NO324528B1 - Kopolymer-1-fraksjon, fremgangsmate for fremstilling av denne, anvendelse, sammensetning og fremfangsmate for fremstilling av et preparat for behandling av multippel sklerose samt kopolymer-1-preparat - Google Patents
Kopolymer-1-fraksjon, fremgangsmate for fremstilling av denne, anvendelse, sammensetning og fremfangsmate for fremstilling av et preparat for behandling av multippel sklerose samt kopolymer-1-preparat Download PDFInfo
- Publication number
- NO324528B1 NO324528B1 NO19964976A NO964976A NO324528B1 NO 324528 B1 NO324528 B1 NO 324528B1 NO 19964976 A NO19964976 A NO 19964976A NO 964976 A NO964976 A NO 964976A NO 324528 B1 NO324528 B1 NO 324528B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- copolymer
- molecular weight
- kilodaltons
- mixture
- preparation
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 title claims description 20
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 title 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 28
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 27
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 26
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 13
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 9
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 9
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 9
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 9
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 8
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 6
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 claims description 6
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 5
- KNCHTBNNSQSLRV-YFKPBYRVSA-N (2s)-6-amino-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]hexanoic acid Chemical group NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C(F)(F)F KNCHTBNNSQSLRV-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 238000010512 small scale reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 5
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 3
- KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-amino-2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[1-[2-[[6-amino-2-[(2,5-diamino-5-oxopentanoyl)amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)p Chemical class C1CCN(C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CCC(N)=O)C1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L glutamate group Chemical group N[C@@H](CCC(=O)[O-])C(=O)[O-] WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- OFCNTYBPPAQCRE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoethyl)-3h-indol-5-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)C=NC2=C1 OFCNTYBPPAQCRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016557 Acute basophilic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001718 Immediate Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 102000047918 Myelin Basic Human genes 0.000 description 1
- 101710107068 Myelin basic protein Proteins 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 206010045240 Type I hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N aflatoxin B1 Chemical compound C=1([C@@H]2C=CO[C@@H]2OC=1C=C(C1=2)OC)C=2OC(=O)C2=C1CCC2=O OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000010216 atopic IgE responsiveness Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940124606 potential therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4713—Autoimmune diseases, e.g. Insulin-dependent diabetes mellitus, multiple sclerosis, rheumathoid arthritis, systemic lupus erythematosus; Autoantigens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
- C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
- C08G69/08—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from amino-carboxylic acids
- C08G69/10—Alpha-amino-carboxylic acids
Description
Bakgrunn for oppfinnelsen
Kopolymer-1 er en syntetisk polypeptidanalog av myelingrunnprotein (MBP), som er en naturlig bestanddel i myelinkjeden. Denne er foreslått som et potensielt terapeutisk middel mot multippel sklerose (Eur. J. Immunol. [1971] 1:242; og J. Neurol, Sei. [1977] 31:433). Interesse for kopolymer-1 som immunterapi mot multippel sklerose har sitt opphav i observasjoner som først ble gjort på 1950-tallet, som viste at myelinkomponenter, slik som MBP, forebygger eller stopper eksperimentell autoimmun encefalomyelitt (EAE). EAE er en sykdom som ligner multippel sklerose, som kan induseres i mottakelige dyr.
Kopolymer-1 ble utviklet av Drs. Sela, Aron, og deres medarbeidere ved Weizmann Institute (Rehovot, Israel). Denne ble vist å undertrykke EAE (Eur. J. Immunol. [1971] 1:242; U.S. patent nr. 3849550). I den senere tid har kopolymer-1 vist seg å være fordelaktig for pasienter med forverret remitterende form av multippel sklerose (N. Engl. J. Med. [1987] 317:408). Pasienter behandlet med daglige injeksjoner av kopolymer-1 hadde færre forverringer og lavere økning i deres uførhetsstatus enn kontrollpasientene.
Kopolymer-1 er en blanding av polypeptider satt sammen av alanin, glutaminsyre, lysin og tyrosin i et molart forhold på henholdsvis omtrent 6:2:5:1. Den syntetiseres ved kjemisk polymerisering av de fire aminosyrer for dannelse av produkter med gjennomsnittlige molekylvekter på 23 000 dalton (U.S. patent nr. 3849550).
Det er en målsetning med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe et forbedret preparat av kopolymer-1.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse omfatter kopolymer-1-fraksjon, fremgangsmåte for fremstilling av denne, anvendelse, sammensetning og fremfangsmåte for fremstilling av et preparat for behandling av multippel sklerose samt kopolymer-1-preparat.
Foreliggende oppfinnelse vedrører et preparat av kopolymer-1 som er vesentlig fritt for utgaver av kopolymer-1 med en molekyl vekt over 40 kilodalton (KDa).
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre en kopolymer-1 som har over 75 % av sin molare fraksjon innen
molekylvektsområdet fra ca. 2 KDa til ca. 20 KDa.
I tillegg vedrører foreliggende oppfinnelse en kopolymer-1 med en gjennomsnittlig molekylvekt fra ca. 4 til ca. 8,6 KDa.
Dessuten vedrører foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk preparat og en fremgangsmåte for fremstilling av et preparat for behandling av multippel sklerose, ved anvendelse av den ovennevnte kopolymer-1.
Kort beskrivelse av figurene
Figur 1 angir molekylvektsfordelingen av tre satser av kopolymer-1, og viser andelen av utgaver med molekylvekt over 40 KDa. Figur 2 viser lignende data vedrørende den molare fraksjon.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse omfatter kopolymer-l-fraksjon kjennetegnet ved at fraksjonen inneholder mindre enn 5% av utgaver av kopolymer-1 som har en molekylvekt på over 40 kilodalton og hvori over 75% av fraksjonen er innen et molekylvektsområde fra 2 kilodalton til 20 kilodalton.
Foreliggende oppfinnelse vedrører således et preparat av kopolymer-1, som i det vesentlige er fritt for utgaver av kopolymer-1 med en molekyl vekt over 40 kilodalton (KDa). Fortrinnsvis inneholder preparatet mindre enn 5 % av utgaver av kopolymer-1 med en molekylvekt på 40 KDa eller mer. Mer foretrukket inneholder preparatet mindre enn 2,5 % av utgaver av kopolymer-1 med en molekylvekt på 40 KDa eller mer.
Foreliggende oppfinnelse vedrører dessuten en kopolymer-1 med over 75 % av sin molare fraksjon innen molekylvektsområdet fra ca. 2 KDa til ca. 20 KDa.
I tillegg vedrører foreliggende oppfinnelse en kopolymer-1 med en gjennomsnittlig molekylvekt på mellom ca. 4 til ca. 8,6 KDa. Særlig vedrører foreliggende oppfinnelse en kopolymer-1 med en gjennomsnittlig molekylvekt fra ca. 4 til ca. 8 KDa, og en kopolymer-1 med en gjennomsnittlig molekylvekt fra ca. 6,25 til ca. 8,4 KDa.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også sammensetning for behandling av multippel sklerose kjennetegnet ved at den omfatter en kopolymer-1-sammensetning hvorved sammensetningen inneholder mindre enn 5 % av utgaver av kopolymer-1 som har en molekylvekt på mer enn 40 kilodalton og 75 % av nevnte kopolymer-1 i sammensetningen er innen et molekylvektsområde fra 2 til 20 kilodalton.
Også omfattet av oppfinnelsen er fremgangsmåte for fremstilling av kopolymer-1 som har over 75 % av dets molare fraksjon innen molekylvektsområdet fra 2 til 2 0 kilodalton, kjennetegnet ved at den omfatter omsetning av beskyttet kopolymer-1 med hydrobromsyre for å danne trifluoroacetyl-kopolymer-1, hvori nevnte reaksjon forgår over en tidsperiode og ved en temperatur som er forutbestemt ved en reaksjon i liten skala, behandling av nevnte trifluoroacetyl-kopolymer-1 med vandig piperidinløsning for å danne urenset kopolymer-1, og rensing av nevnte urensede kopolymer-1 for å gi ren kopolymer-1 med over 75 % av dennes molare fraksjon innen molekylvektsområdet fra 2 til 20 kilodalton.
Oppfinnelsen omfatter også anvendelse av en kopolymer-1-fraksjon, hvori nevnte kopolymer-1 har en gjennomsnittlig molekylvekt fra 4 til 8,6 kilodalton for fremstilling av et medikament for behandling av multippel sklerose.
Videre omfatter oppfinnelsen fremgangsmåte for fremstilling av et preparat for behandling av multippel sklerose, kjennetegnet ved at det omfatter en farmasøytisk effektiv mengde av en kopolymer-1-fraksjon ifølge oppfinnelsen, hvori nevnte kopolymer-l-fraksjon fremstilles ved hjelp av en fremgangsmåte omfattende trinnene med: omsetting av beskyttet kopolymer-1 med hydrobromsyre for å danne trifluoroacetyl-kopolymer-1 med over 75 % av dens molare fraksjon innen molekylvektsområdet fra 2 til 20 kDa, hvori reaksjonen finner sted over en tidsperiode og ved en temperatur som er forutbestemt ved hjelp av en testreaksjon, og behandling av nevnte trifluoroacetyl-kopolymer-1 med over 75 % av dens molare fraksjon innen molekylvektsområdet fra 2 til 20 kDa med vandig piperidinoppløsning, for å denne kopolymer-1 som har over 75 % av den molare fraksjon innen molekylvektsområdet fra 2 til 20 kDa.
Også omfattet av oppfinnelsen er kopolymer-1-preparat, kjennetegnet ved at det omfatter en blanding av polypeptider sammensatt av glutaminsyre, lysin, alanin og tyrosin, hvori blandingen har en gjennomsnittlig molekylvekt fra 4 til 9 kilodalton, hvori blandingen av polypeptider ikke er uniform med hensyn til molekylvekt og sekvens, og hvori sammensetningen er effektiv ved behandling av multippel sklerose.
Kopolymer-1, ifølge foreliggende oppfinnelse, kan fremstilles ved fremgangsmåter kjent innen fagfeltet, for eksempel fremgangsmåten gjort rede for i U.S. patent 3849550, hvori N-karboksyanhydridene av tyrosin, alanin, ybenzylglutamat og E-N-trifluor-acetyllysin polymeriseres ved omgivelsestemperatur i vannfritt dioksan med dietylamin som initiator. Avblokkeringen av y-karboxylgruppen til glutaminsyren effektueres ved hjelp av hydrogenbromid i iseddik og etterfølges av fjerning av trifluoracetylgruppene fra lysinrestene ved hjelp av IM piperidin. I forbindelse med formålene med søknaden må uttrykkene "omgivelsestemperatur" og "romtemperatur" forstås å bety en temperatur som varierer fra ca. 20 til ca. 26°C.
Kopolymer-1 med den ønskede molekylvektsprof il. kan erholdes ved hjelp av kjente fremgangsmåter. Slike fremgangsmåter omfatter kromatografi av kopolymer-1 inneholdende utgaver med høy molekylvekt og oppsamling av fraksjoner uten de uønskede utgaver, eller ved hjelp av delvis syre- eller enzymatisk hydrolyse for fjerning av utgavene med høy molekylvekt etterfulgt av rensing ved hjelp av dialyse eller ultrafiltrering. En ytterligere fremgangsmåte for erholdelse av kopolymer-1 med den ønskede molekylvektsprofil, er ved fremstilling av de ønskede utgaver mens aminosyrene fortsatt er beskyttet, og så erholde de korrekte utgaver, direkte etter fjerning av beskyttelsen. Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan utarbeides ved hjelp av vanlige fremgangsmåter kjent innen fagfeltet. Fortrinnsvis lyofiliseres og dannes preparatet til en vandig løsning egnet for subkutan injeksjon. Alternativt kan kopolymer-1 utarbeides i enhver av utgavene kjent innen fagfeltet, for fremstilling av orale, nasale, buccale eller rektale preparater av peptidmedikamenter.
Vanligvis administreres kopolymer-1 daglig til pasienter som lider av multippel sklerose i en dose på 20 mg.
Foreliggende oppfinnelse vil eksemplifiseres, men begrenses nødvendigvis ikke av de følgende eksempler.
Eksempel 1
Kromatografisk fremgangsmåte for fremstilling av kopolymer- 1 med lav toksisitet
To satser av kopolymer-1 ble fremstilt ifølge fremgangsmåter kjent innen fagfeltet, for eksempel U.S. patent nr. 3849550.
En sats ble utsatt for krormatografisk separering, som beskrevet nedenfor.
En kolonne for gelfiltrering FRACTOGEL TSK HW55 (600 x 26 mm) ble fremstilt i en Superformance 26 Merck beholder, ifølge produsentens instruksjoner. Kolonnen ble ekvilibrert med vann, og acetonløsning ble tilsatt for bestemmelse av totalt volum. Kolonnen ble ekvilibrert med 0,2 M ammoniumacetatbuffer pH 5,0. Kopolymer-1-prøver på 30 ml (20 mg/ml, i 0,2 M ammoniumacetat pH 5,0) ble anbrakt på kolonnen og fraksjoner ble oppsamlet hvert tiende minutt. En fraksjon med en gjennomsnittlig molekylvekt på 7-8 KDa ble isolert mellom 120-130 minutter.
(Sats A).
Molekylvektanalyser
UV-absorbans ved 275 nm ble bestemt i et UVIKON 810 spektrofotometer. Prøver ble fortynnet for å erholde en UV-absorbans som var lavere enn 1 absorpsjonsenhet. Molekylfordelingen til de to satser ble bestemt på en kalibrert gelfiltreringskolonne (Superose 12).
Kopolymer-1 sats A ble funnet å ha en gjennomsnittlig molekylvekt på 7-8 KDa. 2,5 % av denne sats hadde en molekylvekt over 32 KDa, men ingen kopolymer-1-utgaver til stede i denne sats hadde en molekylvekt over 40 KDa.
Den andre satsen av kopolymer-1, som ikke ble underkastet for kromatografi, hadde en gjennomsnittlig molekylvekt på 12 KDa. 2,5 % av satsen hadde en molekylvekt over 42 KDa og 5 % av de totale kopolymer-1 utgaver i denne satsen hadde en molekylvekt på over 40 KDa.
Eksempel 2
Toksisitetsanalvser
A: In Vivo
Tre satser av kopolymer-1, med en gjennomsnittlig molekylvekt på 7,3 og 8,4 KDa (mindre enn 2,5 % kopolymer-1-utgaver over 40 KDa) og 22 KDa (mer enn 5 % kopolymer-1-utgaver over 40 KDa) ble underkastet toksisitetstesten beskrevet under. I hvert tilfelle ble 5 mus anvendt i hver forsøksgruppe.
Fremgangsmåte
Kopolymer-1 ble oppløst i destillert vann for å oppnå en løsning på 2 mg/ml av den aktive bestanddel. Hver mus ble injisert med 0,5 ml av test løsningen inn i den laterale halevene. Mus ble observert med hensyn til mortalitet og relevante kliniske tegn over en 48 timers periode. Observasjoner ble registrert i 10 minutter, 24 timer og 48 timer etter injeksjon. Dersom alle dyrene var i live og ingen skadelige tegn var observert etter 48 timer, ble satsen angitt som "ikke-toksisk". Dersom imidlertid én eller flere av musene var døde eller viste tegn på- skade, ble satsen angitt som "toksisk".
Satsene med gjennomsnittlig molekylvekt på 7,3 og 8,4 KDa ble begge angitt som "ikke toksisk", mens i satsen med gjennomsnittlig molekylvekt på 22 KDa, var 3 av 5 mus døde etter 48 timers perioden, og den ble derfor kalt "toksisk".
B: In Vi tro
RBL - degranuleringstest
I. Introduksj on
Histamin (eller serotonin) frigjørelse fra basofile celler er en in vitro-modell for umiddelbar hypersensitivitet. Basofilleukemicellelinjen fra rotte (RBL-2H3) ble utviklet og karakterisert som et høysensitivt, enhetlig, lett å opprettholde i kultur og reproduserbart system (E.L. Basumian, C. Isersky, M.G. Petrino og R.P. Siraganian. Eur. J. Immunol. II, 317 (1981) . De fysiologiske stimuli for histaminfrigjøring involverer binding av antigenet til membranbundne IgE-molekyler, noe som resulterer i de sistnevntes kryssbinding og som en konsekvens, utløsning av en intrikat biokjemisk kaskade. Ved siden av disse fysiologiske, immunoglobulinformidlende utløsere, kan degranulering induseres ved ulike ikke-IgE-formidlede stimuli. Blant disse er ulike peptider og syntetiske polymerer, for eksempel polylysin (R.P. Siraganian. Trends in Pharmacological Sciences, oktober 432 (1983)). RBL-degranuleringstesten er derfor anvendt for å skille ut de satser av kopolymer-1 som fremkaller betydelig degranulering, og som på denne måte kan frembringe uønskede lokale og/eller systemiske bivirkninger.
II. Prinsipp bak testmetoden
Basofile leukemiceller fra rotte (RBL-2H3) anbringes med (3H] -serotonin, etterfulgt av inkubering med 100 /xg av kopolymer-1 som skal testes. Satser av kopolymer-1 som induserer ikke-spesifikk degranulering, frigjør (<3>H]-serotonin til mediet. Radioaktiviteten i mediet måles ved hjelp av en skintillasjonsteller, og den totale mengde av radiomerket serotonin inkorporert i cellene bestemmes i de pelleterte celler. Prosentvis degranulering beregnes i form av prosenten av serotonin frigjort i forhold til det totalt inkorporerte.
III. Resultater
Fire satser av kopolymer-1, med gjennomsnittlig molekylvekt mellom 6250-14500, ble analysert med hensyn til både % av utgavene med molekylvekt over 4 0 KDa og med hensyn til degranulering av RBL'er. Resultater er oppsummert i den etterfølgende tabell.
Som det kan observeres, når % av høye molekylvektsutgaver er lav (< 2,5), er frigjøringsprosenten til serotonin, indikerende for toksisitet, lav, og vise versa.
Eksempel 3
Fremstilling av trifluoracetvl- kopolvmer- 1
Beskyttet kopolymer-1 fremstilles som beskrevet av Teitelbaum et al. Eur. J. Immun. vol. 1 s. 242 (1971) fra N-karboksyanhydrider av tyrosin (18 g), alanin (50 g), ybenzylglutamat (35 g) og trifluoracetyllysin (83 g) oppløst i 3,5 liter dioksan.
Polymeriseringsprosessen startes ved tilsetning av 0,01-0,02 % dietylamin. Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 24 timer og helles så i 10 liter vann. Produktet (beskyttet
kopolymer-1) filtreres, vaskes med vann og tørkes. Fjerning av gamma-benzylblokkeringsgruppene fra glutamatrester utføres ved behandling av den beskyttede kopolymer-1 med 33 % hydrobromsyre i iseddik ved romtemperatur i 6-12 timer med omrøring. Produktet helles i overskuddsvann, filtreres, vaskes og tørkes, for å gi trifluoracetylkopolymer-1.
Eksempel 4
Fremstilling av trifluoracetyl- kopolvmer- 1
Beskyttet kopolymer-1 fremstilles som beskrevet av Teitelbaum et al. Eur. J. Immun. vol. 1 s. 242 (1971) fra N-karboksyanhydrider av tyrosin (18 g), alanin (50 g), x-benzylglutamat (35 g) og trifluoracetyllysin (83 g) oppløst i 3,5 liter dioksan.
Polymeriseringsprosessen startes ved tilsetning av 0,01-0,02 % dietylamin. Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 24 timer, for så å helles i 10 liter vann. Produktet (beskyttet kopolymer-1) filtreres, vaskes med vann og tørkes.
Beskyttet kopolymer-1 behandles med 33 % HBr i eddiksyre, som fjerner de omegabenzylbeskyttende grupper fra 5-karboksylatet i glutamatresten og bryter opp polymeren til mindre polypeptider. Tiden som trengs for å erholde kopolymerl med molekylvekt 7000 ± 2000 Da, avhenger av
reaksjonstemperaturen og størrelsen på beskyttet kopolymer-1.
Ved temperaturer mellom 20-28 °C, utføres en testreaksjon på hver sats ved ulike tidsperioder, for eksempel fra 10-50 timer.
Resultatene med hensyn til molekylvektene ved disse reaksjoner i liten skala beregnes og en kurve av molekylvekt mot tid tegnes. Tiden som trengs for å erholde molekylvekt 7000 + 2 000 Da kalkuleres fra kurven og utføres i reaksjoner i større skala. Ved arbeid i 26°C er tidsperioden 17 timer i gjennomsnitt. Produktet helles i en rikelig vannmengde, filtreres, vaskes og tørkes, noe som gir trifluoracetyl-kopolymer-1,
Fremstilling av lavtoksisitetskopolymer- 1
20 g trifluoracetyl-kopolymer-1 dispergeres i 1 liter vann og det tilsettes 100 g piperidin. Blandingen røres i 24 timer ved romtemperatur og filtreres. Løsningen av urenset kopolymer-1 fordeles i dialyseposer og dialyseres ved 10-20 °C mot vann inntil pH = 8 er oppnådd. Det dialyseres så mot ca. 0,3 % eddiksyre og på nytt mot vann inntil pH = 5,5-6,0 oppnås. Denne løsning konsentreres så og lyofiliseres til tørrhet.
Claims (35)
1. Kopolymer-1-fraksjon,
karakterisert ved at fraksjonen inneholder mindre enn 5% av utgaver av kopolymer-1 som har en molekylvekt på over 40 kilodalton og hvori over 75% av fraksjonen er innen et molekylvektsområde fra 2 kilodalton til 20 kilodalton.
2. Kopolymer-1-fraksjon ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte kopolymer-1 har en gjennomsnittlig molekylvekt fra 4 til 8,6 kilodalton.
3. Kopolymer-1-fraksjon ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte kopolymer-1 har en gjennomsnittlig molekylvekt fra 6,25 til 8,4 kilodalton.
4. Sammensetning for behandling av multippel sklerose, karakterisert ved at den omfatter en kopolymer-1-sammensetning hvorved sammensetningen inneholder mindre enn 5 % av utgaver av kopolymer-1 som har en molekylvekt på mer enn 40 kilodalton og 75 % av nevnte kopolymer-1 i sammensetningen er innen et molekylvektsområde fra 2 til 20 kilodalton.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av kopolymer-1 som har over 75 % av dets molare fraksjon innen molekylvektsområdet fra 2 til 20 kilodalton,
karakterisert ved at den omfatter omsetning av beskyttet kopolymer-1 med hydrobromsyre for å danne trifluoroacetyl-kopolymer-1, hvori nevnte reaksjon forgår over en tidsperiode og ved en temperatur som er forutbestemt ved en reaksjon i liten skala, behandling av nevnte trifluoroacetyl-kopolymer-1 med vandig piperidinløsning for å danne urenset kopolymer-1, og rensing av nevnte urensede kopolymer-1 for å gi ren kopolymer-1 med over 75 % av dennes molare fraksjon innen molekylvektsområdet fra 2 til 2 0 kilodalton.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5,
karakterisert ved at den beskyttede kopolymer-1 omsettes med hydrobromsyre i 10-50 timer ved en temperatur fra 20-28 °C.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6,
karakterisert ved at den beskyttede kopolymer-1 omsettes med hydrobromsyre i 17 timer ved en temperatur på 26 °C.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 5,
karakterisert ved at den rene kopolymer-1 har en molekylvekt fra 4 til 8,6 kilodalton.
9. Anvendelse av en kopolymer-l-fraksjon, hvori nevnte kopolymer-1 har en gjennomsnittlig molekylvekt fra 4 til 8,6 kilodalton for fremstilling av et medikament for behandling av multippel sklerose.
10. Anvendelse av en kopolymer-l-fraksjon, hvori nevnte kopolymer-1 har en gjennomsnittlig molekylvekt fra 6,25 til 8,4 kilodalton, for fremstilling'av et medikament for behandling av multippel sklerose.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av et preparat for behandling av multippel sklerose,
karakterisert ved at det omfatter en farmasøytisk effektiv mengde av en kopolymer-l-fraksjon ifølge krav 1, hvori nevnte kopolymer-l-fraksjon fremstilles ved hjelp av en fremgangsmåte omfattende trinnene med: omsetting av beskyttet kopolymer-1 med hydrobromsyre for å danne trifluoroacetyl-kopolymer-1 med over 75 % av dens molare fraksjon innen molekylvektsområdet fra 2 til 20 kDa, hvori reaksjonen finner sted over en tidsperiode og ved en temperatur som er forutbestemt ved hjelp av en testreaksjon, og behandling av nevnte trifluoroacetyl-kopolymer-1 med over 75 % av dens molare fraksjon innen molekylvektsområdet fra 2 til 20 kDa med vandig piperidinoppløsning, for å denne kopolymer-1 som har over 75 % av den molare fraksjon innen molekylvektsområdet fra 2 til 20 kDa.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av kopolymer-1 ifølge krav 1,
karakterisert ved at den omfatter omsetting av beskyttet kopolymer-1 med hydrobromsyre for å danne trifluoroacetyl-kopolymer-1, behandling av nevnte trifluoroacetyl-kopolymer-1 med vandig piperidinoppløsning for å danne kopolymer-1, og rensing av kopolymer-1 for å danne kopolymer-1 med en molekylvekt fra 4 til 8,6 kilodalton.
13. Kopolymer-1-preparat,
karakterisert ved at det omfatter en blanding av polypeptider sammensatt av glutaminsyre, lysin, alanin og tyrosin, hvori blandingen har en gjennomsnittlig molekylvekt fra 4 til 9 kilodalton, hvori blandingen av polypeptider ikke er uniform med hensyn til molekylvekt og sekvens, og hvori sammensetningen er effektiv ved behandling av multippel sklerose.
14. Preparat ifølge krav 13,
karakterisert ved at mer enn 75 % av polypeptidene i blandingen har en molekylvekt i området fra 2 til 2 0 kilodalton, basert på en molar fraksjon.
15. Preparat ifølge krav 13,
karakterisert ved at mindre enn 5 % av polypeptidene i blandingen har en molekylvekt på over 40 kilodalton, basert på en molar fraksjon.
16. Preparat ifølge krav 15,
karakterisert ved at mer enn 75 % av polypeptidene i blandingen har en molekylvekt i området fra 2 kilodalton til 20 kilodalton, basert på en molar fraksjon.
17. Preparat ifølge krav 16,
karakterisert ved at blandingen har en gjennomsnittlig molekylvekt fra 6,25 til 8,4 kilodalton.
18. Preparat ifølge krav 13,
karakterisert ved at blandingen har en gjennomsnittlig molekylvekt fra 4 til 8,6 kilodalton.
19. Preparat ifølge krav 13,
karakterisert ved at blandingen har en gjennomsnittlig molekylvekt fra 5 til 9 kilodalton.
20. Preparat ifølge krav 13,
karakterisert ved at mindre enn 2,5 % polypeptidene i blandingen har en molekylvekt over 40 kilodalton, basert på en molar fraksjon.
21. Preparat ifølge krav 20,
karakterisert ved at mer enn 75 % av polypeptidene i blandingen har en molekylvekt i området fra 2 til 20 kilodalton, basert på en molar fraksjon.
22. Preparat ifølge krav 21,
karakterisert ved at blandingen har en gjennomsnittlig molekylvekt fra 6,25 til 8,4 kilodalton.
23. Preparat ifølge krav 13,
karakterisert ved at blandingen har en molekylvektsfordeling som i det vesentlige er som angitt i kurvene i figur 1 eller figur 2, hvorved den gjennomsnittlige molekylvekt er 7,7 kDa.
24. Farmasøytisk preparat ifølge ethvert av kravene 13-23, karakterisert ved at det omfatter en dose som er terapeutisk effektiv for behandling av multippel sklerose.
25. Kopolymer-1-preparat ifølge krav 13, karakterisert ved at preparatet har lavere toksisitet enn et kopolymer-1-preparat med en gjennomsnittlig molekylvekt som er høyere enn 9 kilodalton, som bestemt ved hjelp av en RBL-degranuleringstest.
26. Preparat ifølge krav 25,
karakterisert ved at blandingen har en gjennomsnittlig molekylvekt fra 6,25 til 8,4 kilodalton.
27. Kopolymer-1-preparat ifølge krav 4, karakterisert ved at det omfatter en blanding av polypeptider satt sammen av glutaminsyre, lysin, alanin og tyrosin, hvori blandingen har en gjennomsnittlig molekylvekt fra 4 til 9 kilodalton, hvori blandingen av polypeptider er ikke-uniforme med hensyn til molekylvekt og sekvens og hvori prepara-tet.har lavere toksisitet enn et kopolymer-1-preparat med en gjennomsnittlig molekylvekt som er høyere enn 9 kilodalton, som bestemt ved hjelp av en RBL-degranuleringstest.
28. Anvendelse av preparatet ifølge krav 24 for fremstilling av et preparat for behandling av en pasient som lider av multippel sklerose.
29. Fremgangsmåte for fremstilling av et kopolymer-1-preparat med en gjennomsnittlig molekylvekt fra 4 til 9 kDa, egnet for behandling av multiple sklerose,
karakterisert ved at det omfatter: polymerisering av en blanding av et N-karboksyanhydrid av tyrosin, alanin, beskyttet glutamat og beskyttet lysin i et molart forhold på 1:5:2:4 for å danne en blanding av beskyttede polypeptider, avbeskyttelse av de beskyttede polypeptider for å danne en blanding av ubeskyttede polypeptider og isolering av en blanding av ubeskyttede polypeptider satt sammen av glutaminsyre, lysin, alanin og tyrosin.
30. Fremgangsmåte ifølge krav 29, karakterisert ved at blandingen har en gjennomsnittlig molekylvekt fra 6,25 til 8,4 kDa.
31. Fremgangsmåte ifølge krav 29, karakterisert ved at det beskyttede glutamat er Y~fc>enzylglutamat og hvori den beskyttede lysin er trifluoracetyl-lysin.
32. Fremgangsmåte ifølge krav 29, karakterisert ved at den videre omfatter et trinn med kløyving av polypeptider utvalgt fra gruppen bestående av de beskyttede polypeptider, de ubeskyttede polypeptider og blandinger derav, til mindre polypeptider.
33. Preparat ifølge krav 4 og 25, karakterisert ved at blandingen har en gjennomsnittlig molekylvekt fra 6,25 til 8,4 kilodalton.
34. Fremgangsmåte ifølge krav 4 og 29, karakterisert ved at det beskyttede glutamat er ybenzylglutamat og hvori den beskyttede lysin er trifluoracetyl-lysin.
35. Fremgangsmåte ifølge krav 4 og 29, karakterisert ved at den videre omfatter et trinn med kløyving av polypeptider utvalgt fra gruppen bestående av de beskyttede polypeptider, de ubeskyttede polypeptider og blandinger derav, til mindre polypeptider.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24803794A | 1994-05-24 | 1994-05-24 | |
| US34424894A | 1994-11-23 | 1994-11-23 | |
| PCT/US1995/006551 WO1995031990A1 (en) | 1994-05-24 | 1995-05-23 | Copolymer-1 improvements in compositions of copolymers |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO964976D0 NO964976D0 (no) | 1996-11-22 |
| NO964976L NO964976L (no) | 1997-01-23 |
| NO324528B1 true NO324528B1 (no) | 2007-11-12 |
Family
ID=26939072
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19964976A NO324528B1 (no) | 1994-05-24 | 1996-11-22 | Kopolymer-1-fraksjon, fremgangsmate for fremstilling av denne, anvendelse, sammensetning og fremfangsmate for fremstilling av et preparat for behandling av multippel sklerose samt kopolymer-1-preparat |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (11) | US5800808A (no) |
| EP (1) | EP0762888B1 (no) |
| JP (2) | JPH10500955A (no) |
| KR (1) | KR100403750B1 (no) |
| CN (2) | CN1310673C (no) |
| AT (1) | ATE212857T1 (no) |
| AU (1) | AU2602195A (no) |
| BR (2) | BRPI9507758B1 (no) |
| CA (1) | CA2191088C (no) |
| CZ (1) | CZ292247B6 (no) |
| DE (2) | DE10299030I1 (no) |
| DK (1) | DK0762888T3 (no) |
| EE (1) | EE03423B1 (no) |
| ES (1) | ES2172586T3 (no) |
| FI (1) | FI120236B (no) |
| GE (1) | GEP20002205B (no) |
| HK (1) | HK1008657A1 (no) |
| HU (1) | HU223473B1 (no) |
| IL (2) | IL113812A (no) |
| LU (1) | LU90987I2 (no) |
| MD (1) | MD1443G2 (no) |
| NL (1) | NL300096I2 (no) |
| NO (1) | NO324528B1 (no) |
| NZ (1) | NZ287335A (no) |
| PL (1) | PL181026B1 (no) |
| PT (1) | PT762888E (no) |
| SI (1) | SI0762888T1 (no) |
| SK (1) | SK283699B6 (no) |
| TJ (1) | TJ392B (no) |
| UA (1) | UA62908C2 (no) |
| WO (1) | WO1995031990A1 (no) |
Families Citing this family (129)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5858980A (en) * | 1990-03-30 | 1999-01-12 | Autoimmune, Inc. | Peptide fragments of myelin basic protein |
| US7090982B2 (en) | 1991-10-22 | 2006-08-15 | The Governors Of The University Of Alberta | Methods of predicting therapeutic efficacy of treatment of a multiple sclerosis patient |
| US6252040B1 (en) | 1991-10-22 | 2001-06-26 | The Governors Of The University Of Alberta | Peptide specificity of anti-myelin basic protein and the administration of myelin basic protein peptides to multiple sclerosis patients |
| IL113812A (en) | 1994-05-24 | 2000-06-29 | Yeda Res & Dev | Copolymer-1 pharmaceutical compositions containing it and its use |
| US5858964A (en) * | 1995-04-14 | 1999-01-12 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising synthetic peptide copolymer for prevention of GVHD |
| IL119989A0 (en) * | 1997-01-10 | 1997-04-15 | Yeda Res & Dev | Pharmaceutical compositions for oral treatment of multiple sclerosis |
| KR20010052170A (ko) * | 1998-02-13 | 2001-06-25 | 오토이뮨, 인코포레이티드 | ＣＯＰ-1 및 Ｔｈ2-증진 시토킨류를 이용한 다발성경화증의 치료 방법 |
| EP1098902A4 (en) | 1998-07-23 | 2002-07-24 | Yeda Res & Dev | TREATMENT OF AUTOIMMUNE DISEASES BY COPOLYMER 1 AND SIMILAR COPOLYMERS AND PEPTIDES |
| ES2527760T3 (es) * | 1998-07-23 | 2015-01-29 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Tratamiento de enfermedad de Crohn con copolímero 1 y polipéptidos |
| IL140592A0 (en) | 1998-07-23 | 2002-02-10 | Harvard College | Synthetic peptides and methods of use for autoimmune disease therapies |
| US6800287B2 (en) | 1998-09-25 | 2004-10-05 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use |
| US6514938B1 (en) | 1998-09-25 | 2003-02-04 | Yeda Research And Development Co. Ltd. At The Weizmann Institute Of Science | Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use |
| ES2327301T3 (es) | 1998-09-25 | 2009-10-27 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Polipeptidos relacionados con el copolimero 1 para su uso como marcadores de pesos moleculares y para uso terapeutico. |
| AU6281599A (en) * | 1998-10-02 | 2000-04-26 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Alternate day administration of copolymer 1 for treating autoimmune diseases |
| US7083777B1 (en) | 1999-04-02 | 2006-08-01 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Immunomodulating polymers |
| CN100360180C (zh) * | 2000-01-20 | 2008-01-09 | 耶达研究及发展有限公司 | 共聚物1和相关肽和多肽及其处理过的t细胞在神经保护性治疗中的用途 |
| ZA200206457B (en) * | 2000-02-18 | 2003-08-13 | Yeda Res & Dev | Oral, nasal and pulmonary dosage formulations of copolymer 1. |
| WO2001060392A1 (en) * | 2000-02-18 | 2001-08-23 | Yeda Research And Development Co., Ltd. At The Weizmann Institute Of Science | Oral, nasal and pulmonary dosage formualtions of copolymer 1 |
| US20020077278A1 (en) * | 2000-06-05 | 2002-06-20 | Yong V. Wee | Use of glatiramer acetate (copolymer 1) in the treatment of central nervous system disorders |
| EP1292279A4 (en) * | 2000-06-05 | 2005-01-12 | Teva Pharma | USE OF GLATIRAMER ACETATE (COPOLYMER 1) FOR TREATING DISEASES OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM |
| KR20030007397A (ko) * | 2000-06-07 | 2003-01-23 | 예다 리서치 앤드 디벨럽먼트 캄파니 리미티드 | 코폴리머 1 및 관련된 펩티드들 및 폴리펩티드 및 이들로처치된 티세포들의 신경보호 요법을 위한 사용 |
| WO2002076503A1 (en) | 2000-06-20 | 2002-10-03 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Treatment of central nervous system diseases by antibodies against glatiramer acetate |
| WO2001097785A2 (en) * | 2000-06-20 | 2001-12-27 | Caprion Pharmaceuticals Inc. | Basic copolymers for the treatment of prion-related-disease |
| IL137460A0 (en) * | 2000-07-24 | 2001-07-24 | Yeda Res & Dev | Identifying antigen clusters for monitoring a global state of an immune system |
| US20040037828A1 (en) | 2002-07-09 | 2004-02-26 | Bar-Ilan University | Methods and pharmaceutical compositions for healing wounds |
| SV2003000753A (es) | 2000-12-05 | 2003-06-16 | Brigham & Womens Hospital | Uso de polisacaridos zwitterionicos para la especifica modulacion del progreso inmunologico |
| GB2369896A (en) | 2000-12-06 | 2002-06-12 | Marconi Comm Ltd | Tunable optical filter actuator |
| KR100442122B1 (ko) * | 2001-07-31 | 2004-07-30 | 한국전기연구원 | 영구 자석을 이용한 브러시리스 발전기 |
| PT1459065E (pt) * | 2001-12-04 | 2010-10-11 | Teva Pharma | Processos para a medição da potência do acetato de glatirâmero |
| CN102151330B (zh) * | 2001-12-06 | 2017-04-12 | 耶达研究及发展有限公司 | 治疗运动神经元疾病的疫苗和方法 |
| WO2003059387A2 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-24 | Ilex Oncology, Inc. | Combination comprising anti-cd52 antibodies and other therapeutic agents for treatment for multiple sclerosis |
| CN1758922A (zh) | 2003-01-07 | 2006-04-12 | 耶达研究及发展有限公司 | 用于治疗性免疫接种的含共聚物1的滴眼用疫苗 |
| ZA200505733B (en) * | 2003-01-21 | 2006-10-25 | Yeda Res & Dev | COP 1 for treatment of inflammatory bowel diseases |
| WO2004091573A1 (en) * | 2003-03-04 | 2004-10-28 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Combination therapy with glatiramer acetate and alphacalcidol for the treatment of multiple sclerosis |
| JP2006522135A (ja) | 2003-03-31 | 2006-09-28 | ザ ブライアム アンド ウィミンズ ホスピタル インコーポレーテッド | 喘息およびアレルギーの処置のための両性イオン免疫調節剤 |
| AU2004285553B2 (en) * | 2003-10-31 | 2009-12-10 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Nanoparticles for drug delivery |
| AU2004288654B2 (en) | 2003-11-12 | 2009-12-03 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Vaccine and method for treatment of neurodegenerative diseases |
| AU2004297044B2 (en) | 2003-12-09 | 2010-12-09 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Method and vaccine comprising Copolymer 1 for treatment of psychiatric disorders |
| JP2008500276A (ja) * | 2004-02-02 | 2008-01-10 | ミクスチャー サイエンセズ、 インク． | 免疫調節活性を有するペプチド混合物 |
| NZ549731A (en) * | 2004-03-01 | 2009-11-27 | Peptimmune Inc | Methods and compositions for treatment of autoimmune diseases |
| WO2005084377A2 (en) * | 2004-03-03 | 2005-09-15 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Combination therapy with glatiramer acetate and riluzole |
| US20050260770A1 (en) * | 2004-04-01 | 2005-11-24 | Cohen Irun R | Antigen array and diagnostic uses thereof |
| US20060194725A1 (en) * | 2004-05-07 | 2006-08-31 | James Rasmussen | Methods of treating disease with random copolymers |
| US7655221B2 (en) * | 2004-05-07 | 2010-02-02 | Peptimmune, Inc. | Methods of treating disease with random copolymers |
| CA2565703A1 (en) | 2004-05-07 | 2005-12-22 | Peptimmune, Inc. | Methods of treating disease with random copolymers |
| SG153871A1 (en) | 2004-06-25 | 2009-07-29 | Id Biomedical Corp Quebec | Compositions and methods for treating neurological disorders |
| KR101317131B1 (ko) | 2004-09-09 | 2013-10-10 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 정제된 브롬화 수소산을 이용한 폴리펩타이드류의 혼합물의제조방법 |
| WO2006029411A2 (en) * | 2004-09-09 | 2006-03-16 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Mixtures of polypeptides, compositions containing and processes for preparing same, and uses thereof |
| ATE440888T1 (de) * | 2004-10-29 | 2009-09-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von glatiramer |
| US8324641B2 (en) * | 2007-06-29 | 2012-12-04 | Ledengin, Inc. | Matrix material including an embedded dispersion of beads for a light-emitting device |
| WO2006057003A2 (en) * | 2004-11-29 | 2006-06-01 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Induction of neurogenesis and stem cell therapy in combination with copolymer 1 |
| US20060172942A1 (en) * | 2005-02-02 | 2006-08-03 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for producing polypeptide mixtures using hydrogenolysis |
| US20100167983A1 (en) * | 2007-10-22 | 2010-07-01 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Combination therapy with glatiramer acetate and rasagiline for the treatment of multiple sclerosis |
| PL1848415T3 (pl) * | 2005-02-17 | 2013-10-31 | Teva Pharma | Terapia kombinowana obejmująca octan glatirameru oraz rasagilinę do leczenia stwardnienia rozsianego |
| US20060240463A1 (en) * | 2005-04-25 | 2006-10-26 | Rappaport Family Institute For Research In The Medical Sciences | Markers associated with the therapeutic efficacy of glatiramer acetate |
| US20070161566A1 (en) * | 2006-01-11 | 2007-07-12 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Method of treating multiple sclerosis |
| WO2007092451A2 (en) | 2006-02-06 | 2007-08-16 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Zwitterionic polysaccharides for promotion of immune system maturation and health |
| WO2007120834A2 (en) | 2006-04-13 | 2007-10-25 | Peptimmune, Inc. | Methods for designing and synthesizing directed sequence polymer compositions via the directed expansion of epitope permeability |
| JP5374363B2 (ja) | 2006-04-28 | 2013-12-25 | モメンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ペプチド混合物を評価する方法 |
| KR100831796B1 (ko) * | 2006-05-29 | 2008-05-28 | 엘지전자 주식회사 | 타임 쉬프트 기능을 내장한 영상표시기기 및 그 재생 방법 |
| ES2605154T3 (es) | 2006-06-28 | 2017-03-13 | Yeda Research And Development Company Limited | Copolímero 1 para el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad |
| WO2008006026A1 (en) * | 2006-07-05 | 2008-01-10 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Improved process for the preparation of copolymer-1 |
| WO2008157697A2 (en) | 2007-06-21 | 2008-12-24 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Copolymer assay |
| US20090029766A1 (en) * | 2007-07-26 | 2009-01-29 | Lutnick Howard W | Amusement gaming access and authorization point |
| CA2705046C (en) * | 2007-07-31 | 2015-03-03 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation glatiramer acetate (copolymer-1) |
| BRPI0817682A2 (pt) | 2007-10-16 | 2015-04-07 | Peptimmune Inc | Métodos para projetar e preparar vacinas compreendendo composições de polímero de sequência direcionada via a expansão direta de epítopos |
| EP2217250A4 (en) | 2007-11-09 | 2011-01-05 | California Inst Of Techn | IMMUNOREGULATORY COMPOUNDS AND RELATED COMPOSITIONS AND METHODS |
| EP2111105A4 (en) * | 2007-11-28 | 2011-05-04 | METHOD FOR DELAYING THE BEGINNING OF A CLINICALLY DEFINED CLINIC SCLEROSIS | |
| ES2449865T5 (es) | 2008-04-16 | 2022-11-18 | Momenta Pharmaceuticals Inc | Análisis de composiciones de copolímeros de aminoácidos |
| CN102112485B (zh) * | 2008-08-07 | 2013-11-27 | 台湾神隆股份有限公司 | 乙酸格拉默(glatiramer acetate)的合成 |
| EP2307448B1 (en) * | 2008-08-07 | 2015-04-22 | Sigma-Aldrich Co. LLC | Preparation of low molecular weight polylysine and polyornithine in high yield |
| US9617313B2 (en) * | 2008-12-24 | 2017-04-11 | Synthon Bv | Process for purifying a polymer mixture |
| ES2523732T5 (es) | 2009-04-03 | 2023-10-23 | Momenta Pharmaceuticals Inc | Control de composiciones de copolímeros |
| AU2009347384B2 (en) * | 2009-06-04 | 2014-10-23 | Council Of Scientific & Industrial Research | A process for the preparation of copolymer - 1 (Cop-I), composed of L-alanine, L-lysine, L-glutamic acid and L-tyrosine-drug for the treatment of multiple sclerosis |
| RS52367B (en) | 2009-07-15 | 2012-12-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | GLATIRAMER ACETATE FORMULATION FORMATED VOLUMES AND APPLICATION PROCEDURES |
| US8920373B2 (en) | 2009-07-15 | 2014-12-30 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Reduced volume formulation of glatiramer acetate and methods of administration |
| US8691790B2 (en) * | 2009-07-27 | 2014-04-08 | James Layne Boucher | Therapy of neurological inflammatory diseases with (5'-deoxy-5'-adenosyl) cobamamide, recombinant human growth hormone, interleukins IL-1, IL-6, IL-11, epidermal growth factor, and physiotherapy |
| CZ29723U1 (cs) | 2009-08-20 | 2016-08-30 | Yeda Research & Development Company, Ltd. | Nízkofrekvenční terapie s glatiramer acetátem |
| US8377885B2 (en) | 2010-01-04 | 2013-02-19 | Mapi Pharma Ltd. | Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof |
| PT3536333T (pt) | 2010-01-04 | 2022-11-11 | Mapi Pharma Ltd | Sistema de depósito compreendendo acetato de glatirâmero |
| USRE49251E1 (en) | 2010-01-04 | 2022-10-18 | Mapi Pharma Ltd. | Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof |
| WO2011086470A1 (en) | 2010-01-13 | 2011-07-21 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd | Treatment of multiple sclerosis |
| US8759302B2 (en) * | 2010-03-16 | 2014-06-24 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Methods of treating a subject afflicted with an autoimmune disease using predictive biomarkers of clinical response to glatiramer acetate therapy in multiple sclerosis |
| JP6027961B2 (ja) | 2010-04-07 | 2016-11-16 | シェン, ユエSHEN, Yue | 粘膜へ化合物を送るための媒体、それに関連する組成物、方法、及びシステム |
| NZ603012A (en) * | 2010-04-27 | 2015-01-30 | Reddy’S Lab Ltd Dr | Preparation of polypeptides and salts thereof |
| WO2011146910A1 (en) | 2010-05-20 | 2011-11-24 | Round June L | Antigen specific tregs and related compositions, methods and systems |
| US9109006B2 (en) * | 2010-07-29 | 2015-08-18 | Santhanakrishnan Srinivasan | Glatiramer acetate molecular weight markers |
| NZ609938A (en) | 2010-10-11 | 2015-11-27 | Teva Pharma | Cytokine biomarkers as predictive biomarkers of clinical response for glatiramer acetate |
| RU2604521C2 (ru) | 2011-02-14 | 2016-12-10 | Юсв Прайвит Лимитед | Сополимер-1, способы его получения и аналитические методы |
| WO2012143924A1 (en) * | 2011-04-21 | 2012-10-26 | Mapi Pharma Ltd. | Random pentapolymer for treatment of autoimmune diseases |
| WO2012150495A1 (en) | 2011-05-05 | 2012-11-08 | National Institute Of Immunology | Synthetic peptides and random copolymers for the treatment of autoimmune disorders |
| WO2013009885A2 (en) | 2011-07-11 | 2013-01-17 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Evaluation of copolymer diethylamide |
| WO2013009864A1 (en) | 2011-07-11 | 2013-01-17 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Structure assessment of heterogeneous polypeptide mixtures |
| WO2013009945A1 (en) | 2011-07-12 | 2013-01-17 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Lipid-containing psa compositions, methods of isolation and methods of use thereof |
| US8575198B1 (en) | 2011-09-07 | 2013-11-05 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | In-process control for the manufacture of glatiramer acetate |
| CA2851510A1 (en) | 2011-10-10 | 2013-04-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Single nucleotide polymorphisms useful to predict clinical response for glatiramer acetate |
| WO2013139728A1 (en) | 2012-03-19 | 2013-09-26 | Synthon Bv | Glatiramer acetate human monocyte cell-based potency assay |
| EP2642290A1 (en) | 2012-03-19 | 2013-09-25 | Synthon BV | Glatiramer acetate human monocytic cell line-based potency assay |
| US20140045740A1 (en) * | 2012-08-13 | 2014-02-13 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Analysis of glatiramer acetate |
| NZ630421A (en) | 2012-10-10 | 2018-07-27 | Teva Pharma | Biomarkers predictive for clinical response for glatiramer acetate |
| WO2014060942A2 (en) * | 2012-10-20 | 2014-04-24 | Mahesh Kandula | Compositions and methods of for the treatment of multiple sclerosis and neurodegenerative diseases |
| WO2014128079A1 (en) | 2013-02-19 | 2014-08-28 | Synthon B.V. | Glatiramer acetate multidose formulation |
| DK2774640T3 (en) | 2013-03-08 | 2015-02-02 | Teva Pharma | Reusable injection device for a syringe |
| RS53741B1 (en) | 2013-03-08 | 2015-06-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Injectable Reusable Injection Device |
| WO2014159685A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Mylan Inc. | Glatiramer acetate response biomarker mrna potency assay |
| WO2014173463A1 (en) | 2013-04-26 | 2014-10-30 | Synthon Bv | Glatiramer acetate human monocytic cell line-based potency assay |
| EP2994161B1 (en) | 2013-05-10 | 2020-10-28 | California Institute of Technology | Probiotic prevention and treatment of colon cancer |
| CN103265624B (zh) * | 2013-05-27 | 2015-04-22 | 成都圣诺生物制药有限公司 | 格拉替雷的制备方法 |
| CN104371012A (zh) * | 2013-08-12 | 2015-02-25 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种合成醋酸格拉替雷的方法 |
| UY35790A (es) | 2013-10-21 | 2015-05-29 | Teva Pharma | Marcadores genéticos que predicen la respuesta al acetato de glatiramer |
| US9995734B2 (en) | 2013-10-24 | 2018-06-12 | Mylan Inc. | Human T cell line assay for evaluating the immunologic identity of glatiramer acetate preparations |
| JP2017503169A (ja) | 2013-12-31 | 2017-01-26 | イエダ・リサーチ・アンド・デベロツプメント・カンパニー・リミテツド | オリゴヌクレオチド抗原を使用する全身性エリテマトーデスの診断 |
| US10144778B2 (en) | 2014-03-12 | 2018-12-04 | Yeda Research And Development Co. Ltd | Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS |
| CN104844697B (zh) | 2014-09-26 | 2018-10-23 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 醋酸格拉替雷的制备方法 |
| US9155775B1 (en) | 2015-01-28 | 2015-10-13 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for manufacturing glatiramer acetate product |
| CN107533058A (zh) | 2015-03-01 | 2018-01-02 | 免疫阵列有限公司 | 使用蛋白、肽和寡核苷酸抗原诊断系统性红斑狼疮 |
| WO2016201342A1 (en) | 2015-06-10 | 2016-12-15 | California Institute Of Technology | Sepsis treatment and related compositions methods and systems |
| EP3337321A4 (en) | 2015-08-19 | 2019-07-17 | President and Fellows of Harvard College | LIPIDED PSA COMPOSITIONS AND METHOD |
| ES2744179T3 (es) | 2015-09-24 | 2020-02-24 | Chemi Spa | Análisis de la distribución de peso molecular de mezclas de polipéptidos complejas |
| EP3170836B1 (en) | 2015-11-23 | 2018-10-24 | Chemi SPA | Rp-hplc analysis of complex polypeptide mixtures |
| CN107522774B (zh) * | 2016-06-22 | 2021-07-02 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种醋酸格拉替雷制备过程中哌啶残留量的实时控制方法 |
| EP3478300B1 (en) | 2016-06-30 | 2022-08-24 | Stem Cell Medicine Ltd. | Treatment of inflammatory bowel disease with long acting glatiramer and adipose-derived stem cells |
| US11491181B2 (en) | 2016-07-15 | 2022-11-08 | President And Fellows Of Harvard College | Glycolipid compositions and methods of use |
| EP3503907B1 (en) | 2016-08-28 | 2024-03-13 | Mapi Pharma Ltd. | Process for preparing microparticles containing glatiramer acetate |
| HRP20230738T1 (hr) | 2016-08-31 | 2023-10-27 | Mapi Pharma Ltd | Depo sustavi koji sadrže glatiramer acetat |
| US11167003B2 (en) | 2017-03-26 | 2021-11-09 | Mapi Pharma Ltd. | Methods for suppressing or alleviating primary or secondary progressive multiple sclerosis (PPMS or SPMS) using sustained release glatiramer depot systems |
| EP3624816A4 (en) | 2017-05-15 | 2021-02-24 | Stem Cell Medicine Ltd. | TREATMENT OF MULTIPLE SCLEROSIS WITH ADAPTIVE STEM CELLS |
| CA3062964A1 (en) | 2017-05-15 | 2018-11-22 | Stem Cell Medicine Ltd. | Treatment of multiple sclerosis with long acting glatiramer and adipose-derived stem cells |
| WO2019175869A1 (en) | 2018-03-12 | 2019-09-19 | Yeda Research And Development Co. Ltd | Treatment of a heart disease |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL36670A (en) * | 1971-04-21 | 1974-09-10 | Sela M | Therapeutic basic copolymers of amino acids |
| US4444760A (en) * | 1983-06-17 | 1984-04-24 | Merck & Co., Inc. | Purification and characterization of a protein fibroblast growth factor |
| JPS6053535A (ja) | 1983-09-02 | 1985-03-27 | Nitto Boseki Co Ltd | 規則性ポリアミノ酸樹脂の製造方法 |
| SU1182051A1 (ru) | 1984-04-28 | 1985-09-30 | Таджикский государственный университет им.В.И.Ленина | Политрипептиды,обладающие энантовой селективностью в реакци х гидролиза @ -нитрофениловых эфиров карбобензокси - @ - и @ -аланина |
| BR8606731A (pt) | 1985-06-18 | 1987-08-11 | Univ Emory | Copolimeros biologicamente ativos e metodos de estimulacao do sistema imune de animais e humanos |
| DD257174A3 (de) | 1985-12-20 | 1988-06-08 | Ve Forschungszentrum Biotechno | Verfahren zur herstellung der peptide z-ala-ala-lon-p-nitranilid oder z-asp-phe-ome mit metalloprotease |
| SU1469826A1 (ru) | 1986-05-30 | 1995-11-20 | Институт Высокомолекулярных Соединений Ан Ссср | Сополимер l-лизина с l-глутаминовой кислотой, содержащий дофаминовые боковые группы, обладающий пролонгированной гипотензивной активностью и компенсаторным эффектом при геморрагическом шоке, и способ его получения |
| US4828706A (en) * | 1988-03-07 | 1989-05-09 | Spectrum Medical Industries | Process for performing a dialysis operation |
| US4908404A (en) * | 1988-08-22 | 1990-03-13 | Biopolymers, Inc. | Synthetic amino acid-and/or peptide-containing graft copolymers |
| DE8900366U1 (no) * | 1989-01-13 | 1989-08-03 | Indag Gesellschaft Fuer Industriebedarf Mbh, 6904 Eppelheim, De | |
| CA2009996A1 (en) * | 1989-02-17 | 1990-08-17 | Kathleen S. Cook | Process for making genes encoding random polymers of amino acids |
| SU1690368A1 (ru) | 1989-07-20 | 1995-08-20 | Институт Высокомолекулярных Соединений Ан Ссср | Статистические сополимеры в качестве низкотоксичных веществ, обладающих пролонгированным гипотензивным действием, и способ их получения |
| DE3930733A1 (de) | 1989-09-14 | 1991-03-28 | Roehm Gmbh | Verfahren zur herstellung eines komplexierten arzneimittels |
| JP2653255B2 (ja) * | 1990-02-13 | 1997-09-17 | 武田薬品工業株式会社 | 長期徐放型マイクロカプセル |
| DE69228254T2 (de) * | 1991-11-12 | 1999-08-19 | Du Pont | Kollagenartige polypeptide |
| IL113812A (en) | 1994-05-24 | 2000-06-29 | Yeda Res & Dev | Copolymer-1 pharmaceutical compositions containing it and its use |
| US6214791B1 (en) * | 1997-01-10 | 2001-04-10 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Treatment of multiple sclerosis through ingestion or inhalation of copolymer-1 |
| EP0983020A1 (en) | 1997-05-06 | 2000-03-08 | Quanta Vision, Inc. | Tissue analysis apparatus |
| CN100360180C (zh) * | 2000-01-20 | 2008-01-09 | 耶达研究及发展有限公司 | 共聚物1和相关肽和多肽及其处理过的t细胞在神经保护性治疗中的用途 |
| US6936539B2 (en) * | 2003-09-24 | 2005-08-30 | Micron Technology, Inc. | Antireflective coating for use during the manufacture of a semiconductor device |
-
1995
- 1995-05-22 IL IL11381295A patent/IL113812A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-05-22 US US08/447,146 patent/US5800808A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-23 HU HU9603243A patent/HU223473B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1995-05-23 TJ TJ96000421A patent/TJ392B/xx unknown
- 1995-05-23 DE DE2002199030 patent/DE10299030I1/de active Pending
- 1995-05-23 MD MD97-0024A patent/MD1443G2/ro unknown
- 1995-05-23 SI SI9530577T patent/SI0762888T1/xx unknown
- 1995-05-23 GE GEAP19953466A patent/GEP20002205B/en unknown
- 1995-05-23 PT PT95920632T patent/PT762888E/pt unknown
- 1995-05-23 KR KR1019960706612A patent/KR100403750B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-05-23 EP EP95920632A patent/EP0762888B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-23 BR BRPI9507758-8A patent/BRPI9507758B1/pt unknown
- 1995-05-23 CN CNB200410064296XA patent/CN1310673C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-23 ES ES95920632T patent/ES2172586T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-23 DK DK95920632T patent/DK0762888T3/da active
- 1995-05-23 BR BR9507758A patent/BR9507758A/pt active IP Right Grant
- 1995-05-23 JP JP7530519A patent/JPH10500955A/ja active Pending
- 1995-05-23 AT AT95920632T patent/ATE212857T1/de active
- 1995-05-23 AU AU26021/95A patent/AU2602195A/en not_active Abandoned
- 1995-05-23 CA CA002191088A patent/CA2191088C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-23 DE DE69525340T patent/DE69525340T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-23 CN CNB951941011A patent/CN1174753C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-23 EE EE9600170A patent/EE03423B1/xx unknown
- 1995-05-23 WO PCT/US1995/006551 patent/WO1995031990A1/en active IP Right Grant
- 1995-05-23 UA UA96114382A patent/UA62908C2/uk unknown
- 1995-05-23 CZ CZ19963410A patent/CZ292247B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-05-23 SK SK1493-96A patent/SK283699B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-05-23 PL PL95317331A patent/PL181026B1/pl unknown
- 1995-05-23 NZ NZ287335A patent/NZ287335A/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-11-15 FI FI964600A patent/FI120236B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-11-22 NO NO19964976A patent/NO324528B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-27 US US09/032,647 patent/US6054430A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-27 US US09/032,334 patent/US6048898A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-27 US US09/032,616 patent/US5981589A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-02 HK HK98108818A patent/HK1008657A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-05 IL IL13389000A patent/IL133890A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-22 US US09/510,466 patent/US6362161B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 US US09/510,141 patent/US6342476B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-12-14 US US10/014,477 patent/US6620847B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-07-29 NL NL300096C patent/NL300096I2/nl unknown
- 2002-08-05 LU LU90987C patent/LU90987I2/fr unknown
- 2002-08-09 JP JP2002233094A patent/JP3715600B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-07-10 US US10/615,865 patent/US6939539B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-04-05 US US11/098,432 patent/US7199098B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-01-23 US US11/656,505 patent/US7625861B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-09-26 US US13/244,737 patent/US8367605B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO324528B1 (no) | Kopolymer-1-fraksjon, fremgangsmate for fremstilling av denne, anvendelse, sammensetning og fremfangsmate for fremstilling av et preparat for behandling av multippel sklerose samt kopolymer-1-preparat | |
| Katchalski et al. | Polyamino acids as protein models | |
| KR20070026450A (ko) | 자가면역 질환과 관련된 자가 항원 및 비자가 항원의 동정방법 | |
| ZA200100366B (en) | Treatment of autoimmune conditions with copolymer 1 and related copolymers and peptides. | |
| US20060039918A1 (en) | Stress proteins and peptides and methods of use thereof | |
| Berezhkovskiy et al. | Synthesis and kinetics of cyclization of MHC class II‐derived cyclic peptide vaccine for diabetes | |
| RU2198900C2 (ru) | Усовершенствованный сополимер-1 и способ его получения | |
| EP0785947B1 (en) | Peptides endowed with antiinflammatory activity | |
| AU741590B2 (en) | Copolymer-1 improvements in compositions of copolymers | |
| AU2004202245B2 (en) | Copolymer-1 Improvements in Compositions of Copolymers | |
| AU775214B2 (en) | Copolymer-1 improvements in compositions of copolymers | |
| AU2005263205A1 (en) | Therapeutic and diagnostic agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |