HU223473B1 - Sclerosis multiplex kezelésére alkalmas alacsony toxicitású kopolimer-1 frakció, eljárás előállítására és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Sclerosis multiplex kezelésére alkalmas alacsony toxicitású kopolimer-1 frakció, eljárás előállítására és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU223473B1
HU223473B1 HU9603243A HU9603243A HU223473B1 HU 223473 B1 HU223473 B1 HU 223473B1 HU 9603243 A HU9603243 A HU 9603243A HU 9603243 A HU9603243 A HU 9603243A HU 223473 B1 HU223473 B1 HU 223473B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
copolymer
kda
molecular weight
fraction
multiple sclerosis
Prior art date
Application number
HU9603243A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT75672A (en
HU9603243D0 (en
Inventor
Eliezer Konfino
Michael Sela
Dvora Teitelbaum
Original Assignee
Yeda Research And Development Co. Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26939072&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU223473(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Yeda Research And Development Co. Ltd. filed Critical Yeda Research And Development Co. Ltd.
Publication of HU9603243D0 publication Critical patent/HU9603243D0/hu
Publication of HUT75672A publication Critical patent/HUT75672A/hu
Publication of HU223473B1 publication Critical patent/HU223473B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4713—Autoimmune diseases, e.g. Insulin-dependent diabetes mellitus, multiple sclerosis, rheumathoid arthritis, systemic lupus erythematosus; Autoantigens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
    • C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
    • C08G69/08—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from amino-carboxylic acids
    • C08G69/10—Alpha-amino-carboxylic acids

Abstract

A találmány egyik tárgya: eljárás javított összetételű kopolimer-1előállítására, amelynek során a védett kopolimer-1- et kb. 10–50 óránát kb. 20–28 °C-on reagáltatják hidrogén-bromiddal. A találmányközelebbről olyan kopolimer-1 előállítására irányul, amely lényegébenmentes a 40 kilodalton (KDa) feletti molekulatömegű kopolimer-1-féleségtől. A találmány tárgyát képezi továbbá az olyan kopolimer-1,amelynek molekulatömege több, mint 75%-át a 2 KDa– 20 KDamolekulatömegű frakció alkotja. Ezenkívül a találmány tárgyát képeziegy olyan kopolimer-1, amelynek átlagos molekulatömege 4–8,6 KDa. Atalálmány tárgyát alkotják azok a sclerosis multiplex kezelésérealkalmas gyógyszerkészítmények is, amelyekben a keresettmolekulatömegű kopolimer-1 frakció van jelen. ŕ

Description

HU 223 473 Β1
A kopolimer-1 a bázisos mielinprotein (BMP) - a mielinhüvely természetes komponense - szintetikus polipeptidanalógja. Leírják lehetséges gyógyszerként való alkalmazását a sclerosis multiplex esetében (Eur. J. Immunoi. 1, p. 242, 1971; J. Neurol. Sci. 31, p. 433, 1977). (Valamennyi, a leírásban idézett hivatkozást teljes teijedelmében a leírás részének tekintünk). A kopolimer-1 iránti érdeklődés, a sclerosis multiplex immunterápiája szempontjából, az először az 1950-es években tett azon megfigyelésből származik, hogy egyes mielinkomponensek (például a MBP) megelőzik vagy megszüntetik a kísérleti autoimmun enkefalomielitiszt (EAE). Az EAE a sclerosis multiplexhez hasonló betegség, amely érzékeny állatokban indukálható.
Az általunk kifejlesztett kopolimer-1-ről kimutatták (Eur. J. Immunoi. l,p. 242, 1971; US 3,849,550), hogy megszünteti az EAE-t. Újabban kimutatták, hogy a kopolimer-1 jótékony hatású olyan betegekben, akik a sclerosis multiplex visszatérő-kiújuló alakjában szenvednek (N. Engl. J. Med. 317, p. 408,1987). A naponta kopolimer-1-injekciókkal kezelt betegek esetében kevesebb kiújulásra lehet számítani, és hátrányos állapotuk kevésbé fokozódik, mint a kontrollbetegeké.
A kopolimer-1 egy polipeptidkeverék, amelynek összetevői az alanin, glutaminsav, lizin és a tirozin kb. 6:2:5:1 mólarányban. Oly módon állítható elő, hogy a négy aminosavat kémiai úton polimerizálják (US 3,849,550) 23,000 dalton átlagos molekulatömegű termékek keletkezése közben.
A találmány tárgya: javított összetételű kopolimer1 előállítása.
A találmány olyan kopolimer-1 előállítására irányul, amely lényegében mentes a 40 kilodalton (KDa) feletti molekulatömegű kopolimer-1-féleségtől.
A találmány tárgyát képezi továbbá az olyan kopolimer-1, amelynek molekulatömege több, mint 75%-át a kb. 2 KDa-kb. 20 KDa molekulatömegű frakció alkotja.
Ezenkívül a találmány tárgyát képezi egy olyan kopolimer-1 is, amelynek átlagos molekulatömege kb... 4-kb. 8,6 KDa. A találmány tárgyát alkotják azok a gyógyszerkészítmények is, amelyekben az előbbi kopolimer-1-et alkalmazzák, valamint egy eljárás a sclerosis multiplex kezelésére.
Az 1. ábra három kísérletből származó kopolimer-1 molekulatömeg-eloszlását mutatja be, a 40 KDa feletti molekulatömegű féleség relatív mennyiségének megadásával. A 2. ábra hasonló adatokat szemléltet a molekula frakcióira vonatkozóan. A találmány olyan kopolimer-1-re vonatkozik, amely lényegében mentes a 40 kilodalton (KDa) feletti molekulatömegű kopolimer1-féleségtől. Ez előnyösen 5%-nál kisebb mennyiségben tartalmazza a 40 KDa vagy ennél nagyobb molekulatömegű kopolimer-1-féleséget. Még előnyösebben 2,5%-nál kisebb a 40 KDa vagy ennél nagyobb molekulatömegű kopolimer-1-féleség mennyisége.
A találmány tárgyát képezi továbbá az olyan kopolimer-1, amelynek molekulatömege több, mint 75%-át a kb. 2 KDa-kb. 20 KDa molekulatömegű frakció alkotja.
Ezenkívül a találmány tárgyát képezi egy olyan kopolimer-1 is, amelynek átlagos molekulatömege kb. 4-kb. 8,6 KDa. Közelebbről a találmány olyan kopolimer-1-re vonatkozik, amelynek átlagos molekulatömege kb. 4-kb. 8 KDa, és egy olyan kopolimer-1-re, amelynek átlagos molekulatömege kb. 6,25-kb. 8,4 KDa.
A találmány szerinti kopolimer-1 a szakember számára ismert módon állítható elő, például az US 3,849,550 szerinti eljárással, amelynek során a tirozin, alanin, τ-benzil-glutamát és az E-N-trifluor-acetil-lizin N-karboxi-anhidridjeit szobahőmérsékleten vízmentes dioxánban polimerizálják dietil-aminnal mint iniciátorral. A glutaminsav τ-karboxilcsoportja védőcsoportjának eltávolítását jégecetben, hidrogén-bromiddal végzik; ezt követi a trifluor-acetil-csoportok eltávolítása a lizinmaradékokból, 1 M piperidinnel. A találmány vonatkozásában a „szobahőmérséklet” kifejezés a kb. 20-kb. 26 °C tartományba eső hőmérsékleteket jelenti.
A kívánt molekulatömeg-eloszlással rendelkező kopolimer-1 tehát ismert módon állítható elő. így eljárhatunk oly módon, hogy a magas molekulatömegű frakciót tartalmazó kopolimer-1-t kromatografáljuk, és azokat a frakciókat fogjuk fel, amelyek nem tartalmazzák a nem kívánt féleséget, vagy enzimes hidrolízist végzünk a magas molekulatömegű frakció eltávolítására, és ezt követően dialízis vagy ultraszűrés segítségével az anyagot tisztítjuk. Egy további eljárás szerint a kívánt molekulatömeg-eloszlással rendelkező kopolimer-1 előállítására védett aminosavakból állítjuk össze a keresett molekulát, majd a védőcsoportok eltávolításával közvetlenül a keresett féleséghez jutunk.
A találmány szerinti készítmények a szakember számára ismert módon állíthatók elő. A készítményt előnyösen liofilizáljuk, és ebből a továbbiakban se. injekcióra alkalmas vizes oldatot készítünk. Egy másik megoldás szerint a kopolimer-1 más, a peptidgyógyszerek esetében ismert módon készíthető ki orális, nazális vagy rektális készítménnyé.
A kopolimer-1 általában 20 mg-os napi dózisban adható be a sclerosis multiplexben szenvedő betegnek.
A találmányt a továbbiakban példákkal szemléltetjük anélkül, hogy ezzel korlátozni kívánnánk.
1. példa
Kromatográfiás eljárás alacsony toxieitású kopolimer-1 előállítására
A szakember számára ismert módon, például az US 3,849,550 szerint két kopolimer-1-tételt állítunk elő.
Az egyik tételt a következőkben leírt módon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá.
A gyártó utasításai szerint 600x26 cm-es FRACTOGEL TSK HW55 oszlopot készítünk el a gélszűréshez, Superformance 26 Merck hordozóban. Az oszlopot vízzel egyensúlyozzuk ki, és az össztérfogat meghatározásához acetonos oldatot injektálunk. Az oszlopot pH 5,0 0,2 M ammónium-acetát-pufferrel hozzuk egyensúlyba. 30 ml-es kopolimer-1-mintákat (20 mg/ml pH 5,0 0,2 M ammónium-acetátban) viszünk
HU 223 473 Β1 fel az oszlopra és 10 percenként frakciókat szedünk. 120-130 perc között egy 7-8 kDa átlagos molekulatömegű frakciót (A tétel) különítünk el.
Molekulatömeg-elemzés
Az UV-abszorpció mértékét UVIKON 810 spektrofotométerrel határozzuk meg 275 nm-en. A mintákat 1 abszorpciós egységnél (A. U.) alacsonyabb UV-abszorpció elérésére hígítjuk. A két tétel molekulaeloszlását kalibrált Superose 12 gélszűrő oszlopon határozzuk meg.
Azt találtuk, hogy a kopolimer-1 A tétel átlagos molekulatömege 7-8 kDa. E tétel 2,5%-a 32 kDa feletti molekulatömeggel rendelkezett, de az ebben a tételben jelen levő kopolimer-1-féleségek egyikének molekulatömege sem nagyobb, mint 40 kDa.
A másik kopolimer-1-tétel átlagos molekulatömege 12 kDa (ezt nem vetettük alá kromatografálásnak). A tétel 2,5%-a 42 kDa feletti molekulatömegű, és az ebben a tételben jelen levő teljes kopolimer-1-féleség 5%ának molekulatömege 40 kDa-nál nagyobb.
2. példa
A toxicitás meghatározása
A: in vivő
Három kopolimer-1-tételt - átlagos molekulatömeg 7,3, illetve 8,4 kDa (a kopolimer-1 2,5%-nál kisebb mennyiségben mutat 40 kDa feletti molekulatömeget) és 22 kDa (5%-nál nagyobb mennyiségben 40 kDa felett) - vetünk alá a következőkben leírt toxicitási vizsgálatnak. Az egyes kísérleti csoportokban minden esetben 5 egeret használtunk fel.
Módszer
A kopolimer-1 -et desztillált vízben oldjuk, és olyan oldatot állítunk elő, amely 2 mg/ml hatóanyagot tartalmaz. Mindegyik egérnek a laterális farokvénába 0,5 ml kísérleti oldatot injektálunk. 48 órán át megfigyeljük az egerek mortalitását és a klinikai tüneteket. A megfigyelések eredményét az injekció beadása után 10 perccel, majd 24 óra és 48 óra elteltével rögzítjük. Ha 48 óra után mindegyik állat él és nem figyelhetők meg negatív tünetek, a tételt „nem toxikusnak” minősítjük. Ha viszont egy vagy több egér elpusztult vagy negatív tüneteket mutat, a tételt „toxikusnak” tekintjük.
A 7,3 és 8,4 kDa átlagos molekulatömegű tétel egyaránt „nem toxikusnak” bizonyul, míg a 22 kDa átlagos molekulatömegű tétel esetében 5 egér közül 3 48 órán belül elpusztult, ezért ezt „toxikusnak” tekintjük.
B: in vitro
RBL (bazofil patkányleukémia-sejt) Degranulációs vizsgálat
I. Bevezetés
A bazofil sejtekből történő hisztamin (vagy szerotonin)-felszabadulás az azonnali túlérzékenység egyik in vitro modellje. Kifejlesztették az RBL-2H3 sejtvonalat, és ezt igen érzékeny, homogén, tenyészetben könnyen fenntartható és reprodukálható rendszerként jellemezték (E. L. Basumian et al., Eur. J. Immunoi. 11, p. 317, 1981). A hisztaminfelszabadulást eredményező biológiai stimulus abból áll, hogy az antigén a membránhoz kötődő IgE-molekulákhoz kötődik, és ez e molekulák között keresztkötések kialakulását eredményezi, ami egy bonyolult biokémiai reakciósort indít el. Ezen fiziológiai, immunglobulinok által közvetített iniciáláson kívül a degranuláció indukálható más, nem IgE által közvetített reakciókkal is. Ilyen indukálószerként kell említenünk a különböző peptideket és szintetikus polimereket, például a polilizint (R. P. Siraganian, Trends in Pharmacological Sciences, 1983 október, p. 432). Ezért az RBL-degranulációs tesztet alkalmaztuk azon kopolimer-1-tételek kiszűrésére, amelyek lényeges mértékű degranulációt idéznek elő, és így nem kívánt helyi és/vagy szisztémás mellékhatásokat válthatnak ki.
II. A vizsgálati módszer elvi alapja
RBL-2H3 sejtekbe (3H)-szerotonint viszünk be, majd ezeket 100 pg vizsgálandó kopolimer-1-gyei inkubáljuk. Azok a kopolimer-1-tételek, amelyek nemspecifikus degranulációt indukálnak, a közegben (3H)szerotonin kibocsátását idézik elő. A közeg radioaktivitását szcintillációs számlálóval mérjük, és a pelletizált sejtekben meghatározzuk a sejtekbe beépült radioaktív szerotonin összmennyiségét. A százalékos degranulációt a teljes beépült szerotoninmennyiség felszabadult hányadaként számítjuk ki.
III. Eredmények kopolimer-1-tétel esetében - ezek átlagos molekulatömege 6,250-14,500 közötti - meghatároztuk a 40 kDa feletti molekulatömegű féleség %-os mennyiségét és az RBL-degranulációt. Az eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze.
Átlagos Μ. T. (dalton) A 40 kDa feletti féleség %-a %-os szcrotoninfelszabadulás
6,250 <2,5 12,4
7,300 <2,5 21,0
13,000 > 5 66,9
| 14,500 > 5 67,8
Látható, hogy ha a magas molekulatömegű féleség %-os mennyisége alacsony (2,5-nél kisebb), a toxicitásra jellemző %-os szerotoninfelszabadulás alacsony és fordítva.
3. példa
A trifluor-acetil-kopolimer-1 előállítása
Védett kopolimer-1-et állítunk elő a Teitelbaum et al. által leírt módon (Eur. J. Immunoi., vol. 1, p. 242, 1971) a tirozin, alanin, τ-benzil-glutatnát és a trifluoracetil-lizin N-karboxi-anhidridjeiből (mennyiségük: 18 g; 50 g; 35 g és 83 g) 3,5 liter dioxánban.
A polimerizációs folyamatot 0,01-0,02% dietilamin hozzáadásával iniciáljuk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 liter vízbe öntjük. A terméket (védett kopolimer-1) szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A blokkoló τ-benzilcsoportoknak a glutamátmaradékból való eltávolítására a védett kopolimer-1-et 33%-os HBr-oldattal (jégecetben) kezeljük szobahőmérsékleten 6-12 órán át, keverés mellett. A terméket fölös mennyiségű vízbe öntjük,
HU 223 473 Β1 szűrjük, mossuk és szárítjuk. így a trifluor-acetil-kopolimer-l-et kapjuk.
4. példa
A trifluor-aeetil-kopolimer-1 előállítása
Védett kopolimer- 1-et állítunk elő a Teitelbaum et al. által leírt módon (Eur. J. Immunoi., vol. 1, p. 242, 1971) a tirozin, alanin, τ-benzil-glutamát és a trifluoracetil-lizin N-karboxi-anhidridjeiből (mennyiségük: 18 g; 50 g; 35 g és 83 g) 3,5 liter dioxánban.
A polimerizációs folyamatot 0,01-0,02% dietilamin hozzáadásával iniciáljuk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 liter vízbe öntjük. A terméket (védett kopolimer-1) szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A védett kopolimer1 -et 33%-os HBr-rel (jégecetben) kezeljük, amely eltávolítja az Ω-benzil-védőcsoportokat a glutamátmaradék 5-karboxilátjáról, és a polimert kisebb peptidekre bontja fel. A 7,000±2,000 Da molekulatömegű kopolimer-1 előállításához szükséges idő függ a reakcióhőmérséklettől és a védett kopolimer-1 méretétől. 20-28 °C közötti hőmérsékleten minden tétel esetében próbareakciót végzünk különböző időtartamon (például 10-50 órán) át. Kiszámítjuk az ilyen kisléptékű reakciókkal kapott molekulatömegekre vonatkozó eredményeket, és felvesszük a molekulatömeg/idő görbét. A görbe alapján kiszámítjuk a 7,000±2,000 Da molekulatömeg eléréséhez szükséges időt, és a reakciót nagyobb léptékben hajtjuk végre. 26 °C-on az időtartam általában 17 óra. A terméket fölös mennyiségű vízbe öntjük, szűrjük, mossuk és szárítjuk; így a trifluor-acetil-kopolimer-1 -et kapjuk.
Alacsony toxicitású kopolimer-1 előállítása g trifluor-acetil-kopolimer-l-et 1 liter vízben diszpergálunk, amelyhez előzetesen 100 g piperidint adtunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd szűrjük. A nyers kopolimer-1-oldatot dialíziszsákokba töltjük és 10-20 °C-on vízzel szemben dializáljuk, pH 8 eléréséig. A dialízist ezután 0,3%-os ecetsavval és vízzel szemben folytatjuk, pH 5,5-6,0 eléréséig. Ezt az oldatot betöményítjük és liofilizálással megszárítjuk.

Claims (12)

1. Kopolimer-1-frakció, amely 5 tömeg%-nál kisebb mennyiséget tartalmaz a 40 kDa-nál nagyobb molekulatömegű kopolimer-1-féleségből, és ennek a frak- 30 ciónak több, mint 75 tömeg%-a a 2 kDa-20 kDa molekulatömeg-tartományba tartozik.
2. Az 1. igénypont szerinti kopolimer-1-frakció, amelyben a kopolimer-1 átlagos molekulatömege 4-8 kDa.
3. Az 1. igénypont szerinti kopolimer-1-frakció, amelyben a kopolimer-1 átlagos molekulatömege 6,25-8,4 kDa.
4. A sclerosis multiplex kezelésére alkalmazható készítmény, amelyben a kopolimer-1-frakció 5 tömeg%- 40 nál kisebb mennyiségben tartalmaz 40 kDa-nál nagyobb molekulatömegű kopolimer-1-féleséget, és e frakcióban a kopolimer-1 mennyiségének 75 tömeg%-a a 2-20 kDa molekulatömeg-tartományba tartozik.
5. A 4. igénypont szerinti készítmény sclerosis múl- 45 tiplex kezelésére, amely
- gyógyászatilag hatásos mennyiségű kopolimer-1frakcióból, amelyben a kopolimer-1 átlagos molekulatömege 4-8 kDa, és
- egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagból áll.
6. A 4. igénypont szerinti készítmény sclerosis multiplex kezelésére, amely
- gyógyászatilag hatásos mennyiségű kopolimer-1frakcióból, amelyben a kopolimer-1 átlagos molekulatömege 6,25-8,4 kDa, és
- egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagból áll.
7. Eljárás kopolimer-1 előállítására, amely 75 tömeg%-nál nagyobb mennyiségben tartalmaz 2-20 kDa molekulatömegű frakciót, azzal jellemezve, hogy védett kopolimer-1-et hidrogén-bromiddal reagáltatunk trifluor-acetil-kopolimer-1 előállítására, kis léptékben, előre meghatározott időn át és hőmérsékleten; majd a trifluor-acetil-kopolimer-l-et vizes piperidinoldattal reagáltatjuk a nyers kopolimer-1 előállítására, és a
35 nyers kopolimer-1-et tisztítjuk olyan tiszta kopolimer1 előállítására, amely 75 tömeg%-nál nagyobb mennyiségben tartalmaz 2-20 kDa molekulatömegű frakciót.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a védett kopolimer-1-et 10-50 órán át 20-28 °Con reagáltatjuk hidrogén-bromiddal.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a védett kopolimer-1-et 17 órán át 26 °C-on reagáltatjuk hidrogén-bromiddal.
10. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciókörülmények megválasztásával olyan tiszta kopolimer-1 -et állítunk elő, amelynek átlagos molekulatömege 5-9 kDa.
11. Kopolimer-1-frakció alkalmazása, amelyben a kopolimer-1 átlagos molekulatömege 4-8 kDa, a
50 sclerosis multiplex kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
12. Kopolimer-1-frakció alkalmazása, amelyben a kopolimer-1 átlagos molekulatömege 6,25-8,4 kDa, a sclerosis multiplex kezelésére alkalmas gyógyszer elő55 állítására.
HU9603243A 1994-05-24 1995-05-23 Sclerosis multiplex kezelésére alkalmas alacsony toxicitású kopolimer-1 frakció, eljárás előállítására és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények HU223473B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24803794A 1994-05-24 1994-05-24
US34424894A 1994-11-23 1994-11-23
PCT/US1995/006551 WO1995031990A1 (en) 1994-05-24 1995-05-23 Copolymer-1 improvements in compositions of copolymers

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9603243D0 HU9603243D0 (en) 1997-01-28
HUT75672A HUT75672A (en) 1997-05-28
HU223473B1 true HU223473B1 (hu) 2004-07-28

Family

ID=26939072

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9603243A HU223473B1 (hu) 1994-05-24 1995-05-23 Sclerosis multiplex kezelésére alkalmas alacsony toxicitású kopolimer-1 frakció, eljárás előállítására és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (31)

Country Link
US (11) US5800808A (hu)
EP (1) EP0762888B1 (hu)
JP (2) JPH10500955A (hu)
KR (1) KR100403750B1 (hu)
CN (2) CN1310673C (hu)
AT (1) ATE212857T1 (hu)
AU (1) AU2602195A (hu)
BR (2) BRPI9507758B1 (hu)
CA (1) CA2191088C (hu)
CZ (1) CZ292247B6 (hu)
DE (2) DE10299030I1 (hu)
DK (1) DK0762888T3 (hu)
EE (1) EE03423B1 (hu)
ES (1) ES2172586T3 (hu)
FI (1) FI120236B (hu)
GE (1) GEP20002205B (hu)
HK (1) HK1008657A1 (hu)
HU (1) HU223473B1 (hu)
IL (2) IL113812A (hu)
LU (1) LU90987I2 (hu)
MD (1) MD1443G2 (hu)
NL (1) NL300096I2 (hu)
NO (1) NO324528B1 (hu)
NZ (1) NZ287335A (hu)
PL (1) PL181026B1 (hu)
PT (1) PT762888E (hu)
SI (1) SI0762888T1 (hu)
SK (1) SK283699B6 (hu)
TJ (1) TJ392B (hu)
UA (1) UA62908C2 (hu)
WO (1) WO1995031990A1 (hu)

Families Citing this family (129)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5858980A (en) * 1990-03-30 1999-01-12 Autoimmune, Inc. Peptide fragments of myelin basic protein
US7090982B2 (en) 1991-10-22 2006-08-15 The Governors Of The University Of Alberta Methods of predicting therapeutic efficacy of treatment of a multiple sclerosis patient
US6252040B1 (en) 1991-10-22 2001-06-26 The Governors Of The University Of Alberta Peptide specificity of anti-myelin basic protein and the administration of myelin basic protein peptides to multiple sclerosis patients
IL113812A (en) 1994-05-24 2000-06-29 Yeda Res & Dev Copolymer-1 pharmaceutical compositions containing it and its use
US5858964A (en) * 1995-04-14 1999-01-12 Yeda Research And Development Co. Ltd. Pharmaceutical compositions comprising synthetic peptide copolymer for prevention of GVHD
IL119989A0 (en) * 1997-01-10 1997-04-15 Yeda Res & Dev Pharmaceutical compositions for oral treatment of multiple sclerosis
KR20010052170A (ko) * 1998-02-13 2001-06-25 오토이뮨, 인코포레이티드 ＣＯＰ-1 및 Ｔｈ2-증진 시토킨류를 이용한 다발성경화증의 치료 방법
EP1098902A4 (en) 1998-07-23 2002-07-24 Yeda Res & Dev TREATMENT OF AUTOIMMUNE DISEASES BY COPOLYMER 1 AND SIMILAR COPOLYMERS AND PEPTIDES
ES2527760T3 (es) * 1998-07-23 2015-01-29 Yeda Research And Development Co., Ltd. Tratamiento de enfermedad de Crohn con copolímero 1 y polipéptidos
IL140592A0 (en) 1998-07-23 2002-02-10 Harvard College Synthetic peptides and methods of use for autoimmune disease therapies
US6800287B2 (en) 1998-09-25 2004-10-05 Yeda Research And Development Co., Ltd. Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use
US6514938B1 (en) 1998-09-25 2003-02-04 Yeda Research And Development Co. Ltd. At The Weizmann Institute Of Science Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use
ES2327301T3 (es) 1998-09-25 2009-10-27 Yeda Research And Development Co., Ltd. Polipeptidos relacionados con el copolimero 1 para su uso como marcadores de pesos moleculares y para uso terapeutico.
AU6281599A (en) * 1998-10-02 2000-04-26 Yeda Research And Development Co. Ltd. Alternate day administration of copolymer 1 for treating autoimmune diseases
US7083777B1 (en) 1999-04-02 2006-08-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Immunomodulating polymers
CN100360180C (zh) * 2000-01-20 2008-01-09 耶达研究及发展有限公司 共聚物1和相关肽和多肽及其处理过的t细胞在神经保护性治疗中的用途
ZA200206457B (en) * 2000-02-18 2003-08-13 Yeda Res & Dev Oral, nasal and pulmonary dosage formulations of copolymer 1.
WO2001060392A1 (en) * 2000-02-18 2001-08-23 Yeda Research And Development Co., Ltd. At The Weizmann Institute Of Science Oral, nasal and pulmonary dosage formualtions of copolymer 1
US20020077278A1 (en) * 2000-06-05 2002-06-20 Yong V. Wee Use of glatiramer acetate (copolymer 1) in the treatment of central nervous system disorders
EP1292279A4 (en) * 2000-06-05 2005-01-12 Teva Pharma USE OF GLATIRAMER ACETATE (COPOLYMER 1) FOR TREATING DISEASES OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
KR20030007397A (ko) * 2000-06-07 2003-01-23 예다 리서치 앤드 디벨럽먼트 캄파니 리미티드 코폴리머 1 및 관련된 펩티드들 및 폴리펩티드 및 이들로처치된 티세포들의 신경보호 요법을 위한 사용
WO2002076503A1 (en) 2000-06-20 2002-10-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treatment of central nervous system diseases by antibodies against glatiramer acetate
WO2001097785A2 (en) * 2000-06-20 2001-12-27 Caprion Pharmaceuticals Inc. Basic copolymers for the treatment of prion-related-disease
IL137460A0 (en) * 2000-07-24 2001-07-24 Yeda Res & Dev Identifying antigen clusters for monitoring a global state of an immune system
US20040037828A1 (en) 2002-07-09 2004-02-26 Bar-Ilan University Methods and pharmaceutical compositions for healing wounds
SV2003000753A (es) 2000-12-05 2003-06-16 Brigham & Womens Hospital Uso de polisacaridos zwitterionicos para la especifica modulacion del progreso inmunologico
GB2369896A (en) 2000-12-06 2002-06-12 Marconi Comm Ltd Tunable optical filter actuator
KR100442122B1 (ko) * 2001-07-31 2004-07-30 한국전기연구원 영구 자석을 이용한 브러시리스 발전기
PT1459065E (pt) * 2001-12-04 2010-10-11 Teva Pharma Processos para a medição da potência do acetato de glatirâmero
CN102151330B (zh) * 2001-12-06 2017-04-12 耶达研究及发展有限公司 治疗运动神经元疾病的疫苗和方法
WO2003059387A2 (en) * 2001-12-21 2003-07-24 Ilex Oncology, Inc. Combination comprising anti-cd52 antibodies and other therapeutic agents for treatment for multiple sclerosis
CN1758922A (zh) 2003-01-07 2006-04-12 耶达研究及发展有限公司 用于治疗性免疫接种的含共聚物1的滴眼用疫苗
ZA200505733B (en) * 2003-01-21 2006-10-25 Yeda Res & Dev COP 1 for treatment of inflammatory bowel diseases
WO2004091573A1 (en) * 2003-03-04 2004-10-28 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Combination therapy with glatiramer acetate and alphacalcidol for the treatment of multiple sclerosis
JP2006522135A (ja) 2003-03-31 2006-09-28 ザ ブライアム アンド ウィミンズ ホスピタル インコーポレーテッド 喘息およびアレルギーの処置のための両性イオン免疫調節剤
AU2004285553B2 (en) * 2003-10-31 2009-12-10 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Nanoparticles for drug delivery
AU2004288654B2 (en) 2003-11-12 2009-12-03 Yeda Research And Development Co. Ltd. Vaccine and method for treatment of neurodegenerative diseases
AU2004297044B2 (en) 2003-12-09 2010-12-09 Yeda Research And Development Co. Ltd. Method and vaccine comprising Copolymer 1 for treatment of psychiatric disorders
JP2008500276A (ja) * 2004-02-02 2008-01-10 ミクスチャー サイエンセズ、 インク． 免疫調節活性を有するペプチド混合物
NZ549731A (en) * 2004-03-01 2009-11-27 Peptimmune Inc Methods and compositions for treatment of autoimmune diseases
WO2005084377A2 (en) * 2004-03-03 2005-09-15 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Combination therapy with glatiramer acetate and riluzole
US20050260770A1 (en) * 2004-04-01 2005-11-24 Cohen Irun R Antigen array and diagnostic uses thereof
US20060194725A1 (en) * 2004-05-07 2006-08-31 James Rasmussen Methods of treating disease with random copolymers
US7655221B2 (en) * 2004-05-07 2010-02-02 Peptimmune, Inc. Methods of treating disease with random copolymers
CA2565703A1 (en) 2004-05-07 2005-12-22 Peptimmune, Inc. Methods of treating disease with random copolymers
SG153871A1 (en) 2004-06-25 2009-07-29 Id Biomedical Corp Quebec Compositions and methods for treating neurological disorders
KR101317131B1 (ko) 2004-09-09 2013-10-10 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 정제된 브롬화 수소산을 이용한 폴리펩타이드류의 혼합물의제조방법
WO2006029411A2 (en) * 2004-09-09 2006-03-16 Yeda Research And Development Co. Ltd. Mixtures of polypeptides, compositions containing and processes for preparing same, and uses thereof
ATE440888T1 (de) * 2004-10-29 2009-09-15 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung von glatiramer
US8324641B2 (en) * 2007-06-29 2012-12-04 Ledengin, Inc. Matrix material including an embedded dispersion of beads for a light-emitting device
WO2006057003A2 (en) * 2004-11-29 2006-06-01 Yeda Research And Development Co. Ltd. Induction of neurogenesis and stem cell therapy in combination with copolymer 1
US20060172942A1 (en) * 2005-02-02 2006-08-03 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for producing polypeptide mixtures using hydrogenolysis
US20100167983A1 (en) * 2007-10-22 2010-07-01 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Combination therapy with glatiramer acetate and rasagiline for the treatment of multiple sclerosis
PL1848415T3 (pl) * 2005-02-17 2013-10-31 Teva Pharma Terapia kombinowana obejmująca octan glatirameru oraz rasagilinę do leczenia stwardnienia rozsianego
US20060240463A1 (en) * 2005-04-25 2006-10-26 Rappaport Family Institute For Research In The Medical Sciences Markers associated with the therapeutic efficacy of glatiramer acetate
US20070161566A1 (en) * 2006-01-11 2007-07-12 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Method of treating multiple sclerosis
WO2007092451A2 (en) 2006-02-06 2007-08-16 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Zwitterionic polysaccharides for promotion of immune system maturation and health
WO2007120834A2 (en) 2006-04-13 2007-10-25 Peptimmune, Inc. Methods for designing and synthesizing directed sequence polymer compositions via the directed expansion of epitope permeability
JP5374363B2 (ja) 2006-04-28 2013-12-25 モメンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ペプチド混合物を評価する方法
KR100831796B1 (ko) * 2006-05-29 2008-05-28 엘지전자 주식회사 타임 쉬프트 기능을 내장한 영상표시기기 및 그 재생 방법
ES2605154T3 (es) 2006-06-28 2017-03-13 Yeda Research And Development Company Limited Copolímero 1 para el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad
WO2008006026A1 (en) * 2006-07-05 2008-01-10 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Improved process for the preparation of copolymer-1
WO2008157697A2 (en) 2007-06-21 2008-12-24 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Copolymer assay
US20090029766A1 (en) * 2007-07-26 2009-01-29 Lutnick Howard W Amusement gaming access and authorization point
CA2705046C (en) * 2007-07-31 2015-03-03 Natco Pharma Limited Process for the preparation glatiramer acetate (copolymer-1)
BRPI0817682A2 (pt) 2007-10-16 2015-04-07 Peptimmune Inc Métodos para projetar e preparar vacinas compreendendo composições de polímero de sequência direcionada via a expansão direta de epítopos
EP2217250A4 (en) 2007-11-09 2011-01-05 California Inst Of Techn IMMUNOREGULATORY COMPOUNDS AND RELATED COMPOSITIONS AND METHODS
EP2111105A4 (en) * 2007-11-28 2011-05-04 METHOD FOR DELAYING THE BEGINNING OF A CLINICALLY DEFINED CLINIC SCLEROSIS
ES2449865T5 (es) 2008-04-16 2022-11-18 Momenta Pharmaceuticals Inc Análisis de composiciones de copolímeros de aminoácidos
CN102112485B (zh) * 2008-08-07 2013-11-27 台湾神隆股份有限公司 乙酸格拉默(glatiramer acetate)的合成
EP2307448B1 (en) * 2008-08-07 2015-04-22 Sigma-Aldrich Co. LLC Preparation of low molecular weight polylysine and polyornithine in high yield
US9617313B2 (en) * 2008-12-24 2017-04-11 Synthon Bv Process for purifying a polymer mixture
ES2523732T5 (es) 2009-04-03 2023-10-23 Momenta Pharmaceuticals Inc Control de composiciones de copolímeros
AU2009347384B2 (en) * 2009-06-04 2014-10-23 Council Of Scientific & Industrial Research A process for the preparation of copolymer - 1 (Cop-I), composed of L-alanine, L-lysine, L-glutamic acid and L-tyrosine-drug for the treatment of multiple sclerosis
RS52367B (en) 2009-07-15 2012-12-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. GLATIRAMER ACETATE FORMULATION FORMATED VOLUMES AND APPLICATION PROCEDURES
US8920373B2 (en) 2009-07-15 2014-12-30 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Reduced volume formulation of glatiramer acetate and methods of administration
US8691790B2 (en) * 2009-07-27 2014-04-08 James Layne Boucher Therapy of neurological inflammatory diseases with (5'-deoxy-5'-adenosyl) cobamamide, recombinant human growth hormone, interleukins IL-1, IL-6, IL-11, epidermal growth factor, and physiotherapy
CZ29723U1 (cs) 2009-08-20 2016-08-30 Yeda Research & Development Company, Ltd. Nízkofrekvenční terapie s glatiramer acetátem
US8377885B2 (en) 2010-01-04 2013-02-19 Mapi Pharma Ltd. Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof
PT3536333T (pt) 2010-01-04 2022-11-11 Mapi Pharma Ltd Sistema de depósito compreendendo acetato de glatirâmero
USRE49251E1 (en) 2010-01-04 2022-10-18 Mapi Pharma Ltd. Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof
WO2011086470A1 (en) 2010-01-13 2011-07-21 Ramot At Tel-Aviv University Ltd Treatment of multiple sclerosis
US8759302B2 (en) * 2010-03-16 2014-06-24 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Methods of treating a subject afflicted with an autoimmune disease using predictive biomarkers of clinical response to glatiramer acetate therapy in multiple sclerosis
JP6027961B2 (ja) 2010-04-07 2016-11-16 シェン, ユエSHEN, Yue 粘膜へ化合物を送るための媒体、それに関連する組成物、方法、及びシステム
NZ603012A (en) * 2010-04-27 2015-01-30 Reddy’S Lab Ltd Dr Preparation of polypeptides and salts thereof
WO2011146910A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Round June L Antigen specific tregs and related compositions, methods and systems
US9109006B2 (en) * 2010-07-29 2015-08-18 Santhanakrishnan Srinivasan Glatiramer acetate molecular weight markers
NZ609938A (en) 2010-10-11 2015-11-27 Teva Pharma Cytokine biomarkers as predictive biomarkers of clinical response for glatiramer acetate
RU2604521C2 (ru) 2011-02-14 2016-12-10 Юсв Прайвит Лимитед Сополимер-1, способы его получения и аналитические методы
WO2012143924A1 (en) * 2011-04-21 2012-10-26 Mapi Pharma Ltd. Random pentapolymer for treatment of autoimmune diseases
WO2012150495A1 (en) 2011-05-05 2012-11-08 National Institute Of Immunology Synthetic peptides and random copolymers for the treatment of autoimmune disorders
WO2013009885A2 (en) 2011-07-11 2013-01-17 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Evaluation of copolymer diethylamide
WO2013009864A1 (en) 2011-07-11 2013-01-17 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Structure assessment of heterogeneous polypeptide mixtures
WO2013009945A1 (en) 2011-07-12 2013-01-17 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Lipid-containing psa compositions, methods of isolation and methods of use thereof
US8575198B1 (en) 2011-09-07 2013-11-05 Momenta Pharmaceuticals, Inc. In-process control for the manufacture of glatiramer acetate
CA2851510A1 (en) 2011-10-10 2013-04-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Single nucleotide polymorphisms useful to predict clinical response for glatiramer acetate
WO2013139728A1 (en) 2012-03-19 2013-09-26 Synthon Bv Glatiramer acetate human monocyte cell-based potency assay
EP2642290A1 (en) 2012-03-19 2013-09-25 Synthon BV Glatiramer acetate human monocytic cell line-based potency assay
US20140045740A1 (en) * 2012-08-13 2014-02-13 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Analysis of glatiramer acetate
NZ630421A (en) 2012-10-10 2018-07-27 Teva Pharma Biomarkers predictive for clinical response for glatiramer acetate
WO2014060942A2 (en) * 2012-10-20 2014-04-24 Mahesh Kandula Compositions and methods of for the treatment of multiple sclerosis and neurodegenerative diseases
WO2014128079A1 (en) 2013-02-19 2014-08-28 Synthon B.V. Glatiramer acetate multidose formulation
DK2774640T3 (en) 2013-03-08 2015-02-02 Teva Pharma Reusable injection device for a syringe
RS53741B1 (en) 2013-03-08 2015-06-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Injectable Reusable Injection Device
WO2014159685A2 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Mylan Inc. Glatiramer acetate response biomarker mrna potency assay
WO2014173463A1 (en) 2013-04-26 2014-10-30 Synthon Bv Glatiramer acetate human monocytic cell line-based potency assay
EP2994161B1 (en) 2013-05-10 2020-10-28 California Institute of Technology Probiotic prevention and treatment of colon cancer
CN103265624B (zh) * 2013-05-27 2015-04-22 成都圣诺生物制药有限公司 格拉替雷的制备方法
CN104371012A (zh) * 2013-08-12 2015-02-25 深圳翰宇药业股份有限公司 一种合成醋酸格拉替雷的方法
UY35790A (es) 2013-10-21 2015-05-29 Teva Pharma Marcadores genéticos que predicen la respuesta al acetato de glatiramer
US9995734B2 (en) 2013-10-24 2018-06-12 Mylan Inc. Human T cell line assay for evaluating the immunologic identity of glatiramer acetate preparations
JP2017503169A (ja) 2013-12-31 2017-01-26 イエダ・リサーチ・アンド・デベロツプメント・カンパニー・リミテツド オリゴヌクレオチド抗原を使用する全身性エリテマトーデスの診断
US10144778B2 (en) 2014-03-12 2018-12-04 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
CN104844697B (zh) 2014-09-26 2018-10-23 深圳翰宇药业股份有限公司 醋酸格拉替雷的制备方法
US9155775B1 (en) 2015-01-28 2015-10-13 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for manufacturing glatiramer acetate product
CN107533058A (zh) 2015-03-01 2018-01-02 免疫阵列有限公司 使用蛋白、肽和寡核苷酸抗原诊断系统性红斑狼疮
WO2016201342A1 (en) 2015-06-10 2016-12-15 California Institute Of Technology Sepsis treatment and related compositions methods and systems
EP3337321A4 (en) 2015-08-19 2019-07-17 President and Fellows of Harvard College LIPIDED PSA COMPOSITIONS AND METHOD
ES2744179T3 (es) 2015-09-24 2020-02-24 Chemi Spa Análisis de la distribución de peso molecular de mezclas de polipéptidos complejas
EP3170836B1 (en) 2015-11-23 2018-10-24 Chemi SPA Rp-hplc analysis of complex polypeptide mixtures
CN107522774B (zh) * 2016-06-22 2021-07-02 深圳翰宇药业股份有限公司 一种醋酸格拉替雷制备过程中哌啶残留量的实时控制方法
EP3478300B1 (en) 2016-06-30 2022-08-24 Stem Cell Medicine Ltd. Treatment of inflammatory bowel disease with long acting glatiramer and adipose-derived stem cells
US11491181B2 (en) 2016-07-15 2022-11-08 President And Fellows Of Harvard College Glycolipid compositions and methods of use
EP3503907B1 (en) 2016-08-28 2024-03-13 Mapi Pharma Ltd. Process for preparing microparticles containing glatiramer acetate
HRP20230738T1 (hr) 2016-08-31 2023-10-27 Mapi Pharma Ltd Depo sustavi koji sadrže glatiramer acetat
US11167003B2 (en) 2017-03-26 2021-11-09 Mapi Pharma Ltd. Methods for suppressing or alleviating primary or secondary progressive multiple sclerosis (PPMS or SPMS) using sustained release glatiramer depot systems
EP3624816A4 (en) 2017-05-15 2021-02-24 Stem Cell Medicine Ltd. TREATMENT OF MULTIPLE SCLEROSIS WITH ADAPTIVE STEM CELLS
CA3062964A1 (en) 2017-05-15 2018-11-22 Stem Cell Medicine Ltd. Treatment of multiple sclerosis with long acting glatiramer and adipose-derived stem cells
WO2019175869A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Yeda Research And Development Co. Ltd Treatment of a heart disease

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL36670A (en) * 1971-04-21 1974-09-10 Sela M Therapeutic basic copolymers of amino acids
US4444760A (en) * 1983-06-17 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Purification and characterization of a protein fibroblast growth factor
JPS6053535A (ja) 1983-09-02 1985-03-27 Nitto Boseki Co Ltd 規則性ポリアミノ酸樹脂の製造方法
SU1182051A1 (ru) 1984-04-28 1985-09-30 Таджикский государственный университет им.В.И.Ленина Политрипептиды,обладающие энантовой селективностью в реакци х гидролиза @ -нитрофениловых эфиров карбобензокси - @ - и @ -аланина
BR8606731A (pt) 1985-06-18 1987-08-11 Univ Emory Copolimeros biologicamente ativos e metodos de estimulacao do sistema imune de animais e humanos
DD257174A3 (de) 1985-12-20 1988-06-08 Ve Forschungszentrum Biotechno Verfahren zur herstellung der peptide z-ala-ala-lon-p-nitranilid oder z-asp-phe-ome mit metalloprotease
SU1469826A1 (ru) 1986-05-30 1995-11-20 Институт Высокомолекулярных Соединений Ан Ссср Сополимер l-лизина с l-глутаминовой кислотой, содержащий дофаминовые боковые группы, обладающий пролонгированной гипотензивной активностью и компенсаторным эффектом при геморрагическом шоке, и способ его получения
US4828706A (en) * 1988-03-07 1989-05-09 Spectrum Medical Industries Process for performing a dialysis operation
US4908404A (en) * 1988-08-22 1990-03-13 Biopolymers, Inc. Synthetic amino acid-and/or peptide-containing graft copolymers
DE8900366U1 (hu) * 1989-01-13 1989-08-03 Indag Gesellschaft Fuer Industriebedarf Mbh, 6904 Eppelheim, De
CA2009996A1 (en) * 1989-02-17 1990-08-17 Kathleen S. Cook Process for making genes encoding random polymers of amino acids
SU1690368A1 (ru) 1989-07-20 1995-08-20 Институт Высокомолекулярных Соединений Ан Ссср Статистические сополимеры в качестве низкотоксичных веществ, обладающих пролонгированным гипотензивным действием, и способ их получения
DE3930733A1 (de) 1989-09-14 1991-03-28 Roehm Gmbh Verfahren zur herstellung eines komplexierten arzneimittels
JP2653255B2 (ja) * 1990-02-13 1997-09-17 武田薬品工業株式会社 長期徐放型マイクロカプセル
DE69228254T2 (de) * 1991-11-12 1999-08-19 Du Pont Kollagenartige polypeptide
IL113812A (en) 1994-05-24 2000-06-29 Yeda Res & Dev Copolymer-1 pharmaceutical compositions containing it and its use
US6214791B1 (en) * 1997-01-10 2001-04-10 Yeda Research And Development Co. Ltd. Treatment of multiple sclerosis through ingestion or inhalation of copolymer-1
EP0983020A1 (en) 1997-05-06 2000-03-08 Quanta Vision, Inc. Tissue analysis apparatus
CN100360180C (zh) * 2000-01-20 2008-01-09 耶达研究及发展有限公司 共聚物1和相关肽和多肽及其处理过的t细胞在神经保护性治疗中的用途
US6936539B2 (en) * 2003-09-24 2005-08-30 Micron Technology, Inc. Antireflective coating for use during the manufacture of a semiconductor device

Also Published As

Publication number Publication date
NL300096I1 (nl) 2002-10-01
IL133890A0 (en) 2001-04-30
US5981589A (en) 1999-11-09
PL181026B1 (pl) 2001-05-31
JPH10500955A (ja) 1998-01-27
WO1995031990A1 (en) 1995-11-30
GEP20002205B (en) 2000-08-25
US7625861B2 (en) 2009-12-01
US20040106554A1 (en) 2004-06-03
EE9600170A (et) 1997-06-16
SK283699B6 (sk) 2003-12-02
US20120077754A1 (en) 2012-03-29
CN1152874A (zh) 1997-06-25
CN1310673C (zh) 2007-04-18
DK0762888T3 (da) 2002-05-27
DE10299030I1 (de) 2003-01-23
JP2003105000A (ja) 2003-04-09
US5800808A (en) 1998-09-01
HUT75672A (en) 1997-05-28
US8367605B2 (en) 2013-02-05
US6054430A (en) 2000-04-25
CA2191088A1 (en) 1995-11-30
US6048898A (en) 2000-04-11
ATE212857T1 (de) 2002-02-15
CA2191088C (en) 2004-09-28
US20070117757A1 (en) 2007-05-24
NO964976D0 (no) 1996-11-22
KR970703154A (ko) 1997-07-03
FI964600A0 (fi) 1996-11-15
CZ292247B6 (cs) 2003-08-13
SK149396A3 (en) 1997-08-06
NL300096I2 (nl) 2003-02-03
CZ341096A3 (en) 1997-06-11
NO324528B1 (no) 2007-11-12
BR9507758A (pt) 1997-09-23
HU9603243D0 (en) 1997-01-28
FI120236B (fi) 2009-08-14
TJ392B (en) 2004-10-13
PL317331A1 (en) 1997-04-01
EE03423B1 (et) 2001-06-15
SI0762888T1 (en) 2002-08-31
EP0762888B1 (en) 2002-02-06
MD1443F1 (en) 2000-04-30
IL113812A (en) 2000-06-29
US6939539B2 (en) 2005-09-06
NO964976L (no) 1997-01-23
CN1626238A (zh) 2005-06-15
BRPI9507758B1 (pt) 2021-03-16
PT762888E (pt) 2002-07-31
KR100403750B1 (ko) 2006-02-13
US6620847B2 (en) 2003-09-16
US6362161B1 (en) 2002-03-26
DE69525340T2 (de) 2002-09-19
LU90987I2 (fr) 2003-02-25
US20030064914A1 (en) 2003-04-03
EP0762888A4 (hu) 1997-04-16
US6342476B1 (en) 2002-01-29
MD1443G2 (ro) 2000-11-30
EP0762888A1 (en) 1997-03-19
JP3715600B2 (ja) 2005-11-09
FI964600A (fi) 1996-12-05
US7199098B2 (en) 2007-04-03
AU2602195A (en) 1995-12-18
UA62908C2 (uk) 2004-01-15
IL113812A0 (en) 1995-08-31
DE69525340D1 (de) 2002-03-21
CN1174753C (zh) 2004-11-10
US20050171286A1 (en) 2005-08-04
NZ287335A (en) 1999-02-25
HK1008657A1 (en) 1999-05-14
ES2172586T3 (es) 2002-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU223473B1 (hu) Sclerosis multiplex kezelésére alkalmas alacsony toxicitású kopolimer-1 frakció, eljárás előállítására és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények
JP2000512277A (ja) ペプチド誘導体
RU2198900C2 (ru) Усовершенствованный сополимер-1 и способ его получения
AU2004202245B2 (en) Copolymer-1 Improvements in Compositions of Copolymers
AU741590B2 (en) Copolymer-1 improvements in compositions of copolymers
AU775214B2 (en) Copolymer-1 improvements in compositions of copolymers
JPH02124861A (ja) イソポリペプチド及びその製造方法
JPH07238035A (ja) βアミロイド蛋白質分解剤
WO1997003700A2 (fr) Agent modulateur de l&#39;activite de l&#39;interferon-gamma

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20040601

FG4S Grant of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: GLATIRAMER ACETAT; REG. NO/DATE: OGYI-T-6008/1 19971216

Spc suppl protection certif: S0400079

Filing date: 20041103

Expiry date: 20150523