JP2017503169A - オリゴヌクレオチド抗原を使用する全身性エリテマトーデスの診断 - Google Patents
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Abstract
Description
更なる実施形態によれば、本明細書で詳述するように、本発明は、SLEの診断に有用な抗原プローブ及び抗原プローブセットを提供する。
抗体又は免疫グロブリンは、ジスルフィド結合で互いに連結されている2本の重鎖と2本の軽鎖とを含み、各軽鎖は、「Y」字形にジスルフィド結合で各重鎖に連結されている。各重鎖は一端で可変領域(VH)を有し、続いて多数の定常領域(CH)を有する。各軽鎖は一端で可変領域(VL)を有し、他端で定常領域(CL)を有し、軽鎖可変領域は重鎖の可変領域と整列されており、軽鎖定常領域は重鎖の第1の定常領域(CH1)と整列されている。各対の軽鎖及び重鎖の可変領域は抗原結合部位を形成する。
抗原マイクロアレイは、免疫反応のハイスループットな特徴付けに使用され(Robinson他、2002、Nat Med 8、295〜301)、ワクチン接種及び自己免疫障害での免疫応答を分析するために使用されている(Robinson他、2002;Robinson他、2003、Nat Biotechnol.21、1033〜9;Quintana他、2004;Kanter他、2006、Nat Med 12、138〜43)。健常な及び病気のマウス(Quintana他、2004;Quintana他、2001、J Autoimmun 17、191〜7)及びヒト(Merbl他、2007、J Clin Invest 117、712〜8;Quintana他、2003、J Autoimmun 21、65〜75)の自己免疫レパートリーのこれまでの分析で示されているように、複数の反応性のパターンが単一の抗原−抗体関係よりも明らかであり得ることが仮定されている(Quintana他、2006、Lupus 15、428−30)。そのため、自己抗体レパートリーは、疾患の病因への両方の新たな見識を提供する可能性、及び疾患の過程の免疫バイオマーカー(Cohen、2007、Nat Rev Immunol.7、569〜74)として機能する可能性を有する。
本発明の方法が、学習及びパターン認識のアナライザ、クラスタリングアルゴリズム等の使用を採用して、健常な対照の対象の反応性パターンとSLEを有する患者の反応性パターンとを識別することができることが有利である。従って、この用語は具体的には、例えば、複数種の抗原に対する試験サンプル中の抗体の反応性を決定し、そのようなアルゴリズム及び/又はアナライザを使用して、結果として得られた反応性パターンと陰性対照サンプル及び陽性対照サンプル(例えば、SLEに罹患していない対照の対象又はSLEに罹患している患者からそれぞれ得たサンプル)の反応性パターンとを比較することにより測定された差異を含む。この差異を、試験サンプルの反応性パターンと、そのような方法で得られた所定の分類規則とを比較することにより測定することもできる。
本明細書で使用する場合、用語「診断する」又は「診断」は、兆候、症状によって医学的状態又は疾患(例えばSLE)を特定するプロセスを意味しており、具体的には、1種又は複数種のオリゴヌクレオチド抗原に対する、個体から得た生体サンプル(例えば血清)中の抗体の反応性を検出する等の様々な診断手順の結果から医学的状態又は疾患(例えばSLE)を特定するプロセスを意味する。更に、本明細書で使用する場合、用語「診断する」又は「診断」は、疾患をスクリーニングすること、疾患の存在又は重症度を検出すること、ある疾患を、1種又は複数種の類似の又は同一の症状を特徴とし得る疾患等のその他の疾患等のその他の疾患から区別すること、疾患の予後を提供すること、疾患の進行又は再発をモニタリングすること、並びに処置の有効性及び/又は疾患、障害若しくは状態の再発の評価、並びに疾患の治療及び/又は処置を選択すること、疾患の所与の治療の最適化、疾患の処置をモニタリングすること、及び/又は特定の患者若しくは亜集団への治療の適性を予測すること、又は患者若しくは亜集団での治療薬の適切な用量を決定することを包含する。
1982年アメリカリウマチ学会(ACR)の基準には、SLEの診断に必要な特徴が記載されている。11個の基準の内のわずか4個の存在により、SLEに対して85%の感度及び95%の特異度が生じる。SLEを有する患者は、ループスの臨床的特徴及び血清学的証拠のあらゆる組み合わせを示す可能性がある。ACRの基準は、(1)漿膜炎(検査又は診断用ECG又は画像化での胸膜炎、心膜炎)、(2)口腔潰瘍(口腔又は鼻咽腔、通常は無痛性;口蓋が最も特徴的である)、(3)関節炎(非びらん性、圧痛又は腫れを有する2箇所以上の末梢関節)、(4)光線過敏症(光曝露に対する異常な皮膚反応)、(5)血液疾患(白血球減少症(複数の原因に対して<4×103個の細胞/μL)、リンパ球減少症(複数の原因に対して<1500個の細胞/μL)、血小板減少症(原因薬物の非存在下で<100×103個の細胞/μL)、溶血性貧血)、(6)腎障害(タンパク尿(ディップスティック試験での>0.5g/d若しくは3+陽性)又は細胞円柱)、(7)ANA(より高い力価は一般により特異的(>1:160);薬剤誘発性のループスに関連する薬物の非存在下でなければならない)、(8)免疫学的事象(dsDNA;抗スミス(Sm)抗体;抗リン脂質抗体(抗カルジオリピン免疫グロブリンG[IgG]又は免疫グロブリンM[IgM]又はループス抗凝固因子);梅毒、エリテマトーデス(LE)細胞に関する生物学的に偽陽性の血清学試験の結果(1997年に除外された)、(9)神経障害(その他の原因の非存在下での発作又は精神病)、(10)頬部発疹(頬及び鼻梁にわたる固定された紅斑、平坦又は隆起)、並びに(11)円板状発疹(角化性落屑及び毛孔性角栓を伴い、多くは瘢痕化を伴う紅斑性の隆起した縁の病変)である。
ヒト対象
この調査は、参加している各臨床施設の施設内治験審査委員会により承認され、全ての参加者からインフォームドコンセントを得た。最初の調査では、22例の健常な対象、18例の尋常性天疱瘡(PV)患者、15例の強皮症及び全身性硬化症(SSc)患者、並びに34例の全身性エリテマトーデス(SLE)患者から得た血液サンプルに由来する血清を、A20(配列番号22)一本鎖オリゴヌクレオチド、C20(配列番号15)一本鎖オリゴヌクレオチド、G20(配列番号43)一本鎖オリゴヌクレオチド、及びT20(配列番号8)一本鎖オリゴヌクレオチドを含む抗原マイクロアレイを使用して試験した。追跡調査では、23例の健常な対象、24例のSSc患者、及び49例のSLE患者から得た血清サンプルを、58種の一本鎖オリゴヌクレオチドを含む抗原マイクロアレイを使用して試験した。全体では、60例のSLE患者、26例のSSc患者、18例のPV患者、及び31例の健常な対象を試験した。SLE患者及びSSc患者を、臨床的に認められた基準(EM Tan他、Arthritis Rheum 1982;25:1271により公開され、MC Hochberg、Arthritis Rheum 1997;40:1725により更新された基準;「全身性硬化症(強皮症)の分類のための予備基準。米国リウマチ協会の診断及び治療基準委員会の強皮症基準小委員会(Preliminary criteria for the classification of systemic sclerosis (scleroderma).Subcommittee for scleroderma criteria of the American Rheumatism Association Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee)」.Arthritis Rheum.1980;23(5):581〜90)に従って診断した。PVの診断は、臨床的特徴及び臨床検査(皮膚病変の組織像上での基底層分離、陽性直接及び間接免疫蛍光顕微鏡、並びに/又は抗デスモグレインAbsのELISA検出)に基づいた(Zagorodniuk I他、Int J Dermatol.2005 Jul;44(7):541〜4)。
追跡調査では、様々な長さ(全体で104種の異なる調製物)である58種の異なるオリゴヌクレオチド並びに二本鎖DNA及び一本鎖DNAを、エポキシ活性化ガラス基板(ArrayIt SuperEpoxiマイクロアレイ基板スライド、カリフォルニア州、サニーベール(Sunnyvale))上にスポットした。オリゴヌクレオチドはSBS Genetech Co.,Ltd.(中国、上海)から購入した。次いで、マイクロアレイを、1%ウシ血清アルブミンにより37°で1時間にわたりブロックした。1%ウシ血清アルブミン(BSA)ブロッキング緩衝液中の試験血清サンプル(1:10希釈液)を、37°で1時間にわたりカバースリップ下にてインキュベートした。次いで、アレイを洗浄し、混ざり合った2種の検出抗体、即ちヤギ抗ヒトIgG Cy3共役抗体及びヤギ抗ヒトIgM Cy5共役抗体(両方ともJackson ImmunoResearch Laboratories Inc.ペンシルバニア州、ウェストグローブ(West Grove)から購入した)の1:500希釈液と共に37°で1時間にわたりインキュベートした。レーザー(Agilent Technologies、カリフォルニア州、サンタクララ(Santa Clara))による画像取得を実施し、Quantarrayソフトウェア(Packard BioChip Technologies、マサチューセッツ州、ビレリカ(Billerica))を使用して結果を分析した。各抗原スポットへの結合のシグナル強度の定量的範囲は0〜65,000であり、この検出範囲により、試験血清サンプルの1:10希釈液で信頼性のあるデータを得ることができた。
各スポットの強度を、局所的なバックグラウンド中央値の減算後のLog2変換の後のピクセルの平均で表す。(バックグラウンドの減算後の)陰性スポットをバックグラウンド状強度に帰属させる。各抗原の複数のスポットのフォアグラウンド及びバックラウンドの強度を平均化し、フォアグラウンドとバックグラウンドとの間の差異を算出した。結果の値を、スポットとした抗原に結合する抗体の抗原反応性として取得した。全ての抗原は多数のスライド中において有意な反応性を示し、そのため除外した抗原はなかった。
その他の下位群と比較して特定の調査下位群において反応性が高かった又は低かった抗原を同定した。陽性的中率(PPV)≧90%及び感度≧20%等の分類閾値の設定を可能にする抗原を実現し、特定の下位群を有意に特徴付けることを確認した。SLE患者を、dsDNAに対する反応性がこの要件をパスした場合にdsDNAに対して陽性と記録した。更なる限定のために、(多重仮説に対するBenjamini−Hochberg補正後の)両側t検定のp値が0.05未満である唯一の抗原を選択した。
ホモヌクレオチド20merに結合する抗体
健常な対象、PV患者、SSc患者及びSLE患者からの血清サンプルを、血清IgG抗体及び血清IgM抗体の4種の20merホモヌクレオチド:G20(配列番号43)、A20(配列番号22)、C20(配列番号15)及びT20(配列番号8)への結合に関して試験した(図1)。左から右へとdsDNAに対する各対象の反応性の順に反応性を並べた。G20(配列番号43)に対するIgGの反応性が全ての対象で非常に高く、その他のオリゴヌクレオチドに対する非常に低い反応性と比べて有意に高かったことが分かる。しかしながら、PV患者は、SSc患者と比べてG20に対するIgGの反応性及びIgMの反応性が有意に低いことが分かった。このことを除き、調査群の間に差異は認められなかった。
ポリG又はポリTへの抗体の結合はホモヌクレオチドの長さと関係がある
図3は、Tホモヌクレオチド又はGホモヌクレオチドへの試験した各群の平均IgG結合及び平均IgM結合に対する種々の長さのヌクレオチドオリゴマーの影響を示す。T20に対する反応性を示した、抗dsDNAに対して陽性であるSLE患者を除いて、その他の群はいずれも、ポリTホモヌクレオチドのいずれかに対する感知され得るIgGの平均の反応性又はIgMの平均の反応性を示さなかったことが分かる。対照的に、全ての血清におけるポリGに対するIgGの平均の反応性はG20(配列番号43)に対して高く、ヌクレオチド鎖の長さがG17(配列番号36)以下まで短くなった場合に有意に低下した。驚いたことに、抗dsDNAに対して陽性であるSLE患者は、その他の群と比べて、より短いGポリマーに対してより高いIgGの平均の反応性をはっきりと示した。
G16の5’末端又は3’末端のいずれかへの単一のTの付加の影響
Gオリゴヌクレオチド鎖の5’末端又は3’末端のいずれかで単一のTが付加されているG16と比較したG17(配列番号36)へのIgG又はIgMの結合の程度を試験した。図4は、個々の対象に関する結果を示す。G17(配列番号36)とT1G16(配列番号38)との間の対角線から明らかなように、T1G16(配列番号38)へのIgG結合及びIgM結合の両方がG17(配列番号36)鎖への結合と本質的に等しかったことが分かる。しかしながら、G16T1(配列番号18)への各対象の結合はG17(配列番号36)への結合と比べて大幅に低く、対角線の関係はもはや存在しなかった。そのため、各対象群におけるポリGへの反応性はポリG鎖の3’末端への単一のT部分の付加の影響を大いに受けたが、G鎖の5’末端へのTの付加の影響を受けなかったと思われ、ヌクレオチドの空間的順序は抗体結合に不可欠な抗原構造を形成すると思われる。
ポリT配列の末端への単一のGの付加の影響
ポリG鎖の3’末端への単一のTの付加の顕著な影響(例3)を考慮して、ポリT鎖の5’末端又は3’末端のいずれかへの単一のGの付加によるIgG抗体又はIgM抗体の結合への影響を試験した。図5Aは、G1T16(配列番号42)及びT16G1(配列番号7)に対するIgMの反応性及びIgGの反応性の両方がほとんど全ての対象において増加した(ほとんどの点は対角線よりも上である)が、この増加は、グアニンを5’末端に付加した場合にはるかに顕著であったことを示す。同様に、G2T16(配列番号14)及びT16G2(配列番号28)に対するIgMの反応性及びIgGの反応性もT17(配列番号2)と比較して増加した(図5B)。
CpG繰り返しに対する反応性
C−Gジヌクレオチドの10回の反復で形成されている20mer、即ち(CG)10(配列番号25)に対する3種の下位群でIgMの反応性を測定した。1例を除く全ての健常な対象において、全てのSSc患者において、及びほとんどのSLE患者において、(CG)10(配列番号25)に対するIgMの反応性が高かった。実際には、SLE患者の下位群は、SSc患者との有意差である(CG)10(配列番号25)に対する低いIgMの反応性をはっきりと示した(図6)。大部分は抗dsDNAに対して陽性であるSLE患者の群は、(CG)10(配列番号25)に対する高いIgGの反応性をはっきりと示した。
健常な対象及びSSc患者のと比較した、SLE患者におけるdsDNA、ssDNA及び合成オリゴヌクレオチドに対するIgGの反応性及びIgMの反応性
表1には、健常な対照又はSSc患者と比較してSLE患者において抗体結合が増加している又は低下しているオリゴヌクレオチドが列挙されている。健常な対象と比較してSLE患者において広範囲のオリゴヌクレオチドがIgM抗体及びIgG抗体の両方に結合することが分かった。dsDNAに対するIgMの反応性及びIgGの反応性は重複しており、IgM抗dsDNAに対して陽性である23例のSLE患者の内の18例(78%)は、IgG抗dsDNAに対しても陽性であった。更に、SLE患者におけるオリゴヌクレオチドに対するIgMの反応性及びIgGの反応性の増加はそれぞれ、dsDNAに対するIgMの反応性及びIgGの反応性と重複した。そのため、dsDNA陽性のSLE患者の下位群は、一般にdsDNA陰性患者と比較してオリゴヌクレオチドに対する反応性の増加を示し、おそらく骨格構造に対する反応性の増加を示す。
健常な対象のと比較した、SLE患者における合成オリゴヌクレオチドに対するIgGの反応性及びIgMの反応性
表2には、2種の下位群の対象(83例の健常な対照と比較した77例のSLE患者)において抗体結合が増加している又は低下しているオリゴヌクレオチドが列挙されている。
健常な対象のと比較した、SLE患者における合成オリゴヌクレオチドに対する抗体反応性
図7A及び図7Bには、83例の健常な対照と比較した、77例のSLE患者においてIgG結合(図7A)及びIgM結合(図7B)が増加しているオリゴヌクレオチドが列挙されている。広範囲のオリゴヌクレオチドが、極めてSLE指標的(p値≦1.87E−08)であり、敏感であり(≧0.609)、特異的であり(≧0.769)、正確である(≧0.687)ことが分かった(図7A)。
である。
Claims (29)
- 対象の全身性エリテマトーデス(SLE)を診断する方法であって、
(i)前記対象からサンプルを得る工程と、
(ii)(a)GTTTTTTTTTTTTTTTT(配列番号42)、TTTTTTTTTTTTTTTTG(配列番号7)、GTTTTTTTTTTTTTTTTG(配列番号5)、TTTTTTTTTTTTTTTTGG(配列番号28)、及びTTTTTTTTTTTTTTTTTTTT(配列番号8)、又は
(b)CCATAATTGCAAACGTTCTG(配列番号1)及びCCATAATTGCAAAGCTTCTG(配列番号3)、又は
(c)AAAAAAAAAAAAAAAAAAAA(配列番号22)
から成る群から選択される少なくとも1種のオリゴヌクレオチド抗原に対する前記サンプル中の抗体の反応性を決定する工程と、
(iii)前記サンプル中の前記抗体の反応性と健常な対照の反応性とを比較する工程と
を含み、
前記健常な対照の反応性と比較して前記サンプル中の前記抗体の有意に高い反応性は、前記対象がSLEに罹患しているという指標である、上記方法。 - 前記少なくとも1種のオリゴヌクレオチド抗原が、配列番号42、配列番号7、配列番号5、配列番号28及び配列番号8から成る群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のオリゴヌクレオチド抗原が配列番号1又は配列番号3から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のオリゴヌクレオチド抗原が配列番号22である、請求項1に記載の方法。
- 前記抗体の反応性がIgGの反応性及びIgMの反応性を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記サンプル中の前記抗体の有意に高い反応性がIgGの反応性及びIgMの反応性の増加を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記IgMの反応性の増加が、配列番号42、配列番号7、配列番号5、配列番号28、配列番号8、配列番号1、配列番号3及び配列番号22から成る群から選択される少なくとも1種のオリゴヌクレオチド抗原に対するものである、請求項6に記載の方法。
- 前記IgGの反応性の増加が、配列番号42、配列番号7、配列番号5、配列番号28、配列番号8、配列番号1、配列番号3及び配列番号22から成る群から選択される少なくとも1種のオリゴヌクレオチド抗原に対するものである、請求項6に記載の方法。
- 前記対象がdsDNA抗体に対して陽性である、請求項1に記載の方法。
- 前記対象がdsDNA抗体に対して陰性である、請求項1に記載の方法。
- 前記サンプルが、血清サンプル、血漿サンプル及び血液サンプルから成る群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記サンプルが血清サンプルである、請求項11に記載の方法。
- 前記健常な対照の反応性が、少なくとも1例の健常な個体の反応性、一群の健常な個体からの一団の対照サンプル、及び健常な対照の個体からの保存された一群のデータから成る群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 複数種の前記オリゴヌクレオチド抗原に対する前記サンプル中の前記抗体の反応性を決定する工程を含む、請求項1に記載の方法。
- 配列番号42、配列番号7、配列番号5、配列番号28、配列番号8、配列番号1、配列番号3、及び配列番号22から成る群から選択される少なくとも1種のオリゴヌクレオチド抗原と、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号8、配列番号10、配列番号17、配列番号18、配列番号22、配列番号28、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号65、配列番号66及び配列番号67から成る群から選択される少なくとも1種の追加のオリゴヌクレオチド抗原とに対する前記サンプル中の前記抗体の反応性を決定する工程を含む、請求項14に記載の方法。
- 配列番号42、配列番号7、配列番号5、配列番号28、配列番号8、配列番号1、配列番号3、及び配列番号22から成る群から選択される少なくとも2種のオリゴヌクレオチド抗原に対する前記サンプル中の前記抗体の反応性を決定する工程を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記複数種の抗原を抗原プローブセット、抗原アレイ又は抗原チップの形で使用する、請求項14に記載の方法。
- 対象の全身性エリテマトーデス(SLE)を診断する方法であって、
(i)前記対象からサンプルを得る工程と、
(ii)配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号8、配列番号10、配列番号17、配列番号18、配列番号22、配列番号28、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号65、配列番号66及び配列番号67から成る群から選択される複数種のオリゴヌクレオチド抗原に対する前記サンプル中の前記抗体の反応性を決定する工程と、
(iii)前記サンプル中の前記抗体の反応性と健常な対照の反応性とを比較する工程と
を含み、
前記健常な対照の反応性と比較して前記サンプル中の前記抗体の有意に高い反応性は、前記対象がSLEに罹患しているという指標である、上記方法。 - 前記抗体の反応性がIgGの反応性及びIgMの反応性を含む、請求項18に記載の方法。
- 前記サンプル中の前記抗体の有意に高い反応性がIgGの反応性及びIgMの反応性の増加を含む、請求項18に記載の方法。
- 前記対象がdsDNA抗体に対して陽性である、請求項18に記載の方法。
- 前記対象がdsDNA抗体に対して陰性である、請求項18に記載の方法。
- 前記サンプルが、血清サンプル、血漿サンプル及び血液サンプルから成る群から選択される、請求項18に記載の方法。
- 前記健常な対照の反応性が、少なくとも1例の健常な個体の反応性、一群の健常な個体からの一団の対照サンプル、及び健常な対照の個体からの保存された一群のデータから成る群から選択される、請求項18に記載の方法。
- 前記複数種の抗原を抗原プローブセット、抗原アレイ又は抗原チップの形で使用する、請求項18に記載の方法。
- 配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号8、配列番号10、配列番号17、配列番号18、配列番号22、配列番号28、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号65、配列番号66及び配列番号67から成る群から選択される複数種のオリゴヌクレオチド抗原プローブを含む抗原プローブセット。
- 請求項26に記載の抗原プローブセットを含む製品。
- 抗原プローブアレイの形の、又は抗原チップの形の、又はディップスティックの形の、又はラテラルフロー試験の形の請求項27に記載の製品。
- 請求項1に記載の方法を実施するための手段又はSLEを診断するためのキットの使用説明書を更に含むキットの形の請求項27又は28に記載の製品。
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