TW200822936A - Aqueous pharmaceutical suspensions containing rebamipide and manufacturing process thereof - Google Patents

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200822936 九、發明說明： •【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種含有瑞巴匹特（rebamipide)之水性 醫藥懸浮物及其製造方法，該含有瑞巴匹特之水性醫藥懸 浮物可由一種簡單製造方法製備，而使經分散瑞巴匹特的 微粒狀態保持穩定。 【先前技術】 & 瑞巴匹特在消化道中顯示抗發炎以及抗潰瘍效果，且 、其目前已作為一醫藥物使用。另外，瑞巴匹特對於眼睛的 角膜及結膜中的杯狀細胞密度具有增加作用，其增加黏液 成分之黏蛋白的產量以及黏液與淚液的分泌，並藉此可保 濩或疋穩定角膜及結膜。所以，已知瑞巴匹特對於預防以 及治療由於角膜乾燥所造成的眼睛疾病是有效的，該眼睛 疾病通稱為乾眼症（JP-A-9-301866)。 —然而，由於瑞巴匹特在對於眼睛或是黏液組織的刺激 (及官能障礙缺點低的生理中十生pH範圍中不具有足夠且長 期穩定的溶解度，且由於瑞巴匹特是酸性化合物，因此不 可能將瑞巴匹特的配方製備成水溶液。取而代之者，可使 用T離子界面活性劑與非離子界面活性劑的界面活性劑、 或，如環狀糊精衍生物的助溶劑製備瑞巴匹特的水溶液。 仁疋，當投予上述配方時，這樣的界面活性劑或是這樣的 助溶劑可能將黏膜中的生物成分溶解在該溶液中，且可能 干擾瑞巴匹特的穩定與保護黏膜的作用之活性。 相反地，使用含有經分散之瑞巴匹特的水性醫藥懸浮 319640 5 200822936 -物，將克服上述關於瑞巴匹特低溶解度的缺點，因此，將 •可製備瑞巴匹特配方。然而，瑞巴匹特通常以藉由凝集瑞 巴匹特針晶（一次顆粒（partide)，平均粒徑··短徑長· 至0.5/zm，長徑長：0·2至4#m)形成瑞巴匹特二次顆粒(平 均粒徑：約U)至，m)的粉末形態存在，所以—般認為 一^難從^^微粒製備瑞巴匹特懸浮物。所以，在先前 技術1"，為 粒，不可或缺地要將屬於已知為一種懸浮劑之水溶性聚人 物之纖維素衍生物與界面活性劑等添加至含有瑞巴匹特^ 犯合物中’並且進一步使用如高壓均質機、膠體磨機 ㈣loid min)、渦輪式攪拌裝置、高速旋轉剪力（shea⑽拌 裝置以及超曰波振蓋盗（ultrasonicator)之特別的分散/懸 浮裝置強力攪拌該混合物。^ ▲再者，即使可於水溶液中將瑞巴匹特分散成微粒，先 刖技術中仍存在-些問題，即當超過保存時間時，該瑞巴 匹特的微粒將會再度凝集’而再次形成二次顆粒或是增大 結晶好’且㈣後㈣浮顆粒不易再度分散成微粒。 在廷樣的先前技術背景下’將需求發展含有瑞巴匹特 之水性醫㈣浮物，以便㈣簡單方法使得瑞巴匹特可以 穩定地分散成微粒，且該微粒將不會再度凝集。 【發明内容】 (發明欲解決的課題） 為了克服先前技術的上制題，已設法得到本發明。 本發明提供-種含有瑞巴匹特之水性醫藥懸浮物，其可由 319640 6 200822936 造方法製備，且可使經分散之瑞巴匹特的微粒 t保持毅且不具有凝集的微粒。這是本發明的目的。 (解决課題的手段) 本案發明人等為了達到上述目的而廣泛地研究，於是 發現在無須特定的分散或是懸浮裝置情況下，將聚乙婦醇 :、瑞巴匹待-㈣加财溶財，令得料均分散於水溶 液尹的瑞巴匹特的微粒，且所得到的懸浮物能以穩定懸浮 狀態被保存，且瑞巴匹特微粒不會再度凝集。基於上述新 發現以及進一步的改良而完成本發明。 本發明提供如下所述的包括瑞巴匹特之水性醫藥 物及其製造方法。 [1] 一種包括瑞巴匹特與聚乙烯醇的水性懸浮物。 [2] 如[1]之水性懸浮物進一步包括鈉鹽化合物。 [3] 如[1]或[2]之水性懸浮物，其中瑞巴匹特為至 30 w/v%，而聚乙烯醇為ο」至4 w/v%。 · [4] 如[1]至[3]中之任一水性懸浮物，其係為眼用配方。 [5] —種製備包括瑞巴匹特的水性懸浮物的方法，包 括： (1) 第一步驟：將水與聚乙烯醇混合以製備含有聚乙稀 醇水溶液；以及 (2) 第二步驟、將瑞巴匹特添加至第一步驟中所生成的 該含有聚乙烯醇的水溶液中，且將該混合物混合以生成該 包括瑞巴匹特的水性懸浮物。 (發明的效果） 319640 7 200822936 依據本發明之水性醫藥懸浮物，瑞巴匹特係平均分散 成微粒狀態，且所產生的懸浮物即使是在將其長期儲存 下，仍可以穩定分散狀態儲存，沒有再度凝結瑞巴匹特微 粒以及增大結晶粒子的情況。即使是當瑞巴匹特沉澱了， 也可簡易地藉由手動搖晃回復該細微結晶粒的均勻分散狀 態0 ^另外，由於依據本發明之水性醫藥懸浮物包括聚乙烯 ，，所以無須使用如均質機、膠體磨機、渦輪式攪拌裝置、 回速凝轉剪力攪拌裝置、以及超音波振盈器之強力授掉用 之分散/懸浮裝置，而使用通常的搖動、即僅混合就足以將 已經凝集形成二次顆粒的瑞巴匹特分散呈微粒狀態。所以 本發明之水性醫藥懸浮物在製傷上也具有可經由簡單步驟 配製的優點。 【實施方式】 $發明的水性醫藥懸浮物包括作為醫藥活性成分的瑞 巴匹特。 本發明中所使用的瑞p沉枯_ 』 特醫騎性成分的粉末通常 以一-人顆粒狀態（平均粒徑： ▲ 主50# m)存在，二次顆 粒狀態是藉由凝集瑞巴匹特的一 a-你旦人顆粒（針晶，平均粒徑： 短住長（short gage length): 〇·ι $ η ς ι · λ η ·# m’長徑長（long gage length) · 〇·2至4 # m)而形成。在太 中，襁妒你/曰* 风在本發明的水性醫藥懸浮物 中^騎使传％巴匹特維持在穩定 此 態中’瑞巴匹特分散成平均粒徑 '在此狀 至5//m)的微粒。於此，可# 〇#m(%佳為0.2 了根據下述方料算平均粒徑。 319640 8 200822936 亦即，使用由雷射繞射散射法所測得的顆粒分佈資料，將 粒徑範圍（最大粒徑：Xl，最小粒徑：Χη+ι)除以η，、該粒_ 範圍根據下列方程式計算以求出其平均值。將這個值定^ 為“平均粒徑”。 平均值= 10" 其中 丄亡 C〔1〇gH^_+1〇gK»' +l)

mhq{ 2--J 〜··粒徑 A ··依循度（deference)%(頻率分佈） 可因應治療的身體部位、投予方式等而適當設定本發 明的水性醫藥懸浮物中瑞巴匹特的含量，例如，較佳為〇 ι 至 30 w/v% ’ 更佳為 〇 3 至 1〇 w/v%。 再者，本發明的水性醫藥懸浮物包括聚乙烯醇而使得 上述瑞巴匹特穩定分散呈微粒狀態。 合本發明中所使用之聚乙烯醇的皂化度沒有限制，部分 皂化或是完全皂化的聚乙烯醇都可使用，以使用部分皂化 的聚乙烯醇較佳，這是因為部分皂化的聚乙烯醇更為增大 知巴匹特的分散度。本發明中所使用之聚乙烯醇包含具有 車乂 L為70至94%(mol)(最佳為85至90%(mol))的平均皂化 度的部分矣化乙稀醇。平均皂化度是根據jis κ 6726 3.5 所測得。 、本發明中所使用之聚乙烯醇的水溶性黏度（2〇°C，濃度 為4 w/w°/。水溶性黏度，以下簡稱為“於4%/2〇。〇的黏度，，） 9 319640 200822936 ‘較佳為3至110 mPa. s，更佳為2〇至6〇 ^ S’ yT* t欠限於此。在這裡所指的“於4%/2(Γ(：的黏戶”曰 藥典請(-般測試法，黏度測定法，方法= 法）所δ己載的黏度測定法的測量值。實施步驟表示如下· 1 製備溶於水的4w/w%聚乙烯#，將其填充於毛細管黏产(二) 。(烏式黏度計（Ubbelohde-type viSC0sity))中，使其保^在"如 c(±o.rc)的怪溫水浴2〇分鐘，⑺紀錄樣本溶液的液面^ 毛細管黏度計的上標線下降到下標線所需時間，…），以 (3)將所測到的值以下述方程式計算於4%/2(rc的黏声 動黏度v，黏度計常數，mm2/s2)叫所測到的時二 六黏度㈣彻〇t的黏度）”（動黏度）χρ (液體樣本 在度，g/mL)= Α：(黏度計常數，mm2/s2)x《所測到的時間， s)xp (液體樣本密度，g/mL)。 ▲可適度依照瑞巴匹特的混合比例或是所使用之聚乙稀 醇的種類調整本發明的水性醫藥懸浮物中所使用之聚乙烯 醇的混合比例，例如，較佳為〇1至4 w/v%，更佳為Μ 至2 w/v% 〇 〆 為了將瑞巴匹特均勻且穩定分散成微粒狀態，本發明 的水性醫藥懸浮物中瑞巴匹特與聚乙_間的混合比例適 用於上述混合比例，此外，較佳的具體例可舉例如，以相 對於重里為100的&巴匹特，聚乙稀醇的混合比例為重量 2至4000，較佳聚乙烯醇重量為1〇至1〇〇〇。 #懸浮物中除了瑞巴匹特與聚乙烯醇之外更包括可溶 解於水性溶液中的金屬鹽化合物及/或參（羥甲基）胺基曱 319640 200822936 ‘ 烷鹽（Tris salt)化合物時，本發明的水性醫藥懸浮物可更有 ^ 效地預防處於一次顆粒狀態的瑞巴匹特再度凝集。 此處所述可溶解於水性溶液中的金屬鹽化合物並沒有 限制’只要它是醫藥上可接受的，包含例如，氯化鈉、磷 酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、琥珀酸鈉、酒石酸納、氫氧化鈉、 醋酸鈉、碳酸鈉以及檸檬酸鈉等鈉鹽化合物；如氯化卸、 填酸氳二鉀、磷酸二氫鉀、琥珀酸鉀、酒石酸鉀、氫氧化 鉀、醋酸鉀、碳酸卸以及檸檬酸卸等鉀鹽化合物；如氯化 、鈣、氫氧化鈣、碳酸鈣以及擰檬酸鈣的鈣鹽化合物；以及 如氯化鎂、氫氧化鎂、碳酸鎂以及檸檬酸鎂等鎂鹽化合物。 又’此處所述可溶解於水性溶液中的Tris鹽化合物並沒有 限制，只要它是醫藥上可接受的，其包含例如參（2-胺基_2_ 赵甲基-1，3 -丙二醇）。 於本發明的水性懸浮物配方中，介於金屬鹽化合物及/ 或Tris鹽化合物間，較佳是使用鈉鹽化合物，特佳是使用 、氯化鈉’這是因為其具有強力的作用，以避免處於微粒狀 態的經分散瑞巴匹特再度凝集。 本發明的水性懸浮物配方中可包括一種金屬鹽化合物 及/或Tris鹽化合物，或是二種以上的金屬鹽化合物及/或 Tris鹽化合物。 在懸浮物中添加有金屬鹽化合物及/或Tris鹽化合物 的情況下，水性懸浮物的配方中的上述金展鹽化合物及/ 或Tris鹽化合物的濃度沒有限制，包含例如，總濃度〇.〇1 至3 w/v%，或較佳為〇·ι至2 w/v%。 319640 11 200822936 本發明的水性懸浮物配方的滲透壓沒有限制，只要它 是醫藥上可接受的。例如，當本發明的水性懸浮物配方用 於眼藥配製時，該配方的滲透壓通常為150至600 111〇5111/1^，較佳為 200 至40〇111〇5111/1<;§，更佳為 245至365 mOsm/kg。可依本技術中已知的方式，以上述金屬鹽化合 物及/或Tris鹽化合物、或是糖、糖醇與多元醇等來調整滲 透壓。 本發明的水性懸浮物配方的pH沒有限制，只要它是 醫藥上可接受的，包含例如，3.0至9.0,較佳為5.0至7.0。 可依本技術中已知的方式，以如檸檬酸、磷酸、醋酸、此 等之鹽，鹽酸以及氳氧化鈉等pH調整劑來調整pH。 本發明的水性懸浮物配方，除了上述成分之外，只要 不會影響本發明效果，可包含其他有效醫藥成分如防腐 劑、冷卻劑、界面活性劑、香料、著色劑、螯合劑、緩衝 劑、增稠劑等。本發明的水性懸浮物的配方中可接受的防 腐劑之例包含如對羥基苯曱酸曱酯、對羥基苯甲酸乙酯以 及對羥基苯甲酸丁酯等對羥基苯甲酸酯類；如氯化烷基二 曱基苄基銨（benzalkonium chloride)以及苯索氯銨 (benzethonium chloride)的四級铵鹽類；如葡萄糖酸氯己定 (chlorhexidine gluconate)的胍殺菌劑類；及依地酸（edetate) 鈉等等。 本發明的水性懸浮物配方較佳適用於黏膜的配方，例 如眼用配方、鼻喷劑以及吸入性配方，該吸入性配方為肺 部投藥用的霧狀配方，其係經由喷霧裝置喷灑以供吸入， 12 319640 200822936 •且也可作為口服配方及注射等，本發明的水性懸浮物配方 ，更宜使用做為眼用配方。 再者，也可將膠化劑、增稠劑、軟膏基劑等添加至本 發明的水性懸浮物配方中以將其配製成實用的膠狀或是軟 貧狀。 ' 本發明的水性懸浮物配方可藉由混合預定量的瑞巴匹 特、聚乙烯醇、以及任何其他成分及醫藥上可接受的水（較 ^佳為純化水或是可注射的水）而製備。可列舉出下列包括第 一步驟與第二步驟的方法以作為本發明的水性懸浮物配方 的較佳製備方法： (1) 第一步驟：將水與聚乙烯醇混合以製備含有聚乙稀 醇的水溶液，以及 (2) 第二步驟：添加瑞巴匹特至第一步驟中所生成的該 含有聚乙烯醇的水溶液中，且將該混合物混合以生成含有 瑞巴匹特的水性醫藥懸浮物。 ( 除瑞巴匹特與聚乙烯醇之外的成分可在第一或第二步 驟的其中任一步驟中添加。在第二步驟中，只要使用一妒 的螺旋漿攪拌器輕微的攪拌（無須使用特別強力搜摔）就^ 將瑞巴匹特平均分散成微粒狀態，由於聚乙烯醇的作用使 處於凝集狀態而形成二次顆粒的粉末化瑞巴匹特非常易八 散成微粒。 (實施例） 以下，更進一步以下列實施例說明本發明，但不應僅 限定於此。下述實施例1-4與7-12中所使用之聚乙稀醇為 319640 13 200822936 • “Poval 224CTM”(KURARAY 有限公司）（皂化度：86 至 89 • %(莫耳），於4%/20°C的黏度：20至48mPa · s)。另外，下 述實施例 5-6中所使用聚乙烯醇為“Polyvinylalcohol USPTM，，(Spectrum Quality Product，USA)(皂化度：86 至 89 %(莫耳），於 4%/20°C 的黏度：20 至 48 mPa · s)。 實施例1 :眼用配方

瑞巴匹特 0.100g 部分水解的聚乙烯醇 l.OOOg 檸檬酸鈉 0.146g 對羥基苯甲酸甲酯 0.060g 對羥基苯曱酸丙酯 0.015g 依地酸鈉 0.050g 氯化納 0.715g 氣化If 0.180g 氫氧化納 適量（以調整pH至6) 鹽酸 適量（以調整pH至6) 純化水 適量 總量 lOOmL 上述除了瑞巴匹特之外的其他所有成分都是加熱溶解 於純化水中，所產生的溶液經過無菌過濾器過濾，接著將 經無菌操作滅菌的瑞巴匹特加入該濾液中，然後將混合物 以磁攪拌器進行攪拌以提供水性醫藥懸浮物。將水性醫藥 懸浮物無菌分裝至5至15mL塑膠容器中以製備該眼用配 方。 實施例2 :眼用配方 14 319640 200822936

瑞巴匹特 O.lOOg 部分水解的聚乙烯醇 l.OOOg 檸檬酸鈉 0· 146g 氯化烧基二甲基苄基銨溶液（10 w/w°/〇) 0· lmL 依地酸鈉 0.050g 氯化鈉 0.715g 氯化舒 0.180g 氳氧化鈉 適量（以調整pH至6) 鹽酸 適量（以調整pH至6) 純化水 適量 總量 lOOmL 上述除了瑞巴匹特之外的其他所有成分都是加熱溶解 於純化水中所產生的溶液經過無菌過濾器過濾，接著將經 無菌操作滅菌的瑞巴匹特加入該濾液中，然後將混合物以 磁攪拌器進行攪拌以提供水性醫藥懸浮物。將水性醫藥懸 浮物無菌分裝至5至15mL塑膠容器中以製備該眼用配方。 實施例3 :眼用配方

瑞巴匹特 0.500g 部分水解的聚乙烯醇 0.500g 檸檬酸 O.Ollg 檸檬酸納 0.146g 氯化鈉 〇.715g 氯化鉀 0.180g 氫氧化納 適量（以調整pH至6) 鹽酸 適量（以調整pH至6) 純化水 適量 總量 lOOmL 上述除了瑞巴匹特之外的其他所有成分都是加熱溶解 15 319640 200822936 於、、、屯化水中所產生的溶液經 過 a m^^^^ 囷過濾态過濾，接著將經 無囷“作滅囷的瑞巴匹特加 磁浐n AH夜中，然後將混合物以 磁搜掉to進行擾摔以提供水性醫藥 .u ^ 生百樂懸汗物。將水性醫華縣 洋物無Ιι分裝至僅使用一次的π 從用人的〇·3至lm；L塑膠容器中以制 備該眼用配方。 T ^ 實施例4 :眼用配方 瑞巴匹特 〇3〇〇^~-—---Π 部分水解的聚乙烯醇 1.000g~ ----- 檸檬酸 ---- 檸檬酸鈉 JtU vfrrtt 0.146g ~-— ~—-— 氯化鉀 >fer f^r »t 欠、 _ - οΤΓδο^ -— 氫乳化納 適里—一~ 鹽酸 純化水 ΤΓ-Ξ一~:--主 6) 適量 ~— 總量 lOOmL --- 上述除了瑞巴匹特之外的其他所有成分都是加熱溶解 於純化水中所產生的溶液經過無菌過濾器過滹，接著將你 無菌操作滅菌的瑞巴匹特加人該濾液中，然後將混合物: 磁授拌器進行㈣以提供水性醫藥料物。將水性醫藥懸 浮物無菌分装至僅使用一次的0.3至lmL塑膠容器中以製 備該眼用配方。 實施例5 :眼用配方 319640 16 200822936

瑞巴匹特 __ l.OOOg — 邯分艰解的聚乙烯醇 l.OOOg — 檸檬酸鈉 ^ 备 ----- 〇.146g ~ 乳化納 >fcr /1 a._^ 一 ' 0.715g 虱化钾 —氫氧化i ~ 〇80g ~~'~~- ϊ量i以調整~~ 盛酸 適量（以調整ρ^ΓϊΓ^~~ 純化水 適量 總量 lOOmL 上述除了瑞巴匹特之外的其他所有成分都是加熱溶解 於純化水中所產生的溶液經過無菌過濾器過濾，接著將經 無菌操作滅菌的瑞巴匹特加入該濾液中，然後將混合物以 磁攪拌器進行以提供水性醫㈣浮物。將水性醫藥懸 洋物無菌分裝至僅使用-次的〇,3至lmL塑膠容器中以製 備該眼用配方。

上k除了瑞巴匹特之外的其他所有成分都是加敎容 於純化水中所產生的溶液經過無菌過濾器過濾’接著將: 319640 17 200822936 . 無菌操作滅菌的瑞巴匹特加入該濾、液中，然後將混合物以 < 磁攪拌器進行攪拌以提供水性醫藥懸浮物。將水性醫藥懸 浮物無菌分裝至僅使用一次的〇·3至lmL塑膠容器中以製 備該眼用配方。 實施例7 :吸入性配方

瑞巴匹特 0.500g 部分水解的聚乙烯醇 O.lOOg 葡萄糖酸氯己定（20 w/w%) 0.05mL 檸檬酸鈉 0.146g 氣化納 0.86g 鹽酸 適量（以調整pH至6) 純化水 適量 總量 100mL 上述除了瑞巴匹特之外的其他所有成分都是加熱溶解 於純化水中所產生的溶液經過無菌過遽器過濾，接著將經 無菌操作滅菌的瑞巴匹特加入該濾液中，然後將混合物以 磁攪拌器進行攪拌以提供水性醫藥懸浮物。將水性醫藥懸 浮物無菌分裝至10至50mL塑膠或玻璃容器中以製備該吸 入性配方。於使用此吸入性配方的情況下，應該以滴管將 2至3mL的吸入性配方注入到喷霧器中，再將其噴灑並由 患者吸入的方式投藥。 實施例8 :吸入性配方 18 319640 200822936

瑞巴匹特 2.000g 部分水解的聚乙烯醇 0.500g 葡萄糖酸氯己定（20 w/w°/〇) 0.05mL 檸檬酸鈉 0.146g 氯化納 0.86g 氫氧化鈉 適量（以調整pH至6) 鹽酸 適量（以調整pH至6) 純化水 適量 總量 100mL 上述除了瑞巴匹特之外的其他所有成分都是加熱溶解 於純化水中所產生的溶液經過無菌過濾器過濾，接著將經 無菌操作滅菌的瑞巴匹特加入該濾液中，然後將混合物以 磁攪拌器進行攪拌以提供水性醫藥懸浮物。將水性醫藥懸 浮物無菌分裝至僅使用一次的0.3至5mL塑膠容器中以製 備該吸入性配方。於使用此吸入性配方的情況下，應該將 分裝容器中全部的吸入性配方注入到喷霧器中，任意地以 其他吸入性配方或是生理食鹽水加以稀釋，再將其喷灑並 由患者吸入的方式投藥。 實施例9 :凝膠配方

瑞巴匹特 5.000g 部分水解的聚乙烯醇 l.OOOg 聚羧乙烯 0.500g 氯化烧基二甲基苄基銨溶液(10 w/w%) 0. lmL 檸檬酸鈉 0.146g 氯化納 0.600g 氫氧化納 適量（以調整pH至6) 純化水 適量 總量 lOOmL 19 319640 200822936 _ 以一半預定量的純化水溶解聚乙烯醇，將瑞巴匹特加 、 入其中，然後將混合物以磁攪拌器進行攪拌以製備水性醫 藥懸浮物。另外，將聚羧乙烯溶解於剩餘的純化水中，然 後將其他的成分加入該溶液中以製備含有聚羧乙烯的溶 液。接著將上述水性醫藥懸浮物與上述含有聚羧乙烯的溶 液混合，其中pH已經過調整，然後將該混合物膠化以製 備凝膠配方。將上述所得的凝膠配方填充入3至2〇11^塑 膠管或鋁管中。 實施例10 :凝膠配方

瑞巴匹特 5.000g 部分水解的聚乙烯醇 2.000g 聚羧乙烯 0.500g 氯化烧基二曱基苄基銨溶液(10 w/wQ/〇) O.lmL 檸檬酸鈉 0.146g 氯化納 0.200g 氫氧化鈉 適量（以調整pH至6) 鹽酸 適量（以調整pH至6) 純化水 適量 總量 lOOmL 以一半預定量的純化水溶解聚乙烯醇，將瑞巴匹特加 入其中，然後將混合物以磁攪拌器進行攪拌以製備水性醫 藥懸浮物。另外，將聚羧乙烯溶解於剩餘的純化水中，然 後將其他的成分加入該溶液中以製備含有聚羧乙烯的溶 液。接著將上述水性醫藥懸浮物與上述含有聚羧乙烯的溶 液混合，其中pH已經過調整，然後將該混合物膠化以製 備凝膠配方。將上述所得的凝膠配方填充入3至20mL塑 20 319640 200822936 膠管或紹管中。 :軟膏配方 %巴匹特 0.200g ' -- 聚乙烯醇 純化水 0.100g~~- 0.500g ^--- 氣化鈉 O.OOlg ~^ ~- 笨甲酸甲酯 — 0.060g -——- 丙酯 0.015g —~〜--- 白色凡士林 厶心田 —·—-_ itl -- '、、心置 100g ^ ^--- -一^__ 將聚乙埽醇與氯化納溶解於純化水中。將瑞巴匹特加 入其中’然後將上述混合物以磁攪拌器進 性醫藥懸浮物。取代地，將白色凡士林加熱溶化，並將對 搜基苯甲酸甲醋與對經基苯甲酸丙醋溶解於其中。選擇性 地進行冷卻，將上述製得的水性醫藥懸浮物加入該混合物 ^。將該混合物均質化以製備軟膏配方。將上述所得的軟 貧配方填充入3至20mL塑膠軟膏管或紹軟膏管中。 % Μ..驗1 ··長IUI定唐測詁. 將上述製得的實施例5與6的眼用配方以乃。識％ RH的條件儲存36個月，並依序量測瑞巴匹特殘存率、渗 透屢、pH以及瑞巴匹特平均粒徑。瑞巴匹特平均粒徑的量 測係使用雷射繞射儀（Shimadzu SALD_3〇〇〇J)進行。 結果顯示，在所有測量的時間點（亦即在儲存〗2、24 及36個月之前與之後）所有瑞巴匹特殘存率、滲透壓、η 以及瑞巴匹特平均粒徑的結果都符合標準（瑞巴匹特殘存 319640 21 200822936 率為90%以上，滲透壓為245至325 mOm，pH為5至7， , 以及瑞巴匹特平均粒徑為0.5至5//m)。因此在長期穩定 度測試下，確認微粒狀態的瑞巴匹特可以瑞巴匹特微粒之 穩定懸浮物儲存，而不會分解或凝結。 試驗2:平均粒徑的量測 / 顯示於表1中的懸浮物（實施例12以及比較例1)係根 據下述方式製備。首先，將除了瑞巴匹特之外的其他所有 成分加熱溶解於純化水中。然後將瑞巴匹特加入溶液中， ’ 將混合物以磁攪拌器（TeflonTM攪拌器30mm，約500 rpm) 於室溫攪拌1小時以製備瑞巴匹特的懸浮物。使用雷射繞 射儀（Shimadzu SALD-3000J)量測所製備的懸浮物中的瑞 巴匹特的粒徑。 表1

配方的成分 實施例12 比較用實施例1 瑞巴匹特 l.OOOg l.OOOg 部分水解的聚乙 烯醇 l.OOOg 麵 經丙基甲基纖維 素(60SH4000) - 0.300g 檸檬酸鈉 0.146g 0.146g 氯化鈉 0.715g 0.715g 氯化卸 0.180g 0.180g 氫氧化鈉 適量（以調整pH至6) 適量（以調整pH至6) 鹽酸 適量（以調整pH至6) 適量(以調整pH至6) 純化水 適量 適量 總量 lOOmL lOOmL 結果顯示於第1圖中。第1圖中的“A”表示實施例12 22 319640 200822936 中瑞巴匹特懸浮物的顆粒分佈，而“B”表示作為比較例j 的巴匹特懸浮物的顆粒分佈。從這些結果可確認在聚乙 烯醇的存在以及使用磁攪拌器攪拌下，瑞巴匹特以1#m 以下的粒徑分散，然後該懸浮物中的瑞巴匹特以微粒狀態 刀放（見弟1圖A)。相反的，可霉認無聚乙婦醇以及使用 磁攪拌器攪拌下的瑞巴匹特以30/zm以上的粒徑分散，且 該懸浮液中的瑞巴匹特為凝結狀態而形成瑞巴匹特二次顆 粒（見第1圖B)。 根據上述結果，已清楚知道當使用聚乙稀醇時，瑞巴 匹特可以微粒狀態分散而無須使用特別的分散/縣 來強力攪拌。 〜 " 【圖式簡單說明】 第1圖顯示試驗2中所測量之瑞巴匹特的顆粒分佈的 結果（Q3 :累積分佈(％)，線狀圖；q3 :頻率分佈，挺 狀圖）。在第1圖中，“A”表示實施例12中之瑞巴匹特懸浮 物的顆粒分佈，而“B,’表示作為比較M i的瑞巴匹特縣 物的顆粒分佈。 … 319640

Claims (1)

1. 200822936 十、申請專利範園： 1. 種水性懸浮物，其係包括瑞巴匹特與聚乙稀醇。 2. 如申請專利範圍第1項之水性懸浮物，更包括鈉鹽化合 物。 3·如申請專利範圍第1或2項之水性懸浮物，其中，瑞巴 匹特為0.1至30 w/v°/〇，聚乙浠醇為〇·ι至4 w/yOA。 4·如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之水性懸浮 物，其係眼用配方。 5· —種用以製備包括瑞巴匹特的水性懸浮物的方法，其步 驟包括： (1) 弟一步驟·混合聚乙烯醇與水以製備含有聚乙稀 醇的水溶液；以及 (2) 第二步驟：將瑞巴匹特加入至第一步驟中所得的 含有聚乙烯醇的水溶液中，且將混合物混合而得該包括 瑞巴匹特的水性懸浮物。 319640 24