度 之函數。 將化合物溶解於DMSO中達100 mM之濃度。用82 /IL 乙腈稀釋1 juL此等溶液。隨後將11 /^L等份之此溶液添加 至204 yL輔因子混合物（1.3% NADPH再生系統溶液A、 1.04% NADPH 再生系統溶液 B (來自 BDBiosciences )、5% 乙腈及0.05% DMSO)中。隨後將其1··1連續稀釋（160 pL 至1 60 /iL輔因子混合物中），總共1 〇個等級。將10 μί等 份之此最終混合物分配於384孔檢定板中且在37°C下培育 1 0分鐘。向此等檢定板中添加酶及受質混合物（1 0 μί ; 0.5 pm.ol CYP1A2/5 μΜ CEC ； 1.0 pmol CYP2C9/75 μΜ MFC ； 0.5 pmol CYP2C19/25 μΜ CEC ； 1.5 pmol CYP2D6/1.5 μΜ AMMC ; 1.0 pmol CYP3A4/50 μΜ BFC ;或 1.0 pmol CYP3A4/40 μΜ BQ)。在 37°C 下培育檢定板（CYP 1A2-1 5 分鐘；CYP2C9-45 分鐘；CYP2C19、2D6 及 3A4-30 分鐘） 且在Tecan Safire 2板讀取器中讀取（CYP1A2、2C19及3A4 409激發/460發射；CYP2C9及2D6 409激發/530發射）。 使用信號相對於化合物濃度測定IC5G值。此檢定之酶及受 質獲自BD Biosciences。儘管測定活體内CYP作用時涉及 其他因素，但化合物之較佳IC5Q值為>5 /xM，更佳IC50值 為 > 1 0 μΜ。 387 201136929 下表表明指定例示性本發明化合物之Cyp抑制： 化合物 編號 P-3001 P-3004 P-3006 P-3008 P-3009 P-3010 P-3011 P-3012 P-3013 P-3018 P-3019 P-3039 P-3040 P-3041 P-3043 P-3044 P-3048 P-3049 P-3050 P-3051 P-3052 P-3053 P-4001 P-4002 P-4003 P-4004 P-4005 P-4006 P-4007 P-4008 P-4009 P-4010 P-4011 P-4012 P-4013 P-4014 P-4015 P-4016 P-4017
1A > 1 > 1 > 1 > 1 > 1 > 1 > 1 > 1 5-1 > 1 > 1 > 1 > 1 > 1 > 1 > 1 > 1 > 1 > 1 > 1 > 1 > 1 > 1 > 1 > 1 > 1 > 1 > 1 > 1 > 1 > 1 > 1 > 1 > 1 > 1 > 1 > 1 > 1 > 1
^4( BP >10 >10 5-10
>10 MO MO MO
>10>T〇 MO 5-10 MO MO MO>Ίο>Ίο MO MO MO >1io MO>Ίο>Ίο ΜΌ>Το 5-10 >10>Ίο 5^Τ〇 ΜΟ ΜΟ 5-10 ΜΟ£Το ΜΟ P-4018 >10 P-4019 P-4022 P-4023 >10>Ίο Μ0 <5 540 540 P-4024 >10 >10
>10 MO>T0 MO MO
>10 MO 5-10 540 MO 5-10 540 5-10
3Α4 (BQ) >10 >10 ΝΑ ΝΑ ΝΑ >10 >10 >10 >10 >10 >10 ΝΑ >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 ΝΑ >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 ~~ΜΟ 388 201136929 P-4025 >10 5-10 >10 >10 <5 >10 P-4028 >10 5-10 5-10 >10 >10 >10 P-4029 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-4030 >10 5-10 >10 >10 >10 >10 P-4031 >10 >10 >10 <5 >10 >10 P-4036 5-10 5-10 5-10 >10 5-10 5-10 P-4037 >10 >10 5-10 >10 5-10 5-10 P-4041 5-10 <5 5-10 >10 >10 5-10 P-4047 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-4048 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-4049 >10 5-10 5-10 >10 >10 >10 P-4050 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-4051 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-4052 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-4053 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-4054 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-4055 <10 <10 >10 >10 >10 >10 P-4056 >10 5-20 >10 >10 >10 >10 P-4057 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-4058 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-4059 >10 >10 5-10 >10 >10 >10 P-4060 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-4061 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-4062 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-4063 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-4064 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-4065 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-4066 >10 >10 >10 >10 >10 5-10 P-4067 >10 5-10 >10 >10 >10 >10 P-4068 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-4069 >10 5-10 >10 >10 5-10 >10 P-4070 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-4071 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-4072 >10 <10 5-10 5-10 >10 >10 P-4073 >10 5-10 >10 >10 >10 >10 P-4074 >10 5-10 > 10 >10 >10 >10 P-4075 >10 5-10 >10 >10 >10 >10 P-4076 >10 5-10 >10 >10 >10 >5 P-4077 5-10 5-10 >10 >10 >10 >10 P-4078 5-10 >10 >10 >10 >10 >10 P-4079 >10 5-10 >10 >10 >10 >10 P-4080 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-4081 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-4082 >10 >10 >10 >10 >10 5-10 P-4083 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-4084 >10 5-10 >10 >10 >10 >10 389 201136929 P-4087 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-4088 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-4089 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-4090 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-4091 >10 > 10 >10 >10 >10 >10 P-4092 <5 <5 <5 <5 >10 >10 P-4093 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-4094 <5 <5 <5 <5 > 10 >10 P-4095 >10 >10 >10 >10 > 10 >10 P-4096 <5 <5 <5 <5 > 10 5-10 P-4097 <5 <5 <5 <5 >10 >10 P-4098 <5 <5 <5 <5 >10 >10 P-4099 <5 <5 <5 <5 >10 <5 P-4100 <5 <5 <5 <5 >10 >10 P-4101 >10 5-10 5-10 >10 >10 >10 P-4102 <5 <5 <5 <5 >10 >10 P-4103 <5 >10 >10 >10 >10 >10 P-4104 >10 5-10 >10 >10 >10 >10 P-4105 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-4106 <5 <5 <5 <5 > 10 >10 P-4107 <5 <5 <5 <5 >10 >10 P-4108 <5 <5 <5 <5 >10 >10 P-4109 >10 5-10 5-10 >10 >10 >10 P-4110 <5 <5 <5 <5 >10 >10 P-4111 >10 5-10 5-10 >10 >10 5-10 P-4112 <5 <5 <5 <5 >10 >10 P-4113 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-4114 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-4115 <5 <5 <5 <5 >10 >10 P-4116 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-4117 5-10 >10 5-10 >10 >10 >10 P-4118 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-4119 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-4120 <5 <5 <5 <5 >10 >10 P-4121 >10 5-10 >10 >10 >10 >10 P-4122 >10 >10 5-10 >10 >10 >10 P-4123 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-4124 <5 <5 <5 <5 >10 >10 P-4125 >10 >10 >10 >5 >10 >10 P-4126 <5 >10 >10 >10 <10 5-10 P-4127 >10 5-10 >10 >10 <5 <5 P-4128 >10 >10 >10 >10 >10 >10 P-4129 >10 >10 5-10 5-10 <5 <5 P-4130 >10 <5 >10 >10 <5 >10 390 201136929 ' 評定化合物在雄性斯普拉格多利大鼠（sPragueDawIey rat)或雄性比格爾犬（Beagie dog)中之藥物動力學特性（包 括其任何固體形式或調配物）。每天藉由靜脈内注射經由手 術植入之頸導管或藉由經口管飼法（經口）給予大鼠化合 物。將各化合物製備成於二甲亞礪令之2〇 mg/mL儲備： 液’將其進-步稀釋以提供所要濃度之給藥儲備液而用於靜 脈内或經口調配物。對於靜脈内給藥，用3〇1加〇1⑧乙醇：水 之1:1:8混合物稀釋給藥儲備液。對於經口給藥，用〒基 纖維素稀釋給藥錯備液。在盒形式（casseUef〇職〇 (或2 化合物、其固體形式其調配物個別進行）中，將化合物各稀 釋至〇_5 mg/mL以供靜脈内給藥，且各稀釋至〇·4呵㈣以 供經口給藥，且分別以1㈣山mL/kg)或2 mg/kg(5 kg )-予。對於靜脈内給藥動物，藉助於肝素經抗凝血 劑在每天給藥後5、15、3〇及6〇分鐘及㈠及Μ小時收 集尾部靜脈血液樣品。制_於娘π α # 、 對於'·& 口給樂動物，藉助於肝素鋰抗 凝血劑在每天給荦德^ 可、°樂傻30 /刀釦、1、2、4、8及24小時收集尾 #靜脈i液樣品。犬每天藉由於適合調配物中之一机 口服膠囊給予。藉助於肝夸相p、泣 鐘 助於肝素鋰抗凝血劑在每天給藥後30分 一 2 4 8及24小時收集頭靜脈血液樣品。將所有樣 成血^心東以供後期藉由lc/ms/ms分析各化合 (綠製Μ含4隨時間變化之曲線以評定AUC L )本發明化合物較佳相較於先前所述之化合物展 良之藥物動力學特性，亦即相較於先前所述之化合物， 其具有實質上較高之鞭、Cmax及半衰期值。 391 201136929 可類似地評定化合物於腦中之滲透性分析。將各化人 物製備成於二甲亞石風中之100 mg/mL儲備溶液，且對照化 合物阿替洛爾（aten〇l〇l )為1〇〇 mg/mL且安替比林 (antiPynne )為5〇 mg/mL。在盒形式中，將達三種測％化 合物與阿替洛爾及安替比林（各18〇 mL) 一起組合:、: 〇至7.1 mL 1%甲基纖維素中。化合物為懸浮液形式其 以單次劑量（每公斤體重1〇 mL)藉由經口管飼法投予' 組⑶大鼠（8_9週，每組n = 3)，另一組大鼠僅給予媒劑。 給藥後2小時處死-組化合物處理大鼠，另—組在給藥後6 小時處死。於Li-肝素中收集血漿且收集腦，切割成右半球 及左半球，稱量且急驟冷凍。藉由平衡透析，使用具有5 κ MW截留膜（Nest Group公司）之96孔平衡透析裝置按 照供應商之方案’將樣品置於透析膜之一側且將相同體積 之1 xPBS置於另一側來評定腦勻漿（3〇% )及血漿樣品。 在37 C下於板旋轉器（Nest Group公司）上培育裝置隔夜。 藉由LC/MS/MS分析兩側之化合物濃度以計算質量平衡回 收率。PBS側之濃度使用對於各化合物產生之標準曲線計 算。PBS濃度為無化合物濃度，而含生物樣品之側提供於血 漿或腦中之濃度。 實施例17:化合物與護理標準化學治療劑之組合在四種人 類癌細胞株中之功效。 可評定本發明化合物（諸如式I化合物）與標準化學治 療劑（諸如5-氟尿嘧啶、卡鉑、達卡巴嗪、吉非替尼、奥 392 201136929 -赛力翻、太平洋紫杉醇、sn-38、替莫唾胺或長春驗）之組 合在殺滅人類腫瘤細胞中之有效性。該等檢定為此項技術 中已去例如如美國專利申請案第i "Cm?號中所述， 其關於該等檢定之揭示内容以引用的方式併入本文中。 在本說明書中引用之所有專利及其他參考文獻表明熟 習本發明所屬技術之技術者的技術程度，且其以全文引用 的方式併入本文中，包括任何表格及圖式，其引用程度相 同，如同各參考文獻以全文引用的方式個別地併入本文中 一般。 熟習此項技術者應易於瞭解，本發明可經充分修改以 獲得所述結果及優點以及其中所固有之結果及優點。本文 所迷之作為目前代表性較佳具體實例的方法、變化形式及 組成物為例示性的且不欲限制本發明之範嘴。熟習此項技 術者應.能想到其中之變化為其他用途，其包涵於本發明之 精神内且由申請專利範圍之範疇所界定。 本文說明性描述之發明可在無本文未特別揭示之任何 兀件、限制的情況下適合地實踐。因此，例如，在本 各情況下，術語「包含」、「基本上由 文之 取」及1由·..組 成」中之任—者可替換為另外兩個術語中之任—者此， 對於本發明之使用該等術語之一的一具體實例，本發明亦 包括此等術語之一替換為此等術語中 笮的另—豆體 貫例。在各具體實例中，該等術語具有其既 、 久思義。因此， 例如，一具體實例可涵蓋「包含」一系列步驟的方法， 一具體實例涵蓋「基本上由相同步驟組成」的方法且第f 393 201136929 具體實例涵蓋「由相同步驟組成」的方法。所用術語及表 述以描述性而非限制性術語形式使用，且在使用該等術語 及表述時不欲排除所示及所述特徵之任何等效物或其部 分，而應認識到在所主張之發明的範疇内可進行各種修 改因此，應瞭解，儘管本發明已藉由較佳具體實例及視 情況選用之特徵特別揭示，但熟習此項技術者可採用本文 構思之修改及變化，且認為該等修改及變化屬於本發明之 由隨附申請專利範圍所界定之範脅内。 此外，若本發明之特徵或態樣根據Markush組群或其 他替代組群描述，則熟習此項技術者應認識到本發明亦以 此根據Markush組群或其他組群之任何個別成員或成員之 亞群描述。 此外，除非相反地指明，否則若為具體實例提供各種 數值，則亦描述藉由取任何2個不同值作為範圍之端點而 獲得之其他具體實例。料範圍亦屬於本發明所述之範嘴 内。 因此，其他具體實例屬於本發明之範疇内且屬於以下 申請專利範圍之範疇内。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 394

Claims (1)

  1. 201136929 七、申請專利範圍： 1.—種具有式I化學結構之化合物或其鹽、前藥、溶劑 合物、互變異構體或立體異構體，
    式I 其中： \為卞=、-(::⑺戶或义…卜； I為-N=’且^為氣；或t為-C(H卜，且R3為氟或氣； L1 為-C(H2)_或-C(O)-; y!為視情況經一或多個R4取代之環烷基、視情況經一或 個r取代之笨基、或可用碳原子上視情況經—或多個Μ 2代且可用氮原子上視情況經R?取代之5或6員雜芳基； 虽Xl為時，R2為氫； :X丨為-N=或-C(H)=時，R2選自由以下者所組成之群組： 氣、％烧基、視情況經一或多個R8取代之低碳烷基、 -N(R9a)(R9b)A_〇 R9 ; R為氣、氯或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基； 各R4獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、_〇H、視情 ;兄經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一或多個氟取 代之低碳烷氧基； 各R5獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、氯、_0_R1〇、 ~S~Rl1、_S(〇2)-R12及視情況經一或多個R13取代之低碳烷 395 201136929 基； 各R6獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、氯、溴、環 烧基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一 或多個氟取代之低碳烷氧基；或結合於雜芳基環之相鄰碳 原子的兩個R6形成稠合環烷基環； R為環院基、低碳烷氧基或低碳烷基，視情況經一或多個 氟取代； R為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基； R a為Η ’且R9b選自由以下者所組成之群組：（i) Η、低碳 烧基、經一或多個氟取代之低碳烷基、經低碳烷氧基取代 之低碳烷基或經羥基取代之低碳烷基及（Η)環烷基、環烷 基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷 基’其各視情況經一至三個選自低碳烷基、_烷基、低碳 烷氧基或氟之成員取代；或 R及R9b與其等所連接之氮一起形成具有〇至1個選自〇、 N或S之額外雜原子的5或6員環，其各視情況經一至三個 選9自低碳烷基、_烷基、低碳烷氧基或氟之成員取代； R為低奴烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷 氧基取代之低碳烷基； 各R 、Rn及R12獨立地為視情況經一或多個氟取代之低碳 烧基；且 各R13獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、_〇H及視情 况經一或多個氟取代之低碳烷氧基。 2.如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽、前藥、溶劑 396 201136929 合物、互變異構體或立體異構體，其中乂丨為N。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物或其鹽、前藥、 合物、互變異構體或立體異構體，其中L!為CH2, 3 且R3為F。 4. 如申請專利範圍第2項之化合物或其鹽、前藥、 合物、互變異構體或立體異構體，其中L!為CH2，Y,肩 且R3為F。 5. 如申請專利範圍第2項之化合物或其鹽、前藥、 合物、互變異構體或立體異構體，其中Ll為-C(=0)-為CH且R3為F。 6. 如申請專利範圍第2項之化合物或其鹽、前藥、 合物、互變異構體或立體異構體，其中1^為-C(=0)-為N，且R3為F。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽、前藥、 合物、互變異構體或立體異構體，其中Xl 〇 8·如申請專利範圍第7項之化合物或其鹽、前藥、 合物、互變異構體或立體異構體，其中Ll為CH2, Υ】為 且R3為F。 9.如申請專利範圍第7項之化合物或其鹽、前藥、 合物、互變異構體或立體異構體，其中Ll為-C( = 0)-為CH，且R3為F。 10·如申請專利範圍第7項之化合物或其鹽、前藥 劑合物、互變異構體或立體異構體，其中L!為-CH2-為N，且R3為F。 溶劑 b CH 溶劑 〖N， 溶劑 ，丫丨 溶劑 ，Y! 溶劑 溶劑 CH， 溶劑 'Y. 、溶 5 Y. 397 201136929 11.如申晴利範圍第7項之化合物或其鹽、前藥、溶 劑合物、互變異構體或立體異構體，其中Li為_(：(=〇)·，Υι 為N，且R3為f。 1 2.如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽、前藥、溶 劑合物、互變異構體或立體異構體，其中心為N，且R2 為-N(R9a)(R9b)。 13.如申請專利範圍第i至12項中任一項之化合物或其 鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中cyi 為視情況經一或多個R4取代之環烷基。 14 ·如申凊專利範圍第1 3項之化合物或其鹽、前藥、溶 劑合物、互變異構體或立體異構體，其中Cyi為環丙基、環 丁基、環戊基、環己基、環戊基，其各視情況經1至3個 Μ取代。 如申請專利範圍第丨至l2項中任一項之化合物或其 蹄 Λ JXU , ^則樂、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中Cy丨 為視情況經一或多個R5取代之苯基。 1至12項中任一項之化合物或其 互變異構體或立體異構體，其中Cyi 經一或多個R6取代且可用氮原子上 16.如申請專利範圍第 前藥、溶劑合物、互€ 為可用碳原子上視情況經 视情況經R7取代之5或6員雜芳基。 一 劑合物、互變異構體或立體異構體， 2-。比咯基、 ’其中Cy丨為3 -。比〇定基、
    ^ I7·如申請專利範圍第16項之化合物或其鹽、前藥、溶 至3個 398 201136929 - 18·如申請專利範圍第16或17項之化合物或其鹽、前 藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中各R6獨立 地選自由以下者所組成之群組：氟、氯、溴、環烷基、視 情況經一至二個氟取代之低碳烧基及視情況經一至三個氟 取代之低碳烧氧基；或結合於雜芳基環之相鄰碳原子的兩 個R6形成稠合環烷基環。 19. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物，其 中R9a為Η，且R9b選自Η、低碳烷基、經羥基取代之低碳 烧基、經低碳烧氧基取代之低碳烧基、經1至3個氟基取 代之低$厌烧基、視情況經低碳炫>基或一至三個氣取代之環 炫基、視情況經低碳烧基或一至三個氟取代基取代之環貌 基烷基、視情況經低碳烷基取代之雜環烷基、雜環烷基院 基、視情況經1至3個選自低碳烷基、氟或函烷基之成員 取代之芳基烧基、及視情況經一至三個選自烷基、氟或南 烷基之成員取代之雜芳基烷基。 20. 如申請專利範圍第19項之化合物或其鹽、前藥、溶 劑合物、互變異構體或立體異構體，其中R9a為η，且RU 選自（i)H、曱基、乙基、第三丁基、丙基、異丙基、2_ 丁基、正丁基、2-羥基-2-f基丙基、2-甲氧基乙基、3-曱氧 基丙基、2,2,2-二I乙基或4-甲氧基丁基，及（丨丨）環丙基、 環丁基、環戊基、環己基、環丙基曱基、環丁基甲基、環 戊基曱基、環己基曱基、苯甲基、1-曱基苯曱基、4,4二氟 環己基、2-四氫呋喃基甲基、4-哌啶基、3-吡咬基、2-吡咬 基或4-吼咬基，其各視情況經丨至3個選自低碳烷基、低 399 201136929 碳烷氧基、氟或cf3之成員取代。 2 1.如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物或其 鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中 -N(R9a)(R9b)為1-。底咬基、4_嗎琳基 ' 丨_娘明:基或卜。比哈。定 基’其各視情況經一至三個選自低碳烷基、函烷基、低碳 烧氧基或I之成員取代。 2 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽、前藥、溶 劑合物、互變異構體或立體異構體，其中該化合物選自表1 或表2中所述之化合物p_3〇〇l、p-3〇〇3至P-3053、P-4001 至P-4032及P-4036至P-4202中之任一者。 23· —種組成物，其包含如申請專利範圍第1至22項中 任一項之化合物或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或 立體異構體；及醫藥學上可接受之載劑。 24. —種組成物，其包含如申請專利範圍第^至項中 任一項之化合物或其鹽、前藥、 、溶劑合物、互變異構體或
    體異構體。
    法，該方法包含： 使式（Π)化合物： 400 201136929
    與試劑在足以製備式（i)化合 P2各獨立地為胺基保護基 之條件下接觸，其中P1及 27锸制供上Λ 且p為Η或保護基。 27.—種製備如申請專利範 方法，該方法包含： ％項之式Π化合物的 使式（III)化合物：
    (III) 與式IV化合物：
    IV 在足以形成式（II )化合物之條 1汆件下接觸，其中Ζ2 Br或R2，且Ζ3為碘或離去基。 為C1、 28. —種治療罹患疾病或病 用狀次具有疾病或病狀之風險 的個體的方法，其包含向續右金职 t 门4有需要之個體投予有效量之如 申請專利範圍第i至22項中任_ 炙化σ物，其中該疾病 或病狀選自由以下者所組成之群組：類風濕性關節炎、骨 關節炎、㈣疏鬆症、假體周圍骨溶解、全身性硬化症' 脫髓鞘症、多發性硬化症、夏馬杜氏症候群（ch㈣。t施… 401 201136929 Tooth syndrome )、肌萎縮性側索硬化症、阿茲海默氏病 (Alzheimer's disease )' 帕金森氏病（Parkinson's disease )、 全腦缺血（global ischemia )、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病 (Crohn’s disease)、免疫血小板減少性紫癜、動脈粥樣硬化、 全身性紅斑狼瘡 '用於自體移植之骨髓製備 (myelopreparation for autologous transplantation)、移植排 斥、腎小球性腎炎、間質性腎炎、狼瘡性腎炎、腎小管壞 死、糖尿病性腎病變、腎肥大 '第〖型糖尿病、急性疼痛、 發炎性疼痛、神經病變性疼痛、急性骨髓性白血病、黑色 素瘤、多發性骨髓瘤、乳癌、前列腺癌 '胰臟癌、肺癌、 卵巢癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、神經纖維瘤、溶 骨性骨轉移、腦轉移、胃腸基質腫瘤及巨細胞瘤。 29.種治療罹患疾病或病狀或具有疾病或病狀之風險 的個體的方法，其包含向該有需要之個體投予有效量之如 申請專利範圍第i至22項中任一項之化合物，其中該疾病 或病狀選自由以下者所組成之群組：類風濕性關節炎、骨 關節炎、骨質疏鬆症、假體周圍骨溶解、多發性硬化症、 阿錄海默氏病、帕金森氏病、全腦缺血、腎肥大、急性骨 趙性白血病、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、乳癌、前列腺癌、 夷臟癌神經膠母細胞瘤、神經纖維瘤 '腦轉移及胃腸基 質腫瘤。 3〇·種治療罹患疾病或病狀或具有疾病或病狀之風險 的個體的方法，其包含向該有需要之個體投予有效量之如 申請專利範圍第i至22項中任—項之化合物，其中該疾病 402 201136929 或病狀選自由卩叙@ h 趙瘤所組成之 田胰臟癌、前列腺癌及多發性骨 群組。 種如申請專利範圍第1至22項中任一項之化人物 之用途，置係田认如 項i化口物 /、係用於製備用於治療選自由以下者所組成之群 :質病狀的醫藥品：類風濕性關節炎、骨關節炎、 =鬆症、假體周圍骨溶解、全身性硬化症、脫髓勒症、 夕二硬化症、夏馬杜氏症候群、肌萎縮性側索硬化症、 阿兹海默氏病、帕金森氏病、全腦缺血、潰痛性結腸炎、 克羅恩氏病、免疫如小板減少性紫癜、動脈粥樣硬化、全 身性紅斑狼瘡、用於自體移植之骨越製備、移植排斥、腎 小球性腎炎、間質性腎炎、狼瘡性腎炎、腎小管壞死、糖 尿病性腎病變、腎肥大、第1型糖尿病、急性疼痛、發炎性 疼痛、神經病變性疼痛、急性骨驗性白血病 '專色素瘤、 多發性骨髓瘤、乳癌、前列腺癌、騰臟癌、肺癌、卵巢癌、 神經膠貝’廇、神經膠母細胞瘤、神經纖維瘤、溶骨性骨轉 移、腦轉移、胃腸基質腫瘤及巨細胞瘤。 32.—種如申請專利範圍第i至22項中任一項之化合物 之用途，其係用於製備用於治療丨自由以下者所組成之群 組之疾病或病狀的醫藥品：類風濕性關節炎、骨關節炎、 骨質疏鬆症、假體周圍骨溶解、多發性硬化症、阿茲海默 氏病、帕金森氏病、全腦缺血、腎肥大、急性骨髓性白血 病、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、乳癌、前列腺癌、姨臟癌、 神經膠母細胞瘤、神經纖維瘤、腦轉移及胃腸基質腫瘤。 33.—種如申請專利範圍第i至22項中任一項之化合物 403 201136929 即阳於π備用於治療選 之用途，具 及多發性骨髓瘤所組成之群組之疾病：二；;腺癌 34.-種如_請專利範圍*】至22項 物，其係用於治療選自由以下者所組成之_ 狀：類風濕性關節炎'骨關節炎、骨質疏鬆症、假體 骨溶解、全身性硬化症、脫髓勒症、多發性硬化症、夏； 杜氏症候群、肌萎縮性側索硬化症、阿茲海默氏病、帕金 森氏病、全腦缺血、潰癌性結腸炎、克羅恩氏病、免疫血 小板減少性紫癜、動脈粥樣硬化、全身性紅斑狼瘡、用於 自體移植之骨髓製備、移植排斥、腎小球性腎炎、間質性 月炎狼瘡性月炎、腎小管壞死 '糖尿病性腎病變、腎肥 大第I型糖尿病 '急性疼痛、發炎性疼痛、神經病變性疼 痛心f生月髓性白血病、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、乳癌、 前列腺癌、胰臟癌、肺癌、印巢癌、神經勝質瘤、神經膠 母細胞瘤、神經纖維瘤、溶骨性骨轉移、腦轉移、胃腸基 質腫瘤及巨細胞瘤。 35.—種如申請專利範圍第丨至22項中任一項之化合 物：其係用於治療選自由以下者所組成之群組之疾病或病 =.類風濕性關節炎、骨關節炎、骨質疏鬆症、假體周圍 :溶解、多發性硬化症、阿兹海默氏病、帕金森氏病、全 月囟缺血腎肥大、急性骨髓性白血病、黑色素瘤、多發性 月髓瘤、乳癌、前列腺癌、胰臟癌、神經膠母細胞瘤、神 經纖維瘤、腦轉移及胃腸基質腫瘤。 36’ ~種如申請專利範圍第1至22項中任一項之化合 404 201136929 物，其係用於治療選自由胰臟癌、前列腺癌及多發性骨髓 瘤所組成之群組之疾病或病’狀。 八、圖式： 無 405
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