MX2007011769A - Ciclohexano-1,4-diaminas sustituidas con piperidinilo. - Google Patents

Ciclohexano-1,4-diaminas sustituidas con piperidinilo.

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Steven A Middleton
George Chiu
Shengjian Li
Virginia L Pulito
Jingchun Liu
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Johnson & Johnson
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos ciclohexan-1,4-diamina piperidin sustituidos de formula (I) (ver formula (I)) y formas farmaceuticamente aceptables de los mismos, como moduladores del adrenorreceptor de ala/ald para el tratamiento de hipertrofia prostatica benigna y sintomas del tracto urinario inferior; la presente invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden dichos nuevos compuestos, a nuevos procedimientos para preparar estos nuevos compuestos y a nuevos usos como medicina asi como a metodos de tratamiento.

Description

CICLOHEXANO-1.4-DIAMINAS SUSTITUIDAS CON PIPERIDINILO REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud presente reclama el beneficio de la Serie de Solicitud de Patente Provisional de E.U.A. No. 06/664302, presentada el 22 de Marzo de 2005, que se incorpora aquí para referencia en su totalidad y para todos los propósitos.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención describe compuestos novedosos, más particularmente ciclohexano-1 ,4-diaminas sustituidas con piperidina novedosas como moduladores selectivos del adrenoreceptor a-?a/a-id para el tratamiento de hipertrofia prostática benigna y/o síntomas de tracto urinario inferior. La presente invención también describe composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos novedosos, procedimientos novedosos para preparar estos compuestos novedosos, para el uso de estos compuestos como moduladores del adrenoreceptor a?a/a1d y nuevos usos como una medicina así como el método de tratamientos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los receptores adrenérgicos (AR), a través del los cuales la norepinefrina y epinefrina ejercen sus actividades biológicas, son objetivos para muchos fármacos importantes terapéuticamente. Los a-i-AR juegan una función dominante en el control de contracción de músculo liso y son importantes en el control de presión sanguínea, congestión nasal, función de próstata, y otros procedimientos (Harrison et al., Trends Pharmacol Sci; 1991 ; 62-67). Los a?-AR se clasifican originalmente mediante clasificación farmacológica en dos subtipos, a-?a y a?b (Morrow and Créese, Mol. Pharmacol; 1986; 29-231-330; Minneman et al., Mol. Pharmacol; 1998; 33:509-514). Tres genes que codifican diferentes subtipos de ai-AR (a-?a, aib, y a- ) se han clonado por un número de especies, incluyendo humanos (Schwinn et al., J. Biol. Chem; 1990; 265:8183-8189; Ramarao et al., J. Biol. Chem; 1992; 267:21936-21945; Bruno et al., Biochem Biophys Res Commun; 1991 ; 179: 1485-1490). Estos tres a AR clonados son mejor diferenciados unos de otros en la base de las afinidades de unión relativas de una serie de compuestos antagonistas. Existe conformidad general de que a?a- y aib-AR corresponden a los a-ia- y aib-AR definidos farmacológicamente, mientras el papel funcional de a?d-AR es menos claro, aunque parece que media la contracción de ciertos vasos sanguíneos (Goetz et al., Eur. J Pharmacol; 1991; 272:R5-R6). Igual que otros AR, los a-i-AR son miembros de la superfamilia del receptor acoplado a la proteína G, y en la mayoría de las células la respuesta funcional primaria para la activación de todos los subtipos a AR es un incremento en Ca2+ intracelular. La hiperplasia prostática benigna (BPH) es un agrandamiento no maligno de la próstata y es la causa de síntomas del tracto urinario inferior (LUTS) en un gran segmento de población masculina de edad avanzada. Los síntomas tales como estiramiento, indecisión, goteo, flujo débil, y vaciado incompleto se clasifican como síntomas de evacuación u obstructivos. Los síntomas obstructivos son primariamente debido a la presión en la uretra de la masa física de la glándula prostática agrandada (el componente estático) y la tonicidad incrementada del músculo liso de la estroma prostática y cuello de la vejiga (el componente dinámico) (Caine, J. Urol; 1986; 136: 1-4). Los síntomas de irritación o almacenamiento asociados con BPH son sensación de frecuencia, urgencia, nocturia, disuria, y quemazón. Los pacientes sienten que estos síntomas son más perturbadores que los síntomas obstructivos. Como el flujo de orina se reduce, debido a la obstrucción de salida de la vejiga, la pared alrededor de la base de la vejiga se engrosa y llega a ser hiperactiva. Estudios funcionales han establecido que el tono del músculo liso de la próstata se mantiene a través de a-i-AR y que estos receptores median el componente dinámico de obstrucción. Los antagonistas de a-i-AR se han usado con buen resultado para tratar los síntomas obstructivos asociados con BPH (Jardín et al., Scientific Communications Int; 1998; pp 559-632). Además, el subtipo a-?a-AR comprende la mayoría de a-i-AR en el músculo liso prostático humano y ha mostrado que media la contracción en este tejido. Originalmente introducido como agentes antihipertensivos, los antagonistas de a-i-AR han llegado a ser cada vez más importantes en el manejo de BPH. Los antagonistas de a-i-AR reducen el tono del músculo liso en la próstata y tracto urinario inferior, así relajando la salida de la vejiga e incrementando el flujo urinario. La principal desventaja de bloqueadores a-i selectivos es su perfil de efecto adverso, particularmente vasodilatación conduce a desvanecimiento, hipotensión postural, astenia, y síncope ocasionalmente. Por esta razón, sería deseable bloquear ai-AR en el tracto urinario inferior sin la antagonización de a-i-AR responsables del mantenimiento del tono vascular. Un número de factores se pueden involucrar en los síntomas de tracto urinario inferior. La estimulación adrenérgica de la vejiga resulta en la relajación debido a ß-AR, que dominan sobre a AR mediados por contracción. La contracción de vejiga primariamente está mediada por receptores muscarínicos. Algunos estudios indican que la contribución de ai-AR se incrementa en vejigas hiperactivas debido a la obstrucción de la salida de la vejiga u otras condiciones (Perlberg et al., Urology; 1982; 20:524-527); (Restorick and Mundy, Br J Urol; 1989; 63: 32-35). Sin embargo otros estudios no encuentran cambio en la función del receptor a AR entre la vejiga normal e hipertrófica debido a la obstrucción de la salida (Smith and Chapple, Neurolog Urodyn; 1994; 12:414-415). No queda claro, que a AR es dominante en la vejiga humana. Un estudio reporta una predominancia del ARNm subtipo a?a en el domo, base y trígono de vejiga (Walden et al., J Urol; 1997; 157:414-415). Otro reporte encuentra que el subtipo a?d está presente como el 66% de a AR en ambos niveles de ARNm y proteina, mientras el subtipo a-?a está presente como el 34% del total, sin evidencia del subtipo ai (Malloy et al., J Urol; 1998; 160:937-943). Los fármacos que antagonizan selectivamente solamente el subtipo a-m-AR parece tener un efecto pequeño en los síntomas irritantes de BPH. Ro-70004, un compuesto selectivo del subtipo a-ia se reporta descontinuado en estudios clínicos cuando se encuentra por tener pobre eficiencia en el tratamiento de estos síntomas (Blue et al., Abstract 5th Internacional Consultation en BPH (Junio 25-28) 2000). a1d-AR se pueden involucrar en la mediación de los síntomas irritantes; sin embargo, la ubicación de estos a-?d-AR es desconocida (Piascik and Pérez, J. Pharmacol Exp Ther; 2001 ; 298: 403-410). Los estudios han demostrado efectos inhibidores de Sistemas Nerviosos Centrales (CNS) de antagonistas ot? en el flujo de salida simpático y somático a la vejiga en gatos (Danuser and Thor, J Urol; 1995; 153:1308-1312); Ramaje and Willie, Eur J. Pharmacol; 1995, 294: 645-650). La doxazosina administrada intratecalmente causa una disminución en la presión de micturición en ambas ratas normales y ratas con hipertrofia de vejiga secundaria a la obstrucción de salida (Ishizuka et al., Br J Pharmacol; 1996; 117: 962-966). Estos efectos pueden ser debido a una reducción en la actividad del nervio parasimpático en la médula espinal y ganglio. Otros estudios usados espontáneamente en ratas hipertensas que tienen vejigas sobreactivas, demuestran que el antagonismo de ai-AR solamente se proporciona intratecalmente causando un regreso a la micturición normal (Persson et al., Am J Physiol; 1998; 275: R1366-1373, Steers et al., 1999; Exp Physiol; 84: 137-147). Los antagonistas administrados intra-arterialmente cerca de la vejiga, o ablación de nervios noradrenérgicos periféricos, no tienen efecto en la sobreactividad de la vejiga en estos animales, indicando que otr AR en la medula espinal controlan la actividad de la vejiga. a-i-AR espinal pueden ser objetivos importantes para el tratamiento farmacológico de síntomas de BHP en humanos también. Todos los tres ARNm de subtipo a-i-AR se encuentran en toda la médula espinal humana, sin embargo el ARNm de subtipo a-?d está presente en dos veces el nivel de los otros subtipos, particularmente en las neuronas motoras del sacro abdominal y trayectorias parasimpáticas autónomas. (Stafford-Smith et al., Mol Brain Res; 1998; 63:234-261). Estas pueden ser ventajas clínicas para el bloqueo farmacológico de a-?d-AR en CNS en la reducción de síntomas de BPH. El antagonismo de aid-AR en el CNS y vejiga puede tener una actividad importante en la reducción de síntomas irritantes o de llenado de BHP y mejorando los resultados de síntomas del paciente. Tamsulosin (Flomax®, Yamanuchi and Boehringer Ingeiheim) es un antagonista de ai-AR, que es aproximadamente 15 veces selectivo para los subtipos a?a y a-id sobre el subtipo a-ib- Las pruebas clínicas grandes de pacientes con BPH con tamsulosina muestran mejoras en ambos síntomas obstructivo e irritante, sin embargo, se observan efectos secundarios de disfunción cardiovascular y eréctil (Abrams et al. Br J Urol; 1995; 76:325-336; Chapple et al., Eur Urol; 1996; 29: 155-167, Lepor; Urology; 1998; 51 :892-900). Los pacientes tratados con antagonistas de ai no selectivos también mejoran en ambos síntomas obstructivo e irritable, aunque el riesgo de efectos secundarios vasculares es mayor. Generalmente, el subtipo a-?a predomina en arterias en ARNm y niveles de proteina, mientras los tres subtipos se encuentran todos en las venas. El lecho del vaso particular es importante en que el a-?a es el subtipo encontrado primariamente en las arterias viceral y coronaria, mientras el subtipo ai es el subtipo predominante encontrado en la aorta. Los subtipos de ai-AR en la vasculatura se ha encontrado que cambian con la edad. La contracción de la arteria mamaria se media por ambos subtipos a-?a y a-?b. El número de receptores a-i en la arteria mamaria se duplica con la edad; sin embargo, el subtipo aib se incrementa a un grado mayor que el del subtipo a-?a (Raudner et al., Circulation; 1999; 100:2336-2343). El subtipo a?b puede jugar un papel mayor en el tono vascular en pacientes de edad avanzada. Esto sugiere que un antagonista selectivo de ?a y a-id puede tener menos efectos en la vasculatura en pacientes con BPH de edad avanzada, resultando en pocos efectos secundarios cardiovasculares que se observan con antagonistas a-i no selectivos, pero proporcionan alivio de ambos síntomas obstructivo e irritable. Un antagonista ai-AR escasamente cardiovascular, uroselectivo se podría esperar que proporciona alivio sintomátic de BPH comparable con los agentes no selectivos usualmente comercializados tales como terazosin/Hytrin®, doxazosin/Cardura®, alfuzosin/XatraKEVUroxatral® y tamsulosin/Flomax®/Harnal® selectivo débilmente, sin los efectos secundarios no deseables de hipotensión postural, desvanecimiento y síncope. La disfunción eyaculatoria, o eyaculación retrógada, es un efecto secundario observado en 10 a 35% de pacientes usando tamsulosin (Lepor, Urology; 1998; 51 :901-906; Andersson and Wyllie, Brit J Urol Int; 2003; 92: 876-877). Esta actividad se ha atribuido al antagonismo de tamsulosin en el receptor 5-HT-ig. Esto frecuentemente conduce a la descontinuación del tratamiento. Además, los antagonistas de a AR no selectivos y tamsulosin son contraindicados para el uso conjunto con inhibidores de PDE. Existe probablemente co-morbósidad alta entre pacientes con LUTS y disfunción eréctil. Los pacientes que son tratados de LUTS con los bloqueadores de a-r AR usuales encontrarán que estos se excluyen de usar inhibidores de PDE. Un antagonista de a AR con un perfil de unión de subtipo del receptor, que es selectivo para los subtipos a-?a y aid, pero con antagonismo relativamente pequeño del subtipo a1b puede efectivamente tratar ambos síntomas obstructivo e irritable de BPH. Dicho compuesto probablemente tiene un perfil de efecto secundario cardiovascular bajo y se permite el uso junto con inhibidores de PDE. También la actividad baja de unión en el receptor 5-HT-?a probablemente es para reducir la incidencia de efectos secundarios eyaculatorios. LUTS también se desarrolla en la mujer de una cierta edad. Como en el hombre, el LUTS en la mujer incluye ambos síntomas de llenado tales como síntomas de urgencia, incontinencia y noctumia, y vacío tales como flujo débil, indecisión, vaciado de vejiga incompleto y distensión abdominal. La presencia de esta condición tanto en el hombre como en la mujer sugiere que por lo menos parte de la etiología se puede simular en los dos sexos. En consecuencia, existe una necesidad de proveer antagonistas del adrenoreceptor a?a/a-?b selectivo binario, en otras palabras compuestos que interactúan ambos con el adrenoreceptor a-?a y/o a-?d pero que no interactúan (o por lo menos interactúan sustancialmente menos) con el adrenoreceptor a?b. Los compuestos de esta invención pueden ser fármacos más eficaces principalmente para pacientes con BPH/LUTS, y al mismo tiempo estos compuestos deberían mostrar menos efectos secundarios no deseados que los farmacéuticos existentes.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee un compuesto ciclohexano-1 ,4-diamina sustituida con piridina de fórmula (I) y sus formas farmacéuticamente aceptables, en donde R-i se selecciona del grupo que consiste de (1) arilo (2) arilalquilo de C-?.8, (3) cicloalquilo de C3-8, (4) cicloalquilo C3-8-alquilo (5) heteroarilo, (6) heteroarilalquilo de C-?.8, (7) heterociclilo, y (8) heterociclilalquilo de C^.8, en donde cada arilo, cicloalquilo de C3-8, heteroarilo y heterociclilo se sustituye opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyents seleccionados independientemente del grupo que consiste de (i) alquilo de C-?.8, (ii) alcoxi de C?.8, (iii) alquilo C?-8(alcoxi C-|.8), (iv) haloalquilo de C-?-8, (v) haloalcoxi de C?-8, (vi) hidroxialquilo de (vii) alcoxicarbonilo de C-?-8, (viii) SO2 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C-?„8, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo. (ix) amino mono- o di-sustituido opcionalmente con alquilo de C-i. 8, (x) ciano, (xi) halógeno, (xii) hidroxi, (xiii) nitro, (xiv) aminoalquilo de C?-8 mono- o di-sustituido opcionalmente o amino con alquilo de C?-8, (xv) arilalquilo de (xvi) arilalcoxi de C?-8, (xvii) heteroarilalquilo de C-?-8, (xviii) heterociclilalquilo de C?.8, (xix) C(O) sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-8, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (xx) S(O) sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C?-8, cicloalquilo de C3.8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (xxi) C(O)N sustituido en nitrógeno con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-|.8, cicloalquilo de C3.8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (xxii) SO2N sustituido en nitrógeno con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-?-8, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (xxiii) NHSO2 sustituido en azufre con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C-?-8, cicloalquilo de C3.8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo. (xxiv) NHC(O) sustituido en carbonilo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-|.8, cicloalquilo de C3.8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (xxv) NHSO2N sustituido en nitrógeno con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-8, cicloalquilo de C3.8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (xxvi) NHC(O)N sustituido en nitrógeno con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?.8, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (xxvii) cicloalquilo de C3.8, (xxviii) arilo, (xxix) heteroarilo, y (xxx) heterociclilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C?-8; R es uno, dos, tres o cuatro sustituyentes opcionalmente presentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de (1) alquilo de C-?-8, (2) alcoxi de C^ß, (3) alcoxi C?.8-alquilo (4) haloalquilo de C?-8, (5) haloalcoxi de C?-8, (6) hidroxialquilo de d-s, (7) alcoxicarbonilo de C?-8, (8) SO2 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C^s, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (9) amino mono- o di-sustituido opcionalmente con alquilo de C?-8, (10) ciano, (11) halógeno, (12) hidroxi, (13) nitro, (14) aminoalquilo de C-?-8 mono- o di-sustituido opcionalmente o amino con alquilo de (15) arilo, (16) arilalquilo de C?.8, (17) arilalcoxi de C?.8l (18) cicloalquilo de C3.8, (19) cicloalquilo C3.8-alquilo C-?-8, (20) cicloalquilo C3.8-alcoxi C?-8, (21) heteroarilo, (22) heteroarilalquilo de C-?-8, (23) heterociclilo, (24) heterociclilalquilo de C?-8, (25) C(O) sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-?-8, cicloalquilo de C3.8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (26) S(O) sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C?-8, cicloalquilo de C3.8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (27) SO2 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C?_8, cicloalquilo de C3.8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (28) C(O)N sustituido en nitrógeno con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?.8l cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (29) SO2N sustituido en nitrógeno con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-?-8, cicloalquilo de C3.8l arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (30) NHSO2 sustituido en azufre con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C-?.8, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo. (31) NHC(O) sustituido en carbonilo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?.8, cicloalquilo de C3.8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (32) NHSO2N sustituido en nitrógeno con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-8, cicloalquilo de C3.8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (33) NHC(O)N sustituido en nitrógeno con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-?-8, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, y (34) cicloalcoxi de C3.8, en donde cada arilo, cicloalquilo de C3-8, heteroarilo y heterociclilo se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de (i) alquilo de C?-8, (ii) alcoxi de C?-8, (iii) alcoxi C-?-8-alquilo C?-8, (iv) haloalquilo de C?-8) (v) haloalcoxi de C-|.8, (vi) hidroxialquilo de C?_8, (vii) alcoxicarbonilo de C-?-8, (viii) alquilsulfonilo de C-|.8, (ix) amino mono- o di-sustuido opcionalmente con alquilo de C-i-ß, (x) ciano, (xi) halógeno, (xii) hidroxi, (xiii) nitro, y (xiv) aminoalquilo de C-?.8 mono- o di-sustituido opcionalmente en amino con alquilo de C-?.8; y R4 y R5 es cada uno seleccionado de hidrógeno o están uno o dos sustituyentes presentes opcionalmente seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de C?.8, alcoxi de C-|.8, amino, alquilamino de C?-8, ciano, halógeno, oxo y nitro. Ejemplos de la invención incluyen composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos de fórmula (I) descritos en la presente solicitud y un portador farmacéuticamente aceptable. Un ejemplo de la invención es una composición farmacéutica preparada por la combinación de cualquiera de los compuestos de fórmula (I) descritos en la presente solicitud y un portador farmacéuticamente aceptable. Otra ilustración de la invención es un procedimiento para la producción de una composición farmacéutica que comprende la combinación de cualquiera de los compuestos descritos en la presente solicitud y un portador farmacéuticamente aceptable. Este es un aspecto de la presente invención para proveer moduladores del adrenoreceptor a?a/a-id, más específicamente sus inhibidores, más interesantemente sus antagonistas. Los compuestos de la presente invención son moduladores del adrenoreceptor a?a/a-id binario preferiblemente selectivos, más específicamente sus inhibidores, más interesantemente sus antagonistas. En otro aspecto, la invención esta dirigida a métodos para la prevención de contracciones de la próstata, vejiga y otros órganos del tracto urinario inferior sin afectar sustancialmente la presión sanguínea, mediante la administración de un compuesto de fórmula (I) descrito en la presente solicitud o una forma farmacéutica que comprende a un mamífero (incluyendo un humano) que padece de las contracciones de la vejiga y otros órganos del tracto urinario inferior en una cantidad efectiva para el uso particular. Un objetivo adicional de la presente invención es un método de tratamiento de un paciente que padece de hiperplasia prostática benigna (BPH), el método comprendiendo la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) descrita en la presente solicitud o una forma farmacéutica que comprende a un paciente que padece de BPH. Un objetivo adicional de la presente invención es un método para el tratamiento de síntomas del tracto urinario inferior (LUTS), que incluyen, peor no se limitan a, síntomas de llenado, urgencia, incontinencia y nocturia, asi como problemas de vacío, tales como corriente débil, indecisión, intermitencia, vaciado incompleto de vejiga y distensión abdominal, el método comprendiendo la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) descrito en la presente solicitud o una forma farmacéutica que comprende a un paciente en necesidad de dicho tratamiento. Un objetivo adicional de la presente invención es el uso de estos compuestos como una medicina. Aún otro objetivo de la presente invención es el uso de un compuesto de la presente invención para la producción de un medicamento para el tratamiento de BPH y/o LUTS. Aún otro objetivo de la presente invención es un método para el tratamiento de BPH y/o LUTS, el método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención en combinación con una cantidad efectiva de un agente de reductasa 5a, tal como, por ejemplo, finasterida o durasterida. Aún otro objetivo de la presente invención es el método para el tratamiento de BPH y/o LUTS, el método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de NK-1. Es aún otro objetivo de la presente invención proveer métodos para el tratamiento de BPH y/o LUTS, el método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de anti-antiandrógenos, agonistas del receptor andrógeno, moduladores del receptor andrógeno selectivo, un inhibidor PDE, fármacos para incontinencia urinaria (por ejemplo anti-muscarínicos) o moduladores del receptor 5HT.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se debe entender que todos los compuestos descritos e indicados aquí tienen la intención de incluir todos sus hidratos, solvatos, polimorfos y sales farmacéuticamente aceptables. Se debe entender que a menos que se indique de otra manera los compuestos de fórmula (I) tienen la intención de comprender sus formas isoméricas estereoquímicamente. La presente invención provee un compuesto de ciclohexano-1 ,4-diamina sustituida con piperidina de fórmula (I) y sus formas farmacéuticamente aceptables, en donde R-i se selecciona del grupo que consiste de (1) arilo, y (2) heterociclilo, en donde cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de (i) alquilo de C-?-8, (ii) alcoxi de C?-8, (iii) haloalcoxi de y (iv) halógeno. Un ejemplo de la presente invención incluye un compuesto de fórmula (I) y sus formas farmacéuticamente aceptables, en donde Ri se selecciona del grupo que consiste de (1) arilo sustituido opcionalmente con uno, dos tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de (i) alquilo de C?-8, (ii) alcoxi de C?-8, (iii) haloalcoxi de C?-8, (iv) halógeno, y (2) heterociclilo. Un ejemplo de la presente invención incluye un compuesto de fórmula (I) y sus formas farmacéuticamente aceptables, en donde R2 es hidrógeno. Un ejemplo de la presente invención incluye un compuesto de fórmula (I) y sus formas farmacéuticamente aceptables, en donde R3 es uno, dos, tres o cuatro sustituyentes opcionalmente presentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de (1) alquilo de C-?-8, (2) alcoxi de C?.8, (3) haloalcoxi de C-?.8l y (4) cicloalquilo C3.8-alcoxi C?-8. Un ejemplo de la presente invención incluye un compuesto de fórmula (I) y sus formas farmacéuticamente aceptables, en donde R4 y R5 son ambos hidrógeno. Un ejemplo de la presente invención incluye un compuesto de fórmula (I) seleccionado de un compuesto de fórmula (la): y sus formas farmacéuticamente aceptables, en donde R-i se selecciona del grupo que consiste de (1) arilo, (2) arilalquilo de C?.8, (3) cicloalquilo de C3.8, (4) cicloalquilo C3.8-alquilo C-?.8l (5) heteroarilo, (6) heteroarilalquilo de C?-8, (7) heterociclilo, y (8) heterociclilalquilo de en donde cada arilo, cicloalquilo de C3.8, heteroarilo y heterociclilo se sustituye opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de: (i) alquilo de C?_8, (ii) alcoxi de C^a, (iii) alcoxi C?.8-alquilo C-?.8, (iv) haloalquilo de C-|.8, (v) haloalcoxi de C-?-8l (vi) hidroxialquilo de C-?-8, (vii) alcoxicarbonilo de C-?_8, (viii) SO2 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C-|.8, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (ix) amino mono- o di-sustituido opcionalmente con alquilo de C-i. 8, (x) ciano, (xi) halógeno, (xii) hidroxi, (xiii) nitro, (xiv) aminoalquilo de C?_8 mono- o di-sustituido opcionalmente o amino con alquilo de C-?.8l (xv) arilalquilo de C^e, (xvi) arilalcoxi de C-?.8, (xvii) heteroarilalquilo de C?.8, (xviii) heterociclilalquilo de C?-8, (xix) C(O) sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?.8, cicloalquilo de C3.8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (xx) S(O) sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C?-8, cicloalquilo de C3.8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (xxi) C(O)N sustituido en nitrógeno con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?_8, cicloalquilo de C3.8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (xxii) SO2N sustituido en nitrógeno con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-?_8, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (xxiii) NHSO2 sustituido en azufre con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C-|.8, cicloalquilo de C3.8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo. (xxiv) NHC(O) sustituido en carbonilo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-?-8, cicloalquilo de C3.8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (xxv) NHSO2N sustituido en nitrógeno con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?.8, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (xxvi) NHC(O)N sustituido en nitrógeno con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-8, cicloalquilo de C3.8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (xxvii) cicloalquilo de C3.8, (xxviii) arilo, (xxix) heteroarilo, y (xxx) heterociclilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C?-ß; y R3 es uno, dos, tres o cuatro sustituyentes presentes opcionalmente seleccionados independientemente del grupo que consiste de (1) alquilo de C?-8, (2) alcoxi de C?-8, (3) alcoxi d-a-alquilo C-?-8, (4) haloalquilo de C?-8, (5) haloalcoxi de C-|.8l (6) hidroxialquilo de C-i-a, (7) alcoxicarbonilo de C-?-8, (8) SO2 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C?-8, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (9) amino mono- o di-sustituido opcionalmente con alquilo de C^s, (10) ciano, (11) halógeno, (12) hidroxi, (13) nitro, (14) aminoalquilo de C?.8 mono- o di-sustituido opcionalmente o amino con alquilo de C-?-8, (15) arilo, (16) arilalquilo de C-?-8, (17) arilalcoxi de C?-8, (18) cicloalquilo de C3.8, (19) cicloalquilo C3-8-alquilo C?-8, (20) cicloalquilo C3.8-alcoxi C?.8, (21) heteroarilo, (22) heteroarilalquilo de C-?-8, (23) heterociclilo, (24) heterociclilalquilo de C^a, (25) C(O) sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-?-8, cicloalquilo de C3.8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (26) S(O) sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C-?.8, cicloalquilo de C3.8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (27) SO2 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de Ci-a, cicloalquilo de C3.8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (28) C(O)N sustituido en nitrógeno con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-?-8, cicloalquilo de C3.8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (29) SO2N sustituido en nitrógeno con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cicloalquilo de C3.8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (30) NHSO2 sustituido en azufre con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C-?-8, cicloalquilo de C3.8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (31) NHC(O) sustituido en carbonilo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-8, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (32) NHSO2N sustituido en nitrógeno con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-8, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (33) NHC(O)N sustituido en nitrógeno con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Cvß, cicloalquilo de C3.8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, y (34) cicloalcoxi de C3-8, en donde cada arilo, cicloalquilo de C3.s, heteroarilo y heterociclilo se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de (i) alquilo de C?-8, (ii) alcoxi de C?.8l (iii) alcoxi C?.8-alquilo C?-8, (iv) haloalquilo de C?.8, (v) haloalcoxi de C?-8, (vi) hidroxialquilo de C-?-8, (vii) alcoxicarbonilo de C?.8, (viii) alquilsulfonilo de C?.8l (ix) amino mono- o di-sustuido opcionalmente con alquilo de C?-8, (x) ciano, (xi) halógeno, (xii) hidroxi, (xiii) nitro, y (xiv) aminoalquilo de C?-8 mono- o di-sustituido opcionalmente en amino con alquilo de C?.8. Un ejemplo de la presente invención incluye un compuesto de fórmula (la) y sus formas farmacéuticamente aceptables, en donde R-i se selecciona del grupo que consiste de (1) arilo, y (2) heterociclilo, en donde cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de (i) alquilo de C?-8, (ii) alcoxi de C?.8l (iii) haloalcoxi de C?.8, y (iv) halógeno. Un ejemplo de la presente invención incluye un compuesto de fórmula (la) y sus formas farmacéuticamente aceptables, en donde Ri se selecciona del grupo que consiste de (1) arilo sustituido opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de (i) alquilo de C^, (ii) alcoxi de C?.8, (iii) haloalcoxi de C-|.8, y (iv) halógeno, y (2) heterociclilo. Un ejemplo de la presente invención incluye un compuesto de fórmula (la) y sus formas farmacéuticamente aceptables, en donde R2 es hidrógeno. Un ejemplo de la presente invención incluye un compuesto de fórmula (la) y sus formas farmacéuticamente aceptables, en donde R3 es uno, dos, tres o cuatro sustituyentes opcionalmente presentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de (1) alquilo de C?-8, (2) alcoxi de C-?-8, (3) haloalcoxi de C-|.8, y (4) cicloalquilo C3.8-alcoxi C-|.8. Un ejemplo de la presente invención incluye un compuesto de fórmula (I) seleccionado de un compuesto de fórmula (Ib): y sus formas farmacéuticamente aceptables, en donde Ri y R3 se seleccionan independientemente de: Un ejemplo de la presente invención incluye un compuesto de fórmula (Ib) y sus formas farmacéuticamente aceptables, en donde Ri se selecciona de 3,4-(OCH3)2-fenilo, 3,4-F2-fenilo, 5-CI-2-OCH3-fenilo, 5-CI-2-F-fenilo, 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilo, 2,4-CI2-fenilo, benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo, 3-OCHF2-fenilo y 4-OCHF2-fenilo; y R3 se selecciona de 2-OCH(CH3)2, 2-OCH2CF3, 2-ciclopropoxi, 2-O(CH2)3F, 2-OCH2CH(F2), 4-F-2-OCH(CH3)2 y 5-F-2-OCH(CH3)2. Un ejemplo de la presente invención incluye un compuesto de fórmula (I) seleccionado de un compuesto de fórmula (le): H y sus formas farmacéuticamente aceptables, en donde R-i y R3 se seleccionan independientemente de: Un ejemplo de la presente invención incluye un compuesto de fórmula (le) y sus formas farmacéuticamente aceptables, en donde RT se selecciona de 3,4-(OCH3)2-fenilo, 3,4-F2-fenilo, 5-CI-2-OCH3-fenilo, 5-CI-2-F-fenilo, 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilo, 2,4-CI2-fenilo, benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo, 3-OCHF2-fenilo y 4-OCHF2-fenilo; y R3 se selecciona de 2-OCH(CH3)2, 2-OCH2CF3, 2-ciclopropoxi, 2-0(CH2)3F, 2-OCH2CH(F2), 4-F-2-OCH(CH3)2 y 5-F-2-OCH(CH3)2. Otro ejemplo de la presente invención incluye un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: Comp 1 comp 2 comp 3 comp 4 Comp 5 comp 6 comp 7 comp 8 Comp 9 comp 10 comp 1 1 comp 12 omp 13 comp 14 comp 15 comp 16 comp 19 comp 20 Comp 21 comp 22 comp 23 comp 24 comp 27 comp 28 Comp 29 comp 30 comp 31 comp 32 Comp 33 comp 34 y sus formas farmacéuticamente aceptables.
Formas de compuesto El término "forma" significa, en referencia a compuestos de la presente invención, tales que pueden existir como, sin limitación, una forma de sal, estereoisómero, tautómero, cristalina, polimorfa, amorfa, solvato, hidrato, éster, profármaco o metabolito. La presente invención incluye todas las formas de compuesto y sus mezclas. El término "forma aislada" significa, en referencia a compuestos de la presente invención, tales que pueden existir en un estado esencialmente puro tal como, sin limitación, un enantiómero, una mezcla racémica, un isómero geométrico (tal como un estereoisómero cis o trans), una mezcla de isómeros geométricos, y lo similar. La presente invención incluye todas las formas de compuesto y sus mezclas. Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir en varias formas estereoisoméricas o tautoméricas y sus mezclas. La invención incluye todos los compuestos, incluyendo los compuestos activos en la forma de enantiómeros esencialmente puros, mezclas racémicas y tautómeros. Los compuestos de la presente invención pueden estar presentes en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. Para uso en medicinas las "sales farmacéuticamente aceptables" de los compuestos de esta invención se refieren a formas salinas ácidas/aniónicas o básicas/catiónicas no tóxicas. El término "formas farmacéuticamente aceptables" como se usa aquí incluye "sales farmacéuticamente aceptables". Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de esta invención incluyen sales de adición acida las cuales pueden, por ejemplo, estar formadas por la mezcla de una solución del compuesto de acuerdo a la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido succinico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además cuando los compuestos de la presente invención portan un radical ácido, sus sales farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio o potasio, sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio, y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. Así, las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen las siguientes: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, calcio, camsilato (o camfosulfonato), carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, fumarato, gluconato, glutamato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, yoduro, isotionato, lactato, malato, maleato, mandelato, mesilato, nitrato, oleato, pamoato, palmitato, fosfato/difosfato, salicilato, estearato, sulfato, succinato, tartrato, tosilato. La invención incluye compuestos de varios isómeros y sus mezclas. El término "isómero" se refiere a compuestos que tienen la misma composición y peso molecular pero difieren en propiedades físicas y/o químicas. Dichas sustancias tienen el mismo número y clase de átomos pero difieren en estructura. La diferencia estructural puede ser en constitución (isómeros geométricos) o en una habilidad para girar el plano de luz polarizada (estereoisómeros). El término "isómero óptico" significa isómeros de constitución idéntica que difieren solamente en el arreglo espacial de sus grupos. Los isómeros ópticos giran el plano de luz polarizada en diferentes direcciones. El término "actividad óptica" significa el grado al cual un isómero óptico gira el plano de luz polarizada. El término "racemato" o "mezcla racémica" significa una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas, en donde cada una de las especies aisladas giran el plano de luz polarizada en la dirección opuesta tal que la mezcla esta libre de actividad óptica. El término "tautomero" significa un isómero que tiene una imagen en el espejo no superimponible. El término "diastereómero" significa estereoisómeros que no son enantiómeros. El término "quiral" significa una molécula la cual, en una configuración dada, no puede ser superimponible sobre su imagen en el espejo. Esto es en contraste a las moléculas aquirales que pueden ser superimponibles en sus imágenes en el espejo. Las dos versiones distintas de imágenes en el espejo de la molécula quiral también son conocidas como levo (a mano izquierda) abreviada L, o dextro (a mano derecha) abreviado D, dependiendo de que manera estas giran la luz polarizada. Los símbolos "R" y "S" representan la configuración de grupos alrededor de átomo(s) de carbono estereogénico(s).
Una forma aislada de una mezcla quiral significa aquellas formas que están sustancialmente libres de una molécula con imagen en el espejo.
Dichas formas sustancialmente puras incluyen aquellas en donde una imagen en el espejo esta presente en un intervalo de menos de 25% en la mezcla, de menos de 10%, de menos de 5%, de menos de 2% o menos de 1%.
Un ejemplo de una forma enriquecida enantioméricamente aislada de una mezcla racémica incluye un enantiómero dextrorrotatorio, en donde la mezcla está sustancialmente libre de un isómero levorrotatorio. En este contexto, sustancialmente libre significa que el isómero levorrotatorio puede, en un intervalo, comprende menos de 25% de la mezcla, menos de 10%, menos de 5%, menos de 2% o menos de 1 % de la mezcla de acuerdo a la fórmula: % de levorrotatorio = (masa levorrotatoria) x 100 (masa dextrorrotatoria) + (masa levorrotatoria) De manera similar, un ejemplo de una forma enriquecida enantioméricamente aislada de una mezcla racémica incluye un enantiómero levorrotatorio, en donde la mezcla es sustancialmente libre del isómero dextrorrotatorio. En este contexto, sustancialmente libre significa que el isómero dextrorrotatorio puede, en un intervalo, comprender menos de 25% de la mezcla, menos de 10%, menos de 5%, menos de 2% o menos de 1 % de la mezcla de acuerdo a la fórmula: % de dextrorrotatorio = (masa dextrorrotatoria) x 100 (masa dextrorrotatoria) + (masa levorrotatoria) "Isómero geométrico" significa isómeros que difieren en la orientación de átomos sustituyentes en relación a un enlace doble carbono-carbono, a un anillo cicloalquilo, o a un sistema bicíclico con puente. Los átomos sustituyentes (diferentes de hidrógeno) en cada lado de un enlace doble carbono-carbono puede estar en una configuración E o Z. En la configuración "E", los sustituyentes están en lados opuestos en relación al enlace doble carbono-carbono. En la configuración "Z", los sustituyentes están orientados en el mismo lado en relación al enlace doble carbono-carbono. Átomos sustituyentes (diferentes de hidrógeno) unidos a un sistema de anillo pueden estar en una configuración cis o trans. En la configuración "cis", los sustituyentes están en el mismo lado en relación al plano del anillo; en la configuración "trans", los sustituyentes están en lados opuestos en relación al plano del anillo. Los compuestos que tienen una mezcla de especies de "cis" y "trans" se designan cis/trans. Los descriptores isoméricos ("R", "S", "E" y "Z") indican las configuraciones de los átomos relativos a una molécula del núcleo y tienen la intención de ser usados como se definen en la literatura. Además, los compuestos de la presente invención pueden tener por lo menos una forma cristalina, polimorfa o amorfa. La pluralidad de dichas formas se incluye en el alcance de la invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes (por ejemplo, esteres tales como etanolato y lo similar). La pluralidad de dichos solvatos también tiene la intención ser incluida dentro del alcance de esta invención.
Nomenclatura química y definiciones Las líneas del enlace trazadas en un sistema de anillo de una variable de sustituyente indica que el sustituyente se puede unir a cualquiera de los átomos del anillo sustituibles. Como se usa aquí, los siguientes términos tienen la intención de tener los siguientes significados (definiciones adicionales se proporcionan donde se necesitan a través de la especificación). Las definiciones aquí pueden especificar que un término químico tiene una fórmula indicada. La fórmula particular proporcionada no tiene la intención de limitar el alcance de la invención, pero se proporciona como una ilustración del término. El alcance de la definición per se del término tiene la intención de incluir la pluralidad de variaciones esperadas para ser incluidas por uno de los expertos ordinarios de la técnica. El término "alquilo de C-?-8", si se usa solo o como parte de un grupo sustituyente, significa un radical alquilo de hidrocarburo de cadena recta o ramificada o grupo de enlace alquildiilo que comprende de 1 a 8 átomos de carbono, en donde el radical se deriva de la remoción de un átomo de hidrógeno a partir de un átomo de carbono único y el grupo de enlace alquildiilo se deriva de la remoción de un átomo de hidrógeno de cada uno de los dos átomos de carbono en la cadena, tal como, por ejemplo metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, butilo terciario, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 1 -hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 1 -heptilo, 2-heptilo, 3-heptilo, 1 -octilo, 2-octilo, 3-octilo, y lo similar. Ejemplos incluyen grupos alquilo de C-i-a, alquilo de C y alquilo de C^. Los radicales alquilo o grupos de enlace se pueden unir a una molécula del núcleo vía un átomo de carbono terminal o vía un átomo de carbono dentro de la cadena. De manera similar, las variables sustituyentes se pueden unir a un grupo de enlace alquilo cuando se permite por las valencias disponibles. El término "alquenilo de C2.8" si se usa solo o como parte de un grupo sustituyente, significa un alquilo de hidrocarburo de cadena recta o ramificada o radical alquildiilo que tiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono, con el cual el enlace doble se deriva de la remoción de un átomo de hidrógeno de cada uno de los dos átomos de carbono adyacentes del radical alquilo. Los átomos pueden estar orientados cerca del enlace doble en ambas conformaciones cis (E) o trans (S). Los grupos alquenilo usuales que comprenden de 2 a 8 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, etenilo, propenilo, alilo (2-propenilo), butenilo, pentenilo, hexenilo y lo similar. Ejemplos incluyen grupos alquenilo de C^. El término "alquinilo de C2.8" si se usa solo o como parte de un grupo sustituyente, significa un alquilo de hidrocarburo de cadena recta o ramificada o radical alquildiilo que tiene por lo menos un enlace triple carbono-carbono, con lo cual el enlace triple se deriva de la remoción de dos átomos de hidrógeno de cada uno de dos átomos de carbono adyacentes del radical alquilo. Los grupos alquinilo usuales comprenden de 2 a 8 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, y lo similar. Ejemplos incluyen grupos alquinilo de C2. . El término "alcoxi de C-?-8" si se usa solo o como parte de un grupo sustituyente, se refiere a un radical alquilo o alquildiilo unido a través de un átomo de enlace con oxigeno, como en la fórmula: -O-alquilo d-8. Los grupos alcoxi usuales comprenden de 1 a 8 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, hexoxi, heptoxi, octoxi y lo similar. Un radical alcoxi se puede unir a una molécula del núcleo y se sustituye adicionalmente donde se indica. Ejemplos incluyen grupos alcoxi de C?-8 o alcoxi de C- . El término "cicloalquilo de C3.-?2", si se usa solo o como parte de un grupo sustituyente, se refiere a un radical del sistema de anillo hidrocarburo monocíclico o policíclico, saturado o parcialmente saturado derivado de la remoción de un átomo de hidrógeno a partir de un átomo de carbono de anillo único. El término "cicloalquilo de C3.12" también incluye un radical de sistema de anillo cicloalquilo de C3.8, cicloalquilo de C3-10, cicloalquilo de C5.6, cicloalquilo de C5-a, cicloalquilo de C5-?2, cicloalquilo de C9.13, o cicloalquilo de C3.12 benzofusionado tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, 1 H-indenilo, indanilo, 9H-fluorenilo, tetrahidro-naftalenilo, acenaftenilo, adamantanilo y lo similar.
Ejemplos incluyen cicloalquilo de C3-8, cicloalquilo de C5.8, cicloalquilo de C3-?o y lo similar. Radicales de cicloalquilo de C3--?2 se pueden unir a una molécula del núcleo y se sustituye adicionalmente en cualquier átomo cuando se permite por las valencias disponibles. El término "heterociclilo", si se usa solo o como parte de un grupo sustituyente, se refiere un radical de anillo monociclico o policíclico saturado o parcialmente insaturado derivado de la remoción de un átomo de hidrógeno a partir de un carbono único o átomo de anillo de nitrógeno. Los radicales heterocíclicos usuales incluyen 2H-pirrol, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, 1 ,3-dioxolanilo, 2-imidazolinilo (también referido como 4,5-dihidro-1 H-imidazolilo), imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, tetrazolilo, tetrazolidinilo, piperidinilo, 1 ,4-dioxanilo, morfolinilo, 1 ,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azetidinilo, azepanilo, hexahidro-1 ,4-diazepinilo, hexahidro, 1 ,4-oxazepanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridazinilo, 1 ,3-benzodioxolilo (también referido como benzo[1 ,3]dioxolilo), 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxinilo (también referido como 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxinil) y lo similar. Los radicales heterociclilo se pueden unir a una molécula del núcleo y se sustituyen adicionalmente en cualquier átomo cuando se permite por valencias disponibles. El término "hetero" usado como un prefijo para un sistema de anillo se refiere al reemplazo de por lo menos un átomo de carbono del anillo con uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, u O. Ejemplos incluyen anillos en donde 1 , 2, 3 o 4 miembros del anillo son un átomo de nitrógeno; o, 0, 1 , 2 ó 3 miembros del anillo son átomos de nitrógeno y 1 miembro es un átomo de oxígeno o azufre. Cuando se permite por las valencias disponibles, hasta dos miembros de anillo adyacentes pueden ser heteroátomos; en donde, por ejemplo, un heteroátomo es nitrógeno y el otro es un heteroátomo seleccionado de N, S u O. El término "arilo" si se usa solo o como parte de un grupo sustituyente, se refiere a un radical de anillo hidrocarburo monociclico o policíclico aromático derivado de la remoción de un átomo de hidrógeno a partir de un átomo de carbono único del sistema de anillo. Los radicales de arilo usuales incluyen fenilo, naftalenilo, azulenilo, antracenilo, y lo similar. Los radicales de arilo se pueden unir a una molécula del núcleo y se sustituye adicionalmente en cualquier átomo cuando se permite por las valencias disponibles. El término "aromático" se refiere a un sistema de anillo hidrocarburo cicloalquilo que tiene un sistema de electrón p conjugado, insaturado. El término "heteroarilo" si se usa solo o como parte de un grupo sustituyente, se refiere a un radical de anillo hidrocarburo monociclico o policíclico heteroaromático derivado de la remoción de un átomo de hidrógeno a partir de un átomo de carbono de anillo único del sistema de anillo. Los radicales heteroarilo usuales incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, benzo[b]furilo, benzo[b]tienilo, indazolilo, azaindazolilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalzinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1 ,8-naftiridinilo, pteridinilo y lo similar. Los radicales heteroarilo se pueden unir a una molécula del núcleo y se sustituye adicionalmente en cualquier átomo cuando se permite por las valencias disponibles. El término "alcoxi C?-8-alquilo C-?-8" significa un radical de la fórmula alquilo C-|.8. El término "alcoxicarbonilo de C?.8" significa un radical de la fórmula -C(0)-0-alquilo C-?-8. El término "alquilamino de C?.8" significa un radical de la fórmula -NH-alquilo C?.8 o -N(alquilo C-?-8)2. El término "alquilsulfonilo de C?-8" significa un radical de la fórmula -SO2-alquilo C?-8. El término "amino" significa un radical de la fórmula -NH2. El término "aminoalquilo de C-|.8" significa un radical de la fórmula alquilo C-?-8-NH2. El término "arilalcoxi de C-?.8" significa un radical de la fórmula -O-alquilo C-?.8-arilo. El término "arilalquilo de C-?-8" significa un radical de la fórmula alquilarilo de C-?-8. El término "cicloalquilo C3.8-alcoxi C?-8" significa un radical de la fórmula -O-alquilo C-|.8-cicloalqu¡lo C3.8. El término "cicloalquilo C3.8-alquilo C-?-8" significa un radical de la fórmula -alquilo C?-8-cicloalquilo C3.8". El término "heterociclilalquilo de C-?-8" significa un radical de la fórmula heterociclilalquilo de C-?-8. El término "heteroarilalquilo de C?-8" significa un radical de la fórmula -alquilheteroarilo de El término "halógeno" o "halo" significa el grupo fluoro, cloro, bromo o yodo. El término "haloalcoxi de C-?.8" significa un radical de la fórmula - O-alquilo de C?-8-(halo)m, en donde uno o más átomos de halógeno se pueden sustituir en alquilo de C?-8 cuando se permite por las valencias disponibles (en donde n representa la cantidad de valencias disponibles basada en el número de átomos de carbono en la cadena), e incluye monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo y lo similar. El término "haloalquilo de C?.8" significa un radical de la fórmula alquilo C?.8-(halo)n, en donde uno o más átomos de halógeno se pueden sustituir en el alquilo de C-?-8 cuando se permite por las valencias disponibles (en donde n representa la cantidad de valencias disponibles basada en el número de átomos de carbono en la cadena), e incluye monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, y lo similar. El término "hidroxialquilo de C-?-8" significa un radical de fórmula alquilhidroxi de C?-8l en donde alquilo de C?-8 se sustituye en uno o más átomos de cadena de carbono disponibles con uno o más radicales hidroxi cuando se permite por las valencias disponibles. El término "sustituido" se refiere a una molécula del núcleo en la cual uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado con uno o más radicales funcionales. El número que se permite por las valencias disponibles limita la cantidad de sustituyentes. La sustitución no se limita a la molécula del núcleo, pero también ocurre en un radical sustituyente, con lo cual el radical sustituyente llega a ser un grupo de enlace. El término "seleccionado independientemente" se refiere a uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo del grupo variable de sustituyentes, en donde los sustituyentes seleccionados pueden ser el mismo o diferente. El término "seleccionado dependientemente" se refiere a uno o más sustituyentes especificados en una combinación indicada de variables de estructura.
Uso terapéutico La capacidad de los compuestos de la presente invención para unir específicamente al receptor a?a así como al receptor a-id los hace útiles para el tratamiento de BPH. La especificidad de la unión de compuestos muestra afinidad para el receptor a-?a y el receptor a-id, se compara contra las afinidades de la unión para otros tipos de receptores alfa. Un aspecto de la presente invención incluye un compuesto de fórmula (I) que tiene un IC50 (50% de concentración de inhibición) contra la actividad de uno o ambos de los adrenoreceptores a-?a y/o a-id en un intervalo de aproximadamente 25 µM o menos, de aproximadamente 10µM o menos, de aproximadamente 1µM o menos, de aproximadamente 0.5 µM o menos, de aproximadamente 0.25 µM o menos o de aproximadamente 0.1 µM menos. Otro aspecto de la presente invención incluye antagonistas del adrenoreceptor a-?a/a-id selectivos binarios para el tratamiento, mejoramiento o prevención de una pluralidad de trastornos o enfermedades mediados por el adrenoreceptor a?a y/o a.id- La utilidad de un compuesto de la presente invención o su composición como un antagonista del adrenoreceptor a?a/a-id selectivos binarios se puede determinar de acuerdo a los métodos descritos aqui. El alcance de dicho uso incluye el tratamiento de hipertrofia prostática benigna y/o síntomas del tracto urinario inferior. Un aspecto del uso para un compuesto de fórmula (I) incluye el uso de un compuesto presente como un marcador, en donde el compuesto se etiqueta con un ligando tal como un radioligando (seleccionado de deuterio, tritio y lo similar). La presente invención esta además dirigida a un método para el tratamiento, mejoramiento o prevención de un trastorno o enfermedad mediado por el adrenoreceptor a?a/o.?d en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento, mejoramiento o prevención que comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o su forma o composición. Un aspecto del método de la presente invención además incluye el tratamiento de hiperplasia prostática benigna en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento que comprende la administración al sujeto en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o su forma o composición. Un aspecto del método de la presente invención además incluye el tratamiento de síntomas del tracto urinario inferior en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento que comprende la administración al sujeto en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o su forma o composición. Otro aspecto del método de la presente invención además incluye la administración a un sujeto de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o su composición en la forma de un medicamento. De manera consecuente, la invención incluye el uso del compuesto de fórmula (I) como un medicamento. En consecuencia, la presente invención incluye el uso de un compuesto de fórmula (I) para la producción de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades, trastornos o condiciones mencionadas en cualquiera de los métodos anteriores. El término "trastorno o enfermedad mediado por el adrenoreceptor ot?a y/o aid" significa trastornos o enfermedades tales como, pero sin limitarse a, contracciones de la próstata, vejiga y otros órganos del tracto urinario inferior con o sin un efecto en la presión sanguínea. El alcance de dicho uso incluye el tratamiento de BPH y/o LUTS. El término "LUTS" significa trastornos o enfermedades tales como, pero sin limitarse a, síntomas de llenado, urgencia, incontinencia y nocturia, así como problemas de vaciado tales como corriente débil, indecisión, intermitencia, vaciado incompleto de vejiga y distensión abdominal. La presente invención incluye de este modo un método de tratamiento, mejoramiento o prevención de un trastorno o enfermedad mediado por el adrenoreceptor a?a y/o a1d en un paciente en necesidad del mismo que comprende la administración al paciente de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o su composición farmacéutica. La presente invención incluye de este modo un método para el tratamiento, mejoramiento o prevención de BPH y/o LUTS en un paciente en necesidad de dicho tratamiento que comprende la administración al paciente de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o su composición farmacéutica. El término "paciente" o "sujeto" significa un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un humano, que ha sido un paciente o el objeto de tratamiento, prevención, observación o experimento. El término "administración" es para ser interpretado ampliamente de acuerdo con los métodos de la presente invención. Dichos métodos incluyen la administración terapéuticamente o profilácticamente de una cantidad efectiva de una composición o medicamento de la presente invención en diferentes tiempos durante el curso de una terapia o concurrentemente en una forma combinada. La administración profiláctica puede ocurrir antes de la manifestación de síntomas característicos de un trastorno o enfermedad mediado por el adrenoreceptor a?a y/o a?d tal que el trastorno o enfermedad se trata, mejora, previene o de otra manera retarda en su progresión. Los métodos de la presente invención se pueden entender además como que abarcan todos los regímenes de tratamiento terapéuticos o profilácticos usados por aquellos expertos en la técnica. El término "cantidad efectiva" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que produce la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano, que esta siendo buscado por un investigador, veterinario, médico, y otro médico clínico, que incluye el tratamiento, mejoramiento o prevención de los síntomas de un sindrome, trastorno o enfermedad a ser tratada. Una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) para el uso en un método de la presente invención esta en un intervalo de aproximadamente 0.001 mg/kg/dia a aproximadamente 300 mg/kg/día. El término "medicamento" se refiere a un producto para uso en el tratamiento, prevención o mejoramiento de una enfermedad trastorno o condición mediado por cinasa. En un ejemplo del método para el tratamiento, mejoramiento o prevención de un trastorno o enfermedad mediado por a-?a-AR y a-id-AR descrito aquí, el método incluye el tratamiento de un paciente que padece de BPH y/o LUTS que comprende la administración al paciente de una cantidad efectiva de un producto de combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o su composición farmacéutica en combinación con un agente terapéutico para BPH y/o LUTS. El agente terapéutico para BPH y/o LUTS incluye un agente inhibidor de reductasa 5a de testosterona humana o un agente inhibidor 2 de isoenzima de reductasa 5-a (tal como finasterida o durasterida y lo similar o sus mezclas), un inhibidor de NK-1 , un agonista del receptor anti-androgeno, un antagonista del receptor andrógeno, moduladores del receptor andrógeno selectivo, un inhibidor de PDE, fármacos para incontinencia urinaria (por ejemplo, anti-muscarínicos) o un modulador del receptor 5HT. Con respecto al método para la administración de un producto de combinación, el término "cantidad efectiva" significa la cantidad del compuesto de fórmula (I) o su composición farmacéutica en combinación con la cantidad de agente terapéutico se ha ajustado para tratar, mejorar o prevenir los síntomas de un síndrome, trastorno o enfermedad a ser tratados. Como aquellos expertos en la técnica apreciarán, las dosificaciones del compuesto de fórmula (I) o su composición farmacéutica y el agente terapéutico se pueden optimizar y combinar independientemente para llevar a cabo un resultado sinergístico en donde la patología se reduce más de lo que podría si uno u otro agente se usa solo. De acuerdo con el método de la presente invención, los componentes individuales de la combinación se pueden administrar separadamente en diferentes tiempos durante el curso de la terapia o concurrentemente en formas de combinaciones divididas o únicas. La invención presente es por lo tanto entendida como que abarca todos los regímenes del tratamiento simultáneo o de alteración y el término "administración" es para ser interpretado en consecuencia. En donde la presente invención esta dirigida a la administración de una combinación de un compuesto de fórmula (I) y otro agente para el tratamiento de BPH, los términos "cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad profilácticamente efectiva" significan que la cantidad de la combinación de agentes se toman juntos de modo que el efecto combinado produce la respuesta biológica o medicinal deseada. Los compuestos representativos de la presente invención exhiben alta selectividad para el receptor adrenérgico a?a y a-?d. Además, los compuestos representativos de la presente invención muestran afinidad baja o muy baja para el receptor a-?d. Como consecuencia de lo mismo, los compuestos de la presente invención se cree que disminuyen la presión intrauretral sin efectos secundarios no deseados. Estos compuestos se pueden administrar en dosificaciones efectivas para antagonizar el receptor a-?a y a-id donde dicho tratamiento se necesita como en BPH.
Composiciones farmacéuticas La invención también tiene el objetivo de proveer formulaciones farmacéuticas tópicas, orales, sistémicas y parenterales adecuadas para uso en métodos novedosos de tratamiento de la presente invención. Las composiciones conteniendo compuestos de esta invención como el ingrediente activo para el uso en el antagonismo especifico de receptores adrenérgicos a?a humanos que se pueden administrar en una amplia variedad de formas de dosificación terapéutica en vehículos convencionales para administración sistémica. La presente invención también provee composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente estas composiciones están en formas de dosificación unitarias tales como tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, granulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, rociadores en aerosol o líquido dosificadores, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios; para administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal o para administración mediante inhalación o insuflación. En composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un portador farmacéutico, por ejemplo, ingredientes de formación de tableta convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sucrosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o su sal farmacéuticamente aceptable. Cuando se refiere a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se tiene la intención de que el ingrediente activo se disperse igualmente a través de la composición de modo que la composición se pueda subdividir fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente efectivas tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida entonces se subdivide en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente que contiene de 0.1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o pildoras de la composición novedosa se pueden recibrir o de otra manera componer para proveer una forma de dosificación que produce la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender un componente de dosificación interna y uno de dosificación externa, el último estando en la forma de una envoltura sobre el anterior. Una capa entérica puede separar los dos componentes. Esta capa entérica sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite al componente interno pasar intacto dentro del duodeno o ser suministrado en liberación. Se puede usar una variedad de materiales para dichas capas o revestimientos entéricos, tales como materiales que incluyen un número de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con dichos materiales como laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa. Las formas líquida en las cuales las composiciones novedosas de la presente invención se pueden incorporar para la administración oralmente o mediante inyección incluyen soluciones acuosas, sueros saborizados adecuadamente, suspensiones acuosas o aceitosas, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuate, asi como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes de dispersión o suspensión para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales com tragacanto, acacia, alginato, dextran, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinil-pirrolidona o gelatina. Como se usa aquí, el término "composición" tiene la intención de incluir un producto que comprende los ingredientes específicos en cantidades específicas, así como cualquier producto que resulta, directamente o indirectamente, de la combinación de ingredientes específicos en cantidades especificas. Una cantidad efectiva pero no tóxica del compuesto deseado se puede emplear como un agente antagonístico a?a/a1d. Ventajosamente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una dosis diaria única, o la dosificación diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces diariamente. Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma intranasal vía el uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o vía rutas transdérmicas, usando aquellas formas de parches para la piel transdermicos bien conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Para ser administrada en la forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de dosificación será, seguramente, continua más que intermitente a través del régimen de dosificación. El régimen de dosificación utilizando los compuestos de la presente invención se selecciona de acuerdo con una variedad de factores que incluyen tipo, especie, edad, peso, sexo, y condición médica del paciente; la severidad de la condición a ser tratada; la ruta de administración; la función renal y hepática del paciente; y su compuesto particular empleado. Un doctor o veterinario de experiencia ordinaria puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad efectiva del fármaco requerido para prevenir, contar o detener el progreso de la condición. La precisión óptima en la realización de la concentración de fármaco dentro del intervalo que rinde eficacia sin toxicidad requiere un régimen basado en las cinéticas de la disponibilidad del fármaco en los lugares objetivo. Esto involucra una consideración de la distribución, equilibrio y eliminación de un fármaco. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar en cualquiera de las composiciones anteriores de acuerdo con los regímenes de dosificación establecidos en la técnica cada vez que se requiere la inhibición de aia-AR humano o a?a-AR. Dicha inhibición incluye la inhibición de a-?a-AR humano o a?a-AR, inhibición selectiva de a-?a-AR humano o a-?a-AR, inhibición binaria de a-?a-AR humano o a-?a-AR o inhibición binaria selectiva de a-?a-AR humano y a-?a-AR. Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar solos en dosificaciones apropiadas definidas por pruebas rutinarias a fin de obtener antagonismo óptimo de a?a-AR humano o a-id-AR mientras se minimiza cualquier toxicidad potencial. La dosificación diaria de producto se puede variar sobre un amplio intervalo de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 3,000 mg por humano adulto por dia. Para administración oral, las composiciones preferiblemente se proporcionan en la forma de tabletas que contienen 0.01 , 0.05, 0.1 , 0.5, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0 y miligramos del ingrediente activo para ajuste sintomático de la dosificación para el paciente a ser tratado. Un medicamento usualmente contiene de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo, preferiblemente, de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 3000 mg de ingrediente activo. Un ejemplo de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) es un intervalo de nivel de dosificación de aproximadamente 0.001 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de peso del cuerpo por día. Preferiblemente, el intervalo es de aproximadamente 0.001 a 10 mg/kg del peso del cuerpo por día. Más preferiblemente, el intervalo es de aproximadamente 0.001 mg/kg a 7 mg/kg del peso del cuerpo por día. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces por día. Los compuestos de la presente invención se pueden usar solos en dosificaciones apropiadas definidas por pruebas de rutina a fin de obtener el antagonismo óptimo del receptor adrenérgico a-?a/a?d humano mientras se minimiza cualquier toxicidad potencial. Además, es deseable la co- administración o administración secuencial de otros agentes que alivian los efectos de BPH. Cuando los compuestos de fórmula (I) se administran en un producto de combinación, el compuesto de fórmula (I) o su composición farmacéutica y el agente terapéutico se pueden co-administrar o administrar secuencialmente con lo cual los efectos de BPH y/o LUTS se tratan, mejoran o previenen. De esta manera, en una modalidad, el método de la presente invención incluye la administración de compuestos de esta invención y un inhibidor de reductasa 5a de testosterona humana, incluyendo inhibidores de isoenzima 2 de reductasa 5a. Las dosificaciones del receptor adrenérgico a-?a e inhibidores de reductasa 5a de testosterona se ajustan cuando se combinan para alcanzar los efectos deseados. Como aquellos expertos en la técnica apreciarán, las dosificaciones del inhibidor de reductasa 5-a y el antagonista del receptor adrenérgico a?a se pueden optimizar independientemente y se combinan para alcanzar un resultado sinergístico en donde la patología se reduce más que si fuera cualquier el agente se usará solo. De acuerdo con el método de la presente invención, los componentes individuales de la combinación se pueden administrar separadamente en diferentes tiempos durante el curso de la terapia o concurrentemente en formas de combinaciones divididas o únicas.
La invención presente es por lo tanto entendida como que abarca todos los regímenes de tratamiento simultáneo o de alteración y el término "administración" es para ser interpretada en consecuencia. La cantidad efectiva del agente terapéutico seleccionado de un agente inhibidor de reductasa 5a de testosterona humana o agente inhibdor 2 de isoenzima de reductasa 5-a (tal como finasterida o durasterida y lo similar o sus mezclas), un inhibidor de NK-1 , un agonista del receptor anti-andrógeno, un antagonista del receptor andrógeno, moduladores del receptor andrógeno selectivo, un inhibidor de PDE, fármacos para incontinencia urinaria (por ejemplo, anti-muscarínicos) o un modulador del receptor 5HT es un intervalo de nivel de dosificación de aproximadamente 0.0002 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de peso del cuerpo por día. Preferiblemente, el intervalo es de aproximadamente 0.001 a 10 mg/kg de peso del cuerpo por día. Más preferiblemente, el intervalo es de aproximadamente 0.001 mg/kg a 7 mg/kg de peso del cuerpo por dia. Para el tratamiento de hiperplasia prostática benigna, los compuestos de esta invención que exhiben antagonismo del receptor adrenérgico a?a se pueden combinar con una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor 2 de isoenzima reductasa 5a, tal como finasterida. De esta manera, en una modalidad de la presente invención, un método de tratamiento de BPH se proporciona el cual comprende la administración a un sujeto en necesidad del tratamiento de cualquiera de los compuestos de la presente invención en combinación con finasterida efectiva para tratar BPH. La dosificación de finasterida administrada al sujeto es de aproximadamente 0.01 mg por sujeto por día a aproximadamente 50 mg por sujeto por día en combinación con un antagonista a-?a. Preferiblemente, la dosificación de finasterida en la combinación es de aproximadamente 0.2 mg por sujeto por dia a aproximadamente 10 mg por sujeto por día, más preferiblemente, de aproximadamente 1 a aproximadamente 7 mg por sujeto por dia, más preferiblemente, de aproximadamente 5 mg por sujeto por día. En otras modalidades de la presente invención, un método de tratamiento de BPH se prporciona el cual comprende la administración a un sujeto en necesidad del tratamiento de cualquiera de los compuestos de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente anti-androgénico, antagonistas del receptor andrógeno, moduladores del receptor andrógeno selectivo, fármacos para incontinencia urinaria (por ejemplo, anti-muscarínicos) o moduladores del receptor 5HT. Un compuesto representativo de fórmula (I) o su forma para el uso en métodos terapéuticos y composiciones farmacéuticas, medicinas o medicamentos descritos aquí incluyen un compuesto seleccionado de: N-cis-{4-[4-(2-isopropoxi-fenil)-piperidin-1-il]-ciclohexil}-3,4-dimetoxi-bencenosulfonamida, 3,4-difluoro-N-cis-{4-[4-(2-isopropoxi-fenil)-piperidin-1-il]-ciclohexilj-bencenosulfonamida, 3,4-difluoro-N-trans-{4-[4-(2-isopropoxi-fenil)-piperidin-1-il]-ciclohexilj-bencenosulfonamida, 3,4-dimetoxi-N-cis-(4-{4-[2-(2,2,2-tr¡fluoro-etoxi)-fenil]-piperidin-1- il}-ciclohexil)-bencenosulfonamida, 3,4-dimetoxi-N-trans-(4-{4-[2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-piperidin-1-¡l}-ciclohexil)-bencenosulfonamida, N-cis-{4-[4-(2-ciclopropil-fenil)-piperidin-1-il]-c¡clohexil}-3,4-dimetoxi-bencenosulfonamida, 5-cloro-N-cis-{4-[4-(2-ciclopropil-fenil)-piperidin-1-il]-ciclohexil}-2-metoxi-bencenosulfonamida, 5-cloro-N-cis-{4-[4-(2-ciclopropil-fenil)-piperidin-1-il]-ciclohexil}-2-fluoro-bencenosulfonamida, cis(4-{4-[2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-piperidin-1-il}-ciclohexil)-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxina-6-sulfónico; 5-cloro-2-metoxi-N-cis-(4-{4-[2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-piperidin-1-il}-ciclohexil)-bencenosulfonamida, 5-cloro-2-metoxi-N-trans-(4-{4-[2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-piperidin-1 -il}-ciclohexil)-bencenosulfonamida, 5-cloro-2-fluoro-N-cis-(4-{4-[2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-piperidin-1-il}-ciclohexil)-bencenosulfonamida, 5-cloro-2-fluoro-N-trans-(4-{4-[2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-piperidin-1-il}-ciclohexil)-bencenosulfonamida, 3-difluorometoxi-N-cis-(4-[2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-piperidin- 1-il)-ciclohexil)-bencenosulfonamida, N-cis-(4-{4-[2-(2-fluoro-etoxi)-fenil]-piperidin-1-il}-ciclohexil)-3,4-dimetoxi-bencenosulfonamida, N-trans-(4-{4-[2-(2-fluoro-etoxi)-fenil]-piperidin-1-il}-ciclohexil)-3,4-dimetoxi-bencenosulfonamida, N-cis-(4-{4-[2-(2,2-difluoro-etoxi)-fenil]-piperidin-1-il}-ciclohexil)-3,4-dimetoxi-bencenosulfonamida, N-cis-{4-[4-(4-fluoro-2-isopropoxi-fenil)-piperidin-1-il]-ciclohexil}- 3,4-dimetoxi-bencenosulfonamida, N-cis-{4-[4-(5-fluoro-2-isopropoxi-fenil)-piperidin-1-il]-ciclohexil}-3,4-dimetoxi-bencenosulfonamida, y N-trans-{4-[4-(5-fluoro-2-isopropoxi-fenil)-piperidin-1-il]-ciclohexil}-3,4-dimetoxi-bencenosulfonamida.
Métodos sintéticos Compuestos representativos de la presente invención se pueden sintetizar de acuerdo con los esquemas sintéticos generales descritos posteriormente y se ilustran más particularmente en los ejemplos sintéticos específicos que siguen. Los esquemas generales y ejemplos específicos se presentan a manera de ilustración; la invención no se debería construir como que es limitada por las reacciones químicas y condiciones expresadas. Los métodos para la preparación de varios materiales de inicio usados en los esquemas y ejemplos están también dentro de la experiencia de personas instruidas en la técnica. No se ha hecho el intento de optimizar los rendimientos obtenidos en cualquiera de las reacciones de ejemplos. Un experto en la técnica conocerá como incrementan dichos rendimientos a través de variaciones en la rutina en tiempos de reacción, temperaturas solventes y/o reactivos. Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, esto puede ser necesario y/o deseable para proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas interesadas. Esto se puede realizar por medio de grupos de protección convencionales, tales como aquellos descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, 1999. Los grupos de protección se pueden remover en una etapa subsecuente conveniente usando métodos conocidos en la técnica.
Rutas sintéticas Cuando los procedimientos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención ocasionan mezclas de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica, o enantiómeros individuales se pueden preparar en ambos por síntesis enantioespecífica o por resolución. Los compuestos pueden, por ejemplo, ser resueltos en sus enantiómeros componentes mediante técnicas estándar, tales como la formación de pares diastereoméricos por la formación de sal con un ácido óptimamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico seguido por la cristalización y regeneración de la base libre. Los compuestos también se pueden resolver mediante la formación de esteres o amidas diastereoméricas seguido por la separación cromatográfica y remoción del auxiliar quiral. De manera alternativa, los compuestos se pueden resolver usando una columna de HPLC quiral. Los términos usados en la descripción de la invención son comúnmente usados y conocidos por aquellos expertos en la técnica. Algunos reactivos son referidos como una fórmula química. Otros reactivos son referidos como abreviaciones conocidas por personas expertas en la técnica. Cuando se usan aquí, las siguientes abreviaciones tienen los significados indicados. Comp compuesto DCM diclorometano Min/hr(s)/d(s) minuto/hora(s)/día(s) P.f. punto de fusión en °C EM Espectro de masa en m/z (M+H+) TA/ta/t.a. temperatura ambiente TEA trietilamina THF tetrahidrofurano Los compuestos específicos que son representativos de la invención se pueden preparar como por los siguientes ejemplos incluidos a manera de ilustración y no a manera de limitación. No se ha hecho el intento de optimizar los rendimientos obtenidos en cualquiera de las reacciones. Un experto en la técnica podría conocer como incrementar dichos rendimientos a través de variaciones de rutina en tiempos de reacción, temperaturas, solventes y/o reactivos. Los compuestos adicionales se pueden hacer de acuerdo a métodos sintéticos de la presente invención por un experto en la técnica, difiriendo únicamente en los materiales de inicio, reactivos y condiciones posibles usados en los métodos presentes.
ESQUEMA A Un compuesto A1 de fenilo sustituido con R3 (en donde X representa un átomo de halógeno u otro grupo saliente adecuado) se disuelve en un solvente (tal como THF seco o DCM y lo similar) y se enfría a -78°C. La solución se trata con un reactivo (tal como n-BuLi) a -78°C sobre un periodo de tiempo corto (aproximadamente 15-30 minutos). Una solución de un compuesto A2 éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico sustituido con R4 (en un solvente tal como THF y lo similar) se añade y la mezcla se agita a -78°C durante 5 horas. La reacción se templa con NH4CI (saturado). Las capas se separan (usando un solvente tal como DCM) y los extractos orgánicos se secan (tal como sobre K2C03). La solución seca filtrada se evapora y se obtiene un producto crudo. El producto se purifica vía cromatografía instantánea (en una columna de gel de sílice, usando AcOEt o una mezcla de AcOEt/hexano como eluyente) para proveer el compuesto A3 éster terc-butílico 4-fenil-4-hidroxi-piperidna-1-carboxílico sustituido. Uno o más sustituyentes R3 para el material de inicio del compuesto A1 puede ser tratable por sustitución adicional usando varios reactivos y condiciones de reacción, de esta manera permitiendo la preparación de otros compuestos que son representativos de la invención ambos como se muestra aquí y adicionalmente por un experto en la técnica.
Se disuelve el compuesto A3 en un solvente (tal como DCM seco y lo similar) y se enfria -78°C. La solución se trata con un reactivo (tal como cloruro de metanosulfonilo) sobre un periodo de 30 minutos seguido por la adición de una base (tal como Et2N). La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente gradualmente y se templa. Las capas se separan y los extractos orgánicos se secan. La solución seca filtrada se evapora y un producto crudo se obtiene y se purifica vía cromatografía instantánea para proveer el compuesto A4 éster terc-butílico del ácido 4-fenil-3,6-dihidro-2H- piridina-1 -carboxílico.
Se disuelve el compuesto A4 en un solvente (tal como EtOH y lo similar), después se añade 10% de Pt/Carbono y HOAc. La mezcla se sacude bajo una atmósfera de hidrógeno (3.4 atmósferas) a temperatura ambiente durante 18 horas, después se filtra a través de celite. La evaporación a sequedad proporciona un intermedio de piperidina, que se disuelve en un solvente (tal como DCM y lo similar). La solución se trata con un solvente (tal como TFA y lo similar) a temperatura ambiente sobre un periodo de 1 hr, después la mezcla se evapora usando un evaporador rotatorio. El residuo resultante se disuelve en un solvente (tal como DCM y lo similar) y se trata con una base (tal como NaOH 1 N o KOH 1 N y lo similar) a aproximadamente pH 14. La capa orgánica se seca (tal como sobre K2C03) y se evapora para proveer el compuesto A5 4-fenil-piperidina sustituida, que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional. El compuesto A5 también puede ser comercialmente disponible.
H N-Boc El compuesto A5, un compuesto A6 éster terc-butílico del ácido (4-oxo-ciclohexil)-carbámico sustituido con R5, un agente de reducción (tal como NaBH(OAc)3 y lo similar), con o sin una cantidad catalítica de un ácido (tal como HOAC y lo similar) y un solvente seco (tal como DCM anhidro y lo similar) se mezclan juntos a temperatura ambiente para formar una suspensión. La mezcla se agita bajo una atmósfera de nitrógeno hasta que no se detecta más tiempo el compuesto A6 (usando TLC y/o LCMS). La mezcla se diluye con un solvente (tal como AcOEt y lo similar), secuencialmente se lava (con agua, NaHC03 o NH4CI (saturado) y lo similar) y se seca (tal como sobre Na2S04). La solución seca filtrada se evapora usando un evaporador rotatorio para producir un residuo, que se purifica vía cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto A7 como una mezcla (representado por líneas de unión onduladas) de isómeros cis y trans.
Se disuelve el compuesto A7 en un solvente (tal como DCM y lo similar) a temperatura ambiente, después se agita en un ácido (tal como TFA y lo similar). La mezcla se agita por un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 1.5 horas, después se evapora usando un evaporador rotatorio para producir un residuo el cual se mezcla con un solvente (tal como DCM y lo similar), después se trata con una base (tal como NaOH 1 N o KOH 1 N y lo similar) a aproximadamente pH de 14. La capa acuosa se separa y se extrae (usando un solvente tal como DCM y lo similar) y los extractos orgánicos combinados se secan (tal como sobre K2C03 o Na2S04 y lo similar) para proporcionar el compuesto A8 como un producto crudo, que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional. El compuesto A8 y un compuesto A9 de cloruro de sulfonilo sustituido con R se disuelven en un solvente (tal como DCM y lo similar). Una base suave tal como K2C03 se añade para formar una solución turbia amarillenta. La solución se agita a temperatura ambiente hasta que no se detecta más tiempo el compuesto A8 (usando TLC y/o LCMS). La mezcla se filtra para proveer una solución del compuesto A10 como una mezcla de isómero cis y trans.
Los sustituyentes para el compuesto A7, compuesto A8 o compuesto A10 se puede sustituir adicionalmente ya se antes o después de la desprotección usando varios materiales de reacción, reactivo(s) y condiciones, de esta manera permitiendo la preparación de otros compuestos que son representativos de la invención por un experto en la técnica. Por ejemplo, la porción NH del compuesto A10 de -NHS02-R-? se puede sustituir adicionalmente por una alquilación u otra reacción de sustitución similar con un sustituyente R2 que tiene un grupo de reacción receptivo para proveer el compuesto A11.
Los isómeros del compuesto A11 , es decir, el compuesto A12 y compuesto A13 se separan via técnicas cromatográficas tales como TLC preparativa (usando una mezcla eluyente tal como 5% de MeOH/DCM y lo similar). Un isómero cis tal como el compuesto A11 es menos polar y un isómero trans tal como el compuesto 12 es polar.
EJEMPLO 1 N-cis-{4-[4-(2-isopropoxi-fenil)-piperidin-1-in-ciclohexil>-3,4-dimetoxi- bencenosulfonamida (compuesto 1) N-trans-{4-[4-(2-isopropoxi-fenil)-piperidin-1-il1-ciclohexil>-3,4-dimetoxi- bencenosulfonamida (compuesto 2) Un compuesto 1b éster terc-butílico del ácido (4-oxo-ciclohexil)-carbámico (1.54 g, 7.21 mmol), NaBH (OAc)3 (64.45 g, 21.0 mmol) y HOAc (0.3 ml) se añade a la solución de compuesto 1a 4-(2-isopropoxi-fenil)-piperidna (1.32 g, 6.01 mmol) en CH2CI2 (100 ml). La mezcla se agita bajo N2 por dos días, entonces la reacción se templa con MeOH. La mezcla se evapora y el residuo resultante se redisuelve con CH2CI2, se lava usando 10% de Na2C03 acuoso y salmuera, después se seca (Na2S04). El producto crudo se purifica por cromatografía de columna para proveer compuesto 1c éster terc-butílico del ácido {4-[4-(2-isopropoxi-fenil)-piperidin-1-il]-ciclohexil}-carbámico como una mezcla de isómeros cis/trans (EM 416; aceite amarillento; 1.19 g, 48% de rendimiento).
Se añade TFA (2 ml) a 0°C a una solución del compuesto 1c (200 mg, 0.480 mmol) en CH2CI2 (10 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, después se evapora y el producto del compuesto 1d 4-[4-(2-isopropoxi-fenil)-piperidin-1-il]-ciclohexilamina crudo resultante (una mezcla de isómero cis/trans, EM 316) se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El compuesto 1e cloruro de 3,4-dimetoxi-bencenosulfonilo (113 mg, 0.480 mmol) y una solución acuosa de 10% de Na2C03 (10 ml) se añade a la solución del compuesto 1d en CH2CI2 (25 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche. La capa orgánica se separa y se seca (Na2S0 ), después se evapora para proporcionar el compuesto 1f N-{4-[4-(2-isopropoxi-fenil)-piperidin-1-il]-ciclohexil}-3,4-dimetoxi-bencenosulfonamida como una mezcla de isómero cis/trans.
La mezcla de compuesto 1f se separa via TLC preparativa para proveer el compuesto 1 (EM 516, p.f. 221 °C 59 mg, 24%) y el compuesto 2 (EM 516, p.f. 208°C, 138 mg, 56%), los cuales cada uno se convierten en una sal de fumarato.
Compuesto 1 1H RMN (CDCb. TMS) d 1.35 (d, J=6.5 Hz, 6H), 1.4-1.9 (m, 12H), .26 (m, 3H), 2.95 (m, 3H), 3.44 (bs, 1 H), 3.95 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.54 (m, H), 5.07 (bd, J=10.5 Hz, 1 H), 6.7-7.6 (m 7H).
Compuesto 2 1H RMN (CDCb, TMS) d 1.1-1.4 (m 4H), 1.32 (d, J=6.5 Hz, 6H), .66 (m 2H), 1.92 (m, 6H), 2.30 (m, 3H), 2.94 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.98 (s, H), 4.52 (m 1 H), 4.60 (bd, J= 9.0 Hz, 1 H), 6.7-7.6 (m, 7H).
EJEMPLO 2 N-cis-{4-[4-(2-ciclopropoxi-fenil)-piperidin-1-in-ciclohexil>-3,4-dimetoxi- bencenosulfonamida (compuesto 7) N-trans-{4-[4-(2-ciclopropoxi-fenil)-piperidin-1-in-ciclohexil)-3,4-dimetoxi- bencenosulfonamida (compuesto 8) na so uc n de compuesto 2a éster terc- utílico del ácido 4-(2-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxílico (0.67 g, 2.42 mmol), compuesto 2b éster 2-cloro-etílico del ácido tolueno-4-sulfónico (1.13 g, 4.84 mmol), Cs2C03 (1.60 g, 4.84 mmol) y DMF (20 ml) se calienta y se agita a 50°C toda la noche (18 horas). El DMF en exceso se remueve bajo presión reducida y el residuo blanco se mezcla con AcOEt (100 ml), se lava con agua y se seca sobre Na2S0 . La solución seca filtrada se evapora y el producto se purifica vía cromatografía instantánea (gel de sílice, 25% de AcOEt/hexano) para proveer el compuesto 2c éster terc-butílico del ácido 4-[2-(2-cloro-etoxi)-fenil]-piperidna-1 -carboxílico (0.78 g, 95%) como un aceite pegajoso incoloro. LC-MS (3.943 min) m/z 362.1 (M+Na+).
El compuesto 2c (0.78 g, 2.3 mmol) se disuelve en THF seco (20 ml) y se enfria a 0°C. La solución se agita y se añade terc-BuOK (1.03 g, 9.2 mmol). La solución amarillo claro resultante se agita a 0°C durante 5 horas, y después a temperatura ambiente durante 2 horas. La TLC (usando 25% de AcOEt/hexano como eluyente) confirma que la reacción se completa. La solución se enfría a 0°C, se añade agua (10 ml) y el THF en exceso se remueve en un evaporador rotatorio. La solución acuosa restante se extrae por AcOEt y se seca sobre Na2S0 para proveer éster terc-butílico del ácido 4-(2-viniloxi-fenil)-piperidina-1 -carboxílico como un aceite incoloro. LC-MS (3.863 min.) m/z 326.1 (M+Na+).
Se enfría 1 ,2-dicloroetano (DCE) (20 ml) a -40°C y se agita. Se añade ZnEt2 (14 ml, hexano 1.0 M) con agitación en la solución. La mezcla se agita hasta que no se produce más tiempo humo blanco. Una solución del compuesto 2d en DCE (30 ml) se añade y se agita por unos pocos minutos hasta que la solución llega a ser casi incolora y clara. Se añade gota a gota cloro-yodo-metano (ICH2CI) (1.63 ml, 22 mmol) y la mezcla se agita durante 8 horas hasta que la temperatura va de -40°C a -15°C. La mezcla turbia blanca se diluye con AcOEt (100 ml), se enfría a -40°C y se añade NH4CI (saturado, 30 ml). Las dos capas se separan y los extractos orgánicos se secan sobre Na2S04. La solución seca filtrada se evapora y el producto se purifica vía cromatografía instantánea (gel de sílice, 10% de AcOEt/hexano) para proveer el compuesto 2e éster terc-butílico del ácido 4-(2-ciclopropoxi-fenil)-piperidina-1 -carboxílico (0.488 g, 68.6%). LC-MS (4.291 min.) m/z 262.2 (M+H+1 56).
Se disuelve el compuesto 2e (0.48 g, 1.5 mmol) en DCM y se agita con TFA y la cantidad catalítica de agua a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evapora usando un evaporador rotatorio para producir un residuo que se mezcla con DCM y se trata con NaOH 1 N a un pH -14. La capa orgánica se seca sobre K2C03 y se evapora para proveer el compuesto 2f 4-(2-ciclopropoxi-fenil)-piperidna (0.233 g) como un aceite amarillento, que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El compuesto 2f (0.233 g, 1.1 mmol), compuesto 1b éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidina-1 -carboxílico (0.26 g, 1.2 mmol), NaBH(OAc)3 (0.70 g, 3.4 mmol), HOAc (2 gotas) y DCM anhidro (30 ml) se añaden juntos. La mezcla forma una suspensión blanca y se agita bajo una atmósfera de nitrógeno hasta que la suspensión se torna a una solución amarillenta. TLC confirma que la reacción se completa. La mezcla se diluye con AcOEt (80 ml), secuencialmente se lava con NH CI (saturado), NaOH 1 N y agua, y se seca sobre Na2S04. La solución seca filtrada se evapora usando un evaporador rotatorio para producir un residuo que se purifica vía cromatografía instantánea (gel de sílice, 100% AcOEt) para proveer el compuesto 2g éster terc-butílico del ácido {4-[4-(2-ciclopropoxi-fenil)-piperidin-1-il]-ciclohexil}-carbamico (0.325 g, 71 % de rendimiento) como un aceite pegajoso blanco. LC-MS (2.863 min.) m/z 415.2 (M+H+).
Se añade TFA (0.5 ml) a una solución del compuesto 2g en DCM y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 0.5 horas. La mezcla se evapora usando un evaporador rotatorio para producir un residuo el cual se mezcla con DCM y se trata con NaOH 1 N a pH ~14. La capa orgánica se seca sobre K2C03 y se evapora para proporcionar el compuesto 2h 4-[4-(2- ciclopropoxi-fen¡l)-piperidin-1-il]-ciclohexilamina (0.234 g, 99.6%) como un aceite pegajoso incoloro, que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS (2.356 min.) m/z 315.1 (M+H+).
Se disuelve el compuesto 2h (0.030 g, 0.096 mmol) y compuesto 1e cloruro de 3,4-dimetoxi-bencenosulfonilo (0.034 g, 0.143 mmol) en DCM (3 ml). La mezcla forma una solución amarillenta y se añade K2C03 (0.040 g) para formar una solución turbia amarillenta. La solución se agita a temperatura ambiente hasta que el TLC (5% de MeOH/DCM) y LC-MS confirman que la reacción se completa, entonces se filtra para proveer una solución de compuesto 2i N-{4-[4-(2-ciclopropoxi-fenil)-piperidin-1 -il]-ciclohexil}-3,4-dimetoxi-bencenosulfonamida como una mezcla de isómero cis/trans.
La solución del compuesto 2i se filtra y los isómeros se separan via TLC preparativa (usando la mezcla de eluyente 5% de MeOH/DCM). Un compuesto 7 de isómero cis (de la mancha de TLC menos polar) se aisla (0.023 g) como un aceite amarillento. LC-MS (2.990 min.) m/z 515.1 (100, M+H+); 1H RMN (CDCI3, TMS) d 0.65-0.85 (m, 4H), 1.10-1.35 (m, 2H), 1.35-1.84 (m, 10H), 2.22-2.42 (m, 3H), 2.78-2.92 (m, 1 H), 3.05 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 3.38-3.53 (m, 1 H), 3.68-3.80 (m, 2H), 3.94 (s) & 3.96 (s, 6H), 6.88-7.00 (m, 2H), 7.12-7.26 (m, 3H), 7.41 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J = 2.0 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1 H). Un compuesto 8 de isómero trans (de la mancha de TLC polar) se aisla (0.012 g) como un aceite amarillento. LC-MS (2.763 min.) m/z 515.1 (100, M+H+); 1H RMN (CDCb, TMS) d 0.65-0.82 (m, 4H), 1.19-1.50 (m, 5H), 1.75-2.15 (m, 7H), 2.35-2.70 (m, 3H), 2.82-2.98 (m, 1 H), 2.98-3.30 (m, 3H), 3.65-3.79 (m, 2H), 3.92 (s) & 3.96 (s, 6H), 6.80-7.00 (m, 2H), 7.07-7.25 (m, 3H), 7.37 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 7.50 (dd, JT = 2.4 Hz, J2 = 8.6 Hz, 1 H). Siguiendo el procedimiento del ejemplo 2, sustituyendo los materiales de inicio, reactivos y solventes apropiados, se preparan los siguientes compuestos: EJEMPLO 3 3.4-dimetoxi-N-cis-(4-(4-r2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenin-piperidin-1-il)- ciclohexiD-bencenosulfonamida (compuesto 5) 3.4-dimetoxi-N-trans-(4- 4-r2-(2.2.2-trifluoro-etoxi)-fenin-piperidin-1-il)- cicIohexiD-bencenosulfonamida (compuesto 6) Una solución de sal hidrobromuro de compuesto 3a 2-piperidin-4-il-fenol (5.00 g, 19.37 mmol) en agua (400 ml) se hace básica a un pH 8 mediante la adición de NaHC03. Una solución de 0(Boc)2 (4.22 g, 19.36 mmol) en THF (80 ml) se añade y la mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche. Se añade CH2CI2 (500 ml) y la capa orgánica se aisla y se seca. El producto crudo se purifica mediante cromatografía para proveer compuesto 2a éster terc-butílico del ácido 4-(2-hidroxi-fenil)-piperidina-1 -carboxílico (4.56 g, 85%) como un polvo blanco. 1H RMN d 1.50 (s, 9H), 1.60 (m, 2H), 1.85 (bd, J= 19.5 Hz, 2H), 2.82 (bm, 2H), 3.04 (m, 1 H), 4.23 (bs, 2H), 6.7-7.2 (m 4H).
Una suspensión de compuesto 2a (200 mg, 0.721 mmol), compuesto 3b éster 2,2,2-trifluoro-etílico del ácido 1 ,1 ,2,2,3,3,4,4,4-nonafluoro-butano-1 -sulfúrico (303 mg, 0.793 mmol) y Cs2CO3 (294 mg, 0.901 mmol) en DMF (15 ml) se calienta a 50°C durante 2 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se diluye con AcOEt (100 ml), después se lava diez veces con agua y se seca. El producto compuesto 3c éster terc-butílico del ácido 4-[2-(2, 2, 2-trifluoro-etoxi)-fenil]-piperidina-1 -carboxílico se obtiene vía cromatografía de columna corta (213 mg, 82.2 %) como un aceite pegajoso. EM 382 (M+Na); 1H RMN d 1.48 (s, 9H), 1.58 (m, 2H), 1.78 (bd, J= 13Hz, 2H), 2.82 (bm, 2H), 3.12 (m, 1 H), 4.25 (bs, 2H), 4.40 (q, J= 11.7 Hz, 2H), 6.7-7.2 (m, 4H).
Se trata una solución de compuesto 3c (267 mg, 0.742 mmol) en CH2CI2 (5 ml) con TFA (2 ml) a 0°C sobre un periodo de 3 horas. La mezcla se evapora y el residuo resultante se redisuelve con CH2CI2 (50 ml), después se lava usando 10% de Na2C03 y se seca. La solución seca se evapora para proporcionar el compuesto 3d 4-[4-(2-ciclopropoxi-fenil)-piperidin-1-il]-ciclohexilamina como un aceite amarillo pálido, que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional. (EM 259).
Se añade Ti[OCH(CH3)2]4 (0.33 ml, 1.1 mmol) y compuesto 1b éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidina-1 -carboxílico (158 mg, 0.74 mmol) a una solución del compuesto 3d en CH2CI2. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas, después se añade NaBH4 (220 mg, 5.81 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiiente durante 16 horas, después se añade MeOH para templar la reacción. La mezcla se evapora y el residuo en polvo resultante se extrae usando CH2CI2 y se filtra. El solvente en el filtrado se evapora y se purifica vía cromatografía para proveer el compuesto 3e éster terc-butílico del ácido (4-{4-[2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-piperidin-1-il}- ciclohexil)-carbámico (281 mg, 83%, sólido blanco) como una mezcla cis/trans de isómeros.
Se añade TFA (3 ml) a 0°C a una solución del compuesto 3e (262 mg, 0.573 mmol) en CH2CI2 (10 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evapora y el compuesto 3f 4-{{4-[2- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-piperidin-1-il}-ciclohexilamina cruda resultante se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se añade un compuesto 1e cloruro de 3,4-dimetoxi-bencenosulfonilo (136 mg, 0.573 mmol) y una solución acuosa de 10% de Na2C03 (10 ml) a una solución del compuesto 3f en CH2CI2 (25 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche. Se separa la capa orgánica, se seca (Na2S04) y se evapora para proporcionar el compuesto 3g N-(4-{4-[2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-piperidin-1-il}-ciclohexil)-bencenosulfonam¡da como una mezcla de isómero cis/trans.
La mezcla de compuesto 3g se separa vía TLC preparativa para proporcionar el compuesto 5 (EM 556, p.f. 201 °C (dec-para la sal de semifumarato), 180 mg, 56.4%) y el compuesto 6 (EM 556, p.f. 161°C (dec-para la sal de semifumarato), 137 mg, 42.9%), que se convierten cada uno a sal de fumarato. C27H35F3N203S.1/2C4H404: Calculado C 56.66, H 6.08, N 4.55; Encontrado C 56.48, H 6.04, N 4.31.
Compuesto 5 1H RMN (CDCI3, TMS) d 1.44 (m, 2H), 1.62 (bq, J= 13 Hz, 2H), 1.76 (bd, J= 10.4 Hz, 4H), 2.84 (bs, 4H), 2.40 (m, 3H), 2.80 (quin, J= 7.0 Hz, 1 H), 3.10 (bd, J= 13 Hz, 2H), 3.45 (bs, 1 H), 3.93 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.38 (q, J= 10.4 Hz, 2H), 5.52 (b, 1 H), 6.7-7.7 (m, 7H).
Compuesto 6 1H RMN (CDCI3, TMS) d 1.20 (bq, J= 12 Hz, 2H), 1.33 (bq, J= 13 Hz, 2H), 1.6-1.9 (m, 4H), 1.92 (bd, J= 11.7 Hz, 4H), 2.35 (bt, J= 13 Hz, 3H), 3.02 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.35 (q, J= 14.3 Hz, 2H), 4.54 (bd, J= 10 Hz, 1 H), 6.7-7.6 (m, 7H). Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, mediante la sustitución de los materiales de inicio, reactivos y solventes apropiados, se preparan los siguientes compuestos (unidades EM: m/z M+H+; unidades de p.f. °C para la sal de fumarato): EJEMPLO 4 N-cis-{4-[4-(4-fluoro-2-isopropoxi-fenil)-piperidin-1-in-ciclohexil}-3,4- dimetoxi-bencenosulfonamida (compuesto 31) N-trans-{4-f4-(4-fluoro-2-isopropoxi-fenil)-p¡peridin-1-¡n-ciclohexil)-3,4- dimetoxi-bencenosulfonamida (compuesto 32) Se calienta compuesto 4a 2-bromo-5-fluoro-fenol (3.0 g, 15.7 mmol), compuesto 4b 2-yodo-propano (4.0 g, 23.6 mmol) K2C03 (3.3 g, 23.6 mmol) y DMF (50 ml) y se agita a 80°C durante 8 horas. El DMF en exceso se remueve bajo presión reducida y el residuo blanco se mezcla con AcOEt (100 ml), se lava con agua y se seca (Na2S0 ). La solución seca filtrada se evapora para proporcionar el compuesto 4c 1-bromo-4-fluoro-2-isopropoxi-benceno (3.48 g, 95%) como un aceite amarillento.
Se disuelve el compuesto 4c (0.75 g, 3.2 mmol) en THF seco (10 ml) y se enfría a -78°C. La solución clara incolora se trata con n-BuLi (1.3 ml, 2.5 M, 3.2 mmol) a -78°C sobre un periodo de 15 minutos. Una solución de compuesto 4d éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidina-1 -carboxílico (0.96 g, 4.8 mmol) en THF se añade y la mezcla amarillenta se agita a -78°C -temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se templa con NH CI (saturado, 5 ml). Las capas se separan y los extractos orgánicos se secan. La solución seca filtrada se evapora y el producto crudo se obtiene (1.515 g) como un aceite amarillento. El producto se purifica vía cromatografía instantánea (gel de sílice, 10% de AcOEt/hexano) para proporcionar el compuesto 4e éster terc-butilico del ácido 4-(4-fluoro-2-isopropoxi-fenil)-4-hidroxi-piperidina-1 -carboxílico (0.858 g, 76%) como un aceite pegajoso incoloro.
Se disuelve el compuesto 4e (0.855 g, 2.43 mmol) en DCM seco (40 ml) y se enfría a -78°C. La solución incolora se trata con cloruro de metanosulfonil (0.42 g, 3.64 mmol) sobre un periodo de 30 minutos seguido por Et3N (0.37 g, 3.64 mmol). La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente gradualmente y se templa. Las capas se separan y los extractos orgánicos se secan. La solución seca filtrada se evapora y se obtiene un producto crudo como un aceite amarillo. El producto se purifica via cromatografía instantánea (gel de sílice, 10% de AcOEt/hexano) para proporcionar el compuesto 4f éster terc-butílico del ácido 4-(4-fluoro-2-isopropoxi-fenil)-piperidin-1 -carboxílico (0.52 g, 64%) como un aceite incoloro.
Se disuelve el compuesto 4f (1.10 g, 3.3 mmol) en EtOH (100%, 50 ml) y 10% de Pt/carbono (0.5 g) y HOAc (2 gotas) se añaden. La mezcla se agita bajo H2 (3.4 atmósferas) a temperatura ambiente durante 18 horas y se filtra a través de celite. La evaporación a sequedad proporciona un intermedio de piperidina (1.03 g, 93%) como un sólido incoloro. El intermedio de piperidina (0.34 g, 1 mmol) se disuelve en DCM (5 ml) y la solución se trata con TFA (1 ml) a temperatura ambiente sobre un periodo de 1 hora. La mezcla se evapora usando un evaporador rotatorio para producir un residuo que se mezcla con DCM y se trata con NaOH 1 N a un pH -14. La capa orgánica se seca sobre K2C03 y se evapora para proporcionar el compuesto 4g 4-(4-fluoro-2-isopropoxi-fenil)-piperidina (0.3 g) como un aceite incoloro, que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se añaden juntos el compuesto 4g (0.3 g, 1.3 mmol), compuesto 1 b éster terc-butílico del ácido (4-oxo-ciclohexil)carbámico (0.32 g, 1.5 mmol), NaBH(OAc)3 (0.74 g, 3.5 mmol), HOAC (2 gotas) y DCM anhidro (20 ml). La mezcla forma una suspensión blanca y se agita bajo una atmósfera de nitrógeno hasta que la suspensión se torna a una solución amarillenta. La TLC confirma que la reacción se completa. La mezcla se diluye con AcOEt (80 ml), se lava secuencialmente con NaHC03 y NH CI (saturado) y se seca sobre Na2CO4. La solución seca filtrada se evapora usando un evaporador rotatorio para producir un residuo que se purifica vía cromatografía instantánea (gel de silice, 100% de AcOEt) para proporcionar el compuesto 4h éster terc-butilico del ácido {4-[4-(4-fluoro-2-isopropoxi-fenil)-piperidin-1 -il]-ciclohexil}-carbamico (0.18 g, 32%) como un aceite incoloro. LC-MS (3.245 min.) m/z 435.3 (M+H+).
Se disuelve el compuesto 4h (0.18 g) en DCM y se añade TFA (0.1 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas, después se evapora usando un evaporador rotatorio para producir un residuo que se mezcla con DCM y se trata con KOH 1N a pH~14. La capa orgánica se seca sobre K2C03 y se evapora para proporcionar el compuesto 4i 4-[4-(4-fluoro-2-isopropoxi-fenil)-piperidin-1-il]-c¡clohexilamina (0.135 g, 97%) como un aceite incoloro, que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS (2.566 min.) m/z 335.2 (M+H+).
Se disuelve el compuesto 4i (0.060 g, 0.18 mmol) y compuesto 1e cloruro de 3,4-dimetoxi-bencenosulfonilo (0.064 g, 0.27 mmol) en DCM (6 ml). La mezcla forma una solución amarillenta y se añade K2C03 (0.050 g) para formar una solución turbia amarillenta. La solución se agita a temperatura ambiente hasta que TLC (5% de MeOH/DCM) y LC-MS confirman que la reacción se completa, después se filtra para proporcionar una solución de compuesto 4j N-{4-[4-(4-fluoro-2-isopropoxi-fenil)-piperidin-1 -il]-ciclohexil}-3,4-dimetoxi-bencenosulfonamida como una mezcla de isómero cis/trans.
Los isómeros del compuesto 4j se separan vía TLC preparativa (usando la mezcla de eluyente 5% de MeOH/DCM). Se aisla un compuesto 31 de isómero cis (de la mancha de TLC menos polar) (0.042 g, 88%) como un aceite incoloro.
LC-MS (3.151 min.) m/z 532.2 (100, M+H+); 1H RMN (CDCI3, TSM) d 1.38 (d, J= 6.0 Hz, 6H), 1.42-1.98 (m, 12H), 2.20-2.45 (m, 3H), 2.82-2.98 (m, 1 H), 2.98-3.25 (m, 2H), 3.40-3.54 (m, 1 H), 3.97 (s) & 3.99 (s, 6H), 4.40-4.65 (m, 1 H), 5.10-5.38 (m, 1 H), 6.68-6.74 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.14 (t, J= 7.2 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J, = 2.0 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1 H). Se aisla un compuesto 32 de isómero trans (de la mancha de TLC polar) (0.028 g) como un aceite incoloro. LC-MS (2.931 min.) m/z 535.2 (100, M+H+); 1H RMN (CDCI3| TSM) d 1.15-1.32 (m, 4H), 1.35 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.41-1.74 (m, 2H), 1.80 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.93 (t, J=12.4 Hz, 4H), 2.32 (t, J= 10.8 Hz, 3H), 2.85 (t, J= 12.0 Hz, 1 H), 2.98 ((d, J= 10.8 Hz, 2H), 3.02-3.25 (m, 1 H), 3.95 (s) & 3.98 (s, 6H), 4.42-4.60 (m, 1 H), 4.60-4.80 (m, 1 H), 6.50-6.70 (m, 2H), 6.96 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.11 (t, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.39 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 7.52 (dd, JT = 2 Hz, J2 = 8.6 Hz, 1 H). Siguiendo el procedimiento del ejemplo 4, mediante la sustitución de los materiales de inicio, reactivos y solventes apropiados, se preparan los siguientes compuestos: EJEMPLO BIOLÓGICO Ensayo de unión del receptor adrenérgico oti Preparación de membranas celulares COS Se preparan membranas a partir de células COS-7 (Células transformadas SV40 de riñon de mono verde africano) que se han transfectado con uno de tres subtipos ai-AR (Número de Acceso de Genbank para el subtipo ct?a: AF013261 ; Número de Acceso de Genbank para el subtipo a?b: NM000679; Número de Acceso de Genbank para el subtipo a?d: NM000678) usando el siguiente método: células COS de diez placas de cultivo de tejido de 100 mm se raspan en un volumen de 5 ml de TE (una mezcla de Tris-HCl 50 mM, EDTA 5 mM, pH 7.4) . La suspensión celular se disocia con un Brinkman Polytron (en un establecimiento de 8) durante 10 segundos. Las células interrumpidas se centrifugan a 1000 x g durante 10 minutos a 4°C. Los sobrenadantes se centrifugan a 34,500 x g durante 20 minutos a 4°C. Las pellas de membrana se suspenden en un volumen de 2 ml de TNE (una mezcla de Tris-HCl 50 nM, EDTA 5 mM y NaCI 150 mM a pH 7.4). Un alícuota de suspensión de membrana se almacena a -70°C hasta el uso. La concentración de la proteina se determina usando el equipo de ensayo de proteína "DC" BioRad siguiendo la solubilización de la membrana con Tritón X-100.
Ensayo de unión de radio-ligando Se hacen determinaciones por triplicado de la unión de radio-ligando en la presencia del incremento de las concentraciones del compuesto de prueba. Los reactivos se añaden a pozos con placas de polipropleno de 96 pozos. Cada pozo de ensayo conteniendo 140 µl de TNE, 25 µl 125l-2-(ß-4-hidroxifenil)etilaminometiltetralona (125I-HEAT) (actividad específica 2200Ci/mmol, Dupont-New England Nuclear, 50 pM final), 10 µl de compuesto de prueba se disuelve en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (1 pM a 10 µM en incrementos de medio log, final), y 25 µl de suspensión del subtipo de membrana a AR apropiado en TNE (0.5 ng/µl para los subtipos a1 a y a?b y 13 ng/µl para el subtipo a-id). La placa se incuba a temperatura ambiente durante 1 hora. Los contenidos de los pozos se filtran a través de una placa unifiltro de membrana con un filtro de vidrio (tipo C) (GF/C) (Packard Instruments) usando el cultivador celular Packard Filtermate. Las placas de filtro se secan en un horno a vacio durante 30 minutos a 40°C. Se añade el fluido de centelleo líquido 20 Microscint (Packard Instruments) a cada pozo. El contenido radioactivo se analiza en el contador de centelleo de microplaca TopCount (Packard Instruments).
Análisis de datos Los valores de Ki (en nM) mostrados en el cuadro 1 se determinan usando software GraphPad Prism.
CUADRO 1 Unión de receptor, Ki (nM) Modelos in vivo La capacidad de un compuesto de prueba de relajar el tejido muscular liso prostático in vivo se evalúa usando la presión intrauretral prostática (IUP) y la presión sanguínea (MAP) en el modelo canino anestesiado. De manera alternativa, la capacidad de un compuesto de prueba de relajar el tejido muscular liso de próstata in vivo se evalúa al evaluar la presión intrauretral prostática (IUP) y la presión sanguínea (MAP) en el modelo canino conciente. Será entendido que la descripción anterior muestra los principios de la presente invención, con sus ejemplos, los cuales han empatizado ciertos aspectos. Será entendido que la práctica de la invención incluirá todas las variaciones usuales, adaptaciones y modificaciones como las que vienen dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes. Sin embargo, numerosos de otros equivalentes no se elaboran específicamente en o discuten no obstante muchos caen dentro de la esencia y alcance de la presente invención y las reivindicaciones y tienen la intención de ser incluidos. A largo de esta especificación, se citan varias publicaciones. La descripción de todas las publicaciones o patentes citadas aquí son totalmente incorporadas aqui para referencia como estos muestran el estado de la técnica en el tiempo de la presente invención y/o proveen la descripción y la capacidad de la presente invención. Las publicaciones se refieren a cualquiera de las publicaciones científicas o de patente, y cualquier otra información disponible en cualquier medio, incluyendo todos los formatos registrados, electrónicos o impresos.

Claims (29)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula (I) o su forma farmacéuticamente aceptable, en donde RT se selecciona del grupo que consiste de (1) aril, (2) arilalquilo de C-|.8, (3) cicloalquilo de C3.8, (4) cicloalquilo C3.8-alquilo C-?_8, (5) heteroarilo, (6) heteroarilalquilo de C?-8, (7) heterociclilo, y (8) heterociclilalquilo de C-|.8l en donde cada arilo, cicloalquilo de C3.8, heteroarilo y heterociclilo se sustituye opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyents seleccionados independientemente del grupo que consiste de (i) alquilo de C-?-8, (ii) alcoxi de C-|.8, (iii) alquilo C-|.8(alcox¡ C-|.8), (iv) haloalquilo de C?.8, (v) haloalcoxi de C-?.8, (vi) hidroxialquilo de C?.8, (vii) alcoxicarbonilo de C-|.8l (viii) SO2 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C-?-8, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (ix) amino mono- o di-sustituído opcionalmente con alquilo de C?-8, (x) ciano, (xi) halógeno, (xii) hidroxi, (xiii) nitro, (xiv) aminoalquilo de C?-8 mono- o di-sustituido opcionalmente o amino con alquilo de C?-8, (xv) arilalquilo de C-?-8, (xvi) arilalcoxi de C?-8, (xvii) heteroarilalquilo de C-?-8, (xviii) heterociclilalquilo de C-?-8, (xix) C(O) sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-|.8, cicloalquilo de C3.8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (xx) S(O) sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de d.8, cicloalquilo de C3.8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (xxi) C(0)N sustituido en nitrógeno con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-?.8l cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (xxii) S02N sustituido en nitrógeno con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-?.8, cicloalquilo de C3.8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (xxiii) NHSO2 sustituido en azufre con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C-?-8, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (xxiv) NHC(O) sustituido en carbonilo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-|.8, cicloalquilo de C3.8, arilo, heteroarilo, y heterocíclilo, (xxv) NHS02N sustituido en nitrógeno con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-?-8, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (xxvi) NHC(0)N sustituido en nitrógeno con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?.8, cicloalquilo de C3.8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (xxvii) cicloalquilo de C3.8, (xxviii) arilo, (xxix) heteroarilo, y (xxx) heterociclilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-?-8; R3 es uno, dos, tres o cuatro sustituyentes opcionalmente presentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de (1) alquilo de C-|.8, (2) alcoxi de Cvß, (3) alcoxi C?-8-alquilo C-?-8, (4) haloalquilo de C?_8, (5) haloalcoxi de d.8, (6) hidroxialquilo de C-?.8l (7) alcoxicarbonilo de C-|.8, (8) S02 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de cicloalquilo de C3.8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (9) amino mono- o disustituido opcionalmente con alquilo de C-|.8l (10) ciano, (11) halógeno, (12) hidroxi, (13) nitro, (14) aminoalquilo de mono- o di-sustituido opcionalmente o amino con alquilo de C-|.8l (15) arilo, (16) arilalquilo de (17) arilalcoxi de C?-8, (18) cicloalquilo de C3-ß, (19) cicloalquilo C3.8-alquilo C?-8, (20) cicloalquilo C3.8-alcoxi C-?.8, (21) heteroarilo, (22) heteroarilalquilo de C?.8, (23) heterociclilo, (24) heterociclilalquilo de C-?-8, (25) C(O) sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-8, cicloalquilo de C3.8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (26) S(O) sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (27) S02 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C?.ß, cicloalquilo de C3.8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (28) C(0)N sustituido en nitrógeno con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-?.8l cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (29) S02N sustituido en nitrógeno con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-8, cicloalquilo de C3.8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (30) NHS02 sustituido en azufre con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C?-8l cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (31) NHC(O) sustituido en carbonilo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-8, cicloalquilo de C3.8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (32) NHS02N sustituido en nitrógeno con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-8, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (33) NHC(0)N sustituido en nitrógeno con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-8, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, y (34) cicloalcoxi de C3.8, en donde cada arilo, cicloalquilo de C3-8, heteroarilo y heterociclilo se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de (i) alquilo de C-?-8, (¡i) alcoxi de d-s, (iii) alcoxi d-8-alqu¡lo C?_8, (iv) haloalquilo de C?-8, (v) haloalcoxi de d.8l (vi) hidroxialquilo de C?.8, (vii) alcoxicarbonilo de d.8, (viii) alquilsulfonilo de -8, (ix) amino mono- o di-sustuido opcionalmente con alquilo de d.8l (x) ciano, (xi) halógeno, (xii) hidroxi, (xiii) nitro, y (xiv) aminoalquilo de d.8 mono- o disustituido opcionalmente en amino con alquilo de d.8; y R4 y R5 es cada uno seleccionado de hidrógeno o están uno o dos sustituyentes presentes opcionalmente seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de C?.8, alcoxi de d.8, amino, alquilamino de C-?.8l ciano, halógeno, oxo y nitro.
2.- Un compuesto de fórmula (I) o su forma farmacéuticamente aceptable, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de (1) arilo, y (2) heterociclilo, en donde cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de (i) alquilo de d.8l (ii) alcoxi de Ci-ß, (iii) haloalcoxi de d.8, y (iv) halógeno.
3.- Un compuesto de fórmula (I) o su forma farmacéuticamente aceptable, en donde R-i se selecciona del grupo que consiste de (1) arilo sustituido opcionalmente con uno, dos tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de (i) alquilo de d. a, (ii) alcoxi de C?.8, (iii) haloalcoxi de C?-8, (iv) halógeno, y (2) heterociclilo.
4.- Un compuesto de fórmula (I) o su forma farmacéuticamente aceptable, en donde R2 es hidrógeno.
5.- Un compuesto de fórmula (I) o su forma farmacéuticamente aceptable, en donde R3 es uno, dos, tres o cuatro sustituyentes opcionalmente presentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de (1) alquilo de C?.8, (2) alcoxi de C-?_8, (3) haloalcoxi de d-8, y (4) cicloalquilo C3.8-alcoxi C?-8.
6.- Un compuesto de fórmula (la): o su forma farmacéuticamente aceptable, en donde Ri se selecciona del grupo que consiste de (1) arilo, (2) arilalquilo de d.8, (3) cicloalquilo de C3.8, (4) cicloalquilo C3.8-alquilo d-ß, (5) heteroarilo, (6) heteroarilalquilo de C-?.8, (7) heterociclilo, y (8) heterociclilalquilo de C?.8, en donde cada arilo, cicloalquilo de C3.8, heteroarilo y heterociclilo se sustituye opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de: (i) alquilo de C?-8, (ii) alcoxi de C?-8, (iii) alcoxi d.8-alqu¡lo d_8, (iv) haloalquilo de d.8, (v) haloalcoxi de C-?-8, (vi) hidroxialquilo de d-ß, (vii) alcoxicarbonilo de d-8, (viii) S02 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de d-8, cicloalquilo de C3.8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (ix) amino mono- o di-sustituido opcionalmente con alquilo de C-?-8, (x) ciano, (xi) halógeno, (xii) hidroxi, (xiii) nitro, (xiv) aminoalquilo de C1-8 mono- o di-sustituido opcionalmente o amino con alquilo de d-ß, (xv) arilalquilo de C?.8) (xvi) arilalcoxi de d.8, (xvii) heteroarilalquilo de d.8, (xviii) heterociclilalquilo de -ß, (xix) C(O) sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de d-ß, cicloalquilo de C3.8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (xx) S(O) sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C?-8, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (xxi) C(0)N sustituido en nitrógeno con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de d-s, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (xxii) S02N sustituido en nitrógeno con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-8, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (xxiii) NHS02 sustituido en azufre con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de d.8, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (xxiv) NHC(O) sustituido en carbonilo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de d.8, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (xxv) NHS02N sustituido en nitrógeno con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-8, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (xxvi) NHC(0)N sustituido en nitrógeno con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-8, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (xxvii) cicloalquilo de C3-ß, (xxviii) arilo, (xxix) heteroarilo, y (xxx) heterociclilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de d-8; y R3 es uno, dos, tres o cuatro sustituyentes presentes opcionalmente seleccionados independientemente del grupo que consiste de (1) alquilo de d-ß, (2) alcoxi de C1.8, (3) alcoxi d-8-alquilo C1-8, (4) haloalquilo de d-ß, (5) haloalcoxi de d-8, (6) hidroxialquilo de C1-8, (7) alcoxicarbonilo de C1-8, (8) S02 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C1-8, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (9) amino mono- o disustituido opcionalmente con alquilo de C?-8, (10) ciano, (11) halógeno, (12) hidroxi, (13) nitro, (14) aminoalquilo de C?.8 mono- o di-sustituido opcionalmente o amino con alquilo de d.8, (15) arilo, (16) arilalquilo de C?-8, (17) arilalcoxi de C?-8, (18) cicloalquilo de C3.8, (19) cicloalquilo C3-8-alquilo C-?-8, (20) cicloalquilo C3.8-alcoxi d-ß, (21) heteroarilo, (22) heteroarilalquilo de d.8. (23) heterociclilo, (24) heterociclilalquilo de C?-8, (25) C(O) sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-8, cicloalquilo de C3.8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (26) S(O) sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de d-8, cicloalquilo de C3-8> arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (27) S02 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de d-8, cicloalquilo de C3.8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (28) C(0)N sustituido en nitrógeno con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-8, cicloalquilo de C3.8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (29) S02N sustituido en nitrógeno con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de d-8, cicloalquilo de C3.8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (30) NHS02 sustituido en azufre con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de d.8, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (31) NHC(O) sustituido en carbonilo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-8, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (32) NHS02N sustituido en nitrógeno con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-8, cicloalquilo de C3.8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, (33) NHC(0)N sustituido en nitrógeno con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-ß, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, y (34) cicloalcoxi de C3.8, en donde cada arilo, cicloalquilo de C3.8, heteroarilo y heterociclilo se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de (i) alquilo de C ß, (ii) alcoxi de C-?-8, (iii) alcoxi C-?.8-alquilo d.8, (iv) haloalquilo de d.8, (v) haloalcoxi de d-8, (vi) hidroxialquilo de C?.8, (vii) alcoxicarbonilo de C?-8, (viii) alquilsulfonilo de d. 8, (ix) amino mono- o di-sustuido opcionalmente con alquilo de C?-8l (x) ciano, (xi) halógeno, (xii) hidroxi, (xiii) nitro, y (xiv) aminoalquilo de C?-8 mono- o disustituido opcionalmente en amino con alquilo de C?-8.
7.- Un compuesto de fórmula (la) y sus formas farmacéuticamente aceptables, en donde \ se selecciona del grupo que consiste de (1) arilo, y (2) heterociclilo, en donde cada uno se sustituye opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de (i) alquilo de C?.8, (ii) alcoxi de d-ß, (iii) haloalcoxi de C?-8, y (iv) halógeno.
8.- Un compuesto de fórmula (la) y sus formas farmacéuticamente aceptables, en donde R-i se selecciona del grupo que consiste de (1) arilo sustituido opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados ¡ndependientemente del grupo que consiste de (i) alquilo de C?.8, (ii) alcoxi de C?-8, (iii) haloalcoxi de C?-8, y (iv) halógeno, y (2) heterociclilo.
9.- Un compuesto de fórmula (la) o su forma farmacéuticamente aceptable, en donde R2 es hidrógeno.
10.- Un compuesto de fórmula (la) o su forma farmacéuticamente aceptable, en donde R3 es uno, dos, tres o cuatro sustituyentes opcionalmente presentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de (1) alquilo de C-?-8, (2) alcoxi de C?.8, (3) haloalcoxi de C?-8, y (4) cicloalquilo C3.8- alcoxi d.8.
11.- Un compuesto de fórmula (Ib): o su forma farmacéuticamente aceptable, en donde R-i se selecciona de 3,4-(OCH3)2-fenilo, 3,4-F2-fenilo, 5-CI-2-OCH3-fenilo, 5-CI-2-F-fenilo, 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilo, 2,4-CI2-fenilo, benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo, 3-OCHF2-fenilo y 4-OCHF2-fenilo; y R3 se selecciona de 2-OCH(CH3)2, 2-OCH2CF3, 2-ciclopropoxi, 2-O(CH2)3F, 2-OCH2CH(F2), 4-F-2-OCH(CH3)2 y 5-F-2-OCH(CH3)2.
12.- Un ejemplo de fórmula (le): H o su forma farmacéuticamente aceptable, en donde R-i se selecciona de 3,4-(OCH3)2-fenilo, 3,4-F2-fenilo, 5-CI-2-OCH3-fenilo, 5-CI-2-F-fenilo, 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilo, 2,4-CI2-fenilo, benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo, 3-OCHF2-fenilo y 4-OCHF2-fenilo; y R3 se selecciona de 2-OCH(CH3)2, 2-OCH2CF3, 2-ciclopropoxi, 2-0(CH2)3F, 2-OCH2CH(F2), 4-F-2-OCH(CH3)2 y 5-F-2- OCH(CH3)2.
13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto se selecciona del grupo que consta de: N-cis-{4-[4-(2-isopropoxi-fenil)-piperidín-1 -il]-ciclohexil}-3,4-dimetoxi-bencenosulfonamida, 3,4-difluoro-N-cis-{4-[4-(2-isopropoxi-fenil)-piperidin-1-il]-ciclohexil}-bencenosulfonamida, 3,4-difluoro-N-trans-{4-[4-(2-isopropoxi-fenil)-piperidin-1-il]-ciclohexil}-bencenosulfonamida, 3,4-dimetoxi-N-cis-(4-{4-[2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-piperidin-1-il}-ciclohexil)-bencenosulfonamida, 3,4-dimetoxi-N-trans-(4-{4-[2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-piperidin-1 -il}-ciclohexil)-bencenosulfonamida, N-cis-{4-[4-(2-ciclopropil-fenil)-piperidin-1 -il]-ciclohexil}-3,4-dimetoxi-bencenosulfonamida, 5-cloro-N-cis-{4-[4-(2-ciclopropil-fenil)-piperidin-1-il]-ciclohexil}-2-metoxi-bencenosulfonamida, 5-cloro-N-cis-{4-[4-(2-ciclopropil-fenil)-piperidin-1-il]-ciclohexil}-2-fluoro-bencenosulfonamida, cis(4-{4-[2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-piperidin-1-il}-ciclohexil)-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxina-6-sulfónico; 5-cloro-2-metoxi-N-cis-(4-{4-[2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-piperidin-1-il}-ciclohexil)-bencenosulfonamida, 5-cloro-2-metoxi-N-trans-(4-{4-[2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-piperidin-1-il}-ciclohexil)-bencenosulfonamida, 5-cloro-2-fluoro-N-cis-(4-{4-[2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-piperidin-1-il}-ciclohexil)-bencenosulfonamida, 5-cloro-2-fluoro-N-trans-(4-{4-[2-(2,2,2-trifluoro-etoxí)-fenil]-piperidin-1-il}- ciclohexil)-bencenosulfonamida, 3-difluorometoxi-N-cis-(4-[2-(2,2,2-trifluoro- etoxi)-fenil]-piperidin-1-il)-ciclohexil)-bencenosulfonamida, N-cis-(4-{4-[2-(2- fluoro-etoxi)-fenil]-piperidin-1-il}-ciclohexil)-3,4-dimetoxi-bencenosulfonamida, N-trans-(4-{4-[2-(2-fluoro-etoxi)-fenil]-piperidin-1-il}-ciclohexil)-3,4-dimetoxi-bencenosulfonamida, N-cis-(4-{4-[2-(2,2-difluoro-etoxi)-fenil]-piperidin-1-il}-ciclohexil)-3,4-dimetoxi-bencenosulfonamida, N-cis-{4-[4-(4-fluoro-2-isopropoxi-fenil)-piperidin-1-il]-ciclohexil}-3,4-dimetoxi-bencenosulfonamida, N-cis-{4-[4-(5-fluoro-2-isopropoxi-fenil)-piperidin-1-il]-ciclohexil}-3,4-dimetoxi-bencenosulfonamida, y N-trans-{4-[4-(5-fluoro-2-isopropoxi-fenil)-piperidin-1-il]-ciclohexil}-3,4-dimetoxi-bencenosulfonamida.
14.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado además porque el compuesto es un modulador del adrenoreceptor a-?a/aid.
15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque el compuesto es su forma profármaco.
16.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado además porque el compuesto es una forma aislada.
17.- Un modulador del adrenoreceptor a?a/a?d caracterizado porque es un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
18.- Un antagonista del adrenoreceptor a?a/aid caracterizado porque es un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el compuesto es una forma de metabolito del mismo.
20.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado además porque el compuesto se marca con un ligando para usarse como un marcador, y en donde el ligando es un radio-ligando seleccionado de deuterio o tritio.
21.- Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
22.- Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21 , que comprende la etapa de mezclar intimamente un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 con un portador farmacéuticamente aceptable.
23.- El uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad mediada por el adrenoreceptor a?a/a-?d.
24.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 22, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable en una cantidad en un intervalo de aproximadamente 0.001 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal por día.
25.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de LUTS en un paciente.
26.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable en una cantidad en un intervalo de aproximadamente 0.001 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal por dia.
27.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de BPH en un paciente.
28.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 27, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable en una cantidad en un intervalo de aproximadamente 0.001 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal por día.
29.- Un procedimiento para preparar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que comprende las etapas de a) la reacción de un intermedio de fórmula A1 con un intermedio de fórmula A2, que resulta en un intermedio de fórmula A3: b) la transformación de un intermedio de fórmula A3 en un intermedio de fórmula A4 que a su vez se transforma en un intermedio de fórmula A5: c) la reacción de un intermedio de fórmula A5 con un intermedio de fórmula A6, de este modo formando un intermedio de fórmula A7: HN-Boc d) la transformación de un compuesto intermedio de fórmula A7 en un compuesto intermedio de fórmula A8 y la reacción del compuesto intermedio de fórmula A8 con un compuesto intermedio de fórmula A9, formando de este modo un compuesto de fórmula A10: e) la transformación de los compuestos de fórmula A10 en compuestos de fórmula A11 : f) la separación de manera opcional de las formas isoméricas, resultando en compuestos de fórmula A12 y A13: g) opcionalmente, los compuestos resultantes se pueden convertir en uno otro al usar transformaciones de grupo funcional conocidas en la técnica, las sales se pueden formar al agregar el ácido o base apropiado.
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