JP2000510821A - 糖尿病の治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 β−エンドルフィンの活性Ｃ−末端断片又はβ−エンドルフィンのＣ−末端断片の活性類似体のアミノ酸配列に相当するアミノ酸配列を含んでなるペプチドを使用することにより、Ｉ型又はＩＩ型糖尿病を治療する。

Description

【発明の詳細な説明】 糖尿病の治療 本発明は、糖尿病の治療に関し、より詳細には、真性糖尿病に関する。本発明 は、Ｉ型（インシュリン依存性）又はＩＩ型（インシュリン非依存性）糖尿病の 治療に適当であると考えられる。 Ｒ．Ｌ.Ｒｅｉｄ等（“β−ｅｎｄｏｒｐｈｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ ｔ ｈｅ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｓｕｌｉｎ ａｎｄ Ｇｌｕｃａｇｏｎ ｉｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｌｌｉｔｕｓ”、Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、第３ ３巻、第３号(３月)、１９８４年、第１９７〜１９９頁）により、インシュリン 非依存性糖尿病（ＩＩ型）を患っている３被験者にヒトβ−エンドルフィンを投 与（２．５ｍｇ静脈内ボラース注射）すると、インシュリンとグルカゴンの血漿 濃度が迅速且つ同時に増加し、これが最長９０分間継続すること、及びβ−エン ドルフィンを投与後、以前より正常被験者に観察されている血糖上昇反応とは異 なり、上記糖尿病被験者では、３時間の調査期間全体にわたって血漿グルコース が連続して低下することが観察された。しかしながら、このような血漿グルコー スの連続低下は、調査期間開始１時間後に行われたβ−エンドルフィンの投与に よっては実質的に影響されなかった。 本発明者により、正常マウスにおいて、筋肉繊維上には少数のβ−エンドルフ ィン受容体しかないのに対して、肥満（ｏｂ／ｏｂ）糖尿病マウスでは、筋肉上 にはるかに高密度のβ−エンドルフィン受容体があることが見いだされた。肥満 （ｏｂ／ｏｂ）マウスは、ヒトに見られるＩＩ型（インシュリン非依存性）糖尿 病に似た糖尿病を遺伝する。この状態のヒト及びマウスの両方とも、筋肉は、イ ンシュリン耐性である。本発明は、血中グルコースレベルは、β−エンドルフィ ンのオピオイド（Ｎ−末端）領域を含まないβ−エンドルフィン断片を投与する ことにより減少でき、及びこのような断片は、インシュリン非依存性経路による 筋肉へのグルコースの吸収を高めることにより作用する、という驚くべき知見に 基づくものである。 本発明は、β−エンドルフィンの活性Ｃ−末端断片又はβ−エンドルフィンの Ｃ−末端断片の活性類似体のアミノ酸配列に相当するアミノ酸配列を含んでなる ペプチドの、糖尿病（Ｉ型又はＩＩ型）治療薬の製造における使用にある。 また、本発明は、β−エンドルフィンの活性Ｃ−末端断片又はβ−エンドルフ ィンのＣ−末端断片の活性類似体のアミノ酸配列に相当するアミノ酸配列を含ん でなるペプチドの、血糖の筋肉への吸収を増加するための薬剤の製造における使 用にある。 用語「活性」とは、本発明において意図される使用についての活性を意味する 。 ペプチドは、好ましくはＣ−末端アミノ酸残基としてβ−エンドルフィン３１ （Ｇｌｕ又はＧｌｎ）を有する。より好ましくは、ペプチドは、少なくともβ− エンドルフィン３０−３１（Ｇｌｙ−Ｇｌｕ又はＧｌｙ−Ｇｌｎ）を含むか、又 はβ−エンドルフィン３０−３１（Ｇｌｙ−Ｇｌｕ又はＧｌｙ−Ｇｌｎ）からな り、さらに好ましくはβ−エンドルフィン２９−３１（Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ 又はＬｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ）を含むか、又はβ−エンドルフィン２９−３１（ Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ又はＬｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ）からなり、最も好ましく はβ−エンドルフィン２８−３１（Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ又はＬｙｓ −Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ）を含むか、又はβ−エンドルフィン２８−３１（Ｌ ｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ又はＬｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ）からなる 。しかしながら、ペプチドがそのＮ−末端領域にさらなるアミノ酸残基を含んで いても本発明の範囲内である。例えば、ペプチドは、β−エンドルフィン２２− ３１、２３−３１、２４−３１、２５−３１、２６−３１又は２７−３１でよい 。 ペプチドは、好ましくは１０以下のアミノ酸残基を有するが、より好ましくは より少ない、例えば、９以下、８以下、７以下、６以下又は５以下のアミノ酸残 基を有し；又はさらに好ましくは６より少ないアミノ酸残基を有する。したがっ て、最も好ましくは、ペプチドは、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−ペプチ ドである。 また、上記ペプチドの活性類似体の使用も、本発明の範囲内である。特に、以 下の置換の１つ以上がなされている安定化類似体が好ましい： アミノ酸 置換成分 ２８（Ｌｙｓ） Ｏｒｎ、ＭｅＬｙｓ、ｄｅｓ-ＮＨ₂、Ｎｌｅ又はＤ−Ｌｙｓ ２９（Ｌｙｓ） Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、ＭｅＬｙｓ又はＮｌｅ ３０（Ｇｌｙ） Ｓａｒ、ＡｚＧｌｙ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｓｅｒ又は Ｐｒｏ ３１（Ｇｌｕ） Ｇｌｎ （但し、２８〜３１は、β−エンドルフィンアミノ酸配列における対応アミノ酸 の番号に関する。） ペプチドのＮ−末端（好ましくはβ−エンドルフィン２８−３１の２８−Ｎ− 末端）の水素原子の一つが、β−Ａｌａ、ＨＯＯＣ（ＣＨ₂）₂ＣＯ−、Ｔｙｒ、 ベンジルカルボニル、マロニル、アセチル、脂肪酸アシル又は他のアシル基によ り置換されていてもよい。以下、これらのアシル基を、Ａｃと称する。 このような類似体のうち、アミノ酸３０（Ｇｌｙ）がＳａｒにより置換されて いるもの、アミノ酸２９（Ｌｙｓ）がＤ−Ｌｙｓにより置換されているもの、及 び断片のＮ−末端（２８）がＡｃ−Ｌｙｓであるものが、好ましい。特に好まし いものは、３つ全ての置換がなされた安定化類似体、即ち、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｄ− Ｌｙｓ−Ｓａｒ−Ｇｌｕ、最も好ましくはＣＨ₃ＣＯ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｓ ａｒ−Ｇｌｕ又はＣＨ₃ＣＯ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｓａｒ−Ｇｌｎである。 さらに、上記ペプチドは、インシュリン（又はβ−エンドルフィン）と比較し て小分子である。安定化類似体には、タンパク質分解消化に対して安定であり、 したがって血液中での半減期が比較的長く、それらの作用が長く続くことができ るものが含まれる。タンパク質分解消化に対して耐性があるので、経口投与でも 効果的である。さらに、本発明で使用できるペプチドは、オピオイドアミノ酸配 列を含まず、したがって、そのオピオイド作用によるβ−エンドルフィンの副作 用を示さないと思われる。 β−エンドルフィン２８−３１は、自体公知の化合物であり、メラノトロフィ ン増強因子（ＭＰＦ）とも称せられることがある。これは、一般的に神経栄養剤 と考えられている。また、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｓａｒ−Ｇｌｕ等のＭ ＰＦの安定化類似体も、公知である。例えば、Ｊ．Ｓ．Ｍｏｒｌｅｙ等、“ＭＰ Ｆ ａｎａｌｏｇｕｅ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｐｒ ｏｔｅｏｌｙｓｉｓ”、Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ、２：１０９−１１４、１ ９８１及びＤ．Ｍ．Ｅｎｓｏｒ等、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６１０(１ ９９３)、第１６６〜１６８頁参照。後者は、ＭＰＦ及びＡｃ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｌ ｙｓ−Ｓａｒ−ＧｌｕがＤ−アンフェタミンに対するドーパミン枯渇ラットの旋 回反応を顕著に減少させることを報告している。ＭＰＦ及びそのある種の類似体 も、有尾類肢再生を促進することが報告されている(Ｊ．Ｓ．Ｍｏｒｌｅｙ等、 Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第４５巻、第１３４１〜１３４７頁参照)。 本発明において使用されるペプチドは、静脈内投与、皮下投与又は筋肉内投与 できるが、安定化類似体、例えばＡｃ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｓａｒ−Ｇｌｕ、 は経口投与できるであろう。 本発明において使用されるペプチドは、自体公知の方法、例えばＲ．Ｂｒｕｃ ｅ Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄの固相法を使用することにより、合成できる。この固 相法では、（i）ジシクロヘキシルカルボジイミド（適当な段階でペプチド化に 付するべきカルボキシル基を活性化する）及び（ii）ｔ−ブチルオキシカルボニ ル基及びトリフルオロ酢酸（それぞれ合成中の適当な段階で保護されるべきアミ ノ基をブロック及び脱ブロックする）を用いて、アミノ酸を、不溶性樹脂マトリ ックスに結合した成長しているペプチド鎖に漸次付加する。 上記したＮ-置換ペプチドの場合には、Ｎ−置換は、必要ならば置換基の性質 に応じて適当なブロックを用いて、簡単なペプチド化反応により自体公知の方法 でおこなってもよい。 さらに、本発明は、糖尿病を患っている患者を治療する方法であって、上記患 者に、上記したペプチドの効果的な量を投与する工程を含んでなる、方法にある 。 また、本発明は、患者の筋肉への血糖の吸収を増加させるための方法であって 、上記患者に、上記したペプチドの効果的な量を投与する工程を含んでなる、方 法にある。 ペプチドは、体重１ｋｇ当たりペブチド０．１〜１００ｎｍｏｌ、より好まし くは体重１ｋｇ当たりペプチド１〜１０ｎｍｏｌ、の範囲の量で投与できる。 本発明は、一連の実験に基づくものであり、それらの結果を以下の実施例に示 す。 実施例１ 単離したヒラメ筋、ＥＤＬ（ｅｘｔｅｎｓｏｒ ｄｉｇｉｔｏｒｕｍ ｌｏｎ ｇｕｓ、伸筋ジギトラムロンガス）又は正常雄及び雌マウスの横隔膜筋を、２− デオキシ−Ｄ−［１−³Ｈ］グルコースを含有する酸素化Ｋｒｅｂｓ緩衝液中で 、３７℃で３０分間インキュベーションした。２−デオキシ−Ｄ−グルコースは 、キャリア介在輸送により筋肉中に取り込まれ、さらなる代謝なく２−デオキシ −Ｄ−グルコース−６−ホスフェートとして筋肉に蓄積される、Ｄ−グルコース の誘導体である。したがって、トリチウム標識誘導体を使用して、Ｄ−グルコー ス（これ自体は代謝される）の筋肉への取り込み量を測定できる。β−エンドル フィンのＣＯＯＨ−末端（Ｃ−末端）断片及びβ−エンドルフィン断片の類似体 を、Ｋｒｅｂｓ緩衝液に添加した。これらは、Ｃ−末端ジペプチド（グリシル− Ｌ−グルタミン又はグリシル−Ｌ−グルタミン酸）及びＣＨ₃ＣＯ−Ｌｙｓ−Ｄ −Ｌｙｓ−Ｓａｒ−Ｇｌｕつまりβ−エンドルフィンのＣ−末端テトラペプチド の安定な類似体、であった。また、ピルビン酸塩（２ｍＭ）及び２％ウシ血清ア ルブミンも、筋肉を包囲している浴媒体に存在した。筋肉における細胞外スペー スを、Ｄ−グルコース膜キャリアを介して筋肉中に輸送されないＬ−［１−¹⁴Ｃ ］グルコースを含ませることによって測定した。 インキュベーション期間の終わりに、組織試料を、１Ｍ ＮａＯＨ中、９０℃ で消化し、放射能を、液体シンチレーションカウンターでカウントした。 これらのペプチドのどちらか一方の存在下で、筋肉への２−デオキシ−Ｄ−グ ルコースの取り込み量が増加した。 ａ）単離ヒラメ筋−雄マウス ＣＨ₃ＣＯ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｓａｒ−Ｇｌｕは、１０^-11Ｍ、１０^-10Ｍ 及び１０^-9Ｍの濃度で効果的であった。１０^-9ＭのＣＨ₃ＣＯ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｌ ｙｓ−Ｓａｒ−Ｇｌｕにより、筋肉への２−デオキシ−Ｄ−グルコースの取り込 み量が９倍（８００％）増加した。比較において、１０^-9Ｍのインシュ リンでは、６倍（５００％）しか増加しなかった。 ｂ）単離ヒラメ筋−雌マウス ＣＨ₃ＣＯ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｓａｒ−Ｇｌｕは、１０^-8Ｍ及び１０^-7Ｍ の濃度で効果的であった。１０^-8ＭのＣＨ₃ＣＯ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｓａｒ −Ｇｌｕにより、筋肉への２−デオキシ−Ｄ−グルコースの取り込み量が約２倍 （１００％）増加した。１０^-8Ｍ（最適濃度）のインシュリンでは、同様に約２ 倍（１００％）増加しなかった。 ｃ）ＥＤＬ筋肉−雄マウス ＣＨ₃Ｃ０−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｓａｒ−Ｇｌｕは、１０^-9Ｍの濃度で、筋 肉への２−デオキシ−Ｄ−グルコースの取り込み量が７倍（６００％）増加した 。比較において、１０^-9Ｍのインシュリンでは、２．５倍（１５０％）しか増加 しなかった。 ｄ）ＥＤＬ筋肉−雌マウス ＣＨ₃ＣＯ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｓａｒ−Ｇｌｕは、１０^-6Ｍ、１０^-7Ｍ及 び１０^-8Ｍの濃度で効果的であった。１０^-7ＭのＣＨ₃ＣＯ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｌｙ ｓ−Ｓａｒ−Ｇｌｕにより、筋肉への２−デオキシ−Ｄ−グルコースの取り込み 量が７倍（６００％）増加した。比較において、１０^-7Ｍのインシュリンでは、 ３．５倍（２５０％）しか増加しなかった。 ｅ）横隔膜筋−雌マウス ＣＨ₃ＣＯ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｓａｒ−Ｇｌｕは、１０^-7Ｍ、１０^-8Ｍ及 び１０^-9Ｍの濃度で効果的であった。１０^-8Ｍでは、ＣＨ₃ＣＯ−Ｌｙｓ−Ｄ− Ｌｙｓ−Ｓａｒ−Ｇｌｕにより、筋肉への２−デオキシ−Ｄ−グルコ−スの取り 込み量が４倍（３００％）増加した。これは、同濃度のインシュリンによるもの と同様である。 実施例２ 実施例１に概略述べた方法を反復した。その結果、Ｇｌｙ−Ｇｌｎでは、１０^-7 Ｍの濃度で、正常雌マウスのＥＤＬ筋肉への２−デオキシ−Ｄ−グルコース取 り込み量が１８０％増加した。一方、Ｇｌｙ−Ｇｌｕの場合、８０％増加した。 実施例３ 実施例１に概略述べた方法を反復した。その結果、ＣＨ₃ＣＯ−Ｌｙｓ−Ｄ− Ｌｙｓ−Ｓａｒ−Ｇｌｕは、１０^-7Ｍの濃度では、肥満糖尿病（ｏｂ／ｏｂ）マ ウスのヒラメ筋への２−デオキシ−Ｄ−グルコース取り込み量が約２倍増加した 。 実施例４ 新生児正常マウス腹筋ストリップを用いて、実施例１に概略述べた方法を反復 した。その結果、ＣＨ₃ＣＯ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｓａｒ−Ｇｌｕでは、１０^{- 8} Ｍ、１０^-9M及び１０^-10Ｍの濃度で、筋肉ストリップへの２−デオキシ−Ｄ− グルコースの取り込み量が増加した。増加量は、１０^-10Ｍで４０％である。 実施例５ 実施例１で概略記載した方法に準じて、肥満糖尿病マウスの筋肉について別の 実験を行った。その結果、ＣＨ₃ＣＯ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｓａｒ−Ｇｌｕで は、１０^-7Ｍの濃度で、これらの肥満糖尿病マウスのＥＤＬ筋肉への２−デオキ シ−Ｄ−グルコース取り込み量が７０％増加した。 実施例６ ラットＬ６細胞（ラット筋肉由来の市販の細胞系）を用いて、実施例１で概略 記載した方法を実施した。その結果、ＣＨ₃ＣＯ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｓａｒ −Ｇｌｕは、１０^-12Ｍ〜１０^-8Ｍの濃度で有効であった。１０^-9Ｍでは、ＣＨ₃ ＣＯ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｓａｒ−Ｇｌｕにより、筋肉への２−デオキシ−Ｄ −グルコース取り込み量が約４０％増加した。 １０^-8Ｍインシュリンの存在下で、１０^-9Ｍ濃度のＣＨ₃ＣＯ−Ｌｙｓ−Ｄ− Ｌｙｓ−Ｓａｒ−Ｇｌｕにより、インシュリン単独での場合よりも、グルコース 取り込み量が３０％増加した。 上記のことから、ペプチドは、インシュリンとは無関係に、筋肉への血中グル コースの取り込み量を増加するように作用することが、理解されるであろう。し たがって、本発明は、Ｉ型糖尿病の治療のためのインシュリン投与の代替として も適当であることが考えられる。 略語： Ｔｙｒ＝Ｌ−チロシン；Ｌｙｓ＝Ｌ−リシン；Ｄ−Ｌｙｓ＝Ｄ−リシン；Ａｃ ＝アシル、好ましくはアセチル；Ｏｒｎ＝Ｌ−オルニチン；ＭｅＬｙｓ＝Ｎ−α −メチル−リシン；ｄｅｓ−ＮＨ₂＝デスアミノ−リシン；Ｎｌｅ＝Ｍｅにより 置換されたリシンのε−アミノ基；ＡｚＧｌｙ＝α−アザグリシン；Ｄ−Ｓｅｒ ＝Ｄ−セリン；Ａｌａ＝Ｌ−アラニン；Ｄ−Ａｌａ＝Ｄ−アラニン；Ｐｒｏ＝プ ロリン；Ｓａｒ＝サルコシン(Ｎ−メチル−グリシン（Ｎ−ＭｅＧｌｙ）として も知られている)。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．β−エンドルフィンの活性Ｃ−末端断片又はβ−エンドルフィンのＣ−末 端断片の活性類似体のアミノ酸配列に相当するアミノ酸配列を含んでなるペプチ ドの、糖尿病治療薬の製造における使用。 ２．ＩＩ型糖尿病治療薬の製造における、請求項１に記載の使用。 ３．Ｉ型糖尿病治療薬の製造における、請求項１に記載の使用。 ４．β−エンドルフィンの活性Ｃ−末端断片又はβ−エンドルフィンのＣ−末 端断片の活性類似体のアミノ酸配列に相当するアミノ酸配列を含んでなるペプチ ドの、血糖の筋肉への吸収を増加するための薬剤の製造における使用。 ５．前記ペプチドがＣ−末端アミノ酸としてＧｌｕ又はＧｌｎを有する、前記 請求項のいずれかに記載の使用。 ６．前記ペプチドが、Ｃ−末端領域としてＧｌｙ−Ｇｌｕ若しくはＧｌｙ−Ｇ ｌｎを含んでいるか、又はＧｌｙ−Ｇｌｕ若しくはＧｌｙ−Ｇｌｎからなる、前 記請求項のいずれかに記載の使用。 ７．前記ペプチドが、Ｃ−末端領域としてＬｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ若しくはＬ ｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎを含んでいるか、又はＬｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ若しくはＬ ｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎからなる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。 ８．前記ペプチドが、Ｃ−末端領域としてＬｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ若 しくはＬｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎを含んでいるか、又はＬｙｓ−Ｌｙｓ− Ｇｌｙ−Ｇｌｕ若しくはＬｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎからなる、請求項１〜 ５のいずれか１項に記載の使用。 ９．前記ペプチドが、β−エンドルフィンのＣ−末端断片の類似体のアミノ酸 配列に相当するアミノ酸配列を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使 用。 １０．前記活性類似体が、以下の置換の一つ以上がなされている安定化類似体 である、請求項９に記載の使用： アミノ酸 置換成分 ２８（Ｌｙｓ）Ｏｒｎ、ＭｅＬｙｓ、ｄｅｓ−ＮＨ₂、Ｎｌｅ又はＤ−Ｌｙ ｓ ２９（Ｌｙｓ） Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、ＭｅＬｙｓ又はＮｌｅ ３０（Ｇｌｙ） Ｓａｒ、ＡｚＧｌｙ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｓｅｒ又は Ｐｒｏ ３１（Ｇｌｕ） Ｇｌｎ （但し、２８〜３１は、β−エンドルフィンアミノ酸配列における対応アミノ酸 の番号に関する。） １１．前記ペプチドのＮ−末端の水素が、β−Ａｌａ、ＨＯＯＣ（ＣＨ₂）₂Ｃ Ｏ−、Ｔｙｒ、ベンジルカルボニル、マロニル、アセチル、脂肪酸アシル又は他 のアシル基により置換されている、前記請求項のいずれかに記載の使用。 １２．前記ペプチドが、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｓａｒ−Ｇｌｕ（但し、 Ａｃがアシル基である）を含む、請求項１０に記載の使用。 １３．前記ペプチドが、ＣＨ₃ＣＯ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｓａｒ−Ｇｌｕで ある、請求項１０に記載の使用。 １４．前記ペプチドが、１０個以下のアミノ酸残基を有する、請求項１〜１２ のいずれか１項に記載の使用。 １５．前記ペプチドが、５個以下のアミノ酸残基を有する、請求項１４に記載 の使用。 １６．糖尿病を患っている患者を治療する方法であって、前記患者に、前記請 求項のいずれかに記載のペプチドの効果的な量を投与する工程を含んでなる、方 法。 １７．患者の筋肉への血糖の吸収を増加させるための方法であって、前記患者 に請求項１〜１５のいずれか１項に記載のペプチドの効果的な量を投与する工程 を含んでなる、方法。