TW200800898A - 11-Beta HSD1 inhibitors - Google Patents

11-Beta HSD1 inhibitors Download PDF

Info

Publication number
TW200800898A
TW200800898A TW096104455A TW96104455A TW200800898A TW 200800898 A TW200800898 A TW 200800898A TW 096104455 A TW096104455 A TW 096104455A TW 96104455 A TW96104455 A TW 96104455A TW 200800898 A TW200800898 A TW 200800898A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
atoms
substituted
alkyl
compound
Prior art date
Application number
TW096104455A
Other languages
English (en)
Inventor
Jason Shaoyun Xiang
Eddine Saiah
Steve Y Tam
John C Mckew
Lihren Chen
Manus Ipek
Katherine Lee
Huan-Qiu Li
Jianchang Li
Wei Li
Tarek Suhayl Mansour
Vipin Suri
Richard Vargas
Yuchuan Wu
Zhao-Kui Wan
Jinbo Lee
Eva Binnun
Douglas P Wilson
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of TW200800898A publication Critical patent/TW200800898A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

200800898 九、發明說明： 【發明所屬技術領域】 相關申請案之交互參照 本案睛求美國臨時專利申請案第60/771，262號，申請曰 5 2006年2月7日之權益，該案全文以引用方式併入此處。 發明領域 本發明係有關抑制Π-β—羥類固醇脫氫酶(11pHSD1)。 發明背景 10 糖尿病通常係以空腹狀態之血漿葡萄糖相對高濃度 (咼血糖）為特徵。患第二型糖尿病[非胰島素依賴性糖尿病 (NIDDM)]之病人可製造胰島素（且甚至於呈現高胰島素血 症），但仍然呈現高血糖。 第二型糖尿病經常發展出胰島素抗阻，其中胰島素刺 15激葡萄糖及脂質代謝的功效消失。進一步，患胰島素抗阻 但尚未發展出第二型糖尿病病人經常也有發展成X症候群 (代謝症候群）的風險。X症候群係以胰島素抗阻，連同肥胖 (例如腹部肥胖）、高胰島素血症、高血壓、HDL相對較低以 及VLDL相對較高為其特徵。 20 糖皮質激素類[例如於人類為可體醇(cortisol)、齧齒類 為皮質固酮（corticostenme)]為可對抗胰島素作用之對偶調 郎激素。已經確立於細胞層面之糖皮質激素之活性係經由 藉ll-β-羥類固醇脫氫酶，lipHSD1活化可體松，以及 11PHSD2去活化可體松，經由活性可體醇與無活性可體松 200800898 間的胞内交互轉換加以控制。糖皮質激素(例如可體醇）濃度 過高可能引發代謝併發症。例如，過量可體醇係與包括 NIDDM、肥胖、血中脂質異常、胰島素抗阻及高血壓等病 症有關。 5 相信抑制lipHSDl，可降低過量ll-β-羥類固醇例如可 體醇之影響，因此可用於治療及控制經由可體醇及其它 ll-β-羥類固醇之異常高濃度所媒介之疾病，例如NIDDM、 肥胖、血中脂質異常、及高血壓。 【發明内容】 10 發明概要 於一個態樣中，本發明係有關一種式(I)化合物：
其中： R1為： 15 ⑴〇6-€：18芳基或含5_20個原子之雜芳基，其各自視需 要可經以1至10個Ra取代；或 (ii) C7-C2G芳烷基；03-(：16環烷基；（CrC12烷基)-(C3-C16 環烷基）；含6_20個原子之雜芳烷基；含8-20個原子之芳基 雜環基；含8-20個原子之芳基環烯基；含8-20個原子之芳基 7 200800898 雜環烯基(例如含8-20個原子之芳基雜環基或含8-20個原子 之芳基雜環烯基）；CVC10環烯基；含3-16個原子之雜環基； 或含3-16個原子之雜環烯基；其各自視需要可經以M〇個 Rb取代； 5 R2 為： ⑴CVCu芳基或含5-20個原子之雜芳基，其各自視需 要可經以1至10個取代；或 (ii) C3-Ci6iR烧基；C3_Ci6%稀基·’含3-16個原子之雜 環基；或含3-16個原子之雜環烯基；其各自視需要可經以 10 M〇個Rb取代；或 (iii) OR1 ; SR1 ;或NR3R4，其中R3及R4各自分別為氣 或R1 ;或 (iv) C(0)R5，其中R5為Ci-C2〇烧基或c7-C2〇芳燒氧基； X為C0、S(0)n、或S(0)nNR6,其中或2及汉6為氫、 15 ci_C12烷基、或(：3<16環烷基； V及Y各自分別為CR7或N，其中R7為氫或烷基， 但Y及V不可皆為CR7 ; W1、Z1、W2及Z2各自分別為： ⑴氫；或 20 (ϋ)酮基，·或 (iii) CVC12烷基；或 (iv) CVCu芳基或含5-20個原子之雜芳基，其各自視需 要可經以1至10個1^取代；或 (v) CVC^g芳炫基；CVCb環烧基；含6_20個原子之雜 200800898 基；含3-16個原子之雜ί哀基；或含3·ΐ6 個原子之雜環烯基；其各自視需要可經以Μ0個Rb取代； V於各次出現時分別為： 5卜(1)鹵原子；NRdRe ;硝基；疊氮基；羥基·，（^(：12烷 氧基或Cl_Cl2硫烷氧基，其各自視需要可經以1-5個W取 代’ Ci-C12_燒氧基；C6-Ci6芳氧基、芳氧基、含 5-20個原子之雜芳氧基或含5-20個原子之硫芳氧基，其各自 視需要可經以1_5個Ra，取代；C2_Ci2烯氧基；炔氧基； C^C!6環烷氧基、Cs-Ci6環烯氧基、含3_16個原子之雜環氧 1〇基、含3_16個原子之雜環烯氧基、C7-C2G芳烷氧基、或含6-20 個原子之雜芳烧氧基，其各自視需要可經以丨_5個Rb取代； 巯基；氰基；CVC3伸烷基二氧基；-C(0)Rg、-C(0)0Rg、 •〇C(0)Rg ; -C(0)SRg、-SC(0)Rg ; C(S)SRg ; .SC(S)Rg ; •C(0)NRdRe ; -NRhC(0)Ri ; -0C(0)NRdRe ;或 15 (ii) Ci-Cu烷基或CVCu鹵烧基；其各自視需要可經以 1_5個Rj取代；或 芳烷基；eve、環烷基；含6_2〇個原子之雜 芳烧基；CVC!6環浠基；含3-16個原子之雜環基；或含3-16 個原子之雜環烯基；其各自視需要可經以l-HH@Rb取代； 20或 (iv) C2-C20稀基或C2-C20快基，或 (V) CVC!6芳基或含5-16個原子之雜芳基，其各自祝需 要可經以卜10個Ra取代；
Ra’於各次出現時分別為Ci-C!2燒基、CrCi2ii嫁基、 200800898 CVCu烯基；CVCu块基；（：3-(：16環燒基； ;C3-C16環烯基、含
^芳基；含5-16個原子之雜芳基；函原子；NRdRe;
個原子之雜ί哀氧基；含3-16個原子之雜環烯氧基；C7_c2〇 芳烷氧基；含6-20個原子之雜芳烷氧基；巯基；氰基；Ci_C3 10 伸烷基二氧基；·〇(0)π、-C(0)0Rg、-OC(〇)Rg; 、 -SC(0)Rg , C(S)SRg ； -SC(S)R8 ； -C(〇)NRdRe; -NRhC(0)Ri ； 或-0C(0)NRdRe ;
Rb於各次出現時分別為： ⑴鹵原子；NRdRe ;硝基；疊氮基；羥基；酮基、硫 15 _基、=NRk、CVCu烧氧基或(^-〇：12硫烷氧基，其各自視 需要可經以1-5個Rf取代；Q-Cu鹵烷氧基；〇6-〇16芳氧基、 Q-C!6硫芳氧基、含5_20個原子之雜芳氧基或含5-20個原子 之硫芳氧基，其各自視需要可經以1-5個Ra取代；（：2-(：12烯 氧基；Q-Ci2炔氧基；Cs-Q6環烷氧基、c3-C16環烯氧基、 20含3_16個原子之雜環氧基、含3-16個原子之雜環烯氧基、 Ct-Cm芳烷氧基、或含6-20個原子之雜芳烷氧基，其各自視 需要可經以1-5個妒取代；巯基；氰基；crC3伸烷基二氧基； -C(0)Rg、_C(0)0Rg、，0C(0)Rg ; _C(0)SRg、-SC(0)Rg ; C(S)SRg ; -SC(S)Rg ; -C(0)NRdRe ; -NRhC(0)Ri ; 10 200800898 、 5 鲁 -〇C(〇)NRdRe ;或 (ii) CrCu烷基或Cl_Cl2_烷基；其各自視需要玎經以 1-5個Rj取代；或 (iii) C7-C2〇芳烷基；〇3<16環烷基；含卜20個原子之雜 芳烷基；CVCm環烯基；含3-16個原子之雜環基；或含3-16 個原子之雜環烯基；其各自視需要可經以1-1(Η@Ι^取代； 或 (iv) C2-C2G烯基或C2-C2G炔基；或 (v) CVC〗6芳基或含5-16個原子之雜芳基，其各自視需 10 要可經以M0個Ra取代； Re於各次出現時分別為： (i) i原子；硝基；羥基；視需要可經以1-5個1?/取代 之^匕2烷氧基、cvCni烷氧基；氰基；Ci_C3伸烷基二氧 基；或S02Rm ;或 15 鲁 (ii) CrCn院基或CrCu鹵燒基；其各自視需要<經以 1-5個Rj取代；或 20 (iiOCVQo芳烷基；（VC!6環烷基；含&2〇個原子之雜 芳烷基；CVC^環烯基；含3-16個原子之雜環基；或含3-16 個原子之雜環稀基；其各自視需要可經以1_1〇個/取代； 或 (iv) C2-C2G稀基或C2-C20块基；或 (V) CVC〗6芳基或含5-16個原子之雜芳基，豆各自祝需 要可經以M0個Ra取代； V、r、Rg、及#中之各者於各:欠出現時分別為： π 200800898 ⑴氫；或 (ii) CrCi2烧基或CVC12i烷基；其各自視需要可經以 1_5個Rj取代；或 (iii) CVC2()芳烧基；c3_Ci6環烷基；含6_2〇個原子之雜 5 芳烷基；CrC10環烯基；含3_16個原子之雜環基；或含3-16 個原子之雜環烯基；其各自視需要可經以1-10個Rb取代； 或 (iv) C2-C2G烯基或C2-C2()炔基；或 (v) C6-C10芳基或含5-16個原子之雜芳基，其各自視需 10 要可經以1-10個Ra取代；
Rf為NRdRe ;硝基；疊氮基；羥基；酮基、硫酮基、= NRk、CVC12^氧基或(^-(：12硫烧氧基，其各自視需要可經 以1·5個Rf取代；Q-Cu鹵烷氧基；（：6-(：16芳氧基、（：6-(：16硫 芳氧基、含5-20個原子之雜芳氧基或含5-20個原子之硫芳氧 15 基，其各自視需要可經以1-5個Ra’取代；（：2-(：12烯氧基； C2-C12快氧基；C3-C16環烧氧基、C3-C16環稀氧基、含3-16 個原子之雜環氧基、含3-16個原子之雜環烯氧基、cVC2〇 芳烷氧基、或含6-20個原子之雜芳烷氧基，其各自視需要 可經以1-5個Rb取代；巯基；氰基；CrC3伸烷基二氧基； 20 -C(0)Rg、_0C(0)Rg ; -C(0)SRg、-SC(0)Rg ; C(S)SRg ; -SC(S)Rg ; -C(0)NRdRe ; -ΝΙ^(：(0)Ι^ ; -0C(0)NRdRe ;或 Ri為Rg ; ORg ; NRdRe ;或含3-16個原子之雜環基；或 含3-16個原子之雜環稀基；其各自視需要可經以Mo個Rb 取代； 12 200800898 R為NR R，頌基；疊氮基；經基；_基、硫網基、 -NR、CVC12^氧基或Ci_Ci2硫烧氧基，其各自視需要可 經以1-5個Rf取代；C^C12幽燒氧基；c6_C4氧基、 硫芳氧基、含5-20個原子之雜芳氧基或含5删固原子之硫芳 5氧基，其各自視需要可經以卜5個《^，取代·，〇2{12烯氧基； CVC!2快氧基；CVC!6環烷氧基、C3-Ci6環烯氧基、含3_16 個原子之雜環氧基、含3-16個原子之雜環烯氧基、C7-c2〇 芳烷氧基、或含6·20個原子之雜芳烷氧基，其各自視需要 可經以1-5個Rb取代；巯基；氰基；〇1<3伸烷基二氧基； 10 -C(0)Rg、-C(0)0Rg、-〇C(〇)Rg ; _c(〇)SRg、-SC(0)Rg ; C(S)SRg ; _SC⑸Rg ; _c(〇)NRdRe ; _NRhc(〇)Ri ; _〇C(0)NRdRe ;以及
Rm為 (1) CfCn烷基或CVCu鹵烷基；其各自視需要可經以 15 1-5個Rj取代；或 G1) CVCm芳烧基；CrQ6環烧基；含6-20個原子之雜 芳燒基·，匕-(：16環烯基；含3-16個原子之雜環基；或含3-16 個原子之雜環烯基；其各自視需要可經以1-10個Rb取代； 或 20 (iii)C6-C16*基或含5-16個原子之雜芳基，其各自視需 要可經以M〇個Ra取代。 於若干實施例中，適用下列條件中之一、二、三或四 者： (a)當V及Y皆為N時，以及R2為經取代之吡啶基或嘧 13 200800898 啶基時，Re不可為視需要可經以1-5個1^取代之CrCn烷氧 基；CrC12l|烷氧基；或S〇2Rm ; ⑻當V及γ皆為N，X為S〇2,及R2為CVCb環烷基時’ R1不可為於對位經以經取代之CrCu烷基或經取代之 5 Cl_Cl2 _燒基取代之經一取代之苯基環； (c) 當V及Y皆為N，X為CO時，及R1不可為未經取代 之或經一取代之、二取代之、或三取代之吡唑并[l，5-a]續 啶_2_基； (d) 當V為N而Y為CH，以及X為CO時，R2不可為 10 C(0)R5 〇 於若干實施例中，適用條件(a)、（b)、（c)及(d)。於若干 實施例中，適用條件(b)、（c)及(d)。於若干實施例中，適用 ⑻、⑻、及⑷。於若千實施例中，適用⑻及⑷。 於另一態樣中，本發明係有關式(I)化合物，其中： 15 R2 為： (i) C6-C18芳基，視需要可經以1至10個Rc取代；或含 5-20個原子之雜芳基，視需要可經以1-1〇個Rn取代； (ii) (：3-(：16環烷基；〇3<16環烯基；含3_16個原子之雜 環基；或含3-16個原子之雜環烯基；其各自視需要可經以 20 1-10個Rb取代；或 (iii) OR1 ; SR1 ;或服饭4，其中R3及R4各自分別為氫 或R1 ;或 (iv) C(0)R5,其中R為仏·^烧基或c7-C20芳烷氧基；
Rn於各次出現時分別為·· 14 200800898 (i) 鹵原子；硝基；羥基；氰基；或crc3伸烷基二氧 基(例如画原子；硝基；羥基；氰基）;或 (ii) CrCu烷基或(^-€：12鹵烷基；其各自視需要可經以 1-5個Rj取代；或 : 5 (iii)C7-C2〇芳烷基；€：3-016環烷基；含6-20個原子之雜 • 芳烷基；（：3-〇16環烯基；含3-16個原子之雜環基；或含3-16 個原子之雜環烯基；其各自視需要可經以1-10個111)取代； 或 • (iv) C2-C20烯基或(：2-〇20炔基；或 10 (v) (：6-(：16芳基或含5-16個原子之雜芳基，其各自視需 要可經以1-10個Ra取代； 先決條件為： (b) 當V及Y皆為N，X為S02,及R2為C3-C16環烷基時， R1不可為於對位經以經取代之CrC12烷基或經取代之 15 Ci_Ci2鹵烧基取代之經一取代之苯基環； (c) 當V及Y皆為N，X為CO時，及R1不可為未經取代 m w 之或經一取代之、二取代之、或三取代之吡唑并[l，5-a]嘧 咬-2-基， (d) 當V為N而Y為CH，以及X為CO時，R2不可為 2〇 C(0)R5 ;以及
Ri、R3、R4、R5、R6、R7、X、V、Y、Wi、Z!、W2、 Z2、Ra、Ra’、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、 及Rm係如本文任一處之定義。 於又一態樣中，本發明係有關一種式(I)化合物，其中： 15 200800898 R2為： (i) C6-C18*基或含5-20個原子之雜芳基，其各自視需 要可經以1至10個Re取代；或 (ii) (：3名16環烷基；（：3-016環烯基；含3-16個原子之雜 5 環基；或含3-16個原子之雜環稀基；其各自視需要可經以 1-10個Rb取代；或 (iii) OR1 ; SR1 ;或NR3R4，其中R3及R4各自分別為氫 或R1 ;或 (iv) C(0)R5，其中R5為CVC^烷基或C7_C20芳烷氧基； 10 限制條件為： (a)當V及Y皆為N時，以及R2為經取代之吡啶基或嘧 啶基時，Re不可為視需要可經以1-5個Rf取代之CrC12烷氧 基；CVCn鹵烷氧基；或S02Rm ;及 (c) 當V及Y皆為N，X為CO時，及R1不可為未經取代 15 之或經一取代之、二取代之、或三取代之^7比嗤并[l，5-a]。密 。定-2-基，及 (d) 當V為N而Y為CH，以及X為CO時，R2不可為 C(0)R5 ;以及
Ri、R3、R4、R5、r6、R7、X、V、Y、wi、zi、W2、 20 Z2、Ra、Ra’、Rb、RC、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、 及尺111係如本文任一處之定義。 於又一態樣中，本發明係有關一種式(I)化合物，其中： R2為： ⑴〇6-€：18芳基或含5-20個原子之雜芳基，其各自視需 16 200800898 要可經以1至10個Re取代；或 (η) (VC〗6環烷基；CVCl6環烯基；含>16個原子之雜 環基；或含3-16個原子之雜環烯基；其各自視需要可經以 M0個Rb取代；或 5 (lii) 0Rl ; SRl ;或取3R4，其中R3及R4各自分別為t 或 R1 ; ' ^ 限制條件為： ‘（a)當V及Y皆為N時，以及r2為經取代之吼。定基戈喻 12疋基時，Re不可為視需要可經以^個Rf取代之烷氧 10基，Cl_Ci2鹵烷氧基；或S〇2Rm ;及 (b) 當V及Y皆為Ν，χ為s〇2，及R2為c3_Ci6環烷基時， Rl不可為於對位經以經取代之Ci-Ci2烷基或經取代之 Ci-Cuil烧基取代之經一取代之苯基環；及 (c) 當V及Y皆為Ν，χ為CO時，及R1不可為未經取代 15之或經一取代之、二取代之、或三取代之吡唑并[l，5-a]嘧 啶基；以及 ^ R1、R3、R4、R5、R6、R7、X、V、γ、W1、21、W2、 Z、Ra、Ra、Rb、Re、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、、 及尺"係如本文任一處之定義。 20 ;又一態樣中，本發明係有關一種式(I)化合物，其中： R2為： (I) ch^8芳基，視需要經以1至10個1^取代；或含5_2〇 個原子之雜芳基，視需要可經以1-10個Rn取代； (II) CVCk環烷基；C3-Cl6環烯基；含346個原子之雜 17 200800898 環基；或含3-16個原子之雜環烯基；其各自視需要可經以 1-10個Rb取代；或 (iii) OR1 ; SR1 ;或NR3R4，其中各自分別為氫 或R1 ;或 5 (iv) c(〇)r5，其中R5為cvc2()烧基或crc2〇芳烷氧基； 限制條件為： (C)當V及Y皆為N，X為CO時，及R1不I為未經取代 之或經一取代之、二取代之、或三取代之吡唑并嘧 咬-2-基；及 10 (d)當V為N而Y為CH，以及X為c〇時，R2不可為 C(〇)R5 ;以及 R1、R3、R4、R5、R6、R7、χ、v、γ、wi、zi、W2、 Z2、Ra、Ra’、妒、RC、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、 R、及Rn係如本文任一處之定義。 15 於又一態樣中，本發明係有關一種式(I)化合物，其中： R2為： (1) Q-Cu芳基，視需要經以取代；或含5_2〇 個原子之雜芳基，視需要可經以M_Rn取代； ⑻<^：16環烧基；c”Ci6環稀基；含>16個原子之雜 20 %基，或含3_16個原子之雜環稀基；其各自視需要可經以 1-10個Rb取代；或 ㈣0Rl ; SRl ;或取3汉4，其中R3及R4各自分別為氫 或R1 ; 限制條件為： 18 200800898 (b) 當V及Y皆為N，X為S〇2,及，C3_Ci6環烧基時， R1不可為於對位經以經取代之Cl_Ci2烷基或經取代之 Ci-Cn_烧基取代之經一取代之苯基環；及 ⑷當V及Y皆為Ν，χ為C0時，及可為未經取代 5之或經-取代之、二取狀、或三取代之心坐并⑴㈣哺 。定_2_基；以及 R1、R3、R4、R5、R6、R7、X、v、Y、W丨、Z1、w2、 Z2、Ra、Ra’、Rb、RC、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、 及Rm係如本文任一處之定義。 10 於又一態樣中，本發明係有關一種式(I)化合物，其中： R2為： (1) CVC!8芳基或含5-20個原子之雜芳基，其各自視需 要可經以1至10個Re取代；或 ⑴）CVCw環烷基；C3-Cl0環烯基；含3_16個原子之雜 15環基；或含3_16個原子之雜環烯基；其各自視需要可經以 1-10個Rb取代；或 (iii) OR1 ; SR1 ;或NR3R4，其中V及R4各自分別為氫 或R1 ; 限制條件為： (a) ‘V及Y皆為N時，以及R2為經取代之吼σ定基或嘴 咬基時，RC不可為視需要可經以1-5個Rf取代之Cl-C12烧氧 基；Ci-C12鹵烷氧基；或s〇2Rm ;及 (c) 當V及Y皆為N，X為CO時，及R1不可為未經取代 之或、、工取代之、一取代之、或三取代之σ比峻并[1,5-a]。密 19 200800898 ϋ定-2-基，以及
Rl、R3、R4、R5、R6、R7、χ、V、γ、W1、Z1、W2、 Z2、Ra、Ra’、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh ϋ、Rk、 及1^係如本文任一處之定義。 5 於又一態樣中，本發明係有關一種式(I)化合物，其中： R2為： (i) C6-C18芳基，視需要經以1至10個Re取代；或含5-20 個原子之雜芳基，視需要可經以1-10個Rn取代； (ii) (：3-0：16環烷基；C3_C16環烯基；含3-16個原子之雜 10 環基；或含3-16個原子之雜環烯基；其各自視需要可經以 1-10個Rb取代；或 (iii) OR1 ; SR1 ;或NR3R4，其中R3及R4各自分別為氫 或R1 ; 限制條件為： 15 (c)當V及Y皆為N，X為CO時，及R1不可為未經取代 之或經一取代之、二取代之、或三取代之吡唑并[l，5-a]嘧 σ定-2 -基，以及
Rl、R3、R4、R5、R6、R7、χ、V、γ、W1、Z1、W2、 Z2、Ra、Ra’、Rb、Rc、、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、 20 &Rm、如本文任一處之定義。 於又一態樣中，本發明係有關一種式(I)化合物，其中： R2為： (i) C6-C18*基或含5-20個原子之雜芳基，其各自視需 要可經以1至10個Re取代；或 20 200800898 ⑼）OR1 ; SR1 ;或NR3R4 ’其中RW各自分別為氫 或R1 ;或 (iv) C(〇)r5，其中“為^·^烧基或C7_c加芳燒氧基； 限制條件為： 5 (a)當V及Y皆為N時，以及R2為經取代之吡啶基或嘧 唆基時，Re不可為視需要可經以1-5個Rf取代之Ci_Ci2烧氧 基；Ci-C12鹵烷氧基；或s〇2Rm ;及 (幻當V及γ皆為Ν，χ為€〇時，及…不可為未經取代 一取代之、二取代之、或三取代之吡唑并[丨5_a]嘧 10啶1基；及 ’ (d)當V為N而γ為CH，以及X為c〇時，r2不可為 C(0)R5 ;以及 2 R、R、R4、R5 ' R6、R7、X、V、Y、w1、Z1、W2、 R R、Rb、RC、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、 15及C係如本文任一處之定義。 於又一態樣中，本發明係有關一種式(I)化合物，其中： R2為： ⑴C6<：18芳基，視需要經以1至10個Rc取代；或含5-20 原子之_芳基’視需要可經以1-1G個Rn取代； 20 (iii) OR1 · 〇〇ι . ’ R ;或NR3R4，其中R3及R4各自分別為氫 或R1 ;或 (1V) C(0)R5 ’其中R5acrc2〇烧基或C7-C20芳烧氧基； 限制條件為： ()田V及γ皆為N，X為c〇時，及以〗不玎為未經取代 21 200800898 之或經一取代之、二取代之、或三取代之。比0坐并[l，5-ap密 唆-2-基，及 (d)當V為N而Y為CH，以及X為CO時，R2不可為 C(0)R5 ;以及 5 Rl、R3、R4、R5、R6、R7、χ、V、γ、W1、Z1、W2、 Z2、Ra、Ra’、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、
Rm、及Rn係如本文任一處之定義。 於又一態樣中，本發明係有關一種式(I)化合物，其中： R2為： 10 (i) C6-C18,基或含5-20個原子之雜芳基，其各自視需 要可經以1至10個Re取代；或 (iii) OR1 ; SR1 ;或NR3R4，其中R3及R4各自分別為氫 或R1 ; 限制條件為： 15 (a)當V及Y皆為N時，以及R2為經取代之吡啶基或嘧 啶基時，Re不可為視需要可經以1-5個1?/取代之Q-Cu烷氧 基；CVCn鹵烷氧基；或S02Rm ;及 (c)當V及Y皆為N，X為CO時，及R1不可為未經取代 之或經一取代之、二取代之、或三取代之吡唑并[l，5_a]嘧 20 咬-2-基，以及
Ri、R3、R4、R5、R6、R7、X、V、Y、、Zi、W2、 Z2、Ra、Ra’、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、 及Rm係如本文任一處之定義。 於又一態樣中，本發明係有關一種式(I)化合物，其中： 200800898 r2為： (i) CVC18芳基，視需要經以1至ίο個Rc取代；或含5-20 個原子之雜芳基，視需要可經以1-10個Rn取代， (出)OR1 ; SR1 ; *Nr3r4，其中r31r4各自分別為氮 5 或 R1 ; 限制條件為： (c)當V及γ皆為N，X為CO時，及R1不可為未經取代 之或經一取代之、二取代之、或三取代之吡唑并[1，5-&]口密 啶-2-基；以及 10 R1、R3、R4、R5、R6、R7、X、V、Y、、zi、W2、 Z2、Ra、Ra，、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、 &Rm係如本文任一處之定義。 於一個態樣中，本發明係有關一種式⑴化合物，其中·· R1為： 15 ⑴€6<18芳基或含5·20個原子之雜芳基，其各自視需 要可經以1-10個1^取代；或 ⑹C7_C2G芳烷基；含6-20個原子之雜芳烷基；含8_2〇 個原子之芳基雜環基；含8-20個原子之芳基環烯基；或含 8-20個原子之芳基雜環烯基；其各自視需要可經以丨_1〇個 20 Rb取代； R2為〇6<18芳基或含5-20個原子之雜芳基，其各自視需 要可經以1-10個Re取代； X為S(0)n、或S(0)nNR6，其中η為1或2及化6為氫、c「Ci2 燒基、或C3-C16環烧基， 23 200800898 W、Zl、w2、及z2中之-者、二者、三者或四者各自 分別為： ⑴匕_(：12烷基；或 (ii) 基；或 5 (111) C6_Cl8芳基或含5_20個原子之雜芳基，其各自視需 要可經以1-1〇個Ra取代；或 (iv) CVc^o务烧基’ CVCi6環烧基；含6_加個原子之雜 芳烷基，CVCi6環烯基；含3-16個原子之雜環基；或含3-16 個原子之雜環烯基；其各自視需要可經以M〇個Rb取代； 10以及其它為氫；以及 R6、R7、V、Y、Ra、Ra’、Rb、Re、Rd、Re、Rf、Rg、 R、R、Rj、Rk、及化111各自係定義如本文任一處。 於右干貫施例中，適用下列條件中之一者或多者： (a)當V及Y皆為N時，及R2為經取代之吡啶基或嘧啶 15 基時，RC不可為視需要可經以1-5個Rf取代之Ci、Ci2烷氧 基；Q-Cu鹵烷氧基；或s〇2Rm ; (e)當V及Y皆為N，X為SCV Z1及W2中之一者為CrC4 烷基（例如CH3)，及R2為經以1-5個Re取代之笨基時，一個 必須為鹵原子；CVC12鹵烷氧基；氰基；或(^-(：12鹵烷基， 20 視需要可經以1-5個Rj取代（亦即若存在有一個Rc，則該Rc 取代基必須為鹵原子；CrC12鹵烷氧基；氰基；或匕/口鹵 燒基，視需要可經以1-5個Rj取代；若存在有多於一個Rc， 則Rc取代基中之一者必須為前述四個取代基中之一者）； ⑴當V及Y皆為N，X為S〇2，及R2為經1_5個11。取代之 24 200800898 苯基時，——個Re必須為函原子；Ci_Ci2鹵烷氧基；氰基；或 Crc12_烷基，視需要可經以個Rj取代； (g)當V及Y皆為N，X為S02,以及Z1及W2中之一者為 CrQ烧基(例如CHs)時，Ri不可為4氯苯基； 5 (h)當V及Y皆為N及X為S〇2時，R1不可為4-氯笨基； ⑴當V及Y皆為Ν，χ為S〇2，以及Z1及W2中之一者為 C「C4烧基（例如CEb)時，R2不可為經以Cl_C4烷基(CH3)或 CrC4烷氧基(〇CH3) —取代之苯基； ⑴當V及Y皆為N及X為s〇2時，R2不可為經以q-Q 10炫基(CHsRCVC4烷氧基(OCHS)—取代之苯基。 於若干實施例中，適用（a)。於若干實施例中，適用（a) 及(e)⑴中之任一者。於右干實施例中，適用（e)-(j)中之任 一者。於若干實施例中’適用（e)_⑴中之任二者或任三者， 視需要可與(a)組合。例如(e)或⑴及(g)、或(⑴及/或⑴及⑴， 15 視需要可與(a)組合。 於一個態樣中，本發明係有關一種式⑴化合物，其中·· R1為： (1) ^：6_(：18芳基或含5·2〇個原子之雜芳基，其各自視需 要可經以1-1〇個1^取代；或 20 (11) C7-C2g芳烷基或含6-20個原子之雜芳烷基；其各自 視需要可經以1-1〇個1^取代； R2 為·· (1)經以1-10個Rc取代之C6-Cl8芳基；或含5_2〇個原子 之雜芳基，視需要可經以^忉個^^取代；或 25 200800898 (iii) OR1 ; SR1 ;或NR3R4，其中R3及R4各自分別為氣 或R1 ; X為S(〇)n、或S(0)nNR6,其中η為1或2及R6為氫、Ci_Ci 烷基、或(：3<：16環烷基； 5 wl、z1、W2、及Z2各自分別為氫；以及 R、R4、R6、R7、V、Y、Ra、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、 R R、R1、Rj、Rk、及Rtti係如本文任一處之定義。 於若干實施例中，適用下列條件中之一者或多者： (a)當V及γ皆為N時，及R2為經取代之吡啶基或，唆 10基時，RC不可為視需要可經以1-5個^取代之Cl_Ci2燒氧 基；Cl<12鹵烷氧基；或S〇2Rm ; (k)當V及Y皆為N及X為S〇2時，R1不可為4-氯笨基； ⑴當V及Y皆為N及X為S〇2時，當R2為：經以經基、 Ci-C6垸氧基、氯、或硝基一取代之苯基；未經取代之吼。定 15基，經以經基、氯或梢基一取代之比ϋ定基；未經取代之嚷 上基’麵*以硝基或經基甲基一取代之嗜11 坐基；未經取代之 °引〇朶基；或未經取代之吲唑基時，R1不可為1-氯笨基； (m) 當V及Υ皆為Ν及X為S02時，當R2為：未經取代之 "比σ定基；未經取代之嘧啶基；經以羥基或CrC6烷氧基一取 20 代之笨基；未經取代之噻唑基；或5-氯-2-曱基苯基時，R1 不可為萘基； (n) 當Y為N及V為CH及X為so2時，當R2為：經acrc6 烧氧基或(^<6烷基一取代之苯基；或經取代之苯并[d]異哼 "坐基時，R1不可為卜氣苯基； 26 200800898 (〇)當Y為N及V為CH及X為S〇2時，當K2為經以羥基甲 基取代之苯基時，R1不可為萘基。 於若干實施例中’適用（a)。於若干實施例中，適用（a) 及(k)。於若干實施例中’適用（a)、（k)及⑴-(〇)中之任一者、 5 —者、三者或四者。 於一個態樣中，本發明係關於一種式⑴化合物，其中： R為C7-C2〇芳烧基、C3-Ci6環烧基或（Ci-Cn烧基）_ (C^C^環烷基），其各自視需要可經以1-10個Rb取代； R2為： 10 (i) CVC18*基或含5-20個原子之雜芳基，其各自視需 要可經以1-1〇個1^取代；或 (ii) OR1 ; SR1 ;或NRV，其中R3&R4各自分別為氫 或R1 ; X為CO ;及 15 R3、R4、R6、R7、V、γ、W1、Z1、W2、Z2、Ra、Ra，、
Rb、Re、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、及 Rm# 如本文 任一處之定義。 於一個態樣中，本發明係關於一種式⑴化合物，其中： R為CVCu芳基或含5-20個原子之雜芳基，其各自視需 20 要可經以M0個Ra取代； R2為cvcm環烷基；cvCl6環烯基；含3_16個原子之雜 環基；或含3-16個原子之雜環烯基；其各自視需要可經以 1-10個Rb取代； X為s(0)n、或S(0)nNR6，其中4 !或2及化6為氫、Ci‘ 27 200800898 烧基、或CVCm壤燒基；以及 R R v、Y、w1、z1、w2、Z2、Ra、Ra，、Rb、Rc、
Rd、Re、Rf、Rg h R、R、Rj、Rk、係如本文任一處之 定義。 5 於若干實施例中，適用（P)及/或(c〇: (P)當V及Y皆為Ν&χ為s〇2時，當R2為未經取代之金 剛烷基或經取代或未經取代之環己基時，r1不可為氯苯 基；以及
(q)當Y為N’v為CH’及X為s〇2時，當r2為未經取代 H)之呢唆基、經以取代之呢唆基、未經取代之味琳基、 或未經取代之t各咬基時，R1不可為i•氯苯基；或其藥學 上可接受之鹽。 於-個態樣中’本發明係關於—種式(νι_Α)化合物：
Ρ “·、4. 者或二者各自分別 子，NR R，髮基，Ci-Ci2烧基或c r上 烷基，豆 需要可經以1-2個Rj取代；A 八 虱基，現需要可: 個R取代；C1-C12鹵烧氧基；氰基·姑f ，角基；cVe1(^ 28 200800898 5-12個原子之雜芳基，其各自視需要可經以^個^^，取代； C6_C1()芳氧基或含5_12個原子之雜芳氧基，其各自視需要矸 經以1-2個R取代；含3_1〇個原子之雜環基、C3_Cig環烷基、 CVCu芳烷氧基或含6_12個原子之雜芳烷氧基，其各自視需 5 要可經以 1-3 個 ^ 取代；_C(〇)〇Rg ; _C(〇)NRdRe ;或 -NRhc(〇)R1;及其它為氫； W1為CVC4燒基；以及 R 、r23、Re24、Re25及Re26中之一者或二者各自分別 為鹵原子，Ci C^2燒基或crc12鹵院基，其各自視需要可經 10以1-3個RJ取代；GVCu烧氧基；Cl-Cl2鹵烧氧基；氰基；石肖 基；或CVC1()芳基或含5_12個原子之雜芳基，其各自視需要 可經以1-2個Ra取代；及其它為氫。 於若干實施例中，適用於摘要說明中所陳述之條件中 之一者或多者。例如可適用（a)。於若干實施例中，適用（a) 15與(e)_(j)中之任一者。於若干實施例中，適用（e)-(j)中之任 一者。於若干實施例中，適用⑷-⑴中之任二者喊三者，視 需要可與⑻組合。例如(e)或⑺及(g)、或⑻及/或⑴及⑴， 視需要可與(a)組合。 於若干實施例中，適用（a)。於若干實施例中，適用⑻ 20及/或(k)。於若干實施例中，適用（a)、（k)及⑴_(〇)中之任一 者、二者、三者或四者。 實施例可包括下列特徵中之-者或多者。 化合物可壬藥學上可接受之鹽形式。化合物可為其N 氧化物，也可呈藥學上可接受之鹽形式。 …、 29 200800898 V及Y可皆為N。V可為CR7(例如CH)，及Y可為n。γ 可為CR7(例如CH)，及V可為Ν。 X可為 so2、so2nh、或 c(o)。 W1、Z1、W2、及Z2中之一者或二者（例如W1及Z2，例 5 如W1)各自可分別非為氫(例如Cl_C4烷基或酮基），而其它者 可為氫。W1、Z1、W2、及Z2中之一者或二者(例如W1及Z2， 例如W1)各自可分別為CrQ烷基，而其它者可為氫。Ζι及 W2各自可為氫。W1及Z2中之一者或二者(例如W1)各自分別 為CVC4烷基；Z1及W2各自為氳。W1為CVC4烷基（例如 10 CH3)。W1、Z1、W2、及Z2各自分別為氫。 R1為C6-C1()芳基，視需要可經以1-4個1^取代。於若干 實施例中，R1非無經取代之萘基或未經取代之萘基。
Ra於各次出現時分別為鹵原子；CrCl2烷基或Ci_Ci2鹵 烧基，其各自視需要可經以1_2個Rj取代；CrC12^氧基， 15視需要可經以丨·2個Rf取代；CVC12鹵烷氧基；氰基；硝基； CVC1G芳基或含5-12個原子之雜芳基，其各自視需要可經以 1-2個R取代’ C6-C1Q芳氧基或含5-12個原子之雜芳氧基， 其各自視需要可經以1-2個Ra’取代；Cs-Cl()雜環基、c3_Cl〇 環烷基、even芳烷氧基或含6-12個原子之雜芳烷氧基，其 20各自視需要可經以1_2個以取代；或-NRhC(0)Ri。於若干實 施例中，Ra非為鹵原子(例如氯）。
Ra於各次出現時分別為鹵原子；NRdRe ;羥基；crCi2 烷基或CrCn鹵烷基，其各自視需要可經以丨_2個Rj·取代； CrCu烷氧基，視需要可經以^個^;取代；Ci_Ci2鹵烷氧 30 200800898 基；氰基；硝基;C6_Cl()芳基或含5-12個原子之雜芳基，其 各自視需要可經以1-2個Ra，取代；CVC1()芳氧基或含5_12個 原子之雜芳氧基，其各自視需要可經以1-2個Ra，取代；或含 340個原子之雜環基、Q-Ch)環烷基、CVC12芳烷氧基或含 5卜12個原子之雜芳烷氧基，其各自視需要可經以1-2個0取 代；·ί：(ο)〇γ ; _c(0)NRdRe;或_NRhc(〇)Ri。於若干實施 例中’ R非為鹵原子(例如氣）。 R可為1_蓁基、2-萘基或苯基（亦即未經取代）。 R1可具有式(II):
、 10 轉 • 於若干實施例中’ Ra2、Ra3及Ra4中之-者為鹵原子； NRdRe; CVC12烷基或Cl-C12鹵烷基，其各自視需要可經以 1-2個R」取代；CVC12烧氧基，視需要可經以⑼㈣取代； CrC!2祕氧基；氰基；硝基；C6_Cig芳基或含5_12個原子 15之雜芳基，其各自視需要可經以1-2個Ra’取代；C6-Cig芳氧 基或含5-12個原子之雜芳氧基，其各自視需要可經以^個 Ra，取代;c3-c1G雜環基、C3_CiG環縣、或芳烧氧基， 其各自視需要可經以1-2個Rb取代；或-NRhc(〇)Ri ;及其它 為氮。 31 200800898 於其它實施例中，Ra、Ra3及κ4中之一者為鹵原子； NRdRe ;羥基；CrC12烷基或cvc12ii烷基，其各自視需要 可經以1-2個Rj取代；烷氧基，視需要可經以^個“ 取代；crc12_烷氧基，氰基；硝基；c6_Cig芳基或含5_12 5個原子之雜芳基，其各自視需要可經以1-2個Ra，取代；C6_C10 ： 芳氧基或含5-12個原子之雜务氧基，其各自視需要可經以 : 1-2個Ra’取代；含3-10個原子之雜環基、環烷基、C7_Ci2 芳烷氧基或含6-12個原子之雜芳烷氧基，其各自視需要可 每以 1_3個 R 取代，-C(0)0Rg ; _c(〇)NRdRe;或_NRhC(0)Ri ; _ 10 及其它為氫。 或R (例如Ra3或Ra4,例如Ra3)可為Ci_Ci2鹵烷 基(例如Ci-C4鹵烷基），視需要可經以丨_2個（例如丨個）Rj取 代。舉例言之，^或…可為。山三氟_2_織4丙基，其 1中立體產生性碳（亦即附接㈣呈基之碳)可具有R或S組態或 15其若干組合(例如約5〇% R及約50% 3或任何其它非外消旋 的組態組合）。於若干實施例中，Ra34Ra4(例如Ra3)可為：
此等實施例中，其餘取代基各自可為氫。 R R或11可為CfCu烷基，視需要經以1個Rj取代。 Ra2、Ra3 或 Ra4
如2-經基-2-丙基）。
Rm例如Ra3)可為含3-8個原子之雜環基，視需要 32 200800898 經以1-3個（例如1個）Rb取代。於若干實施例中，以^或反、例 如Ra3)可為哌讲基、哌啶基、嗦啉基、或吡咯啶基，其各自 視需要可經以1-3個（例如1個）Rb取代。例如R34Ra4(例如 Ra3)可為3-羥基吡咯啶基或羧基17比咯啶基。 5 於若干實施例中，Rb於各次出現日寸分別為鹵原子； NRdRe ;羥基；酮基；CrC12烷基或CrCu鹵燒基，其各自 視需要可經以1-3個Rj取代；ci-ci2烷氧基，其视需要可經 以1-2個Rf取代；CVCni烷氧基·，含3_10個原子之雜環基 或C3-C1G環烷基，其各自視需要可經以1-3個0取代； 10 -C(0)Rg、-C(0)0Rg、-C(〇)NRdRe ; -〇C(〇)Rg ;戈 -NRhC^Ri。
Ra3或Ra4(例如Ra3)可為含5個或6個原子之雜芳基，視需 要可經以1-2個Ra’取代(例如1Η-1，2,4·三唑基）。
Ra2、Ra3或Ra4可為鹵原子(例如氣）。Ra3SRa4可為笨笑 15或苯氧基，其各自視需要可經以I2個鹵原子取代。可為 ，crC4烷氧基，視需要可經以1個Rf取代。Ra4可為 -NHCO^R1。於若干實施例中，R1可為CrC4烷基；或“可為 NRdRe，其中R^Re各自分別為氫或CVC4烷基；或“可為 含3·8個原子之雜環基。Ra2、Ra3或Ra4可為CVC1()環烷基， 2〇 視需要可經以1個Rb取代(例如I-經基環丙基）。 R1可具有式(Π-A): 33 200800898
於若干實施例中，Ra2、Ra3、Ra4及Ra6中之二者各自分 別為齒原子；NRdRe ;輕基；ci-ci2烧基或(^-(^12鹵燒基， 八各自视需要可經以1-2個取代；Ci_C1:z烧氧基，視需要 5可經以1·2個Rf取代；CrCi2鹵烧氧基；含3_10個原子之雜 環基，視需要可經以丨_3個Rb取代；含5-12個原子之雜芳基， 視需要可經以1-2個Ra，取代；-C(0)0Rg ; -C(0)NRdRe ;或 -NRhC(0)Ri ;及其它可為氫。 於其它實施例中，Ra2、Ra3、Ra4及Ra6中之一者或二者 10 可各自分別為鹵原子；NRdRe ;羥基；CrC12烷基或crc12 鹵烷基，其各自視需要可經以1-2個Rj取代；（^-(^^烷氧基， 視需要可經以1-2個Rf取代；CVCu鹵烷氧基；氰基；硝基； C6-C1()芳基或含5-12個原子之雜芳基，其各自視需要可經以 1-2個Ra’取代；C6_C1G芳氧基或含5-12個原子之雜芳氧基， 15 其各自視需要可經以1-2個Ra’取代；含3-10個原子之雜環 基、C3-C1G環烷基、C7-C12芳烷氧基或含6-12個原子之雜芳 烷氧基，其各自視需要可經以1-3個#取代；_C(0)0Rg ; -C(0)NRdRe ;或-NRhC(0)Ri ;及其它為氫。
Ra2可為鹵原子（例如氯）及Ra4可為非為氫之取代基諸 200800898 如鹵原子；NRdR ’經基，Ci-Ci2烧基’視需要可經以1 _2 個Rf取代；CrCn齒烧氧基；含3-10個原子之雜環基，視需 要可經以1-3個1^取代；含5-12個原子之雜芳基，視需要可 經以 1-2個Ra，取代；_C(0)0Rg; -C(0)NRdRe;或-NRhC(〇)Ri。 5例如Ra2可為鹵原子（例如氣）以及Ra4可為含5-8個原子之雜 環基，視需要可經以個Rb取代。 R1可為3,4-二氯苯基、3-氟-4-溴苯基、2,6-二氯苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二甲氧基苯基、2-溴-4_(三氟甲基)苯基，或
10 R1可為含5-14個原子之雜芳基，視需要可經以1-5個（例 如1-2個）Ra取代。 R1可為含5-6個原子之單環雜芳基，視需要經以卜2個 Ra取代。於實施例中，R1可為噻吩基、異噚唑基、或吡啶 基，其各自視需要可經以1-2個Ra取代，其中Ra於各次出現 15 時分別為鹵原子、CrC4烷基或含3-8個原子之雜環基。 於若干實施例中，R1可具有式(Π-Β):
於若干實施例中 ，Ra222及Ra223各自分別為氫；i原子； 35 200800898 NRdRe，CVCi2院基或CrCi2鹵炫基，其各自視需要可經以 1-2個Rj取代；C6-C1G芳基或含5-12個原子之雜芳基，其各自 視需要可經以1-2個Ra’取代；含3-10個原子之雜環基、C3_Cl〇 環烷基、q-Cn芳烷氧基或含6-12個原子之雜芳烷氧基，其 5 各自視需要可經以1-3個Rb取代；-C(0)Rg ; _c(0)0Rg ; : -C(0)NRdRe ;或-ΝΙΐΝ：(0)Ι^。 ：
Ra222為鹵原子；NRdRe ; CrC12烷基或CVC12_烷基， 其各自視需要可經以1-2個Rj取代；CVQo芳基或含5-12個原 子之雜芳基，其各自視需要可經以1-2個Ra’取代；含3-1〇個 _ 10原子之雜環基、C3-C1G環烷基、C7-C12芳烷氧基或含6_12個 原子之雜芳烷氧基，其各自視需要可經以^個…取代； -C(0)Rg ; -c(0)〇Rg ; -C(0)NRdRe ;或-NRhC^O)!^ ;及Ra223 為氫。例如Ra222可為含3-8個原子之雜環基，視需要可經以 1-3個Rb取代(例如哌讲基、哌啶基、咮啉基或吡咯啶基，其 15各自視需要可經以1-3個Rb取代）。 R可為含8-12個原子之二環雜芳基或三環雜芳基，其 各自視需要可經以卜2個Ra取代。例如，Ri可為喳啉基、苯 暴 并力基、一苯并°塞吩基、苯并吱喃基、二苯并吱喃基、 或笨并塞唾基，其各自視需要可經以1_2個^取代，其中 20於各火出現時分別為鹵原子、CrC4烷基或含3-8個原子之雜 環基。 R可為CVCu環烷基，視需要可經以1-5個Rb取代。例 如R可為環丙基、環戊基、環己基或金剛烷基，其各自視 而要可鉍以丨·5個Rb取代，其中Rb於各次出現時分別為鹵原 36 200800898 子或C1-C4烷基。
Rl為(Crc6烷基)-(C3-Ci2環烷基），其中該環烷基環視需 要可經以1-3個Rb取代。例如R1為-CH2-(環戊基）、-CH2-(環 ^ 己基）、或-CH2-(二環庚基），其中該環烷基環視需要經以1-3 ， 5個Cl_C4烷基取代。 R .CVCn芳烷基，視需要經以^個以取代（例如苄 基視碎要可經以1-2個鹵原子取代）。r1為含12個原子之 芳基雜環基。 R為€：6-(：1〇芳基，視需要經個RC取代。 10 R2可具有式(IV):
m 於若干實施例中，rc22、rc23&rc24中之一者為鹵原子； 經基；Cl-Cl2烧基；even鹵烧基；Cl_Cl2^氧基；CVCu 4烧氧基；氰基；硝基；或c6-c10芳基，視需要經以1-2個 15 Ra取代；及其它為氫。 R或R (例如RC22)可為Ci_C4鹵烷基（例如CFJ。rc22 可為CrC4烷基或Ci_C4烷氧基。R。22、rC23或R。24(例如rc23 或例如R )可為鹵原子(例如氟）dR。24可為經以1個Ra 取代之苯基。 37 200800898 R2可具有式(IV-A):
於若干實施例中，Rc22、Rc23、RC24、RC2^RC26中之二 者可各自分別為鹵原子；Crc12嫁基；Cl-Cl2鹵烧基；氰基， 5 CrC12烷氧基；含3-10個原子之雜環基，視需要經以1-2個 Rb取代；含5-10個原子之雜芳基，祝需要經以1-2個Ra取代； 或S〇2Rm ;及其它為氫。 於其它實施例中，rc22、rc23、Rc24、Rc25及Rc26中之一 者或二者可各自分別為鹵原子；CrCu烧基或CVC12鹵燒 10 基’其各自視需要可經以1 -3個Rj取代’ Cl-C12烧乳基，Cl-C!2 鹵烧氧基，氣基，确基；或Cs-CiG方基或含5-12個原子之雜 芳基，其各自視需要可經以1-2個Ra取代；及其它為氫。
Rc22、Rc23、Rc24、Rc25及Rc26中之二者分別為鹵原子； Q-C4鹵烷基，視需要可經以ι_3個Rj取代；氰基；或含5-6 15 個原子之雜芳基，視需要經以1-2個Ra取代。
Rc22可為CrC4鹵烷基(例如eh)、鹵原子(例如氯）、Ci_C6 烷氧基(例如0CH3)、氰基、或Cr(：6烷基(例如CH3);以及 〜'及之-者可為：含3_8個原子之雜環基， 視需要經以職b取代；含5個或6個原子之雜芳基，視需要 200800898 經以1個Ra取代；或鹵原子。於實施例中，RC22可為CF3'氯、 〇CH3、氰基或ch3 ;以及Rc23、Rc24、&Rc25中之一者可為·· 含3_8個原子之雜環基，視需要經以1個Rb取代；含5或6個 原子之雜芳基，視需要經以1個Ra取代；或鹵原子。於此等 5實施例中，Rc23、Re24、&Rc25中之一者可為哌畊基，視需 要經以1個Rb取代；咮啉基，視需要經以1個Rb取代； 1ίΜ，2,4_三唑基；或氟。
Re22、Re23、Rc24、Rc25及中之二者各自分別為鹵原 子(例如氣）或C!-c4鹵烷基(例如CF3)。 10 R°22為Ci-C4鹵烧基（例如CF3)，視需要經以1_3個以取 代’以及Rc24為鹵原子；CrC4鹵烧基，視需要可經以u個 R取代，氰基；或含5-6個原子之芳基，視需要可經以u 個^取代。例如，Re22可為CF3。RC22可為CF3，而^4可為 鹵原子(及其它可為氫）。 15 R及Re24可各自分別為氟或氯。例如Re22可為氯及R。24 可為氟。 R2可為4_氟-2-(磺醯基曱基）苯基；4_氟2_(三氟曱基)苯 基’ 2,3- —氯苯基；2,4-二氟笨基；2,4-二甲基笨美· 2 6 二氯苯基;2,6-二甲基苯基；3,‘二氣苯基；或3〜氟_2_(三氟 20甲基)苯基。 R2可為含5·ΐ2㈣子之雜芳基，視f要可經以〗_3個(例 如1-2個）Rc取代。 R2可具有式(in): 39 200800898
於若干實施例中，Re3、Re4、Re5及Re6中之一者或二者 可各自分別為幽原子，Ci-Ci2烧基，Ci_Ci2鹵烧基’視需要 可經以1-2個Rj取代；氰基；或硝基；及其它為氫。 5 Re3、Re4、或Re5中之一者(例如Re3)可為Cr-C4鹵烷基(例 如CF3)。Re3或Re5可為氯或氟。Re3可為CVC4烷基。Re3可為 CF3、氯、氟、氰基、CH3或硝基。
Re3、Re4、Re5及Re6中之二者可各自分別為鹵原子或 CrC4i烷基。例如Re3、Re4、Re5及Re6中之二者可各自分別 10 為氟或CF3。 R2可為1-喳啉基、2-喳啉基、1-異喳啉基或3,5-二氯 -4-u比咬基。 R2可為OR1，其中R1為C6-C1(^基或含5-10個原子之雜 芳基，其各自視需要可經以1-3個1^取代；或C7-C12#烷基， 15 視需要經以1-3個Rb取代。 R2可具有式(V): 40 200800898
於若干實施例中，Re32、Re33及Re34中之一者可為鹵原 子；CrCu院基；鹵烧基；氧基；CcCu鹵烧 氧基；氰基；或硝基；以及其它者可為氫。Re32可為CrC4 5 鹵烷基(例如CF3)或CrC4烷基。Re32或Re34可為CrC4烷氧 基。Re32可為鹵原子。例如R2可為2,6-二氯苯氧基。 R2可為NR3R4,其中R3及R4中之一者為氫，而另一者為 C6-C1()芳基，視需要可經以1-3個Ra取代。例如R2可為2-氯 苯基胺基。 10 R2為C3-C12環烷基，視需要可經以1-5個Rb取代（例如 C6-C12環烷基，視需要可經以1-5個Rb取代）。例如R2可為環 己基、二環庚基、環庚基、或金剛烷基，其各自視需要可 經以1-2個1^取代，其中1^於各次出現時分別為鹵原子或 CrC4烷基。 15 V及Y各自為N及X為S02，實施例可包括本文任一處所 說明之特徵中之一者或多者。 式⑴化合物可為（2R)-1,1，1-三氟-2-[3-({(2R)-4-[4-氟 -2-(三氟甲基）苯基]-2-甲基^l畊-l-基}磺醯基）苯基]丙-2- 醇0 41 200800898 5 10 15 20 、们L枚中，本發明係有關一種藥學組成物，其包 =1)化合物或其_如藥學上可接受之鹽)或其前藥(例 从、文里則藥)及藥學上可接受之辅劑、載劑或稀釋劑。於 右干實施财，組成物進—步包括額外治療劑。 ;cm中’本發明侧於_種治療由可體醇及/或 =皮質__量或無法㈣量所媒介之疾病或病症之 物式/方法包括對有需要之個體投予有效量之式⑴化合 物或/、鹽(例如藥學上可接受之鹽)或其前藥。 如第:t發明之—個態樣中’本發明_於治療糖尿病（例 =糖尿病、第二型糖尿病)之核，該枝包括對有 2之個難予有效量之切)化合物或其藥學上可接受之 之方:本個態樣中，本發明係關於治療x症候群 方法，该方法包括對有需要之個體投予有效 合物或其藥學上可接受之鹽。 二 糖、個態樣中’本發明係關於治療高血 糖尿病或胰島素抗阻之方法，該方法包 個體投予有效量之式⑴化合物或其藥學上可接受^ 於本發明之-個態樣中，本發明係關於治療 方 法，該方法包括對㈣要之個體投切效量 或其藥學上可接受之鹽。 …化口物 於本發明之另一個態樣中，本發明係關於治療選自於 由金中脂質異常、高血脂、高三酸甘油酉旨血症、高膽固醇 血症、低祖及⑽k方法，該方法包括對有需要之個
42 200800898 體投予有效量之,m 於本發明之i或其藥學上可接受之鹽。 狀硬化之方法，；=中，本發明係關於治療動脈粥 式⑴化合物或其藥學上;要之個體投予有效量之 投予有效量之— 該方法包括財需要之個體 式⑴化合物或其藥學上可接受 於本發明之另_能样由丄 孤 之方法，該方^ 發明係關於促進傷口癒合 10 15 20 a物成IrV匕括對有需要之個體投予有效量之式(1)化 各物或，、樂學上可接受之鹽。 於本發明之又—態樣中，本發明係關於治療'控制、 改善、預防病症、延遲起點、或減少發生下列—種或多種 病症之風險之方法：糖尿病（例如第—型糖尿病或第二型糖 尿病）、X症候群、高血糖、低葡萄糖耐性、胰島素抗阻、 肥胖、脂質病症、血脂異常、高血脂、高三酸甘油醋血症、 高膽固醇血症、低HDL濃度、高ldl濃度、動脈粥狀硬化 及其後遺症、歸再度狹窄、胰炎、腹部肥胖、神經退化 病、視網膜病變、腎病變、神經病變、高血壓、冠心病、 中風、周邊血管病、庫辛氏症候群、青光眼、骨質疏鬆' 高騰島素錄m _、認知障礙及癡呆（例如與老 化相關及/或神級7L功能失調相關的認知受損，例如阿兹海 默氏病）、憂懲症、病毒性疾病、發炎病症、免疫病症；或 促進傷口癒合，该方法包括對有需要之個體投予有效量之 式⑴化合物或其藥學上可接受之鹽。 43 200800898 本發明也大致上係有關使用式⑴化合物抑制 11PHSD1。於若干實施例中，該方法包括例如讓樣本(例如 組織）内之11βΗ8Ι>1與式(1)化合物接觸。於其它實施例中， 該方法包括將式⑴化合物投予個體(例如哺乳動物，例如患 5有疾病或有由可體醇及其它丨1^-羥類固醇異常高濃度所媒 介之疾病，例如NIDDM、肥胖、血脂異常、χ症候群及高 血壓之哺乳動物個體所媒介之疾病之風險）。
如此，於又另一態樣中，本發明包括篩檢可抑制 llpHSOi之化合物之方法。 1〇 ^於右干實施例中，個體為有需要之個體(例如被識別為 需要此種處理之個體）。識別需要此種處理之個體可由個體 或醫療照護專業人員判定，可能為主觀(例如意見）或客觀 (例如藉試驗或診斷方法測定）。於若干實施例中，個體可為 哺乳動物。於若干實施例中，個體可為人類。 15 於又一態樣中，本發明亦係關於製造本文所述化合物 之方法。另外，該方法包括取本文所述之中間化合物中之
任一者，讓其與-種或多種化學劑以_個步驟或多個步驟 反應來製造本文所述化合物。 於-個態樣中，本發明係關於本文所述之任一種化合 於-個態樣中，本文係關於包裝產品。包裝產品包括 一容器、於容㈣之前述化合物之_、以及圖說(例如標藏 或仿單)與該容器結合，且指示投予該化合物料治療及控 制由可體醇躲治療及控制由可體醇及其它叫令類轉 44 200800898 之異常高濃度所媒介之疾病，例如NIDDM及X症候群。 、，「哺乳動物」包括有機體，包括小鼠、大鼠、牛、綿 羊、豬、兔、山羊及馬、猴、犬、_且較佳為人。 有效里」係‘對接受處理個體提供治療效果(例如治 5療、控制、改善'預防、延遲發作或減少發生疾病、病症 或病情或其症狀之風險)之化合物之數量。治療效果可為客 觀(藉右干试驗或標記測定）、或主觀(亦即個體提供有效指 示或個體感覺有效）。有效量之前述化合物係於約0 01毫克/ 千克至約1000毫克/千克(例如約〇·ΐ毫克/千克至約1〇〇毫克/ 10千克，約1至約100毫克/千克)之範圍。有效劑量也將依據投 藥途徑，以及可能共同使用之其它藥劑而改變。「鹵原子」 或「鹵素」等詞係指氟、氯、溴、或碘中之任何基團。「羧 基」一詞係指-COOH基團。 大致上且除非另行指示，否則取代基(基團）字首名稱係 15藉下列方式而衍生自親代氫化物：（i)以字尾「基」、「二基」、 「三基」、「四基」等置換「烷」；或⑴)以字尾「基」、「二 基」、「三基」、「四基」等置換親代氫化物中之re」（此處 當規定時，有自由價之原子被給予符合親代氫化物已經建 立的任何編號之儘可能低的數字）。本文全文中也使用已經 2〇 接受的縮寫名稱，例如金剛烷基、萘基、蒽基、推基、呋 喃基、吼啶基、異喳琳基、喳琳基及旅啶基；以及普通名 稱例如乙烯基、稀丙基、苯基、及噻吩基。習知編號系統/ 字母系統也用於稠合環、二環、三環、多環之取代基的編 號及命名中。 45 200800898 「烧基」一詞係指飽和煙鍵，f為直鍵或分支鍵，含 有指定之碳原子數。例如烷基指示基團中含有1至20 個（含)碳原子。任一個原子可經取代。炫基實例包括但非限 於甲基、乙基及第三丁基。 10 15 20 「環烧基」一詞係指飽和一環、二環、三環或其它多 環烴基。任何原子皆可經取代，例如由一個或多個取代基 取代。環碳係作為環烷基附接於另一個部分之附接點。環 燒基可含㈣合環。稠合環為共享_個共财原子之環。、 環貌基部分例如包括環丙基、環己基、甲基環己基(限制條 件為甲基環己基係透過環己基環碳卩 反附接至另一個部分，而 非透過甲基附接）、金剛烷基及原冰 「齒烧基」-詞係減基，发/(二環[2.2.1]庚基）。 以函原子置換。於若干實施例中，個氫原子係經 义基上的多於一個氫原 子（2、3、4、5、6、7、、9、10、^ ^ U、12、13、14、15、 L6、17、18、19、20、21、22、23 炎w 々 、24、25、26個氫原子 4)可經以多於一個鹵原子(例如2、1 ^ 、4、5、6、7、、9、 10、11、12、13、14、15、16、17、Γο19、20、2卜 22、 23、24、25、26等個鹵原子）置換。从u ;此專實施例中，氫原 子可各自經以相同鹵原子（例如氟）¥ ” π Λ $ 、’或氫原子可經以不 冋鹵原子之組合(例如氟及氣）置換。Γ 甘rfr TV * _燒基」一詞也包括 /、中王部氫皆經以鹵原子置換之龄 .p,, u 1基(例如偶爾稱作為全 i烷基，諸如三氟甲基）。 「方燒基」一詞係指其中一個徐I 也基氧原子由芳基詈拖 之烷基部分。烷基部分之碳中之、 係、用作為芳烷基附接
46 200800898 至另一個部分之附接點。芳烷基包括其中於烷基部分上之 多於一個氫原子已經由芳基置換之基團。任一個環原子或 鏈原子可例如經以一或多個取代基取代。「芳烷基」之實例 包括但非限於苄基、2_苯乙基、3_苯丙基、二苯甲基(二笨 5基甲基）、三苯甲基(三苯基甲基）。 「雜芳烧基」一詞係指其中烧基之氫原子係經以雜芳 基置換之烷基部分。烷基部分之碳原子之一係用作為芳燒 基附接至另一個部分之附接點。雜芳烷基包括其中烷基部 分上之多於一個氫原子已經經以雜芳基置換之基團。任_ 10 個環原子或鏈原子皆可經例如一個或多個取代基取代。雜 芳烧基例如包括2-0比。定基乙基。 「（烷基)-(環烷基）」一詞係指其中烷基之氫原子係經 以環烷基置換之烷基部分。烷基部分之碳原子之一係用作 為（烷基)-(環烷基）附接至另一個部分之附接點。任一個環原 15 子或鏈原子皆可經例如一個或多個取代基取代。（烷基)-(環 燒基)例如包括：
「烯基」一詞係指含2-20個碳原子且有一個或多個雙 鍵之直鏈或分支烴鏈。任一個碳皆可例如由一個或多個取 20 代基取代。烯基例如包括烯丙基、1-丁烯基、2-己烯基及3-辛烯基。雙鍵碳中之一個視需要可為烯基取代基之附接 點。「炔基」一詞係指含2-20個碳原子且有一個或多個參鍵 之直鏈或分支烴鏈。任一個原子皆可例如由一個或多個取 47 200800898 代基取代。炔基可包括例如乙炔基、丙炔基、及^己快基。 參鍵碳中之-者視需要可為炔基取代基之附接點。 「燒氧基」—詞係指_〇·絲基團。「魏基」-詞係指 S「H基團。「硫烧氧基」_詞係指_s_烧基基團。「芳氧基」及 5「雜芳氧基」—詞分別係指·◦-芳基基團及办雜芳基基 ： “肌芳氧基」d係指芳基基團。「芳烧氧基」及「雜 ： 芳烧「氧基」等调分別係指办芳烧基基團及0_雜芳烧基基 團&燒氧基」一，係指-〇·環烧基基團。「環烯氧基」及 雜㈣氧基」等詞分別係指環烯基基團及雜環稀 _ 10基^團。_哀氧基」一詞係指_〇_雜環基基團。「稀氧基」 及「炔氧基」等詞分別係指-0-烯基基團及-〇-炔基基團。 m抑/雜％基」一詞係指飽和單環、二環、三環或其它多 衣衣系从右為早環則含M個雜原子，若為二環則含卜_雜 原子’右為三環則含1β_雜原子，雜原子係選自於 15或8(例如碳原子及_(單環W铺(二環)或M0個(三環） N 0或S雜原子）。雜原子或環碳為雜環基取代基附接至# : -個部分之附接點。任何原子例如皆可有一個或多個㈣ # 基取代^雜環基可含有稠合環。稠合環為共享一個共通碳 原子之壤。雜環基例如包括四氫吱喃基、四氫。辰喃基、哌 疋土 (辰疋并）、旅口井基、咮琳基(咮琳并）、吡嘻琳基、及吡 洛。定基。 「裱烯基」一詞係指部分不飽和單環、二環、三環或 其匕多被烴基。環碳原子(例如飽和•飽和)為環烯基取代 基之附接點。任一個原子皆可由例如一個或多個取代基取 48 200800898 代％烯基可含有稠合環。祠合環 之環。輯基部分例如包括環己軌、I個共通厌原子 冰片烯基。 土 ％己一烯基、或原 j«基」1係'指部分不飽 或其它多環環系，若為單 一农 含1-8個雜原子，若為雜原子，若為二環則 l〇 :_如碳原子及_ (單環Η铺(二環MM0 :(二f «雜原子）。環細如飽㈣不 ^雜環縣取代基之附接點。任何原子例如皆可有^ L夕α取代基取代。雜環基可含有稠合環。稠合環為共享 一個共通碳原子之環。雜環烯基例如包括四聽及一 氫哌喃基。 〜 芳基」-詞係指芳香族_環、二環或三環烴環系， 1其中任-個ί衣原子可經例如一個或多個取代基取代。芳基 ls可含有稠合環。稠合環為共享一個共通碳原子之環。芳二 部分例如包括笨基、萘基、蒽基、及祐基。 土 「雜芳基」一詞係指芳香族一環、二環、三環或其它 多環環系，若為單環則含1-4個雜原子，若為二環則含K8 個雜原子，若為三環則含1-10個雜原子，雜原子係選自於 20 Ο、Ν或S(例如石炭原子及14個（單環）、個(工環如七個 (三環）Ν、〇或S雜原子）。任何原子例如皆可有一個或多個 取代基取代。雜環基可含有稠合環。稠合環為共享_個共 通碳原子之環。雜芳基包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、味 唑基、異喳琳基、喳琳基及吡咯基。 49 200800898 「芳基環烯基」、「芳基雜環基」、及「芳基雜環烯基」 等詞分別係指包括一個芳基環分別稠合至環烯基、雜芳基 及雜環細基之二環、三環、或其它多環環系。任一個原子 例如皆可經一個或多個取代基取代。例如芳基環烯基可包 5括節基；芳基雜環基可包括2,3_二氫苯并呋喃基、； 四氫異喳啉基及2,2-二甲基咬垸基；及芳基雜環烯基可包括 ： 1，4-二氫-1，4-環氧基萘基。 「酮基」一詞係指氧原子，當附接於碳時形成羰基 (C=0)，或當附接於硫原子時形成亞磺醯基或磺醯基之一部 鲁 1〇分。「硫酮基」係指氧原子，其當附接於碳時形成硫羰基 (C=S) 〇 「取代基」一詞係指「取代於」下述基團上之一個基 團：例如烷基、環烷基、烯基、炔基、芳烷基、雜芳烷基、 雜環基、雜環烯基、環烯基、芳基、雜芳基、芳基環烯基、 5务基雜J衣基、或务基雜環烯基。於一個態樣中，一個基團 上之取代基（例如Ra)可獨立為對該取代基所說明之可許可 之原子或原子團中之單一者，或任二者或任多者之組合。 鲁 於另一個態樣中，取代基本身可以前述取代基中之任一者 取代(例如取代基Ra可以取代基Ra，取代）。 20 大致上’當對一特定變數的定義包括氫機率及非氫機 率（鹵原子、烷基、芳基等）時，「非為氫之取代基」等術語 集合表示該特定變數之非氫機率。 本發明之-個或多個實施例之細節陳述於後文說明。 其它本發明之特徵及優點係說明於申請專利範圍。 50 200800898 【3 較佳實施例之詳細說明 本發明係有關llpHSDl抑制劑化合物、藥學組成物及 相關方法。 5 llpHSDl抑制劑化合物具有如下通式(I):
其中 Ri、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、V、Y、wi、 zi、W2、Z2、R、Ra’、Rb、RC、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、
Rj、Rk、Rm、及Rn係定義如本文之任一處。 10 為求容易揭露，須了解於本說明書中（包括申請專利範 圍），基團係以「如本文之任一處之定義」（及其類）來定義， 該特定基團之定義包括第一次出現的最廣義的通俗定義， 以及於本說明書之任一處所闡釋之任何亞類及特定定義。 為求方便揭露，須了解對R1、R2、R3、R4、R5、R6、 15 R7、X、V、Y、Wi、Zi、W2、Z2、Ra、Ra’、Rb、Rc、Rd、
Re、Rf、Rg、Rh、f、Rj、Rk、Rm、及Rn中之任一者之任何 範圍引述（例如CVCm、1-3)或特定小範圍之引述（例如 Q-Q、C2-C6、1-2)明白包括落入所引述範圍之個別數值， 包括該所引述範圍之上限及下限。舉例言之，CrQ烷基之 20 範圍須了解係表示Q、C2、C3或C4烷基；或1-3個1^之範圍 51 200800898 須了解係表示1、2或3個Ra。 於若干實施例中，R1可為： (A) C6-C18(例如C6-C14、C6_C10、或苯基）芳基或含 5-20(例如5-16、5-12或5-6)個原子之雜芳基，其各自視需要 5 可經以1-10 (例如1-5、1-4、1-3、1-2或1)個Ra取代；或 (B) C3-C16(例如C3-C14或C3-C1())環烷基，視需要可經以 1-10 (例如 1-5、1-4、1-3、1-2或 1)個Rb取代；或 (C) (CrC12烷基）-(C3-C16環烷基）（例如（CrG烷基）-(C3-C12環烷基)或(CH2)-(C3_C12環烷基），視需要可經以1-10 10 (例如 1-5、1_4、1-3、1-2、或 1)個Rb取代；或 (D) C7_C20(例如C7-C16、C7-C12、C7-C10)芳烷基，視需 要經以1-10 (例如1-5、1_4、1-3、1-2、或1)個Rb取代；或 (E) 含8-20(例如8-16或9-12)個原子之芳基雜環基，視 需要可經以1-10 (例如1-5、1-4、1-3、1_2、或1)個Rb取代。 15 於若干實施例中，R1可為C6-C1G芳基，視需要可經以1-3 (例如1-2或1)個1^取代。 於若干實施例中，R1可為未經取代之苯基或未經取代 之秦基(例如1-秦基或2-秦基）。 於若干實施例中，R1可為通式P-1之經一取代之（1 20 Ra)、經二取代之(2 Ra)、經三取代之（3 Ra)、經四取代之(4 Ra)、或經五取代之(5 Ra)苯基： 52 200800898 r； <P-1)
或=求清晰’「鄰位(〇)(或2-或㈠；間位⑽(或3-或5_); 夂自彡=)(或4〇」等術語當結合任何經取代之苯基使用時， 5弋p /、日丁相對於附接於分子其餘部分之環碳（亦即於上 之C )之取代基之位置。舉例言之，經對位取 4·取代之、奴< 乂 c4 、、二一取代之苯基為具有取代基附接於上式P-ι之 。至於另一實例經2,6_(或鄰位、鄰位_)二取代之 1中有取代基分別附接至C2及附接至C6者。至於又_實
例經3,5-(或間位、間位)二取代之苯基為式P-1中有取代基分 10別附接至〇附接至c5者。 於若干實施例中，RaK各次出現時分別為鹵原子； CrCl2院基或crC12鹵烷基，其各自視需要可經以1_2個11* 取代；Cl_Ci2燒氧基；視需要可經以1-2個Rf取代；cVCu 幽燒氧基，氰基；硝基;C6-Ci〇芳基或含5-12個原子之雜芳 15基’其各自視需要可經以1-2個1^取代；c6-C1()芳氧基或含 5_12個原子之雜芳氧基，其各自視需要可經以1-2個Ra，取 代；CVCio雜環基、c3-C1G環烷基、C7-C12芳烷氧基或含6-12 個原子之雜芳烷氧基，其各自視需要可經以1-2個1^取代； 或-NRhC(0)Ri。於若干實施例中，Ra非為鹵原子(例如氯）。 53 200800898
Ra於各次出現時分別為鹵原子；NRdRe ;羥基；Ci-Cu 烧基或烧基，其各自視需要可經以ι_2個Rj取代； 氧基；視需要可經以1-2個Rf取代；Cl_Cl2鹵烷氧 基；氰基；硝基；C6-C1G芳基或含5-12個原子之雜芳基，其 5 各自視需要可經以1-2個R取代，C6-C 1〇芳氧基或含5-12個 原子之雜芳氧基，其各自視需要可經以1-2個Ra’取代；含 3-10個原子之雜環基、C3-C1G環烷基、CVC12芳烷氧基或含 6-12個原子之雜芳烷氧基，其各自視需要可經以丨_2個Rb取 代；-C(0)0Rg ; _c(0)NRdRe ;或_NRhC(0)Ri。於若干實施 ίο 例中’ Ra非為鹵原子(例如氣）。 例如1^於各次出現時分別為氯、氟、溴、甲基、第三 丁基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、氰基、硝基、苯 基、4-溴苯基、4-氟苯基、苯氧基、乙醯胺基(例如R或S) 1，1,1-二氣-2-經基丙-2-基、2-¾基丙-2-基、1-經基壤丙 15 基、4_氟苯氧基、吡咯啶-1-基、3-羥基吡咯啶-1-基、3-羧 基11比略°定-1-基、咮琳-4-基、1-旅咬基、4·旅咬基、2-氰基 苯氧基、哌畊-1-基、4-甲基哌畊-1-基、1H-1，2,4-三唑基或 -NHC^C^r1，其中Ri為咮琳_4_基，n，N-二甲基胺基、甲基胺 基、1-哌啶基、吡咯啶-1-基、或吖啐-1-基。 2〇 於若干實施例中，R1可為具有式(II)之經一取代之苯 基· 54 200800898
R緘 m 其中Ra2、Ra3及Ra4中之一者可為鹵原子；CrCl2烷基或 Ci-Cu鹵烷基，其各自視需要可經以u個Rj取代；crC12 烷氧基；視需要可經以1-2個Rf取代；Cl_Cl2鹵烷氧基；氰 5基，硝基；C6-C1()芳基或含5-12個原子之雜芳基，其各自視 需要可經以1-2個Ra取代；CVC1G芳氧基或含5-12個原子之 雜芳氧基，其各自視需要可經以1-2個Ra，取代；C3_Cig雜環 基、C3-C1G環烧基、烧氧基或含6_i2個原子之雜芳 燒氧基，其各自視需要可經以1_2個Rb取代；或 10 _NRhC(0)Ri ;及其它為者氫。 於其它實施例中，Ra2、Ra3及中之一者為_原子； NRdRe ;羥基；Ci-C^烷基或CVCn幽烷基，其各自視需要 可經以1-2個Θ取代；CVC〗2烷氧基，視需要可經以^個“ 取代；cvCui烧氧基，氰基；硝基；c6_CiQ芳基或含5_12 15個原子之雜芳基，其各自視需要可經以1-2個Ra取代；c6-C10 芳氧基或含5-12個原子之雜芳氧基，其各自視需要可經以 1-2個Ra’取代；含3-10個原子之雜環基、〇3<1()環烷基、C7_Ci2 芳烧氧基或含6-12個原子之雜芳烷氧基，其各自視需要可 經以 1-2個 Rb取代；-C(0)0Rg ;-(::⑼服，；或-NRhc(〇)Ri ; 55 200800898 及其它者為氫。例如R1可為間位或對位已經一取代之苯基 環。
Ra2、Ra3或Ra4可為鹵原子(例如氯、溴、或氟，較佳為 氯）。 5 Ra2、Ra3或Ra4(例如Ra3或Ra4)可為匸乂以烷基，視需要 ： 可經以1個Rj(例如羥基）取代。例如Ra2、Ra3或Ra4(例如Ra3 ; 或Ra4，例如Ra4)可為CH3或C3_C12分支烷基（例如第三丁 基）。至於另一個實例，Ra2、Ra3或Ra4(例如Ra3或Ra4)可為2-羥基丙-2-基，亦即（CH3C(OH)(CH3)。 Φ 10 Ra2、Ra3或Ra4可為C丨-C4鹵烷基，視需要可經以1個Rj(例 如羥基）取代。例如Ra2、Ra34Ra4(例如Ra3或Ra4，例如Ra4) 可為CF3。至於另一個實例，Ra2、Ra3或Ra4(例如Ra3 4Ra4) 可為（例如R或S) 1，1，1_三氣-2-經基丙-2-基，亦即 CF3C(OH)(CH3)。 15 Ra2、Ra3或Ra4可為C3-C1()環烷基，視需要經以1個Rb(例 如羥基)取代。例如Ra2、Ra34Ra4(例如Ra3或Ra4，例如Ra4) 可為1-羥基環丙-1-基。 #
Ra3或Ra4可為含3_8個原子之雜環基，視需要可經以^ 個（例如1個）Rb[例如Cl-C4烷基(例如CH3)、OH、CVCi❻環院 2〇基、或COORg(例如COOH)]取代。例如Ra3或Ra4可為視需要 可經取代之吡咯啶基（例如吡咯啶小基、3-羥基吼σ各咬小 基、或3-羧基吡咯啶_1_基）、咮啉基(例如咮啉-4_基）、旅咬 基(例如1-哌啶基或4·哌啶基）或哌啡基(例如哌啡_丨·基、4-曱基11底讲-1-基）。例如Ra3為視需要可經取代之。比洛咬_1_基 56 200800898 (例如3-經基u比洛唆-1-基）。 於此等實施例中，Rb於各次出現時分別可為鹵原子； NRdRe ;經基；酮基；CrC!2烧基或Ci-Cp鹵燒基，其各自 視需要可經以1-3個Rj取代；Q-Cu烷氧基，視需要可經以 5 1-2個11£取代；CrC12鹵烷氧基；含3-1〇個原子之雜環基或 C^-Ch)環烷基，各自視需要可經以1-3個Rb取代；-C(0)Rg ; -C(0)0Rg ; -C(0)NRdRe ; -0C(0)Rg ;或 _NRhC(0)Ri。
Ra3或Ra4可為含5或6個原子之雜芳基（例如ih-1，2,4-三 ΰ坐基）。 10 Ra3或Ra4可為苯基或苯氧基，其各自視需要可經以1-2 個鹵原子(例如溴或氟)取代。例如Ra3或Ra4可為苯基、苯氧 基、4-溴苯基、4-氟苯基、或4-氟苯氧基。
Ra4可為CrC4烷氧基，視需要可經以1個r/(例如氰基) 取代。例如Ra4可為〇〇13或2-氰基丙氧基。 15 Ra4可為 _ΝΗ<::(〇)Ι^。R1 可為 CrC4烷基（例如 CH3)。R1 可為NRdRe，其中Rd及Re各自分別為氫或Ci-C4烷基（例如 CH3)。例如W可為-N(CH3)2或-NHCH3。i可為含3-8個原子 之雜％基（例如味琳-4-基、1 -σ底ϋ定基、Π比TJ各咬_ 1 _基、或 π丫伴-1-基）。 20 #可為Ci_C4_烷氧基(例如〇CF3)。
Ra2可為硝基或氰基。
Ra4可為CVC〗2芳烷氧基，視需要可經以丨_2個Rb(例如氯) 取代。例如Ra4可為苄氧基或4_氯苄氧基。 於若干實施例中，Ri可為具有式(Π_Α)之經二取代之笨 57 200800898 基：
(關 ， 於若干實施例中，Ra2、Ra3、Ra4及Ra6中之二者分別可 為鹵原子；CVC12鹵烷基，視需要可經以1-2個Rj取代；CrC12 5 烷氧基，視需要可經以1-2個F/取代；或-NRhC^CORi ;及其 它者為氫。 於若干實施例中，Ra2、Ra3、Ra4及Ra6中之二者各自分 別鹵原子，NRdRe ;經基；Ci-Cn烧基或C1-C12鹵烧基，其 各自視需要可經以1-2個Rj取代；CrCu烷氧基，視需要可 10 經以1-2個Rf取代；Cl_Cl2鹵烷氧基；含3-10個原子之雜環 基視需要可經以1-3個Rb取代；含5-12個原子之雜芳基，視 需要可經以1-2個Ra’取代；-C(0)0Rg ; _C(0)NRdRe ;或 -NRhC(0)Ri ;及其它者可為氫。 於其它實施例中，^2、尺&3、：^4及尺36中之二者各自分 15 別鹵原子；NRdRe ;經基；Ci_Ci2烧基或CrC12鹵燒基，其 各自視需要可經以1-2個Rj取代；CrCu烷氧基，視需要可 經以1-2個Rf取代；CVCuiS烷氧基；氰基；硝基； 芳基或含5-12個原子之雜芳基，其各自視需要可經以U2個 Ra’取代；CVCw芳氧基或含5-12個原子之雜芳氧基，其各自 58 200800898 視需要可經以1-2個^^取代；含3-10個原子之雜環基、c3-c10 環烷基、CVCu芳烷氧基或含6-12個原子之雜芳烷氧基，其 各自視需要可經以1-3個Rb取代；-C(0)0Rg ; _C(p)NRdRe ; 或-NRhC(0)Ri ;及其它者可為氫。 5 Ra3及Ra4各自分別為鹵原子(例如氣、溴或苯基)或Ci-C4 烷氧基(例如OCH3)。
Ra2及Ra4各自分別為鹵原子(例如氟或溴hq-Q鹵烷基 (例如CFO或-NRhC(0)Ri，其中Ri可為含3-8個原子之雜環 基。 〇 Ra2及Ra6各自分別為鹵原子(例如氯）。 例如R1可為3,4·二氯苯基、3-氟-4-溴苯基、2,6-二氯苯 基、2,4-二氟苯基、3,4_二甲氧基苯基、2_溴_4_(三氟甲基) 笨基，或
於其它實施例中，Ra2可為_原子(例如氯），及可為 非為氣之取代基，諸如鹵原子；NRdRe ;羥基；Ci_Ci2烷氧 基’視需要可經以1-2個Rf取代；Ci-Cuil烷氧基·，含3-10 ’視需要可經以1-3個1^取代；含5-12個原
個原子之雜環基 子之雜芳基，| 59 200800898 代0 於若干實施例中，R可為經以K2個Ra(例如氯)取代之 萘基。例如R1可為5-氣萘_2-基或8_氯_2_萘_2_基。 5 10 於若干實施例中，R1可為含5_14個原子之雜芳基，視 需要可經以1 -3個（例如1 -2個或丨個）Ra取代。 R1可為含5-6個原子之單環雜芳基，視需要可經以卜2 個Ra取代(例如噻吩基、異哼唑基、或吡啶基，1各自視需 要可經以卜2體取代，其中Ra於各次出現時分別為 子、Crc4烧基或含3-8個原子之雜環基）。例如，Rl 吩基、5-«吩·2_基、3,5二甲基異十坐_4_基、黎味琳基 翁-5-基。至於另-個實例，R1具有如摘要說明中所述之 式(II-B)。 R1可為含8_12_子之二環料基或三環雜芳基，立 15 二 二自視需要可經以Μ娜取代(例如姆基、苯并嗔吩基: 一本弁噻吩基、苯并呋喃基、-贫、， 一开呋喃基或苯并噻唑基， 別=要可·着取代，其中Ra於各次 ⑽或含3,原子之雜環… ==^2销_吩基、3娜_吩基冬 二索本开_吩_2·基、二苯并[M吱喃-2_基、二苯并 [MJ噻吩-2-基、二苯并[Μ]噻吩·、—、， # Λ ^ 土、一 本并[b，dp夫喃·2- 二=苯并附吩么基、mum 5-咮啉基-3-甲基苯并[b]噻吩其 苯并_吩-2-基。 A、或Η朴i-基>3_甲基 於若干實施例中（例如當^皆為N，及X為CO時）， 20 200800898 當R1為二獅絲時，原子可存在於二環雜芳基⑽ 如1個氧、1個氮、或1個硫，例如〗個氧或〗個硫广或可存 在有2個雜原子(例如2個氧、或2個硫、或2錢、或工個氧 及1個硫、或1個氧及i個氮、或！個硫及！個氮）；或可存在 5有3個雜原子(例如！個氧和2個氮；幻個硫和2個氮；或繊 氮）’但限制條件為該二環雜環非為吼即心]嘴啶基：
⑽如非絲經取代之或經…、二_、或三♦代之吼嗤 并[l，5-a>密唆基，例如非為未經取代之或經一_、二、或三 10 -取代之吨唾并[1，5·柳定_2_基）；或可存在有4個雜原子(例 如1個氧和3個氮、或1個硫和3個氮、或4個氮）。於1它實 施射’狄為含氮二《料（包括其巾也存在有-個或 多個乳及/或硫之該等含氮二環雜芳基時），R1不具有3個氮 原子(例如1個或2個氮原子，例如多於3個氮原子，例如 15 個氮原子）。 、於若干實施例中，Rl可為C3-c12(例如C3-Cl。)環烧基， 視而要可經以1·5 (例如"、W、L2或⑽竹例如函原子 或1 4烷基)取代。R可為單環(例如視需要可經取代之環 丙基％戊基、或環己基）、二環(例如視需要可經取代之二 20衣庚基）或夕％(例如視需要可經取代之金剛烧基）。例如 R1可為金剛炊-1 I @ 3 # 基、％己基、2-甲基環己-1-基、3-甲基環 己土 2,2,3,3’甲基環丙]-基、2,2-二氯-1·甲基環丙_1_ 基、或1-甲基-3·異丙基-環戍|基。 61 200800898 於若干實施例中，R1可為(Cl_C6烷基)_(C3_Ci2環烷基）， 其中該環烧基環視需要經以丨_3個Rb取代。Ri可為 環烷基），其中該環烷基環視需要可經以卜3 個CVQ烷基(例如CH3)取代。例如Ri可為·CH^(環戊基）、 5 -CHH環己基）、-0^(4-甲基環己基）、或名如(二環庚基）。 於若干實施例中，R1可為C7-C12芳烷基，視需要可經以 1-2個Rb(例如鹵原子)取代。Ri可為-(CH2)i 6_(CVCi〇芳基）， 其中該芳基環視需要可經以i_2個鹵原子(例如氯)取代。例 如R1可為苄基、4-氯苄基；或-(CH2)_(萘基），其中該Ch2基 10 係附接至萘環的1位置或2位置。 於若干實施例中，R1可為含9-12個原子之芳基雜環 基’視需要可經以1_5(例如1_4、1_3、1_2或1)個Rb(例如酮 基、鹵原子或CVC4烧基)取代，其中該雜環基部分可含丨或之 個雜原子(例如氮或氧）。例如Ri可為2,2_二甲基咬咬基。 15 於若干實施例中，R2可為： (A)含5-20 (例如5-16、5_12、或5_6)個原子之雜芳基， 視需要可經以1-10 (例如1-5、1-4、1-3、1_2或1)個Rc或Rn 取代；或視需要可經以1-10 (例如1_5、1-4、1·3、1-2或1) 個尺。取代之Q-CW例如C6-C14、C6-Cl()、或苯基）芳基；或 20 ⑻ c3_c16(例如 c3-c14、c3_c10、c6-c16、c6_q C7-Ci6 - C8-Ci6' C9-C16 > Ci〇-C16 ^ C7-C14' C8-C14 > C9-C14 > C10-C14、C7_Ci〇、CtCio、或C9-C10)環烧基，視需要可經以 1-10 (例如 1-5、Μ、1·3、1-2或 1)個Rb取代；或 (C) OR1 ;或NR3R4,其中R3及R4各自分別為氫或Ri[例 200800898 “ϊ /為例如、或苯基)芳基或含5-2〇 (例如5_16、ς 10上 麵、 12、或5·6)個原子之雜芳基；其各自視需要可 、=〇(例如 1-5、1-4、1-3、1-2或 1)個Ra取代];或 5 (D)含3]6(例如3_12、“Ο、5-12或5-6)個原子之雜環 视而要可經以11〇 (例如M、1_4、ι·3、1· 取代；或 (E) C(0)R5，其中 R5為 Ci-C2〇(例如 c广Ci2、C1_C6、或
Cl_C4)燒基或C7-C2G(例如C7-C12)芳烧氧基。 於若干實施例中，R2可為(A)、（B)、（c)、及/或(1)); 或(A) (C)、（D)、及/或(E);或(A)、（C)、及/或(D);或(A) 及/或(C)。 於若干實施例中，當R2為（A)時，R2為含5-20 (例如 5_16、5-12、或5-6)個原子之視需要可經取代之雜芳基。 於其它實施例中，當R2為(A)時，R2為視需要可經取代 υ之c6-c18(例如c6_c14、C6_CiG、或苯基）芳基。 中於若干實施例中，R2可為含5-12個原子之雜芳基，視 而要可經以(例如1·2或1)個Rmn取代。 ;若干貝苑例中，R?可為具式(III)之經一取代之。比啶基
师) 63 20 200800898 其中Re3、Re4、Re5及Re6中之一者或二者各自分別為鹵 原子，Ci_Ci2烧基，Ci_Ci2_^基’視需要可經以1-2個RJ 取代；氰基；或硝基；及其它者為氫。
Re3、Re4、或Re5中之一者可為CVQ鹵烷基(例如CF3)。 5 例如R2可為：
rC3、rC4、Re5ARC6中之一者可為鹵原子(例如rC3或rc5 可為氯或氟J。
Re3、Re4、Re5及Re6中之一者可為CVC4烷基(例如Re3可 10 為(^-(：4烷基，例如CH3)。
Re3、Re4、Re5及Re6中之一者可為氰基或硝基(例如Re3 或Re5可為硝基，或Re3可為氰基）。
Re3、Re4、Re5及Re6中之二者各自分別為鹵原子或CrC4 鹵烷基。例如Re3、Re4、Re5及Re6中之二者各自分別為氟或 15 CF3。 於若干實施例中，R2可為經二取代之(2 Re或2 Rn)、經 三取代之(3 Re或3 Rn)、經四取代之(4 Re或4 Rn)吡啶基環。 例如R2可為3,5-二氯-4-吡啶基。 於若干實施例中，R2可為1-喹啉基、2_喳啉基、1·異喳啉 20 基、或σ比讲基(例如2·氣基^比。井-2-基）。 於若干實施例中，R2可為C6-C1()芳基，視需要經以1-3 (例如1-2或1)個Re取代。 200800898 於若干實施例中，R2可為於它處說明之通式卜1之經一 取代之（lRe)、經二取代之(2 Re)、經三取代之(3 、經四 取代之(4 Re)、或經五取代之(5 Re)苯基： 於若干實施例中，R2可為具有式(IV)之經〆取代之苯 5 基：
美-4 (IV) 其中Re22、Rc23及Re24中之一者可為鹵原子；羥基；Ci-C12 烷基；CrC12_烷基；CrC12烷氧基；CVCu鹵烷氧基；氰 基；瑣基；或C6-C1()芳基，視需要經以1-2個1^取代；及其 1〇它為氫。
Re22或Re23可為CrC4鹵烷基(例如CFO。
Re22可為CVC4烷基(例如CH3或CH2CH3);或硝基；或氰 基；或羥基；或CrC4烷氧基(例如〇CH3)。
Rc22、Rc23^Rc24可為鹵原子(例如Rc22、Rc23或Rc24可為 15 氟；或Re22可為溴；或Re24可為氯）。
Rc22或Rc24可為視需要可經以1個Ra(例如CVC4烷氧 基，例如OCH3)取代之苯基。例如Re22可為2-甲氧基苯基。 於若干實施例中，R2可為具有式(IV-A)之經二取代之苯 基·· 65 200800898
於若干實施例中，Rc22、Rc23、Rc24、Rc25&RC26中之二 者各自分別為鹵原子；Ci-C η烧基；Q-Ci2鹵燒基；氰基、 CrC!2烧氧基；含3-10個原子之雜環基，視需要可經以R 5 個0(例如CrCu烧基(例如CH3))取代；含5-10個原子之雜芳 基，視需要可經以1-2個Ra取代；或S〇2Rm ;及其它為氣。 於其它實施例中，Rc22、Re23、Rc24、Rc25及Rc26中之二 者各自分別為鹵原子；Ci-Ci2烧基或CrCi2鹵烧基，其各自 視需要可經以1-3個Rj取代；CVCu烷氧基；CVC12鹵燒氧 10 基；氰基；硕基；或C6-C1G芳基或含5-12個原子之雜芳基， 其各自視需要可經以1-2個1^取代；以及其它者為氫。 rc22、RC23、RC24、rc25&rc26中之二者各自分別為_原 子或 CVC4 鹵烷基（例如 Rc22、Re23、Rc24、RC25&RC26 中之二 者各自分別為氟或CF3)。例如Re22可為Q-C4鹵烷基（例如 15 CF3);以及Rc23或Rc24(例如Rc24)可為鹵原子(例如氟）。
Re22可為CVC4鹵烧基(例如CF3)、鹵原子(例如氯 烷氧基(例如〇CH3)、氰基、或CrC6烷基(例如CH3);以及 Re23、Re24、及Re25中之一者可為含3-8個原子之雜環基，視 需要可經以1個Rb(例如CrCu烷基，例如crC6烷基，例如 200800898 CH3)取代；含5或6個原子之雜芳基，視需要可經以HgRa 取代；或鹵原子(例如氟）。
Rc可為CF3、氣、OCH3、氣基、或CH3 ;以及Rc23、 rc24、及Re25中之一者可為含3-8個原子之雜環基，視需要可 5經以1個1^取代；含5或6個原子之雜芳基，視需要可經 個Ra取代；或鹵原子。 於此等實施例中，Rc23、Rc24、及R。25中之一者可為視 需要可經取代之哌讲基（例如哌啡小基或烧
基)哌讲-1-基）；視需要可經取代之咮啉基（例如咮啉 10基）；1H-1，2,4-三唾基；或氟。
Rc22及He24各自分別為鹵原子(例如氯或氟）；Ci_C4烷基 (例如 CH3);或 S〇2Rm(例如 s〇2CH3)。 ;狄22及Re26;狀23及RC24各自分別為虐 原子(例如氯或氟）或(^-€：4烷基(例如CH3)。 15
R可為CrC44烷基(例如CFO，視需要可經以卜3個以 取代·，以及^可為函原子；Cl.C4齒燒基，視需要經以w 個取代；氰基；或含5-6個原子之雜芳基，視需要經以“2 個Ra取代。例如R必可為CFs。Rc22可為，及反。24可為画 原子(及其它者可為氫)。 X
20 Rc22及Rc24各自分別為氟或氯。例如rc22可為氯，及KM 可為氣。 例如，R2可為4·氯_2_(石黃酿基甲基)苯基；4_氯_2_(三氣 甲基)苯基；2,3-二氯苯基；2,4_二氟苯基；2,4·二甲基苯基； 2,6-二氯苯基.’2,6_二甲基苯基；3,4_二氯苯基；或3_氯_^三 67 200800898 氟甲基)苯基。 於若干實施例中，R2可為〇Rl，其中r1可為C6_Ci〇芳 基，或含5-10個原子之雜芳基，其各自視需要可經以卜3 (例 如1-2或1)個R取代，或Ri可為Μ。芳燒基，視需要可經 5 以1-3個Rb取代。 於若干實施例中，r2可為未經取代之苯氧基。 於若干實施财’ R2可為具有式(V)之經-取代之苯氧
(V) 其中R 、rc33&Rc34中之一者可為鹵原子；crC12烷 基；eve』烧基；c「c12烧氧基；Ci_Ci2l^氧基；氰基； 或硝基；及其它者為氫。
Re32可為鹵烷基(例如CF3)。
Rc32可為CrC4烷基(例如CH3、CH2CH3、正丙基、或異 丙基）。
Rc32或Re34為CVC4烧氧基(例如〇CH3)。
Re32可為鹵原子(例如氯或溴）；硝基或氰基。 於若干實施例中，R2可為經二取代之苯氧基，其中該 68 200800898 本基壞例如於2-位置及6-位置以例如C1-C4院基（例如CH3) 或鹵原子(例如氯)取代。較佳經二取代之苯氧基為2,6-二氯 苯氧基：
於若干實施例中，R2可為未經取代之、經一取代之 或經二取代之°比咬基氧基。例如R2可為：
其中Ra22可為例如氫或鹵原子(例如氯）。 10 15 於若干實施例中，R2可為未經取代之、經一取代之、 或經二取代之芳烷氧基。於若干實施例中，R2可為苄氧基 或經一取代之苄氧基(例如-甲氧基苄氧基）。 於若干實施例中，R2可為NR3R4,其中R3及R4中之一者 可為氫，而另一者為C6_Cl()芳基，視需要經以1-3 (例如1·2 或1)個Ra取代。於若干實施例中，R3及R4中之一者可為氫， 而另一者為笨基或經一取代之苯基（例如經以画原子例如 氯取代）。例如R2可為2-氯苯基胺基：
於若干實施例中，R2玎為C^Ci2(例如C3-C10)環烷基 69 200800898 視需要經以1·5(例如1-4、1-3、1-2或1)個1^(例如鹵原子或 CVC4烧基)取代。 於若干實施例中，R2可為C6-C12(例如C6-C10、C7_C12、 C8-C12、C9_Ci2、C10-C12)壞烧基，視需要可經以1_5(例如1-4、 5 1-3、1-2或1)個Rb(例如鹵原子或CrC4烷基)取代。 於若干實施例中，R2可為單環(例如視需要可經取代之 環己基或環庚基）、二環（例如視需要可經取代之二環庚 基）、或多環(例如視需要可經取代之金剛烷基）。例如，R1 可為1-金剛烷基、3-甲基環己基、環庚基或二環庚基。 10 於若干實施例中，R2可為含3-8個原子之雜環基，視需 要可經以1個Rb(例如Q-C4烷基（例如CH3))取代。例如R2可 為咮琳基或四氫旅喃基。 於若干實施例中，R2可為C(0)R5,其中R5為CVCm烷基 或C7_C2〇芳烷氧基。於若干實施例中，R5可為CrC12烷基(例 15 如C3-C12分支烷基，例如第三丁基）。於若干實施例中，R5 可為未經取代之或經一取代之芳烷氧基(例如节氧基）。 於若干實施例中，X可為s(o)n (例如so2)。 於若干實施例中，X可為CO。 於若干實施例中，X可為S(0)nNR6，其中η可為2及R6 20 可為氫、CVC4烷基、C3-C8環烷基。於若干實施例中，X可 為 S(0)2NH。 於若干實施例中，W1、Z1、W2及Z2各自可為氫。 於若干實施例中，W1、Z1、W2及Z2中之一者或二者各 自分別為匕-仏烷基(例如CH3)或酮基，以及其它者為氳。例 200800898 如’ W1可為CVc4烷基(例如CH3)或酮基；或W2可為酮基； 或W1及W2或％1及22可皆為Ci_c4烷基(例如ch3)。當W1、 Z1、W2或Z2非為氫時，載有W1、Z1、W2及Z2之各個碳可分 別具有R或S立體化學組態。於若干實施例中，W1可為CrC4 5 烷基(例如CH3)，載有W1之碳可具有R組態。 W1、Z1、W2及Z2中之一者或二者(例如W1&Z2，例如 W1)各自分別非為氫(例如Ci-C4烷基或酮基），及其它者可為 氫。W1、Z1、W2及Z2中之一者或二者(例如wijZ2，例如 W1)各自分別為CrC4烷基，及其它者可為氫。ζι及w2可為 10各自可為氫。W1及Z2中之一者或二者(例如W1)各自分別為 C!-C4烧基，Z及W各自可為氫。W1可為Ci_c4烧基（例如 CH3) 〇 於若干實施例中，Y及V皆為氮，npHSD1抑制劑化合 物具有式(VI):
15 m Z2、Ra、Ra’、Rb、Rc、Rd、Re、、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk
Rm、及Rn係如本文任一處之定義。 於若干實施例中，X可為S〇2, lipHSDl抑制劑化合物 71 200800898 包括下列特徵中之一者或多者。 R1可為： (A) C6-C18(例如cvCh'CVQ。、或苯基)芳基或含5_20 (例如5-16、5-12、或5-6)個原子之雜芳基，其各自視需要可 5 經以1-10 (例如1_5、1-4、1-3、1-2或1)個化&取代；例如， R1可為CVCio芳基，視需要經以ι·3 (例如1-2或1)個以3取 代；或含5-14個原子之雜芳基，視需要可經以1-3 (例如卜2 或1)個如本文定義之Ra取代；及/或 (D) C7-C20 芳院基 C7_C2〇(例如 C7-C16、C7-C12、C7-Cl〇) 1〇 芳烷基，視需要可經以1-10 (例如1-5、1·4、K3、1-2、或 1)個Rb取代；例如R1可為c7-c12芳烷基，視需要經以1-2個 如此處定義之Rb(例如鹵原子)取代；及/或 (E)含8-20(例如8-16或9-12)個原子之芳基雜環基，視 需要經以1_1〇(例如1-5、1-4、1-3、1-2、或1)個以取代，R1 15 可為含9-12個原子之芳基雜環基，視需要經以1-5(例如 1-4、1-3、1·2或1)個^(例如酮基、鹵原子或crc4烧基)取 代，其中該雜環基部分可包括1或2個如本文定義之原子(例 如氮或氧）。 R2可為： (A)含5-20 (例如5-16、5-12、或5-6)個原子之雜芳其 20 視需要經以1-10 (例如1-5、1-4、1-3、1-2或1)個 或(例如CVCi4、CVCig、或苯基)芳基，視需要細、 (例如1_5、1-4、1-3、1-2或1)個Re取代；例如R2可為人 個原子之雜芳基，視需要經以1-3 (例如1-2或^個^或^取 72 200800898 代；或R2可為Ο芳基，視需要經以Μ (例如1-2或_ 二 5 如本文說明之Rc取代；及/或 ⑻ C3-C16(例如 CA4、C3-ClQ、C6、Ci4、或ewe 環烷基，視需要經以M0 (例如1-5、14、K3、^^”個 Rb取代；例如，R2<為Μ〆例如C3，C1〇)m境基，視需要 可經以1-5(例如Μ、1-3、1-2或1)個Rb(例如鹵原子或era 烧基）取代·，或CVCn(例如CVC10)環燒基，視需要可經以 1-5(例如1-4、1-3、1-2或1)個1^(例如鹵原子 院基） • 取代；如本文定義；及/或 10 (D) 含3-16(例如3-12、3-10、5_12或5_6)個原子之雜環 基，視需要可經以1-10 (例如1-5、1·4、i_3、或^個^ 取代；例如如本文所述，R2可為含3-8個原子之雜琢美，視 需要經以1個#(例如CVC4烷基(例如CH3))取代；及/咬 (E) C(0)R5,其中R5如本文所述為CK：2〇(例如Ci_Ci2、 15 • CrC6、或CVC4)烷基或C7-C20(例如C7-C12)芳烷氧基。 於若干實施例中，R2可為（A)、（B)、（C)、及/或(〇); 或(A)、（C)、（D)、及/或(E);或(A)、（C)、及/或(D);或(A) 及/或(c)。 20 於若干實施例中，當R2為經取代之吡啶基或經取代之 嘧咬基(例如2-、3-、或4·吡啶基；或2-或3-嘧啶基）時，rc 不V為視需要經以1_5個Rf取代之crC12^氧基；CVC12鹵烷 氧基；或S02Rm。 於若干實施例中，當R2為含5-14個原子(例如5-12個原 子、5-8個原子、5-6個原子或6個原子）之經取代之雜芳基 73 200800898 時，R2係經以Rn取代。 於若干實施例中，當R2為C3-C16環烷基(例如c3-C5環烷 基、例如C5環烷基、例如經取代之^環烷基、例如經以羥 基或咪唑基取代之C5環烷基)時，R1不可為經_取代之苯基 5環，其於對位係以經取代之(^-(：12烷基取代或以經取代之 CVC!2鹵烷基取代[例如於對位係經以-CR2iR22R23取代之苯 基環，其中R21、R22及R23各自分別為氫、鹵原子、羥基、 氰基、硝基、CrC6烷基、C2_C8烯基、C2-C8炔基、烷氧基、 鹵烷基、羥基烷基、環烷基、雜環烷基、雜芳基或芳基， ίο以及R 、R及R23中之至少一者非為氫，例如於對位經以 2-羥基-1，1，1-三氟-2-丙基，亦即CF3C(OH)(CH3)取代之苯基 環]。 於若干實施例中，適用於摘要說明中所闡述之其它條 件中之一者或多者。例如，適用（a)。於若干實施例中，適 15 用⑻及(e)<j)中之任一者。於若干實施例中，適用⑴中 之任一者。於若干實施例中，適用（e)_⑴中之任二者或任三 者’視品要可與(a)組合。例如（e)或(f)及(g)、或(h)及/或(i) 及⑴’視需要與(a)組合。 於若干實施例中，適用（a)。於若干實施例中，適用 20 及/或(k)。於右干實施例中，適用（a)、（k)及(!)·(〇)中之任一 者、一者、二者或四者。 於若干實施例中，R2可為c6-c16(例如c6-c14、c6_ClQ、 C7-C16、Cs-C16、C9-C16、Ci〇-Ci6、C7-C14、Cs-C14、C9-C14、
CurCM'CVCwCVCio、或C9-C1())環烷基，視需要經以1-5(例 74 200800898 如1_4、1-3、1-2或l).Rb(例如鹵原子或CrC4烷基)取代。 化合物之子集包括具式(VI-A)之化合物：
其中： 5 Ra2、Ra3、Ra4、及Ra6中之一者或二者各自分別為鹵原 子；Q-Cu烷基或CVCu鹵烷基，其各自視需要可經以1-2 個Rj取代；CrC12烷氧基，視需要可經以1-2個Rf取代；CrC12 鹵烷氧基；氰基；硝基；C6-C1()芳基或含5-12個原子之雜芳 基，其各自視需要可經以1-2個Ra’取代；C6-C1()芳氧基視需 10 要可經以1-2個Ra’取代；C3-C1()雜環基、C3-C1()環烷基、C7-C12 芳烷氧基或含6-12個原子之雜芳烷氧基，其各自視需要可 經以1-2個Rb取代；或-NRN^CORi ;及其它為氫； W1可為氫或匕-匕烷基(例如CH3);
Re22、、Re24、Re25^Re26中之一者或二者各自分別 15 為鹵原子，沒基，Ci_Ci2烧基，Ci_Ci2鹵烧基，Ci_Ci2烧氧 基；Ci_Ci2鹵烧氧基；氰基；頌基；C6_Ci〇芳基’視需要可 經以1-2個Ra’取代；含3-10個原子之雜環基，視需要可經以 1-2個1^(例如CrC12烷基(例如CH3))取代；含5-10個原子之 雜芳基，視需要可經以1-2個Ra’取代；或S02Rm ;以及其它 75 200800898 者為氫。上式⑽巾_之變數也如摘要定義，適用其中說 明之條件。 於右干實施例中，Ra2、Ra3或Ra4可為c〗_c4函烷基，視 需要經以靡(例如祕)取代。例如Ra2、Ra3或r“(例如^ 5 或Ra4)可為（例如Wuu-三氣-2•録丙_2基，亦即 3 ( )( 3)其中立體產生性碳（亦即附接於經基之碳) 可具有組態或其某種組合(例如約50% R及約50% S，
或任何其它非㈣旋之組態組合）。於奸實施例中，Ra3 或Ra4(例如Ra3)可為：
★於此等實施例中，其餘取代基各自可 為氯。 於若干實施例中，V2、Ra34Ra4(例如^、戈尺，可為 CVC!2烧基，視需要經以Hg]Rj(例如羥基)取代。例如Ra2、
Ra3或Ra4(例如Ra3或R’可為2_羥基士丙_2•基，亦即 15 CH3C(OH)(CH3) 〇 於若干實施例中，Ra2、Ra3或可為C3_Ci〇環烷基，視 需要經以1個Rb(例如羥基)取代。例如Ra2、Ra3或Ra4(例如Ra3 或Ra4，例如Ra4)可為1-羥基環丙]_基。 於若干實施例中，Ra3或Ra4可為含3_8個原子之雜環 20基，視需要可經以1個Rb[例如C〗-C4烷基(例如CH3)、OH ' C3_C10環烧基、或COORg(例如COOH)]取代。例如Ra3或Ra4 可為視需要可經取代之吡咯啶基(例如吡咯啶-1-基、3-經基 76 200800898 吡咯啶-1-基、或3-羧基吡咯啶-1-基）、咮啉基(例如咮啉-4-基）、哌啶基（例如1-哌啶基或4-哌啶基)或哌畊基（例如 -基、4-甲基°底讲-1-基）。於較佳實施例中，Ra3為視 需要經取代之咐^各唆-1-基(例如3-羥基ϋ比π各淀-1-基）。 、 5 於若干實施例中，Ra3或Ra4可為含5或6個原子之雜芳基 ’ （例如1H-1，2,4-三唑基）。 於若干實施例中，W1可為CVC4烷基(例如CH3)。 藝於若干實施例中，Rc22、Rc23、R。24、R必及RC26中之二 者各自分別為鹵原子或(^-0：4鹵烧基(例如Rc22、、Rc24、 1〇 Re25及Re26中之二者各自分別為說或^)。例如rc22可為 C i 鹵烷基（例如Ch)及f23或K24 (例如Rc24)可為鹵原子 (例如氟）。 於若干實施例中，Re22可為CVC4鹵烷基(例如CF3)、鹵 原子(例如氯）、C「C6烧氧基(例如och3)、氰基、cvc6院基 ' 15 (例如CH3);以及Rc23、RC24、及rc25中之一者可為含3·8個原 % 子之雜環基，視需要可經以1個Rb(例如Ci_Ci2烷基，例如
Ci-C6院基’例如CH3)取代；含5或6個原子之雜芳基，視需 要可經以1個Ra取代；或鹵原子（例如默）。例如R。23、RC24、 及Rc25中之一者可為視需要可經取代之哌畊基(例如哌畊·卜 基或4-(CrC6院基户辰π井-1-基）；視需要可經取代之咮琳基 (例如咮啉-4-基）；ih-1，2,4-三唑基；或氟。 於若干實施例中，Ra4可為三氟_2_經基丙_2-基； W可為CH3 ; Rc22可為c!-C4鹵烧基(例如CF3)、鹵原子(例如 氯)、CrC6烷氧基(例如0CH3)、氰基、或crc6烷基（例如 77 200800898 CH3);以及Rc23、Rc24、或Rc25可為視需要可經取代之哌畊 基(例如哌畊-1·基或經以crc6烷基取代之哌讲-1_基，例如 4-(CrC6烷基)哌讲-1-基）。 於若干實施例中，Ra4可為1，1，卜三氟-2-羥基丙-2-基； 5 W1可為CH3 ; Rc22可為CrC4鹵烷基(例如CF3)、鹵原子(例如 ： 氯）、CVC6烷氧基（例如〇CH3)、氰基、或CrC6烷基（例如 ： CH3);以及Re23、rc24、或Re25可為視需要經取代之咮啉基(例 如咮啉-4_基或經以C!_C6烷基取代之咮啉-4-基）。 於若干實施例中，Ra4可為1，1，1-三氟-2-羥基丙-2-基； _ 10 W1可為CH3 ; Rc22可為Q-Q鹵烷基(例如CF3)、鹵原子(例如 氯）、cvc6烷氧基（例如〇CH3)、氰基、或CrC6烷基（例如 CH3);以及|^23、π24、或可為視需要經取代之丨仏丨又令 三唑基。 於若干實施例中，Ra3可為1，1，1-三氟-2-羥基丙-2-基； 15 W1可為CH3 ; Rc22可為Ci-C4鹵烷基(例如CF3)、i原子(例如 氯）、CVC6烷氧基（例如〇CH3)、氰基、或CVC6烷基（例如 CH3);以及Rc23、rW、或尺⑶可為氟。 _ 於若干實施例中，Ra3可為2-羥基丙-2-基；W1可為 CH3，R 2可為CVQ鹵院基（例如CF3)、鹵原子（例如氯）、 20 Cl_C6烧氧基(例如〇CH3)、氰基、或crC6烧基(例如ch3); 以及Rc23、Rc24、或Rc25可為氟。 於若干實施例中，Ra4可為2-羥基丙-2-基；W1可為 CH3 ; Re22可為CVC4鹵烧基（例如CF3)、鹵原子（例如氯）、
CrC6烷氧基(例如〇CH3)、氰基、或crC6烷基(例如CH3); 78 200800898 以及Re23、Re24、或Re25可為氟。 於若干實施例中，Ra4可為1-羥基環丙-1-基；W1可為 CH3 ; Rc22可為CVQ鹵烷基（例如CF3)、鹵原子（例如氯）、 CrC6烷氧基(例如OCH3)、氰基、或Q-C6烷基(例如CH3); 5 以及Re23、Rc24、或Re25可為氟。 於若干實施例中，Ra3可為哌讲-1-基、‘(CVQ烷 基)哌讲-1-基、或4_(C3-C1()環烷基)哌畊-1-基；W1可為CH3 ; Re22可為CrC4鹵烷基(例如CF3)、鹵原子(例如氯）、<^-(：6烷 氧基(例如OCH3)、氰基、或CrC6烷基(例如CH3);以及Re23、 1〇 Re24、或Re25可為氟。 於若干實施例中，Ra3可為4-哌啶基、1-(CVC4烷基)·4-哌 啶基、或1-(C3-C1()環烷基)哌啶基；W1可為CH3 ; Re22可為 CrC4鹵烷基(例如CF3)、鹵原子(例如氯）、CrC6烷氧基(例 如OCH3)、氰基、或CrQ烷基(例如CH3);以及Rc23、Rc24、 15 或Re25可為氟。 於若干實施例中，Ra3可為1H-1，2,4-三唾基；W1可為 CH3 ; Re22可為(VC4鹵烷基（例如CF3)、鹵原子（例如氯）、 Ci-C6^氧基(例如0CH3)、氰基、或CrC6烧基(例如CH3); 以及Re23、Rc24、或Rc25可為氟。 20 於若干實施例中，Ra3可為3-羥基吡咯啶-1-基；W1可為 CH3 ; Rc22可為CF3 ;以及Re23、Rc24、或Re25可為氟。 於若干實施例中，Ra3可為3-羧基α比洛咬基；wi可為 CH3 ; Re22可為CF3 ;以及Rc23、Re24、或1^25可為氟。 於若干實施例中，X可為CO，llpHSDl抑制劑化合物 79 200800898 包括下列特徵中之一者或多者。 R1可為： (B) CVCJ例如CVC!4或C3_C1())環烷基，視需要可經以 1-10(例如1-5、1-4、1-3、1-2或1)個如本文定義之#取代； 5 及/或 (C) (crc12 烷基）-(C3-Ci6 環烷基）（例如（crc6 炫 基)-(c3-c12環烷基)或(ci^HCVCn環烷基)，視需要可經以 1-10 (例如1-5、1-4、1-3、1-2或1)個如本文定義之以取代。 R2可為含5-20 (例如5-16、5-12、或5-6)個原子之雜方 10 基，視需要經以1·1〇 (例如1-5、1-4、1-3、1·2或1)個Rc或 Rn取代；或C6_Ci8(例如C6-C14、C6_Ci〇、或苯基）芳基’視為 要經以M0 (例如1-5、1-4、1-3、1-2或1)個Rc取代；例如， R2可為含5-12個原子之雜芳基，視需要經以1-3 (例如卜2或 1)個Re或Rn取代或R2可為C6-C1()芳基，視需要經以1-3 (例如 15 1_2或1)個如本文說明tRc取代。於若干實施例中，R2玎為 含5-12個原子之雜芳基，視需要可經以1-3 (例如1-2或1)個 取代。 於若干實施例中，γ可為CR7(例如CH)及V可為氮， IIPHSDI抑制劑化合物具有式(VII):
80 200800898 其中 R1、R2、R3、R4、r5、r6、R7、χ、wl、Z1、W2、 Z2、Ra、、Rb、V、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、
Rm、及Rn係如前文定義。 於若干實施例中，χ可為S〇2或S02NH，llpHSDl抑制 5 劑化合物可含下列特徵中之一者或多者。 R1可為C6-C18(例如仏/以、c6-C1()、或苯基）芳基或含 5-20 (例如5-16、5-12、或5-6)個原子之雜芳基，其各自視 需要可經以1-10 (例如1-5、1-4、1_3、1-2或1)個Ra取代；例 如，R1可為CVCn)芳基，視需要經以1-3 (例如1-2或1)個1^ 10 取代或含5-14個原子之雜芳基，視需要可經以1_3 (例如1-2 或1)個如此處定義之Ra取代。 R可為含5-20 (例如5-16、5-12、或5-6)個原子之雜芳 基’視需要經以1-10 (例如1-5、1-4、1-3、1-2或1)個仗°或 Rn取代；或C6-Ci8(例如C6_Ci4、C6-C!。、或苯基)芳基，視需 15 要經以1-1〇 (例如1_5、1-4、1-3、1-2或1)個Rc取代；例如， R2可為含5-12個原子之雜芳基，視需要經以1-3 (例如1-2或 1)個Re或Rn取代或R2可為C6-Cio芳基，視需要經以卜3 (例如 I-2或1)個如本文說明之11。取代。於若干實施例中，R2可為 含5-12個原子之雜芳基，視需要可經以丨_3 (例如1-2或1)個 20 Re或Rn取代。 於若干實施例中，Y可為氮及V可為CR7(例如CH)， llpHSDl抑制劑化合物具有式(νπι): 81 200800898
其中 R、R2、R3、、R5、R6、R7、χ、w1、Z1、W2、 z2、Ra、Ra’、Rb、RC、Rd、Re、Rf Rg、Rh Ri、Rj Rk
Rm、及Rn係如前文定義。 φ 5 於右干實施例中，X可為S02，lipHSDl抑制劑化合物 可含下列特徵中之一者或多者。 R1可為c6-c18(例如c6-c14、c6-c1G、或苯基）芳基或含 5-20(例如5_16、5-12、或5-6)個原子之雜芳基，其各自視需 要可經以M0 (例如1_5、ι·4、1-3、K2或1)個Ra取代；例如， 10 11可為C6-Cl()芳基，視需要經以1-3 (例如1-2或1)個1^取代 或含5-14個原子之雜芳基，視需要可經以K3 (例如^或^) 個如此處定義之113取代。 鲁 R2可為： (Α)含5-20 (例如5_16、5_12、或5-6)個原子之雜芳基， 15視需要經以1-10 (例如1-5、1_4、1-3、1-2或1)個Rc或Rn取代； 或C6-C18(例如C6-C14、C6-C10、或苯基）芳基，視需要經以ι_ι〇 (例如1-5、1-4、1-3、1-2或1)個Rc取代；例如R2可為含5-12 個原子之雜芳基，視需要經以1_3 (例如1-2或”個^或^取 代；或R2可為CVC1()芳基，視需要經以丨_3 (例如u或1)個 82 200800898 如本文說明之Re取代；及/或 (C) OR1 ;或NR3R4，其中R3&R4各自分別為氫或尺1[例 如cvcls(例如cvCl4、C6_Cig、或苯基)芳基或含孓2〇 (例如 5-16、5-12、或5-6)個原子之雜芳基；其各自視需要可經以 5 I-10 (例如Μ、1-4、1_3、1-2或1)個R%代];例如R2可為 OR ’其中R1可為C6_C10芳基，或含5-10個原子之雜芳基， 其各自視需要可經以1-3 (例如ι_2或1)個1^取代；或Ri可為 C7-Cl2芳燒基，視需要經以1-3個Rb取代；或R2可為NR3R4， 其中R及R中之一者為氫，而另一者為C6_c1〇芳基，視需要 1°經以(例如1-2或1)個如本文定義之Ra取代；及/或 (D) 含3-16(例如3-12、3-10、5-12或5-6)個原子之雜環 基視茜要可故以1-10 (例如1_5、1-4、1-3、1-2或1)個0 取代；例如如本文所述，R2可為含3-8個原子之雜環基，視 需要經以1個Rb(例如CrC4烷基(例如CH3))取代。 15 於若干實施例中，當R2為（A)時，R2為含5-20 (例如 5-16、5·12、或5_6)個原子之視需要可經取代之雜芳基。於 其它實施例中，當R2為（Α)時，R2為視需要可經取代之 c6-c18(例如cvCi4、C6_Ci。、或苯基)芳基。 於若干實施例中，X可為C0及11βΗ8Ι)1抑制 合物 2〇可包括下列特徵中之一者或多者。 R1可為： (Β) CVC〗6(例如eye"或C3_Cig)環烷基，视需要可經以 1-10(例如1_5、1_4、1_3、1_2或1)個如本文定義之^取代； 及/或 83 200800898 (D) C7-C20芳烧&〇κ：2。(例如kb、c，i2、 芳烷基，視需要可經以1-10 (例如丨_5、M、i_3、1-2、或 1)個Rb取代；例如R1可為CVCi2芳烷基，視需要經以1β2個 如此處定義之Rb(例如鹵原子）取代。 5 R2可為〇Rl ;或NR3R4，其中R3&R4各自分別為氫或 · R1[例如cvc18(例如c6_Cu、c6_Ci〇、或苯基）芳基或含5_2〇 · (例如5-16、5-12、或5-6)個原子之雜芳基；其各自視需要可 經以1-10 (例如1_5、1-4、[3、1β2或川㈣取代];例如r2 可為OR，其中R可為C^Cio芳基，或含5_1〇個原子之雜芳 鲁 1〇基，其各自視需要可經以1-3 (例如1-2或1M@Ra取代；或R1 可為C^Ci2芳烷基，視需要經以丨_3個Rb取代；或反2可為 nr3r4,其中RW中之-者為氫，而另-者為C6-CJ 基，視需要經以1·3 (例如1-2或丨)個如本文定義之Ra取代。 於若干實施例中，R2可為0Rl，其中Rl可為C6_Ci〇芳基，成 !5含5-10個原子之雜芳基，其各自視需要可經以w (例如卜2 ， 或1)個R取代；或R1可為C7_Ci2妓基，視需要經以M個 ·
Rb取代。 須了解此種化學實體之實際電子結構無法只以一個標 準形式(亦即路易士結構)充分表示。雖然不欲受理論所限， 20但實際結構可為兩種或多種標準形式之混成或加權平均， 合稱為共振形式或共振結構。共振結構並非分開的化學實 體’只可存在於紙上。其彼此間的差異只在於特定化學實 體之鍵結電子或非鍵結電子之所在位置或「所在」。可能一 種共振結構比另一種共振結構對混成體有更大貢獻。如 84 200800898 此，本發明之實施例之書面說明及圖形說明係就技藝 知對一特定物種為主要共振形式來作說明。
此處所述化合物可根據此處所述方法及/或習知有機 化學合成方法，而由市售起始物料及反應劑合成。此 5述化合物可由反應混合物中分離，進一步藉諸如管挺層析 術、高壓液相層析術或再結晶等方法純化。如熟諳技藝人 士了解，其它合成本文所示化學式之化合物之方法為熟請 技藝人士顯然易知。此外，可以適當順序進行各個合成步 驟來獲得期望之化合物。可用於合成本文所述化合物之八 10成化學轉換及保護基方法(保護及脫去保護）為技藝界所已 知，例如包括說明於下列參考文獻之該等合成方法：R
Larock，綜合有機轉換，VCH出版社（1989) ; T.W· Greene 及RG.M· Wuts，有機合成保護基，第2版，約翰威利父子公 司（1991) ; L· Fieser及M· Feiser，Fieser and Fieser’s有機合 15 成反應劑，約翰威利父子公司（1994);及L. Paquette編輯， 有機合成試劑百科，約翰威利父子公司（1995)，及其隨後之 各個版本。 於若干實施例中，本文所述化合物可根據下列之大致 反應圖而製備： 20 85 200800898 Γ~\ ΗΗ Ν-Β2 ο 綞 9 Γ~Λ R 广 S—Μ N-R2 J it \ / ^
PiEA _F
H3-CJ
0 R 广 DIEA CHgC%
HM^^4-¾ -* ~\l-R2
酿 f W 6 W 叫鐵 a
漢寧Oitmig：)鹼 eH2q2
86 200800898
H2f Pd/CMeOH MeOH 1 atm OM
CteOI DiPEA DCM 冰浴 1h
DUAF D\PEA met
N-BDO 1-2 鄉 ivR%H 1 6 ^Quiv KgCO^ ΟΗ^^ΙβΗ t
l#S 2.2-3：^ equtv MCP8A 0H2CI2 a*c 至 ft
2*0 6quiv E%N / B1 = H l.i equfvMsGI \ CH2.CI2 # 〇°C^it
5N HO ΜβΟΝ,Δ
I2eqyivf#ca 4.0 equiv DIEA 二今喃 _ ,嫌-施 ％ _n — .1.0 eqyiv R%r 1,4 ©quiv NaOf Bti 0>QS equiv Pi%{dba)3
0.1B equiv BiNAF 二噚汕，9(50G/16h 87 200800898 A hn m
漢寧鹼 DMF
漢寧檢 ch2ci2
hn n
Pd(dba)3
B_P
NaO^Bu 甲苯
01 TPP, DEAq THF ArSOgOi CH2Ci2
88 200800898
AcOH, CH2CI2 NaBHACg mf2B
Cl
ArS02Ci --—>
Boc^
CH2Cf2
Et〇H,3d
LDA PhN(S〇2CF3)2 THF-- R2S〇2〇 sai.NaHC03 CHsCI^ 2B °0, 2-16 h
80 °C
R 一Br PdCydppi), Ν%0〇3 l)Mb/H2U/e〇H ~' 80° C, ovrt
1) 5H HOI MeOH 2) A^SOgCi
89 200800898 1.1 equiv n-BuLi JHF, -78 °G, ih 00G,10min;
H2 (60 psi) 1D%Pd/C EtOH, 3 d
1.2 equiv R2SO2CI sat NaHC〇3 CH2CI2 25 0C, 2-16*1
90 200800898
1.2 squh? ftSO20i set, NsHC〇3
nrcom
hPipNEt, 0H90b rt, 2-24 hr
RCOgH n BOP, DMF MW{5min, 100°0)
P<32(dba)3 NaOtBu BINAP
甲苯，徼波 110°C
体 S〇2。} dipeaT" OtM
91 200800898
Pd2tdtia)3 NaOtBy
R-SD^Ci DIPEA, DCM
92 200800898
甲苯 擻波 1lGGa30；rfjrn
F
Q
P顿吨 binIap fsiaO^u 甲苯 微波 110°G, 30 min
W^3S7680
P
DCM BT，2h
胺 Rlgd_3i 配體， 甲苯
本發明化合物可含有一個或多個非對稱中心，如此可 呈外消旋化合物及外消旋混合物、單一對映異構物、個別 非對映異構物及非對映異構物混合物等形式。全部此等化 5 合物之此種異構形式皆明示含括於本發明。本發明化合物 93 200800898 也含有鍵聯（例如碳-碳鍵、碳-氮鍵諸如醯胺鍵），其中鍵旋 轉係受到該特定鍵聯所限，例如由於存在有環或雙鍵所 限。如此，全部順/反異構物及E/Z異構物及旋轉異構物皆 明示含括於本發明。本發明化合物也可以多種互變異構形 5 式表示，於此種情況下，本發明明示包括此處所述化合物 之全部互變異構形式，即使只表示單一互變異構形(例如環 系之烷基化可能導致多個位置之烷基化，本發明明示包括 全部此等反應產物）。全部此等化合物之異構型皆明示含括 於本發明。全部此處所述化合物之結晶型皆明示含括於本 10 發明。 本發明化合物包括化合物本身，以及若適用時包括其 鹽及其前藥。例如鹽可於此處所述化合物之陰離子與本文 所述化合物上之帶正電之取代基(例如胺基）間形成。適當陰 離子包括氯陰離子、溴陰離子、碘陰離子、硫酸根、頌酸 15根、磷酸根、檸檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根及乙酸根。 同理，鹽也可於陽離子與本文所述化合物上之帶負電之取 代基(例如羧酸根）間形成。適當陽離子包括鈉離子、鉀離 子、鎂離子、鈣離子、及銨陽離子如四甲基銨離子。前藥 之實例包括酯類及其它藥學上可接受之衍生物，其當投予 20 個體時可提供活性化合物。 本發明化合物之藥學上可接受之鹽包括衍生自藥學上 可接受之無機及有機酸類及鹼類之該等鹽類。適當酸鹽類 之實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、天冬酸愍、苯 甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、擰檬酸鹽、樟腦 94 200800898 酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烧基硫酸鹽、乙 磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、乙醇酸 鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、 氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙 5 二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、巴 姆酸鹽(palmoate)、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、 填酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水揚酸鹽、丁二 酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯續酸鹽及十一 烧酸鹽。其它酸諸如草酸’本身雖然並非藥學上可接受之 10酸，但可用於製備鹽類，該鹽類可用於作為中間物，用來 獲得本發明之化合物及其藥學上可接受之酸加成鹽。衍生 自適當驗之鹽類包括驗金屬鹽（例如鈉鹽）、驗土金屬鹽（例 如鎂鹽）、銨鹽及N-(烧基)4+鹽。本發明也包含此處揭示化 合物之任何鹼性含氮基團之第四化。水或油溶性或分散性 15 產物可經由此種第四化獲得。此處所述任一種化學式化合 物之鹽形式可為羧基之胺基酸鹽（例如L_精胺酸鹽、L_離胺 酸鹽、L-組胺酸鹽）。 「藥學上可接受之載劑或輔劑」一詞係指可連同本發 明化合物投予個體(例如病人)之載劑或輔劑，其不會破壞本 2〇發明化合物之藥理活性，且當以足夠輸送治療用量之化合 物之劑量投藥時該载劑或輔劑為無毒。 =於本發明之組成物之藥學上可接受之鋪、輔劑 =媒劑包括但非限於離子交換劑、絲、硬臟呂、印 〜月曰、自仃礼化藥物輪送系統(sedds)諸如d♦生育紛聚乙 95 200800898 二醇1000丁二酸酯、用於藥學劑型之界面活性劑諸如吞恩 (Tween)或其它類似之聚合物輸送基體、血清蛋白諸如人血 清白蛋白、緩衝物質諸如磷酸鹽類、甘胺酸、山梨酸、山 梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之部分甘油酯混合物、水、鹽類 5或電解質，諸如硫酸精胺、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化 - 鈉、辞鹽類、膠體矽氧、三矽酸鎂、聚乙烯基吡咯啶酮、 ： 基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧基甲基纖維素鈉、聚丙 烯酸酯、蠟類、聚乙烯-聚氧伸丙基-嵌段聚合物、聚乙二醇 及羊毛脂。環糊精類諸如…環糊精、卩_環糊精及丫_環糊精， 修 1〇或化學改性衍生物如羥基烷基環糊精類包括2-及3-羥基丙 基環糊精或其它增溶衍生物也可有利地用於提升本文所 述化學式化合物之輸送。 通常’本文所述化合物可用於治療、控制、改善、預 15防、延遲發作或降低發展出經由可體醇及/或其它皮質類固 15醇=過量或無法控制量所媒介之一種或多種疾病、病症、 一· 病情或症狀之風險。雖然不欲受任何理論所限，但相信本 文所述化合物經由抑制準SD1之還原酶活性，可降低可 · 體醇及其它皮質類固醇（例如ll-β-羥類固醇）之含量。由可 20 ^及/或其它皮質類固醇過量或無法控制量所媒介之病 、月或症狀包括糖尿病（例如第一型糖尿病或第二型糖尿 病）、X症候群、高血糖、低葡萄糖耐性、胰島素抗阻、肥 言月曰貝病症、血脂異常、高血脂、高三酸甘油酯血症、 高膽固醇血症、低HDL濃度、高LDL濃度、動脈粥狀硬化 /、後运症、血官再度狹窄、胰炎、腹部肥胖、神經退化 96 200800898 病視、、、罔膜病變、腎病變、神經病變、高血壓、冠心广、 :風、周邊血管病、庫辛氏症候群、青光眼、骨質疏鬆、 门騰島素血症、結核病、乾癬、認知障礙及癡呆（例如與老 、關及/或神經元功㉟失調相關的認知受損，例如阿兹海 5 =氏:）、憂鬱症、病毒性疾病、發炎病症、免疫病症。於 若干汽施例中，疾病、病症、病情或症狀進一步包括含有 騰島素k阻作為組成分者。於其它實施例中，本文所述化 合物可用於促進傷口癒合。 本文所述化合物通常具有抑制常數IC5G小於約10 10 。化合物實例包括實例1八至12; ; 1AAs1AZ ; 2A、2B、 2D、2E、2F、2G、2H、21、2J ; 3A至 3D ; 5、6 ; 7A至 7Z ; 7AA至 7AZ ; 7BB 至 7BD ; 9F ; 10A至 10X ; 11A至 11U ; 12A 至 12F ; 13A ; 13A-1 至 13A-7 ; 13B ; 13B-1 至 13B-6 ; 13C ; 14A至 14G ; 18A至 18F ; 29A至29AD ; 29AF至 29BI ; 29BK 15至29HN;及29HP至29IT所述者。通常，化合物之11|HSD2 對11 -β-HSD 1之IC5〇比至少約為1 〇〇或1 〇〇以上。 於若干實施例中，本文所述化合物可與一種或多種其 它治療劑一起投予。於若干實施例中，額外藥劑可與本發 明化合物分開投予，作為多劑治療計晝之一部分(例如與一 2〇 種或多種式（I)化合物之投予以不同的重疊排程來循序投 予）。另外，此等藥劑可與本發明化合物混合於單一組成物 構成單一劑型之一部分。於又另一個實施例中，此等藥劑 可呈分開藥劑而與一種或多種式(I)化合物於約略相同時間 投予(例如於一種或多種式(I)化合物之投予同時投予）。當本 97 200800898 發明之組成物包含此處所示化學式之化合物於一種或多種 名貝外治療劑或預防劑之組合投予時，該化合物及額外藥劑 須以正常於單-治療計畫中通常投予之劑量之約1%至約 100%，更佳約5%至95%間之劑量百分比存在。 5 其它治療劑包括Dp-IV抑制劑；胰島素敏化劑[例如⑴ PPAR激動劑及⑻雙胍類]；胰島素及胰島素類似物及模擬 物；磺醯脲類及其它胰島素分泌類似物；膳食葡萄糖調節 劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑；升糖素受體拮抗劑；GLp-i、 GLP-1模擬物及GLP-1受體激動劑；GIP、GIp模擬物及GIp 10受體激動劑；PACAP、PACAP模擬物、及PACAP受體3激動 劑；降膽固醇劑[例如(i)HMG-CoA還原酶抑制劑，（ii)螯合 劑，（in)於鹼醇、菸鹼酸及其鹽類，（iv) ppAR a·激動劑，⑺ PPAR.a./.γ.雙重激動劑，（vi)膽固醇吸收抑制劑，（νΠ)醯基 CoA:膽固醇醯基轉移酶抑制劑，及(viii)抗氧化劑；ppAR §. I5激動劑]’抗肥胖化合物[例如希布車明（sibutramine)及歐里 沙(orlisat)];迴腸膽酸轉運劑抑制劑；糖皮質激素除外之抗 發炎劑[例如阿斯匹靈（aspirin)];蛋白質酪胺酸碟酸 酶-IB(PTP-IB)抑制劑；可抑制肝臟葡萄糖輸出之藥劑[例如 美佛明（metfomiin)];設計來降低由腸道吸收葡萄糖之藥劑 20 [例如阿卡玻司（acarbose)];設計來治療長期高血糖併發症 之藥劑(例如酸糖還原酶抑制劑）；抗糖尿病劑(例如葡萄糖 磷酸酶抑制劑，葡萄糖-6-碟酸酶抑制劑，升糖素受體幹抗 劑，葡萄糖激酶活化劑，肝糖磷酸晦抑制劑，果糖丨6貳鱗 酸酶抑制劑，麩胺：果糖-6-磷酸梅醯胺基轉移崎抑制劑； 200800898 抗高血壓劑[例如β阻斷劑(例如阿提諾洛(atenolol)、音德羅 (inderal))、ACE抑制劑（例如里席諾皮(lisin〇pril))、鈣激動 劑（例如尼菲迪平(nifedipine))、升壓素受體拮抗劑（例如康 德沙坦（candesartan))、激動劑及利尿劑（例如來適泄 5 (fuirosemide)、班茲賽載(benzthiazide))];以及止血調節劑[例 如抗血栓劑、纖維蛋白分解活化劑及抗血小板劑（例如克皮 多格(dopidogrd)、阿斯匹靈）、凝血酶拮抗劑、Xa因子抑 制劑、Vila因子抑制劑、抗凝血劑(例如肝素及低分子量類 似物、水經素）、殺鼠靈（warfarin)]。 10 本文所述化合物及組成物例如可經口、經腸道外（例如 皮下、皮内、靜脈、肌肉、關節内、動脈内、滑囊内、胸 内、鞘内、病灶内及藉顱内注射或輸注技術)投藥、藉吸入 噴務、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道投藥，透過植 入貝丁淼技藥，藉注射、經皮、經腹内、經黏膜、或呈眼用 15製劑投藥，劑量係於每4小時至120小時約〇·01毫克/千克至 1000毫克/千克之範圍（例如由約0.01至約1〇〇毫克/千克，由 約0.1至約100毫克/千克，由約〗至約1〇〇毫克/千克由約1 至約10¾克/千克），或根據特定藥物的要求決定。動物及人 類使用劑量（以每平方米體表面積之毫克數為基準）間之交 2〇互關係係以Freireich等人，癌症化學治療Rep. 50, 219 (1966) 說明。體表面積可由病人升高及體重約略測定。例如參考 科學表，蓋吉藥品公司（Geigy Pharmaceuticals)，紐約州阿 茲里，537 (1970)。於若干實施例中，組成物係經口投藥或 藉注射投藥。本文方法預期涵蓋投予有效量之化合物或化 99 200800898 合物組成物來達成期望效果或所述效果。典型地，本發明 之藥學組成物可每日投藥約1次至約6次，或另外，呈連續 輸注投藥。此種投藥可用作駿性轉或急㈣療。可與 載劑材料組合來製造單―劑型之錄成分用量將依據所處 理的宿主及特定投_式而改變。典難劑含有約抓至約 95%活性化合物(w/w)。另外，此等製劑含有_至約齡 活性化合物。 可能需要比前文引述劑量更低劑量或更高劑量。任何 10 特定病人之特定劑量計畫及治療計晝將依據多項因素決 定，該等因素包括所使用之特定化合物之活性、年齡、體 重、-般健康狀況、性別、飲食、投藥時間、排泄速率、 藥物組合、疾病嚴重度及病程、病情或症狀、病人是否好 發該疾病、病情或症狀，以及治療醫師的判定。 當病人的病情改善時，若有所+ 15 ，所需可投予維持劑量之本 發明化合物、組成物或組合物。 + 畎後當症狀已經改善至期 望程度時，投予劑量或投予頻率赤_ ^ ^ ^ 、我一者可依據症狀之函數 降至可維持改善的病情的程声。 .. g ^但長期當疾病症狀復發 時，病人可能需要間歇治療。 本發明組成物可含有任何習Α °無毒藥學上可接受之載 2〇 劑、輔劑或載媒劑。於某種情、、 /儿下，調配物之ρΗτ使用藥 學上可接受之酸、鹼、或緩衝劑 /了使用梁 人t 4 ° ’來增進所調配之化 合物或其輸送形式之安定性。 組成物可呈無菌注射製劑卿刑
…，例如呈盔菌注射闲火 性懸浮液劑或油性懸浮液劑。并心〜…、囷庄射用K 種㉟浮液劑可依據技藝界 100 200800898 已去技術使用分政劑或濕潤劑(例如呑恩(Tween)8〇)及懸 浮劑調配。無菌注射製劑也可為於無毒腸道外可接受之稀 釋劑或溶劑之無菌注射用溶液劑或懸浮液劑，例如呈於i, 3 _ 丁二醇之溶液。可使用之可接受之載媒劑及溶劑包括甘露 5糖醇、水、林格氏溶液及等張氯化納溶液。此外，習知使 用無菌固定油作為溶劑或懸浮介f。用於此項目的，可使 用任何品牌之固定油，包括合成__酸甘油g旨或二酸甘油 醋。脂肪酸諸如油酸及其甘油s旨衍生物可用於製備注射 劑’如同天然藥學上可接受之油類諸如撖欖油或萬麻油可 10用作為注射製劑之油類，特別其聚氧基伸乙基化版本。此 等油性溶液劑和懸浮液劑也含有常用於調配藥學上可接受 之劑型諸如乳液及/或懸浮液之劑型配方之長鏈醇稀釋^ 或分散劑、或叛基曱基纖維素等分散劑。其它常用之界面 活性劑諸如吞恩類或史_(Span)及/或其錢似乳化劑或 !5生物利用率提升劑等常用於藥學上可接受之固體劑型、液 體劑型或其它劑型之製造者也可用於配方目的。 本發明之組成物可呈任一種口服可接受之劑型經口投 予，口服可接受之劑型包括但非限於膠囊劑、鏡劑、乳液 劑及水性懸浮液劑、分散劑及溶液劑。以供口服使用之鍵 20劑為例，常用之載劑包括乳糖及玉米殿粉。也典型添加潤 滑劑諸如硬脂酸鎂。供呈膠囊劑型經口投藥，有用之稀釋 劑包括乳糖及乾玉米殺粉。當水性懸浮液劑及/或乳液劑經 口投藥時，活性成分可料於或轉於油相且與乳化劑及/ 或懸洋劑組合。若有所需，可添加若干甜味劑及/或續味劑 101 200800898 及/或著色劑。 本發明之組成物也可呈供直腸投藥之拴劑劑型投予。 此等組成物可經由將本發明化合物於適當非刺激性賦形劑 混合而製備，該賦形劑於室溫時為固體，但於肛溫時為液 5體，因而將於直腸内熔解而釋放出活性成分。此等材料包 括但非限於可可脂、蜂蠟及聚乙二醇類。 局部投予本發明組成物可用於期望之治療涉及方便藉 局部用藥之區域或器官時。供局部施用於皮膚，組成物須 以適當軟膏劑調配，含有活性成分懸浮於或溶解於载劑。 10本發明化合物之局部投藥用載劑包括但非限於礦油、液體 石蠟、白軟石蠟、丙二醇、聚氧伸乙基聚氧伸丙基化合物、 乳化蠟及水。另外，組成物可調配成適當洗劑或乳膏劑， 含有活性化合物以適當乳化劑懸浮於或溶解於載劑。適卷 載劑包括但非限於礦油、山梨聚糖一油酸酯、破利愈 15 (P〇1ysorbate) 60、鯨纖酯蝶、鯨壤硬脂醇、2-辛基+ 一 h 一現醇、 苄醇及水。本發明組成物也可藉直腸栓劑調配物或呈適参 之 >完腸調配物局部施用於下腸道。 局部經皮貼片也含括於本發明。本發明也包括貼片來 輸送本文之活性化學治療組合物。貼片包括如此處所示2 20材料層（例如聚合物、布、紗布、繃帶)及此處所示化學式2 合物。材料層之一邊黏著有保護層來阻擋化合物或纟且成2 的通過。貼片可額外包括黏著劑來將貼片於個體身體6 位。黏著劑為包括天然來源或合成來源之組成物之級6 物，且當與個體皮膚接觸時可暫時黏著於皮膚。可耐水成 102 200800898 黏著劑可置於貼片上來維持其與個體皮膚接觸一段長時 間。黏著劑可製作成具有沾黏度或黏著強度，因此蓄意接 觸¥了將裳置固定定位，但當有積極動作(例如扯、剝、或 其它蓄意移除)時，黏著劑屈服於加至裝置或黏著劑本身的 5外在壓力，允許破壞黏著接觸。黏著劑可為感壓黏著劑， 換吕之，黏著劑允許經由施加壓力（例如推送、摩擦)於黏著 劑或裝置本身，來將黏著劑（以及欲黏著於皮膚之裝置）背向 皮膚定位。 本發明組成物可藉鼻噴霧劑或吸入投予。此等組成物 1〇係根據製藥調配技藝界眾所周知之技術製備，且可製備成 於食鹽水之溶液劑，採用苄醇或其它適當保藏劑、吸收促 進劑來提升生物利用率，且使用氟化碳類及/或其它技藝界 已知之增溶劑或分散劑。 /、有本文之化學式化合物及額外藥劑（例如治療劑）之 15組成物可使用本文所述投藥途徑投予。於若干實施例中， 具有此處所示化學式化合物及額外藥劑（例如治療劑）之組 成物可使用可植入裝置投予。可植入裝置及相關技術為技 藝界所已知’當需要連續釋放或定時釋放輸送本文所述化 合物或組成物時可用作為輸送系統。此外，可植入裝置輸 20送系統可用作為化合物或組成物輸送之靶定特定點（例如 局部位置、器官）。Megrin等人，生物材料，22(6): 563(2001)。 涉及交替輸送法之定時輸送技術也可用於本發明。舉例言 之’基於聚合物技術、持續釋放技術及包膠技術(例如聚合 物、微脂粒)之定時釋放調配物也可用於輸送本文所述化合 103 200800898 物及組成物。 將於下列實施例進一步說明本發明。但須了解此等實 例僅供舉例說明之用而絕非視為囿限本發明。 實例 5 實例1 反應圖1 ¥ RrS-N M—R2 g m\_/ B 鹼 CHaCIa 代表性磺化（步驟1A):於1-(3-(三氟甲基）苯基）哌畊 (300毫克，1.3毫莫耳）及4-甲基苯-1-磺醯氯(248毫克，1.3 10 毫莫耳)於無水二氯甲烷(3毫升）之經攪拌之溶液内，加入二 異丙基乙基胺(0.27毫升，1.6毫莫耳）。混合物攪拌隔夜。藉 TLC判定反應完成。反應混合物以急速管柱層析術純化， 獲得1-(4-甲基苯基磺醯基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌畊，81% 產率(405毫克），呈白色固體。 / 15 NMR (400 MHz，DMSO-D6)…ppm 2.41 (s，3 Η) φ 2.85 - 3·06 (m，4 Η) 3.27 3·33 (m，4 Η) 7.09 (d，J=7.58 Ηζ， 1 Η) 7·13 - 7·22 (m，2 Η) 7·41 (t，J=7.96 Ηζ，1 Η) 7.48 (d， J=8.08 Ηζ，2 Η) 7·62 - 7.70 (m，2 H); HRMS:計算值 + Η+，385.11921;實測值（ESI-FTMS， 20 [M+H]1+)，385.1198; HPLC 方法 1:室溫，6.642 min， 97.94%。HPLC方法2:室溫，7.178 min，97.99%。 實例ΙΑ : 1-「α4-二氣苯基)磺醯基1-4-(2-氟苯基)哌啡 步驟1A :以3,4-二氯苯-1-磺醯氯(368.3毫克，1.5毫莫 104 200800898 耳)磺化1_(2_氟苯基)吸啡·HC1 (325毫克，15毫莫耳)係使用 無水二氣甲烷(3毫升）作為溶劑，及使用二異丙基乙基胺 (0.575毫升，3.3毫莫耳)作為鹼，根據步驟ία所述之類似程 序進彳于獲付1-[(3,4· _氯苯基)續酿基]-4-(2-氟苯基)σ辰喷， 5 85.8%產率(501毫克），呈白色固體。 1Η NMR (400 MHz，DMSO-D6)…ppm 3.02 _ 3.16 (m， 8 Η) 6·94 - 7·19 (m，4 Η) 7·76 (dd5 J=8.46, 2.15 Hz，1 Η) 7.96 (d, J=8.34 Hz? I H) 7.99 (d5 J=2.02 Hz, 1 H); HRMS： 計算值 C16Hi5C12FN202S + H+，389.02881;實測值 10 (ESI-FTMS，[M+H]l+)，389.029。HPLC方法 1:室溫，6.830 min，98.81%。HPLC方法2:室溫，7.491 min，98.91%。 實例IB ·· 14(2-氧苯基)碏醯某1-4-(2-氟笨基>底畊 步驟1A :以2-氯苯小磺醯氯(316.6毫克，1.5毫莫耳) 磺化1·(2-氟苯基)哌讲.HC1 (325毫克，1.5毫莫耳)係使用無 15水二氯甲烷（3毫升）作為溶劑，及使用二異丙基乙基胺 (0.575毫升，3.3毫莫耳)作為鹼，根據步驟1A所述之類似程 序進行。獲付1-[(2·氣本基）續驗基]-4-(2-氣苯基）σ底啡， 75.5%產率(402毫克），呈白色固體。 1Η NMR (400 MHz，DMSO-D6)…ppm 2.99 - 3.09 (m， 20 4 Η) 3·29 3·37 (m，4 Η) 6.95 _ 7.19 (m，4 Η) 7·56 7.64 (m， 1 Η) 7·66 - 7.78 (m，2 Η) 8·02 (dd，J=7.96, 1.64 Ηζ，1 H); HRMS:計算值C16H16C1FN202S + Η+，355.06778;實測值 (ESI_FTMS，[M+H]l+)，355.0686。HPLC方法 1:室溫，6.281 min，99.76%。HPLC方法2·.室溫，6.916 min5 99.80%。 105 200800898 實例1C : 1-(2,6-二甲基苯基)-4-(2-蓁基磺_)0/^# 磺化係根據步驟1A所述之類似程序進行。獲得1-(2,6· 二甲基苯基)-4-(2-萘基磺醯基)哌讲，85%產率，呈白色固 體。 5 1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 2.19 (s，6 H) 2.80 - 3·68 (m，8 Η) 6·74 - 7·06 (m，3 Η) 7·52 - 7·72 (m，2 Η) 7·8Ό ： (d，J=7.07 Ηζ，1 Η) 7·87 - 8.24 (m，3 Η) 8.39 (s5 1 Η)。HRMS: 計算值C22H24N202S + Η+，381.16312;實測值(ESI-FTMS， [M+H]1，，381.1619。 ⑩ 1〇 宽例ID : 氯笨基)磺醯基1-4_(2,3·二氣茉某)喩4 磺化係根據步驟1Α所述之類似程序進行。獲得1-[(2-氣苯基)續醯基]-4-(2,3-二氯苯基)°底讲，95%產率，呈白色 固體。 1Η NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D)…ppm 2.96 15 - 3.18 (m? 4 Η) 3.33 - 3.64 (m? 4 Η) 6.93 (d? J=7.83 Hz? 1 H) 7.07 - 7.22 (m5 3 H) 7.43 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 7.48 -7·68 (m，2 H) 8.08 (d，J=8.08 Hz，1 H)。HRMS:計算值 C16H15C13N202S + H+，404.99925;實測值（ESI-FTMS， [M+H]1+)，404.9995; HPLC方法 1，室溫，6.90 min, 98.56%; 20 HPLC方法2，室溫，7.45 min, 98.84%。 免例IE : 1-(2.3-二氦笨基)-4-(2-蓁基碏醯基)哌4 磺化係根據步驟1A所述之類似程序進行。獲得1-(2,3-二氯苯基)-4-(2-萘基磺醯基)哌畊，90%產率，呈白色固體。 1H NMR (400 MHz，CHLOROFORM-D)…ppm 3.12 (t， 106 200800898 1=4.67 Hz, 4 H) 3.28 (s, 4 H) 6.93 (d, 1=6.32 Hz, 1 H) 7.07 - 7.23 (m, 2 H) 7.53 - 7.74 (m, 2 H) 7.74 - 7.89 (m, 1 H) 7.91 -8.〇〇(m，1H)8.02(dd，J=8.2l417Hz，2H) 8 38 (siH)。 HRMS:計算值Μ丨们義邮+ H+，42i 〇5388;實測值 5 _-FTMS，[M+H]1+)，42l 〇54; HpLc方法 2，室溫，6 98 min，98.97%; HPLC方法2，室溫，7.58 恤，95.34%。 直IF :
.基磺醯某H 卜比咬-2 -基1p痕
步驟IQ · 1-[3-(二氟曱基_2_吡啶基)哌讲(6〇毫克，〇 % 毫莫耳)及苯石黃醯氯(0·043毫升，〇·3ΐ毫莫耳攝沉释毫升) 10及飽和碳酸氫鈉(2毫升)之溶液於室溫攪拌12小時。混合物 以DCM (5毫升)及水(5毫升)稀釋。有機層經收集及以水洗2 次，以硫酸鎂脫水及濃縮。產物使用管柱層析術純化(2〇% 乙酸乙酯於己烷類），製造L(苯基磺醯基)_4_[3_(三氟甲基) 吡啶基]哌畊(81.1毫克，84%)。 15 1Η NMR (400 ΜΗζ，氣仿_d)…ppm 3·18 (t，4 Η) 3.35 (t，4 Η) 7·03 (t，1 Η) 7.57 (t，J=7.33 Hz，2 Η) 7.64 (t，J=7.33
Hz? 1 H) 7.80 (d? J=8.59 Hz, 2 H) 7.85 (d? 1=6.06 Hz? 1 H) 8.42 (d，J=4.55 Hz，1 H); HRMS:計算值C16H16F3N302S + H+，372.09881;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，372.0996。 20實例1G丄卜(2_氯苯基)磺醯基三氤甲比啶·2基她畊 以類似實例IF步驟1Q之方式，由2-氯苯磺醯氯製備 1-[(2-氯苯基)石黃醯基]-4_[3-(三氟甲基)喃啶_2基]哌畊(44% 產率）。 1H NMR (400 MHz，氣仿①）…ppm 3.27 - 3.35 (m，4 107 200800898 Η) 3.42 - 3.52 (m? 4 Η) 7.02 - 7.10 (m? 1 Η) 7.42 (t? J=7.58
Hz，1 Η) 7·48 - 7·59 (m，2 Η) 7.88 (d，J=9.09 Hz，1 Η) 8.09 (d，J=9.09 Hz，1 Η) 8.44 (d，J=3.79 Hz，1 H); HRMS:計算 值C16H15C1F3N302S + H+，406.05983;實測值（ESI-FTMS， 5 [M+H]1+)，406.0611。 iMULl H(3-氯笨基μ夤醯某1冬「3-(三氟甲某Hh啶-2基1 口底口丼 以類似實例1F步驟1Q之方式，由3-氯苯磺醯氯製備 H(3-氯苯基)項醯基]-4-[3_(三氟曱基V比啶-2基]哌畊(37% 10 產率）。 1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 3.16 - 3.27 (m，4 Η) 3.33 - 3.42 (m? 4 Η) 7.01 - 7.10 (m? 1 Η) 7.52 (t5 J=7.83 Hz，1 Η) 7·61 (d，J=8.08 Hz，1 Η) 7·68 (d，J=7.58 Hz，1 H) 7·79 (s，1 H) 7.87 (d，J=7.83 Hz，1 Η) 8·44 (d，J=4.80 Hz，1 15 H); HRMS:計算值C16H15C1F3N302S + H+，406.05983;實 測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，406.0609。 實例II : Ml-爷某磺醯基)-4-「3-(三氟甲基)吡啶-2某1喩。井 以類似實例1F步驟1Q之方式，由甲苯磺醯氣製備1_(苄 基磺醯基)-4-[3-(三氟甲基风啶-2基]哌啡(45%產率）。 20 1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 3.19 · 3.24 (m5 4 Η) 3.24 - 3.30 (m5 4 Η) 4.24 - 4.31 (m? 2 Η) 7.05 (dd5 J=7.71? 4·93 Hz, 1 Η) 7·35 - 7.47 (m，5 H) 7.88 (d，1 H) 8.44 (d5 J=4.55 Hz，1 H); HRMS:計算值C17H18F3N302S + H+， 386.11446;實測值(ESI-FTMS, [M+H]1+)，386.1153。 200800898 實例1J·· M3-氣辛甚彳磺醯基1-443-(三氟甲基)吡啶-2基1哌。丼 以類似實例1F步驟1Q之方式，由3·氯苯甲磺醯氯製備 1-[(3-氯苄基)磺醯基]-4-[3·(三氟曱基)吡啶-2基]哌畊(26% 產率）。 5 1HNMR(400 MHz，氣仿-D) …ppm 3.25 (t，4 Η) 3·32 (t，4 Η) 4.20 (s5 2 Η) 7.00 _ 7·15 (m，1 Η) 7·30 - 7·42 (m，3 Η) 7·45 (s，1 Η) 7.89 (d，J=9.60 Ηζ，1 Η) 8·45 (d，J=3.28 Ηζ，1 H); HRMS:計算值C17H17C1F3N302S + Η+，420.07548;實 測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，420.0769。 10 豈例IK : 1-Κ3,4-二氣辛基)磺醯某(三氟甲某）吡啶·2 基1哌啡 以類似實例1F步驟1Q之方式，由3,4-二氯苯甲磺醯氯 製備1-[(3,4-二氯苄基)磺醯基;|_4_[3_(三氟甲基)吡啶·2基]哌 畊(29%產率）。
15 1H NMR (4〇〇 MHz,氯仿-D)…ppm 3.27 (t，4 Η) 3.35 (t，4 Η) 4·16 (s，2 Η) 7.07 (none，1 Η) 7·08 (dd，J=5.43 Hz，1 Η) 7·29 (d，J=2.27 Ηζ，1 Η) 7.48 (d，J=8.08 Ηζ，1 Η) 7.54 (d， J=2.02 Ηζ，1 Η) 7·90 (d，J=7.83 Ηζ，1 Η) 8·46 (d，J=3.54 Hz, 1 H); HRMS:計算值C17H16C12F3N302S + Η+，454.03651; 20 實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，454·〇381。 寬—例1L · 1_『(2-氯笨基)峰酿某i_4_(3,5_二氣0比咬_4基)g底讲 以類似實例IF步驟1Q之方式，由二氯-4_吡啶基) 哌畊(〇·1克，0.43毫莫耳)及2-氯苯磺醯氯製備丨七二氯苯基) 磺醯基Η-(3,5·二氯吡唆_4基户辰讲(59%產率）。 109 200800898 1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 3.35 - 3.43 (m，4 Η) 3·45 - 3.50 (m，4 H) 7.39 - 7.46 (m，1 H) 7.49 - 7.60 (m，2 H) 8.09 (d，J=7.83 Hz，1 H) 8.36 (s, 2 H); HRMS:計算值 Ci5H14Cl3N302S + H+，405.99450;實測值（ESI_FTMS， 5 [M+H]1+)? 405.9951 〇 實例1M : l-『(3-氯苯基)石黃醯基"|-4-(3·5_二氧咐咬_4基)〇底0丼 以類似實例1F步驟1Q之方式，由ι_(3,5-二氯-4-吡啶基) 哌畊(0.1克，0.43毫莫耳)及3-氯苯磺醯氯製備氣苯基) 磺醯基]-4-(3,5-二氯吡啶-4基)哌哜(66%產率）。 10 NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 3.19 - 3.27 (m5 4 Η) 3·41 - 3.51 (m，4 Η) 7.26 (s，1 Η) 7.53 (t，J=7.83 Hz，1 Η) 7·59 - 7·72 (m，2 Η) 7·79 (s，1 Η) 8·37 (s，2 H); HRMS:計算 值 CisHhCUNsC^S + H+，405.99450;實測值（ESI-FTMS， [M+H]1+)，405.9956。 15 實例IN : 1-|X3,4-二氣苄基丫石蓊酿某ΐ-4·(3·5-二氣p比咬_4某) 以類似實例1F步驟1Q之方式，由ι_(3,5-二氯-4-吡啶） 哌。井(0· 1克，0.43毫莫耳)及3,4-二氯苯甲磺醯氯製備1 _[(3,4_ 二氯苄基)磺醯基]-4-(3,5-二氯吡啶-4基)哌畊(61%產率）。 20 NMR (400 MHz，氯仿，D)…ppm 3.18 3.29 (m，4 Η) 3.40 - 3.48 (m5 4 Η) 7.26 (s5 1 Η) 7.59 - 7.70 (m? 2 Π) 7·89 (d，J=1.77 Hz，1 Η) 8·36 (s，2 H); HRMS:計算值 Ci6H15C14N302S + H+，453.97118;實測值（ESI_FTMS， [M+H]1+)，453.9733。 110 200800898 f例10—· !·丨(3·乳苯基)確醯基1-4_|2·(三氣甲某)苯基1破0年 以類似實例1Ε步驟1Ρ之方式，由1 _(2_三氟甲基苯基) 11底啡(0.1克，0.43¾莫耳)及3-氯苯磺醯氯製備^旧―氯苯基) 磺醯基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]味畊(71%產率)。 5 NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 3.01 (t，J=4 80
Hz，4 Η) 3·20 (s，4 Η) 7.54 (d，J=8.08 Hz，1 Η) 7·55 - 7·60 (m，1 Η) 7·59 7.64 (m，1 Η) 7·68 (d，J=6.57 Hz, 1 Η) 7·73 (d，J=6.82 Ηζ，1 Η) 7.79 (t，J=1.89 Ηζ，1 Η) 7.95 (d，J=8.08 Ηζ，1 Η) 8·04 (t，J=1.89 Ηζ，1 H); HRMS··計算值 10 C17H16ClF3N2〇2S + H+，405.06458;實測值（esI-FTMS [M+H]1+)，405.0649。 實·· H(4-氯苯基)確醯基l-442-ί三蠢甲某）笨基飞喩啫 以類似實例1Ε步驟1Ρ之方式，由1 三氟甲基苯基) °底°井(〇·1克’ 〇·43毫莫耳)及4-氣苯績酿氯製備1_[(4_氯苯基) 15 磺醯基]-4·[2-(三氟甲基)苯基]哌讲(69%產率）。
1Η NMR (400 ΜΗζ，氣仿-D)…ppm 3.01 (t，J=4.80 Hz，4 Η) 3·18 (s，4 Η) 7.35 (d，J=8.08 Hz，2 Η) 7·5Ό - 7·65 (m，3 Η) 7.73 (d，J=8.59 Ηζ，2 Η) 7·99 (d，J=8.59 Ηζ，1 H); HRMS··計算值C17H16C1F3N202S + Η+，405.06458;實測值 20 (ESI-FTMS，[M+H]1+)，405.0649。 實例IQ ·· l-[(3,4-二氣笨基)確醯基1-442-(三氣曱某）苯篡1 °底。井 以類似實例1E步驟1P之方式，由1-(2-三氟甲基苯基) 哌讲(〇·1克，〇·43毫莫耳)及3,4-二氣苯磺醯氣製備 111 200800898 二氯苯基)續醯基]·4_[2-(三氟曱基)苯基]i啡(82%產率）。 1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 3.02 (t，J=4.80 Hz， 4 Η) 3.20 (s，4 Η) 7.35 (d，J=8.08 Hz，1 Η) 7·59 - 7·64 (m5 3 Η) 7·65 - 7.69 (m，1 Η) 7.72 (d，J=8.59 Hz，1 Η) 8.14 (d， 5 J=2.27 Hz，1 H); HRMS:計算值C17H15C12F3N202S + H+， 439.02561;實測值(ESI_FTMS，[M+H]1+)，439.0251。 實例1R : 1·Κ3,4·二氯苄基）磺醯基1-442·(三氟甲某）茉某1 以類似實例1Ε步驟1Ρ之方式，由1_(2_三氟曱基苯基） 10 哌畊(0.1克，〇·43毫莫耳)及3,4-二氯苯甲磺醯氯製備ι·[(3,4-二氯节基)磺醯基]-4_[2·(三氟甲基)苯基愧畊(93%產率）。 1Η NMR (400 ΜΗζ，氯仿-D)…ppm 1.60 (s，2 Η) 2·92 -2.96 (m，4 Η) 3·31 · 3·38 (m，4 Η) 7·25 - 7·35 (m，4 Η) 7·48 7·58 (m，2 Η) 7·64 (d，J=6.32 Ηζ，1 H); HRMS:計算值 15 C18H17Cl2F3N2〇2S + Η+, 453.04126;實測值（ESI-FTMS， [M+H]1+)，453.0396。 實例IS : 3_{4-『(4_氣苯基)石黃醯基1旅p井小某}咐p年-2-甲爽 以類似實例1E步驟1P之方式，由（3-哌畊-丨—基)吡畊_2_ 甲腈（0.1克’ 0.53¾莫耳)及4-氯苯績S&氣製備3-{4-[(4-氯苯 20 基)磺醯基]哌畊-l-基}吡啡-2-曱腈(40%產率）。 1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 3.17 - 3.23 (m，4 Η) 3·82 - 3.90 (m，4 Η) 7·54 (d，J=8.84 Hz，2 Η) 7.72 (d J=8.59 Hz，2 Η) 8·08 (d，J=2.27 Hz，1 Η) 8.26 (d，J=2.27 Hz， 1 H); HRMS:計算值C15H14C1N502S + H+，364.06295;實測 112 200800898 值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，364.0636。 實例IT: 3-(44(3.4-二氯笨基)磺醯基1喩啡-1-基}吡4-2-甲腈 以類似實例1E步驟1P之方式，由（3-哌畊-1-基)吡啡-2-甲腈（0.1克，0·53毫莫耳）及3,4-二氯苯磺醯氯製備 5 3-{4-[(3,4-二氣苯基)磺醯基]哌畊-l-基}吡畊-2-甲腈(75%產 率）。 1Η NMR (400 ΜΗζ，氯仿-D)…ppm 3.21 - 3.26 (m，4 Η) 3.87 (t，4 Η) 7·73 (s，1 Η) 7.87 (t，J=2.15 Hz，1 Η) 8·10 (d， J=2.27 Ηζ，1 Η) 8·14 (d，J=2.27 Ηζ，1 Η) 8·27 (d，J=2.27 Ηζ， 10 1 H); HRMS:計算值C15H13C12N502S + Η+，398.02397;實 測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，398.0223。 實例1U : ΜΠ.4-二氮茉基)磺醯基甲氣基聯策-2-基） °辰畊
以類似實例1E步驟1P之方式，由（3-哌畊-1-基)吡讲-2-15 甲腈(0.1克，0.53毫莫耳)及3,4-二氯苯甲磺醯氯製備1·[(3,4-二氯苯基)磺醯基]-4-(3’-甲氧基聯苯-2-基)哌畊(18%產率）。 1Η NMR (400 ΜΗζ，氣仿-D)…ppm 2.92 (s，8 Η) 4.60 (d，J=5.56 Hz，3 Η) 7.00 (d，J=8.08 Hz，1 Η) 7·11 (t，J=6.95 Hz，1 H) 7.22 - 7·34 (m，4 Η) 7·42 (d，J=7.33 Hz，1 H) 7.55 20 (d，J=8.34 Hz，2 H) 7.65 (d，J=8.59 Hz，1 H) 7.81 (s，1 H); HRMS:計算值C23H22C12N203S + H+，477.08009;實測值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)，477.0784。 實例IV : (三氟甲基)吡啶-2-基1哌畊-1-某丨碏醯 基）茉基1乙醯胺 113 200800898 獲得期望產物，98%產率，呈白色固體。1HNMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 2.13 - 2.33 (m，3 Η) 3·07 _ 3.23 (m，4 Η) 3.26 - 3.45 (m? 4 Η) 6.99 - 7.08 (m? 1 Η) 7.46 (s5 1 Η) 7·66 - 7·80 (m，4 Η) 7·85 (dd，J=7.71，1.89 Ηζ，1 Η) 8·42 (dd， 5 J=4.80, 1·26 Hz, 1 Η) 〇 HRMS:計算值C18H19F3N403S + Η+， 429.12027;實測值(ESI-FTMS，[Μ+Η]1+)，429.1207。 實例1W : 1-「(3,4·二甲氣茉基)碏醯基1-443-(三氟甲基)吡啶 -2-基1哌啡 獲得期望產物，83%產率，呈白色固體。1HNMR (400 10 MHz，氯仿-D)…ppm 3.09 - 3.24 (m，4 H) 3.26 _ 3.42 (m，4 Η) 3.85 - 4·09 (m，6 Η) 6.99 (d，J=8.59 Hz，1 Η) 7·03 (dd5 J=7.83, 4.80 Ηζ，1 Η) 7·24 (d，J=2.02 Ηζ，1 Η) 7.41 (dd， J=8.46, 2.15 Ηζ，1 Η)。HRMS:計算值C18H20F3N3O4S + Η+， 432.11994;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，432.1212。 15 實例IX : 1-ΙΪ2,4-二氟茉某)磺醯基m(三氤甲篡Uh嘧-2-基1哌哄 獲得期望產物，100%產率，呈白色固體。1HNMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 3.31 - 3.39 (m，4 H) 3.39 - 3.47 (m，4 Η) 7.01 - 7.12 (m9 3 Η) 7.50 - 7.60 (m? 1 Η) 7.88 (dd5 J=7.83? 20 2·02 Hz，1 Η) 8.45 (dd，J=4.80, 1·26 Hz，1 H)。HRMS:計算 值 C16H14F5N302S + H+，408.07996;實測值（ESI-FTMS， [M+H]1+)，408.0811。 實例1Y : 1-(2-蓁基磺醯基M-T3-(三氟甲暮Wh嘧其 獲得期望產物，92%產率，呈白色固體。1HNMR (400 114 200800898 MHz，氯仿-D)…ppm 3·16 · 3.31 (m，4 Η) 3.32 - 3.50 (m，4 Η) 6_97 _ 7.10 (m，1 Η) 7.58 - 7·73 (m，2 Η) 7.76 - 7·87 (m，2 Η) 7·95 (d，1 Η) 8·01 (d，2 Η) 8.35 - 8·46 (m，2 Η)。HRMS: 計算值C20H18F3N3O2S + Η+，422.11446;實測值(ESI-FTMS， 5 [M+H]1+)，422.1145。 實例1Z : 1-Π-1养嘍吩-2-基磺醯基V4-丨3_(三氣甲基）吡啶 -2-基農啡
獲得期望產物，100%產率，呈白色固體。1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 3.23 - 3.49 (m，8 H) 6.97 - 7.10 (m， 10 1 Η) 7.40 - 7.59 (m，2 Η) 7.75 - 7·99 (m，4 Η) 8.43 (dd， J=4.80, 1·77Ηζ，1 H)°HRMS:計算值C18H16F3N302S2 + H+， 428.07088;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，428.0716。 實例1AA: Ml-笑养嘍吩-3-某碏醯基V4-『3-i三氟甲基)吡啶 _2_基底啡 15 獲得期望產物，80%產率，呈白色固體。1HNMR (400 MHz，氣仿-D)…ppm 3.21 - 3.41 (m，8 Η) 7·02 (dd，J=7.45, 5.18 Hz? 1 H) 7.43 - 7.59 (m? 2 H) 7.84 (dd? 1=7.58/1.77 Hz? 1 H) 7.92 (dd，J=7.07, 1.01 Hz，1 H) 8.21 (s，1 H) 8.29 (dd， 1 H) 8.41 (dd，J=4.80，1.26 Hz，1 H)。HRMS:計算值 20 C18Hi6F3N3〇2S2 + H+，428.07088;實測值（£81-卩丁1^8, [M+H]1+)，428.072。 宜里lAilH二苯并fb，41呋喃-3-某碏醯其）-4·[3-(三氟甲基） 吡啶-2-某1哌啡 獲得期望產物，61%產率，呈白色固體。1HNMR (400 115 200800898 MHz，氯仿-D)…ppm 3.16 - 3·30 (m，4 Η) 3·29 - 3.46 (m，4 Η) 7·01 (dd，J=7.33, 4.29 Ηζ，1 Η) 7·43 (t，1 Η) 7·58 (t，1 Η) 7.65 (d5 1 Η) 7.75 - 7.88 (m5 2 Η) 8.01 - 8.07 (m5 2 Η) 8.12 (d，J=8.08 Ηζ，1 Η) 8·41 (dd，J=4.80, 1.26 Ηζ，1 Η)。HRMS: 5 計算值C22H18F3N303S + Η+，462.10937;實測值(ESI-FTMS， [M+H]1+)，462.1102。 實例1AC : 1-ΙΪ2.4-二氟茉某）磺醯基1-4-(3-甲基吡啶-2-基） °底口丼 獲得期望產物，100%產率，呈白色固體。1HNMR (400 10 MHz，氯仿-D)…ppm 2.23 (s，3 H) 3.11 - 3.30 (m，4 H) 3·37 - 3.57 (m，4 Η) 6·88 (dd5 J=7.45, 4.93 Hz，1 Η) 7.06 (t， J=8.46 Hz，2 Η) 7.41 (dd，J=7.45, 1·14 Hz，1 Η) 7.48 - 7·61 (m，1 Η) 8.14 (dd，J=4.80, 1·26 Hz，1 H)。HRMS:計算值 C16H17F2N302S + H+，354.10823;實測值（ESI-FTMS， 15 [M+H]1+)，354.1084。 實例1AD : 1-丨(3,4-二氯苄某）碏醯基1-4-(3-甲基吡啶-2-基） 口辰口丼 獲得期望產物，70%產率，呈白色固體。1HNMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 2·25 (s，3 H) 3.07 3.29 (m，4 H) 20 3_24 - 3·45 (m，4 Η) 6.86 - 6.94 (m，J=7.33, 4.80 Hz，1 Η) 7.27 - 7.30 (m，J=8.21，2·15 Hz，1 Η) 7.42 (dd，J=7.33, 1·01 Hz，1 Η) 7·47 (d，J=8.34 Hz，1 H) 7.54 (d，J=2.27 Hz，1 H) 8.16 (dd，J=4.93，1.39 Hz, 1 H)。HRMS:計算值 C17H19C12N302S + H+，400.06478;實測值（ESI-FTMS， 116 200800898 [M+H]1+)，400.0653。 t例1ΑΕ : 1-(3-甲某吡啶-2-某Μ-Γ2-墓篡旙醯某)哌啩 獲得期望產物，100%產率，呈白色固體。1HNMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 2·10 - 2·19 (m，3 H) 3.16 - 3.41 (m，8 5 Η) 6.85 (dd，J=7.33, 4·80 Hz，1 Η) 7·36 (dd，J=7,33, 1·01 Hz， 1 Η) 7·59 - 7·73 (m，2 H) 7.81 (dd，J=8.72, 1·89 Hz，1 H) 7.95 (d，J=7.83 Hz，1 H) 8.01 (d，J=9.09 Hz，2 Η) 8·11 (dd， J=4.80, 1.26 Hz，1 H) 8.39 (d，J=1.01 Hz，1 H)°HRMS:計算 值 C2〇H21N302S + H+，368.14272;實測值（ESI-FTMS， 10 [M+H]1+)，368.1436。 實例1AF : 1-Π-苯并噻吩_2_某磺醯基V4_(3·甲基吡啶-2-基） 獲得期望產物，100%產率，呈白色固體。1HNMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 2.13 - 2·26 (m，3 H) 3.29 (d，8 H) 6.87 15 (dd，J=7J3, 4·8〇 Hz，1 Η) 7_38 (dd5 J=7.33, 1.01 Hz，1 Η) 7·45 - 7.57 (m，2 H) 7.85 (s，1 H) 7.87 - 7.96 (m，2 H) 8.13 (dd，J=5.18, 1.64 Hz，1 H)。HRMS:計算值C18H19N302S2 + H+，374.09914;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，374.0998。 實例1AG : Ml-笼并噻吩_3_某碏醯基、^(、甲基吡啶_2_某） 20 哌畊 獲得期望產物，100%產率，呈白色固體。1HNMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 2.11 - 2.23 (m，3 Η) 3·11 - 3·29 (m，4 Η) 3·26 - 3·44 (m，4 Η) 6·86 (t，J=7.33, 4.80 Ηζ，1 Η) 7·37 (dd，J=7.33，1·26 Ηζ，1 Η) 7.44 - 7.59 (m，2 Η) 7.92 (dd， 117 200800898 J=7.〇7, 1.01 Hz，1 Η) 8·22 (s，1 Η) 8.31 (dd，1 Η)。HRMS: 計异值C18H19N302S2 + H+，374.09914;實測值(ESI-FTMS， [M+H]1+)5 374.1004。 iMIAH : l-『(2-氯茉基)磺醯基1-4-(3-甲某咄嘧-9-其g啤 5 獲得期望產物，73%產率，呈白色固體。1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 2·24 (s，1 H) 3.07 - 3.26 (m，4 H) 3.38 - 3.56 (m, 4 Η) 6.88 (dd5 J=7.45? 4.93 Hz? 1 H) 7.38 -7.45 (m? 2 H) 7.46 - 7.61 (m? 2 H) 8.09 (dd? J=7.83? 1.77 Hz, 1 H) 8.14 (dd，J=4.80，1.26 Hz，1 H)。HRMS:計算值 10 C16H18C1N302S + H+，352.08810;實測值（ESI-FTMS， [M+H]1+)? 352.0883 豐例1AI : l_i二苯并Rxdl呋喃-3-基磺醯基V4-(3-甲基吡啶 -2-基欣啡 獲得期望產物，78%產率，呈白色固體。1HNMR (400 15 MHz，氣仿-D)…ppm 2.07 - 2.19 (m，3 H) 3.17 - 3.34 (m，8 Η) 6.85 (dd5 J=7.33, 5.05 Hz, 1 Η) 7.35 (dd，J=7.33, 1·26 Hz， 1 Η) 7.44 (t，1 Η) 7.58 (t，1 Η) 7.65 (dd，1 Η) 7.81 (dd， J=8.08, 1.52 Ηζ，1 Η) 8.01 : 8·06 (m，2 Η) 8.08 - 8·16 (m，2 Η)。HRMS:計算值C22H21N303S + Η+，408.13764;實測值 20 (ESI-FTMS，[M+H]1+)，408.1388。 fMlAIllrT(3,4-二氯苯某)碏醯某1-4-(3-甲基吡啶-2-基)哌畊 獲得期望產物，94%產率，呈白色固體。1HNMR(400 MHz，氯仿-D)…ppm 2·11 - 2.26 (m，3 Η) 3.08 - 3.35 (m，8 Η) 6.75 _ 6.95 (m，J=7.33, 4·80 Ηζ，1 Η) 7·40 (dd，J=7.45, 118 200800898 1·14 Hz，1 Η) 7·59 - 7.68 (m，2 Η) 7·89 (d，J=1.77 Hz，1 Η) 8·14 (dd，J=4.67，1.64 Ηζ，1 Η)，HRMS:計算值 C16H17C12N302S + Η+，386.04913;實測值（ESI-FTMS， [M+H]1+)，386.0484。 5 汽例14K · 1-(3-甲基1:1比唆-2-基)-4·{『2-(二龜，甲基)笨基1確酿 基}哌哄 獲得期望產物，68%產率，呈白色固體。1HNMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 2.23 (s，3 H) 3.13 - 3.26 (m, 4 H) 3.35 3.49 (m，4 Η) 6.85 - 6.93 (m，J=7.20, 4.67 Hz，1 Η) 10 7.40 (dd，J=7.33, 1.01 Hz，1 Η) 7.66 7.76 (m，2 Η) 7.92 (dd， 1 H) 8.11 - 8.20 (m，2 H)。HRMS:計算值C17H18F3N302S + H+，386.11446;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，386.115。 實例1AL : 1-ΙΪ4-氣笨基)碏醯基1-4-(3-甲基吡啶_2_某)哌味 獲得期望產物，63%產率，呈白色固體。1HNMR (400 15 MHz，氯仿-D)…ppm 2.18 (S，3 H) 3.11 3.30 (m，8 H) 6.83 - 6.92 (m? 1=7.20, 4.93 Hz, 1 Η) 7.40 (d? J=1.01 Hz, 1 H) 7·51 - 7.59 (m，2 H) 7.71 - 7.78 (m，2 H) 8.13 (dd，J=4.80, 1·26 Hz，1 H)。HRMS:計算值 C16H18C1N302S + H+， 352.08810;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，352.0879。 20 實例·ΐΛΜ: 1-(二苯并嚏哈_3_篡磺醯基卜‘^彳三氟甲基) ^比p定-2 -基1 i畊 獲得期望產物，90%產率，呈白色固體。1HNMR (400 MHz，氯仿-D) ··· Ppm 3.16 - 3.29 (m，4 Η) 3·30 - 3·42 (m，4 Η) 6.97 - 7·05 (m，J=7.83, 4·80 Hz，1 Η) 7·49 7.62 (m，2 Η) 119 200800898 7·79 _ 7.88 (m，2 Η) 7·92 (dd，J=6.57, 1.26 Hz，1 Η) 8.25 (dd， 1 Η) 8·28 _ 8·35 (m，2 Η) 8.41 (dd，J=4.80, 1.26 Ηζ，1 Η)。 HRMS:計算值C22H18F3N302S2 + Η+，478.08653;實測值 (ESI-FTMS，[M+H]1.)，478.088卜 5 實例IAN : 1-ΙΪ3,5-二甲基異噚唑-4-基)碏醯基1-443-(三氟 曱基)吡啶-2-某1喩4 獲得期望產物，65%產率，呈白色固體^ 1HNMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 2.43 - 2.46 (m，3 Η) 2·65 - 2.70 (m，3 Η) 3.24 · 3·31 (m，4 Η) 3·31 - 3·38 (m，4 Η) 7·05 - 7·13 (m， 10 J=7.83, 4.80 Ηζ，1 Η) 7.90 (dd，J=7.83, 2.02 Ηζ，1 Η) 8·46 (dd，J=4.55, 1·52 Ηζ，1 Η)。HRMS:計算值C15H17F3N403S + Η+，391.10462;實測值(ESI-FTMS，[Μ+Η]1+)，391.106卜 實例1 AO: 1-(二苯并「b，dl咭喃-2-基碏醯某)-4-「3-(三氟甲某） 口比咬-2-基Μ 口丼 15 獲得期望產物，90%產率，呈白色固體。1HNMR (400 ΜΗζ，氯仿-D)…ppm 3.17 - 3.30 (m，4 Η) 3·31 - 3.43 (m，4 Η) 6·98 - 7·08 (m，1 Η) 7·44 (t，1 Η) 7·56 (t，1 Η) 7·64 (d，1 Η) 7·74 (d，J=9.35 Ηζ，1 Η) 7·84 (dd，J=7.83, 1·77 Ηζ，1 Η) 7.91 (dd5 J=8.725 1.89 Ηζ5 1 Η) 8.04 (d? 1=7.83 Ηζ5 1 Η) 8.41 20 (d，J=4.80, 1.26 Ηζ，1 Η) 8·43 (d，J=1.26 Ηζ，1 Η)。HRMS: 計算值C22H18F3N303S + Η+，462.10937;實測值(ESI-FTMS， [M+H]1+)，462.1081。 膏例1AP : Μ聯笨基-4-基碏醯某)-4-丨3-(三氤甲某）吡啶-2-基1哌讲 120 200800898 獲得期望產物，92%產率，呈白色固體。1HNMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 3·16 - 3·34 (m，4 Η) 3.32 3·47 (m，4 Η) 7·01 - 7.09 (m，J=7_71，4.93 Ηζ，1 Η) 7·41 - 7·48 (m，1 Η) 7·48 - 7·56 (m，1 Η) 7·66 (d，2 Η) 7·79 (d，2 Η) 7.88 (d，3 Η) 5 8.45 (dd，J=4.55，1·52 Ηζ，1 Η)。HRMS··計算值 C22H2〇F3N302S + Η+，448.13011;實測值（ESI-FTMS， [M+H]1+)，448.1279。 貝例1AQ · 亂卞基)石蓊酿基三氟甲某比p定-2-基1 嗓畊 10 獲得期望產物，58%產率，呈白色固體。in NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 3.20 - 3.28 (m，4 Η) 3·28 - 3·36 (m，4 Η) 4.44 - 4·49 (m，2 Η) 6.98 - 7·09 (m，1 Η) 7.28 - 7·34 (m，2 Η) 7·39 - 7.45 (m，1 Η) 7·57 - 7·63 (m，1 Η) 7·87 (dd，J=7.71， 1·89 Ηζ，1 Η) 8·42 (dd，J=4.80, 1·26 Ηζ，1 Η)。HRMS:計算 15 值Ci7H17ClF3N302S + Η+，420.07548;實測值(ESI-FTMS， [M+H]1+)，420.0742。 實例1AR: 1-Γ(4’-氤聯茉-4_某)碏醯基三氤甲篡、咄嘧 -2-基lp底口丼 獲得期望產物，94%產率，呈白色固體。1HNMR (400 20 MHz，氯仿-D)…ppm 3.15 - 3.29 (m，4 Η) 3·32 - 3.45 (m，4 Η) 7.04 (dd5 J=7.719 4.93 Hz, 1 H) 7.13 - 7.22 (m? 2 H) 7.55 - 7.64 (m，2 H) 7.67 7.76 (m，2 Η) 7·82 - 7.91 (m，3 H) 8.43 (dd，J=4.93, 1·39 Hz，1 H)。HRMS:計算值C22H19F4N302S + H+，466.12068;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，466.119。 121 200800898 實例IAS : 1-(二苯并rb.dl嚷吩-2-基磺j|盖1^『3二(二狀甲基) 吡啶-2-基1啾_ 獲得期望產物，95%產率，呈白色固體° 1HNMR(400 MHz，氯仿-D)…ppm 3.19 3.29 (m，4 Η) 3·37 3·45 (m，4 5 Η) 6·98 - 7.06 (m，J=6.95, 4·93 Ηζ，1 Η) 7·5〇 - 7·61 (m，2 Η) 7·80 - 7·88 (m，2 Η) 7·88 - 7·94 (m，1 Η) 8.03 (d，J=9·09 Ηζ， 1 Η) 8.41 (dd，J=5.05, 1.26 Ηζ，1 Η) 8·57 (d，J=1.26 Ηζ，1 Η)。HRMS:計算值C22H18F3N302S2 + Η+，478.08653;實測 值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，478.0862。 10 實例1AT : 1-『(5·氣-3·甲某-1-茉并噻吩-2A)磺醯基1_4·『3_ (三氟甲某）吡啶-2-某口养 獲得期望產物，98%產率，呈白色固體。1HNMR(400 MHz，氯仿-D)…ppm 2.71 (s，3 Η) 3.37 (s，8 Η) 7.05 (t，1 Η) 7·47 (dd，J=8.59, 2·02 Hz，1 Η) 7.77 (d，J=8.34 Hz，1 Η) 15 7.81 7.90 (m，2 Η) 8·43 (dd5 J=4.80, 1·26 Hz，1 H)。HRMS: 計算值 C19H17C1F3N302S2 + H+，476.04755;實測值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)，476.0475。 f例1AU: 14(2-氯笨基)磺醯基三氟甲基）茉基1呱啡 以類似實例1E步驟IP之方式，由1-(2_三氟甲基苯基） 2〇 哌讲(〇·1克，〇·43毫莫耳)及2·氯苯磺醯氯製備丨-叩·氯苯基） 磺醯基H-[2-(三氟甲基)苯基]旅畊(73%產率）。 1H NMR (400 MHz，氯仿-D) .·· ppm 2.94 - 3.01 (m，4 Η) 3·45 (d，J=4.29 Hz，4 Η) 7·22 - 7.30 (m，1 Η) 7.35 (d， J=7.83 Ηζ，1 Η) 7·42 (t，J=8.08 Ηζ，1 Η) 7·47 _ 7.59 (m，3 Η) 122 200800898 7.63 (d，J=8.08 Hz，1 Η) 8·08 (d，J=7.83 Hz，1 H); HRMS·· 計算值 C17H16C1F3N202S + H+，405.06458;實測值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)，405.0648。 實例1AV : 2-({4_|3-(三氟甲基Hh啶-2-基1哌畊-1-某}- 1J- 5 笨并噻唑 獲得期望產物，30%產率，呈白色固體。1H NMR (400 MHz? .·· ppm 3.23 - 3,39 (m? 4 Η) 3.44 - 3.62 (m5 4 Η) 6·94 - 7.01 (m，J=7.83, 4·80 Hz，1 Η) 7·44 - 7.60 (m，2 Η) 8·15 (d，J=7.33 Ηζ，1 Η) 8.36 (dd，J=4.80, 1.26 Ηζ，1 Η)。 10 HRMS:計算值C17H15F3N402S2 + Η+，429.06613;實測值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)，429.0661。 實例1 AW · 1-(二笨升『b，dlp夫喃-2-基石羡酿基V4-(3-甲基口比口定 -2-基)哌畊 獲得期望產物，91%產率，呈白色固體。HRMS:計算 15 值 C22H21N303S + H+，408.13764;實測值（ESI-FTMS， [M+H]1+)，408.137· 1H NMR (400 MHz，氣仿-D)…ppm 2·07 - 2.20 (m，3 Η) 3·14 - 3·34 (m5 8 Η) 6.80 - 6.89 (m， J=7.33, 4.80 Ηζ，3 Η) 7.35 (dd，J=7.33, 1·26 Ηζ，1 Η) 7·44 (t， 1 Η) 7·56 (t，1 Η) 7·64 (d，1 Η) 7·73 (d，J=8.34 Ηζ，1 Η) 7.92 20 (dd，J=8.72, 1·89 Ηζ，1 Η) 8·03 (d，J=7.07 Ηζ，1 Η) 8·11 (dd， J=4.93, 1.39 Ηζ，1 Η) 8·44 (d，J=1.52 Ηζ，1 Η)。 實例1ΑΧ : 1-ί二茉#『b,dl噻吩-2-基磺醯基Wun-甲基吡啶 -2-基)哌啡 獲得期望產物，94%產率，呈白色固體。1HNMR (400 123 200800898 MHz，氯仿-D) ··· ppm 2·07 - 2.19 (m，3 Η) 3·15 - 3.31 (m，8 Η) 6·84 (dd，J=7.33, 4·80 Ηζ，1 Η) 7·35 (dd，J=7.33, 1·01 Ηζ， 1 Η) 7·50 · 7.61 (m，2 Η) 7·86 (dd，1=8.59, 1·77 Ηζ，1 Η) 7·89 - 7.95 (m，1 Η) 8.03 (d，J=8.34 Ηζ，1 Η) 8·11 (dd， 5 J=4.93, 1.39 Ηζ，1 Η) 8·24 - 8.32 (m，1 Η) 8.59 (d，1=1.26 Ηζ， 1 Η)。HRMS:計算值C22H21N302S2 + Η+，424.11479;實測 值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，424.1152。 實例1AY : 1彳二茉并『b,dl嘍吩-3-基磺醯基)-4-(3-甲基吡啶 -2-基)呱。井 10 獲得期望產物，91%產率，呈白色固體。1HNMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 2.10 2·17 (m，8 H) 6.82 - 6.89 (m， J=7.33? 5.05 Hz? 1 H) 7.35 (dd5 J=7.335 1.26 Hz5 1 H) 7.50 -7·63 (m，2 H) 7.87 (dd，J=8.34，1.52 Hz，1 H) 7.92 (dd， J=7.20? 1.89 Hz, 1 H) 8.12 (dd, J=4.55, 1.52 Hz, 1 H) 8.22 -15 8.28 (m，1 H) 8.29 - 8.38 (m，2 H)。HRMS:計算值 C22H21N302S2 + H+，424.11479;實測值（ESI-FTMS， [M+H]1+)，424.1137。 實例1AZ : 1-(躏茉-4-基碏醯某)-4-(3-曱基吡啶-2-基)哌畊 獲得期望產物，95%產率，呈白色固體。1HNMR (400 20 MHz，氯仿-D)…ppm 2·09 - 2.23 (m，3 Η) 3·16 - 3.34 (m，8 Η) 6·86 (dd，J=7.33, 5.05 Ηζ，1 Η) 7·38 (dd，J=6.95, 1.64 Ηζ， 1 Η) 7·39 - 7·45 (m，1 Η) 7·45 - 7.54 (m，2 Η) 7·58 7·67 (m， 2 Η) 7·72 _ 7·80 (m，2 Η) 7·81 - 7·91 (m，2 Η) 8·13 (dd， J=4.93, 1.89 Ηζ，1 Η)。HRMS:計算值C22H23N302S + Η+， 200800898 394.15837;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+), 394.1594。 實例2 反應圖2 9厂Λ Ri-S-N N-R3 1 ΰ v_y 3 5 實例2 Α· 1 -『4-(第三丁某装某)碏醯某l-4-ί 3 -氯吡啶-2-基)喩。并 步驟2Α :哌畊-1-羧酸第三丁酯（1.〇克，5·37毫莫耳)及 2,3-二氯吡啶(795毫克，5.37毫莫耳)進給至微波小瓶内，其 中添加二異丙基乙基胺(2.34毫升，13.42毫莫耳)及DMF (1.0 毫升）。反應混合物於165°C接受微波照射30分鐘。反應重 10 複6次來擴大規模。組合反應混合物分溶於乙酸乙酯及水， 有機層以食鹽水洗滌及以硫酸鎂脫水。藉蒸發去除溶劑所 得粗產物係透過急速管柱層析術純化。獲得4-(3-氯吡啶-2-基)哌讲-1-羧酸第三丁酯，20%產率（1.9克），呈黃色油。 1H NMR (400 MHz，氯仿-D) ··· ppm 1.49 (s，9 Η) 3·26 15 - 3.34 (m，4 Η) 3·53 - 3.64 (m，4 Η) 6.86 (dd，J=7.71，4.67 Ηζ，1 Η) 7.60 (dd，J=7.83，1.77 Ηζ，1 Η) 8.18 (dd，J=4.80， 1·77 Ηζ，1 Η)。HRMS:計算值 C14H2〇C1N302 + Η+， 298·13168;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，298.1319。HPLC 方法 1:室溫，6.051 min，97·69%，HPLC方法2:室溫，7·〇85 20 min, 98.91% 〇 步驟2B :於4-(3•氯咐^定-2-基)旅讲-1-魏酸第三丁 g旨於 無水二氯甲烷（25毫升）之澄清溶液逐滴加入TFA (25毫
3~CI
DIEA DMF N-R3-
TFA N—R3
Rj—S - Cl DIEA CH2 CI〇 125 200800898 升）。黃色溶液於室溫攪拌2.5小時。藉TLC測得反應完成。 TFA以二氯乙烷共沸蒸餾，獲得1-(3-氯吡啶-2-基)哌啡，定 量產率（1.265克）。 1H NMR (400 MHz，DMSO-D6) ··· ppm 3.19 - 3.32 (m， 5 4 Η) 3.39 - 3.51 (m? 4 Η) 7.10 (dd5 J=7.83? 4.55 Hz, 2 H) 7.87 (dd? J=7.83? L52 Hz, 2 H) 8.27 (dd? 1=4.80, 1.52 Hz? 2 Η) 8·87 (s，1 H)。 步驟2C :於1-(3-氯吡啶_2-基)哌畊(316毫克，1.6毫莫 耳)於無水二氣甲烷(5毫升）之經攪拌之溶液内，加入二異丙 10 基乙基胺(0.975毫升，5.6毫莫耳），然後加入4-第三丁基苯 -1-磺醯氯(372.4毫克，1.6毫莫耳）。混合物於室溫攪拌1.5 小時。藉TLC測得反應完成。反應混合物以急速管柱層析 術純化，獲得1_[(4-第三丁基苯基)磺醯基]-4-(3-氯吡啶-2-基)哌畊，59.3%產率（374毫克），呈白色固體。 15 1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 1.36 (s，9 H) 3.17 -3.25 (m? 4 Η) 3.39 - 3.47 (m? 4 Η) 6.86 (dd? J=7.71? 4.67 Hz，1 Η) 7·52 · 7.60 (m，3 Η) 7·68 _ 7.75 (m，2 H) 8.16 (dd， J=4.80, 1.52 Hz，1 H)。HRMS:計算值C19H24C1N302S + H+，394.13505;實測值(ESI-FTMS，[M+H]l+)，394.1358。 20 HPLC方法k 室溫，6.924 min，99.05%，HPLC方法2:室溫， 7.499 min，99.48%。 貫例28.1-(3-氣1?比咬-2-基)-4-(2-養基確自落基>^底17井 步驟2C :以萘-2-磺醯氯(725毫克，3 ·2毫莫耳)磺化1 -(3-氣吡啶-2-基)采啡(632毫克，3.2毫莫耳)係使用無水二氯甲 126 200800898 院(10毫升)作為溶劑及二異丙基乙基胺(14毫升，8〇毫莫耳) 作為驗，根據實例2A所述之類似程序進行(但績酿氣係於二 異丙基乙基胺之前添加）。獲得叩·氯呢咬_2_基Μ#•蔡基 磺醯基)哌畊，Π·0%產率(21〇·2毫克），呈白色固體。 5 1H NMR _ ΜΗζ，氯仿Μ 3·21 - 3.32 (m，4 Η) 3.41 - 3.50 (m5 4 Η) 6.87 (dd, J=7.83? 4.80 Hz? 1 H) 7.51 - 7.72 (m? 3 H) 7.79 (dd? J=8.72? 1.89 Hz? 1 H) 7.91 - 7.98 (m, 1 H) 8.01 (d? 1=8.34 Hz, 2 H) 8.17 (dd? J^4.8〇? 1.77 Hz? 1 H) 8·38 (d，J=1.77 Hz，1 H)。HRMS:計算值Ci9Hi8C1N3〇2S + 10 H+，388·08810;實測值(ESI-FTMS，[M+H]l+)，388.0885。 HPLC方法 1:室溫，6.432 min，99.82%，HPLC方法2:室溫， 7.178 min，99·6〇/〇 〇 5例2C. 1-(3-風>p比咬-2·基)·4·( 1 -秦基確酸某底口井 步驟2C :以萘-1-磺醯氯(362.7毫克，1.6毫莫耳)磺化 15 1-(3〜氣0比咬-2·基)°辰讲(316毫克，1.6毫莫耳)係使用無水二 氯甲烷(3毫升)作為溶劑及二異丙基乙基胺（1.4毫升，8.0毫 莫耳)作為鹼，根據實例2A所述之類似程序進行(但磺醯氯 係於二異丙基乙基胺之前添加）。獲得1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(1-萘基磺醯基)哌讲，70·0%產率(434.0毫克），呈白色 20 固體。 1Η NMR (400 MHz，DMSO-D6)…ppm 3.25 (s，8 Η) 7.00 (dd? J=7.71? 4.67 Hz? 1 Η) 7.63 - 7.82 (m? 4 Η) 8.08 -8.22 (m5 3 Η) 8.33 (d5 J=8.34 Hz? 1 H) 8.73 (d5 J-7.83 Hz, 1 H)。HRMS:計算值C19H18C1N302S + H+，388.08810;實測 127 200800898 值（ESI-FTMS，[M+H]l+)，388.0886 °HPLC方法 1:室溫 6.476 min，100%，HPLC方法2:室溫，7·149 min，1〇〇 〇%。 實例2D· l-丨(2-氯_苯基)磺醯 l-[(2-氯苯基)磺醯基]-4_(3-氯吡啶_2-基)哌啡之製備係 5 根據實例2A所述之相似程序進行。產率75%。 1H >JMR (400 MHz，氣仿七）…ppm 3.36 - 3.44 (m，4 Η) 3·44 - 3.55 (m，4 Η) 6·78 - 6.93 (m，J=7.83, 4.80 Hz，1 Η) 7·38 - 7.46 (m，1 Η) 7·47 _ 7.52 (m，1 Η) 7·52 - 7.56 (m，1 Η) 7.59 (dd，J-7.71，1·64 Ηζ，1 Η) 8·09 (d，J=7.83 Ηζ，1 Η) 8·17 Η) (d，J=4.80 Ηζ，1 Η)。HRMS:計算值Ci5h15C12N3〇2S + Η+， 372.03348;貫測值(ESI-FTMS，[Μ+Η]1+)，372.0355。 實例2Ε· 1-「(4-氯苯基)確醯基学π比啶-2-某冰口井 1-[(4-氯笨基)績酸基]-4-(3-氯吨。定_2·基)ϋ底讲之製備係 根據實例2Α所述之相似程序進行。產率78%。 15 1Η NMR (400 ΜΗζ，氯仿-D)…ppm 3.20 (br s，4 Η) 3.43 (br s，4 Η) 6·58 - 7·04 (m，1 Η) 7·10 _ 7·40 (m，1 Η) 7.41 - 7·96 (m，4 Η) 8.17 (s，1 η)。HRMS:計算值 C15Hi5C12N302S + Η+，372.03348;實測值（ESI-FTMS， [M+H]1+)，372.0345。HPLC方法 1，室溫，6.00 min，97·89%; 20 HPLC方法2，室溫，6.99 min，97.48%。 實例坪···· 1-(3 -氯叱f定-2-基)_4_『(4_甲某苯基)碏醯某呻 1 _[(3·氯吡啶·2·基)_4_[(4-甲基苯基)磺醯基]。底畊之製 備係根據實例2Α所述之相似程序進行。產率78%。 1Η NMR (400 MHz，DMSO-D6)…ppm 2.42 (s，3 Η) 128 200800898 2·88 - 3·18 (m，4 Η) 3·20 - 3·45 (m，4 Η) 6.74 - 7.21 (m, J二7·58 Ηζ，1 Η) 7.49 (d，J=8.〇8 Ηζ，2 Η) 7·67 (d，J=8.08 Ηζ， 2 Η) 7.79 (d，J=7.58 Ηζ，1 Η) 8.20 (d，J=4.55 Ηζ，1 Η)。 HRMS:計算值C16H18C1N302S + Η+ 352.08810;實測值 ί 5 (ESI-FTMS，[M+H]1+)，352.0897。 ； 實例2G. M3-氧吡嘧-2-篡)-4-T(4二甲氧基苯基)碏醯基〗哌讲 1 - [(3 -氯吡啶-2-基)冬[(4-甲氧基苯基)磺醯基]哌讲之 製備係根據實例2A所述之相似程序進行。產率75%。 ⑩ 1H NMR (400 MHz，氣仿-D) δ ppm 2.99 - 3.28 (m，4 H) 10 3·36 - 3.51 (m，4 Η) 3·89 (s，3 Η) 6.87 (d，J=4.80 Hz，1 Η) 6·98 - 7.07 (m，2 Η) 7.56 (d，J=1.77 Hz，1 Η) 7·67 - 7.84 (m， 2 Η) 8·16 (dd，J=4.67，1·64 Ηζ，1 Η)。HRMS:計算值 C16H18C1N303S + Η+，368.08301;實測值（ESI-FTMS， [M+H]1+)，368.0839。 15 實例2Η· 1-(聯笨-4-基確醢基)-4-(3-氯咐，定·2·某并 1-(聯苯-4-基磺醯基)-4-(3-氯吡啶_2_基)哌畊之製備係 ® 根據實例2A所述之相似程序進行。產率75%。 1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 3.25 (d，J=8.84 Hz，4 Η) 3·38 - 3.59 (m，J=8.84 Hz，4 Η) 6·74 - 6.97 (m，1 Η) 20 7.33 - 7·54 (m，3 Η) 7.57 (d，J=7.83 Hz，1 Η) 7·59 - 7.68 (m， J=8.08 Hz，2 Η) 7·71 - 7·81 (m，2 Η) 7·82 - 7.99 (m，2 Η) 8·16 (d，J=4.80 Ηζ，1 Η)。HRMS:計算值C21H2〇C1N302S + H+，414.10375;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，414.1042。 實例21 · 1 -(苄基確it基)-4 - (3 -氣π比咬· 2 -某_ 129 200800898 1 -(节基磺醯基)_4_(3-氯吡啶-2-基)旅啡之製備係根據 實例2A所述之相似程序進行。產率75%。 1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 3.11 - 3.56 (m，8 Η) 4.26 (s，2 Η) 6.91 (dd，J=7.83, 4.80 Hz，1 Η) 7.32 - 7·55 5 (m，5 Η) 7·64 (d，J=7.83 Hz，1 Η) 8·20 (d，J=4.80 Hz，1 H)。 ·· HRMS:什异值 Ci6Hi8ClN3〇2S + H+，352.08810;實測值 ： (ESI-FTMS，[M+H]1+)，352.0881。 J例2J·_漠-4-(三氟甲基）茉基1石夤酿基卜4-(3_氣^比口定 •2·基V底啡 · 10 1-{[2H(三氟甲基)苯基]續醯基}-4-(3-氯u比啶-2-基） °底啡之製備係根據實例2A所述之相似程序進行。產率75%。 1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 3.38 - 3.46 (m, 1=4.80 Πζ5 4 Η) 3.48 - 3.58 (m5 1=4.80 Ηζ? 4 Η) 6.73 - 7.04 (m，1 Η) 7.60 (d，J=7.58 Ηζ，1 Η) 7·73 (d，J=8.08 Ηζ，1 Η) 15 8.02 (s，1 Η) 8·18 (d，J=4.80 Ηζ，1 Η) 8.25 (d，J=8.08 Ηζ，1 H)〇HRMS:計算值CbHMBrClFsNsC^S + Η+，483.97035;實 測值(ESI-FTMS，[Μ+Η]1+)，483.9716。 春 實例2Κ· 1-{『4-(苄氣基）茉基1石簧氟甲某定 -2-基lg底。丼 20 步驟2A ··哌讲-1-羧酸第三丁酯（3.0克，16.h毫莫耳） 及2-氯-3_三氟甲基吨唆(2.93克，16.11毫莫耳）進給至微波 小瓶内，其中添加二異丙基乙基胺(7.05毫升，40.28毫莫耳） 及DMF (1.0毫升）。反應混合物於16(TC接受微波照射30分 鐘。反應混合物分溶於乙酸乙S旨及水，有機層以食鹽水洗 130 200800898 滌及以硫酸鈉脫水。藉蒸發去除溶劑所得粗產物係透過急 速管柱層析術純化。獲得4-(3-三氟曱基_吡啶_2_基)_哌^井 羧酸第三丁酯，33·9%產率（1.81克），呈淺黃色油。 1Η miR (400 ΜΗζ，氯仿七）…ppm i 48 (s，9 Η) 3 18 5 - 3.27 (m，4 Η) 3.53 - 3.61 (m，4 Η) 7·00 - 7.06 (m，1 Η) 7·88 (dd，J=7.83, 1·77 Ηζ，1 Η) 8·44 (dd，J=4.80, 1·26 Ηζ，1 Η)。 步驟2Β··於4-(3-三氟曱基·吡啶-2_基>哌讲羧酸第三 丁酯於無水二氯曱烷（15毫升）之澄清溶液内逐滴加入TFA (8毫升）。黃色溶液於室溫攪拌2·5小時。藉TLC測得反應完 10成。於減壓下去除TFA。殘餘物再度溶解於二氯曱烷(5〇毫 升），先以飽和碳酸鉀溶液洗滌，然後以食鹽水洗滌及以硫 酸鈉脫水’過濾及濃縮，獲得1_(3_三氣甲基^比啶基)旅 畊，呈淺黃色油（1· 19克，96.0°/。產率）。 1H NMR (400 MHz，氣仿-D)…ppm 1.60 (s，1 H) 2.93 15 - 3.08 (m? 4 Η) 3.17 - 3.36 (m? 4 Η) 6.97 (dd5 1=7.20, 4.67
Hz，1 Η) 7·85 (dd，J=7.83, 1·77 Hz，1 Η) 8·37 - 8.52 (m，1 H)。 步驟2C :於1-(3-三氟甲基^比啶_2_基)-旅啡（loo毫克， 0.39毫莫耳）於無水二氯甲烷(2毫升）之經攪拌之溶液内加 2〇 入4-苄氧基-苯磺醯氯(110.27毫克，0.39毫莫耳），然後加入 二異丙基乙基胺(0.17毫升，〇·98毫莫耳）。混合物於室溫攪 拌4小時。藉TLC測得反應完成。反應混合物以急速管柱層 析術純化，獲得1-{[4-(苄氧基）苯基]磺醯基}-4-[3-(三氟甲 基)吡啶-2-基]哌畊，78.9%產率（147毫克），呈白色固體。 131 200800898 1H NMR (400 MHz,氯仿-D) ··· ppm 3·12 - 3.20 (m，4 Η) 3·32 3·39 (m，4 H) 5.14 (s，2 H) 7.00 - 7.06 (m，1 7.07 - 7·13 (m，2 H) 7.34 - 7.47 (m，5 H) 7.70 - 7.77 (m，2 H) 7.85 (dd? 1=7.83, 1.77 Hz, 1 H) 8.43 (dd5 J=4.80? 1.26 Hz? 1 5 H)。HRMS:計算值C23H22F3N303S + H+, 478.14067;實測 值（ESI-FTMS，[M+H]1+)，478.1398 °HPLC 方法 1:室溫 6.793 min，99.02%; HPLC方法2:室溫，7.419 min，99·6〇〇/0。 實例2L· Ν-『4-({4_Γ3·(三氟甲基）吡啶_2·基1哌啡_1-甚^^ 基）笨基1呋嘛-4-翰醢脍 10 標題化合物係根據實例2A步驟2C之類似程序製備。·產 率 78.9%。 1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 3.12 - 3·19 (m，4 Η) 3.31 - 3.37 (m? 4 Η) 3.48 - 3.56 (m? 4 Η) 3.72 - 3.81 (m? 4 Η) 6·55 · 6.60 (m，1 Η) 7·03 (dd，J=7.71，4·93 Ηζ，1 Η) 7.52 _ 15 7·59 (m，2 Η) 7·68 - 7·75 (m，2 Η) 7·85 (dd，J=7.83, 2·02 Ηζ， 1 Η) 8·42 (dd，J=4.80，1·77 Ηζ，1 Η)。HRMS:計算值 C21H24F3N504S + Η+，500.15738;實測值（ESI_FTMS， [M+H]1+)，500.1567。HPLC方法 1:室溫，5·217 min，99.80%， HPLC方法2:室溫，6.178 min，99.84%。 20 實例2Μ· 基）茉基1碏醯基μ443-Γ三氣甲某、 。比咬-2-基1故呻 標題化合物係根據實例2Α步驟2C之類似程序製備。產 率 89%。 1Η NMR (400 ΜΗζ，氯仿-D)…ppm 3.14 _ 3.20 (m，4 200800898 Η) 3·32 - 3.38 (m，4 Η) 7·00 - 7.16 (m，7 Η) 7.70 - 7.77 (m，2 Η) 7·86 (dd，J=7.83, 1.77 Ηζ，1 Η) 8·44 (dd，>4.80, 1.77 Ηζ， 1 Η) cHRMS:計算值c22H19F4N303S + H+，482.11560;實測 值（ESI_FTMS，[M+H]1+)，482.1148 °HPLC 方法 1:室溫， 5 6·823 min，99.77%，HPLC方法2:室溫，7.414 min，97.29%。 實例2Ν· 3_『4-({4-丨3_(三氟甲基V比p定-2·基底咕_1·某}石备♦ 基）笨氣基1丙腊 標題化合物係根據實例2Α步驟2C之類似程序製備。產 率 55.7%。 10 1Η NMR (400 ΜΗζ，氣仿-D)…ppm 2.90 (t，J=6.32 Ηζ， 2 Η) 3.12 · 3.20 (m，4 Η) 3·30 - 3.38 (m，4 Η) 4.28 (t，J=6.32 Ηζ，2 Η) 7·00 - 7_08 (m，3 Η) 7·72 - 7.80 (m，2 Η) 7·85 (dd， J=7.71? 1.89 Ηζ? 1 Η) 8,43 (dd? J=4.80, 1.26 Hz, 1 H)〇HRMS: 計算值CbHbFsNaOsS + H+, 441.12027;實測值(ESI-FTMS, 15 [M+H]1+)，44U197。HPLC方法 1:室溫，5·657 min，99.00%， HPLC方法2:室溫，6.226 min，99.30%。 實例20· 1·「(2·2·二甲基-3,4-二氤-2H-吱唏-6_某)碏醯篡1-4-三氟甲某)吡啶-2-某1喩4 標題化合物係根據實例2A步驟2C之類似程序製備。產 20 率 81.7%。 1H NMR (400 MHz，氣仿-D)…ppm 1·37 (s，6 H) 1.86 (t，J=6.69 Ηζ，2 Η) 2.84 (t，J=6.69 Ηζ，2 Η) 3·13 - 3.19 (m，4 Η) 3·32 · 3·39 (m，4 Η) 6.88 (d，J=8.59 Ηζ，1 Η) 7·02 (dd， J=7.83, 4·80 Ηζ，1 Η) 7·47 - 7·54 (m，2 Η) 7·85 (dd，J=7.71， 133 200800898 1·89 Hz，1 Η) 8·43 (dd，J=4.42, 1·64 Hz，1 Η)。HRMS:計算 值 C21H24F3N303S + H+，456.15632;實測值（ESI_FTMS， [M+H]1+)，456.156。HPLC方法 1:室溫，6.762 min，95.21%， HPLC方法2:室溫，7·372 πΰη，95·92%。 5 fU2P· Ν，Ν-二甲某_ν’-Γ4-Π4-Γ3-(三 1.甲基）吡啶-2-某 1 喩 难-1-基U黃醯基）裳其1服 標題化合物係根據實例2Α步驟2C之類似程序製備。產 率63.1%。 1Η NMR (400 ΜΗζ，氯仿-D)…ppm 3.06 (s，6 Η) 3.11 10 - 3.19 (m，4 Η) 3·30 - 3.38 (m，4 Η) 6.55 (s, 1 Η) 6·98 · 7.05 (m，1 Η) 7·54 - 7·62 (m，2 Η) 7.67 - 7·73 (m，2 Η) 7.84 (dd， J=7.83, 1.77 Ηζ，1 Η) 8.39 · 8.44 (m，1 Η)。HRMS:計算值 C19H22F3N503S + Η+，458.14682;實測值（ESI-FTMS， [M+H]1+)，458.1464。HPLC方法 1:室溫，5.264 min，99.31%， 15 HPLC方法2:室溫，6·137 min，99.80%。 列2Q· N-甲4^’_『4-〔{4-「3-(三氣甲某）吡啶-2-基1哌口井-1-基}磺醯某）苯其1种 標題化合物係根據實例2A步驟2C之類似程序製備。產 率 85% 〇 20 1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 2.90 (d，J=4.80 Hz，3 Η) 3.12 - 3.19 (m，4 Η) 3·30 - 3.38 (m，4 Η) 4·64 (s， 1Η)，6·51 (s，1 Η) 6·98 7·06 (m，1 Η) 7·51 7.57 (m，2 Η) 7.70 (d，J=8.59 Ηζ，2 Η) 7.81 - 7.87 (m，1 Η) 8·4〇 - 8.45 (m， 1H)°HRMS:計算值C18H2〇F3N503S + H+，444.13117;實測 134 200800898 值（ESI-FTMS，[M+H]1+)，444.1306 0HPLC 方法 1:室溫 5.042 min，99.00%，HPLC方法2:室溫，6.003 min，99.53%。 實例2R. N-丨4-Π4-Ρ-(三氟甲基）吡啶-2-基1啵 基）笨基1哌啶-1-羧醯胺 標題化合物係根據實例2A步驟2C之類似程序製備。產 率 88.8%。
1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 1.63 - 1.71 (m 6 Η) 3·11 - 3.18 (m，4 Η) 3.30 - 3·37 (m，4 Η) 3·43 - 3.53 (m，4 Η) 6·58 (s，1 Η) 7·02 (dd，J=7.83, 4·80 Ηζ，1 Η) 7.52 _ 7·59 (m，2 Η) 7.67 - 7·73 (m，2 Η) 7.84 (dd，J=7.96, 1.64 Ηζ，1 Η) 8·42 (dd，J=4.93，1.64 Ηζ，1 Η)。HRMS:計算值 C22H26F3N503S + Η+，498.17812;實測值（ESI-FTMS， [M+H]1+), 498.1786。HPLC方法 1:室溫，5·883 min，1〇〇〇/0, HPLC方法2:室溫，6.748 min，100%。 實例3 反應圖3
fc. 6 實例3Α· 1·(2,4·二氧1某>4-(2-蓁基續醯基V底口井 步驟3Α:於萘-2-磺醯氯(350毫克，1.54毫莫耳)及1-(2,4· 二氟苯基)哌畊(305.0毫克，1.54毫莫耳)於無水二氯甲烷(5 毫升）之經攪拌之溶液内，加入二異丙基乙基胺（0.670毫 升，3.85毫莫耳）。混合物攪拌30分鐘。藉TLC測得反應完 135 200800898 成。反應混合物透過急速管柱層析術純化，獲得1-(2,4-二 氟苯基)-4-(2-萘基磺醯基)哌畊，55%產率(327毫克），呈白 色固體。 1H NMR (400 MHz，DMSO-D6)…ppm 3.00 _ 3.07 (m， 5 4 H) 3·07 - 3.15 (m，4 Η) 6·94 - 7·02 (m，1 Η) 7.03 - 7·12 (m， ： 1 Η) 7·12 - 7·21 (m，1 Η) 7·67 - 7.84 (m，3 Η) 8.11 (d，J=8.08 ·· Ηζ，1 Η) 8.21 (d，J=8.59 Ηζ，1 Η) 8.25 (d，J=8.08 Ηζ，1 Η) 8·49 (d，J=1.77 Ηζ，1 Η)。HRMS:計算值C2〇H18F2N202S + Η+，389.11298;實測值(ESI-FTMS，[M+H]l+)，389.113。 _ 10 HPLC方法 1··室溫，6.658 min，96·32%，HPLC方法2··室溫， 7.312 min, 99.29%。 j例3Β· 1-(2,4·一曱基笨基)-4-(2-秦基石黃酿基)说啡 步驟3A :以萘-2-確醯氯(350毫克，1.54毫莫耳）績化 1_(2,4_一甲基苯基)°辰。井(293毫克，1.54毫莫耳)係使用無水 15二氯甲烷(5毫升)作為溶劑及二異丙基乙基胺(0.670毫升， 3.85¾莫耳)作為驗，根據實例3A所述之類似程序進行。獲 得1-(2,4_二甲基苯基)-4_(2_萘基石黃醯基户底啡，Μ%產率(539 Φ 毫克），呈白色固體。 1H NMR (400 MHz，DMSO-D6)…ppm 2.03 (s，3 H) 20 2.18 (s? 3 Η) 2.86 (t? 1=4.80 Hz, 4 H) 3.11 (s9 4 H) 6.92 (s5 3 H) 7.67 - 7.85 (m5 3 H) 8.11 (d5 J=8.08 Hz? 1 H) 8.22 (d5 J=8.84 Hz，1 H) 8.25 (d，J=8.08 Hz，1 Η) 8·49 (d，J=1.52 Hz， 1 H);HRMS:計算值〇2211241^028 + ：»+，381.16312;實測值 (ESI-FTMS，[M+H]l+)，381.163。HPLC方法 1:室溫，7 258 136 200800898 min，99.49%, HPLC方法2:室溫，7.817 min，99.52%。 實例3C. 1-(2-乙基笨基蓁基確醢基)响外 步驟3A ·以萘-2-確醯氯(350毫克，1.54毫莫耳）磺化 卜(2_乙基苯基户底啡(293毫克，1.54毫莫耳)係使用無水二氣 5甲烷(5毫升）作為溶劑及二異丙基乙基胺(0.670毫升，3.85 耄莫耳）作為驗，根據實例3A所述之類似程序進行。獲得 1-(2-乙基苯基)-4-(2-萘基磺醯基）旅α井，99%產率（579毫 克），呈白色固體。 1Η NMR (400 MHz, DMSO-D6) ·· ppm 1.02 (t9 J=7.45 10 Hz，3 Η) 2.46 (d，J=7.33 Hz，2 Η) 2·89 (t，J=4.67 Hz，4 Η) 3.12 (s? 4 H) 6.90 - 7.20 (m? 4 H) 7.61 - 7.80 (m, 2 H) 7.82 (d，J=8.59 Hz，1 H) 8.12 (d，J=7.83 Hz，1 H) 8.17 - 8·31 (m， 2 H) 8.50 (d，J=1.77 Hz，1 H); HRMS:計算值C22H24N202S + H+，381.16312;實測值（ESI-FTMS， [M+H]l+)， 15 381.1631。HPLC方法 1:室溫，7.204 min，99.62%，HPLC方 法2:室溫，7.759 min，99.62%。 實例3D. 144-氟-2-(曱基碏醯基)笨基1-4-(2-1某碏醮羞 步驟3A :以萘-2-磺醯氯(278毫克，1.54毫莫耳）磺化 1-(4-氟-2-(甲基石黃酿基)苯基)旅讲(316.6毫克，1.23毫莫耳) 20 係使用無水二氯甲烷(5毫升）作為溶劑及二異丙基乙基胺 (0.256毫升，1.47毫莫耳)作為鹼，根據實例3A所述之類似 程序進行。獲得1-[4-氟-2-(甲基磺醯基)苯基]-4-(2-荼基磺醯 基)哌畊，61.8%產率（340毫克），呈白色固體。 1H NMR (400 MHz，DMSO-D6)…ppm 3.05 (s，4 H) 137 200800898 3·14 (s5 4 Η) 3·33 (s，3 Η) 7.51 - 7.67 (m，2 Η) 7.67 - 7·88 (m， 4 Η) 8.12 (d，J=8.08 Ηζ，1 Η) 8·17 - 8.31 (m，2 Η) 8·51 (d， J=1.52 Ηζ，1 Η)。HRMS:計算值C21H21FN2〇4S2 + Η+， 449.09995;實測值(ESI-FTMS，[M+H]l+)，449.1003。HPLC 5 方法 1:室溫，5.864 min，97.14%，HPLC方法2:室溫，6.426 min, 97.56%。 實例3Ε· 1_(2_蓁基碏醯某）装基]氧甲篡）茉某1哌啡 1-(2-萘基磺醯基)-4-[2-(三氟甲基）苯基]哌畊之製備係 根據實例3A所述之類似程序進行。產率85%。 10 1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 2.84 - 3.09 (m， J=9.60 Hz，4 Η) 3.12 _ 3.46 (m，4 Η) 7·15 _ 7·30 (m，1 Η) 7·35 (d，J=8.08 Ηζ，1 Η) 7·44 - 7·58 (m，1 Η) 7·58 (d，J=7.83 Ηζ，1 Η) 7·62 · 7.74 (m，2 Η) 7.79 (d，Ρΐ〇·36 Ηζ，1 Η) 7·96 (d? J=7.83 Hz, 1 Η) 7.99 - 8.17 (m? 2 Η) 8.38 (s? 1 H)〇HRMS: 15 計算值C21H19F3N202S + H+，421.11921;實測值(ESI-FTMS， [M+H]1+)，421·1192; HPLC方法 1，室温，6·78 min，"·〇4%; HPLC方法2，室溫，7.43 min，99.17%。 實例3F· 1-(2-漠苯基)-4-(2-暮某錯醯基 1 -(2-溴苯基)-4-(2-萘基磺醯基)σ底砩之製備係根據實例 20 3Α所述之類似程序進行。產率85%。 1Η NMR (400 ΜΗζ，氣仿-D)…ppm 2·95 _ 3.19 (m，4 Η) 3·19 - 3·44 (m，4 Η) 6·83 - 6.99 (m，1 只）6·98 - λ12 (m，1 Η) 7.19 - 7·35 (m，1 Η) 7_51 (d，J=9.60 你 1 Η) 7.58 - 7.74 (m，2 Η) 7.80 (d，J=10.61 Ηζ，1 Η) 7.95 (山：=8.08 Ηζ，1 Η) 138 200800898 8·〇2 (d，J=8.59 Hz，2 Η) 8.38 (s，1 Η)。HRMS:計算值 C2〇H19BrN202S + H+，431.04233;實測值（ESI-FTMS， [M+H]1.)，431.0424 〇HPLC方法 1，室溫，6.85 min，100%; HPLC方法2，室溫，7.49 min，99.60%。 5 實例4 啶-2_某)-4-『(3,4·二氮茉基)碏醯基1·反-2,5-二甲某 °辰口井 步驟4Α:於3,4-二氯苯小磺醯氯(840毫克，3.42毫莫耳） 及2,5-二甲基哌"丼(1.171克，10.26毫莫耳)於無水二氯曱烷(5 10耄升）之經攪拌之溶液内，加入二異丙基乙基胺（1.2毫升， 6·84毫莫耳)。混合物於室溫攪拌隔夜。藉TLC測得反應完 成。反應混合物以二氯甲烷稀釋，以水洗滌及以硫酸鎂脫 水。蒸發去除溶劑後，粗產物以乙酸乙酯/己烷類處理。固 體雜質經過濾去除，濾液經濃縮，獲得^(3,冬二氯苯基磺 15 I基)-2,5-二曱基旅啡，定量產率。未經進一步純化即直接 進行次一步驟。 步驟4Β · 1-(3,4-一氣苯基磺醯基)-2,5-二甲基呢啡（1.04 克’ 3.22宅莫耳）’ 2,3-二氯吡啶(476·5毫克，3.22毫莫耳）， 一異丙基乙基胺（1.4毫升，8.05毫莫耳)及DMF (12毫升）進 2〇給至微波小瓶内，混合物於2〇〇°C照射1小時。藉TLC測得 反應完成。反應混合物以乙酸乙酯稀釋及以水洗滌。於蒸 發去除溶劑後，粗產物以急速管柱層析術純化，獲得卜(3_ 氯吡啶-2-基)-4-[(3,4-二氣苯基)磺醯基]_2,5_二曱基呢畊， 2%產率(27.1毫克），呈黃色固體。 139 200800898 1H NMR (400 MHz，氯仿-D) ··· ppm 1.08 (d，J=6.57 Hz，3 H) 1.12 (d，J=6.57 Hz，3 H) 3.26 (d，J=13.39 Hz，1 H) 3.44 - 3.52 (m，1 H) 3.54 - 3.66 (m，2 H) 4.14 - 4.37 (m，2 H) 6.84 (dd，J=7.58, 4.80 Hz，1 H) 7.50 - 7.70 (m，3 H) 7.93 (d， 5 J=2.02 Hz，1 H) 8.15 (dd，J=4.80, 1.77 Hz，1 H)。HRMS:計 算值C17H18C13N302S + H+，434.02580;實測值(ESI-FTMS， [M+H]l+)，434.028。HPLC方法 1:室溫，7.140 min, 99·62%， HPLC方法2:室溫，7.684 min，99.56% ο 實例5 10 (3S,5S)-4-r(4-第三丁基茉基）碏醯某1-3.5-二甲某i啡-1_羧 酸苄酯
步驟5A : 1-酮基丙-2-基胺基甲酸(S)-第三丁酯（Boc-L-丙胺醛)(3.0克，17.32毫莫耳)及(R)-l-胺基丙-2_醇（1.95克， 25.98毫莫耳）於無水甲醇（120毫升）使用鈀10% wt/活性碳 15 (900毫克）作為催化劑，於1大氣壓下氫化隔夜。使用CAN 噴霧來變成目測可見，藉TLC測得反應完成。然後反應混 合物經西來特(celite)床過濾。於蒸發去除溶劑後，粗產物 以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉（水溶液)洗滌及以硫酸鎂 脫水。蒸發去除溶劑，獲得(S)-l-[(R)-2-羥基丙基胺基]丙-2-20 基胺基甲酸第三丁酯，98.5%產率（3.95克）。未經進一步純 化即進行次一步驟。 1H NMR (400 MHz，氣仿·〇)…ppm 1.14 (d，J=6.57 Hz，3 Η) 1·15 (d，J=6.32 Hz，3 Η) 1.45 (s，9 Η) 2.39 (dd， W2.13, 9.35 Hz，1 H) 2.53 - 2·78 (m，3 H) 3_14 (s，1 H) 200800898 3U81 (m，2 Η) 4.52 (s，1 Η) 〇 步驟5Β ··於(S)-l-[(R)-2-羥基丙基胺基]丙-2-基胺基甲 酸第三丁酯（3.0克，12.93毫莫耳)及二異丙基乙基胺(3.38毫 升，19·4毫莫耳)於無水二氯甲烷(100毫升)於〇°C之經攪拌 5 之溶液内加入氯甲酸苄酯(2.65克，15·5毫莫耳）。於〇。(：攪拌 1小時後，移開冷卻浴，讓反應混合物又於室溫攪拌45分 鐘。藉TLC測得反應完成。反應混合物添加1Ν鹽酸，以二 氣甲烷萃取。有機層以水然後以食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫 水。蒸發去除溶劑獲得{(2S)-2·[(第三丁氧羰基）胺基]丙 10 基}[(211)-2-羥基丙基]胺基甲酸苄酯，84.5%產率（3·95克）， 呈無色膠狀油。 1Η NMR (400 MHz; DMSO-D6)…ppm 0·90 - 1·〇4 (m， 6 Η) 1.35 (s5 9 Η) 1.99 (s5 1 Η) 3.10 - 3.22 (m? 2 Η) 3.28 (d? J=5.56 Ηζ，1 Η) 3·80 (d，J=5.56 Ηζ，2 Η) 4·69 (dd，J=17.18, 15 4.80 Hz, 1 Η) 5.00 - 5.10 (m, 2 Η) 6.59 - 6.71 (m? 1 Η) 7.29 - 7·42 (m，5 Η)。HRMS:計算值C19H30N2O5 + Η+，367.22275; 實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，367.2235。 步驟5C :於{(2S)-2-[(第三丁氧羰基)胺基]丙基爪2R)-2-羥基丙基]胺基甲酸苄酯（ι·95克，5.32毫莫耳)及二異丙基 20乙基胺（1.85毫升，1〇·64毫莫耳)於無水二氯甲烧（11〇毫升) 之經攪拌之溶液内加入二甲基胺基吡啶（135毫克)及甲磺醯 氯(0.535毫升，6.92毫莫耳）。混合物於室溫攪拌1小時。藉 TLC測知反應完成。反應混合物經濃縮及使用急速管柱層 析術純化。獲得(lR)-2-([(苄氧基)羰基]{(2S)-2-[(第三丁氧 141 200800898 羰基）胺基]丙基}胺基)·1_甲基乙基甲磺酸酯，97.0%產率 (2·29克），呈淺黃色油。 1Η NMR (400 MHz, DMSO-D6)…ppm 0.91 1·〇2 (πι， 3 Η) 1·21 - 1.32 (m，3 Η) 1.35 (s，9 Η) 3.05 (d，3 Η) 3·22 (d， 5 J=8.59 Ηζ，2 Η) 3·34 - 3.54 (m，2 Η) 3·66 - 3·88 (m，1 Η) 4.76 - 4·94 (m，1 Η) 4·98 - 5·16 (m，2 Η) 6.60 - 6_76 (m，1 Η) 7.23 - 7·44 (m，5 Η)。 步驟5D :於(lR)-2-([(节氧基)羰基]{(2S)-2-[(第三丁氧 羰基）胺基]丙基}胺基)-1-甲基乙基甲磺酸酯（2.29克，5·15 10毫莫耳）於無水二氣甲烷(38毫升）之經攪拌之溶液内，於〇 它逐滴加入TFA(38毫升）。反應混合物於室溫攪拌1小時。 藉TLC測知反應完成。大部分TFA係與二氯乙烷共沸蒸餾。 然後K餘物以—氣甲燒》稀釋’及以2N碳酸納（水溶液）洗 滌，有機層以硫酸鎂脫水。蒸發去除溶劑，獲得(R)_le(((S)-2-15胺基丙基)（节氧基羰基)胺基）丙_2_基甲磺酸酯，定量產率 (1·8克），呈油。即刻進行之一步驟。 步驟5E : (R)-l-(((S)-2-胺基丙基)(节氧基羰基)胺基）丙 -2-基甲磺酸酯（1.8克，5.15毫莫耳）溶解於無水甲醇（12〇毫 升）’加熱至60 C4小時。藉TLC測知反應完成。於室溫攪拌 20隔夜後’蒸發去除溶劑獲得3,5-二甲基哌畊-1-羧酸(3R，5R)_ 苄酯[L31285-103-1]，定量產率（1 28克），膠狀灰白色固體。 1H NMR (400 MHz，氯仿_D)…ppm ! 31 _ ! 44 (m，6 Η) 3.38 - 3.64 (m5 4 Η) 3.73 - 3.96 (m5 2 Η) 7.29 - 7.43 (m5 5 Η) 8·96 (s，1 Η)。 142 200800898 步驟5F :於3,5二甲基哌畊小緩酸(3R，5R)_节醋(獅毫 克，2·02毫莫耳）於無水二氯甲烷(8毫升）之經攪拌之溶液 内，加入二異丙基乙基胺（1.4毫升，8.08毫莫耳），接著加入 4-第三丁基苯-1-績酸氯(940毫克，4.04毫莫耳)。反應混合 5物攪拌68小時。藉TLC測得反應完成。於蒸發去除溶劑後， 粗產物藉急速管柱層析術純化，獲得(3S，5S)-4-[(4-第三丁 基苯基)磺醯基]-3,5-二曱基β辰讲-1-繞酸苄g旨，42%產率(377 毫克），呈淺黃色油。 1Η NMR (400 MHz, DMSO-D6) ··· ppm 1 12 (d J=6 57 10 Hz，6 Η) 1·30 (s，9 H) 3_25 (s，1 Η) 3·35 (s，1 η) 3·45 _ 3·59 (m，2 Η) 4·00 (s，2 Η) 5·00 - 5·15 (m，2 Η) 7·21 - 7·42 (m，5 Η) 7.59 (d，J=8.84 Ηζ，2 Η) 7·75 (d，J=8.59 Ηζ，2 H)qHRMS·· 計异值C24H32N2O4S + Η+，445.21555;實測值(ESI-FTMS， [M+H]1+)5 445.2169。HPLC方法 1:室溫，6·99〇 min，98.43%， 15 HPLC方法2:室溫，7.534 min，99.66%。 實例6 幽批)_1-『(4-第三丁基笨基）碏醯某Ί·4_ί3_翁吡嘧_9_ 基V2,6_二甲某嘀啤 步驟6A: (3S，5S)-4-[(4-第三丁基苯基)磺醯基]-3,5_二甲 20基哌讲羧酸苄酯（340毫克，0.77毫莫耳)於無水甲醇之溶 液使用鈀10% wt/活性碳（144毫克)作為催化劑於i大氣壓氫 化2曰。藉TLC測得反應完成。反應混合物經西來特床過 濾。於蒸發去除溶劑後，粗產物透過急速管柱層析術純化， 獲得（2S，6S)-l-[(4-第三丁基苯基）磺醯基]-2,6-二甲基哌 143 200800898 讲，53.9%產率（128毫克），呈淡黃色油。 1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 1.23 (s，3 H) 1.24 (s, 3 Η) 1.33 (s5 9 Η) 2.63 - 2.67 (m9 1 Η) 2.68 (d? 1=6.32 Hz? 1 H) 2.94 (d5 J=3.28 Hz? 1 H) 2.97 (d? 1=3.54 Hz? 1 H) 3.92 -5 4.00 (m，2 H) 7.47 (d，J=8.84 Hz，2 H) 7.75 (d，J=8.84 Hz，2 ·· H)。HRMS:計算值C16H26N202S + H+，311.17877;實測值 ： (ESI-FTMS，[M+H]1.)，311.179 °HPLC方法 1:室溫，5.557 min，99.41%，HPLC方法2:室溫，4.760 min，100.0%。 步驟6B :於(2S，6S)_l-[(4-第三丁基苯基）磺醯基]-2,6- · 1〇 二甲基哌讲（120毫克，0.39毫莫耳）及2,3-二氯吡啶（115毫 克，0.78毫莫耳)於無水1，4-二噚仙（0.2毫升)之溶液内加入二 異丙基乙基胺(0.201毫升，1.16毫莫耳）。混合物於2〇〇°C接 受微波照射1小時。藉TLC測得反應完成。反應混合物以乙 酸乙酯稀釋及以飽和NH4C1 (aq.)、10% HC1 (aq·)、水及食 15 鹽水洗滌。有機層以硫酸鎂脫水。蒸發去除溶劑，接著藉 急速管柱層析術純化，獲得(2S，6S)-l-[(4-第三丁基苯基)續 ' 醯基]-4·(3-氯吡啶基)_2,6·二甲基哌畊，27.7%產率(45毫 籲 克），呈灰白色固體。 1Η NMR (400 ΜΗζ，氯仿-D)…ppm 1.33 (s，9 Η) 1.36 20 (s，3 Η) 1·38 (s，3 Η) 3·22 (d，J=6.32 Hz，1 Η) 3.25 (d， J=6.32 Hz，1 Η) 3.41 (d5 1=3.03 Hz，1 Η) 3.44 (d，J=3_28 Hz， 1 H) 4.19 - 4.29 (m，2 H) 6.86 (dd，J=7.71，4.67 Hz，1 H) 7.47 (d，J=8.84 Hz，2 Η) 7·59 (dd，J=7.83, 1.52 Hz，1 H) 7.78 (d，J=8.84 Hz，2 H) 8.07 - 8.22 (m，1 H)。HRMS:計算值 144 200800898 C21H28C1N302S + H+，422.16635;實測值（ESI_FTMS， [M+H]l+)，422.1665 〇HPLC方法 1:室溫，7.378 min，96.04%， HPLC方法2:室溫，7.756 min，95.34%。 實例7 5 反應圖7
N-BOG R1 = H R1 =施
2.0 equiv Et3N
1.1 equlv MsCI CH2Ch 0GC 至 rt 1.2 equiv R2SH 16 equiv K^COa CHaCNf A, 18 h 2.2-3.0 equiv Μ0ΡΒΑ ΟΗ2ΟΓ2 G°Ctort
1,2 equiv R3CI 4.0 equiv DIEA 朋HCI m0Ht a
二噚e山
19G-200 45^60 min 1.0 ecgjiv R3Br 1-4 equiv NaQ^Bu 二，咄,,耀％,1糾 實例7Α· 2-丨4-丨(3,4-二氣茉某Λ碏醯某1喩啶_ι·基丨_3_(三氤甲 基)吡啶 步驟7Α : 4-[(甲基續醯基)氧基]旅唆-1-魏酸第三丁酯。 10 使用W0 0053362 Cheng S.，等人之程式，由第三丁基 -4-羥基-l-旅啶羧酸酯製備甲石黃酸酯。於第三丁基-4-羥基 -1-哌啶羧酸酯製備甲磺酸酯（9.80克，49毫莫耳），Et3N (9.92 克，13·7毫升，98毫莫耳)及CH2C12(90毫升)之0°C溶液内， 加入MsCI (6·17克，4.20毫升，53毫莫耳）。經15分鐘後，移 15 開冰浴，混合物於室溫攪拌隔夜，倒入1MHC1 (90毫升)内， 以CH2C12 (2x60毫升）萃取。有機相以水及食鹽水洗滌，脫 145 200800898 水(硫酸鎂）及濃縮，獲得曱磺酸酯（12·9克），灰白色固體 95%產率。 4 NMR (400 MHz，CDCl3) ... i 71 _ i 91 (m，2 H), 1.90 - 2.15 (m, 2 Η), 3.04 (s, 3 Η), 3.18-3.50 (m, 2 Η), 3.49 -3·96 (m，2 H)，4.68 - 5.04 (m，1 H)。 步驟7Β:4-[(3,4-二氯苯基)硫基]呢咬小竣酸第三丁 g旨。 得自步驟2之甲石黃酸醋(3.8克，7>1毫莫耳），3,4_二氯硫 紛(2.9克’ 2」毫升）’及1^〇3㈤克，114毫莫耳)於CH3CN (3〇毫升)之料液於贼浴槽加熱16小時。所概合物以水 10 15
(1〇〇毫升)及EtOAc (100毫升)稀釋。水相以玢〇& (5〇毫升) 萃取。組合有機相以水及食鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂）及濃 細’獲仔頁色油’油精Si〇2層析術純化（以5%至1〇%乙酸乙 酉旨-己烧洗提）’獲得硫醚(3·97克），淡黃色油，產率。 !H NMR (400 MHz? CDC13) ... 1.35 - 1.59 (m5 11 H)? L92 (d5 1=13.1 Hz? 2 H), 2.93 (t5 J=11.7 Hz9 2 H)9 3.13 - 3.32 (m，1 H)，3.96 (s，2 H)，7.23 (d，J=8.3 Hz，1 H)，7.37 (d，
J=8.3 Hz，1 H)，7.49 (s，1 H)。 步驟7C : 4-[(3,4-二氯苯基)磺酿基]旅咬_i_魏酸第三丁 酯0 20 於得自步驟2之硫醚(2.65克，7.3毫莫耳)於CH2C12 (150 毫升）之0°C溶液内，加入MCPBA (77%，3.60克，16毫莫耳）。 2小時後，加入飽和碳酸氫鈉溶液（150毫升），所得懸浮液於 室溫攪拌15分鐘。有機相經分離及以IN NaOH (50毫升）、 水(50毫升)及食鹽水(50毫升）洗滌，脫水(硫酸鎂），及部分 146 200800898 濃縮。粗產物黏著於Si〇2,藉Si〇2層析術純化（以20%至30% 乙酸乙酯-己烷洗提），獲得颯(2.79克），白色固體，97%產 率0 iH NMR (400 MHz，CDC13)…1·44 (s，9 H)，1.54 _ 1.71 5 (m，2H)，1.98(d，J=11.9Hz，2H)，2.67(brs，2H)，2.95_ 3.13 (m，1 H)，4.26 (br s，2 H)，7.67 - 7.70 (m, 2 H)，7.96 (d， J=1.3 Hz，1 H)。 步驟7D · 4-[(3,4-二氣本基)礦釀基]呢11定。
得自步驟7C之颯(3.09克，7.8毫莫耳），MeOH (21毫升） 10及5N HC1 (4·5毫升)之混合物回流加熱1 ·5小時。混合物冷卻 至室溫’加入飽和碳酸鈉溶液(80毫升）。混合物以cjj2ci (2x100毫升）萃取。有機相以水及食鹽水洗滌，脫水(硫酸錢) 及濃縮，獲得胺（1.82克），白色泡沫體，79%產率。 巾 NMR (400 MHz, CDC13)…1.39 - 1.70 (m，3 H) 15 2·00 (d，J=12.4 Hz，2 Η)，2·57 (t，J=12.4 Hz，2 Η)，3·〇4 (t’ J=12.3 Hz，1 H)，3.20 (d，J=12.6 Hz, 2 H)，7.68 (q，J=8.3 办 2 H)，7.96 (s，1 H)。 ’ 步驟7E : 2-{4-[(3,4-二氣苯基)續醯基]旅。定_1·基卜3 一 氟甲基)吡啶。 20 得自步驟7D之胺(200毫克，〇·68毫莫耳），2_氯_3々3 & 曱基)吡啶(200毫克，1·36毫莫耳），DIEA (0.36毫升，2 〇4 毫莫耳），及1，4-二噚汕（〇·1〇毫升)之混合物於安利斯克里今士 (Emrys Creator)微波爐内加熱至20〇。〇 1小時。混合物以於考 NHWl (20毫升）及乙酸乙酯（50毫升）稀釋。有機相以丨妙 147 200800898 HCl (25毫升），水(3x25毫升)及食鹽水(25毫升)洗滌，脫水 (硫酸鎂）及濃縮。所得黃色油藉Si02層析術純化（以10%至 30%乙酸乙酯-己烷類洗提），及凍乾獲得標題化合物（0.19 克），白色固體，64%。 5 NMR (400 MHz，CDC13)…1.80 - 2.01 (m，2 H)， 2·02 - 2·16 (m，2 Η)，2·75 - 2·95 (m，2 Η)，3·02 - 3·24 (m，1 Η), 3·69 (dd5 J=10.5, 2·7 Ηζ，2 Η)，6.91 - 7·13 (m，1 Η)，7.69 (d，J=8.3 Ηζ，1 Η)，7·74 (dd，J=8.3, 2.2 Ηζ，1 Η)，7.87 (dd， J=7.8, 1.5 Ηζ，1 Η)，8·00 (d，J=2.0 Ηζ，1 Η)，8·42 (dd，J=4.8, 10 1·3 Ηζ，1 Η)。HRMS:計算值C17H15C12F3N202S + Η+， 439.02561;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，439.0261; HPLC 方法1:室溫，6.56 11^11，97.0%。册1^方法2:室溫，7.24 111^ 96.9%。 實例7Β· 3-就-2-丨4-丨(3,4-二氣茉基)確驢基底咬-i_基丨p比p定 15 步驟7E:使用實例7八步驟7E之程序，4-[(3,4-二氣苯基) 磺醯基]哌啶(2⑽毫克，0.68毫莫耳）與2,3-二氯吡啶(201毫 克’ 1.36¾莫耳）反應’獲得標題化合物（9〇毫克），白色固 體，33%產率。 4 NMR (400 MHz，CDC13)…1.83 - 2.02 (m，2 H)， 20 2·04 - 2·21 (m，2 Η)，2·70 - 2·89 (m，2 H)，3.02 3·28 (m，1 H)，3.81 4.05 (m，2 H)，6.86 (dd，J=7.8, 4·8 Hz，1 H)，7·59 (dd，J=7.7, 1.6 Hz，1 H)，7.68 (d，J=8.3 Hz，1 H)，7.74 (dd， J=8.4, 2.1 Hz，1 H)，8.00 (d，J=2.0 Hz，1 H)，8.16 (dd，J=4.8, 1.8 Hz，1 H)。HRMS:計算值 c16H15C13N202S + H+， 148 200800898
404.99925;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，405.0012; HPLC 方法1:室溫，6.44 1][1111，97.4%。1^(：方法2:室溫，7.24 1^11， 97.9% 〇 重倒7C· 2·{4-『(3,4-二亂茉基)石蕾醯篡~[啼p定]-基卜5_(三氟甲 5 基)吡啶 步驟7E:使用實例7A步驟7E之程序，4-[(3,4-二氯苯基） 磺醯基]哌啶(200毫克，〇·68毫莫耳)與2_氯-5-(三氟甲基)吡 啶(172毫克，0·96毫莫耳)反應，獲得標題化合物（11〇毫克）， 白色固體，37%產率。 10 巾 NMR (400 MHz，CDC13)…1·66 - l88 (m，2 Η)， 2.10 (d? J=12.4 Hz? 2 H)? 2.89 (t? 1=12.8 Hz, 2 H), 3.07 - 3.35 (m，1 H)，4.57 (d，J=13.4 Hz，2 H)，6·65 (d，J=8.8 Hz，1 H)，7.57 - 7.82 (m，3 H)，7.97 (s，1 H)，8.38 (s，1 H)。HRMS: 計算值 CnHbChFsNaC^S + H+，439.02561;實測值 15 (ESI-FTMS，[M+H]1+)，439.0273。HPLC方法h 室溫，6.70 min，98.8%。HPLC方法2:室溫，7·32 min，99.8%。 實例7D. 2-丨4-「(3,4-二氯茉某)碏醯基1呱啶-1-基丨-3-硝基吡啶 步驟7E:使用實例7A步驟7E之程序，4-[(3,4-二氯苯基) 磺醯基]哌啶（150毫克，0.51毫莫耳）與2-氯-3-硝基吡啶(97 20 毫克，0.61毫莫耳)反應，獲得標題化合物(212毫克），黃色 固體，74%產率。 NMR (400 MHz，CDC13)…1.80 · 1.95 (m，2 H)， 2·03 - 2.13 (m，2 Η)，2·95 - 3·08 (m，2 Η)，3·12 - 3.26 (m，1 Η)，3.90 - 4·01 (m，2 Η)，6.81 (dd，J=8.1，4.5 Ηζ，1 Η)，7.68 149 200800898 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, i H), 7.98 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.15 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, l H), 8.34 (dd, J=4.5, 1.8 Hz, 1 H)。HRMS:計算值 Ci6Hi5ci2N3〇4s + h+， 416.02331;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，416 〇227。 5實例·7·Ε: IH-K3,4·二氯苯基)峰藶羞異硌呲 ' 步驟7E:使用實例7A步驟7E之程序，4 二 : 績酿基]旅唆(實例1，步驟4，15〇毫克，〇·51毫莫耳)與丨_氯 · 異啥琳(刚毫克，0.61毫莫耳）反應，獲得標題化合物(215 毫克），白色固體，51%產率。 · 10 4 NMR (400 MHz，CDC13)…i.97 _ 2 29 (m，4 Η)， 2.80 - 3.05 (m，2 Η)，3·08 - 3·28 (m，1 Η)，3.93 (d J=13 1 Hz 2 H)5 7.19 - 7.36 (m? 2 H)5 7.53 (t? J=7.7 Hz5 1 H)? 7.63 (t? J=7.6 Hz，1 H)，7.70 (d，J=8.3 Hz，1 H)，7·77 (t，J=8.1 Hz，2 Η), 7·95 - 8·07 (m，2 H)，8.12 (d，J=5.6 Hz，1 H)。HRMS:計 15 鼻值C20H18CI2N2O2S + H+，421.05388;實測值(ESI-FTMS [M+H]1+)，421.0558。HPLC方法 1:室溫，4·83 min，98 8〇/〇。 HPLC方法2:室溫，6.63 min，99.8%。 馨 實-例7F· 2-丨4-[(3,4-二氣笨基)確醯基>欣。定小篡}养驗骑 步驟7E:使用實例7A步驟7E之程序，4-[(3,4-二氯苯基） 20磺醯基]哌啶（150毫克，0.51毫莫耳）與2-氯-3-氰基吡啶(85 毫克，〇·61毫莫耳)反應，獲得標題化合物(2〇2毫克），白色 固體，77%產率。 4 NMR (400 MHz，CDC“）…1.78 - 1.96 (m，2 Η)， 2.11 (d，J=11.9 Hz，2 Η), 2.99 (t5 J=12.6 Hz，2 Η)，3·10 _ 3·27 150 200800898 (m，1 Η)，4·50 (d，>13·6 Hz，2 Η)，6·80 (dd，J=7.6, 4·8 Hz，1 H)，7.61 - 7.75 (m，2 H)，7.78 (d，J=7.6 Hz，1 H)，7.99 (s，1 H)，8.34 (d，J=4.8 Hz，1 H)。HRMS:計算值Cl7Hi5Cl2N3〇2S + H+，396.03348;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，396.0337。 " 5 HPLC方法 1.至溫，6.01 min，99.1%。HPLC方法2·室溫 : 6·74 min, 99.4% 〇 實例乳-4-{4··『(3,4-二氡蓋基)磺醯幻哌啶小某！ 口比唆 * 步驟7Ε:使用實例7Α步驟7Ε之程序，4_[(3,4-二氯苯基） 10磺醯基]哌啶（150毫克，0.51毫莫耳)與3,4,5_三氯吡啶(224 毫克，1.22¾莫耳）反應，獲得標題化合物（66毫克），白色 固體，55%產率。 H NMR (400 MHz，CDC13) ··· 1 85 - 2 12 (m，4 H)， 2.98 - 3.17 3.19-3.33 (m? 2 H)? 3.35 - 3.53 (m? 2 15 H)，7.69 d，J=8.3 Hz，1 H)，7·74 (dd，J=8.3, 2.0 Hz，1 H)，
8.00 (d，J=2.0 Hz，1 H)，8.35 (s，2 H)。HRMS:計算值 C16H14C14N202S + H+，438.96028;實測值（ESI_FTMS， [M+H]1+)，438.9612。 a例7Η· 2-{4-『(3,4-二氣苯皋)石备麗基定小基卜奎淋 步驟7E:使用實例m步驟死之程序，心[(3,4二氯苯基) 石尹、酏基]哌啶（150¾克，0.51¾莫耳)與2_氯喳啉(328毫克， 2.0¾莫耳)反應，獲得標題化合物(39毫克”白色固體，18% 產率。 H NMR (400 MHz，CDC13) ··· i 65 _」92 (m，2 H)， 151 200800898 1·95 - 2.32 (m5 2 H)，2.80 - 3·01 (m，2 H)，2.99 - 3·35 (m，1 H)，4·63 4·77 (m，2 H)，6.96 (d，J=9.1 Hz, 1 H)，7·19 - 7·28 (m，1 H)，7·50 - 7·58 (m，1 H)，7.60 (dd，J=8.0, 1.4 Hz，1 H)， 7.63 - 7.74 (m，3 H)，7.90 (d，J=8.8 Hz，1 H)，7.98 (d，J=2.0 5 Hz，1 H)。HRMS:計算值C2〇H18C12N202S + H+，421.05388; ·· 實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，421.0543 °HPLC方法 1:室溫， ： 4.52 min，99.1%。HPLC方法2:室溫，5.38 min，99.4%。 貫例71· 2-「4-(2-萘基確醯基)吸咬-ΐ·基i_3(三氟甲基彳咕唆 步驟7E:得自步驟7D之相對應之萘基胺（π〗毫克，0.63 # 10宅莫耳)與2-氯-3-(三氟曱基)啦咬(231毫克，1.3毫莫耳)如實 例7A步驟7E反應，獲得標題化合物（196毫克），白色粉末， 73%產率。 巾 NMR (400 MHz，CDC13)…L87 2·19 (m，4 h)， 2·87 (t，J=12.3 Hz，2 H)，3.16 (t，J=li.9 Hz，1 Η)，3·68 (d， 15 J=12.4 Hz，2 H)，6.92 _ 7.07 (m，1 H)，7.57 _ 7·74 (m，2 h)， 7.87 (dd，J-16.3, 8.2 Hz，2 H)，7.96 (d，J=7.8 Hz，1 H)，8.03 (d，J-8.6 Hz，2 H)，8.40 (d，J=4.5 Hz，1 H)，8.50 (s，1 H)。 鲁 HRMS:計算值C21H19F3N202S + h+，421.11921;實測值 (ESI-FTMS，[Μ+ΗΓ)，421.1208 qHPLC方法i:室溫，637 20 min，98.4%。HPLC方法2:室溫，7·〇7 min, % 7〇/〇。 實例7J· 3-氯•萘基磺醮基兔 步驟瓜使用實例7A步驟7E之程序，4_(2·萘基續醯基） 旅咬(實例Η，步驟3，175毫克，〇·63毫莫耳)與2,3_二氯吼 啶(188毫克，1.3毫莫耳)反應，獲得標題化合物⑴9毫克）， 152 200800898 白色固體，48%產率。 4 NMR (400 MHz，CDC13) ·.· i 86 2.08 (m，2 H)， 2.07 - 2·17 (m，2 H)，2.67 - 2.93 (m，2 Η)，2·98 - 3·30 (m，1 H)，3.94 (dd，J=10.9, 2.3 Hz，2 H)，6.83 (dd，J=7.6, 4·8 Hz，1 5 H)，7.56 (dd，J=7.8, 1.8 Hz，1 H)，7.60 · 7·74 (m，2 H)，7.89 (dd，J=8.6, 1.8 Hz, 1 H)，7.96 (d，J=8.3 Hz，1 H)，8.00 - 8_09 (m，2 H)，8.14 (dd，J=4.7, 1.6 Hz，1 h)，8·50 (d，J=1.8 Hz，1 Ή)。HRMS:計算值C20H19CIN2O2S + H+，387.09285;實測 值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，387.0942。HPLC方法 1:室溫，6.25 10 min，100%。HPLC方法2:室溫，7.01 min，100%。 f·例7Κ· 2_丨4_(2_萘基磺醯基)哌0三氟甲基)。比啶 步驟7E:使用實例7A步驟7E之程序，4·(2-萘基磺醯基) f咬（130毫克，0.51毫莫耳）與2-氯_5气三氟甲基）吡啶（181 毫克，1·〇毫莫耳）反應，獲得標題化合物（180毫克），白色 15 固體，84%產率。 咕 NMR (400 MHz，CDC13) ··· ι·7〇 - 1.88 (m，2 Η)， 2·02 · 2·37 (m，2 H)，2.80 - 2·98 (m，2 H)，3.15 3.40 (m，1 H)，4.54(d，J=13.6Hz，2H)，6.62(d，J=8.8Hz，lH)，7.53-7.77 (m，3 H)，7.85 (dd，J=8.6, 1.8 Hz，1 H)，7.95 (d，J=8.1 20 Hz? ϊ H), 7.98 - 8.08 (m5 2 H)5 8.29 - 8.39 (m, 1 H), 8.46 (s? 1H)°HRMS:計算值C21H19F3N202S + H+，421.11921;實測 值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，421.1207°HPLC方法 1:室溫，6.49 min，99.6%。HPLC方法2:室溫，7:11 min，99.6%。 皇例7L· 3，5·二『4-(2-基基確醯基>底p定-1 -基1 p比a定 153 200800898 步驟7E:使用實例7A步驟死之程序，4-(2-萘基讀醯基） 旅唆030毫克，0.51毫莫耳)與3,4,5•三氯⑽(182毫克，ι 〇 毫莫耳)反應，獲得標題化合物(26毫克），白色固體，12% 產率。 5 lHmiR_^z，CDC13)...i.91-2.18(m，4H)， 3.09 - 3.32 (m,3H),3.42(d5J=12.9H2,2H),7.59 - 7.76 (m, 2 Η), 7.89 (dd, J=8.6,1.8 Hz, 1 Η), 7.97 (d, J=8.1 Hz, 1 Η), ^99-8.10(m，2H)，8.32(s，2H)，8.5〇(s，iH)〇HRMs:計 算值C2()H18C12N202S + H+，421.〇5388;實測值(ESI_FTMS， Π) [M+H广)，42L0544。HPLC方法i:室溫，6 43 _ 99 6%。 HPLC方法2:室溫，7.21 min，1〇〇〇/0。 貫例7Μ· 2-『4-(2-萘基確醯基)喻哈硝某外卜定 步驟7E:使用實例7A步驟7E之程序，4-(2-萘基磺醯基） 哌啶（130毫克，0.51毫莫耳)與2-氯-3-硝基吡啶（158毫克， I5 1.0¾莫耳）反應’獲得標題化合物（148毫克），黃色固體， 73%產率。 4 NMR (400 MHz，CDC13) ·.· ΐ·8〇 1.99 (m，2 H)， 2.11(dd，J=12.5,2.1Hz，2H)，2.86-3_12(m，2H)，3.16· 3·34 (m，1 H)，3.94 (d，J=13.4 Hz，2 H)，6.77 (dd，J=8.1，4.5 20 Hz，1 H)，7.59 _ 7.77 (m，1 H)，7.86 (dd，J=8.6, 1.8 Hz，1 H)， 7.95 (d，J=8.1 Hz，1 H)，7.98 - 8.08 (m，2 H)，8.12 (dd，J=8.1， 1.8 Hz，1 H)，8.31 (dd，J=4.5, 1.8 Hz，1 H)，8.47 (s，1 H)。 HRMS:計算值C2GH19N3O4S + H+，398.11690;實測值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)，398.1162。HPLC方法 1:室溫，5·94 154 200800898 : 5 min，99.1%。HPLC方法2:室溫，6.64 min，99.4%。 實例7N. 2-〖4-(2-蓁基磺醯基)哌啶-1-基1-5-硝基吡啶 步驟7E:使用實例7A步驟7E之程序，4-(2-萘基磺醯基） 哌啶(實例11，步驟3，130毫克，0.51毫莫耳)與2-氯-5-硝基 吡啶(158毫克，1.0毫莫耳)反應，獲得標題化合物(63毫克）， 黃色固體，31%產率。 lU NMR (400 MHz5 CDC13) ··· 1.71 - 1.93 (m? 2 H)9 2.18 (d，J=10.1 Hz，2 H)，2.88 3.10 (m，2 H)，3.16 - 3.42 (m， • 1 H)，4.65 (d，J=13.9 Hz，2 H)，6.56 (d，J=9.3 Hz，1 H)，7.62 10 -7.79 (m，2 H)，7.85 (dd，J=8.6, 1.8 Hz，1 H)，7.96 (d，J=7.8 Hz，1 H)，7.99 - 8.09 (m，2 H)，8.19 (dd，J=9.6, 2.8 Hz，1 H)， 8.46 (d，J=1.8 Hz，1 H)，8.99 (d，J=2.3 Hz，1 H)。HRMS:計 算值 C2〇H19N304S + H+，398.11690;實測值（ESI-FTMS， [M+H]1+)，398.116卜 HPLC方法 1:室溫，5.94 min，97·6%。 15 HPLC方法2:室溫，6.63 min，98.1%。 實例70. 蓁基磺醯基)哌啶-1-基1異喳啉 步驟7Ε:使用實例7Α步驟7Ε之程序，4-(2-萘基磺醯基） 哌啶（130毫克，0.51毫莫耳）與1-氯異喹啉（164毫克，1.0毫 莫耳)反應，獲得標題化合物（151毫克），白色固體，31%產 20 率〇 咕 NMR (400 MHz，CDC13)…2.07 - 2.28 (m，4 H)， 2.77 - 2.98 (m，2 H)，3.15 3.33 (m，1 H)，3.91 (d，J=13.1 Hz， 2 H), 7.23 - 7.31 (m，1 H)，7.46 - 7.55 (m，1 H)，7.57 - 7.63 (m，1 H)，7.64 - 7.77 (m，3 H)，7.93 (dd，J=8.7, 1.9 Hz，1 H)， 155 200800898 7·99 (t, J=9.0 Hz，2 H)，8.02 - 8.09 (m，2 h)，8.10 (d，J=5.8
Hz，i H)，8.54 (d，J=1.5 Hz，i H)。HRMS:計算值 C24H22N202S + H+，403.14747;實測值（ESI_FTMS， [M+H]1.)，403.1477。HPLC方法 1:室溫，4 8〇 偷，99·2〇/〇。 5 HPLC方法2:室溫，6·61 min，99.3%。 · 丨· 實例7P. 2-丨4-(2-萘基磺醯基)哌啶. 步驟7E:使用實例7A步驟7E之程序，4_(2_萘基磺醯基） 哌啶(實例II，步驟3，130毫克，0·51毫莫耳)與孓氯氰基 喻咬（139宅克，1.0¾莫耳）反應，獲得標題化合物（151毫 鲁 10 克），白色固體，78%產率。 4 NMR (400 MHz，CDC13) ··· l84 - 2 〇4 (m，2 η)， 2.15(dd，J=12.6，1.8Hz，2H)，2.79 - 3.09 (m2H)3 15-3.37 (m，1 Η)，4·31 4.69 (m，2 Η)，6·77 (dd，J=7.6, 4·8 Hz， 1 H)，7.60 - 7.81 (m，3 H)，7·87 (dd，J=8.6，1.8 Hz，1 H)，7.96 15 (d，J=8.1 Hz，1 H)，7.99 · 8.10 (m，2 H)，8.32 (dd，J=4.8, 2.0 ▲，
Hz，1 H)，8.48 (d，J=1.5 Hz，1 H)。HRMS:計算值 C21H19N302S + H+，378.12707;實測值（esi_FTms， _ [M+H]1+)，378.1275。HPLC方法 1:室溫，5.77 min，99·5〇/〇。 HPLC方法2:室溫，6.46 min, 99.4%。 2〇 實例7Q· 4-(2-蓁基磺醯基)-1-「2·(三氟曱某篡1喩嘧 步驟7E : 5毫升微波小瓶内進給4-(2-萘基磺醯基)旅啶 (82毫克，〇.3〇毫莫耳），2·溴-苯并三氟(67毫克，0·30毫莫 耳），NaOt_Bu (40毫克，0.42毫莫耳），Pd2(dba)3 (26毫克， 0.025毫莫耳），外消旋BINAP (31毫克，〇·〇5毫莫耳)及二nf 156 200800898 咄（1·5毫升）。混合物以氮氣除氣，加蓋，於9〇°c油浴中加 熱16小時。混合物以CHfU (1〇毫升)稀釋，通過二氧化矽 柱塞過濾。有機相經濃縮及藉二氧化石夕層析術（15%至30% 乙酸乙酯·己烷)純化，獲得標題化合物(63毫克），黃色油， 5 50%產率。 4 NMR (400 MHz，CDC13)…1·94 - 2·19 (m，4 H)， 2·60 - 2·77 (m，2 H)，2·92 - 3·31 (m，3 H)，7.09 7.32 (m，2 H)，7.44 - 7.52 (m，1 H)，7.56 - 7.77 (m，3 H)，7.89 (dd，J=8.6, 1.8 Hz，1 H)，7·96 (d，J=8.3 Hz，1 H)，7.99 - 8.11 (m，2 H)， 10 8.50 (d，J=1.5 Hz，1 H^HRMS:計算值C22H2〇F3N〇2S + H+，
420.12396;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，420.1245。HPLC 方法1:室溫，6.82 1!1111，98.5%。抑1^方法2:室溫，7.36 111^1， 98.4%。 I例7R· 3-甲基-2-『4·(2-萘基確醯篡)羞皮_丨_基定 15 步驟7E :使用實例7A步驟7£之程序，4-(2-萘基磺醯基） 哌啶(82¾克，0.30¾莫耳)與2-溴-6-甲基吡啶(51毫克，〇·3〇 ¢:莫耳）反應’獲付標題化合物(40毫克），黃色固體，μ% 產率。 H NMR (400 MHz，CDC13) ··· 1 88 _ 2 〇6 (m，2 H)， 20 2.13 (dd，J=12.4，1.5Hz，2H)，2.66-2.82(m，2H)，3.07-3.33 (m，1 H)，3.53 (dd，1=10.5, 2·1 Hz，2 H), 6.85 (dd，J=7.3, 5.1 Hz，1 H)，7.38 (dd，J=7.3, 1.3 Hz，1 h)，7·61 - 7.76 (m, 2 H)，7.90 (dd，J=8.6, 1.8 Hz，1 H)，7.96 (d，J=8.1 Hz，1 H)， 7.99 - 8.07 (m，2 H)，8.11 (dd，J=5.3, 1.5 Hz，丨 H)，8 50 (d， 157 200800898 J=L8 Hz, i Η)。HRMS:計算值 C2 H22N2〇2s + h+， 367.H747;實測值(ESI_FTMS，[M+H]1+)，367 i48;狐以 法h 室溫，4.60 min, 94.7%。HPLC方法2:室溫，5 65 _ 91.7% 5 1例7S· 2.-{4-『(3,4-妥氯苯基)石|：塍基2^啶_1_基^3_甲基口比 步驟7E:使用實例7A步驟7E之程序，4-[(3,4_二氣苯基) 磺醯基]哌啶(88毫克，0.30毫莫耳)與2_溴_6_甲基吡啶(62毫 克，0.040¾升，0.36¾莫耳）反應，獲得標題化合物（37毫 10 克），淡黃色固體，32%產率。 iH NMR (400 MHz，CDC13) ··· ι·84 _ 2 〇1 (m，2 H)， 2.08 (d，J=12.4 Hz，2 H)，2·24 (s，3 H)，2.68 - 2·85 (m，2 H)， 2.96 3.18 (m，1 H)，3.55 (d，J=l〇.6 Hz，2 H)，6.87 (dd， J=7.3, 5·1 Hz，1 H)，7.41 (dd，J=7.3, 1.3 Hz，1 H)，7.68 (d， 15 J=8.3 Hz，1 H)，7.74 (dd，J=8.3, 2.1 Hz，1 H)，8.01 (d，J=2.0
Hz，1 H)，8.13 (dd，J=5.2，1.6 Hz，1 H)。HRMS:計算值 C17H18C12N202S + H+，385.05388;實測值（ESI-FTMS， [M+H]1+)，385.0545。 實例7T. 2-(丨1-「3-(三氟曱基V比啶-2-基1被啶-4-基丨確醯基） 20 口金琳 步驟7E:得自步驟7D之相對應之喳啉胺（140毫克，0.51 毫莫耳)與2-氯-3-(三氟甲基)吡啶(182毫克，1.0毫莫耳)如實 例7A步驟7E反應，獲得標題化合物（101毫克），白色粉末， 47%產率。 200800898 4 NMR (400 MHz，CDC13)…2·03 - 2·25 (m，4 H)， 2.88 - 3.01 (m，2 H)，3.70 (d，J=13.1 Hz，2 H)，3.83 - 4.02 (m， 1 H)，7.02 (dd5 J=7.8, 4.8 Hz，1 H)，7.66 7·78 (m，1 H)，7.81 -7.92 (m，2 H)，7·92 - 8.03 (m，1 H)，8.17 (d，J=8.6 Hz，1 H)， 5 8·28 (dd，J=8.6, 1·0 Hz，1 H)，8.42 (dd，J=4.8, 1.3 Hz，1 H)， 8·45 (d，J=8.6 Hz，1 H)°HRMS:計算值C2〇H18F3N302S + H+， 422.11446;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，422.1148。HPLC 方法1:室溫，6.05 11^11，91.1%。1^1^方法2:室溫，6.74 1^11， 90.7%。 10 實例7U. 2- {『H3,5-二氮吡啶-4-基)哌啶·4-其1碏醯基丨喹啉 步驟7Ε :使用實例7Α步驟7Ε之程式，2-(。底啶-4_基磺 醯基）喳啉（150毫克，0.51毫莫耳）與3,4,5-三氯吡啶（182毫 克’ 1.0¾莫耳)反應，獲得標題化合物(34亳克），灰白色固 體，16%產率。 15 巾 NMR (400 MHz，CDC13)…2.06 - 2.24 (m，4 H)， 3·25 - 3.40 (m，2 Η)，3·40 3.52 (m，2 H)，3.84 _ 4·01 (m，1 H)，7·69 - 7.79 (m，1 H)，7.83 _ 7·92 (m，1 h) 7 97 (d J=8 1 Hz，1 H)，8·18 (d，J=8.6 Hz，1 H)，8·28 (d，j=8 6 Hz，1 H)， 8.34 (s’ 2 H), 8_47 (山 J=7.8 Hz，1 jj)。HRMS:計算值 20 C19H17C12N302S + H+，422.04913;實測值（ESI-FT]VIS， [Μ+ΗΓ)，422.0496。HPLC方法 1:室溫，6 ll _ 97 5%。 HPLC方法2:室溫，6·91 min, 98.7%。 實例7V. 244-(喹啉-2-基磺醯基)^ 步驟7E :使用實例7A步驟7E之程序，、^底咬冬基石黃 159 200800898 醯基)喹啉(實例IT，步驟3，150毫克，0.51毫莫耳)與2-氯-3-氰基吡啶（139毫克，1.0毫莫耳)反應，獲得標題化合物（166 毫克），灰白色固體，86%產率。 'H NMR (400 MHz，CDC13)…2.06 - 2.26 (m，4 H)， 5 2·95 - 3·28 (m，2 H)，3.90 - 4.11 (m，1 H)，4.41 - 4.62 (m，2 H)，6.77(dd，J=7.8,4.8Hz，lH)，7.67 - 7.82 (m，2H)，7.83-7.93 (m，1 H)，7.94 - 8.02 (m，1 H)，8.16 (d5 J=8.3 Hz, 1 H)， 8.27 (dd，J=8.6, 1.0 Hz，1 H)，8.33 (dd，J=4.8, 2.0 Hz，1 H)， 8.46 (d，J=7.8 Hz，1 H)。HRMS:計算值C19H17C12N302S + 10 H+，422.04913;實測值（ESI-FTMS，[M+H]1+)，422.0496; HPLCpurity H20/CH3CN 97.5%，H20/Me0H 98.7%。HRMS: 計算值C2〇H18N402S + H+，379.12232;實測值(ESI-FTMS， [M+H]1+)，379.1227。HPLC方法 1:室溫，5.38 min，100%。 HPLC方法2:室溫，6.02 min，100%。 15 實例7W· 2-「4-(苯基磺醯基)呱啶-1-11-3•(三氟甲某嘧 步驟7E :於微波小瓶内進給4-(苯基磺醯基)哌啶(300毫 克，1.33毫莫耳），2-氯_3-(三氟甲基比啶(484毫克，2.66毫 莫耳），二異丙基乙基胺(0.695毫升，3.99毫莫耳)及1，4-二口号 咄（0.2毫升）。如此製備之反應混合物於2〇〇°C照射1小時。 20 藉TLC測得反應完成。殘餘物添加飽和氣化鏔(水溶液），以 乙酸乙酯萃取，以10%鹽酸(水溶液）、水然後食鹽水洗滌。 有機層以硫酸鎂脫水。蒸發去除溶劑獲得2-[4-(苯基磺醯基） 哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)吡啶，55%產率(270毫克），呈白色 固體。 160 200800898 1HNMR (400 MHz，氯仿-D) ··· ppm 1.93 (dd，J=12.63, 3.79 Hz，2 Η) 2·〇1 - 2.13 (m，2 H) 2.78 _ 2.94 (m，2 H) 3.08 (s? 1 H) 3.68 (dd? J=l〇,61? 2.27 Hz5 2 H) 7.02 (dd, J=7.83? 4.80 Hz，1 H) 7.60 (t，J=7.58 Hz，2 Η) 7·65 7·74 (m，1 H) 5 7.86 (dd，J=7.83, 1.77 Hz，1 H) 7.88 - 7·97 (m，2 Η) 8·41 (dd， J=4.80, 1.77 Hz，1 H)。HRMS:計算值C17H17F3N202S + H+， 371.10356;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，371.1048。HPLC 方法 1:室溫，5.733 min，99.40%，HPLC方法2:室溫，6.463 min，99.24%。 l〇 實例7Χ· 2-{4-『(2-氮策基)確舊基底g定-1-基丨_3_(三氣甲暮、 p比咬 標題化合物係根據實例7A所述之類似程序製備。產率 74%。 1H NMR (400 MHz，氣仿-D)…ppm 1·9〇 - 2·〇〇 (m，2 15 H)，2.01 - 2·14 (m5 2 Η), 2.86 - 2,99 (m，2 Η), 3.64 - 3·76 (m， 3 Η)，7.00 · 7·06 (m，1 Η)，7·46 - 7.52 (m，1 Η)，7·56 - 7.62 (m，2 Η)，7.87 (dd，J=7.7, 1.9 Ηζ，1 Η)，8.10 - 8·17 (m，1 Η)， 8.43 (dd，J=4.8，2.0 Ηζ，1 Η)。HRMS:計算值 C17H16C1F3N202S + Η+，405.06458;實測值（ESI-FTMS， 20 [M+H]1+)，405.0661。 實蓝7Υ· 3-氯氮策某)碏醯某1呱啶-1-^^ 使用實例7A之程序，4-[(2-氯苯基)磺醯基]哌啶(15〇毫 克’ 0.58¾莫耳)與2,3·二氯咐^定（173毫克，1.16毫莫耳）反 應’獲得標題化合物（11〇毫克），白色固體，51%產率。 161 200800898 1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 1·93 - 2·02 (m5 2 H)，2·03 2.16 (m，2 H)，2·78 - 2.88 (m，2 H)，3·66 - 3.77 (m， 1 H)，3.91 4.01 (m，J=10.5, 2.7 Hz，2 H)，6.85 (dd，J=7.8, 4_8 Hz，1 H)，7.46 - 7.52 (m，1 H), 7.56 - 7.61 (m，3 H)，8.11 5 8.15 (m，1 H)，8.16 (dd，J=4.8, 1.8 Hz，1 H)。HRMS:計算 值C16H16C12N202S + H+，371.03823;實測值（ESKFTMS， [M+H]1+)，371.0384。 實例7Z. 3,5-二氣-4-i4-「(2-氣茉某)旙醯基1喩啶-1-某丨咄噔 使用實例7A之程序，4-[(2-氯苯基)磺醯基]哌啶（100毫 10 克，0.38毫莫耳)與2-氯_5_(三氟甲基)吡啶(142毫克，0.76毫 莫耳）反應，獲得標題化合物(22毫克），白色固體，14%產 率〇 1H NMR (400 MHz，氣仿-D)…ppm 1.89 - 2.00 (m，2 H)，2.03 - 2.17 (m，2 Η)，3·24 - 3.36 (m，2 H)，3.40 _ 3.49 (m， 15 2 H)，3.65 - 3.77 (m，1 H)，7·44 - 7.54 (m，1 Η), 7·57 - 7·63 (m，2 H)，8.06 _ 8·19 (m，1 H)，8.35 (s，2 H)。HRMS:計算值 C16H15Cl3N2〇2S + H+，404.99925;實測值（esi-FTMS， [M+H]1+)，404.9996 o 貫例7AA· 2_丨4-f(3_氣笨基)石黃S盘基1°底基卜二氣·里基） 20 口比咬 才示通化合物（161¾克，69%產率）係根據實例7A所述之 類似程序製備。 1H NMR (400 MHz，氯仿-D) .·· ppm 1 % _ 2 01 (m，2 H)，2.01 _ 2.13 (m，2 H)，2·88 (t，J=12.3 Hz, 2 Η) 3 03 - 3·14 162 200800898 (m，1 H)，3.69 (d，>12·1 Hz，2 Η)，7·03 (dd，>7·2, 5 2 Hz，i H)? 7.55 (t? J=7.8 Hz5 1 H)5 7.66 (d? J=7.6 Hz? 1 H), 7.80 (d5 J=7.6 Hz? 1 H)? 7.86 (d? J=7.8 Hz? 1 H), 7.91 (s9 1 H)9 8.42 (d? J=4.3 Hz，1 H)。HRMS:計算值C17Hl6aF3N2〇2S + H+， 5 405.06458;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，4〇5 〇662。 麵7ΑΒ· 2-{4·『(3-氡羞羞)磺醯基·|哌变基卜5_(三翁甲某) 口比。定 步驟7E:使用得自實例7A步驟冗之程序，4_[(3_氯苯 基)磺醯基]哌啶(150毫克，0.58毫莫耳)與2·氯_5_(三氟甲基） 10 t定(211毫克，1.16毫莫耳），DIEA(〇.3毫升，174毫莫耳） 及一 0号0山（0.2¾升）反應，獲得標題化合物（m毫克）， 白色固體，64%產率。 1H NMR (400 MHz，氯仿-D)〜ppmi 66 - 1 83 (m2 H)，2.03 2.13 (m，2 Η)，2·81 - 2·95 (m，2 H)，3.11 - 3.30 (m, 15 1 Η)，4.43 - 4.63 (m，2 Η)，6.64 (d，J=9.1 Ηζ，1 η)，7·54 (t， J=8.0 Ηζ，1 Η)，7·59 - 7·70 (m，2 Η)，7·78 (dd，>7.8, 2.8 Hz, 1 Η)，7·88 (s，1 Η)，8·38 (s，1 Η)。Hrms:計算值 C17H16C1F3N202S + Η+，405.06458;實測值（ESI FTMS， [M+H]1+)，405.0655。 2〇 實例7AC· 3·氣-2-{4-『(3-氪笨基)碏醯某l兔发·卜基^比淀 步驟1 :使用得自實例7A之程序，4-[(3、氯苯基)磺醯基] 哌啶(150毫克，0.58毫莫耳)與2,3-二氯吡啶（173毫克，丨16 毫莫耳）’ DIEA (0·3毫升，1.74毫莫耳)及丨冬二噚„山（〇 2毫 升）反應，獲得標題化合物(74毫克），嗶嘰色固體，34%產 163 200800898 率0 1H NMR (4⑽ MHz，氯仿-D)…ppm 1·90 - 2.01 (m，2 H)，2.05 - 2.13 (m，J=12.3, 2.1 Hz，2 H)，2.74 - 2,84 (m，2 H)， 3.06 - 3.17 (m，1 H)，3.92 - 3.99 (m，2 H)，6.85 (dd，J=7.8， 5 4.8 Hz，1 H)，7·55 (t，J=8.1 Hz，1 H)，7.58 (dd，J=7.8, 1.8 Hz， ； 1 H)，7.64 - 7.69 (m，1 H)，7.81 (dd，J=8.1，1.3 Hz，1 H)，7.91 : (s，1 H)，8.15 (dd，J=4.7，1.6 Hz，1 H)。HRMS:計算值 C16H16C12N202S + H+，371.03823;實測值（ESI-FTMS， [M+H]1+)，371.0399。 φ 10 實例7AD. 3,5-二氯-4-i4-f(3-氣茉基)磺醯基1哌啶-1-基丨吡啶 步驟1 :使用得自實例7A之程序，4-[(3-氯苯基)磺醯基] 哌啶（150毫克，0.58毫莫耳)與3,4,5-三氯吡啶(216毫克，1.16 毫莫耳），DIEA (0.3毫升，1.74毫莫耳)及1，4-二噚仙（0.2毫 升)反應，獲得標題化合物(35毫克），白色固體，15%產率。 15 1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 1.86 - 2.11 (m，4 H)，3.04 - 3.16 (m，1 H)，3.27 (t，J=12.3 Hz，2 Η)，3·43 (d， J=13.4 Hz，2 H)，7.55 (t，J=7.8 Hz，1 H)，7.67 (d，J=7.8 Hz，1 · Η), 7·81 (d，J=7.8 Hz，1 H)，7.91 (s，1 H)，8.35 (s，2 H)。 HRMS:計算值C16H15C13N202S + H+，404.99925;實測值 20 (ESI-FTMS，[M+H]1+)，405.001。 實例7AE. 2-丨4-f(3-氯茉基)磺醯基1哌啶-1-基丨-3-硝基吡啶 步驟1 :使用得自實例7A之程序，4ί[(3-氯苯基)磺醯基] 哌啶（100毫克，0.38毫莫耳）與2-氯-3-硝基吡啶（122毫克， 〇·76毫莫耳），DIEA(0.2毫升，1.14毫莫耳)及1，4·二噚仙（0.3 164 200800898 ； 5 毫升)反應，獲得標題化合物（118毫克），黃色固體，81%產 率。 1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 1.79 - 1.96 (m，2 Η)，2·02 - 2·12 (m，J=12.3, 2.7 Hz，2 H)，2.94 - 3.05 (m，2 H)， 3.12 - 3.24 (m，1 H)，3.86 - 3.99 (m，2 H)，6.81 (dd，J=8.1， 4.5 Hz，1 H)，7.54 (t，J=7.7 Hz，1 H)，7.63 - 7.69 (m，1 H)， 7.76 - 7.81 (m，1 H)，7·89 (s，1 H)，8.14 (dd，J=8J，1.8 Hz, 1 H)，8.33 (dd，J=4.5，1.8 Hz，1 H)。HRMS:計算值 參 C16H16C1N304S + H+，382.06228;實測值（ESI-FTMS， 10 [M+H]1+)，382.0624。 實例7AF. 2-Η-Γ(3-氯茉基)磺醯基1哌啶-1-基1-5-硝基吡啶 步驟1 :使用得自實例7A之程序，4-[(3-氯苯基)磺醯基] 哌啶(100毫克，0.38毫莫耳)與2-氯_5-硝基吡啶（122毫克， 0.76毫莫耳），DIEA (0.2毫升，1.14毫莫耳)及1，4-二噚仙（0.3 15 > - 毫升）反應，獲得標題化合物(40毫克），黃色固體，28%產 率0 • 1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 1.64 - 1.89 (m，2 Η)，2·13 (dd，J=14.3, 1·9 Hz，2 H)，2·91 - 3.04 (m，2 Η)，3·16 3.33 (m，1 H)，4·67 (d，J=13.6 Hz，2 H)，6.59 (d，J=11.0 Hz， 20 lH)，7.55(t，J=8.0Hz，lH)，7.61-7.72(m,lH)，7.74-7.81 (m，1 H)，7.88 (s，1 H)，8.22 (dd，J=9.5, 2.9 Hz，1 H)， 9.02 (d，J=2_3 Hz, 1 HhHRMS:計算值C16H16C1N304S + H+5 382.06228;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，382.0622。 實例7AG. 氣苯基)磺醯基1哌啶-1-基丨異喳啉 165 200800898 步驟1 ··使用得自實例7A之程序，4-[(3-氯苯基)項醯基] 旅咬(100毫克，0.38毫莫耳)與1-氯異唆琳(131毫克，0.76毫 莫耳），ΟΙΕΑ(0·2毫升，1.14毫莫耳)及1，4-二噚咕（0.3毫升） 反應，獲得標題化合物(4毫克），嗶嘰色固體，3%產率。 5 1Η NMR (400 ΜΗζ，氣仿-D)…ppm 2.05 - 2.25 (寬，m， · 4 H)，2.87 - 2.99 (m，2 H)，3.07 3.25 (m，1 Η)，3·84 3.98 ‘ (m，J=12.6 Ηζ，2 Η)，7.24 7.33 (m，2 Η)，7·48 - 7·70 (m，3 Η)，7.76 (d，J=8.3 Ηζ，1 Η)，7.85 (d，J=7.8 Ηζ，1 Η)，7.95 (s， 1 Η)，8.01 (d，J=8.6 Ηζ，1 Η)，8.12 (d，J=5.6 Ηζ，1 H)〇HRMS: · ίο 計算值C2〇H19C1N202S + Η+，387.09285;實測值(ESI_FTMS， [M+H]1+)，387.0933。 實例7AH. 氱茉基)磺醯基1哌啶-1-某丨-菸給_ 步驟1 ·使用得自實例7A之程序’ 4-[(3-氣苯基)續酿基] 哌啶（100毫克，0.38毫莫耳)與2-氯-3-氰基吡啶(108毫克， 15 〇·76毫莫耳），DIEA(0.2毫升，1J4毫莫耳)及1，4_二噚仙（0.3 毫升）反應，獲得標題化合物(91毫克），黃色固體，62%產 率。 肇 1H NMR (400 MHz，氣仿-D)…ppm 1.84 - 1.96 (m，2 Η)，2·06 '2.14 (m，2 Η)，2·93 - 3.04 (m，2 Η)，3·11 - 3.23 (m， 20 1 H)，4·45 - 4.54 (m，2 Η), 6.80 (dd，J=7.6, 4.8 Hz，1 Η), 7.55 (t，J=8.0 Hz，1 H)，7·59 - 7·67 (m，1 H)，7·72 - 7·83 (m，2 H)， 7.89 (s，1 H)，8_34 (dd，J=4.8, 2.0 Hz，1 H)。HRMS:計算值 C17Hi6C1N302S + H+，362.07245;實測值（ESI-FTMS， [M+H]1+)，362.0737。 166 200800898 實例7AI·.·?」4-丨(3-氡磺醯n喩嘧·〗篡氟吡啶 步驟1 :使用得自實例7A之程序，4-[(3-氣苯基)續醯基] 哌啶（100毫克，0·38毫莫耳)與2-氯·3_氟吡啶(1〇〇毫克，0.76 毫莫耳），DIEA (0.2毫升，ι·14毫莫耳)及1，4-二噚。山（0·3毫 5升)反應，獲得標題化合物(9毫克），黃色固體，7%產率。 1Η NMR (400 ΜΗζ，氯仿-D)…ppm 1.80 - 1.94 (m，2 Η)，2·Ό2 2.14 (m，2 Η)，2·78 - 2.88 (m，2 Η)，3·09 - 3.22 (m， 1 Η)，4.08 _ 4.25 (m，2 Η)，6.74 - 6·81 (m，1 Η)，7.17 - 7.26 (m，1 Η)，7·54 (t，J=8.1 Ηζ，1 Η)，7·61 7·70 (m，1 Η)，7.75 _ 10 7.84 (m，1 Η)，7·90 (s，1 η)，7.94 - 8.04 (m，1 Η)。HRMS:計 算值C16H16C1FN202S + Η+，355.06778;實測值(ESI-FTMS， [M+H]1+)，355.0693。 耋例7AJ· 2-{4-「(4-氣笨基)碏醯篡if嘧小某三氟甲基） 口比唆 15 步驟7E ••標題化合物（109毫克，71%產率）係根據實例 7A所述之類似程序製備。 1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 1.85 - 1.98 (m9 2 Η)，1·99 - 2.13 (m，2 H)，2.87 (t，J=12.3 Hz，2 Η)，2·95 - 3·15 (m，1 H)，3.67 (d，J=12.6 Hz，2 H)，6·95 - 7.09 (寬，m，1 H)， 20 7.57 (d，J=8.3 Hz，2 H)，7.85 (d，J=5.1 Hz，3 H)，8·41 (寬，s， 1H”HRMS:計算值C17H16C1F3N202S + H+，405.06458;實 測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，405.0649。 實例7AK· 2-H4(4_氣茉某)碏醯基1哌啶-l-基μ5·(三氟甲某) 定 167 200800898 步驟1 :使用得自實例7A之程序，4-[(4-氯苯基)磺醯基] °底咬（100毫克，〇·38毫莫耳）與2-氯-5-(三氟甲基)σ比咬（138 毫克，0.76毫莫耳）’ DIEA (0.27毫升’ 1.52毫莫耳)及ι，4· 二崎σ山（〇 3毫升)於190 C反應’獲得標題化合物（112毫克）， 5 白色固體，73%產率。 · 1Η NMR (400 ΜΗζ，氯仿-D)…ppm 1.65 - 1·84 (m，2 ‘ H)，2.09(d，J=13.4HZ,2H)，2.88(t，J=12.9Hz52H),3.11_ 3.25 (m，1 H)，4·55 (d，J=14.9 Hz，2 H)，6.63 (d，J=8.3 Hz，1 H)，7.57 (d，J=6.8 Hz，2 H)，7.62 (d，J=8.8 Hz，1 H)，7.82 (d， _ 10 J=8.8 Hz，2 H)，8.37 (s，1 H)。HRMS:計算值 C17H16C1F3N202S + H+，405.06458;實測值（ESI-FTMS， [M+H]1+)，405.0663。 貫例7AL· 3 -氣-2-丨4-[(4-鼠笨基)確酿基瓜p定-i_基丨p比p定 步驟7E :使用得自實例7A之程序，4-[(4_氯苯基)磺醯 15 基]哌啶（1〇〇毫克，〇·38毫莫耳)與2,3-二氯吡啶(114毫克， 〇·76毫莫耳），DIEA (0·27毫升，1.52毫莫耳)及1，4-二呤仙（0.3 毫升)於190°C反應，獲得標題化合物（56毫克），白色固體， 馨 40%產率。 1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 1.79 1.97 (m，2 20 H)? 2.02 - 2.22 (m? 2 H)? 2.77 (t? J=12.6 Hz, 2 H)? 2.97 - 3.19 (m，1 H)，3.94 (d，J=11.6 Hz，2 H)，6.71 - 6.95 (m，1 H)，7·58 (d，J=7.6 Hz，3 H)，7.85 (d，J=8.3 Hz，2 H)，8.15 (s，1 H)。 HRMS:計算值C16H16C12N202S + H+，371.03823;實測值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)，371·0385。 168 200800898 1 例7ΑΜ· 3,5·二氯-4-{4-「(土氳笨基鳩醯其w啶小基冰啶 步驟1 :使用得自實例7Α之程序，4-[(4-氯苯基)磺醯基] 哌啶(100¾克，0.38毫莫耳)與3,4,5-三氯咣啶(hi毫克，〇·7ό 毫莫耳），DIEA(0.27毫升，ι·52毫莫耳)及1,4_二噚,山（〇.3毫 5升)於丨90 C反應，獲得標題化合物(51毫克），白色固體，33% 產率。 1Η 丽R (400 ΜΗζ，氯仿-D) ... ppm ι·86 2.00 (m，2 H)，2.01 - 2·13 (m，2 Η)，2·97 - 3.13 (m，1 H)，3·25 (t，J=12.3 Hz，2 H)，3.42 (d，J=12.4 Hz，2 H)，7.58 (d，2 H)，7.76 - 7·91 10 (m，2 H)，8·34 (s，2 H^HRMS:計算值C16H15C13N202S + H+， 404.99925;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，405.0012。 f例7AN· 氣笨基)碏基i喩咭_Ί其}里硌啤 步驟1 :使用得自實例7A之程序，4-[(4-氯苯基)績醯基] 哌啶(100毫克，0·38毫莫耳)與1·氯異喳啉(131毫克，0.76毫 15莫耳），DIEA(0·27毫升，1.52毫莫耳)及！54_二噚仙（〇,3毫升） 於190°C反應，獲得標題化合物（15毫克），灰白色固體，1〇% 產率。 1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 2.00 - 2.19 (m，4 Η)，2·81 - 2·99 (m，2 Η)，3·05 _ 3.28 (m，1 H)，3.92 (d，J=13.1 20Hz，2H)，7.27(d，J=6.1Hz，lH)，7.43-7.54(m，lH)，7.56-7·64 (m，3 H)，7·75 (d，J=8.1 Hz，1 H)，7.81 - 7.94 (m，2 H)， 8.00 (d，J=9.1 Hz，1 H)，8.12 (d，J=5.8 Hz，1 H)。HRMS:計 算值C^HnClNzC^S + H+，387.09285;實測值(ESI-FTMS, [M+H]1+)，387.0935。 169 200800898 實例7AO. 2444(4-氯菜基)碏醯基1哌啶-1-基>奎啉 步驟1 :使用得自實例7A之程序，4-[(4-氯苯基)磺醯基] 哌啶（100毫克，0.38毫莫耳)與2-氯喳啉(124毫克，0.76毫莫 耳），DIEA (0.27毫升，1.52毫莫耳）及1，4-二哼仙（0.3毫升） 5 於190°C反應，獲得標題化合物（11毫克），白色固體，8%產 : 率。 · 1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 1.69 1.85 (m，2 H)，2.13(d，J=13.1Hz，2H)，2.91(t，J=13.3Hz，2H)，3.08-3.27 (m，1 H)，4.71 (d，J=13.9 Hz，2 H)，6.96 (d，J=7.8 Hz，1 · 10 H)，7.20 7.30 (m，1 H)，7.46 - 7.62 (m，4 H)，7.68 (d，J=8.6
Hz，1 H)，7.83 (d，J=8.3 Hz，2 H)，7.89 (d，J=9.3 Hz，1 H)。 HRMS:計算值C2〇H19C1N202S + H+，387.09285;實測值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)，387.0947。 實例7AP. 2-(4-「(4-氯茉基)磺醯基1哌啶-1-基丨-3-氟吡啶 15 . 步驟1 :使用得自實例7A之程序，4-[(4-氯苯基)磺醯基] 哌啶（100毫克，0.38毫莫耳)與2-氯-3-氟吡啶(78微升，0.76 毫莫耳），DIEA(0.27毫升，1.52毫莫耳)及1，4_二噚仙（0.3毫 春 升)於190°C反應，獲得標題化合物（18毫克），白色固體，13% 產率。 20 1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 1.75 - 1.92 (m，2 H)，2.01 - 2.13 (m，2 H)，2.67 - 2.88 (m，2 Η)，3·04 - 3.18 (m， 1 H)，4.14 - 4.23 (m，2 H)，6.71 - 6.81 (m，1 H)，7.17 - 7.26 (m，lH)，7.51-7.61(m，2H),7.79 - 7.87 (m，2H)，7.93-8.02 (m5 1 H)。HRMS:計算值 C16H16C1FN202S + H+， 170 200800898 355.06778;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，355.0691。 t例7Α〇· 2-丨44(4-氮茉基)碏醯基1哌啶小某卜4-(三氟甲某) 吡啶 步驟1 :使用得自實例7Α之程序，4-[(4-氯苯基)續醯基] : 5哌啶(10〇毫克，〇·38毫莫耳)與2-氣-4-(三氟甲基)吡啶(99微 : 升，0·76毫莫耳），DIEA(0.27毫升，1.52毫莫耳)及1，4·二噚 仙（〇·3毫升)於190°C反應，獲得標題化合物(49毫克），灰白 色固體，32%產率。 • 1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 1.66 1·82 (m，2 10 H)，2·10 (dd，J=13.9, 3·3 Hz，2 H)，2.75 - 2.93 (m，2 Η)，3·08 3.24 (m，1 H)，4·50 (d，J=13.6 Hz，2 H)，6.73 - 6·83 (m，2 Π)，7.50 - 7_62 (m，2 H)，7.76 - 7.87 (m，2 H)，8.28 (d，J=5.1 Hz，1 H)〇HRMS:計算值C17H16C1F3N202S + H+，405.06458; 實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，405.0665。 15宜例7AR· 2-H-IY4-第三丁基茉基)墙醯某她噔小暮 氟曱基>比啶 _ 標題化合物(75毫克，49%產率），白色固體，係根據實 例7A所述之類似程序獲得。 1H NMR (400 MHz，氣仿-D)…ppm 1.37 (s，9 Η)，1·85 20 2.01 (m，2 Η)，2.01 - 2.17 (m，2 Η)，2·69 - 2.89 (m，2 Η), 2·94 — 3.16 (m，1 Η)，3·69 (d，J=13,l Ηζ，2 Η)，7.01 (dd， J=7.8, 4.8 Ηζ，1 Η)，7·48 - 7·65 (m，2 Η)，7·75 - 7.94 (m，3 Η)，8.41 (d，J=4.8 Ηζ，1 H^HRMS:計算值C21H25F3N202S + H+，427_16616;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，427.1666。 171 200800898 貫例7AS· 2-{4z『(4-弟二丁基茉基)確醯基基丨κ三 氟甲基)吡啶 標題化合物（119毫克），灰白色固體，係以77%產率根 據實例7Α所述之類似程序獲得。 5 1H NMR (400 ΜΗζ，氯仿-D)…ppm 1.36 (s，9 Η)，1·67 -1·81 (m，2 Η)，2·05 - 2·17 (m，2 Η)，2.83 - 2·93 (m，2 Η)， 3.11 - 3·24 (m，1 Η)，4·54 (d，J=13.6 Ηζ，2 Η)，6·63 (d, J=9.1 Hz，lH)，7.54 - 7.59 (m，2H)，7.6G_7.66(m，lH)，7.71_ 7·85 (m，2 Η)，8·36 (s，1 Η)。HRMS:計算值C21H25F3N202S 10 + H+，427.16616;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，427.1675。 實例7AT· 2-{企[(4-第三丁某装篡u备醯基1喩嘧_1_其卜 定 步驟1 :使用得自實例7A之程序，4-[(4-第三丁基苯基) 磺醯基]哌啶（100毫克，0.36毫莫耳）與2,3_二氯吡啶（1〇8毫 15 克，〇·72毫莫耳），DIEA(0.25毫升，1.44毫莫耳)及1，4·二π号 仙（0.3毫升)於185°C反應，獲得標題化合物(4〇毫克），白色 固體，28%產率。 1H NMR (400 MHz，氯仿-D) ··· ppm ι·37 (s，9 H)，1.88 -2.02 (m? 2 H)5 2.10 (dd5 1=12.1, 2.0 Hz? 2 H), 2.68 - 2.85 20 (m，2 H)，3.00 - 3.20 (m，1 H)，3.94 (d，J=13.1 Hz，2 H)，6.84 (dd，J=7.8, 4.8 Hz，1 H)，7.49 7.63 (m5 3 H)，7.83 (d，J=8.6 Hz，2 H)，8·15 (dd，J=4.8，1.5 Hz，1 H)。HRMS:計算值 C20H25ClN2O2S + H+，393.13980;實測值（esI-FTMS， [M+H]1+)，393.141。 172 200800898 實例7AU. 4-彳4-「(4-第三丁基苯基）磺醯基1哌啶-1-基1-3,5-二氯吡啶 步驟1 :使用得自實例7A之裎序，4-[(4-第三丁基苯基） 磺醯基]哌啶（100毫克，0.36毫莫耳）與3,4,5-三氯吡啶（134 ； 5 毫克，0.72毫莫耳），DIEA (0·25毫升，L44毫莫耳）及1，4- ； 二噚咄（0.3毫升)於185°C反應，獲得標題化合物（16毫克）， 白色固體，10%產率。 1H NMR (400 MHz，氣仿-D)…ppm 1·37 (s，9 H)，1.90 瞻 -2.03 (m，2 Η)，2·03 - 2.11 (m，2 Η)，3.02 - 3.12 (m，1 Η)， 10 3·18 - 3·31 (m，2 Η)，3.37 - 3.48 (m，2 Η)，7.60 (d，J=8.8 Ηζ， 2 Η)，7·83 (d，J=8.6 Ηζ，2 Η)，8·33 (s，2 Η)。HRMS:計算值 C20H24Cl2N2O2S + Η+，427.10083;實測值（ESI-FTMS， [M+H]1+)，427.1028。 實例7AV. 第三丁基笨基)磺醯基1哌啶-1_基丨異喳啉 15 步驟1 ··使用得自實例7A之程序，4-[(4-第三丁基苯基） 磺醯基]哌啶（150毫克，0.53毫莫耳）與1-氯異喳啉（183毫 • 克，1.06毫莫耳），DIEA(0.37毫升，2.12毫莫耳)及1，4-二哼 仙（0.2毫升)於185°C反應，獲得標題化合物(40毫克），白色 固體，18%產率。 20 1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 1.38 (s，9 H)，2.08 -2.21 (m，4 Η)，2·84 - 2.97 (m，2 H)，3.04 - 3.21 (m，1 H)， 3.92 (d，J=12.9 Hz，2 H)5 7·23 - 7.28 (m，1 H)，7·48 - 7.54 (m， 1 H)，7.58 - 7.66 (m，3 H)，7.75 (d，J=8.1 Hz，1 H)，7.87 (d， J=8.3 Hz，2 H)，8.01 (d，J=8.3 Hz，1 H)，8.11 (d，J=5.8 Hz，1 173 200800898 Η)。HRMS:計算值C24H28N202S + H+，409.19442;實測值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)，409.1959。 實例7AX· 2-{4-「(4-第三丁基茉某)碏醯基啶小某丨4啉 步驟1 :使用得自實例7A之程序，4-[(4-第三丁基苯基） 5 磺醯基]哌啶（150毫克，0.53毫莫耳)與2-氯喳啉(175毫克， ·· 1·〇6毫莫耳），DIEA (0.37毫升，2.12毫莫耳)及1，4-二噚仙（0.2 « 毫升)於185°C反應，獲得標題化合物(39毫克），白色固體， 18%產率。 1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 1.35 (s，9 Η)，1·70 φ 10 - 1.86 (m，2 Η)，2.15 (d，J=12.9 Ηζ，2 Η)，2.83 - 2·96 (m，2 Η)，3.13 - 3.23 (m，1 Η)，4.69 (d，J=13.6 Ηζ，2 Η)，6.95 (d， J=9.1 Ηζ，1 Η)，7·20 - 7·28 (m，1 Η)，7·50 _ 7.61 (m5 4 Η)， 7·67 (d，J=8.3 Ηζ，1 Η)，7·80 (d，J=8.3 Ηζ，2 Η)，7·88 (d， J=9.3 Ηζ，1 Η)。HRMS:計算值 c24H28N202S + Η+， 15 409.19442;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，409.1952。 實M7AY· 2-{4_丨(4_第三丁基策基u蓊醯篡1岭嘧小基丨—3-氟 口比唆 · 步驟1 :使用得自實例7Α之程序，4-[(4·第三丁基苯基） 磺醯基]哌啶（100毫克，0.36毫莫耳）與2-氯-3-氟吡啶(74微 20升，〇·72毫莫耳），DIEA (0.25毫升，1.44毫莫耳)及1，4-二呤 山（0 · 3毫升)於18 5 C反應’獲得標題化合物（13毫克），白色 固體，10%產率。 1Η NMR (400 ΜΗζ，氣仿_D)…ρριη 1.36 (s，9 Η)，1.79 -1·92 (m，2 H)，2.10 (d，J=12.9 Hz，2 Η)，2·78 - 2·87 (m，2 174 200800898 H)，3.05-3.17(m，lH)，4.18(d，J=13.1Hz，2H)，6.72- 6.78 (m，1 H)，7·17 - 7.25 (m，1 H)，7·58 (d，J=8.6 Hz，2 H)， 7.81 (d，J=8.3 Hz, 2 H)，7·95 - 7.99 (m，1 H) 〇 HRMS:計算 值 C2GH25FN202S + H+，377.16935;實測值（ESI-FTMS， ； 5 [M+H]1.)，377.1705。 ； 實例7AZ· 2-H-[(4-第三丁基笨基)碏醯基1哌嘧_Ί_其丨 氟曱基>比咬 步驟1 :使用得自實例7A之程序，4-[(4-第三丁基苯基) _ 磺醯基]哌啶(1〇〇毫克，〇·36毫莫耳)與2-氯_4_(三氟甲基)喃 10 啶(94微升，0·72毫莫耳），DIEA(0.25毫升，ι·44毫莫耳)及 Κ二十山（0·3毫升）於185°C反應，獲得標題化合物（6〇毫 克），灰白色固體，39%產率。 1H NMR (400 MHz，氣仿-D) ..,111 1.36 (s，9 H)，1.68 -1.82 (m? 2 H)? 2.12 (d? J=11.4 Hz5 2 H)? 2.82 - 2.92 (m? 2 15 H)，3·11 - 3·22 (m，1 HX 4,49 (d，J=13.1 Hz，2 H)，6.75 » 6.79 (m，J=3.5 Hz，2 H)，7.58 (d，J=8.6 Hz，2 H)，7·8〇 (d， • J=8·3 Hz’ 2 H)，8·27 (d，J=5.6 Hz，1 H)。HRMS:計算值 C21H25F3N202S + H+，427.16616;實測值（ESI-FTMS， [M+H]1+)，427.1681。 20 基茉基)碏醯基1哌啶-1_某^_甲 基0比0定 標題化合物(90毫克），白色固體，係以67%產率根據實 例7A所述之類似程序獲得。 1H NMR (4〇〇 MHz，氣仿_D)…ppm 1·37 (s，9 H)，1·87 175 200800898 -2.02(m，2H)，2.05-2_14(m，2H)，2.24(s，3H)52.69-2.80 (m，2 H)，3.01 - 3.12 (m，1 H)，3·53 (dd，J=10.6, 2.0 Hz， 2 H)，6.86 (dd，J=7.3, 4.8 Hz，1 H)，7.35 - 7·42 (m，1 H)，7.59 (d，J=8.8 Hz，2 H)，7.83 (d，J=8.6 Hz，2 H)，8.12 (dd，J=5.2， 5 16 Hz，1 H)。HRMS:計算值C21H28N202S + H+，373.19442; ； 實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，373.1941。 - fj^7BC· 4-「(4-第三丁基笨基)碏醯基1-W2-甲基茉基)呱啶 步驟1 :使用得自實例7A之程序，4-[(4-第三丁基苯基） 磺醯基]哌啶（100毫克，0.36毫莫耳）與2-溴甲苯(53微升， 籲 10 〇·43毫莫耳）反應，獲得標題化合物（59毫克），黃色固體， 44%產率。 1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 1.37 (s，9 H)，1.90 -2.01 (m5 2 H)? 2.04 - 2.12 (m? 2 H)? 2.26 (s? 3 H)? 2.53 - 2.66 (m，2 H)，2.94 - 3.08 (m，1 H)，3.22 (d，J=11.9 Hz, 2 H)， 15 6.90 - 7.02 (m，2 H)，7·10 - 7·18 (m，2 H)，7.59 (d，J=8.6 Hz， 2 H)，7.83 (d，J=8.8 Hz，2 H)。HRMS:計算值C22H29N02S + H+，372.19917;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，372.1988。 · liWBD· 4_『(4_第三丁基茉某μ蕾醯基卜1_「2_(三顧甲基、苯 基1哌啶 2〇 步驟7Ε·使用得自實例7Α之程序，4-[(4-第三丁基苯基） 磺醯基]哌啶（100毫克，0.36毫莫耳）與2-溴苯并三氟(59微 升，0.43毫莫耳）反應，獲得標題化合物(26毫克），白色固 體，17%產率。 1Η NMR (400 ΜΗζ，氣仿-D) ... ppm 1.37 (s，9 Η)，1.90 176 200800898 -2·02 (m，2 H)，2.02 - 2·10 (m，2 H)，2.63 - 2·74 (m，2 H)， 2.95 - 3.05 (m，1 H)，3·17 (d，J=11.6 Hz，2 H)，7.22 (t，J=7.7 HZ，lH)，7.24 - 7.29 (m，lH)，7.49(t，J=7.1HZ，lH)，7.56-7·63 (m，3 H)，7.83 (d，J=8.8 Hz，2 H)。HRMS:計算值 5 C22H26F3N02S + H+，426.17091;實測值（ESI-FTMS， [M+H]1+)，426.1706。 實例8 4-(3-氣吼13定-2-基)-1-〖(3,4-二氣笨基)石養酿某1-順-2.6---甲基 口辰口丼 10 步驟8A : 2,6-二甲基哌畊(291毫克，2.55毫莫耳)及2,3- 二氯吡啶(377.4毫克，2.55毫莫耳）進給至微波小瓶内，溶解 於DMF (0.25毫升）及添加二異丙基乙基胺（ι·ιι毫升，6.38 毫莫耳）。反應混合物於165°C照射30分鐘。藉TLC測得反應 完成。去除溶劑後，粗產物藉急速管柱層析術純化，獲得 15 1-(3-氯口比啶-2-基)·3,5-二甲基旅讲，64.4%產率(370毫克）。 1Η NMR (400 ΜΗζ，氯仿-D)…ppm 1.18 (d，J=6.32 Hz，6 Η) 2.40 - 2.63 (m，2 Η) 3·02 - 3.24 (m，2 Η) 3·66 - 3·82 (m，2 Η) 6.83 (dd，J=7.58, 4·80 Ηζ，1 Η) 7·58 (dd，J=7.71， 1·64 Ηζ，1 Η) 8·18 (dd，J二4·80, 1.77 Ηζ，1 Η)。 20 步驟犯：1-(3_氯吡啶-2-基)-3,5-二甲基哌畊(370毫克， 1.644毫莫耳）溶解於無水二氣甲烷(6毫升），其中添加3，冬 二氯苯磺醯氣(509毫克，1.97毫莫耳）及二異丙基乙基胺 (0.72毫升，4.11毫莫耳）。如此製備之反應混合物於室溫攪 拌隔夜。藉TLC測得反應完成。藉急速管柱層析術純化， 177 200800898 獲得4-(3-氯吡啶-2-基)-l-[(3,4-二氯苯基)磺醯基]-2,6-二甲 基哌畊，13%產率（110毫克），呈沾黏性固體。 1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 1.60 (d，J=6.82 Hz，6 Η) 2.69 (dd，1=12.38, 4·29 Hz，2 Η) 3.56 (d，J=12.38 5 Hz，2 Η) 4.01 4.36 (m，2 Η) 6.90 (dd，J=7.83, 4.80 Hz，1 Η) 7.56 (d，J=8.34 Hz，1 H) 7.61 (d，J=6.06 Hz，1 H) 7.66 (d， J=8.34 Hz，1 Η) 7·94 (s，1 H) 8.15 (d，J=6.57 Hz, 1 H)。 HRMS:計算值C17H18C13N302S + H+，434.02580;實測值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)，434.0272。 10 實例9 反應圖9
實例9A. 1_「(3,4-二氣茉基)磺醯基l-4-「4-氟-2-(三氟甲基）茉 基1哌啡 15 步驟9A :哌畊_1_羧酸第三丁酯（1.04克，5.6毫莫耳）， 2-溴-5-氟苯并三氟（1.21克，5.0毫莫耳），參(二亞苄基丙酮) 二鈀(0)(45.8毫克，0.05毫莫耳），外消旋-2,2’-貳（二苯基膦 基)-1，1’-聯萘(93.4毫克，0.15毫莫耳）及第三丁氧化鈉（600 毫克，6.25毫莫耳）之混合物進給至微波小瓶。於氮氣氣氛 200800898 下倒入甲苯（1〇·〇毫升），反應混合物於ll〇°C照射30鐘。藉 TLC測得反應完成。反應重複4次。反應混合物經祖合’以 乙酸乙酯稀釋，以水、飽和食鹽水洗滌，然後以硫酸麟脫 水及濃縮。粗產物藉急速管柱層析術純化，獲得第三丁基 ； 5 -4-(4-氟-2-(三氟甲基）苯基)哌讲-羧酸酯，定量產率（6·8 ； 克），呈黃色油。 1H NMR (400 MHz，氣仿-D)…ppm 1·49 (s, 9 H) 2·82 (t5 1=4.80 Hz? 4 Η) 3.55 (s5 4 Η) 7.15 - 7.26 (m5 1 Η) 7·27 ' φ 7·39 (m，2 H)°HPLC方法 1:室溫，7·000 min，96·34%σΗΡΐΧ： 10 方法2:室溫，7.609 min，97.90%。 步驟9B :於第三丁基-4-(4-氟-2-(三氟甲基）苯基广辰口井 -1-羧酸酯（6.8克，19.5毫莫耳)於無水二氯甲烷(90毫扑）之經 攪拌之溶液内於0°C逐滴加入TFA(45毫升）。反應混合物於0 。(：攪拌15分鐘，然後移開冷卻浴，讓其於室溫攪拌2小時。 15 藉TLC測得反應完成。大部分TFA係與二氯乙烷共沸蒸餾。 然後殘餘物以二氯甲烷稀釋及以飽和碳酸鈉（水溶液）洗 ® 滌。有機層以硫酸鎂脫水。蒸發去除溶劑獲得1-(4-氟-2-(三 氟甲基)苯基)哌畊，79.9%產率（3.86克），呈淺褐色油。1H NMR (400 MHz，氯仿-D) ··· ppm 2.78 - 2.90 (m，4 H) 2.96 -20 3.04 (m，4 Η) 7·18 - 7.25 (m，1 Η) 7·29 - 7.42 (m，2 Η)。 步驟9C :於1-(4_氟-2-(三氟甲基)苯基)哌畊(386毫克， 1.555毫莫耳)及3,4-二氯苯-1-磺醯氯(381.8毫克，1_555毫莫 耳）於無水二氣甲烷(3毫升）之經攪拌之溶液内加入二異丙 基乙基胺（1.35毫升，7.775毫莫耳）。混合物於室溫攪拌3〇 179 200800898 分鐘。藉TLC測得反應完成。反應混合物以二氯甲烷稀釋， 以飽和碳酸鈉（水溶液）、水然後食鹽水洗滌。有機層以硫酸 鎂脫水。反應混合物透過急速管柱層析術純化，獲得 一氯本基)¾酿基]-4-[4-氟-2-(三氟曱基）苯基]α底讲，75.7% 5 產率（538毫克），呈白色固體。 . 1Η NMR (400 MHz，DMSO-D6)…ppm 2.93 (t，J=4.67 -
Hz，4 Η) 3·08 (s，4 Η) 7·47 - 7.61 (m，2 Η) 7.68 7·82 (m，2 Η) 7.94 8.04 (m，2 Η)。HRMS:計算值C17H14Cl2F4N2〇2S + Η+，457.01619;實測值(ESI-FTMS，[Μ+Η]1+)，457.0168。 _ 10 HPLC方法 1:室溫，7.212 min，99.42%。HPLC方法2:室溫， 7.768 min，99.76%。 實例9Β· l-「(2-氣策某）磺醯基i-4-『4-氟-2-(三顧甲篡彳苹其1 ^辰畊 步驟9C: 1-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)哌讲(386毫克，1.55 15 宅莫耳）以2-氣苯小績酿氯(382.2毫克，1.555毫莫耳)之石黃化 係使用無水二氯甲烷(3毫升）作為溶劑及二異丙基乙基胺 (1.35毫升，7.775毫莫耳)作為鹼，根據類似實例1所述之代 籲 表性磺化程序進行。獲得1-[(2-氯苯基）磺醯基]-4-[4-氟 -2-(三氟甲基）苯基]哌喷，73·3%產率(481.8毫克），呈白色 20 固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) ··· ppm 2.90 (t5 J=4.67 Hz，4 Η) 3.27 (s，4 Η) 7·50 - 7·57 (m，2 Η) 7·57 - 7.65 (m，1 Η) 7·66 - 7·79 (m，3 Η) 8.01 (dd，J=7.83, 1.52 Ηζ，1 Η)。 HRMS:計算值C17H15C1F4N202S + Η+，423.05516;實測值 180 200800898 (ESI-FTMS，[M+H]1+)，423.0558。HPLC方法 1:室溫，6 787 min，98.54%。HPLC方法2:室溫，7.371 min，99.64%。 實例9C. 1_[ί4·氦鼓篡U甚醯基M-『4-氯-2-f三氟甲某）笑其^ 0底口丼 _ 5 步驟9C: 1-(4-氟-2-(三氟曱基)苯基)哌啡(386毫克，1.55 : 毫莫耳)以本氯苯-1-磺醯氯(328.2毫克，1.555毫莫耳)之磺化 係使用無水二氯甲烧(3毫升）作為溶劑及二異丙基乙基胺 (1.35¾升，7.775毫莫耳)作為驗，根據類似實例1所述之代 • 表性磺化程序進行。獲得氯苯基)磺醯基]-4_[4_氟 10 -2-(三氟甲基)苯基]哌畊，69·2%產率(455毫克），呈白色固 體。 1Η NMR (400 MHz, DMSO-D6) ... ppm 2.93 (t? 1=4.29 Hz? 4 Η) 3.02 (s5 4 Η) 7.48 - 7.60 (m? 2 Η) 7.73 (dd? J=8.72? 5.18 Hz，i H) 7·75 - 7·85 (m，4 η)。HRMS:計算值 15 Cl7Hl5C1F4N2〇2S + H+5 423.05516;實測值（esi_ftms， [M+H] )，423·0557。HPLC 方法 1:室溫，6.908 min， • 95·67%。HPLC方法2:室溫，7·474 min，99 78%。 ’ 宜氯-2-萘基)磺醮幕上缸^_2_(三氣甲某峰 基"1旅啡 20 步^㈡-㈣巧三氟甲基戊基成邻们毫克， 3.888毫莫耳）以5_氯萘_2_續醯氯⑽丨亳克，毫莫耳) 之石黃化係使用無水二氣甲燒(3毫升)作為溶劑及二異丙基乙 基雖7毫升，3·崎莫耳)作為驗，根據類似實例i所述之 代表性續化程序進行。獲得H(5|2_萘基)雜基]邻- 181 200800898 氟-2-(三氟曱基)苯基]哌畊，69%產率(256毫克），呈白色固 體。 1H NMR (400 MHz，DMSO-D6)…ppm 2.94 (t，J=4.55 Hz，4 Η) 3.09 (s，4 Η) 7·41 - 7·59 (m，2 Η) 7.64 - 7·79 (m，2 5 Η) 7.97 (dd，J=6.95, 5·94 Ηζ，2 Η) 8.29 (d，J=8.34 Ηζ，1 Η) 8.45 (d，1=8.84 Ηζ，1 Η) 8·61 (d，J=1.77 Ηζ，1 H^HRMS:計 算值C21H17C1F4N202S + Η+，473.07081;實測值(ESI-FTMS， [M+H]1+)，473.0715。HPLC 方法 1:室溫，7.443 min， 99.05%。HPLC方法2:室溫，7.909 min，99.73%。 1〇 貫例9Ε· 氣-3-甲基-1-策并ρ塞吩-2-基)確酿基氟 -2-(三氟甲篡基1嗌_ H(5-氯_3_甲基-1-苯并噻吩-2-基）磺醯基]-4·[5_氟 -2-(三氟甲基）苯基]哌畊係以如實例9Α步驟9C所述方式製 備0 15 1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 2·71 (s，3 Η) 2·96 -3.08 (m，4 Η) 3.38 (d，4 Η) 6·95 (dd，J=16.17, 2.27 Ηζ，1 Η) 7.02 (dd3 J=9.73? 2.40 Ηζ? 1 Η) 7.49 (dd5 J=8.59, 2.02 Ηζ? 1 Η) 7·61 (dd，J=8.84, 6·06 Ηζ，1 Η) 7.79 (d，J=8.59 Ηζ，1 Η) 7·84 (d，J=2.02 Ηζ，1 Η)。HRMS:計算值C2〇H17C1F4N202S2 20 + Η+，493.04288;實測值(esi_FTMS，[Μ+Η]1.)，493.0433。 氟基）策某1-4彳2_萘某磺醯基)哌。丼 H4-氟-2-(三氟甲基）苯基]冰(2_萘基磺醯基)旅讲係以 如貫例9A步驟9C所述方式製備。產率25〇/〇。 1H NMR (400 MHz，DMSO-D6) ··· ppm 2·93 (t5 J=4.67 200800898
Hz，4 Η) 3.07 (s，4 Η) 7·46 7·59 (m，2 Η) 7·66 - 7.84 (m，4 Η) 8·12 (d，J=8.08 Ηζ，1 Η) 8.23 (t，J=9.22 Ηζ，2 Η) 8·49 (s， 1 Η)。HRMS:計算值C21H18F4N202S + H+，439.10979;實測 值(ESI-FTMS，[Μ+Η]1+)，439.1092; HPLC方法 1，室溫，6.97 5 min，92.19%; HPLC方法2，室溫，7.54 min，96.62%。 實例10 反應圖10
Boc OH,
Cl HO Cl O
Cl TFA>CH2Cl2 RT, 3 hr c
TPP. DEAD THF ArS02CI CH2CI2
Boc
Cl
Cl O
Cl
步驟10A· 4-羥基哌啶-1_羧酸第三丁酯（3·7克，23毫莫 10耳)及三苯基膦（12·23克，46毫莫耳)於50毫升THF之溶液於 冰-水浴中混合。逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯（8·37克，46毫 莫耳)於50毫升THF之溶液，接著加入2,6_二氯酚(3·87克， 23毫莫耳）。混合物溫熱至室溫及攪拌22小時。於減壓下去 除溶劑，粗產物以管柱層析術純化。獲得4-(2,6_二氣苯氧 15 基)哌啶-1-羧酸第三丁酯，75%產率。 步驟10Β· 4-(2,6-二氯苯氧基)哌啶_丨_羧酸第三丁酯 (5.54克)與50毫升TFA與二氯甲甸！：丨)之混合物混合。混 合物於室溫擾拌4小時。於減壓下去除溶劑，殘餘物使用乙 腈/水系統束乾。獲得期望之4-(2,6-二氯苯氧基飧咬，呈TFA 20 鹽（白色固體），100%產率。 步驟10C : «或錢(〇·5毫莫耳)與2毫升二氯甲烧及 183 200800898 二異丙基乙基胺（1毫莫耳）混合。一次加入芳基磺醯氯(〇5 毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌，藉TLC監視反應之進行。 當反應完成時，反應混合物載荷至矽氧凝膠管柱上，產物 經分離及藉管柱層析術純化。使用此種大致程序製備下列 5 化合物。 J：例10A. N_(4-{J4-(2,6-二氯苯氡基他啶_ι·基1磺醯美}苯 基）乙醯胺 獲得期望之產物，34%產率，呈白色固體。1ΗΝΜΙΙ(400 ΜΗζ，氯仿-D)…ppm 1.85 - 2.15 (m，4 Η) 2.18 - 2.29 (m，3 10 Η) 2.91 - 3.08 (m? 2 Η) 3.33 - 3.51 (m? 2 Η) 4.21 - 4.40 (m, 1 Η) 6·96 (t，1 Η) 7.27 (d，2 Η) 7·42 (s，1 Η) 7·64 - 7.78 (m，4 Η)。HRMS:計算值C19H20Cl2N2O4S + Η+，443.05936;實測 值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，443.0592。 列10Β· 4-(2,6-二氯笨氧基)-14(3,4-二甲氫某1基)碏醯某1 15 哌啶 獲得期望產物，42%產率，呈白色固體。1HNMR (400 ΜΗζ，氯仿-D)…ppm 1·88 - 2.22 (m，4 Η) 2.91 - 3_08 (m，2 Η) 3·28 - 3.55 (m，2 Η) 3.94 (d，J=7.58 Hz, 6 Η) 4·26 - 4·45 (m，1 Η) 6·93 - 7·02 (m，2 Η) 7·21 - 7·31 (m，3 Η) 7.40 (dd， 20 J=8.34, 2·02 Ηζ，1 Η)。HRMS:計算值C19H21C12N05S + Η+， 446.05902;實測值(ESI-FTMS, [Μ+Η]1+)，446.0585。 實例10C. 4-(2,6-二氣策氣基Vl-[(3,4-二氟苯基)碏醯基1哌啶 獲得期望產物，48%產率，呈白色固體。1HNMR(400 MHz，氯仿-D)…ppm 1.89 2.23 (m5 4 Η) 2·98 - 3.18 (m，2 200800898 Η) 3·34 - 3·50 (m，2 Η) 4·29 - 4·46 (m，1 Η) 6·97 (t，1 Η) 7.24 - 7.27 (m，2 Η) 7.59 7·64 (m，2 Η) 7·88 (d，J=1.77 Ηζ， lH^HRMS:計算值C17H15C14N03S + H+，453.95995;實測 值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，453.959。 ； 5 實例10D.4-Q二氯笨氣基)-1-『α4-二氣苯基)碏醯某1哌啶 ; 獲得期望產物，36%產率，呈白色固體。1HNMR (400 ΜΗζ，氣仿-D)…ppm 1.83 - 2·18 (m，4 Η) 3.18 - 3.40 (m，2 Η) 3.55 - 3.72 (m9 2 Η) 4.32 - 4.50 (m? 1 Η) 6.89 - 7.12 (m5 3 • Η) 7.27 (d，J=3.28 Hz，2 Η) 7·46 - 7.59 (m，1 H)。HRMS:計 10 算值C17H15C12F2N03S + H+，422.01905;實測值(ESI-FTMS， [M+H]1+)，422.0187。 實例10E· 1-『(3,4-二氮茉基)磺醯基1-4-(2.6-二惫笑氧篡)-唬嘧 獲得期望產物，58%產率，呈白色固體。1HNMR (400 ΜΗζ，氯仿-D)…ppm 1.82 _ 2.10 (m，4 Η) 3.11 - 3.32 (m，2 15 Η) 3.37 - 3·66 (m5 2 Η) 4·34 4·52 (m，1 Η) 6.99 (t，1 Η) 7·25 -7.27 (m? 1 Η) 7.27 - 7.30 (m? 2 Η) 7.47 (d? J=8.34 Ηζ? 1 Η) ❿ 7·53 (d，J=2.02 Ηζ，1 Η)。HRMS··計算值C18H17C14N03S + Η+，467.97560;實測值(ESI-FTMS，[Μ+Η]1+)，467.9742。 實例1 〇F· 4-(2,6-二氣茉氣基)-1 -(2-蓁基碏醯某^啶 20 獲得期望產物，36%產率，呈白色固體。1HNMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 1.89 - 2.29 (m，4 H) 2.97 - 3.18 (m，2 Η) 3·43 - 3·63 (m，2 Η) 4·21 - 4.37 (m，1 Η) 6·93 (t，1 Η) 7.24 (t，2 Η) 7·56 _ 7.72 (m，2 Η) 7.78 (dd，J=8.59, 1.77 Ηζ， 1 Η) 7.93 (d? J=7.58 Ηζ? 1 Η) 7.99 (d5 1=8.84 Ηζ? 2 Η) 8.36 185 200800898 (d，J=1.26 Hz，1 Η)。HRMS:計算值C21H19C12N03S + H+， 436.05354;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，436.0529。 實例10G. Ml-茉养喳吩_2_某碏醯基)-4-(2.6-二氦茉氫某)哌啶 獲得期望產物，56%產率，呈白色固體。1HNMR (400 5 MHz，氣仿-D)…ppm 1·94 - 2·21 (m，4 H) 3.01 - 3.26 (m，2 Η) 3·49 - 3.70 (m，2 Η) 4.27 - 4·43 (m，1 Η) 6.95 (t，1 Η) 7.26 (s? 2 Η) 7.43 - 7.55 (m? 2 Η) 7.82 (s? 1 Η) 7.89 (t? 2 Η)。HRMS:計算值C19H17C12N03S2 + Η+，442.00996;實測 值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，442.009卜 10 實例1 〇H. 1 -(1 -苯并嚏吩-3 -基磺醯基）-4-(2.6-二氦茉氫基) 旅啶 獲得期望產物，49%產率，呈白色固體。1HNMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 1.87 - 2·14 (m，4 H) 2.96 - 3.27 (m，2 Η) 3·50 - 3.69 (m，2 Η) 4·18 - 4.40 (m，1 Η) 6·94 (t，1 Η) 15 7.23 (d，J=8.08 Ηζ，2 Η) 7.37 - 7.55 (m，2 Η) 7·90 (dd，1 Η) 8.19 (s，1 Η) 8.28 (dd，J=6.95, 1·14 Ηζ，1 Η)。HRMS:計算 值 C19H17C12N03S2 + Η+，442.00996;實測值（ESI-FTMS， [M+H]1+)，442.0093。 氣苯基)碏醯某1-4-(2,6-二氪1氣基)哌啶 20 獲得期望產物，64%產率，呈無色半固體。1H NMR (400 MHz，氯仿·〇)…ppm 1.91 - 2.13 (m，4 Η) 3·19 - 3·35 (m，2 Η) 3·64 - 3.78 (m，2 Η) 4·33 4·51 (m，1 Η) 6·98 (t，1 Η) 7.27 (d，2 Η) 7.37 - 7.44 (m，1 Η) 7.45 - 7.59 (m，2 Η) 8·08 (dd，J=7.83, 1·77 Ηζ，1 Η)。HRMS:計算值C17H16C13N03S + 186 200800898 H+，419.99892;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，419.9985。 實例10J· 溴笨基)碏醯某1-442.6-二氣茉1某啶 獲得期望產物，80%產率，呈白色固體。1HNMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 1.90 - 2.16 (m，4 H) 3.24 - 3.35 (m，2 : 5 Η) 3.67 - 3.81 (m，2 Η) 4.30 - 4·49 (m，1 Η) 6·98 (t，1 Η) : 7·29 (d，J=8.08 Ηζ，2 Η) 7·36 - 7·50 (m，2 Η) 7.76 (dd， J=7·%，1.39 Ηζ，1 Η) 8.12 (dd，J=7.71，1.89 Ηζ，1 H); HRMS: 計异值 Ci7Hi6BrCl2N〇3S + Η+，463.94840;實測值 φ (ESI-FTMS，[Μ+Η]1+)，463.9478。 10 實例10Κ. 1_Τί2-氮茉基)磺醯某1-4-ί2.6-二氣茉氫某V唆啶 1Η NMR (400 ΜΗζ，氣仿-D)…ppm 1.90 - 2.18 (m，4 Η) 3.24 - 3.35 (m，2 Η) 3_66 - 3·77 (m5 2 Η) 4·34 · 4.51 (m，1 Η) 6·98 (t，1 Η) 7·28 (s，1 Η) 7·29 - 7·31 (m，1 Η) 7·40 (t，1 Η) 7.45 - 7·58 (m，2 Η) 8.08 (dd，J=7.83, 1.26 Ηζ，1 Η)。 15 HRMS:計算值C17H16C13N03S + Η+，419,99892;實測值 (ESI-FTMS，[Μ+Η]1+)，419.9985。 • 實例10L. 2-ί「4-ί2.6-二氮茉氣某)喩啶-1-基1碏醯某丨苄腈 獲得期望產物，70%產率，呈白色固體。1HNMR (400 MHz,氯仿-D)…ppm 1.89 - 2.15 (m，4 Η) 3.23 - 3.41 (m，2 20 Η) 3·56 - 3.70 (m, 2 Η) 4·35 - 4.45 (m, 1 Η) 6.97 (t，1 Η) 7·29 (s，1 Η) 7·68 - 7·80 (m，2 Η) 7.90 (dd，J=7.33, 1.77 Ηζ， 1 Η) 8.08 (dd，J=7.58，1·26 Ηζ，1 H); HUMS:計算值 C18H16C12N203S + Η+，411.03314;實測值（ESI-FTMS， [M+H]1+)，411.0323。 187 200800898 實例10M. 4彳2,6-二氪茏1某Vl-r(2-硝某笼基义黃輕基m 獲得期望產物，82%產率，呈白色固體。1HNMR(400 MHz,氯仿-D)…ppm 1·92 - 2.19 (m，4 Η) 3·2〇 _ 3.45 (m，2 Η) 3·62 - 3.78 (m，2 Η) 4·31 - 4·51 (m，1 Η) 6·99 (t，1 Η) 5 7.29 (d? 1=8.08 Hz, 2 Η) 7.61 - 7.65 (m? 1 Η) 7.68 - 7.75 (m9 ·· 2 Η) 8.00 - 8·〇5 (m，1 H); HRMS:計算值CnHeChNAsS + ； H+，431.02297;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，431.0216。 實例ION. 4-0二氯苯氣某)-14(4-笨氣某茉基)磺醯基1哌啶 獲得期望產物，50%產率，呈白色固體。1HNMR (400 # 10 MHz，氯仿-E>)…ppm 1.92 - 2.21 (m，4 H) 2.90 - 3.10 (m，2 Η) 3·32 - 3.52 (m，2 Η) 4·27 - 4.45 (m，1 Η) 6.97 (t，1 Η) 7.03 - 7·12 (m，4 Η) 7·23 (t，1 Η) 7·26 (s，1 Η) 7.28 (s，1 Η) 7·36 - 7·45 (m，2 Η) 7.71 - 7·76 (m，2 Η)。HRMS:計算值 C23H21Cl2N〇4S + Η+，478.06411;實測值（ESI-FTMS， 15 [M+H]1+)，478.063。 膏例1〇α 4-0二氣茉氳Ρ-ΜΓ2-(三氤甲基）苯基1磺醯 基Ρ底啶 · 獲得期望產物，72%產率，呈白色固體。1HNMR(400 MHz，氯仿-D)…ppm 1.91 - 2_13 (m，4 Η) 3.19 - 3·37 (m，2 20 Η) 3.59 - 3.73 (m? 2 Η) 4.35 - 4.49 (m5 1 Η) 6.98 (t? 1 Η) 7.29 (d9 J=8.08 Hz? 2 H) 7.68 - 7.77 (m? 2 H) 7.89 - 7.93 (m5 1 H) 8.13 - 8.18 (m，1 H) 〇 HRMS:計算值C18H16C12F3N03S + H+，454.02528;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，454.0244。 實例10P· M(4-氯笨基)磺醯某1-4-(2,6-二氦I氳基)哌啶 188 200800898 獲得期望產物，74%產率，呈白色固體。1HNMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 1.88 - 2.16 (m，4 Η) 2.97 - 3·13 (m，2 Η) 3·31 - 3·51 (m，2 Η) 4·26 - 4·41 (m，1 Η) 6·97 (t, 1 Η) 7·26 (d，2 Η) 7·48 - 7.56 (m，2 Η) 7.70 7.76 (m5 2 Η)。 : 5 HRMS:計算值C17H16C13N03S + Η+，419.99892;實測值 : (ESI-FTMS，[M+H]1+)，419.9982。 實例IPQ: 4-(2,6-二氯笨氣某V4_(2—嚏吩基碡醯某)呱嘧 獲得期望產物，74%產率，呈白色固體。1HNMR (400 Φ MHz，氯仿-D)…ppm 1.92 - 2.21 (m，4 H) 3.03 3.15 (m，2 10 Η) 3.38 - 3.55 (m? 2 Η) 4.31 - 4.48 (m5 1 Η) 6.97 (t5 1 Η) 7·15 (t，J=5.05, 3·79 Ηζ，1 Η) 7.26 (s，1 Η) 7.28 (s，1 Η) 7.56 (dd，J=3.66, 1.39 Ηζ，1 Η) 7·62 (dd，J=4.93, 1.39 Ηζ，1 Η)。 HRMS:計算值C15H15C12N03S2 + Η+，391.99431;實測值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)，391.9934。 15實企U〇R· 1-(聯苯-3_基磺醯某)-4-(2.6-二氦茉氳某)喩噔 獲得期望產物，87%產率，呈白色固體。1HNMR (400 參 MHz，氯仿-D)…ppm ι·93 - 2·17 (m，4 H) 2.95 - 3.10 (m，2 Η) 3·42 - 3·55 (m，2 H) 4.23 - 4.43 (m，1 H) 6.94 (t，1 H) 7.26 (d，J=2.53 Hz，2 H) 7.37 - 7.45 (m，1 H) 7.45 _ 7.52 (m， 20 2 Η) 7·57 - 7.66 (m，3 H) 7.73 - 7.79 (m，1 H) 7.79 - 7.85 (m， 1 H) 7.99 (t，J=1.77 Hz，1 H>HRMS:計算值C23H21C12N03S + H+，462.06919;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)5 462.0675。 溴聯笨_4-基)墙醯基1·4-α6-二氦1執其、 哌啶 189 200800898 獲得期望產物，90%產率，呈白色固體。iH NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 1·87 - 2.19 (m，4 Η) 3·00 - 3.16 (m，2 Η) 3·38 - 3·52 (m，2 Η) 4·28 - 4·43 (m，1 Η) 6·95 (t，J=8.08 Ηζ5 1 Η) 7.25 (d? J=7.83 Hz, 2 Η) 7.47 (d5 1=8.34 Ηζ5 2 Η) 5 7·61 (d，J=8.34 Ηζ，2 Η) 7·70 (d，J=8.34 Ηζ，2 Η) 7·85 (d， ·♦ J=8.34 Ηζ，2 Η)。 · 堂_例.101\ 1-(二笨并fb,dl呋喃-2-基碏醯某)-4-(2,6-二氮笨氣 基 >底啶 獲得期望產物，95%產率，呈白色固體。iHNMR(400 φ 10 MHz，氯仿-D)…ppm 1·93 · 2.18 (m，4 Η) 2.93 _ 3·14 (m，2 Η) 3.40 - 3·59 (m，2 Η) 4.21 - 4·37 (m，1 Η) 6·93 (t，1 Η) 7·22 (d，J=7.83 Ηζ，2 Η) 7·42 (t，1 Η) 7·55 (t，1 Η) 7·63 (d，1 Η) 7·70 (d，J=9.35 Ηζ，1 Η) 7·90 (dd，J=8.59, 2·02 Ηζ，1 Η) 8·01 (d，J=7.83 Ηζ，1 Η) 8·42 (d，J=1.26 Ηζ，1 H>HRMS:計 15 算值C23H19C12N04S + Η+，476.04846;實測值(ESI-FTMS， [M+H]1+)，476.0474。 · 實例10U. 1-(二笨并[b,dl噻吩-2-某碏醯基)-4-(2.6-二氯茉氣 · 基)哌啶 獲得期望產物，97%產率，呈白色固體。1HNMR (400 20 MHz，氣仿-D)…ppm 1.93 - 2.20 (m，4 H) 2.97 - 3.13 (m，2 Η) 3·47 - 3·61 (m，2 Η) 4·22 - 4.34 (m，1 Η) 6·92 (t，1 Η) 7.22 (d，J=8.08 Ηζ，2 Η) 7·51 - 7·58 (m，2 Η) 7·83 (dd， J=8.34, 1.77 Hz, 1 Η) 7·86 - 7.94 (m，1 Η) 8.00 (d，J=8.59 Ηζ， 1 Η) 8.21 - 8.28 (m，1 Η) 8·56 (d，J=1.77 Ηζ，1 Η)。HRMS: 190 200800898 : 5 計算值 C23H19C12N03S2 + H+，492.02561;實測值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)，492.0271。 實，J請·— 1 ·(二策# R>,dl喀吩-3-基磺醯基)-4-(2,6-二氮茉氫 基)哌啶 獲得期望產物，93%產率，呈白色固體。1HNMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 1.92 - 2.16 (m，4 Η) 3·00 - 3·14 (m，2 Η) 3·45 - 3·61 (m，2 Η) 4.21 - 4.36 (m，1 Η) 6.93 (t，1 Η) 7.23 (d? 1=8.08 Hz, 2 Η) 7.48 - 7.60 (m? 2 Η) 7.85 (dd? • J=8.34, 1.77 Ηζ，1 Η) 7·91 (dd，J=6.57, 1·26 Ηζ，1 Η) 8·20 - 10 8.26 (m，1 Η) 8·27 8·34 (m，2 Η)。HRMS:計算值 C23Hi9C12N03S2 + Η+，492.02561;實測值（ESI-FTMS， [M+H]1+)，492.0247。 二氮笑氣基氟聯菜-4-某）碏醯某1 哌啶 15 獲得期望產物，93%產率，呈白色固體。1HNMR (400 MHz，氣仿-D)…ppm ΐ·89 - 2·17 (m，4 H) 2.98 - 3.13 (m，2 Η) 3·36 3·55 (m，2 Η) 4·28 - 4.40 (m，1 Η) 6·95 (t，1 Η) 7.17 (t，2 Η) 7·26 (d，2 Η) 7.54 - 7·62 (m，2 Η) 7·70 (d，2 Η) 7·84 (d，2 Η)。HRMS··計算值 C23H20Cl2FNO3S + Η+， 20 480.05977;實測值(ESI-FTMS，[Μ+Η]1+)，480.06。 實例—ΐ〇χ·· 1·丨(5-氣-3-甲某-1-笼养嚏吩-2-基)碏醯某1-442.6- 二氣笨氣基σ定 獲得期望產物，97%產率，呈白色固體。1HNMR (400 ΜΗζ，氯仿-D)…ppm ι·95 - 2.18 (m，4 Η) 2.65 2.74 (m，3 191 200800898 Η) 3.17 - 3.31 (m，2 Η) 3·55 _ 3.77 (m，2 Η) 4·29 - 4·45 (m，1 Η) 6·96 (t, 1 Η) 7.27 (d，2 Η) 7·46 (dd，J=8.59, 2·02 Ηζ，1 Η) 7·76 (d，J=8.59 Ηζ，1 Η) 7·81 (d，J=2.02 Ηζ，1 H)〇HRMS:計 算值C2〇H18C13N03S2 + Η+，489.98664;實測值(ESI-FTMS， 5 [M+H]1.)，489.9852。 實例11 反應圖11 石夤醯胺製備之大致程式：米兹諾布（Mitsunobu)反應
10 步驟HA :於對-甲苯磺醯氯(39·28毫莫耳)於二氯甲烷 (160毫升）之經攪拌之溶液内，逐滴加入4_羥基旅啶(40 07 耄莫耳）’接著加入13.7毫升二異丙基乙基胺。混合物於室 溫攪拌3小時。於減壓下去除溶劑，粗產物以急速管柱層析 術純化，獲得4-羥基哌啶磺醯胺⑴。 15 步驟11Β :芳基醇（1.17毫莫耳）及三苯基膦⑴349克， 1.33¾莫耳）於2毫升THF之溶液於冰-水浴中混合。逐滴加 入偶氮一鲮酸一乙醋（0.232克，1.33毫莫耳)於2毫升THF之 溶液，接著加入4-羥基哌啶磺醯胺⑴(0 78毫莫耳）。混合物 /凰熱至至溫及攪拌22小時。於減壓下去除溶劑，粗產物以 20管柱層析術純化。下列化合物係使用本程式製備。 192 200800898 fAl!A^r{2,4-二氦1氮基V1-IY4-甲暮茉基)磺醯基1哌啶 獲得期望產物，33%產率，呈白色固體。1HNMR (400 MHz，氯仿_d)…ppm ι·87 - 2·05 (m，4 Η) 2·44 (s，3 H) 2.95 - 3.11 (m，2 Η) 3·20 - 3·35 (m，2 Η) 4·34 - 4·52 (m，1 Η) : 5 6·80 (d，J==8.84 Ηζ，1 Η) 7·12 (dd，J=8.84, 2.53 Ηζ，2 Η) 7·22 : -7 38 (m，3 Η) 7.65 (d，J=8.08 Ηζ，2 Η)。 甲基茉基)確醯某1_4·笨氣基哌啶 獲得期望產物，80%產率，呈白色固體。1HNMR (400 ⑩ MHz，氯仿-D)…ppm 1.83 - 2.17 (m，4 H) 2.45 (s, 3 H) 10 2.98 - 3.28 (m? 4 Η) 4.23 - 4.45 (m? 1 Π) 6.80 (d5 1=7.58 Hz, 2 Η) 6.93 (t，J=7.45 Hz，3 Η) 7.24 (t，3 Η) 7.34 (d，J=8.08 Hz， 2 H) 7_66 (d，J=8.34 Hz，2 H) 〇 氯笨氣基甲某笑基)磺醯基1哌啶 獲得期望產物，72%產率，呈白色固體。1HNMR (400 15 MHz, Acetone) ··· ppm 1.82 - 1.97 (m? 2 Η) 1.96 = 2.05 (m? J=l〇.ll Hz, 2 Η) 2.47 (s，3 Η) 3·06 - 3·24 (m，4 Η) 4.55 -❿ 4·75 (m，J=3.28 Ηζ，1 Η) 6.89 6·99 (m，1 Η) 7.16 (dd，1 Η) 7.25 (t，1 Η) 7.35 (dd，1 Η) 7·48 (d，J=8.59 Ηζ，2 Η) 7.70 (d， 2 Η)。 20 ±Μ11Ώ. 4-(2-甲氣基茉氳基νΐ-Γ(4-甲基茉基)磺醯基1哌啶 獲得期望產物，25%產率，呈油狀液體。1HNMR (400 ΜΗζ，氯仿-D)…ppm 1.85 _ 2.08 (m，4 Η) 2.44 (s，3 Η) 2.97 - 3.16 (m, 2 Η) 3.18 - 3.35 (m? 2 Η) 3.70 (s? 3 Η) 4.17 -4.38 (m9 1 Η) 6.80 - 6.89 (m? 3 Η) 6.90 - 7.00 (m? 1 Η) 7.33 193 200800898 (d，J=8.08 Hz，2 Η) 7·67 (d，J=8.08 Hz，2 Η)。 實例11E. 4-(2-氟笨氣基甲基茉某)碏醯基1哌啶 獲得期望產物，40%產率，呈白色固體。1HNMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 1.84 _ 1.99 (m，2 H) 1.98 - 2.11 (m，2 5 Η) 2.46 (s，3 Η) 3.16 (t，J=5.56 Hz，4 Η) 4·26 4.53 (m，1 Η) 7.07 - 7.15 (m，1 Η) 7.14 - 7.22 (m，1 Η) 7.35 (d，J=8.08 Ηζ， 2 Η) 7.67 (d，J=8.34 Hz, 2 Η) 8.20 (d，J=3.03 Hz, 2 H)。 實例11F. 4-(聯茉-4-基氣基甲基笨基)磺醯基1哌啶 獲得期望產物，30%產率，呈白色固體。1HNMR (400 10 MHz，氯仿-D)…ppm 1.82 - 2.11 (m，4 H) 2.39 - 2·52 (m，3 Η) 2.95 - 3.29 (m? 4 Η) 4.24 - 4.44 (m? 1 Η) 6.85 - 6.97 (m5 2 Π) 6.96 - 7.11 (m? 2 Η) 7.34 (d5 J=8.34 Hz? 2 H) 7.66 (d? J=8.34 Hz，2 H) 〇 實例11G· 4-(4-甲1某苯氣某V1-R4-甲基茉基)碏醯基1哌啶 15 獲得期望產物，30%產率，呈白色固體。1HNMR (400 MHz，氯仿_D)…ppm 1.84 - 2.12 (m，4 H) 2.41 - 2.53 (m，3 Η) 3·03 _ 3·25 (m，4 Η) 4.36 - 4·49 (m，1 Η) 6.87 (dd5 2 Η) 7.30 (t，1 Η) 7.35 (d，J=7.83 Ηζ，2 Η) 7·37 - 7·43 (m，2 Η) 7·44 - 7·54 (m，4 Η) 7·67 (d，2 Η)。 20 甲基茉某)碏醯某1-4-「2-(三氟曱基）苯氣某1 哌啶 獲得期望產物，44%產率，呈白色固體。1HNMR (400 ΜΗζ，氯仿…ppm ! 9〇 _ 2 u (m，4 H) 2 45 (s，3 Η) 2.80 - 2.99 (m? 2 Η) 3.28 - 3.49 (m5 2 Η) 4.54 - 4.72 (m? 1 Η) 194 200800898 6.89 (d，1 Η) 6.96 (t，1 Η) 7·33 (d，2 Η) 7.42 (t，1 Η) 7.51 (t， 1 Η) 7.64 (d，2 Η)。 列11L 4_(2,6_二氯苯氧基)-14(4-甲基茉某)碏醯某1哌嘧 獲得期望產物，40%產率，呈白色固體。ipjNMR (400 - 5 MHz，氯仿-D) ··· ppm 1.87 - 2·19 (m，4 H) 2.44 (s，3 H) : 2·88 - 3·05 (m，2 Η) 3.29 _ 3.54 (m，2 Η) 4·17 - 4·43 (m，1 Η) 6·96 (t，1 Η) 7.26 (d5 2 Η) 7·33 (d，J=8.08 Ηζ，2 Η) 7.67 (d，2 Η)，HRMS:計算值C18H19C12N03S + Η+，400.05354;實測 Φ 值(ESI-FTMS，[Μ+Η]1+)，400.0534。 10复例11J· 4-(2_曱基笨氣某V1 -『(4·甲基策基)瑞醯莫_嘧 獲得期望產物，35%產率，呈白色固體。iH NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 1.88 - 2·07 (m，7 H) 2.45 (s，3 H) 2.98 - 3.11 (m，2 Η) 3.12 3·25 (m，2 Η) 4·35 - 4·47 (m，1 Η) 6.72 (d，1 Η) 6·84 (t，1 Η) 7·03 - 7·15 (m，2 Η) 7.34 (d，2 Η) 15 7·66 (d，2 Η)。 實例11Κ· 甲基笨基)確醯某1吸咬_4_其丨氡基）节骑 春 NMR (400 ΜΗζ，氣仿-D)…ppm 1 93 - 2·16 (m，4 Η) 2.44 (s9 3 Η) 3.04 - 3.20 (m? 2 Η) 3.25 - 3.41 (m9 2 Η) 4.47 - 4·62 (m，1 Η) 6.90 (d，J=8.34 Ηζ，1 Η) 6·99 (t，3 Η) 20 7.34 (d5 J=7.83 Ηζ? 2 Η) 7.43 - 7.56 (m, 2 Η) 7.66 (d? 1=8,34 Ηζ，2 Η)。 貫例11L. 曱基苯基)績醯基1-4-(2-碑基茉氧基底哈 獲得期望產物，43%產率，呈白色固體。iH NMR (400 ΜΗζ，氯仿-D)…ppm 1·90 - 2.10 (m，4 Η) 2·46 (s，3 Η) 195 200800898 2·88 3·07 (m，2 Η) 3.26 - 3·50 (m，2 Η) 4·57 - 4.74 (m, 1 Η) 7·01 (t，3 Η) 7·35 (d，2 Η) 7.47 (t，1 Η) 7·64 (d，2 Η) 7·76 (dd5 1 Η)。 貫例11Μ· 4-丨(2-甲氧基）氧基14-「(4_甲某装某)碏醯某ι 5 哌啶 . 獲得期望產物，65%產率，呈白色固體。1HnMR(400 · MHz，氯仿-D)…ppm h72 _ i 86 (m，2 H) i % i 97 (m，2 Η) 2·43 (s，3 Η) 2·88 - 3·〇1 (m，2 Η) 3·14 - 3·28 (m，2 Η) 3.45 - 3·52 (m，1 Η) 3·76 (s，3 Η) 4.48 (s，2 Η) 6·83 (d， φ 10 J=8.34 Ηζ，1 Η) 6·89 (t5 1 Η) 7.15 - 7.35 (m，4 Η) 7·64 (d， 1=8.34 Ηζ? 2 Η) 〇 實例11Ν· 4·(2·溴苯氧盖)小|γ4·甲基茉某鳩醯篡城嘧 獲得期望產物，％產率，呈白色固體。1Η NMR (400 ΜΗζ，氣仿-D) ··· ppm 1.92 - 2.05 (m，4 Η) 2.45 (s，3 Η) 15 2·95 - 3.10 (m，2 Η) 3.25 - 3.41 (m，2 Η) 4·44 4.62 (m， J=3.79, 3·79 Ηζ，1 Η) 6·82 (q，2 Η) 7.19 (t，1 Η) 7.35 (d，2 Η) 7·45 (dd，1 Η) 7·66 (d，2 Η)，HRMS:計算值C18H2〇BrN03S + 春 Η+，410.04200;實測值(ESI-FTMS，[Μ+Η]1+)，410.0411。 實例110· 4-(2,6-二甲某1氣基νΐ-「(4-甲基茉某)碏基1喩嘧 20 獲得期望產物，41%產率，呈白色固體。1HNMR (400 ΜΗζ，氯仿-D)…ppm 1.79 - 2.04 (m，4 Η) 2·16 - 2.23 (m，6 Η) 2.43 (s，3 Η) 2.53 - 2.68 (m，2 Η) 3.54 - 3.67 (m，J=11.87 Hz? 2 H) 3.69 - 3.87 (m5 1 H) 6.82 - 6.93 (m? 1 H) 6.97 (dd? 2 H) 7.32 (d，2 H) 7.65 (d，2 H)，HRMS:計算值C2〇H25N03S + 196 200800898 H+，360.16279;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，360.1617。 實_例IIP· 4-(2-乙基苯氧基VI七4-甲某蓋基)碏醯某1哌啶 獲得期望產物，14%產率，呈白色固體。1HNMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 0.94 (t，J=7.58 Hz，3 Η) 1·85 - 2.10 : 5 (m，4 H) 2·36 (q，J=7.58 Hz，2 Η) 2·44 (s，3 Η) 2·89 - 3.06 (m， : 2 Η) 3.18 - 3.41 (m? 2 Η) 4.37 4.58 (m? 1 Η) 6.73 (dd5 1 Η) 6.85 (t，1 Η) 7·03 - 7·15 (m，2 Η) 7·33 (d，J=7.83 Ηζ，2 Η) 7·66 (d，2 Η)，HRMS:計算值C20H25NO3S + Η+，360.16279; • 實測值(ESI-FTMSJM+H]1+)，360.1617。 10 實例11〇· M(4-甲基笨基)碏醯篡1-4_Γ2-丙篡苯氧篡V喩嘧 獲得期望產物，19%產率，呈白色固體。ihNMR (400 ΜΗζ，氣仿-D)…ppm 0·73 (t，J=7.33 Hz，3 Η) 1.26 _ 1.45 (m，2 Η) 1.81 - 2.06 (m，4 Η) 2.19 - 2.36 (m，2 Η) 2·44 (s，3 Η) 2.81 - 3.04 (m9 2 Η) 3.23 - 3.40 (m? 2 Η) 4.47 (t? J=4.04 15 Ηζ，1 Η) 6.70 (d，1 Η) 6·83 (t，1 Η) 7·01 - 7·15 (m，2 Η) 7·34 (d，2 Η) 7·64 (d，2 H); HRMS:計算值C21H27N03S + Η+， _ 374.17844;實測值(ESI-FTMS，[Μ+Η]1+)，374.1785。 實—例.11R· 4_(2·異丙基苯氧基甲基苯暮)確醯基她啶 獲侍期望產物，36%產率，呈白色固體。iH NMR (400 20 ΜΗζ，氣仿-D) ··· ppm 1.00 (d，J=7.07 Hz，6 Η) 1.91 2·07 (m? 4 Η) 2.44 (s5 3 Η) 2.85 - 3.10 (m, 3 Η) 3.14 - 3.38 (m9 2 Η) 4.30 - 4·56 (m，1 Η) 6·72 (d，J=7.83 Ηζ，1 Η) 6.89 (t，1 Η) 7.08 (t? 1 Η) 7.15 (dd? J=7.45? 1.64 Ηζ? 1 Η) 7.33 (d5 1=8.08 Ηζ，2 Η) 7·65 (d，2 H); HRMS:計算值C21H27N03S + Η+， 197 200800898 374.17844;實測值(ESI_FTMS，[M+H]1+)，374.1789。 實例11S· 4-(2-氯-6-甲某笨氣基甲基茉基)磺醯基1哌啶 1H NMR (400 MHz，氯仿-D)……ppm 1.89 - 2.10 (m5 4 Η) 2.21 (s5 3 Η) 2.43 (s? 3 Η) 2.67 - 2.81 (m5 2 Η) 3.45 -5 3·66 (m，2 Η) 3.99 - 4·22 (m，1 Η) 6.91 (t，J=7.71 Hz，1 Η) 7·04 (d，J=7.58 Ηζ，1 Η) 7.16 (dd，J=7.71，1·39 Ηζ，1 Η) 7.33 (d，J=7.83 Ηζ，2 Η) 7·66 (d，J=8.34 Ηζ，2 H); HRMS:計算 值 C19H22C1N03S + Η+，380.10817;實測值（ESI-FTMS， [M+H]1+)，380.1085。 l〇 實例11Τ· 2-氣-3-(Π-丨(4-甲基茉某)碏醯某1哌啶-4-基丨氣基) 定 1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 1.96 2.02 (m，4 Η) 2.45 (s，3 Η) 2·93 - 3.07 (m，2 Η) 3·29 · 3·40 (m，2 Η) 4.48 - 4.58 (m5 1 Η) 7.16 (d? J=3.03 Ηζ? 2 Η) 7.35 (d5 1=8.08 15 Ηζ，2 Η) 7·66 (d5 2 Η) 7.99 (t，1=3.16 Ηζ，1 H); HRMS:計算 + Η+，367.08777;實測值（ESI-FTMS， [Μ+Η]1+)，367.0884。 實例llU· 4-(2-溴苯氧基Η-|~(3,4-二曱氣某笨基)磺醯基1呱啶 獲得期望產物，49%產率，呈白色固體。1HNMR (400 20 MHz，氣仿-D)…ppm 1.88 - 2.06 (m，4 Η) 2·94 - 3.15 (m，2 Η) 3.26 - 3.43 (m3 2 Η) 3.95 (d5 1=8.59 Hz, 6 H) 4.48 - 4.62 (m，J=3.54, 3.54 Hz，1 Ή) 6.79 - 6.89 (m，4 H) 6.97 (d， J=8.34 Hz，1 H) 7.18 - 7.25 (m，2 H) 7.40 (dd，J=8.46, 2.15 Hz，1 H) 7.47 (dd，J=7.96, 1.64 Hz，1 H)。HRMS:計算值 200800898 C19H22BrN05S + H+，456.04748;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+), 456.0472。 實例12 反應圖12
AcOH, GHaC)2 NaBHAc3 RT，2 曰 ArSD^Cl -- 0H2C12
步驟12A·於N-(第三丁氧羰基)-4-呢啶酮（8.01克，39.4 毫莫耳），2-氯苯胺(5.74克，44·1毫莫耳)及乙酸(2.80克，46.6 毫莫耳)於200毫升二氣乙院之溶液内，加入三乙醯氧基硼 氫化鈉（8.37克，78·8毫莫耳）。混合物於室溫攪拌2·5日。添 10 加2Ν NaOH溶液來調整pH至10。有機相經分離及以水洗 滌，然後以硫酸鈉脫水。於減壓下去除溶劑，粗產物以急 速管柱層析術純化，獲得第三丁基-4-(2-氣苯基胺基)旅啶 -1-羧酸酯，8.2%產率（1.6克），呈白色固體。 步驟12B·第三丁基-4-(2-氯苯基胺基)哌啶-1-羧酸酯， 15 (154克，4.95毫莫耳)於20毫升DME與20毫升TFA於室溫混 合3小時。於減壓下去除溶劑，獲得期望產物(2.2克）。 步驟12C.獲得步驟12B所得產物隨後可如本文所述偶 合至適當績酸氣(例如ArS02Cl)。 實例12A. 1-(1-苯并嗓吩_2_某墙醯基)-Ν·(2-氮笨某V底咬·4-脸 20 獲得期望產物，99%，呈白色固體。1Η NMR (400 ΜΗζ， 氯仿-D)…ppm 1·59 - 1.75 (m，2 Η) 2.09 2·24 (m，2 Η) 199 200800898 2.72 - 2.85 (m9 2 Η) 3.23 - 3.45 (m5 1 Η) 3.75 - 3.88 (m? 2 Η) 4.12 - 4.22 (m? J=7.33? 4.55 Hz5 1 H) 6.49 - 6.68 (m? 2 H) 7.07 (t，1 H) 7.26 (t，1 H) 7.44 7.58 (m，2 H) 7.81 7·85 (m， 1 H) 7.90 (t，2 H)。HRMS:計算值C19H19C1N202S2 + H+， 5 407.06492;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，407.0645。 實例12B. N-(2-氦茉基）-1-(二茉并嚏吩fb.dl呋喃-3-基磺醯 基)哌啶-4-胺 獲得期望產物，90%，呈白色固體。1H NMR (400 MHz， 氯仿-D)…ppm 1·61 - 1.71 (m，2 Η) 2.07 - 2·20 (m，2 Η) 10 2.56 - 2·72 (m，2 Η) 3.22 - 3.33 (m，1 Η) 3.73 - 3·86 (m，2 Η) 4.08 - 4.19 (m，J=7.07, 7·07, 7·07 Ηζ，1 Η) 6.52 (d，1 Η) 6.61 (t，1 Η) 7.05 (t，1 Η) 7·21 (dd，1 Η) 7.45 (t，1 Η) 7.59 (t，1 Η) 7.67 (d，1 Η) 7.79 (dd，1 Η) 8·11 (d，1 Η)。HRMS:計算值 C23H21C1N203S + Η+，441.10342;實測值（ESI-FTMS， 15 [M+H]1+)，441.1031。 實例12C. N-(2-氮茉基氮茉基)碏醯基1喩啶-4-胺 獲得期望產物，63%，呈白色固體。1HNMR (400 MHz， 氯仿-D)…ppm 1.51 1.68 (m，2 Η) 2.04 2·21 (m，2 Η) 2·95 -3.09 (m，2 Η) 3·35 - 3·52 (m，1 Η) 3·70 - 3·92 (m，2 Η) 4.10 20 - 4.26 (m，J=7.58Hz，lH)6.63(t，3H)7.10(t，lH)7.23- 7.26 (m，1 Η) 7.36 7.44 (m，1 Η) 7·47 - 7.57 (m，2 Η) 8·08 (dd，J=7.71，1·39Ηζ，1 H)°HRMS:計算值C17H18C12N202S + H+，385.05388;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，385.0536。 實例12D. N-(2-氣笨基氦茉基)磺醯基1哌啶-4-胺 200 200800898 獲得期望產物，63%，呈白色固體。1HNMR (400 MHz, 氣仿-D)…ppm 1·57 - 1·71 (m, 2 Η) 2·09 - 2.20 (m，2 Η) 2.63 (t，2 Η) 3·26 - 3.40 (m，J=3.79 Hz, 1 Η) 3·63 - 3.79 (m， 2 Η) 4.10 - 4.20 (m? 1=8.08 Ηζ? 1 Η) 6.53 - 6.68 (m9 2 Η) / 5 7.08 (t? I Η) 7.24 (dd5 1 Η) 7.51 (t? I Η) 7.57 - 7.64 (m? 1 Η) ; 7·64 - 7·70 (m，1 Η) 7·75 - 7·81 (m，1 Η)。HRMS:計算值 C17H18C12N202S + Η+，385.05388;實測值（ESI-FTMS， [M+H]1+)，385.0537。 • 實例12Ε·Ν-(2-氯笨_基)-1-『(4-茉氣基茉某)磺醯基 >欣啶-4-胺 10 獲得期望產物，64%，呈白色固體。1HNMR (400 MHz， 氣仿-D)…ppm 1·57 - 1·71 (m，2 Η) 2·13 (dd，J=13.01，3·66 Hz，2 Η) 2·55 - 2.72 (m，2 Η) 3·23 - 3.39 (m，J=8.08 Hz，1 Η) 3·60 - 3.71 (m，2 Η) 4.10 4.18 (m，J=7_83 Ηζ，1 Η) 6·54 - 6·72 (m，2 Η) 7_03 · 7·13 (m，5 Η) 7·21 7·26 (m，2 Η) 7·39 - 7.46 15 (m，2 Η) 7·70 - 7.76 (m，2 Η)。HRMS:計算值(：231123€：1]^2038 + Η+，443.11907;實測值(ESI-FTMS，[Μ+Η]1+)，443.1198。 • 實例12F· 1-(聯苯-4-基碏醯基氮笨基)哌啶-4-胺 獲得期望產物，60%，呈白色固體。1H NMR (400 MHz， 氣仿-D) ··· ppm 1.57 - 1.73 (m，2 Η) 2.08 - 2.22 (m，2 Η) 20 2.58 - 2.72 (m5 2 Η) 3.26 - 3.43 (m? 1 Η) 3.68 - 3.81 (m? 2 Η) 4.07 - 4·20 (m，J=7.83 Hz，1 Η) 6.53 - 6.65 (m，2 Η) 7.06 (t， 1 Η) 7.23 (dd，1 Η) 7·40 - 7.47 (m，1 Η) 7.47 - 7·55 (m，2 Η) 7.60 - 7.66 (ιη5 2 Η) 7.73 - 7.79 (m? 2 Η) 7.82 - 7.87 (m? 2 Η)。HRMS:計算值C23H23C1N202S + Η+，427.12415;實測 201 200800898 值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，427.1247。 實例13 反應圖13 磺醯胺製備之大致程序：於吡啶上取代
實例13A. l-f(3,4·二氣茉基)磺醯基1-4-Π-氟吡啶-2-基)哌畊 獲得期望產物，90%，呈白色固體。1HNMR (400 MHz， 氯仿-D)…ppm 3.07 - 3.31 (m，4 Η) 3·51 3.72 (m，4 Η) 6·74 - 6.84 (m，1 Η) 7·22 (t，1 Η) 7.58 - 7.67 (m，2 Η) 7·87 (d， 10 J=1.52 Ηζ，1 Η) 7.98 (d，1 Η)。 實例13Β. 二氯茉基)磺醯基1哌啡-1-基丨菸鹼腈 獲得期望產物，70%，呈白色固體。1HNMR (400 MHz， 氯仿-D)…ppm 3.09 - 3.31 (m，4 Η) 3.63 - 3.88 (m，4 Η) 6.84 (dd，J=7.58, 4·80 Hz，1 Η) 7.55 - 7.70 (m，2 Η) 7.79 (dd， 15 J=7.58, 2.02 Ηζ，1 Η) 7.87 (d，J=1.77 Ηζ，1 Η) 8.35 (dd， J=4.93, 1·90 Ηζ，1 Η)。 實例13C. Μ(3,4-二氣茉基)磺醯基Μ-(3-硝基吡啶-2-基)哌。井 獲得期望產物，45%，呈白色固體。1HNMR (400 MHz， 氯仿-D)…ppm 3.11 - 3.27 (m，4 Η) 3.48 3.66 (m，4 Η) 20 6.85 (dd，J=7.96, 4.67 Hz，1 Η) 7·54 - 7.71 (m，2 Η) 7·86 (t， J=2.02 Ηζ，1 Η) 8·15 (dd，J=8.08, 1·77 Ηζ，1 Η) 8·34 (dd， J=4.55, 1.77 Ηζ，1 Η)。 202 200800898
反應圖13A n-BuLi THF,-78°C,1h 0 °C, 10 min;
Bn-N
OH N= Bn-N
SOCI2 25 °C, 2 h
1〇eqUiV Bn-N
Br- -78 °C, 2 h 10 15
H2 (60 psi) 10% Pd/C EtOH, 3 d HNI
r2so2ci sat NaHC03 ch2ci2 25 °C, 2-16 h
實例13Α·1. 2-Π-ΤΟ氣茉基)磺醯基1哌啶-4-基丨-3-甲基咐度 步驟 13AA : Γ-苄基-3-曱基-2，，3，，5，，6，-四氫-ΓΗ-[2,4，] 聯吡啶-4’-醇。 遵照N.L Carruthers 等人之程序（J· Med· Chem· 2005 ’ 48，1857-1872)，於2-溴-3-曱基吡啶（10.0克，7·1 毫升，57.1 毫莫耳）於THF (150亳升）於-78°C°C之溶液内以10分鐘時間 逐滴加入正丁基鐘溶液(2·5Μ於己烷類，251毫升，62·8毫 莫耳）。經I·5小時後，以15分鐘時間逐滴加入ν_苄基·本哌 唆酮（10.8克’ 57.i毫莫耳)於THF (20毫升)之溶液。讓混合 經18小時後，加入飽和氯化銨溶 毫升)稀釋所得殘餘物以1N碳較納（100 脫水(硫及J^sl卒取°組合有機相以食鹽水洗膝， 油m f。急速層析術獲得醇⑽克），橙色_ 啶 50%產率 步驟13AB]，·节基-3-甲基· 1 ’2’，3’，6、四氫-[2,4’]聯吡 亞，屬《1(10毫升)緩慢逐滴添加至得 自步驟13ΑΑ之醇 203 200800898 (6.34克，22·45毫莫耳）。經20小時後，混合物經濃縮，以二 氯甲烷(100毫升)稀釋及冷卻至〇°C。飽和碳酸氫鈉(300毫升） 緩慢添加至混合物。水相經分離及以二氯曱烷(2x150毫升） 萃取。組合有機萃取物以水(2x150毫升)及食鹽水（150毫升） 5 洗滌，脫水(硫酸鎂），及濃縮獲得烯烴(3.54克），褐色黏稠 \ 油，60%產率。 . 1H NMR (400 MHz，MeOD)…ppm 2.59 (s，3 Η)，2·69 -2.76 (m，2 Η)，3.04 (t，J=5.7 Ηζ，2 Η)，3.44 (q，J=2.8 Ηζ，2 Η)，3·95 (s5 2 Η)，5.94 - 5.99 (m，1 Η)，7·42 (dd，J=7.7, 4.9 φ 10 Ηζ? 1 Η)5 7.49 - 7.54 (m5 1 Η)5 7.55 - 7.61 (m? 2 Η)? 7.61 - 7.66 (m，2 Η)，7·88 (d，J=8.6 Ηζ，1 Η)，8·51 (dd，J=4.8, 1·0 Ηζ，1 Η) 〇 步驟 13AC:3-甲基-1’，2’，3，，4’，5’，6’-六氫-[2,4，]聯吡啶。 ’ 得自步驟13AB之烯烴(2·97克，11.23毫莫耳）溶解於乙 15 醇（100毫升），移至巴爾（Parr)振搖瓶内。加入20% Pd(OH)2 (1.48克），混合物於60 pSi氫化20小時。混合物經過濾及濃 縮。殘餘物再度溶解於曱醇（176毫升）。加入20% Pd(OH)2 Φ (2.0克）及乙醯氯（ι·44克，1.3毫升，18.32毫莫耳），混合物 於60 psi氫化2日。混合物經過濾及濃縮，黏著至二氧化矽。 20 藉急速層析術純化（以〇至20%MeOH-CH2Cl2洗提），獲得胺 (1·51克），灰白色，76%產率。 1Η NMR (400 MHz，MeOD)…ppm 2.36 2.61 (m，4 H)，2·87 (s，3 Η)，3·47 - 3.58 (m，3 H)，3.77 - 3·87 (m，2 H)， 3.89 _ 4.03 (m, 1 H)，8.12 (dd，J=8.1，5.8 Hz，1 H)，8·69 (d， 204 200800898 J=7.1 Hz，1 H)，8.86 (d，J=4.5 Hz，1 Η)。 步驟13AD:2-{H(2·氯苯基)磺醯基愧啶I基卜 > 甲基 吡啶。 於得自步驟13AC之胺(100毫克，〇·57毫莫耳)於二氯甲 、 5烷(2.9毫升）之溶液内加入2-氯苯磺醯氯（15〇毫克，〇 真 / 升，0·69毫莫耳)及飽和碳酸氫鈉（1.4毫升）。雙相混合物於 室溫攪拌隔夜。反應混合物以二氯甲烷(3毫升)稀釋，倒入 相分離卡Ε内。有機相經濃縮及藉急速層析術純化（以 ® 〇_3〇%乙酸乙酯-己烷洗提）。然後凍乾獲得標題化合物（26 10 毫克），白色固體，13%產率。 1Η NMR (400 ΜΗζ，氣仿-D)…ppm 1J9 (d，】=1屯1 Hz 2 Η)，1·97 - 2.11 (m，2 Η)，2.31 (s，3 Η)，2.87 - 2·96 (m，3 Η)， 3.99 (dd，J=12.1 Ηζ，2 Η)，7·03 (dd，J=7.6, 4.8 Ηζ，1 Η)，7.36 -7·42 (m，2 Η)，7·46 · 7·56 (m，2 Η)，8.10 (dd，J=8.0，1.6 Ηζ，
15 1 Η)，8·39 (d，J=4_8 Ηζ，1 Η)。HRMS:計算值Ci7h19C1N2〇2S + Η+，351.09285;實測值(ESI-FTMSJM+H]1+)，351.0934。 ⑩ 實例13A-2· 氣笨基)確醯某>底咬冰美卜3-甲基p比咬 使用實例13Α-1之程序，製備及單離標題化合物，呈白 色固體，33%產率。 20 1Η NMR (400 ΜΗζ，氯仿-D) ··· ppm 1·80 (d，J=14.4 Hz，2 H)，2·03 - 2.16 (m，2 H)，2.26 (s，3 H)，2.38 - 2.49 (m， 2 H)，2.73 - 2.81 (m，1 H)，3·93 (d，J=11.4 Hz，2 H)，7·03 (dd， J=7.6, 4.8 Hz，1 H)，7.39 (d，J=6.6 Hz，1 H)，7·53 (d，J=8.6 Hz，2 H)，7.75 (d，J=8.8 Hz，2 H)，8.38 (d，J=4.8 Hz，1 H)。 205 200800898 HRMS:計算值C17H19C1N202S + H+，351.09285;實測值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)，351.0935。 實例13A-3· 2-Π-「ί2.6·二氮茉基)磺醯基1哌啶-4-基K3-甲某 口比咬 5 使用實例13Α-1之程序，單離標題化合物，呈白色固體 (82毫克），31%產率。 1Η NMR (400 ΜΗζ，氯仿-D)…ppm 1·81 (d，J=14.7 Hz，2 H)，1·94 - 2.11 (m，2 H)，2·32 (s，3 H)，2·90 - 2.99 (m， 1 H)，2.99 - 3.09 (m，2 H)，4.07 (d，J=12.4 Hz，2 H)，7.03 (dd， 10 J=7.6, 4.8 Hz，1 H)，7.29 _ 7.35 (m，1 H)，7.41 (d，J=7.6 Hz， i H)，7.44 - 7.50 (m，2 H)，8·38 (d，J=6.3 Hz，1 H^HRMS:計 算值C17H18C12N202S + H+，385.05388;實測值(ESI-FTMS， [M+H]1+)，385.0543。 實例13A-4. 2-ί1·「(3.4-二氣茉某)碏醯基1哌啶-4-基卜3-甲基 15 口比咬 使用實例13Α-1之程序，單離標題化合物(35毫克），呈 白色固體，13%產率。 1Η NMR (400 ΜΗζ，氯仿-D)…ppm 1.76 - 1.86 (m， J=16.2, 1.3 Hz，2 H)，2.04 - 2·18 (m，2 H)，2.27 (s，3 H)，2.43 20 2.55 (m，2 H)，2.74 - 2.84 (m，1 H)，3.94 (d，J=11.4 Hz, 2 H)，7.03 (dd，J=7.7, 4.7 Hz，1 H)，7.39 (d，J=7.6 Hz，1 H)， 7·64 (d，J=1.3 Hz，2 H)，7.90 (s，1 H)，8.39 (d，J=6.3 Hz，1 H)。HRMS:計算值C17H18C12N202S + H+，385.05388;實測 值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，385.0545。 206 200800898 fJf!U3A·5· 2·{Η(4_第三丁基蓋基^醯基她啶_4_基}_3_ 甲基吡啶 使用實例13A-1之程序，單離標題化合物（1〇5毫克），呈 白色固體，41%產率。 • 5 1H 丽11 (400 MHz，氯仿-D) ··· ppm ! 37 (s，9 H)，1.79 : (d? 1=14.9 Hz? 2 H)? 2.02 « 2.17 (m5 2 H)? 2.26 (s5 3 H)5 2.40 -2·51 (m，2 H)，2.71 2.84 (m，1 H)，3.95 (d，J=11.4 Hz，2 H)，7.02 (dd，J=7.6, 4.8 Hz，1 H)，7·38 (d，J=8.6 Hz，1 H)， _ 7.55 (d? J=8.8 Hz, 2 H)? 7.73 (d? J=8.8 Hz9 2 H)9 8.38 (d? 10 J=6.3 Hz，1 H)。HRMS:計算值〇211128]^2028 + 11+, 373.19442;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，373.1946。 實例13A-6· 2二{1-[(4-漠笨基)石眚醯暮"[嗓唆_4_某卜3_甲基^比咬 使用實例13A-1之程序，單離標題化合物（51毫克），呈 白色固體，27%產率。 15 1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 1，8〇 (d，J=13、4 Hz， 2 H)，2·04 - 2.16 (m，2 H)，2·26 (s，3 H)，2·39 - 2·48 (m，2 H)， _ 2·70 - 2·83 (m，1 H)，3.93 (d，J=11.6 Hz，2 H)，7.03 (dd，J=7.6, 4.8 Hz，1 H)，7.39 (d，J=7.6 Hz，1 H)，7.64 _ 7.73 (m，4 H)， 8.39 (d，J=6.1 Hz，1 HpHRMS:計算值C17H19BrN202S + H+， 20 395.04233;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，395.0432。 實例13A-7· 3-甲基蓁基墙縫基V.定-4_基i咐^定 使用實例13A-1之程序，單離標題化合物(92毫克），呈 白色固體，36%產率。 1H NMR (400 MHz，氣仿-D)…ppm 1·79 (d，J=15.9 207 200800898
Hz，2 Η)，2·05 - 2.18 (m，2 H)，2.21 (s，3 H)，2.42 - 2.51 (m， 2 H)，2.68 2.77 (m，1 H)，4.02 (d，J=11.4 Hz，2 H)，7.01 (dd， J=7.6, 4.8 Hz，1 H)，7.36 (d5 J=7.6 Hz，1 H)，7·60 - 7.71 (m， 2 H)，7.82 (dd，J=8.6, 1.8 Hz，1 H)，7.95 (d，J=8.1 Hz，1 H)， 5 8.00 (d，J=8.1 Hz，2 H)，8·35 - 8.40 (m，2 H)。HRMS:計算 值 C21H22N202S + H+，367.14747;實測值（ESI-FTMS， [M+H]1+)，367.1479。
反應圖13B
10 實例13B-1, 氣茉基)磺醯基1哌啶-4-基V-3-ί三氟甲 基>比咬 步驟13BA : 4-三氟甲磺醯氧基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧 酸第三丁酯。 三氟甲磺酸乙烯酯係使用WO 2004/036649之程序由第 15 三丁基-4-酮基哌啶-1-羧酸酯製備。於二異丙基胺（6.0毫 升，42.1毫莫耳)於THF (59毫升）之-78°C溶液内，以15分鐘 時間逐滴加入正丁基鋰溶液(2.5M於己烷類，16.8毫升，42.1 毫莫耳）。經2小時後，以30分鐘時間逐滴加入哌啶酮(7.13 克，35.1毫莫耳)於THF (59毫升)之溶液。於-78°C經40分鐘 20 後，以25分鐘時間加入N-苯基三氟甲磺醯亞胺（15.2克，42.1 208 200800898 毫莫耳)於THF (59毫升）之溶液。於-78ί5(；λ·2.5小時後，讓 混合物緩慢溫熱至室溫。經16小時後，混合物以1 : 1 THF 及HA溶液（140¾升）稀釋。水相以乙酸乙酯萃取。組合有 機相以食鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂），濃縮獲得29·6克褐色固 5體。粗產物黏著於二氧化矽及以15%乙酸乙酯/己烷洗提， 獲得18.3克黃色油。藉急速層析術純化（以〇至15%乙酸乙酯 /己烧洗提)獲得13.26克黃色黏稠油，亦即三氟甲磺酸乙稀 酯與苯基胺之混合物。油溶解於乙酸乙酯，以5%檸檬酸， INNaOH及食鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂），及濃縮，獲得三氟 10甲磺酸乙烯酯（6.06克），黃色油，52%產率。1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 1.48 (s，9 H)，2.40 - 2.52 (m，J=2.9, 1·4 Hz，2 H)，3.63 (t，J=5.6 Hz，2 H)，4.05 (d，J=2.8 Hz，2 H)， 5.77 (s，1 H)。 步驟 13BB : 4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二噚硼咮-2- 15 基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯。
得自步驟13BA之三氟甲磺酸乙稀酯（3.0克，9·〇5毫莫 耳），貳（皮納可酸根加1^〇〇以〇))二硼(2.53克，9.96毫莫耳）， 二氯[1-Γ-貳（二苯基膦基）苟]鈀(II)二氯甲烷加合物（0.020 克，0.27毫莫耳），貳(二苯基膦基）苟(〇·ΐ5克，0.27毫莫耳） 20 及乙酸鉀(2.66克，27.15毫莫耳）於1，4-噚二汕（53毫升）之混 合物以氮氣除氣及加熱至80°C。經17小時後，混合物冷卻 至室温，經西來特過濾，以乙酸乙酯洗提。濾液經濃縮， 黏著至二氧化矽及層析（以5%至20%乙酸乙酯-己烷洗提）， 獲得二羥基硼酸酯（1.91克），白色固體，68%產率。1HNMR 209 200800898 ，氯仿_D)…ppm 1·26 (s，12 η) H)，1·46 (s，9 H)， (d，J=2.3 Hz，2 H)， (400 MHz, 2·22 (s，2 H)，3_44 (t，J=5.3 Hz, 2 H)，3.95 (d， 6.46 (s，1 H) 〇 二氣-2’1{-[2,4]聯σ比啶-Γ- 步驟13BC: 3·三氟甲基-3，，6、二笥 5 羧酸第三丁酯。 得自步驟13ΒΒ之二羥基硼酸酯（149克，4 82毫莫耳）， 二氣[1-1，-武（二苯基膦基）苟他⑼二氯甲烧加合物⑽毫 克，〇·96毫莫耳），2·漠各(三氟甲基)_(ι·33克，5·^ 莫耳）及碳酸納(2.04克，19.28毫莫耳)於二甲氧基乙烷/水/ 10乙醇之7 ·· 3 ·· 2溶液(30毫升）以氮氣除氣及於8〇艽加熱。經 20小時後，混合物冷卻至室溫及以等比例之乙酸乙酯及水 稀釋，然後水相以乙酸乙酯萃取。組合有機相以食鹽水洗 條，脫水(硫酸鎮）及濃縮。藉急速層析術純化（以〇至乙 酸乙醋/己烧洗’獲得期望產物（1·24克），撥色油，78% 15 產率。1Η NMR (400 ΜΗζ，氯仿-D)…ppm L50 (s，9 η), 2.51 (s，2 H)，3.67 (s，2 Η)，4·07 (s, 2 H)，5.76 (s，1 Η), 7·34 (dd，J=8.1，4.8 Hz，1 H)，7.99 (d，J=8.1 Hz，1 H)，8.75 (d， j=4.8 Hz，1 H) 〇 步驟 13BD:3-三氟甲基_3，，4，，5，，6，_四氫_2，H-[2,4，]聯吼 2〇 啶-1，-羧酸第三丁酯。 得自步驟13BC之烯烴（1.23克，3.75毫莫耳)溶解於乙醇 (100毫升），移至巴爾振搖瓶。加入10% pd/c (1.0克），混合 物於60 psi氫化16小時。混合物經過濾’加入新製之Pd/c (3.0克），混合物於60 Psi氫化2日。混合物經過濾及濃縮獲 210 200800898 得哌啶（1·22克），褐色黏稠油，98%產率。iHNMR (400 MHz， 氯仿-D)…ppm 1·48 (s，9 H)，1.71 (d，J=12.9 Hz，2 H)，1.86 -2·08 (m，2 H)，2.83 (broad，s，2 H)，3.05 - 3.24 (m，1 H)， 4.25 (broad，s，2 H)，7.24 (dd，J=8.1，4·8 Hz，1 H)，7.91 (d， 5 J=8.1 Hz，1 H)，8·73 (d，J=4.3 Hz，1 H) 〇 步驟 13BE : 3-三氟曱基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氫-[2,4’]聯 π比咬。 得自步驟13BD之哌啶（1.22克，3.69毫莫耳），甲醇（15 毫升），及6N HC1 (2.2毫升)之混合物加熱至回流3小時。混 10 合物冷卻至室温及以飽和碳酸鈉溶液(3 0毫升）稀釋。混合物 以二氣曱烷(2x50毫升）萃取。有機相以水及食鹽水洗滌，脫 水(硫酸鎂）及濃縮獲得胺(608毫克），灰白色固體，72%產 率。1HNMR (400 MHz，氯仿-D) ··· ppm 1.75 (d，J=13.4 Hz， 2 H)，1·90 - 2.05 (m，2 H)，2·38 (s，1 H)，2.75 - 2·85 (m，2 H)， 15 3 J9 (t5 J=12,l Hz, 1 H), 3.22 - 3.29 (m，2 H)，7·23 (dd，J=7.8, 4.8 Hz，1 H)，7.90 (d，J=6.8 Hz，1 H)，8.74 (d，J二3·8 Hz，1 H)。 步驟13BF ·· 2-{l-[(2-氯苯基)磺醯基]哌啶_4-基}_3-(三 氟曱基户比σ定。 2〇 於得自步驟13ΒΕ之胺（1〇〇毫克，〇·43毫莫岑)於二氯甲 烧(2.9¾升)之溶液内，加入2-氯苯續酿氯（u》毫克，73微 升，0.52毫莫耳)及飽和碳酸氫鈉（14毫升）。二相混合物於 室溫攪拌隔夜。反應混合物以二氯甲燒(3毫升)稀釋，倒入 相分離卡匣内。有機相經濃縮及藉急速詹析術純化（以 211 200800898 0-20%乙酸乙酯/己烷洗提）。然後凍乾獲得標題化合物（121 毫克），白色固體，70%產率。1H NMR (400 MHz，氯仿-D) •••ppml.79(d，J=13.6Hz，2H)，2.09 - 2.23 (m，2H)，2.82· 2.92 (m，2 H)，3.08 (t，J=11.9 Hz，1 H)，4.02 (d，J=12.4 Hz，2 5 H)，7.21 7.27 (m，1 H)，7.37 - 7·44 (m，1 H)，7.46 - 7.52 (m， 1 H)，7.53 - 7.59 (m，1 H)，7.89 (dd，J=8.0, 1.6 Hz，1 H)，8.09 (d，J=6.3 Hz，1 H)，8.73 (d，J=3.5 Hz，1 H)。HRMS:計算值 Ci7H16C1F3N202S + H+，405.06458;實測值（ESI-FTMS， [M+H]1.)，405.0652。 l〇 實例13B-2· 2-Π-Κ4-氣笨某)碏醯某1哌啶-4-基丨-3-(三氟甲 基)吡啶 使用實例13B-1之程序，製備及單離標題化合物（168毫 克），呈白色固體，97%產率。 1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 1.80 (d，J=12.6 15 Hz，2 H)，2.13 - 2.27 (m，2 H)，2.34 - 2·45 (m，2 Η)，2·94 (t， J=11.4 Hz，1 H)，3.95 (d，J=11.6 Hz, 2 H)，7.21 - 7.28 (m，1 H)，7.54 (d，1=8.3 Hz，2 H)，7·74 (d，J=8.6 Hz，2 H)，7·89 (d， J=7.8 Hz，1 H)，8.73 (d，J=4.8 Hz，1 H)。HRMS:計算值 C17H16C1F3N202S + H+，405.06458;實測值（ESI-FTMS， 20 [M+H]1+)，405.065。 |_例 13B-3. 2-{H(3,4-二氦 1 基）碏醯基啶_4_某}·3(三 氟甲基Hh嘧 使用實例13B-1之程序，製備及單離標題化合物（178毫 克），呈白色固體，94%產率。 212 200800898 1H NMR (400 MHz，氯仿-D) ··· ppm 1.82 (d，J=14.1 Hz，2H)，2.13-2.28(m,2H)，2.39 - 2.50 (m，2H),2.89-3.02 (m，1 H)，3.96 (d，J=11.6 Hz，2 H)，7.22 - 7.29 (m，1 H)， 7.59 - 7.68 (m，2 H)，7.86 - 7.93 (m，2 H)，8.73 (d，J=4.8 Hz， : 5 1 H)。HRMS:計算值C17H15C12F3N202S + H+，439.02561; ; 實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，439.0256。 實例13B-4. 2-彳1-丨(4-第三丁基茉基）磺醯基1哌啶-4-基丨-3-(三氟甲基）吡啶 # 使用實例13AA之程序，製備及單離標題化合物（172毫 10 克），呈白色固體，94%產率。 1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 1.38 (s，9 Η)，1·79 (d，J=12.9 Ηζ，2 Η)，2·13 - 2·30 (m, 2 Η)，2·35 - 2·45 (m，2 Η)，2·94 (t，J=11.6 Ηζ，1 Η)，3·96 (d，J=9.6 Ηζ，2 Η)，7·24 (dd，J=8.1，4.8 Ηζ，1 Η)，7.56 (d，J=8.6 Ηζ，2 Η)，7.67 - 7.76 15 (m，2 Η)，7·88 (d，J=8.1 Ηζ，1 Η)，8·73 (d，J=3.5 Ηζ，1 Η)。 HRMS:計算值C21H25F3N202S + Η+，427.16616;實測值 _ (ESI-FTMS，[M+H]1+)，427· 1662。 實例13B-5. 2-「l_Q-墓篡旖醯某)呱啶-4-基1-3-(三氟甲基)吡啶 使用實例13AA之程序，單離標題化合物（168毫克），呈 20 白色固體，93%產率。 1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 1.79 (d，J=13.1 Hz，2 Η)，2·16 - 2·29 (m，2 H)，2·38 - 2·48 (m，2 H)，2.89 (t， J=11.2 Hz，1 H)，4.04 (d，J=11.4 Hz，2 H)，7.23 (dd，J=8.0, 4.7 Hz，1 H)，7.59 - 7.70 (m，2 H)，7.80 (dd，J=8.6, 1·8 Hz，1 213 200800898 H)，7.86(d，J=8.inz，lH)，7.95(d，J=7.8Hz，lH)，7.98-8·04 (m，2 H)，8·38 (s，1 H)，8·72 (d，J=4.8 Hz, 1 H)。HRMS: 计异值C21H19F3N2〇2S + H+，421.11921;實測值(ESI-FTMS， [M+H]1+)，421.1189。 5 置例13B-6· 2-{l-『(2,6-二氯茉基）石黃醯基·[被p定_4_基j_3_(三 氟甲基)吡嘧 使用實例13AA之程序，單離標題化合物（126毫克)，呈 白色固體，67%產率。 1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 1.81 (d，J=13.1 Hz, 10 2 H)，2.08 - 2.22 (m，2 H)，2.92 3.05 (m，2 H)，3.13 (t，J=11.9
Hz，lH)，4.11(d，J=12.4Hz，2H)，7.20 - 7.28 (m，lH)，7.29-7·36 (m，1 H)，7.44 - 7.52 (m，2 H)，7.90 (d，J=7.8 Hz，1 H)， 8.72 (d，J=4.5 Hz，1 H)。HRMS:計算值C17H15C12F3N202S + H+，439.02561;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，439.0255。 15 實例14 反應圖14 1.1 equiv n-BuLi THF, -78 °C, 1h 0°C, 10 min;
F3C -78 °C, 2 h F3C F3C H2 (60 psi) 10% Pd/C EtOH, 3 d
f3c
1.2 equiv R2SO2CI sat. NaHC〇3 CH2CI2 25 °C, 2-16 h 實例14A. l-「(3-氯茉基)磺醯基l-4-『2-(三氟甲基）笨基1哌啶 214 200800898 步驟14A ·· 1_苄基-4-[2-(三氟甲基)苯基]ϋ底。定_4_醇。 遵照Ν·Ι· Camithers等人之程序（j. Med· Chem. 2005， 48，1857-1872)，於2-溴苯并三氟（12.9克，7.8毫升，57毫 莫耳)於THF (225毫升)之-78°C之溶液内以1〇分鐘時間逐滴 二 5 加入正丁基鋰之溶液(2.5M於己烷類，26毫升，65毫莫耳)。 ; 經1小時後，反應混合物於〇°C攪拌10分鐘，再度冷卻至_78 °C，透過添加漏斗以1〇分鐘時間逐滴加入N-苄基-4-哌啶酮 (10.7克，57毫莫耳)於THF(40毫升)之溶液。於-781經2小 Φ 時後，加入飽和氣化銨溶液(200毫升），混合物溫熱至室溫。 10 水相以乙酸乙酯（2x200毫升）萃取。有機相以水(200毫升） 及食鹽水(150毫升）洗滌，脫水(硫酸鎂）及濃縮。急速層析 術獲得醇(2.7克），黃色油，略為污染有哌啶酮起始物料， 約15%產率。 步驟14B · 1-节基-4-[2-(二氟曱基)苯基]-1，2,3,6-四氯口比 15 啶。 亞磺醯氯（10毫升）逐滴緩慢添加至得自步驟14A之醇 • (4.9克，14.6毫莫耳）。經2小時後，混合物經濃縮，以二氯 甲烷(50毫升）稀釋，缓慢添加至飽和碳酸氫鈉(200毫升）之 經攪拌溶液内。水相經分離，以二氣甲烷(2x150毫升）萃取。 20 組合有機萃取物以水（2x150毫升）及食鹽水（150毫升）洗 滌，脫水(硫酸鎂）及濃縮。急速層析術（以10-30%乙酸乙酯-己烷類洗提)獲得烯烴(2.75克），黃色油，59%產率。1HNMR (400 MHz，CDC13) ··· 2·38 (dd，J=4.5, 2·8 Hz，2 H)，2.70 (t， J=5.7 Hz，2 H)，3.14 (q, J=2.9 Hz，2 H)，3.66 (s，2 H)，5.57 (s， 215 200800898 1 H)，7.22 - 7·30 (m，2 Η)，7·31 - 7·42 (m5 5 H)，7.47 (t， J=7.6 Hz，1 H)，7.63 (d，J=7.1 Hz，1 H)。 步驟14C:遵照N.I. Carruthers等人之程序（J· Med·
Chem. 2005，48，1857-1872)，得自步驟 14B之浠烴(2·99克’ 5 9·4毫莫耳）溶解於乙醇（50毫升）及移至巴爾振搖瓶。加入 10% Pd/C(濕德古沙(Degussaa)，3.0克），混合物於50 psi氫 化16小時。混合物經過濾，加入新製pd/C (3.0克），混合物 於50 psi氫化2日。混合物經過濾及濃縮獲得嗶嘰色固體， 藉急速層析術純化（以1〇〇/0甲醇-二氣甲烷至〇·1〇/0 Et3N-10% 10甲醇-二氣甲烷洗提)獲得胺（1.24克），黃色油，污染有Et3N， 約 57%產率。4 NMR (400 MHz，CDC13)…1.62 - 1.87 (m, 4 H)，2.70 - 2.84 (m，2 Η)，2·97 - 3.10 (m，1 H)，3.19 (d,】=11·6 Hz，2 H)，7.18 - 7.35 (m，1 H)，7.44 - 7.56 (m，2 H)，7.61 (d， J=7.8 Hz，1 H) 〇 15 步驟14D :於得自步驟14C之胺（150毫克，〇·65毫莫耳） 於一氣曱烧(4¾升）之溶液内加入3 -氣苯石黃酸氯（165亳克， 〇·11毫升，0.78毫莫耳)及飽和碳酸氫鈉(2毫升）。雙相混入 物攪拌6小時。反應混合物以二氯甲烷(3毫升)稀釋及倒入相 分離卡匣内。有機相經濃縮及藉急速層析術純化（以 20乙酸乙酯-己烷洗提）。然後凍乾獲得標題化合物（176急 克）’白色固體’ 67%產率。 ]H NMR (400 MHz? CDC13) ··· 1.80 - 2.01 (m 4 rTx ，4 H)，
2·26 - 2·49 (m，2 H)，2.69 - 2.94 (m，1 H)，3.98 (d，9 H 2 H)，7.31 (t，J=7.7 Hz，1 H)，7.41 (d，J=7.8 Hz，1 H)，7 48 216 200800898 7·58 (m，2 H)，7.58 7·65 (m，2 H)，7.66 - 7.72 (m，1 H)， 7.79 (t，J=1.9 Hz，1 H)。HRMS:計算值C18H17C1F3N02S + H+，404.06934;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，404.0692。 HPLC方法 1:室溫，6.99 min，99.2%QHPLC方法2:室溫， : 5 7.54 min，97.7% 〇 ； 實例14B· l-『(4-氮茉基)確醯基三氡甲基）笨基1被啶 使用得自實例14A步驟14D之程序，1-苄基-4-[2-(三氟 甲基）苯基]-1，2,3,6-四氫吡啶（實例HA，步驟14B，150毫 # 克，〇·65毫莫耳)與4-氯苯磺醯氯(165毫克，0.78毫莫耳）反 10 應，獲得標題化合物(219毫克），白色固體，84%產率。 實例14C. 1-『(3,4_二氦茉基）碏醯某三氟甲某）茉某1 °辰°定 使用得自實例14Α之程序，1-苄基-4-[2-(三氟甲基）苯 基]-1，2,3,6_四氫吡啶（實例14Α，步驟14Β，150毫克，0.65 15 毫莫耳)與3,4-二氯苯磺醯氯(191毫克，0.12毫升，0·78毫莫 耳)反應，獲得標題化合物(211毫克），白色固體，74%產率。 • 巾 NMR (400 MHz，CDC13)…1.77 1.96 (m，4 Η)， 2.29 - 2·58 (m，2 H)，2.72 - 3·00 (m，1 H)，3.97 (d，J=12.1 Hz, 2 H)，7.32 (t，J=7.7 Hz，1 H)，7.41 (d，J=7.8 Hz，1 H)，7.54 (t， 20 J=7.5 Hz，1 H)，7.58 - 7.69 (m，3 H)，7.88 (d，J=1.8 Hz，1 H)。HRMS:計算值C18H16C12F3N02S + H+，438.03036;實 測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，438.0303 °HPLC方法 1:室溫， 7.31 min，99.3%。HPLC方法2··室溫，7·84 min, 99.4%。 實例14D· 第三丁某苯基)碏醯基1-4-Γ2彳三氟甲基 217 200800898 基1哌啶 使用得自實例14A步驟14D之程序，1-苄基_4-[2-(三氟 甲基）苯基]-1，2,3,6-四氫口比啶（實例14A，步驟14C，150毫 克，〇·65毫莫耳)與4-第三丁基苯磺醯氯(182毫克，〇.78毫莫 5耳)反應，獲得標題化合物（135毫克），白色固體，49%產率。 4 NMR (400 MHz，CDC13)…1.71 - 1.97 (m，4 Η)，2.24 -2·53 (m，2 H)，2.69 - 2.99 (m，1 H)，3.97 (d，J=11.9 Hz，2 H)， 7.30 (t，J=7.7 Hz，1 H)，7.40 (d，J=7.8 Hz，1 H)，7.48 7.63 (m， 4 H)，7.72 (d，J=8.6 Hz，2 H)〇HRMS:計算值C22H26F3N02S + 10 H+，426.17091;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，426.1714。 HPLC方法 1:室溫，7.52 min，99.5%°HPLC方法2:室溫， 7.85 min，99.3%。 實例14E· 1-(2-蓁基碏醯基)-4-「2-(三氟甲基）苯基1哌啶 使用得自實例14A之程序，單離標題化合物（235毫 15 克），呈白色固體，86%產率。 4 NMR (400 MHz，CDC13)…1·68 - 2·09 (m，4 H)， 2.26 - 2·62 (m，2 H)，2.52 - 3·04 (m，1 H)，4.05 (d，J=11.6 Hz， 2 H)，7.29 (t，J=7.6 Hz，1 H)，7.40 (d，J=7.8 Hz，1 H)，7.51 (t， J=7.6 Hz，1 H)，7.58 (d，J=8.1 Hz，1 H)，7.61 - 7.74 (m，2 H)， 20 7.80 (dd，J=8.6，1.8Hz，lH)，7.96(d，J=8.1Hz，lH)，7.98- 8·12 (m，2 H)，8.37 (d5 J=1.5 Hz，1 H)。HRMS:計算值 C22H20F3NO2S + H+? 420.12396;實測值（ESI-FTMS， [M+H]1+)，420.1244。HPLC方法 1:室溫，7.12 min，99.4%。 HPLC方法2:室溫，7.66min，99.3%。 218 200800898 實例14R 14(2,6-二氣茉基)碏醯基1·442-ί三氟甲某）茉某1 呢啶 使用得自實例14Α之程序，單離標題化合物（236毫 克），呈白色固體，83%產率。 : 5 巾 NMR (400 MHz，CDC13)…1.79 · 1.96 (m，4 Η)， ; 2.86 - 3.01 (m，2 Η)，3·02 - 3·13 (m，1 H)，4·12 (d，J=12.9 Hz， 2H)，7.28 - 7.38 (m，2H)，7.42(d，J=7.8Hz，lH)，7.46- 7.57 (m，3 H)，7.62 (d，J=8.1 Hz，1 H)。HRMS:計算值 φ C18H16C12F3N02S + H+，438.03036;實測值（ESI-FTMS， 10 [M+H]1+)，438.0307。HPLC方法 1:室溫，7.03 min，99.2%。 HPLC方法2:室溫，7.53min, 99.1%。 實例14G· 臭笨基)石夤酿基l-4-「2-(二氣甲某）笨基~|p辰t?定 使用得自實例14A之程序，單離標題化合物（209毫 克），呈白色固體，72%產率。 15 !H NMR (400 MHz5 CDC13)…1·78 - 1·97 (m，4 H)， 2.28 2.41 (m，2 H)，2·75 2·92 (m，1 Η)，3.96 (d，J=12.1 Hz， • 2 H)5 7.31 (t? J=7.7 Hz5 1 H)? 7.41 (d? 1=7.8 Hz, 1 H)? 7.53 (t? J=7.7 Hz，1 H)，7.61 (d，J=7.8 Hz，1 H)，7.66 (d，J=8.7 Hz，2 H)，7.72 (d，J=8.7 Hz，2 H)。HRMS:計算值C18H17BrF3N02S 20 + H+，448.01882;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，448.0192。 HPLC方法 1:室溫，7.06 min，99.7%。HPLC方法2:室溫， 7.58 min, 99.4%。 實例14Η· 氟笨基)磺醯基1-442-(三氣甲某)装某Μ啶 使用得自實例14Α之程序，單離標題化合物(25毫克）， 219 200800898 呈白色固體，15%產率。 4 NMR (400 MHz，CDC13)…1.80 1.96 (m, 4 H)， 2·54 - 2·71 (m5 2 Η)，2·87 - 3.03 (m，1 H)，4.04 (d，J=12.1 Hz， 2 H)，7.18 - 7.37 (m，3 H)，7.42 (d，J=8.1 Hz，1 H)，7.53 (t， 5 J=7.7 Hz，1 H)，7.57 - 7.66 (m，2 H)5 7.82 - 7.96 (m，1 H)。 HRMS:計算值C18H17F4N02S + H+，388.09889;實測值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)，388.099卜 HPLC方法 1:室溫，6.64 min，98.1%。HPLC方法2:室溫，7.22 min，97.0%。 實例14Ι· 1-丨(3-氟笨基)磺醯基三氟甲某）笼篡1嘀咗 10 使用得自實例14A之程序，單離標題化合物(93毫克）， 呈白色固體，55%產率。 !H NMR (400 MHz，CDC13)…1.73 - 2.02 (m，4 H)，2.28 2·55 (m，2 H)，2.75 - 3·07 (m，1 H)，3.98 (d，J=11.9 Hz，2 H)， 7.28 - 7.39 (m，2 H)，7.41 (d，J=8.1 Hz，1 H)，7.46 - 7.65 (m，5 15 H)。HRMS:計算值C18H17F4N02S + H+，388.09889;實測值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)，388.099卜 HPLC方法 1··室溫，6.71 min，98.7%。HPLC方法2:室溫，7.32 min，100%。 實例14J. 4-『2-(三氟甲基）茉某三氣甲基）茉某1碏醯 基}哌啶 2〇 使用得自實例14A之程序，單離標題化合物（11〇毫 克），呈白色固體，57%產率。 NMR (400 MHz，CDC13)…1.75 - 2.00 (m，4 H)， 2.60 - 2·90 (m，2 H)，2·94 - 3.14 (m，1 H)，4.00 (d，J=12.9 Hz， 2 H)，7.31 (t，J=7.7 Hz，1 H)，7.43 (d，J=7.8 Hz，1 H)，7.53 (t， 220 200800898 J=7.5 Hz，1 Η)，7·62 (d，J=7.8 Hz，1 Η)，7·66 - 7·81 (m，2 H)， 7.86 - 8.00 (m，1 H)，8.07 · 8.24 (m，1 H)。HRMS:計算值 C19H17F6N02S + H+，438.09569;實測值（ESI-FTMS， [M+H]1+)，438.0958。HPLC方法 1:室溫，6.89 min，99.1%。 ； 5 HPLC方法2:室溫，7.37 min，100%。 ·· t例14Κ· 4-T2·(三氟甲基）笨基1-1-m-(三氤甲某）茉基1碏 醯基}喩啶 使用得自實例14A之程序，單離標題化合物(92毫克）， # 呈白色固體，48%產率。 10 巾 NMR (400 MHz，CDC13)…1·78 - 2.13 (m，4 H)， 2.26 - 2.50 (m，2 H)，2.78 - 3.11 (m，1 H)，4.01 (d，J=12.1 Hz， 2 H)，7.32 (t，J=7.7 Hz，1 H)，7.41 (d，J=8.1 Hz，1 H)，7·54 (t， J=7.6 Hz，1 H)，7.61 (d，J=7.8 Hz，1 H)，7·74 (t5 J=7.8 Hz，1 H)，7.91 (d，J=7.8 Hz，1 H)，7.99 (d，J=7.8 Hz，1 H)，8.06 (s， 15 1 H)。HRMS··計算值C19H17F6N02S + H+，438.09569;實測 值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，438.0959。HPLC方法 1:室溫，6.98 籲 min，98.4%。HPLC方法2:室溫，7·52 min，98.9%。 兔姓I4L. 4-『2-(三氟曱基）笨基三氤甲基）茉基1碏醯 20 使用得自實例14Α之程序，單離標題化合物(9〇毫克）， 呈白色固體，47%產率。 lU NMR (400 MHz, CDC13) ··* 1.74 - 2.00 (m? 4 H)? 2.21 -2.53 (m，2 H)，2·67 3·27 (m，1 H)，4.00 (d，J=11.4 Hz，2 H)，7.32 (t，J=7.7 Hz，1 H)，7.40 (d，J=7.6 Hz，1 H)，7.53 (t， 221 200800898 J=7.6 Hz, 1 H)，7.61 (d，J=7.8 Hz，1 H)，7.85 (d，J=8.3 Hz，2 H)，7.93 (d，J=8.3 Hz，2 H)。HRMS:計算值c19H17F6N02S + H+，438.09569;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，438.0959。 HPLC方法 1:室溫，7.03 min，99.3%° HPLC方法2:室溫， 5 7.53 min，99.0% 〇 實例14M. l-「(4-甲氣某笑某)石备醯某l-4-「2-(三氟甲某）茉某1 哌啶 使用得自實例14A之程序，單離標題化合物（117毫 克），呈白色固體，67%產率。 10 4 NMR (400 MHz，CDC13)…1.66 - 2.04 (m，4 H)， 2.19 - 2·46 (m，2 Η)，2·51 - 3.09 (m，1 Η)，3·90 (s，3 H)，3.94 (d，J=11.4 Hz，2 H)，7·03 (d，J=8.8 Hz，2 H)，7.30 (t，J=7.7 Hz，1 H)，7.42 (d，J=8.1 Hz，1 H)，7.53 (t，J=7.6 Hz，1 H)， 7.60 (d，J=7.6 Hz，1 H)，7.73 (d，J=9.1 Hz，2 H)。HRMS:計 15 算值 C19H2〇F3N03S + H+，400.11887;實測值（ESI-FTMS， [M+H]1+)，400.1192。HPLC方法 1:室溫，6·63 min，99.0%。 HPLC方法2:室溫，7.27min，98.5%。 實例14N. ΜΓ4-(三氟甲氣基）茉基1磺醯基}-4-『2彳三itm 笨基1哌啶 20 使用得自實例14A之程序，單離標題化合物（126毫 克），呈白色固體，64%產率。 巾 NMR (400 MHz，CDC13)…1.72 - 2.02 (m，4 H)， 2·26 - 2.55 (m，2 Η)，2·75 - 3.01 (m，1 H)，3·98 (t，J=11.9 Hz， 2 H)，7·31 (t，J=7.6 Hz, 1 H)，7.40 (appar d，J=8_l Hz，3 H)， 222 200800898 7.53 (t，J=7.7 Hz，1 H)，7.61 (d，J=7.8 Hz，1 H)，7.85 (d， J=8.8 Hz，2 H)。HRMS:計算值 C19H17F6N03S + H+， 454.09061;實測值(£811丁]^3，[以+11]1+)，454.0909。1«>〇： 方法1:室溫，7.09 111丨11，89.7%。1^1^方法2:室溫，7.57 111^1， ； 5 89·9% 〇 ； 實例140. 14(4-溴-3_氟茉某)碏醯基Μ-丨2-(三氤甲某）笼某1 哌啶 使用得自實例14A之程序，單離標題化合物（115毫 • 克），呈白色固體，57%產率。 10 !Η NMR (400 MHz，CDC13)…1·70 - 2·06 (m，4 H)， 2.28 - 2.51 (m，2 Η)，2.74 3·07 (m，1 Η)，3·96 (d，J二 11·1 Ηζ， 2 Η)，7.32 (t，J=7.6 Ηζ，1 Η)，7.41 (d，J=7.6 Ηζ，1 Η)，7·46 (dd，J=8.3, 1.3 Ηζ，1 Η)，7·50 - 7·57 (m，2 Η)，7·61 (d，J=7.8 Ηζ，1 Η)，7·78 (dd，J=8.3, 6·6 Ηζ，1 Η)。HRMS:計算值 15 C18H16BrF4N02S + Η+，466.00940;實測值（ESI-FTMS， [M+H]1+)，466.0097。HPLC方法 1:室溫，7.11 min，98.7%。 _ HPLC方法2:室溫，7.68 min，98.2%。 實例15 反應圖15
DIEA CH2〇2
Q^Br 配體 1,4-二十山，1講,4肋r 223 20 200800898
-2-酮 步驟15A ··於哌讲-2-酮(353.3毫克，3·5毫莫耳)及萘-2_ 石頁醯氯(800¾克，3.5毫莫耳)於無水二氯甲烷（15毫升)之經 5攪拌之溶液内加入二異丙基乙基胺（1.54毫升，8.8毫莫耳）。 ; 混合物攪拌30分鐘。藉TLC測得反應完成。反應混合物經 · 過濾，以己烷洗滌獲得第一批次。母液以飽和氯化銨洗滌， 然後以飽和食鹽水洗滌，分離，以硫酸鈉脫水。然後加入 己烷，形成大量沉澱。沉澱經過濾，以己烷洗滌獲得第二 肇 10批次。二批次組合獲得4-(萘-2-磺醯基)-旅畊-2-酮，92·50/〇 產率（947毫克），呈灰白色固體。m NMR (4〇〇 ΜΗζ，氯仿 •D)…ppm 3.35 3.40 (m5 2 Η) 3·42 - 3.48 (m，2 Η) 3·79 (s， 2 Η) 6·11 (s，1 Η) 7.63 - 7·73 (m，2 Η) 7·77 (dd，J=8.72, 1·89 Ηζ，1 Η) 7.94 (d，J=7.83 Ηζ，1 Η) 7·98 _ 8.05 (m，2 Η) 8·38 15 (s? 1 Η) 〇 步驟15Β :經過烤爐乾燥之微波小瓶内進給各(萘-2-磺 醯基)·旅畊-2-酮（1〇〇毫克，〇·34毫莫耳），2_漠_3_三氟甲基 籲 。比咬（115.3毫克，〇·51毫莫耳），粉狀無水碳酸鉀(94毫克， 〇.68宅莫耳），及Cul (6·5毫克，0 034毫莫耳）。小瓶以氮氣 20掃除且以氮氣回填充。加入無水1，4-二噚咄（1.2毫升），接著 加入3.7微升(0.034毫莫耳)Ν，Ν，_二甲基+2-伸乙基二胺。藍 色懸浮液於110 C油浴中加熱48小時。冷卻至室溫後，褐色 懸浮液以水及以乙酸乙酯稀釋。分離各層，水層以乙酸乙 _洗務(2次）。組合有機層以硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下 224 200800898 濃縮。殘餘物藉製備性HPLC純化，獲得4.8毫克(3.2%)4-(萘 -2-績酸基)-1-(3-三氟甲基^比咬-2-基)-旅喷-2-酮，呈淺黃色 固體。 1H NMR (400 MHz，氣仿-D)…ppm 3.38 _ 3.46 (m，1 : 5 Η) 3.57 · 3.66 (m，1 Η) 3·68 - 3·79 (m，1 Η) 3.82 - 3.91 (m，1 ； H) 3.98 - 4.09 (m，2H)7.46(dd，J=7.83,4.80 Hz,lH)7.64- 7.74 (m5 2 Η) 7.81 (dd? 1=8.59, 1.77 Hz, 1 Η) 7.94 - 8.09 (m9 4 Η) 8.42 (d，J=1.77 Hz，1 Η) 8.71 (dd，J=5.05, 1·77 Hz，1 _ H)。HRMS:計算值C2〇H16F3N303S + H+，436.09372;實測 10 值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，436.0936。 f例15B· 4-(3,4-二氯-茉碏醯篡yi-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-p痕口丼_2·酮 步驟15A ·使用3,4-二氣苯-石黃酿氯(800毫克，3.3毫莫 耳)磺化哌畊-2-酮(326.2毫克，3.3毫莫耳)係使用無水二氯 15甲烷(8毫ff)作為溶劑，及二異丙基乙基胺（1.42毫升，8.2 毫莫耳)作為鹼，根據實例15A所述之類似程序進行。獲得 ® 4·(3,4-二氣-苯磺醯基)-哌讲-2-酮，90.3%產率(912毫克）， 呈灰白色固體。1^^]^111(40〇]^112,01^0-06).1卩1113.17 -3.24 (m，2 Η) 3·25 _ 3.30 (m，2 Η) 3.59 (s，2 Η) 7.79 (dd， 20 J=8.46, 2.15 Hz，1 Η) 7.94 (d，J=8.34 Hz，1 Η) 8·06 (d， J=2.02 Hz，1 H) 8.08 (s，1 Η) o 步驟15B :使用2_溴_3·三氟甲基吡啶（164.5毫克，0.73 毫莫耳）醯胺化4_(3,4-二氣-苯磺醯基）-哌啡-2-酮（150毫 克，0·49毫莫耳），係使用粉狀無水碳酸鉀（134.1毫克，〇·97 225 200800898 毫莫耳)作為鹼，Cul(9.2毫克，0.049毫莫耳)作為催化劑， N，N’-二甲基-1,2-伸乙基二胺(5.2微升，0.049毫莫耳)作為配 體’及無水M-二噚咄（1.8毫升)作為溶劑，根據實例15A所 述之類似程序進行。獲得4-(3,4_二氯-苯磺醯基)_ι_(3_三氟 5甲基比唆-2-基)-旅啡-2-酮，10%產率(21毫克），呈白色固 體。 1Η NMR (400 ΜΗζ，氯仿-D)…ppm 3.38 _ 3·47 (m，1 Η) 3·57 · 3.65 (m，1 Η) 3·68 _ 3.76 (m，1 Η) 3·82 - 3·89 (m，1 Η) 3·98 - 4.08 (m，2 Η) 7·46 - 7·53 (m，1 Η) 7·64 - 7·72 (m，2 10 Η) 7.93 (d5 J=1.77 Ηζ，1 Η) 8.09 (dd，J=7.96, 1.39 Ηζ，1 Η) 8.75 (dd，J=4.80, 1.26 Ηζ，1 Η); HRMS:計算值C16H12C12F3N303S + H+，454.00013;實 測值(ESI-FTMS，[Μ+Η]1+)，454 ; HPLC方法 1:室溫，5.484 min，100%，HPLC方法2:室 15 溫，6.418 min，97.52%。 實例16 1丄1_三氟-2-r4-(U2RV2-甲某-4-「2-(三氟甲某 步驟16A : (R)-2-甲基·哌畊(3〇〇毫克，2.99毫莫耳），2-20演-苯并三氟(612毫克，2.72毫莫耳），參(二亞苄基丙酮）二 把(0)(24.72毫克，0.027毫莫耳），外消旋-2,2’-貳(二苯基膦 基）-1，Γ-聯萘（51.06毫克，0.082毫莫耳）及第三丁氧化鈉 (326.77毫克，3_4毫莫耳)之混合物進給至微波小瓶。於氮氣 氣氛下導入曱苯(3.0毫升），反應混合物於ll〇°c照射30分 226 200800898 鐘。藉TLC測得反應完成。反應以(R)-2-甲基-哌畊（1.0克， 9·98毫莫耳）重複。組合反應混合物，以二氣甲烷稀釋，以 水、飽和食鹽水洗滌，然後以硫酸鎂脫水及濃縮。粗產物 透過急速管柱層析術純化，獲得(R)_3-甲基-丨气孓三氟甲基_ : 5 苯基)哌啡，呈黃色油（1.23克，39.6%產率）。1H NMR (400 : MHz，氯仿-D)…ppm 1.07 (d，J=6.32 Hz，3 Η) 2·41 - 2.51 (m，1 Η) 2·74 _ 2·84 (m，1 Η) 2·90 - 2·98 (m，2 Η) 3·00 - 3.13 (m，3 Η) 7·18 - 7·25 (m，1 Η) 7·35 (d，J=8.08 Ηζ，1 Η) 7.47 -φ 7·55 (m，1 Η) 7.62 (d，J=7.83 Ηζ，1 Η)。 10 步驟16Β ·於(R)-3-甲基_1·(2·三氟甲基-苯基)炎ρ井(5〇〇 毫克，2.05毫莫耳)及4-乙醯基苯磺醯氣(448.23毫克，2.05 毫莫耳）於無水二氯甲烷(6毫升）之經攪拌之溶液内加入二 異丙基乙基胺(0.71毫升，4.1毫莫耳）。混合物於室溫攪拌隔 仪。藉TLC測得反應完成。反應混合物透過急速管柱層析 15術純化，獲得(Κ)-1·{4-[2·曱基-4-(2-三氟甲基-苯基)·哌讲·μ 磺醯基]-苯基}-乙酮，74·0%產率（646·7毫克），呈淺黃色固 • 體。1H NMR (400 ΜΗζ，氯仿-D) ... ppm i 2〇 ⑷ J=6 57 Ηζ， 3 Η) 2·67 (s，3 Η) 2·75 - 2.83 (m，2 Η) 2.98 (d，J=l〇.ll Ηζ，1 Η) 3.06 (d，J=10.11 Ηζ，1 Η) 3·33 - 3·43 (m，1 Η) 3·76 (d， 20 J=l〇.61 Ηζ，1 Η) 4·26 (d，J=6.82 Ηζ，1 Η) 7.23 - 7·30 (m，2 Η) 7.52 (t? 1=7.71 Ηζ? 1 Η) 7.62 (ά, J-8.08 Hz, 1 Η) 7.89 - 7.99(m，2H)8.07-8.14(m，2H)。 步驟16C:於仏三氣甲基_苯基)旅 畊小磺醯基]-苯基}乙酮(2〇〇毫克，〇·47毫莫耳)及2 34毫升 227 200800898 0·5Μ TMS-CF3之50毫升燒瓶内，於〇cc加入〇·47毫升！ _四 丁基氟化銨於THF。攪拌4小時後，溶液以飽和破酸氫鈉稀 釋，萃取(2xCH2C12)，以食鹽水洗滌及以硫酸鈉脫水，於減 壓下濃縮。藉急速管柱層析術純化，獲得1，1，1_三敦 5 -2·[4-({(2Κ)·2-甲基冰[2·(三氟曱基）苯基]°底。井_1_基}石黃酸 基)苯基]-丙醇，31·8%產率(74.1毫克），呈無色油。 1Η NMR (400 ΜΗζ，氯仿-D)…ppm 1.19 - 1.29 (m，3 H) 1.84(s5 3 Η) 2.56 (s? 1 Η) 2.72 - 2.82 (m? 2 Η) 2.92 - 2.98 (m，1 Η) 3.03 (dd，J=11.12, 3·54 Hz，1 Η) 3·32 - 3.45 (m，1 Η) 10 3·74 (d，J=13.14 Ηζ，1 Η) 4.26 (dd，J=6.44, 3·41 Ηζ，1 η) 7·21 - 7·30 (m，2 Η) 7·48 - 7.55 (m，1 Η) 7·59 - 7.65 (m，1 Η) 7·77 (d，J=8.34 Ηζ，2 Η) 7·85 - 7·92 (m，2 Η)。HPLC方法 1: 室溫，6.486 min，99·56%，HPLC方法2:室溫，7.222 min， 98.64%。 15 實例16B_ (2R)_l-『(2-氣苯基）碏醯基1-2-甲基-4-「2-(三氟甲 基)笨基1哌啡 標題化合物係根據實例16 A步驟16 B之類似程序製 備。產率86%。 1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 1.35 (d，J=6.82 20 Hz，3 Η) 2·75 - 2·84 (m，2 Η) 2.96 (dd，J=11.24, 2.91 Hz，1 Η) 3.12 (dd，J=11.12, 3·54 Hz，1 Η) 3·53 - 3·63 (m，1 Η) 3·73 (d， J=13.14 Hz, 1 Η) 4·11 - 4·20 (m，1 Η) 7·22 - 7.28 (m，1 Η) 7·32 (d，J=7.83 Ηζ，1 Η) 7.38 - 7·43 (m，1 Η) 7·47 - 7·57 (m， 3 Η) 7·64 (dd，J=7.83, 1.26 Ηζ，1 Η) 8·15 (dd，J=7.96, 1·64 228 200800898
Hz, 1 H)°HPLC方法 1:室温，6.950 min, 99.45%，HPLC方法 2:室溫，7.436 min，99.80%。 實例16C. (2RM-K3、4-二氮苯基)磺醯基1-2-甲基-442-(三氟 甲基）茉基1哌畊 ； 5 標題化合物係根據實例16A步驟16B之類似程序製 ； 備。產率92.3%。 1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 1.20 - 1.29 (m，3 Η) 2.74 - 2.86 (m? 2 Η) 2.93 - 3.12 (m5 2 Η) 3.32 - 3.43 (m? 1 • Η) 3.71 (d5 J=12.63 Hz? 1 H) 4.18 - 4.27 (m? 1 H) 7.23 - 7.32 10 (m，3 H) 7.53 (t，J=7.83 Hz，1 H) 7.59 - 7.70 (m，3 H) 7.94 (d， J=2.02 Hz，1 H)。HPLC方法h 室溫，7.363 min，96.36%， HPLC方法2:室溫，7.845min，96.64%。 實例16D. (2RVl-『(4-氮茉基）磺醯基1_2-甲基-4-『2-(三氟甲 基)笨基1哌讲 15 標題化合物係根據實例16A步驟16B之類似程序製 備。產率90.5%。 _ 1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 1.21 (d9 1=6.57
Hz，3 Η) 2.74 - 2.83 (m，2 Η) 2.97 (d，J=10.86 Hz，1 Η) 3.06 (dd，J=11.12, 3·54 Ηζ，1 Η) 3.31 - 3·41 (m，1 Η) 3.71 (d， 20 1=12.63 Hz, 1 Η) 4.17 - 4.27 (m? 1 Η) 7.22 - 7.31 (m5 2 Η) 7.46 - 7.56 (m? 3 Η) 7.63 (d5 1=7.83 Ηζ? 1 Η) 7.75 - 7.83 (m5 2 Η)。HPLC方法 1:室溫，7.044 min，97.87%，HPLC方法2·· 室溫，7.541min，98.11%。 實例16E. (2RV14(5-氮-2-嘍吩基）磺醯基1-2-甲基-4-T2·(三 229 200800898 氟曱基）苯基Ί哌4 標題化合物係根據實例16Α步驟16Β之類似程序製 備。產率70.7%。 1Η NMR (400 MHz,氯仿-D)…ppm 1.30 (d，J=6.82 5 Hz，3 Η) 2.76 - 2·87 (m，2 Η) 2·96 - 3.03 (m，1 Η) 3.09 (dd， J=11.12, 3·54 Ηζ，1 Η) 3·35 - 3·48 (m，1 Η) 3·70 (d，J=12.63 Ηζ，1 Η) 4·24 (d，J=6.82 Ηζ，1 Η) 6.95 (d，Ι=4·04 Ηζ，1 Η) 7·24 - 7·34 (m，2 Η) 7.38 (d，J=4.04 Ηζ，1 Η) 7·54 (t，J=7.71 Ηζ，1 Η) 7.61 - 7·68 (m，1 H)〇HPLC方法 1:室溫，7·162 min， 10 99.59%，HPLC方法2:室溫，7.621min, 99.80%。 實例16F. (2RM-『(5-氮-3-甲某-1-茉并嚏吩-2-基)碏醯某1-2-曱基-442-(三氟甲基）茉某1喩口井 標題化合物係根據實例16A步驟16B之類似程序製 備。產率86.1%。 15 1H NMR (400 MHz,氯仿-D)…ppm 1.33 (d，J=6.82 Hz，3 Η) 2.69 (s，3 Η) 2·78 - 2·89 (m，2 Η) 2.94 - 3·04 (m，1 Η) 3·12 (d，J=10.86 Ηζ，1 Η) 3.45 - 3·57 (m，1 Η) 3·82 (d， J=12.88 Ηζ，1 Η) 4.31 (d，J=6.82 Ηζ，1 Η) 7·22 - 7·31 (m，2 Η) 7.46 (dd，J=8.59, 2·02 Ηζ，1 Η) 7·49 - 7.54 (m，1 Η) 7.62 -20 7.66 (m，1 Η) 7·77 (d，J=8.59 Ηζ，1 Η) 7·80 (d，J=2.02 Ηζ，1 Η)。HPLC方法 1:室溫，7.710 min, 99.78%，HPLC方法2··室 溫，8.038min，99.77%。 實例16G· (2R)-l-「(5-氣-2-蕙篡）碏醯基1-2甲基-4-Γ2-(三t 甲基）笨基1哌啡 230 200800898 標題化合物係根據實例16A步驟16B之類似程序製 備。產率88.8%。 1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 1.22 (d，J=6.82 Hz，3 Η) 2.76 2.84 (m，2 Η) 2.98 (d，J=12.63 Hz，1 Η) 3·05 5 - 3.11 (m? 1 H) 3,38 - 3.47 (m? 1 H) 3,78 - 3.84 (m? 1 H) 4.30 (s，1 H) 7.21 - 7.30 (m，2 Η) 7·47 - 7·57 (m，2 H) 7.62 (dd， J=7.83，1.26Hz，lH)7.74(dd，J=7.58，1.01Hz，lH)7.88· 7.96 (m，2 H) 8.41 - 8.46 (m，2 H)〇 HPLC方法1:室溫，7.566 min，99.33%，HPLC方法2:室溫，7.951min，99.11%。 10 實例17 反應圖17
4,0 equiv Οϊ- ββ^ίν Slik 二考口山 μνν, 1500C，2h
1.2 equiv RS02CI sat. NaHGQa
實例17A. 2-氮三氟甲基)吡啶-2-基1喩啶-4-基}茉 石黃感胺 15 步驟17A : {1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}胺基 甲酸第三丁酯。 4-(第三丁氧羰基胺基)哌啶（1.0克，5.0毫莫耳），2-氯-4- 231 200800898 二氣甲基哌啶(3·6克，20·0毫莫耳），DIEA (6.0毫升，30.0 宅莫耳），及二噚咄（2.0毫升）之混合物於i5〇°C之微波反應 器内加熱2小時。混合物經冷卻，以二氯曱烷(5 0毫升)稀釋， 倒入1N鹽酸（1〇〇毫升)内。水相以二氯甲烷(2x100毫升）萃 5 取。組合有機萃取物以水及食鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂）及濃 縮。藉二氧化矽層析術純化，獲得胺基甲酸第三丁酯（139 克），呈灰黃色油，80%產率。 4 NMR (400 MHz，CDC13)…1.46 (s，9 H)，1.48 - 1.68 (m，2 H)，2.04 (d，J=12.4 Hz，2 H)，2.80 - 3.10 (m，2 Η)，3·54 10 (d，Ι==13·1 Hz，2 H)，3·65 (br s，1 H)，4.52 (br s，1 H)，6·98 (dd，J=7.7, 4.7 Hz，1 H)，7.85 (dd5 J=7.7, 1.9 Hz，1 H)，8·42 (dd，J=4.8, 2.0 Hz，1 H)。 步驟17B : l-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4·胺。 TFA (10毫升）及二氯甲烷（10毫升）之溶液添加至含有 15 得自步驟17A之胺基甲酸第三丁酯（1.39克，4.0毫莫耳)之燒 瓶内。1小時後，混合物經濃縮，以二氯甲烷(100毫升)稀釋， 以IN NaOH (100毫升）、水（100毫升)及食鹽水（100毫升)洗 滌，脫水(硫酸鎂）及濃縮，獲得胺(0.57克，57%)，灰黃色 油。1H NMR (400 MHz，CDC13)…1.38 - 1.70 (m，2 H)，1.75 20 2.08 (m，2 H)，2.44 (br s，2 Η)，2·71 - 3·21 (m，3 H)，3.59 (d， J=13.4 Hz, 2 H)，6.76 - 7·13 (m，1 H)，7.85 (dd，J=7.7, 1.9 Hz， 1 H)，8.41 (dd，J=4.8, 1.3 Hz，1 H)。 步驟17C : 1_[3·(三氟甲基比咬-2-基]11 底咬-4-胺（100毫 克，0.42毫莫耳)與2-氯苯磺醯氯(106毫克，0.50毫莫耳)反 232 200800898 應’獲得標題化合物(73毫克），白色固體，41 %產率。 4 NMR (400 MHz，CDC13)…1.46 - 1.72 (m，2 H)，1.76 -1·93 (m，2 H)，2·70 _ 3·07 (m，2 Η)，3·27 - 3·39 (m，1 H)， 3.40 - 3.61 (m，2 H)，5.04 (d，J=7.6 Hz，1 H)，6·99 (dd, J=7.5, : 5 4.4 Hz，1 H)，7.37 7.49 (m，1 H)，7_49 - 7·64 (m，2 H)，7.84 : (dd? J=7.7? 1.9 Hz9 1 H)? 8.14 (dd5 J=7.6? 1.3 Hz? 1 H)? 8.40 (dd，J=4.8，L5 Hz，1 H)。HRMS:計算值C17H17ClF3N3〇2S + H+，420.07548;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，420.0756。 φ HPLC方法 1:室溫，6.69 min，97.0%。HPLC方法2:室溫， 10 6.18 min，97_0% 〇 實例17B· 3-氯-Ν]1-Γ3-(三氟甲基Hb咬·2-基1略哈-4_基}茉 磺醯胺 步驟17C :使用實例17A步驟17C之程序，三敗甲 基)吡啶-2-基]哌啶-4-胺（100毫克，0.42毫莫耳)與3_氯苯石黃 15 醯氯（1〇6毫克，0·50毫莫耳）反應，獲得標題化合物（71毫 克），白色固體，40%產率。 • 巾 NMR (400 MHz，CDC13)…1·51 _ 1.70 (m，2 Η)，1.79 -1.97 (m，2 Η)，2·81 - 2.99 (m，2 Η)，3·21 - 3·56 (m，3 H)， 4·64 (d，J=7.8 Hz，1 H)，7.00 (dd，J=8.2, 5.2 Hz，1 H)，7.48 (t, 20 J=8.1 Hz，1 H)，7.54 - 7·62 (m，1 H)，7·73 - 7.82 (m，1 H)， 7.85 (dd，J=8.0, 1.6 Hz，1 H)，7.91 (t，J=1.8 Hz，1 H)，8.41 (dd， J=4.8, 1.3 Hz，1 H)。HRMS:計算值C17H17C1F3N302S + H+， 420.07548;實測值(ESI-FTMS, [M+H]1+)，420.0759 〇HPLC 方法 1:室溫，6.18 min, 95.9%。HPLC方法2:室溫，6.94 min， 233 200800898 96.2%。 實例17C· 4_氯三氟甲基)吡啶-2-某1哌啶-4-基}茉 磺醯胺 使用實例17A之程序，單離標題化合物（142毫克），呈 5 白色固體，81%產率。 · 4 NMR (400 MHz，CDC13)…1.51 - 1.70 (m，2 H)， 二 1.75 _ 1.95 (m，2 H)，2.86 - 3·02 (m，2 H)，3.28 - 3·41 (m，1 H)，3.41 3·57 (m，2 H)，4.61 (d，J=7.8 Hz，1 H)，6.86 - 7.07 (m，1 H)，7.50 (d，J=8.8 Hz，1 H)，7.67 (d，J=8.8 Hz，2 H)， · 10 7·78 (d，J=8.8 Hz，1 H)，7·81 - 7:93 (m，2 H)，8.41 (dd，J=4.7， 1.4 Hz，1 H)。HRMS:計算值 C17H17C1F3N302S + H+， 420.07548;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，420.0761。HPLC 方法1:室溫，6.26 111^1，98.5%。册1^方法2:室溫，6.95 11^11， 98.5%。 15 置例17D· 4-溴(三氟曱某V比啶-2·某1喩啶-4-基}茉 磺醯胺 ’ 步驟17C :使用實例17Α之程序，單離標題化合物(47 # 毫克），呈白色固體，24%產率。 4 NMR (400 MHz，CDC13)…1.45 - 1.73 (m，2 Η)，1·77 20 1·96 (m，2 Η)，2.64 - 3·09 (m，2 Η)，3.21 - 3·73 (m，3 Η)， 4·57 (d，J=7.8 Ηζ，1 Η)，7·00 (dd，J=6.8, 4.8 Ηζ，1 Η)，7.67 (d， J=8.8 Ηζ，2 Η)，7·78 (d，J=8.8 Ηζ，2 Η)，7.85 (dd，J=8.0, 1.9 Ηζ，1 Η)，8·41 (dd，J=4.8，1·3 Ηζ，1 Η)。HRMS:計算值 C17H17BrF3N302S + Η+，464.02497;實測值（ESI-FTMS， 234 200800898 [M+H]】+)，464.0258。HPLC方法！：室溫，6 26 _ 95 4%。 HPLC方法2:室溫，7.02min，95.1%。 t例17E· 3-氟暑{HM三氟某1喩啶_4_ΐα 續胺 ； 5 步驟17C :使用實例17Α之程序，單離標題化合物（73 ； 毫克），呈白色固體，43%產率。 H NMR (400 MHz, CDCI3) ··. 1.48 _ 1.71 (m，2 Η)， 1·82 - 1.99 (m，2 H)，2.69 _ 3·09 (m，2 H)，3.20 - 3.59 (m，3 H)，4.63 (d，J-7.8 Hz，1 H)，7.00 (dd，J=7.8，4.8 Hz，1 H)， 10 7.27 - 7·39 (m，1 H)，7.42 _ 7.59 (m，1 H)，7.57 - 7.67 (m, 1 H)，7.67 7.79 (m，1 H)，7.85 (dd，J=7.8, 1·8 Hz，1 H)，8.41 (dd，J=4.8，1.3 Hz，1 H)。HRMS:計算值C17H17F4N302S + H+，404.10503;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，404.1056。 1^1^方法1:室溫，5.9〇11^11，97.8%。1^1^：方法2:室溫， 15 6·67 min，97·7% o 實例 17F· 4_ >臭-3- it -N- {1 _-(三氟甲基 咬-2-基 1p辰咬-4· • 某}茉磺醯胺. 步驟17C :使用實例17A之程序，單離標題化合物（137 毫克），呈白色固體，68%產率。 2〇 咕 NMR (400 MHz，CDC13)…1.49 - 1.70 (m，2 H)， 1.90 (dd? J=12.5? 3.9 Hz? 2 H)? 2.82 - 3.05 (m? 2 H)? 3.18 -3.56 (m，3 H)，4.57 (d，J=8.1 Hz，1 H)，7.01 (dd，J=7.3, 5.1 Hz，1 H)，7.58 (dd，J=8.3, 1.5 Hz，1 H)，7·66 (dd，J=7.8, 2.0 Hz，1 H)，7.74 (dd，J=8.3, 6.6 Hz，1 H)，7.85 (dd，J=7.8, 1·8 235 200800898
Hz，1 Η)，8·41 (dd，J=4.7，1·4 Hz，1 Η)。HRMS:計算值 C17H16BrF4N302S + H+，482.01555;實測值（ESI-FTMS， [M+H]1+)，482.0164。HPLC方法 1:室溫，6.35 min，98.0%。 HPLC方法2:室溫，7.14min，97.6%。 5 實例17G. 3,4_二氯_N_丨143-(三氟甲基>比咬-2-基1鳴^定-4-暮} 笨墙酸胺 步驟17C :使用實例17A之程序，單離標題化合物（95 毫克），呈白色固體，50%產率。 咕 NMR (400 MHz，CDC13)…1.50 - 1.70 (m，2 H)， 10 1·82 - 1.99 (m，2 Η)，2·82 _ 3.10 (m，2 Η)，3·19 · 3·57 (m，3
Η)，4.65 (d，J=7.8 Ηζ，1 Η)，7·01 (dd，J=7.1，4.8 Ηζ，1 Η)， 7.61 (d，J=8.3 Ηζ，1 Η)，7.73 (dd，J=8.3, 2·0 Ηζ，1 Η), 7·85 (dd，J=7.8, 1·8 Ηζ，1 Η)，8·00 (d，J=2.3 Ηζ，1 Η)，8.41 (dd， J=4.8, 1·8Ηζ，1 HhHRMS:計算值C17H16C12F3N302S + H+， 15 454.03651;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，454.0372。HPLC 方法1:室溫，6.55 11^11，96.6%。11?[(：方法2:室溫，7.32 111^1， 96.8%。 實例17H. Ν-Π-Π·(三氟甲某)吡啶-2-某1喩嘧_4-篡丨拳·？-諶 醢胺 2〇 步驟PC :使用實例17A之程序，單離標題化合物（114 毫克），呈白色固體，62%產率。 4 NMR (400 MHz，CDC13) 〜1.59(dd，3H)，1.79_ 1.96 (m，2 H)，2·76 - 2.99 (m，2 H)，3.26 - 3.62 (m，3 Η) 4.58 (d，J=8.1 Hz，1 H)，6.98 (dd，J=8.1，5.1 Hz，1 H)，7.59 _ 236 200800898 7·71 (m，2 H)，7.82 (dd，J=7.8, 2.0 Hz，1 Η)，7·87 (dd，J=8.7, 1·9 Hz, 1 H)，7.90 - 7.96 (m，1 H)，7.99 (d，J=8.8 Hz，2 H)， 8·38 (dd，J=4.8, 1.8 Hz，1 H)，8.49 (d，J=L3 Hz，1 H)°HRMS: 計算值C21H2GF3N302S + H+，436.13011;實測值(ESI-FTMS， / 5 [M+H]1+)，436.1303。HPLC方法 1:室溫，6·30 min，95.0%。 ； HPLC方法2:室溫，7.04 min，95.5%。 實例17Ι· 4-第三丁基三氤甲篡）吡啶_2-甚1嗞嘧-4-基}笨確醯胺 馨 步驟17C :使用實例17Α之程序，單離標題化合物（1〇7 10 毫克），呈白色固體，58%產率。 iH NMR (400 MHz，CDC13)…1·35 (s，9 Η)，1·55 _ 1·67 (m，2 Η)，1.89 (dd，J=12.5, 4·2 Hz, 2 Η)，2·82 - 2·97 (m，2 Η)， 3.26 3.41 (m，1 Η)，3·41 - 3·57 (m，2 Η)，4·41 (d，J=7.6 Ηζ， lH)，6.91-7.03(m，lH)，7.52(d，J=8.8Hz，2H)，7.73_ 15 7.90 (m，3 Η)，8.40 (dd，J=4.8, 1·3 Ηζ，1 Η)。HRMS:計算值 C2iH26F3N3〇2S + H+，442.17706;實測值（ESI-FTMS， _ [M+H]1+)，442.1773。HPLC方法 1:室溫，6.74 min，88.8%。 HPLC方法2:室溫，7.34 min，92.4%。 實例18 20 反應圖18 逸過醯氯复盤醯胺之大致裎序
RrCOCI 卜^X R2 i-Pr?NEt，CH?CI9 HH-^y rt, 2-24 hr O / Ri-C-N- .r2 旅啡或哌啶衍生物（l.o毫莫耳）與5毫升二氯甲烷與二 237 200800898 異丙基乙基胺(2·4毫莫耳)混合，一次加入芳基醯氣或烧基 醯氯（1.2¾莫耳）或氯曱酸烷酯或氯甲酸芳酯（12毫莫耳）。 反應混合物於室溫攪拌及藉TLC監視(2_24小時）。當反應完 成時，反應混合物載至矽氧凝膠管柱上來去除高度極性雜 5質。產物經分離及藉管柱層析術純化。使用本大致程序製 備下列化合物。 貫例18A· 1-(1-金剛烧基羰基〔三氟甲基v比P定_2_某1 獲得期望產物，90%產率，呈油。1H NMR (400 MHz，氯 10 仿-〇)...??1111.59_1.88(111，6 11)2.01-2.13(111，9 11)3.24_ 3.32 (m? 4 Η) 3.78 - 3.93 (m? 4 Η) 7.02 - 7.11 (m, 1 Η) 7.92 (dd，J=7.71，1·89 Ηζ，1 Η) 8.46 (dd，J=4.93, 1.89 Ηζ，1 Η)。 HRMS:計算值C21H26F3N30 + Η+，394.21007;實測值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)，394.2097。 15 實例18B· 1-(環己基羰基三氟甲某)吡啶-2-篡1哌啡 獲得期望產物，75%產率，呈無色油。1H NMR (400 MHz，氣仿-D)…ppm 1.19 - 1.40 (m，3 H) 1.48 - 1.65 (m， J=ll_87, 2.78 Hz，2 Η) 1·64 · 1.94 (m，5 Η) 2·46 - 2·57 (m，1 Η) 3.19 - 3.37 (m，4 Η) 3.60 - 3.83 (m，4 Η) 7·02 - 7·12 (m， 20 J=7.835 4.80 Ηζ? 1 Η) 7.92 (dd5 J=7.715 1.89 Hz, 1 Η) 8.47 (dd5 J=4.80, 1·26 Ηζ，1 Η)。HRMS:計算值C17H22F3N30 + H+，342.17877;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，342.1784。 實例18C· M(4-氣笨基）乙醯篡l-4-「3-(三氟甲基)吡啶-2-某1 辰讲 238 200800898 獲得期望產物，68%產率，呈無色油。1H NMR (400 MHz， 氯仿-D)…ppm 3·11 - 3.18 (m，2 Η) 3·19 - 3.27 (m，2 Η) 3·55 -3·65 (m，2 Η) 3.73 (s，2 Η) 3·76 - 3.82 (m，2 Η) 7.00 - 7.09 (m，J=7.83, 4·80 Ηζ，1 Η) 7·17 - 7·23 (m，2 Η) 7·28 - 7.33 (m， ·· 5 2 Η) 7·85 - 7·93 (m，J=7.58, 1·77 Ηζ，1 Η) 8.44 (dd, J=4.93, ； 1·39 Ηζ，1 Η)。HRMS:計算值 C18H17C1F3N30 + Η+， 384.10850;實測值(ESI-FTMS, [M+H]1+)，384.108。 貫例18D·金剛烧-1 -基-f4-(2,6-二亂·笨氧基)-p瓜p定-1 -基1-甲酉同 # 獲得期望產物，85%產率，呈無色油。mp 191-199，1H 10 NMR (400 MHz，氯仿》0) . ??111 1.68 - 1.82 (111，9 11)1.83- 1.98 (m9 6 Η) 1.97 - 2.13 (m? 4 Η) 3.29 - 3.49 (m? 2 Η) 4.09 -4·28 (m，2 Η) 4·43 - 4·54 (m，1 Η) 6.99 (t，1 Η) 7.29 - 7·31 (m，1 Η) 7·31 - 7.33 (m，1 Η)。 實例18Ε. 14(4-氦茉基）乙醯基1-(2,6-二氮茉氣某V版嘧 15 獲得期望產物，70%產率，呈油。1HNMR (400 MHz，氯 仿-D)…ppm 1.68 - 1·83 (m，2 H) 1.86 - 2.00 (m，2 H) 3.22 • 3.39 (m，1 Η) 3·42 - 3·56 (m，1 Η) 3·73 (s，2 Η) 3·77 3·91 (m，1 Η) 4·01 - 4·14 (m，1 Η) 4·36 - 4·49 (m，1 Η) 6·98 (t，1 Η) 7.18 · 7·23 (m，2 Η) 7·27 - 7.34 (m，4 Η)。HRMS:計算值 20 C19H〗8C13N02 + Η+，398.04759;實測值（ESI-FTMS， [M+H]1+)，398.0492。 實例18F. M環己基羰基)-4-(2,6-二氯茉氣某)哌嘧 獲得期望產物，85%產率，呈無色油。1H NMR (400 MHz，氣仿-D)…ppm 1·16 · 1.40 (m，3 H) 1.42 - 1.64 (m，2 239 200800898 Η) 1·62 · 1.87 (m，5 Η) 1.87 - 2.09 (m，J=14.15, 14.15 Hz，4 Η) 2·43 - 2·58 (m5 1 Η) 3.25 3·41 (m，2 Η) 3·79 - 3.98 (m， J=13.39 Hz, 1 Η) 4·06 - 4.21 (m，1 Η) 4·40 - 4.55 (m，1 Η) 6.99 (t? 1 Η) 7.29 - 7.31 (m5 1 Η) 7.30 - 7.33 (m? 1 H)〇HRMS: 5 計算值C18H23C12N02 + Η+，356.11786;實測值(ESI-FTMS， [M+H]1+)，356.1197。
f例18G. 4-N3.4-二氯笨基)磺醯基1呱啫-1-羧酸第三丁酯 獲得期望產物，80%產率，呈白色固體。1HNMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 1.33 - 1.52 (m，9 H) 2.91 _ 3.09 (m，4 10 Η) 3·45 - 3·64 (m，4 Η) 7.57 (dd，1 Η) 7·63 (d，1 Η) 7.84 (d， J=2.02 Hz, 1 Η) 〇 實例19 反應_ IQ
rco2h BOP, DMF MW (5min, 100 °C) 15 复企LliA. 而1-1-甲某環戊基）羰基1-443-(三氟甲 基1^比啶-2-篡1嘀啡 步驟19A :於3-異丙基-1-甲基環戊羧酸(89毫克，0.52 毫莫耳)及1-(3-(三氟甲基)σ比咬-2-基)°底°井(242毫克，1·04毫 莫耳）於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（1毫升）之經攪拌之溶液内加入 20 苯并三唑-1-基-氧基-參-(二甲基胺基)·六氟磷酸鱗(700毫 克，1.56毫莫耳）。反應於15〇r於微波加熱5分鐘。反應混 合物以HPLC純化，獲得1-[(3-異丙基-1-曱基環戊基）羰 基]_4-[(3-三氟甲基户比啶基]哌畊，42%產率(83.3毫克）， 240 200800898 灰白色固體。 1H NMR (400 MHz，氯仿-d)…ppm 0.90 (t，J=6.57 Hz， 6 H) 1.12 _ 1·45 (m，5 H) 1.47 - 1.69 (m，3 Η) 1·76 - 1.90 (m， 2 H) 2.20 - 2.43 (m，1 Η) 3·12 _ 3.35 (m，4 H) 3.59 _ 3.87 (m， : 5 4 H) 7·06 (dd，J=7.83, 4·80 Hz，1 H) 7.90 (dd，J=7:83, 1.77 ； Hz，1 H) 8.46 (dd，J=4.67, 1.39 Hz，1 H)。HRMS:計算值 C2〇H28F3N3〇+H+，384.22572;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)5 384.2253。HPLC方法 1:室溫，7·Π7 min，97.88〇/0。HPLC方 _ 法2:室溫，7.801 min，99.06%。 10笪二氯-1-甲基瑷丙篡）羱某Ί_4434三氟甲基) 吡啶-2-基 步驟19Α: 1-(3-(三氟甲基)吡啶_2·基)哌畊(271毫克， 1.17¾莫耳）與2,2-二氯小甲基環丙烷羧酸（1〇〇毫克，〇.59 耄莫耳）之偶合係使用N，N-二曱基曱醯胺（1毫升）作為溶 15劑’及苯并三唑小基-氧基-參·(二甲基胺基)·六氟磷酸鱗 (700¾克’ 1.56毫莫耳)作為偶合劑，根據實例19A所述類似 ⑩ 程序進行。獲得Η(2,2·二氯]-甲基環丙基)幾基]·4-[(3-三 氟曱基>比唆-2-基妹啡，56%產率（127毫克），呈無色油。 1Η NMR (400 ΜΗζ，氯仿-d)…ppm 1.42 (d，J=7.58 Ηζ， 20 1 Η) 1.57 (s? 3 Η) 2.11 (d5 J=7.58 Hz, 1 Η) 3.13 - 3.34 (m? 2 Η) 3·35 _ 3.47 (m，2 Η) 3.63 3·81 (m，3 Η) 3·81 4·20 (m，1 Η) 6.94 - 7·21 (m，1 Η) 7.93 (dd，J=7.83, 1·77 Ηζ，1 Η) 8.48 (dd， J-4.80, 1·26 Ηζ，1 Η)。HRMS:計算值C15H16C12F3N30+H+， 382.06953;實測值(ESI-FTMS，[Μ+Η]1+)，382.069。HPLC方 241 200800898 法 1 ·至溫，6.036 min，100.00%。HPLC方法2:室溫 7 073 min，99.71%。 實-例19C· 1·(環己基乙醯基)冰『3-(三顧.甲某Vhn a 步驟19A: 1-(3-(三氟甲基)σ比〇定_2_基)。底啡(271毫克， 5 L17毫莫耳)與2-環己基乙酸（100毫克，0.70毫莫耳）之偶合 係使用N，N--一甲基甲&&胺（1¾升)作為溶劑，及苯并三tr坐_1_ 基-氧基-參(二甲基胺基)-六氟鱗酸鱗(7〇〇毫克，ι ·56毫莫耳) 作為偶合劑，根據實例19A所述類似程序進行。獲得ι_(環 己基乙驢基)-4-[(3-三氟甲基)+定基]ϋ底啡，56%產率（140 10 毫克），呈無色油。 1Η NMR (400 MHz,氯仿-d)…ppm 〇·90 _ h37 (m，5 Η) 1.59 - 1.89 (m5 6 Η) 2.27 (d5 J=6.82 Hz5 2 H) 3.15 - 3.36 (m，4 H) 3.56 - 3.71 (m，2 H) 3.70 _ 3.86 (m，2 H) 7.07 (dd， J=7.33, 5.05 Hz，1 Η) 7·90 (dd，J=7.71，1·89 Hz，1 H) 8.46 I5 (dd，J=4.80, 1.26 Hz，1 H>HRMS:計算值c18H24F3N30+H+， 356.19442;貫測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，356.1942。HPLC 方法 1.至>皿，6.253 min，98.75%。JJPLC方法2·室溫 7 279 min，97.47%。 貫例19D· 1·(確戍基乙醯基曱基)吡啶-2-某1喩口井 20 步驟19A ·· Η3、三氟甲基)吡啶-2-基)哌啡(271毫克， 1.17笔莫耳)與2-環戊基乙酸（1〇〇毫克，〇·78毫莫耳）之偶合 係使用Ν，Ν-一甲基甲醯胺（1毫升)作為溶劑，及苯并三唑」_ 基-氧基-參-(二甲基胺基)-六氟磷酸鱗(7〇〇毫克，156毫莫耳） 作為偶合劑，根據實例19Α所述類似程序進行。獲得ι_(環 242 200800898 戊基乙醯基)_4_[(3-三氟甲基)π比咬·2_基]并，43%產率⑴4 毫克），呈無色油。 1Η NMR (400 ΜΗζ，氯仿-d)…ppm 1.03 - 1.36 (m 2 Η) L41 1.79 (m，4 Η) 1.72 _ 1·97 (m，2 Η) 2·1〇 - 2·32 (m，1 / 5 Η) 2.42 (d? J=7.33 Hz, 2 Η) 3.06 - 3.37 (m? 4 Η) 3.48 - 3.77 ； (m，2 Η) 3·71 - 4·06 (m，2 Η) 7·07 (dd，J=7_33, 4.80 Ηζ，1 Η) 7.91 (dd，J=7.83, 1.77 Ηζ，1 Η) 8·46 (dd，J=4.67, 1·39 Ηζ，1 Η)。HRMS:计鼻值C17H22F3N3O+H+，342.17877;實測值 # (ESI-FTMS，[Μ+Η]1+)，342.1784。HPLC方法 1:室溫，6.082 10 min，100.00%。HPLC方法2:室溫，7.121 min，99.55%。 實例19E· 1-「(2,2,3,3-四曱基環丙基）羰基1-4-「3吖三顧甲其、 吡啶-2-某啫 步驟19A: 1-(3-(三氟曱基)吼唆-2-基)σ辰口丼(271毫克， 1.17毫莫耳)與2,2,3,3-四甲基環丙烧緩酸(1〇〇毫克，〇·7〇毫 15 莫耳)之偶合係使用Ν，Ν-二甲基甲醯胺（1毫升)作為溶劑，及 苯并三唑-1-基·氧基-參-(二甲基胺基)-六氟磷酸鱗(700毫 ® 克，1·56毫莫耳)作為偶合劑，根據實例19Α所述類似程序 進行。獲得1-[(2,2,3,3-四甲基環丙基)幾基]-4-[(3-三氟甲基) 吡啶-2-基]哌讲，67%產率（166毫克），呈無色油。 2〇 HRMS:計算值C18H24F3N30+H+，356.19442;實測值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)，356.1942。HPLC方法 1:室溫，6.399 min，99.04%。HPLC方法2:室溫，7.328 min，98.59%。 f例19F. 1-『(4-甲基環己基）乙醯某三氤甲篡嘧 •2-基1哌π并 243 200800898 步驟19A: 1·(3·(三氟甲基)吡啶_2-基)哌啡(271毫克， 1.17毫莫耳)與2-(4_甲基環己基）乙酸(100毫克，0.64毫莫耳） 之偶合係使用N，N-二甲基甲醯胺（1毫升)作為溶劑，及苯并 二嗤-1-基-氧基-參-(二甲基胺基)-六氟鱗酸鱗(7〇〇毫克， 5 1.56毫莫耳）作為偶合劑，根據實例19A所述類似程序進 行。獲得1-[(4-甲基環己基）乙醯基]-4-[(3·三氟甲基)u比咬-2-基]哌畊，43%產率（102毫克），呈無色油。
1Η NMR (400 ΜΗζ，氯仿-d)…ppm 1·〇8 (s，1 Η) 1.19 (d，J=2.27 Ηζ，12 Η) 2.79 - 3·52 (m，4 Η) 3.50 _ 3.99 (m，4 10 Η) 7.06 (dd，J=7-45, 5·18 Ηζ，1 Η) 7·90 (dd，J=7.83, 1.77 Ηζ， 1 Η) 8·46 (dd，J=4.80，1.52 Ηζ，1 Η)。HRMS:計算值 Ci9H26F3N30+H+，370.21007;實測值(ESI-FTMS，[Μ+Η]1+)， 370.2097。HPLC方法 1:室溫，6.761 min，100.00。/。。HPLC 方法2:室溫，7.578 min，100.00%。 15 f例19G· 二環「2·2·1~|庚-2-基乙隨基三氟甲某)口比 交-2-基1被。弈 步驟19A: 1-(3_(三氟甲基;)。比唆_2_基)《底π井(271毫克， 1.17毫莫耳)與2·(二環[2·2.1]庚_2_基）乙酸(1〇〇毫克，〇65毫 莫耳)之偶合係使用Ν，Ν-二甲基甲醯胺（1毫升)作為溶劑，及 20苯并三唑-1-基-氧基-參·(二曱基胺基)-六氟磷酸鱗(700毫 克’ 1.56毫莫耳)作為偶合劑，根據實例19Α所述類似程序 進行。獲得1-(二環[2.2.1]庚-2-基乙醯基)-4_[(3-三氟甲基） 吡啶-2-基]哌讲，82%產率（195毫克），呈無色油。 1Η NMR (400 ΜΗζ，氯仿-d)…ppm 0.56 - 0.83 (m，1 244 200800898 ·· 5 Η) 0·98 - 1·67 (m，6 Η) 1·75 - 1·98 (m，1 Η) 2·07 - 2.61 (m，5 Η) 3·10 - 3·38 (m，4 Η) 3·56 - 3·69 (m，2 Η) 3·70 - 3·84 (m，2 Η) 7·06 (dd，J=7.83, 4.80 Ηζ，1 Η) 7·90 (dd，J=7.71，1·89 Ηζ， 1 Η) 8.46 (dd，J=4.80，1·52 Ηζ，1 Η)。HRMS:計算值 C19H24F3N30+H+，368.19442;實測值(ESI-FTMS，[Μ+Η]1+)， 368.1941。HPLC方法 1:室溫，6.489 min，99.72%。HPLC方 法2:室溫，7.421 min，99.63%。 實例19H. l-旧-甲基環己基）羰基M-「3彳二氤甲基）吡嘧-2- • 基她啡 10 步驟19A: 1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌畊(271毫克， 1.17毫莫耳)與3-甲基環己烷羧酸(100毫克，0.70毫莫耳）之 偶合係使用N，N-二曱基甲醯胺（1毫升)作為溶劑，及苯并三 唑-1-基-氧基-參-(二甲基胺基)-六氟磷酸鱗(700毫克，1.56 毫莫耳)作為偶合劑，根據實例19A所述類似程序進行。獲 15 付甲基J哀己基）幾基]-4·[(3-三氣甲基）比σ定_2·基]°辰 讲，45%產率（112毫克），呈無色油。 1Η NMR (400 ΜΗζ，氣仿-d)…ppm 0.87 - 1.06 (m，3 Η) 1.12 - 1·92 (m，7 Η) 1.93 - 2·13 (m，1 Η) 2·46 - 2.64 (m，1 Η) 2·70 - 2·90 (m，1 Η) 3·10 - 3.39 (m，4 Η) 3·55 - 3.84 (m，4 20 Η) 7·06 (dd，J=7.07, 4.80 Ηζ，1 Η) 7.90 (dd，J=7.83, 1·77 Ηζ， 1 Η) 8·46 (dd，J=4.80，1·26 Ηζ，1 Η)。HRMS:計算值 C18H24F3N30+H+，356.19442;實測值(ESI-FTMS，[Μ+Η]1+)， 356.1942。HPLC方法 1:室溫，6.420 min，98.80%。HPLC方 法2:室溫，7.354 min，98.10%。 245 200800898 實例19Τ_ 基1吸4 ίζΚ2-甲某璟己某）羰基l-4-p-r三薇甲 定-2- 步驟19Α 卜(3-(二氣甲基)°比°定-2-基)呢啡*克 1.17毫莫耳)與2_甲基環己烷羧酸(1〇〇毫克，〇.7〇毫莫耳)之 偶合係使用Ν，Ν-二甲基甲醯胺（1毫升)作為溶劑，及笨并一 峻-1-基-氧基-參_(二曱基胺基)_六氟磷酸鳞(7〇〇毫克，ιΖ 毫莫耳)作為偶合劑，根據實例19A所述類似程序進行·驊 得H(2_甲基環己基）羰基]-4-[(3-三氟甲基),比啶_2_基^ 讲，45%產率（112毫克），呈無色油。 1〇 1H NMR (400 MHz，氯仿-d)…ppm 〇·95 (d5 >7 〇7 Hz 3 H) 1.13 '2.17 (m，9 Η) 2·65 - 2.83 (m，1 H) 3.06 - 3.41 (m， 4 H) 3.51 - 3.74 (m，3 H) 3.80 - 3.98 (m，1 H) 7.06 (dd， J=7.83, 4.80 Hz，1 H) 7.90 (dd，J=7.58, 1.77 Hz，1 H) 8.46 (dd，J=4.80, 1.26 Hz，1 H>HRMS:計算值C18H24F3N30+H+，
15 356.19442;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，356.1942。HPLC 方法 1:室溫，6.388 min，99.03% °HPLC方法2:室溫，7.333 min，99.27%。 實例20 反應圖20
f例20A· 1-K2-氯茉某)碏醯基1-4-(2,6-二氣茉某)喩π莽 246 200800898 步驟20A ·· 2,6-二氯溴苯(2.26克，10毫莫耳），N-Boc-哌畊(2·05克，11毫莫耳），Pd2(dba)3(92毫克，1莫耳％)， BINAP (187毫克，3莫耳％)，及第三丁氧化鈉（1.15克，12 毫莫耳）進給至微波容器。容器經加蓋，以氮氣掃除及加入 5 20毫升甲苯。反應混合物於微波加熱至110°C30分鐘，然後 混合物經西來特過濾，以乙酸乙酯清洗。濾液經蒸發，然 後通過矽氧凝膠襯墊過濾，以二氯甲烷洗提。蒸發獲得粗 產物4-(2,6-二氯苯基)-哌讲小羧酸第三丁酯，呈橙色油，未 經進一步純化即直接用於次一步驟。 10 步驟: 4-(2,6-二氯-苯基)-旅啡-1-魏酸第三丁酯（得 自步驟20A之粗產物）溶解於50毫升二氯甲烧及加入TFA (25¾升）’混合物於室溫攪拌1小時。蒸發去除溶劑，然後 與二氯曱烷共同蒸發3次。獲得1-(2,6-二氣-苯基)_哌畊，三 氟乙酸鹽，呈黃色結晶固體。ESI-MS : m/e=23l [M+H]+。 15 步驟2〇C : 1·(2,6-二氯·苯基)-哌畊，三氟乙酸鹽(2〇7毫 克’ 0.6毫莫耳)及DIPEA (0.32毫升，1.8毫莫耳）溶解於2.5 毫升二氯曱烷，加入2-氯苯基磺醯氣（152毫克，〇·72毫莫 耳），於室溫攪拌1小時。反應混合物分溶於水及二氯甲烧， 有機層以硫酸鈉脫水及蒸發。粗產物使用2%乙酸乙醋/己烧 2〇至乙酸乙i旨/己烧之梯度藉急速層析術純化，獲得標題 化合物，37%產率，呈白色結晶固體。 1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 3·23 - 3·29 (m，4 Η) 3.41 - 3.48 (m，4 Η) 7·00 (t，《7=8.08 Hz，1 Η) 7·23 - 7·28 (m? 1 Η) 7.38 - 7.45 (m9 2 Η) 7.48 - 7.59 (m? 2 Η) 8.09 (dd5 247 200800898
«/二7.96, 1·64ΗΖ，1 h>HRMS··計算值C16H15Cl3N2〇2S + H+， 404.99925，貫測值(esI-FTMS，[M+H]l+)，404.9992。HPLC 方法 1:室溫，7.013 min, 98.61%，HPLC方法2:室溫，7·53ΐ min，98.77%。 5 H2JB· 1-『(4jA笨基)碏醯某1-4-(2,6-二氦茉基)呢啡 標題化合物係根據實例20A所述之類似程序獲得，42% 產率，白色結晶固體。 1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 3.15 _ 3.21 (m，4 Η) 3·28 - 3.33 (m，4 Η) 6.97 7.03 (m，1 Η) 7·23 - 7.28 (m，4 10 Η) 7·53 - 7·57 (m，1 Η) 7·72 - 7·77 (m，1 Η)。HRMS:計算值 C16H15C13N202S + Η+，404.99925;實測值（ESI-FTMS， [M+H]l+)，404.9991。HPLC 方法 1:室溫，7.104 min， 100_00%, HPLC方法2:室溫，7.624 min，100.00%。 實例20C· 1-(2,6-二氣茉基V4-IY3.4-二氢茉基)磺醯某1喩吨 15 標題化合物係根據實例20A所述之類似程序獲得，40% 產率，白色結晶固體。 1H NMR (400 MHz，氯仿-D) ... ppm 3.17 - 3.22 (m5 4 Η) 3.28 - 3.33 (m? 4 Η) 7.01 (t9 7=7.96 Hz? 1 H) 7.22 - 7.28 (m，2 H) 7.60 - 7.67 (m，2 H) 7.89 (d，J=1.77 Hz，1 H)。 20 HRMS:計算值C16H14C14N202S + H+，438.96028;實測值 (ESI-FTMS，[M+H]l+)，438.96。HPLC方法 1:室溫，7.440 min，100.00%，HPLC方法2:室溫，7·935 min, 100.00%。 實例21 反應圖21 200800898
Pd2|dba}3 NaOtBu
: 實例21A· 氯茉某)磺醯某M-B-氟基）茉基1 二 味口丼 步驟21A : 3-氟-2-三氟甲基溴苯(2·43克，10毫莫耳）， 5 N-Boc-哌畊(2.05克，11 毫莫耳），Pd2(dba)3(92毫克，i莫耳 _ %) ’ BINAP (187毫克，3莫耳％)，及第三丁氧化鈉（1 15克， 12¾莫耳）進給至微波容器。容器經加蓋，以氮氣掃除及加 入20毫升甲苯。反應混合物於微波加熱至u〇°c3〇分鐘，然 後混合物經西來特過濾，以乙酸乙酯清洗。濾液經蒸發， 10然後通過矽氧凝膠襯墊過濾，以二氯甲烷洗提。蒸發獲得 粗產物4-(3-氟-2-三氟甲基辰讲-1-緩酸第三丁酯，呈紅色 油，未經進一步純化即直接用於次一步驟。ESI-MS : m/e=293 [M-tBu]+。 • 步驟21B : 4-(3-氟-2-三氟曱基)-哌畊_ι_羧酸第三丁酯 15 (得自步驟21A之粗產物）溶解於50毫升二氯甲烧及加入TFA (25毫升），混合物於室溫攪拌1小時。蒸發去除溶劑，然後 與二氯甲烷共同蒸發3次。獲得1-(3-氟-2-三氟甲基·苯基)-嗓讲，三氟乙酸鹽，呈低熔點紅色固體。ESI_MS : m/e=249 [M+Hf。 20 步驟21C : 1-(3_氟-2-三氟甲基-苯基)_哌畊，三氟乙酸 鹽(217毫克，〇·6毫莫耳)及〇ΙΡΕΑ(0·32毫升，1.8毫莫耳)溶 249 200800898 解於2·5毫升二氯甲烷，加入2_氯苯基磺醯氯（152毫克，〇·72 毫莫耳）’於室溫攪拌隔夜。反應混合物分溶於水及二氯甲 烷，有機層以硫酸鈉脫水及蒸發。粗產物使用5%乙酸乙酯 /己烷至25%乙酸乙酯/己烷之梯度藉急速層析術純化。獲得 5 標題化合物，54%產率，呈白色固體。 1Η NMR (400 ΜΗζ，氯仿-D)…ppm 3.01 (t，J=4.80 Ηζ， 4 Η) 3.46 (br.s? 4 Η) 6.90 - 7.03 (m? 2 Η) 7.25 - 7.27 (m? 1 Η) 7·40 7·59 (m，3 Η) 8·07 (dd，/=7.83, 1·77 Ηζ，1 Η)。HRMS: 計异值C17H15C1F4N202S + Η+，423.05516;實測值(ESI-FTMS， 10 [M+H]l+)，423.0555cHPLC方法1:室溫，6.625 min, 100.00%， HPLC方法2:室溫，7.202 min，100.00〇/o。 實赳jlB· 1·『(4-氯苯某)石蓊醯基ι_4-「3-氟-2-(三1,甲某）装某1 17瓜畊 標題化合物係根據實例21A所述之類似程序獲得，56% 15 產率，白色固體。 1H NMR (400 MHz，氣仿-D)…ppm 3.04 (t，/=4.42 Hz， 4 Η) 3·17 (br.s，4 Η) 6·90 - 7.04 (m，2 Η) 7.41 _ 7·50 (m，1 Η) 7.52 - 7·59 (m，2 Η) 7.69 7·76 (m，2 Η)。HRMS:計算值 C17H15C1F4N202S + Η+，423.05516;實測值（ESI-FTMS， 20 [M+H]l+)，423.0555 dPLC方法 1:室溫，6.786 min，86.35%， HPLC方法2:室溫，7.317 min, 82.80%。 實例21C· l-f(3,4-二氣笨基）石蓊醯基1-4·「3 -氣_2_(三氧甲暮、 笨基1哌畊 標題化合物係根據實例21A所述之類似程序獲得，52% 250 200800898 產率，白色固體。
1H NMR (400 MHz，氣仿-D)…ppm 3.05 (t，/=4.55 Hz， 4 Η) 3.20 br.(s，4 Η) 6.92 - 7·03 (m，1 Η) 7·25 - 7·27 (m，1 Η) 7·42 - 7·50 (m，1 Η) 7·58 - 7·63 (m，1 Η) 7.64 7.68 (m，1 Η) : 5 7 88 (d，J=2·02 Ηζ，1 Η)。HRMS:計算值C17H14C12F4N202S ； + Η+，457·01619;實測值(ESI-FTMS，[M+H]l+)，457.0166。 HPLC方法1:室溫，7.105 min，100.00%，HPLC方法2:室溫， 7.635 min，99.39%。 ⑩ 宜例21D· H(4-盖^丁基茉某）石蕾醯氟_2_(三氟甲 10 基）笨基1喩啡 標題化合物係根據實例21A所述之類似程序獲得，30% 產率，白色固體。 1H NMR (400 MHz，氣仿-D)…ppm 1.38 (s，9 H) 3.03 (t? J=4.55 Hz? 4 Η) 3.20 (br.s? 4 Η) 6.93 (dd? /=10.86, 8.34 ， 15 Hz? 1 H) 6.98 - 7.03 (m? 1 H) 7.41 - 7.49 (m? 1 H) 7.55 - 7.60 (m，2 H) 7.68 _ 7.73 (m, 2 H)〇HRMS:計算值C21H24F4N202S _ + H+, 445.15674;實測值(ESI-FTMS，[M+H]l+)，445.157卜 HPLC方法 1:室溫，7·28 min，99.04%，HPLC方法2:室溫， 7.66 min，99.34%。 20 列21Ε· 1-『3-氟-2-(三蠢甲某）装墓M-(2-蓁某碏醯基>底,丼 標題化合物係根據實例21A所述之類似程序獲得，62% 產率，白色固體。 1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 3.04 (t，J=4.42 Hz， 4 Η) 3·23 (br.s，4 Η) 6.88 - 6.96 (m，1 Η) 7.00 (d，/=8.34 Hz， 251 200800898 1 Η) 7.39 7·49 (m，1 Η) 7·60 - 7_73 (m，2 Η) 7·75 · 7.81 (m， 1 Η) 7·92 - 8·06 (m，3 Η) 8·37 (s，1 Η)。HRMS:計算值 C21H18F4N202S + Η+，439.10979;實測值（ESI-FTMS， [M+H]l+)，439.11。HPLC方法 1:室溫，6 896 min，97.58%， 5 HPLC方法2:室溫，7.44 min, 96.54%。 實例22 反應圖22
代表性程庠 10 15 步驟22A : 4-酮-哌啶-1-羧酸第三丁酯（2·99克，15毫莫 耳）’咮琳(I·4毫升，15.8毫莫耳），乙酸(ί ο毫升，18毫莫耳) 溶解於30毫升二氯乙烷，加入三乙醯氧基硼氫化鈉 克，30毫莫耳），反應混合物於室溫攪拌2小時。混合物以 二氣甲烷稀釋，然後以2NNaOH、水洗滌及脫水(硫酸鎂） 過濾及蒸發獲得3.84克(95%) 4-咮啉-4-基-呢啶小幾酸第 丁醋’呈無色油，油於靜置時固化。 步驟22B : 4-咮琳-4-基-旅唆_1-叛酸第三丁酯（3·85克， 14·2毫莫耳）溶解於25毫升二氯甲烷，加入20毫升三敦乙 酸，於室溫攪拌90分鐘。然後反應混合物經蒸發，然後以 20二氯甲烷共同蒸發兩次。半固體殘餘物以75毫升醚濕磨， 於室溫攪拌1小時然後過濾，獲得5 〇3克4-哌啶_4-基_咮琳， 貳-三氟乙酸鹽（89%)，呈白色固體。 252 200800898 步驟22C :4-哌啶-4-基-咪啉，貳·三氟乙酸鹽(299毫克， 0.75毫莫耳)及DIPEA (0.54毫升，3毫莫耳)溶解於2毫升二氯 甲烧’加入2-氯苯基磧醯氣(189毫克，〇.9毫莫耳），反應混 合物於室溫攪拌隔夜。反應以二氯甲烷稀釋，以水洗滌及 5以硫酸鈉脫水。有機層經蒸發，然後溶解於約5毫升乙酸乙 酯，然後加入2-3毫升1M鹽酸/乙酸乙酯及於室溫攪拌。所 得固體經過濾獲得225毫克(75%) 4-{1-|ϊ2-氦笑其U备醯其1 金啶-4-基丨咮琳，鹽醢醻，呈白色固體。 1Η NMR (400 MHz，DMSO-D6) ··· ppm 1.61 _ 1.75 (m， 1〇 2 Η) 2.19 (d9 7=11.87 Ηζ? 2 Η) 2.69 - 2.82 (m? 2 Η) 2.97 - 3.10 (m? 2 Η) 3.26 - 3.43 (m? 3 Η) 3.77 « 3.89 (m? 4 Η) 3.92 - 3·99 (m，2 Η) 7.55 - 7.61 (m，1 Η) 7·67 - 7·75 (m，2 Η) 7.99 (dd，J-7.96，1.39 Ηζ，1 Η)。HPLC方法 1:室溫，3.297 min， 100.00%，HPLC方法2:室溫，2.869 min，1〇〇·〇〇%。 15 列22A. 氣策基)碏醯基1哌噔士ι}ρ東啦 標題化合物係根據實例22A所述之類似程序獲得，53% 產率。 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) - ppm 1.66 - 1.80 (m9 2 Η) 2.16 (d? J=12.63 Hz5 2 H) 2.29 - 2.39 (m5 2 H) 2.96 - 2〇 3.08 (m5 2 H) 3.15 - 3.24 (m? 1 H) 3.29 3.39 (m? 2 H) 3.73 - 3.85 (m，4 Η) 3·96 (d，/=13.89 Hz，2 H) 7.74 (dd，/二8.34, 2·02 Hz，1 Η) 7·95 (d，>8.34 Hz，1 H) 8.00 (d，>2·Ό2 Hz，1 H)。HPLC方法 1:室溫，4 〇46 min，100 00%，Ηριχ方法2: 室溫，3.978 min，1〇〇·〇〇〇/0。 253 200800898 實例23 下列化合物可根據如下反應圖製備。 反應圖23
mm, NaCNBHa mm MeOH 5 實例23A. 1-二環『2.2.11庚-2-基-4_「(3,4-二氣茉基）碏醯某1 °底口井 ESI-MS，[M+H]1+: 389.02。 實例23B. 1-二環「2.2.11庚-2-基-4-『(5-氯-3_甲基-1-茉并嘍吩 -2-基)磺醯基1哌畊 10 ESI-MS，[M+H]1+: 425.02。 實例23C. 1-(3,4-二氣苯基磺醯基）-4-(四氫-2H-哌喃-4-基） 0底口丼 ESI-MS，[M+H]1+: 378.97。 實例24 15 下列化合物可根據如下反應圖製備。 反應圖24
254 200800898 實例24A. 4-『5-(H-[4-氟-2-(三氟甲基）茉基1哌畊-1-某！碏醯 基)口比口定-2·基1 口未琳 產率41.5%. 1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 2.94 3.02 (m，4 Η) 3.07 - 3.23 (m，4 Η) 3·67 - 3.74 (m，4 Η) 3.80 ； 5 - 3·89 (m，4 Η) 6·66 (d，/=9.09 Ηζ，1 Η) 7·18 - 7.43 (m，3 Η) ^ 7·77 (dd，·7=9.09, 2.53 Ηζ，1 Η) 8.54 (d，J=2.53 Ηζ，1 Η) 〇 HPLC方法 1:室溫，6.215 min，99.73%，HPLC方法2:室溫， 7.042 min, 100%。 • 實例24B. N-「4-(i4-f4-氟-2_(三氟甲基）茉基1哌4-1-基丨碏醯 10 基）笨基1吡咯啶-1-羧醯胺 產率81.02%· 1HNMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 1.93 -2.12 (m，4 Η) 2·95 (t，J=4.67 Hz，4 Η) 3.14 (s，4 Η) 3.51 (t， /=6.69 Hz，4 Η) 6.44 (s，1 Η) 7·17 - 7·42 (m，3 Η) 7·60 7.75 (m，4 Η)。HPLC方法 1:室溫，6.059 min，100%，HPLC方法 15 2:室溫，6·941 min，100%。 實例24C. Ν-ί3-氣-4·(丨444-氟-2-(三氟甲基）苯基1哌啡-l-基} 石夤酿基)笨基1 ρ丫吟-1 -竣酸胺 產率90.72%. 1Η NMR (400 ΜΗζ，氯仿-0)..1?1111.61· 1.67 (m，4 Η) 1.81 (s，4 Η) 2.91 (t，J=4.67 Hz，4 Η) 3.39 (s, 4 Η) 20 3·48 - 3·57 (m，4 Η) 6.55 (s，1 Η) 7·19 - 7·40 (m，4 Η) 7.80 (d， J=2_27 Ηζ，1 Η) 7·94 (d，>8·84 Ηζ，1 Η)。HPLC方法1:室溫， 6.963 min，99.43%，HPLC方法2:室溫，7.575 min，99.58%。 實例24D. 4-(5-ί『4-(4-氟茉基)哌啫-1-基1磺醯基丨吡啶-2-基） 咮琳 255 200800898 產率39.3%. 1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 3·17 (s? 8 H) 3.63 - 3.74 (m? 4 H) 3.75 - 3.90 (m5 4 H) 6.63 (d? 7=9.09 Hz? 1 H) 6.78 - 6.90 (m5 2 H) 6.88 - 7.03 (m? 2 H) 7.78 (dd，J=9.09, 2·53 Hz，1 H) 8.54 (d，J=1.77 Hz，1 H)。 5 HPLC方法 1:室溫，5.506 min，100%，HPLC方法2:室溫， 6.343 min，100%。 實例24E. N-(4U4-(4-氟茉基)哌哧-1-基1碏醯基丨茉基）吡咯 啶-1-羧醯胺 產率73.1%· m NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 1.97 10 2.06 (m，4 Η) 3·15 (s，8 Η) 3.49 (t，/=6.57 Hz，4 Η) 6·41 (s， 1 Η) 6.79 - 6.87 (m，2 Η) 6.95 (dd，/=9.09, 8·08 Ηζ，2 Η) 7.59 - 7.65 (m，2 Η) 7.66 - 7.73 (m，2 H^HPLC方法 1:室溫， 5.469 min，100%，HPLC方法2:室溫，6·325 min，100%。 實例24F. N-(3-氯-4U4-(4-氟苯基)哌讲-1-基1碏醯基丨茉基） 15 吖4-1-羧醯胺 產率60.8%· 1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 1.59 -1.67 (m，4 Η) 1.74 1.84 (m，4 Η) 3·07 - 3.16 (m，4 Η) 3.37 -3.45 (m，4 Η) 3.47 - 3·56 (m，4 Η) 6.56 (s，1 Η) 6·81 - 6·89 (m，2 Η) 6.91 - 7.02 (m，2 Η) 7.38 (dd，/=8.72, 2·15 Ηζ，1 Η) 20 7·76 (d，/=2.27 Ηζ，1 Η) 7·94 (d，/=8.59 Ηζ，1 Η)。HPLC方 法 1:室溫，6.382 min，98.96%，HPLC方法2:室溫，7.144 min，99.00% 〇 實例25 下列化合物可根據如下反應圖製備。 256 200800898 反應圖25
Btl^AF Na^CQa mo^u 甲苯 徵波 110^, .30 min
啤|_3：
BINAP 甲東 徼波
11叫鄭卿 實例25A.l-『4-氟-2-(三氟甲基）茉基l-4-『(3-哌啶-1-基茉基） 磺醯基1哌4 5 1H NMR (400 MHz，DMSO-D6)…ppm 1.50 - 1.69 (m，
wm-mm 6 Η) 2·91 (d，/=4.29 Hz，4 Η) 2·99 (s，4 Η) 3.20 3·29 (m，4 Η) 7·07 (d，J=8.08 Ηζ，1 Η) 7.14 (s，1 Η) 7·29 (d，J=8.34 Hz, 1 Η) 7·40 - 7·61 (m，3 Η) 7.65 - 7.77 (m，1 Η)。HRMS:計算 值 C22H25F4N302S + Η+，472.16763;實測值（ESI-FTMS， 10 [M+H]1+)，472.1681。HPLC 方法1:室溫，7·301 min5 98.52%。HPLC方法2:室溫，7.746 min，98.54%。 膏例25B. 4-[3-Π4-[4-氟-2-(三氟甲基）茉基1呱4-1-基）磺醯 基)笨基1咮啉
1H NMR (400 MHz，DMSO-D6)…ppm 2.91 (t，/=4.29 15 Hz，4 Η) 3.00 (s，4 Η) 3.16 - 3·26 (m，4 Η) 3·70 - 3·81 (m，4 Η) 7·10 - 7·21 (m，2 Η) 7.26 · 7·36 (m，1 Η) 7·44 - 7·61 (m，3 Η) 7.73 (d，/=5·05 Ηζ，1 Η)。HRMS:計算值C21H23F4N303S 257 200800898 + H+，474.14690;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，474.1464。 HPLC方法 1:室溫，7.157min，98.07°/(^HPLC方法2:室溫， 6.452 min，97.21% 〇 實例25C.M4-氟-2-(三氟甲某）苯基1-4-「(3-吡咯啶-1_某笼某) 5 確醯基1哌啡 1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 2.03 - 2.09 (m，4 Η) 2.95 (t，/=4.80 Hz，4 Η) 3·19 (s，4 Η) 3.29 - 3·39 (m，4 Η) 6·75 (dd，J=8.08, 2·27 Ηζ，1 Η) 6·84 - 6·90 (m，1 Η) 7.00 (d， J=8_59 Ηζ，1 Η) 7·19 - 7·26 (m，1 Η) 7·27 - 7·39 (m，3 Η)。 10 HRMS:計算值C21H23F4N302S + Η+，458.15198;實測值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)，458.1525。HPLC方法1:室溫，7.221 min，97.78%。HPLC方法2:室溫，7.718 min，97.61%。 實例26 下列化合物可根據如下反應圖製備。 15 反應圖26
F hnvZ/n^C3
DCM RT,2h 實例26Α· l-「(5 -氣-3_甲基-1-笨莽ρ塞吩-2_基）石簀酿基 氟笨基)哌啡 1Η NMR (400 ΜΗζ，氯仿-D)…ppm 2.71 (s，3 Η) 3.24 20 - 3.31 (m? 4 Η) 3.37 (d5 /=4.29 Hz5 4 H) 6.48 - 6.67 (m5 3 H) ,7.12 - 7.23 (m，1 H) 7.47 (dd，/=8.59, 2.02 Hz，1 H) 7.76 (dd， 258 200800898 J=8.59, 0·51 Hz，1 Η) 7.82 (dd，J=2.02, 0·51 Hz，1 Η)。 HRMS:計算值C19H18C1FN202S2 + H+，425.05550;實測值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)，425.0557。HPLC方法 1:室溫，7.123 min，99.58%。HPLC方法2:室溫，7.698 min，99.75%。 / 5 實例26B· 1-丨(5-氣-3-蓁基)碏醯篡1-4-G-氟茉基)呱畊 / 1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 3·25 (d，J=3.54
Hz，8 Η) 6.45 - 6.66 (m，3 Η) 7.07 - 7.22 (m，1 Η) 7·49 - 7·60 (m，1 Η) 7·76 (dd，>7.45, 1.14 Ηζ，1 Η) 7·82 - 7·98 (m，2 Η) Φ 8.38 (d，/=2.02 Ηζ，1 Η) 8.44 (d5 /=8·84 Ηζ，1 Η)。HRMS: 10 計算值 C2GH18C1FN202S + Η+，405.08343;實測值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)，405.0838。HPLC方法 1:室溫，7.571 min，99.44%。HPLC方法2:室溫，6.963 min，99.64%。 實例27 下列化合物可根據如下反應圖製備。 15 反應圖27
宜全]274 _1-[(5_急甲基-1 二并嘍吩_2_某)碏醯基Μ_Γ3· (三氟甲基)吡啶_2:基1哌啫_2_! 步驟27Α):於哌啡_2_酮（丨·〇克，1〇 〇毫莫耳)kDMF (1〇 20毫升）之溶液内，添加2_氯-3-三氟甲基吡啶(2.0克，11.0毫 莫耳)及DIPEA (2.0毫升，ΐ2·〇毫莫耳）。反應混合物於微波 條件下加熱至150°C 1小時，隨後藉LCMS判定轉化成期望產 259 200800898 物之最大可能轉化率已經完成。粗產物反應混合物以水(5 毫升)泮熄、’獲付期望產物沉殿’ >75%純度。然後粗產物固 體〉谷解於乙酸乙醋（25毫升），以食鹽水(2x10毫升）洗滌。有 機層以硫酸鈉脫水，傾析，及於減壓下濃縮，所得粗產物 5 使用5〇%-1〇〇%乙酸乙酯/己烧類溶劑梯度透過常相二氧化 矽管柱層析術純化。單離期望產物，>99%純度，30%產率 (720毫克）。 1H NMR (400 MHz，DMSO-D6) ··· ppm 3.21 - 3.28 (m， 2 Η) 3·39 - 3.46 (m，2 Η) 3·76 (s，2 Η) 7·23 (dd，扣7.58, 5·05 10 Hz, 1 Η) 7·96 (s，1 Η) 8.11 (dd，J=7.83, 1.77 Hz, 1 Η) 8·54 (dd，J=4.80, 1.52 Ηζ，1 H); LCMS:計算值Ci0H10F3N3O + Η+，246.08;實測值（[Μ+Η]1+)，246.19; HPLC方法 1:室溫， 4.16min, 89.3%。HPLC方法2:室溫，4.1214 min，95.92%。 步驟27B : 4_(3_(三氟甲基)17比°定_2"基)°辰σ井-2-_(i5〇毫 15 克，〇·61毫莫耳)於無水THF(2.0毫升)之溶液冷卻至_78t：， 接著逐滴添加LHMDS (0·92毫升，〇·92毫莫耳（L〇 M於 THF)) 〇讓反應攪拌5分鐘，P遺後逐滴添加5-氯-3-甲基_2_苯 并°塞吩續醯氯於無水THF (221毫克，〇·79毫莫耳於1毫升） 之溶液。讓反應混合物於-78°C攪拌約2小時，隨後藉TLc 20 判定反應完成。反應以過量水（10毫升)淬熄，萃取入乙酸乙 酯（3x0毫升），最後以水性碳酸氫鈉(2x10毫升)洗務。有機 層經組合及以硫酸鈉脫水，傾析，及於減壓下濃縮。 粗產物使用5%-20% EA/Hex溶劑梯度透過常相二氧化石夕μ 柱層析術純化。單離期望產物，大於95%純度，3.5%產率〇 260 200800898 毫克）。 1H NMR (400 MHz，氯仿-D)…ppm 2·77 (s，3 Η) 3·62 -3·68 (m，2 Η) 3·99 (s，2 Η) 4·02 4.08 (m，2 Η) 7·12 (dd， >7·96, 4·93 Ηζ，1 Η) 7·49 (d，J=8.72, 1.89 Ηζ，1 Η) 7·85 (d， ； 5 «/=1·77 Hz, 1 Η) 7·94 (dd，J=7.96, 1.64 Ηζ，1 Η) 8.33 (dd， / ^/=4.80, 1·26 Hz, 1 H); LCMS:計算值CmHbClFsi^OsSz + Η+，490.02;實測值（[Μ+Η]1+)，490.05; HPLC方法 1:室溫， 6·771 min，97.56%。HPLC方法2:室溫，3.375min，97.92%。 Φ 宽例27B· 3-(2-蓁-2-某）乙基磺醯基>1-(3·(三氟甲某）吡嘧 10 -2-基)咪嗤咬-4-酮 步驟27Α:根據實例27Α之程序製備，獲得50毫克期望 之磺醯胺，>95%純度(21%產率）。 1Η NMR (400 ΜΗζ，氣仿-D)…ppm 3.49 - 3.54 (m，2 Η) 3·57 3.64 (m，2 Η) 3·73 3·78 (m，2 Η) 3.99 (s，2 Η) 15 4.04 - 4.09 (m? 2 Η) 7.10 (dd? J=7.835 4.80 Hz, 1 Η) 7.39 - 7.44 (m? 2 Η) 7.49 - 7.55 (m5 1 Η) 7.55 - 7.62 (m? 1 Η) 7.79 ⑩ (dd5 /=6.82, 2.78 Hz, 1 H) 7.88 (dd? J=8.08? 0.76 Hz? 1 H) 7.94 (dd，>7.71，1.89 Hz，1 Η) 8·04 (d，J=8.59 Hz，1 Η) 8·37 (dd，J=4.80, 1.77 Hz, 1 H); LCMS:計算值c2lHl8F3N32〇3S 20 +Η+，450·10;實測值 _+11]1+)，45〇23;111>1^方法1:室溫 6.448 min，98.49%。HPLC方法2:室溫，7.151 min，99.25%。 實例28 下列化合物可根據如下反應圖製備。 反應圖28 261 200800898 胺 W2(d_3，配體,
實例28A. 4-ί3-甲基-244-(3-三氟曱基-吡啶-2-基V哌啡-1-磺醯基1-笨并fbl嘍吩-5-基丨-呋啉 步驟28A : 1-(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺醯基)-4-(3- φ 5 三氟甲基-吡啶-2-基）-哌畊（142.5毫克，0.3毫莫耳），
Pd2(dba)3 (13.7毫克，0.015毫莫耳），t-BuONa (82.7毫克， 0.84毫莫耳）及配體(9毫克，0.03毫莫耳)於以氮氣沖洗的密 封管内混合。於其中添加甲苯(2毫升）然後添加咮啉(21微 升，0.24毫莫耳）。所得混合物於80°C加熱4小時。於減壓下 10 去除溶劑，粗產物以急速管柱層析術純化，獲得4-{3-甲基 -2-[4-(3-三氟甲基-口比啶-2·基讲-1-磺醯基]-苯并[b]噻吩 -5-基卜咮啉，52%產率（82毫克），呈白色固體。HRMS :計 · 算值C23H25F3N403S2+H+，527.13929;實測值(ESI-FTMS， [M+H]1+)，527.1392。 15 實例28B. M3-甲基-5-哌啡-1-基-茉并Π>1噻吩-2-碏醯基)-4-Γ3-三氟甲基-吡啶-2-基)·哌口并 步驟28A: 1-(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺醯基)-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基）·哌讲（142.5毫克，0.3毫莫耳），
Pd2(dba)3 (13.7毫克，0.015毫莫耳），t_BuONa (82.7毫克， 262 200800898 0.84¾莫耳)及配體(9毫克，〇〇3毫莫耳)於以氮氣沖洗的密 封管内混合。於其中添加甲苯(2毫升)然後添加1-BOO底讲 (67.1¾克，0.36¾莫耳）。所得混合物於8〇它加熱3小時。於 減壓下去除溶劑，粗產物以急速管柱層析術純化，獲得4_{3_ 5甲基-2-[4·(3-二氟甲基“比唆_2_基井·^磺醯基]-苯并 噻吩-5-基卜哌畊-i_羧酸第三丁酯，68%產率（128毫克”呈 白色固體。 步驟28B :於4_{3-甲基·2-[4·(3-三氟甲基-吡啶_2_基)-哌畊-1-磺醯基]-苯并问噻吩_5_基卜哌讲羧酸第三丁酯 10 (Μ耄克，0.18¾莫耳)於DCM (4毫升)之溶液内加入TFA (1 耄升）。所得混合物於周圍溫度攪拌3小時。於減壓下去除 溶劑。粗產物以_濕磨，然後以水濕磨，獲得丨_(3_甲基_5_ 井小基-苯并[b]噻吩冬磺醯基)-4-(3-三氟甲基^比啶_2· 基)-哌畊，呈淺黃色固體(51毫克，66%)。 15 复射Igg· 1-(4-嗔鳴二I-基-策碏醯篡M-(3_三氩甲其-毗蠄_9_ 基政4 步驟28A · 4->臭苯石黃酿基_4-(3-三氟甲基-°比唆-2-基)_°辰 畊(135.5毫克，0.3毫莫耳），Pd2(dba)3 (13.7毫克，0.015毫 莫耳），t-BuONa (82.7毫克，〇·84毫莫耳)及配體(9毫克，〇.〇3 20 毫莫耳)於以氮氣沖洗的密封管内混合。於其中添加甲苯(2 宅升）然後添加°辰咬(35微升，0.36毫莫耳）。所得混合物於 80°C加熱2小時。於減壓下去除溶劑，粗產物以急速管柱層 析術純化，獲得1-(4-旅啶-1-基-苯磺醯基)-4-(3-三氟甲基_ 吡啶-2-基)-哌讲，85%產率（116毫克），呈白色固體。 263 200800898 例28D· 4-{4-「4-(3·三氟甲基_旅咬^2-基)_嘀p年小石蕾酿某ι_ 笨基丨味啤 步驟28A : 4->臭苯績gt基-4-(3-三氟甲基H2-基)-旅 啡（135.5 宅克 ’ 0.3宅莫耳）’ Pd2(dba)3 (13.7 毫克，〇〇15 毫 5莫耳）’ t_BuONa (82.7毫克，0.84毫莫耳)及配體(9毫克，〇 〇3 - 毫莫耳)於以氮氣沖洗的密封管内混合。於其中添加甲苯(2 . 耄升）然後添加咮琳(31.5微升，0.36毫莫耳）。所得混合物於 8〇°C加熱2小時。於減壓下去除溶劑，粗產物以急速管柱層 析術純化，獲得4-{4-[4-(3-三氟甲基-呢啶φ 10醯基]_苯基}_咮啉，78%產率（106毫克），呈白色固體。 复盤1LE. 1_甲基·{41必土4-(3_三氟甲基底畊-^ 續酸某1 -苯基丨V-呢啡 步驟28A : 4-溴苯磺醯基_4_(3_三氟甲基_吡啶_2_基)_旅 "井(135.5*克，0.3毫莫耳），pd2(dba)3⑴7毫克，〇⑽毫 15莫耳），t-Bu0Na (82·7毫克，〇·84毫莫耳)及配體(9毫克，〇·⑽ 宅莫耳)於以氮氣沖洗的密封管内混合。於其中添加甲苯(2 、 毫升)然後添加咮琳⑶·5微升，〇·36毫莫耳）。所得混合物於 籲 8(TC加熱2小時。於減壓下去除溶劑，粗產物以急速管柱層 析術純化，獲得1-甲基三氣甲基基)曰_ 2〇哌畊-1·石黃酿基]-苯基}}』辰啡，π。/。產率(93毫克），呈黃色固 體。
實例29 實例29 A 步驟1 :⑻_2_甲基-呢畊(3·5克，34·9毫莫耳），2_漠_5_ 264 200800898 苯并三氟(7·74克，31·7毫莫耳），ΒΙΝΑρ(〇·59克，〇·95毫莫 耳），tBuONa (4·58克，47.65毫莫耳)及Pd2(dba)3 (0.29克， 0·32毫莫耳)於燒瓶内混合且以氮氣掃除。添加無水甲苯(5〇 耄升)及再度以氮氣掃除。所得混合物於氮氣下於1〇〇乞加 5熱3小時。混合物冷卻至室溫，以二氯甲烷（150毫升)稀釋， 首先以水(30毫升)洗滌，然後以飽和食鹽水(3〇毫升)洗滌。 組合有機層以硫酸鈉脫水，於減壓下濃縮，獲得褐色液體 為粗產物。粗產物於矽氧凝膠管柱上以5_1〇%曱醇於DCm 純化，獲得(3R)-l-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-3·甲基哌讲，呈 10 淺黃色油(6.85克，82%)。 步驟2 :於(3R)e：U[4-氟_2_(三氟甲基)苯基]-3-甲基哌讲 (2.5克’ 9·53宅莫耳)於〇懦⑼毫升)於代之溶液内，加入 3-乙醯基苯磺醯氯(2 〇8克，9 53毫莫耳）及mpEA (3 32毫 升，19.06毫莫耳）。所得混合物於室溫攪拌隔夜，然後首先 15以水洗滌，水層以Dcm (2χ5〇毫升）萃取。組合有機層以硫 酸納脫水。粗產物於矽氧凝膠管柱上以3〇_4〇%乙酸乙醋於 己烧類洗提純化，獲得H3-({(2R>4-[4|2·(三氟甲基）苯 基]-2-甲基|讲|基}確醯基)苯基]乙酮，呈灰白色固體(37 克，90%)。 2〇 步驟3 :於1_[M(2R)冰[4-氟-2-(三氟甲基）苯基]_2_甲 基旅4小基}續酸基]笨基]乙酮(3/7克，8·33毫莫耳)於室溫 添加TMS-CF3(50毫升，25毫莫耳，〇 5職避）。於冰浴 中冷部至〇 C，然後徐緩添加TBAF (8.33毫升，8.33毫莫 耳，1.0 Μ於THF)。所得混合物於〇t揽摔3〇分鐘，然後於 265 200800898 室溫攪拌5小時。所得混合物以飽和碳酸氳鈉(40毫升）稀 釋’以DCM (100毫升）洗滌。經分離，有機層以飽和食鹽 水洗滌，以硫酸納脫水。粗產物於石夕氧凝膠管柱上以 30-50%乙酸乙酯於己燒類首次洗提純化，然後再度於石夕氧 5 凝膠管柱上以2.5%甲醇於DCM洗提純化，獲得1，1，1-三氟 -2-[3-({(2R)-4-[4-氟-2-(三氟甲基）苯基]-2-甲基哌畊_1-基} 磺醢基）苯基]丙-2-醇，呈白色固體(2.76克，64%)。 1H NMR (400 MHz，氯仿d) δ ppm 1·15 - 1·23 (m，3 H) 1·85 (s，3 Η) 2.55 (s，1 Η) 2·66 - 2.76 (m5 2 Η) 2·87 (d， 10 >9.85 Ηζ，1 Η) 2·92 - 3.00 (m，1 Η) 3·32 - 3·41 (m，1 Η) 3·75 (d，J=13.14 Ηζ，1 Η) 4.22_4·24 (m，1 Η) 7_18 - 7.23 (m， 2 Η) 7.32 (dd? J=8.593 2.02 Ηζ? 1 Η) 7.58 (t? 7=7.83 Ηζ? 1 Η) 7·79 - 7·89 (m，2 Η) 8·10 (d，/=5.56 Ηζ，1 Η)。HRMS:計算 值 C21H21F7N203S + Η+，515.12339;實測值（ESI-FTMS， 15 [M+H]1+)，515.123。HPLC方法k 室溫，6.882 min，99.13%， HPLC方法2:室溫，7.550 min, 100%。 步驟4 :步驟3之產物(2·97克，5.78毫莫耳)藉對掌管柱 分離。使用製備性SFC (15% IPA/85% C02，開洛派(chiralpak) AS-H)分離非對映異構物獲得： 20 (沈)-^-三氟-2-[3-({(2R)-4-[4-氟-2-(三氟甲基）苯 基]-2-甲基哌畊_丨_基}磺醯基）苯基]丙-2_醇，呈白色固體 (1·32克）。iH NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 1.21 (dd， ^=6.44, 5.18 Hz5 3 H) 1.84 (s? 3 H) 2.63 (s5 1 H) 2.67 - 2.75 (m，2 H) 2.84 - 2.90 (m，1 H) 2.95 (dd，/=10.99, 3.41 Hz，1 H) 266 200800898 3·31 - 3.41 (m，1 Η) 3.75 (d，·/二 12.88 Hz，1 Η) 4.18 4.27 (m， 1 Η) 7·19 - 7·23 (m，2 Η) 7·32 (dd，J=8.59, 2.02 Ηζ，1 Η) 7·58 (t，/=7.83 Ηζ，1 Η) 7·81 (d，J=7.83 Ηζ，1 Η) 7·85 - 7.88 (m, 1 Η) 8.11 (s，1 H); HRMS:計算值C21H21F7N203S + Η+， ； 5 515.12339;實測值(ESI-FTMS，[Μ+Η]1+)，515.12488;及 / (2S)-1，1，1-三氟-2-[3-({(2R)-4-[4_ 氟-2-(三氟甲基）苯 基]-2_甲基°辰讲-l-基}續酿基）苯基]丙-2-醇，呈白色固體 (1.26克)]H NMR (400 MHz，氯仿W) δ ppm 1.17 - 1.23 (m， • 3 Η) 1·85 (d，>1.01 Hz，3 Η) 2.54 (s，1 Η) 2·66 - 2·73 (m，2 10 Η) 2·87 (d，/=8.34 Ηζ，1 Η) 2·97 (dd，J=11.24, 3·41 Ηζ，1 Η) 3.32 - 3·41 (m，1 Η) 3·75 (d，/=12.88 Ηζ，1 Η) 4·24 (s，1 Η) 7.18 - 7.24 (m? 2 Η) 7.29 - 7.35 (m? 1 Η) 7.58 (t? J=8.08 Ηζ? 1 Η) 7·80 - 7·88 (m，2 Η) 8·10 (s，1 H); HRMS:計算值 C21H21F7N203S + Η+，515.12339;實測值（ESI-FTMS， 15 [M+H]1+)，515.12492。
實例29B _ H3·溴-苯磺醯基)-4_(4-氟_2-三氟甲基苯基)-2-甲基- 嗓。井係根據前文說明之磺化法而由相對應之續醯氯及旅啡 製備(二異丙基乙基胺/二氯甲烧）。無水樣本1_(3_溴-苯石黃醯 20 基)-4_(4·氟-2-三氟甲基-苯基)-2-甲基_旅讲(化合物b，3.43 克，7·14毫莫耳)於氮下於25°C溶解於50毫升無水THF。溶 液冷卻至-78°C。以20秒時間加入正丁基鐘(2·59Μ於己烧， 2.89毫升，7.49毫莫耳）。所得黃色溶液於^叱攪拌3〇秒， 然後以少於5秒時間添加1，1，1·三就-丙_2_酮(〇·7〇毫升，7.49 267 200800898 毫莫耳）。反應混合物於-78°C攪拌30分鐘後，加水(〇5毫 升）。移開冷卻浴。反應混合物溫熱至2rc及濃縮獲得黃色 油性殘餘物，其溶解於1〇毫升甲苯。甲苯溶液之組合急速 層析術(40克於矽氧凝膠管柱，乙酸乙酯··己烷=5 : %至刈： 5 70於50分鐘），獲得i，U-三氟_2_[3_({(2R)冰[4_氟_2^三氟 甲基）苯基]-2-甲基哌啡-l-基}磺醯基）苯基]丙_2•醇(3 〇5 克，82%)，呈白色固體。 下列化合物係使用類似實例29A所述之程序製備。
10 基1-2-曱基旅讲小基}石蔷驢基戌基[丙_2_醇 獲得標題化合物，51.4%產率（166.6毫克），呈淺黃色固 體。HRMS:計算值C21H21F7N203S + H+，515.12339;實測 值（ESI-FTMS，[M+H]1+)，515.1227 °HPLC方法 1:室溫， 6.580 min，99.41%，HPLC方法2:室溫，7.307 min，98.12%。 15 實例 29D· 1,1,1-三氟 _2-「4-(U2RV4-r3-氟-2-(三惫甲其）苹 基1-2-曱基p底ρ井-1-基}石蓊酸基）笨基1丙-2-醇 產率 85.1%。HRMS:計算值 C21H21F7N203S + H+， 515.12339;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，515.1247。HPLC 方法 1:室溫，6.679 min，99.48%，HPLC方法 2:室溫， 20 7.333min，99.0%。 實例29E. 3_({(2RV4-「4-氟-2-(三氟甲基）茉基1-2-甲基哌4 -1-基}磺醯基）茉甲酸
產率 12.1%。HRMS:計算值 C19H18F4N204S + H+， 447.09962;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，447.1008。HPLC 268 200800898 方法 1:室溫，6.210 min, 90.00%，HPLC 方法 2:室溫， 7.226min，95.84%。 實例29F. 溴-2-甲氣基茉基）碏醯某Ί-4-『4-氟 -2-(二氣曱基)笨基1-2-甲基p底讲 : 5 產率 72.9%。HRMS:計算值 C19H19BrF4N203S + H+， ； 511.03086;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，511.0293。 實例29G. 1丄1_三1.-2-『4-({(21〇-2·甲基-4-「3-ί三氟甲基） 吡啶-4-基1-哌哄-1-某|碏醯基）茉基1丙-2-醇 # 產率 87.5%。HRMS:計算值 C2〇H21F6N303S + Η+， 10 498.12806;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，498.1289。 實例 29Η· 1,1,1 -三氟-2-(4- H(2RV4-(4-氟-2-甲基茉墓）-2-甲 基1^辰17丼-1 -基1確驢基丨笨基）丙-2-醇 產率 42.9%。HRMS:計算值 C21H24F4N203S + H+， 461.15165;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，461.1519。 15 實例291· 2-(4- U(2RV4-(2_氯-4_氟茉基）-2_甲基呱口井-1-基1 石頁Siii基丨本基)-1，1，1 ·三氣丙-2-醇 _ 產率 63.6%。HRMS:計算值 C2〇H21C1F4N203S + H+， 481.09703;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)5 481.0975。 實例29J. 5-氟甲某-4_{Γ4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-2〇 基乙基基1磺醯篡丨哌啡-1-基）苄腈 產率 83.8%。HRMS:計算值(：211121卩4>}3035 + 11+， 472.13125;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，472.1316。 f_例29瓦K3-{『(2RV4-(2-氣-4H篡V2-甲基喩。并-1-某1 磺酸基丨苯基)-1，1,1-三氣丙_2_醇 269 200800898 產率 63.6%。HRMS:計算值 C20H21ClF4N2O3S + H+， 481.09703;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，481.09623。 實例29L· 1丄1_三氣_2-(4-(「(2R)_4-i4_氟-2-甲氣基茉基）_2-甲基哌讲-1_基1磺醯某}茉某、丙-2-醢 5 產率 76.6%。HRMS:計算值 C21H24F4N204S + H+， 477.14657;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，477.14454。 t例29M· 1,U-三氟·2-〔3·(Γ(2ίΟ-4-(4-氟-2·甲基茉基V2-甲 基旅。丼-1-基1確酿基丨苯基）丙-2-醇 產率 82.2%。HUMS:計算值 C21H24F4N203S + Η+， 10 461.15165;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，461.15059。 實例29N· 2-(3-(IY2R)-4-(2氦-4_氟茉某V2-甲基哌。并-1-基1 磺醯基）苯基）丙-2-醇 產率 88%。HRMS:計算值 C21H21C1F6N203S + H+， 531.09383;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)5 531.09359。 15 -實例290· 1,1,1-三氟-2-f4_(U2RV2_甲某-4-「2-〔三氟甲氫某) 苯基Hb啡-1-基丨石蓊醯某）苯基1丙-2-醇 產率 88%。HRMS:計算值 C21H22F6N204S + H+， 513.12772;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，513.12786。 實例29P· 4-((3RV3-甲基-4-{『4-α2,2-三氟小羥基-1-甲某 20 乙基）笨基1確醯基}政啡-1-某)-3-(三氟甲某）节腈 產率 46.7%。HRMS:計算值 C22H21F6N303S + H+， 522.12806;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，522.12846。 宜_例29Q· 2UK2R)-4-g4-二氦笼基V2-甲某喩。井-1-基1碏 S龜基丨本基)-1，1，1·三氣丙-2-醇 270 200800898 產率 82·6%。HRMS:計算值 C2〇H21C12F3N203S + H+， 497.06748;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，497.06732。 實例29R. 2-(4-{r(2RV4-(2-氮-4-甲某茏某V2-甲基喩口弁-1 -基1磺醯基丨笨基VI丄1-三氟丙-2·醇 5 產率 86.9%。HRMS:計算值 C21H24C1F3N203S + H+， 477.12210;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，477.12206。 實例29S· 2-T3-({(2RV4-「4·氮-2-(三氟甲某）茉某1-2-甲某。底 口井-1·基丨確醯基）笨基1-1.1，1-三氟丙-2-醇 產率 86.2%。HRMS:計算值 C21H21C1F6N203S + H+, 10 531.09383;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，531.09365。 f例29T_ 1,1,1·三氟-2·Γ3_({(2ϊ0·2-甲某-4-Γ2彳三氟甲氣基） I基1吡畊-1-基}碏醯基）茉某1丙-2-醇 產率 89.9%。HRMS:計算值 C21H22F6N204S + H+， 513.12772;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，513.12744。 15 f^J29U，4-((3R)-3-甲某-4-{[3-(2又2-三氟小麵m 篡 4基）笨基1磺醯基}呱口井-1-某V3-(三氟甲某）节_ 產率 43.9%。HRMS:計算值 C22H21F6N303S + H+， 522.12806;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，522.12844。 免例29T’· 2-(3-{「(2R)_4-f2,4-二氮茉基）_2-甲基故珙小某1 20 殖藤基}苯基)_1丄1-三氟丙_2_醇 產率 84.5%。HRMS:計算值 C2〇H21C12F3N203S + H+, 497.06748;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，497.0673。 复1 列29Ul^_2-(3-{r(2RV4-〔2·氮-4-甲基苯某),2_甲基|。井-1-基]續醯基}笨基)-1丄1- s氟丙-2-醇 271 200800898 產率 86.9%。HRMS:計算值 C21H24C1F3N203S + H+， 477.12210;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，477.12238。 實例29V. 2-(3-i「(2R)-4-{6_「l-胺基-2,2,2-三氟-1-(三氟甲基） 乙基1吡啶-3-基丨-2-甲基哌4-1-基1磺醯基丨苯基三 5 氟丙-2-醇 乙 步驟A : (R)-2-甲基-哌畊（1.0克，9.98毫莫耳），5-溴-2- · 氰基吡啶（1.66克，9.08毫莫耳），參（二聯苯胺丙酮）二鈀 (0)(83.15毫克，0.0908毫莫耳），外消旋-2,2’-貳（二苯基膦 基)-1，Γ-聯萘（169.37毫克，0.272毫莫耳）及第三丁氧化鈉 籲 10 (1.09克，11.35毫莫耳）之混合物進給至微波小瓶。於氮氣氣 氛下導入甲苯（10.0毫升），反應混合物於ll〇°C照射35分 鐘。藉TLC測得反應完成。反應混合物以二氯甲烷稀釋， 以水、飽和食鹽水洗務，然後以硫酸鈉脫水及濃縮。粗產 物透過急速管柱層析術純化，獲得5-[(3R)-3-甲基哌畊-1-15 基]吡啶-2-曱腈，呈褐色油（1.15克，39.1%產率）。 步驟B.於經擾掉溶液5-[(3R)-3-甲基°底讲-1-基]0比°定-2_ 甲腈（250毫克，1.24毫莫耳）及3-乙醯基苯磺醯氯(270.3毫 泰 克，1.24毫莫耳）於無水二氯甲烷(4毫升）之經攪拌之溶液 内，加入二異丙基乙基胺(0.43毫升，2.48毫莫耳）。混合物 20 於室溫攪拌隔夜。藉TLC測得反應完成。反應混合物透過 急速管柱層析術純化，獲得5_{(3R)-4-[(3_乙醯基苯基)磺醯 基]-3-甲基哌讲-1-基}吡啶-2-甲腈，80.3%產率(383毫克）， 呈淺黃色固體。 步驟C:於含5-{(3R)-4-[(3-乙醯基苯基)磺醯基]-3-甲基 272 200800898 哌畊-1-基}吡啶-2-甲腈（383毫克〇·996毫莫耳)及6.0毫升0.5 ]^丁]^<匕之50毫升燒瓶内，於〇。(：加入0.996毫升1.〇]^四 丁基氟化銨於THF。攪拌2小時後，溶液以飽和碳酸氫鈉稀 釋，萃取(2xCH2C12)，以食鹽水洗滌及以硫酸鈉脫水，於減 ， 5 壓下濃縮。藉急速管柱層析術純化，獲得 : 2-(3-{[(2R)-4-{6-[l-胺基-2,2,2-三氟-1-(三氟甲基）乙基;1口比 啶-3_基}_2-甲基哌畊小基]磺醯基}苯基•三氟丙-2_ 醇，呈淺黃色固體。HRMS:計算值C22H23F9N403S + H+， # 595.14199;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，595.1423卜 10 實例29W. 2-(3-{r(2RV4-(2,4-二氟茉基）·2-甲基哌畊-1-基 1 石頁fe基丨本基)-1，1·1_三氡丙_2_醇 產率 67.8%。HRMS:計算值 C2〇H21F5N203S + Η+， 465.12658;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，465.12772。 實例 2丛:_丄l，l-4^-2-r3-(U2RV2-甲某-4-Γ4-(1Η-四唑-5-15 基)-2-(三甲基羞1哌啡-l-基}碏醯某）茉基1丙-2-醇 使用實例29U之化合物4-((3R)-3-曱基-4-{[3-(2,2,2_三 • 氟-1-經基_1-甲基乙基）苯基]磺醯基}哌畊-1-基)-3-(三氟甲 基）苄腈作為起始物料來製造標題化合物。4_((3R)_3-甲基 -4-{[3-(2,2,2-三氟七羥基·丨_甲基乙基）苯基]磺醯基}哌啡 20 -卜基)-M三氟甲基）苄腈（3〇〇毫克，〇·58毫莫耳），NaN3 (112.5毫克 ’ 1.73毫莫耳），Et3NHCl (238.1 毫克，1.73毫莫 耳)進給至微波小瓶。於氮氣氣氛下導入甲苯(3毫升），反應 混合物於油浴中於l〇〇°CM熱隔夜。藉TLC測得反應完成。 反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1〇%鹽酸洗滌至pH = 6-7。 273 200800898 有機層以硫酸鈉脫水及濃縮。粗產物於酸性條件下透過 HPLC純化，獲得 三氟-2-[3-({(2R)-2-甲基_4_[4_(m_ 四峻·5_基)-2-(三氟甲基）苯基]味啡-1_基}石黃酿基）苯基]丙 -2-醇，呈白色固體（111.2毫克，34.3產率％)。HRMS••計算 5 值 C22H22F6N6O3S + H+，565.14510;實測值（esutMS · [M+H]1+)，565.14524。 . A 例29Υ· 1，1，1，3,3,3-六氣-2_r4_({(2R)-4-「4-孝,-2-(二事甲莘） -苯基V2-甲某畈4-1-基}磺醯篡、笨某味_2_^ 標題化合物係以類似實例29V所述方式製備。於步驟6 φ 10中，使用4-氰基苯石黃醯氯作為起始物料來製造中間物。產 率5.3/>。HRMS:计异值+ H+，568.11110; 實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，568.11129。 ：ϋ例29Z· 4-({(2R)-4-『4-氟-2-(三氟甲其)裟篡·ρ_甲早啐畊 -1-基丨石蓊酸基）节酸胺 15 產率 31.9%。HRMS:計算值 Ci9Hi9F4N3〇3S + h+， 446.11560;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+), 446.11559。 _ Α^29ΑΑ· 1，1丄3,3,3-六三氟甲 · 基)丰基卜2-甲基0辰口井-1-基}石*酿|)苯其1丙_?__ 標題化合物係以類似實例29ν所述方式製備。於步驟6 20中，使用3-氰基苯磺醯氣作為起始物料來製造中間物。產 率24.1%。HRMS:計算值CnHnFioN^S + Η+，568.11110; 實測值(ESI-FTMS，[M+H]1’，568.11M2。 魅29ΑΒ· 3_({(2犯1[过：2：^氟甲某戌某[2_甲基哌 畊-1-基）磺醯基）苄SI脍 274 200800898 產率 18.8%。HRMS:計算值 + H+， 446.11560;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，446.11556。 實例29AC. 5-IT3RV3-甲基-4-H3-(2,2,2-三_氳-1·奏ll-l-甲篡 乙基）苯基1磺醯基基1吡啶-2-ΐΑ ， 5 產率 82·2%.—HRMS:計算值 C20H2iF3N4〇3s + Η+， / 455.13592;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，455.13594。 實例29AD· 2_『4-({(2R、-4-r4-ri-胺基三氟_1-(三氤甲 基)乙基1-2_(三氟甲某、笑基1-2-甲基哌畊-l-基}碏醯篡、苯 基 二說丙-2-醇 10 標題化合物係以類似實例29V所述方式製備。HRMS: 计算值 C24H23F12N3O3S + H+，662.13412;實測值 (ESKFTMS，[M+H]1+)，662.13495。 實例29AD，· 2-(3_{『i2RV4-{441-脸某-2,2,2-三氟小(三蠢|甲 基）乙基1-2-(三氟甲某）1某}-2-甲某哌4-1-某U备醯其}苹 15 基)-1，1，1-三氣丙-2-醇 標題化合物係以類似實例29V所述方式製備。HRMS·. 计鼻值 C24H23F12N3O3S + H+，662.13412;實測值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)，662.13513。 實例29AE· (2RMJ4-顧‘ -2-(三氟甲某、茉某1-2-甲其 2〇 -1-({5-[5-(三氟甲基、異碍唑-3-某1-2-噻吩某}碏醯其 產率 70-80%。HRMS:計算值 C2〇H16F7N303S2 + H+， 544.05940;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，544.05847。 實例2_9AF. 4-[5-({(2ΙΟ-4-Γ4-氟-2-(三氟甲某篡 1-2-甲芊 p辰讲-1-基丨確隨基"Kbg定-2-基1味琳 275 200800898 產率 54.8%。HRMS:計算值 C21H24F4N403S + H+， 489.15780;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，489.15913。 實例29AG. Ν_「3·氣·4-(ί(2ΐΟ-4·「4_氟-2-(三氣甲基）茉基 1-2-甲基哌哄-1-基丨磺醯基）茉基1呋啉-4-羧醯胺 5 產率 85.0%._HRMS:計算值 C23H25C1F4N404S + Η+， \ 565.12939;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，565.1304。 · 實例29AH· 4_『(3RV4-(「3-n-羥基-1·甲基乙基）茉基1磺醯 基}-3·甲基旅啡-1-基1-3-(三氟甲基）苄腈 產率 65%.__HRMS:計算值 C22H24F3N303S + H+， _ 10 468.15632;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，468.15712。 童例29AI· 1丄1-三氟-2-「4-({(2R)_2-甲某_4-「2-(三氟甲基） 本基1°比讲-1-基丨石蕾酿某）苯基1丙_2·醇 HRMS:計算值C21H22F6N203S + H+，497.13281;實測 值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，497.1322; 15 列29AJ· (S)_1，U-三氯-2-(4-((10-2-甲某-4-〔2_(三氟甲基) I基）吡4-1-某碏醢基）茉基）丙-2-醇 標題化合物係經由使用製備性SPC光學分割實例29AI · 之對映異構物混合物（1，U-三氟-2-[4-({(2R)-2-甲基 -4-[2-(三氟甲基）苯基p比畊小基μ黃醯基）苯基]丙·2-醇）而 20 製備。蒸發去除溶劑獲得（S)-l,l，l-三氟-2-(4-((R)-2-甲基 -4-(2-(三氟甲基)苯基),比畊小基磺醯基)苯基）丙_2_醇，呈白 色固體(80.4毫克）。 t例29AK. (RVU,1-三氟甲某-4-(2-(三氟甲基） 蓋基)吡啡-1-篡旖醯基）茉基）丙-2-醇 276 200800898 標題化合物係經由使用製備性SPC光學分割實例29ai 之對映異構物混合物三氟-2-[4-({(2R)-2-甲基 _4-[2-(三氟曱基）苯基]吡畊-:^基}磺醯基）苯基]丙_2_醇）而 製備。蒸發去除溶劑獲得(RHj}三氟-2-(4-((R)-2-甲基 二 5冬(2_(三氟甲基)苯基)"比畊小基磺醯基)苯基)丙-2·醇，呈白 ; 色固體(70_2毫克）。 實一例29AL· (2R)-l-「(3-溴苯基）碏醯篡事·4υ 基)-2-甲某哌啡 Φ HRMS:計算值C17H17BrClFN202S + H+，446.99394; 10 實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，446.99325; 實皇29AM· (2RM-『4-氟-2_(三氤甲基、笨某i_2甲篡μ七4· °瓜17井_1-基-1-蒸基)石夤酿基1°底11井 步驟2A及2B :中間物（2R)小[(4·溴-1-萘基）磺醯 基]-4-[4-氟-2-(三氟甲基）笨基]-2_甲基嘯^丼係根據實例 15 II-1A步驟1A及步驟1B之類似程序而製備。 步驟2C : (2於)-1-[(4_溴_1-萘基)石黃醯基]_4_[4·氟_2_(三 # 甲基）苯基]_2_甲基哌啡(250毫克，〇·47毫莫耳），4-甲基-旅 讲-1-羧酸第三丁酯（175.1毫克，0.94毫莫耳），參(二聯苯胺 丙酮）二鈀(0)(4.3毫克，0.0047毫莫耳），外消旋_2,2，-底（二 20 苯基膦基)-U’-聯萘(8.78毫克，0.014毫莫耳)及第三丁氧化 納（56.5毫克，0.59¾莫耳）進給至微波小瓶。於氮氣氣氛下 導入甲苯(3.0毫升），反應混合物於110°C照射35分鐘。藉 TLC測得反應完成。反應混合物以二氯甲烷稀釋，以水、 飽和食鹽水洗滌，然後以硫酸鈉脫水及濃縮。粗產物透過 277 200800898 急速管柱層析術純化，獲得4-[4-({(2R)-4-[4-氟-2-(三氟甲基) 苯基]-2-曱基哌讲-l-基}磺醯基)_丨_萘基]哌畊羧酸第三 丁酯，呈黃色樹膠狀物(200.1毫克，66.9%產率）。 步驟2D :於含有4-[4-({(211)-4-[4_氟-2-(三氟甲基）苯 5基]-2-甲基哌畊-1-基丨磺醯基)-1-萘基]哌讲-1-羧酸第三丁 酯（185.2毫克）及5毫升二氯甲烷之5〇毫升燒瓶内，加入3毫 升TFA。於室溫攪拌4.5小時。藉TLC測得反應完成。於減 壓下去除溶劑及TFA。所得殘餘物溶解於二氯甲烧，以飽 和碳酸鉀洗滌至pH = 8，然後以飽和食鹽水洗滌，以硫酸 10鈉脫水及濃縮，獲得(2R)-4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基 -1-[(4-°底讲-1-基-1-萘基)磺醯基]旅啡，呈黃色固體（丨36.3毫 克，87.3%產率）。HRMS:計算值 c26H28F4N402S + H+， 537.19418;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，537.1968。HPLC 方法 1:室溫，5.003 min，94.44%，HPLC方法2:室溫，6.254 15 min，93.74% 〇 實例29AN· (2R)_4-|~4_氟-2-(三氟曱篡、苯其上2_甲基 -l-{「4-(4-曱基12底讲-1-基)-1-春基1石簧酿某底ττ井 標題化合物係根據實例ΙΙ-4Α之類似程序製備。產率 71.3%。HRMS:計鼻值C27H30F4N4O2S + Η+，551.20983·實 20 測值（ESI-FTMS，[Μ+Η]1+)，551.2119。HPLC方法 1:室溫， 5.058 min，92.54〇/〇, HPLC方法2:室溫，6.187min，92 23%。 實例29AO· 2-「4-({(2R)-4-『4-氟-2-(三氟甲篡甲基 哌4-1-某丨碏醯基）苯基1丙-2-醇 + H+， 41.5%yield 〇 HRMS:計算值 C21H24F4N2〇3s 278 200800898 461.15165;實測值(ESI-FITMS，[M+H]1+)，461.1517。 實例29AP· 2-(4-n(2RWU(2-氮-4-氟茉某V2-甲某喩啫-1-基1 磺醯基}茉基）丙-2-醇_ 產率 72.5%。HRMS:計算值 C20H24ClFN2O3S + H+， / 5 427.12529;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，427.12476。 : 實例29Α〇· 2-(3-{「(2ΙΟ·4-(2·氣 石簧酸基丨苯基）丙-2-醇 產率 81.5%。HRMS:計算值 C2GH24C1FN203S + H+， # 427.12529;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1.)，427.12517。 10 實例29AR· 4-((3RV3-甲某-4-ίΓ3-(4-甲某喩4-1-某)茉基1磺 雔基_}哌畊-1-基)-3-(三氟甲基）苄腈 產率 59.8%。HRMS:計算值 C24H28F3N502S + H+, 508.19885;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，508.20129。 實例29AS· 4-丨(3RV44G-溴茉某）碏醯基1-3·甲基啵啡-1· 15 基}-3-(三氟甲基）节骑 產率 85·2%〇 HRMS:計算值 CwHnBrFgNsC^S + H+， _ 488.02497;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，488.02487。 實例29AT· (2R)-l-『(3·溴茉基)碏Si篡1-4-(2,4-二氣茉基)-2-曱基哌啡 20 產率 98.6%._HRMS:計算值 C17H17BrCl2N202S + H+， 462.96439;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，462.9633。 實例29AU· (2R)_4-(2,4-二氯1基V2-甲基甲基哌 讲_1_基）笨基1磺醯某1喩珙 產率 78%·—HRMS:計算值 C22H28C12N402S + H+， 279 200800898 r 483.13828;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，483.13912。 實例29AV. (2RVl-「(3-溴裳基)碏醯基 1·2-甲某 笨基V底4 產率 95.6%·—HRMS:計算值 C17H16BrF3N202S + H+ 5 5 449.01407;實測值(ESI_FTMS，[M+H]1+)，449.0139。 實例29AW. (2RV2-曱基-ΜΠ-(4-甲某喩啡小基）笨基 基}-4-(2,4,5-三氟茉基>^啡 產率 80%._HRMS:計算值 C22H27F3N402S + H+ ? 469.18796;實測值(ESI-FTMS, [M+H]1+)，469.1891。 1〇 實例29AX· 3-({(2R)-4-「4-氟-2-(三氤甲篡）策某[2-甲^^ 畊-1-基丨碏醯某）酚 步驟A : (R)-2-甲基-哌讲(3.88克，38.70毫莫耳），2-漠 5-氟苯基三氟(8.55克，35.18毫莫耳），參（二聯苯胺丙_) 二鈀(0)(32.0毫克，0.35毫莫耳），外消旋_2,2，-貳（二苯基膦 15基)-U’-聯萘(657.0毫克，1.06毫莫耳)及第三丁氧化鈉(5〇7 毫克，52.77毫莫耳）進給至反應瓶。於氮氣氣氛下導入甲苯 (40¾升）’反應混合物於ll〇°c加熱5·〇小時。藉TLC測得反 應完成。反應混合物以二氯甲燒稀釋，以水、飽和食鹽水 洗滌，然後以硫酸鎮脫水及濃縮。粗產物透過急速管柱層 20析術純化，獲得(R)-l_(4-氟_2-(三氟曱基）苯基)·>甲基哌 畊，呈淺褐色油（3.1克，33.6%產率）。 步驟B :於(R)-l-(4-氟-2-(三氟甲基）苯基)_3•甲基旅啡 (5.34克’ 21.86宅莫耳)於無水一氣甲燒(20毫升)之經授摔之 /谷液内’於0C加入一異丙基乙基胺（1〇3毫升，59 1毫莫 280 200800898 耳）。反應混合物於室溫攪拌15分鐘，然後逐滴導入3-甲氧 苯磺醯氯(2.44克，11.82毫莫耳)溶解於二氯曱烷(1〇毫升）。 移開冷卻浴，混合物於室溫攪拌〇·5小時。藉TLC測得反應 完成。反應混合物以二氯甲烷稀釋，以飽和碳酸氫鈉（水溶 5 液)洗滌，以硫酸鎂脫水及濃縮。粗產物藉急速管柱層析術 純化，獲得(R)-4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-1-(3-甲氧基苯基 磺醯基)-2_甲基哌畊，定量產率（5J0克），呈白色固體。 步驟C : (R)-4_(4·氟(三氟甲基)苯基)小(3_甲氧基苯 基磺醯基)-2-甲基哌讲(2.22克，5.13毫莫耳)於無水二氯甲 10 烷(60毫升）之經攪拌之溶液冷卻至-50°C (丙酮+乾冰浴）。透 過添加漏斗逐滴加入BBr3 (1M於二氯甲烷），同時將溫度維 持於-50°C至-55°C。然後反應混合物於-50°C至-20°C攪拌3 小時。藉TLC測得反應完成。反應混合物以水淬熄及以二 氯甲烷稀釋。使用飽和碳酸氫鈉（水溶液)將pH調整至7，讓 15 其攪拌20分鐘。分離二層；有機層以硫酸鎂脫水及濃縮。 反應以2.85克規模重複進行。組合粗產物藉急速管柱層析 術純化，獲得3-({(2R)-4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基哌 啡-l-基}磺醯基)酚，96%產率(4.07克），呈白色固體。HRMS: 計算值C18H18F4N203S + H+，419.10470;實測值(ESI-FTMS， 20 [M+H]1+)，419.104; HPLC方法 1:室溫，6.318 min，100%， HPLC方法2··室溫，7.220 min，99.48%。 例29AY· 2-『U{QRV4-『4-氟-2-(三氟甲基）茉基1-2-甲篡 3L讲-1-某U备醢其、篆氣基l-Ν,Ν-二甲基乙胺 產率 98.75%。HRMS:計算值 C22H27F4N303S + Η+， 281 200800898 490.17820;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，49〇.17796;HPLC 方法 1:室溫，5.899 min，98.23%，HPLC方法2:室溫，4.828 min，98.75%。 實例29AZ· 3-「3-ai2R)-4-「4-氟-2-(三激·甲篡）笑基1-2-甲基 5 哌讲-l-基}磺醯基）茉氫某1-Ν,Ν-二甲某丙-1-脍 產率 57.2%。HRMS:計算值 C23H29F4N303S + Η+， 504.19385;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，504.19386; HPLC 方法 1:室溫，5.970 min，97.87%，HPLC方法2:室溫，4.881 min，98.31%。 10 實例29BA· 4-{(3RV4-r(3-羥基策某)磺醯某1-3-甲基哌4-1-基}-3-(二氣甲基、节騎 淺黃色固體(615毫克，96.4產率％)。HRMS:計算值 C19H18F3N303S + H+，426.10937;實測值（ESI.FTMS， [M+H]1+)，426.1093 卜 15 實例29BB· 44(3R)士甲氣某苯基)磺醯基1-3-甲臬哌π并 -1-基}-3-(二說曱基）节阶 產率 92.7%·—HRMS:計算值 C2gH2gF3N3〇3S + H+， 440.12502;貫測值(ESI-FTMS, [M+H]1+)，440.12536。 貫例29BC_ 4-((3R)_H盖^丄『3_(m_h2 4_三唑小纪笨基】 20磺酸基}哌啩-1-基)士节腈 步驟8A : 4-[(3R)i甲基哌畊小基]冬(三氟甲基）节腈 係根據類似前文說明之程序製備。 步驟8B · 4](叫4_[(3-氟笨基)磺醯基]·3_甲基吸啡小 基卜3-(三敦甲基)节腈係根據類似前文說明之程序製備。 282 200800898 步驟8C : 4-{(3RX[(3遗苯基)磺醯基]·3·甲基旅畊-1-基}-3-(二氟甲基）节腈（349亳克，0.82毫莫耳），1，2,4-三唑 (112.6毫克’ 1.64毫莫耳），K2C03(226 7毫克，164毫莫耳）， 及Cul (15.6毫克’ 0.082亳莫耳)之混合物進給至微波小瓶。 · 5於氮氣氣氛下導入NMP (3毫升），反應混合物於油浴中於 / 166°C加熱3小時。藉TLC測得反應完成。反應混合物以二 氯甲烧稀釋’以水、飽和食鹽水洗滌，然後以硫酸鈉脫水 及濃縮。粗產物於中性條件下藉製備性HPLC純化，獲得 瞻 4-((3R)-3-甲基-4-{[3_(1Η_1，2,4-三唑-1-基）苯基]磺醯基}旅 10畊-1-基)-3-(三氟曱基）苄腈，呈淺黃褐色固體（176 8毫克， 45.3% 產率）。HRMS:計算值 C21h19F3N602S + H+， 477.13150;實測值(ESI-FTMS, [M+H]1+)，477.13303。 實例2立迎· 4_{(3_|1)-4-追_氟茉某)碏醯基ι·3·甲基<良畊小 基三氣甲基）苄腈 15 產率 92.1%。HRMS:計算值 C19H17F4N302S + H+， 428.10503;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，428.1049。 _ 實例29BE. 4-((310-3-甲基-4-(『3-ί4Η·1,2,4-三唑小基)茉某 1 石黃酿基}°辰讲-1-基)-3-(三氟甲某)节腈 HRMS:計算值C21H19F3N602S + H+，477.13150;實測 20 值(ESI-FTMS, [M+H]1+)，477.13273。 實例29BF· (2Ι〇-4-(2·4-二氮茉基V2-甲某-1·{『3-ΠΗ_1.2.4-三唑-1-基）茉基1磺醯基 產率 48.5%·—HRMS:計算值 C19H19C12N502S + Η+， 452.07092;實測值(ESI-FTMS, [M+H]1+)，452.07066。 283 200800898 實例29BG· (2R)-2_甲某-Μ『3-ΠΗ-1，2,4·三唑小基）笨基1磺 醯基丨-4-(2,4,5•三氟笑基Vh养 產率 11.3%·—HRMS:計算值 C19H18F3N502S + H+， 438.12060;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，438.12062。 5 實例29BH· (2R)_14(3-溴茉某）碏醯某 1-4-『2.5-二氟-4-ΠΗ- ·. 1，2,4-三唑-1-基）茉某1-2-甲基呱口并 · HRMS:計算值C19H18BfF2N502S + H+, 498.04054;實 測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，498.04153。 實例29BI· 4-R3RV3-甲基-4_丨|"3-(1H-1,2,4-三唑-1-基）茉基 1 _ 10 確醯基丨呱啡-1-基1苄膪 產率 40.7%。HRMS:計算值 C2〇H2〇N602S + H+， 409.14412;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，409.14386。 實例29BJ· 5-旧RV3-甲某-4·(Γ3-(1Η_1,2,4-三唑-1-基）茉某 1 石f醯基丨°底4-1-基>比唆-2-甲腊 15 產率 59.0%。HRMS:計算值 C19H19N702S + H+， 410.13937;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，410.13914。 實例29BK. 2-「3-(U2RV4_「4彳膝某甲基）-2-(三氟甲芙 · 基1-2-甲基呱啡-1-某丨碏醯某）茉基1-1,1,1-三氟丙-2-醢 步驟9A :於含4-((3R)-3-甲基-4-{[3-(2,2,2_三氟-1-羥基 20 ·1-曱基乙基)苯基]磺醯基}哌畊小基)-3-(三氟曱基)节腈（50 毫克，0.10毫莫耳）及2毫升THF之燒瓶内於0°C加入CoCl2 (32.5毫克，0.25毫莫耳），然後加入NaBH4 (28.4毫克，0.75 毫莫耳），接著加入1毫升甲醇。反應混合物於〇°C攪拌0.5 小時。藉TLC測得反應完成。反應混合物經過濾，以乙酸 284 200800898 乙醋洗務。濾、液以水洗滌，然後以飽和食鹽水洗務及以硫 酸鈉脫水，及於減壓下濃縮。藉急速管柱層析術純化，獲 得2-[3_({(2R)-4-[4-(胺基甲基)·2-(三氟曱基）苯基]-2-甲基 哌啡-l-基}磺醯基)苯基]-1，1，1-三氟丙-2-醇，呈白色固體。 / 5 產率29%。HRMS:計算值C22H25F6N303S + Η+，526.15936; • 實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，526.15985。 f 例29BL· 2-Β·({(2!〇4·[44胺某甲某)-2-(三氱甲 m篡1-2-曱基°瓜0井-1-基丨石夤酿基)笨某1丙-2-醇 9 標題化合物係根據實例II-9A之類似程序製備。產率 10 41.0%—HRMS:計算值C22H28F3N303S + H+，472.18762;實 測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，472.18899。 里例 29BM._4-亂-2-乱-5-({(2R)_4-f4-氣-2·(三氣甲基）笨 基1·2-甲某政。井_1_基}石夤醯基）节酿脸 步驟Α:中間物(3RVl_[4_氟(三氟甲基)苯基]_3_甲基 15 咬啡係根據類似本文所述之程序製備。 步驟B :於4-氯-5-氯磺醯基_2-氟·苯曱酸(306.4毫克， ® 1.20¾莫耳）於無水二氣甲烷(5毫升）之經攪拌之溶液内加 入TMSC1 (0.43毫升，3.42毫莫耳）。於室溫攪拌30分鐘。然 後加入(3R)-l-[4-氟-2-(三氟甲基）苯基;|_3_曱基哌讲(300毫 20克，U4毫莫耳)於無水二氯甲烷(3毫升)之溶液，接著緩慢 加入二異丙基乙基胺（1·19亳升，6 84毫莫耳）。混合物於室 溫擾拌3小時。藉TLC測得反應完成。反應混合物以水稀 釋，萃取(2xCH2C12)，以食鹽水洗滌及以硫酸鈉脫水，及於 減壓下濃縮。藉急速管柱層析術純化，獲得4-氯-2_氟 285 200800898 -5-[4-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-2-曱基·°底啡小石黃醯基]苯甲 酸，呈深黃色固體。 步驟C ·於含4-氯-2-氟-5-[4-(4-氣-2·三氟甲基·苯基)_2-甲基-π底11井-1-石黃酸基]苯甲酸(645毫克，1.29毫莫耳)及1〇毫 5 升無水THF之燒甑内，加入CDI (628.97毫克，3.88毫莫耳）。 反應混合物於氮下回流2.5小時。反應混合物冷卻至室溫， 然後加入15毫升ΝΗ3Η2〇，於室溫攪拌2小時。反應混合物 以6Ν鹽酸酸化至pH = 4-5，萃取（乙酸乙酯2次），以食鹽水 洗滌及以硫酸鈉脫水，於減壓下濃縮。於中性條件下藉製 10備性HPLC純化，獲得4-氯-2-氟-5-({(2R)-4-[4H(三氣甲 基）苯基]-2-甲基哌畊_1_基}磺醯基）苄醯胺，呈灰白色固體 (6.0毫克，0.9%產率）。HRMS:計算值C19H17C1F5N303S + 只+ 498.06720;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，498.06793。 實例29BN· 2-氯_4_氟-5-(U2R)_4-「4-氟-2·(三 1.甲篡 15 2_甲基哌畊-l-基}碏醯篡、苯甲醅 產率 19.3%·—HRMS:計算值C19H16C1F5N204S + 499.05122;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，499.05277。 實:旦0· 3_j{(2RV4-「4_ 翁-2-Γ三氟甲某）茉基 讲-—1—基丨石黃酸基V4-甲氫某苄酿胺 20 產率 75.6%。HRMS:計算值 C2〇H21F4N304S + JJ+ 476.12617;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，476.12811。 實例29BP· 4-氯二3-({(2R)_4_「4_i_2斗三蠢甲某）茉基 哌畊-l-基}磺醯基SE眩 產率 32.5%。HRMS:計算值 C19H18C1F4N303S + Ή+ ? 286 200800898 480.07663;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，480.07798。 實例29Β〇· 1,1,1-三氟-2-〖4-(U2RV2-甲基-4-丨1-氣陰M子某 -3-(三氣甲基)1?比|?定-4-基11?底畔-1-基丨石蓊酿基）笨基1丙-2-醇 於含1，1，1_三氟-2-[4-({(2R)_2-甲基-4-[3-(三氟甲基）吡 5 啶-4-基]哌啡-l-基}磺醯基)苯基]丙-2-醇(60毫克，0.12毫莫 耳）及1.5毫升DCM/MeOH(9/l，v/v)之燒瓶内，添加MMPP (74.6毫克，0.15毫莫耳）。所得料漿於室溫攪拌隔夜。藉TLC 測得反應完成。反應混合物經過濾，以DCM洗滌。濾液於 減壓下濃縮。藉急速管柱層析術純化，獲得三氟 10 -2-[4-({(2R)-2-曱基-4-[l-氧陰離子基-3-(三氟甲基)吡啶-4- 基]π辰參1-基}磺醯基）苯基]丙_2_醇，呈白色固體⑴·5毫 克 ’ 21.9產率）。HRMS:計算值C2〇H2iF6N3〇4s + Η+， 514.12297;實測值(espftms，[M+H]1+)5 514.12174。
根據反應圖11-12製備。HRMS:計算值C21H20F7NO3S + H+，500·11249;實測值(ESI-FTMS, [M+H]1+)，500.11256。 氧-2彳三氟甲某仪某[2_甲篡 苯基1-K1-二甲篡吡咯啶_3_胺 15 咬土基JAii基)苯篡1丙·2_醇 2〇 步驟A :根據類似前文所述程序，使用2-溴，5-氟苯基 二鼠作為起始物料，製備(R)-l-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-3-甲基°底畊。產率57.4%。 、步驟B·根據類似前文說明之程序，使用2_溴苯磺醯氯 作為起始物料，製備溴苯基磺醯基)-4-(4-氟-2-(三 287 200800898 氣甲基)笨基)_2_曱基哌畊。產率93.6%。 步驟5C : N-[3-({(2R)-4_[4-氟-2-(三氟曱基）苯基]-2-甲 基°底啡小基}磺醯基）苯基]·Ν，1·二甲基吡咯啶-3-胺係根據 類似前文說明之程序製備，但替代使用習知加熱，使用於 5 U〇C微波照射3〇分鐘，使用Ν，Ν，-二曱基-3-胺基吡咯啶作 為起始物料。產率36.8%。HRMS:計算值C24H3〇F4N402S + H+，515.20983;實測值（ESI-FTMS，[M+H]1+)，515.2104; HPLC方法 1:室溫，4 854 min，99 4〇%，HPLC方法2:室溫， 5.969 min，99.20%。 10 氣_2-(三龜，甲基）笨基1-2-甲基·1-{「3- 沒·甲基°辰°井小某)笨某1石请醯基}°底口井 產率 27.9%。HRMS:計算值 C23H27F4N302S + Η+， 486.18328;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，486.18327; i例29BT·仏{1-『^{(2幻-4矸4_氟-2-(三氟甲某）茉基1-2-甲 15 基哌畊-l-某}磺醯基）笑基1吡咯啶-3-基甲基乙醯胺 產率 25.3%。HRMS:計算值 C25H3〇F4N403S + Η+， 543.20475;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，543.20336; HPLC 方法 1:室溫，6.629 min，96.40%，HPLC方法2:室溫，7.462 min，96.06% 〇 20 實例29BU· {(28)小「3彳Κ2ΪΟ-4-Γ4-氟-2-(三氟甲某某 1-2-甲基哌畊-1-基丨磺醯某）茉某1咄咯啶-2-基丨曱醇 產率 54.4%。HRMS:計算值 C23H27F4N303S + H+， 502.17820;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，502.17748; 實例29BV· (3RM_「3-(U2RV4-「4-氟-2-(三氟甲某）茉某 1-2- 200800898 甲基哌畊-1-基丨磺醯某)笨基1吡咯啶-3-醇 產率 76.6%。HRMS:計算值 C22H25F4N303S + H+， 488.16255;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，488.16359; 例29Β^·— {(2Ι〇-1-Γ34(ί2ΐ〇-4·「4·氟-2-ί三氟甲某）茉基1-/ 5 L甲基哌畊-1-基丨磺醯基)茉基1吡咯啶-2-某}甲基乙酸酯 產率 54.0%。HRMS:計算值 C25H29F4N304S + Η+， 544.18877;實測值悍814丁]^，[]^+11]1+)，544.18921。 f 例 29ΒΧ·_ l-「3-(U2RV4_「4-氟-2-(三顧，甲基）茉某 1-2-甲篡 • °底0井-1-基丨磺驢基）苯基~^比略咬—3-魏酸甲酷 10 HRMS·计鼻值C24H27F4N3O4S + H+，530.17312;實測 值(ESI-FTMS，[Μ+Η]1+)，530.17135。 f例29ΒΥ· Η3-({(2ΙΟ-4-Γ4-氟-2-(三氯甲基）茉某1-2-甲篡 °辰p井-1-基丨確酿基）笨基Ip比鳴^定-3-魏酸 經由使用IN NaOH水解（l-(3-((R)-4-(4-氟-2_(三氟甲基) 15 苯基)·2-甲基哌畊-1-基磺醯基）苯基)吡咯啶-2-基）甲基乙酸 酯，獲得標題化合物。產率90%。HRMS:計算值 Φ C23H25F4N304S + Η+，516.15747;實測值（ESI-FTMS， [M+H]1+)，516.15646。 i例29BZ· {(2RVl-[3_(U2RV4-『4-氟-2-(三氟甲某）茉某 1-2-20 甲基哌讲-1-基丨磺醯某)笨基1吡咯啶-2-基丨甲醇 產率 29.0%。HRMS:計算值 C23H27F4N303S + H+， 502.17820;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，502.17972。 實例29CA· H3-({(2RV444-I.-2-(三氟甲基）茉某1-2-甲某 旅。井-1-基丨確醯基）苯基"h比略咬-3-醇 289 200800898 HRMS:計算值C22H25F4N303S + H+，488.16255;實測 值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，488.1636。 實例29CB· l-(3-{「(2RV4-(2-氣-4-氣茉某V2-甲某喩。井-1_基1 磺醯基丨茉基)吡咯啶-3-醇 5 HRMS:計算值C21H25C1FN303S + H+，454.13619;實 測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，454.13559。 · 豈例29CC. (2R)-4-(2-氦_4_氟茉基V2-甲基-1·({3_Γ4-(2·酮基 二2_-吡咯啶-1-基乙基)呱4-1-某1茉基丨磺醯基)哌讲 HRMS:計算值C27H35C1FN503S + Η+，564.22059;實 ⑩ 10 測值（ESI-FTMS，[M+H]1+)，564.22189。 f 例29CD· (2R)_4_「4·氟-2-(三氟甲基）苯基l_l_({3-r(2SV2-氧基甲基)吡咯啶-1-基1茉某丨磺醯基)-2-甲基哌啡 HRMS:計算值C24H29F4N303S + H+，516.19385;實測 值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，516.19562。 15 t例29CE· (2R)_4-「4-l,_2-(三氟甲基）茉基 1-2-甲某_1-(「3_ 比略淀-1-基旅1?定-1-基）笨基1確酿基丨°底啡 HRMS:計算值C27H34F4N402S + H+，555.24113;實測 _ 值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，555.24346。 f 例29CF· (2R)-4-「4-氟-2-(三氟甲基）苯基 1-2-甲基-1-((3·Γ4-20 (2-酮基-2-吡咯啶-1-某乙基V底啡-1-基1苯基丨碏醯某)哌口莽 HRMS:計算值C28H35F4N503S + Η+，598.24695;實測 值（ESI-FTMS，[M+H]1+)，598.2501。 t例29CG· (3S)-l-『3-(((2RV4-「4-氟_2·(三氟甲某）笼篡 1-2-曱基呱哧-1-基丨磺醯基）茉基1吡咯啶-3-薛 290 200800898 HRMS:計算值C22H25F4N303S + H+，488.16255;實測 值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，488.16074。 列29CH· (2R)-444•氟·2-(三氣甲某）茉某1-2-甲某-1-『ί3· Ρ比略ΰ定-1-基笨基)確酿基"|ρ底q井 / 5 HRMS:計算值C22H25F4N302S + H+，472.16763;實測 / 值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，472.16822。 f#]29CL 1-「3-({(21〇-4-「4-氟-2-(三氟甲基）茉某1-2-甲篡喩 °井-1-基丨磺酸基）笨基~|咐^各。定-3-胺 • HRMS:計算值C22H26F4N402S + H+，487.17853;實測 10 值(ESI-FTMS，[M+H]1.)，487.18047。 實例29CJ· 4-({l-『3-({(2RV4-「4-氟-2_(三氟甲某）笼篡1-2-甲 基哌畊-1-基丨磺醯基）茉某1吡咯啶-3-基丨羰基)呋啉 產率 31.6%。HRMS:計算值 C27H32F4N404S + H+， 585.21531;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，585.21414; HPLC 15 方法 1:室溫，6.641 min, 97·09%，HPLC方法2:室溫，7,428 min，95.08% 〇 _ 實例29CK. N-環己某-1-Γ3-Π(2ίΟ-4-Γ4-氟-2-『三惫.甲I、笑 基1-2-曱基基丨讀酿基）笨基洛咬-3-魏驢胺
產率 16_8%。HRMS:計算值 C29H36F4N403S + Η+， 20 597.25170;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，597.25049; HPLC 方法 1:室溫，7.319 min，96.16%，HPLC方法2:室溫，7.893 min，98.77% 〇 實例29CL· Ν,Ν-二乙篡_l-B-iU2RV444-氟-2_ί三氤甲 I、笑 基1-2-曱基11底啡-1 -基丨確酿基）笨基比洛唆-3-竣酿胺 291 200800898 產率 39.4%。HRMS:計算值 C27H34F4N403S + H+， 571.23605;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，571.23575; HPLC 方法 1:室溫，7.171 min，100%，HPLC方法2:室溫，7.710 min，100% 〇 5 列29CM· H5_((RV4-(4-氟-2-(三顧.甲基）策某）·2·甲某哌 。井-1-基確醯基)嚷吩-2-基>比哈咬-2-羧醮胺 步驟15C :根據類似本文所述之巴克沃(Buchwald)偶合 反應之程序，製備l_(5-((R)-4-(4-氟-2-(三氟甲基）苯基)-2- 曱基哌畊-1-基磺醯基)噻吩-2-基）吡咯啶-2-羧酸第三丁 10 酯。產率19%。 步驟15D : l-(5-((R)-4-(4-氟-2_(三氟曱基)苯基)-2-甲基 哌畊-1-基磺醯基)噻吩_2_基)吡咯啶_2·羧酸第三丁酯（316.0 毫克，0.547毫莫耳），CeCl3.7H20 (815.0毫克，2.19毫莫耳） 及KI (363.0毫克，2.19毫莫耳）進給至微波小瓶内，於其中 15添加CH3CN (12毫升)及水(0.2毫升）。反應混合物於11〇。(：接 受微波照射1小時。此項反應重複2次。然後組合二反應混 合物，上清液澄清溶液移入燒瓶内，添加二氯甲烷及於室 溫攪拌。過濾去除固體，濾液經濃縮，於高度真空下脫水， 獲得粗產物l-(5-((R)-4-(4-氟-2-(三氟甲基）苯基)_2_甲基哌 20畊-1·基磺醯基)噻吩-2-基)吡咯啶-2-羧酸，其將就此用於次 一步驟。 步驟15E .粗產物i_(5-((R)-4-(4-氟-2-(三貌曱基）苯 基)-2_曱基哌哜小基磺醯基)噻吩-2-基)吡咯啶-2-羧酸(570 毫克，1.094毫莫耳）進給至反應瓶内，溶解於thf (23毫 292 200800898 升）。於其中添加CDI (649毫克，4·38毫莫耳），反應混合物 回流加熱1小時。冷卻至室溫後，經添加漏斗逐滴添加過量 NH4OH (28% NH3)(23毫升）。反應混合物於室溫攪拌10分 鐘，然後以乙酸乙酯稀釋，使用10%鹽酸(水溶液）酸化（酸 / 5 性pH)，及攪拌5分鐘。分離各層，有機層以飽和食鹽水洗 / 滌，以硫酸鎂脫水及濃縮。藉TLC測得含顯著量起始酸之 粗產物接受相同反應及後續處理條件。反應完成後，粗產 物藉急速管柱層析術純化，獲得1 -(5-((R)-4-(4-氟-2-(三氟甲 # 基)苯基)-2-甲基哌畊-1-基磺醯基)嘍吩-2-基)吡咯啶-2-羧醯 1〇 胺，呈白色固體（180毫克，31%產率）。HRMS:計算值 C21H24F4N4O3S2 + H+, 521.12987;實測值（ESI-FTMS， [M+H]1+)，521.13026。 實例29€队（10_2_氣-3-(4_(4-氟-2-(三氟甲某）茉某）-2-甲某 井-1-基4酸基）节醯胺 15 標題化合物係以類似實例29CM所述方式製備。產率 24.8%。HRMS:計算值C23H25C1F4N403S + H+，549.13448; _ 實测值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，549.13507。 實例29CO. 1-Γ3-(Κ2ΙΟ-4-Γ4·氟-2-(三氣甲基）茉基 1-2_甲 1 哌啡-1-某丨磺醯基）笨基1吡咯啶-3-羧醯胺 20 HRMS:計算值C23H26F4N403S + H+，515.17345;實測 值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，515.17243。 i例29CR 1-[2-氮_3-i{i2RV4-『4·氦某-2·(三氟甲基篡 1-U基哌呌_1_基丨磺醯某）茉基1脯胺醯胺 產率 52.0%。HRMS:計算值 C24H25C1F3N503S + H+， 293 200800898 556.13915;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，556.13923。 實例29CO· l_「3-({(2R)-4_『4-氰基-2-(三氟甲基）装某1-2-甲 基哌畊-1-基丨磺醯基）笨基1脯胺醯胺 HRMS:計算值C24H26F3N503S + H+，522.17812;實測 5 值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，522.17711。 實例29CR· l-(3-aRV4-(4-氟-2-(三氟甲某某V2-甲基哌 讲-1-基確酿基）笨基)g比ρ各咬-2-竣酿胺 HRMS:計算值C23H26F4N403S + H+，515.17345;實測 值（ESI-FTMS，[M+H]1+)，515.17506。 10 實例29CS· l-(3-((RV4-(4-氟-2-(三氟甲基篡甲篡喩 喷-1-基磺醯基）茉基)吡咯啶-2-羧酸 HRMS:計算值C23H25F4N304S + H+，516.15747;實測 值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，516.15865。 實例29CT· 2_氟_5-({(210-4-「4_氟-2-(三氟甲某某V2-甲 15 基°底0井-1-基}石蓊酸某）节盤胺 步驟16A及16B :中間物2_氟-5-({(2R)-4-[4-氟-2-(三氟 甲基)苯基]-2-甲基嘴^井_1_基}石黃醯基）苄腈係根據類似實例 29A所述之程序製備。 步驟16C :於含2-氟-5-({(2R)-4-[4-氟-2-(三氟甲基）苯 20基]_2·甲基哌啡-l-基}磺醯基）苄腈（399毫克，〇.9〇毫莫耳） 之燒瓶内加入TFA/H2S04之混合物(4毫升，2/2 v/v)。反應 混合物於室溫攪拌5日。藉TLC測得反應完成。將反應混合 物徐缓倒入冰中，然以3N NaOH中和反應混合物至pH = 7-8，以乙酸乙酯（2x150毫升）萃取。組合有機層以飽和食鹽 200800898 水洗滌，以硫酸鈉脫水，及於減壓下濃縮。於中性條件下 藉製備性HPLC純化，獲得2-氟-5-({(2R)-4-[4-氟-2-(三氟甲 基）苯基]-2-曱基哌畊-l-基}磺醯基）苄醯胺，呈白色固體 (243.7毫克，58.4%)。—HRMS:計算值C19H18F5N303S + H+， / 5 464.10618;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，464J0639。 : 實例29CU· 1丄1 -三氟-2-(3-((2R.6SV4彳4-氟-2-(三氟甲某) 苯基)-2,6_二甲基哌4-1-基磺醯基）茉基）丙-2-醇 白色固體(2.76克，66%)。NMR (400 MHz，氯仿δ # PPm 1.49 (d，6 Η) 1.78 - 1.89 (m，3 Η) 2·43 - 2·78 (m5 5 Η) 10 4·08 4·26 (m，2 Η) 7·07 · 7·15 (m，1 Η) 7.16 - 7·22 (m，1 Η) 7·29 7.37 (m，1 Η) 7·51 - 7·63 (m，1 Η) 7·77 - 7·84 (m，1 Η) 7.88 - 7.95 (m，1 Η) 8·08 - 8·15 (m，1 H>HPLC方法 1:室溫， 6_955 min，99.23%，HPLC方法2:室溫，7.574min，97.80%。 豈例29CV· 4-{(3RV3_甲基-4·[Τ5_ϋ展口莽-1-基塞吩某)石蔷酿 15 基1哌啡-1-某丨节_ 產率 59.9%。HRMS··計算值 C2〇H25N502S2 + H+， _ 432^5224:實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，432.15278。 卫例29CW· (2RVl-『(3-漠笨基)石蓊酿基ι·4_Γ4-氟·2_(三氟甲莘） 本基1-2-曱某政1?丼 20 步驟1Α ·· 1 (7.92克，79.07毫莫耳），2 (18.3克，75.3毫 莫耳），BINAP (2.81 克，4.52毫莫耳），tBuONa (10.86克， 112·95毫莫耳)及pd2(dba)3 (2.07克，2.259毫莫耳)之混合物 經混合及以氮氣掃除。加入無水甲苯(200毫升），再度以氮 氣掃除。所得混合物於油浴中於氮氣下於1〇(rc加熱5小 295 200800898 時。冷卻後，以乙酸乙酯（200毫升)稀釋，經西來特(Celite) 襯墊過濾，以乙酸乙酯（200毫升）洗滌。組合有機層以水性 碳酸氫鈉洗滌。水層以乙酸乙酯（2x100毫升）回萃取。組合 有機層以硫酸鈉脫水。粗產物於矽氧凝膠管柱上，以0-25% 5 甲醇於乙酸乙酯洗提純化，獲得3，呈淺黃色油（14.5克， \ 73%)。 . 步驟1B :於(R)-l-(4-氟-2_(三氟甲基)苯基)-3-甲基哌畊 (5克，19毫莫耳）於DCM (50毫升）之溶液内，於(TC加入 DIPEA(6.62毫升，38毫莫耳)及3_溴苯基磺醯氯(3.29毫升， 籲 10 22.8毫莫耳）。所得混合物於室溫攪拌隔夜，然後以水性碳 酸氫鈉洗滌。水層以DCM (2x50毫升）萃取。組合有機層以 硫酸鈉脫水。粗產物於矽氧凝膠管上，以5_15%乙酸乙酯於 己烷類洗提純化，獲得4,呈白色固體(7·9克，86%)C)；HRMS: 計算值 CuHnBrF^C^S + H+，481.02030;實測值 15 (ESI-FTMS，[M+H]1+)，481.0208。 貫例29CX，…（2R)-4-『4- 氟甲篡）苯某Ί_2_甲基 -1_ιίΙ3-(4-甲基呢啡-1 —暮)蓋基^酿基}哌。井 · 步驟1C : (2R)小[(3-演苯基)確醯基]·4 [4_敗·2_(三氟甲 基）苯基]·2_甲基食喷(8克，b·667毫莫耳），Ν_甲基底畊 2〇 (2.職升，20毫莫耳），€_第三丁基_二苯基膦(胤2毫克， 1.0毫莫耳），tBuONa (2.4克，25毫莫耳)及pd2(dba)3 (3〇5 2 毫克，0.333毫莫耳)之混合物經混合及以氮氣掃除。加入無 水甲笨(80¾升），再度以氮氣掃除。所得混合物於油浴中於 氮氣下於1HTC加熱5小時。冷卻後，以乙酸乙則〇〇毫升） 296 200800898 稀釋，經西來特襯墊過濾，以乙酸乙酯（100毫升)洗務。組 合有機層以水性碳酸氫鈉洗滌。水層以乙酸乙酯（2x50毫升） 回萃取。組合有機層以硫酸鈉脫水。粗產物於石夕氧凝膠管 柱上，以0-25%甲醇於乙酸乙酯洗提純化，獲得期望產物，
/ 5呈淺黃色固體(6.5克，78%)。HRMS:計算值C23h28F4N4〇2S : +H+，501.19418;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，501.1944。 實例29CY· (2R)-4-『4-乱·2-(三氣甲基）策某"|_2_甲基展 呌-1-基茉某)碏醯基1哌畊 _ 步驟1D :於⑻·4-(3-(4-(4·氟·2_(三氣甲基）苯基)_2·曱 10 基°辰啡_1_基磺醯基）苯基)°辰啡-1-竣酸第三丁酯（97〇毫克， 1.655¾莫耳)於DCM (15毫升）之溶液内，於室溫加入tfa (5 毫升）。所得混合物攪拌4小時，然後以5%水性氨鹼化。沉 殿經收集及以水洗務，獲得期望產物，呈淺黃色固體(795 宅克，99%)。HRMS:計算值c22H26F4N4〇2S + H+，487.17853; 15 實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，487.17747。 免例29CZ· (2R)土:ίί3_(!：』^咪啡小某、苯其μ蓊醯基卜4_ _ f4-氟·2-(三氟甲基）笨某1：^曱基呱畊 步驟1Ε :於(211)-4_[4_氟-2-(三氟甲基）苯基甲基 -1·[(3-旅畊-1-基苯基)續醯基]旅啡(12〇毫克，〇·247毫莫耳） 20於甲醇(2毫升）之溶液内，於室溫添加CH3CHO (12毫克， 〇·27宅莫耳）’ HOAe (17·7微升 ’ G.3 毫莫耳）及NaBH3CN (8 笔克，0.125毫莫耳）。所得混合物攪拌至藉LCMSi測起始 物料消失為止。去除溶劑。粗產物藉矽氧凝膠管柱純化， 以DCM/MeOH洗提，獲得期望產物，呈淺黃色固體⑴6毫 297 200800898 克，100%)。HRMS:計算值C24H30F4N402S + H+，515.20983; 實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，515.2089卜 下列實例（實例29DA至29EK)係使用類似實例 29CW-29CZ所述程序製備。 5 實例29DA. (2RV4-I4-氟_2-(三氟甲某）茉基μ 1 _ {Γ3-(4-異丙 基哌4-1-某）茉基1磺醯基甲某喩4 產率 100%。HRMS:計算值 C25H32F4N402S + Η+， 529.22548;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，529.22456。 實例29DB. (2RV4_「4·氟-2-ί三顧.甲某）装基1-M丨3-(4-異丁 10 基哌哄-1-基）笨基1磺醯基}-2-曱基哌哄 產率 65%。HRMS:計算值 C26H34F4N402S + H+， 543.24113;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，543.2412。 實例29DC. 瑷己某喩啡-1-基）苯基1磺醯基}- 4-f4-乱-2-(二氣甲基）策基1-2-曱基旅口井 15 產率 56%。HRMS:計算值 C28H36F4N402S + H+， 569.25678;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)5 569.25578。 實例29DD· (2R)-4-i4-氤·2_(三氤甲某）策基1-2-甲基-1-({3· |~4-(四氫-211-°底喃-4-某)旅。并-1-基1笨基丨確S藍基V底口井 產率 63%。HRMS:計算值 C27H34F4N403S + Η+， 20 571.23605;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)5 571.23507。 實例29DE· (2RV1-丨乙醯基哌啫-1-基）苯基1磺醯基}-4-「4·氟-2-(三氟甲某）菜某1-2-甲基哌。井 產率 58%。HRMS:計算值 C24H28F4N403S + H+， 529.18910;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，529.1879。 200800898 實例29DF. 4-『3-({(2RV4-r4·氟-2-(三氟甲某H篡1-2·甲某 哌畊-1-基）磺醯某)苯基1哌啡-1-羧酸甲酯 產率 97%。HRMS:計算值 C24H28F4N404S + Η+， 545.18401;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，545.1827。 : 5 實例29DG· N-乙基-4_Γ3-Πί2ίΟ_444-氟-2-(三氟甲某）笼某1- / 2-甲基來讲-1-基丨確酿基）笨基1咬啡-1-魏醢胺 產率 71%。HRMS:計算值 C24H28F4N404S + Η+， 545.18401;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，545.1827。 • 實例29DH· (2RVl-f(5-溴-2-嘍吩基）磺醯基M-丨4-氟-2-(三 1〇 氟曱基）笨基1-2·甲某喩4 產率 95%。HRMS:計算值 C16H15BrF4N202S2 + H+， 486.97672;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，486.9753。 f例29DI· (2R)-4-「4_氤-2-〔三氟甲基）茉基1-2-甲基-1-Γ(5-吡 咬-2-基-2_^ρ分基)墙酿基~|p底p井 15 產率 77%。HRMS:計算值 C21H19F4N302S2 + H+， 486.09276;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，486.09151。 • 實例29DJ. (2RV4-「4-翁-2-(三氟甲基）茉某1-2-甲基-1-{Γ5-(U·噚唑-5-基)-2-嚏哈篡1碏醯基丨哌讲 產率 58%.HRMS:計算值 C19H17F4N303S2 + H+， 20 476.07202;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，476.07045。 實例29DK. (2R)-14『4-溴-5-氦-2-嘍吩某)碏醯基1-4-丨4·氟-2· 〔三氟甲基）笨基1-2-甲某 HRMS:計算值C16H14BrClF4N202S2 + H+，520.93774; 實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，520.93796。 299 200800898 豐例29DM. (2RV1 -f(5-氯-2-嚏吩某）碏醯基1-4-丨4-氟-2-(三 氟甲基）茉某1-2-甲某喩4 HRMS:計算值C16H15C1F4N202S2 + H+，443.02723;實 測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，443.02752。 5 置例29DN. (2RV4-「4_氯-2-(三氟甲基）茉某1-2-甲基_1]Γ3- ' (j-甲基-2-呋喃基）茉某1磺醯基丨哌啡 · HRMS:計算值C23H22F4N203S + H+，483.13600;實測 值(ESI-FTMS，[M+H]1—)，483.1355卜 實例29DO. 4-「r3RVHM2,4-二甲基-1.3-嚏唑-5-基）茉基 1 · 1〇 確醯基丨-3-甲基哌啡-1·某1-3-(三氟曱基）苄腈 HRMS:計算值C24H23F3N402S2 + H+，521.12873;實測 值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，521.12984。 實例29DP. (2R)-4-「4-氟_2-(三氟甲某）装基1-2_甲基-l-i「3- (三氟甲氣基）苯基1碏醯基丨哌啡 15 產率 84%。HRMS:計算值 C19H17F7N203S + H+， 487.09208;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，487.09309。 實例29DQ. (2RVl-i「3-i二氟甲氣基）茉某1碏醯基卜4-Γ4-氟 · •2-(三氟甲基）茉某1-2_曱基呱口井 產率 84%。HRMS:計算值 C19H18F6N203S + H+， 20 469.10151;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，469.10142 實例29DR. (2RV4-r4-氟-2-(三氟甲基）茉基1-2-甲基-1-U5-(4-甲基旅°井-1-基)-2-嚷吩基1石簧酿基}。底讲 產率 54%.MS (LC-ESIMS) m/z 507.2。 實例29DS. 4-『5-q(2RV4_「4_氟-2-(三氟甲基）茉基1_2·甲基 300 200800898 哌啡-1-基丨磺醯基)-2-嚏吩某1呋啉 產率 59%.MS (LC-ESIMS) 494.0。 實例29DT. (210-444-氣-2-(三氟甲基）策基1·2-甲某 口定_1-基-2-口塞吩基)石黃酿基1旅口井 / 5 產率 50%. MS (LC-ESIMS) m/z 492· ；1。 : 實例29DT. (2RV444-氟·2-(三氟甲基）策基1-2-甲基喩 啶-1-基-2-噻吩基)磺醯基1喩啡 產率 81%。HRMS:計算值 C2〇H24F4N402S2 + H+， • 493.13495;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，493.13585。 10 實例29DU. (2RV4-『4-氟-2-(三氟甲基）茉基1-2-甲某-1彳{5· 「(3R)-3 -曱基旅17井-1-基1-2_嘆吩基}石黃酿基)°底。井 產率 82%。HUMS:計算值(：211126?4]^40282 + 11+， 507.15060;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，507.15115。 實例29DV. (2RV4-『4-氟-2-(三氟甲某）装基1-2-甲基-l-({5-15『(3SV3-甲基哌畊-1-基1-2-噻吩基丨磺醯基)哌哄 產率 59%.HRMS:計算值 C21H26F4N402S2 + H+， _ 507.15060;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，507.1505。 實例29DW. 1 -「5-( U2RV4-『4-氟-2-(三氟甲基）茉基1-2·甲基 °底口井-1-基}石夤酿基)~2-°塞吩基二甲基口痕口定-4-胺 20 產率70%· MS (LC-ESIMS) m/z 535·；ί。 實例29DX. 4-『5-({(2RV4-『4-氟-2-(三氟甲某）茉基1-2-甲基 旅口井-1-基}石簧酿基)-2-p塞吩基1卜2,6-順-二甲基味 產率 67%。HRMS:計算值 C22H27F4N303S2 + H+， 522.15027;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，522.14978。 301 200800898 f例29DY. 4-r5-(U2RV4-「4-氣-2彳三氟甲基）茉基1-2-甲某 呱口并-1-某丨碏醯基V2-嚏吩某1呱啡-2-酮 產率 77%· MS (LC-ESI-MS) m/z 507.3。 實例29DZ. 1-Γ5-Π(2ΐ〇-4-Γ4-氟-2-(三氟甲基）茉基1-2-甲某 5 被4-1-基丨碏醯基)-2-噗吩某1呱啶-4-羧醯胺 ' 產率 37%.HRMS:計算值 C22H26F4N403S2 + H+， · 535.14552;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，535.14646。 實例29EA. (2RVl-((5-r3.5-順-二甲基喩啡-1-墓1-2-嚏吩某} 確醯基)-4-「4-氟-2-(三氟甲基）笨基1-2-甲基哌啡 · 10 產率 52.2%。HRMS:計算值 C22H28F4N402S2 + H+， 521.16625;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，521.16822。 實例29EA. 1-「5·(ί(2Ι〇-4-Γ4-氟-2-Γ三氟甲基）茉基1-2-甲基 哌4-1-基丨磺醯基V2-嚏吩基1呱啶-4-羧酸 HRMS:計算值C22H25F4N304S2 + H+，536.12954;實測 15 值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，536.13032。 實例29EB. (2RVl-if5-(4-乙醯基哌啡-1-基)-2-嚏吩基1碏醯 基}-4-「4-氟-2-(三氟甲某）笨基1-2-曱基哌畊 · 產率 85%。HRMS:計算值 C22H26F4N403S2 + H+， 535.14552;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，535.14534。 20 實例 29EC. (2RV4-「4-氟-2-(三氟甲基）茉某 1-1 -(Γ5-(4·異丁 醯基哌啡-1 -基ί-2-嚏吩篡1磺醯基丨-2-甲基哌啡 產率 56%。HRMS:計算值 C24H3〇F4N403S2 + Η+， 563.17682;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，563.17644。 實例29ED· 4-「5-(U2RV4_「4-氟-2-(三氟甲基）茉基1-2_甲基 302 200800898 ϋ·1-基丨確驢基)-2-°窠吩基1°底讲-1·羧酴甲醢 產率 78%。HRMS:計算值 C22H26F4N404S2 + Η+， 551.14043;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，551.14026。 實例29EE· 4-丨5-({(2RM-『4-氟-2-(三氟曱基）笨基1-2-甲基 ·· 5 嗓口井-1-基丨確酷基V2-嚷吩基1旅4-1-羧酸異丙酯 產率 84%。HRMS:計算值 C24H30F4N4O4S2 + H+， 579.17173;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，579.17159。 實例29EF· 4-丨5-({(2Ι〇·4-Γ4-氟-2-(三氟甲篡mi-2-甲基哌 • 讲-l-基丨確酿基)-2-p塞吩基1-N-異丙基喻p井-1-魏感胺 10 產率 91%。HRMS:計算值 C24H31F4N503S2 + H+, 578.18772;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，578.18767。 實例29EG (2R)-444•氟-2-(三氟甲基）盖某1 -1 - ί『5-(4-異丙 醯基哌4-1-基)-2-嚏吩某1磺醯基丨-2-甲某喩π并 產率 73%。HRMS:計算值 C23H3〇F4N402S2 + H+， 15 535.18190;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，535.18259。 實例29EH. (2R)_M『5-i4-環己基哌哄-1-某V2-嚏吩基1磺醯 • 基）-444-氟-2彳三氟甲某）茉基1-2·曱基哌啡 產率 77%。HRMS:計算值 C26H34F4N402S2 + H+， 575.21320;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，575.21408。 20 實例29EI. (2RV444-氟-2-(三氟甲基）茉基1-2-甲某-1-ί{5-『4-(四氫-2Η-哌喃-4-基)哌啡-1-基1-2-噻吩基丨磺醯基)哌讲 產率 69%。HRMS:計算值 C25H32F4N403S2 + Η+， 577.19247;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，577.19308。 實例29EJ· 2- {445-( K2RV4-R-氟-2-(三氟甲基）茉基1-2_甲 303 200800898 某哌4-1-某丨磺醯基V2_嘍吩基1哌讲-1-基丨乙醇 產率 69%。HRMS:計算值 C22H28F4N403S2 + H+， 537.16117;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，537.16153。 f 例 29EK· 1-「3-({(2?0-4-「4-氟-2-1_三氟_曱基）茉某1-2-甲某 5 呱啡-1-某丨磺醯基）茉某1喩啶-4-醇 ' 產率 36%。HRMS:計算值 C23H27F4N303S + H+， ' 502.17820;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，502.17957。 實例29EL· U丄3,3·3-六氣-2-「4-(j〔2RV4-r4-氟-2彳三蠢甲 基）茉某1-2-甲基哌4-1-基丨旙醯基）笨基]丙-2-醇 · 10 步驟2A:於(2R)-l-(4•溴苯基石黃醯基)-4-(4-氟-2·(三氟甲 基)苯基)-2-甲基旅啡(265毫克，〇·55毫莫耳)於無水THF (2.5 毫升）之溶液内，於-78°C添加第三丁基鋰(0.65毫升，1.7 Μ 於戊烷，1.1毫莫耳）。所得混合物攪拌5分鐘，然後將 CF3COCF3通氣入溶液内，又授拌30分鐘，隨後藉加入水性 15 氯化銨淬熄。水層以DCM萃取，組合有機層以硫酸鎂脫水。 粗產物於矽氧凝膠管柱上純化，以己烷類/乙酸乙酯洗提， 獲得期望產物，呈白色固體（125毫克，40%)。HRMS:計算 _ 值 C2iHl8F10N2O3S + H+，569.09512;實測值（ESKFTMS， [M+H]1+)，569.0967。 20 下列實例（29EM至29EU)係使用類似反應圖III-2之程 序製備。 4-「3-(((21^-4-「4-氟-2-(^氟甲某）茉某1-2_甲其 磺醯基）茉篡1-1-甲基哌咬醇 產率 34%。HRMS:計算值 C24H29F4N303S + H+， 304 200800898 516.19385;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，516.19400。 實例29EN. 氟-2-(三氟曱基）茉基1-2-甲某 井-1-基丨石夤酿基)苯某1-1-甲基°辰°定-4-醇 產率 26%。HRMS:計算值 C24H29F4N303S + H+， / 5 516.19385;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，516.1939。 : 實例29EO· 2,2,2-三氟-1·『5·({(2ϊ〇_444-氟-2-(三氟甲某、装 基1-2-甲基旅讲-1-基}石蕾酿基)-2-°塞吩基1乙酮 實例29ER 2-丨5-({(2RV4-『4-氟-2-(三氟甲基）策基1-2-甲某i 讲-l-基丨確酿基)-2_p塞吩基1丙-2-醇 10 產率 70%。HRMS:計算值 C19H22F4N203S2 + H+， 467.10807;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，467.10824。 實例29Ε〇· 1,1,1-三氟·2-Τ5_Π(2Ι〇-4-Γ4-氟-2-(三氟甲某）茉 基~|_2_曱基°底讲-1-基}石蓊酿基)-2-咳吩基1丙-2-醇 產率 86%。HRMS:計算值 C19H19F7N203S2 + H+， 15 521.07980;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，521.07991。 實例29ER· 5-(U2RV4-「4_氟_2-(三氟甲基）苯基1-2·甲基呱啡 -1-基丨確酿基)嘆吩-2-幾酸 產率 86%。HRMS:計算值 C17H16F4N204S2 + H+， 453.05604;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1.)，453.05652。 20 實例29ES. 3丄3-三氤-2-r5-(U2RV4-『4-氟-2-(三氟甲某）茉 基1-2-甲基哌啫-1-基丨礓醯基)-2-噻吩基1-2-羥基丙酸 HRMS:計算值C17H16F4N204S2 + H+，453.05604;實測 值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，453.05652。 膏例29ET. (2SV1丄1-三氣-2-『5-(U2RV4-「4_氟-2-(三氟甲某) 305 200800898 苯羞1-2-甲基。底啡-l-j}續醯基吩某m_2·醇 藉實例29EQ之對掌性HPLC製傷。⑽（lc_esims)w/z 521.1· MS (LC-ESIMS) m/z 519.2 〇 實一例 29EU. (2R)-1，1，1-三氟4「4_氟_2_(三氣甲 5基-)-本基1-2-甲基°辰啡小基}石黃酸塞口分基[丙_2-醇 · 藉實例29EQ之對掌性HPLC製備。MS (LC_ESIMS) w/z · 520.7. MS (LC_ESIMS) m/z 519.0 〇 I例29EV· 5-({(2R)_4-『4-氟甲基）茉某·|_2_甲某哌呻 d-基}石蓊醯基)-Ν，Ν_二甲基嚷吩醯胺 · 10 步驟3A :於5_({(2R)-4-[4-氟-2-(三氟甲基）苯基]_2_甲基 β底讲-l-基}磺酿基户塞吩-2-魏酸(260毫克，0.575毫莫耳)於 DCM (5毫升）之溶液内加入(COC1)2(15〇.5微升，1.726毫莫 耳）及DMF (1小滴）。所得混合物攪拌3小時。蒸發去除溶 劑，粗產物殘餘物再溶解於二噚，山（5毫升）。於其中添加2N 15氨於乙醇(2毫升）。反應混合物攪拌6小時然後濃縮。粗產物 於矽氧管柱上純化，以己烷類/乙酸乙酯洗提，獲得標題化 f 合物（較低極性洗提分，副產物），呈淺黃色固體(48毫克， 響 n〇/〇)°HRMS:計算值C19H21F4N303S2 + H+，480.10332;實 測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，480.1042。 20 UlZgEW· 5-((〔2RV4-「4-氟-2-(三氟甲基）茉某 1-2-甲其 f Ad-基丨碏醯篡)喳哈-2-羧醯胺 方法1 :根據實例29EV步驟3A製備為主產物，呈白色 固體（180毫克，69%)。 方法2 :於5-({(2R)-4-[4-氟-2-(三氟甲基）苯基]-2-甲基 306 200800898 11 底。丼-l-基}續醯基)鳴吩-2-魏酸(1.15克，2·54毫莫耳)於THF (10毫升)之溶液内加入ImWO (825.1毫克，5.08毫莫耳）。所 得混合物攪拌4小時。於其中添加2N氨於乙醇(6.3毫升）。反 應混合物攪拌隔夜，然後濃縮。粗產物藉HPLC純化，獲得 5 標題化合物，呈白色固體(789毫克，69%)。HRMS:計算值 C17H17F4N303S2 + H+，452.07202;實測值（ESI-FTMS， [M+H]1+)，452.07369。 實例29E2L__4-『3-({(2R)-444-i_2-i三氟甲某、茉基1-2-甲篡 °底口井-1·基j績醯基）笨基"h底咬-1-藉酸第三丁酷 10 步驟4A:(化)-1-(3_溴笨基石黃醯基)-4-(4-氟-2-(三氟甲基） 苯基)_2·甲基哌_(1·008克，2·1毫莫耳），二羥基硼酸酯（62〇 毫克，2毫莫耳），PdClJdppf) (43.9毫克，〇.〇6毫莫耳），dppf (33.3毫克，0·06毫莫耳)及KOAc (589毫克，6毫莫耳)於二 噚仙（8毫升）之反應混合物經除氣及密封。反應混合物加熱 15至8〇°C3小時，然後加熱至i〇〇°C2小時。冷卻及以食鹽水洗 滌後，以DCM稀釋。粗產物於矽氧凝膠管柱上純化，以己 烷類/乙酸乙酯洗提，獲得(r)-4-(3-(4-(4-氟-2-(三氟甲基）苯 基)-2-甲基哌讲-1-基磺醯基）苯基)_5,6-二氫吡啶-1(211)_羧 酸第三丁酯，呈淺黃色固體(628毫克，54%)。 20 步驟4B:於(R)-4-(3-(4_(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基 哌讲-1-基磺醯基）苯基)_5,6-二氫吡唆·；ι(2Η)-叛酸第三丁酯 (620毫克，1.06毫莫耳）於甲醇(5〇毫升）之溶液内加入pd/c (約100¾克）。混合物以氮氣掃除，然後於室溫於氫氣汽球 下攪拌2小時。反應混合物經西來特過濾及濃縮。粗產物藉 307 200800898 矽氧凝膠管柱純化，以己烷類/乙酸乙酯洗提，獲得標題化 合物，呈淺黃色固體（569毫克，92%)。HRMS:計算值 C28H35F4N304S + H+，586.23572;實測值（ESI-FTMS， [M+H]1+)5 586.23585。 5 實例29EY· (2R)-4-「4-氣-2-(三氟甲基）苯甚ι_2·甲基_1-|Y3-P底— 啶-4-基笨基)磺醯基1哌啩 ' 步驟4C :於4-[3-({(2扑4-[4_氟_2-(三氟甲基）苯基]-2-甲基哌畊-1_基}磺醯基）苯基]哌啶-1_羧酸第三丁酯（540毫 克，0.923毫莫耳)於DCM (15毫升)之溶液内加入TFA (5毫 ® 10 升）。反應混合物於室溫攪拌2小時，及以水性碳酸鈉洗滌。 有機層以硫酸鈉脫水，濃縮，再溶解於乙醚及以1N鹽酸於 乙醚酸化，獲得標題化合物，呈白色固體(427毫克，89%)。 HRMS:計算值C23H27F4N302S + H+，486.18328;實測值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)，486.18382。 15 實例29EZ. (2幻-4-「4_氟-2-(三氤甲某）笑某1-2-甲基-ΜΓ3-Π-甲基哌啶-4-基）笨基1碏醯某丨哌4 步驟4D :於(2R)-4-[4-氟-2-(三氟甲基）苯基]-2-甲基 _ -l-[(3-哌啶_4_基苯基)磺醯基]哌啡(81毫克，0.155毫莫耳） 於甲醇（2毫升）之溶液内加入（CHO)n (27毫克，0.93毫莫 20 耳），HOAc (13·7微升，0.23毫莫耳)及NaBH3CN (6毫克， 0.093毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌隔夜，然後於5(^c攪 拌至起始物料消失為止。反應以DCM稀釋及以水性碳酸氫 鈉淬熄。有機層經分離及以硫酸鈉脫水，及於矽氧凝膠管 柱上以己烷類/乙酸乙酯洗提純化，獲得期望產物，呈沾黏 308 200800898 性油（65毫克，84%)。再度溶解於乙醚，以in鹽酸於乙醚酸 化’以己烧類/乙鱗濕磨，獲得標題化合物，呈白色固體。 HRMS:計算值C24H29F4N302S + H+，500.19893;實測值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)，500.1976。 / 5實盤29FA. (2RV444-氟-2-〔三氟甲基）茉基ι_ι·{Γ3-Π-異电 * 基旅咬-4-基)笨基1確酿基}·2-甲基喻tr井 由（2R)-4_[4·氟-2-(三氟甲基）苯基]-2-甲基-Η(3·旅啶 -4-基苯基)績醯基]哌畊(81毫克，0.155毫莫耳)及丙酮(23微 _ 升，0·31毫莫耳），根據實例29ΕΖ步驟4D之合成製備，呈沾 10黏性油（75毫克，92%)。再溶解於乙醚及以in鹽酸於乙醚酸 化，及以己烷類/乙醚濕磨，獲得標題化合物，呈白色固體。 HRMS:計算值C26H33F4N302S + Η+，528.23023;實測值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)，528.22834。 實例_29gg. (2R)-4_[^_2-(三氟甲篡）茉基 1-2-甲某 15 咬-4-基-2-噻吩基)確酿其神口井 根據實例29EY步驟4C之合成而由⑻-4-(5-(4-(4-氟 _ ·2-(三氟甲基）苯基>2-曱基哌畊_1_基磺醯基)噻吩-2-基)哌 啶-1-羧酸第三丁酯（150毫克，〇·253毫莫耳)於DCM (3毫升） 及TFA (1毫升）製備，藉矽氧管柱以乙酸乙酯/甲醇洗提純 20化，獲得標題化合物，呈白色固體(75毫克，60%)。HRMS: 計算值 C21H25F4N302S2 + Η+，492.13970;實測值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)，492.14043。 實例29F_C·— 2-(^2RV4_(2.4_二氟茉基V2甲基呱啫-上^ 石羡醯基}苯基)_1丄1-三氣而·2·醇 309 200800898 步驟5A :於(R)-l-(4-(4-(2,4-二氟苯基)-2_甲基哌讲-l 基顧基)苯基)乙酮(細毫克，Q 87毫莫耳，根據類似實例 29A所述之私序製備）之溶液内於〇它添加(5 2毫 升 0.5M於THF，2.6毫莫耳)及TBAF (〇·87毫升，1M於THF， ι·〇毛莫耳）所得混合物攪拌6小時，然後於室溫攪拌隔夜。 ' 乂水1±氣化銨洗條，水層以DCM萃取。有機層以硫酸納脫 · 水粗產物於石夕氧管柱上以己烧類/乙酸乙醋洗提純化，獲 得期主產物’壬白色固體(329毫克，81%)。HRMS:計算值 C2〇H21F5N2〇3S + H+，465.12658;實測值（ESI_FTMS， φ 10 [Μ+Η]1+)5 465.12565。 射™也脏^^^2-甲某―小某1 續醯基丨茉基、而_9_崎 步驟5Β :於(职_(4_(4_(2,4_二氟苯基)_2_甲基哌讲小 基石黃醯基）苯基）乙_(22〇毫克，〇.558毫莫耳，根據類似實 15例29Α所述之程序製備)於而（3毫升)之溶液内於-抓加 入曱絲(0.42毫升，L6M於THF，0.67毫莫耳）。所得混合 -— 物授拌6小時，然後以水性氣化録及水層淬熄。水層以dcm φ 萃取。有機層以硫酸鈉脫水。粗產物於矽氧管柱上，以己 烷類/乙酸乙酯洗提純化，獲得期望產物，呈白色固體Ο” 20 毫克，73%)°hrms··計算值c20h24f2n2〇3s + H+，411 15484; 實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，411.15477。 fMj9FE· 1，U-三氟孙甲某喩啫 J·基)-2-(二带,甲基）丰基1旅。井_1_基}石董麗基)茉某1而_2_醇 根據類似實例29FC所述程序由（r)_i_(4_(2_甲基 310 200800898 -4-(4-(4-曱基哌畊小基)-2-(三氟甲基）苯基)哌讲小基磺醯 基）苯基）乙酮（180毫克，0.344毫莫耳）製備，呈白色固體 (87·6 毫克，43%)。HRMS:計算值C26H32F6N403S + H+， 595.21721;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，595.21453。 : 5實例29FF· (RV2-(3-(4-(4-氟-2-(三氣甲基）苯基)-2·甲基哌口并 - -1-基石蓊酿基)茉基）丙-2·醇 根據類似實例29FD所述程序由（R)_ 1 -(3-(4-(4-氟-2-(三 氟甲基）苯基)-2-甲基旅讲-1-基績醯基）笨基）乙酮製備，呈 • 白色固體。HRMS:計算值C21H24F4N203S + H+，461.15165; 1〇 實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，461.1523。 宜_例29卩& 1 丄 1-三氟-2-『4-({(2RV2_ 甲基-4-Γ3-ί1Η-1,2,4-三 邊-1-基V2-(三氟甲基)笨基1呢讲-1-基丨碰驢某）笨基1丙_2_醇 根據類似實例29FC所述程序由 (R)-l-(4-(4-(3-(lH-l，2,4_三唑-1-基）-2-(三氟甲基）苯基）_2_ 15甲基°辰°井-1·基績酿基）苯基）乙酮製備，呈白色固體。HRMS: 計异值C23H23F6N5〇3S + H+，564.14985;實測值(ESI-FTMS, _ [M+H]1+)，564.14965。 例29FH· (2R)-4-『4- I -2-(三氟甲某）苯基1-2-甲某 士丨丨3-(111_唑唑-1-某）装某1磺醯某}哌啤 20 步驟6A ·於(R)-l_(3-漠苯基石黃酿基)_4·(4-氟-2-(三說甲 基)苯基)-2-甲基η底啡(168毫克，0.35毫莫耳），ι，2-反·二胺 基甲基環己烧(2.9毫克，0.015毫莫耳），磷酸鉀(8 5毫克， 0·06毫莫耳)及咪唑(41毫克，〇·6毫莫耳)於二噚。山(〇 6毫升) 之懸浮液經除氣’於密封官内加熱至12〇 t直到藉LCMS監 311 200800898 視，起始物料消失為止。粗產物反應混合物經西來特襯墊 過濾，以乙酸乙醋洗務。粗產物於石夕氧管柱上，以己烧類/ 乙酸乙醋洗提純化，獲得期望產物，呈白色固體（123毫克， 75%)。HRMS:計算值C2iH2〇F4N402S + H+，469.13158;實 5 測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，469.13336。 豈_例29卩1. (2R)_4-[~4-氟-2-(三氯甲美）茉篡ι_2_甲某_h「3_ (ΙΗ-ρ比唾-1 -基）笨基1石簧驢基} n欣啡 根據類似實例29FH所述程序，由（r)_；[_(3_溴苯基磺醯 基M-(4-氟-2·(三氟甲基）苯基)-2-甲基呢啡（168毫克，0.35 10毫莫耳)及咪唑(41毫克，〇·6毫莫耳）製備，呈白色固體（152.3 毫克，93%)。 HRMS:計算值C21H2〇F4N402S + Η+，469.13158;實測 值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，469.13318。 列 29FJ. (2R)-2-甲基-ΗΠ-ΠΗ-υ/-二訑丄其）笑基 1 石1 15 11-基}-4-『4-(1^1，2,4-三唾-1-基)-2-(三孝甲某）茉基10瓜口先 根據類似實例29FH所述程序，由（R)_i-(3-溴苯基磺醯 基)_4-(4-氟-2-(三氟甲基）苯基)-2-甲基哌畊(96毫克，〇·2毫 莫耳）’水楊酸將(2.8毫克，0.02毫莫耳），碟酸鉀(8.5毫克’ 0.06毫莫耳)及三。坐(27.6毫克，0.4毫莫耳)於〇]\^(0,4毫升） 2〇 製備，呈白色固體（主要產物，89.4毫克，86%)。HRMS: HRMS:計算值C22H21F3N802S + H+，519.15330;實測值 (ESI-FTMS，[M+H]1+)，519.15377。 耋例29FK· l-i5-(i(2RV4-「4-氟_2-(三顧.甲篡）装基 嗓讲-1 -基丨確醯基)·2_嚷岭基底哄-2_酮 200800898 經由4-(5-((R)-4_(4-氟-2-(三氟甲基）苯基)·2-甲基哌畊 -1-基磺醯基)噻吩-2·基)-3-酮基哌啶-1-羧酸第三丁酯之酸 處理（1N鹽酸於乙酸乙酯）而製備，呈白色固體 [4-(5-((R)-4-(4-氟·2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基旅111井-1-基石黃酿 / 5 基）噻吩-2-基)-3-酮基哌啶-1 -羧酸第三丁酯係根據類似實 * 例29FH所述程序’由（化)小(5-漠σ塞吩-2-基續酿基)-4-(4-氟 -2-(三氟甲基)苯基)-2-曱基哌讲(292毫克，0.6毫莫耳），及 3-酮基哌讲-1-羧酸第三丁酯（181毫克，0.9毫莫耳）製備，呈 • 白色固體（主要產物，89.4毫克，86%)]。HRMS:計算值 10 C2〇H22F4N403S2 + H+，507.11422;實測值（ESI-FTMS， [M+H]1+)，507.11461。 實例29FL. (2I〇_4-『4-氟-2-(三氟甲基）苯基1-2·甲基-1·{『3-ΠΗ-1,2.4-三唑-1-基）茉基1磺醯某ϋ畊 根據類似實例29FH所述程序，未使用配體，由（R)-l-(3-15 溪苯基石黃酿基)-4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基°辰讲，呈 白色固體。HRMS:計算值C20H19F4N5O2S + H+，470.12683; _ 實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，470.1276。 實例29FM· (21〇小{[2-氮_4-丫111-12,4-三唑-1-某）茉基1碏醯 基}-4-『4-氟-2-(三氟甲基)笨基1-2-曱基吸口井 20 根據類似實例29FH所述程序，未使用配體，由（R)-i_(2- 氯-4-氟苯基磺醯基)-4-(4-氟-2-(三氟甲基）苯基)-2-甲基哌 讲，呈白色固體。HRMS:計算值C20H18ClF4N5O2S + H+， 504.08786;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，504.08778。 實例29FN· (2RV1-丨『3-氯-4·ΠΗ-12,4•三唑-1_某）茉基1碏醯 313 200800898 某}·4-「4-氟-2-(三氟甲基）茉基1-2-甲基嗓_ 根據類似實例29FH所述程序，未使用配體，由 氯-4-氣苯基石黃醯基)-4-(4-氟-2-(三I甲基）苯基)-2-甲基吸 畊，呈白色固體。HRMS:計算值C20H18ClF4N5O2S + H+ 5 504.08786;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，504.08934。 實例29FO· 3-「5_q(2R)-4-『4-氟-2_(三氟甲基）茉 °底口井-1-基}石黃醯基)-2-嚷吩基1°底畔-2_甲莫雨醢 步驟7A ·於(R)_ 1-(5-漠嗔吩-2-基石黃驢基)-4-(4-氟_2_(二 氟甲基)苯基)-2-甲基哌畊(389毫克，〇·8毫莫耳），Pd2(dba)3 10 (22毫克，〇·024毫莫耳），ZnF2 (41·6毫克，〇·4毫莫耳）及 PCtBuOHBF4 (13.9毫克，0.048毫莫耳)於DMF(1毫升)之溶液 内，於氮下加入烯S同縮酸(0.256毫升，丨.2毫莫耳）。所得混 合物於100 c攪拌3小時。冷卻後，以乙酸乙酯稀釋及以食 鹽水洗務。以硫酸鎮脫水。粗產物於秒氧凝膠管柱上，以 15己烷類/乙酸乙酯洗提純化，獲得3-[5-({(2R)-4-[4-氟-2-(二 氟甲基）苯基]-2-甲基哌畊-l-基}磺醯基)_2_噻吩基]_2_甲基 丙酸甲酯，呈淺黃色沾黏性油（285毫克，70%)。 步驟7B ··於冲-⑽幻邻-氟·2#氟甲基）苯基]1 甲基旅啡-1D磺酸基)_2_噻吩基]么甲基丙酸甲酿⑴琦 加〇.2毫莫耳)於腳（3毫升)之溶液内，加人氯氧化鐘(過 里）及水(3¾升)。反應混合物於室溫檀拌隔夜及以in水性鹽 馱酉夂化’然後以乙酸乙醋萃取。有機層以硫酸納脫水。粗 絲於魏管柱上，以己炫類/乙酸乙酯洗提純化，獲得標 題化合物，呈淺黃色固體(94毫克，95%)。HRMS:計算值 314 200800898 C2〇H22F4N2〇4S2 + H+，495.10299;實測值（ESI-FTMS， [M+H]1+)，495.10293。 實例29FP· 2-「3-(U2RM-『4-氟-2-(三氟甲某）笨某喩 畊-1-基丨碏醯篡）笼某1-2-甲基丙酸 5 根據類似實例29FO所述程序製備。產率87%。HRMS: 計算值C22H24F4N204S + H+，489.14657;實測值(ESI-FTMS， [M+H]1+)，489.14748。 實例29FO· 2_『3-n(2RV4-f4-氟-2-(三氟甲D笨某Ί_2•甲某 哌畊_1_基丨磺醯基）笨基1-2-甲某丙醯脍 10 根據類似實例29FO所述程序製備。產率73%。HRMS: 計异值C22H25F4N3O3S + Η+，488.16255;實測值(ESI-FTMS， [Μ+Η]1+)，488.164。 實例29FR· 3-氣-4-iU2RV4-『4_氟-2-(三氟甲某）茉某-甲 基浪。井-1-基}石簧隨某）节酿胺 15 步驟9A · (R)_3-氯-4-(4-(4-氣-2-(三敗曱基）苯基)_2_甲 基σ底讲-1-基石兴&&基）卡腈(290¾克，0.626毫莫耳)於硫酸(3 毫升)及TFA(6毫升)之混合物於室溫攪拌隔夜。於其中加入 冰水。藉過濾收集沉澱及以水洗滌，獲得期望產物，呈白
色固體(267.5毫克，89%)。HRMS··計算值C19H18C1F4N303S 20 + H+，480.07663;實測值(ESI_FTMS，[Μ+Η]ι+)，48〇 〇7642。 實例29技.一(2^1_3、^_-三氟_243-i{(2RV4-i4-iM(：r.氤甲基） 苯基I-2-—甲蓋丞畊士基1碏醯篡）笨基1丙丄2-二西^ 步驟A · (2R)_l-[(3_溴苯基)石黃醯基]_4·[4-版_2-(三氟甲 基）苯基]-2-甲基哌。井（96〇毫克，2.0毫莫耳）， 315 200800898 4,4,4，4’，5,5,5’，5’_八甲基 _2,2’-二（1，3,2-二噚硼蔴）(559毫 克’ 2.2毫莫耳），pdci2(dppf)2(82毫克，〇·1毫莫耳)及K〇Ac (588毫克，6毫莫耳)於DMS0 (5毫升)經除氣及於密封管内 於油浴中於60。(：加熱12小時。冷卻後，以乙醚稀釋，及以 5 10 15 20 食鹽水洗滌，以乙醚萃取。組合有機層以硫酸鈉脫水。粗 產物於矽氧凝膠管柱上，以己烷類/乙酸乙酯洗提純化，獲 得期望產物，（幻_4_(4_氟_2_(三氟甲基）苯基）_2_甲基 _Η3-(4,4,5,5·四甲基汔“二噚硼蔴-2·基）苯基磺醯基)呢 啡(916毫克，87%)。 v驟B · (R)_4-(4·氟-2-(三氟甲基）苯基）_2_甲基 小(3_(4,4,5,5-四甲基]，3,2_二刊蔴·2·基）苯基續酸基戌 啡(106毫克，〇.2毫莫耳)及pd(pphMl2毫克，請毫莫耳) 於THF(2^升)之溶液經除氣，然後於氮下添加他2匸〇3(〇.6 :升’ 1·0 Μ於水，〇 6毫莫耳)及2_溴_3,3,3_三氟丙七烯⑽ 克 6毛莫耳）。所得混合物於密封管内於油浴中於 c加熱隔，。冷卻後’以乙醚(1〇毫升)稀釋，以食鹽水洗條 七^乙私萃取。組合有機層以硫酸鈉脫水。粗產物於矽氧 知多s柱上以己烷類/乙酸乙酯洗提純化，獲得(r)_4 笨義二二f)本基)_2-甲基小(3-(3,3,3_三氟丙-1-烯_2-基) 本基顿基)呢啡，呈無色油(83毫克，85%)。 幻步驟C」⑻邻-氟-2-(三敦甲基）苯基）_2_甲基 第,”3-三氟丙小烯_2_基)苯基磺醯基)哌畊溶解於水： 二丁醇(1 · 1體積)料漿透過熱槍略為加熱，於連 W備約75%固I#比、、六細 下 白洛解於溶液為止。讓溶液略為冷卻， 316 200800898 (T=40-50°Cmax)，然後緩慢添加至於〇它含5莫耳％ (DHq) Phal配體，及1.0 eq.MeSOzNH2。隨後即刻將ad混合物α (1.5 克/毫莫耳基質）添加至溶液，讓其於〇°C授拌，不超過2_3°c 攪拌48小時’隨後藉TLC(乙酸乙酯/己燒類〗/5體積比）判定 ·· 5為反應元成。後績處理·添加過量飽和水性硫代硫酸納， / 讓反應攪拌20-30分鐘’溫熱至室溫，萃取入dcm。有機層 以硫酸納脫水及以食鹽水洗務。粗產物於碎氧凝膠管柱 上，以己烷類/乙酸乙酯純化，獲得期望產物，呈白色固體。 _ HRMS:計异值 C2iH2iF7N2〇4S + H+，531.11830;實測值 10 (ESI-FTMS，[M+H]1+)，53U1699。 實例29FT· (2S)-3,3,3·三氟二氧甲莘) 笨基1-2-曱基°瓜喷-1-基}石眚醯某）苯基1丙_1 2-二醇 標題化合物係根據實例29FS所述程序製備，但AD混合 α 係以 AD混合 /3 置換。HRMS:計算值c21H21F7N204S + H+， 15 531.11830;實測值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，53U1675。 貫例29FU· (2Sdg)-l-丨(3_溴苯基）石蕾驢基i_4_『4_氟_2·(三氟 # 甲基）茉基1-2-甲基哌啶 步驟11A ·· 4-氟-2-(三氟甲基）苯甲醯氟（1·36毫升， 毫莫耳），2-酮基丙基膦酸二甲酯（〗.366毫升，1〇毫莫耳)及 20碳酸鉀（1.65克，12毫莫耳)於甲腈(2〇毫升)之反應混合物於 室溫攪拌26小時。然後以乙酸乙酯稀釋及以食鹽水洗滌。 有機層以硫酸鈉脫水，粗產物於石夕氧凝膠管柱上，以己烧 類/乙酸乙酯洗提純化，獲得期望產物(Ε)-4_(4-氟-2-(三就甲 基)苯基)丁冬烯-2-酮(2.3克，99%)。 317 200800898 步驟B : (E)-4-(4-氟-2-(三氟甲基）苯基）丁-3-烯-2-酮 (696笔克 ’ 3·0毫莫耳)及Jacobsen [(s，s)-(salen)]2Al (69.2毫 克’ 〇·045毫莫耳)及氰基乙酸乙酯(383.8毫升，3.6毫莫耳) 於％己烷（13毫升)之溶液於室溫攪拌24小時。去除溶劑，粗 5產物於矽氧凝膠管柱上，以己烷類/乙酸乙酯洗提純化，獲 传期望產物（2R，3R)-2-氰基-3-(4-氟-2-(三氟甲基）苯基)-5-酮基己酸乙酯（750毫克，72%)。 步驟C : (2R，3R)-2_氰基-3-(4-氟-2-(三氟甲基）苯基)-5- 酮基己酸乙酯（750毫克，2.17毫莫耳)於DMSO (20毫升)及水 1〇 (1〇耄升）之溶液於微波爐中加熱至130°C 1.5小時。以水(80 笔升）稀釋及以乙醚（3x8〇毫升）萃取。有機層以硫酸鎂脫 水。粗產物於矽氧凝膠管柱上，以己烷類/乙酸乙酯洗提純 化，獲得期望產物（S)-3-(4-氟_2-(三氟甲基）苯基)-5-酮基己 腈（500毫克，84%)。 15 步驟D :於(8)-3_(4_氟-2-(三氟甲基）苯基)-5-酮基己腈
(482宅克’ 1.76毫莫耳）之溶液内於代添加NaBH^Me〇H (10¾升）。反應攪拌2〇分鐘，以水性氯化銨淬熄，然後以 DCM萃取。有機層以硫酸鎮脫水，粗產物混合物於石夕氧凝 膠管柱上，以己烷類/乙酸乙酯洗提純化，獲得期望產物 20 (3S)-3-(4-氟_2-(三氟曱基）苯基）·5_羥基己腈（390毫克， 81 % ’ 3 · 5 · 1 混合物）。 步驟Ε :於(3S)_3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)_5·經基己腈 (340毫克，1.23毫莫耳)於DCE (6毫升)之溶液内，於添 加丁£八（516毫升，3.9毫莫耳），然後添加]^(：1(124.4毫升， 318 200800898 1 ·61宅莫耳)。於室溫授摔隔仪及以食鹽水洗務。反應粗產 物於矽氧凝膠管柱上，以己烷類/乙酸乙酯洗提純化，獲得 期望之甲磺酸鹽(420毫克，97%)。 步驟F :於步驟£所得甲磺酸鹽於甲醇之溶液内加入 5 (約60克）。反應混合物於50 psi之氫氣氣氛下擾拌4 日。然後經西來特襯墊過濾。所得甲醇溶液經濃縮(約5毫 升）。於其中加入DIPEA (436毫升，2.5毫莫耳）。然後反應 混合物於微波爐中於l〇〇°C加熱30分鐘。於減壓下去除溶 劑。粗產物於矽氧管柱上，以乙酸乙酯/曱醇洗提純化，獲 10得期望產物（2S，4S)-4-(4-氟-2-(三氟甲基）苯基)_2_甲基哌 啶，呈單一非對映異構物（15〇毫克，51%)。 步驟G·根據反應圖ΠΙ-11，由（2S，4S)_4-(4-氟-2-(三氟 甲基)苯基)-2·曱基旅咬(120毫克，0.46毫莫耳)及3-溴苯基磺 醯氯(99·4毫升，〇_69毫莫耳)製備，97%產率。HRMS··計算 15 值 ci9H18BrF4N02S + Η+，480.02505;實測值（ESI-FTMS， [M+H]1+)，480.02396。 實例29FV· l_「3-({(2S，4SM-r4-氟-2-(三氟甲篡）苹其 1-9-甲 基哌啶-1·基丨碏醯某）茉基1-4-甲某喩口弈 標題化合物係以類似實例29FU所述之方式製備。產率 20 24%〇HRMS:計算值C24H29F4N302S + H+，500.19893;實測 值(ESI-FTMS，[M+H]1+), 500.19814。 實例29FW· (2RM-『4-氟_2-ί三氟甲基）苯某1小丨(4-甲氣基笨 基)磺醯某1-2-甲其咍_ 步驟1 : 1升圓底瓶放置一根攪棒且進給(r)_2_甲基哌畊 319 200800898 (20.0克，200.0毫莫耳），第三丁氧化鈉(28·〇克，300毫莫耳）， ΒΙΝΑΡ(12·4克，20毫莫耳），及Pd2(dba)3。燒瓶經密封及以 氮氣真空掃除3次。然後於氮氣下加入甲苯(500.0毫升），接 著加入2-溴-5·氟苯并三氟(31.4毫升，220_0毫莫耳）。反應 5 混合物於熱條件下加熱至105^3小時，此時反應冷卻至室 ' 溫’以乙醚(2.0升)稀釋，及經西來特過濾、，去除無機物及 ， 過量BINAP。收集濾液，產物萃取入10%鹽酸(2x500毫升）。 然後拋棄有機層，水層使用3M氫氧化納（約300毫升)驗化至 pH 10。然後產物萃取入乙醚(3x5〇〇毫升）内。有機層經組合 馨 10及以硫酸鈉脫水，傾析及於真空濃縮，所得粗產物油（藉 ^-NMR測得>95%純度）未經進一步純化即直接用於次一 步驟。90%產率（51克）。 步驟2 :於1-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)_3_甲基_哌畊(2〇〇
耄克’ 0.76宅莫耳)及DIPEA (0.33毫升，ΐ·9〇毫莫耳)於DCM 15 (8.〇毫升）之溶液内加入4·甲氧基苯磺醯氣。讓反應攪拌 12-16小時時間，隨後藉TLC判定反應完成。反應混合物於 · 真空濃縮，所得粗產物油透過常相二氧化矽管柱層析術， 響 使用2%-1〇%乙酸乙醋/己院溶劑梯度純化。分離期望產物， >95%純度。HRMS:計算值Ci9H2()F4N2〇3S + h+，433 —攻 20 實測值([M+H]+)，433.12037。 基 1-2-甲某^ 并 基丨磺醯某）节fl奇 步驟2 :根據實例2娜步驟2之程序製備，但使用略為 更高極性溶劑系統純化(2%-20%乙酸乙黯/已烧），獲得23〇 320 200800898 毫克期望磺醯胺，>95%純度(65%產率）。Hrms:計算值 c19h17f4N3〇2S + Η+，428·10503;實測值（[Μ+Η^， 428.1057; HPLC方法 1:室溫，6.822 min，92·14%。HPLC方 法2:室溫，7.395 min，90.74%。 / 5皇蓋2jFY· (2RH-r(4·溴-2-氛茉基鳩醯篡氣_2·(三顧 - i基）笨某1-2-甲基ϋ 步驟2 :根據實例29FW步驟2之程序製備，獲得85〇毫 克期望磺醯胺，>95%純度（72%產率）。Hrms:計算值 • Ci8H16BrClF4N202S + H+，514.98132;實測值（[M+H]+)， 10 514.98153; HPLC方法 1··室溫，7.704 min，99·2〇〇/ο。HPLC方 法2:室溫，8.125 min，98.12%。 t例 29FZ. (2R)-1-丨(4,5·二氦-2-嚏吩某)^^基14-「4_象 -2·(三氟曱基）笨基1-2-甲基政p并 步驟2 :根據實例29FW步驟2之程序製備，獲得9〇〇毫 15 克期望磺醯胺，>95%純度（83%產率）。HRMS:計算值 C16H14C12F4N202S2 + H+，476.98826;實夠值（[M+H]+)，
476·9865; HPLC方法 1:室溫，7.771 min，96.52%。HPLC方 法2:室溫，8.194 min，97.28%。 實例29GA· (2R)-l-『(3-亂-2-曱基笨基）石蕾瘦基ι_4·「4_氟·2· 20 (三氟曱基）茉基1-2-甲基哌4 步驟2 ·根據實例29FW步驟2之程序製備，獲得876毫 克期望磺醯胺，>95%純度（80%產率）。HRMS:計算值 CbHbCIF^N^C^S + Η+，451.08646;實測值（[μ+η]+)， 451.0849; HPLC方法 1:室溫，7.623 min，96.58%。HPLC方 321 200800898 法2:室溫，8.050 min，96.36%。 膏例29GB· (2RV1 -「(2,3-二氦茉某)碏醯基1-4-丨4-氣 甲基）笨基1-2-甲基哌啡 步驟2 :根據實例29FW步驟2之程序製備，獲得876毫 5 克期望磺醯胺，>95%純度（83%產率）。HRMS:計算值 C18H16Cl2F4N2〇2S + H+，471.03184;實測值（[m+h]+) 471.0303; HPLC方法 1:室溫，7.529 min，100%。HPLC方法 2:室溫，7.972 min，99.21%。 實例29GC. 氟笨基)石_醢基1·4_「4_氧_2_(三氟甲華1 10 笨基1-2-甲基^底咕 步驟2 :根據實例29FW步驟2之程序製備，獲得11克期 望磺醯胺，>95%純度（87%產率）。HRMS:計算值 C18H17F5N202S + Η+，421.10036;實測值（[Μ+Η]+) 421.0991。 5 15貫例取QD· 3_({(2R)-4-「4-氟-2-(三氟甲某、苯其1_2_甲篡乏 口井-1-基丨磺醯農1苹眈 步驟2 :根據實例29FW步驟2之程序製備，獲得33〇毫 克4-(4-氟-2-二氟甲基-苯基)甲基小(3_確基-苯磺醯基)_ 哌畊，>95%純度(47%產率）。 20 步驟3 : 4-(4-氟-2_三氟甲基苯基)·2_甲基小(3-硝基-笨 石《基)浪啡(330毫克，〇·8毫莫耳)及催化量之1〇%隱於 乙酸乙醋(25毫升)之溶液於氫氣（1大氣壓）下於周圍溫度攪 拌2小時，隨後藉TLC判定還原反應完成。於減壓下去氮， 反應混合物通過西來特過濾，以乙酸乙酉旨（3x25毫升)清洗， 322 200800898 濾'液於真空下濃縮’獲得⑽毫克期望之續酿胺，>95%純 度（62% 產率）。HRMS:計算值 Ci8Hi9F4N3〇2s + h+， 418.12068;實測值([M+H]+)，418.12119。 趾2.9GE. (2R)-4-[4-氟-2-(三氟 / 5 吩基確醯基底咕 ·· 步驟2 :根據實例29FW步驟2之程序製備，獲得33〇毫 克期望磺醯胺，>95%純度（98%產率）。hrms:計算值 C16H16F4N202S2 + H+，409.06621;實測值（[M+H]+)， # 409.06656; HPLC方法 1:室溫，7·382 min，88.19%。HPLC方 10 法2:室溫，6.871 min，78.28%。 實例29GF· 4-{(3R)-4-『(4-溴-2-氣苯基)石蕾喔羞甲美政啡 •1_基}-3-(二氣甲基)节腊 步驟2 :根據實例29FW步驟2之程序製備，但使用略為 更高極性溶劑系統純化(2%-30%乙酸乙酯/己垸），獲得15〇 15 毫克期望磺醯胺，>95%純度（33%產率）。HRMS·計算值 C19H16BrClF3N302S + H+，521.98600;實測值（[M+H]+)， • 521.98688。 實例29Gp. 4_{(3R)-4-|~(4-漠-2-氟笨基)石蕾醢羞ι_3-甲口井 -1-基}-3-(二氣甲基)节腊 20 步驟2 :根據實例29FW步驟2之程序製備，但使用略為 更南極性溶劑糸統純化(2%-30%乙酸乙S旨/己燒），獲得2〇〇 毫克期望磺醯胺，>95%純度(45%產率）。HRMS:計算值 Ci9Hi6BrF4N3〇2S + Η+，506.01555;實测值（[μ+η]+) 506.01605。 323 200800898 實例29GH· (2RV4_『4_氟-2-(三氱甲基篡1-夂甲其_M「4_ (三II甲氧基）笨基1石夤醯基莽 步驟2 :根據實例29FW步驟2之程序製備，獲得期望磺 醯胺，>95%純度。HRMS:計算值C19H17F7N203S + H+， 5 487.09208;實測值（[M+H]+)，487.09215; HPLC方法 1:室溫 7.660 min，92.30%。HPLC方法2··室溫，7·797 min，83.08%。 KjL29GI· 4-f3-氯-4-({(2RV4-「4-氟-2-(三氟甲某其·ρ-，基哌讲-1-基丨磺醯基)茉某1味叫ι 5毫升微波小瓶内進給攪棒，（2R)_1_[(4·溴-2-氣苯基) 10磺醯基H-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-2-曱基哌讲(250毫克， 0.49¾莫耳），第三丁氧化鈉（77毫克，0.74毫莫耳），BINAP (31毫克，0.05毫莫耳），及Pd2(dba)3 (25毫克，〇·〇3毫莫耳）。 小瓶經密封，以氮氣真空掃除3次。然後於氮下加入甲苯(2.〇 毫升），接著加入咮啉(0.05毫升，0.53毫莫耳）。反應混合物 15 於熱條件下加熱至75°C30分鐘，此時藉LCMS判定反應完 成。反應混合物以乙酸乙酯（100毫升）稀釋，經西來特過濾 去除無機物質。濾液於減壓下濃縮，粗產物直接載荷至二 氧化矽管柱上，透過常相層析術(5%-50%乙酸乙酯/己烷梯 度）純化，獲得期望化合物，>95%純度。HRMS:計算值 20 C22H24C1F4N303S + H+，522.12358;實測值（[M+H]+)， 522.12358; HPLC方法 1:室溫，7.125min，100%。HPLC方法 2:室溫，7.664 min，100%。 兔例29GJ· (2R)-l-『(2-氣-4-°底啶-1-某茉某)石蔷gg基ι_4_『4_顧 ：j_(三氟甲基）笨基1-2-曱基f p井 324 200800898 根據實例29GI之程序製備，獲得期望化合物，>95%純 度。HRMS:计算值C23H26CIF4N3O2S + H+，520.14431;實測 值（[M+H]+)，520.1445; HPLC方法 1:室溫，7.914 min， 79.25%。HPLC方法2:室溫，8.209 min，78.92%。 ， 5 實例29GK. (2R)_l-{[2_氮-4-(4-甲基啵畊-1-某）策基1磺醯 - 基}-4-『4-氣-2-(二氣甲基)笨基1-2-甲基。底p井 根據實例29GI之程序，但於酸性條件下於反相HPLC (10%-90% ACN/H20梯度）上進行純化，獲得期望產物， # >95% 純度。HRMS:計算值 C23H27C1F4N402S + H+， 10 535.15521;實測值([M+H]+)，535.1576; HPLC方法 1:室溫， 4.647 min，89.88%。HPLC方法2:室溫，5.774 min，93.13%。 實例29GL. 第三丁氡基-2-氣笼篡U备醯篡1-4-Γ4- 亂-2-(二亂曱基)笨基1-2-曱基°底口井 巴克沃反應：根據實例29GI之程序製備，未使用胺(使 15 用過量NaOtBu作為親核基團），獲得期望化合物，>95%純 度。HPLC方法 1:室溫，8.041 min，97.87%。HPLC方法2:室 _ 溫，8.296 min，98.22%。 實例29GM. (2R)-l-「(4-第三丁氣某-2-氟茏篡)碏醯基1-4-J土 案1-2-(三氣甲基)笨基1-2-甲基°底。井 20 巴克沃反應··根據實例29GI之程序製備，獲得期望化 合物，>95%純度。 實例29GN. 3-氮-4-(U2RV4-「4_氟-2-ί三氟甲篡）茉基 某喩珙-l-基}碏醯基二甲基策胺 巴克沃胺化反應：根據實例29GI之程序製備，獲得期 325 200800898 望化合物，>95%純度。HRMS:計算值C23H27F5N402S + H+， 493.15788;實測值（[M+H]+)，493.15802。 實例29GO. (2RVl-f(2-氮-4-吡咯啶-1_基茉篡彳旖醯其 氟-2彳三氟甲基）茉基1-2-甲基哌啡 5 巴克沃胺化反應：根據實例29GI之程序製備，獲得期 望化合物，>95%純度。HRMS:計算值C2qH22C1F4N3〇2S + H+，480.11301;實測值（[M+H]+)，480.1129; HPLC方法 1: 室溫，7.390 min，82.15%。HPLC方法2:室溫，7.824 min， 76.87%。 10 實例29GR N-第三丁基-3-氣-4-(U2RV4_「4-蠢-2-(二氣甲其） 笨基1-2-甲基哌啡-1-基丨磺醯基）茉胺 巴克沃胺化反應：根據實例29GI之程序製備，獲得期 望化合物，>95%純度。HRMS:計算值C22H24C1F4N302S + H+，506.12866;實測值（[M+H]+)，506.12849; HPLC方法 1: 15 室溫，7·786 min，87.96%。HPLC方法2:室溫，8.019min， 86.35%。 實例29GO· 3-氣-4-({(2R)-4-r4-氟-2-(三氟甲某、笑其1-2甲 基°底咕-1-基丨痛酿基)-N-異丁基笨胺 巴克沃胺化反應：根據實例29GI之程序製備，獲得期 20 望化合物，>95%純度。HRMS:計算值C22H26ClF4N3〇2S + H+，508.14431;實測值（[M+H]+)，508.14549; HPLC方法 1: 室溫，7.622min，95.55%。HPLC方法2:室溫，7.963 min， 72.56% 〇 貫例 29GR· 1-Γ3-氣-4-( {(2R)_4-「4-說-2-(二氟甲基）笨基1-2- 326 200800898 甲某i啡-1-基丨磺醯基）笨基1哌啶-4-醇 巴克沃胺化反應·根據實例29GI之程序製備，但使用 更高極性溶劑系統純化(20%-100%乙酸乙酯/己燒類），獲得 期望化合物，>95%純度。HPLC方法1:室溫，6 637 min， / 5 84.22%。HPLC方法2··室溫，7.517min，83.74%。 ·· f 例29GS. (2R)-l-i{2-氣·4-「(38ν3·甲某喊石备 醯基氣_2-(二亂甲基）笨基1-2-甲基ρ政p年 巴克沃胺化反應：根據實例29GI之程序製備，但純化 _ 方案除外；當產物於減壓下濃縮時，產物從有機層中沉澱 10 出，當過濾時獲得期望化合物，>95%純度。HRMS:計算 值 C23H27ClF4N4〇2S + Η+，535.15521;實測值（[μ+Η]+)， 535.15532; HPLC方法 1:室溫，5.139 min，92.40%。HPLC方 法2:室溫，6.299min，100%。 實例29GT· H3-氣-4-(U2RV4_r4-氣-2-(三氟甲其、y莫卜9-15 甲基嗓哄-l-基}確酿基)笨基-二曱基°痕唆-4-胺 巴克沃胺化反應：根據實例29GI之程序製備，但使用 ® 更高極性溶劑系統純化(0%-10%甲醇/乙酸乙酯），獲得期望 化合物，>95%純度。HRMS:計算值C25H31C1F4N402S + H+， 563.18651;實測值([M+H]+)，563.18857; HPLC方法 1:室溫， 20 5.258 min，85.99%。HPLC方法2:室溫，6.356min，100%。 豈例29GU· 4-『3·氯_4-({(2RV444-氟-2-(三氟甲某、笑某1_2_ !基哌啡-l-基}磺醯基）茉某1湓4#·1，1-二氣化物 根據實例29GI之程序製備，但使用更高極性溶劑系統 純化（5%-40%乙酸乙酯/己烷類），獲得期望化合物，>95% 327 200800898 純度。HRMS:計算值C22H24C1F4N3〇4s2 + h+，570·09056; 實測值([Μ+Η]+)，570.09181; HPLC方法 1:室溫，6_9〇8 min， 89.31%。HPLC方法2:室溫，7.186min, 60.60%。 實例29GV· 4·「3·蠢-4_({(2RV444-氟-2-Γ三顧.甲某）茉基V2_ 5 甲基哌畊-1-基丨碏醯篡）笨基1呋啉 根據實例29GI之程序製備，獲得1〇〇毫克期望化合物， >95%純度(49%產率）。HRMS:計算值C22H24F5N303S + H+， 506.15313;實測值（[M+H]+), 506.15321。 實例29GW· 4-「3_氮-4-({(2RV4-r4-氟-2-(三氟甲基）茉基V2- 10 甲基哌啡-1-基丨磺醯基）茉某1-2.6-順-二曱基呋啾 根據實例29GI之程序製備，獲得期望化合物，>95%純 度。HRMS:計算值C24H28CIF4N3O3S + H+，550.15488;實測 值（[M+H]+)，550.15497; HPLC 方法 1:室溫，7.454 min， 98.89%。HPLC方法2:室溫，6.334min，87.84%。 15 實例29GX. 1-「3-氮-4-({(2RV4-「4-氟-2-(三氟甲某）茉某 1-2-甲基旅17井-1-基丨確酿基）苯基1°底唆-4_幾酸 根據實例29GI之程序製備，使用胺之乙酯，獲得期望 化合物之乙酯，>95%純度。酯基之去除係於鹼性條件 (KOH(aq)/THF)下達成，獲得期望酸化合物。HRMS:計算值 20 C24H26C1F4N304S + H+，564.13414;實測值（[M+Hf)， 564.13421; HPLC方法 1:室溫，7.942 min，92.23%。HPLC方 法2:室溫，7.591min，92.35%。 眚例29GY. 4-Γ3-氣-4-£i(2R)-4-『4-氟-2-(三氟甲基）笨基1-2-甲基旅0井-1-基}石夤醯基）苯基1呢4-2-_ 328 200800898 根據實例29GI之程序製備，但純化方案除外；後續處 理後所得粗產物固體以乙酸乙酯濕磨，獲得期望化合物， >95% 純度。HRMS:計算值 C22H23C1F4N403S + H+，· 535.11883;實測值([M+Hf)，535.11947。 : 5 實例29GZ._ 1-『3_氯·4-({(2ίΐν444-氣-2-(三氟甲某、装篡 1-2- . 甲基旅讲·1-基丨確驢基）笨某农咬-4-緩酿胺 根據實例29GI之程序製備，獲得期望化合物，>95%純 度。HRMS:計算值C24H27C1F4N403S + H+，563.15013;實測 • 值（[M+H]+)，563.15087。HPLC方法 1:室溫，7.358 min, 10 87.78%。HPLC方法2:室溫，6.165min, 86.98%。 實例 29HA· (2R)-1 -({2-氯-4-『(3RV3-甲基呱 4 -】·篡 1 m 石蓊酿基V4-「4-氟-2-(二氣甲某）笨基甲基p底口并 巴克沃胺化反應：根據實例29GI之程序製備，獲得期 望化合物，>95%純度。HRMS:計算值C23H27ClF4N4〇2S + 15 H+, 535.15521;實測值（[M+H]+)，535.15631; HPLC方法 1: 室溫，5·209 min，85.44%。HPLC方法2:室溫，6.358min， # 84.83%。 實例29HB· H3-氣·4·(Κ2Ι〇-4·Γ4·氟-2-ί三氟甲篡、苯其 甲基°辰讲-1-基丨石黃醯基)苯基lp底^-2-酮 20 巴克沃胺化反應··根據實例29GI之程序製備，使用經 4-Boc-保護之胺，獲得期望化合物之經Boc保護之類似物， >95%純度。於酸性條件下(TFA/DCM)可達成Boc基團之去 除，獲得期望之自由態胺。HRMS:計算值C22H23C1F4N4〇3s + H+，535.11883;實測值（[M+H]+)，535.11947。 329 200800898 貫例29旦£」2!〇-1-{『2-息^^^1^|^定_1_基>)茉基1碏醯 基}-4-『4-氟_2-(三氟甲某）苯m_曱基旅口井 根據貫例29GI之程序製備，獲得期望化合物，>95%純 度。HRMS:計异值C21H24F5N302S2+ H+，510.13028;實測 5 值([M+H]+)，510.12968 〇 . f例29HD· (2R)-1-{『3_(M二啶-^基）茉某1磺醯 . 基}-4-「4-氟-2-(三氟甲基）装篡ip-甲莱嘴^井 根據實例29GI之程序製備，獲得期望化合物，>95%純 度。HRMS:計算值C21H23F6N302S2+ H+，522.16444;實測 籲 10 值([M+H]+)，522.16468。 實例29ΗΕ· 4-「3-({(2Ι〇-4-Γ4-氟-2-(三氟曱基）茉基1-2-甲基 i畊-1-基丨磺醯基)-4-甲氣某茉基1呋i 由1-(5-漠-2-甲氧基-苯績醢基)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯 基）-2-甲基-哌畊及咮啉，使用第三丁氧化鈉，BINAP， 15 Pd2dba3，及甲苯，獲得期望化合物，>95%純度。HRMS:計 算值 C23H27F4N304S+ H+，518.17312;實測值（[M+H]+)， 518.1716。 Φ 實例29HF. (2RV4-「4-氟-2-(三氟甲基）茉某甲氣基-5-哌啶-1-基茉基)磺醯某1-2-甲基哌哄 20 根據實例29HE製備，獲得期望化合物，>95%純度。 HRMS:計算值C24H29F4N303S + H+，516.19385;實測值 ([M+H]+)，516.1943; HPLC 方法 1:室溫，6.597 min， 84.34%。HPLC方法2:室溫，7.739 min，88.94%。 實例29HG. (2R)-4-「4U-(三氟甲基）苯基1-Μ『2-曱氣基 330 200800898 二5-(4-甲基°底讲-1·基)笨基1石黃酿基}-2-甲I喻p年 根據實例29HE製備’但係於酸性條件下藉常相hplc 純化（10%-90%，ACN/H2〇)，獲得期望化合物，>95%純度。 HRMS:計算值C24H30F4N4O3S + H+，531.20475;實測值 ， 5 ([M+Hf)，531.2064; HPLC 方法 1:室溫，4·514 min， / 87.19%。HPLC方法2:室溫，5·435 min，89.27%。 ：ΤΜ29ΗΗ· 4-12-氯-3-Gi2RM-『4-氟-2-(三氯甲某、笑篡]_2_ 甲基吸4-1 ·基丨確醯基)笨基1味琳 • HRMS··計算值C22H24C1F4N303S + H+，522.12358;實 10 測值([M+H]+)，522.1237。 J 例29HI· (2R)-1-丨(2-亂-3-gj^p定-1-基菜某)確酿基i-4_「4-氟 :2-(三氟甲基）笨基1-2-甲某喩4 HRMS:計算值C23H26C1F4N302S + H+，520.14431;實 測值([M+H]+)，520.14552。 ， 15重宣29HJ· 4·[3·({(2Ι〇-4_『4·氟-2-(三氟甲篡）策某[2-甲某喩 畊-1-基茉某}磺醯基)_2_甲基茉基1呋啉 ® HRMS:計算值C23H27F4N303S + H+，502.17820;實測 值([M+H]+)，502.1787。 ^129ΉΚ· 4·『3ϋΠ(2Ι〇-4-Γ4-氟-2彳三氤甲某、裳篡 1-2-20 哌畊_1_基笨基}碏醯基)-2-噻吩基1呋啉 HRMS:計算值C2〇H22C1F4N303S2 + H+，528.08000;實 測值([M+H]+)，528.0800。 flj29HL. (2R)-l-n3-(4-氟喩啶小基）茉某1碏醯某14-Γ4-氪-2-(三氟曱基）笨某1-2-甲某喩口并 331 200800898 HRMS:計算值C23H26F5N302S + H+，504.17386;實測 值（[M+H]+)，504.17263。 實例29ΉΜ. (2RVM『3-(4.4_二氣唆嘧-1-某V茉某1碏醯 基}-4-「4-氟-2-(三氟甲基）茉某1-2-甲基哌啡 5 HRMS:計算值C23H25F6N302S + H+，522.16444;實測 值([M+H]+)，522.16468。 重例29HN. 4-「4-(U2RV4_r4-氟-2-(三氯甲某）茉基1-2-甲基 旅啡-1-基丨磺醯基）茉某1呔啉 HPLC方法 1:室溫，6.8951 min, 75.92%。HPLC方法2: 10 室溫，7.523 min，78.91%。 列29HO· W3_({(2RV4-「4-惫-2彳三氤甲基）茉基1-2-甲基 味畊-1-基丨磺醯基）茉基1被啶-4-羧酸乙酯 HRMS:計算值C2〇H19F4N502S + H+，470.12683;實測 值（[M+H]+)，470.12538。 15 f例29HP· 4-U3RM-K4-第三丁氳某-2-氦茉基)碏醯基1-3-见基哌畊-1-基K3-(三氟甲某）爷月杳 HRMS:計算值C23H25C1F3N303S + Η+，516.13300;實 測值([M+H]+), 516.13467。 f例29HQ· 4-{(3RV4-f(4-第三丁氫某-2-氟茉基)碏醯基1-3-2〇 I基哌讲-1-基}-3-(三氟甲某代賠 列 29HR· l-「3-(U2RV4_「4-氯-2-(三氯甲某）茉基 1-2-甲某 嚷讲-l-墓}磺醯基）苯基1N.N-二甲某i啶-4-羧醯胺 步驟1 :於l-[3-({(2R)-4-[4-氟-2_(三氟甲基）苯基]-2-甲 基哌畊-l-基}磺醯基)苯基]哌啶-4-羧酸乙酯（100毫克，0.18 200800898 毫莫耳）於THF (5.0毫升）之溶液内加入2·0Μ ΚΟΗ (0·5毫 升，1·0毫莫耳）。反應於周圍溫度攪拌16小時，隨後藉LCMS 判定反應完成。於減壓下去除THF，其餘水溶液透過逐滴 添加10%鹽酸溶液酸化至pH 4。所得沉澱經過濾及以冷水 5 (3x25毫升)清洗，獲得期望魏酸化合物，>95%純度。HRMS: 計算值C24H27F4N304S + Η+，530.17312;實測值（[μ+Η]+)， 530.17463。 步驟2 :於l-[3-({(2R)冰[4-氟-2-(三氟曱基）苯基]-2-甲 基旅_-1-基}續醯基)苯基]旅唆-4-魏酸(200毫克，0.38毫莫 10 耳)於DMF (4.0毫升)之溶液内加入BOP (202毫克，0.46毫莫 耳），DIPEA(0.33毫升，1.9毫莫耳)及最終加入n，,N-二甲基 胺(〇·6毫升，1.1毫莫耳)。反應於周圍溫度攪拌16小時，隨 後藉LCMS判定反應完成。反應混合物以乙酸乙酯（5〇毫升） 稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液(3x25毫升）洗滌。有機層以硫 15酸鈉脫水，傾析，及於減壓下濃縮。所得粗產物油於常相 二氧化矽管柱上純化(20%-80%乙酸乙酯/己烷類），獲得期 望醯胺，>95%純度。 HRMS:計算值C26H32F4N4〇3S + Η+，557.22040;實測 值([M+H]+)，557.22195。 20 實例22g_g· (gR：K-『4-氟U三氤甲d笨基1_2_甲基 『4十比_么免-1 -基羰基)哌啶-1 -基1苯其丨旙醢其v於呻 根據實例29HR之程序製備，獲得期望醯胺，>95%純 度。HRMS:計算值C28H34F4N4〇3S + H+，583.23605;實測 值([M+H]+)，583.23752。 333 200800898 實例29HT· 氣甲基）茉某ι_2甲 基Ι_·!井-l-基}磺醯基)苯基1隻变士基丨羰基)吱啉 根據貫例29HR之程序製備，獲得期望醯胺，〉95%純 度。HRMS:计异值C28H34F4N4〇4S + H+，599 23〇96;實測 5 值([M+H]+)，599.23172。 貫_例.?_姐11· N-第二丁基 苯基甲基嗓啡-1-基}確瘦義^基卜底啶“·瀚醯脸 根據貫例29HR之程序製*，獲得期望酿胺，>95%純 度。HRMS.计异值C28H36F4N4〇3s + h+，585.25170;實測 10 值（[M+H]+)，585.25309。 實例2驵Υ· H3-({(2RV4-丨u笑n甲基 。底口井-上_基}續醯基）苯基1_N_美工^哌啶_4_游醯脸 根據貫例29HR之程序製備，獲得期望醯胺，>95%純 度。HRMS:計算值C28H36F4N4〇3S + H+，585.25170;實測 15 值([M+H]+)，585.25262。 貫例29HW· (2R)-l-(聯苯·3_基石蕾酿果)_4_丨4_氟-2·(三氟甲基） 策基1-2-甲基哌4 5毫升微波小瓶内進給攪棒，1-(3_溴-苯磺醯基)_4_(4-氟-2·二氟甲基-本基)_2-甲基底π井(23〇毫克，〇·48毫莫耳）， 2〇苯基二羥基硼酸(65毫克，〇·53毫莫耳），氟化鉀（in毫克， 1.92宅莫耳）’及肆把(28毫克，0.024毫莫耳）。燒瓶經密封， 於減壓下以氮氣掃除，隨後加入水性THF (4毫升3 : 1體積 比）。反應於微波條件下加熱至120°C 10分鐘，隨後藉LCMS 判定反應完成。使用單純硬膏滴量管移除水層，有機相以 334 200800898 乙酸乙S旨(25毫升)稀釋，經西來魏濾去除無機物。渡液於 減壓下濃縮’所得粗產物油使用異常相二氧 術純化(5%-35%乙酸乙醋/己烧類），獲得期望聯苯:匕合:， >95%純度。HRMS:計算值c24H22F4N2〇2S + η+, 479 ΐ4ΐ〇9; 5 實測值([Μ+Η]+)，479.1394。 ’ 娃29HX. (2R)-4-『4-類甲基-ι-ΓΒ- 啮啶-4-基苯基)碏醯篡_ 根據實例29HW之程序製備，但於純化過程中使用極性 更高之溶劑系統(5〇%_ 1 〇〇%乙酸乙酯/己烷類），獲得期望化 10 合物，>95%純度。HRMS:計算值C23h2iF4N3〇2S + H+， 480.13633;實測值([M+H]+)，480.1355。 f例29HY· 3’-{{(2R)_4_『4_氤-2-(三氟甲某、苯篡Ί_2_曱箕呼 碑-1-基丨墙醢基)聯笨基-4-#酿 铃木(Suzuki)偶合：根據實例29HW之程序製備，但於 15純化過程中使用極性更高之溶劑系統(50%-1 〇〇%乙酸乙醋/ 己烷類），接著使用100%乙酸乙酯進行層析材料之濕磨，獲 得期望化合物，>95%純度。1^]^:計算值0：251122卩^2〇48 + H+，523.13092;實測值（[M+H]+)，523.129。 實例29HZ· 3-氟士（ U2R)-4-『4·氟-2-(三氟甲篡、笨某u·甲 20 基哌啡-1-某丨碏醯基）酚 步驟1 : (2R)-l-[(4-第三丁氧基-2-氟苯基)績醯基]-4-[4_ 氟-2-(三氟甲基)苯基]-2-曱基哌讲(375毫克，0·76毫莫耳)於 DCM (25毫升)之溶液内添加TFA (5毫升）。讓反應攪拌！小 時，隨後藉LCMS判定反應完成。反應於減壓下濃縮去除過 335 200800898 量TFA，粗產物油溶解於DCM (20毫升）。以飽和碳酸氫納 (水溶液)(3χ25毫升)洗滌。有機相以硫酸鈉脫水及傾析，然 後於減壓下濃縮，獲得期望酚，〉95%純度’其未經進一步 純化即用於隨後之合成步驟。HRMS:計算值C18HnF5N2〇3S 5 + H+，437.09528;實測值([M+H]+)，437.09527。 實例29IA. 2-氦-4-(U2RV4-「4·氟-2-(三氟甲基某1-2-曱—基 哌讲-1-某丨碏醯基）酚 步驟1 :根據實例IV-7A之程序（2R)-1_[(4-第三丁氧基 -2-氯苯基)磺醯基]-4-[4-氟-2-(三氟甲基）苯基]-2-甲基哌讲 10 製備，獲得期望酚，>95%純度。HRMS:計算值 C18H17C1F4N203S + H+，453.06573;實測值（[M+H]+)， 453.06635。
實例29IB. (2RV1-H2-氯-4-(2-甲氣基乙氣基）茉某1碏醯基 4-「4-氟-2-(三氟甲某）茉基1-2·甲基哌啡 15 根據實例29HZ製備。HRMS:計算值C21H23C1F4N204S + H+，511.10759;實測值([M+H]+)，511.1079卜 實例29IC. (2R)-l-「(2-氮-4-乙氫某茉基)碏醯某1-4J4-氟-2- (三氟甲基）苯基1-2-甲某喩口养 根據實例29HZ之程序製備，獲得期望之芳基醚，>95% 20 純度。HRMS:計算值C2〇H21C1F4N203S+ H+，481.09703;實 測值([M+H]+)，481.09732。 ϋ列29IQ: .2:_〇_氯-4_({(2R)-4-「4-氣-2-(三氟甲基）茉基 1-2-王基哌畊-l-基}磺醯基）茉1其1-KN-二甲基乙胺 根據實例29HZ之程序製備，獲得期望之芳基醚，>95% 336 200800898 純度。HRMS:計算值C22H26C1F4N303S + H+，524.13923;實 測值([M+H]+)，524.14061。 實例29IE· 氯-4-(二氟甲氣基）茉某1碏醯篡卜4- [4-氟·2·(二氟甲基)笨基1-2·甲基11 底口丼 5 純化（5%-50%乙酸乙酯/己烷類）獲得期望之芳基醚， >95% 純度。HRMS:計算值 C19H17C1F6N203S + Η+， 503.06253;實測值(ESI_FTMS，[M+H]1+)，503.06351。 實例29IF· (2R)-4-『4-氟-2-(三氟甲某基1-2-甲某 (4H-1，2,4_三嗤-4-基）笨基1確醯基ρ欣啡 10 環化：苯胺(400毫克，0_96毫莫耳），N，N-二甲基-甲醯 基-肼（140毫克，1J5毫莫耳)及催化量之pTSA於甲苯(20毫 升)之溶液於氮下回流（130°C)加熱12-16小時，隨後藉LCMS 判定反應完成。然後反應冷卻至周圍溫度，於減壓下濃縮 去除溶劑，獲得粗產物油，於中性條件下藉反相HPLC純化 15 (30%-90% ACN/H20)，獲得期望之1,3,4·三唑化合物，>95% 純度。HRMS:計算值C2OH19F4N502S + Η+，470.12683;實 測值([M+H]+), 470.12538。 實例29IG· (2R)-4-(2,4-二氣茉某-2-甲某·1-{Γ3-(4Η-1,2,4-三 唑-4-基）茉基1碏醯某丨喩4 20 環化：根據實例29IF之程序製備，獲得期望之ι，3,4-三 唑化合物，>95%純度。HRMS:計算值c^HnChNsC^S + Η+， 452.07092;實測值([M+H]+)，452.07148。 實例 29IH· 1，1，1-三氟·244·({(2Κ)-2_ 甲早-4_Γ3-(1Η·1 么4-三 嗤士羞)-2-(三氟甲基)笨基1哌啡-1-某丨碏醎基)苯基[丙_2_醇 337 200800898 步驟1 :甲基甲酮中間物(550毫克，1·25毫莫耳)及cui (25毫克，0.125毫莫耳)於NMP (1〇毫升)之溶液，於加熱條 件下加熱至170°C超過12-16小時，隨後藉LCMS判定反應完 成。然後反應冷卻至周圍溫度，澄清反應混合物於中性條 5 件(40%-95% ACN/H2〇)下，藉反相HPLC直接純化，獲得 1，2,4-三唑甲基酮中間物，95%純度。 步驟2 : 1，2,4_三哇甲基酮中間物(200毫克，〇·4毫莫耳) 於0.5M TMSCF3於THF (2.4毫升）之溶液於氮下冷卻至〇 °C。然後逐滴加入1.0MTBAF/THF(0.4毫升)之溶液，反應 10經攪拌，然後溫熱至室溫。1小時後藉LCMS判定反應完成， 以乙酸乙酯（25毫升）稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌及以 硫酸鈉脫水。然後粗產物藉常相二氧化矽層析術（1〇%_6〇% 乙酸乙酯/己烷類）純化，獲得期望化合物，>95%純度。 HRMS:計算值+ H+，564.14985;實測值 15 ([M+H]+)，564.14965。 f 例 2911· 三氟-2-『4_£K^_2_ 甲某 Μ-μμΗΗ-υι 三唑 丄-_棊)_2-(三氟甲基)苯基1复进二丨_基}碏醯基)笨基他-2-醇 步驟1 :根據前述方法製備，獲得三唑甲基酮中 間物，>95%純度。 20 步驟2 :根據前述方法製備，獲得期望化合物，>95% 純度。HRMS:計算值C23H23F6n5〇3S + h+, 564.14985;實 測值（[M+H]+)，564.1506。 31 例 29IJ. 三氟[生甲某 _4·「5_Γ1Η丄2 4_ 三 金1-基)-2-(二狀匕基)丰基上石蓊醯基)茉基1丙_2_醇 338 200800898 步驟1:根據前述方法製備。HRMS:計算值 C23H23F6N503S + H+，564.14985;實测值（[M+H]+)， 564.14905。 實例 29IK· 443·氮-4-({(2RV2-甲基-444-(1Η·1.2.4-二-岫-1-5 基)-2-(三默曱基)笨基1吸ρ井小基}4醯基）笨基1咬琳 步驟1 ··根據前述方法製備，獲得1，2,4-三唑咮啉化合 物，>95%純度。 f例29IL· (2RV4-「4-氟-2-(三氟甲基）茉某1-2•甲某 1-{『4-
1H-四唑-5-基1茉某U蓊醯某}喩口养 10 步驟1 :於此處所述之腈化合物（150毫克，0.35毫莫耳） 於曱苯(3.5毫升)之溶液内加入Et3N*HC1(139毫克，丨〇5毫莫 耳）及NaN3 (66毫克，ΐ·〇5毫莫耳）。反應於加熱條件下以 12-16小時時間加熱至i0〇ac，隨後藉1^“3判定反應完成。 反應以乙酸乙酯稀釋，以1〇%鹽酸稀釋三倍。有機相經濃 15縮，所得粗產物固體以乙醚濕磨，獲得期望四唑，>95%純 度。HRMS:計算值C19H18F4N602S + h+，47U2208;實測 值([M+H]+)5 471.1225。 ’、
基）笨 丙 /驟1.於im_甲氧基·苯伽基)_4_(4|2_三敦 甲基-苯基)-2-甲基制(100毫克，〇196毫莫耳)於無水 (2.0宅升)之溶㈣’於，抓逐滴加人正了基師靖升， 0.205毫莫耳）。讓反應於_78。⑽拌數分鐘，隨後逐滴加入 Win冰醢胺試劑（娜毫升，〇·2〇5毫莫耳）。反應經 339 200800898 攪拌，讓其以4-5小時時間溫熱至室溫，隨後判定 反應完成。反應於減壓下濃縮，所得粗產物油透過常相二 氧化矽層析術(5%-35%乙酸乙酯/己烷類）純化，獲得三氟乙 醯化中間物，>95%純度。 5 步驟ϋ :三氟乙醯化中間物於無水THF之溶液冷卻至 -78°C。逐滴加入甲基鋰，反應於-78°C攪拌2-3小時，隨後 二 藉TLC判定反應完成。讓反應溫熱至周圍溫度，於酸性條 ·， 件下措反相HPLC直接純化’獲得期望之三氟丙醇化合物， >95%純度。HRMS:計算值C22H23F7N204S + H+，545.13395; φ 10 實測值([Μ+Η]+)，545.1341。 實例29ΙΝ· l-『5-({(2RM-「4-氟-2·(三氟甲基）策某1-2-甲某喩 。井-1-基丨確酸基)-2_嚷喻基1。底咬-4-醇 HRMS:計算值C21H25F4N303S2 + H+，508.13462;實測 值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，508.13469。 15 豐例2910. (2R)-4_「4-氟_2-(三氟甲某）茉基1-M「5_(4_甲氯篡 哌啶-1-基)-2-嚏吩某1碏醯基丨-2-甲基喩啡 HRMS:計算值C22H27F4N303S2 + H+，522.15027;實測 _ 值([M+H]+)，522.15046。 實例29IP. (2RV4-(2.4二氮茉基V2-甲某-1-ί(5-喩哄_1_基-2-20 嘆吩基)碏醯基1哌4 HRMS:計算值C19H24C12N402S2 + Η+，475.07905;實 測值（[M+H]+)，475.08118。 實例2910. (2RVMf5_(4-氟哌啶-1-某V2-嚏吩基1磺醯 基}-4_「4-氟_2-(三氟甲基）笨基1-2-甲基哌啡 340 200800898 HRMS:計算值C21H24F5N302S2 + H+，510.13028;實測 值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，510.12968。 實_例29IR. (2RVl-([5-(4,4-二氟哌啶-l-基V2-噻吩基1磺醯 基}-4-『4-氟-2-(三氟甲基）笨基1-2-甲某政g井 ·’ 5 MS (LC-ESIMS) m/z 527.83。 : f^]29IS· 4_『5-({(2RV4-『4-氟-2_(三龜.甲基）策基1-2-甲基喩 L1-基丨磺醯基V2-嘍吩某甲醴 HRMS:計算值C23H2〇F4N204S2 + H+，529.08734;實測 • 值（[M+Hf)，529.08803。 10 例29IT· 4-『5-({(2RV4-r4·氟-2-(三氤甲基）茉某1-2-甲某喩 靖1 -基丨磺醯基V2-嚷吩某ί带醯胺 HRMS:計算值C23H21F4N303S2 + H+，528.10332;實測 值([M+H]+)，528.10464。 實例30 _ 15 本文所述化合物係於基於細胞之檢定分析中，使用可 表現類llb-HSDl之安定之CHO細胞系測試。細胞係以 m w 20,000細胞/孔接種於96孔孔板，於37°C/5%二氧化碳培養隔 夜（12-16小時）。細胞以不同濃度化合物於9〇微升不同血清 之培養基培養，及於37°C/5%二氧化碳培養30分鐘。然後加 20入10微升5微莫耳濃度可體松(cortisone)(終濃度500 nM)之 細胞’孔板於37°C/5%二氧化碳培養120分鐘。抽取出15微 升培養基，使用狄斯卡弗X公司（DiscoverX)喜亨特 (HitHunter)可體醇(Cortisol)檢定分析（加州，狄斯卡弗X公 司）測定培養基之可體醇含量。 341 200800898 此處引述之全部參考文獻，無論為印刷、電子、電腦 可讀取儲存媒體形式或其它形式全文皆以引用方式併入此 處5包括但非限於摘要、文章、期刊、公開文獻、文字、 論文、網際網路網站、資料庫、專利案、及專利公開文獻。 5 已經說明多個本發明之實施例。雖言如此，須了解可 \ 未f孛離本發明之精魏及範圍做出多項修改。如此，其它實 - 施例係落入申請專利範圍之範圍内。 L圖式簡單說明3 (無） ⑩ 10 【主要元件符號說明】 (無） 342

Claims (1)

  1. 200800898 十、申請專利範圍： 1. 一種具有式(I)之化合物：
    10 15 其中= R1為： (i) 6名18芳基或含5-20個原子之雜芳基，其各自視 需要可經以1-10個Ra取代；或 (ii) 7-C2G芳烷基；含6-20個原子之雜芳烷基；含8-20 個原子之芳基雜環基；含8-20個原子之芳基環烯基；或 含8-20個原子之芳基雜環烯基；其各自視需要可經以 1-10個1^取代； 1^為€：6-€：18芳基或含5-20個原子之雜芳基，其各自 視需要可經以1-10個Re取代； X為S(0)n、或S(0)nNR6，其中η為1或2及R6為氳、 CVCu烷基、或(：3-(：16環烷基； W1、Z1、W2、及Z2中之一者、二者、三者或四者 各自分別為： (i) CrC12烷基；或 (ii) 酮基；或 343 200800898 (iii) CVCls芳基或含5-20個原子之雜芳基，其各自 視需要可經以1_1〇個!^取代；或 (iv) CVCm芳烧基；〇3-016環烧基；含6-20個原子之 雜芳烧基；C3-C16環烯基；含3-16個原子之雜環基；或 含3-16個原子之雜環烯基；其各自視需要可經以1-10個 Rb取代；以及其它為氫； Ra於各次出現時分別為： ⑴_原子；NRdRe ;硝基；疊氮基；羥基；crC12 烧氧基或CVC!2硫烷氧基，其各自視需要可經以1-5個1^ 取代；crc12 _烷氧基；C6_Ci6芳氧基、c6_Ci6硫芳氧基、 含5-20個原子之雜芳氧基或含5-2〇個原子之硫芳氧基， 其各自視需要可經以1_5個Ra’取代；C2_Ci2烯氧基； C2_Cl2快氧基；C3-C!6環烷氧基、(：3名16環烯氧基、含3-16 個原子之雜環氧基、含3-16個原子之雜環烯氧基、c7-C20 芳烷氧基、或含6_2〇個原子之雜芳烷氧基，其各自視需 要可經以Μ個妒取代；巯基；氰基；Ci_C3伸烷基二氧 基；-C(0)Rg、-C(〇)〇Rg、_〇c(〇)Rg ; _c(〇)SRg、 -SC(0)R ’ C(S)SRg ; -SC(S)Rg ; -C(0)NRdRe ; NRhC(〇)R1 ; -OC(0)NRdRe ;或 ⑻Cl_Cl2燒基或Ci-Cu鹵烷基；其各自視需要可經 以1-5個Rj取代；或 (111)(：Η：20芳烷基；CyC〗6環烷基；含6-20個原子之 雜芳烧基，C3c16環烯基；含3_16個原子之雜環基；或 a3_16個原子之雜環烯基；其各自視需要可經以1-10個 344 200800898 Rb取代；或 (iv) CVC2〇烯基或C2-C2G炔基；或 (V) Q-C〗6芳基或含5-16個原子之雜芳基，其各自 視需要可經以M0個Ra’取代； R於各次出現時分別為Ci_Ci2烧基、齒产 基、cvc〗2烯基；cvc〗2炔基；（：3_(：16環烧基；^環 烯基、含3-16個原子之雜環基、含3-16個原子之雜環烯 基，CVCm芳烧基；CVC^6芳基；含5-16個原子之雜芳美· _原子；NRdRe;硝基；疊氮基；羥基；Cl_Ci2燒氧基； CrC!2硫烷氧基;CrC!2鹵烷氧基；C6_Cid氧基、C6_Ci6 硫芳氧基；含5_20個原子之雜芳氧基；含5-20個原子之 &芳氧基，CVCn烯氧基；CVCn炔氧基；C3_C16環燒氧 基，C^Ci6環稀氧基；含3-16個原子之雜環氧基；含3_16 個原子之雜環烯氧基；C7_C2〇芳烧氧基；含6-20個原子 之雜芳烷氧基；巯基；氰基；-C(0)Rg、，C(C〇〇Rg、 -〇C(0)Rg ; -C(0)SRg、-SC(0)Rg ; C(S)SRg ; -SC(S)Rg ; -C(〇)NRdRe i-NRN^O)!^ ; -0C(0)NRdRe ;或 2個 Ra，共 同形成CrC3伸烷基二氧基；或2個Ra’共同形成(^-(：3伸 烷基二氧基； Rb於各次出現時分別為： (i)鹵原子；NRdRe ;石肖基；疊氮基；經基；酮基、 硫酮基、=NRk、Ci-Ci2烧氧基4Ci-Ci2硫烧氧基，其各 自視需要可經以1-5個Rf取代；CrC12_烷氧基；C6-C16 芳氧基、C6-C16硫芳氧基、含5-20個原子之雜芳氧基或 345 200800898 含5-20個原子之硫芳氧基，其各自視需要可經以卜5個 Ra取代；ch^2烯氧基；炔氧基；c3_Cl6環烷氧基、 環烯氧基、含3_i6個原子之雜環氧基、含3-16個 原子之雜環烯氧基、CVCm*烷氧基、或含6_2〇個原子 之雜芳烧氧基，其各自視需要可經以丨_5個Rb’取代；鍊 基，氰基，-C(0)Rg、-C(0)0Rg、-〇C(〇)Rg ; -C(0)SRg、 _SC(0)Rg ; c(S)SRg ; -SC(S)Rg ; -C(0)NRdRe ; ¢:(0)111 ; -〇c(〇)NRdRe ;或2個Rb共同形成。々伸 烧基二氧基；或 (11) CVCu烧基或crC12鹵烷基；其各自視需要可經 以1-5個Rj取代；或 (m)CVC2()芳烷基；c3-C16環烷基；含6-20個原子之 雜芳烷基；C3_C10環烯基；含3-16個原子之雜環基；或 含3·16個原子之雜環烯基；其各自視需要可經以丨_1〇個 Rb取代；或 (iv) CVC2〇烯基或c2_C2〇炔基；或 (v) 芳基或含5-16個原子之雜芳基，其各自 視需要可經以M0個Ra取代； R於各*出現時分別為C「Ci2烧基或Ci-C12鹵院 基，其各自視需要經以1_5個Rj取代；c2-c12稀基；c2-c12 炔基；環烷基；Ch：16環烯基、含3_16個原子之雜 環基、含3-16個原子之雜環烯基；C7_C2()芳烷基；C6-Ci6 芳基；含5-16個原子之雜芳基；鹵原子；NRdRe;硝基； 疊氮基；羥基；S同基、硫酮基；=NRk，Ci_Ci2烧氧基； 346 200800898 。1-(^2硫烧氧基；Ci-Ci2鹵烧氧基；C6_C!6芳氧基、6 硫芳氧基；含5-20個原子之雜芳氧基；含5-20個原孑之 硫芳氧基；〇2-(：12烯氧基；（：2-(：12炔氧基；C3-C16環烷氧 基；C3-C16環烯氧基；含3-16個原子之雜環氧基；含3-16 5 個原子之雜環烯氧基；C7-C2G芳烷氧基；含6-20個原子 之雜芳烷氧基；巯基；氰基；-C(0)Rg、-C(0>0Rg、 -0C(0)Rg ; _C(0)SRg、_SC(0)Rg ; C(S)SRg ; -SC(S)Rg ; -C(0)NRdRe ; -NRhCXCORi ; -〇C(0)NRdRe ;或 2個 Rb’共 同形成q-Cs伸烷基二氧基； 10 Re於各次出現時分別為·· (i) 鹵原子；硝基·，羥基；視需要可經以1-5個1?/ 取代之CrC1：2烷氧基、Ci-Cu鹵烷氧基；氰基；s〇2Rm ; 或2個Re共同形成CrC3伸烷基二氧基；或 (ii) CrC〗2烧基或CVCu鹵烧基；其各自視需要可經 15 以1-5個Rj取代；或 (iii) CVC2〇芳烧基；C3_C16環烧基；含6-20個原子之 雜芳烧基；Cs-C^6環烯基；含3-16個原子之雜環基；或 含3-16個原子之雜環烯基；其各自視需要可經以ι_ι〇個 Rb取代；或 2〇 (iv) C2-C2G烯基或C2-C2G炔基；或 (v) 芳基或含5·16個原子之雜芳基，其各自 視需要可經以Μ0個Ra取代； Rd、Re、Rg、Rh、及Rk中之各者於各次出現時分別 347 200800898 ⑴氫；或 (ii) CrCu烷基或q—Q2!!烷基；其各自視需要可經 以1-5個Rj取代；或 (iii) C7-C2〇方烧基；CrQ6環烧基；含6_20個原子之 雜芳烷基；C3_C10環烯基；含3_16個原子之雜環基；或 含3-16個原子之雜環烯基；其各自視需要可經以丨_1〇個 Rb取代；或 (iv) C2-C2〇烯基或c2_c2()炔基；或 (v) CVCi6芳基或含5-16個原子之雜芳基，其各自 視需要可經以1-10個Ra取代； R為NR Re ;石肖基；疊氮基；經基；目同基、硫酮基、 一NR、Ci-Cu烧氧基或^-^2硫烧氧基，其各自視需要 可經以1-5個Rf取代；Cl_Cl2鹵烷氧基；〇6<16芳氧基、 硫芳氧基、含5-20個原子之雜芳氧基或含5_2〇個 原子之硫芳氧基，其各自視需要可經以取代； 匸2-(：12烯氧基；（：2-(：12炔氧基；c3_C16環烷氧基、C3-C16 環烯氧基、含3·16個原子之雜環氧基、含3-16個原子之 雜環烯氧基、CVCm芳烧氧基、或含6-20個原子之雜芳 烷氧基’其各自視需要可經以1_5個Rb取代；巯基；氰 基；-C(0)Rg、-〇C(0)Rg; -C(〇)SRg、-SC(0)Rg; C(S)SRg ; -SC(S)Rg ; •CCCONRdRe ; -NRhqo)!^ ; -0C(0)NRdRe ; R^Rg ； ORg ； icNRdRe ; Rj為NRdRe;硝基；疊氮基；羥基；酮基、硫酮基、 = NRk、CVCu烧氧基或(^-(：12硫烷氧基，其各自視需要 200800898 可經以1-5個11£取代；CVC】2鹵烷氧基；C6-Ci6芳氧基、 CVC!6硫芳氧基、含5-20個原子之雜芳氧基或含5_2〇個 原子之硫芳氧基，其各自視需要可經以丨-5個Ra’取代； 〇2-(：12烯氧基；C2-C12炔氧基；c3-Cl6環烧氧基、c3-Ci6 環烯氧基、含3-16個原子之雜環氧基、含3_16個原子之 雜環烯氧基、CVCm芳烧氧基、或含6-20個原子之雜芳 烷氧基，其各自視需要可經以1-5個Rb取代；巯基；氰 基；CrC3 伸烷基二氧基；-C(〇)Rg、-C(0；)0Rg、 -0C(0)Rg ; _C(0)SRg、-SC(0)Rg ; C(S)SRg ; -SC(S)Rg ; C(0)NRdRe ; -Ν#(：(0)β •，-〇C(〇)NRdRe ;以及 Rm為 (i) CrCi2烧基或CrC12_烧基；其各自視需要可經 以Μ個Rj取代；或 (ii) C7-C2G方烧基，C3_Ci6環烧基；含6_20個原子之 雜芳烧基；CrCi6環烯基；含3-16個原子之雜環基；或 含3-16個原子之雜環烯基；其各自視需要可經以M〇個 Rb取代；或 (iiDCVC〗6芳基或含5-16個原子之雜芳基，其各自 視需要可經以1-10個Ra取代；以及 限制條件為： (a) 當V及Y皆為N時，以及R2為經取代之吡唆基戒 嘧啶基時，Rc不可為視需要可經以1_5個Rf取代之Ci-Ci2 燒氧基；CrCu鹵烷氧基；或S02Rm ;以及 (b) 當V及Y皆為N，X為SOrZ1及W2之一為ch3. 349 200800898 以及R2為經以1 -5個Rc取代之苯基時，一個Rc必須為幽原 子’ 烧氧基；氰基；或CVCn鹵燒基，視需要 可經以1-5個Rj取代；或其藥學上可接受之鹽及/或其n 氧化物。 5 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中該V及Y各自分別 為N。 3·如申請專利範圍第1項之化合物，其中X為S02。 4·如申請專利範圍第1項之化合物，其中W1、Z1、w2、及 ζ中之一者或二者各自分別為Ci-C4烧基或酮基，另一者 10 為氯。 5·如申請專利範圍第4項之化合物，其中W1、Z1、w2、及 z2中之一者或二者各自分別為Ci_C4烷基，另一者為氫。 6·如申請專利範圍第丨項之化合物，其中Ri為c6_Ci()芳基， 視需要可經以1-4個11&取代。 15 7·如申請專利範圍第6項之化合物，其中Ra於各次出現時 分別為鹵原子；NRdRe;羥基；CrC12烷基或CVC12鹵烷 基’其各自視需要可經以1-2個Rj取代；（^-(：12烷氧基， 視需要可經以1-2個Rf取代；CrCu鹵烷氧基；氰基；硝 基；C6-C1G芳基或含5-12個原子之雜芳基，其各自視需 20 要可經以1-2個Ra’取代；C6-C1G芳氧基或含5-12個原子之 雜芳氧基，其各自視需要可經以1-2個Ra’取代；或含3-10 個原子之雜環基、c3_ClG環烷基、C7-C12芳烷氧基或含 6-12個原子之雜芳烷氧基，其各自視需要可經以1_2個 Rb取代；-C(〇)〇Rg ; _C(〇)NRdRe ;或 _NRhC(〇)Ri。 350 200800898 8·如申請專利範圍第6項之化合物，其中Ri具有式(π):
    m 其中R、R及R中之一者為鹵原子；NRdRe;羥基； Ci C〗2烧基或G-Ci2鹵烧基，其各自視需要可經以卜2個 5 Rj取代；Cl_Cl2烷氧基，視需要可經以1-2個Rf取代； 烷氧基；氰基；硝基；C6-Cig芳基或含5_12個原 子之雜芳基，其各自視需要可經以1-2個Ra，取代；C6_Ci〇 芳氧基或含5-12個原子之雜芳氧基，其各自視需要可經 以1-2個Ra取代；含3_1〇個原子之雜環基、c^Cig環烷 1〇 基、C7-Ci2芳烷氧基或含6-12個原子之雜芳烷氧基，其 各自視需要可經以1-3個Rb取代；-C(0)0Rg ; -C(0)NRdRe ;或-NRhc(〇)Ri ;及其它為氫。 9·如申請專利範圍第8項之化合物，其中Ra3或 齒烧基，視需要可經以1_2個Rj取代。 15 10·如申請專利範圍第9項之化合物，其中Ra3或Ra4為1，1，1- 二氣-2-¾基·2-丙基。 11. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中Ra3為含3_8個原子 之雜環基，視需要可經以1-3個1^取代。 12. 如申請專利範圍第u項之化合物，其中Rb於各次出現時 351 200800898 分別為鹵原子；NRdRe;羥基；酮基；CrC12烷基或CrC12 鹵烷基，其各自視需要可經以1-3個Rj取代；CrC12烷氧 基，視需要可經以1-2個Rf取代；CrC12鹵烷氧基；含3-10 個原子之雜環基或C3-C1()環烷基，其各自視需要可經以 1-3 個 Rb 取代；-C(0)Rg ; -C(0)0Rg ; -QCONRdRe ; -0C(0)Rg ;或-NRhCCCORi。 13.如申請專利範圍第11項之化合物，其中Ra3為哌畊基、哌 啶基、咮啉基、或吡咯啶基，其各自視需要可經以1-3 個Rb取代。 10 14.如申請專利範圍第8項之化合物，其中Ra3或1^4為(^-(：12 烷基，視需要可經以1個Rj取代。 15. 如申請專利範圍第14項之化合物，其中Ra3或Ra4為2-羥 基-2·丙基。 16. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中Ra3或Ra4為含5或6 15 個原子之雜芳基，視需要可經以1_2個Ra’取代。 17. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中R1具有式(Π-A):
    (H-A) 其中Ra2、Ra3、Ra4及Ra6中之二者各自分別為鹵原 子；NRdRe ;羥基；Cr-Cu烷基或CrC12鹵烷基，其各自 352 200800898 視需要可經以1-2個Rj取代；CrCl2烷氧基，視需要可經 以1-2個Rf取代；CrCu鹵烷氧基，含3-10個原子之雜環 基，視需要可經以卜^個1^取代，含5_12個原子之雜芳 基，視需要可經以1-2個Ra取代；-C(〇)ORg ; 5 -C(0)NRdRe ;或·NI^CXCOR1 ;及其它可為氫。 18·如申請專利範圍第17項之化合物’其中Ra2為鹵原子， 及Ra4為鹵原子；NRdRe ;羥基；Ci-C!2烧氧基，視需要 可經以1-2個Rf取代；Ci-Ci2鹵炫氧基；含3-10個原子之 雜環基，視需要可經以1-3個Rb取代；含5-12個原子之雜 !〇 芳基，視需要可經以1-2個Ra’取代；_C(0)0Rg ; -C(0)NRdRe ;或-NRhCXCORi。 19.如申請專利範圍第is項之化合物，其中Ra2為氯。 20·如申請專利範圍第19項之化合物，其中Ra4為含5-8個原 子之雜環基，視需要可經以1-3個Rb取代。 15 21·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為含5»14個原 子之雜芳基，視需要可經以1-5個Ra取代。 22·如申請專利範圍第21項之化合物，其中R1為含5-6個原 子之雜芳基，視需要可經以1_2個1^取代。 23·如申請專利範圍第2丨項之化合物，其中R1具有式(II-B):
    其中Ra222及Ra223各自分別為氫；鹵原子；NRdR、 353 20 200800898 Ci-c〗2烷基或Cl_Cl2鹵烷基，其各自視需要可經以丨_2個 RJ取代；C6-C1()芳基或含5-12個原子之雜芳基，其各自 視需要可經以1_2個Ra’取代；含3-10個原子之雜環基、 C3_C1G環烷基、c7-C12芳烷氧基或含6-12個原子之雜芳烷 5 氧基，其各自視需要可經以1-3個1^取代；; % _C(〇)〇Rg ; _C(〇)NRdRe ;或-NRhC(〇)Ri。 ·· 24.如申請專利範圍第23項之化合物，其中Ra222為鹵原子； NRdRe ; CVC12烷基或(VCu鹵烷基，其各自視需要可經 以1-2個Rj取代；c6-C1G芳基或含5-12個原子之雜芳基， 籲 10 其各自視需要可經以1-2個Ra’取代；含3-10個原子之雜 ί衣基、C3_Ci〇i^烧基、C7-Ci2芳烧氧基或含6_12個原子之 雜芳烷氧基，其各自視需要可經以1-3個Rb取代； -C(0)Rg ; -C(0)0Rg ; -C(0)NRdRe ;或-ΝΡ^：(0)β ;及 Ra223為氫。 15 25·如申請專利範圍第24項之化合物，其中Ra222為含3_8個 原子之雜環基，視需要可經以1-3個Rb取代。 26·如申請專利範圍第25項之化合物，其中1^222為來啡基、 參 哌啶基、咮啉基、或吡咯啶基，其各自視需要可經以1-3 個1^取代。 20 27·如申請專利範圍第1項之化合物，其中反2為(：6-(^()芳基， 視需要可經以1-3個Re取代。 28·如申請專利範圍第27項之化合物，其中R2具有式 (IV-A): 354 200800898
    其中Re22、Re23、Re24、Re25及Re26中之二者可各自分 別為函原子，C!-Ci2烧基，Ci_Ci2鹵烧基，氣基’ Ci_Ci2 烷氧基；含3-10個原子之雜環基，視需要經以1·2個Rb 5 取代；含5-10個原子之雜芳基，視需要經以1-2個1^取 代；或S02Rm ;及其它為氫。 29.如申請專利範圍第28項之化合物，其中Re22、Rc23、Re24、 Re25及Re26中之二者分別為鹵原子；CrQ鹵烷基，視需 要可經以1-3個Rj取代；氰基;或含5-6個原子之雜芳基， 10 視需要經以1-2個1^取代。 馨 30·如申請專利範圍第28項之化合物，其中尺⑵為心-口鹵烷 基，視需要經以1-3個Rj取代；以及Re24為鹵原子；CrC4 鹵烷基，視需要可經以1-3個R3取代；氰基；或含5-6個 原子之芳基，視需要可經以1-2個Ra取代。 15 31.如申請專利範圍第30項之化合物，其中Re22為CF3。 32. 如申請專利範圍第31項之化合物，其中Re24為氟。 33. 如申請專利範圍第28項之化合物，其中Re22及Re24各自分 別為氟或氯。 34·如申請專利範圍第33項之化合物，其中Re22為氯及Re24 355 200800898 為氟。. 35. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中V及Y各自為N， 及X為S02。 36. 如申請專利範圍第35項之化合物，其中R1為C6-C10, 5 基，視需要經以1-4個Ra取代。 37. 如申請專利範圍第36項之化合物，其中尺2為〇6-(310芳 基，視需要經以1-3個Re取代。 38. 如申請專利範圍第37項之化合物，其中W1、Z1、W2、 及Z2中之一者或二者各自分別為CVC4烷基或酮基及另 10 —者為氫。 39. 如申請專利範圍第38項之化合物，其中W1、Z1、W2、 及Z2中之一者或二者各自分別為CrC4烷基，另一者為 氫。 40. 如申請專利範圍第39項之化合物，其中W1及Z2中之二者 15 各自分別為Q-C4烷基；以及Z1及W2各自分別為氫。 41. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物具有式 (VI-A)：
    356 200800898 Ra2、Ra3、Ra4、及Ra6中之一者或二者各自分別為鹵 原子；NRdRe ;經基；Ci-Cn烧基或Ci-C12鹵烧基，其各 自視需要可經以^個以取代；CrC12烷氧基，視需要< 經以1-2個Rf取代；CVCp鹵烷氧基；氰基；硝基；CVCio : 5 芳基或含5 -12個原子之雜芳基，其各自視需要可經以1 - 2 ^ 個Ra’取代；C6-C1G芳氧基或含5-12個原子之雜芳氧基’ 其各自視需要可經以1-2個Ra’取代；含3-10個原子之雜 環基、C3-C1G環烷基、C7-C12芳烷氧基或含6-12個原子之 • 雜芳烷氧基，其各自視需要可經以1-3個Rb取代； 10 -C(0)0Rg ; -C(0)NRdRe ;或-NRhCXCORi ;及其它為氫； W1為C〗-C4烷基；以及 Re22、Re23、Re24、Rc25及Rc26中之一者或二者各自分 別為鹵原子，Ci-Ci2烧基或Ci-Ci2鹵烧基’其各自視需 要可經以1-3個Rj取代；Ci-Cn烷氧基；CVC12鹵烷氧基； _ ^ 15 氰基；硝基；或CVC1()芳基或含5-12個原子之雜芳基， 其各自視需要可經以1-2個1^取代；及其它為氫。 42·如申請專利範圍第41項之化合物，其中W1為CH3。 43·如申請專利範圍第41項之化合物，其中Ra3或Ra4為 Q-C4鹵烷基，視需要可經以卜2個取代。 20 44·如申請專利範圍第43項之化合物，其中Ra3為：
    以及Ra2、Ra4及Ra6各自為氫。 357 200800898 45. 如申請專利範圍第41項之化合物，其中尺⑶為匕-匕鹵烷 基，視需要可經以1-2個Rj取代。 46. 如申請專利範圍第41項之化合物，其中Re22為CF3。 47. 如申請專利範圍第41項之化合物，其中Re24為氟，Re23、 5 Re25及Re26各自為氫。 48. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為 (2R)-1，1，1_三氟·2·[3·({(2Κ)-4·[4·氟-2-(三氟甲基）苯 基]-2_曱基哌畊-l-基}磺醯基)苯基]丙-2-醇。 49. 一種具有式(I)之化合物：
    其中： R1為： (i) C6_C18#基或含5-20個原子之雜芳基，其各自 視需要可經以1-1〇個1^取代；或 15 (ii) C7-C2〇芳烷基或含6-20個原子之雜芳烷基；其 各自視需要可經以1-10個Rb取代； R2為： ⑴經以1-10個Re取代之C6-C18芳基；或含5-20個原 子之雜芳基，視需要可經以1-10個Re取代；或 20 (iii) OR1 ; SR1 ;或NR3R4，其中R3及R4各自分別為 358 200800898 氫或R1 ; x為s(0)n、或S(0)nNR6,其中或2及反6為氯、 Ci_Ci2烧基、或C3-C16環烧基； V及Y各自分別為CR7或N，其中R7為氳或Ci_Ci2烷 基，但限制條件為Y及V不可皆為CR7 ; W1、Z1、W2、及Z2各自為氫； Ra於各次出現時分別為： ⑴S原子；NRdRe;硝基；疊氮基；羥基；CrQ 烷氧基或^-!：!2硫烷氧基，其各自視需要可經以丨_5個“ 取代；CVC〗2鹵烷氧基；C0-Cl6芳氧基、C6_Ci6硫芳氧基、 含5-20個原子之雜芳氧基或含5_20個原子之硫芳氧基， 其各自視需要可經以1-5個Ra，取代；C2%2稀氧基； even炔氧基；cvcw環烷氧基、c^Ci6環烯氧基、含^ 16 個原子之雜環氧基、含3-16個原子之雜環烯氧基、C7_Cm 芳烷氧基、或含6-20個原子之雜芳烷氧基，其各自視需 要可經以1-5個Rb取代；巯基；氰基；Ci<：3伸烷基二氧 基；_C(0)Rg、<(0)0γ、_〇c(〇)Rg ; c(〇)sRg、 -SC(0)Rg ·’ C⑻SRg •…sc(s)Rg ; c(〇)NRdRe ; -NRhC(〇)Rl ; •OC^CONRdRe ;或 ⑼CrC12院基或CrCl2鹵燒基；其各自視需要可經 以1-5個Rj取代；或 (in) C7 Cm芳烷基，CrC!6環燒基；含6_2〇個原子之 亦隹芳烧基’ C3_C16if浠基，含3·16個原子之雜環基；或 含3·16個原子之雜«基；其各自視需要可經以Η0個 359 200800898 Rb取代；或 (iv) C2-C2G稀基或C2-C2G快基；或 (v) C6-C16,基或含5-16個原子之雜芳基，其各自 視需要可經以1_1〇個Ra’取代； Ra’於各次出現時分別為CVC〗2烷基、CrCu鹵燒 基 C2_C12稀基；C2-C12快基，C3-C16環烧基；C3_Cl6環 烯基、含3-16個原子之雜環基、含3-16個原子之雜環缔 ’ 基；烷基；CVQ6芳基；含5-16個原子之雜芳基； 鹵原子；NRdRe;硝基；疊氮基；羥基；Cl_Cl2烷氧基； _ 心乂^硫烷氧基；CrCi2鹵烷氧基；C6_Ci6芳氧基、c6_Cm 硫芳氧基；含5-20個原子之雜芳氧基；含5-20個原子之 硫芳氧基；CVCu烯氧基；CVCu快氧基；C3-C16環烷氧 基’ CVC^環烯氧基；含3-16個原子之雜環氧基；含3-16 個原子之雜環烯氧基；CVCm芳烷氧基；含6-20個原子 之雜芳烷氧基；巯基；氰基；_c(0)Rg、_c(〇)〇Rg、 〇C(0)Rg ; _c(〇)SRg、-SC(0)Rg ; C(S)SRg ; _SC(S)Rg ; -C(0)NRdRe ; ; -〇C(0)NRdRe ;或 2個 Ra’共 _ 同形成CrC3伸烷基二氧基；或W@Ra，共同形成Ci_c^$ 烷基二氧基； Rb於各次出現時分別為： (i)鹵原子；NRdRe;硝基；疊氮基；羥基；酮基、 硫酮基、=NRk、Ci-Cu烷氧基或CrCu硫烷氧基，其各 自視需要可經以取代；Ci_Ci2鹵烷氧基；C6_CM 芳氧基、CVC10硫芳氧基、含5_2〇個原子之雜芳氧基或 360 200800898 含5·20個原子之硫芳氧基，其各自視需要可經以1-5個 Ra取代；〇2<12烯氧基；(：2_(：12炔氧基；C3-C16環烷氧基、 匸3<16環烯氧基、含3-16個原子之雜環氧基、含3-16個 原子之雜環烯氧基、C7-C2G芳烷氧基、或含6-20個原子 之雜芳烷氧基，其各自視需要可經以1-5個Rb’取代；Μ 基;氰基；-C(0)Rg、-C(0)0Rg、-0C(0)Rg ; -C(0)SRg、 -SC(0)Rg ； C(S)SRg ； -SC(S)Rg ； -C(0)NRdRe ； -NRhC(0)Ri ; -0C(0)NRdRe ;或2個1^共同形成CrC3伸 烧基二氧基；或 (ii) CrC^2烧基或烧基；其各自視需要可經 以1-5個Rj取代；或 (iii) C7-C2〇芳烷基；C3-C16^烷基；含6-20個原子之 雜芳烧基；CVC〗6環烯基；含3-16個原子之雜環基；或 含3-16個原子之雜環烯基；其各自視需要可經以M〇個 Rb取代；或 (iv) C2-C2〇烯基或c2-c20炔基；或 (v) 芳基或含5-16個原子之雜芳基，其各自 視需要可經以M0個Ra取代； Rb於各次出現時分別為Cl_Cl2烷基或Ci-Ci2鹵烷 基，其各自視需要經以丨^個以取代；C2_Ci2稀基；CrCu 炔基；C3-Cl6環烷基；C^C!6環烯基、含3-16個原子之雜 環基、含3-16個原子之雜環烯基；C7-C2()芳烷基；c6_Ci6 方基;含5-16個原子之雜芳基；鹵原子；NRdRe;硝基； 豐氮基；羥基；酮基、硫酮基；=NRk，Ci-Ci2烧氧基； 361 200800898 Cl<：12硫燒氧基；CrCi2由烷氧基；〇：6-(：16芳氧基、C6-C16 石;11•芳氧基；含5-20個原子之雜芳氧基；含5-20個原子之 &芳氧基；CrCu烯氧基；〇2<12炔氧基；C3_C16環烷氧 基；C^C!6環烯氧基；含3_16個原子之雜環氧基；含弘16 口原子之雜環烯氧基，C7-C2G芳烧氧基；含6-20個原子 之雜芳燒氧基；巯基；氰基；-C(〇)Rg、_c(〇)〇Rg、 "〇C(〇)Rg ; -C(0)SR§ ^ -SC(0)Rg ； C(S)SRg ； -SC(S)Rg ； -C(〇)NRdRe ; _ΝΙΐΝ：(0)Ι^ ; -〇C(0)NRdRe ;或 2個1^ 共 同形成q-Cs伸烷基二氧基； R於各次出現時分別為： (i)鹵原子；硝基；羥基；視需要可經以1_5個Rf 取代之(^-0：12烷氧基、CVC12鹵烷氧基；氰基；S〇2Rm ; 或2個Re共同形成CVC3伸烷基二氧基；或 ⑼CVCu烧基或CVCrJ烷基；其各自視需要町嫁 以1-5個Rj取代；或， (iii) CVC^o芳烧基；C3-C16環烧基；含6-20個原子之 雜芳烷基；CVCm環烯基；含3_16個原子之雜環基；戒 含3-16個原子之雜環烯基；其各自視需要可經以^10# Rb取代；或 (iv) C2-C2〇烤基或C2-C2〇快基；或 (V) C0-Ci6芳基或含5-16個原子之雜芳基，其备自 視需要可經以1-1〇個1^取代； Rd、Re、W、妒、及Rk中之各者於各次出現時分別 為： 362 2〇〇8〇〇89g ⑴氫；或 ⑼CVC!2燒基或Ci-Cn鹵烧基；其各自視需要可經 以1-5個Rj取代；或 5 (iii) CrC2。务烧基；CrC〗6環烧基；含6-20個原子之 #芳烧基，CVC!6環烯基；含3-16個原子之雜環基；或 έ 3 16個原子之雜環稀基·，其各自視需要可經以i_i〇個 R取代；或 (iv) CVCm烯基或c2-c2◦块基；或 (v) CVCk芳基或含5-16個原子之雜芳基，其各自 視需要可經以M0個Ra取代； R為NRdRe;硝基；疊氮基；羥基；酮基、硫酮基、 〜NR、CnCl2烧氧基或CrCu硫烧氧基，其各自視需要 可級以1-5個Rf取代；q-Cui烷氧基；（：6-<：16芳氧基、 CrC!6硫芳氧基、含5_2〇個原子之雜芳氧基或含5_2〇個 15 原子之硫芳氧基，其各自視需要可經以1-5個Ra，取代； C2-C12烯氧基；〇2-012炔氧基；c3-C16環烧氧基、C3-C16 環烯氧基、含3-16個原子之雜環氧基、含3-16個原子之 雜環烯氧基、q-CM芳烷氧基、或含6_2〇個原子之雜芳 烷氧基，其各自視需要可經以“個!^取代；酼基；氰 20 基；-C(〇)Rg、-〇C(0)Rg; -C(0)SRg、-SC(0)Rg; C(S)SRg ; •SC(S)Rg ; -C(0)NRdRe ; -NRhCCO)!^ ; -0C(0)NRdRe ; Ri 為 Rg ; ORg ; *NRdRe ; RJ為NRdRe ;硝基;疊氮基；羥基；酮基、硫酮基、 sNRk'CVC!2烧氧基或烷氧基，其各自視需要 363 200800898 可經以1-5個Rf取代；CVCu鹵烷氧基；c6_Cl6芳氧基、 C^C!6硫芳氧基、含5-20個原子之雜芳氧基或含5_2〇個 原子之硫芳氧基，其各自視需要可經以1-5個{^，取代； 。2-(：12烯氧基；（：2_(：12炔氧基；c3-Ci6環烧氧基、c3_Ci6 環烯氧基、含3-16個原子之雜環氧基、含3-16個原子之 雜環浠氧基、Ct-C^g芳烷氧基、或含6_2〇個原子之雜芳 燒氧基，其各自視需要可經以1-5個Rb取代；巯基；氰 基；CrC3 伸烧基二氧基；-c(〇)Rg、_c(0)0Rg、 -〇C(〇)Rg ; -C(0)SRg、-SC(0)Rg ; C(S)SRg ; -SC(S)Rg ; -C(〇)NRdRe ; -NRhC(0)Ri ; -〇C(0)NRdRe ;以及 (I) CrCn烧基或烧基；其各自視需要可經 以Μ個Rj取代；或 (II) CVC2〇芳烷基；（：3-0：16環烷基；含6-20個原子之 雜芳院基；C3-C10環浠基；含3-16個原子之雜環基；或 S 3 16個原子之雜環稀基；其各自視需要可經以1 · 1 〇個 Rb取代；或 (iH) CrCb芳基或含5-16個原子之雜芳基，其各自 視需要可經以1_10個Ra取代；以及 限制條件為： (a) 當V及Y皆為N時，以及R2為經取代之吡啶基或 ’°定基時’ rc不可為視需要可經以丨_5個Rf取代之 烧氧基；CVC12i烷氧基；或s〇2Rm ;以及 (b) 當V及γ皆為Ν&χ為S〇2時，Ri不可為4_氯苯 364 200800898 基；以及 (c) 當V及Y皆為N及X為802時，當R2為：經以羥 基、CrC6烷氧基、氯或硝基一取代之苯基；未經取代 之吡啶基；經以羥基、氯或硝基一取代之吡啶基；未經 ， 5 取代之噻唑基；經以硝基或羥基甲基一取代之噻唑基； / 未經取代之吲嗓基；或未經取代之吲唑基時，R1不可為 1- 氯苯基；以及 (d) 當V及Y皆為N及X為S02時，當R2為：未經取代 • 之吡啶基；未經取代之嘧啶基；經以羥基或CVC6烷氧 10 基一取代之苯基；未經取代之噻唑基；或5-氯-2-甲基苯 基時，R1不可為萘基；以及 (e) 當Y為N及V為CH以及X為S02時，當R2為：經 以(^-€：6烷氧基或CrC6烷基一取代之苯基；或經取代之 苯并[d]異呤唑時，R1不可為1-氯苯基； 产 15 (f)當Y為N及V為CH以及X為S02時，當R2為：經 以羥基甲基一取代之苯基時，R1不可為萘基； ® 或其藥學上可接受之鹽及/或其N-氧化物。 50. 如申請專利範圍第49項之化合物，其中V及Y各自為N。 51. 如申請專利範圍第49項之化合物，其中X為S02。 20 52.如申請專利範圍第49項之化合物，其中R1為(：6-(：10芳 基，視需要可經以1-2個Ra取代。 53. 如申請專利範圍第52項之化合物，其中R1為1-萘基或 2- 秦基。 54. 如申請專利範圍第52項之化合物，其中R1具有式(II): 365 200800898
    其中 Ra2、Ra2、Ra3及Ra4為鹵原子；NRdRe ; CrCu 烷基或CrC12鹵烷基，其各自視需要可經以1-2個Rj取 代；Cr-C12烷氧基，視需要可經以1-2個Rf取代；CrC12 5 鹵烷氧基；氰基；硝基；C6-C1G芳基或含5-12個原子之 雜芳基，其各自視需要可經以1-2個Ra’取代；C6-C1G芳氧 基或含5-12個原子之雜芳氧基，其各自視需要可經以1-2 個Ra’取代；C3-C1G雜環基、C3-C1()環烷基、或C7-C12芳烷 氧基，其各自視需要可經以1-2個Rb取代；或 10 -NRhC^CORi ;及其它為氫。 55.如申請專利範圍第52項之化合物，其中R1為3,4_二氯苯 基、3-氣-4->臭苯基、2,6-二氣苯基、2,4-二氣苯基、3,4_ 二甲氧基苯基、2->臭-4-(二氟甲基)苯基’或
    15 56.如申請專利範圍第49項之化合物，其中R1為含5-14個原 子之雜芳基，視需要可經以1-2個Ra取代。 200800898 57_如申明專利範圍第56項之化合物，其中R1為含5-6個原 子之單^衣雜芳基，視需要可經以1·2値Ra取代。 58.如申請專利範圍第57項之化合物，其中以為嗔吩基、異 可坐基或吼唆基，其各自視需要可經以^個^取代， • 5 其中11於各次出現時分別為鹵原子、CVC4烧基、或含3-8 ，· 個原子之雜環基。 5如申明專利範圍第56項之化合物，其中r1為含Μ]個原 +之二環雜芳基或三環雜芳基，其各自視需要可經以 • 1_2個Ra取代。 1〇 60.如申請專利範圍第59項之化合物，其中^為唆琳基、苯 并嗔吩基、二笨并嗔吩基、苯并吱喃基、二苯并咬喃基、 或苯并嘴嗤基，其各自視需要可經以12娜取代，其 中Ra於各次出現時分別為4原子、Ci<：4烧基、或含W 個原子之雜環基。 ^ 15 61.如中請專利範圍第49項之化合物，其中R2為含5_12個原 子之雜芳基，視需要可經以1-2個Rc取代。 • 62·如申請專利範圍第61項之化合物，其中R2具有式(m):
    其中Rc3、Rc4、Rc5及Re6中之一去洸. 上 甲之考或二者各自分別為 20 自原子；Cl-Cl2烧基；基，視需要可經以卜2 367 200800898 個Rj取代；氰基；或硝基；及其它者為氫。 63. 如申請專利範圍第62項之化合物，其中Re3為CF3、氯、 氟、氰基、CH3或硝基。 64. 如申請專利範圍第61項之化合物，其中R2為1-喳啉基、 5 2-唆琳基、1-異喧ϋ林基、或3,5-二氯定基。 65. 如申請專利範圍第49項之化合物，其中R2為C6-C10# 基，視需要可經以1-3個Re取代。 66. 如申請專利範圍第49項之化合物，其中R2具有式(IV): ,c22
    10 C1-C12 烧基，Ci_Ci2lfi 烧基，Ci-Ci2 烧氧基，Ci_Ci2 函烧 氧基；氰基；琐基；或C6_Ci〇芳基，視需要可經以1-2個 Ra取代；及其它者為氫。 67.如申請專利範圍第65項之化合物，其中R2為4-氟-2-(磺 15 醯基甲基)苯基；4_氟-2-(三氟曱基)苯基；2,3-二氯苯基； 2,4-二氟苯基；2,4-二甲基苯基；2,6-二氣苯基；2,6-二 甲基苯基；3,4-二氯苯基；或3-氟-2-(三氟甲基)苯基。 68. 如申請專利範圍第49項之化合物，其中Y為N及V為CH。 69. 如申請專利範圍第68項之化合物，其中R2為OR1，其中 368 200800898 R1為C6-C1()芳基或含5-10個原子之雜芳基，其各自視需 要可經以1-3個Ra取代；或C7-C12芳烷基，視需要可經以 1-3個Rb取代。 70.如申請專利範圍第69項之化合物，其中R2為2,6-二氯苯 ， 5 氧基。 / 71.如申請專利範圍第68項之化合物，其中R2為NR3R4，其 中R3及R4中之一者為氫，而另一者為C6-C10芳基，視需 要可經以1-3個Ra取代。 • 72.如申請專利範圍第71項之化合物，其中R2為2-氟苯基胺 10 基。 73.如申請專利範圍第49項之化合物，其中Y為CH以及V為 N。 74·如申請專利範圍第49項之化合物，其中X為S02NH。 75. —種具有式(I)之化合物：
    其中： R1為C7-C2〇芳烷基、C3-C16環烷基或（CVCu烷 基)-(C3-C16環烷基），其各自視需要可經以1-10個Rb取 代； 369 200800898 R2為： (i) C6_C18,基或含5-20個原子之雜芳基，其各自 視需要可經以1-10個Re取代；或 (ii) OR1 ; SR1 ;或NR3R4，其中R3及R4各自分別為 5 氫或R1 ; X為 CO ; V及Y各自分別為CR7或N，其中R7為氫或(^-012烷 基，但Y及V不可皆為CR7 ; W1、Z1、W2及Z2各自分別為： 10 ⑴氫；或 (ii) 酮基；或 (iii) CVCu烷基；或 (iv) C6-C18*基或含5·20個原子之雜芳基，其各自 視需要可經以1至1〇個1^取代；或 15 (V) C7-C2()芳烷基；〇3-(：16環烷基；含6-20個原子之 雜芳烷基；（：3-0：16環烯基；含3-16個原子之雜環基；或 含3-16個原子之雜環烯基；其各自視需要可經以1-10個 Rb取代； Ra於各次出現時分別為： 20 ⑴鹵原子；NRdRe ;硝基；疊氮基；羥基；CrC12 烷氧基或<^-0：12硫烷氧基，其各自視需要可經以1-5個Rf 取代；CrC12 i烷氧基；C6-C16#氧基、C6-C16硫芳氧基、 含5-20個原子之雜芳氧基或含5-20個原子之硫芳氧基， 其各自視需要可經以1-5個Ra’取代；（：2-(：12烯氧基； 370 200800898 CrCu炔氧基；C3-C16環烷氧基、。3_(：16環烯氧基、含3_16 個原子之雜環氧基、含3-16個原子之雜環烯氧基、c7_c2() 方烧氧基、或含6-20個原子之雜芳烧氧基，其各自視需 ^ 要可經以1-5個妒取代；黢基；氰基；CVC3伸烷基二氧 , 基；-C(0)Rg、-C(0)0Rg、-0C(0)Rg ; -C(〇)SRg、 % -SC(0)Rg ; C(S)SRg ； -SC(S)Rg ； -C(0)NRdRe ； -NRhcCO)!^ ; -〇c(〇)NRdRe ;或 _ (⑴Ci-Cu烷基或CrCu鹵烷基；其各自視需要可經 以1-5個Rj取代；或 10 … (m)C7-C2〇芳烷基；CVC〗6環烧基；含6-20個原子之 雜芳院基；（VC^6環烯基；含3-16個原子之雜環基；或 含3-16個原子之雜環烯基；其各自視需要可經UM〇個 Rb取代；或 (iWCVC^烯基或C2-C2〇炔基；或 ^ 15 (v) C6-Ci6芳基或含5-16個原子之雜芳基，其各自 • 視需要可經以1-1〇個Ra’取代； Ra’於各次出現時分別為Ci_Ci2烷基、Ci_Ci2鹵烷 基、c2-c12烯基；cvCi2炔基；€3心6環烷基；CyCb環 20 烯基、含弘16個原子之雜環基、含3-16個原子之雜環烯 基’ cvc^o芳烷基；c0_Ci6芳基；含5_16個原子之雜芳基； 画原子；NRdRe;確基；疊氮基；減；ere—氧基； ^<：12硫烧氧基；CrCi2㈣氧基；芳氧基、C6-Ci6 奴芳氧基，含5-20個原子之雜芳氧基；含5_2〇個原子之 硫芳氧基·，C2-Cl2烯氧基；C2_Ci2炔氧基；Μα環炫氧 371 200800898 基；C3_C16環烯氧基；含3-16個原子之雜環氧基；含3-16 個原子之雜環烯氧基；C7-C2G芳烷氧基；含6-20個原子 之雜芳烷氧基；巯基；氰基；-C(0)Rg、-C(0)0Rg、 -0C(0)Rg ; -C(0)SR§ > -SC(0)Rg ； C(S)SRg ； -SC(S)Rg ； -C(0)NRdRe ; -ΝΕ^(0)ί^ ; -0C(0)NRdRe ;或 2個 Ra’共 同形成Crc3伸烷基二氧基；或2個Ra’共同形成^-匕伸 烷基二氧基； Rb於各次出現時分別為： (i) 鹵原子；NRdRe ;硝基；疊氮基；羥基；酮基、 硫酮基、=NRk、CrC12^氧基或烷氧基，其各 自視需要可經以1-5個1^取代；CVC12鹵烷氧基；C6-C16 芳氧基、C6-CM硫芳氧基、含5-20個原子之雜芳氧基或 含5-20個原子之硫芳氧基，其各自視需要可經α1·5個 R取代，C2_Ci2沐氧基；C2-C12快氧基；C3-C16環烧氧基、 環烯氧基、含3-16個原子之雜環氧基、含3-16個 原子之雜丨衣坏乳基、C7-C2G方烧氧基、或含6-20個原子 之雜芳烷氧基，其各自視需要可經以1_5個Rb’取代；酼 基；氰基；-C(0)Rg、-C(0)0Rg、-〇C(0)Rg ; -C(0)SRg、 -SC(0)Rg ； C(S)SRg ; -SC(S)Rg ； -C(0)NRdRe ； -NRhQCOR1 ; -〇C(0)NRdRe ;或2個Rb共同形成心-^伸 烷基二氧基；或 (ii) CrC!2烷基或CVCu鹵烷基；其各自視需要可經 以1-5個Rj取代；或 (iii) C7-C2〇芳烷基；（：3-(：16環烷基；含6-20個原子之 200800898 雜芳烷基；Q-Ck環烯基；含3_16個原子之雜環基；或 έ3-16個原子之雜環烯基；其各自視需要可經以no個 Rb取代；或 (iv) C2_C2◦稀基或仏-^炔基；或 (v) CVCw芳基或含5_16個原子之雜芳基，其各自 視需要可經以1-10個Ra取代； Rb’於各次出現時分別為Cl_Cl2烷基或Ci_Ci2鹵烷 基，其各自視需要經以1-5個Rj取代；C2_C12烯基；C2-C12 炔基；CVC^環烷基；C3_C16環烯基、含3-16個原子之雜 環基、含3-16個原子之雜環烯基；C7_C2g芳烷基；C6_Ci6 芳基；含5_16個原子之雜芳基；鹵原子；NRdRe;硝基； 璺氮基；羥基；酮基、硫酮基；=NRk，CVCu：)^氧基； CVC12硫烧氧基；C!-C12i烷氧基；（：6-(：16芳氧基、C6-C16 硫芳氧基；含5-20個原子之雜芳氧基；含5_2〇個原子之 硫芳氧基；CVCu烯氧基；（：2-(：12炔氧基；c3-C16環烷氧 基；環稀氧基；含3-16個原子之雜環氧基；含3-16 個原子之雜環烯氧基；CVCm芳烷氧基；含6_20個原子 之雜芳烧氧基；疏基；氰基；-C(0)Rg、-C(0)0Rg、 -0C(0)Rg ; -C(0)SRg、-SC(0)Rg ; C(S)SRg ; -SC(S)Rg ; -C(0)NRdRe ; -NRhQGOf ; -0C(0)NRdRe ;或 2個#’共 同形成Cl-C3伸院基二氧基； Re於各次出現時分別為： (i)鹵原子；硝基；羥基；視需要可經以1-5個^/ 取代之CVCn烷氧基、CVC〗2鹵烷氧基；氰基；s〇2Rm ; 373 200800898 或2個1^共同形成(^-(：3伸烷基二氧基；或 (ii) Q-Cu烷基或(^-0：12鹵烷基；其各自視需要可經 以1-5個Rj取代；或 (iii) C7-C2〇芳烷基；03-(：16環烷基；含6-20個原子之 5 雜芳烷基；03-(：16環烯基；含3-16個原子之雜環基；或 含3-16個原子之雜環烯基；其各自視需要可經以1-10個 Rb取代；或 (iv) C2-C20稀基或C2-C2G快基；或 (v) 06-(：16芳基或含5_16個原子之雜芳基，其各自 10 視需要可經以1-10個Ra取代； Rd、Re、Rg、Rh、及Rk中之各者於各次出現時分別 為： ⑴氫；或 (ii) CVCu烷基或烷基；其各自視需要可經 15 以1_5個Rj取代；或 (iii) C7-C2G芳烷基；〇3-0：16環烷基；含6-20個原子之 雜芳烷基；〇3-(：16環烯基；含3-16個原子之雜環基；或 含3-16個原子之雜環烯基；其各自視需要可經以K10個 Rb取代；或 20 (iv) C2-C2()稀基或C2-C2()炔基；或 (v) C6-C16#基或含5-16個原子之雜芳基，其各自 視需要可經以1-1〇個1^取代； Rf為NRdRe ;硝基；疊氮基；羥基；酮基、硫酮基、 = NRk、CrC12烷氧基或(^-012硫烷氧基，其各自視需要 374 200800898 可經以1-5個以€取代，CVC〗2鹵燒氧基；〇6_(^16芳氧基、 CVC〗6硫芳氧基、含5-20個原子之雜芳氧基或含5〜2〇個 原子之硫务氧基’其各自視需要可經以個Ra，取代； CVCn烯氧基；CrC〗2炔氧基；CVC16環烧氧基、C3_Ci6 環烯氧基、含3-16個原子之雜環氧基、含3_16個原子之 雜環烯氧基、CVC2〇芳烧氧基、或含6_2〇個原子之雜芳 燒氧基’其各自視需要可經以1 _5個Rb取代；魏基；氰 基；-C(0)Rg、-〇C(0)Rg; -C(0)SRg、-SC(〇)Rg; C(S)SRg ; -SC(S)Rg ； -C(0)NRdRe ； -NRhC(0)r ; -〇C(0)NRdRe ； Ri 為 Rg ; ORg ; *NRdRe ; 為NRdRe ;硝基；疊氮基；經基；酮基、硫酮基、 = NRk、CrCn烧氧基或(^-(^硫烧氧基，其各自視需要 可經以1-5個R/取代；CVC〗2鹵烷氧基；〇：6-(：16芳氧基、 C^C!6硫芳氧基、含5-20個原子之雜芳氧基或含5_2〇個 原子之硫芳氧基，其各自視需要可經以1_5個Ra’取代； 。2-(：12烯氧基；（：2-(：12炔氧基；C3-C16環烧氧基、C3-C16 環烯氧基、含3-16個原子之雜環氧基、含3-16個原子之 雜環烯氧基、C7-C2G芳烷氧基、或含6-20個原子之雜芳 燒氧基’其各自視需要可經以1-5個Rb取代；酼基；氰 基；C!-C3 伸烷基二氧基；-C(0)Rg、-C(0)0Rg、 -〇C(0)Rg ; -C(0)SRg、-SC(0)Rg ; C(S)SRg ; -SC(S)Rg ; •C(〇)NRdRe ; ·ΝΙ^(：(0)β ; -0C(0)NRdRe ;以及 (0 CrC12烷基或CrC12i烷基；其各自視需要可經 375 200800898 以1_5個Rj取代；或 (ii) C7-C2〇芳烷基；（：3-(：16環烷基；含6-20個原子之 雜芳烷基；0：3-(：16環烯基；含3-16個原子之雜環基；或 含3-16個原子之雜環烯基；其各自視需要可經以1_10個 5 Rb取代；或 (iii) C6-C16#基或含5-16個原子之雜芳基，其各自 視需要可經以M0個Ra取代； 或其藥學上可接受之鹽及/或其N-氧化物。 76. 如申請專利範圍第75項之化合物，其中W1、Z1、W2、 10 及Z2各自為氫。 77. 如申請專利範圍第75項之化合物，其中W1、Z1、W2、 及Z2中之一者或二者各自分別為Q-Q烷基或酮基，而另 一者為氫。 78. 如申請專利範圍第75項之化合物，其中1^為0：3<12環烷 15 基，視需要可經以1-5個Rb取代。 79. 如申請專利範圍第78項之化合物，其中R1為環丙基、環 戊基、環己基、或金剛烷基，其各自視需要可經以K5 個1^取代，其中Rb於各次出現時分別為鹵原子或CrC4 烧基。 20 80.如申請專利範圍第75項之化合物，其中R1為（(^-€：6烷 基)-(C3-C12環烷基），其中該環烷基環視需要可經以1-3 個Rb取代。 81.如申請專利範圍第80項之化合物，其中R1為-CH2-(環戊 基）、-CH2-(環己基）、或-CH2-(二環庚基），其中該環烷 200800898 基環視需要經以烷基取代。 82. 如申請專利範圍第75項之化合物，其中R1為C7-C12芳烷 基，視需要可經以1-2個1^取代。 83. 如申請專利範圍第82項之化合物，其中R1為苄基，視需 5 要可經以1-2個i原子取代。 84. 如申請專利範圍第75項之化合物，其中Y及V各自為N。 85. 如申請專利範圍第84項之化合物，其中R2為2-吡啶基， 視需要經以1-2個Re取代。 86. 如申請專利範圍第75項之化合物，其中Y為N及V為CH。 10 87.如申請專利範圍第86項之化合物，其中R2為OR1，其中 R1為C6-C1G芳基，或含5-10個原子之雜芳基，其各自視 需要可經以1-3個1^取代；或07-(：12芳烷基，視需要可經 以1-3個Rb取代。 88. —種具有式(I)之化合物： z2 w2
    其中： R1為〇：6-(：18芳基或含5-20個原子之雜芳基，其各自 視需要可經以1-10個Ra取代； R2為C6_C16環烷基；06七16環烯基；含3-16個原子之 377 200800898 雜環基；或含3-16個原子之雜環烯基；其各自視需要< 經以1-10個Rb取代； X為S(0)n、或S(0)nNR6，其中n為1或2及R6為氫、 CrC12烷基、或(：3-<：16環烷基； V及Y各自分別為CR7或N，其中R7為氫或Cl_Cl2^ 基，但Y及V不可皆為CR7 ; W1、Z1、W2及Z2各自分別為： ⑴氫；或 (ii) 酮基；或 (iii) (VC12烧基；或 (^CVCu芳基或含5-20個原子之雜芳基，其各自 視需要可經以1至1〇個Ra取代；或 (V) C7-C2〇芳烷基；c3_Cl6環烷基；含6_2〇個原子之 雜芳烷基；C^C^6環烯基；含3-16個原子之雜環基；或 含3-16個原子之雜環烯基；其各自視需要可經以14〇個 Rb取代； Ra於各次出現時分別為： ⑴函原子·，NRdRe;硝基；疊氮基；羥基；CrCi2 烷虱基或Cl_Cl2硫烷氧基，其各自視需要可經以1_5個1^ :代’ cvc12 _燒氧基；C6-Ci6芳氧基、硫芳氧基、 含5_20個原子之雜芳氧絲含5·難原子之硫芳氧基， 其各自視需要可經以1-5個Ra’取代；C2-Cl2稀氧基； 12*、氧基，C3-C16環烧氧基、C3-C16環稀氧基、含3」6 口原子之雜％氧基、含3·16#原子之雜騎氧基、Μ 378 200800898 5
    10 15
    20 芳烷氧基、或含6-20個原子之雜芳烷氧基，其各自視需 要可經以1-5個1^取代；酼基；氰基；CrC：3伸烷基二氣 基；_C(0)Rg、-C(0)0Rg、-0C(0)Rg •…(：(〇卿、 _sc(0)ng ; C(S)SRg ; -SC(S)Rg ; -C(〇)NRdRe ; NRhC^O)!^ ; -〇C(0)NRdRe ;或 (ii) Ci-Cp烧基或Ci-Cu鹵烧基；其各自視需要可細 以1-5個1^取代；或 (iii) C7-C2〇芳烧基；C3-C16環烧基；含6-20個原子之 雜方烧基；d〗6環稀基；含3-16個原子之雜環基·戈 含3-16個原子之雜環烯基；其各自視需要可經以丨_1〇個 R取代；或 (iv) C2-C20稀基或C2-C20炔基；或 (v) C^-C!6芳基或含5-16個原子之雜芳基，其各自 視需要可經以1-10個Ra’取代； Ra’於各次出現時分別為CrCl2烷基、Ci=Ci2南烷 基、c2-c12烯基；c2_Cl2炔基；C3_Ci6環燒基；C3_Ci= 烯基 '含3·16個原子之雜環基、含3-16個原子之雜環^ 基；^七扣芳烷基；C6_Ci6芳基；含5_16個原子之雜芳基； 南原子’· N* ;硝基;疊氮基;羥基;Ci_c]2烷氧：: C=2 硫院氧基；Cl-C12_ 氧基；C6_Cij 氧基、c6_c]6 2氧基’·含5.20個原子之雜芳氧基；含5_2()個原子之 Ϊ方氧基；roC2_Cl2婦氧基；C2_Cl2块氧基；C3_Cl6環烧氧 c3 C16%烯氧基；含3_16個原子之雜環氧基·含ns 原子之柄烯氧基；C7_C2〇芳院氧基，·含6__原子 379 200800898 之雜芳烷氧基；髄基；氰基；-C(0)Rg、-C(0)0Rg、 -0C(0)Rg ; -C(0)SRg、-SC(0)Rg ; C(S)SRg ; -SC(S)Rg ; -C(0)NRdRe ; -NRhCCO)!^ ; -0C(0)NRdRe ;或 2個 Ra’共 同形成Q-C3伸烷基二氧基；或2個Ra’共同形成CrC3伸 5 烷基二氧基； Rb於各次出現時分別為： ⑴鹵原子；NRdRe ;硝基；疊氮基；經基；酮基、 硫酮基、=NRk、氧基或(1：1-〇12硫烧氧基，其各 自視需要可經以1-5個Rf取代；CrC12_烷氧基；C6-C16 0 芳氧基、C6_C10硫芳氧基、含5-20個原子之雜芳氧基或 含5-20個原子之硫芳氧基，其各自視需要可經以u個 Ra取代；CVCi2烯氧基；(^-(：12炔氧基；C3-C16環烷氧基、 C^Ci6環烯氧基、含3-16個原子之雜環氧基、含3_16個 原子之雜環烯氧基、C^-Cm芳烷氧基、或含6_20個原子 5 之雜芳烧氧基’其各自視需要可經以1-5個Rb’取代；魏 基，氰基，-C(〇)Rg、-C(0)〇Rg、_〇c(〇)Rg ; _c(0)SRg、 -SC(0)Rg，C(S)SRg ; _SC(S)Rg ; -C(0)NRdRe ; -NRhCCCOR1 ; -OC(〇)NRdRe ;或2個Rb’共同形成(^-(：3伸 烧基二氧基；或 〇 (η) CVCu烷基或Q-C!2鹵烷基；其各自視需要可經 以Μ個Rj取代；或 (iii) C7-C2G芳烷基；c3-C16環烷基；含6-20個原子之 雜芳烷基；環烯基；含3_16個原子之雜環基；或 έ 3-16個原子之雜環浠基；其各自視需要可經以^1〇個 380 200800898 Rb取代；或 (iv) C2-C2G稀基或C2-C2G炔基；或 (v) CVC〗6芳基或含5-16個原子之雜芳基，其各自 視需要可經以1-10個Ra取代； Rb’於各次出現時分別為CrC12烷基或CrC12鹵炼 基，其各自視需要經以1_5個Rj取代；C2-C12烯基； 块基，Cs-Ci6^衣烧基，C3-C16環稀基、含3-16個原子之雜 %1基、含3-16個原子之雜壞卸基；。7-〇2〇芳烧基；〇6-^16 芳基；含5-16個原子之雜芳基；鹵原子；NRdRe ;硝基； 疊氮基；羥基；酮基、硫酮基；=NRk，（^-(：12烷氧基； CVC12硫烷氧基；CrC12i烷氧基；（：6-(：16芳氧基、C6-Ci6 硫芳氧基；含5-20個原子之雜芳氧基；含5_2〇個原子之 硫芳氧基；（：2-(：12烯氧基；〇2-(：12快氧基;C3-C16環烷氧 基；CyC】6環烯氧基；含3-16個原子之雜環氧基；含3-16 個原子之雜環烯氧基；C7-C2G芳烷氧基；含6-20個原子 之雜芳烷氧基；巯基；氰基；_C(〇)Rg、_C(〇)〇Rg、 -OC(0)Rg ; _c(0)SRg、-SC(0)Rg ; C(S)SRg ; -SC(S)Rg ; -C(〇)NRdRe ; -ΝΚ^Ο)!^ ; -〇C(0)NRdRe ;或 2個1^ 共 同形成crc3伸烷基二氧基； 反"於各次出現時分別為： (0 i原子；硝基；羥基；視需要可經以丨^個“ 取代之(^-(：12烷氧基、crC12鹵烷氧基；氰基；S02Rm ; 或2個反°共同形成伸烷基二氧基；或 (11) CrCn燒基或Q-C〗2鹵烷基；其各自視需要可經 381 200800898 以1_5個Rj取代；或 (in) CVCm芳烷基；cVCb環烷基；含6-2〇個原子之 雜芳炫基’ CVC!6環烯基，含3·16個原子之雜環基丨或 含3-16個原子之雜環烯基；其各自視需要可經以㈣個 5 Rb取代；或 (iv) C2-C2G烯基或c2-C2G炔基；或 (V) CVCb芳基或含5-16個原子之雜芳基，其各自 視需要可經以M0個Ra取代； R、R、R、R、及R中之各者於各次出現時分別 _ 10 為： ⑴氫；或 (11) q-C!2烷基或CrCni烷基；其各自視需要可經 以1-5個Rj取代；或 (iii) CVCm芳烧基；CVCb環烧基；含6-20個原子之 雜芳烧基，CVC^環烯基；含3-16個原子之雜環基；或 §3-16個原子之雜j哀烯基，其各自視需要可經以個 Rb取代；或 (iv) CVC2()烯基或C2-C2G炔基；或 (v) CVCb芳基或含5-16個原子之雜芳基，其各自 視需要可經以M0個Ra取代； R為NRdRe ;硝’基；疊氮基；經基；_基、硫酮基、 NR、C!-Ci2烧氧基或Ci-Ci2硫烧氧基，其各自視需要 可經以1_5個“取代；Cl_Cl2鹵烷氧基；CfCM芳氧基、 硫芳氧基、含5_20個原子之雜芳氧基或含5_2〇個 382 200800898 原子之硫芳氧基，其各自視需要可經以^個^，取代； C2-C!4氧基；C2-C12快氧基；c3-C16環燒氧基、C3-C16 壤烯氧基、含3_16個原子之雜環氧基、含3_16個原子之 雜環烯氧基、C7_C2O芳烷氧基、或含6-20個原子之雜芳 燒氧基，其各自視需要可經以1-5個1^取代；巯基；氰 基，-C(0)Rg、-〇C(0)Rg; -C(0)SRg、-SC(0)Rg; C(S)SRg ; _SC(S)Rg ; -C(0)NRdRe ; -NRhC(0)Ri ; -〇c(0)NRdRe ; R>Rg ; ORg ;或 NRdRe ; RJ為NRdRe ;硝基；疊氮基；羥基；酮基、硫酮基、 = NRk、C^Cn烷氧基或(^-(：12硫烷氧基，其各自視需要 可經以1-5個Rf取代；CVC^烷氧基；C6-Cl6芳氧基、 CVCm硫芳氧基、含5-20個原子之雜芳氧基或含5-20個 原子之硫芳氧基，其各自視需要可經以丨_5個Ra’取代； C2-C12：l#氧基；（：2-<：12快氧基；c3-C16環烷氧基、C3-C16 環烯氧基、含3-16個原子之雜環氧基、含3-16個原子之 雜環烯氧基、CVCm芳烧氧基、或含6-20個原子之雜芳 烷氧基’其各自視需要可經以1-5個Rb取代；Μ基；氰 基；CrC3 伸烷基二氧基；-C(〇)Rg、_c(0)0Rg、 _0C(0)Rg ; -C(0)SRg、-SC(0)Rg ; C(S)SRg ; -SC(S)Rg ; -C(0)NRdRe ; -NRhCCO)!^ ; -〇C(0)NRdRe ;以及 Rm為 ⑴cvc〗2烷基或cvc12i烷基；其各自視需要可經 以1-5個Rj取代；或 (ii) CVQo芳烷基；（：3-(：16環烷基；含6-20個原子之 383 200800898 雜芳烧基；Cs-Ci6環烯基；含3-16個原子之雜環基；或 含3·16個原子之雜環烯基；其各自視需要可經qM〇個 Rb取代；或 (iiOCVCw芳基或含5-16個原子之雜芳基，其各自 5 視需要可經以1-10個11&取代；以及 限制條件為： (a)當V及Y皆為以及X為so?時，當R2為未經取代 之金剛烷基或經取代或未經取代之環己基時，Ri不可為 1-氯苯基；以及 10 (b)當Y為N，V為CH以及X為8〇2時，當R2為未經 取代之哌啶基、經以酮基取代之哌啶基、未經取代之 咮啉基或未經取代之吡咯啶基時，Rl為非為丨-氯苯基或 其藥學上可接受之鹽。 89·如申請專利範圍第88項之化合物，其中Y為N及V為N或 15 CH。 9〇·如申明專利範圍第88項之化合物，其中w1、z1、W2及 Z2各自分別為氫。 91.如中請專利範圍第88項之化合物，其中R、C6.C12環烧 基’視需要經以1_5個1^取代。 20 92·如申請專利範圍第91項之化合物，其中R2為環己基、二 襄庚基、環庚基、或金剛烧基，其各自視需要可經以卜二 们R取代，其中R於各次出現時分別為鹵原子或crc4 烷基。 93· —種藥學組成物，包含式⑴化合物或其藥學上可接受之 384 200800898 $ 龜 10 15 20 載劑。 94·—種治療由可體醇(cortisol)及/或其它皮質類固醇過量 或無法控制量㈣介n減錢之枝，該方法包含 9對有需要之個體投予有效量之式⑴化合物。 種治療第二魏尿狀方法，該方法包含對有需要之 96 •奸有效量之式(1)化合械其藥學上可接受之鹽。 .:種治療X症候群之方法，該方法包含對有需要之二 97予有效里之式⑴化合物或其藥學上可接受之鹽。 種，肥胖之方法，該方法包含對有需要之二投予 98〜政置之式⑴化合物或其藥學上可接受之鹽。 ·:=療:自於由血脂異常、高脂血症、高三酸甘油酿 脂質Γ:醇血症、娜L及高LDL所組成之組群之 β、'丙'正之方法’§亥方法包含對有需要之個體投予右 9,之式⑴化合物或其藥學上可接受之鹽。们體技予有效 •個=療動脈粥狀硬化之方法，該方法包含對有需要之 〜種二=，(1)化合物或其藥學上可接受之鹽。 •予有包含對有需要之個體 ωι.如申过專^ )化合物或其藥學上可接受之鹽。 默氏^利賴第100項之方法，其中該病症為阿兹海 1〇2.〜種促進傷Π癒合之方法 投予有效詈夕凌匕3對有需要之個： 之式(I)化合物或其藥學上 丨體 385 200800898 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：
    八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： W2
    (I) 5
TW096104455A 2006-02-07 2007-02-07 11-Beta HSD1 inhibitors TW200800898A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77126206P 2006-02-07 2006-02-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200800898A true TW200800898A (en) 2008-01-01

Family

ID=38236242

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW096104455A TW200800898A (en) 2006-02-07 2007-02-07 11-Beta HSD1 inhibitors

Country Status (18)

Country Link
US (2) US7632838B2 (zh)
EP (1) EP1981848A2 (zh)
JP (1) JP2009526059A (zh)
KR (1) KR20080093072A (zh)
CN (1) CN101400653A (zh)
AR (1) AR059355A1 (zh)
AU (1) AU2007212429A1 (zh)
BR (1) BRPI0707537A2 (zh)
CA (1) CA2641609A1 (zh)
CR (1) CR10186A (zh)
GT (1) GT200800151A (zh)
IL (1) IL193157A0 (zh)
NO (1) NO20083492L (zh)
PA (1) PA8713501A1 (zh)
PE (1) PE20071232A1 (zh)
RU (1) RU2008132333A (zh)
TW (1) TW200800898A (zh)
WO (1) WO2007092435A2 (zh)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2004619A1 (en) * 2006-03-23 2008-12-24 Amgen Inc. 1-phenylsulfonyl-diaza heterocyclic amide compounds and their uses as modulators of hydroxsteroid dehydrogenases
WO2007135427A1 (en) * 2006-05-23 2007-11-29 Astrazeneca Ab 1,4-disubstituted piperazine and 1,4-disubstituted azepane as 11 -beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 inhibitors
PE20080932A1 (es) * 2006-11-10 2008-07-13 Wyeth Corp Piperidinil 4-arilsulfonamidas n-sustituidas como moduladores de la proteina 1 secretada relacionada con frizzled (sfrp-1)
MX2009008368A (es) * 2007-02-07 2009-08-12 Wyeth Corp Metodos para preparar aminas halogenadas.
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2697551C (en) 2007-09-20 2013-03-12 Irm Llc Piperidine derivatives as modulators of gpr119 activity
EP2202223B1 (en) * 2007-10-18 2017-01-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound as blood rbp4 lowering agent
CN101597278B (zh) 2008-06-04 2013-04-17 中国中化股份有限公司 酰胺类化合物及其制备与应用
GB0818241D0 (en) * 2008-10-06 2008-11-12 Cancer Res Technology Compounds and their use
AR074318A1 (es) 2008-11-14 2011-01-05 Nycomed Gmbh Derivados heterociclicos de pirazolona, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades de las vias respiratorias.
WO2010141550A2 (en) * 2009-06-04 2010-12-09 Wyeth Llc 11-beta hsd1 inhibitors
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
AU2011261375B2 (en) 2010-06-04 2016-09-22 Albany Molecular Research, Inc. Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
JP5972367B2 (ja) * 2011-07-01 2016-08-17 リマインド・ナムローゼ・フエンノートシャップＲｅｍｙｎｄ Ｎｖ 神経変性疾患の治療に有用な１，２，４−チアジアゾール−５−イルピペラジン誘導体
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US10092574B2 (en) 2012-09-26 2018-10-09 Valorisation-Recherche, Limited Partnership Inhibitors of polynucleotide repeat-associated RNA foci and uses thereof
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
JP6339416B2 (ja) * 2014-05-28 2018-06-06 国立大学法人 名古屋工業大学 光学活性スルホンアミド誘導体の製造方法
CN104974084A (zh) * 2015-07-19 2015-10-14 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类胺基二吡啶叔醇结构的11β-HSD1抑制剂及其用途
EP3235813A1 (en) 2016-04-19 2017-10-25 Cidqo 2012, S.L. Aza-tetra-cyclo derivatives
US11274093B2 (en) 2017-01-26 2022-03-15 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
EP3573971A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
US11358959B2 (en) * 2017-01-26 2022-06-14 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
EP3573970A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
WO2018218069A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
JP2020521742A (ja) 2017-05-25 2020-07-27 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓの共有結合性阻害剤
GB201713780D0 (en) * 2017-08-29 2017-10-11 E-Therapeutics Plc Modulators of hedgehog (Hh) signalling pathway
CN112996789A (zh) 2018-09-12 2021-06-18 诺华股份有限公司 抗病毒吡啶并吡嗪二酮化合物
EP3890715A4 (en) * 2018-12-04 2023-03-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System THERAPEUTIC AGENTS TARGETING ADENOMATOCOLIC POLYPOSIS (APC) MUTANT FOR THE TREATMENT OF CANCER
CN111943893B (zh) * 2019-05-17 2024-07-26 南京爱德程医药科技有限公司 4,7-二氮杂螺[2,5]辛烷类化合物的合成方法
SI3770201T1 (sl) * 2019-07-22 2023-09-29 Evonik Operations Gmbh Polimerna anionsko prevodna membrana
KR20220070005A (ko) 2019-09-26 2022-05-27 노파르티스 아게 항바이러스성 피라졸로피리디논 화합물
WO2021130723A1 (en) * 2019-12-24 2021-07-01 Cadila Healthcare Limited Novel compounds suitable for the treatment of dyslipidemia
EP4387609A2 (en) 2021-08-18 2024-06-26 ChemoCentryx, Inc. Aryl sulfonyl (hydroxy) piperidines as ccr6 inhibitors
EP4387965A2 (en) 2021-08-18 2024-06-26 ChemoCentryx, Inc. Aryl sulfonyl compounds as ccr6 inhibitors

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2875205A (en) * 1959-02-24 Chj-chj
ZA813332B (en) * 1980-06-21 1982-05-26 Pfizer Larvicides and isecticides
JPS6081168A (ja) * 1983-10-13 1985-05-09 Asahi Chem Ind Co Ltd アミジン誘導体
FR2553414B1 (fr) 1983-10-18 1986-08-14 Choay Sa Nouveaux benzenesulfonamides n-cyclises, leur procede de preparation et leur utilisation comme substance active de compositions pharmaceutiques
US4857644A (en) * 1988-06-09 1989-08-15 American Home Products Corporation Aryl sulfonopiperazines as anti-inflammatory agents
WO1993012086A1 (en) * 1991-12-11 1993-06-24 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Arylamide derivative
EP0661266A1 (en) 1993-12-27 1995-07-05 Toa Eiyo Ltd. Substituted cyclic amine compounds as 5HT2 antagonists
US5464788A (en) 1994-03-24 1995-11-07 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
US6063930A (en) * 1996-04-03 2000-05-16 Merck & Co., Inc. Substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
JP2000507955A (ja) 1996-04-03 2000-06-27 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル―タンパク質転移酵素の阻害剤
AU2802297A (en) 1996-04-18 1997-11-07 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
EP0934270A1 (en) 1996-05-30 1999-08-11 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
WO1998044797A1 (en) 1997-04-07 1998-10-15 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6297239B1 (en) * 1997-10-08 2001-10-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
AU754529B2 (en) 1998-09-22 2002-11-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanophenyl derivatives
WO2000025789A1 (en) 1998-10-29 2000-05-11 Merck & Co., Inc. A method of treating endometriosis
AU3312100A (en) * 1999-03-22 2000-10-09 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives
WO2001066534A2 (en) 2000-03-09 2001-09-13 Abbott Laboratories Cyclic and bicyclic diamino histamine-3 receptor antagonists
JP2001328938A (ja) 2000-03-17 2001-11-27 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd シアノフェニル誘導体を有効成分とする医薬
JP2001261657A (ja) 2000-03-17 2001-09-26 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd シアノフェニル誘導体
EP1311934B1 (de) * 2000-06-16 2005-11-30 BAUMÜLLER ANLAGEN-SYSTEMTECHNIK GmbH & Co. Verfahren zum automatischen erzeugen mehrerer elektrischer impulse anhand numerischer vorgabewerte, insbesondere als inkrementalgeber-nachbildung
WO2002020500A2 (en) 2000-09-01 2002-03-14 Icos Corporation Materials and methods to potentiate cancer treatment
EP1217000A1 (en) * 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
GB0108591D0 (en) * 2001-04-05 2001-05-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0120347D0 (en) * 2001-08-21 2001-10-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
HUP0401241A3 (en) 2001-08-21 2008-03-28 Merck Sharp & Dohme Novel cyclohexyl sulphones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1461327A1 (en) 2001-11-22 2004-09-29 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
BR0214344A (pt) 2001-11-22 2004-09-14 Biovitrum Ab Inibidores de 11 - beta - hidroxi esteróide desidrogenase tipo 1
CN100445276C (zh) 2002-03-13 2008-12-24 詹森药业有限公司 用作组蛋白去乙酰酶抑制剂的磺酰基衍生物
MXPA05001009A (es) 2002-07-27 2005-05-16 Astrazeneca Ab Cetonas.
US20050256159A1 (en) 2002-10-11 2005-11-17 Astrazeneca Ab 1,4-disubstituted piperidine derivatives and their use as 11,betahsd1 inhibitors
WO2004041264A1 (en) 2002-11-07 2004-05-21 Astrazeneca Ab 2-oxo-ethanesulfonamide derivates
TW200503994A (en) 2003-01-24 2005-02-01 Novartis Ag Organic compounds
WO2004092117A1 (en) 2003-04-07 2004-10-28 Kalypsys, Inc. Para-sulfonyl substituted phenyl compounds as modulators of ppars
WO2004089471A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S NEW PYRAZOLO[1,5-a] PYRIMIDINES DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF
WO2004089416A2 (en) * 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S Combination of an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and an antihypertensive agent
WO2005011654A2 (en) 2003-07-29 2005-02-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridyl derivatives and their use as therapeutic agents
BRPI0412348A (pt) 2003-07-30 2006-09-05 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados de piperazina e seu uso como agentes terapêuticos
AU2004261267B9 (en) 2003-07-30 2009-04-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridyl derivatives and their use as therapeutic agents
US20050124625A1 (en) * 2003-10-21 2005-06-09 Salvati Mark E. Piperazine derivatives and their use as modulators of nuclear hormone receptor function
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US7365075B2 (en) 2003-12-22 2008-04-29 Amgen Inc. Aryl sulfonamide compounds and uses related thereto
WO2005073200A1 (en) 2004-01-26 2005-08-11 Merck & Co., Inc. Novel crystalline forms of an inhibitor of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
EP1744751A4 (en) 2004-03-18 2010-03-10 Brigham & Womens Hospital TREATMENT OF SYNUCLEINOPATHIES
AR048523A1 (es) 2004-04-07 2006-05-03 Kalypsys Inc Compuestos con estructura de aril sulfonamida y sulfonilo como moduladores de ppar y metodos para tratar trastornos metabolicos
EP1735275B1 (en) 2004-04-14 2010-08-18 Amgen Inc. Aryl sulfones and uses related thereto
JP2007533749A (ja) * 2004-04-20 2007-11-22 アムゲン インコーポレイティッド アリールスルホンアミドおよびそれに関連する使用方法
TWI350168B (en) 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
CA2567343A1 (en) 2004-05-20 2005-12-01 Elan Pharmaceuticals, Inc. N-cyclic sulfonamido inhibitors of gamma secretase
JP2008504279A (ja) 2004-06-24 2008-02-14 インサイト・コーポレイション アミド化合物およびその医薬としての使用
WO2006002349A1 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
EP1768954A4 (en) 2004-06-24 2008-05-28 Incyte Corp 2-METHYLPROPANAMIDES AND THEIR USE AS PHARMACEUTICALS
PT1763517E (pt) * 2004-06-28 2011-07-01 Hoffmann La Roche Derivados de pirimidina como inibidores 11beta-hsd1
EP1789404B1 (en) 2004-06-30 2010-03-24 Schering Corporation Substituted n-arylsulfonylheterocyclic amines as gamma-secretase inhibitors
DE602005008079D1 (de) * 2004-07-28 2008-08-21 Hoffmann La Roche Aryl-pyridinderivate als 11-beta-hsd1-hemmer
US20060025445A1 (en) * 2004-08-02 2006-02-02 Xiang Jason S 11-Beta HSD1 inhibitors
EP1809620B1 (en) 2004-11-04 2010-12-29 Addex Pharma SA Novel tetrazole derivatives as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
GB0510143D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds A1
EP1866298A2 (en) 2005-03-31 2007-12-19 Takeda San Diego, Inc. Hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
JP2009514859A (ja) * 2005-11-03 2009-04-09 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 置換ニコチンアミド化合物
WO2007070506A2 (en) * 2005-12-14 2007-06-21 Amgen Inc. Diaza heterocyclic sulfonamide derivatives and their uses
CA2634250A1 (en) * 2005-12-21 2007-07-05 Schering Corporation Phenoxypiperidines and analogs thereof useful as histamine h3 antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
KR20080093072A (ko) 2008-10-17
US7632838B2 (en) 2009-12-15
US20070219198A1 (en) 2007-09-20
US20100029648A1 (en) 2010-02-04
IL193157A0 (en) 2009-02-11
BRPI0707537A2 (pt) 2011-05-03
NO20083492L (no) 2008-10-28
AU2007212429A1 (en) 2007-08-16
WO2007092435A3 (en) 2007-12-27
GT200800151A (es) 2008-11-03
CA2641609A1 (en) 2007-08-16
JP2009526059A (ja) 2009-07-16
EP1981848A2 (en) 2008-10-22
AR059355A1 (es) 2008-03-26
PE20071232A1 (es) 2008-02-18
WO2007092435A2 (en) 2007-08-16
CN101400653A (zh) 2009-04-01
PA8713501A1 (es) 2009-09-17
CR10186A (es) 2008-10-29
RU2008132333A (ru) 2010-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200800898A (en) 11-Beta HSD1 inhibitors
TWI796205B (zh) 新穎cyp11a1抑制劑
DE68920482T2 (de) 1-Indolylalkyl-4-(substituierte Pyridinyl)-Piperazine.
DE69827785T2 (de) 1,4-substituierte cyclische aminderivate
TW200827346A (en) Chemical compounds
WO2007052843A1 (ja) 複素環アミド化合物およびその用途
TWI612041B (zh) 治療性化合物
HU221193B1 (en) Neuroprotective indole, qinoline and benzoxazolone derivatives, pharmaceutical compositions comprising such compounds and process for producing them
JPH11511161A (ja) オキシド−スクアレンサイクラーゼ阻害剤の血中コレステロールを低下させるための使用
JPWO2004069824A1 (ja) ピラゾール誘導体
TW201625601A (zh) 噻吩－２－基－吡啶－２－基－１ｈ－吡唑－４－羧酸衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途
CN107922397A (zh) 针对疼痛具有多模式活性的取代的酰胺衍生物
EP4010334A1 (en) Heterocyclic wdr5 inhibitors as anti-cancer compounds
JPWO2019208812A1 (ja) ベンゾイソオキサゾール化合物
NO319948B1 (no) 1-Arensulfonyl-2-aryl-pyrrolidin- og -piperidin-derivater for behandling av CNS-sykdommer
CA2470236A1 (en) Lactams as tachykinin antagonists
DE60100015T2 (de) Benzolsulfonamidderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
CA3085874A1 (en) Substituted pyrrolidine amides i
TW200817361A (en) Substituted heterocyclic ethers and their use in CNS disorders
TW202346281A (zh) 化合物以及它們在治療癌症中之用途
CN106604917B (zh) 作为醛固酮合酶抑制剂的新型二氢喹啉吡唑基化合物
MX2008010099A (en) 11-beta hsd1 inhibitors
CN101180057A (zh) 哌啶基取代的环己烷-1,4-二胺
MXPA97010472A (en) 4-aril-phenylalkil-1,2,3,6-tetrahydropiridines that have a neuroprophic activity and neuroprotect
MXPA99007937A (en) Quinoxalinediones