CN101180057A - 哌啶基取代的环己烷-1,4-二胺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)哌啶取代的环己烷－1，4－二胺化合物及其药学上可接受的形式，它们可作为治疗良性前列腺肥大和下尿道症状的α1a/α1d肾上腺素受体调节剂。本发明还涉及含所述新化合物的药用组合物、制备这些新化合物的新方法和作为药物的新用途以及治疗方法。
Description
相关申请交叉参考
本发明申请要求2005年3月22日提交的美国临时专利申请序号60/664302的权益，其通过引用而整体结合到本文中。
发明领域
本发明涉及新化合物，更尤其涉及作为选择性α1a/α1d肾上腺素受体调节剂的新的哌啶取代的环己烷-1，4-二胺，这些化合物用于治疗良性前列腺肥大和/或下尿道症状。本发明还涉及含有所述新化合物的药用组合物；制备这些新化合物的新方法；这些化合物作为α1a/α1d肾上腺素受体调节剂的用途和作为药物的新用途；以及治疗方法。
相关技术
去甲肾上腺素和肾上腺素通过肾上腺素能受体(AR)发挥作用，这些受体是许多重要的治疗药物的靶。α1-AR在平滑肌收缩控制中起主要作用，且对血压、鼻充血、前列腺功能和其它过程控制也很重要(Harrison等，Trends Pharmacol Sci；1991；62-67)。最初，按照药理学特性将α1-AR分为两个亚型，α1a和α1b(Morrow and Creese，Mol.Pharmacol；1986；29：231-330；Minneman等，Mol.Pharmacol；1988；33：509-514)。已在包括人在内的多种物种中克隆了这些编码不同α1-AR亚型(α1a、α1b和α1d)的3种基因(Schwinn等，J.Biol Chem；1990；265：8183-8189；Ramarao等，J Biol Chem；1992；267：21936-21945；Bruno等，Biochem Biophys Res Commun；1991；179：1485-1490)。按照一系列拮抗剂化合物的相对结合亲和力大小，可将这3种克隆的α1-AR彼此完全区分。公认α1a-AR和α1b-AR对应于药理学上定义的α1a-AR和α1b-AR，而α1d-AR的功能性作用不很清楚，尽管它似乎调节某些血管收缩(Goetz等，Eur J Parmacol；1991；272：R5-R6)。如同其它AR，α1-AR是G蛋白偶联受体超级家族的成员，且在大多数细胞中，对激活所有α1-AR亚型的主要功能性反应是细胞内Ca2+增加。
良性前列腺增生(BPH)是前列腺的非恶性增大，是大部分老龄男性群体下尿道症状(LUTS)的主要原因。症状例如紧张、踌躇、滴落、弱流和排空不完全属于排泄或阻塞性症状。阻塞性症状主要因前列腺的物理实质增大(静态因素)和前列腺基质和膀胱颈的平滑肌紧张性增加(动态因素)对尿道形成的压力所致(Caine，J Urol；1986；136：1-4)。与BPH有关的刺激性或贮存症状是尿频、尿急、夜尿症、尿痛和灼烧感。患者感觉这些症状比阻塞性症状更烦脑。当因膀胱出口阻塞导致尿流减少时，膀胱基底周围的壁增厚，并发生机能亢进。
功能性研究确定，通过α1-AR维持前列腺平滑肌紧张性，且这些受体调节阻塞的动态因素。α1-AR拮抗剂已成功用于治疗与BPH有关的阻塞性症状(Jardin等，Scientific Communications Int；1998；pp559-632)。另外，α1a-AR亚型包括人前列腺平滑肌中的大多数α1-AR，并已证实在该组织中调节收缩。最初作为抗高血压药物引入的α1-AR拮抗剂在治疗BPH中越来越重要。α1-AR拮抗剂降低前列腺和下尿道中平滑肌紧张性，因而使膀胱出口松驰并增加尿流量。非选择性α1-阻滞剂的主要缺点是它们的副作用特性，尤其是导致以下症状的血管舒张：头晕、体位性低血压、虚弱和间歇性晕厥。因此，需要在下尿道阻断α1-AR但不拮抗负责维持血管紧张性的α1-AR。
多种因素可能涉及下尿道症状。因为β-AR控制调节收缩的α1-AR的缘故，通过肾上腺素能刺激膀胱可导致松弛。膀胱收缩主要由毒蕈碱受体调节。某些研究表明，因膀胱出口阻塞或其它疾病所致亢进性膀胱中，α1-AR的影响增加(Perlberg等，Urology；1982；20：524-527)；Restorick and Mundy，Br J Urol；1989；63：32-35)。但是在另一项研究中，发现正常的和因出口阻塞所致肥大膀胱之间的α1-AR受体功能并无差异(Smith and Chapple，Neurolog Urodyn；1994；12：414-415)。仍不清楚哪个α1-AR在人膀胱中占支配地位。有一项研究报道称，α1a亚型mRNA在膀胱的穹窿、基底和三角区中占优势(Walden等，J Urol；1997；157：414-415)。另一项报道称，在mRNA和蛋白水平上，α1d亚型在α1-AR中占66％，而α1a亚型占总数34％，没有α1b亚型存在的迹象(Malloy等，J Urol； 1998；160：937-943)。似乎仅选择性拮抗α1-AR亚型的药物对BPH的刺激性症状几乎无影响。据报道，α1亚型选择性化合物Ro-70004的临床研究已中断，因为发现它治疗这些症状的效果不佳(Blue等，Abstract 5th International Consultation onBPH(第5届国际BPH研讨会摘要)(6月25-28)2000)。α1d-AR可能参于调节这些刺激性症状；但是，这些α1d-AR的位置未知(Piascik andPerez，J Pharmacol Exp Ther；2001；298：403-410)。
研究证实，α1拮抗剂对流至猫膀胱的交感性和体细胞流出物具有中枢神经系统(CNS)抑制作用(Danuser and Thor，J Urol；1995；153：1308-1312；Ramage and Wyllie，Eur J Pharmacol；1995；294：645-650)。鞘内给予正常大鼠和出口阻塞所致继发性膀胱肥大的大鼠多沙唑嗪，均造成排尿压下降(Ishizuka等，Br J Pharmacol；1996；117：962-966)。这些作用可能是因为脊髓和神经节中副交感神经活性减少所致。用膀胱亢进的自发性高血压大鼠进行的其它研究证明，只有通过鞘内给予α1-AR拮抗剂才能恢复正常排尿(Persson等，Am J Physiol；1998；275：R1366-1373，Steers等，1999；Exp Physiol；84：137-147)。在膀胱附近的动脉内给予拮抗剂或切除周围去甲肾上腺素能神经，对这些动物的膀胱活动过度无影响，表明脊髓中的α1-AR控制膀胱活性。脊髓α1-AR可能也是药理性治疗人BPH症状的重要靶。发现所有3种α1-AR亚型mRNA均遍及人脊髓，但是存在的α1d亚型mRNA水平是其它亚型的2倍，尤其在腹部骶骨运动神经元和植物性副交感途径中(Stafford-Smith等，Mol Brain Res；1998；63：234-261)。这些可能对药理性阻断CNS中的α1d-AR、减少BPH症状有临床优点。
拮抗CNS和膀胱中的α1d-AR可能是减少BPH的刺激性或充满症状和改善患者症状评分的重要活性。坦洛新(Flomax，Yamanuchiand Boehringer Ingelheim)是α1-AR拮抗剂，它对α1a和α1d亚型的选择性比α1b亚型高约15倍。给予BPH患者坦洛新的大规模临床试验表明阻塞和刺激性症状均有改善，但是发现有心血管和勃起功能障碍副作用(Abrams等，Br J Urol；1995；76：325-336；Chapple等，Eur Urol；1996；29：155-167；Lepor，Urology；1998；51：892-900)。用非选择性α1拮抗剂治疗患者也改善阻塞和刺激性症状，尽管血管副作用风险更大。通常，在mRNA和蛋白水平上，α1a亚型在动脉中占优势，而在静脉中3种亚型均存在。特殊的管床的重要性在于α1a是主要存在于内脏和冠状动脉的亚型，而α1d亚型是存在于主动脉的主要亚型。发现血管系统中的α1-AR亚型随年龄改变。哺乳动物动脉收缩由α1a和α1b亚型调节。哺乳动物动脉中的α1受体数量随年龄翻倍；但是，α1b亚型增加的程度大于α1a亚型(Raudner等，Circulation；1999；100：2336-2343)。α1b亚型可能在老年患者的血管紧张性中起更大作用。这提示α1a和α1d选择性拮抗剂可能对老年BPH患者的血管系统作用较小，产生的心血管副作用比非选择性α1拮抗剂产生的少，但缓解了阻塞和刺激性症状。
预计与目前上市的非选择性药物例如特拉唑嗪/Hytrin、多沙唑嗪/Cardura、阿呋唑嗪/Xatral/Uroxatral和弱选择性坦洛新/Flomax/Harnal相比，尿选择性、心血管贫乏的α1-AR拮抗剂提供BPH症状缓解作用，无不期望的体位性低血压、头晕和晕厥副作用。早泄功能障碍或退行性射精是在10-35％使用坦洛新的患者中出现的副作用(Lepor，Urology；1998；51：901-906；Andersson and Wyllie，Brit JUrol Int；2003；92：876-877)。该活性因坦洛新拮抗5-HT1a受体所致。这通常导致治疗终止。另外，非选择性α1-AR拮抗剂和坦洛新还与PDE抑制剂有配伍禁忌。LUTS和勃起功能障碍患者之间很可能有高度相关性。用目前α1-AR阻滞剂治疗LUTS的患者会发现他们不能使用PDE抑制剂。具有受体亚型结合特性的α1-AR拮抗剂可有效治疗BPH的阻塞和刺激性症状，该拮抗剂对α1a和α1d亚型有选择性，但对α1b亚型的拮抗作用相对较小。这种化合物很可能具有低心血管副作用的特性，并允许和PDE抑制剂联用。与5-HT1a受体结合的活性低还可能减少射精副作用的发生率。
LUTS也在某些年龄的妇女中发生。象男性一样，妇女中的LUTS包括充满症状例如尿急、失禁和夜尿；以及排泄症状例如弱流、踌躇、膀胱排空不完全和腹部紧张。男女都存在该病症提示，至少部分病因在两性中是相似的。
因此，需要提供双重选择性α1a/α1d肾上腺素受体拮抗剂，换句话说，需要与α1a或/和α1d肾上腺素受体相互作用但不与α1b肾上腺素受体相互作用(或至少相互作用基本上很少)的化合物。本发明化合物可以是主要对BPH/LUTS患者更有效的药物，且同时这些化合物的不期望副作用应比现有药物更少。
发明概述
本发明提供式(I)哌啶取代的环己烷-1，4-二胺化合物及其药学上可接受的形式：
其中
R1选自
(1)芳基，
(2)芳基-C1-8烷基，
(3)C3-8环烷基，
(4)C3-8环烷基-C1-8烷基，
(5)杂芳基，
(6)杂芳基-C1-8烷基，
(7)杂环基，和
(8)杂环基-C1-8烷基，
其中各芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环基任选被独立选自以下的1、2、3或4个取代基取代：
(i)C1-8烷基，
(ii)C1-8烷氧基，
(iii)C1-8烷基(C1-8烷氧基)，
(iv)卤代C1-8烷基，
(v)卤代C1-8烷氧基，
(vi)羟基-C1-8烷基，
(vii)C1-8烷氧基-羰基，
(viii)被取代基取代的SO2，所述取代基选自C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(ix)任选被C1-8烷基一或二取代的氨基，
(x)氰基，
(xi)卤素，
(xii)羟基，
(xiii)硝基，
(xiv)任选在氨基上被C1-8烷基一或二取代的氨基-C1-8烷基，
(xv)芳基-C1-8烷基，
(xvi)芳基-C1-8烷氧基，
(xvii)杂芳基-C1-8烷基，
(xviii)杂环基-C1-8烷基；
(xix)被取代基取代的C(O)，所述取代基选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(xx)被取代基取代的S(O)，所述取代基选自C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(xxi)在氮上被两个取代基取代的C(O)N，所述取代基选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(xxii)在氮上被两个取代基取代的SO2N，所述取代基选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(xxiii)在硫上被取代基取代的NHSO2，所述取代基选自C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(xxiv)在羰基上被取代基取代的NHC(O)，所述取代基选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(xxv)在氮上被两个取代基取代的NHSO2N，所述取代基选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(xxvi)在氮上被两个取代基取代的NHC(O)N，所述取代基选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(xxvii)C3-8环烷基，
(xxviii)芳基，
(xxix)杂芳基，和
(xxx)杂环基；
R2选自氢和C1-8烷基；
R3为1、2、3或4个任选存在的取代基，所述取代基独立选自
(1)C1-8烷基，
(2)C1-8烷氧基，
(3)C1-8烷氧基-C1-8烷基，
(4)卤代C1-8烷基，
(5)卤代C1-8烷氧基，
(6)羟基-C1-8烷基，
(7)C1-8烷氧基-羰基，
(8)被取代基取代的SO2，所述取代基选自C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(9)任选被C1-8烷基一或二取代的氨基，
(10)氰基，
(11)卤素，
(12)羟基，
(13)硝基，
(14)任选在氨基上被C1-8烷基一或二取代的氨基-C1-8烷基，
(15)芳基，
(16)芳基-C1-8烷基，
(17)芳基-C1-8烷氧基，
(18)C3-8环烷基，
(19)C3-8环烷基-C1-8烷基，
(20)C3-8环烷基-C1-8烷氧基，
(21)杂芳基，
(22)杂芳基-C1-8烷基，
(23)杂环基，
(24)杂环基-C1-8烷基，
(25)被取代基取代的C(O)，所述取代基选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(26)被取代基取代的S(O)，所述取代基选自C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(27)被取代基取代的SO2，所述取代基选自C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(28)在氮上被两个取代基取代的C(O)N，所述取代基选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(29)在氮上被两个取代基取代的SO2N，所述取代基选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(30)在硫上被取代基取代的NHSO2，所述取代基选自C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(31)在羰基上被取代基取代的NHC(O)，所述取代基选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(32)在氮上被两个取代基取代的NHSO2N，所述取代基选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(33)在氮上被两个取代基取代的NHC(O)N，所述取代基选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，和
(34)C3-8环烷氧基；
其中各芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环基任选被1或2个取代基取代，所述取代基独立选自
(i)C1-8烷基，
(ii)C1-8烷氧基，
(iii)C1-8烷氧基-C1-8烷基，
(iv)卤代C1-8烷基，
(v)卤代C1-8烷氧基，
(vi)羟基-C1-8烷基，
(vii)C1-8烷氧基-羰基，
(viii)C1-8烷基-磺酰基，
(ix)任选被C1-8烷基一或二取代的氨基，
(x)氰基，
(xi)卤素，
(xii)羟基，
(xiii)硝基，和
(xiv)任选在氨基上被C1-8烷基一或二取代的氨基-C1-8烷基；和
R4和R5各自选自氢，或为1或2个任选存在的取代基，所述取代基独立选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基、C1-8烷基-氨基、氰基、卤素、氧代基和硝基。
本发明实例包括药用组合物，所述组合物含有治疗有效量的本申请中所述任何式(I)化合物和药学上可接受的载体。
本发明实例为药用组合物，所述组合物通过使本申请中所述任何式(I)化合物和药学上可接受的载体组合制备。
本发明的另一示例为制备药用组合物的方法，所述方法包括使本申请中所述任何化合物和药学上可接受的载体组合。
本发明的一个方面为提供α1a/α1d肾上腺素受体调节剂，更尤其是其抑制剂，更有意义的为其拮抗剂。本发明化合物优选为选择性双重α1a/α1d肾上腺素受体调节剂，更尤其是其抑制剂，更有意义的为其拮抗剂。
在另一方面，本发明涉及防止前列腺、膀胱和下尿道的其它器官收缩但基本上不影响血压的方法，该方法为通过给予遭受膀胱和下尿道的其它器官收缩的哺乳动物(包括人)特定用途有效量的本申请中所述式(I)化合物或包含它的药物形式。
本发明的又一目的为治疗良性前列腺增生(BPH)患者的方法，该方法包括给予BPH患者有效量的本申请中所述式(I)化合物或包含它的药物形式。
本发明的又一目的为治疗下尿道症状(LUTS)的方法，该症状包括但不限于充满症状、尿急、失禁和夜尿症，以及排泄问题例如弱流、踌躇、断流、膀胱排空不完全和腹部紧张，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的本申请中所述式(I)化合物或包含它的药物形式。
本发明的又一目的为这些化合物作为药物的用途。
本发明的再另一目的为本发明化合物在制备治疗BPH和/或LUTS的药物中的用途。
本发明的又另一目的为治疗BPH和/或LUTS的方法，该方法包括给予治疗有效量的本发明化合物和组合应用的有效量的5α-还原酶药物例如非那雄胺或durasteride。
本发明的又另一目的为治疗BPH和/或LUTS的方法，该方法包括给予治疗有效量的本发明化合物和组合应用的治疗有效量的NK-1抑制剂。
本发明的又另一目的为提供治疗BPH和/或LUTS的方法，该方法包括给予治疗有效量的本发明化合物和组合应用的治疗有效量的抗-抗雄激素药物、雄激素受体拮抗剂、选择性雄激素受体调节剂、PDE抑制剂、尿失禁治疗药物(例如抗毒蕈碱药物)或5HT-受体调节剂。
发明详述
应理解，本文中所述和列举的所有化合物均应包括其所有的水合物、溶剂合物、多晶型物及药学上可接受的盐。还应理解，除另外说明外，式(I)化合物应包括其立体化学异构形式。
本发明提供式(I)哌啶取代的环己烷-1，4-二胺化合物及其药学上可接受的形式
其中
R1选自
(1)芳基，和
(2)杂环基，
其中各基团任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立选自
(i)C1-8烷基，
(ii)C1-8烷氧基，
(iii)卤代C1-8烷氧基，和
(iv)卤素。
本发明实例包括式(I)化合物及其药学上可接受的形式，其中R1选自
(1)任选被1、2、3或4个取代基取代的芳基，所述取代基独立选自
(i)C1-8烷基，
(ii)C1-8烷氧基，
(iii)卤代C1-8烷氧基，和
(iv)卤素，和
(2)杂环基。
本发明实例包括式(I)化合物及其药学上可接受的形式，其中R2为氢。
本发明实例包括式(I)化合物及其药学上可接受的形式，其中R3为1、2、3或4个任选存在的取代基，所述取代基独立选自
(1)C1-8烷基，
(2)C1-8烷氧基，
(3)卤代C1-8烷氧基，和
(4)C3-8环烷基-C1-8烷氧基。
本发明实例包括式(I)化合物及其药学上可接受的形式，其中R4和R5均为氢。
本发明实例包括式(I)化合物，所述化合物选自式(Ia)化合物及其药学上可接受的形式：
其中
R1选自
(1)芳基，
(2)芳基-C1-8烷基，
(3)C3-8环烷基，
(4)C3-8环烷基-C1-8烷基，
(5)杂芳基，
(6)杂芳基-C1-8烷基，
(7)杂环基，和
(8)杂环基-C1-8烷基，
其中各芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环基任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立选自
(i)C1-8烷基，
(ii)C1-8烷氧基，
(iii)C1-8烷氧基-C1-8烷基，
(iv)卤代C1-8烷基，
(v)卤代C1-8烷氧基，
(vi)羟基-C1-8烷基，
(vii)C1-8烷氧基-羰基，
(viii)被取代基取代的SO2，所述取代基选自C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(ix)任选被C1-8烷基一或二取代的氨基，
(x)氰基，
(xi)卤素，
(xii)羟基，
(xiii)硝基，
(xiv)任选在氨基上被C1-8烷基一或二取代的氨基-C1-8烷基，
(xv)芳基-C1-8烷基，
(xvi)芳基-C1-8烷氧基，
(xvii)杂芳基-C1-8烷基，
(xviii)杂环基-C1-8烷基，
(xix)被取代基取代的C(O)，所述取代基选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(xx)被取代基取代的S(O)，所述取代基选自C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(xxi)在氮上被两个取代基取代的C(O)N，所述取代基选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(xxii)在氮上被两个取代基取代的SO2N，所述取代基选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(xxiii)在硫上被取代基取代的NHSO2，所述取代基选自C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(xxiv)在羰基上被取代基取代的NHC(O)，所述取代基选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(xxv)在氮上被两个取代基取代的NHSO2N，所述取代基选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(xxvi)在氮上被两个取代基取代的NHC(O)N，所述取代基选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(xxvii)C3-8环烷基，
(xxviii)芳基，
(xxix)杂芳基，和
(xxx)杂环基；
R2选自氢和C1-8烷基；和
R3为1、2、3或4个任选存在的取代基，所述取代基独立选自
(1)C1-8烷基，
(2)C1-8烷氧基，
(3)C1-8烷氧基-C1-8烷基，
(4)卤代C1-8烷基，
(5)卤代C1-8烷氧基，
(6)羟基-C1-8烷基，
(7)C1-8烷氧基-羰基，
(8)被取代基取代的SO2，所述取代基选自C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(9)任选被C1-8烷基一或二取代的氨基，
(10)氰基，
(11)卤素，
(12)羟基，
(13)硝基，
(14)任选在氨基上被C1-8烷基一或二取代的氨基-C1-8烷基，
(15)芳基，
(16)芳基-C1-8烷基，
(17)芳基-C1-8烷氧基，
(18)C3-8环烷基，
(19)C3-8环烷基-C1-8烷基，
(20)C3-8环烷基-C1-8烷氧基，
(21)杂芳基，
(25)杂芳基-C1-8烷基，
(26)杂环基，
(27)杂环基-C1-8烷基，
(25)被取代基取代的C(O)，所述取代基选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(26)被取代基取代的S(O)，所述取代基选自C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(27)被取代基取代的SO2，所述取代基选自C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(28)在氮上被两个取代基取代的C(O)N，所述取代基选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(29)在氮上被两个取代基取代的SO2N，所述取代基选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(30)在硫上被取代基取代的NHSO2，所述取代基选自C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(31)在羰基上被取代基取代的NHC(O)，所述取代基选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(32)在氮上被两个取代基取代的NHSO2N，所述取代基选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(33)在氮上被两个取代基取代的NHC(O)N，所述取代基选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，和
(34)C3-8环烷氧基；
其中各芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环基任选被1或2个取代基取代，所述取代基独立选自
(i)C1-8烷基，
(ii)C1-8烷氧基，
(iii)C1-8烷氧基-C1-8烷基，
(iv)卤代C1-8烷基，
(v)卤代C1-8烷氧基，
(vi)羟基-C1-8烷基，
(vii)C1-8烷氧基-羰基，
(viii)C1-8烷基-磺酰基，
(ix)任选被C1-8烷基一或二取代的氨基，
(x)氰基，
(xi)卤素，
(xii)羟基，
(xiii)硝基，和
(xiv)任选在氨基上被C1-8烷基一或二取代的氨基-C1-8烷基。
本发明实例包括式(Ia)化合物及其药学上可接受的形式，其中R1选自
(1)芳基，和
(2)杂环基，
其中各基团任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立选自
(i)C1-8烷基，
(ii)C1-8烷氧基，
(iii)卤代C1-8烷氧基，和
(iv)卤素。
本发明实例包括式(Ia)化合物及其药学上可接受的形式，其中R1选自
(1)任选被1、2、3或4个取代基取代的芳基，所述取代基独立选自
(i)C1-8烷基，
(ii)C1-8烷氧基，
(iii)卤代C1-8烷氧基，和
(iv)卤素，和
(2)杂环基。
本发明实例包括式(Ia)化合物及其药学上可接受的形式，其中R2为氢。
本发明实例包括式(Ia)化合物及其药学上可接受的形式，其中R3为1、2、3或4个任选存在的取代基，所述取代基独立选自
(1)C1-8烷基，
(2)C1-8烷氧基，
(3)卤代C1-8烷氧基，和
(4)C3-8环烷基-C1-8烷氧基。
本发明实例包括式(I)化合物，所述化合物选自式(Ib)化合物及其药学上可接受的形式：
其中R1和R3独立选自：
| Cpd | R1 | R3 |
| 13579111315171921232527293133 | 3，4-(OCH3)2-苯基3，4-F2-苯基3，4-(OCH3)2-苯基3，4-(OCH3)2-苯基5-Cl-2-OCH3-苯基5-Cl-2-F-苯基2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基2，4-Cl2-苯基5-Cl-2-OCH3-苯基5-Cl-2-F-苯基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基3-OCHF2-苯基4-OCHF2-苯基3，4-(OCH3)2-苯基3，4-(OCH3)2-苯基3，4-(OCH3)2-苯基3，4-(OCH3)2-苯基 | 2-OCH(CH3)22-OCH(CH3)22-OCH2CF32-环丙氧基2-环丙氧基2-环丙氧基2-OCH2CF32-环丙氧基2-OCH2CF32-OCH2CF32-环丙氧基2-OCH2CF32-OCH2CF32-O(CH2)3F2-OCH2CH(F2)4-F-2-OCH(CH3)25-F-2-OCH(CH3)2 |
本发明实例包括式(Ib)化合物及其药学上可接受的形式，其中
R1选自3，4-(OCH3)2-苯基、3，4-F2-苯基、5-Cl-2-OCH3-苯基、5-Cl-2-F-苯基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基、2，4-Cl2-苯基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、3-OCHF2-苯基和4-OCHF2-苯基；和
R3选自2-OCH(CH3)2、2-OCH2CF3、2-环丙氧基、2-O(CH2)3F、2-OCH2CH(F2)、4-F-2-OCH(CH3)2和5-F-2-OCH(CH3)2。
本发明实例包括式(I)化合物，所述化合物选自式(Ic)化合物及其药学上可接受的形式：
其中R1和R3独立选自：
| Cpd | R1 | R3 |
| 246810121416182022242628303234 | 3，4-(OCH3)2-苯基3，4-F2-苯基3，4-(OCH3)2-苯基3，4-(OCH3)2-苯基5-Cl-2-OCH3-苯基5-Cl-2-F-苯基2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基2，4-Cl2-苯基5-Cl-2-OCH3-苯基5-Cl-2-F-苯基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基3-OCHF2-苯基4-OCHF2-苯基3，4-(OCH3)2-苯基3，4-(OCH3)2-苯基3，4-(OCH3)2-苯基3，4-(OCH3)2-苯基 | 2-OCH(CH3)22-OCH(CH3)22-OCH2CF32-环丙氧基2-环丙氧基2-环丙氧基2-OCH2CF32-环丙氧基2-OCH2CF32-OCH2CF32-环丙氧基2-OCH2CF32-OCH2CF32-O(CH2)3F2-OCH2CH(F2)4-F-2-OCH(CH3)25-F-2-OCH(CH3)2 |
本发明实例包括式(Ic)化合物及其药学上可接受的形式，其中
R1选自3，4-(OCH3)2-苯基、3，4-F2-苯基、5-Cl-2-OCH3-苯基、5-Cl-2-F-苯基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基、2，4-Cl2-苯基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、3-OCHF2-苯基和4-OCHF2-苯基；和
R3选自2-OCH(CH3)2、2-OCH2CF3、2-环丙氧基、2-O(CH2)3F、2-OCH2CH(F2)、4-F-2-OCH(CH3)2和5-F-2-OCH(CH3)2。
本发明另一实例包括选自以下的化合物
及其药学上可接受的形式。
化合物形式
涉及本发明化合物的术语“形式”表示可存在例如但不限于盐、立体异构体、互变异构体、结晶、多晶型、无定形物、溶剂合物、水合物、酯、前药或代谢物形式。本发明包括所有此类化合物形式及其混合物。
涉及本发明化合物的术语“分离形式”表示可存在基本纯的状态，例如但不限于对映体、外消旋混合物、几何异构体(例如顺式或反式立体异构体)、几何异构体的混合物等。本发明包括所有此类化合物形式及其混合物。
某些式(I)化合物可存在各种立体异构体或互变异构体形式及其混合物。本发明包括所有此类化合物，包括基本上纯的对映体、外消旋混合物和互变异构体形式的活性化合物。
本发明化合物可存在药学上可接受的盐形式。对于药用，本发明化合物的“药学上可接受的盐”是指无毒酸性/阴离子或碱性/阳离子盐形式。本文中使用的术语“药学上可接受的形式”包括“药学上可接受的盐”。
合适的本发明化合物的药学上可接受的盐包括酸加成盐，可通过例如将本发明化合物溶液与药学上可接受的酸例如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸的溶液混合，形成它们。
另外，当本发明化合物含有酸性部分时，其合适的药学上可接受的盐可包括碱金属盐例如钠或钾盐；碱土金属盐例如钙或镁盐；和用合适的有机配体形成的盐例如季铵盐。因此，代表性的药学上可接受的盐包括以下盐：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、钙盐、樟磺酸盐(或樟脑磺酸盐)、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐(clavulanate)、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、哈胺青霉素G(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、扑酸盐、棕榈酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐。
本发明包括各种异构体化合物及其混合物。术语“异构体”是指具有相同组成和分子量但不同物理和/或化学性质的化合物。此类物质具有相同数目和种类的原子，但结构不同。结构差异可存在于组成(几何异构体)或存在于使偏振光平面旋转的能力(立体异构体)。
术语“旋光异构体”表示相同组成但仅在它们的基团的空间排列中存在差异的异构体。旋光异构体使偏振光平面按不同方向旋转。术语“旋光性”表示旋光异构体使偏振光平面旋转的程度。
术语“外消旋体”或“外消旋混合物”表示两种对映体类物质的等摩尔混合物，其中分离物各自使偏振光平面按相反方向旋转，以致混合物缺乏旋光性。
术语“对映体”表示具有非叠加镜像的异构体。术语“非对应体”表示不为对映体的立体异构体。
术语“手性”表示在给出构型中不能与其镜像叠加的分子。这和可与它们的镜像叠加的非手性分子形成对照。
手性分子的两种镜像形式又称为左旋(反时针方向)，缩写L，或右旋(顺时针方向)，缩写D，取决于它们使偏振光旋转的方式。″R″和″S″符号代表环绕一个或多个手性(stereogenic)碳原子基团的构型。
分离形式的手性混合物表示基本上不含一种镜像分子的那些形式。此类基本上纯形式包括其中存在于混合物中的一种镜像小于25％，小于10％，小于5％，小于2％或小于1％的那些。
由外消旋混合物分离的对映体富集形式的实例包括右旋对映体，其中该混合物基本上不含左旋异构体。在该上下文中，基本上不含表示按照下式，左旋异构体含量范围可为占混合物小于25％，小于10％，小于5％，小于2％或小于1％：
类似地，由外消旋混合物分离的对映体富集形式的实例包括左旋对映体，其中该混合物基本上不含右旋异构体。在该上下文中，基本上不含表示按照下式，右旋异构体含量范围可为占混合物小于25％，小于10％，小于5％，小于2％或小于1％：
“几何异构体”表示与碳-碳双键、环烷基环或桥接双环系统相关的取代基原子的定向不同的异构体。在碳-碳双键每一侧上的取代基原子(非氢)可以为E或Z构型。在″E″构型中，取代基位于碳-碳双键的对侧。在″Z″构型中，取代基在关于碳-碳双键的同侧上取向。
与环系统连接的取代基原子(非氢)可以为顺式或反式构型。在“顺式”构型中，取代基在环平面的同侧；在“反式”构型中，取代基在环平面的对侧。具有“顺式”和“反式”构型的混合物的化合物称为“顺/反”。
异构体描述符(″R″、″S″、″E″和″Z″)表示相对于母体分子的原子构型，应按文献中的定义使用。
另外，本发明化合物可具有至少一种结晶、多晶型或无定形形式。各种此类形式包括在本发明范围内。另外，某些化合物可和水(即水合物)或普通有机溶剂形成溶剂合物(例如有机酯例如乙醇化物等)。各种此类溶剂合物也将包括在本发明范围内。
化学命名法和定义
由取代基变量引入环系统的键线表示取代基可与任何可取代环原子连接。
本文中使用的以下术语应具有以下含意(在本说明书中，在必要时提供其它定义)。本文中的定义可详细说明化学术语具有指定的式。提供的具体式不应限制本发明范围，仅作为该术语的示例提供。术语本身定义范围应包括本领域普通技术人员期望包括在内的各种变化形式。
无论单独或作为取代基的一部分使用的术语“C1-8烷基”表示含1-8个碳原子的直链或支链烃烷基或烷二基连接基团，其中该基团是通过将一个碳原子上的一个氢原子除去后衍生而成，烷二基连接基团是通过从链中两个碳原子的每一个除去一个氢原子衍生而成，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基、3-己基、1-庚基、2-庚基、3-庚基、1-辛基、2-辛基、3-辛基等。实例包括C1-8烷基、C1-6烷基和C1-4烷基。烷基或连接基团可通过末端碳原子或通过链中碳原子与母体分子连接。类似地，当可用化合价允许时，取代基变量可与烷基连接基团连接。
无论单独或作为取代基的一部分使用的术语“C2-8烯基”表示具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃烷基或烷二基，因此双键是通过从烷基的两个相邻碳原子的每一个除去一个氢原子衍生而成。原子可关于双键按顺式(E)或反式(S)构型定向。典型的烯基包含2-8个碳原子，例如乙烯基、丙烯基、烯丙基(2-丙烯基)、丁烯基、戊烯基、己烯基等。实例包括C2-4烯基。
无论单独或作为取代基的一部分使用的术语“C2-8炔基”表示具有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃烷基或烷二基，因此三键是通过从烷基的两个相邻碳原子的每一个除去两个氢原子衍生而成。典型的炔基含2-8个碳原子，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。实例包括C2-4炔基。
无论单独或作为取代基的一部分使用的术语“C1-8烷氧基”是指通过氧-连接原子连接的烷基或烷二基，如式：-O-C1-8烷基。典型的烷氧基含1-8个碳原子，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基等。烷氧基可与母体分子连接，在指定时进一步取代。实例包括C1-8烷氧基或C1-4烷氧基。
无论单独或作为取代基的一部分使用的术语“C3-12环烷基”是指通过从单个环碳原子上除去一个氢原子后衍生的饱和或部分不饱和单环或多环烃环系统基团。
术语“C3-12环烷基”还包括C3-8环烷基、C3-10环烷基、C5-6环烷基、C5-8环烷基、C5-12环烷基、C9-13环烷基或苯并稠合的C3-12环烷基环系统基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1H-茚基、茚满基、9H-芴基、四氢萘基、苊基、金刚烷基等。实例包括C3-8环烷基、C5-8环烷基、C3-10环烷基等。C3-12环烷基可与母体分子连接，且当可利用的化合价允许时，可在任何原子上进一步取代。
无论单独或作为取代基的一部分使用的术语“杂环基”是指通过从单个碳或氮环原子上除去一个氢原子后衍生的饱和或部分不饱和单环或多环环基团。典型的杂环基包括2H-吡咯、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧戊环基、2-咪唑啉基(又称为4，5-二氢-1H-咪唑基)、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、四唑基、四唑烷基、哌啶基、1，4-二烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、六氢-1，4-二氮杂基、六氢-1，4-氧杂氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢-哒嗪基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基(又称为苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基)、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基(又称为2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)等。杂环基可与母体分子连接，且当可利用的化合价允许时，可在任何原子上进一步取代。
用作环系统前缀的术语“杂”是指至少一个环碳原子被独立选自N、S或O的一个或多个杂原子置换。实例包括其中1、2、3或4个环成员是氮原子；或0、1、2或3个环成员是氮原子和1个成员是氧或硫原子的环。当可利用的化合价允许时，最高达两个相邻环成员可以是杂原子；其中例如一个杂原子是氮，而另一个是选自N、S或O的一个杂原子。
无论单独或作为取代基的一部分使用的术语“芳基”是指通过从环系统的单个碳原子上除去一个氢原子后衍生的芳族单环或多环烃环基团。典型的芳基包括苯基、萘基、甘菊环基、蒽基等。芳基可与母体分子连接，且当可利用的化合价允许时，可在任何原子上进一步取代。
术语“芳族”是指具有不饱和的共轭π电子系统的环烷烃环系统。
无论单独或作为取代基的一部分使用的术语“杂芳基”是指通过从环系统的单个环碳原子上除去一个氢原子后衍生的杂芳族单环或多环烃环基团。典型的杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、中氮茚基、吲哚基、氮杂吲哚基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、氮杂吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、肉啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮杂萘基、蝶啶基等。杂芳基可与母体分子连接，且当可利用的化合价允许时，可在任何原子上进一步取代。
术语“C1-8烷氧基-C1-8烷基”表示下式基团：-C1-8烷基-O-C1-8烷基。
术语“C1-8烷氧基-羰基”表示下式基团：-C(O)-O-C1-8烷基。
术语“C1-8烷基-氨基”表示下式基团：-NH-C1-8烷基或-N(C1-8烷基)2。
术语“C1-8烷基-磺酰基”表示下式基团：-SO2-C1-8烷基。
术语“氨基”表示下式基团：-NH2。
术语“氨基-C1-8烷基”表示下式基团：-C1-8烷基-NH2。
术语“芳基-C1-8烷氧基”表示下式基团：-O-C1-8烷基-芳基。
术语“芳基-C1-8烷基”表示下式基团：-C1-8烷基-芳基。
术语“C3-8环烷基-C1-8烷氧基”表示下式基团：-O-C1-8烷基-C3-8环烷基。
术语“C3-8环烷基-C1-8烷基”表示下式基团：-C1-8烷基-C3-8环烷基。
术语“杂环基-C1-8烷基”表示下式基团：-C1-8烷基-杂环基。
术语“杂芳基-C1-8烷基”表示下式基团：-C1-8烷基-杂芳基。
术语“卤素”或“卤基”表示基团氟、氯、溴或碘。
术语“卤代C1-8烷氧基”表示下式基团：-O-C1-8烷基-(卤基)n(其中n代表根据链中碳原子数目，可利用的化合价的数量)，其中当可利用的化合价允许时，一个或多个卤素原子在C1-8烷基上可被取代，它包括一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基等。
术语“卤代C1-8烷基”表示下式基团：-C1-8烷基-(卤基)n(其中n代表根据链中碳原子数目，可利用的化合价的数量)，其中当可利用的化合价允许时，一个或多个卤素原子在C1-8烷基上可被取代，它包括一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基等。
术语“羟基-C1-8烷基”表示下式基团：-C1-8烷基-羟基，其中当可利用的化合价允许时，C1-8烷基在一个或多个可利用的碳链原子上被一个或多个羟基取代。
术语“取代”是指在母体分子上的一个或多个氢原子被一个或多个官能团部分取代。可利用的化合价所允许的数目限制取代基的数量。取代不限于母体分子，而且也可发生在取代基上，因此取代基变为连接基团。
术语“独立选择”是指选自取代基变量组的一个或多个取代基，其中选择的取代基可相同或不同。
术语“从属选择”是指在指定的结构变量组合中指定的一个或多个取代基。
治疗用途
本发明化合物与α1a和α1d受体特异性结合的能力使它们可用于治疗BPH。将具有α1a和α1d受体亲和力的化合物的结合特异性与结合其它类型α受体的亲和力比较。
本发明的一个方面包括具有以下IC50(50％抑制浓度)的式(I)化合物：对α1a和/或α1d肾上腺素受体任一或二者的活性为约25μM或更小，约10μM或更小，约1μM或更小，约0.5μM或更小，约0.25μM或更小，约0.1μM或更小。
本发明的另一方面包括治疗、缓解或预防α1a和/或α1d肾上腺素受体介导的许多病症或疾病的双重选择性α1a/α1d肾上腺素受体拮抗剂。
可按照本文中公开的方法，测定作为双重选择性α1a/α1d肾上腺素受体拮抗剂的本发明化合物或其组合物的有效性。这种用途范围包括治疗良性前列腺肥大和/或下尿道症状。
式(I)化合物用途的一个方面包括用本发明化合物作标记物，其中用配体例如放射性配体(选自氘、氚等)标记该化合物。
本发明还涉及在需要这种治疗、缓解或预防的患者中治疗、缓解或预防由α1a和/或α1d肾上腺素受体介导的病症或疾病的方法，该方法包括给予该患者治疗或预防有效量的式(I)化合物或其形式或组合物。
本发明方法的一个方面还包括治疗需要这种治疗的患者的良性前列腺增生，该方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的式(I)化合物或其形式或组合物。
本发明方法的一个方面还包括治疗需要这种治疗的患者的下尿道症状，该方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的式(I)化合物或其形式或组合物。
本发明方法的另一方面还包括给予患者有效量的药物形式的式(I)化合物或其组合物。因此，本发明包括式(I)化合物作为药物的用途。
因此，本发明包括式(I)化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗前述任何方法中所提及的任何疾病、障碍或病症。
术语“α1a和/或α1d肾上腺素受体介导的病症或疾病”表示病症或疾病例如但不限于血压受影响或不受影响的前列腺、膀胱和下尿道的其它器官收缩。这种用途的范围包括治疗BPH和/或LUTS。
术语″LUTS″表示病症或疾病例如但不限于充满症状、尿急、失禁和夜尿症；以及排泄问题例如弱流、踌躇、断流、膀胱排空不完全和腹部紧张。
本发明因此包括治疗、缓解或预防有需要的患者的由α1a和/或α1d肾上腺素受体介导的病症或疾病的方法，该方法包括给予该患者有效量的式(I)化合物或其药用组合物。
本发明因此包括治疗、缓解或预防需要这种治疗的患者的BPH和/或LUTS的方法，该方法包括给予该患者有效量的式(I)化合物或其药用组合物。
术语“患者”或“受试者”表示动物，优选哺乳动物，最优选人，它是治疗、预防、观察或实验的患者或对象。
根据本发明方法术语“给予”作广义地解释。此类方法包括在疗程期间，按不同时间或按组合形式同时治疗性或预防性给予有效量的本发明组合物或药物。可在α1a和/或α1d肾上腺素受体介导的病症或疾病的症状特性显露前，预防性给药，以便治疗、缓解、预防该病症或疾病，或延缓其发展。还应理解，本发明方法包括本领域技术人员使用的所有治疗性或预防性治疗方案。
术语“有效量”是指研究人员、兽医、医师或其它临床人员正在寻找的引起组织系统、动物或人生物或医学反应，包括治疗、缓解或预防所治疗的综合征、病症或疾病的症状的活性化合物或药物的量。
用于本发明方法的式(I)化合物的有效量为约0.001mg/kg/日-约300mg/kg/日。
术语“药物”是指用于治疗、预防或缓解激酶介导的疾病、障碍或病症的产品。
在治疗、缓解或预防本文中所述α1a-AR和α1d-AR介导的病症或疾病的方法实例中，方法包括治疗BPH和/或LUTS患者，它包括给予该患者有效量的联合产品，该联合产品含有式(I)化合物或其药用组合物和组合应用的BPH和/或LUTS治疗药物。
BPH和/或LUTS治疗药物包括人睾酮5α-还原酶抑制剂或5-α还原酶同工酶2抑制剂药物(例如非那雄胺或durasteride等或其混合物)、NK-1抑制剂、抗雄激素受体激动剂、雄激素受体拮抗剂、选择性雄激素受体调节剂、PDE抑制剂、尿失禁治疗药物(例如抗毒蕈碱药物)或5HT-受体调节剂。
关于给予联合产品的方法中，术语“有效量”表示式(I)化合物或其药用组合物的量和组合应用的调节以便治疗、缓解或预防所治疗的综合征、病症或疾病的症状的治疗药物的量。
如本领域技术人员所认识到的那样，可独立优化式(I)化合物或其药用组合物和治疗药物的剂量，并联合达到协同结果，其中病情减轻程度大于单独使用任一药物所达到的效果。按照本发明方法，在疗程期间，联合药物中的单一组分可按不同时间分别给予，或按分开的或单一组合形式同时给予。因此应理解，本发明包括所有此类同时或交替治疗的方案，并据此解释术语“给予”。
其中本发明涉及给予式(I)化合物和治疗BPH的另一种药物的组合，术语“治疗有效量”或“预防有效量”应表示一起给药以便联合效应引起需要的生物或医学反应的药物组合的量。
本发明代表性化合物对α1a和α1d肾上腺素能受体的选择性高。另外，本发明代表性化合物对α1d受体的亲和力低至极低。作为其结果，认为本发明化合物可降低尿道内压而无有害副作用。
当例如在BHP中需要这种治疗时，可按有效拮抗α1a和α1d受体的剂量给予这些化合物。
药用组合物
本发明还有提供合适的局部、口服、全身和肠胃外药物制剂的目的，该药物制剂用于本发明新的治疗方法。可用用于全身给药的常规载体，以各种治疗剂型给予含本发明化合物作为用于特异性拮抗人α1a肾上腺素能受体的活性成份的组合物。
本发明还提供药用组合物，该组合物含有一种或多种本发明化合物和组合应用的药学上可接受的载体。优选这些组合物为单位剂型例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂；无菌肠胃外溶液剂或混悬剂；定量气雾剂或液体喷雾剂；滴剂、安瓿、自动注射器装置或栓剂；用于口服、肠胃外、鼻内、舌下或直肠给药，或用于吸入或吹入给药。
在固体组合物例如片剂中，将主要活性成份与药物载体例如常规压片成份例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶和其它药物稀释剂例如水混合，形成固体预制剂组合物，该预制剂组合物含本发明化合物或其药学上可接受的盐的均匀混合物。当称这些预制剂组合物为均匀时，表示活性成份均匀地分布在整个组合物中，以致该组合物可容易地再分为相等有效单位剂型例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将固体预制剂组合物再分为含0.1-约500mg本发明活性成份的上述类型的单位剂型。
可将新组合物的片剂或丸剂包衣，或配制成提供具有长效优点的剂型。例如，片剂或丸剂可含有内剂量和外剂量组份，后者为包封前者的形式。可用肠溶层将两组分隔离。肠溶层用于阻止在胃中崩解并允许内组分完整通过十二指肠或延迟释放。多种物质可用于此类肠溶层或包衣，此类物质包括许多聚合酸(polymeric acid)以及聚合酸和此类物质例如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的混合物。
可掺入本发明新组合物的用于口服或注射给药的液体形式包括水溶液、适当矫味的糖浆、水或油混悬液；和用食用油例如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油矫味的乳液；以及酏剂和类似药物溶媒。用于水性混悬液的合适分散剂或悬浮剂包括合成和天然胶，例如黄芪胶、阿拉伯胶、藻酸盐(酯)、右旋糖苷、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
本文中使用的术语“组合物”应包括含特定量的特定成分的产品，和由特定量的特定成分的组合直接或间接形成的任何产品。
可用有效但无毒量的需要的化合物作α1a/α1d拮抗剂。最好可按一个日剂量给予本发明化合物，或可将总日剂量分为每日2、3或4次的分剂量给予。另外，可以鼻内形式，通过局部使用合适的鼻内溶媒给予本发明化合物，或通过透皮途径，用本领域普通技术人员熟知的那些形式的透皮贴剂给予本发明化合物。为按透皮递药系统形式给药，在整个剂量方案中，给药剂量自然是连续的而非间断的。
根据多种因素选择使用本发明化合物的剂量方案，这些因素包括患者的类型、物种、年龄、重量、性别和医学状况；所治疗病症的严重程度；给药途径；患者的肾和肝功能；以及使用的具体化合物。普通技能的医师或兽医可容易确定并处方防止、抵消或抑制病症发展需要的药物的有效量。在达到产生效力但无毒性的范围内的药物浓度中，最佳准确度需要根据靶部位的药物利用度动力学的方案。这涉及对药物分布、平衡和消除的考虑。
当需要抑制人α1a-AR或α1d-AR时，可按照本领域中公认的剂量方案，用任何前述组合物给予式(I)化合物。这种抑制包括抑制人α1a-AR或α1d-AR、选择性抑制人α1a-AR或α1d-AR、双重抑制人α1a-AR和α1a-AR或选择性双重抑制人α1a-AR和α1d-AR。可按通过常规试验确定的合适剂量单独使用式(I)化合物，以便得到最佳拮抗人α1a-AR或α1d-AR而任何潜在毒性最小的效果。
产品的日剂量可在约0.001-约3,000mg/成人/日的宽范围之间变化。对于口服给药，优选提供片剂形式的组合物，这些片剂含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0和毫克的活性成分，以便根据所治疗患者的症状调节剂量。药物通常含约0.01mg-约500mg活性成分，优选约0.001mg-约3000mg活性成分。
式(I)化合物的有效量的实例是约0.001mg/kg-约20mg/kg体重/日剂量水平范围。优选，该范围为约0.001-10mg/kg体重/日。更优选，该范围为约0.001mg/kg-7mg/kg体重/日。可按1-4次/日给药方案给予化合物。
可按通过常规试验确定的合适剂量单独使用本发明化合物，以便得到最佳拮抗人α1a/α1d肾上腺素能受体而任何潜在毒性最小的效果。另外，缓解BPH作用的其它药物的共-给药或序贯给药是理想的。
当用联合产品给予式(I)化合物时，可共给予或序贯给予式(I)化合物或其药用组合物和治疗药物，从而达到治疗、缓解或预防BPH和/或LUTS的作用。
因此，在一个实施方案中，本发明方法包括给予本发明化合物和人睾酮5-α还原酶抑制剂，包括5-α还原酶同工酶2的抑制剂。
当需要联合给药以达到需要的作用时，须调节α1a肾上腺素能受体和睾酮5-α还原酶抑制剂的剂量。如本领域技术人员所认识到的那样，可独立优化5-α还原酶抑制剂和α1a肾上腺素能受体拮抗剂的剂量，并联合达到协同结果，其中病情减轻程度大于单独使用任一药物所达到的效果。按照本发明方法，在疗程期间，组合中的单一组分可按不同时间分别给予，或按分开的或单一组合形式同时给予。因此应理解，本发明包括所有此类同时或交替治疗的方案，并据此解释术语“给予”。
选自人睾酮5α-还原酶抑制剂或5-α还原酶同工酶2抑制剂药物(例如非那雄胺或durasteride等或其混合物)、NK-1抑制剂、抗雄激素受体激动剂、雄激素受体拮抗剂、选择性雄激素受体调节剂、PDE抑制剂、尿失禁药物(例如抗毒蕈碱药物)或5HT-受体调节剂的治疗药物的有效量为约0.0002mg/kg-约20mg/kg体重/日剂量水平范围。优选，该范围为约0.001-10mg/kg体重/日。更优选，该范围为约0.001mg/kg-7mg/kg体重/日。
对于治疗良性前列腺增生，显示α1a肾上腺素能受体拮抗的本发明化合物可与治疗有效量的5α-还原酶同工酶2抑制剂，例如非那雄胺组合。
因此，在本发明的一个实施方案中，提供治疗BPH的方法，该方法包括给予需要治疗的患者任何本发明化合物和组合应用的有效治疗BPH的非那雄胺。
当与α1a拮抗剂组合时，给予患者的非那雄胺的剂量为约0.01mg/患者/日-约50mg/患者/日。优选，组合应用的非那雄胺的剂量为约0.2mg/患者/日-约10mg/患者/日，更优选，约1-约7mg/患者/日，最优选约5mg/患者/日。
在本发明的其它实施方案中，提供治疗BPH的方法，该方法包括给予需要治疗的患者任何本发明化合物和组合应用的治疗有效量的抗-抗雄激素药物、雄激素受体拮抗剂、选择性雄激素受体调节剂、尿失禁治疗药物(例如抗毒蕈碱药物)或5HT-受体调节剂。
在本文中所述治疗方法、药用组合物、药剂或药物中使用的代表性的式(I)化合物或其形式包括选自以下的化合物：
1)N-顺-{4-[4-(2-异丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-环己基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺，
2)3，4-二氟-N-顺-{4-[4-(2-异丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-环己基}-苯磺酰胺，
3)3，4-二氟-N-反-{4-[4-(2-异丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-环己基}-苯磺酰胺，
4)3，4-二甲氧基-N-顺-(4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-环己基)-苯磺酰胺，
5)3，4-二甲氧基-N-反-(4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-环己基)-苯磺酰胺，
6)N-顺-{4-[4-(2-环丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-环己基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺，
7)5-氯-N-顺-{4-[4-(2-环丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-环己基}-2-甲氧基-苯磺酰胺，
8)5-氯-N-顺-{4-[4-(2-环丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-环己基}-2-氟-苯磺酰胺，
9)N-顺-(4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-环己基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-磺酰胺，
10)5-氯-2-甲氧基-N-顺-(4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-环己基)-苯磺酰胺，
11)5-氯-2-甲氧基-N-反-(4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-环己基)-苯磺酰胺，
12)5-氯-2-氟-N-顺-(4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-环己基)-苯磺酰胺，
13)5-氯-2-氟-N-反-(4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-环己基)-苯磺酰胺，
14)3-二氟甲氧基-N-顺-(4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-环己基)-苯磺酰胺，
15)N-顺-(4-{4-[2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-环己基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺，
16)N-反-(4-{4-[2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-环己基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺，
17)N-顺-(4-{4-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-环己基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺，
18)N-顺-{4-[4-(4-氟-2-异丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-环己基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺，
19)N-顺-{4-[4-(5-氟-2-异丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-环己基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺，和
20)N-反-{4-[4-(5-氟-2-异丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-环己基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺。
合成方法
本发明代表性化合物可按照下述通用合成流程合成，并用随后的具体合成实施例更具体地说明。通过举例说明提供通用流程和具体实施例；本发明不应视为受所述化学反应和条件限制。用于流程和实施例的各种原料的制备方法完全在本领域技术人员技能的范围内。未尝试对任何实施例反应中得到的收率进行优化。本领域技术人员知晓如何通过对反应时间、温度、溶剂和/或试剂进行常规调整以提高此类收率。
在制备本发明化合物任何处理期间，可能必须和/或需要保护任何有关分子上的敏感或活性基团。这可通过常规保护基团，例如在Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，PlenumPress，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，1999中所述那些实现。可在便利的后续阶段，用本领域中已知方法将保护基团除去。
合成途径
当本发明化合物的制备过程中产生立体异构体混合物时，可通过常规技术例如制备层析分离这些异构体。可制备外消旋形式的化合物，或可通过对映体选择性合成或通过拆分制备单一对映体。例如，可通过标准技术，例如通过用旋光性酸例如(-)-二-对甲苯甲酰基-D-酒石酸和/或(+)-二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸形成盐来形成非对映体对，然后分级结晶，使游离碱再生，将化合物拆分为它们的对映体组分。也可通过形成非对映体的酯或酰胺，然后通过层析分离，除去手性助剂，拆分化合物。或者，可用手性HPLC柱拆分化合物。
用于描述本发明的术语是常用的，且本领域技术人员已知它们。某些试剂以化学式提及。其它试剂以本领域技术人员已知的缩写提及。当在本文中使用时，以下缩写具有指定的含意：
Cpd 化合物
DCM 二氯甲烷
min/hr/d 分钟/小时/日
M.P. 熔点(℃)
MS 质谱，m/z(M+H+)
RT/rt/r.t. 室温
TEA 三乙胺
THF 四氢呋喃
可按照以下作为举例说明而不作为限制提供的实施例，制备为本发明代表的具体化合物。未尝试对任何反应中得到的收率进行优化。本领域技术人员知晓如何通过对反应时间、温度、溶剂和/或试剂进行常规调整以提高此类收率。本领域技术人员可按照本发明合成方法，区别仅在于在本发明方法中使用的可能原料、试剂和条件，制备其它的化合物。
流程A
将R3取代的苯基化合物A1(其中X代表卤原子或其它合适的离去基团)溶于溶剂(例如无水THF或DCM等)，冷却至-78℃。在短时间内(约15-30min)，在-78℃下，将溶液用试剂(例如n-BuLi)处理。加入R4取代的4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯化合物A2溶液(溶于溶剂例如THF等)，将混合物在-78℃下搅拌5h。将反应用NH4Cl(饱和)淬灭。将各液层分离(用溶剂例如DCM)，将有机萃取液干燥(例如经K2CO3)。将过滤的干燥溶液蒸发，得到粗产物。产物通过闪层析(在硅胶柱上，用AcOEt或AcOEt/己烷混合物作洗脱液)纯化，得到取代的4-苯基-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯化合物A3。
可用各种试剂和反应条件，使化合物A1原料的一个或多个R3取代基进一步取代，因而能够制备本文中所示和本领域技术人员进一步预见到的为本发明代表的其它化合物。
将化合物A3溶于溶剂(例如无水DCM等)，冷却至-78℃。将溶液用试剂(例如甲磺酰氯)处理30min，然后加入碱(例如Et3N)。使反应混合物逐渐升温至室温，淬灭。将各液层分离，将有机萃取液干燥。将过滤的干燥溶液蒸发，得到粗产物。产物通过闪层析纯化，得到取代的4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯化合物A4。
将化合物A4溶于溶剂(例如EtOH等)，然后加入10％Pt/碳和HOAc。在氢气氛(50psi)下，在室温下，将混合物振摇18h，然后通过硅藻土过滤。蒸发至干，得到哌啶中间体，将该中间体溶于溶剂(例如DCM等)。将溶液在室温下用溶剂(例如TFA等)处理1h，然后用旋转蒸发仪将混合物蒸发。将得到的残渣溶于溶剂(例如DCM等)，用碱(例如1N NaOH或1N KOH等)处理至约pH14。将有机层干燥(例如经K2CO3)，蒸发，得到取代的4-苯基-哌啶化合物A5，它在下一步骤使用时无需进一步纯化。化合物A5也可能有市售。
在室温下，将化合物A5、R5取代的(4-氧代-环己基)-氨基甲酸叔丁酯化合物A6、还原剂(例如NaBH(OAc)3等)、有或没有催化量的酸(例如HOAc等)以及无水溶剂(例如无水DCM等)混合在一起，形成浆状物。将混合物在氮气氛下搅拌，直至检测不到化合物A6为止(用TLC和/或LCMS)。将混合物用溶剂(例如AcOEt等)稀释，然后依次洗涤(用水、NaHCO3或NH4Cl(饱和)等)，干燥(例如经Na2SO4)。用旋转蒸发仪将过滤的干燥溶液蒸发，得到残渣，经闪层析纯化，得到化合物A7，为顺式和反式异构体的混合物(由波状键线代表)。
在室温下，将化合物A7溶于溶剂(例如DCM等)，然后在酸(例如TFA等)中搅拌。将混合物搅拌约30min-约1.5h，然后用旋转蒸发仪蒸发，得到残渣，将它与溶剂(例如DCM等)混合，然后用碱(例如1N NaOH或1N KOH等)处理至约pH14。将水层分离，萃取(用溶剂例如DCM等)，将合并的有机萃取液干燥(例如经K2CO3或Na2SO4等)，得到化合物A8，为粗产物，它在下一步骤使用时无需进一步纯化。
将化合物A8和R1取代的磺酰氯化合物A9溶于溶剂(例如DCM等)。加入弱碱例如K2CO3，形成微黄色混浊溶液。将溶液在室温下搅拌直至检测不到化合物A8为止(用TLC和/或LCMS)。将混合物过滤，得到化合物A10溶液，为顺式和反式异构体混合物。
本领域技术人员可用各种反应物、试剂和条件，将化合物A7、化合物A8或化合物A10的取代基在脱保护之前或之后进一步取代，从而确保制备为本发明代表的其它化合物。例如，可通过烷基化或另外类似取代反应，用具有顺从性反应基团的R2取代基将化合物A10中-NHSO2-R1的NH部分进一步取代，得到化合物A11。
通过层析技术例如制备TLC(用洗脱液混合物例如5％MeOH/DCM等)，将化合物A11异构体，即化合物A12和化合物A13分离。顺式异构体例如化合物A11极性较弱，反式异构体例如化合物A12有极性。
实施例1
N-顺-{4-[4-(2-异丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-环己基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺(Cpd1)
N-反-{4-[4-(2-异丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-环己基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺(Cpd2)
将(4-氧代-环己基)-氨基甲酸叔丁酯化合物1b(1.54g，7.21mmol)、NaBH(OAc)3(64.45g，21.0mmol)和HOAc(0.3mL)加入4-(2-异丙氧基-苯基)-哌啶化合物1a(1.32g，6.01mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中。将混合物在N2下搅拌2天，然后用MeOH将反应淬灭。将混合物蒸发，将得到的残渣再溶于CH2Cl2，用10％Na2CO3水溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)。粗产物经柱层析纯化，得到{4-[4-(2-异丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯化合物1c，为顺/反异构体混合物(MS416；微黄色油状物；1.19g，48％收率)。
在0℃下，将TFA(2mL)加入化合物1c(200mg，0.480mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌2h，然后蒸发，得到的粗产物4-[4-(2-异丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-环己胺化合物1d(顺/反异构体混合物，MS316)在下一步骤使用时无需进一步纯化。
将3，4-二甲氧基-苯磺酰氯化合物1e(113mg，0.480mmol)和10％Na2CO3水溶液(10mL)加入化合物1d的CH2Cl2(25mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，然后蒸发，得到N-{4-[4-(2-异丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-环己基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺化合物1f，为顺/反异构体混合物。
使化合物1f混合物通过制备TLC分离，得到化合物1(MS516，M.P.221℃，59mg，24％)和化合物2(MS516，M.P.208℃，138mg，56％)，将各化合物转化为富马酸盐。
化合物1：
1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.35(d，J＝6.5Hz，6H)，1.4～1.9(m，12H)，2.26(m，3H)，2.95(m，3H)，3.44(bs，1H)，3.95(s，3H)，3.97(s，3H)，4.54(m，1H)，5.07(bd，J＝10.5Hz，1H)，6.7～7.6(m，7H).
化合物2：
1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.1～1.4(m，4H)，1.32(d，J＝6.5Hz，6H)，1.66(m，2H)，1.92(m，6H)，2.30(m，3H)，2.94(m，4H)，3.92(s，3H)，3.98(s，3H)，4.52(m，1H)，4.60(bd，J＝9.0Hz，1H)，6.7～7.6(m，7H).
实施例2
N-顺-{4-[4-(2-环丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-环己基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺(Cpd7)
N-反-{4-[4-(2-环丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-环己基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺(Cpd8)
将4-(2-羟基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯化合物2a(0.67g，2.42mmol)、甲苯-4-磺酸2-氯-乙基酯化合物2b(1.13g，4.84mmol)、Cs2CO3(1.60g，4.84mmol)的DMF(20mL)溶液在50℃下加热，搅拌过夜(18h)。将过量DMF减压除去，将白色残渣与AcOEt(100mL)混合，用水洗涤，经Na2SO4干燥。将过滤的干燥溶液蒸发，产物通过闪层析(硅胶，25％AcOEt/己烷)纯化，得到4-[2-(2-氯-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯化合物2c(0.78g，95％)，为无色粘稠油状物。LC-MS(3.943min)m/z 362.1(M+Na+)。
将化合物2c(0.78g，2.23mmol)溶于无水THF(20mL)，冷却至0℃。将溶液搅拌，加入tert-BuOK(1.03g，9.2mmol)。将得到的黄色澄清溶液在0℃搅拌0.5h，然后在室温下搅拌2h。TLC(用25％AcOEt/己烷作洗脱液)证实反应完全。将溶液冷却至0℃，加入水(10mL)，将过量THF在旋转蒸发仪上除去。将剩余的水溶液用AcOEt萃取，经Na2SO4干燥，得到4-(2-乙烯氧基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯化合物2d，为无色油状物。LC-MS(3.863min)m/z326.1(M+Na+)。
将1，2-二氯乙烷(DCE)(20mL)冷却至-40℃并搅拌。搅拌下，将ZnEt2(14mL，1.0M己烷)加入上述溶液中。将混合物搅拌直至不再产生白色烟雾。加入化合物2d的DCE(30mL)溶液，搅拌几分钟直至溶液变成几乎无色和澄清。滴加氯-碘-甲烷(ICH2Cl)(1.63mL，22mmol)，将混合物搅拌8h，同时温度从-40℃升至-15℃。将白色混浊混合物用AcOEt(100mL)稀释，冷却至-40℃，加入NH4Cl(饱和，30mL)。将两液层分离，有机萃取液经Na2SO4干燥。将过滤的干燥溶液蒸发，产物通过闪层析(硅胶，10％AcOEt/己烷)纯化，得到4-(2-环丙氧基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯化合物2e(0.488g，68.6％)。LC-MS(4.291min)m/z262.2(M+H+1-56)。
在室温下，将化合物2e(0.48g，1.5mmol)溶于DCM，并和TFA以及催化量的水一起搅拌1b。将混合物用旋转蒸发仪蒸发，得到残渣，将它与DCM混合，用1N NaOH处理至pH～14。有机层经K2CO3干燥，蒸发，得到4-(2-环丙氧基-苯基)-哌啶化合物2f(0.233g)，为微黄色油状物，它在下一步骤使用时无需进一步纯化。
一起加入化合物2f(0.233g，1.1mmol)、4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯化合物1b(0.26g，1.2mmol)、NaBH(OAc)3(0.70g，3.4mmol)、HOAc(2滴)和无水DCM(30mL)。混合物形成白色浆状物，在氮气氛下，将浆状物搅拌直至浆状物变为微黄色溶液。TLC证实反应完全。将混合物用AcOEt(80mL)稀释，依次用NH4Cl(饱和)、1N NaOH和水洗涤，经Na2SO4干燥。用旋转蒸发仪将过滤的干燥溶液蒸发，得到残渣，将它经闪层析(硅胶，100％AcOEt)纯化，得到{4-[4-(2-环丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯化合物2g(0.325g，收率71％)，为白色粘稠油状物。LC-MS(2.863min)m/z415.2(M+H+)。
将TFA(0.5mL)加入化合物2g的DCM溶液中，将混合物在室温下搅拌0.5h。将混合物用旋转蒸发仪蒸发，得到残渣，将它与DCM混合，用1N NaOH处理至pH～14。有机层经K2CO3干燥，蒸发，得到4-[4-(2-环丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-环己胺化合物2h(0.234g，99.6％)，为无色粘稠油状物，它在下一步骤中使用时无需进一步纯化。LC-MS(2.356min)，m/z315.1(M+H+)。
将化合物2h(0.030g，0.096mmol)和3，4-二甲氧基-苯磺酰氯化合物1e(0.034g，0.143mmol)溶于DCM(3mL)。混合物形成微黄色溶液，加入K2CO3(0.040g)，形成微黄色混浊溶液。将溶液在室温下搅拌直至TLC(5％MeOH/DCM)和LC-MS证实反应完全，然后过滤，得到N-{4-[4-(2-环丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-环己基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺化合物2i的溶液，为顺/反异构体混合物。
将化合物2i溶液过滤，使异构体通过制备TLC(用5％MeOH/DCM洗脱液混合物)分离。
分离到的顺式异构体化合物7(极性较弱TLC斑点)(0.023g)为微黄色油状物。
LC-MS(2.990min.)m/z515.1(100，M+H+)；1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.65-0.85(m，4H)，1.10-1.35(m，2H)，1.35-1.84(m，10H)，2.22-2.42(m，3H)，2.78-2.92(m，1H)，3.05(d，J＝11.2Hz，2H)，3.38-3.53(m，1H)，3.68-3.80(m，2H)，3.94(s) & 3.96(s，6H)，6.88-7.00(m，2H)，7.12-7.26(m，3H)，7.41(d，J＝2.0Hz，1H)，7.53(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.4Hz，1H).
分离到的反式异构体化合物8(极性TLC斑点)(0.012g)为微黄色油状物。
LC-MS(2.763min.)m/z 515.1(100，M+H+)；1H NMR(CDCl3，TMS)，δ0.65-0.82(m，4H)，1.19-1.50(m，5H)，1.75-2.15(m，7H)，2.35-2.70(m，3H)，2.82-2.98(m，1H)，2.98-3.30(m，3H)，3.65-3.79(m，2H)，3.92(s) & 3.96(s，6H)，6.80-7.00(m，2H)，7.07-7.25(m，3H)，7.37(d，J＝2.4Hz，1H)，7.50(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.6Hz，1H).
按照实施例2方法，换用另外的合适原料、试剂和溶剂制备以下化合物：
| Cpd | 名称 | MS | Ret. |
| 91011121516 | 5-氯-N-顺-{4-[4-(2-环丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-环己基}-2-甲氧基-苯磺酰胺5-氯-N-反-{4-[4-(2-环丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-环己基}-2-甲氧基-苯磺酰胺5-氯-N-顺-{4-[4-(2-环丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-环己基}-2-氟-苯磺酰胺5-氯-N-反-{4-[4-(2-环丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-环己基}-2-氟-苯磺酰胺2，4-二氯-N-顺-{4-[4-(2-环丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-环己基}-苯磺酰胺2，4-二氯-N-反-{4-[4-(2-环丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-环己基}-苯磺酰胺 | 519519507507523523 | 2.9982.973.0083.183.0993.088 |
| 2122 | N-顺-{4-[4-(2-环丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-环己基}-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺N-反-{4-[4-(2-环丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-环己基}-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺 | 499499 | 2.8432.825 |
实施例3
3，4-二甲氧基-N-顺-(4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-环己基)-苯磺酰胺(Cpd5)
3，4-二甲氧基-N-反-(4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-环己基)-苯磺酰胺(Cpd6)
通过加入NaHCO3将2-哌啶-4-基-苯酚化合物3a的氢溴酸盐(5.00g，19.37mmol)的水(400mL)溶液制成碱性，至pH8。加入O(Boc)2(4.22g，19.36mmol)的THF(80mL)溶液，将混合物在室温下搅拌过夜。加入CH2Cl2(500mL)，将有机层分离，干燥。粗产物经层析纯化，得到4-(2-羟基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯化合物2a(4.56g，85％)，为白色粉末。
1H
NMRδ1.50(s，9H)，1.60(m，2H)，1.85(bd，J＝19.5Hz，2H)，2.82(bm，2H)，3.04(m，1H)，4.23(bs，2H)，6.7～7.2(m，4H).
将化合物2a(200mg，0.721mmol)、1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟-丁烷-1-磺酸2，2，2-三氟-乙基酯化合物3b(303mg，0.793mmol)和Cs2CO3(294mg，0.901mmol)的DMF(15mL)悬浮液在50℃下加热2h。将混合物冷却至室温，用AcOEt(100mL)稀释，然后用水洗涤十次，干燥。通过短柱层析得到产物4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯化合物3c(213mg，82.2％)，为粘稠油状物。
MS382(M+Na)；1H NMRδ1.48(s，9H)，1.58(m，2H)，1.78(bd，J＝13Hz，2H)，2.82(bm，2H)，3.12(m，1H)，4.25(bs，2H)，4.40(q，J＝11.7Hz，2H)，6.7～7.2(m，4H).
在0℃下，将化合物3c(267mg，0.742mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液用TFA(2mL)处理3h。将混合物蒸发，将得到的残渣再溶于CH2Cl2(50mL)，然后用10％Na2CO3洗涤，干燥。将干燥的溶液蒸发，得到4-[4-(2-环丙氧基-苯基)-哌啶-1-基}-环己胺化合物3d，为浅黄色油状物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤(MS259)。
将Ti[OCH(CH3)2]4(0.33ml，1.1mmol)和4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯化合物1b(158mg，0.74mmol)加入化合物3d的CH2Cl2溶液中。将混合物在室温下搅拌12h，然后加入NaBH4(220mg，5.81mmol)。将混合物在室温下搅拌16h，然后加入MeOH，淬灭反应。将混合物蒸发，将得到的粉末残渣用CH2Cl2萃取，过滤。将滤液中的溶剂蒸发，经层析纯化，得到(4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯化合物3e(281mg，83％，白色固体)，为顺/反异构体混合物(MS456)。
在0℃下，将TFA(3mL)加入化合物3e(262mg，0.573mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物蒸发，得到的粗4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-环己胺化合物3f在下一步骤使用时无需进一步纯化。
将3，4-二甲氧基-苯磺酰氯化合物1e(136mg，0.573mmol)和10％Na2CO3水溶液(10mL)加入化合物3f的CH2Cl2(25mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，蒸发，得到3，4-二甲氧基-N-(4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-环己基)-苯磺酰胺化合物3g，为顺/反异构体混合物。
使化合物3g混合物通过制备TLC分离，得到化合物5(MS556，M.P.201℃(半富马酸盐的分解点)，180mg，56.4％)和化合物6(MS556，M.P.161℃(半富马酸盐的分解点)，137mg，42.9％)，将它们各自转化为富马酸盐。C27H35F3N2O5S·1/2C4H4O4：理论值C56.66，H6.08，N4.55；实测值C56.48，H6.04，N4.31。
化合物5：
1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.44(m，2H)，1.62(bq，J＝13Hz，2H)，1.76(bd，J＝10.4Hz，4H)，2.84(bs，4H)，2.40(m，3H)，2.80(quint，J＝7.0Hz，1H)，3.10(bd，J＝13Hz，2H)，3.45(bs，1H)，3.93(s，3H)，3.97(s，3H)，4.38(q，J＝10.4Hz，2H)，5.52(b，1H)，6.7～7.7(m，7H).
化合物6：
1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.20(bq，J＝12Hz，2H)，1.33(bq，J＝13Hz，2H)，1.6～1.9(m，4H)，1.92(bd，J＝11.7Hz，4H)，2.35(bt，J＝13Hz，3H)，3.02(m，4H)，3.95(s，3H)，3.97(s，3H)，4.35(q，J＝14.3Hz，2H)，4.54(bd，J＝10Hz，1H)，6.7～7.6(m，7H).
按照实施例3方法，换用另外的合适原料、试剂和溶剂制备以下化合物(MS单位：m/z M+H+；富马酸盐的M.P.单位：℃)：
| Cpd | 名称 | MS | M.P. |
| 3413141718192023242526272829 | 3，4-二氟-N-顺-{4-[4-(2-异丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-环己基}-苯磺酰胺3，4-二氟-N-反-{4-[4-(2-异丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-环己基}-苯磺酰胺N-顺-(4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-环己基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-磺酰胺N-反-(4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-环己基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-磺酰胺5-氯-2-甲氧基-N-顺-(4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-环己基)-苯磺酰胺5-氯-2-甲氧基-N-反-(4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-环己基)-苯磺酰胺5-氯-2-氟-N-顺-(4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-环己基)-苯磺酰胺5-氯-2-氟-N-反-(4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-环己基)-苯磺酰胺3-二氟甲氧基-N-顺-(4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-环己基)-苯磺酰胺3-二氟甲氧基-N-反-(4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-环己基)-苯磺酰胺4-二氟甲氧基-N-顺-(4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-环己基)-苯磺酰胺4-二氟甲氧基-N-反-(4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-环己基)-苯磺酰胺N-顺-(4-{4-[2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-环己基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺N-反-(4-{4-[2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-环己基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺N-顺-(4-{4-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-环己基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺 | 492492554554561561549549562562562562520520538 | 176239190146200197204227105169196155225142219 |
| 30 | N-反-(4-{4-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-环己基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺 | 538 | 197 |
实施例4
N-顺-{4-[4-(4-氟-2-异丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-环己基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺(Cpd31)
N-反-{4-[4-(4-氟-2-异丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-环己基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺(Cpd32)
将2-溴-5-氟-苯酚化合物4a(3.0g，15.7mmol)、2-碘-丙烷化合物4b(4.0g，23.6mmol)、K2CO3(3.3g，23.6mmol)和DMF(50mL)在80℃下加热，并搅拌8h。将过量DMF减压除去，使白色残渣与AcOEt(100mL)混合，用水洗涤，干燥(Na2SO4)。将过滤的干燥溶液蒸发，得到1-溴-4-氟-2-异丙氧基-苯化合物4c(3.48g，95％)，为微黄色油状物。
将化合物4c(0.75g，3.2mmol)溶于无水THF(10mL)，冷却至-78℃。将该无色澄清溶液用n-BuLi(1.3mL，2.5M，3.2mmol)在-78℃处理15min。加入4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯化合物4d(0.96g，4.8mmol)的THF溶液，在-78℃-室温下，将该微黄色混合物搅拌5h。将反应用NH4Cl(饱和，5mL)淬灭。将各液层分离，将有机萃取液干燥。将过滤的干燥溶液蒸发，得到粗产物(1.515g)，为微黄色油状物。产物经闪层析(硅胶，10％AcOEt/己烷)纯化，得到4-(4-氟-2-异丙氧基-苯基)-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯化合物4e(0.858g，76％)，为无色粘稠油状物。
将化合物4e(0.855g，2.43mmol)溶于无水DCM(40mL)，冷却至-78℃。将该无色溶液用甲磺酰氯(0.42g，3.64mmol)处理30min，然后用Et3N(0.37g，3.64mmol)处理。使反应混合物逐渐升温至室温，淬灭。将各液层分离，将有机萃取液干燥。将过滤的干燥溶液蒸发，得到粗产物，为黄色油状物。产物经闪层析(硅胶，10％AcOEt/己烷)纯化，得到4-(4-氟-2-异丙氧基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯化合物4f(0.52g，64％)，为无色油状物。
将化合物4f(1.10g，3.3mmol)溶于EtOH(100％，50mL)，加入10％Pt/碳(0.5g)和HOAc(2滴)。在室温下，将混合物在H2(50psi)下振摇18h，通过硅藻土过滤。蒸发至干，得到哌啶中间体(1.03g，93％)，为无色固体。将该哌啶中间体(0.34g，1mmol)溶于DCM(5mL)，在室温下，将溶液用TFA(1mL)处理1h。将混合物用旋转蒸发仪蒸发，得到残渣，将它与DCM混合，用1N NaOH处理至pH～14。有机层经K2CO3干燥，蒸发，得到4-(4-氟-2-异丙氧基-苯基)-哌啶化合物4g(0.3g)，为无色油状物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
一起加入化合物4g(0.3g，1.3mmol)、(4-氧代-环己基)-氨基甲酸叔丁酯化合物1b(0.32g，1.5mmol)、NaBH(OAc)3(0.74g，3.5mmol)、HOAc(2滴)和无水DCM(20mL)。混合物形成白色浆状物，在氮气氛下搅拌直至浆状物变为微黄色溶液。TLC证实反应完全。将混合物用AcOEt(80mL)稀释，依次用NaHCO3和NH4Cl(饱和)洗涤，经Na2SO4干燥。将过滤的干燥溶液用旋转蒸发仪蒸发，得到残渣，经闪层析(硅胶，100％AcOEt)纯化，得到{4-[4-(4-氟-2-异丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯化合物4h(0.18g，32％)，为无色油状物。LC-MS(3.245min)m/z435.3(M+H+)。
将化合物4h(0.18g)溶于DCM，加入TFA(0.1mL)。将混合物在室温下搅拌1.5h，然后用旋转蒸发仪蒸发，得到残渣，将它与DCM混合，用1N KOH处理至pH～14。有机层经K2CO3干燥，蒸发，得到4-[4-(4-氟-2-异丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-环己胺化合物4i(0.135g，97％)，为无色油状物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。LC-MS(2.566min)m/z335.2(M+H+)。
将化合物4i(0.060g，0.18mmol)和3，4-二甲氧基-苯磺酰氯化合物1e(0.064g，0.27mmol)溶于DCM(6mL)。混合物形成微黄色溶液，加入K2CO3(0.050g)，形成微黄色混浊溶液。将溶液在室温下搅拌直至TLC(5％MeOH/DCM)和LC-MS证实反应完全，然后过滤，得到N-{4-[4-(4-氟-2-异丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-环己基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺化合物4j溶液，为顺/反异构体混合物。
通过制备TLC(用5％MeOH/DCM洗脱液混合物)，将化合物4j异构体分离。
分离的顺式异构体化合物31(极性较弱的TLC斑点)(0.042g，88％)为无色油状物。
LC-MS(3.151min.)m/z535.2(100，M+H+)；1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.38(d，J＝6.0Hz，6H)，1.42-1.98(m，12H)，2.20-2.45(m，3H)，2.82-2.98(m，1H)，2.98-3.25(m，2H)，3.40-3.54(m，1H)，3.97(s) & 3.99(s，6H)，4.40-4.65(m，1H)，5.10-5.38(m，1H)，6.68-6.74(m，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14(t，J＝7.2Hz，1H)，7.46(d，J＝2.4Hz，1H)，7.57(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.0Hz，1H).
分离的反式异构体化合物32(极性TLC斑点)(0.028g)为无色油状物。
LC-MS(2.931min.)m/z535.2(100，M+H+)；1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.15-1.32(m，4H)，1.35（d，J＝6.4Hz，6H)，1.41-1.74(m，2H)，1.80(d，J＝12.4Hz，2H)，1.93(t，J＝12.4Hz，4H)，2.32(t，J＝10.8Hz，3H)， 2.85(t，J＝12.0Hz，1H)，2.98(d，J＝10.8Hz，2H)，3.02-3.25(m，1H)，3.95(s) & 3.98(s，6H)，4.42-4.60(m，1H)，4.60-4.80(m，1H)，6.50-6.70(m，2H)，6.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.11(t，J＝8.4Hz，1H)，7.39(d，J＝2.0Hz，1H)，7.52(dd，J1＝2Hz，J2＝8.6Hz，1H).
按照实施例4方法，换用另外的合适原料、试剂和溶剂制备以下化合物：
| Cpd | 名称 | MS | Ret. |
| 3334 | N-顺-{4-[4-(5-氟-2-异丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-环己基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺N-反-{4-[4-(5-氟-2-异丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-环己基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺 | 535535 | 3.1513.119 |
生物学实施例
α1-肾上腺素能受体结合测定
制备COS细胞膜
由COS-7细胞(非洲绿猴肾SV40-转化细胞)制备膜，该细胞已经用以下方法，用3种α1-AR亚型之一(α1a亚型的Genbank登录号：AF013261；α1b亚型的Genbank登录号：NM000679；α1d亚型的Genbank登录号：NM000678)转染：将10个100mm组织培养板中的COS细胞刮进5mL体积TE(50mM Tris-HCl，5mM EDTA的混合物，pH7.4)。用Brinkman Polytron(按8的设置)破坏细胞悬浮液10秒钟。在1000×g下，将破坏的细胞在4℃下离心10min。在34,500×g下，将上清液在4℃下离心20min。将膜沉淀悬浮于2mL体积TNE(50mM Tris-HCl，5mM EDTA和150mM NaCl的混合物，pH7.4)。将膜悬浮液等分试样贮存在-70℃下，备用。用Triton X-100将膜溶解后，用BioRad″DC″蛋白测定试剂盒测定蛋白浓度。
放射性配体结合测定
在递增浓度的供试化合物存在下，进行一式三份的放射性配体结合测定。将试剂加入96孔聚丙烯板的孔中。每个测定孔含有140μLTNE、25μL 125I-2-(β-4-羟基苯基)乙基氨基甲基四氢萘酮(125I-HEAT)(比活性2200Ci/mmol，Dupont-New England Nuclear，50pM终浓度)、溶于二甲亚砜(DMSO)的10μL供试化合物(按半对数增加，1pM-10μM，终浓度)和25μL适当的α1-AR膜亚型的TNE(对于α1a和α1b亚型为0.5ng/μL，对于α1d亚型为13ng/μL)悬浮液。将板在室温下温育1h。用Packard Filtermate细胞收获器，使孔内容物通过玻璃过滤器(C型)(GF/C)膜Unifilter板(Packard Instruments)过滤。在40℃下，将过滤板在真空干燥箱中干燥30min。将25μL Microscint20液体闪烁流体(Packard Instuments)加入各孔中。用TopCount微量板闪烁计数器(Packard Instruments)分析放射性内容物。
数据分析
用GraphPad Prism软件确定表1中所示Ki值(nM)。
表1
| 受体结合，Ki(nM) | |||
| Cpd | α1a-AR | α1b-AR | α1d-AR |
| 12345678910111213141516171819 | 1.227.831.431.40．9110.81.34.51.83.842.27930.46.210.45.8 | 14414847013854701385141133823051073379290.6839411216703181 | 1.840.27.388.67.388.6233.62.6472.1323266.12.41.535.90.97 |
| Cpd | α1a-AR | α1b-AR | α1d-AR |
| 202122232425262728293031323334 | 4.715.6147125.437.510.968.81230.516233.343 | 7862753402613557630235444033006816906392991487 | 43.913575.9702.785.78.848.64.18612.4601.653 |
体内模型
用麻醉犬模型的前列腺尿道内压(IUP)和血压(MAP)评价供试化合物体内使前列腺平滑肌组织松弛的能力。或者，通过评价清醒犬模型的前列腺尿道内压(IUP)和血压(MAP)，来评价供试化合物体内使前列腺平滑肌组织松弛的能力。
应理解前述说明书通过其实施例教导了本发明原理，这些实施例侧重说明了某些方面。还应理解，本发明实施包括权利要求及其等同权利要求范围内的所有通常变化、调整和改进。但是，未作详细阐述或论述的许多其它等同实施方案仍可以落入本发明和权利要求的宗旨和范围内，且应包括在其中。
在本申请全文中，引用了各种出版物。本文引用的所有出版物或专利的公开内容通过引用而整体结合到本文中，因为它们显示了本发明时的现有技术状态和/或提供本发明的描述和实现。出版物是指任何科学或专利出版物，或可从任何媒体形式包括所有记录、电子或印刷形式中可得到的任何其它信息。
Claims (33)
1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的形式，
其中：
R1选自
(1)芳基，
(2)芳基-C1-8烷基，
(3)C3-8环烷基，
(4)C3-8环烷基-C1-8烷基，
(5)杂芳基，
(6)杂芳基-C1-8烷基，
(7)杂环基，和
(8)杂环基-C1-8烷基，
其中各芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环基任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立选自：
(i)C1-8烷基，
(ii)C1-8烷氧基，
(iii)C1-8烷氧基-C1-8烷基，
(iv)卤代C1-8烷基，
(v)卤代C1-8烷氧基，
(vi)羟基-C1-8烷基，
(vii)C1-8烷氧基-羰基，
(viii)被取代基取代的SO2，所述取代基选自C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(ix)任选被C1-8烷基一或二取代的氨基，
(x)氰基，
(xi)卤素，
(xii)羟基，
(xiii)硝基，
(xiv)任选在氨基上被C1-8烷基一或二取代的氨基-C1-8烷基，
(xv)芳基-C1-8烷基，
(xvi)芳基-C1-8烷氧基，
(xvii)杂芳基-C1-8烷基，
(xviii)杂环基-C1-8烷基；
(xix)被取代基取代的C(O)，所述取代基选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(xx)被取代基取代的S(O)，所述取代基选自C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(xxi)在氮上被两个取代基取代的C(O)N，所述取代基选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(xxii)在氮上被两个取代基取代的SO2N，所述取代基选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(xxiii)在硫上被取代基取代的NHSO2，所述取代基选自C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(xxiv)在羰基上被取代基取代的NHC(O)，所述取代基选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(xxv)在氮上被两个取代基取代的NHSO2N，所述取代基选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(xxvi)在氮上被两个取代基取代的NHC(O)N，所述取代基选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(xxvii)C3-8环烷基，
(xxviii)芳基，
(xxix)杂芳基，和
(xxx)杂环基；
R2选自氢和C1-8烷基；
R3为1、2、3或4个任选存在的取代基，所述取代基独立选自
(1)C1-8烷基，
(2)C1-8烷氧基，
(3)C1-8烷氧基-C1-8烷基，
(4)卤代C1-8烷基，
(5)卤代C1-8烷氧基，
(6)羟基-C1-8烷基，
(7)C1-8烷氧基-羰基，
(8)被取代基取代的SO2，所述取代基选自C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(9)任选被C1-8烷基一或二取代的氨基，
(10)氰基，
(11)卤素，
(12)羟基，
(13)硝基，
(14)任选在氨基上被C1-8烷基一或二取代的氨基-C1-8烷基，
(15)芳基，
(16)芳基-C1-8烷基，
(17)芳基-C1-8烷氧基，
(18)C3-8环烷基，
(19)C3-8环烷基-C1-8烷基，
(20)C3-8环烷基-C1-8烷氧基，
(21)杂芳基，
(22)杂芳基-C1-8烷基，
(23)杂环基，
(24)杂环基-C1-8烷基，
(25)被取代基取代的C(O)，所述取代基选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(26)被取代基取代的S(O)，所述取代基选自C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(27)被取代基取代的SO2，所述取代基选自C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(28)在氮上被两个取代基取代的C(O)N，所述取代基选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(29)在氮上被两个取代基取代的SO2N，所述取代基选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(30)在硫上被取代基取代的NHSO2，所述取代基选自C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(31)在羰基上被取代基取代的NHC(O)，所述取代基选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(32)在氮上被两个取代基取代的NHSO2N，所述取代基选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(33)在氮上被两个取代基取代的NHC(O)N，所述取代基选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，和
(34)C3-8环烷氧基；
其中各芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环基任选被1或2个取代基取代，所述取代基独立选自
(i)C1-8烷基，
(ii)C1-8烷氧基，
(iii)C1-8烷氧基-C1-8烷基，
(iv)卤代C1-8烷基，
(v)卤代C1-8烷氧基，
(vi)羟基-C1-8烷基，
(vii)C1-8烷氧基-羰基，
(viii)C1-8烷基-磺酰基，
(ix)任选被C1-8烷基一或二取代的氨基，
(x)氰基，
(xi)卤素，
(xii)羟基，
(xiii)硝基，和
(xiv)任选在氨基上被C1-8烷基一或二取代的氨基-C1-8烷基；和
R4和R5各自选自氢，或为1或2个任选存在的取代基，所述取代基独立选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基、C1-8烷基-氨基、氰基、卤素、氧代基和硝基。
2.一种式(I)化合物或其药学上可接受的形式，其中R1选自
(1)芳基，和
(2)杂环基，
其中各基团任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立选自
(i)C1-8烷基，
(ii)C1-8烷氧基，
(iii)卤代C1-8烷氧基，和
(iv)卤素。
3.一种式(I)化合物或其药学上可接受的形式，其中R1选自
(1)任选被1、2、3或4个取代基取代的芳基，所述取代基独立选自
(i)C1-8烷基，
(ii)C1-8烷氧基，
(iii)卤代C1-8烷氧基，和
(iv)卤素，和
(2)杂环基。
4.一种式(I)化合物或其药学上可接受的形式，其中R2为氢。
5.一种式(I)化合物或其药学上可接受的形式，其中R3为1、2、3或4个任选存在的取代基，所述取代基独立选自
(1)C1-8烷基，
(2)C1-8烷氧基，
(3)卤代C1-8烷氧基，和
(4)C3-8环烷基-C1-8烷氧基。
6.一种式(Ia)化合物或其药学上可接受的形式：
其中
R1选自
(1)芳基，
(2)芳基-C1-8烷基，
(3)C3-8环烷基，
(4)C3-8环烷基-C1-8烷基，
(5)杂芳基，
(6)杂芳基-C1-8烷基，
(7)杂环基，和
(8)杂环基-C1-8烷基，
其中各芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环基任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立选自
(i)C1-8烷基，
(ii)C1-8烷氧基，
(iii)C1-8烷氧基-C1-8烷基，
(iv)卤代C1-8烷基，
(v)卤代C1-8烷氧基，
(vi)羟基-C1-8烷基，
(vii)C1-8烷氧基-羰基，
(viii)被取代基取代的SO2，所述取代基选自C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(ix)任选被C1-8烷基一或二取代的氨基，
(x)氰基，
(xi)卤素，
(xii)羟基，
(xiii)硝基，
(xiv)任选在氨基上被C1-8烷基一或二取代的氨基-C1-8烷基，
(xv)芳基-C1-8烷基，
(xvi)芳基-C1-8烷氧基，
(xvii)杂芳基-C1-8烷基，
(xviii)杂环基-C1-8烷基；
(xix)被取代基取代的C(O)，所述取代基选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(xx)被取代基取代的S(O)，所述取代基选自C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(xxi)在氮上被两个取代基取代的C(O)N，所述取代基选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(xxii)在氮上被两个取代基取代的SO2N，所述取代基选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(xxiii)在硫上被取代基取代的NHSO2，所述取代基选自C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(xxiv)在羰基上被取代基取代的NHC(O)，所述取代基选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(xxv)在氮上被两个取代基取代的NHSO2N，所述取代基选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(xxvi)在氮上被两个取代基取代的NHC(O)N，所述取代基选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(xxvii)C3-8环烷基，
(xxviii)芳基，
(xxix)杂芳基，和
(xxx)杂环基；
R2选自氢和C1-8烷基；且
R3为1、2、3或4个任选存在的取代基，所述取代基独立选自
(1)C1-8烷基，
(2)C1-8烷氧基，
(3)C1-8烷氧基-C1-8烷基，
(4)卤代C1-8烷基，
(5)卤代C1-8烷氧基，
(6)羟基-C1-8烷基，
(7)C1-8烷氧基-羰基，
(8)被取代基取代的SO2，所述取代基选自C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(9)任选被C1-8烷基一或二取代的氨基，
(10)氰基，
(11)卤素，
(12)羟基，
(13)硝基，
(14)任选在氨基上被C1-8烷基一或二取代的氨基-C1-8烷基，
(15)芳基，
(16)芳基-C1-8烷基，
(17)芳基-C1-8烷氧基，
(18)C3-8环烷基，
(19)C3-8环烷基-C1-8烷基，
(20)C3-8环烷基-C1-8烷氧基，
(21)杂芳基，
(22)杂芳基-C1-8烷基，
(23)杂环基，
(24)杂环基-C1-8烷基，
(25)被取代基取代的C(O)，所述取代基选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(26)被取代基取代的S(O)，所述取代基选自C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(27)被取代基取代的SO2，所述取代基选自C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(28)在氮上被两个取代基取代的C(O)N，所述取代基选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(29)在氮上被两个取代基取代的SO2N，所述取代基选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(30)在硫上被取代基取代的NHSO2，所述取代基选自C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(31)在羰基上被取代基取代的NHC(O)，所述取代基选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(32)在氮上被两个取代基取代的NHSO2N，所述取代基选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(33)在氮上被两个取代基取代的NHC(O)N，所述取代基选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，和
(34)C3-8环烷氧基；
其中各芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环基任选被1或2个取代基取代，所述取代基独立选自
(1)C1-8烷基，
(ii)C1-8烷氧基，
(iii)C1-8烷氧基-C1-8烷基，
(iv)卤代C1-8烷基，
(v)卤代C1-8烷氧基，
(vi)羟基-C1-8烷基，
(vii)C1-8烷氧基-羰基，
(viii)C1-8烷基-磺酰基，
(ix)任选被C1-8烷基一或二取代的氨基，
(x)氰基，
(xi)卤素，
(xii)羟基，
(xiii)硝基，和
(xiv)任选在氨基上被C1-8烷基一或二取代的氨基-C1-8烷基。
7.一种式(Ia)化合物及其药学上可接受的形式，其中R1选自
(1)芳基，和
(2)杂环基，
其中各基团任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立选自
(i)C1-8烷基，
(ii)C1-8烷氧基，
(iii)卤代C1-8烷氧基，和
(iv)卤素。
8.一种式(Ia)化合物及其药学上可接受的形式，其中R1选自
(1)任选被1、2、3或4个取代基取代的芳基，所述取代基独立
选自
(i)C1-8烷基，
(ii)C1-8烷氧基，
(iii)卤代C1-8烷氧基，和
(iv)卤素，和
(2)杂环基。
9.一种式(Ia)化合物或其药学上可接受的形式，其中R2为氢。
10.一种式(Ia)化合物或其药学上可接受的形式，其中R3为1、2、3或4个任选存在的取代基，所述取代基独立选自
(1)C1-8烷基，
(2)C1-8烷氧基，
(3)卤代C1-8烷氧基，和
(4)C3-8环烷基-C1-8烷氧基。
11.一种式(Ib)化合物或其药学上可接受的形式：
其中
R1选自3，4-(OCH3)2-苯基、3，4-F2-苯基、5-Cl-2-OCH3-苯基、5-Cl-2-F-苯基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基、2，4-Cl2-苯基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、3-OCHF2-苯基和4-OCHF2-苯基；和
R3选自2-OCH(CH3)2、2-OCH2CF3、2-环丙氧基、2-O(CH2)3F、2-OCH2CH(F2)、4-F-2-OCH(CH3)2和5-F-2-OCH(CH3)2。
12.一种式(Ic)化合物或其药学上可接受的形式：
其中
R1选自3，4-(OCH3)2-苯基、3，4-F2-苯基、5-Cl-2-OCH3-苯基、5-Cl-2-F-苯基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基、2，4-Cl2-苯基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、3-OCHF2-苯基和4-OCHF2-苯基；和
R3选自2-OCH(CH3)2、2-OCH2CF3、2-环丙氧基、2-O(CH2)3F、2-OCH2CH(F2)、4-F-2-OCH(CH3)2和5-F-2-OCH(CH3)2。
13.权利要求1的化合物，所述化合物选自：
1)N-顺-{4-[4-(2-异丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-环己基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺，
2)3，4-二氟-N-顺-{4-[4-(2-异丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-环己基}-苯磺酰胺，
3)3，4-二氟-N-反-{4-[4-(2-异丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-环己基}-苯磺酰胺，
4)3，4-二甲氧基-N-顺-(4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-环己基)-苯磺酰胺，
5)3，4-二甲氧基-N-反-(4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-环己基)-苯磺酰胺，
6)N-顺-{4-[4-(2-环丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-环己基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺，
7)5-氯-N-顺-{4-[4-(2-环丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-环己基}-2-甲氧基-苯磺酰胺，
8)5-氯-N-顺-{4-[4-(2-环丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-环己基}-2-氟-苯磺酰胺，
9)N-顺-(4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-环己基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-磺酰胺，
10)5-氯-2-甲氧基-N-顺-(4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-环己基)-苯磺酰胺，
11)5-氯-2-甲氧基-N-反-(4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-环己基)-苯磺酰胺，
12)5-氯-2-氟-N-顺-(4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-环己基)-苯磺酰胺，
13)5-氯-2-氟-N-反-(4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-环己基)-苯磺酰胺，
14)3-二氟甲氧基-N-顺-(4-{4-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-环己基)-苯磺酰胺，
15)N-顺-(4-{4-[2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-环己基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺，
16)N-反-(4-{4-[2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-环己基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺，
17)N-顺-(4-{4-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-环己基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺，
18)N-顺-{4-[4-(4-氟-2-异丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-环己基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺，
19)N-顺-{4-[4-(5-氟-2-异丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-环己基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺，和
20)N-反-{4-[4-(5-氟-2-异丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-环己基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺。
14.权利要求1-13中任一项的化合物，所述化合物是α1a/α1d肾上腺素受体调节剂。
15.权利要求14的化合物，所述化合物是其前药形式。
16.权利要求1-15中任一项的化合物，所述化合物是其分离形式。
17.一种α1a/α1d肾上腺素受体调节剂，其特征在于所述调节剂是权利要求1的化合物。
18.一种α1a/α1d肾上腺素受体拮抗剂，其特征在于所述拮抗剂是权利要求1的化合物。
19.权利要求16的化合物，所述化合物是其代谢物形式。
20.权利要求1-16中任一项的化合物，所述化合物用配体标记，以用作标记物，和其中所述配体是选自氘或氚的放射性配体。
21.一种药用组合物，所述组合物包含治疗有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
22.一种制备权利要求21的药用组合物的方法，所述方法包括使权利要求1的化合物与药学上可接受的载体充分混合的步骤。
23.权利要求1-19中任一项的化合物作为α1a/α1d肾上腺素受体拮抗剂的用途，所述用途包括使α1a或α1d肾上腺素受体之一或二者与所述化合物接触。
24.权利要求23的用途，所述用途还包括所述化合物在药用组合物、药剂或药物中的用途，所述药用组合物、药剂或药物用于治疗α1a/α1d肾上腺素受体介导的疾病。
25.权利要求1-16中任一项的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗α1a/α1d肾上腺素受体介导的疾病。
26.权利要求1-16中任一项的化合物作为药物的用途，该药物用于治疗α1a/α1d肾上腺素受体介导的疾病。
27.一种治疗α1a/α1d肾上腺素受体介导的疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求1的化合物。
28.权利要求27的方法，其中所述有效量的范围为每日约0.001mg/kg-约300mg/kg体重。
29.一种治疗LUTS的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求1的化合物。
30.权利要求29的方法，其中所述有效量的范围为每日约0.001mg/kg-约300mg/kg体重。
31.一种治疗BPH的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求1的化合物。
32.权利要求31的方法，其中所述有效量的范围为每日约0.001mg/kg-约300mg/kg体重。
33.一种制备权利要求1的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使式A1中间体与式A2中间体反应，得到式A3中间体：
b)将式A3中间体转化为式A4中间体，再将式A4中间体转化为式A5中间体；
c)使式A5中间体与式A6中间体反应，从而形成式A7中间体：
d)将式A7中间体化合物转化为式A8中间体化合物，并使式A8中间体化合物与式A9中间体化合物反应，从而形成式A10化合物：
e)将式A10化合物转化为式A11化合物：
f)任选将异构体形式分离，得到式A12和A13化合物：
g)任选通过使用本领域已知的官能团转化方法，可将得到的化合物转化为另一种化合物，可通过加入适当的酸或碱形成盐。
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