SK283699B6 - Frakcia kopolyméru-1, kompozícia obsahujúca túto frakciu, spôsob jej výroby a použitie na výrobu liečiva na liečbu roztrúsenej sklerózy - Google Patents

Frakcia kopolyméru-1, kompozícia obsahujúca túto frakciu, spôsob jej výroby a použitie na výrobu liečiva na liečbu roztrúsenej sklerózy Download PDF

Info

Publication number
SK283699B6
SK283699B6 SK1493-96A SK149396A SK283699B6 SK 283699 B6 SK283699 B6 SK 283699B6 SK 149396 A SK149396 A SK 149396A SK 283699 B6 SK283699 B6 SK 283699B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
copolymer
kda
molecular weight
fraction
treatment
Prior art date
Application number
SK1493-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK149396A3 (en
Inventor
Eliezer Konfino
Michael Sela
Dvora Teitelbaum
Ruth Arnon
Original Assignee
Yeda Research And Development Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26939072&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK283699(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Yeda Research And Development Co., Ltd. filed Critical Yeda Research And Development Co., Ltd.
Publication of SK149396A3 publication Critical patent/SK149396A3/sk
Publication of SK283699B6 publication Critical patent/SK283699B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4713—Autoimmune diseases, e.g. Insulin-dependent diabetes mellitus, multiple sclerosis, rheumathoid arthritis, systemic lupus erythematosus; Autoantigens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
    • C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
    • C08G69/08—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from amino-carboxylic acids
    • C08G69/10—Alpha-amino-carboxylic acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Marine Sciences & Fisheries (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rehabilitation Therapy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Polyamides (AREA)

Abstract

Opisuje sa frakcia kopolyméru-1, v ktorej má menej ako 5 % molárnej frakcie molekulovú hmotnosť vyššiu ako 40 kDa a viac ako 75 % molárnej frakcie má molekulovú hmotnosť 2 kDa až 20 kDa. Výhodne sa vynález týka frakcie kopolyméru-1, kde má kopolymér-1 molekulovú hmotnosť 4 kDa až 8 kDa a výhodnejšie 6,25 kDa až 8,4 kDa. Vynález sa ďalej týka kompozície na použitie pri liečbe roztrúsenej sklerózy, ktorá obsahuje terapeuticky účinné množstvo frakcie kopolyméru-1 podľa vynálezu, a spôsobu prípravy frakcie kopolyméru-1 podľa vynálezu. ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka vylepšenia kompozície kopolyméru-1.
Doterajší stav techniky
Kopolymér-1 je syntetický polypeptidový analóg myelínového bázického proteínu (MBT), ktorý je prirodzenou zložkou myelínovej pošvy. Bol navrhnutý ako potenciálne terapeutické činidlo pre roztrúsenú sklerózu (Eur. J. Immunol. [1971] 1: 242; a J. Neurol. Sci [1977] 31:433). Záujem o kopolymér-1 ako o imunoterapeutické činidlo pre kmene roztrúsenej sklerózy sa prvý raz objavil v 50 rokoch tohto storočia, keď myelínové zložky, ako boli MBP, zabraňovali alebo zastavili experimentálnu autoimunitnú encefalomyelitídu (EAE). (EAE) je choroba podobná roztrúsenej skleróze, ktorá môže byť prenesená na vhodné zvieratá.
Kopolymér-1 vyvinul tím tvorený DRs. Sealom, Antonom a ich spolupracovníkmi v Weizmannovom Inštitúte (Rehovot, Izrael). Ukázalo sa, že potláča EAE (Eur. J. Immunol. [1971] 1:242; patent US 3 849 550). Nedávno sa ukázalo, že kopolymér-1 sa javí ako úspešný aj u pacientov s neustále vypukujúcou a ustupujúcou formou roztrúsenej sklerózy (N. Engl. J. Med. [1978] 317:408). Pacienti ošetrovaní denne injekciami kopolyméru-1 mali menej exacerbácií a pokiaľ ide o ich stav, došlo u nich k menšiemu nárastu nespôsobilosti ako u kontrolných pacientov.
Kopolymér-1 je zmes polypcptidov tvorených alanínom, kyselinou glutámovou, lyzínom a tyrozínom v molárnom pomere približne 6:2:5:1. Kopolymér-1 sa získava pomocou chemickej polymerizácie štyroch aminokyselín predstavujúcich produkty s priemernými molekulárnymi hmotnosťami 23 000 daltonov (patent US 3 849 550).
Európsky patent EP 383 620 sa týka syntetického génu a zodpovedajúceho génového produktu. Génové produkty sú homogénnou populáciou peptidov produkovaných z jednotlivých buniek E. Coli. Tieto peptidy nie sú na rozdiel od riešenia prihlášky vynálezu pripravené spôsobom, ktorý zahŕňa reakciu zmesi polypeptidov s kyselinou brómovodíkovou, a nevykazujú takú nízku toxicitu ako frakcia kopolyméru-1, ktorá je predmetom tejto prihlášky vynálezu.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka frakcie kopolyméru-1, v ktorej má menej ako 5 % molárnej frakcie molekulovú hmotnosť, vyššiu ako 40 kDa a viac ako 75 % molárnej frakcie má molekulovú hmotnosť 2 kDa až 20 kDa. Výhodne sa vynález týka frakcie kopolyméru-1, kde má kopolymér-1 molekulovú hmotnosť 4 kDa až 8 kDa a výhodnejšie 6,25 kDa až 8,4 kDa.
Vynález sa ďalej týka kompozície na použitie pri liečbe roztrúsenej sklerózy, ktorá obsahuje terapeuticky účinné množstvo frakcie kopolyméru-1 podľa vynálezu.
Ďalej sa vynález týka spôsobu prípravy frakcie kopolyméru-1 podľa vynálezu, ktorý je charakteristický tým, že zahŕňa uvedenie chráneného kopolyméru-1 do reakcie s kyselinou brómovodíkovou za vzniku trifluóracetylu kopolyméru-1 pri reakčnej teplote a času napred určených skúšobnou reakciou a uvedenie získaného trifluóracetylu kopolyméru-1 do reakcie s vodným roztokom piperidínu za vzniku surového kopolyméru-1 a purifikáciu surového kopolyméru-1 za vzniku čistej frakcie kopolyméru-1 podľa vynálezu. Chránený kopolymér-1 výhodne 10 h až 50 h reaguje j ky selinou brómovodíkovou pri teplote 20 °C až 28 °C a výhodnejšie približne 17 h pri teplote približne 26 °C.
Ďalším aspektom vynálezu je použitie frakcie kopolyméru-1, kde má kopolymér-1 molekulovú hmotností 4 kDa až 8 kDa, výhodne 6,25 kDa až 8,4 kDa, na výrobu liečiva určeného na liečbu roztrúsenej sklerózy.
Stručný opis obrázkov
Obr. 1 znázorňuje distribúciu molekulárnych hmotností troch dávok kopolyméru-1, ukazuje zastúpenie druhov s molekulovou hmotnosťou vyššou ako 40 kDa.
Obr. 2 znázorňuje podobné údaje týkajúce sa molárnej frakcie.
Ako už bolo uvedené, vynález sa týka kompozície kopolyméru-1 v podstate neobsahujúceho druhy kopolyméru-1 majúce molekulovú hmotnosť vyššiu ako 40 kilodaltonov (kDa). Výhodne táto kompozícia obsahuje menej ako 5 % druhov kopolyméru-1 majúcich molekulovú hmotnosť 40 kDa a vyššiu. Výhodnejšie kompozícia obsahuje menej ako 2,5 % druhov kopolyméru-1 majúcich molekulovú hmotnosť 40 kDa alebo vyššiu.
Vynález sa ďalej týka kopolyméru-1 ktorého 75 % jeho molárnej frakcie má molekulovú hmotnosť približne v rozmedzí od 2 kDa do 20 kDa.
Okrem toho sa vynález týka kopolyméru-1 majúceho priemernú molekulovú hmotnosť približne 4 až 8,6 kDa. Predovšetkým sa týka kopolyméru-1 majúceho priemernú molekulovú hmotnosť približne 4 až 8 kDa a kopolyméru-1 majúceho priemernú molekulovú hmotnosť približne 6,25 až 8,4 kDa.
Kopolymér-1 podľa vynálezu sa dá pripraviť v danom odbore pomocou známych techník, napríklad pomocou spôsobu opísaného v patente US 3 849 550, podľa ktorého sa N-karboxyanhydridy tyrozínu, alanínu y-benzylglutamátu a E-N-trifluoroacetyllyzínu polymerizujú pri izbovej teplote v bezvodom dioxáne s dietylamínom ako iniciátorom. Bromovodík v ľadovej kyseline spôsobí odblokovanie y-karboxylovej skupiny kyseliny glutámovej a po tomto odbúraní nasleduje odstránenie trifluóracetylových skupín z lyzínových zvyškov IM piperidínom. Na potreby prihlášky sa pod výrazmi „teplota okolia“ a „izbová teplota“ rozumie teplota približne v rozmedzí od 20 až 26 °C.
Kopolymér-1 s požadovaným profilom molekulových hmotností sa dá dosiahnuť pomocou známych spôsobov, medzi ktoré patrí napríklad chromatografia kopolyméru-1 obsahujúceho druhy s vysokou molekulovou hmotnosťou a zhromaždenie frakcií bez nežiaducich druhov, alebo parciálna kyselinová alebo enzymatická hydrolýza na odstránenie druhov s vysokou molekulovou hmotnosťou a následné čistenie pomocou dialýzy alebo ultrafiltrácie. Ďalšou metódou na získanie kopolyméru-1 s požadovaným profilom molekulových hmotností je príprava požadovaných druhov pri súčasnej ochrane aminokyselín a následnom získaní správnych druhov priamo po odstránení ochrany. Kompozície podľa vynálezu sa dajú formulovať, spôsobmi konvenčnými v danom odbore. Výhodne sa uvedená kompozícia lyofilizuje a formuje do vodného roztoku vhodného na podkožné injektovanie.
Alternatívne sa dá kopolymér-1 formulovať, v ľubovoľnej v danom odbore známej forme na prípravu orálnych, nazálnych, bukálnych alebo rektálnych formúl peptidových liečiv.
Kopolymér-1 sa zvyčajne podáva pacientom trpiacim roztrúsenou sklerózou denne v 20 mg dávke.
Vynález bude ďalej podrobnejšie objasnený pomocou nasledujúcich príkladov, ktoré však majú len ilustratívny charakter a v žiadnom ohľade neobmedzujú rozsah vynále zu, ktorý je jednoznačne vymedzený priloženými patentovými nárokmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Chromatografický spôsob prípravy nízkotoxického kopolyméru-1
Dve dávky kopolyméru-1 sa pripravili v danom odbore známym spôsobom, napríklad spôsobom opísaným v patente US 3 849 550.
Jedna dávka sa podrobila opísanej chromatografíckej separácii.
Kolóna pre gólovú filtráciu, Fractogel TSK HW55 (600 x 26 mm) sa pripravila podľa inštrukcií výrobcu v kazete Superformance 26 Merck. Kolóna sa uviedla pomocou vody do rovnovážneho stavu a s cieľom stanoviť celkový objem sa do takto pripravenej kolóny vstriekol acetónový roztok. Kolóna sa vyvážila pufrom na báze octanu amónneho pH 5,0. Kolóna sa naplnila 30ml kopolymérovými vzorkami (20mg/ml, v 0,2M octane amónnom pH 5,0) a každých 10 minút sa odobrali frakcie. Frakcia majúca priemernú molekulovú hmotnosť 7 až 8 kDa sa izolovala medzi 120 a 130 minútou (dávka A).
Analýza molekulovej hmotnosti
Stanovila sa UV absorbancia pri 275 nm v spektrofotometri UVIKON 810. Vzorky sa nariedili tak, aby sa získala UV absorbancia nižšia ako 1 absorpčná jednotka. Molekulová distribúcia 2 dávok sa určila na kalibrovanej filtračnej kolóne (Superose 12).
Zistilo sa, že dávka A kopolymcru-l má priemernú molekulovú hmotnosť 7 až 8 kDa. 2,5 % tejto dávky malo molekulovú hmotnosť vyššiu ako 32 kDa, pričom uvedená dávka neobsahovala žiadne druhy kopolyméru-1, ktoré by mali molekulovú hmotnosti vyššiu ako 40 kDa.
Druhá dávka kopolyméru-1, ktorá nebola podrobená chromatografii mala priemernú molekulovú hmotnosť: 12 kDa. 2,5 % tejto dávky malo molekulovú hmotnosť vyššiu ako 42 kDa a 5 % všetkých druhov kopolyméru-1 v tejto dávke malo molekulovú hmotnosť, vyššiu ako 40 kDa.
Príklad 2
Analýza toxicity A: In Vivo
Tri dávky kopolyméru-1 majúce priemernú molekulovú hmotnosť. 7,3 a 8,4 kDa (menej ako 2,5 % druhov kopolyméru-1 malo molekulovú hmotnosť, vyššiu ako 40 kDa) a 22 kDa (menej ako 5 % druhov kopolyméru-1 malo molekulovú hmotnosť, vyššiu ako 40 kDa) boli podrobené opísanému testu toxicity. V každom prípade bolo použitých v každej experimentálnej skupine 5 myší.
Spôsob
Kopolymér-I sa rozpustil v destilovanej vode, čím sa získal roztok 2 mg/ml účinnej zložky. Každej myši sa vstrieklo 0,5 ml testovaného roztoku do laterálnej chvostovej žily. Sledovala sa úmrtnosť, relevantné klinické symptómy počas 48 hodín. Pozorovania sa zaznamenali 10 minútu, 24 hodinu a 48 hodinu po vstreknutí testovaného roztoku. Ak po uplynutí 48 hodín boli všetky pokusné zvieratá nažive a neboli u nich pozorované žiadne nežiaduce príznaky, potom bola dávka označená ako „netoxická“. Ale ak jedna alebo niekoľko myší uhynulo, alebo vykazovali nežiaduce príznaky, potom bola dávka označená ako „toxická“.
Dávky s priemernou molekulovou hmotnosťou 7,3 a 8,4 kDa boli označené ako netoxické, pričom pri dávke s priemernou molekulovou hmotnosťou 22 kDa 3 z 5 myši na konci 48 hodinového pozorovania uhynuli a v dôsledku tohto pozorovania bola táto dávka označená ako toxická.
B: In Vitro
RBL - Degranulačný test
I. Úvod
Uvoľnenie histamínu (alebo serotonínu) z bazofilu je in vitro modelom pre bezprostrednú precitlivelosť. Bola vyvinutá potkania bazofilná leukémiová bunková línia (RBL-2H3), ktorá bola charakterizovaná ako vysoko citlivá, uniformná, ľahko udržateľná v kultúre a reprodukcie schopnom systéme (E. L. Basumian, C. Isersky, M. G. Petrino a R. P. Siragenian. Eur. J. Immunol. 11, 317 (1981)). Fyziologický stimul na uvoľnenie histamínu zahrnuje naviazanie antigénu na membránovú väzbu IgE molekúl, čo vedie k zosietovaniu týchto molekúl a následnému vyvolaniu komplikovanej biochemickej kaskády. Okrem týchto fyziologických imunoglobulínom sprostredkovaných spúšťaní sa dá degranulácia indukovať rôznymi IgE nestimulovanými podnetmi. Medzi ne patria rôzne peptidy a syntetické polyméry, napríklad polylyzín (R. P. Siraganian. Trends in Pharmacological Sciences, OctobeT 432 (1983)). RBL degranulačný test sa preto používa na odfiltrovanie tých dávok kopolyméru-1, ktoré vyvolávajú väčšiu degranuláciu a môžu tak vyvolať nežiaduce miestne alebo celkové vedľajšie účinky.
II. Princíp testovacej metódy
Potkanie bazofilné leukemické bunky (RBL-2H3) sa zaťažili [3H]-serotonínom a potom sa inkubovali 100 mikrogramami kopolyméru-1, ktorý mal byť testovaný. Dávky kopolyméru-1, ktorý vyvoláva nešpecifickú degradáciu, uvoľnia [3H]-serotonínom do média. Rádioaktivita v médiu sa vypočíta scintilačným čítačom a všetok serotonín značený rádioaktívnym izotopom zabudovaný do buniek sa urči v peletovaných bunkách. Percentná degranulácia sa vypočíta ako percento uvoľneného serotonínu z celkového množstva zabudovaného serotonínu.
III. Výsledky
Pre štyri dávky kopolyméru-1 s priemernou molekulovou hmotnosťou medzi 6 250 a 14 500 sa analyzovali obidve percentné zastúpenia druhov s molekulovou hmotnosťou presahujúcou 40 kDa a degradácia RBL. Výsledky sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke.
Priemerná mol. hmotn. (Dalton) % druhov s mol. hmotn. vyššou ako 40 kDa % uvoľneného serotonínu
6250 <2,5 12,4
73 00 <2,5 21,0
13 000 >5 66,9
14 500 >5 67,8
Ako je zrejmé z uvedených výsledkov, ak je % druhov s vysokou molekulovou hmotnosťou nižšie (< 2,5), potom je % uvoľneného serotonínu, ktoré indikuje toxicitu, nižšie a naopak.
Príklad 3
Príprava trifluóracetyl-kopolyméru-1
Chránený kopolymér-1 sa pripravil spôsobom opísaným Teitelbaumom a kol. v Eur. J. Immun. zväzok 1 str. 242 (1971) z N-karboxyanhydridu tyrozínu (18 g), alanínu (50 g), gama-benzylglutamátu (35 g) a trifluoroacetyllyzínu (83 g) rozpustených v 3,5 dioxánu.
Polymerizačný proces je iniciovaný pridaním 0,01 až 0,02 % dietylaminu. Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 24 hodín a potom priliala do 10 litrov vody. Produkt (chránený kopolymér-1) sa prefiltroval, premyl vodou a vysušil. Odstránenie gama-benzylových blokačných skupín z glutamátového zvyšku sa uskutočnilo tak, že sa chránený kopolymér-1 ošetroval 33 % kyselinou bromovodíkovou v bezvodej octovej kyseline pri izbovej teplote 6 až 12 hodín pri stálom miešaní. Získaný produkt sa vlial do prebytku vody, prefiltroval, premyl a vysušil, čím sa získal trifluoroacetyl-kopolymér-1.
Príklad 4
Príprava trifluoroacety 1-kopoplyméru-1
Chránený kopolymér-1 sa pripravil spôsobom opísaným Teitelbaumom a kol. v Eur. J. Immun. zväzok 1 str. 242 (1971) z N-karboxyanhydridu tyrozínu (18 g), alanínu (50 g), gama-benzylglutamátu (35 g) a trifluoroacetyllyzínu (83 g) rozpustených v 3,5 dioxánu.
Polymerizačný proces je iniciovaný pridaním 0,01 až 0,02 % dietylaminu. Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 24 hodín a potom priliala do 10 litrov vody. Produkt (chránený kopolymér-1) sa prefiltroval, premyl vodou a vysušil.
Chránený kopolymér-1 sa ošetril 33 % HBr v bezvodej kyseline octovej, čím sa odstráni omegabenzylová ochranná skupina z 5-karboxylátu glutamátového zvyšku a rozštepí polymér na menšie polypeptidy. Čas potrebný na získanie kopolyméru-1 s molekulovou hmotnosťou 7 000 ±2 000 Da závisí od reakčnej teploty a veľkosti chráneného kopolyméru-1. Pri teplotách v rozmedzí od 20 do 28 °C prebiehala testovacia reakcia na jednotlivých dávkach rôzne dlho, napríklad v rozpätí 10 až 50 hodín. Výsledky týkajúce sa molekulových hmotností týchto reakcií uskutočňovaných v malom rozmere sa vypočítali a na základe týchto meraní sa vyniesla krivka vývoja molekulovej hmotnosti v závislosti od času. Z takto vynesenej krivky sa vypočítal čas potrebný na získania molekulovej hmotnosti 7000 ±2000 Da a reakcia sa uskutočnila vo väčšom rozmere. Priemerná reakcia prebiehala pri teplote 26 °C 17 hodín. Produkt sa vlial do prebytku vody, prefiltroval, premyl a vysušil, čím sa získal trifluoroacetylkopolymér-1.
Príprava nízkotoxického kopolyméru-1 g trifluoroacetyl-kopolyméru-1 sa dispergovalo v 1 litri vody, do ktorej sa pridalo 100 g piperidinu. Táto zmes sa miešala pri izbovej teplote 24 hodín a prefíltrovala. Roztok surového kopolyméru-1 sa distribuoval do dialyzačných vakov a dialyzoval pri teplote 10 až 20 °C proti vode až do dosiahnutia pH hodnoty 8. Nasledovalo dialyzovanie proti približne 0,3 % kyseline octovej a opäť proti vode do dosiahnutia pH 5,5 až 6,0. Tento roztok sa potom zahustil a lyofilizoval do sucha.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Frakcia kopolyméru-1, v ktorej má menej ako 5 % molámej frakcie molekulovú hmotnosti vyššiu ako 40 kDa a viac ako 75 % molámej frakcie má molekulovú hmotností 2 kDa až 20 kDa.
  2. 2. Frakcia kokolyméru-1 podľa nároku 1, kde má kopolymér-1 molekulovú hmotnosti 4 kDa až 8,6 kDa.
  3. 3. Frakcia kokolyméru-1 podľa nároku 1, kde má kopolymér-1 molekulovú hmotnosť 6,25 kDa až 8,4 kDa.
  4. 4. Kompozícia na použitie pri liečbe roztrúsenej sklerózy, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo frakcie kopolyméru-1 podľa nároku 1, v ktorej má menej ako 5 % tejto frakcie kopolyméru-1 molekulovú hmotnosť, vyššiu ako 40 kDa a viac ako 75 % tejto frakcie kopolyméru-1 má molekulovú hmotnosť- 2 kDa až 20 kDa.
  5. 5. Kompozícia na použitie pri liečbe roztrúsenej sklerózy podľa nároku 4, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo frakcie kopolyméru-1, v ktorej má kopolymér-1 molekulovú hmotnosť. 4 kDa až 8,6 kDa a farmaceutický prijateľný nosič.
  6. 6. Kompozícia na použitie pri liečbe roztrúsenej sklerózy podľa nároku 4, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo frakcie kopolyméru-1, v ktorej má kopolymér-1 molekulovú hmotnosť 6,25 kDa až 8,4 kDa a farmaceutický prijateľný nosič.
  7. 7. Spôsob výroby frakcie kopolyméru-1, podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa uvedenie chráneného kopolyméru-1 do reakcie s kyselinou brómovodíkovou za vzniku trifluóracetylu kopolyméru-1 pri reakčnej teplote a času napred určených skúšobnou reakciou a uvedenie získaného trifluóracetylu kopolyméru-1 do reakcie s vodným roztokom piperidinu za vzniku surového kopolyméru-1 a purifikáciu surového kopolyméru-1 za vzniku čistého kopolyméru-1, ktorého viac ako 75 % molárnej frakcie leží v rozmedzí molekulových hmotností 2 kDa až 20 kDa.
  8. 8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že chránený kopolymér-1 10 h až 50 h reaguje s kyselinou bromovodíkovou pri teplote 20 °C až 28 °C.
  9. 9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že chránený kopolymér-1 17 h reaguje s kyselinou bromovodíkovou pri teplote 26 °C.
  10. 10. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že čistý kopolymér-1 má molekulovú hmotnosť 5 kDa až 9 kDa.
  11. 11. Použitie frakcie kopolyméru-1, podľa nároku 2, kde má kopolymér-1 molekulovú hmotnosť: 4 kDa až 8,6 kDa, na výrobu liečiva určeného na liečbu roztrúsenej sklerózy.
  12. 12. Použitie frakcie kopolyméru-1, podľa nároku 3, kde má kopolymér-1 molekulovú hmotnosť 6,25 kDa až 8,4 kDa, na výrobu liečiva určeného na liečbu roztrúsenej sklerózy.
SK1493-96A 1994-05-24 1995-05-23 Frakcia kopolyméru-1, kompozícia obsahujúca túto frakciu, spôsob jej výroby a použitie na výrobu liečiva na liečbu roztrúsenej sklerózy SK283699B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24803794A 1994-05-24 1994-05-24
US34424894A 1994-11-23 1994-11-23
PCT/US1995/006551 WO1995031990A1 (en) 1994-05-24 1995-05-23 Copolymer-1 improvements in compositions of copolymers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK149396A3 SK149396A3 (en) 1997-08-06
SK283699B6 true SK283699B6 (sk) 2003-12-02

Family

ID=26939072

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1493-96A SK283699B6 (sk) 1994-05-24 1995-05-23 Frakcia kopolyméru-1, kompozícia obsahujúca túto frakciu, spôsob jej výroby a použitie na výrobu liečiva na liečbu roztrúsenej sklerózy

Country Status (31)

Country Link
US (11) US5800808A (sk)
EP (1) EP0762888B1 (sk)
JP (2) JPH10500955A (sk)
KR (1) KR100403750B1 (sk)
CN (2) CN1310673C (sk)
AT (1) ATE212857T1 (sk)
AU (1) AU2602195A (sk)
BR (2) BRPI9507758B1 (sk)
CA (1) CA2191088C (sk)
CZ (1) CZ292247B6 (sk)
DE (2) DE10299030I1 (sk)
DK (1) DK0762888T3 (sk)
EE (1) EE03423B1 (sk)
ES (1) ES2172586T3 (sk)
FI (1) FI120236B (sk)
GE (1) GEP20002205B (sk)
HK (1) HK1008657A1 (sk)
HU (1) HU223473B1 (sk)
IL (2) IL113812A (sk)
LU (1) LU90987I2 (sk)
MD (1) MD1443G2 (sk)
NL (1) NL300096I2 (sk)
NO (1) NO324528B1 (sk)
NZ (1) NZ287335A (sk)
PL (1) PL181026B1 (sk)
PT (1) PT762888E (sk)
SI (1) SI0762888T1 (sk)
SK (1) SK283699B6 (sk)
TJ (1) TJ392B (sk)
UA (1) UA62908C2 (sk)
WO (1) WO1995031990A1 (sk)

Families Citing this family (129)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5858980A (en) * 1990-03-30 1999-01-12 Autoimmune, Inc. Peptide fragments of myelin basic protein
US7090982B2 (en) 1991-10-22 2006-08-15 The Governors Of The University Of Alberta Methods of predicting therapeutic efficacy of treatment of a multiple sclerosis patient
US6252040B1 (en) 1991-10-22 2001-06-26 The Governors Of The University Of Alberta Peptide specificity of anti-myelin basic protein and the administration of myelin basic protein peptides to multiple sclerosis patients
IL113812A (en) 1994-05-24 2000-06-29 Yeda Res & Dev Copolymer-1 pharmaceutical compositions containing it and its use
US5858964A (en) * 1995-04-14 1999-01-12 Yeda Research And Development Co. Ltd. Pharmaceutical compositions comprising synthetic peptide copolymer for prevention of GVHD
IL119989A0 (en) * 1997-01-10 1997-04-15 Yeda Res & Dev Pharmaceutical compositions for oral treatment of multiple sclerosis
KR20010052170A (ko) * 1998-02-13 2001-06-25 오토이뮨, 인코포레이티드 ＣＯＰ-1 및 Ｔｈ2-증진 시토킨류를 이용한 다발성경화증의 치료 방법
EP1098902A4 (en) 1998-07-23 2002-07-24 Yeda Res & Dev TREATMENT OF AUTOIMMUNE DISEASES BY COPOLYMER 1 AND SIMILAR COPOLYMERS AND PEPTIDES
ES2527760T3 (es) * 1998-07-23 2015-01-29 Yeda Research And Development Co., Ltd. Tratamiento de enfermedad de Crohn con copolímero 1 y polipéptidos
IL140592A0 (en) 1998-07-23 2002-02-10 Harvard College Synthetic peptides and methods of use for autoimmune disease therapies
US6800287B2 (en) 1998-09-25 2004-10-05 Yeda Research And Development Co., Ltd. Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use
US6514938B1 (en) 1998-09-25 2003-02-04 Yeda Research And Development Co. Ltd. At The Weizmann Institute Of Science Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use
ES2327301T3 (es) 1998-09-25 2009-10-27 Yeda Research And Development Co., Ltd. Polipeptidos relacionados con el copolimero 1 para su uso como marcadores de pesos moleculares y para uso terapeutico.
AU6281599A (en) * 1998-10-02 2000-04-26 Yeda Research And Development Co. Ltd. Alternate day administration of copolymer 1 for treating autoimmune diseases
US7083777B1 (en) 1999-04-02 2006-08-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Immunomodulating polymers
CN100360180C (zh) * 2000-01-20 2008-01-09 耶达研究及发展有限公司 共聚物1和相关肽和多肽及其处理过的t细胞在神经保护性治疗中的用途
ZA200206457B (en) * 2000-02-18 2003-08-13 Yeda Res & Dev Oral, nasal and pulmonary dosage formulations of copolymer 1.
WO2001060392A1 (en) * 2000-02-18 2001-08-23 Yeda Research And Development Co., Ltd. At The Weizmann Institute Of Science Oral, nasal and pulmonary dosage formualtions of copolymer 1
US20020077278A1 (en) * 2000-06-05 2002-06-20 Yong V. Wee Use of glatiramer acetate (copolymer 1) in the treatment of central nervous system disorders
EP1292279A4 (en) * 2000-06-05 2005-01-12 Teva Pharma USE OF GLATIRAMER ACETATE (COPOLYMER 1) FOR TREATING DISEASES OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
KR20030007397A (ko) * 2000-06-07 2003-01-23 예다 리서치 앤드 디벨럽먼트 캄파니 리미티드 코폴리머 1 및 관련된 펩티드들 및 폴리펩티드 및 이들로처치된 티세포들의 신경보호 요법을 위한 사용
WO2002076503A1 (en) 2000-06-20 2002-10-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treatment of central nervous system diseases by antibodies against glatiramer acetate
WO2001097785A2 (en) * 2000-06-20 2001-12-27 Caprion Pharmaceuticals Inc. Basic copolymers for the treatment of prion-related-disease
IL137460A0 (en) * 2000-07-24 2001-07-24 Yeda Res & Dev Identifying antigen clusters for monitoring a global state of an immune system
US20040037828A1 (en) 2002-07-09 2004-02-26 Bar-Ilan University Methods and pharmaceutical compositions for healing wounds
SV2003000753A (es) 2000-12-05 2003-06-16 Brigham & Womens Hospital Uso de polisacaridos zwitterionicos para la especifica modulacion del progreso inmunologico
GB2369896A (en) 2000-12-06 2002-06-12 Marconi Comm Ltd Tunable optical filter actuator
KR100442122B1 (ko) * 2001-07-31 2004-07-30 한국전기연구원 영구 자석을 이용한 브러시리스 발전기
PT1459065E (pt) * 2001-12-04 2010-10-11 Teva Pharma Processos para a medição da potência do acetato de glatirâmero
CN102151330B (zh) * 2001-12-06 2017-04-12 耶达研究及发展有限公司 治疗运动神经元疾病的疫苗和方法
WO2003059387A2 (en) * 2001-12-21 2003-07-24 Ilex Oncology, Inc. Combination comprising anti-cd52 antibodies and other therapeutic agents for treatment for multiple sclerosis
CN1758922A (zh) 2003-01-07 2006-04-12 耶达研究及发展有限公司 用于治疗性免疫接种的含共聚物1的滴眼用疫苗
ZA200505733B (en) * 2003-01-21 2006-10-25 Yeda Res & Dev COP 1 for treatment of inflammatory bowel diseases
WO2004091573A1 (en) * 2003-03-04 2004-10-28 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Combination therapy with glatiramer acetate and alphacalcidol for the treatment of multiple sclerosis
JP2006522135A (ja) 2003-03-31 2006-09-28 ザ ブライアム アンド ウィミンズ ホスピタル インコーポレーテッド 喘息およびアレルギーの処置のための両性イオン免疫調節剤
AU2004285553B2 (en) * 2003-10-31 2009-12-10 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Nanoparticles for drug delivery
AU2004288654B2 (en) 2003-11-12 2009-12-03 Yeda Research And Development Co. Ltd. Vaccine and method for treatment of neurodegenerative diseases
AU2004297044B2 (en) 2003-12-09 2010-12-09 Yeda Research And Development Co. Ltd. Method and vaccine comprising Copolymer 1 for treatment of psychiatric disorders
JP2008500276A (ja) * 2004-02-02 2008-01-10 ミクスチャー サイエンセズ、 インク． 免疫調節活性を有するペプチド混合物
NZ549731A (en) * 2004-03-01 2009-11-27 Peptimmune Inc Methods and compositions for treatment of autoimmune diseases
WO2005084377A2 (en) * 2004-03-03 2005-09-15 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Combination therapy with glatiramer acetate and riluzole
US20050260770A1 (en) * 2004-04-01 2005-11-24 Cohen Irun R Antigen array and diagnostic uses thereof
US20060194725A1 (en) * 2004-05-07 2006-08-31 James Rasmussen Methods of treating disease with random copolymers
US7655221B2 (en) * 2004-05-07 2010-02-02 Peptimmune, Inc. Methods of treating disease with random copolymers
CA2565703A1 (en) 2004-05-07 2005-12-22 Peptimmune, Inc. Methods of treating disease with random copolymers
SG153871A1 (en) 2004-06-25 2009-07-29 Id Biomedical Corp Quebec Compositions and methods for treating neurological disorders
KR101317131B1 (ko) 2004-09-09 2013-10-10 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 정제된 브롬화 수소산을 이용한 폴리펩타이드류의 혼합물의제조방법
WO2006029411A2 (en) * 2004-09-09 2006-03-16 Yeda Research And Development Co. Ltd. Mixtures of polypeptides, compositions containing and processes for preparing same, and uses thereof
ATE440888T1 (de) * 2004-10-29 2009-09-15 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung von glatiramer
US8324641B2 (en) * 2007-06-29 2012-12-04 Ledengin, Inc. Matrix material including an embedded dispersion of beads for a light-emitting device
WO2006057003A2 (en) * 2004-11-29 2006-06-01 Yeda Research And Development Co. Ltd. Induction of neurogenesis and stem cell therapy in combination with copolymer 1
US20060172942A1 (en) * 2005-02-02 2006-08-03 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for producing polypeptide mixtures using hydrogenolysis
US20100167983A1 (en) * 2007-10-22 2010-07-01 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Combination therapy with glatiramer acetate and rasagiline for the treatment of multiple sclerosis
PL1848415T3 (pl) * 2005-02-17 2013-10-31 Teva Pharma Terapia kombinowana obejmująca octan glatirameru oraz rasagilinę do leczenia stwardnienia rozsianego
US20060240463A1 (en) * 2005-04-25 2006-10-26 Rappaport Family Institute For Research In The Medical Sciences Markers associated with the therapeutic efficacy of glatiramer acetate
US20070161566A1 (en) * 2006-01-11 2007-07-12 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Method of treating multiple sclerosis
WO2007092451A2 (en) 2006-02-06 2007-08-16 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Zwitterionic polysaccharides for promotion of immune system maturation and health
WO2007120834A2 (en) 2006-04-13 2007-10-25 Peptimmune, Inc. Methods for designing and synthesizing directed sequence polymer compositions via the directed expansion of epitope permeability
JP5374363B2 (ja) 2006-04-28 2013-12-25 モメンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ペプチド混合物を評価する方法
KR100831796B1 (ko) * 2006-05-29 2008-05-28 엘지전자 주식회사 타임 쉬프트 기능을 내장한 영상표시기기 및 그 재생 방법
ES2605154T3 (es) 2006-06-28 2017-03-13 Yeda Research And Development Company Limited Copolímero 1 para el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad
WO2008006026A1 (en) * 2006-07-05 2008-01-10 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Improved process for the preparation of copolymer-1
WO2008157697A2 (en) 2007-06-21 2008-12-24 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Copolymer assay
US20090029766A1 (en) * 2007-07-26 2009-01-29 Lutnick Howard W Amusement gaming access and authorization point
CA2705046C (en) * 2007-07-31 2015-03-03 Natco Pharma Limited Process for the preparation glatiramer acetate (copolymer-1)
BRPI0817682A2 (pt) 2007-10-16 2015-04-07 Peptimmune Inc Métodos para projetar e preparar vacinas compreendendo composições de polímero de sequência direcionada via a expansão direta de epítopos
EP2217250A4 (en) 2007-11-09 2011-01-05 California Inst Of Techn IMMUNOREGULATORY COMPOUNDS AND RELATED COMPOSITIONS AND METHODS
EP2111105A4 (en) * 2007-11-28 2011-05-04 METHOD FOR DELAYING THE BEGINNING OF A CLINICALLY DEFINED CLINIC SCLEROSIS
ES2449865T5 (es) 2008-04-16 2022-11-18 Momenta Pharmaceuticals Inc Análisis de composiciones de copolímeros de aminoácidos
CN102112485B (zh) * 2008-08-07 2013-11-27 台湾神隆股份有限公司 乙酸格拉默(glatiramer acetate)的合成
EP2307448B1 (en) * 2008-08-07 2015-04-22 Sigma-Aldrich Co. LLC Preparation of low molecular weight polylysine and polyornithine in high yield
US9617313B2 (en) * 2008-12-24 2017-04-11 Synthon Bv Process for purifying a polymer mixture
ES2523732T5 (es) 2009-04-03 2023-10-23 Momenta Pharmaceuticals Inc Control de composiciones de copolímeros
AU2009347384B2 (en) * 2009-06-04 2014-10-23 Council Of Scientific & Industrial Research A process for the preparation of copolymer - 1 (Cop-I), composed of L-alanine, L-lysine, L-glutamic acid and L-tyrosine-drug for the treatment of multiple sclerosis
RS52367B (en) 2009-07-15 2012-12-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. GLATIRAMER ACETATE FORMULATION FORMATED VOLUMES AND APPLICATION PROCEDURES
US8920373B2 (en) 2009-07-15 2014-12-30 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Reduced volume formulation of glatiramer acetate and methods of administration
US8691790B2 (en) * 2009-07-27 2014-04-08 James Layne Boucher Therapy of neurological inflammatory diseases with (5'-deoxy-5'-adenosyl) cobamamide, recombinant human growth hormone, interleukins IL-1, IL-6, IL-11, epidermal growth factor, and physiotherapy
CZ29723U1 (cs) 2009-08-20 2016-08-30 Yeda Research & Development Company, Ltd. Nízkofrekvenční terapie s glatiramer acetátem
US8377885B2 (en) 2010-01-04 2013-02-19 Mapi Pharma Ltd. Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof
PT3536333T (pt) 2010-01-04 2022-11-11 Mapi Pharma Ltd Sistema de depósito compreendendo acetato de glatirâmero
USRE49251E1 (en) 2010-01-04 2022-10-18 Mapi Pharma Ltd. Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof
WO2011086470A1 (en) 2010-01-13 2011-07-21 Ramot At Tel-Aviv University Ltd Treatment of multiple sclerosis
US8759302B2 (en) * 2010-03-16 2014-06-24 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Methods of treating a subject afflicted with an autoimmune disease using predictive biomarkers of clinical response to glatiramer acetate therapy in multiple sclerosis
JP6027961B2 (ja) 2010-04-07 2016-11-16 シェン, ユエSHEN, Yue 粘膜へ化合物を送るための媒体、それに関連する組成物、方法、及びシステム
NZ603012A (en) * 2010-04-27 2015-01-30 Reddy’S Lab Ltd Dr Preparation of polypeptides and salts thereof
WO2011146910A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Round June L Antigen specific tregs and related compositions, methods and systems
US9109006B2 (en) * 2010-07-29 2015-08-18 Santhanakrishnan Srinivasan Glatiramer acetate molecular weight markers
NZ609938A (en) 2010-10-11 2015-11-27 Teva Pharma Cytokine biomarkers as predictive biomarkers of clinical response for glatiramer acetate
RU2604521C2 (ru) 2011-02-14 2016-12-10 Юсв Прайвит Лимитед Сополимер-1, способы его получения и аналитические методы
WO2012143924A1 (en) * 2011-04-21 2012-10-26 Mapi Pharma Ltd. Random pentapolymer for treatment of autoimmune diseases
WO2012150495A1 (en) 2011-05-05 2012-11-08 National Institute Of Immunology Synthetic peptides and random copolymers for the treatment of autoimmune disorders
WO2013009885A2 (en) 2011-07-11 2013-01-17 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Evaluation of copolymer diethylamide
WO2013009864A1 (en) 2011-07-11 2013-01-17 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Structure assessment of heterogeneous polypeptide mixtures
WO2013009945A1 (en) 2011-07-12 2013-01-17 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Lipid-containing psa compositions, methods of isolation and methods of use thereof
US8575198B1 (en) 2011-09-07 2013-11-05 Momenta Pharmaceuticals, Inc. In-process control for the manufacture of glatiramer acetate
CA2851510A1 (en) 2011-10-10 2013-04-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Single nucleotide polymorphisms useful to predict clinical response for glatiramer acetate
WO2013139728A1 (en) 2012-03-19 2013-09-26 Synthon Bv Glatiramer acetate human monocyte cell-based potency assay
EP2642290A1 (en) 2012-03-19 2013-09-25 Synthon BV Glatiramer acetate human monocytic cell line-based potency assay
US20140045740A1 (en) * 2012-08-13 2014-02-13 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Analysis of glatiramer acetate
NZ630421A (en) 2012-10-10 2018-07-27 Teva Pharma Biomarkers predictive for clinical response for glatiramer acetate
WO2014060942A2 (en) * 2012-10-20 2014-04-24 Mahesh Kandula Compositions and methods of for the treatment of multiple sclerosis and neurodegenerative diseases
WO2014128079A1 (en) 2013-02-19 2014-08-28 Synthon B.V. Glatiramer acetate multidose formulation
DK2774640T3 (en) 2013-03-08 2015-02-02 Teva Pharma Reusable injection device for a syringe
RS53741B1 (en) 2013-03-08 2015-06-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Injectable Reusable Injection Device
WO2014159685A2 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Mylan Inc. Glatiramer acetate response biomarker mrna potency assay
WO2014173463A1 (en) 2013-04-26 2014-10-30 Synthon Bv Glatiramer acetate human monocytic cell line-based potency assay
EP2994161B1 (en) 2013-05-10 2020-10-28 California Institute of Technology Probiotic prevention and treatment of colon cancer
CN103265624B (zh) * 2013-05-27 2015-04-22 成都圣诺生物制药有限公司 格拉替雷的制备方法
CN104371012A (zh) * 2013-08-12 2015-02-25 深圳翰宇药业股份有限公司 一种合成醋酸格拉替雷的方法
UY35790A (es) 2013-10-21 2015-05-29 Teva Pharma Marcadores genéticos que predicen la respuesta al acetato de glatiramer
US9995734B2 (en) 2013-10-24 2018-06-12 Mylan Inc. Human T cell line assay for evaluating the immunologic identity of glatiramer acetate preparations
JP2017503169A (ja) 2013-12-31 2017-01-26 イエダ・リサーチ・アンド・デベロツプメント・カンパニー・リミテツド オリゴヌクレオチド抗原を使用する全身性エリテマトーデスの診断
US10144778B2 (en) 2014-03-12 2018-12-04 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
CN104844697B (zh) 2014-09-26 2018-10-23 深圳翰宇药业股份有限公司 醋酸格拉替雷的制备方法
US9155775B1 (en) 2015-01-28 2015-10-13 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for manufacturing glatiramer acetate product
CN107533058A (zh) 2015-03-01 2018-01-02 免疫阵列有限公司 使用蛋白、肽和寡核苷酸抗原诊断系统性红斑狼疮
WO2016201342A1 (en) 2015-06-10 2016-12-15 California Institute Of Technology Sepsis treatment and related compositions methods and systems
EP3337321A4 (en) 2015-08-19 2019-07-17 President and Fellows of Harvard College LIPIDED PSA COMPOSITIONS AND METHOD
ES2744179T3 (es) 2015-09-24 2020-02-24 Chemi Spa Análisis de la distribución de peso molecular de mezclas de polipéptidos complejas
EP3170836B1 (en) 2015-11-23 2018-10-24 Chemi SPA Rp-hplc analysis of complex polypeptide mixtures
CN107522774B (zh) * 2016-06-22 2021-07-02 深圳翰宇药业股份有限公司 一种醋酸格拉替雷制备过程中哌啶残留量的实时控制方法
EP3478300B1 (en) 2016-06-30 2022-08-24 Stem Cell Medicine Ltd. Treatment of inflammatory bowel disease with long acting glatiramer and adipose-derived stem cells
US11491181B2 (en) 2016-07-15 2022-11-08 President And Fellows Of Harvard College Glycolipid compositions and methods of use
EP3503907B1 (en) 2016-08-28 2024-03-13 Mapi Pharma Ltd. Process for preparing microparticles containing glatiramer acetate
HRP20230738T1 (hr) 2016-08-31 2023-10-27 Mapi Pharma Ltd Depo sustavi koji sadrže glatiramer acetat
US11167003B2 (en) 2017-03-26 2021-11-09 Mapi Pharma Ltd. Methods for suppressing or alleviating primary or secondary progressive multiple sclerosis (PPMS or SPMS) using sustained release glatiramer depot systems
EP3624816A4 (en) 2017-05-15 2021-02-24 Stem Cell Medicine Ltd. TREATMENT OF MULTIPLE SCLEROSIS WITH ADAPTIVE STEM CELLS
CA3062964A1 (en) 2017-05-15 2018-11-22 Stem Cell Medicine Ltd. Treatment of multiple sclerosis with long acting glatiramer and adipose-derived stem cells
WO2019175869A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Yeda Research And Development Co. Ltd Treatment of a heart disease

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL36670A (en) * 1971-04-21 1974-09-10 Sela M Therapeutic basic copolymers of amino acids
US4444760A (en) * 1983-06-17 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Purification and characterization of a protein fibroblast growth factor
JPS6053535A (ja) 1983-09-02 1985-03-27 Nitto Boseki Co Ltd 規則性ポリアミノ酸樹脂の製造方法
SU1182051A1 (ru) 1984-04-28 1985-09-30 Таджикский государственный университет им.В.И.Ленина Политрипептиды,обладающие энантовой селективностью в реакци х гидролиза @ -нитрофениловых эфиров карбобензокси - @ - и @ -аланина
BR8606731A (pt) 1985-06-18 1987-08-11 Univ Emory Copolimeros biologicamente ativos e metodos de estimulacao do sistema imune de animais e humanos
DD257174A3 (de) 1985-12-20 1988-06-08 Ve Forschungszentrum Biotechno Verfahren zur herstellung der peptide z-ala-ala-lon-p-nitranilid oder z-asp-phe-ome mit metalloprotease
SU1469826A1 (ru) 1986-05-30 1995-11-20 Институт Высокомолекулярных Соединений Ан Ссср Сополимер l-лизина с l-глутаминовой кислотой, содержащий дофаминовые боковые группы, обладающий пролонгированной гипотензивной активностью и компенсаторным эффектом при геморрагическом шоке, и способ его получения
US4828706A (en) * 1988-03-07 1989-05-09 Spectrum Medical Industries Process for performing a dialysis operation
US4908404A (en) * 1988-08-22 1990-03-13 Biopolymers, Inc. Synthetic amino acid-and/or peptide-containing graft copolymers
DE8900366U1 (sk) * 1989-01-13 1989-08-03 Indag Gesellschaft Fuer Industriebedarf Mbh, 6904 Eppelheim, De
CA2009996A1 (en) * 1989-02-17 1990-08-17 Kathleen S. Cook Process for making genes encoding random polymers of amino acids
SU1690368A1 (ru) 1989-07-20 1995-08-20 Институт Высокомолекулярных Соединений Ан Ссср Статистические сополимеры в качестве низкотоксичных веществ, обладающих пролонгированным гипотензивным действием, и способ их получения
DE3930733A1 (de) 1989-09-14 1991-03-28 Roehm Gmbh Verfahren zur herstellung eines komplexierten arzneimittels
JP2653255B2 (ja) * 1990-02-13 1997-09-17 武田薬品工業株式会社 長期徐放型マイクロカプセル
DE69228254T2 (de) * 1991-11-12 1999-08-19 Du Pont Kollagenartige polypeptide
IL113812A (en) 1994-05-24 2000-06-29 Yeda Res & Dev Copolymer-1 pharmaceutical compositions containing it and its use
US6214791B1 (en) * 1997-01-10 2001-04-10 Yeda Research And Development Co. Ltd. Treatment of multiple sclerosis through ingestion or inhalation of copolymer-1
EP0983020A1 (en) 1997-05-06 2000-03-08 Quanta Vision, Inc. Tissue analysis apparatus
CN100360180C (zh) * 2000-01-20 2008-01-09 耶达研究及发展有限公司 共聚物1和相关肽和多肽及其处理过的t细胞在神经保护性治疗中的用途
US6936539B2 (en) * 2003-09-24 2005-08-30 Micron Technology, Inc. Antireflective coating for use during the manufacture of a semiconductor device

Also Published As

Publication number Publication date
NL300096I1 (nl) 2002-10-01
IL133890A0 (en) 2001-04-30
US5981589A (en) 1999-11-09
PL181026B1 (pl) 2001-05-31
JPH10500955A (ja) 1998-01-27
WO1995031990A1 (en) 1995-11-30
GEP20002205B (en) 2000-08-25
US7625861B2 (en) 2009-12-01
US20040106554A1 (en) 2004-06-03
EE9600170A (et) 1997-06-16
US20120077754A1 (en) 2012-03-29
CN1152874A (zh) 1997-06-25
CN1310673C (zh) 2007-04-18
DK0762888T3 (da) 2002-05-27
DE10299030I1 (de) 2003-01-23
JP2003105000A (ja) 2003-04-09
US5800808A (en) 1998-09-01
HUT75672A (en) 1997-05-28
US8367605B2 (en) 2013-02-05
US6054430A (en) 2000-04-25
CA2191088A1 (en) 1995-11-30
US6048898A (en) 2000-04-11
ATE212857T1 (de) 2002-02-15
CA2191088C (en) 2004-09-28
US20070117757A1 (en) 2007-05-24
NO964976D0 (no) 1996-11-22
KR970703154A (ko) 1997-07-03
FI964600A0 (fi) 1996-11-15
CZ292247B6 (cs) 2003-08-13
SK149396A3 (en) 1997-08-06
NL300096I2 (nl) 2003-02-03
CZ341096A3 (en) 1997-06-11
NO324528B1 (no) 2007-11-12
BR9507758A (pt) 1997-09-23
HU9603243D0 (en) 1997-01-28
FI120236B (fi) 2009-08-14
TJ392B (en) 2004-10-13
PL317331A1 (en) 1997-04-01
EE03423B1 (et) 2001-06-15
SI0762888T1 (en) 2002-08-31
EP0762888B1 (en) 2002-02-06
MD1443F1 (en) 2000-04-30
IL113812A (en) 2000-06-29
US6939539B2 (en) 2005-09-06
NO964976L (no) 1997-01-23
CN1626238A (zh) 2005-06-15
BRPI9507758B1 (pt) 2021-03-16
PT762888E (pt) 2002-07-31
KR100403750B1 (ko) 2006-02-13
US6620847B2 (en) 2003-09-16
US6362161B1 (en) 2002-03-26
DE69525340T2 (de) 2002-09-19
LU90987I2 (fr) 2003-02-25
US20030064914A1 (en) 2003-04-03
EP0762888A4 (sk) 1997-04-16
US6342476B1 (en) 2002-01-29
HU223473B1 (hu) 2004-07-28
MD1443G2 (ro) 2000-11-30
EP0762888A1 (en) 1997-03-19
JP3715600B2 (ja) 2005-11-09
FI964600A (fi) 1996-12-05
US7199098B2 (en) 2007-04-03
AU2602195A (en) 1995-12-18
UA62908C2 (uk) 2004-01-15
IL113812A0 (en) 1995-08-31
DE69525340D1 (de) 2002-03-21
CN1174753C (zh) 2004-11-10
US20050171286A1 (en) 2005-08-04
NZ287335A (en) 1999-02-25
HK1008657A1 (en) 1999-05-14
ES2172586T3 (es) 2002-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283699B6 (sk) Frakcia kopolyméru-1, kompozícia obsahujúca túto frakciu, spôsob jej výroby a použitie na výrobu liečiva na liečbu roztrúsenej sklerózy
JP5525749B2 (ja) 自己免疫患を抑制するためのコポリマー、及びその使用方法
CN113508126B (zh) 新型肽及其用途
RU2161489C2 (ru) Усовершенствованный сополимер-1 в сополимерных композициях
WO1998042737A2 (en) Peptides for the treatment of systemic lupus erythematosus
AU2004202245B2 (en) Copolymer-1 Improvements in Compositions of Copolymers
AU741590B2 (en) Copolymer-1 improvements in compositions of copolymers
AU1016102A (en) Copolymer-1 improvements in compositions of copolymers

Legal Events

Date Code Title Description
QB4A Licence contract registered or granted

Free format text: EXCLUSIVE LICENCE

Name of requester: TEVA PHARMACEUTICAL INDUSTRIES LTD., PETAH TIQ, IL

Effective date: 20110602

SPCR Rejection of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: KOPOLYMER-1 (FRAKCIA KOPOLYMERU-1); REGISTRATION NO/DATE: 59/0223/99-S 19991209

Spc suppl protection certif: 2-2004

Filing date: 20040331

MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20150523