BRPI9507758B1 - fração de copolímero-1; composição para o tratamento de esclerose múltipla; composição farmacêutica - Google Patents
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Abstract
"FRAÇÃO DE COPOLÍMERO-1; E COMPOSIÇÃO PARA O TRATAMENTO DE ESCLEROSE MÚLTIPLA". A presente invenção refere-se a uma composição aperfeiçoada de copolímero-1 compreendendo copolímero-1 substancialmente livre de espécies tendo um peso molecular acima de 40 kilodaltons.
Description
Este pedido de patente é uma continuação emparte de U.S.S.N. 08/344 248, depositado em 23 de no-vembro de 1994, que é uma continuação de U.S.S.N. 08/248 037, depositado em 24 de maio de 1994.
Copolímero 1 é um análogo polipeptídio sin- tético de proteína básica mielina (MBP), que é um componente natural da bainha mielina. Ele foi sugerido como um agente terapêutico potencial para esclero- se múltipla (Eur. J. Immunol. (1971) 1:242; e J. Neurol. Sei. [1977] 31:433). Todas as referencias aqui citadas são aqui incorporadas por referencia em sua totalidade. Interesse em copolímero-1 como uma imuno- terapia para esclerose múltipla origina-se de observações feitas primeiro nos anos 50 de que componentes de mielina tais como MBP evitam ou interrompem encé-falomielite autoimune experimental (EAE). EAE é uma doença parecendo esclerose múltipla que pode ser in-duzida em animais susceptíveis.
Copolimero-1 foi desenvolvido por Drs. Sela, Arnon, e seus auxiliares no Weizmann Institute (Rehovot, Israel). Ele foi mostrado suprimir EAE (Eur. J. Immunol. [1971] 1:242; patente US 3 849550). Mais recentemente, copo'limero-1 foi mostrado ser benéfico para pacientes com a forma exarcebante- remitente de esclerose múltipla (N.Engl. J.Med. [1987] 317:408). Pacientes tratados com injeções diá-. rias de copolimero-1 tiveram menos exacerbações e menores aumentos em seus status de incapacidade que os pacientes controle.
Copolimero-1 é uma mistura de polipeptidios composta por alanina, ácido glutâmico, lisina e tiro- sina em uma razão molar de aproximadamente 6:2:5:1, respectivamente. Ele é sintetizado por polimerização quimica de quatro aminoácidos formando produtos com pesos moleculares médios de 23 000 daltons (patente US 3 849 550).
É um objeto da presente invenção prover uma composição aperfeiçoada de copolimero-1.
A presente invenção refere-se a uma compo-sição de copolimero-1zsubstancialmente livre de espé cies de copolimero-1 tendo peso molecular acima de 40 kilodaltons (KDa).
A invenção ainda refere-se a um copolimero- 1 tendo acima de 75% desja^a fração molar dentro da faixa de peso molecular de cerca de 2k<pí a cerca de 20 KDa.
Em adição, a invenção refere-se a um copo-limero-1 tendo um peso molecular médio de cerca de 4 a cerca de 8,6 KDa.
Além disso, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica e um processo para o tratamento de esclerose múltipla, usando o copolimero-1 discutido acima.
A Figura 1 mostra a distribuição de peso molecular de três bateladas de copolimero-1, mostrando a proporção de espécies com peso molecular acima de 40k(^a. A Figura 2 mostra dados similares referen- / tes à fração molar.
A presente invenção refere-se a uma compo- sição de copolimero-1 substancialmente livre/de espé- cies de copolimero-1 tendo um peso molecular de acima de 40 kilodaltons (KDa). Preferivelmente, a composição contem menos que 5% de espécies de copolimero-1 tendo um peso molecular de 40 KDa ou mais. Mais pre- k ' ferivelmente, a composição contem menos que 2,5% de espécies de copolimero-1 tendo um peso molecular de 40 KDa,ou mais.
A invenção ainda refere-se a um copolimero- 1 tendo acima de 75% de sua fração molar dentro da faixa de peso molecular de cerca de 2 KDa a cerca de 20 KDa.
Em adição, a invenção refere-se a um copolimero-1 tendo um peso molecular médio de cerca de 4 a cerca de 8,6 KDa.Em particular, a invenção refere- se a um copolimero-1 tendo um peso molecular médio de cerca de 4 a cerca de KDa e um copolimero-1 tendo um peso molecular médio de cerca de 6,25 a cerca de 8,4 KDa.
Copolimero-1, de acordo com a presente invenção pode ser preparado através de processos conhecidos na técnica, por exemplo, o processo mostrado na patente US 3 849 550, onde os N-carboxianidridos de tirosina, alanina, glutamato de y-benzila e E-N- triflúor acetil lisina são polimerizados em temperatura ambiente em dioxano anidro com dietilamina como iniciador. O desbloqueio do grupo y-carboxila do ácido glutâmico é efetuado por brometo de hidrogênio em ácido acético glacial e é seguido pela remoção') dos grupos triflúor acetila dos residues lisina por pipe- ridina 1M. Para^\os propósitos do pedido de patente, os termos "temperatura ambiente"e "temperatura de sala" devem ser entendidos significarem uma temperatura variando de cerca de 20 a cerca de 26°C.
O copolímero-1 com o requerido perfil de5 peso molecular pode ser obtido por processos conhecidos per se. Tais processos incluem cromatografia de copolímero-1 contendo espécies de alto peso molecular e coletando as frações sem as espécies indesejadas ou1 por hidrólise enzimática ou ácida parcial para remold ção de espécies de alto peso molecular com subsequente purificação por diálise ou ultrafiltração. Ainda um processo para obter-se copolímero-1 com o desejado perfil de peso molecular é através de preparação das espécies desejadas enquanto os aminoácidos ainda es- 15 tão protegidos e então obter as espécies corretas diretamente com remoção de proteção. As composições da presente invenção podem ser formuladas por processos convencionais conhecidos na técnica. Preferivelmente, a composição é liofilizada e formada em uma solução aquosa apropriada para injeção subcutânea. Alternativamente, copolímero-1 pode ser formulado em qualquer das formas conhecidas na técnica para preparação de formulação oral, nasal, bucal ou retal de drogas de peptídios.
Tipicamente, copolimero-1 é administrado diariamente a pacientes sofrendo de esclerose múltipla em uma dose de 2 0mg.
A invenção será exemplificada mas não ne- 5 cessariamente limitada pelos exemplos que se seguem.
Duas bateladas de copolímero-1 foram prepa- 10 radas de acordo com os processos conhecidos na técnica, por exemplo, patente US 3 849 550.
Uma batelada foi então submetida a separarão cromatográfica, como descrito abaixo.
Uma coluna de filtração de gel, FRACTOGEL 15 TSK HW55 (600 x 26mm) foi preparada em um cartucho Superformance 26 Merck de acordo com as instruções do fabricante. A coluna foi equilibrada com água e solução de acetona foi injetada para determinação de volume total. A coluna foi equilibrada com tampáo de 20 acetato de amónio 0,2M pH 5,0. Amostras de copolime- ro-1 de 30ml (20 mg/ml, em acetato de amónio 0,2M pH 5,0) foram carregadas sobre a coluna e frações foram coletadas cada 10 minutos. Uma fração tendo um peso molecular médio de 7-8 KDa foi isolada entre 120-130 25 minutos (Batelada A) .
Absorbância de UV em 275 nm foi determinada em um espectrofotômetro UVIKON 810. Amostras foram diluidas para obter-se uma absorbância de UV menor que 1 unidade de absorção. A distribuição de peso mo- 5 lecular das 2 bateladas foi determinada sobre uma coluna de filtração de gel calibrada (Superose 12).
Batelada A de copolimero-1 foi verificada ter um pesomolecular médio de 7-8 KDa. 2,5%) desta batelada teve um peso molecular acima de 32 KDa,mas 10 nenhuma espécie de copolimero-1 presente nesta batelada teve um peso molecular acima de 40 KDa.
A outra batelada de copolimero-1 que não foi submetida a cromatografia, teve um peso molecular médio de 12 KDa. 2,5% ka batelada teve um peso mole- 15 pular acima de 42kDa es5% das espécies totais de co- polimero-1 nesta batelada tiveram um peso molecular de acima de 40kda.
Três bateladas de copolímero-1 tendo um peso molecular médio de 7,3 e 8,4 KDa (menos que 2,5% de espécies de copolímero-1 acima de 40 KDa) e 22kDa (mais que 5% de espécies de copolímero-1 acima de 25 40kDa) foram submetidos ao teste de toxidez descrito abaixo. Em cada caso 5 camundongos foram usados em cada grupo experimental.
Copolímero-1 foi dissolvido em água desti- 5 lada para render uma solução de 2 mg/ml do ingrediente ativo. Cada camundongo foi injetado com 0,5ml da solução teste na veia lateral de cauda. Camundongos foram observados para mortalidade e sinais clínicos relevantes em um período de 48 horas. Observações fo- 10 ram anotadas 10 minutos, 24 horas e 48 horas pós- injeção. Se, no final de 48 horas, todos os animais estavam vivos e nenhum efeito adverso foi observado, então a batelada foi designada "não-tóxica". Se, entretanto, um ou mais dos camundongos morreu ou mos- 15 trou efeitos adversos, então a batelada foi designada "tóxica".
As bateladas com o peso molecular médio de 7,3 e 8,4 KDa foram ambas designadas "não-tóxicas", enquanto na batelada com o peso molecular médio de 20 22kDa, 3 de 5 camundongos morreram no fim de 48 horas, e ela consequentemente foi designada "tóxica".
Liberação de histamina (ou serotonina) debasofilo é um modelo in vitro para imediata hiper- sensibilidade. A linha de célula de leucemiabasofili- ca de rato (RBL-2H3) foi desenvolvida e caracterizada como um sistema altamente sensível, uniforme, fácil de manter em cultura e reproduzível (E.L.Basumian, C. Isersky, M.G. Petrino e R.P. Siraganian. Eur. J. Immunol. 11, 317 (1981)). O estimulo fisiológico para liberação de histamina envolve ligação do antigeno a moléculas IgE ligadas a membrana, resultando nas últimas reticulando e o consequente disparo de uma intrincada cascata bioquímica.Além destes gatilhos mediados por imunoglobulina, fisiológicos, desgranula- ção pode ser induzida por diferentes estímulos mediados por não-IgE. Entre estes estão vários peptidios e polímeros sintéticos, por exemplo, poli lisina (R.P. Siraganian, Trends in Pharmacological Sciences, October 432 (1983)). O teste de desgranulação RBL é, por isso, usado de modo a peneirar aquelas bateladas de copolimero-1 que provocam substancial desgranulação e assim podem elicitar efeitos laterais sistêmicos e/ou locais indesejáveis.
Células de leucemia basofilicas de rato (RBL-2H3) , são carregadas com [3H]-serotonina, seguido por incubação com lOOμg do copolimero-1 a ser testado. Bateladas de copolimero-1 que induzem desgranulação não-especifica, liberam [3H]-serotonina no meio. A radioatividade no meio é contada por um contador de cintilação e a serotonina radi-rotulada total incorporada nas células é determinada nas células pelotizadas. Porcentagem de desgranulação é calculada 5 como a porcentagem de serotonina liberada do total incorporado.
Quatro bateladas de copolimero-1, com peso molecular médio entre 6250-14500 foram analisadaspara ambos , % das espécies com pes< ? molecular acima de 40 KDa e para desgranulação de RBL's. Resultados são resumidos na tabela que se segue •
Como pode ser visto, quando a % de espécies de alto peso molecular é baixa (<2,5), a % de li- 15 beração de serotonina, indicativa de toxidez, é baixa, e vice-versa.
Copolímero-1 protegido é preparado como descrito por Teitelbaum et al. Eur. J. Immun. Vol. 1 p. 242 (1971) a partir de N-carboxi anidridos de ti- rosina (18g), alanina (50g), glutamato de y-benzila 5 (35g) e triflúor acetil lisina (83g) dissolvidos em3,5 litros de dioxano. O processo de polimerização é iniciado pela adição de 0,01 - 0,02% dietilamina. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 24 horas e 10 então vertida em 10 litros de água. O produto (copolímero-1 protegido) é filtrado, lavado com água e secado. A remoção dos grupos de bloqueio gama- benzila do resíduo glutamato é realizada por tratamento do copolímero-1 protegido com ácido bromídrico 15 33% em ácido acético glacial em temperatura ambientepor 6-12 horas com agitação. O produto é vertido em excesso de água, filtrado, lavado e secado, rendendo o triflúor acetil-copolímero-1.
Copolímero-1 protegido é preparado como descrito por Teitelbaum et al. Eur. J. Immun. Vol. 1 p. 242 (1971) a partir de N-carboxi anidridos de ti- rosina (18g), alanina (50g), glutamato de T-benzila 25 (35g) e triflúor acetil lisina (83g) dissolvidos em3,5 litros de dioxano. O processo de polimerização é iniciado pela adição de 0,01 - 0,02% dietilamina. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 21 horas e então vertida em 10 litros de água. O produto (copolimero-1 protegido) é filtrado, lavado com água e secado.
Copolimero-1 protegido é tratado com Hbr 33% em ácido acético que remove o grupo de proteção ômega-benzila do 5-carboxilato do residuo glutamato e cliva o polimero para menores peptidios. 0 tempo necessário para obtenção de copolimero-1 de peso mo- j lecular 700012000 Da depende da temperatura de reação / e o tamanho de/copolimero-1 protegido. Em temperaturas de entre 20-28°C uma reação teste é realizada sobre cada batelada em diferentes períodos de tempo, por exemplo, de 10-50 horas.
Os resultados referentes a pesos moleculares destas reações em pequena escala são calculados e uma curva de peso molecular contra tempo é desenhada. 0 tempo necessário para obtenção de peso molecular de 700012000 Da é calculado a partir da curva e realli- zada em reação de maior escala. Em média, trabalhando a 2 6°C o periodo de tempo é 17 horas. O produto é vertido em excesso de água, filtrado, lavado e secado, rendendo o triflúor acetil copolimero-1. 20g de triflúor acetil copolimero-1 são dispersos em 1 litro de água ao qual são adicionados 100g de piperidina. A mistura é agitada por 24 horas em temperatura ambiente e filtrada. A solução de co- 5 polimero-1 em bruto é distribuida em bolsas de diáli- se e dialisadas a 10-20°C contra água até um pH = 8 ser obtido. Ela é então dialisada contra cerca de 0,3% ácido acético e novamente água até um pH = 5,5 - 6,0 ser obtido. Esta solução é então concentrada e liofilizada à secura.
Claims (7)
1. Fração de copolímero-1 compreendendo uma mistura de polipeptídeos composta de ácido glutâmico, lisina, alanina e tirosina, caracterizada pelo fato de que a fração contém menos que 5% de espécies de copolímero-1 possuindo um peso molecular acima de 40 quilodaltons, em que acima de 75% da referida fração está dentro da faixa de 2 quilodaltons a 20 quilodaltons, e em que a referida fração possui um peso molecular médio de 4 a 8,6 quilodaltons.
2. Fração de copolímero-1, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a referida fração de copolímero-1 possui um peso molecular médio de 6,25 e 8,4 quilodaltons.
3. Composição para tratamento de esclerose múltipla, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de um copolímero-1, em que menos que 5% das espécies de copolímero-1 possui peso molecular acima de 40 quilodaltons, em que acima de 75% das espécies do copolímero-1 está em uma faixa de peso molecular de 2 a 20 quilodaltons, e em que o copolímero-1 possui um peso molecular médio de 4 a 8,6 quilodaltons.
4. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a composição compreende ainda um veículo farmaceuticamente aceitável.
5. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o copolímero-1 possui um peso molecular médio de 6,25 a 8,4 quilodaltons.
6. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que menos que 2,5% das espécies de copolímero-1 possui um peso molecular acima de 40 quilodaltons.
7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende uma dose terapeuticamente eficaz da composição como definida em qualquer uma das reivindicações 3 a 6 para tratamento de esclerose múltipla.
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