SK2742002A3 - Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods - Google Patents

Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods Download PDF

Info

Publication number
SK2742002A3
SK2742002A3 SK274-2002A SK2742002A SK2742002A3 SK 2742002 A3 SK2742002 A3 SK 2742002A3 SK 2742002 A SK2742002 A SK 2742002A SK 2742002 A3 SK2742002 A3 SK 2742002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
quinolinone
trifluoromethyl
amino
trifluoroethyl
Prior art date
Application number
SK274-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Lin Zhi
Christopher Tegley
Barbara Pio
Van Oeveren Cornelis Arjan
Mehrnouch Motamedi
Esther Martinborough
Sarah West
Robert Higuchi
Lawrence Hamann
Luc Farmer
Original Assignee
Ligand Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ligand Pharm Inc filed Critical Ligand Pharm Inc
Publication of SK2742002A3 publication Critical patent/SK2742002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34—Gestagens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/36—Antigestagens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/14—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 6 and unsubstituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/20—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 hydrogenated in the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Vynález sa týka nesteroidných zlúčenín, ktoré sú modulátory (to znamená agonisty, čiastočne agonisty alebo antagonisty) androgénnych a progesterónových receptorov, spôsobov ich prípravy a spôsobov ich použitia.
Doterajší stav techniky
Intracelulárne receptory (IR) tvoria skupinu štruktúrne podobných genetických regulátorov, nazvaných vedcami ligandovo závislé transkripčné faktory. R.M. Evans, Science, 240:889 (1988). Steroidné receptory tvoria zavedenú podmnožinu IR, vrátane androgénového receptora (AR), progesterónového receptora (PR), estrogénového receptora (ER), glukokortikoidného receptora (GR) a mineralokortikoidného receptora (MR). Regulácia génu týmito faktormi vyžaduje ako samotné IR tak aj zodpovedajúci ligand, ktorý má schopnosť selektívne sa viazať na IR spôsobom ovplyvňujúcim génovú transkripciu.
Prírodné hormóny pre steroidné receptory sú známe už dlhý čas, ako napríklad testosterón pre Ar a progesterón pre PR. Syntetická zlúčenina, ktorá sa viaže na IR a napodobňuje pôsobenie prirodzených hormónov sa označuje ako agonista, zatiaľ čo zlúčenina, ktorá inhibuje pôsobenie prírodného ligandu sa nazýva antagonista. Termín modulátory označuje skupinu zlúčenín, ktorá má spektrum aktivity od agonistu, čiastočného agonistu až po antagonistu.
Je známe, že modulátory androgénnych a progesterónových receptorov hrajú dôležitú úlohu v zdraví mužov aj žien. Napríklad, AR antagonisty ako cyproterón acetát, flutamid a casodex, sú užitočné pri liečení prostatickej hyperplázie a rakoviny pros2 taty. AR agonisty, ako napríklad fluoxymesterón, sa používajú pri liečení hypogonadizmu. PR agonisty, ako napríklad medroxymesterón acetát, sa používajú v prípravkoch pre kontrolu pôrodu v kombinácii so ženským hormónom estrogénom alebo syntetickými analógmi estrogénu. Okrem toho, PR antagonisty sú potenciálne užitočné pre antikoncepciu a pri liečení chronických porúch, ako sú niektoré hormonálne závislé rakoviny prsníkov, vaječníkov a maternice. Vzhladom na predĺženie očakávaného času života je vývoj tkanivovo selektívnych a orálne aktívnych AR a PR modulátorov veľmi žiaduci pre zlepšenie kvality života.
Skupina hydrochinónových derivátov bola nedávno opísaná ako AR a PR modulátory (napr. U.S. Patent 5 688 808, 5 688 810, 5 693 646, 5 693 647, 5 696 127, 5 696 130). Táto skupina AR a PR modulátorov sa vyvinula s využitím vysokovýkonných testov založených na bunkách, tzv. kotrasfekčných testov. Amino- alebo hydroxytrifluórmetylchinolóny alebo kumaríny boli opísané ako fluorescenčné značky v biologických systémoch. Pozri napríklad U.S. Patent 4 505 862 a E. R. Bissel a kol.: Synthesis and Chemistry of 7-Amino-4-(trifluórmetyl)-coumarin and Its Amino Acid and Peptide Derivatives, J. Org. Chem., 45:2283, 1980). Analógy chinolónových, oxindolových, benzoxazinónových derivátov boli opísané ako kardiotonické činidlá. Pozri napríklad U.S. Patent 3 993 656, 4 415 572, 4 427 654, 4 710 507, 4 728 653, 4 933 336, 5 081 242.
Podstata vynálezu
Tento vynález sa týka zlúčenín, farmaceutických kompozícií a spôsobov modulácie procesov sprostredkovávaných pomocou AR a PR. Konkrétnejšie sa vynález zaoberá nesteroidnými zlúčeninami a kompozíciami, ktoré sú vysoko afinitné, vysoko špecifické antagonisty, čiastočné agonisty (t.j. čiastočné aktivátory a/alebo tkanivové špecifické aktivátory) a antagonisty pre androgénne receptory (AR) a progesterónové receptory (PR). Vynález sa týka tiež spôsobov výroby a použitia týchto zlúčenín a farmaceutických kompozícii, rovnako ako dôležitých intermediátov používaných pri ich príprave.
Opis preferovaných uskutočnení vynálezu
V tomto vynáleze sú použité nasledujúce štruktúrne definície pre nomenklatúrne potreby. Okrem toho, kvôli snahe udržať konzistenciu pri pomenovaní zlúčenín podobných štruktúr, ale nesúcich rôzne substituenty, sú zlúčeniny pomenované podľa nasledujúcich všeobecných pravidiel.
Termín alkyl označuje prípadne substituovaný uhľovodíkový radikál s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý má 1 až 10 uhlíkových atómov, výhodne s 1 až 6 atómami uhlíka a najvýhodnejšie s 1 až 4 atómami uhlíka. Príklady alkylových radikálov zahŕňajú metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl, hexyl, oktyl a podobne.
Termín alkenyl označuje uhľovodíkový radikál s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý má jednu alebo viac dvojitých väzieb uhlík-uhlík a ktorý má 2 až 10 uhlíkových atómov, výhodne od 2 do 6 uhlíkových atómov a najvýhodnejšie od 2 do asi 4 atómov uhlíka. Preferované alkenylové skupiny zahŕňajú alyl. Príklady alkenylových radikálov zahŕňajú etenyl, propenyl, 1,4-butadienyl a podobne.
Termín alyl označuje radikál CH2=CH-CH2-.
Termín alkinyl označuje uhľovodíkový radikál s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý má jednu alebo viac trojitých väzieb uhlík-uhlík a ktorý má 2 až 10 uhlíkových atómov, výhodne 2 až 6 uhlíkových atómov a najvýhodnejšie 2 až 4 uhlíkové atómy. Príklady alkinylových radikálov zahŕňajú etynyl, propinyl, butynyl a podobne.
Termín aryl označuje prípadne substituovaný aromatický kruhový systém. Termín aryl zahŕňa monocyklické aromatické kruhy, polycyklické aromatické kruhové systémy a polyaromatické kruhové systémy. Polyaromatické a polycyklické kruhové systémy môžu obsahovať od 2 do 4, výhodne od 2 do 3 a najvýhodnejšie 2 kruhy. Preferované arylové skupiny obsahujú 5- alebo 6-členné aromatické kruhové systémy.
Termín heteroaryl označuje prípadne substituované aromatické kruhové systémy, ktoré majú jeden alebo viac heteroatómov, napr. kyslík, dusík a síra. Termín heteroaryl môže zahŕňať 5alebo 6-členné heterocyklické kruhy, polycyklické heteroaromatické kruhové systémy a polyheteroaromatické kruhové systémy, kde kruhové systémy majú od 2 do 4, výhodne od 2 do 3 a najvýhodnejšie 2 kruhy. Termín heterocyklický, polycyklický heteroaromatický a polyheteroaromatický zahŕňa kruhové systémy obsahujúce prípadne substituované heteroaromatické kruhy, ktoré majú viac ako jeden heteroatóm opísaný skôr (napr. šesťčlenný kruh s dvoma dusíkmi), vrátane polyheterocyklických kruhových systémov 2 až 4, výhodne 2 až 3 a najvýhodnejšie 2 kruhov. Termín heteroaryl zahŕňa kruhové systémy ako sú napr. pyridín, chinolín, furán, tiofén, pyrol, imidazol a pyrazol.
Termín alkoxy opisuje alkyléterový radikál, kde termín alkyl je definovaný skôr. Príklady alkoxyradikálov zahŕňajú metoxy, etoxy, π-propoxy, izopropoxy, n-butoxy, izobutoxy, sek-butoxy, terc-butoxy a podobne.
Termín aryloxy označuje aryléterový radikál, kde termín aryl je definovaný skôr. Príklady aryloxyradikálov zahŕňa fenoxy, benzyloxy a podobne.
Termín cykloalkyl označuje nasýtený alebo čiastočne nasýtený monocyklický, bicyklický alebo tricyklický alkylový radikál, kde každá cyklická skupina má od 3 do asi 8 uhlíkových atómov. Príklady cykloalkylových radikálov zahŕňajú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobne.
Termín cykloalkylalkyl označuje alkylový radikál ako je definované skôr, ktorý je substituovaný cykloalkylovým radikálom ktorý má od 3 do 8 uhlíkových atómov.
Termín arylalkyl označuje alkylový radikál definovaný skôr, v ktorom je jeden vodíkový atóm nahradený arylovým radikálom definovaným skôr, ako napríklad benzyl, 2-fenyletyl a podobne .
Termíny alkyl, alkenyl a alkinyl zahŕňajú prípadne substituované nasýtené a/alebo nenasýtené štruktúry, ktoré majú priamy, rozvetvený alebo cyklický reťazec a ich kombinácie.
Termíny haloalkyl, haloalkenyl a haloalkinyl zahŕňa alkylové, alkenylové a alkinylové štruktúry, ktoré sú substituované s jedným alebo viacerými atómami fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo s ich kombináciou.
Termíny heteroalkyl, heteroalkenyl a heteroalkinyl označuje prípadne substituované alkylové, alkenylové a alkinylové štruktúry, podlá opisu skôr, kde jeden alebo viac skeletálnych atómov sú kyslík, dusík, síra alebo ich kombinácie.
Substituenty prípadne substituovaných štruktúr zahŕňa napr. jeden alebo viac, výhodne jeden až štyri, výhodnejšie jeden až dva z nasledujúcich preferovaných substituentov: alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, aryloxy, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, arylalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, F,
Cl, ch3, Br, cf3, I, CN, N02, NH2, C(O)CH3, co2ch3, NHCH3, N(CH3)2, CO2H a C(O)NH2. SH, sch3, oh, och3, ocf3,
R6 R7
R\ 1 1 B10
rr (I)
R9
alebo alebo alebo alebo
(IIIA)
(IV) (V)
3, alebo alebo alebo
(VI) (VII)
(VIII)
(IX) kde
R1 a R2 každý nezávisle reprezentuje COR3, CSR3, SO2R3, NO
NR3R4, C1~C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkinyl, Ci-C8 haloalkyl, C2-C8 haloalkenyl, C2-C8 haloalkinyl, Ci-C8 heteroalkyl, C2-C8 heteroalkenyl, C2-C8 heteroalkinyl, (CH2)nR3, aryl alebo heteroaryl, a kde alkylová, alkenylová, alkinylová, haloalkylová, haloalkenylová, haloalkinylová, heteroalkylová, heteroalkenylová, heteroalkinylová, arylová alebo heteroarylová skupina môže byť prípadne substituovaná s F, Cl, Br, I, OR3, NR3R4, SR3, SOR3, SO2R3, C1-C4 alkylom, C1-C4 haloalkylom alebo C1-C4 heteroalkylom alebo analogicky,
R1 a R2 môžu spolu tvoriť 3 až 9-členný alkylový, alkenylový, heteroalkylový alebo heteroalkenylový kruh a kde alkylový, alkenylový, heteroalkylový alebo heteroalkenylový kruh môže byť prípadne substituovaný s F, Cl, Br, I, OR3, NR3R4, C1-C4 alkylom, C1-C4 haloalkylom alebo C1-C4 heteroalkylom alebo
R1 a R2 môžu spolu tvoriť jednu z nasledujúcich štruktúr:
alebo
Výhodne R1 a R2 môžu spolu tvoriť:
Výhodnejšie R1 a R2 môžu spolu tvoriť:
H
Najvýhodnejšie R1 a R2 môžu spolu tvoriť:
Ra predstavuje 0Rc, O2CRc, (CH2)nORc, NHRC, NHCORc, F, Cl, Br, I, CN, SCN, SCH3;
Rb reprezentuje vodík, F, Cl, Br, I, CHF2, CF3, Ci-Cé alkyl, aryl, heteroaryl, kde alkylová, arylová a heteroarylová skupina môže byť prípadne substituovaná s F, Cl, Br, I, CN, N02, OH, OCH3, CF3, Ci-C6 alkylom;
Rc je vodík, Ci-CB alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkinyl, Ci~C8 haloalkyl, Ci~C8 heteroalkyl, (CH2)nRD;
RD reprezentuje aryl alebo heteroaryl, prípadne substituovaný s F, Cl, Br, I, CN, NO2, CH, OCH3, CF3, Ci-C6 alkylom;
R3 a R4 každý nezávisle reprezentuje vodík, Ci~C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkinyl, Ci-Ce haloalkyl, Ci-C8 heteroalkyl, heteroaryl alebo aryl, a kde alkylová, alkenylová, alkinylová, haloalkylová, heteroalkylová, heteroarylová a arylová skupina môže byť prípadne substituovaná s halogénom, Ci~C4 alkylom, Ci~C4 haloalkylom alebo Ci-C4 heteroalkylom;
R5 predstavuje vodík, F, Cl, Br, I, OR3, SR3, SOR3, SO2R3, NR3R4, Ci-C4 alkyl, Ci-C4 haloalkyl alebo Ci-C4 heteroalkyl;
R° reprezentuje F, Cl, Br, I, CH3, CF3, CHF2, CFH2, CN, CF2C1, CF2OR3, OR3, SR3, SOR3, SO2R3, NR3R4, Cx-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkinyl, Cx-C4 haloalkyl, C2-C4 haloalkenyl, C2-C4 haloalkinyl, Ci~C4 heteroalkyl, C2-C4 heteroalkenyl alebo C2-C4 heteroalkinyl, a kde alkylová, alkenylová, alkinylová, haloalkylová, haloalkenylová, haloalkinylová, heteroalkylová, heteroalkenylo vá, heteroalkinylová, arylová a heteroarylová skupina môže byť pripadne substituovaná s halogénom, Ci~C4 alkylom, Ci~C4 haloalkylom alebo Ci-C4 heteroalkylom;
R7 a R8 každý nezávisle predstavuje vodík, F, Cl, Br, I, CN, OR3, NR3R4, NR3CR3R4CONR3R4, Cn(R3)2ľlOR3, SR3, SOR3, SO2R3, NR3COR4, Ci-Cg alkyl, Ci-Cg haloalkyl alebo Cf-Cg heteroalkyl;
R9 predstavuje vodík, F, Cl, Br, I, OR3, NR3R4, SR3, SOR3, SO2R3, C!-C4 alkyl, Ci~C4 haloalkyl alebo Ci-C4 heteroalkyl;
R10 predstavuje jednu z nasledujúcich štruktúr:
R11 predstavuje vodík, F, Cl, Br, I, Ci~C6 alkyl, Ci-Cď haloalkyl, Ci-C6 heteroalkyl, NO2, CN, CF3, OR3, NR3R4, SR3, SOR3 alebo SO2R3;
R12 je vodík, F, Cl, Br, I, CN, OR3, SR3, SOR3, SO2R3, NR3R4, Ci-C4 alkyl, C3-C4 haloalkyl alebo C3-C4 heteroalkyl;
R13 reprezentuje F, Cl, Br, I, CN, OR1, NHR1, COR3, CO2R3, SR1, SOR3, SO2R3, Ci-Cg alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkinyl, Ci-C8 haloalkyl, C2-C8 haloalkenyl, C2-C8 haloalkinyl, C3-C8 heteroalkyl, C2-C8 heteroalkenyl, C2-C8 heteroalkinyl, (CH2)nR3 alebo heteroaryl, a kde alkylová, alkenylová, alkinylová, haloalkylová, haloalkenylová, haloalkinylová, heteroalkylová, heteroalkenylová, heteroalkinylová, (CH2)nR3 a heteroarylová skupina môže byť prípadne substituovaná s F, Cl, Br, I, CN, N02, NR1R3, SR1, SOR3, SO2R3, Ci-C4 alkylom, C4-C4 haloalkylom alebo C3-C4 heteroalkylom;
R14 je F, Cl, Br, I, CF3, CHF2, CH2F, CF2C1 alebo CF2OR3;
R15 je vodík, F, Cl, Br, I, CN, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 heteroalkyl, OR16, NHR16R4, SR16, CH2R16, COR3, CO2R3, CONR3R4, SOR3 alebo SO2R3;
R17 predstavuje vodík, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl alebo Ci-C4 heteroalkyl;
R18 a R19 každý nezávisle predstavuje vodík, C1-C4 alkyl,
R C1-C4 haloalkyl alebo C1-C4 heteroalkyl, alebo alternatívne R a R19 spolu vytvárajú troj- až sedemčlenný kruh;
R20 je aryl alebo heteroaryl, kde arylová alebo heteroarylová skupina môže byť prípadne substituovaná s F, Cl, Br, I, CN, OR1, SR1, SOR3, SO2R3, NO2, NR^3, C1-C4 alkylom, C1-C4 haloalkylom alebo C1-C4 heteroalkylom;
R21 predstavuje CR3R4CONR3R4, Cn(R3)2nOR3, SOR3, SO2R3, C2-Ce alkyl, C2-C8 haloalkyl a C2-Cg heteroalkyl;
R22 a R23 každý nezávisle predstavuje vodík, C1-C6 alkyl, C±-Co haloalkyl alebo 0χ-0ε heteroalkyl, alebo alternatívne R22 a R23 spolu vytvárajú troj- až sedemčlenný kruh;
R24 predstavuje vodík, Ci-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl alebo C1-C4 heteroalkyl alebo OR3;
R25 až R30 každý nezávisle reprezentuje vodík, F, Cl, Br, I, OR3, NR3R4, SR3, SOR3, SO2R3, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 haloalkyl, Ci~C6 heteroalkyl, C2-C6 alkinyl alebo C2-C6 alkenyl, a kde alkylová, haloalkylová, heteroalkylová, alkinylová a alkenylová skupina môže byť prípadne substituovaná s F, Cl, Br, I, OR3, NR3R4, C1-C4 alkylom, C1-C4 haloalkylom, C1-C4 heteroalkylom, arylom alebo heteroarylom a kde arylová a heteroarylová skupina môže byť prípadne substituovaná s F, Cl, Br, I, CN, N02, OH, OCH3, CF3 alebo Ci~C6 alkylom;
Ľubovoľné dve z R25 až R30 môžu spolu vytvárať troj- až sedemčlenný alkylový alebo alkenylový alebo heteroalkenylový kruh, alebo ľubovoľné štyri z R25 až R30 môžu tvoriť kondenzovaný aromatický kruh;
Q je 0 alebo S;
U je V, OCR22R23, SCR22R23, NCR22R23, CR3R4CR22R23;
V je 0, S, NR3, CR22R23, CR3R4O alebo CR3R4S, ale V nie je S, keď
R1 a ' R2 sú obidva metyl;
W je 0, S, NR3, CR25R26;
X je 0, S alebo NR16;
Y je 0, S, NR3, NOR3 alebo CR3R4;
z je 0, S, NR3, C=0 alebo CR3R4 alebo prípadne Z môže repre-
zentovať dva vodíky;
n je 1, 2, 3 alebo 4, a
m je 1 až 5.
Preferované R1 a R2 skupiny zahŕňajú COR3, CSR3, SO2R3, Ci~C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, Ci-C8 haloalkyl, C2-C8 haloalkenyl, Ci-C8 heteroalkyl, C2-C8 heteroalkenyl, (CH2)nR3A, aryl a heteroaryl, arylová alebo heteroarylová skupina môže byť prípadne substituovaná s F, Cl, Br, OR3, NR3R4, CN, N02, SR3, COMe, COCF3, C1-C4 alkylom, C1-C4 haloalkylom. Tiež sú preferované R1 a R2, ktoré spolu tvoria jednu z nasledujúcich štruktúr:
Preferovanejšie R1 a R2 skupiny zahŕňajú COR3, Ci-C8 alkyl·, C2-C8 alkenyl, Ci-C8 haloalkyl, C2-C8 haloalkenyl, Ci-C8 heteroalkyl, CH2R3a, aryl a heteroaryl. Arylová alebo heteroarylová skupina môže byť prípadne substituovaná s F, Cl, Br, OH, OMe, SH, SMe, CN, NO2, CF3, Me, COMe alebo R1 a R2 môžu spolu tvoriť nasledujúcu štruktúru:
Najvýhodnejšie R1 a R2 skupiny zahŕňajú Οχ-Cg alkyl, C2-Cg alkenyl, Οχ-Cg haloalkyl, Οχ-Cg heteroalkyl a CH2R3A alebo R1 a R2 môžu spolu tvoriť nasledujúcu štruktúru:
Preferované R3 a R4 skupiny zahŕňajú, Ci-Cg alkyl, C2-Cg alkenyl, Οχ—Cg haloalkyl a Οχ-Cg heteroalkyl. Výhodnejšie R3 a R4 skupiny zahŕňajú vodík, Οχ-Cg alkyl a Οχ-Cg haloalkyl. Najvýhodnejšie R3 a R4 je každá nezávisle vybraná zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci-Cô alkyl a Οχ-Οβ haloalkyl.
Preferované R3a skupiny zahŕňajú aryl a heteroaryl, kde arylová a heteroarylové skupina môže byť prípadne substituovaná s halogénom, CN, OMe, SMe, 0χ-04 alkylom a 0χ-04 haloalkylom. Preferovanejšie skupiny R3A zahŕňajú heteroaryl a aryl, kde heteroarylová a arylová skupina môže byť prípadne substituovaná s F, Cl, Br, CN, OMe, C1-C4 alkylom a C1-C4 haloalkylom. Najpreferovanejšie skupiny R3A zahŕňajú heteroaryl a aryl, kde heteroarylové a arylová skupina môže byť prípadne substituovaná s F, Cl, Br, CN, CF3, OMe alebo C1-C4 alkylom.
Preferované R5 skupiny zahŕňajú vodík, F, Cl, Br, OH, OMe, C1-C4 alkyl a C1-C4 haloalkyl. Preferovanejšie R5 skupiny zahŕňajú vodík, F, Cl, OH, OMe, C1-C4 alkyl a CF3. Na jpreferovane j šie R5 skupiny zahŕňajú vodík, F, Cl, OH a OMe.
Preferované R6 skupiny zahŕňajú F, Cl, Br, CH3, CF3, CHF2,
CF2H, CN, CF2C1, CF2OR3, OR3, SR3, NR3R4, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C1-C4 haloalkyl, C2-C4 haloalkenyl, C1-C4 heteroalkyl a C2-C4 heteroalkenyl. Preferovanejšie R6 skupiny zahŕňajú F, Cl, . Br, CF3, CHF2, CF2H, CN, CF2C1, CF2OMe a C1-C4 alkyl. Najpreferovanej šie R6 skupiny zahŕňajú F, Cl, C1-C4 alkyl, CF3, CHF2, CF2H, CF2C1, CF2OMe a OMe.
Preferované R7 skupiny zahŕňajú vodík, F, Cl, Br, OR3, NR3R4, SR3, Ci-Ce alkyl, Ci-Cg haloalkyl alebo C1-C4 heteroalkyl. Preferovanejšie R7 skupiny zahŕňajú vodík, F, Cl, Me, OMe a CF3. Najpreferovanejšie R7 skupiny zahŕňajú vodík, F, Cl, Me a OMe.
Preferované R8 skupiny zahŕňajú vodík, F, Cl, Br, OR3, NR3R4, SR3, Ci-Cs alkyl, Ci-Cg haloalkyl a C1-C4 heteroalkyl. Preferovanejšie R8 skupiny zahŕňajú vodík, F, Cl, Br, OR3, NR3R4, Ci-Cg alkyl, Ci-Cô haloalkyl a Ci-Cg heteroalkyl. Najpreferovanejšie R8 skupiny zahŕňajú vodík, F, Cl, Br, OR3, NR3R4, C1-C6 alkyl, Ci-Cô haloalkyl.
Preferované R9 skupiny zahŕňajú vodík, F, Cl, Br, OR3, NR3R4, SR3, C1-C4 alkyl a C1-C4 haloalkyl. Preferovanejšie R9 skupiny zahŕňajú vodík, F, Br, OH, Me, OMe a CF3. Na jpreferovanej šie R9 skupiny zahŕňajú vodík, F, Cl, OH, Me, OMe a CF3.
Preferované R10 skupiny zahŕňajú:
Preferovanejšie R10 skupiny zahŕňajú:
Preferované R11 skupiny zahŕňajú F, Br, Cl, I, Cx-C6 alkyl, Cx-Cô haloalkyl, N02, CN, CF3, OH, OMe, NR3R4 a SR3. Preferovanejšie R11 skupiny zahŕňajú F, Br, Cl, Cx-Cg alkyl, NO2, CN, CF3, OH, OMe.
Preferované R12 skupiny zahŕňajú F, Br, Cl a Cx-C4 haloalkyl. Preferovanejšie R12 skupiny zahŕňajú F, Br, Cl, CF3, CF2H a CFH2.
Preferované R13 skupiny zahŕňajú vodík, F, Cl, Br, I, CN, OR3, NR3R4, SR3, Οχ-Cg alkyl, C2-Cg alkenyl, C2-C8 alkinyl, Οχ-Cg haloalkyl, C2-Cg haloalkenyl, C2-C8 haloalkinyl, Cx-Cg heteroalkyl a (CH2)nR3A. Preferovanejšie R13 skupiny zahŕňajú vodík, F, Cl, Br, OR3, SR3, Cx-Cg alkyl, C2-C8 alkenyl, Οχ-Cg haloalkyl. Najpreferovanejšie R13 skupiny zahŕňajú vodík, F, Cl, Br, Οχ-Ο4 alkyl, C2-C4 alkenyl alebo Cx-C4 haloalkyl.
Preferované R13A skupiny zahŕňajú NHR1 alebo heteroaryl, kde heteroarylová skupina môže byť prípadne substituovaná s F, Cl, Br, CN, NMe2, N02, CF3, Me alebo OMe. Preferovanejšia R13A skupina je NHR1.
Preferované R14 skupiny zahŕňajú F, Br, Cl, CF3, CHF2, CH2F, CF2C1 a CF2OMe. Preferovanejšie R14 skupiny zahŕňajú F, Cl, CF3, CHF2, CH2F a CF2C1. Na jpref erovane j šie R14 skupiny zahŕňajú Cl, CF3, CHF2, CH2F a CF2C1.
Preferované R15 skupiny zahŕňajú F, Br, Cl, CN, 0χ-04 alkyl, Cx-C4 haloalkyl, 0χ-04 heteroalkyl, OR16, NR1SR4 a SR16. Preferovanejšie R15 skupiny zahŕňajú F, Cl, CN, OR16 a SR16. Na j preferovanejšie R15 skupiny zahŕňajú Cl, OR15, NR16R4 a SR16.
Preferované R1' skupiny zahŕňajú vodík, Οχ-Cg alkyl, Cx-Cg haloalkyl, Οχ-Cg heteroalkyl, COR17, CO2R17 a CONR17R17. Preferovanejšie R16 skupiny zahŕňajú vodík, Cx-Cg alkyl, Cx-Cg haloalkyl, COR17, CO2R17 a CONR17R17. Na j preferovane j šie R16 skupiny zahŕňajú vodík, Cx-Cg alkyl, COR17, CO2R17 a CONR17R17.
Preferované R17 skupiny zahŕňajú 0χ-04 alkyl, Cx~C4 haloalkyl a C1-C4 heteroalkyl.
Preferované R18 a R19 skupiny zahŕňajú Cx-Cg alkyl, Ci-C6 haloalkyl, Οχ-Οθ heteroalkyl a R18 a R19 môžu spolu vytvárať štvoraž sedemčlenný kruh. Výhodnejšie R18 a R19 skupiny zahŕňajú Ci~C6 alkyl a Ci-Cg haloalkyl a R18 a R19 môžu spolu vytvárať päť- až šesťčlenný kruh. Najvýhodnejšie R18 a R19 skupiny zahŕňajú C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl a R18 a R19 môžu spolu vytvárať päť- až šesťčlenný kruh.
Preferované R20 skupiny zahŕňajú aryl a heteroaryl. Arylová alebo heteroarylová skupina môže byť prípadne substituovaná s F, Cl, Br, CN, NO2, CF3 a C1-C4 alkylom.
Preferované R21 skupiny zahŕňajú C2-C8 alkyl, C2-C8 haloalkyl a C2-C8 heteroalkyl. Výhodnejšie R21 skupiny zahŕňajú C2-C8 alkyl a C2-C8 haloalkyl.
Preferované R22 a R23 skupiny zahŕňajú vodík, Οχ-Οθ alkyl, Cx-Cg haloalkyl, Cx-Cg heteroalkyl a R22 a R23 skupiny môžu spolu vytvárať troj- až sedemčlenný kruh. Preferovanejšie R22 a R23 skupiny zahŕňajú vodík, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 haloalkyl, a R22 a R23 skupiny môžu spolu vytvárať stvor- až šesťčlenný kruh.
Preferované R24 skupiny zahŕňajú vodík a OR3. Preferovanejšie R24 skupiny zahŕňajú vodík a OH.
Preferované R25, R26 R27, R28, R29 a R30 skupiny zahŕňajú vodík, F, Br, Cl, OR3, NR3R4, Ci-C6 alkyl, Οχ-Cg haloalkyl, Ci~C6 heteroalkyl a C2-C6 alkenyl, kde alkylová, haloalkylová, heteroalkylová, alkinylová alebo alkenylová skupina môže byť substituovaná s F, Cl, Br, OR3, NR3R4, arylovou alebo heteroarylovou skupinou a arylová alebo heteroarylová skupina môže byť prípadne substituovaná s F, Cl, Br, CN, NO2, OH, OCH3, CF3 alebo Οχ-Cg alkylom. Tiež sú preferované ľubovoľné dve z R25, R25 R27, R28, R29 a R30 skupiny, ktoré spolu tvoria troj- až sedemčlenný alkylový alebo alkenylový alebo heteroalkylový kruh. Tiež sú preferované ľúbo17 voľné štyri z R25, R26 R27, R28, R29 a R30 skupín, tvoriacich spolu kondenzovaný aromatický kruh. Preferovanejšie R25 až R30 skupiny zahŕňajú vodík, F, Cl, OH, OMe, Cx-Cg alkyl, Ci-Cg haloalkyl, Ci-Cô heteroalkyl a C2-Cg alkenyl. Preferovanejšie sú tiež ľubovoľné R^5, R26 R27, R28, R29 a R30 skupiny, tvoriace spolu stvor- až šesťčlenný alkylový alebo alkylénový kruh. Preferovanejšie sú tiež ľubovoľné štyri z R25, R26 R27, R28, R29 a R30 skupín, ktoré spolu vytvárajú kondenzovaný aromatický kruh. Najpreferovanejšie R25 až R30 skupiny zahŕňajú vodík, F, Cl, OH, OMe, Οχ-Cg alkyl a Οχ-Cg haloalkyl.
Výhodne Q je O.
Preferované U skupiny zahŕňajú V, OCR22 R23, NCR22R23,
CR3R4CR22R23.
Preferované V skupiny zahŕňajú cr22r23, CR3R4O alebo CR3R4S.
Preferované W skupiny zahŕňajú o, NR3 a CR3R4. Preferovanej-
šie W skupiny zahŕňajú 0 a CR3R4. Naj preferovanejšia W skupina je 0.
Preferované skupiny X zahŕňajú S a NR16. Preferovanejšie skupiny X zahŕňajú O a NR16. Na jpreferovane j šie X je NR16.
Preferované skupiny Y zahŕňajú 0, S, NR3 a NOR3. Preferovanejšie skupiny Y zahŕňajú 0, S a NOR3. Najpreferovanejšie skupiny Y sú 0 alebo S.
Preferované skupiny Z zahŕňajú 0, S, NR3, CR25R26 a dva vodíky. Preferovanejšie skupiny Z zahŕňajú 0, CR25R26 a dva vodíky.
Najpreferovanejšie skupiny Z zahŕňajú O, CR3R4 a dva vodíky.
Výhodne n je 1 alebo 2.
Výhodne m je 1 až 4. Výhodnejšie m je 1 až 3.
V preferovanom uskutočnení vynálezu R1 a R2 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej COR3, CSR3, SO2RJ, NO, NR3R4,
Ci-Cg alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkinyl, Ci~C8 haloalkyl, C2-C8 haloalkenyl, C--C8 haloalkinyl, Ci-Cg heteroalkyl, C2-C8 heteroalkenyl, C2-C8 heteroal kinyl, (CH2)nR3, aryl alebo heteroaryl, kde alkylová, alkenylová, alkinylová, haloalkylová, haloalkenylová, haloalkinylová, heteroalkylová, heteroalkenylová, heteroalkinylová, arylová a heteroarylová skupina sú prípadne substituované s F, Cl, Br, I, OR3, NR3R4, CN, NO2, SR3, SOR3, SO2R3, C1-C4 alkylom, C1-C4 haloalkylom alebo C1-C4 heteroalkýlom. R3 a R4 sú každý nezávisle vodík alebo prípadne substituovaný Cx~C8 alkyl. R3A je prípadne substituovaný alkyl alebo heteroaryl. R5 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, halogén a prípadne substituovaný Ci-Cg alkyl. R' a Rc sú každý nezávisle vodík alebo halogén a R9 je vodík alebo halogén. R11 je vybraný zo skupiny obsahujúcej halogén, CN, NO2 a prípadne substituovaný Cx-C8 haloalkyl. R12 je halogén alebo prípadne substituovaný haloalkyl. R13 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci-C6 alkyl a Cx-C6 heteroalkyl, kde Ci-C6 alkylová a Ci-C6 heteroalkylová skupina sú prípadne substituované. R15 je halogén alebo OR16. R18 a R19 sú každý nezávisle prípadne substituovaný Ci~C6 alkyl alebo R18 a R19 spolu tvoria päť- až šesťčlenný kruh. R22 a R23 sú každý nezávisle vodík alebo prípadne substituovaný Ci-C6 alkyl, alebo R22 a R23 substituenty spolu tvoria troj- až sedemčlenný kruh. R25 až R30 substituenty sú každý nezávisle vodík, Ci-C6 alkyl alebo Ci~C8 haloalkyl, kde uvedený C1-C6 alkyl a Ci-C6 haloalkyl sú prípadne substituované; Y je o vybraný zo skupiny obsahujúcej 0, S a NR a m je 1 až 3.
V ďalšom preferovanom uskutočnení tohto vynálezu R1 a R2 spolu tvoria troj- až šesťčlenný alkylový, alkenylový, heteroalkylový alebo heteroalkenylový kruh, kde alkylový, alkenylový, heteroalkvlový alebo heteroalkenylový kruh je prípadne substituovaný s F, Cl, Br, I, OR3, NR3R4, C1-C4 alkylom, C1-C4 haloalkylom alebo C1-C4 heteroalkylom. R3 a R4 sú každý nezávisle vodík alebo pripadne substituovaný Οχ-Οε alkyl. R3A je pripadne substituovaný alkyl alebo heteroaryl. R5 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, halogén a prípadne substituovaný 0χ-06 alkyl. R7 a R8 sú kaž dý nezávisle vodík alebo halogén. R9 je vodík alebo halogén. R11 je vybraný zo skupiny obsahujúcej halogén, CN, N02 a pripadne substituovaný Ci~Có haloalkyl. R12 je halogén alebo prípadne substituovaný haloalkyl. R13 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci-Cô alkyl a Οχ-Οβ heteroalkyl, kde uvedená Ci-Cô alkylová a Οχ-Οβ heteroalkylová skupina je prípadne substituovaná. R15 je halogén alebo OR16. R18 a R19 sú každý nezávisle prípadne substituovaný C1-C6 alkyl alebo R18 a R19 spolu tvoria päť- až šesťčlenný kruh. R22 a R23 sú každý nezávisle vodík alebo prípadne substituovaný C1-C6 alkyl, alebo R22 a R23 substituenty spolu tvoria troj- až sedemčlenný kruh. R25 až R30 substituenty sú každý nezávisle vodík, C1-C6 alkyl alebo Cx~C6 haloalkyl, kde uvedený Cx-C6 alkyl a Ci-Cô haloalkyl sú prípadne substituované. Y je vybraný zo skupiny obsahujúcej 0, S a NR3 a m je 1 až 3.
V ďalšom preferovanom uskutočnení tohto vynálezu R* a R2 spolu tvoria jednu z nasledujúcich štruktúr:
R3 a R4 sú každý nezávisle vodík alebo prípadne substituovaný C1-C6 alkyl. R3A je prípadne substituovaný alkyl alebo heteroaryl. R5 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, halogén a prípadne substituovaný Οχ-Οβ alkyl. R7 a R8 sú každý nezávisle vodík alebo halogén. R9 je vodík alebo halogén. R11 je vybraný zo skupiny obsahujúcej halogén, CN, N02 a pripadne substituovaný Ci-Ce haloalkyl. R12 je halogén alebo prípadne substituovaný haloalkyl. R13 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci-C6 alkyl a Cx~C6 heteroalkyl, kde uvedená Οχ-Οβ alkylová a Οχ-Ce heteroalkylová skupina je prípadne substituovaná. R15 je halogén alebo OR16. R18 a R19 sú každý nezávisle prípadne substituovaný Cx-Ce alkyl alebo R18 a R19 spolu tvoria päť- až šesťčlenný kruh. R22 a R23 sú každý nezávisle vodík alebo prípadne substituovaný Cx~C6 alkyl, alebo
R22 a R23 substituenty spolu tvoria trojaž R3u substituenty sú každý nezávisle
Ci-C6 alkyl vybraný zo až sedemčlenný kruh. R25 vodík, Ci~C6 alkyl alebo
Ci-C6 haloalkyl, kde uvedený padne substituované. Y je S a NR3 a m je 1 až a Ci-Cô haloalkyl sú prískupiny obsahujúcej O,
3.
Tento vynález sprostredkovávaných sa ďalej pomocou že sa pacientom zaoberá spôsobmi modulácie procesov
AR alebo PR alebo ich kombináciou, spočívajúcou v tom, maceutickej kompozície podlá tohto alebo viac zlúčenín reprezentovaných podáva účinné množstvo farvynálezu, obsahujúce jednu nasledujúcimi vzorcami, podobne ako farmaceutických kompozícií skôr uvedených zlúčenín:
alebo alebo
(XI)
alebo
(χιιΐ) kde
R1 a R‘ každý nezávisle reprezentuje COR3, CSR3, SO2R3, NO, NRJR4, Ci-Cg alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-Ca alkinyl, Ci-Cg haloalkyl, C2-Cô haloalkenyl, C2-C8 haloalkinyl, Ci-Cg heteroalkyl, C2-Cg heteroalkenyl, C2-C8 heteroalkinyl, (CH2)nR3, aryl alebo heteroaryl, a kde alkylová, alkenylová, alkinylová, haloalkylová, haloalkenylová, haloalkinylová, heteroalkylová, heteroalkenylová, heteroalkinylová, arylová alebo heteroarylová skupina môže byť pripadne substituovaná s F, Cl, Br, I, OR3, NR3R4, SR3, SOR3, SO2R3, C1-C4 alkylom, C1-C4 haloalkylom alebo C1-C4 heteroalkylom alebo alternatívne,
R1 a R2 môžu spolu tvoriť troj- až deväťčlenný alkylový, alkenylový, heteroalkylový alebo heteroalkenylový kruh a kde alkylový, alkenylový, heteroalkylový alebo heteroalkenylový kruh môže byť prípadne substituovaný s F, Cl, Br, I, OR3, NR3R4, C1-C4 alkylom, C1-C4 haloalkylom alebo C1-C4 heteroalkylom alebo
R1 a R2 môžu spolu tvoriť jednu z nasledujúcich štruktúr:
alebo
R3 a R4 každý nezávisle reprezentuje vodík, Ci-C8 alkyl, Ci~C8 alkenyl, 0χ-08 alkinyl, Cj-Cg haloalkyl, Ci~C8 heteroalkyl, heteroaryl alebo aryl, a kde alkylová, alkenylová, alkinylová, halo22 alkylová, heteroalkylová, heteroarylová a arylová skupina môže byť prípadne substituovaná s halogénom, Ci-C4 alkylom, Ci-C4 haloalkylom alebo CL-C4 heteroalkylom;
R5 predstavuje vodík, F, Cl, Br, I, OR3, SR3, SOR3, SO2R3, NR3R4, Ci~C4 alkyl, Ci-C4 haloalkyl alebo Ci~C4 heteroalkyl;
R7 a R8 každý nezávisle predstavuje vodík, F, Cl, Br, I, CN, OR3, NR3R4, NR3CR3R4CONR3R4, Cn(R3)2nOR3, SR3, SOR3, SO2R3, NR3COR4, Ci-Cs alkyl, Ci-Cg haloalkyl alebo Cx-Cg heteroalkyl;
R9 predstavuje vodík, F, Cl, Br, I, OR3, NR3R4, SR3, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl alebo C1-C4 heteroalkyl;
R11 predstavuje vodík, F, Cl, Br, I, Ci-C6 alkyl, Cx~C6 haloalkyl, Ci-C6 heteroalkyl, NO2, CN, CF3, OR3, NR3R4, SR3, SOR3 alebo SO2R3;
R15 je vodík, F, Cl, Br, I, CN, 0χ-04 alkyl, C1-C4 haloalkyl, Ci-C4 heteroalkyl, OR16, NHR16R4, SR16, CH2R16, COR3, CO2R3, CONR3R4,
SOR3 alebo SO2R3;
R16 predstavuj e vodík, Ci-Cg alkyl, C1-C8 haloalkyl, Ci-Cg
heteroalkyl, aryl, heteroaryl, COR17, CO2R17 alebo CONR17R17;
R17 reprezentuj e vodík, Ci-C4 alkyl, Ci_C4 haloalkyl alebo
Ci-C4 heteroalkyl;
R18 a R19 každý nezávisle predstavuje vodík, 0χ-06 alkyl, C1-C6 haloalkyl alebo C1-C6 heteroalkyl, alebo alternatívne R18 a R19 môžu spolu vytvárať troj- až sedemčlenný kruh;
R22 a R23 každý nezávisle predstavuje vodík, Ci-Cg alkyl, C1-C6 haloalkyl alebo Ci-C6 heteroalkyl, alebo alternatívne R22 a R23 môžu spolu vytvárať troj- až sedemčlenný kruh;
R24 predstavuje vodík, Ci~C4 alkyl, Ci~C4 haloalkyl, Cj.-C4 heteroalkyl alebo OR3;
R25 až R30 každý nezávisle reprezentuje vodík, F, Cl, Br, I, OR3, NR3R4, SR3, SOR3, SO2R3, Ci-Ce alkyl, Ci-C6 haloalkyl, Ci-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkinyl alebo C2-C6 alkenyl, a kde alkylová, haloalkylová, heteroalkylová, alkinylová a alkenylová skupina môže byť pripadne substituovaná s F, Cl, Br, I, OR3, NR3R4, C1-C4 alkylom, C1-C4 haloalkylom, C1-C4 heteroalkylom, arylom alebo heteroarylom a kde arylová a heteroarylové skupina môže byť prípadne substituovaná s F, Cl, Br, I, CN, N02, OH, OCH3, CF3 alebo Ci-C6 alkylom;
Ľubovoľné dve z R25 až R30 môžu spolu vytvárať troj- až sedemčlenný alkylový alebo alkenylový alebo heteroalkenylový kruh, alebo ľubovoľné štyri z R25 až R30 môžu tvoriť kondenzovaný aromatickýkruh;
R31 reprezentuje vodík, F, Cl, Br, I, CN, OR1, NHR1, COR3, CO2R3, SR1, SOR3, SO2R3, Cj-Ce alkyl, C2-C8 alkenyl, Ci-C8 haloalkyl, C2~Cg haloalkenyl, Ci-C8 heteroalkyl, Ci-C8 heteroalkenyl, C2-C8 alkinyl, C2-C8 haloalkinyl, C2-Cg heteroalkinyl, (CH2)nR3 alebo heteroaryl, a kde alkylová, alkenylová, haloalkylová, haloalkenylová, heteroalkylová, heteroalkylénová, alylová, alkinylová, haloalylová, haloalkinylová, heteroalkinylová, (CH2)nR3 a heteroarylové skupina môže byť prípadne substituovaná s F, Cl, Br, I, CN, OR1, N02, NR1R3, SR1, SOR3, SO2R3, C1-C4 alkylom, C1-C4 haloalkylom alebo C1-C4 heteroalkylom, alebo prípadne
R31 reprezentuje jednu z nasledujúcich štruktúr:
R42 reprezentuje vodík, F, Cl, Br,
I, ch3, cf3, chf2, cfh2,
CN, CFzCl, CF2OR3, OR3, SR3, SOR3, SO2R3,
NR3R4, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkinyl, C1-C4 haloalkyl, C2-C4 haloalkenyl, C2-C4 haloalkinyl, Ci-C4 heteroalkyl, C2~C4 heteroalkenyl alebo C2~C4 heteroalkinyl, a kde alkylová, alkenylová, alkinylová, haloalkylová, haloalkenylová, haloalkinylová, heteroalkylová, heteroalkenylová, heteroalkinylová, arylová a heteroarylová skupina môže byť pripadne substituovaná s halogénom, Cx-C4 alkylom, Ci-C4 halo-
alkylom alebo Ci~C4 heteroalkylom;
M je 0, S, NR16;
U je 0, S, NR3, CR22R23, CR3R4O alebo CR3R4S;
W je 0, S, NR3, CR22R23;
X reprezentuje 0, S alebo NR16; avšak keď R31 je aryl alebo heteroaryl, potom X nie je NR16;
Y je 0, S, NR16, NOR16 alebo CR16R17;
Z reprezentuje 0, S, NR3, C=0 alebo CR3R4 alebo prípadne Z môže reprezentovať dva vodíky;
n je 1, 2 alebo 3, a m je 1 až 5.
Preferované uskutočnenie tohto vynálezu opisuje farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu účinné množstvo AR alebo PR modulujúcej zlúčeniny všeobecných vzorcov I až XIII uvedených skôr, kde R1 až R42, M, Q, U, V, W, X, Y a Z majú rovnaký význam ako v skôr uvedených definíciách.
Ďalšie preferované uskutočnenie tohto vynálezu opisuje spôsob modulovania procesov sprostredkovávaných AR alebo PR alebo ich kombinácií, založenom na tom, že sa pacientovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecných vzorcov I až XIII uvedených skôr, kde R1 až R42, M, Q, U, V, W, X, Y a Z majú rovnaký význam ako v skôr uvedených definíciách.
Ľubovoľná zo zlúčenín podľa tohto vynálezu môže byť syntetizovaná vo forme farmaceuticky prijateľnej soli na zavedenie do rôznych farmaceutických kompozícii. V tomto vynáleze označuje farmaceutický prijateľná soľ napr. soľ s kyselinou chlorovodíko25 von, bromovodíkovou, jodovodikovou, fluorovodíkovou, sírovou, citrónovou, maleínovou, octovou, mliečnou, nikotínovou, jantárovou, oxalovou, fosforečnou, malónovou, salicylovou, fenyloctovou, stearovou, sol s pyridínom, amoniakom, piperazínom, dietylamínom, nikotínamidom, kyselinou mravčou, sol s močovinou, sodnú soľ, draselnú soľ, vápenatú soľ, horečnatú soľ, zinočnatú soľ, lítnu soľ, soľ s kyselinou škoricovou, soľ metylamínu, soľ s kyselinou metánsulfónovou, kyselinou pikrovou, kyselinou vínnou, soľ s trietylamínom, dimetylamínom a tris(hydroxymetyl)aminometánom. Ďalšie farmaceutický prijateľné soli sú známe odborníkom v odbore.
AR agonisty, čiastočné agonisty a antagonisty (vrátane zlúčenín s tkanivovo selektívnou AR modulátorovou aktivitou) podľa tohto vynálezu sú užitočné pri liečení hypogonadizmu (agonisty), náhradnej hormonálnej terapii u mužov (agonisty), chradnutí organizmu (agonisty), rakovinovej kachexii (agonisty), mužskej antikoncepcii (agonisty), hirsutizme (antagonisty), stimulácii krvotvorby (agonisty), akné (antagonisty), pánskej plešatosti (antagonisty), prostatickej hyperplázii (antagonisty), rôznych hormonálne závislých druhov rakoviny, vrátane (výpočet nie je obmedzený) rakoviny prostaty (antagonisty) a rakoviny prsníkov a ako anabolické činidlá (agonisty). Odborníci v odbore chápu, že čiastočné agonisty sa môžu použiť tam, kde sa vyžaduje agonistická aktivita alebo kde sa vyžaduje antagonistická aktivita, v závislosti od AR modulátorového profilu konkrétneho parciálneho agonistu.
PR agonisty, parciálne agonisty a antagonisty podľa tohto vynálezu sú užitočné v ženskej náhradnej hormonálnej terapii a ako modulátory plodnosti (napr. ako antikoncepcia, kontragestacionálne činidlá alebo činidlá vyvolávajúce potrat), a to buď samotné alebo v spojení s ER modulátormi. PR modulátory sú tiež užitočné pri liečení dysfunkčného maternicového krvácania, dysmenorrhey, endometriózy, leiomyómu (maternicové fibroidy), návalov tepla, porúch nálady, meningiómu rovnako ako rôznych hormo nálne závislých rakovín vrátane rakoviny vaječníkov, rakoviny prsníkov, rakoviny endometria a rakoviny prostaty.
Odborník v odbore rozozná, že zatial čo zlúčeniny podlá tohto vynálezu sa budú typicky používať ako selektívne antagonisty, parciálne agonisty alebo antagonisty, môžu nastať prípady, kde sú preferované zlúčeniny so zmiešaným profilom steroidných receptorov.
Okrem toho je odborníkom v odbore zrejmé, že zlúčeniny podlá tohto vynálezu, vrátane farmaceutických kompozícií a formulácií obsahujúcich tieto zlúčeniny, sa môžu použiť v širokom rade kombinovaných terapií na liečenie skôr opísaných stavov a ochorení. Napríklad zlúčeniny podlá tohto vynálezu sa môžu použiť v kombinácii s inými hormónmi a ďalšími terapiami, vrátane (bez obmedzenia) chemoterapeutických činidiel ako sú cytostatiká a cytotoxické činidlá, imunologické modifikátory ako napríklad interferóny, interleukíny, rastové hormóny a ďalšie cytokíny, hormonálne terapie, chirurgické zákroky a radiačné terapie.
Reprezentatívne AR modulátorové zlúčeniny (to znamená agonisty a antagonisty) podlá tohto vynálezu zahŕňajú:
6-Amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 200);
6-Propylamino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 204);
6-Izopropylamino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 205) ;
6-Izobutylamino-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 206) ;
6- (2,2-dimetylpropyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 207);
6-Cyklopentylamino-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 208) ;
6- (2,2,2-Trifluóretyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 209);
6-(2,2,3,3,3-Pentafluórpropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 210);
6-(2,2-Difluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 211) ;
6-(2-Chlór-2,2-difluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 212);
6-Acetylamino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 213);
6-Trifluóracetylamino-4-trifluórmetyl-2 (lŕí) -chinolinón. (Zlúčenina 214);
6-Benzoylamino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 215);
6-Dimetylacetylamino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 216) ;
6-Dimetylamino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 217);
6-Dietylamino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 218);
6-Dipropylamino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 219);
6-Dibutylamino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 220);
6-Diizobutylamino-4-trifluórmetyl-2 (1H) -chinolinón (Zlúčenina 221) ;
6-(bis-Cyklopropylmetyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 222);
6-(bis-2,2,2-Trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 223);
6-(bis-2,2,3,3,3-Pentafluórpropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 224);
6-(bis-2-Chlór-2,2-difluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chi nolinón (Zlúčenina 225) ;
6-(bis-2-Brómetyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 226) ;
6-(N-2,2,2-Trichlóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 227);
6-(bis-N-2,2,2-Trichlóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 228);
6-(N-2,2,2-Chlórdifluóretyl-N-2,2,2-trichlóretyl))amino-4-trifluórmetyl-2 (lŕí)-chinolinón (Zlúčenina 229);
6-(bis-N-2,2-Difluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 230);
6-(N-2,2-Dichlóretyl-N-2,2,2-trichlóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 231);
6- (bis-N-2,2-Dichlóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 232);
6- (N-2,2-Dichlóretyl-N-2,2-difluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2-(1H)-chinolinón (Zlúčenina 233);
6- (N-2,2-Dichlóretyl-N-2,2,2-chlórdifluóretyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (1H)-chinolinón (Zlúčenina 234);
6- (N-Izopropyl-N-metyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 235);
6- (N-Mety1-N-cyklopentyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 236);
6- (N-Metyl-N-izobutyl) amino-4-trif luórmetyl-2 (1 /í) -chinolinón (Zlúčenina 237) ;
6- (N-Etyl-N-propyl) amino-4-trif luórmetyl-2 (1/í) -chinolinón (Zlúčenina 238) ;
6-(N-Etyl-N-izopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 239);
6-(N-Etyl-N-1-metylpropyl)amino-4-tri fluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 240);
6-(N-Etyl-N-izobutyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 241);
6-(N-Etyl-N-2,2-dimetylpropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 242);
6-(N-Etyl-N-cyklopentyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR) -chinolinón (Zlúčenina 24 3) ;
6-(N-Etyl-N-acetyletyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR) -chinolinón (Zlúčenina 244);
(±)-6-(N-Etyl-N-l-metyl-2-hydroxypropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 245);
6-(N-Etyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 246);
6- (N-Etyl-N-3-furylmetyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 247);
(i)-6-(N-Etyl-N-2,2-dimetoxyizopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 248);
6-(N-Izopropyl-N-propyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR) -chinolinón (Zlúčenina 249);
6- (N-2-Hydroxyetyl-N-propyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (1R) -chinolinón (Zlúčenina 250) ;
(±) -6-(N-Propyl-N-l-metylbutyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 251);
(±) -6-(N-Propyl-N-1,2-dimetylpropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)
-chinolinón (Zlúčenina 252);
6-(N-Propyl-N-izobutyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 253);
6-(N-Propyl-N-cyklopropylmetyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 254);
(±)-6- (N-Propyl-N-1-metylpropyl) amino-4-trif luórmetyl-2 (lŕí) -chinolinón (Zlúčenina 255);
6-(N-2-Hydroxyetyl-N-izopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 256);
6-(N-Izopropyl-N-cyklopropylmetyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 257);
6-(N-Metyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-tri fluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 258);
6-(N-2,2, 2-Trifluóretyl-N-izobutyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 259);
6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-izopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 260);
6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-cyklopropylmetyl)amino-4-trifluórmetyl-2 ( 1/í) -chinolinón (Zlúčenina 261);
(±)-6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-1-metylpropyl)amino-4-trifluórmetyl-2 ( 1H) -chinolinón (Zlúčenina 262);
(±)-6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-2-chlórizopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2 ( lŕí) -chinolinón (Zlúčenina 263);
(+)-6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-2-chlórizopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2 ( 1/í) -chinolinón (Zlúčenina 264);
(-)-6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-2-chlórizopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 265);
6-(Ν-2,2,2-Trifluóretyl-N-3-furfuryl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 266);
6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-3-tiofénmetyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 267);
6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-3, 3-dimetylbutyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 268);
6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-2-tiofénmetyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 269);
6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-2-furfuryl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 270);
6-(N-Butyl-N-2,2,2-trifluóretyl) amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 271);
6-(bis-N,N-Benzyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 272) ;
6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-cyklobutyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 273);
6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-2,2-dichlóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 274);
6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-2-chlóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 275);
6- (N-Benzyl-N-2,2,2-trifluóretyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (lŕí) -chinolinón (Zlúčenina 276);
6-(N-4-Fluórbenzyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 277);
6-(N-Propyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 278);
6-(N-2,2,3,3,3-Pentafluórpropyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-432
-trifluórmetyl-2(1Η)-chinolinón (Zlúčenina 279);
6-Dialylamino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 280);
6-(N-Izobutyl-N-alyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 281);
6-(N-Izopropyl-N-alyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 282);
6-(N-Alyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 283);
6-Alylamino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 284);
6- (N-Alyl-N-cyklopropylmetyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (IJí) -chinolinón (Zlúčenina 285);
6-(N-Alyl-N-2,2,2-trifluóracetyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 286);
6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-2,2,2-trifluóracetyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (1H)-chinolinón (Zlúčenina 287);
6-(N-Alyl-N-propyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 288) ;
(±) -6-(N-2-Hydroxyizopropyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 289);
(±)-6-(N-Izobutyl-N-2,2,2-trifluórizopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (lŕí) -chinolinón (Zlúčenina 290);
6-(N-2,2-Difluóretyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 291);
6-(N-2,2-Dimetylpropyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (1H) -chinolinón (Zlúčenina 292);
6- (N-2,2-Difluór-2-chlóretyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-tri33 f luórmetyl-2 (1/f)-chinolinón (Zlúčenina 293);
6-(N-2,2-Difluór-2-chlóretyl-N-2,2-difluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (1H}-chinolinón (Zlúčenina 294);
6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-metylsulfonyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 295);
l-Metyl-6-(N-propyl-N-izobutyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 296);
l-Metyl-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 297);
1-Ety1-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 298);
6-(N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-tiochinolinón (Zlúčenina 299) ;
6-(bis-N, N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -tiochinolinón (Zlúčenina 300);
(±)-6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-2,2,2-trifluórizopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (1/í)-chinolinón (Zlúčenina 301);
( + )—6— (N—2,2,2-Trifluóretyl-N-2,2,2-trifluórizopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 302);
(-)-6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-2,2,2-trifluórizopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 303);
6-Metoxytiokarbonylmerkapto-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 304);
6-Merkapto-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 305);
6-(1,l-Dimetyl-2-propinyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 306);
6-terc-Butylamino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina
307);
6-Bróm-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 308);
6-Bróm-4-trifluórmetyl-2-izopropyloxychinolín (Zlúčenina 309);
6-terc-Butylamino-2-izopropyloxy-4-trifluórmetylchinolín (Zlúčenina 310) ;
6- (1-Piperidinyl) -4-trifluórmetyl-2 (1H) -chinolinón (Zlúčenina 311) ;
6-(1-Pyrolidinyl)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 312);
6-(1-Morfolino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 313) ;
(±)-6-(2-Metyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 314);
( + )- 6-(2-Metyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 315);
(-)-6-(2-Metyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 316) ;
6- (N-Fenylamino) -4-trif luórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 317) ;
6- (N-Fenyl-N-etylamino) -4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 319) ;
6-(N-Fenyl-N-etylamino)-4-trifluórmetyl-2-izopropyloxychinolin (Zlúčenina 320);
6-(N-Fenyl-N-2,2,2-trifluóretylamino)-4-trifluórmetyl-2(1/7) -chinolinón (Zlúčenina 321);
(±)-6-(3-Metyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1/7) -chinolinón (Zlúčenina 322);
6- (4-Metyl-l-piperidino) -4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 323) ;
6-(cis-3,5-Dimetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 324);
6-(2,6-cis-Dimetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 325);
6- (2, 6-trans-Dimetyl-l-piperidino) -4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 326);
(±)-6-(2-Metyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(1/7)-chinolinón (Zlúčenina 327);
6-(2,5-cis-Dimetyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(1/7)-chinolinón (Zlúčenina 328);
(±) -6- (2,5-trans-Dimetyl-l-pyrolidino) -4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 329);
6-(1-Azepano)-4-trifluórmetyl-2 (1/7)-chinolinón (Zlúčenina 330);
(±) -6- (2-Hydroxymetyl-l-piperidino) -4-trif luórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 331);
6- (2,5-cis-Dimetyl-l-pyrolino) -4-trifluórmetyl-2 (177) -chinolinón (Zlúčenina 332);
(±) -6- (2-Propyl-l-piperidino) -4-trif luórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 333);
(±) -6- (2-Metoxymetyl-l-piperidino) -4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 334);
(±)-6- (2-Etyl-l-piperidino) -4-trif luórmetyl-2 (177) -chinolinón (Zlúčenina 335);
6- (1-Cykloheptylamino) -4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 336);
( + ) -6- (2-Etoxykarbonyl-l-piperidino) -4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chino linón (Zlúčenina 337);
(±)-6-(2-Izopropyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 338);
(±) -6- (2-Hydroxykarbonyl-l-piperidino) -4-trifluórmetyl-2 (lŕí) -chinolinón (Zlúčenina 339);
6-(3, 5-cis-Dimetyl-l-piperazino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 340);
(±)-6-(2-Benzyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 341);
(±)-6-(5-Metyl-2-oxo-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 342);
(±) -6-(2-(2-Hydroxyetyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 343);
(±) -6-(3-Hydroxy-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 344);
(±)-6-(3-Acetyloxy-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 345);
(±)-6-(3-Hydroxy-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 346);
6-(1-Indolino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 347);
6-(1-Tetrahydrochinolino)-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 348) ;
6- (2-Tetrahydroizochinolino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 349);
(±) -6-(1,3,3-Trimetyl-6-azabicyklo[3.2.1]oktány1-6-)-4-trifluórmetyl-2 (IH)-chinolinón (Zlúčenina 350);
(±)-6-(2-Trifluórmetyl-5-cis-metyl-l-oxazolidino)-4-trifluórmetyl-2 ( IH) -chinolinón (Zlúčenina 351) ;
(±)-6-(2-Trifluórmetyl-5-trans-metyl-l-oxazolidino)-4-trifluórmetyl-2 ( IH) -chinolinón (Zlúčenina 352);
6-N- (1-Hydroxyizopropyl) amino-4-trif luórmetyl-2 (lŕí) -chinolinón (Zlúčenina 353);
(±)-6-(2-Trifluórmetyl-5-cis-etyl-l-oxazolidino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 354);
(±) -6-(2-Trifluórmetyl-5-trans-etyl-l-oxazolidino)-4-trifluórmetyl-2 (IH)-chinolinón (Zlúčenina 355);
(±) -6-(5-Metyl-l-oxazolidino)-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 356);
6-(2,5-Dimetyl-l-pyrolyl)-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 357) ;
6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-3,3,3-trifluórpropyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (IH)-chinolinón (Zlúčenina 358);
6-(N-3,3,3-Trifluórpropyl)amino-4-trifluórmetyl-2-izopropyloxychinolín (Zlúčenina 360);
6-bis-N,N-Tiometoxymetylamino-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 361) ;
6-bis-N,N-Tiometoxymetylamino-4-trifluórmetyl-2-tiometoxymetyloxychinolin (Zlúčenina 362) ;
(±)-6-(2,5-trans-Diétyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(1 H) -chinolinón (Zlúčenina 363);
6-(2,5-cis-Dietyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 364);
(±)-6-(2,5-trans-Dipropyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 365);
6-(2,5-cis-Dipropyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 366);
6-(2,5-Dipropyl-l-pyrolo)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 367) ;
6-(2,5-cis-Dibutyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 368);
(±)-6-(2,5-trans-Dibutyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 369);
6-(2, 6-cis-Dietyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 370);
(±) -6- (2,6-trans-Dietyl-l-piperidino) -4-trifluórmetyl-2 (lŕí) -chinolinón (Zlúčenina 371) ;
6-(2, 6-trans-Dimetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 372);
(±)-6-(2,6-trans-Dimetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 373) ;
6- (N-Propyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-metyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 374) ;
6-Amino-4-metyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 375);
6-(bis-2,2,2-Trifluóretyl)amino-4-metyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 377) ;
6- (2,5-Dimetyl-l-pyrolyl) -4-metyl-2 (1/í) -chinolinón (Zlúčenina 378) ;
(+) -6-(2,5-trans-Dimetyl-l-pyrolidino)-4-metyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 379) ;
6- (2, 5-cis-Dimetyl-l-pyrolidino) -4-metyl-2 (lŕí) -chinolinón (Zlúčenina 380) ;
6-(N-Izobutyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-mety1-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 381);
6-(N-2,2,2-Chlórdifluóretyl)amino-4-metyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 382) ;
6-(bis-N-2,2,2-Chlórdifluóretyl)amino-4-metyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 383);
6-(N-2,2,2-Chlórdifluóretyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-metyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 384);
6-N-Etylamino-4-metyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 385);
6-(N-Etyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-metyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 386);
6-N,N-Dietylamino-4-metyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 387);
6- (bis-2,2,2-Trif luóretyl) amino-4-etyl-2 (lŕí) -chinolinón (Zlúčenina 388) ;
6-Amino-4-etyl-2 (17í) -chinolinón (Zlúčenina 389);
6-(bis-2,2,2-Trifluóretyl)amino-4-izopropyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 3 91) ;
6- Amino-4-izopropyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 392);
7- Fluór-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(17í) -chinolinón (Zlúčenina 393);
7-Fluór-4-trif luórmetyl-2 (17í)-chinolinón (Zlúčenina 394);
5-Fluór-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 395);
6-Amino-7-fluór-4-trifluórmetyl-2(17í)-chinolinón (Zlúčenina 396);
8-Fluór-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -
-chinolinón (Zlúčenina 397);
8-Fluór-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 316);
6-Amino-8-fluór-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 399);
8-Fluór-6-(N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 400);
8-Fluór-6-(N-2,2,2-trifluóretyl-N-izopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 401);
6-Amino-3-fluór-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 402);
3-Fluór-6- (2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 403);
3-Fluór-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (1H) -chinolinón (Zlúčenina 404);
6- (bis-Izobutylamino)-4-metyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 405);
3-Fluór-6-(N-metyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 406);
7- Bróm-6-izopropylamino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 407) ;
6-Amino-7-bróm-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 408);
6-(bis-N,N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-4-hydroxy-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 409);
6-Amino-4-hydroxy-2 (lŕf) -chinolinón (Zlúčenina 410);
6-(bis-N,N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-4-metoxy-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 411);
6-Amino-4-metoxy-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 412);
6- (bis-N, N-2,2,2-Trif luóretyl) amino-4-dif luórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 413);
6-Amino-4-dif luórmetyl-2 (1/7)-chinolinón (Zlúčenina 414);
6-(bis-N,N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina
415);
6-Amino-2 (1/7)-chinolinón (Zlúčenina 416);
4-Chloro-6-(bis-N,N-2,2,2-trifluóretyl)amino-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 417);
6- Amino-4-chlór-2 (1/7)-chinolinón (Zlúčenina 418) ;
7- Metoxy-4-trif luórmetyl-2 (1/7)-chinolinón (Zlúčenina 419);
5,7-Dimetoxy-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 420);
(R)-6- (2-Hydroxymetyl-l-pyrolidino) - 4-trif luórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 421) ;
(R)-6-(2-Metoxykarbonyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2-izopropyloxychinolin (Zlúčenina 422);
(R) -6- (2-Metoxymetyl-l-pyrolidino) -4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 423);
(±) -6- (2-Chlórmetyl-l-piperidino) -4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 424);
(±) -6- (2-Kyanotiometyl-l-piperidino) -4-trif luórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 425);
(+) -6- (2-Tiometoxymetyl-l-piperidino) -4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 426);
(±)-6- (2-Kyanometyl-l-piperidino) - 4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 427) ;
(±)-6-(2-Brómmetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 428);
(±)R-6-(2-Jódmetyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 429);
( + )-6-(2-Jódmetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 430);
(±)-6-(2-Fluórmetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 431);
(+)S-6-(2-Chlórmetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 432);
(-)R-6-(2-Chlórmetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 433);
(+)R-6-(2-Chlórmetyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 434);
(-)S-6-(2-Chlórmetyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 435);
R-6-(2-difluórmetyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 436);
(±) -6- (2 2-(12-Hydroxy-2,2,2-trifluóretyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2 (1H) -chinolinón (Zlúčenina 437);
(±)-6-(2 2-(lu-Hydroxy-2,2,2-trifluóretyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 438);
(±) -6- (2-Formyl-l-piperidino) -4-trifluórmetyl-2 (lŕí) -chinolinón (Zlúčenina 439);
(±)-6-(2-Difluórmetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 440);
(±) -6- (2-Aminometyl-l-piperidino) -4-trifluórmetyl-2 (lŕí) -chinolinón (Zlúčenina 441);
(R)-6-(2-Vinyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 442);
(R)-6-(2-Formyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 443);
(±)-6-(2-Vinyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 444);
(±)-6-(2-Benzyloxyetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 445);
(±)-6-(2-(2,2-Difluóretyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1 H) -chinolinón (Zlúčenina 446);
(±)-6-(2-Trifluóracetamidometyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2 (1H) -chinolinón (Zlúčenina 447);
(±) -6-(2-(2-Etoxyetyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H}-chinolinón (Zlúčenina 448);
(±) -6-(2-(4-Trifluórmetyl)benzyloxyetyl-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2 (1H)-chinolinón (Zlúčenina 449);
( + )-6-(2R-(lR-Hydroxy-2,2,2-trifluóretyl)-1-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 450);
(-)6-(2R-(lS-Hydroxy-2,2,2-trifluóretyl)-1-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 451);
6-(25-(lR-Hydroxy-2,2,2-trifluóretyl)-1-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2 (1H)-chinolinón (Zlúčenina 452);
6-(2S-(lS-Hydroxy-2,2,2-trifluóretyl)-1-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2 (1H)-chinolinón (Zlúčenina 453);
(±)-6-(22—(11-Hydroxyetyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2 (1H) -chinolinón (Zlúčenina 454);
(±)-6-(21-(1u-Hydroxyetyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 455);
(-)-6-(2 S-(lS-Hydroxy-2,2,2-trifluóretyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 456);
(+)-6-(2R-(1R-Hydroxy-2,2,2-trifluóretyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2 (líf) -chinolinón (Zlúčenina 457);
(+)-6-(2R-(lS-Hydroxy-2,2,2-trifluóretyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 458);
(-)-6-(2S-(lR-Hydroxy-2,2,2-trifluóretyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 459);
(±)-6-(21-(12-Acetyloxyetyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 460);
(±)-6-(21-(lu-Acetyloxyetyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 461);
(±)-6-(21-(lu-Metoxy-2,2,2-trifluóretyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 462);
(+)-6-(21-(ll-Metoxy-2,2,2-trifluóretyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2 (1H) -chinolinón (Zlúčenina 463);
7-Metoxy-6-(N-metyl-2, 2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-
-2(1E)-chinolinón (Zlúčenina 464);
4-Amino-2-metoxy-N-2,2,2-trifluóretylanilín (Zlúčenina 465);
7-Metoxy-6-(N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (1H) -chinolinón (Zlúčenina 467);
7-Metoxy-6-(N-Etyl-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl45
-2(1Η)-chinolinón (Zlúčenina 468);
7-Hydroxy-6- (2,2,2-trifluóretyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 469);
6-(N-Cyklopropylmetyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-7-metoxy-4-trifluórmetyl-2 (1/7)-chinolinón (Zlúčenina 470);
6-(N-Cyklopropylmetyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-7-hydroxy-4-trifluórmetyl-2 (1/7)-chinolinón (Zlúčenina 471) ;
6-(N-Izobutyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-7-metoxy-4-trifluórmetyl-2 (1/í) -chinolinón (Zlúčenina 472);
6-(N-Izobutyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-7-hydroxy-4-trifluórmetyl-2 ( 1/7) -chinolinón (Zlúčenina 473);
6-(bis-2,2,2-Trifluóretyl)amino-4-trifluórmetylkumarín (Zlúčenina 47 4);
6-Amino-4-trifluórmetylkumarín (Zlúčenina 475);
(±)-3, 4-Dihydro-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl) amino-4-trifluórmetylkumarín (Zlúčenina 476);
6-(2,2,2-Trifluóretyl)amino-4-trifluórmetylkumarín (Zlúčenina 477) ;
6-(N-Izopropyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetylkumarín (Zlúčenina 478);
6-N-Izobutylamino-4-trifluórmetylkumarín (Zlúčenina 479);
6-N,N-Dietylamino-4-trifluórmetylkumarín (Zlúčenina 480);
6-N,N-Dipropylamino-4-trifluórmetylkumarín (Zlúčenina 481);
6-N-Propylamino-4-trifluórmetylkumarín (Zlúčenina 482);
6- (N-Izobutyl-N-propylamino)-4-trifluórmetylkumarín (Zlúčenina
483) ;
6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-propylamino)-4-trifluórmetylkumarin (Zlúčenina 484);
1.4- Dihydro-4,4-dimetyl-6-metylamino-l, 3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 485);
6-Amino-1,4-dihydro-4, 4-dimety1-1,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 4 87) ;
1.4- Dihydro-4,4-dimetyl-6-dimetylamino-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 488);
1.4- Dihydro-4,4-dimetyl-6-dipropylamino-l,3-benzo[d] oxazin-2-ón (Zlúčenina 489);
1.4- Dihydro-4,4-dimety1-6-(bis-N,N-2,2,2-trifluóretyl)amino-1,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 490);
1.4- Dihydro-4,4-dimetyl-6-(N-2,2,2-trifluóretyl)amino-1,3-benzo-
-[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 491);
(±)-1,4-Dihydro-4-metyl-6-dialylamino-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 492);
(±) -6-Amino-l,4-dihydro-4-metyl-l, 3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 4 94);
6-Amino-3,4-dihydro-4,4-dimetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 495) ;
6-Dialylamino-3,4-dihydro-4, 4-dimetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 4 97);
3.4- Dihydro-4,4-dimetyl-6-dipropylamino-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 4 98) ;
3.4- Dihydro-4,4-dimetyl-6-propylamino-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 4 99) ;
3.4- Dihydro-4,4-dimetyl-6-(N-2,2,2-trifluóretyl)amino-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 500);
3.4- Dihydro-4,4-dimetyl-6-(bis-N,N-2,2,2-trifluóretyl)amino-
-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 501);
3, 4-Dihydro-6-(N-2,2,2-trifluóretyl)amino-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 502) ;
6- Amino-3,4-dihydro-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 503);
3.4- Dihydro-6-(bis-N,N-2,2,2-trifluóretyl)amino-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 505);
5-(bis-N,N-2,2,2-Tri fluóretyl)amino-3,3-spirocyklohexyl-2-indolón (Zlúčenina 506);
5- Amino-3-spirocyklohexyloxindol (Zlúčenina 507);
7- (bis-N,N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-1,4-benzoxazin-3(4H)-ón (Zlúčenina 508);
7-Amino-l,4-benzoxazin-3(4H)-ón (Zlúčenina 509);
6- (bis-N,N-2,2,2-Tri fluóretyl)amino-2,4-dichlórchinolín (Zlúčenina 510) ;
6- Amino-l,4-dichlór-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 511);
7- Amino-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 512);
7-Propylamino-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 513);
7-Izopropylamino-4-trifluórmetyl-2 (lír) -chinolinón (Zlúčenina 514) ;
7-(2,2-Dimetylpropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 515);
7- (2-Metylpropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 516) ;
7-Metylamino-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 517);
7-Dimetylamino-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 518);
7-Benzylamino-4-trifluórmetyl-2(1H}-chinolinón (Zlúčenina 519);
7- (2,2,3,3, 3-Pentafluórpropyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 520);
7-Butylamino-4-trif luórmetyl-2 (1/7)-chinolinón (Zlúčenina 521);
7-Etylamino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 522);
7-(N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 523);
7-Cyklohexylamino-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 524);
7-Cyklopentylamino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 525) ;
7-Cyklobutylamino-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 526) ;
7- (2-Hydroxy-2-metylpropionyl) amino-4-trif luórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 527);
7- (Trifluóracetamido) -4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 528) ;
l-Metyl-7-metylamino-4-trifluórmetyl-2 (177) -chinolinón (Zlúčenina 529) ;
l-Metyl-7-dimetylamino-4-trifluórmetyl-2 (177) -chinolinón (Zlúčenina 530) ;
l-Metyl-7- (N-metyl-N-izopropylamino) -4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 531) ;
l-Metyl-7 - (2,2,2-trifluóretyl) amino-4 -tri f luórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 532);
3-Fluór-7-(2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1 H) -chinolinón (Zlúčenina 533);
3-Fluór-7-amino-4-trifluórmetyl-2 (177) -chinolinón (Zlúčenina 534) ;
3-Fluór-7-izopropylamino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlú- čenina 535) ;
3-Fluór-7-cyklopentylamino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 536);
3-Fluór-7-cyklohexylamino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 537);
3-Fluór-7-cyklobutylamino-4-trifluórmetyl-2(1R)-chinolinón (Zlúčenina 538);
3-Fluór-7-propylamino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 539) ;
3-Fluór-l-metyl-7-(N-metyl-N-izopropyl)amino-4-trifluórmetyl-
-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 540);
3-Fluór-l-metyl-7-propylamino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 541) ;
6-Fluór-7-amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 542) ;
6-Fluór-7-propylamino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 543) ;
6-Fluór-7-izobutylamino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 544) ;
6-Fluór-1-metyl-7-propylamino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 545) ;
6- Fluór-l-metyl-7-(N-metyl-N-propylamino)-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 546) ;
7- Amino-6-metyl-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 547);
7-Izobutylamino-6-metyl-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 54 8) ;
7-Propylamino-6-metyl-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčení50 na 549);
7-(1,l-Dimetyl-3-oxobutyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1/7)-chinolinón (Zlúčenina 550);
7-(1,1,3-Trimetyl-3-hydroxybutyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1/7) -chinolinón (Zlúčenina 551);
7-(1,1,3-Trimetyl-3-butenylamino)-4-trifluórmetyl-2(1/7)-chinolinón (Zlúčenina 552);
7-(1-Fenylaminokarbonylizopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1/7) -chinolinón (Zlúčenina 553);
7- (2-hydroxy-l, 1-dimetyletyl) amino-4-trif luórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 556);
7-(N-1-Formy1izopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 558);
7- (1,1-Dimetylalyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 559) ;
7- (1, 1-Dimetylpropyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 560);
7- (1-Metyl-l-acetylenylpropyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 561);
7- (1-Etyl-1-metylpropyl) amino-4-trif luórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 562) ;
8- Metyl-7- (3-metyl-2-butenyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 563);
8-Metyl-7- (3-metylbutyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 566) ;
8-Metyl-7-propylamino-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 567) ;
8-Metyl-7-izobutylamino-4-trifluórmetyl-2(127) -chinolinón (Zlúčenina 569) ;
7-Amino-6- (2,2,2-trifluóretoxy) -4-trifluórmetyl-2 (127) -chinolinón (Zlúčenina 571);
7-1 zobú tylami no-6- (2,2,2-trif luóretoxy) - 4-trif luórmetyl-2 (177) -chinolinón (Zlúčenina 574);
7-(2-Pikolylamino)-6-(2,2,2-trifluóretoxy)-4-trifluórmetyl-2 (127)-chinolinón (Zlúčenina 575);
7-Amino-6-metyl-4-trifluórmetyl-2 (127) -chinolinón (Zlúčenina 576) ;
7-Amino-6-etyl-4-trif luórmetyl-2 (127)-chinolinón (Zlúčenina 577);
7-Amíno-6-propyl-4-trifluórmetyl-2 (127) -chinolinón (Zlúčenina 580) ;
7-Z\mino-6-sek-butyl-4-trif luórmetyl-2 (127) -chinolinón (Zlúčenina
581) ;
7-Amino-6-cyklohexyl-4-trifluórmetyl-2 (127) -chinolinón (Zlúčenina
582) ;
6-Etyl-7 - (2,2,2-trifluóretyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (127) -chinolinón (Zlúčenina 585);
6-Etyl-7-metylamino-4-trifluórmetyl-2 (127) -chinolinón (Zlúčenina 586) ;
6-Etyl-7-dímetylamino-4-trifluórmetyl-2 (127) -chinolinón (Zlúčenina 587) ;
6- Izobutyl-7-metylamino-4-trifluórmetyl-2 (127) -chinolinón (Zlúčenina 588) ;
7- (1-morfolino) -4-trifluórmetyl-2 (127) -chinolinón (Zlúčenina 589) ;
5-Amino-7-chlór-4-trifluórmetyl-2 (127) -chinolinón (Zlúčenina 592) ;
5-Propylamino-7-chlór-4-trifluórmetyl-2 (127) -chinolinón (Zlúčeni52 na 594 ) ;
7-Chlór-5-hydroxy-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 595) ;
5- Amino-6-bróm-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-trifluórmetyl-2(1 H) -chinolinón (Zlúčenina 596);
6- Bróm-5-chlór-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 598);
6-(bis-N,N-2,2,2-trifluóretyl)amino-5-metoxy-4-trifluórmetyl-
-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 600);
6-Amino-5-metoxy-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 601);
6-(N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-5-propyloxy-4-trifluórmetyl-2 (1H) -chinolinón (Zlúčenina 602);
6-Amino-5-propyloxy-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 603) ;
6-(bis-N,N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-5-propyloxy-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 604);
6-(N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-5-etoxy-4-trifluórmetyl-2 (1 H) -chinolinón (Zlúčenina 605) ;
6-Amino-5-etoxy-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 606);
6-(bis-N,N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-5-etoxy-4-trifluórmetyl-2 (1H)-chinolinón (Zlúčenina 607);
6- (N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-5-(3,3,3-trifluórpropyloxy)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 608);
6-Amino-5- (3, 3,3-trifluórpropyloxy) -4-trif luórmetyl-2 (lŕí) -chinolinón (Zlúčenina 609);
6- (N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-5-chlór-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 610) ;
6-Amino-5-chlór-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 611);
6-(bis-N,N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-5-chlór-4-trifluórmetyl-2 (17í)-chinolinón (Zlúčenina 612);
6-Fluór-4-trifluórmetyl-2(17í) -chinolinón (Zlúčenina 613);
6-Chlór-4-trifluórmetyl-2(17í) -chinolinón (Zlúčenina 614);
6-Izopropyl-4-trif luórmetyl-2 (17í)-chinolinón (Zlúčenina 615);
6-Cyklohexyl-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 616);
6-(1-trans-propenyl)-4-trifluórmetyl-2(17í)-chinolinón (Zlúčenina
617) ;
6- Cyklohexyl-3-fluór-4-trifluórmetyl-2(17í)-chinolinón (Zlúčenina
618) ;
7- Fluór-6-metyl-4-trifluórmetyl-2(17í)-chinolinón (Zlúčenina 619) ;
5,7-Difluór-4-trifluórmetyl-2 (17í)-chinolinón (Zlúčenina 620);
6-Metoxy-4-trifluórmetyl-2(17í) -chinolinón (Zlúčenina 621);
6-Hydroxy-4-trifluórmetyl-2 (17í)-chinolinón (Zlúčenina 622);
6-Benzyloxy-4-trifluórmetyl-2 (17í)-chinolinón (Zlúčenina 623);
6- (3-Pentyloxy) -4-trifluórmetyl-2 (17í) -chinolinón (Zlúčenina
624) ;
6-(l-Hydroxy-3,3,5,5-tetrametyl)cyklohexyl-4-trifluórmetyl-2 (17í)-chinolinón (Zlúčenina 625);
6-(3,3,5, 5-Tetrametyl) cyklohexenyl-4-trifluórmetyl-2 (17í) -chinolinón (Zlúčenina 626);
6- ( 5, 5-Dimetylcyklopentenyl) -4-trif luórmetyl-2 (17í) -chinolinón (Zlúčenina 627) ;
6- (2,2-Dimetylcyklopentenyl) - 4-trifluórmetyl-2 (17í) -chinolinón (Zlúčenina 628);
6-(1-Hydroxycyklohexyl)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 62 9) ;
6-Cyklohexenyl-4-trifluórmetyl-2(17í)-chinolinón (Zlúčenina 630);
6-Cyklohexyl-4-trifluórmetyl-2 (lír) -tiochinolinón (Zlúčenina
631) ;
6-Cyklopentenyl-4-trifluórmetyl-2 (lír) -chinolinón (Zlúčenina 632) ;
6-Cykloheptenyl-4-trifluórmetyl-2 (17í) -chinolinón (Zlúčenina 633) ;
6-Bróm-3-fluór-4-trifluórmetyl-2 (17í) -chinolinón (Zlúčenina 634) ;
6-Cyklohexenyl-3-fluór-4-trifluórmetyl-2 (17í) -chinolinón (Zlúčenina 635) ;
6-Cyklohexyl-7-metoxy-4-trifluórmetyl-2 (17í) -chinolinón (Zlúčenina 636) ;
6-Bróm-7-metoxy-4-trifluórmetyl-2 (17í) -chinolinón (Zlúčenina 637) ;
6-Cyklopentyl-3-fluór-4-trifluórmetyl-2 (17í) -chinolinón (Zlúčenina 638) ;
(2) -6- (1-Propyl-l-) butenyl-4-trifluórmetyl-2 (17í) -chinolinón (Zlúčenina 639);
(E)-6-(1-Propyl-l-)butenyl-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 640);
6- (1-Propyl) butyl-4-trifluórmetyl-2 (17í) -chinolinón (Zlúčenina 641) ;
(E) -6- (1-Metyl-l-) butenyl-4-trifluórmetyl-2 (17í) -chinolinón (Zlúčenina 642) ;
(Z) -6 - (1-Metyl-l-) butenyl-4-trifluórmetyl-2 (17í) -chinolinón (Zlúčenina 64 3) ;
(±) -6- (1 -Metyl) butyl-4-trifluórmetyl-2 (17í) -chinolinón (Zlúčenina
644) ;
(E)—6—(1—Etyl — 1 —)propenyl-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 64 5) ;
(Z)-6-(l-Etyl-l-)propenyl-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 64 6) ;
6-(1-Etyl)propyl-4-trifluórmetyl-2(17í) -chinolinón (Zlúčenina 647) ;
6- (l-Izopropyl-2-metyl-l-) propenyl-4-trif luórmetyl-2 (17í) -chinolinón (Zlúčenina 648);
6- (1-Izopropy 1-2-metyl)propyl-4-trifluórmetyl-2 (17í) -chinolinón (Zlúčenina 649);
(Z) -6 - (l-Izobutyl-3-metyl-l-) butenyl-4-trif luórmetyl-2 (17í) -chinolinón (Zlúčenina 650);
(E) -6- (l-Izobutyl-3-metyl-l-) butenyl-4-trif luórmetyl-2 (17í) -chinolinón (Zlúčenina 651);
6- (1-Izobuty 1-3-metyl) butyl-4-trif luórmetyl-2 (17í) -chinolinón (Zlúčenina 652);
6- (1-Propyl)butyl-4-trifluórmetyl-2 (17í) -tiochinolinón (Zlúčenina 653);
6- (3-Oxo-l-) cyklopentenyl-4-trifluórmetyl-2 (17í) -chinolinón (Zlúčenina 654);
6- (3-Oxo-l-) cyklohexenyl-4-trifluórmetyl-2 (177) -chinolinón (Zlúčenina 655) ;
6- (3-Oxo-l-) cyklopentenyl-3-metyl-4-difluórmetyl-2 (17í) -chinolinón (Zlúčenina 656);
6- (3-Oxo-l-) cyklohexenyl-3-metyl-4-dif luórmetyl-2 (17í) -chinolinón (Zlúčenina 657);
(±) — 6- (3-Hydroxy-l -) cyklohexenyl-4-trif luórmetyl-2 (17í) -chinolinón (Zlúčenina 658);
6- (1-Hydroxy-l, 1-difenyl)metyl-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 659);
6-Difenylmetyl-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 660) ;
6- (3-Hydroxy-3-metyl-l-) butynyl-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 661);
6-(1-Hydroxy)cyklopentyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d] oxazin-2-ón (Zlúčenina 662);
6-Bróm-l,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 663) ;
6-(1-Cyklopentenyl)-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l, 3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 664);
6-Cyklopentyl-l, 4-dihydro-4,4-dimetyl-l, 3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 665);
6-(1-Hydroxy)cyklohexyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l, 3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 666);
6-(1-Cyklohexenyl) -1,4-dihydro-4, 4-dimetyl-l, 3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 667);
6-(Cyklohexyl)-1,4-dihydro-4 , 4-dimetyl-l, 3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 668);
6-(1-Hydroxy)cykloheptyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo [d] -oxazin-2-ón (Zlúčenina 669);
6-(1-Cykloheptenyl) -1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l, 3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 670);
6-(1-Cykloheptyl) -1, 4-dihydro-4 , 4-dimetyl-l, 3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 671);
6-(2,6,6-Trimetyl-l-)cyklohexenyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d] oxazin-2-ón (Zlúčenina 672);
(±)-6-(3,3,5-Trimetyl-l-)cyklohexenyl-1, 4-dihydro-4,4-dimetyl-1,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 673);
(±)-6-(3,5,5-Trimetyl-l-)cyklohexenyl-1, 4-dihydro-4,4-dimetyl-1,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 674) ;
(±)-6-(5-Metyl-l-)cyklohexenyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo-[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 675);
(±)-6-(3-Metyl-l-)cyklohexenyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo-[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 676);
(±)-6-(2,6-Dimetyl-l-)cyklohexenyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 677);
(±)-6-(2-Bicyklo[2.2.1]heptenyl)-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo [ d] oxazin-2-ón (Zlúčenina 678);
(±)-6-(4,5-trans-Dimetyl-1-)cyklohexenyl-1, 4-dihydro-4,4-dimetyl-1,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 679);
(±)—6—(3,4-trans-Dimetyl-1-)cyklohexenyl-1, 4-dihydro-4,4-aimetyl-1,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 680);
6-(6,6-Dimetyl-l-)cyklohexenyl-1, 4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo [d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 681);
6-(5,5-Dimetyl-l-)cyklopentenyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo [d] oxazin-2-ón (Zlúčenina 682);
(±) -6-(3,3,5-cis-Trimetyl)cyklohexyl-1, 4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 683);
(±) -6-(3,3,5-trans-Trimetyl)cyklohexyl-1, 4-dihydro-4,4-dimetyl-1,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 684);
(±)-6-(3-cis-Metyl)cyklohexyl-1, 4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo-[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 685);
(±) -6-(3-trans-Metyl)cyklohexyl-1, 4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 686);
(±) - 6-(2,6-cis, cis-Dimetyl)cyklohexyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-1,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 687);
(E)-6-(1,4-Dimetyl-l-)pentenyl-l, 4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo [ d] oxa zin-2-ón (Zlúčenina 688);
6-(1-Cyklohexenyl)-1,4-dihydro-4, 4-dimetyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-tión (Zlúčenina 689);
6-(3-Oxo-l-)cyklopentenyl-1, 4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 690) ;
6-(3-Oxo-l-)cyklohexenyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 691);
(±)-6-(3-Hydroxy-l-)cyklohexenyl-1, 4-dihydro-4,4-dimetyl-1,3-benzo [d] oxazin-2-ón (Zlúčenina 692);
(±) -6-(3-cis-Hydroxy)cyklohexyl-1, 4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo [d] oxazin-2-ón (Zlúčenina 693);
(±) -6-(3-Butyl-3-hydroxy-l-)cyklohexenyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-1,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 694);
6-(3-Oxo-l-)cyklohexenyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-tión (Zlúčenina 695) ;
6-Bróm-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l, 3-benzo[d]oxazin-2-tión (Zlúčenina 696) ;
(±)-6-(3-Hydroxy-l-)cyklohexenyl-1, 4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo [d] oxazin-2-tión (Zlúčenina 697);
(±)-6-(1-Cyklohexenyl)-1,4-dihydro-4-metyl-1,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 698);
(±)-6-Bróm-l,4-dihydro-4-metyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 700) ;
6-(1-Cyklohexenyl)-1,4-dihydro-4,4,5-trimety1-1, 3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 701);
6-Bróm-l,4-dihydro-4,4,5-trimetyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 70 4) ;
6-(1-Cyklohexenyl)-3,4-dihydro-4,4-dimetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 705);
6-Bróm-3,4-dihydro-4,4-dimetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 706);
6-(Cyklohexyl)-3,4-dihydro-4,4-dimetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 707) ;
(±)-8-Bróm-6-(1-cyklohexenyl)-1,4-dihydro-4-trifluórmetyl-1,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 708);
(±)-6,8-Dibróm-l,4-dihydro-4-trifluórmetyl-1, 3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 711);
5-(3-Oxo-l-)cyklohexenyl-3,3-dimetyl-2-indolón (Zlúčenina 712);
5-Bróm-3,3-dimetyl-2-indolón (Zlúčenina 542);
(±)5-(3-Hydroxy-l-)cyklohexenyl-3,3-dimetyl-2-indolón (Zlúčenina 714);
(±)-5-(3-Oxocyklohexyl)-3,3-dimetyl-2-indolón (Zlúčenina 715);
(±)-5-(3-Oxocyklohexyl)-3,3-dimetyl-2-indolón (Zlúčenina 544);
5-Cyklohexyl-3,3-spirocyklohexyl-2-indolón (Zlúčenina 716);
5-Bróm-3,3-spirocyklohexyl-2-indolón (Zlúčenina 717);
5- Cyklopentyl-3,3-spirocyklohexyl-2-indolón (Zlúčenina 718);
6- (1-Hydroxycyklohexyl)-2 (3/í)-benzotiazolón (Zlúčenina 719);
6-Cyklohexenyl-2(3Η)-benzotiazolón (Zlúčenina 720);
3,4-Dihydro-6-izopropyl-3-metyl-2(1H)-chinazolinón (Zlúčenina
721) ;
6-Bróm-3,4-dihydro-3-metyl-2(1H)-chinazolinón (Zlúčenina 722);
l-Benzyl-6-bróm-3,4-dihydro-3-metyl-2(1H) -chinazolinón (Zlúčenina 723) ;
l-Benzyl-6-cyklohexyl-3, 4-dihydro-3-metyl-2(1H)-chinazolinón (Zlúčenina 724);
1-(2,3-Difluór)fenyl-4-trifluórmetyl-2(lír) -chinolinón (Zlúčenina
725) ;
4-Trifluórmetyl-6-(3-nitro)fenyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 727);
4-Trifluórmetyl-6- (3,5-dichlór) fenyl-2 (lŕí) -chinolinón (Zlúčenina
728) ;
4-Trifluórmetyl-6-(3-fluór-5-N-hydroxyliminometyl)fenyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 729);
4-Trifluórmetyl-6-(3-fluór-5-formylmetylfenyl)-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 730);
4-Trifluórmetyl-6-(3-fluór-5-kyano)fenyl-2(1H)-chinolinón (Zlú- čenina 7 31) ;
4-Trifluórmetyl-6-(3-fluór-5-chlór)fenyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 7 32) ;
4-Trifluórmetyl-6-(4-hydroxymetyl)fenyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 7 34) ;
4-Trifluórmetyl-6-(3-acetylfenyl)-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina
735) ;
4-Trifluórmetyl-6-(4-etylfenyl)-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 736);
4-Trifluórmetyl-6-(3-etoxyfenyl)-2(1#) -chinolinón (Zlúčenina 7 37) ;
4-Trifluórmetyl-6-(3-metylfenyl)-2(1#)-chinolinón (Zlúčenina 738) ;
4-Trifluórmetyl-6-(3-trifluórmetylfenyl)-2(1#)-chinolinón (Zlúčenina 739) ;
4-Trifluórmetyl-6-(3-chlórfenyl)-2(1#) -chinolinón
4-Trifluórmetyl-6-(3-fluórfenyl)-2(1#)-chinolinón
4-Trifluórmetyl-6-(2-metylfenyl)-2(1#)-chinolinón (Zlúčenina 740) ;
(Zlúčenina 741) ;
Zlúčenina 7 42) ;
4-Trifluórmetyl-6- (4-formyl) fenyl-2 (1#) -chinolinón (Zlúčenina 743) ;
4-Trifluórmetyl-6-(4-terc-butylfenyl)-2(1#)-chinolinón (Zlúčenina 7 4 4);
4-Trifluórmetyl-6-(2-metoxyfenyl)-2(1#)-chinolinón (Zlúčenina 745) ;
4-Trifluórmetyl-6-(2-fluórfenyl)-2(1#)-chinolinón (Zlúčenina 746) ;
4-Trifluórmetyl-6-(4-acetylfenyl)-2(1#)-chinolinón (Zlúčenina 747) ;
4-Trifluórmetyl-6-(4-metylfenyl)-2(1#)-chinolinón (Zlúčenina 748) ;
4-Trifluórmetyl-6-(4-fluórfenyl)-2(1#) -chinolinón (Zlúčenina 749) ;
4-Trifluórmetyl-6-(4-metoxyfenyl)-2(1#)-chinolinón (Zlúčenina 750) ;
4-Trifluórmetyl-6-(3,5-bis-trifluórmetyl)fenyl-2(1#)-chinolinón (Zlúčenina 751) ;
4-Trifluórmetyl-6-(4-trifluórmetoxyfenyl)-2(1#)-chinolinón (Zlúčenina 752) ;
4-Trifluórmetyl-6-(2,4-dichlórfenyl)-2(1#)-chinolinón (Zlúčenina
753) ;
3-Fluór-4-trifluórmetyl-6-(2-fluórfenyl)-2(1#)-chinolinón (Zlúčenina 754);
3- Fluór-4- trifluórmetyl -6- (2,4-dichlórfenyl) -2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 755);
4- Trifluórmetyl-6- (4-hydroxyfenyl) -2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 756) ;
6-Bróm-4-metyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 757);
4-Metyl-6- (3-metoxyfenyl) -2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 758);
4-Metyl-6-(3-chlórfenyl)-2 (1/7)-chinolinón (Zlúčenina 759);
4-Metyl-6- (3-chlór-2-metylfenyl )-2(1/7) -chinolinón (Zlúčenina 760) ;
4-Metyl-6-(2,3-dichlórfenyl)-2 (1/7)-chinolinón (Zlúčenina 761);
4-Metyl-6-(2,4-dichlórfenyl)-2 (1/7)-chinolinón (Zlúčenina 762);
4-Metyl-6- (2-metylfenyl) -2 (1/7) -chinolinón
4-Trifluórmetyl-6-fenyl) -2 (1/7) -chinolinón
4-Trifluórmetyl-6-propio-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 763);
(Zlúčenina 764);
(Zlúčenina 765);
4-Trifluórmetyl-6- (1-etylaminopropyl) -2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 7 67) ;
4-Trifluórmetyl-6- (1-N-etyl-N-metylaminopropyl) -2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 768);
4-Trifluórmetyl-6- (l-hydroxy-l-metyl-2-oxopropyl) -2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 769);
4-Trifluórmetyl-6- (4,4, 4-trifluór-l (E) -butenyl) -2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 771);
4-Trifluórmetyl-6-(4,4,4-trifluórbutyro)-2-izopropyloxychinolin (Zlúčenina 772);
4-Trifluórmetyl-6-(l-hydroxy-4, 4,4-trifluórbutyl)-2-izopropyloxychinolin (Zlúčenina 773);
4-Trifluórmetyl-6-(1-(3,3,3-trifluórpropyl)-1(E)-propenyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 774);
4-Trifluórmetyl-6-(l-etyl-l-hydroxy-4,4,4-trifluórbutyl)-2-izopropyloxychinolin (Zlúčenina 775);
4-Trifluórmetyl-6-(l-etyl-4,4, 4-trifluór-1(E)-butenyl)-2(1//)-chinolinón (Zlúčenina 776);
4-Trifluórmetyl-6-(l-etyl-4, 4,4-trifluór-1(Z)-butenyl)-2 (1H) -chinolinón (Zlúčenina 777);
2-Chlór-4-trifluórmetyl-6-(bis-N,N-2,2,2-trifluóretyl)-aminochinolinón (Zlúčenina 778);
2-Metoxy-4-trifluórmetyl-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)-aminochinolin (Zlúčenina 779);
2-1zopropyloxy-4-trifluórmetyl-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)-aminochinolin (Zlúčenina 780);
2-Etoxy-4-trifluórmetyl-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)-aminochinolín (Zlúčenina 781);
2-Acetyloxy-4-trifluórmetyl-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)-aminochinolin (Zlúčenina 782);
2-(2-Dimetylamino)etoxy-4-trifluórmetyl-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl) -aminochinolín (Zlúčenina 783);
2-1 zobútyryloxy-4-trifluórmetyl-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)-aminochinolín (Zlúčenina 784);
- (2,2-Dimetyl)propyloxy-4-trifluórmetyl-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)-aminochinolín (Zlúčenina 785);
2-N,N-Dimetylkarbamyloxy-4-trifluórmetyl-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl) -aminochinolín (Zlúčenina 786);
2-Kyano-4-trifluórmetyl-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)-aminochinolín (Zlúčenina 787);
4-Trifluórmetyl-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)amino-2(IH)-chinolinón oxím (Zlúčenina 788);
Reprezentatívne PR modulátorové zlúčeniny (to znamená agonisty a antagonisty) podlá tohto vynálezu zahŕňajú:
6-(N-Etyl-N-2,2-dimetylpropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 242);
(±)-6-(N-Propyl-N-l-metylbutyl)amino-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 251);
6-Cyklohexyl-4-trifluórmetyl-2(IH) -tiochinolinón (Zlúčenina 631) ;
6-(1-Cyklohexenyl)-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l, 3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 667);
6-(1-Cykloheptyl)-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l, 3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 671);
6-(1-Cyklohexenyl)-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-tión (Zlúčenina 689);
6-(3-Oxo-l-)cyklohexenyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo [d] oxazin-2-tión (Zlúčenina 695);
(±) -6-(3-Hydroxy-l)cyklohexenyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo [d] oxazin-2-tión (Zlúčenina 697);
6-(2,3-Difluór)fenyl-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 725) ;
4-Trifluórmetyl-6-(3-nitro)fenyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 727);
4-Trifluórmetyl-6-(3-fluór-5-kyano)fenyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 7 31) ;
4-Trifluórmetyl-6-(3-acetylfenyl)-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 735);
Poradie krokov u niekoľkých všeobecných schém opisujúcich syntézu zlúčenín podľa tohto vynálezu je uvedených ďalej. V každej schéme R skupiny (napr. R1, R2 a pod.) zodpovedajú konkrétnemu spôsobu substitúcie uvedenému v príkladoch uskutočnenia vynálezu. Odborník v odbore ale rozozná, že ďalšie substituenty tu opísané vo vyznačených pozíciách všeobecných vzorcov I až XXXIII môžu predstavovať potenciálne substituenty v zodpovedajúcich polohách štruktúr uvedených v schémach.
Príprava chinolínových zlúčenín z anilínov
R
anilín
konverzia karbonylu alkylácia aminoskupin
konverzia R a R'
Uvedená reakčná sekvencia skôr ukazuje všeobecnú derivatizáciu chinolínových zlúčenín, ktoré sú modulátormi androgénového a progesterónového receptora. V uvedenej reakčnej schéme je anilínová zlúčenina prevedená na chinolínovú zlúčeninu pomocou Knorrovej cyklizácie s α-ketoesterom. Chinolín môže byť potom prevedený na rôzne deriváty vrátane tiochinolinónov, chinolínov, alkylovaných chinolinónov a funkcionalizovaných chinolinónov. V uvedenej schéme R predstavuje aromatické substituenty obsiahnuté v anilínovom deriváte, známe odborníkom v odbore. R skupina na chinolinónových zlúčeninách môže byť prevedená na rôzne substituenty vrátane nitroskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, halogénu, alkylovej, arylovej, dialkylamínovej, pyrolovej a oxazolidénovej skupiny pomocou rôznych chemických reakcií, známych odborníkom v odbore. R' skupina reprezentuje rôzne aromatické substituenty známe odborníkom v odbore a môže pochádzať z ľubovoľnej 3, 5 a 6 pozície kruhu a n môže byť od 0 do 3. R' skupina chinolinónovej zlúčeniny môže byť prevedená na rôzne substituen ty známe odborníkom v odbore, pričom vznikajú deriváty chinolinónových zlúčenín. Schémy I až VI ukazujú preferované uskutočnenia tohto vynálezu.
Schéma I
cf3
NHAc H2SO4 Γγ rNHz
60-100’C . J
O' N H 3
SnCI2 ‘ alebo H2
AcOEt CF3 Pd/C
hno3 TNOí
h2so4 o< H
Schéma I opisuje spôsob prípravy chinolinónových zlúčenín ako je Štruktúra 5, nitrochinolinónovej zlúčeniny ako je Štruktúra 6 a amino-2-chinolinónovej zlúčeniny ako je Štruktúra 3 pomocou modifikovanej Knorrovej reakcie. Termická kondenzácia 4-aminoacetanilidu (Štruktúra 1) s 3-ketoesterom, napr. etyl-4,4,4-trifluóracetoacetát v nitrobenzéne poskytuje bis-amid ako je Štruktúra 2. Keď sa bis-amidová zlúčenina Štruktúry 2 nechá reagovať s koncentrovanou kyselinou sírovou pri 60 až 100°C, vzniká aminochinolinónová zlúčenina Štruktúry 3. Alternatívny proces prípravy 6-aminochinolinónových zlúčenín ako je Štruktúra 3 začína podobnou Knorrovou reakciou. Syntéza je zahájená reakciou anilínu ako je Štruktúra 4 a 3-ketoesteru vo vriacom toluéne, nasledovaná reakciou s Lewisovou kyselinou ako je p-toluénsulfónová kyselina, pričom vznikajú 2-chinolinóny ako je Štruktúra 5. Klasická nitrácia 2-chinolinónu (napr. Štruktúra 5) poskytuje selektívne 6-nitrochinolinónový derivát (napr. Štruktúra 6). Redukcia nitrochinolinónu ako je Štruktúra 6 za štandardných redukčných podmienok (napr. kovom katalyzovaná hydroaenácia alebo redukcia chloridom cinatým) poskytuje aminochinolinónové zlúčeniny ako je Štruktúra 3.
Schéma II
H H
Schéma II opisuje N-substitúciu 6-amino-2-chinolinónu ako je Štruktúra 3 a konverziu Štruktúry 3 na merkapto derivát. Dvojstupňová redukčná alkylácia aminochinolinónu (napr. Štruktúra 3) s aldehydom alebo ketónom alebo kyselinou v prítomnosti redukčného činidla ako je nátriumkyanoborohydrid alebo nátriumborohydrid poskytuje zlúčeniny Štruktúry 7. Reakcia amino-2-chinolinónovej zlúčeniny (napr. Štruktúra 3) s acylačným činidlom ako je acetylchlorid alebo anhydrid, v prítomnosti zásady ako je pyridin alebo trietylamín, poskytuje amidy alebo sulfónamidy ako je ukázané v Štruktúre 7. Reakcia chinolinónových Štruktúr 7 s Lawessonovým činidlom poskytuje zodpovedajúce tiochinolinónové
Štruktúry 8. Reakcia zlúčenín Štruktúry 7 s alkylačným činidlom ako je alkyljodid v prítomnosti hydridu sodného v polárnom rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán, dáva zodpovedajúce zlúčeniny Štruktúry 9. Priama alkylácia Štruktúry 3 poskytuje zlúčeniny Štruktúry 10. Merkapto analógy Štruktúr 12 a 13 sa pripravujú cez diazointermediáty Štruktúry 11.
Schéma III
H 20
Schéma III opisuje alternatívny spôsob prípravy 6-amino zlúčenín Štruktúr 7, 20, 21 a 22. Spôsob začína s Knorrovou reakciou, pri ktorej 4-brómanilín (Štruktúra 14) a 3-ketoester ako je trifluóracetoacetát sa zahrieva vo vriacom toluéne, pričom vzniká amid Štruktúry 15 a zahrievanie v koncentrovanej kyseline sírovej poskytuje 4-brómchinolinón Štruktúry 16. Reakcia chino69 linónov ako je Štruktúra 16 s 2-jódpropánom, katalyzovaná fluoridom céznym v DMF, poskytuje alkoxychinolínové zlúčeniny Štruktúry 17 .
Paládiom katalyzovaný kapling medzi brómchinolínmi
Štruktúry 17 a alkylaminmi, dáva
Hydrolýza chinolínových zlúčenín zlúčeniny Štruktúry 18 a 19.
(Štruktúry 18 a 19) v kyslom prostredí poskytuje zlúčeniny Štruktúr 7 a 20. Zlúčeniny Štruk túr 21 a 22 sa pripravujú podobným spôsobom.
Schéma IV
Schéma IV ukazuje dodatočnú alkylačnú stratégiu 6-amínochínolinónovej Štruktúry 3, pričom vznikajú 6-oxazolidínchinolínové zlúčeniny (napr. Štruktúra 25), 6-cykloalkylaminochinolinónové zlúčeniny (napr. Štruktúra 20) a zlúčeniny Štruktúry 7 a 27.
Spôsob prípravy podľa Schémy IV sa zaháji redukčnou alkyláciou aminochinolinónu (napr. Štruktúra 3) s a-hydroxyketónmi
Štruktúry 23 v prítomnosti redukčného činidla ako je nátriumkyanoborohydrid, pričom vznikajú zlúčeniny Štruktúry 24. Vznik oxazolidínových zlúčenín Štruktúry 25 sa uskutočňuje reakciou aminolovej zlúčeniny všeobecného vzorca 24 s aldehydom alebo jeho zodpovedajúcim hydrátom v prítomnosti kyseliny. Chinolinónové zlúčeniny Štruktúry 20 sa pripravujú kondenzáciou aminochinolinónu (napr. Štruktúra 3) a diketónu ako je Štruktúra 28 v prítomnosti redukčného činidla. Zlúčeniny ako je Štruktúra 7 sa pripravujú alkyláciou chinolínového intermediátu Štruktúry 26, odvodeného od Štruktúry 3, s alkylhalogenidom. Priama alkylácia Štruktúry 3 s halogenidom, poskytuje zlúčeniny Štruktúry 7 a 27.
Schéma V
J
20a
Schéma V ukazuje prípravu substituovaných chinolinónov Štruktúry 20a a 31 z anilínov Štruktúry 28 alebo 6-aminochinolinónov ako je Štruktúra 3. Príprava začína Knorrovou cyklizáciou metá- alebo orto-substituovaného anilínu (napr. Štruktúra 28) s 3-ketoesterom, pričom vznikajú zlúčeniny Štruktúry 29. Nitrácia zlúčenín ako napríklad Štruktúra 29 nasledovaná redukciou nitroskupiny, poskytuje prevažne 6-aminoderiváty Štruktúry 30. Alternatívne, zlúčeniny Štruktúry 30 sa tiež získavajú modifikáciou 6-aminochinolinónov Štruktúry 3. Napríklad brómovanie zlúčenín Štruktúry 3s NBS poskytuje 7-bróm-2-chinolinónové zlúčeniny (napr. Štruktúra 30, kde R3 = bróm). Chinolinónové zlúčeniny Štruktúry 20a a 31 sa syntetizujú podobným spôsobom aký je opísaný v Schémach II a IV zo substituovaných 6-amino-2-chinoli nónov Štruktúry 30.
Schéma VI
Schéma VI opisuje modifikáciu postranného reťazca 6-cykloamino-2-chinolinónov Štruktúry 32. Príprava podľa Schémy VI začína redukciou esterového derivátu Štruktúry 32, pričom vznikajú hydroxyzlúčeniny Štruktúry 33. Prevedenie zlúčenín Štruktúry 33 na tosylované analógy nasledované nukleofilnou substitúciou poskytuje zlúčeniny Štruktúry 34. Oxidácia zlúčenín Štruktúry 33 poskytuje formylové deriváty Štruktúry 35. Adícia nukleofilu na zlúčeniny Štruktúry 35 poskytuje sekundárne alkoholy Štruktúry
36. Ďalšie manipulácie poskytujú zlúčeniny Štruktúry 37.
Schéma VII
1)CF3CHO f 3
NaB(CN)H3 Knorr
2) Zn
ChuIt
alkylácia
Schéma VII opisuje Knorrovu reakciu substituovaných anilínov, pričom vznikajú funkcionalizované chinolinónové zlúčeniny. Príprava podlá Schémy VII je zahájená alkyláciou anilínovej zlúčeniny ako je Štruktúra 38 s trifluóracetaldehydom v prítomnosti nátriumkyanoborohydridu, nasledovaná redukciou zinkom, pričom vzniká alkylovaná bis-amínová zlúčenina Štruktúry 39. Typická Knorrova reakcia prevádza alkylované amíny 39 a etyl-4,4,4-trifluóracetoacetát na chinolinónovú zlúčeninu ako je Štruktúra 40. Redukčná alkylácia zlúčenín 40 poskytuje bis-alkylaminochinolinón ako je Štruktúra 41. Reakcia zlúčenín Štruktúry 41 s tiofenolom poskytuje 7-hydroxychinolinónové zlúčeniny ako je 42.
Schéma VIII
Schéma VIII opisuje syntézu 6-alkylaminokumarínov, ako napríklad Štruktúry 45, z fenolu, pomocou podobnej cesty aká je opísaná v Schémach I a II. Zmes fenolovej zlúčeniny a 3-ketoesteru ako je napríklad etyl-4,4,4-trifluóracetoacetát sa zahrieva vo vriacom toluéne v prítomnosti TsOH, pričom vzniká kumarínový derivát, napr. Štruktúry 43. Nitrácia kumarínových zlúčenín (napr. Štruktúra 43) nasledovaná hydrogenáciou poskytuje aminokumarínovú zlúčeninu ako napríklad Štruktúru 44. Sekvenčná redukčná alkylácia poskytuje dialkylaminokumarínové zlúčeniny ako je Štruktúra 45. Hydrogenácia dialkylaminokumarínovéj zlúčeniny (Štruktúra 45) poskytuje zlúčeniny Štruktúry 46.
Schéma IX
48
TsOH
NO3/H2SO4
2, Pd/C nh2
R1 R2 . .....
NaB(CN)H3 0ΛΝ>
H , aldehyd alebo ketón
V ďalšom preferovanom uskutočnení sa používa syntéza benzooxazínových zlúčenín (napr. Štruktúra 49) a ich derivátov (napr. Štruktúra 51 a 52), uvedené v Schéme IX.
Príprava podlá Schémy IX začína reakciou alkenylanilínovej zlúčeniny ako je Štruktúra 47 s chlórformiátom v prítomnosti DMAP v THF, pričom vznikajú karbamáty ako je Štruktúra 48. Benzoxazínové zlúčeniny ako je Štruktúra 49 (W = O) sa pripravujú intramolekulárnou cyklizáciou karbamátu (napr. Štruktúra 48) katalyzovanou pomocou p-tolylsulfónovej kyseliny.
Alternatívna syntéza bezooxazínových zlúčenín Štruktúry 49 je tiež ukázaná v Schéme IX. V tejto syntetickej ceste sa aduje uhlíkový nukleofil na 2-aminobenzoovú kyselinu, pričom vzniká aminoalkohol Štruktúry 50, ktorá sa prevádza na aminooxazinónovú zlúčeninu ako je Štruktúra 49 buď pôsobením 1, ľ-karbonyldiimidazolu v THF alebo skôr opísanou cyklizáciou pomocou uhličitanu. Klasická nitračná reakcia aromatickej benzoxazinónovej zlúčeniny pomocou kyseliny dusičnej v koncentrovanej kyseline sírovej, nasledovanej hydrogenáciou katalyzovanou paládiom, poskytuje aminozlúčeniny Štruktúry 51. Dvojstupňová sekvenčná alkylácia podía skôr uvedeného opisu vedie k dialkylaminobenzoxazinónovým zlúčeninám Štruktúry 52.
Schéma X
1)HNO3
H2SO4
2) H,, Pd/C
H 54
aldehyd alebo ketón
NaB(CN)H3
aldehyd alebo ketón -------------*NaB(CN)H3
V ďalšom preferovanom uskutočnení sa bioizoestery 6-amino-2-chinolinónov ako 5-aminooxinolové, 6-aminobenzoxazinónové a chinolínové zlúčeniny, ktoré sú užitočné ako AR a PR modulátory, pripravujú zo zodpovedajúcich bicyklických zlúčenín. Bicyklické zlúčeniny ako sú Štruktúry 53, 56 a 58 sa pripravujú syntetickými postupmi známymi odborníkom v odbore.
Schéma X opisuje syntetický proces prípravy 5-bisalkylamino-oxindolových zlúčenín ako je Štruktúra 55 a 6-bisalkylovaných zlúčenín Štruktúry 57 a 59. Spôsob prípravy týchto zlúčenín je opísaný v Schéme IX a je analogický na prípravu zlúčenín Štruktúry 52 zo zodpovedajúcich chinolinónových zlúčenín. Proces prípravy zahŕňa postupnú nitráciu, redukciu a/alebo alkyláciu amínu, pričom vznikajú zlúčeniny Štruktúry 55, 57 a 59.
Ί5
Schéma XI
aldehyd alebo ketón NaB(CN)H3 alebo vytvorenie amidu
Schéma XI opisuje preferovanú metódu prípravy
7-alkylamino-2-chinolinónov ako je Štruktúra 63 pomocou Knorrovej reakcie opísanej skôr. Príprava podľa Schémy XI začína s modifikovanou Knorrovou cyklizáciou 1,3-fenyléndiaminov Štruktúry 60, pričom vzniká 7-aminochinolinónová zlúčenina Štruktúry 61. Postupná redukčná alkylácia Štruktúry 61 v podobnom procese aký je opísaný v Schéme II, poskytuje zlúčeninu Štruktúry 62. Alkylácia chinolinónu ako je Štruktúra 62 s alkyljodidom v prítomnosti hydridu sodného generuje 1-alkylchinolinónové zlúčeniny Štruktúry 63.
Schéma XII
V ďalšom preferovanom uskutočnení tohto vynálezu sa alkylaminochinolinónové zlúčeniny (napr. Štruktúra 66) pripravujú zo zodpovedajúcich aminochinolinónových zlúčenín. Schémy XII, XIII a XIV opisujú metódy zavedenia kvartérneho uhlíka vedia aminoskupiny.
Proces prípravy podlá Schémy XII začína reakciou 7-aminochinolinónu ako je Štruktúra 61a s octovou kyselinou v acetóne, pričom vzniká alkylaminochinolinónová zlúčenina ako je Štruktúra 64. Adícia metyllítia na zlúčeninu Štruktúry 64 v THF poskytuje zodpovedajúci alkoholový adukt Štruktúry 65. Kyslo katalyzovaná dehydratácia aminoalkoholovej zlúčeniny ako je 65, dáva alkénaminochinolinónovú zlúčeninu Štruktúry 66.
Schéma XIII
Me Br
70 69
73 74
V ďalšom preferovanom uskutočnení reakčnej sekvencie sa pripravujú alkylchinolinóny Knorrovou cyklizáciou diamínovej zlúčeniny podlá predchádzajúceho opisu. Následná alkylácia a oxidácia produkuje alkylchinolinónové zlúčeniny. Alkylaminochinolinóny môžu byť potom ďalej prevedené na rôzne deriváty zlúčenín reakciami známymi odborníkom v odbore, ktorých príklady sú uvedené ďalej.
Schéma XIII opisuje alternatívny postup syntézy 2-chinolinónov s kvartérnym atómom uhlíka pripojeným k dusíku v polohe 7. Príprava podlá Schémy XIII začína typickou Knorrovou cyklizáciou
1,3-fenyléndiamínu s α-ketoesterom, etyl-4,4,4-trifluóracetoacetátom, pričom vznikajú aminochinolínové zlúčeniny Štruktúry 67 ako minoritný produkt. Alkylácia aminochinolínovéj zlúčeniny 67 s amidom, ako je N-fenyl-a-brómizobutyramid, v prítomnosti hydridu sodného poskytuje alkylovaný chinolínový produkt ako je Štruktúra 68 v dobrom výťažku. Hydrolýza alkylovanej chinolínovej zlúčeniny (napr. Štruktúry 68) pomocou Hl, poskytuje 2-chinolinón ako je 69. Metylácia alkylovanej chinolínovej zlúčeniny ako je 68 s jódmetánom v prítomnosti hydridu sodného, nasledovaná hydrolýzou pomocou Hl, vedie k vzniku chinolinónu Štruktúry 70. Redukcia amidickej zlúčeniny, ako je 70 s DIBAL-H poskytuje aldehyd Štruktúry 71 a alkohol Štruktúry 72. Wittigova reakcia aldehydu ako je Štruktúra 71, poskytuje olefin Štruktúry 73. Hydrogenácia alylaminochinolinónovej zlúčeniny Štruktúry 73 vedie k vzniku zodpovedajúcej alkylaminochinolinónovej zlúčeniny Štruktúry 74.
Schéma XIV
H Me
V ďalšom výhodnom aspekte tohto vynálezu sa pripravujú alkylaminochinolinónové zlúčeniny pomocou substitúcie aminochinolinónovej zlúčeniny katalyzovanej chloridom meďným. Schéma XIV opisuje alternatívnu N-alkylačnú metódu prípravy alkylaminochinolinónových zlúčenín. Reakcia aminochinolinónu ako je Štruktúra 61 a propargylacetátu s chloridom meďným a zásadou ako je triezylamin v THF poskytuje alkylaminochinolinónový produkt Štruktúry 75. Hydrogenácia aminoacetylénovej zlúčeniny ako je Štruktúra 75 poskytuje alkylaminochinolinónovú zlúčeninu Štruktúry 76 vo vynikajúcom výťažku.
Schéma XV
28b
Alkyldiaminozlúčeniny (napr. Štruktúra 78) sa pripravujú dvoma alternatívnymi syntetickými cestami v ďalšom preferovanom syntetickom postupe zobrazenom v Schéme XV. Alkylácie aminozlúčenín ukázané ďalej sú reakcie známe odborníkom v odbore. Reakcia ukázaná ďalej je príkladom prípravy tohto typu zlúčenín.
Proces prípravy podlá Schémy XV začína alkyláciou monochráneného 1,3-fenyléndiamínu, nasledovanou odstránením ochrannej skupiny pomocou trifluóroctovej kyseliny, pričom vzniká diaminozlúčenina Štruktúry 78. Alternatívne, alkylácia 3-nitroanilínu nasledovaná redukciou nitroskupiny, vedie k rovnakým intermediátom Štruktúry 78. Knorrova cyklizácia podľa skôr uvedeného opisu v prítomnosti α-ketoesteru ako je etyl-4,4,4-trifluóracetoacetátu, poskytuje zlúčeniny Štruktúry 79 v dobrom výťažku.
Schéma XVI
Substituované diaminozlúčeniny sa pripravujú v ďalšom výhodnom uskutočnení tohto vynálezu. Diaminozlúčeniny sa nechajú reagovať, pričom vznikajú chinolinónové zlúčeniny pomocou Knorrovej reakcie podľa skôr uvedeného opisu. Schéma XVI opisuje proces prípravy alkoxy-alkylaminochinolinónových zlúčenín Štruktúry 84.
Proces prípravy začína substitúciou bis-nitrofluórbenzénu s
2,2,2-trifluóretanolom v prítomnosti zásady ako je hydrid sodný, pričom vzniká alkoxynitrobenzén Štruktúry 81. Prevedenie bis-nitroskupín na bis-aminoskupiny sa uskutočňuje hydrogenáciou alebo redukciou kovom, pričom vzniká anilínová zlúčenina ako je Štruktúra 82. Štandardná Knorrova reakcia s etyl-4,4,4-trifluóracetoacetátom a p-tolylsulfónovou kyselinou poskytuje alkoxychinolinóny ako je Štruktúra 83 vo vysokom výťažku. Alkoxyaminochinolinón Štruktúry 83 môže byť následne alkylovaný podľa vopred uvedeného opisu. Napríklad redukčná alkylácia zlúčeniny Štruktúry 83 s aldehydom a nátriumkyanoborohydridom poskytuje alkoxyalkylaminochinolinónové zlúčeniny Štruktúry 84.
Schéma XVII
HNO3
H2, Pd/C
R3
CF3 1 J Cp3
Y' R alkylácia rR1
“------ X JXJ L .R2
0 N N N
H Ŕ3 H R3
V ďalšom výhodnom uskutočnení sa substituované diamínové zlúčeniny (napr. Štruktúry 87) pripravujú elektrofilnou aromatickou substitúciou aktivovaných aminobenzénových kruhov. Substituované diaminozlúčeniny sa potom nechajú ďalej reagovať, pričom vznikajú chinolinónové zlúčeniny (napr. Štruktúra 88) a ich následné chinolinónové deriváty (napr. Štruktúra 89) podľa skôr uvedeného opisu. Chinolinónové zlúčeniny uvedené v schéme XVII sú užitočné PR a AR modulátory.
Schéma XVII aminochinolinónov ného anilínu ako opisuje spôsob prípravy substituovaných alkylako je Štruktúra 89. Reakcia ortosubstituovaje napr. Štruktúra 85
Štruktúra 90 s alebo 4-substituovaného anilínu ako je kyselinou dusičnou v koncentrovasírovej, vedie k vzniku výťažkoch.
nitrovaných produktov Hydrogenácia nitrosku91 zaisťuje prekurzory 1,3-fenyléndiamínov vo vysokých ako sú Štruktúry 86 a
Štruktúry 87. Reakcia
Štruktúry 87 s etyl-4,4,4-trifluóracetoacetátom vo vriacom toluéne v prítomnosti katalytického množstva kyseliny, ako je p-tolylsulfónová kyselina, poskytuje chinolinónové zlúčeniny Štruktúry 88. Následná alkylácia 7-aminoskupiny vedie k vzniku viacerých funkcionalizovaných zlúčenín ako je Štruktúra 89 podlá skôr uvedeného opisu.
Schéma XVIII
cf3 r cf3 r r
aldehyd
alebo ketón rrY 'r!
0 N H NaB(CN)H3 0 N H
99 100
V výhodnom uskutočnení tohto vynálezu sa funkcionalizované chinolinóny alebo funkcionalizované dihydrochinolinóny pripravujú zo zodpovedajúcich diaminobenzénov (napr. Štruktúra 92). Amínová časť chinolinónu a dihydrochinolinónu (napr. Štruktúra 94 a 93) môže byť potom prevedená na ďalšie funkčné skupiny pomocou chemických reakcií známych odborníkom v odbore. Príklady týchto konverzií sú uvedené v Schéme XVIII, napr. pri príprave zlúčenín Štruktúr 95, 96, 97 a 100.
Schéma XVIII ukazuje spôsoby prípravy funkcionalizovaných chinolinónov. Príprava podlá Schémy XVIII začína s modifikovanou Knorrovou reakciou diamínu 92 s etyl-4,4,4-trifluóracetoacetátom. Katalýza p-tolylsulfónovou kyselinou vo vriacom toluéne poskytuje chinolinónové zlúčeniny 94 ako hlavný produkt. V alternatívnej syntéze sa reakcia uskutočňuje vo vriacom etanole, čo vedie k zlúčeninám ako je Štruktúra 93 ako hlavnému produktu. Zlúčeniny ako je Štruktúra 93 môžu byť prevedené na chinolinóny ako je Štruktúra 94 pomocou kyslo katalyzovanej dehydratácie.
5-Aminoskupina zlúčenín 93 a 94 sa prevedie na 5-hydroxyderiváty Štruktúry 95 pomocou diazotácie a hydrolýzy s využitím dusitanu sodného a kyseliny sírovej. Podobné podmienky, dusitan sodný a chlorid, premieňajú 5-amino na 5-chlórderiváty Štruktúry 98. Redukčná alkylácia zlúčenín Štruktúry 94 a 99 poskytuje zlúčeniny Štruktúry 96 a 100.
Schéma XIX
EtO2C
Toluén /TsOH
110’C
Ďalšia syntetická cesta k funkcionalizovaným chinolinónovým zlúčeninám (napr. Štruktúry 102 a 104) je uvedená v Schéme XIX. Schéma XIX opisuje syntézu substituovaných chinolinónových zlúčenín ako je Štruktúra 102 a 104 za podobných podmienok Knor rovej rekacie aké sú opísané v Schéme I. Knorrova reakcia môže byť tiež použitá u substituovaných anilínov (napr. Štruktúra 101), pričom vznikajú funkcionalizované chinolinónové zlúčeniny ako je Štruktúra 102. Funkcionalizované chinolinóny uvedené skôr môžu byť potom prevedené na ďalšie funkčné skupiny, pričom vznikajú ďalšie chinolinónové deriváty ako sú zlúčeniny Štruktúry 104 podlá skôr uvedeného opisu.
Alkylované arylové zlúčeniny z arylhalogenidov a ketónov
benzotiozolóny (W = S) chinolinóny dehydratácia, hydrogenácia redukcia
substitúcia
H dihydrochinolinóny (W = CR) benzooxazinóny (W = O) chinazolinóny (W = N)
V ďalšom aspekte tohto vynálezu sa halogenované chinolinóny, benzooxazinóny, indolóny, benzotiazolóny a chinazolinóny (to znamená arylhalogenidy) pripravujú alkyláciou derivátov pomocou C-C kaplingu arylhalogenidov a ketónu pomocou litneho činidla. Uvedená reakčná sekvencia opisuje konverziu arylhalogenidov na arylalkylové zlúčeniny reakciou arylhalogenidu s ketónom. Schémy XX až XXIX opisujú ďalšie príklady tohto typu premeny funkčnej skupiny a poskytujú ďalšie príklady reakcii rôznych ketónov a arylov.
Schéma XX
H 107
V ďalšom výhodnom uskutočnení sa pripravujú funkcionalizované chinolinónové zlúčeniny (napr. Štruktúry 105 a 109) pomocou C-C kaplingu halochinolinónov ako je Štruktúra 16a a ketónu podľa Schémy XX a XXI. Halogenchinolinón môže vznikať niektorou z dvoch syntetických ciest uvedených ďalej v Schéme XX. Schéma XX opisuje syntézu mnohých funkcionalizovaných chinolinónových zlúčenín.
3-Fluorované chinolinónové zlúčeniny ako je Štruktúra 16a môžu byť pripravené reakciou 3-ketoamidu 15 s fluoračným činidlom, ako je fluórbenzénsulfónamid, pričom vznikajú fluorované deriváty ako je Štruktúra 15a, ktoré sa prevádzajú na 3-fluórchinolinónovú zlúčeninu 16a (R = fluór) pomocou Knorrovej cykli85 zácie s koncentrovanom kyselinou sírovou.
7-Metoxy analóg Štruktúry 16a sa pripravuje bromáciou chinolinónu 29a pomocou NBS. Adícia dianiónu generovaného z brómchinolinónu ako je 16a pomocou dvoch ekvivalentov zásady ako je alkyllítium na ketón, poskytuje terciálny alkohol Štruktúry 105. Dehydratácia alkoholu 105 s katalytickým množstvom kyseliny ako je kyselina sírová, poskytuje olefíny Štruktúry 106. Následná hydrogenácia olefinov, ako je Štruktúra 106 poskytuje alkylchinolinón Štruktúry 107. Tiochinolinónový derivát môže byť syntetizovaný reakciou zlúčeniny 107 s Lawessonovým činidlom v toluéne, podlá skôr uvedeného opisu.
Schéma XXI
Schéma XXI opisuje spôsob prípravy alkenylchinolinónových zlúčenín. Adícia dianiónu generovaného z brómchinolinónu ako je 16b pomocou metyllítia a n-butyllítia na chránený cyklický
1,3-diketón, poskytuje oxoalkenylchinolinónové zlúčeniny ako je Štruktúra 109 po kyslej hydrolýze aduktu. Redukcia oxoskupiny na zlúčeninu 109 s DIBAH, poskytuje derivát alkoholu zobrazený ako Štruktúra 110.
Schéma XXII
Ďalší príklad prevedenia arylhalogenidov (napr. Štruktúra 16) na arylalkylová zlúčeniny je uvedený v Schéme XXII. Schéma XXII opisuje prípravu ďalších 6-alkyl-2-chinolinónov z dianiónov podlá preferovaného uskutočnenia vynálezu. Adícia dianiónu generovaného z brómchinolinónu, metyllítia a n-butyllítia na benzofenón, vedie k vzniku alkylchinolinónov ako je Štruktúra 111. Redukcia Zlúčeniny 111 s trietylsilánom v prítomnosti kyslého katalyzátora ako je TFA poskytuje alkylchinolinónové zlúčeniny ako je Štruktúra 112.
V ďalšom výhodnom uskutočnení vynálezu sú arylhalogenidy prevádzané na arylalkíny pomocou paládiom katalyzovaného kaplingu arylhalogenidov (napr. Štruktúra 16) a terminálnych alkínov ako je ukázané na Schéme XXII. Napríklad, reakcia brómchinolinónu ako je Štruktúra 16 a terminálneho alkínu ako je propargylalkohol katalyzovaná paládiom (II) poskytuje alkinylovú zlúčeninu, ako je 113.
Schéma XXIII
Spôsob prevádzania arylhalogenidov na arylalkylová zlúčeniny sa používa tiež u benzoxazínových zlúčenín ako je ukázané na skôr uvedenom príklade. Schéma XXIII opisuje metódy prípravy alkyl 1,3-benzo[d]oxazin-2-ónov.
Príprava podlá Schémy XXIII je zahájená brómovaním zlúčeniny ako je Štruktúra 49 s brómom, pričom vzniká brómbenzooxazínová zlúčenina ako je 114. Adícia dianiónu generovaného pri lítiácii zlúčeniny ako je 49a na ketón, poskytuje hydroxyalkylový adukt Štruktúry 115. Dehydratácia alkoholového derivátu 115 s katalytickým množstvom kyseliny sírovej, poskytuje zlúčeniny Štruktúry 116, ktoré môžu byť hydrogenované, pričom vznikajú zlúčeniny Štruktúry 118. Benzotiooxazinónové zlúčeniny ako je Štruktúra 117 sa pripravujú zo zodpovedajúcich karbonylových zlúčenín (napr. Štruktúra 116) reakciou s Lawessonovým činidlom podľa skôr uvedeného opisu.
Schéma XXIV
Schéma XXIV opisuje ďalšie metódy prípravy alkylbenzooxazinónov. Príprava podlá Schémy XXIV začína adíciou dianiónu generovaného z litiácie zlúčenín 114 pomocou alkyllítia na chránený
1,3-cyklodiketón. Hydrolýza aduktu s kyselinou poskytuje alkény Štruktúry 119. Adícia butyllítia na enón ako je 119 poskytuje terciálny alkohol ako je 122. Redukcia enónu 119 s DIBAL-H vedie k sekundárnemu alkoholu ako je 120. Hydrogenácia poskytuje zlúčeninu Štruktúry 121. Alkyltiobenzooxazínové zlúčeniny sa pripravujú podobným spôsobom, ale s využitím tiobenzooxazinónu ako je Štruktúra 118a namiesto oxo-zlúčeniny.
Schéma XXV
1) MeLi
2) nBuLi
R1 R2 R3
124
CDI R1 R2 R3
1)C1CO2R N 125
2)TsOH
Br2
H
3) cyklo-
hexanón H
H,, Pd/C
4)H*
126
127
128
V ďalšom výhodnom uskutočnení tohto vynálezu sa pripravujú substituované benzooxazínové zlúčeniny (napr. Štruktúra 125) z aminobenzoovej kyseliny a organometalického činidla, pričom vzniká hydroxyanilínová zlúčenina (napr. Štruktúra 124) s halogenidom alebo karbonyldiimidazolom, pričom vzniká benzooxazín. Príprava podlá Schémy XXV začína adíciou alkyllítia alebo Grignardovho činidla na 2-aminobenzoovú kyselinu ako je Štruktúra 123, pričom vzniká aminoalkoholová zlúčenina Štruktúry 124. Skôr opísaná cyklizácia karbamátového intermediátu pomocou l,ľ-karbonyldiimidazolu alebo pomocou kyseliny, poskytuje zlúčeniny ako je Štruktúra 125. Reakcia benzooxazinónových zlúčenín (napr. Štruktúra 125) s brómom, poskytuje brómované benzooxazinóny ako je Štruktúra 126. Adícia aniónu generovaného zo zlúčeniny ako je 126 a alkyllítneho činidla na ketón ako je cyklohexanón, poskytuje zlúčeniny Štruktúry 127. Alkenylbenzooxazínové zlúčeniny (napr. 127) môžu byť hydrogenované, pričom vznikajú alkylované zlúčeniny Štruktúry 128.
Schéma XXVI
2) NaBH<
1) nBuLi
CF3CO2E[
1) MeLi
2) nBuLi
3) cyklohexán
4) H+
Schéma XXVI opisuje spôsob zavedenia trifluórmetylovej skupiny do polohy 4 benzooxazinónových zlúčenín. Príprava začína adíciou N-chráneného 2-aminoaryllítia, generovaného z 2-aminobrómbenzénu a n-butyllítia na trifluóracetát, nasledované reduk90 ciou nátriumborohydridom, pričom vzniká zlúčenina Štruktúry 129. Kyslo katalyzovaná cyklizácia zlúčenín ako je 129, poskytuje benzooxazinónové zlúčeniny Štruktúry 130. Benzooxazinón sa môže nechať selektívne reagovať s brómom, pričom vzniká bis-brómovaný produkt Štruktúry 131. Ako je opísané skôr, atóm brómu môže byť substituovaný alkylovou skupinou. Napríklad, 6-cyklohexenylový derivát 132 sa pripravuje podobným spôsobom ako je opísané v Schéme XXV.
Schéma XXVII
Schéma XXVII opisuje spôsoby prípravy alkyloxindolových derivátov brómovaním oxindolu nasledovaným substitúciou hromového atómu s alkylovou skupinou podlá skôr uvedeného opisu. Príprava je zahájená alkyláciou 2-indolu s alkylhalogenidom v prítomnosti n-butyllítia, nasledovanou selektívnym brómovaním, pričom vzniká brómovaný oxindol (napr. Štruktúry 133). Alkylindolónové zlúčeniny sa pripravujú z bróm-substituovaných zlúčenín, ako je Štruktúra 133, podobným spôsobom aký je opísaný v Schéme
XXV.
Schéma XXVIII
Schéma XXVIII opisuje syntetickú cestu vedúcu k alkylbenzo tiazolónom. Príprava je podobná postupu opísanému v Schéme XXV, ale s využitím halogenovaného benzotiazolónu.
Schéma XXIX
NBS·
R
RVCHMgCl
PdCl2 *
143
NaH
PhCH2Br f 141,R = H
142,R = Benzyl
Schéma opisuje prípravu 2-chinazolinónov. Príprava podlá Schémy XXIX začína brómovaním zlúčenín Štruktúry 140, pričom vzniká zlúčenina 141, ktorá sa derivatizuje s benzylbromidom v prítomnosti hydridu sodného, pričom vzniká zlúčenina 142. Paládiom katalyzovaná aromatická substitúcia zlúčenín Štruktúry 141 alebo 142 s Grignardovými činidlami, poskytuje zlúčeniny Štruktúry 143.
Schéma XXX
1) nBuLi
2) B(OMe)3
3) H+
145
i
EtOjC-^^O
Toluén/TsOH uo°c
R2 modifikácia
147
Schéma XXX opisuje alternatívny spôsob prípravy arylchinolinónov pomocou modifikovaného Suzukiho kaplingu. Príprava je zahájená paládiom katalyzovaným biarylovým kaplingom brómderivátu ako je Štruktúra 16c, brómovaného chinolinónu s arylborónovou kyselinou (napr. Štruktúra 144). Týmto spôsobom sa získajú arylové deriváty ako je Štruktúra 145. Borónové kyseliny Štruktúry 144 sú komerčne dostupné alebo môžu byť generované z arylbromidov štandardnou trojstupňovou syntézou zahŕňajúcou náhradu halogénu kovom, adíciu metylborátu a kyslé spracovanie reakčnej zmesi. Arylsubstituované zlúčeniny podlá tohto vynálezu (napr. Štruktúra 145) môžu byť ďalej funkcionalizované modifikáciou substituentov na arylovej skupine pomocou štandardných syntetických metód známych odborníkom v odbore. Alternatívne, arylsubstituované zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ako je Štruktúra 145 môžu byť pripravené z arylanilínov (napr.
6-arylanilínu, Štruktúry 147) ako je ukázané skôr u Knorrovej reakcie.
Schéma XXXI
Schéma XXXI opisuje ďalšie metódy prípravy 6-substituovaných
2-chinolinónov ako sú Štruktúry 149, 150, 152 a 153. Lítiácia Štruktúry 17 nasledovaná adíciou Weinrebovho amidu, poskytuje zlúčeniny Štruktúry 148. Hydrolýza chinolinov, ako je Štruktúra 148 poskytuje zlúčeniny Štruktúry 149. Zlúčeniny Štruktúry 150 sa získavajú redukčnou amináciou zlúčenín Štruktúry 149. Adícia nukleofilu na chinolínové ketóny Štruktúry 148 generuje alkoholy Štruktúry 151, ktoré po reakcii s kyselinou poskytujú zlúčeniny Štruktúry 152 a 153.
Schéma XXXII
Schéma XXXII opisuje prevedenie 2-chinolinónov Štruktúry 7 na 2-substituované chinolinóny Štruktúry 154, 155 a 156 pomocou chemických transformácií známych odborníkom v odbore.
Schéma XXXIII
H
160
Schéma XXXIII opisuje prípravu zlúčenín s postranným reťazcom obsahujúcim diazoskupinu. Reakcia β-aminochinolinónov Štruktúry 7a s NaNO2 poskytuje zlúčeniny Štruktúry 157. Redukcia nitrózozlúčenín Štruktúry 157 nasledovaná alkyláciou, poskytuje analógy Štruktúry 158. Alkylácia alebo acylácia hydrazinu Štruktúry 159 generuje zlúčeniny Štruktúry 160 a 161.
Zlúčeniny podía tohto vynálezu zahŕňajú tiež racemáty, stereoizoméry a zmesi uvedených zlúčenín, vrátane izotopovo značených a radioznačených zlúčenín. Tieto izoméry môžu byť izolované štandardnými deliacimi technikami, vrátane frakčnej kryštalizácie a chromatografie na chirálnej kolóne.
Ako je uvedené skôr, lubovolné modulátory steroidov podía tohto vynálezu môžu byť kombinované s farmaceutický prijateľným nosičom, pričom vznikajú farmaceutické kompozície užitočné na liečenie tu uvedených biologických stavov alebo porúch u cicavcov a výhodnejšie u ľudských pacientov. Konkrétny nosič použitý v týchto farmaceutických kompozíciách môže zahŕňať veľa foriem v závislosti od požadovaného spôsobu podávania, napr. intravenózne, orálne, miestne, pomocou čapíkov alebo parenterálne.
Pri príprave kompozícií pre orálne dávkové formy (napr. suspenzie, elixíry a roztoky) môžu byť použité typické farmaceutické médiá ako je voda, glykoly, oleje, alkoholy, chuťové činidlá, konzervačné látky, farbiace činidlá a podobne. Takisto, pri príprave orálnych tuhých dávkových foriem (napr. práškov, tabliet a kapsúl) sa použijú nosiče ako sú škroby, cukry, riedidlá, granulačné činidlá, lubrikanty, spojivá, dezintegrujúce činidlá a podobne. U farmaceutických kompozícií podľa tohto vynálezu sú vzhľadom na ich jednoduché podávanie najviac preferované orálne dávkové formy.
Na parenterálne podávanie bude nosič typicky zahŕňať sterilnú vodu, aj keď sa môžu použiť aj ďalšie ingrediencie napomáhajúce rozpustnosti alebo slúžiace ako konzervačné látky. Okrem toho môžu sa tiež pripraviť injektovateľné suspenzie, v ktorých sa používajú vhodné kvapalné nosiče, suspenzné činidlá a podobne .
Na miestnu aplikáciu môžu byť zlúčeniny podľa tohto vynálezu formulované s využitím nedráždivých zvlhčujúcich základov ako sú masti a krémy. Príklady vhodného masťového základu sú vazelína, vyzelína plus prchavé silikóny, lanolín a emulzie typu voda v oleji ako sú Eucerin™ (Beiersdorf). Príklady vhodných krémových základov sú Nivea™ Cream (Beiesdorf) , studený krém (USP), Purpose Cream™ (Johnson & Johnson) , hydrofilné masti (USP) a Lubriderm™ (Warner-Lambert) .
Farmaceutické kompozície a zlúčeniny podľa budú všeobecne podávať vo formách dávkových tablety, kapsuly a podobne) v množstvách od hmotnosti do 500 mg/kg telesnej hmotnosti, 10 pg/kg do asi 100 mg/kg a najvýhodnejšie od asi 20 mg/kg. Ako je zrejmé odborníkom v odbore, množstvo farmaceutickej kompozície podľa tohto vynálezu tohto vynálezu sa jednotiek (napr.
pg/kg telesnej výhodne od asi asi 20 pg/kg do konkrétne bude závisieť od mnohých faktorov, vrátane, bez obmedzenia, požadovanej biologickej aktivity, kondície pacienta a drogovej tolerancie pacienta.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú tiež použitie ako radioa izotopicky značené ligandy na použitie pri stanovovaní prítomnosti AR alebo PR v bunkovom základe alebo bunkovom extrakte. Sú zvlášť užitočné vzhľadom na ich schopnosti selektívne aktivovať androgénne receptory alebo progesterónové receptory a môžu sa teda použiť na určenie prítomnosti týchto receptorov v prítomnosti iných steroidných receptorov alebo príbuzných intracelulárnych receptorov.
Vzhľadom na špecifitu zlúčenín podľa tohto vynálezu proti steroidným receptorom, môžu sa tieto zlúčeniny použiť na čistenie vzoriek steroidných receptorov in vitro. Toto čistenie sa môže uskutočniť zmiešaním vzoriek obsahujúcich steroidné recep tory s jednou alebo viacerými zlúčeninami podľa tohto vynálezu tak, že sa zlúčeniny viažu na receptory podľa nášho výberu, a potom separáciou kombinácie viazaného ligandu a receptora separačnými technikami, známymi odborníkom v odbore.
Zlúčeniny a farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu sa môžu výhodne využiť pri liečení tu uvedených ochorení a porúch. V tomto ohľade sa zistilo, že zlúčeniny a kompozície podľa tohto vynálezu sú zvlášť užitočné ako modulátory ochorení a porúch závislých od mužských sexuálnych steroidov, ako je napríklad liečenie akné, mužská plešatosť, mužská hormonálna náhradná terapia, chradnutie organizmu, hirsutizmus, stimulácia hematopoézy, hypogonadizmus, prostatická hyperplázia, osteoporóza (agonista), mužská antikoncepcia (agonista), impotencia (agonista), rakovinová kachexia (agonista), rôzne hormonálne závislé druhy rakovín, vrátane rakoviny prostaty, rakoviny prsníkov a ako anabolické činidlá.
Zlúčeniny a farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu vykazujú veľa výhodných vlastností v porovnaní s doteraz známymi steroidnými alebo nesteroidnými zlúčeninami.
Okrem toho, zlúčeniny a farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu vykazujú viaceré výhody v porovnaní s doteraz známymi steroidnými modulátormi. Napríklad tieto zlúčeniny sú extrémne silné aktivátory AR, výhodne vykazujúce 50% maximálnej aktivácie AR pri koncentráciách nižších ako 100 nM, výhodnejšie pri koncentráciách nižších ako 50 nM, ešte výhodnejšie pri koncentráciách nižších ako 20 nM a najvýhodnejšie pri koncentráciách 10 nM alebo nižších. Selektívne zlúčeniny podľa tohto vynálezu tiež nevykazujú nežiaducu krížovú reaktivitu s inými steroidnými receptormi, ako je to v prípade zlúčeniny mifepristone (RU486, Roussel Uclaf), známeho PR antagonistu, ktorý vykazuje nežiaducu krížovú reaktivitu s GR a AR, čím je obmedzené jeho dlhodobé chronické podávanie. Okrem toho, zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú jednoduchšie syntetizované, vzhľadom na fakt, že ide o malé organické molekuly, ďalej vykazujú vyššiu stabilitu a môžu sa teda jednoduchšie ako iné známe steroidné zlúčeniny podávať v orálnych dávkových formách.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález je ilustrovaný pomocou nasledujúcich (nie obmedzujúcich) príkladov.
Príklad 1
6-Amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 200, Štruktúra 3 zo Schémy I) ,
N-(4-Acetylaminofenyl)-4,4,4-trifluóracetoacetylamid hydrát (Zlúčenina 201, Štruktúra 2 zo Schémy I):
V 100 ml okrúhlej banke vybavenej spätným chladičom sa zahrievala zmes 4-aminoacetanilidu (Štruktúra 1 zo Schémy I) (7,5 g, 50 mmol), etyl-4,4,4-trifluóracetoacetát (17 g, 95 mmol,
1,9 ekviv.), nitrobenzénu (30 ml) a vody (2 ml, 0,11 mol) na olejovom kúpeli 1 hodinu pri teplote 130°C, potom sa pridala voda (1 ml)' a zmes sa zahrievala na 130°C počas 2 hodín. Po ochladení na izbovú teplotu sa k tuhej hmote pridal Et2O (30 ml) a zrazenina sa sfiltrovala a premyla s Et2O (3 x 30 ml) a sušila sa vo vákuu pri 120°C, pričom vzniklo 12 g (85%) Zlúčeniny 201 vo forme šedej kryštalickej látky. 6-Amino-4-trifluórmetyl-2 (1H) -chinolinónu (Zlúčenina 200, Štruktúra 3 zo Schémy I):
Do 50 ml okrúhlej banky naplnenej zlúčeninou 201 (3,6 g, mmol) sa pridala koncentrovaná H2SO4 (20 ml) a tmavo hnedá zmes sa zahrievala v olejovom kúpeli pri 95°C počas 16 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa tmavo červený roztok nalial do rozdrveného ľadu (50 g) a pomocou koncentrovaného roztoku NaOH sa upravil na hodnotu pH 2. Pridal sa EtOAc (50 ml) a vrstvy sa oddelili. Vodná vrstva sa extrahovala EtOAc (9 x 30 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli vodou a solankou a sušili sa nad MgSO4. Odstránenie rozpúšťadla poskytlo 1,2 g žiarivo žltej tuhej látky, ktorá sa čistila pomocou flash chromatografie (silica gél, hexán:EtOAc 2:1 až 1:2 gradient), pričom vznikla Zlúčenina 200 vo forme žiarivo žltej tuhej látky (0,52 g, 18%): TH NMR (500 MHz, acetón-d6) 10,9 (bs, 1 H), 7,31 (d, J = 9,3, 1H), 7,10 (dd, J = 9,3, 2,4, 1 H), 7,04 (t, J = 2,4, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 4,91 (bs, 2 H).
6-Amino-4-trifluórmetyl-2 (127)-chinolinón (Zlúčenina 200, Štruktúra 3 zo Schémy I) sa pripravila pomocou nasledujúcej všeobecnej metódy prípravy I-III z anilínu:
4-Trifluórmetyl-2 (127) -chinolinón (Zlúčenina 202, Štruktúra 5 zo Schémy I):
Všeobecná metóda prípravy I (Syntéza 2 (127) -chinolinónu z anilínu):
Roztok anilínu v benzéne alebo toluéne (2-10 ml/mmol) a acetoacetátového derivátu (1,2 ekviv.) sa zahrieval do refluxu počas 12-48 hodín. Vzniknutá zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a skoncentrovala sa za zníženého tlaku. Surová reakčná zmes sa rozpustila v koncentrovanej kyseline sírovej (8 ml/mmol) a zahrievala sa na 80-100°C počas 6-16 hodín. Vzniknutá zmes sa naliala na ľad a neutralizovala so 6 M NaOH roztokom na pH 7,0, extrahovala s CH2C12 (3 x 30 ml/mmol) , premyla sa s fosfátovým pufrom pH 7 (50 ml/mmol) a solankou (50 ml/mmol). Organický roztok sa sušil (MgSO4) a skoncentroval sa za zníženého tlaku. Čistenie sa uskutočňovalo buď pomocou flash chromatografie (silikagél, 20:1, CH2Cl2/MeOH) alebo pomocou kryštalizácie, pričom vznikol požadovaný chinolinón vo forme fluorescenčnej žltej tuhej látky.
Alternatívne, zmes anilínu a 3-ketoesteru ako je etyl-4,4,4-trifluóracetoacetát (1,2 ekviv.) v toluéne (0,1-0,5 M) sa zahrievala do refluxu počas 24 hodín až do úplného vymiznutia východiskovej látky (stanovené TLC). Pridalo sa katalytické množ100 stvo p-toluénsulfónovej kyseliny (1-10%) a zmes sa zahrievala do refluxu ďalších 24 hodín. Podobné spracovanie ako je opísané skôr poskytlo Zlúčeninu 202 vo forme žltej tuhej látky: XH NMR (400 MHz, acetón-dg) 11,25 (bs, 1 H), 7,70 (d, J = 8,0, 1H) , 7,65 (t, J = 8,0, 1 H), 7,44 (d, J = 8,0, 1 H), 7,32 (t, J = 8,0 1 H) , 6, 99 (s, 1 H) .
6-Nitro-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 203, Štruktúra 6 zo Schémy I):
Všeobecná metóda prípravy II (Nitrácia):
K roztoku 2 (1#)-chinolinónu, ako je Zlúčenina 202, v koncentrovanej kyseline sírovej (0,2-1,0 M) sa pri laboratórnej teplote pridala koncentrovaná HNO3 (1,0 ekviv.). Reakčná zmes sa miešala 10 minút a naliala sa do ľadovej vody. Zmes sa neutralizovala na pH 7 a extrahovala sa s EtOAc. Rekryštalizácia poskytla Zlúčeninu 203 vo forme žltej látky: :Η NMR (500 MHz, acetón-dg)
12,82 (bs, 1 H), 8,47 (dd, J = 9,5, 2,5, 1 H), 8,44 (m, 1 H),
7,59 (d, J = 9,5, 1 H), 7,21 (s, 1 H).
6-Amino-4-trifluórmetyl-2 (IJŕ) -chinolinón (Zlúčenina 200, Štruktúra 3 zo Schémy I)
Všeobecná metóda prípravy III (Hydrogenácia):
Zlúčenina 203 v EtOAc (0,2-1,0 M) sa hydrogenovala balónom naplneným vodíkom v prítomnosti 5% alebo 10% Pd/C (1-5 mol%). Filtrácia katalyzátora na Celíte poskytla Zlúčeninu 200 vo forme žltej tuhej látky.
Príklad 2
6-Propylamino-4-trifluórmetyl-2(1#)-chinolinón (Zlúčenina 204,
Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = H, R“ = propyl)
Táto zlúčenina sa pripravila zo Zlúčeniny 200 a propiónaldehydu pomocou Všeobecnej metódy prípravy IV (reduktívna alkylácia
101 amínu aldehydom):
K roztoku Zlúčeniny 200 (Štruktúra 3 zo Schémy II) (35 mg, 0,15 mmol) v metanole (20 ml) sa pridal propiónaldehyd (2-5 ekviv.) a potom NaCNBH3 (2-5 ekviv.). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 4 hodiny a pridala sa voda (20 ml). Vodná vrstva sa extrahovala s EtOAc (2 x 20 ml) a spojené organické vrstvy sa premyli so selankou a sušili nad MgSO4. Koncentrácia a čistenie pomocou flash chromatografie (silikagél, hex/EtOAc 3:1) poskytla
Zlúčeninu 204 vo forme žltej tuhej látky (70-95%) : XH NMR
(500 MHz, CDC13) 11,2 (bs, 1 H), 7,22 (d, J = 8,8, 1 H), 7,05 (s,
1 H) , 6,96 (dd, J = 8,8, 2,4, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 3,77 (t, J =
4,4, 1 H), 3,12 (dt, J = 7,5, 4,4, 2 H), 1,72-1,63 (m, 2 H) ,
1,04 (t, J = 7, 3, 3 H) .
Príklad 3
6-Izopropylamino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 205, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = H, R2 = izopropyl)
Zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny 200 a acetónu pomocou nasledujúcej Všeobecnej metódy prípravy V (Redukčná alkylácia amínu ketónom):
K roztoku Zlúčeniny 200 (Štruktúra 3 zo Schémy II) (35 mg, 0,15 mmol) v 10 ml MeOH sa pridal acetón (0,5 ml, prebytok) nasledovaný prídavkom NaCNBH3 (30 mg, 0,50 mmol) a AcOH (0,5 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 1 hodinu a pridalo sa 10 ml vody. Vodná vrstva sa extrahovala s EtOAc (2 x 15 ml) a spojené organické vrstvy sa premyli so solankou a sušili nad MgSO4. Zmes sa skoncentrovala a čistila pomocou flash chromatografie (silikagél, hex/EtOAc 2:1) a poskytla 33 mg (81%) Zlúčeniny 205 vo forme žltej tuhej látky: XH NMR (500 MHz, acetón-dg)
10,9 (bs, 1 H), 7,33 (d, J = 8,8, 1 H), 7,08 (dd, J = 8,8, 2,4, 1 H), 6,87 (t, J = 2,4, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 5,00 (d, J = 1 H), 3,70-3,63 (m, 1 H), 1,23 (d, J = 6,9, 6 H).
6,8,
102
Príklad 4
6-Izobutylamino-4-trifluórmetyl-2(1/7)-chinolinón (Zlúčenina 206, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = H, R2 = izobutyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 2, Všeobecná metóda prípravy IV, ale s použitím izobutyraldehydu namiesto propiónaldehydu. Zlúčenina 206 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, CDCI3) 11,1 (bs, 1 H),
7,20 (d, J = 8,8, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 6,95 (dd, J = 8,8, 2,4, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 3,83 (bs, 1 H), 2,97 (t, J = 6,3, 1 H),
1,95-1,89 (m, 1 H), 1,02 (d, J = 6,8, 6 H).
Príklad 5
- (2,2-Dimetylpropyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 207, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = H, R2 = 2,2-dimetylpropyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 2, Všeobecná metóda prípravy IV, ale s využitím trimetylacetaldehydu namiesto propiónaldehydu. Zlúčenina 207 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, CDCI3) 10,4 (bs, 1 H), 7,14 (d, J = 8,8, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 6,97 (dd, J = 8,8,
2,4, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 3,79 (t, J = 5,9, 1 H), 2,94 (d, J =
5,9, 2 H) , 1,03 (s, 9 H) .
Príklad 6
6-Cyklopentylamino-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 208, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = H, R2 = cyklopentyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 3, Všeobecný postup prípravy V, ale s využitím cyklopentanónu namiesto acetónu. Zlúčenina 208 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, acetón-dô) 10,9 (bs, 1 H), 7,32 (d,
J = 8,8, 1 H), 7,08 (dd, J = 8,8, 2,4, 1 H), 6,87 (t, J = 2,4, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 5,21 (d, J = 6,4, 1 H), 3,84-3,81 (m, 1 H),
103
2,04-2,00 (m, 2 H), 1,76-1,71 (m, 2 H), 1,67-1,59 (m, 2 H),
1, 58-1,52 (m, 2 H) .
Príklad 7
6-(2,2,2-Tri fluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 209, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = H, R2 = 2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 2, Všeobecný postup prípravy IV, ale s využitím trifluóracetaldehydu namiesto propiónaldehydu. Zlúčenina 209 sa izolovala ako žltá tuhá látka: 4H NMR (400 MHz, CDCI3) 11,05 (s,
H), 7,36 (d, J = 8,7, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,04 (d, J = 8,7, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 4,10 (t, J = 6,9, 1 H), 3,86-3,78 (m, 2 H).
Príklad 8
6-(2,2,3,3,3-Pentafluórpropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 210, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = H, R2 =
2,2,3,3,3-pentafluórpropyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 2, Všeobecná metóda prípravy IV, ale s využitím pentafluórpropiónaldehydu namiesto propiónaldehydu. Zlúčenina 210 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, CDC13) 12,2 (bs, 1 H), 7,35 (d, J = 8,8, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,05 (dd, J =
8,8, 2,4, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 4,05 (t, J = 6,8, 1 H), 3,91-3,84 (m, 2 H) .
Príklad 9
6-(2,2-Difluóretyl)amino-4-trífluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 211, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = H, R2 = 2,2— difluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila zo Zlúčeniny 200 a difluóroctovej kyseliny pomocou nasledujúcej Všeobecnej metódy prípravy IV (Redukčná alkylácia amidu kyselinou):
104
K roztoku anilínu ako je Zlúčenina 200 (Štruktúra 3 zo Schémy II) v kyseline ako je kyselina difluóroctová ako rozpúšťadle, sa pomaly pridal nátriumborohydrid (prebytok), vzniknutá zmes sa miešala pri laboratórnej teplote niekolko hodín až do úplného prebehnutia reakcie podľa analýzy TLC (prídavok ďalšieho nátriumborohydridu alebo zvýšená teplota by viedli k vzniku bis-alkylovaného produktu) . Reakcia sa rozložila pomocou 10% NaOH a extrahovala sa s EtOAc (2x). Odstránenie rozpúšťadla a chromatografia surového zvyšku poskytla N-alkylovaný produkt. Zlúčenina 211 sa izolovala ako žltá tuhá látka: 1H NMR (400 MHz, CDC13) 7,37 (d, J = 8,8, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,03 (dd, J = 2,5,
8,9, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 5,97 (tt, J = 3,9, 5,8, 1 H), 4,03 (t, J = 6,8, 1 H), 3, 65-3,55 (m, 2 H).
Príklad 10
6-(2-Chlór-2,2-difluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 212, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = H, R2 =
2-chlór-2,2-difluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 9, Všeobecný postup prípravy VI, ale s využitím chlórdifluóroctovej kyseliny namiesto difluóroctovej kyseliny. Zlúčenina 212 sa izolovala ako žltá tuhá látka: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 7,38 (d, J = 8,7, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,08-7,05 (m, 2 H),
4,26 (t, J = 6,8, 1 H), 3,99-3,92 (m, 2 H).
Príklad 11
6-Acetylamino-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 213, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = H, R2 = acetyl) Zlúčenina sa pripravila zo Zlúčeniny 200 a acetanhydridu pomocou Všeobecnej metódy prípravy VII (Acylácia amínu):
K roztoku amínu ako je Zlúčenina 200 (Štruktúra 3 zo Schémy
II) v metylénchloride (0,1-0,5 M) sa pridal acylchlorid alebo anhydrid (1,5 ekviv.) a trietylamín (1,5 ekviv.) a vzniknutá
105 zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny až do ukončenia reakcie. Reakčná zmes sa rozložila s vodou a extrahovala sa s EtOÄc. Odstránenie rozpúšťadla a chromatografia poskytli amid v dobrom výťažku. Zlúčenina 213 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, acetón-dô) 11,0 (bs, 1 H), 9,4 (bs, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 7,91 (dd, J = 8,8, 2,4, 1 H), 7,46 (d, J =
8,8, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 2,11 (s, 3 H).
Príklad 12
6-Trif luóracetylamino-4-trifluórmetyl-2 (1H) -chinolinón (Zlúčenina 214, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = H, R2 = triflúóracetyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 11, Všeobecná metóda prípravy VII, ale s využitím trifluóracetanhydridu namiesto acetanhydridu. Zlúčenina 214 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, acetón-de) 11,2 (bs, 1 H), 10,5 (bs, 1 H), 8,25 (t, J = 2,0, 1 H), 8,04 (dd, J =
8,8, 2,4, 1 H), 7,58 (d, J = 8,8, 1 H), 7,00 (s, 1 H).
Príklad 13
6-Benzoylamino-4-trifluórmetyl-2 (lír)-chinolinón (Zlúčenina 215, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = H, R2 = benzoyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 11, Všeobecná metóda prípravy VII, ale s využitím benzoylchloridu namiesto acetanhydridu. Zlúčenina 215 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) 12,3 (bs, 1 H), 10,5 (bs, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,06 (dd, J = 8,8, 0,9,
H), 7,98 (d, J = 6,8, 2 H), 7, 62-7,59 (m, 1 H), 7, 56-7,53 (m,
H), 7,43 (d, J = 8,8, 1 H), 7,00 (s, 1 H).
Príklad 14
6-Dimetylacetylamino-4-trifluórmetyl-2 (lír) -chinolinón (Zlúčenina
216, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = H, R2 = dimetylacetyl)
106
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 11, Všeobecná metóda prípravy VII, ale s využitím izobutyranhydridu namiesto acetanhydridu. Zlúčenina 216 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, acetón-d6) 11,1 (bs, 1 H), 9,3 (bs, 1 H), 8,30 (t, J = 1,9, 1 H), 7,95 (dd, J = 8,8,
2,4, 1 H), 7,47 (d, J = 8,8, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 2,68-2,62 (m,
H) , 1,19 (d, J = 6,8, 6 H) .
Príklad 15
6-Dimetylamino-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 217, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = R2 = metyl)
Zlúčenina sa pripravila zo Zlúčeniny 200 a formaldehydu pomocou nasledujúcej Všeobecnej metódy prípravy VIII (Dialkylácia amínu):
K roztoku Zlúčeniny 200 (Štruktúra 3 zo schémy II) (35 mg, 0,15 mmol) v metanole (20 ml) sa pridal aldehyd (2-5 ekviv.) nasledovaný prídavkom NaCNBH3 (2-5 ekviv.). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 4 hodín a pridala sa voda (20 ml). Vodná vrstva sa extrahovala s EtOAc (2 x 20 ml) a spojené organické vrstvy sa premyli so solankou a sušili nad MgSO4. Koncentrovanie a purifikácia pomocou flash chromatografie (silikagél, hex/EtOAc 3:1) poskytli monoalkylovaný produkt vo forme žltej tuhej látky (70-95%). Opakovanie rovnakého postupu v prítomnosti druhého aldehydu alebo ketónu poskytlo dialkylovaný produkt (50-90%). V prípade, ak obidve alkylové skupiny sú totožné, dvojnásobná alkylácia sa uskutočňovala v jednom kroku s katalytickým množstvom kyseliny octovej kvôli urýchleniu reakcie. Kyselina octová sa tiež použila, keď sa použil ketón ako alkylačné činidlo.
Zlúčenina 217 sa izolovala vo forme žltej tuhej látky: XH NMR (500 MHz, acetón-dg) 10,9 (bs, 1 H), 7,42 (d, J = 9,3, 1 H), 7,28 (dd, J = 9,3, 2,9, 1 H), 6Z 94 (s, 1 H), 6,89 (s, 1 H) , 2, 99 (s, 6 H) .
107
Príklad 16
6-Dietylamino-4-trifluórmetyl-2(1E)-chinolinón (Zlúčenina 218, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = R2 = etyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s využitím acetaldehydu namiesto paraformaldehydu. Zlúčenina 218 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, CDC13) 10,3 (bs, 1 H),
7,18 (d, J = 9,3, 1 H), 7,07 (dd, J = 9,3, 2,4, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 3,39 (q, J = 6,8, 4 H), 1,18 (t, J = 6,8
H) .
Príklad 17
6-Dipropylamino-4-trifluórmetyl-2(1E)-chinolinón Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = R2 = propyl) (Zlúčenina 219,
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s využitím propiónaldehydu namiesto paraformaldehydu. Zlúčenina 219 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, CDC13) 11,0 (bs, 1
H), 7,22 (d, J = 9,3, 1 H), 7,03 (dd, J = 9,3, 2,4, 1 H), 7,03
(s, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 3,28 (t, J = 7,3, 4 H), 1,66-1,58 (m,
H) , 0, 95 (t, J = 7,3, 6 H) .
Príklad 18
6-Dibutylamino-4-trifluórmetyl-2(1E)-chinolinón (Zlúčenina 220, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = R2 = butyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s využitím butyraldehydu namiesto paraformaldehydu. Zlúčenina 220 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, CDCI3) 12,2 (bs, 1 H),
7,32 (d, J = 8,8, 1 H), 7,06 (dd, J = 8,8, 2,4, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 3,31 (t, J = 6,8, 4 H), 1,60-1,50 (m, 4 H),
1,41-1,33 (m, 4 H), 0,97 (t, J = 7,3, 6 H).
108
Príklad 19
6-Diizobutylamino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina
221 Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = R2 = izobutyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s využitím izobutyraldehydu namiesto paraformaldehydu. Zlúčenina 221 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, CDC13) 11,7 (bs,
H), 7,27 (d, J = 9,3, 1 H), 7,06 (dd, J = 9,3, 2,9, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 3,18 (d, J = 6,8, 3 H), 2,09-2,02 (m,
H) , 0, 92 (d, J = 6,3, 12 H) .
Príklad 20
6-(bis-Cyklopropylmetyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 222, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = R2 = cyklopropylmetyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s využitím cyklopropánkarboxaldehydu namiesto paraformaldehydu. Zlúčenina
222 sa izolovala ako žltá tuhá látka: 1H NMR (500 MHz, CDCI3)
11,5 (bs, 1 H), 7,29 (d, J = 9,3, 1 H), 7,22 (dd, J = 9,3, 2,4, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 2,31 (d, J = 5,8, 4 H), 1,07-1,01 (m, 2 H), 0,57-0,53 (m, 4 H), 0,26-0,23 (m, 4 H).
Príklad 21
6- (bis-2,2,2-Trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 223, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = R2 = 2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s využitím trifluóraldehydu, postupne namiesto paraformaldehydu samotného. Zlúčenina 223 sa izolovala ako žltá tuhá látka: NMR (400 MHz,
CDCI3) 10,99 (s, 1 H), 7,44 (d, J = 8,9, 1 H), 7,32 (s, 1 H),
109
7,29 (d, J = 8,9, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 4,07 (q, J = 8,4, 4 H).
Príklad 22
6-(bis-2,2,3,3,3-Pentafluórpropyl)amino-4-trífluórmetyl-2(IH) — chinolinón (Zlúčenina 224, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = R2 = pentafluóretylmetyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s využitím
2,2,3,3,3-pentafluórpropiónaldehydu namiesto paraformaldehydu. Zlúčenina 224 sa izolovala ako žltá tuhá látka: 3H NMR (500 MHz, CDC13) 11,1 (bs, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,34 (d, J = 8,8, 1 H), 7,28 (dd, J = 8,8, 2,4, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 4,14 (t, J = 6,9, 4 H) .
Príklad 23
6-(bis-2-Chlór-2,2-difluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 225, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = R2 = chlórdifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 9, Všeobecná metóda prípravy VI, ale s využitím chlórdifluóroctovej kyseliny namiesto difluóroctovej kyseliny. Zlúčenina 225 sa izolovala ako žltá tuhá látka: 4H NMR (400 MHz, acetón-dg) 11,12 (bs, 1 H), 7,66 (dd, J = 2,6, 9,1, 1 H), 7,50 (d, J = 9,1, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 4,55 (t, J =
12, 1, 4 H) .
Príklad 24
6-(bis-2-Brómetyl)amino-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 226, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = R2 = 2-brómetyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 9, Všeobecný postup prípravy VI, ale s využitím brómoctovej kyseliny namiesto difluóroctovej kyseliny. Zlúčenina 226
110 sa izolovala ako žltá tuhá látka: NMR (CDCI3) 11,06 (bs, 1 H),
7,41 (d, J = 9,0, 1 H), 7,12 (d, J = 9,0, 1 H), 7,09 (s, 1 H),
6,98 (s, 1 H), 3,85 (t, J = 7,2, 4 H), 3,50 (t, J = 7,2, 4 H).
Príklad 25
6-(N-2,2,2-Trichlóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 227, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = H, R2 = 2,2,2-trichlóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 9, Všeobecný postup prípravy VI, zo Zlúčeniny 200 (Štruktúra 3 zo Schémy II) a trichlóroctovej kyseliny. Zlúčenina
227 sa izolovala ako žltá tuhá látka: NMR (CDCI3) 10,53 (bs,
1 H) , 7,40 (d, J = 9, 6, 1 H), 7,15 (d, J = 9, 6, 1 H), 7,13 (s,
1 H) , 7,09 (s, 1 H) , 4,62 (t, J = 7,2, 1 H) , 4,19 (d, J = 7,2,
2 H) •
Príklad 26
6-(bis-N-2,2,2-Trichlóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 228, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = R2 =
2,2,2-trichlóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 9, Všeobecný postup prípravy VI, zo Zlúčeniny 200 Štruktúra 3 zo Schémy II) a trichlóroctovej kyseliny. Zlúčenina 228 sa izolovala ako žltá tuhá látka: NMR (CDCI3) 10,82 (bs,
H), 7,65 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 8,8, 1 H), 7,45 (d, J = 8,8, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 4,70 (s, 4 H).
Príklad 27
6-(N-2,2,2-Chlórdifluóretyl-N-2,2,2-trichlóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 229, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = 2,2,2-chlórdifluóretyl, R2 = 2,2,2-trichlóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 9, Všeobecná metóda prípravy VI, zo Zlúčeniny 200
111 (Štruktúra 3 zo Schémy II) a trichlóroctovej kyseliny a chlórdifluóroctovej kyseliny. Zlúčenina 229 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (CDC13) 10,86 (bs, 1 H), 7,34 (d, J = 9,0, 1 H),
7,21 (dd, J = 9,1, 2,6, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 5,97 (tt, J = 5,5, 3,8, 1 H), 3,83 (td, J = 13,9, 3,9, 4 H).
Príklad 28
6-(bis-N-2,2-Difluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 230, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = R2 = 2,2-difluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 9, Všeobecný postup prípravy VI, zo Zlúčeniny 200 (Štruktúra 3 zo Schémy II) a difluóroctovej kyseliny. Zlúčenina 230 sa izolovala ako žltá tuhá látka: ΧΗ NMR (CDC13) 11,47 (bs,
H), 7,34 (d, J = 9,0, 1 H), 7,21 (dd, J = 9,1, 2,6, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 5,97 (tt, J = 55, 3,8, 1 H), 3,83 (td, J = 13, 9, 3, 9, 4 H) .
Príklad 29
6- (N-2,2-Dichlóretyl-N-2,2,2-trichlóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 231, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = 2,2,2-trichlóretyl, R2 = 2,2-dichlóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 9, Všeobecná metóda prípravy VI, zo Zlúčeniny 200 (Štruktúra 3 zo Schémy II) a dichlóroctovej kyseliny a trichlóroctovej kyseliny. Zlúčenina 231 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (CDC13) 11,01 (bs, 1 H), 7,44 (s, 2 H), 7,42(s,
H), 7,41 (s, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 5,74 (t, J = 6,3, 1 H),4,58 (s, 2 H) , 4,33 (d, J = 6,3, 2H) .
Príklad 30
6-(bis-N-2,2-Dichlóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 232, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = R2 = 2,2-di112 chlóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 9, Všeobecný postup prípravy VI, zo Zlúčeniny 200 (Štruktúra 3 zo Schémy II) a dichlóroctovej kyseliny. Zlúčenina 232 sa izolovala ako žltá tuhá látka: ΧΗ NMR (400 MHz, acetón-ds)
11.2 (bs, 1 H), 7,51 (s, 2 H), 7,19 (s, 1 H), 6,94 (s, 1 H),
6,25 (t, J = 6,3, 2 H), 4,29 (d, J = 6,3, 4 H).
Príklad 31
6-(N—2,2-Dichlóretyl-N-2,2-difluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 233, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = 2,2-dichlóretyl, R2 = 2,2-difluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 9, Všeobecná metóda prípravy VI, zo Zlúčeniny 200 (Štruktúra 3 zo Schémy II) a dichlóroctovej kyseliny a difluóroctovej kyseliny. Zlúčenina 233 sa izolovala ako žltá tuhá látka: 3H NMR (CDC13) 10,60 (bs, 1 H), 7,47 (d, J = 9,1, 1 H),
7.2 (dd, J = 9,1, 2,6, 1 H), 7,11 (s, 2 H), 5,95 (tt, J = 5,5,
3,8, 1 H), 5,87 (t, J = 6,2, 1 H), 4,1 (d, J = 6,2, 2 H), 3,94 (td, J = 13,9, 3, 9, 2 H) .
Príklad 32
6-(N—2,2-Dichlóretyl-N-2,2,2-chlórdifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 234, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = 2,2-dichlóretyl, R2 = 2,2,2-chlórdifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 9, Všeobecná metóda prípravy VI, zo Zlúčeniny 200 (Štruktúra 3 zo Schémy II) a dichlóroctovej kyseliny a chlórdifluóroctovej kyseliny. Zlúčenina 234 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (CDCI3) 11,21 (bs, 1 H), 7,43 (d, J = 9,0, 1 H),
7,24 (d, J = 9,0, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 5,84 (t, J = 6,2, 1 H), 4,3 (t, J = 11,5, 2 H), 4,15 (d, J = 6,2, 2 H).
113
Príklad 33
6-(N-Izopropyl-N-metyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 235, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = metyl, R2 = izopropyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s využitím paraformaldehydu a acetónu postupne namiesto paraformaldehydu samotného. Zlúčenina 235 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, acetón-dg) 10,9 (bs, 1 H), 7,41 (d, J = 9,3, 1 H), 7,36 (dd, J = 9,3, 2,9, 1 H), 7,00 (bs, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 4,16-4,11 (m, 1 H), 2,78 (s, 3 H), 1,19 (d, J = 6,8, 6 H).
Príklad 34
6-(N-Metyl-N-cyklopentyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 236, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = cyklopentyl, R = metyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecný postup prípravy VIII, ale s využitím postupne paraformaldehydu a cyklopentanónu namiesto paraformaldehydu samotného. Zlúčenina 236 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, CDC13) 11,4 (bs, 1 H), 7,28 (d, J = 8,8, 1 H), 7,25 (dd, J = 8,8, 2,4, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,06, 1 H), 4,14-4,46 (m, 1 H), 2,84 (s, 3 H), 1,94-1,87 (m, 2 H), 1,78-1,73 (m, 2 H), 1,67-1,59 (m, 4 H).
Príklad 35
6-(N-Metyl-N-izobutyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 237, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = metyl, R2 = izobutyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s využitím postupne paraformaldehydu a izobutyraldehydu namiesto parafor114 maldehydu samotného. Zlúčenina 237 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, CDC13) 11,0 (bs, 1 H), 7,25 (d, J =9,3,
H), 7,08 (dd, J = 9,3, 2,9, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 6,93 (s,1H),
3,14 (d, J = 7,3, 2 H), 3,01 (s, 3 H), 2,08-2,03 (m, 1 H),0,94 (d, J = 6, 8, 6 H) .
Príklad 36
6-(N-Etyl-N-propyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 238, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = propyl, R2 = etyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s postupným využitím propyraldehydu a acetaldehydu namiesto paraformaldehydu samotného. Zlúčenina 238 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, CDCI3) 10,7 (bs, 1 H), 7,21 (d, J = 9,3, 1 H), 7,06 (dd, J = 9,3, 2,4, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 3,41 (q,
J = 7,3, 2 H), 3,25 (t, J = 7,3, 2 H), 1,66-1,61 (m, 2 H), 1,18 (t, J = 7,3, 3 H), 0,97 (t, J = 7,3, 3 H).
Príklad 37
6-(N-Etyl-N-izopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 239, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = izopropyl, R2 = etyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s postupným využitím acetaldehydu a acetónu namiesto paraformaldehydu samotného. Zlúčenina 239 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, CDCI3) 11,6 (bs, 1 H), 7,29 (d, J = 8,8, 1 H), 7,17 (dd, J = 8,8, 2,9, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 4,04-3,99 (m, 1 H), 3,28 (q, J = 6,8, 2 H), 1,22 (d, J = 6,8, 6 H), 1,18 (t, J = 6,8, 3 H).
Príklad 38
115
6-(N-Etyl-N-l-metylpropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón
(Zlúčenina 240, 1-metylpropyl) Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = etyl, R2 =
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané
v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s postupným
využitím acetaldehydu a 2-butanónu namiesto paraformaldehydu samotného. Zlúčenina 240 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, CDC13) 11,5 (bs, 1 H), 7,27 (d, J = 9,3, 1 H), 7,16 (dd, J = 9,3, 2,4, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 3,76-3,69 (m, 1 H), 3,33-3,24 (m, 2 H), 1,71-1,62 (m, 1 H), 1,54-1,49 (m, 1 H), 1,19 (d, J = 6,8, 3 H), 1,17 (t, J = 6,8, 3 H), 0,93 (t, J = 7,3, 3 H) .
Príklad 39
6-(N-Etyl-N-izobutyl)amino-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 241, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = etyl, R2 = izobutyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s postupným využitím acetaldehydu a izobutyraldehydu namiesto paraformaldehydu samotného. Zlúčenina 241 sa izolovala ako žltá tuhá látka:
lH NMR (500 MHz, CDC13) 11,6 (bs, 1 H), 7,28 (d, J = 9,3, 1 H) ,
7,07 (dd, J = 9,3, 2,4, 1 H) , 7,04 (s, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 3,43
(q, J = 6,8, 2 H) , 3,08 (d, J = 7,3, 2 H), 2,03-2,01 ( m, 1 H),
1,15 (t, J = 6,8, 3 H), 0,95 (d, J = 6,8, 6 H) .
Príklad 40
6- (N-Etyl-N-2,2-dimetylpropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 242, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = etyl, R2 = 2,2-dimetylpropyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s postupným využitím acetaldehydu a trimetylacetaldehydu namiesto parafor116
maldehydu samotného. Zlúčenina 242 sa izolovala ako žltá tuhá
látka: XH NMR (500 MHz, CDC13) 11,2 (bs, 1 H), 7,23 (d, J = 8,8,
1 H), 7,07 (dd, J = 8,8, 2,9, 1 H) , 7,0~ (s, 1 H), 7,03 (s, 1 H),
3,47 (q, J = 6, 8, 2 H), 3,12 ( s, 2 H) , 1,11 (t, J = 6,8, 3 H) ,
0,99 (s, 9 H).
Príklad 41
6-(N-Etyl-N-cyklopentyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 243, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = cyklopentyl, R2 = etyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s postupným využitím acetaldehydu a cyklopentanónu namiesto paraformaldehydu samotného. Zlúčenina 243 sa izolovala ako žltá tuhá látka: ľH NMR (500 MHz, CDC13) 11,6 (bs, 1 H), 7,29 (d, J = 9,3, 1 H), 7,22 (dd, J = 9,3, 2,4, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 3,98-3,93 (m, 1 H), 3,32 (q, J = 7,3, 2 H), 1,98-1,95 (m, 2 H), 1,77-1,73 (m, 2 H), 1,66-1,62 (m, 2 H), 1,59-1,53 (m, 2 H), 1,14 (t, J =
7,3, 3 H) .
Príklad 42
6-(N-Etyl-N-l-acetyletyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 244, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = etyl, R2 =
1-acetyletyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s postupným využitím acetaldehydu a 2,3-butándiónu namiesto paraformaldehydu samotného. Zlúčenina 244 sa izolovala ako žltá tuhá látka: 3H NMR (500 MHz, CDCI3) 11,6 (bs, 1 H), 7,31 (d, J = 8,8, 1 H), 7,10 (dd, J = 8,8, 2,4, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 4,21 (q, J = 6,8, 1 H), 3,42-3,30 (m, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 1,39 (d, J =
6,8, 3 H), 1,22 (t, J = 7,3, 3 H).
Príklad 43
117 (±)-6-(N-Etyl-N-l-metyl-2-hydroxypropyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (1/7)-chinolinón (Zlúčenina 245, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = etyl, R2 = l-metyl-2-hydroxypropyl)
Zlúčenina sa pripravila redukciou Zlúčeniny 244 nátriumborohydridom. (Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = etyl, R2 = 1-acetyletyl) v metanole. Zlúčenina 245 sa izolovala ako žltá tuhá látka: yH NMR (500 MHz, acetón-dô) 10,9 (bs, 1 H), 7,40-7,39 (m,
H), 7,12 (s, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 3,93-3,82 (m, 1 H), 3,65 (d, J = 2,9, 1 H), 3,61-3,56 (m, 1 H), 3,42-3,37 (m, 2 H), 1,21-1,13 (m, 9 H) .
Príklad 44
6- (N-Etyl-N-2,2,2-trifluóretyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 246, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = etyl, R2 = 2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s postupným využitím acetaldehydu a trifluóracetaldehydu namiesto paraformaldehydu samotného. Zlúčenina 246 sa izolovala ako žltá tuhá
látka: XH NMR ( 400 MHz, acetón-d6) 11,02 (s, 1 H), 7,46 (d, J =
9, 1, 1 H), 7,38 (dd, J = 9,1, 2,7, 1 H) , 7,10 (s, 1 H), 6, 92 (s,
1 H) , 4,18 (q, J = 9,3, 2 H) , 3,61 (q, J = 7,0, 2 H) , 1,22 (t,
J = 7,0, 3 H) .
Príklad 45
6-(N-Etyl-N-3-furylmetyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 247, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = etyl, R2 =
3-furylmetyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s postupným využitím acetaldehydu a 3-furaldehydu namiesto paraformaldehydu samotného. Zlúčenina 247 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, CDCI3) 11,3 (bs, 1 H), 7,37 (t, J = 1,0, 1 H), 7,30 (s,
118
Η), 7,25 (d, J = 9,3, 1 H), 7,13 (dd, J = 9,3, 2,4, 1 H), 7,04 (s, 2 H), 6,30 (s, 1 H), 4,36 (s, 2 H), 3,46 (q, J = 7,3, 2 H),
1,20 (t, J = 7,3, 3 H).
Príklad 46 (±)-6-(N-Etyl-N-2,2-dimetoxyizopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (1H)-chinolinón (Zlúčenina 248, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = etyl, R2 = 2,2-dimetoxyizopropyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s postupným využitím acetaldehydu a a,a-dimetoxyacetónu namiesto paraformaldehydu samotného. Zlúčenina 248 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, CDC13) 11,4 (bs, 1 H), 7,27 (d, J = 9,3,
H), 7,20 (dd, J = 9,3, 2,4, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,05(s,
H), 4,23 (d, J = 5,4, 1 H), 3,93 (dq, J = 6,8, 5,4, 1 H),3,43 (s, 3 H), 3,42-3,33 (m, 2 H), 3,35 (s, 3 H), 1,26 (d, J =6,8,
H) , 1,17 (t, J = 7,3, 3 H) .
Príklad 47
6-(N-Izopropyl-N-propyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 249, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = propyl, R2 = izopropyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s postupným využitím propyraldehydu a acetónu namiesto paraformaldehydu samotného. Zlúčenina 249 sa izolovala ako žltá tuhá látka: 1H NMR (500 MHz, CDC13) 12,1 (bs, 1 H), 7,33 (d, J = 9,3, 1 H), 7,15 (dd, J = 9,3, 2,4, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 4,04-3,99 (m, 1 H), 3,11 (t, J = 6,8, 1 H), 1,60-1,54 (m, 2 H), 1,20 (d, J = 6,3, 6 H), 0,95 (t, J = 7,3, 3 H).
Príklad 48
6- (N-2-Hydroxyetyl-N-propyl) amino-4-trif luórmetyl-2 (1/7) -chinoli119 nón (Zlúčenina 250, Štruktúra 1 zo Schémy II, kde R1 = 2-hydroxyetyl, R2 = propyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s postupným využitím propylaldehydu a glyoxalu namiesto paraformaldehydu samotného. Zlúčenina 250 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR
(500 MHz, acetón-d6) 10,8 (bs, 1 H), 7,38 (d, J = 9, 3, 1 H), 7,25
(dd, J = 9,3, 2,9, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 6,86 (s, 1 H) , 3,85 (t,
J = 5,8, 1 H), 3,75 (dt, J = 7,8, 5,8, 2 H), 3, 53 (t, J = 6,3,
2 H) , 3,39 (t, J = 7 ,8, 2 H) , 1,67-1,61 (m, 2 H) f -7,95 (t, J =
7,3, 3 H).
Príklad 49 (±)-6-(N-Propyl-N-l-metylbutyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 251, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = propyl, R2 = 1-metylbutyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s postupným využitím propyraldehydu a 3-metyl-2-butanónu namiesto paraformaldehydu samotného. Zlúčenina 251 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, CDC13) 11,7 (bs, 1 H), 7,29 (d, J = 8,8,
1 H) , 7,15 (dd, J = 8,8, 2,5, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 6, 99 (s,
1 H) , 3, 84· -3, 80 (m, 1 H) , 3, 12-3,09 (m, 2 H), 1,65- 1,31 (m,
6 H), 1,17 (d, J = 6,3, 3 H) , 0,94 (t, J = 7,3, 3 H) , 0, 91 (t,
J = 7,3, 3 H) .
Príklad 50 (±)-6-(N-Propyl-N-1,2-dimetylpropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)~ chinolinón (Zlúčenina 252, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = propyl, R2 = 1,2-dimetylpropyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s postupným
120 využitím propyraldehydu a 3-metyl-2-butanónu namiesto paraformaldehydu samotného. Zlúčenina 252 sa izolovala ako žltá tuhá
látka: XH NMR (500 MHz, CDCI3) 10,8 (bs, 1 H), 7,21 (d, J = 9,3,
1 H), 7,16 (dd, J = 9,3, 2,4, 1 H), 7,03 (s, 1 H) , 6,98 (s,
1 H), 3,42-3,39 (m, 1 H), 3,12 (t, J = 6,8, 2 H) , 1,92-1,86 (m,
1 H), 1,61-1,55 (m, 2 H), 1,19 (d, J = 6,3, 3 H) , 0,99 (d, J =
6,3, 3 H) , 0,97 (t, J = 7,3, 3 H), 0,91 (d, J = 6,3, 3 H) .
Príklad 51
6-(N-Propyl-N-izobutyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 253, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = propyl, R2 = izopropyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s postupným využitím propyraldehydu a izobutyraldehydu namiesto paraformaldehydu samotného. Zlúčenina 253 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, CDCI3) 11,5 (bs, 1 H), 7,26 (d, J = 8,8, 1 H), 7,05 (dd, J = 8,8, 2,4, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 6,90 (s, 1H),
3,31 (t, J = 7,3, 2 H), 3,11 (d, J = 7,3, 2 H), 2,05-2,00 (m,
H), 1, 64-1,58 (m, 2 H), 0,94 (d, J = 6,8, 6 H), 0,93 (t, J =
7,3, 3 H) .
Príklad 52
6-(N-Propyl-N-cyklopropylmetyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 254, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = propyl, R2 = cyklopropylmetyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s postupným využitím propyraldehydu a cyklopropánkarboxaldehydu namiesto paraformaldehydu samotného. Zlúčenina 254 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, CDC13) 9,9 (bs, 1 H) , 7,1 (d, J =
8,8, 1 H), 7,12 (dd, J = 8,8, 2,4, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 3,35 (t, J = 6,8, 2 H), 3,24 (d, J = 6,3, 2 H), 1,66-1,61
121 (m, 2 H), 1,04-1,01 (m, 1 H), 0,95 (t, J = 7,3, 3 H), 0,57-0,55 (m, 2 H), 0,26-0,24 (m, 2 H).
Príklad 53 (±) -6-(N-Propyl-N-1-metylpropyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (1#) -chinolinón (Zlúčenina 255, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = propyl, R2 = sek-butyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s postupným využitím propyraldehydu a 2-butanónu namiesto paraformaldehydu samotného. Zlúčenina 255 sa izolovala ako žltá tuhá látka: 1H NMR (500 MHz, CDC13) 11,2 (bs, 1 H), 7,25 (dd, J = 9,3, 2,4, 1 H),
7,15 (dd, J = 9,3, 2,4, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 3,70 (q, J = 6,8, 1 H), 3,12-3,09 (m, 2 H), 1, 58-1, 47 (m, 2 H), 1,18 (d, J = 6,3, 3 H), 0,93-0,91 (m, 6 H).
Príklad 54
6-(N-2-Hydroxyetyl-N-izopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (1#) -chinolinón (Zlúčenina 256, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = 2-hydroxyetyl, R2 = izopropyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s postupným využitím acetónu a glyoxalu namiesto paraformaldehydu samotného.
Zlúčenina 256 sa izolovala ako žltá tuhá látka: TH NMR (500 MHz,
acetón-dg) 10,9 (bs, 1 H) , 7,41 (d, J = 8,8, 1 H) , 7, 37 (dd, J =
8,8, 2,9, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 4,09- -4,03 (m,
1 H),3,83 (t, J = 5,6, 1 H) , 3,68 (dt, J = 6,8, 5, 6, 2 H), 3,38
(t, J = 6, 8, 2 H), 1,23 (d, J = 6,8, 6 H).
Príklad 55
6-(N-Izopropyl-N-cyklopropylmetyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (1H)~ chinolinón (Zlúčenina 257, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = izopropyl, R2 = cyklopropylmetyl)
122
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s postupným využitím acetónu a cyklopropánkarboxaldehydu namiesto paraformaldehydu samotného. Zlúčenina 257 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, CDC13) 11,0 (bs, 1 H), 7,19 (s, 2 H),
7,04 (s, 2 H), 4,03-3,98 (m, 1 H), 3,08 (d, J = 5,4, 2 H), 1,21 (d, J = 6,4, 6 H), 0,98-0,93 (m, 1 H), 0,58-0,55 (m, 2 H),
0,26-0,23 (m, 2 H).
Príklad 56
6-(N-Metyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) — chinolinón (Zlúčenina 258, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = metyl, R2 = 2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s postupným využitím paraformaldehydu a trifluóracetaldehydu. Zlúčenina 258 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, CDCI3) 11,3 (bs, 1 H), 7,31 (d, J = 9,3, 1 H), 7,18 (dd, J = 9,3, 2,9, 1 H),
7,11 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 3,91 (q, JH(F = 8,8, 2 H), 3,13 (s, 3 H) .
Príklad 57
6-(N-2,2,2-Trífluóretyl-N-ízobutyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)chinolínón (Zlúčenina 259, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 =
2,2,2-trifluóretyl, R2 = izobutyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s postupným využitím trifluóracetaldehydu a izobutyraldehydu namiesto paraformaldehydu samotného. Zlúčenina 259 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, CDC13) 11,31 (s, 1 H), 7,29 (d, J = 9,3, 1 H), 7,23 (d, J = 9,3, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 3,94 (q, J = 8,9, 2 H), 3,25 (d, J = 7,3, 2 H), 2,09-2,03 (m, 1 H),
0,94 (d, J = 6,3, 6 H) .
123
Príklad 58
6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-izopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(IH) — chinolinón (Zlúčenina 260, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 =
2,2,2-trifluóretyl, R2 = izopropyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s postupným využitím trifluóracetaldehydu a izopropyraldehydu namiesto paraformaldehydu samotného. Zlúčenina 260 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDC13) 11,10 (s, 1 H), 7,45 (d, J = 9,1, 1 H), 7,33 (dd, J = 9,1, 2,6, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 4,07-3,9- (m, 1 H), 3,83 (q, J = 8,8, 2 H), 1,24 (d, J = 6, 6, 6 H) .
Príklad 59
6- (N-2,2,2-Trifluóretyl-N-cyklopropylmetyl)amino-4-trífluórmetyl-2 (IH)-chinolinón (Zlúčenina 261, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = 2,2,2-trifluóretyl, R2 = cyklopropylmetyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s postupným využitím trifluóracetaldehydu a cyklopropánkarboxaldehydu namiesto paraformaldehydu samotného. Zlúčenina 261 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDC13) 10,83 (s, 1 H), 7,42
(d, J = 9,0, 1 H), 7,27 (dd, J = 9,0, 2,7, 1 H) , 7,22 (d, J =
2,7, 1 H), 7,09 (s, 1 H) , 4,03 (q, J = 8,8, 2 H) , 3,34 (d, J =
6,3, 2 H), 1,09-1,00 (m, 1 H), 0 ,64-0,59 (m, 2 H) , 0, 31- 0,27 (m,
H) .
Príklad 60 (±)-6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-1-metylpropyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (IH)-chinol inón (Zlúčenina 262, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = 2,2,2-trifluóretyl, R2 = sek-butyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané
124 v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s postupným využitím trifluóracetaldehydu a 2-butanónu namiesto paraformaldehydu samotného. Zlúčenina 262 sa izolovala ako žltá tuhá látka: ľH NMR (400 MHz, -CDC13) 10,87 (s, 1 H), 7,30-7,23 (m, 3 H),
7,05 (s, 1 H), 3,8 (q, J = 8,6, 2 H), 3,63-3,58 (m, 1 H), 1,21 (d, J = 6,7, 3 H), 1,02-0,86 (m, 5 H).
Príklad 61 (±)-6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-2-chlórizopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2 ( 1H) -chinolinón (Zlúčenina 263, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = 2,2,2-trifluóretyl, R2 = 2-chlórizopropyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecný postup prípravy VIII, ale s postupným využitím trifluóracetaldehydu a chlóracetónu. Zlúčenina 263 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (400 MHz, acetón-d6) 10,99 (s, 1 H), 7,43 (s, 2 H), 7,13 (s, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 4,35 (q, J = 7,8, 2 H), 4,22-4,17 (m, 1 H), 3,61 (dd, J = 15,3, 3,6,
H), 3,42 (dd, J = 15,3, 8,3, 1 H), 1,20 (d, J = 6,2, 3 H).
Príklad 62 (±) -6- (N-2,2,2-Trifluóretyl-N-2-chlórizopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (1H) -chinolinón (Zlúčenina 264, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = 2,2,2-trifluóretyl, R2 = 2-chlórizopropyl) a (-)-1-6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-2-chlórizopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 265, Štruktúra 7 zo
Schémy II, kde R1 = 2,2,2-trifluóretyl, R2 = 2-chlórizopropyl)
Zlúčeniny 264 a 265 sa pripravili separáciou pomocou chirálnej HPLC Zlúčeniny 263.
Príklad 63
6- (N-2,2,2-Trifluóretyl-N-3-furfuryl)amino-4-trifluórmetyl-2 (1H) -chinolinón (Zlúčenina 266, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde
125
R1 = 2,2,2-trifluóretyl, R2 = 3-furanylmetyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s postupným využitím tri fluóracetaldehydu a 3-furaldehydu. Zlúčenina 266 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (400 MHz, acetón-dg) 10,98 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,43 (s, 3 H), 7,19 (s, 1 H), 6,89 (s,
H), 6,42 (s, 1 H), 4,62 (s, 2 H), 6,27 (q, J = 9,1, 2 H).
Príklad 64
6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-3-tiofénmetyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (1H) -chinolinón (Zlúčenina 267, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = 2,2,2-trifluóretyl, R2 = 3-tiofénmetyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s postupným využitím trifluóracetaldehydu a 3-tiofénkarboxaldehydu. Zlúčenina 267 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (400 MHz, acetón-dg) 10,99 (s, 1 H), 7,31-7,29 (m, 3 H), 7,13 (s, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 6,92 (d, J = 4,6, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 4,66 (s,
H) , 4,21 (q, J = 9,2, 2 H) .
Príklad 65
6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-3,3-dimetylbutyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (lŕŕ) -chinolinón (Zlúčenina 268, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = 2,2,2-trifluóretyl, R2 = 3, 3-dimetylbutyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s postupným využitím trifluóracetaldehydu a 3,3-dimetylbutyraldehydu. Zlúče-
nina 268 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (400 MHz, ace-
tón-de) 10,99 (s, 1 H), 7,33 (d, J = 9,2, 1 H) , 7,21 (dd, J =
9,1, 2,6, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 6,79 (s, 1 H) , 4,06 (q, J = 9,2,
2 H), 3,4~ (m, 2 H), 1,45 (m, 2 H), 0,88 (s , 9 H) .
Priklad 66
126
6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-2-tiofénmetyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 269, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = 2,2,2-trifluóretyl, R2 = 2-tiofénmetyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s postupným využitím trifluóracetaldehydu a 2-tiofénkarboxaldehydu. Zlúčeni-
na 269 sa izolovala ako žltá tuhá látka: 1H NMR (400 MHz, ace-
rón-d6) 10, 92 (s, 1 H), 7,45-7,42 (m, 3 H) , 7,33 (d, J = 5,4,
1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 6, 96 (t, J = 4,4, 1 H) , 6,88
(s, 1 H), 4 ,96 (s, 2 H), 4,31 (q, J = 9,0, 2 H) .
Príklad 67
6- (N-2,2,2-Trifluóretyl-N-2-furfuryl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 270, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = 2,2,2-trifluóretyl, R2 = 2-furanylmetyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s postupným využitím trifluóracetaldehydu a 2-furaldehydu. Zlúčenina 270 sa izolovala ako žltá tuhá látka: 1H NMR (400 MHz, acetón-dg) 10,92 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,47-7,42 (m, 2 H), 7,25 (s, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 6, 37-6, 34 (m, 2 H), 4,72 (s, 2 H), 4,29 (q, J = 9,2, 2 H) .
Príklad 68
6-(N-Butyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) — chinolinón (Zlúčenina 271, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 =
2,2,2-trifluóretyl, R2 = butyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s postupným využitím trifluóracetaldehydu a butyraldehydu. Zlúčenina 271 sa izolovala ako žltá tuhá látka: 1H NMR (400 MHz, acetón-dg) 11,04 (s, 1 H), 7,45 (d, J = 9,1, 1 H), 7,37 (dd, J = 9,1, 2,5, 1 H),
7,10 (s, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 4,19 (q, J = 9,3, 2 H), 3,52 (t,
127
J= 7,7, 2 H), 1,9-1,61 (m, 2 H), 1,46-1, 37 (m, 2 H), 0,96 (t,
J = 7,4, 3 H) .
Príklad 69
6-(bis-N,N-Benzyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 272, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = R2 = benzyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s využitím benzaldehydu. Zlúčenina 272 sa izolovala ako žltá tuhá látka:
NMR (400 MHz, acetón-d6) 11,60 (s, 1 H), 7,41-7,25 (m, 12 H), 6,98 (s, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 4,79 (s, 4 H).
Príklad 70
6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-cyklobutyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 273, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = 2,2,2-trifluóretyl, R2 = cyklobutyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s postupným využitím trifluóracetaldehydu a cyklobutanónu namiesto parafor-
maldehydu samotného. Zlúčenina 293 sa izolovala ako žltá tuhá
látka: ľH NMR (400 MHz , CDCI3) 10,85 (s, 1 H), 7,30-7,25 (m, 2H) ,
7,16 (s, 1 H) , 7,06 ( m, 1 H), 4,18- 4,08 (m, 1 H), 3,86 (q, J =
8,9, 2 H) , 2, 40-2,34 (m, 2 H), 1,97- 1,92 (m, 2 H), 1,79-1,77 (m,
H) .
Príklad 71
6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-2,2-dichlóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 274, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = 2,2,2-trifluóretyl, R2 = 2,2-dichlóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 9, Všeobecný postup prípravy VI, ale s postupným využitím trifluóroctovej kyseliny a dichlóroctovej kyseliny namiesto difluóroctovej kyseliny. Zlúčenina 274 sa izolovala ako žltá
128
tuhá látka: XH NMR 1 (400 MHz, acetón-d6) 11,26 (s, 1 H) , 7,58 (dd,
J = 9,2, 2,7, 1 H) , 7,50 (d, J = 9,1, 1 H) , 7,32 (s, 1 H) , 6, 97
(s, 1 H) , 6,26 (t, J = 6,4, 1 H) , 4,45 (q, J = 9,0, 2 H) , 4,23
(d, J = 6,4, 2 H) .
Príklad 72
6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-2-chlóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (1/7)-chinolinón (Zlúčenina 275, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = 2,2,2-trifluóretyl, R2 = 2-chlóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 9, Všeobecný postup prípravy VI, ale s postupným využitím trifluóroctovej kyseliny a chlóroctovej kyseliny namiesto difluóroctovej kyseliny. Zlúčenina 275 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (400 MHz, acetón-d6) 11,10 (s, 1 H), 7,48 (d,
J = 2,5, 2 H), 7,17 (s, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 4,34 (q, J = 9,2,
H), 3,92 (dd, J = 13,9, 7,1, 2 H), 3,80 (dd, J = 13,9, 7,1,
H) .
Príklad 73
6- (N-Benzyl-N-2,2,2-trifluóretyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (1//)chinolinón (Zlúčenina 276, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 =
2,2,2-trifluóretyl, R2 = benzyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s postupným využitím trifluóracetaldehydu a benzaldehydu namiesto paraformaldehydu samotného. Zlúčenina 276 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (400 MHz, acetón-d6) 11,62 (s, 1 H), 7,39 (d, J =
2,3, 2 H), 7,38-7,31 (m, 4 H), 7,27-7,22 (m, 1 H), 7,09 (s, 1H),
6,86 (s, 1 H), 4,81 (s, 2 H), 4,41 (q, J = 9,2, 2 H).
Príklad 74
6-(N-4-Fluórbenzyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (1/7)-chinolinón (Zlúčenina 277, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde
129
R1 = 2,2,2-trifluóretyl, R2 = benzyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s postupným využitím trifluóracetaldehydu a 4-fluórbenzaldehydu namiesto paraformaldehydu samotného. Zlúčenina 277 sa izolovala ako žltá tuhá látka: NMR (400 MHz, acetón-d6) 11,05 (s, 1 H), 7,40 (s,
Hl, 7,39-7,34 (m, 3 H), 7,10-7,06 (m, 3 H), 6,86 (s, 1 H),
4,80 (s, 2 H), 4,41 (q, J = 9,2, 2 H).
Príklad 75
6-(N-Propyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trífluórmetyl-2(IH) — chinolinón (Zlúčenina 278, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = propyl, R2 = 2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s postupným využitím trifluóracetaldehydu a propyraldehydu namiesto paraformaldehydu samorného. Zlúčenina 278 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (400 MHz, acetón-d6) 11,03 (s, 1 H), 7,45 (d, J =
9,1, 1 H), 7,38 (dd, J = 9,1, 2,3, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 4,24-4,17 (m, 2 H), 3,48 (t, J = 7,6, 2 H).
Príklad 76
6- (N-2,2,3,3,3-Pentafluórpropyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(lfí)-chinolinón (Zlúčenina 279, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = 2,2,3,3,3-pentafluórpropyl, R2 = 2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s postupným využitím trifluóracetaldehydu a pentafluórpropyraldehydu namiesto paraformaldehydu samotného. Zlúčenina 279 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, CDCI3) 11,8 (bs, 1 H), 7,39 (d, J = 8,8, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,29 (dd, J = 8,8, 2,9, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 4,13 (t, JH.F = 15,1, 2 H), 4,08 (q, Jh-f = 8,3, 2 H).
130
Príklad 77
6-Dialylamino-4-trifluóretyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 280, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = R3 = alyl)
Zlúčenina sa pripravila zo Zlúčeniny 200 a alylbromidu podlá nasledujúcej Všeobecnej metódy prípravy IX (Alylácia amínu):
K roztoku Zlúčeniny 200 (Štruktúra 3 zo Schémy II) v metanole (0,05-0,2 M) sa pridal práškový K2CO3 (5-10 ekviv.) a alylbromid (3-10 ekviv.). Reakčná zmes sa miešala za laboratórnej teploty počas 3 hodín a extrahovala s EtOAc. Organická vrstva sa premyla vodou, sušila (Na2SO4) a skoncentrovala vo vákuu. Čistenie pomocou chromatografie poskytlo bielu tuhú látku vo vynikajúcom výťažku (80-95%). Zlúčenina 280 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDC13) 11,01 (s, 1 H), 7,27 (d, J = 2,6, 1 H), 7,20 (d, J = 9,1, 1 H), 7,07 (dd, J = 9,1, 2,6, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 5,90-5,81 (m, 2 H), 3,20 (dd, J = 15,6, 3,9, 4 H),
3, 97 (d, J = 3,9, 4 H) .
Príklad 78
6-(N-Izobutyl-N-alyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR) -chinolinón (Zlúčenina 281, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = izobutyl, R2 = alyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, kvôli zavedeniu izobutylovej skupiny z izobutyraldehydu a následne podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 77, Všeobecná metóda prípravy IX kvôli zavedeniu alylovej skupiny z alylbromidu. Zlúčenina 281 sa izolovala ako žltá tuhá látka: ľH NMR (500 MHz, CDCI3) 11,2 (bs, 1 H), 7,23 (d, J = 9,3, 1 H), 7,06 (dd, J = 9,3, 2,4, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 5,85-5,77 (m, 1 H), 5,19-5,12 (m, 2 H), 4,00-3,99 (m, 2 H), 3,15 (d, J = 7,3, 2 H), 2,09-2,03 (m, 1 H), 0,97 (d, J =6,8, 6 H).
Príklad 79
131
6- (N-Izopropyl-N-alyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 282, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = izopropyl, R2 = alyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, kvôli zavedeniu izopropylovej skupiny z izopropyraldehydu a potom podobne ako je opísané v Príklade 77, Všeobecná metóda prípravy IX, kvôli zavedeniu alylovej skupiny z alylbromidu. Zlúčenina 282 sa izolovala ako žltá tuhá látka: NMR (500 MHz, CDC13) 10,8 (bs, 1 H), 7,21 (d, J = 9,3, 1 H), 7,13 (dd, J = 9,3, 2,4, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 7,02 (s, 1 H), -,89-5,82 (m, 1 H), 5,26 (dd, J = 17,1, 1,5, 1 H),
5,18 (dd, J = 10,3, 1,5, 1 H), 4,12-4,07 (m, 1 H), 3,84-3,83 (m, 2 H) , 1,22 (d, J = 6, 4, 6 H) .
Príklad 80
6- (N-Alyl-N-2,2,2-trifluóretyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (1/7)—chinolinón (Zlúčenina 283, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = alyl, R2 = 2,2,2-trifluóretyl)
6-Alylamino-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 284 , Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = alyl, R2 = H) :
K roztoku Zlúčeniny 200 (Štruktúra 3 zo Schémy II) (340 mg,
1,49 mmol) v MeOH (20 ml) sa pridal K2CO3 (1,0 g) nasledovaný alylbromidom (0,30 ml, 3,5 mmol). Zmes sa miešala za laboratórnej teploty 6 hodín, pridala sa voda a zmes sa extrahovala s EtOAc (3 x 50 ml) . Spojené organické vrstvy sa premyli so solankou a sušili nad MgSO<. Potom sa skoncentrovali vo vákuu a čistili pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, hex:EtOAc, 3:1 až 1:1 gradient), pričom vzniklo 184 mg Zlúčeniny 284 .
6- (N-Alyl-N-2,2,2-trifluóretyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 283, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = alyl,
R2 = 2,2,2-trifluóretyl)
132
K roztoku Zlúčeniny 284 (261 mg, 0,97 mmol) v TFA (8 ml) sa pridal trifluóracetaldehyd hydrát (0,5 ml, 5 mmol) a zmes sa miešala za laboratórnej teploty 6 hodín, pridal sa NaCNBH3 (60 mg, 1 mmol) a zmes sa miešala 16 hodín. Potom sa pridal ďalší NaCNBH3 (60 mg, 1 mmol) a zmes sa miešala 2 hodiny. Reakcia sa rozložila s vodou (20 ml) a extrahovala s EtOAc (2 x 40 ml). Spojené organické vrstvy sa sušili nad MgSO4, skoncentrovali vo vákuu a čistili pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, hex:EtOAc, 5:2), pričom vznikla Zlúčenina 283 (201 mg, 0,57 mmol) vo forme žltej tuhej látky: 3H NMR (500 MHz, CDC13) 2,0 (bs, 1 H), 7,35 (d, J = 9,8, 1 H), 7,19-7,16 (m, 2 H), 7,08 (s, 1 H), 5,87-5,80 (m, 1 H), 5,27 (dd, J = 10,7, 1,5, 1 H),
5,19 (dd, J = 17,6, 1,5, 1 H), 4,10 (d, J = 4,59, 2 H), 3,92 (q, JH.r = 8,8, 2 H) .
Príklad 81
6-(N-Alyl-N-cyklopropylmetyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 285, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = alyl, R- = cyklopropylmetyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, s cieľom zaviesť cyklopropylmetylovú skupinu z cyklopropánkarboxaldehydu a následne podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 77, Všeobecná metóda prípravy IX, kvôli zavedeniu alylovej skupiny z alyl-
bromidu. Zlúčenina 285 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR
(400 MHz, CDC13) 10 ,7 (bs, 1 H), 7,38 (d, J = 9, 1, 1 H), 7,15
(dd, J = 9,1, 2,5, 1 H) , 7,46 (s, 1 H) , 7,05 (s, 1 H), 5,90-5,80
(m, 1 H), 5,20 (d, J = 5,4, 1 H) , 5, 17 (s, 1 H) , 4,04 (d, J =
4,7, 2 H) , 3,27 (d, J = 6,2, 2 H), 1,08-1,03 (m, 1 H), 0,59-0,5-
(m, 2 H), 0,27-0,23 (m, 2 H).
Príklad 82
6-(N-Alyl-N-2,2,2-trifluóracetyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (1H) -chinolinón (Zlúčenina 286, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 =
133 alyl, R2 = 2,2,2-trifluóracetyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 11, Všeobecná metóda prípravy VII, ale s využitím
Zlúčeniny 284 (Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = H, R2 = alyl) a trifluóracetanhydridu namiesto Zlúčeniny 200 a acetanhydridu.
Zlúčenina 286 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (500 MHz,
cdci3: ) 12,9 (bs, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 8,8, 1 H) ,
7,48 (dd, J = 8,8, 2,4, 1 H) , 7,17 (s, 1 H), 5,90-5,87 (m, 1 H) ,
5,26 (d, J = 9,8, 1 H), 5,14 (d, J = 17,1, 1 H), 4,36 (s, 2 H)
Príklad 83
6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-2,2,2-trifluóracetyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (IH)-chinolinón (Zlúčenina 287, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = 2,2, 2-trifluóretyl, R2 = trifluóracetyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 11, Všeobecná metóda prípravy VII, ale s využitím Zlúčeniny 209 (Štruktúra 7 zo Schémy .II, kde R1 = H, R2 = 2,2,2-trifluóretyl) a trifluóracetanhydridu namiesto Zlúčeniny 200 a acetanhydridu. Zlúčenina 287 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDC13) 11,57 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,53-7,32 (m, 2 H), 7,17 (s, 1 H), 4,45-4,39 (m, 2 H).
Príklad 84
6-(N-Alyl-N-propyl)amino-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 288, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = alyl, R2 = propyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, kvôli zavedeniu propylovej skupiny z propiónaldehydu a následne podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 77, Všeobecná metóda prípravy IX, kvôli zavedeniu alylovej skupiny z alylbromidu. Zlúčenina 288 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, CDC13) 10,9 (bs, 1 H), 7,21 (d, J = 9,3, 1 H), 7,05 (dd, J = 9,3, 2,9, 1 H), 7,03
134 (s, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 5,85-5,80 (m, 1 H), 5,19-5,16 (m, 2 H),
3,96 (d, J = 4,9, 2 H), 3,31 (t, J = 7,3, 2 H), 1,67-1,61 (m, 2 H) , 0,96 (t, J = 7,3, 3 H) .
Príklad 85 (±)-6-(N-2-Hydroxyizopropyl-N-2,2,2-trífluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 289, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = 2-hydroxyizopropyl, R2 = 2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s postupným využitím trifluóracetaldehydu a acetónu namiesto paraformaldehydu samotného. Zlúčenina 289 sa izolovala ako žltá tuhá látka:
NMR (500 MHz, CDC13) 11,6 (bs, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,41 (dd, J = 8,8, 2,4, 1 H), 7,35 (d, J = 8,8, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 3,96-3,88 (m, 1 H), 3,85-3,78 (m, 2 H), 3,67-3,61 (m, 2 H), 2,06 (d, J = 1, 4, 1 H) , 1, 14 (d, J = 6,8, 3 H) .
Príklad 86 (±) -6-(N-Izobutyl-N-2,2,2-trifluórizopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 290, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = izobutyl, R2 = 2,2,2-trifluórizopropyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s postupným využitím trifluóracetónu a 2-butanónu namiesto paraformaldehydu samotného. Zlúčenina 290 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, CDC13) 12,3 (bs, 1 H), 7,38 (d, J = 8,8, 1 H), 7,30 (dd, J = 8,8, 2,4, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 4,12-4,06 (m, 1 H), 3,05 (d, J = 7,3, 2 H), 1,83-1,78 (m, 1 H), 1,41 (d,
J = 6,8, 3 H), 0,89-0,87 (m, 6 H).
Príklad 87
6- (N-2,2-Difluóretyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 291, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde
135
R1 = 2,2-difluóretyl, R2 = 2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 9, Všeobecný postup prípravy VI, ale s využitím Zlúčeniny 211 (Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = H, R2 = 2,2-difluóretyl) a trifluóroctovej kyseliny namiesto Zlúčeniny 200 a difluóroctovej kyseliny. Zlúčenina 291 sa izolovala vo forme žltej tuhej látky: XH NMR (400 MHz, acetón-dg) 11,55 (s, 1 H),
7,54 (dd, J = 9,1, 2,4, 1 H), 7,49 (d, J = 9,1, 1 H), 7,29 (s,
H), 6,96 (s, 1 H), 6,21 (tt, J = 55,5, 3,9, 1 H), 4,37 (m,
H), 4,02 (td, J = 14,2, 3,9, 2 H).
Príklad 88
6-(N-2,2-Dimetylpropyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (1H)-chinolinón (Zlúčenina 292, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = 2,2-dimetylpropyl, R2 = 2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 9, Všeobecná metóda prípravy VI, ale s využitím Zlúčeniny 211 (Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = H, R2 = 2,2-difluóretyl) a trimetyloctovej kyseliny namiesto Zlúčeniny 200 a difluóroctovej kyseliny. Zlúčenina 292 sa izolovala ako žltá tuhá látka: ľH NMR (400 MHz, acetón-dg) 12,2 (bs, 1 H), 7,36 (d, J = 9,8, 1 H), 7,33-7,31 (m, 2 H), 7,09 (s, 1 H), 4,03 (q, Jh-f =
8,8, 2 H), 3,36 (s, 2 H), 0,94 (s, 9 H).
Príklad 89
6-(N-2,2-Difluór-2-chlóretyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 293, Štruktúra 7 zo
Schémy II, kde R1 = 2,2-difluór-2-chlóretyl, R2 = 2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 9, Všeobecná metóda prípravy VI, ale s využitím Zlúčeniny 209 (Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = H, R2 = 2,2,2-trifluóretyl) a chlórdifluóroctovej kyseliny namiesto Zlúčeniny 200
136 a difluóroctovej kyseliny. Zlúčenina 293 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (400 MHz, acetón-dô) 11,18 (s, 1 H), 7,64 (dd, J = 9,1, 2,4, 1 H), 7,52 (d, J = 9,1, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 4,52 (t, J = 12,1, 2 H), 4,43 (m, 2 H).
Príklad 90
6-(N-2,2-Difluór-2-chlóretyl-N-2,2-difluóretyl)amino-4-trífluórmetyl-2 (1E)-chinolinón (Zlúčenina 294, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = 2,2-difluóretyl, R2 = 2,2-difluór-2-chlóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 9, Všeobecná metóda prípravy VI, ale s využitím Zlúčeniny 211 (Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = H, R2 = 2,2-difluóretyl) a chlórdifluóroctovej kyseliny namiesto Zlúčeniny 200 a difluóroctovej kyseliny. Zlúčenina 294 sa izolovala ako žltá tuhá látka: NMR (400 MHz, CDC13) 7,44 (d, J = 9,2, 1 H), 7,27 (m, 2 H), 7,11 (s, 1 H), 5,97 (tt, J = 3,9, 55,8 Hz), 4,20 (t, J = 11,7, 2 H), 3,90 (td, Jd = 3,8, Jt = 13,6, 2 H).
Príklad 91
6- (N-2,2,2-Trifluóretyl-N-metylsulfonyl) amino-4-trifluórmetyl-2(1E)-chinolinón (Zlúčenina 295, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = 2,2,2-trifluóretyl, R2 = metylsulfonyl)
K pyridinu (0,3 ml) sa pridala Zlúčenina 209 (Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = H, R2 = 2,2,2-trifluóretyl) (10,0 mg, 0,03 mmol) nasledovaná prídavkom metánsulfonylchloridu (6,8 mg, 0,06 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala na 60°C počas 18 hodín. Ochladená reakčná zmes sa zriedila s EtOAc a s vodou. Organické vrstvy sa sušili nad MgSO4, skoncentrovali vo vákuu a chromatografovali (MeOH:CH2CI2, 1:19), pričom vzniklo 2,2 mg (19%) Zlúčeniny 295 vo forme hnedej tuhej látky: Rf 0,80 (MeOH: CH2CI2, 1:19); XH NMR (400 MHz, CDCI3) 7,90 (d, J = 9,1, 1 H), 7,46 (s,
H), 7,26-7,28 (m, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 3,93 (kvínt. J = 7,3,
H) , 3,60 (s, 3 H) .
137
Príklad 92 l-Metyl-6-(N-propyl-N-izobutyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 296, Štruktúra 9 zo Schémy II, kde R1 propyl, R2 = izobutyl, R3 = metyl)
Zlúčenina sa pripravila zo Zlúčeniny 243 a jódmetánu podlá nasledujúcej Všeobecnej metódy prípravy X (Metylácia amidu):
Schémy pridal roztoku
II, kde hydrid
2-chinolinónu ako je Zlúčenina 253
R1 = propyl, R2 = izobutyl) v THF sodný (60% v minerálnom oleji, (Štruktúra 7 zo (0,05-0,2 M) sa
1,2-2,0 ekviv.) sa miešala pri a jódmetán (2-5 ekviv.), vzniknutá reakčná zmes laboratórnej teplote 1 hodinu až do úplného prebehnutia alkylá cie (sledované pomocou TLC). Zmes sa rozložila s vodou, extraho vala s EtOAc a skoncentrovala. Chromatografia surovej zmesi posalkylovaný produkt vo vynikajúcom kytla výťažku (80-95%). Zlúče-
nina 296 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz,
CDCI3) 7, 30 (d, J = 9,3, 1 H), 7,07 (dd, J = 9,3, 2,9, 1 H), 7,07
(s, 1 H) , 6, 97 (s, 1 H) , 3,71 (s, 3 H) , 3,33 (t, J = 7,3, 2 H) ,
3, 13 (d, J = 7,3, 2 H), 2,07-2,0-1 (m, 1 . H), 1,64-1,59 (m, 2 H),
Príklad 93 l-Metyl-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)chinolínón (Zlúčenina 297, Štruktúra 9 zo Schémy II, kde R1 = R2 = 2,2,2-trifluóretyl, R3 = metyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 92, Všeobecná metóda prípravy X, ale s využitím Zlúčeniny 223 (Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = R2 = 2,2,2-trifluóretyl) namiesto Zlúčeniny 253. Zlúčenina 297 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDCI3) 7,39 (d, J = 9,4,
H), 7,36 (s, 1 H), 7,30 (d, J = 9,4, 1 H), 7,12 (s, 1 H),
4,11-4,05 (m, 2 H) , 3,73 (s, 3 H) .
138
Príklad 94 l-Etyl-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1#)chinolinón (Zlúčenina 298, Štruktúra 9 zo Schémy II, kde R1 = R2 = 2,2,2-trifluóretyl, R3 = etyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 92, Všeobecný postup prípravy X, zo Zlúčeniny 223 (Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = R- = 2,2,2-trifluóretyl) a jódetánu. Zlúčenina 298 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDC13) 7,41 (d, J = 9,3, 1 H), 7,36 (s, 1 H),
7,30 (dd, J = 9,3, 2,9, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 4,36 (q, J = 7,3, 2 H), 4,08 (q, Jh-f = 8,8, 4 H), 1,37 (t, J = 7,3, 3 H).
Príklad 95
6-(N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -tiochinolinón (Zlúčenina 299, Štruktúra 8 zo Schémy II, kde R1 = H, R2 =
2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila zo Zlúčeniny 209 pomocou nasledujúcej Všeobecnej metódy prípravy XI (Vznik terc-Tioamidov):
Amid ako je Zlúčenina 209 (Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = H, R2 = 2,2,2-trifluóretyl) v toluéne (0,2-1,0 M) sa nechal reagovať s Lawessonovým činidlom (1,2 ekviv.). Reakčná zmes sa potom miešala za laboratórnej teploty cez noc, zriedila sa s EtOAc, premyla s nasýteným roztokom NaHCO3, vodou, solankou, sušila sa (MgSO4) , sfiltrovala a skoncentrovala za zníženého tlaku, pričom vznikol surový produkt. Čistenie pomocou stĺpcovej chromatografie (15-50%, EtOAc/hexán) poskytlo tioamid v dobrom výťažku vo forme žltej tuhej látky. Zlúčenina 299 sa izolovala ako žltá tuhá látka: 1H NMR (400 MHz, CDC13) 10,39 (s, 1 H), 7,66 (d, J = 9,1, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,36 (dd, J = 9,1, 2,4, 1 H),
7,10 (s, 1 H), 6,20 (s, 1 H), 4,09 (m, 2 H).
Príklad 96
139
6-(bis-N,N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-tiochinolinón (Zlúčenina 300, Štruktúra 8 zo Schémy II, kde R1 = R2 = 2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila zo Zlúčeniny 223 (Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = R2 = 2,2,2-trifluóretyl) pomocou Všeobecnej metódy prípravy XI opísanej v Príklade 95. Zlúčenina 300 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, CDC13) 12,0 (bs, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,48 (d, J = 9,3, 1 H), 7,27-7,33 (m, 2 H),
4,12 (q, J = 7,8, 4 H).
Príklad 97 (±)-6-(N-2,2,2-Tri fluóretyl-N-2,2,2-trifluórizopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 301, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = 2,2,2-trifluóretyl, R2 = 2,2,2-trifluórizopropyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s postupným využitím trifluóracetaldehydu a trifluóracetónu namiesto paraformaldehydu samotného. Zlúčenina 301 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (400 MHz, acetón-d6) 11,10 (s, 1 H), 7,68 (d, J =
2,4, 1 H), 7,66 (d, J = 2,4, 1 H), 7,55 (dd, J = 1,7, 21,1,
H), 6,96 (s, 1 H), 4,36 (s, 1 H), 4,23 (dq, J = 2,2, 8,8,
H) , 1,47 (d, J = 7,0, 3 H) .
Príklad 98 ( + )-6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-2,2,2-trifluórizopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 302, Štruktúra 7 zo Schémy II, kde R1 = 2,2,2-trifluóretyl, R2 = 2,2,2-trifluórizopropyl) a (-)-6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-2,2,2-trifluórizopropyl)amino-4— trifluórmetyl-3(1H)-chinolinón (Zlúčenina 303, Štruktúra 7 zo
Schémy II, kde R1 = 2,2,2-trifluóretyl, R2 = 2,2,2-trifluórizopropyl)
140
Zlúčenina 302 a 303 sa pripravili pomocou separácie Zlúčeniny 301 na chirálnom HPLC.
Príklad 99
6-Merkapto-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 305, Štruktúra 13 zo Schémy II)
6-Metoxytiokarbonylmerkapto-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 304, Štruktúra 12 zo Schémy II)
K zmesi Zlúčeniny 204 (Štruktúra 3 zo Schémy II) v kyseline sírovej sa pri 0°C pridal NaNO2 a vzniknutá zmes sa miešala 1 hodinu, pričom vznikol 6-diazo-4-trifluórmetyl-2(1H)-hinolinón (Štruktúra 11 zo Schémy II). K roztoku O-etylxantátu draselného vo vode sa pri 50°C pridala horeuvedená surová zmes a reakcia sa miešala 2 hodiny a ochladila na laboratórnu teplotu. Zmes sa extrahovala s EtOAc, premyla sa solankou a skoncentrovala. Chro-
matografia poskytla Zlúčeninu 304 ako bielu tuhú látku: XH NMR
(400 MHz, CDCI3) 11,29 (s, 1 H) , 7,99 (s, 1 H) , 7 ,72 (dd, J =
8,6, 1,7, 1 H) , 7,50 (d, J = 8,6, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,03 (s,
1 H), 4,63 (q, J = 7,2, 2 H), 1,35 (t, J = 7,2 , 3 H) •
6-Merkapto-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 306,
Štruktúra 13 zo Schémy II)
K roztoku Zlúčeniny 304 v THF sa pridal LiAlH4 v THF pri 0°C a reakčná zmes sa zahriala na laboratórnu teplotu až do spotrebovania všetkého východiskového materiálu (TLC). Reakcia sa rozložila s vodou, neutralizovala s HCI (3 N vodný roztok), extrahovala a premyla so solankou. Odstránenie rozpúšťadla a chromatografia poskytli Zlúčeninu 305 ako bielu tuhú látku: XH NMR (400 MHz, CDCI3) 11,02 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,54 (d, J = 8,7, 1 H), 7,48 (d, J = 8,7, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 3,62 (s, 1 H).
Príklad 100
6(1, l-Dimetyl-2-propinyl) amino-4-trif luórmetyl-2 (1H) -chinolinón
141 (Zlúčenina 306, Štruktúra 10 zo Schémy II)
V okrúhlej banke sa roztok Zlúčeniny 200 (Štruktúra 3 zo Schémy II) v THF nechal reagovať s Cu(I)Cl (10 mol%) a 2-acetoxy-2-metyl-3-butýnom (1,5 ekviv.). Reakčná zmes sa zahrievala do refluxu 18 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes sfiltrovala cez vrstvu celitu a filtračný koláč sa premyl s EtOAc. Filtrát sa premyl s nasýteným vodným roztokom NH4C1, vodou a solankou. Sušil (MgSO4) , sfiltroval a skoncentroval vo vákuu. Zvyšok sa čistil pomocou flash stĺpcovej chromatografie (S1O2, 5% EtOAc v hexáne ako eluent), pričom vznikla Zlú-
čenina 306 vo forme žltej tuhej látky: TH NMR (500 MHz, CDCI3)
12,9 (bs, 1 H) , 7,49 (s, 1 H) , 7, 38 (d, J = 8,8, 1 H), 7,20 (dd,
J = 8,8, 2 ,4, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 3,81 (bs, 1 H), 2,42 (s,
1 H) , 1,63 (s, 6 H) .
Príklad 101
6-terc-Butylamino-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 307, Štruktúra 7 zo Schémy III, kde R1 = H, R2 = terc-butyl) a
6-Bróm-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 308, Štruktúra 16 zo Schémy III)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 1, Všeobecný postup prípravy I, ale s využitím
4-brómanilínu namiesto anilínu. Zlúčenina 308 sa izolovala v 40-60% výťažku ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, acetón-dg)
10,60 (s, 1 H), 7,74 (dd, J = 8,8, 1,9, 1 H), 7,48 (d, J = 8,8,
H) , 6, 99 (s, 1 H) .
6-Bróm-4-trifluórmetyl-2-izopropyloxychinolín (Zlúčenina 309,
Štruktúra 17 zo Schémy III)
Zlúčenina sa pripravila podľa nasledujúcej Všeobecnej metódy prípravy XII.
K roztoku Zlúčeniny 308 (0,40 g, 1,4 mmol) v DMF (7 ml) sa
142 pridal CsF (0,88 g, 5,8 mmol) a 2-jódpropán (0,66 g, 2,7 mmol) a reakčná zmes sa miešala za laboratórnej teploty cez noc až do spotrebovania všetkého východiskového materiálu. Vzniknutá hnedá suspenzia sa zriedila s EtOAc (50 ml), premyla s vodou (3 x 50 ml) a solankou a skoncentrovala sa. Chromatografia poskytla
2-izopropyloxychinolín v 50-90% výťažku.
Zlúčenina 309 sa izolovala vo forme bielych kryštalických ihličiek (0,24 g, 51%) : XH NMR (400 MHz, CDC13) 8,10 (d, J = 0,9, 1 H), 7,74 (s, 2 H), 7,19 (s, 1 H), -,57-,51 (m, 1 H), 1,41 (d, J = 6, 2, 6 H) .
6-terc-Butylamino-2-izopropyloxy-4-trifluórmetyl-chinolin (Zlúčenina 310, Štruktúra 18 zo Schémy III, kde R1 = H, R2 = terc-butyl)
Zlúčenina sa pripravila pomocou Všeobecnej metódy prípravy XIII (Paládiom katalyzovaný kapling arylbromidu a alkylamínu)
Do Schlenkovej banky obsahujúcej roztok bicyklického arylbromidu, ako je Zlúčenina 309 v toluéne (0,05-0,2 M) sa pridal CS2CO3 (2-3 ekviv.), Pd2(dba)3 (1-3 mol%) a (R)-BINAP (2,0 mg, 0,003 mmol, 1,5-4,5 mol%) nasledovaný prídavkom primárneho alebo sekundárneho amínu (3-5 ekviv.). Vzniknutá žltá reakčná zmes sa zahrievala na 100°C počas 4-48 hodín, ochladila sa na laboratórnu teplotu, zriedila s Et2O, sfiltrovala a skoncentrovala vo vákuu. Chromatografia (CH2C12:hexán alebo EtOAc:hexán zmes) surovej reakčnej zmesi poskytla Zlúčeniny Štruktúry 18 alebo 19.
Zlúčenina 310 sa izolovala ako zelený olej.
6-terc-Butylamino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina
307, Štruktúra 7 zo Schémy III, kde R1 = H, R2 = terc-butyl)
Zlúčenina sa pripravila pomocou nasledujúcej Všeobecnej metódy prípravy XIV (Hydrolýza 2-alkyloxychinolínu).
Do 50 ml okrúhlej banky obsahujúcej roztok 2-(izopropyl143 éter)-6-alkylamino-4-trifluórmetyl chinolínu ako je Zlúčenina 310 (0,1 mmol) v AcOH (0,5 ml) sa pridala koncentrovaná HC1 (0,2 ml) a reakčná zmes sa miešala 30 minút pri laboratórnej teplote a 30 minút pri 100°C. Ochladená reakčná zmes sa zriedila s dichlórmetánom (25 ml) a neutralizovala sa prídavkom nasýteného roztoku NaHCO3 (asi 25 ml) . Organické vrstvy sa premyli s nasýteným roztokom NaHCO3 (50 ml) a vodou (50 ml) a vodné vrstvy sa spätne extrahovali s EtOAc (25 ml) . Spojené organické vrstvy sa nad MgSO4 skoncentrovali vo vákuu a čistili pomocou flash chromatografie (MeOH: CH2C12, 1:4 alebo 1:9), pričom vznikli Zlúčeniny
Štruktúry 7 alebo 14 zo Schémy III (25-95%). Zlúčenina 307 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, CDC13) 12,2-12,4 (bs, 1 H), 7,30 (d, J = 8,8, 1 H), 7,15 (bs, 1 H), 7,03-7,06 (m, 2 H), 1,37 (s, 9 H).
Príklad 102
6-(1-Piperidinyl)-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina
311, Štruktúra 20 zo Schémy III, kde R3’8 = H, X = metylén)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 101, Všeobecný postup prípravy XIII a XIV zo Zlúčeniny 309 a piperidínu vo forme žltej tuhej látky: Rf 0,51 (MeOH: CH2C12, 1:9); 1H NMR (500 MHz, acetón-d6) 10,92 (bs, 1 H),
7,42-7,45 (m, 2 H), 7,15 (d, J = 2,0, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 3,17 (t, J = 6,4, 4 H), 1,73 (kvínt., J = 5,9, 4 H), 1,56-1, 62 (m, 2 H) .
Príklad 103
6- (1-Pyrolidinyl)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina
312, Štruktúra 20 zo Schémy III, kde R3’8 - H, X = väzba)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 101, Všeobecná metóda prípravy XIII a XIV, ale s využitím pyrolidínu namiesto piperidínu. Zlúčenina 312 sa izolovala ako žltá tuhá látka: Rf 0,55 (MeOH :-CH2Cl2, 1:9); ľH NMR
144 (500 MHz, acetón-d6) 7,41 (d, J = 9,3, 2 H), 7,07 (dd, J = 2,9,
9,3, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 3,31-3,34 (m, 4 H), 2,02-2,04 (m, 4H) .
Príklad 104
6- (1-Morfolinol)-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina
313, Štruktúra 20 zo Schémy III, kde R3-8 = H, X = kyslík)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 101, Všeobecný postup prípravy XIII a XIV, ale s využitím morfolínu namiesto piperidínu. Zlúčenina 313 sa izolovala ako žltá tuhá látka: Rf 0,35 (MeOH: CH2C12, 1:4); XH NMR (500 MHz, acetón-de) 7,46-7,47 (m, 2 H), 7,15-7,16 (m, 1 H), 6,91 (s, 1 H),
3,82-3,84 (m, 4 H), 3,16-3,18 (m, 4 H).
Príklad 105 (±)-6-(2-Metyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 314, Štruktúra 20 zo Schémy III, kde R4'8 = H, R3 = metyl, X = metylén)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 101, Všeobecná metóda prípravy XIII a XIV, ale s využitím 2-metylpiperidínu namiesto piperidínu. Zlúčenina 314 sa izolovala ako žltá tuhá látka: Rf 0,75 (MeOH: CH2C12, 1:4); XH NMR (500 MHz, CDCI3) 12,57 (bs, 1 H), 7,34-7,41 (m, 2 H), 7,23-7,26 (m, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 3,85-3,86 (m, 1 H), 3,15-3,17 (m, 1 H), 3,03 (t, J = 8,8, 1 H), 1,61-1,91 (m, 6 H), 0,99 (d, J = 6,8, 3 H) .
Príklad 106 ( + )-6-(2-Metyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(ÍR) -chinolinón (Zlúčenina 315, Štruktúra 20 zo Schémy III, kde R4'8 = H, R3 = metyl, X = metylén) a (-)-6-(2-Metyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 316, Štruktúra 20 zo Schémy III, kde R4'8 = H, R3 = me145 tyl, X = metylén)
Zlúčeniny 315 a 316 sa pripravili separáciou Zlúčeniny 314 na chirálnej HPLC.
Zlúčenina 315: [a]D = +23 a Zlúčenina 316: [a]D = -30.
Príklad 107
6-(N-fenylamino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 318, Štruktúra 7 zo Schémy III, kde R1 = fenyl, R2 = H) a
6-(N-fenylamino)-4-trifluórmetyl-2-izopropyloxychinolín (Zlúčenina 318, Štruktúra 18 zo Schémy III, kde R1 = fenyl, R2 = H)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 101, Všeobecná metóda prípravy XIII z anilínu.
6-(N-fenylamino)-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina
317, Štruktúra 7 zo Schémy III, kde R1 = fenyl, R2 = H)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 101, Všeobecná metóda prípravy XIV zo Zlúčeniny 318. Zlúčenina 317 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDC13) 10,83 (s, 1 H), 7,47-7,38 (m, 3 H), 7,32-7,26 (m, 2 H), 7,09-7,04 (m, 3 H), 6,98 (t, J = 7,3, 1 H), 5,86 (s, 1 H).
Príklad 108
6-(N-fenyl-N-etylamino)-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 319, Štruktúra 7 zo Schémy III, kde R1 = fenyl, R2 = etyl)
6- (N-fenyl-N-etylamino)-4-trifluórmetyl-2-izopropyloxychinolín (Zlúčenina 320, Štruktúra 18 zo Schémy III, kde R1 = fenyl, R2 = etyl)
Zmes Zlúčenina 318 (Štruktúra 18 zo Schémy III, kde R1 = fenyl, R2 = H) , jódetán a NaH v THF sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc až do úplného vymizmutia východiskovej zlúčení146 ny. Reakcia sa rozložila s vodou, extrahovala s EtOAc a skoncentrovala. Chromatografia poskytla Zlúčeninu 320 vo forme žltého oleja.
6-(N-fenyl-N-etylamino)-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 319, Štruktúra 7 zo Schémy III, kde R1 = fenyl, R2 = etyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 101, Všeobecná metóda prípravy XIV zo Zlúčeniny 320. Zlúčenina 319 sa izolovala ako žltá tuhá látka: 3H NMR (400 MHz, CDC13) 11,27 (s, 1 H), 7,37-7,27 (m, 6 H), 7,01-6,99 (m, 3 H),
3,82 (q, J = 7,0, 2 H), 1,25 (t, J = 7,0, 3 H).
Príklad 109
6-(N-fenyl-N-2,2,2-trifluóretylamino)-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 321, Štruktúra 7 zo Schémy III, kde R1 = fenyl, R2 = 2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 2, Všeobecný postup prípravy IV zo Zlúčeniny 317 a
2,2,2-trifluóracetaldehydu. Zlúčenina 321 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (400 MHz, acetón-dô) 11,60 (s, 1 H), 7,54 (d, J = 8,7, 1 H), 7,49-7,44 (m, 2 H), 7,34-7,30 (m, 2 H), 7,05-7,00 (m, 3 H), 6,95 (s, 1 H), 4,61 (q, J = 9,1, 2 H).
Príklad 110 (±)-6-(3-Metyl-l-piperidino) -4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 322, Štruktúra 20 zo Schémy III, kde R3-4 = R6”8 = H, R5 = metyl, X = metylén)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 101, Všeobecná metóda prípravy XIII a XIV, ale s využitím 3-metylpiperidínu namiesto piperidínu. Zlúčenina 322 sa izolovala ako žltá tuhá látka: Rf 0,81 (EtOAc); 3H NMR (500 MHz, CDCla) 10,6-10,8 (bs, 1 H), 7,33 (dd, J = 2,9, 9,3, 1 H), 7,15147
-7,24 (m, 2 H), 7,05 (s, 1 H), 3,51-3,58 (m, 2 H), 2,69 (dt, J =
2,9, 11,7, 1 H), 2,38 (t, J = 10,7, 1 H) , 1,71-1,86 (m, 3 H),
1,68-1,71 (m, 1 H), 1,05-1,11 (m, 1 H), 0,99 (d, J = 6,3, 3 H).
Príklady 111
6-(4-Metyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 323, Štruktúra 20 zo Schémy III, kde R3'8 = H, X = CHCH3)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 101, Všeobecná metóda prípravy XIII a XIV, ale s využitím 4-metylpiperidínu namiesto piperidinu. Zlúčenina 323 sa izolovala vo forme žltej tuhej látky: Rf 0,51 (MeOH: CH2C12, 1:4);
3Η NMR (500 MHz, acetón-d6) 7,42-7,45 (m, 2 H), 7,15 (s, 1 H),
6,89 (s, 1 H), 3,66 (d, J = 12,2, 2 H), 2,65-2,74 (m, 2 H), 1,79 (d, J = 11,7, 2 H), 1, 50-1,60 (m, 1 H), 1, 32-1, 38 (m, 2 H), 0,99 (d, J = 6,3, 3 H).
Príklad 112
6-(cis-3,5-Dimetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 324, Štruktúra 20 zo Schémy III, kde R3-4 = R5 7 = H, R5-6 = metyl, X = metylén)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 101, Všeobecná metóda prípravy XIII a XIV, ale s využitím cis-3,5-dimetylpiperidinu namiesto piperidinu. Zlúčenina 324 sa izolovala ako žltá tuhá látka: Rf 0,71 (MeOH:CH2C12, 1:4);
NMR (500 MHz, CDC13) 10,2-10,4 (bs, 1 H), 7,32 (dd, J = 2,4,
9,3, 1 H), 7,14-7,22 (m, 2 H), 7,05 (s, 1 H), 3,55 (d, J = 11,2, 2 H), 2,26 (t, J = 11,2, 2 H), 1,83-1,85 (m, 3 H), 0,97 (d, J =
6,8, 3 H), 0,71-0,74 (m, 1 H).
Príklad 113
6- (2,6-cis-Dimetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 325, Štruktúra 20 zo Schémy III, kde R4-7 = H, R3 =
148
R8= metyl, X = metylén) a (±)-6-(2,6-trans-Dimetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 326, Štruktúra 20 zo Schémy III, kde R4’7 = H, R3 = R8 = metyl, X = metylén)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 101, Všeobecná metóda prípravy XIII a XIV, ale s využitím 2,6-dimetylpiperidínu namiesto piperidínu. Zlúčeniny 325 a 326 sa izolovali ako 1:1 zmes žltých tuhých látok:
Zlúčenina 325: XH NMR (500 MHz, CDCI3) 11,80-12,00 (bs, 1H) ,
7, 34 (s, 2H), 7,21 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H ), 3,56-3,64 (m, 2 H) ,
2, 75 (dt, J = 2,4 t 12,2, 1 H), 2,38 (t, J = 10, 7, 1 H),
1, 68 -1,85 (m, 2 H) , 1, 35-1,43 (m, 1 H), 1, 21-1,28 (m, 1 - H), 0,99
(d f J = 6,4, 6 H) .
Zlúčenina 326: XH NMR (500 MHz, CDCI3) 11,80-12,00 (bs, 1H) ,
7, 34 (s, 2 H), 7,21 (s , 1 H), 7,08 (s, 1 H ), 3,49-3,54 (m, 2 H) ,
2,69 (dt, J = 2,9, 11,7, 1 H), 1,68-1,85 (m, 3 H), 1,21-1,28 (m,
H), 1,06-1,11 (m, 1 H), 1,01 (d, J = 6,3, 6 H).
Príklad 114 (±)-6-(2-Metyl-l-pirolidino)-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 327, Štruktúra 20 zo Schémy III, kde R4'8 = H, R3 = metyl, X = väzba)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 101, Všeobecná metóda prípravy XIII a XIV, ale s využitím 2-metylpyrolidínu namiesto piperidínu. Zlúčenina 327 sa izolovala ako žltá tuhá látka: Rf 0,68 (MeOH:CH2CI2, 1:4); XH NMR (500 MHz, CDCI3) 11,6-11,8 (bs, 1 H), 7,31 (d, J = 9,3, 1 H), 7,06 (bs, 1 H), 6,99 (dd, J = 2,4, 9,3, 1 H), 6,83 (m, 1 H), 3,91-3,94 (m, 1 H), 3,48 (dt, J = 2,9, 9,8, 1 H), 3,22 (q, J =
7,3, 1 H), 2,10-2,16 (m, 2 H), 2,02-2,10 (m, 1 H), 1,76-1,77 (m, 1 H) , 1,21 (d, J = 6, 3, 3 H) .
149
Príklad 115
6- (2,5-cis-dimetyl-l-pyrolidino) -4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 328, Štruktúra 20 zo Schémy III, kde R4’7 = H, R3 = R8 = metyl, X = väzba)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 101, Všeobecná metóda prípravy XIII a XIV, ale s využitím 2,5-dimetylpyrolidínu namiesto piperidínu. Zlúčenina 328 sa izolovala ako žltá tuhá látka: Rf 0,60 (MeOH:CH2CÍ2, 1:4); 3H NMR (500 MHz, CDC13) 11,4-11,8 (bs, 1 H), 7,28-7,30 (m, 1 H),
7,05 (bs, 1 H), 7,02 (dd, J = 2,4, 9,3, 1 H), 6,86-6,90 (m, 1H),
3,79-3,82 (m, 2 H), 2,08-3,14 (m, 2 H), 1,75-1,80 (m, 2 H), 1,31 (d, J = 6,8, 6 H) .
Príklad 116 (±) -6- (2,5-trans-Dimetyl-l-pyrolidino) -4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 329, Štruktúra 20 zo Schémy III, kde R4 7 = H, R3 = R8 = metyl, X = väzba)
Zlúčenina 329 sa izolovala ako minoritná látka u Zlúčeniny 328 ako je opísané v Príklade 115 vo forme žltej tuhej látky: Rf
0, 60 (MeOH:CH2C12, 1:4), ; XH NMR (400 MHz, CDC13) 11,2-11,4 (bs,
1 H) , 7,32 (d, J = 8,9, 1 H ), 6,90-7,01 (m, 2 H) , 6,78-6,82 (m,
1 H) , 3,88-4,06 (m, 2 H) , 2,26-2,28 (m, 2 H), 1,67-1,69 (rn,
2 H) , 1,12 (d, J = 6,2, 6 H)
Príklad 117
6- (1-Azepano) -4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 330, Štruktúra 20 zo Schémy III, kde R3-8 = H, X = etylén)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 101, Všeobecná metóda prípravy XIII a XIV, ale s využitím azepánu namiesto piperidínu. Zlúčenina 330 sa izolovala ako žltá tuhá látka: Rf 0,52 (MeOH: CH2C12, 1:9); 3H NMR (500 MHz,
CDC13) 9,80 (bs, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,07 (dd, J = 2,4, 9,3,
150
Η), 7,02 (bs, 1 Η), 6,93-6,95 (m, 1 Η), 3,51 (t, J = 5,9, 4H) , 1,57-1,82 (m, 4 H), 1,55-1,60 (m, 4 H).
Príklad 118 (±)-6-(2-Hydroxymetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 331, Štruktúra 20 zo Schémy III, kde R4-8 = H, R3 = hydroxymetyl, X = metylén)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 101, Všeobecný postup prípravy XIII a XIV, ale s využitím 2-(terc-butyldimetylsilyloxymetyl)piperidínu namiesto piperidínu. Silylové ochranné skupiny sa odstránili pomocou kyslej hydrolýzy s HCI. Zlúčenina 331 sa izolovala ako žltá tuhá látka: R~ 0,28 (MeOH: CH2C12, 1:4); 3H NMR (500 MHz, CDC13) 11,7-11,9 (bs, 1 H), 7,40 (d, J = 2,4, 1 H), 7,32-7,34 (m, 2 H), 7,07 (bs, 1H), 3,78-3, 82 (m, 2 H), 3,62-3,66 (m, 1 H), 3,32-3,35 (m, 1 H),
3,15-3,20 (m, 1 H), 1,57-1,84 (m, 6 H).
Príklad 119
6- (2,5-cís-dimetyl-l-pyrolino) -4-trifluórmetyl-2 (ÍR) -chinolinón (Zlúčenina 332, Štruktúra 20 zo Schémy III, kde R4-7 = H, R3 = R8 = metyl, X = dvojitá väzba)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 101, Všeobecná metóda prípravy XIII a XIV, ale s využitím 2,5-dimetylpyrolínu namiesto piperidínu. Diastereoméricky čistá Zlúčenina 332 sa izolovala ako žltá tuhá látka: R~ 0,15 (MeOH: CH2C12, 1:19); XH NMR (500 MHz, CDC13) 11,50-11,70 (bs, 1H) ,
7,32 (d, J = 9,3, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 7,02 (dd, J = 2,4, 9,3, 1 H), 6,91 (bs, 1 H), 5,83 (s, 2 H), 4,50 (q, J = 5,9, 2 H),
1,39 (d, J = 6,3, 6 H) .
Príklad 120 (±) -6- (2-Propyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 333, Štruktúra 20 zo Schémy III, kde R3 = propyl,
151
R4-8 = H, X = CH2)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 101, Všeobecná metóda prípravy XIII a XIV zo Zlúčeniny 309 (Štruktúra 17 zo Schémy III) a 2-propylpíperidínu. Zlúčenina 333 sa izolovala ako žltá tuhá látka: ~H NMR (500 MHz, CDC13) 12,20-12,40 (bs, 1 H), 7,35 (d, J = 9,3, 1 H), 7,31 (dd, J = 2,4, 9,3, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 4,74-4,78 (m, 1 H), 3,28-3,31 (m, 1 H), 3,02-3,07 (m, 1 H), 1,51-1,80 (m, 6H),
1,18-1,42 (m, 4 H), 0,86 (t, J = 7,3, 3 H).
Príklad 121 (±)-6-(2-Metoxymetyl-l-piperidino)-4-trífluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 334, Štruktúra 20 zo Schémy III, kde R3 = metoxymetyl, R4'8 = H, X = CH2)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 101, Všeobecná metóda prípravy XIII a XIV zo Zlúčeniny 309 (Štruktúra 17 zo Schémy III) a 2-metoxymetylpiperidínu.
Zlúčenina 334 sa izolovala ako žltá tuhá látka: ľH NMR (500 MHz,
CDC13) 7,43 (dd, J = 2,4, 9,3, 1 H), 7,37 (s, 1 H) , 7,25-7,30 (m,
1 H) , 7,11 (s, 1 H) , 3,80-3,82 (m, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 3,64-
-3,70 (m, 1 H), 3,35-3,75 (m, 1 H) , 3,15-3,21 (m, 1 H), 1,60-
-1,90 (m, 6 H) .
Príklad 122 (±)-6-(2-Etyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 333, Štruktúra 20 zo Schémy III, kde R3 = etyl, R4’8 = H, X = CH2)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 101, Všeobecná metóda prípravy XIII a XIV zo Zlúčeniny 309 (Štruktúra 17 zo Schémy III) a 2-etylpiperidínu. Zlúčenina 335 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, CDC13) 11,40-11, 60 (bs, 1 H), 7,29-7,30 (m, 2 H), 7,16-7,18 (m,
152
Η), 7,05 (s, 1 Η), 3,61-3,65 (m, 1 Η), 3,27-3,30 (m, 1 Η),
3,02-3,07 (m, 1 Η), 1,42-1,83 (m, 8 Η), 0,84 (t, J = 7,3, 3 H).
Príklad 123
6-(1-Cykloheptylamino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 336, Štruktúra 20 zo Schémy III, kde R3-8 = H, X = — (CH2)3—)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 101, Všeobecná metóda prípravy XIII a XIV zo Zlúčeniny 309 (Štruktúra 17 zo Schémy III) a cykloheptylaminu. Zlúčenina 336 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, CDC13) 11,20-11,40 (bs, 1 H), 7,27-7,29 (m, 1 H), 7,08 (dd, J =
2,4, 9,3, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 3,47-3,-2 (m, 4 H), 1,77-1,81 (m, 4 H), 1,53-1,62 (m, 4 H), 1,32-1,36 (m, 2 H).
Príklad 124 (±)-6-(2-Etoxykarbonyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 337, Štruktúra 20 zo Schémy III, kde R3 = etoxykarbonyl, R4'8 = H, X = -CH2-)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 101, Všeobecná metóda prípravy XIII a XIV zo Zlúčeniny 309 (Štruktúra 17 zo Schémy III) a etylpipekolinátu. Zlúče-
nina 337 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz,
CDCI3) 12 ,00-12,10 (bs, 1 H) , 7,35 (d, J = 9,3, 1 H) , 7,31 (dd,
J = 2,0, 8,8, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 4, 46 (dd, J = 3,4, 5,4, 1 H) ,
4,07-4,12 (m, 2 H) , 3, 41-3,44 (m , 2 H), 2,21-2,25 (m, 1 H) ,
1,96-2,03 (m, 1 H) , 1, 87-1,91 (m , 1 H), 1,63-1,74 (m, 2 H) ,
1,46-1,56 (m, 1 H) , 1,18 (t, J = 7, 3, 3 H) .
Príklad 125 (±) -6- (2-Izopropyl-l-pyrolidino) -4-trifluórmetyl-2 (lJí) -chinolinón (Zlúčenina 338, Štruktúra 20 zo Schémy III, kde R3 = izopropyl, R4'8 = H, X = väzba)
153
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 101, Všeobecná metóda prípravy XIII a XIV zo Zlúčeniny 309 (Štruktúra 17 zo Schémy III) a 2-izopropylpyrolidinu. Zlúčenina 338 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz,
CDC13 ) 12,20-12,40 (bs, 1 H), 7,35 (d, J = 9,3, 1 H), 7,07 (s,
1 H) , 7,02 (dd, J = 2, 4, 9,3, 1 H) , 6,87 (s, 1 H) , 3,69-3,72 (m,
1 H) , 3, 55-3,59 (m, 1 H) , 3,23 (q. J = 7,8, 1 H) , 2,16-2,19 (m,
1 H) , 1, 92-2,06 (m, 4 H ), 0,97 (d, J = 6,8, 3 H) , 0,83 (d, J =
6, 3, 3 H) .
Príklad 126 (±) -6-(2-Hydroxykarbonyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 339, Štruktúra 20 zo Schémy III, kde R3 = karboxylová kyselina, R4’3 = H, X = -CH2-)
Zlúčenina sa pripravila hydrolýzou Zlúčeniny 337 (Štruktúra 20 zo Schémy III, kde R3 - etylkarboxylát, R4’8 = H, X = -CH2-) .
Zlúčenina 339 sa izolovala ako žltá tuhá látka: Rf 0,23 (90:9:1, CH2C12: MeOH : NH4OH) .
Príklad 127
6-(3,6-cis-Dimetyl-l-piperazino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 340, Štruktúra 20 zo Schémy III, kde R3 = R4 = R7 = R8 = H, R5 = R6 = metyl, X = NH)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 101, Všeobecná metóda prípravy XIII a XIV zo Zlúčeniny 309 (Štruktúra 17 zo Schémy III) a 1,6-cis-piperazínu. Zlúčenina 340 sa izolovala ako žltá tuhá látka: 3H NMR (500 MHz, acetón-dg) 10,90-11,00 (bs, 1 H), 7,57 (dd, J = 2,4, 8,8, 1 H),
7,50 (d, J = 8,8, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 3,87 (d,
J= 13,2, 2 H), 3,69-3,76 (bs, 2 H), 3,03 (t, J = 11,7, 2 H),
1,47 (d, J = 6,8, 6 H) .
Príklad 128
154 (±)-6-(-Benzyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 341, Štruktúra 20 zo Schémy III, kde R3 = benzyl, R4 = R5 = R6 = R7 = R8 = H, X = väzba)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 101, Všeobecná metóda prípravy XIII a XIV zo Zlúčeniny 309 (Štruktúra 17 zo Schémy III) a 2-benzylpyrolidínu.
Zlúčenina 341 sa izolovala ako žltá tuhá látka: ľH
NMR (500 MHz,
CDCI3) 10,60-10,60 (bs, 1 H),
7,31-7,36
7,23-7,26 (m,
7,06 (dd,
J = 2,4,
7,01 (s, 1H)
3,98-4,02
3,48-3,-2
3,25 (q, J = 7,8, 1 H)
3,07 (dd,
J = 2,9,
13,7, 1 H), 2,57 (dd, J = 9,8, 13,7, 1 H)
1,93-2,01
Príklad 129 (±) -6-(5-Metyl-2-oxo-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 342, Štruktúra 20 zo Schémy III, kde R3, R4 = karbonyl, R5 = R6 = R7 = H, R8 - metyl, X = väzba)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 101, Všeobecná metóda prípravy XIII a XIV zo Zlúčeniny 309 (Štruktúra 17 zo Schémy III) a 5-etyl-2-pyrolidinónu. Zlúčenina 342 sa izolovala ako žltý olej: ľH NMR (500 MHz, CDCI3) 12,00-12,40 (bs, 1 H), 7,77 (dd, J = 2,0, 8,8, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,48 (d, J = 8,8, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 4,36 (sextet, J =
6,8, 1 H), 2,66-2,73 (m, 1 H), 2,57-2,64 (m, 1 H), 2,42-2,48 (m, 1 H), 1,80-1,86 (m, 1 H), 1,25 (d, J = 6,3, 3 H).
Príklad 130 (±) -6-(2-(2-Hydroxyetyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 343, Štruktúra 20 zo Schémy III, kde R3 = R4 = R5 = R6 = R7 = H, R8 = 2-hydroxyetyl, X = CH2)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 101, Všeobecná metóda prípravy XIII a XIV zo Zlúče155 niny 309 (Štruktúra 17 zo Schémy III) a 2-(2-terc-butyldimetylsilyloxyetyl)piperidinu. Zlúčenina 343 sa izolovala ako žltý olej: ‘H NMR (500 MHz, CDC13) 10,80-11,10 (bs, 1 H), 7,25-7,32 (m, 2 H), 7,20 (s, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 4,00-4,07 (m, 2 H),
3,94-3,95 (m, 1 H), 3,32 (d, J = 11,9, 1 H), 3,04-3,08 (m, 1 H),
1,82-1,97 (m, 3 H), 1,66-1,76 (m, 5 H).
Príklad 131 (±) -6-(3-Hydroxy-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 344, Štruktúra 20 zo Schémy III, kde R3 = R4 = R6 = R' = R8 = H, R5 = hydroxy, X = väzba)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 101, Všeobecná metóda prípravy XIII a XIV zo Zlúčeniny 309 (Štruktúra 17 zo Schémy III) a 3-terc-butyldimetylsilyloxypyrolidínu. Zlúčenina 344 sa izolovala ako žltá tuhá lát-
H NMR (500 MHz, CDCI3) 7,11 (d, J = 9,3, 1 H) , 6,07 (dd, J =
9,3, 1 H), 6,78 (s, 1 H) , 6,60 (s, 1 H) , 4,39-4,41 (m, 1H),
•3, 38 (m, 2 H), 3,17-3,23 (m, 1 H), 3,09 (d, J = 10, 0, 1 H) ,
2,03 (m, 1 H), 1,89-1,86 (m, 1 H) .
Príklad 132 (±) -6-(3-Acetyloxy-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(1#)-chinolinón (Zlúčenina 345, Štruktúra 20 zo Schémy III, kde R3 = R4 = R6 R7 = R° = H, R5 = acetyloxy, X = väzba)
Zlúčenina sa pripravila acetyláciou Zlúčeniny 131 (Štruktúra 20 zo Schémy III, kde R3 = R4 = R6 = R7 = R8 = H, R5 = hydroxy, X = väzba) a izolovala sa vo forme žltej tuhej látky: ľH NMR (500 MHz, CDC13) 10,40-10,20 (bs, 1 H), 7,20-7,21 (m, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 6,95 (dd, J = 2,7, 9,2, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 5,47 (m, 1 H), 3,70 (dd, J = 2,7, 11,0, 1 H), 3,62 (q, J = 11,0, 1 H),
3,45 (dt, J = 3,0, 8,5, 1 H), 3,40 (d, J = 11,0, 1 H), 2,23-2,34 (m, 2 H), 1,26 (s, 3 H).
156
Príklad 133 β-(3(R)-Hydroxy-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 346, Štruktúra 20 zo Schémy III, kde R3-5 = R7-8 = H, R6 = hydroxy, X = väzba)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 101, Všeobecná metóda prípravy XIII a XIV zo Zlúčeniny 309 (Štruktúra 17 zo Schémy III) a 3(R)-(terc-butyldimetylsilyloxy)pyrolidínu. Zlúčenina 346 sa izolovala ako žltá tuhá látka: Rf 0,36 (MeOH: CH2C12, 1:9); XH NMR (400 MHz, CDC13) 7,20 (d, J = 9,3, 1 H), 6,90-7,00 (m, 2 H), 6,72 (s, 1 H), 4,51-4,56 (m, 1 H), 3,45-3,49 (m, 2 H), 3,20-3,25 (m, 2 H), 1,95-2,12 (m, 2 H) .
Príklad 134
6-(1-Indolino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 347, Štruktúra 21 zo Schémy III, kde n = 0, m = 1)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 101, Všeobecná metóda prípravy XIII a XIV zo Zlúčeniny 309 (Štruktúra 17 zo Schémy III) a indolínu. Zlúčenina 347 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, CDC13) 11,70-11,80 (bs, 1 H), 7,58-7,60 (m, 2 H), 7,42 (d, J = 9,3, 1 H), 7,22 (d, J = 7,3, 1 H), 7,07-7,14 (m, 3 H), 6,81 (dt, J = 1,0,
7,3, 1 H), 4,02 (t, J = 8,3, 2 H), 3,20 (t, J = 8,3, 2 H).
Príklad 135
6-(1-Tetrahydrochinolino)-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 348, Štruktúra 21 zo Schémy III, kde n = 0, m = 2)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 101, Všeobecná metóda prípravy XIII a XIV zo Zlúčeniny 309 (Štruktúra 17 zo Schémy III) a 1,2,3,4-tetrahydrochinolinu. Zlúčenina 348 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, CDCI3) 11, 60-11,80 (bs, 1 H), 7,61-7,62 (m, 1 H), 7,56
157 (dd, J = 2,4, 8,8, 1 H), 7,40 (d, J = 8,8, 1 H), 7,08-7,10 (m, 2 H), 6, 94-6,97 (m, 1 H), 6,75-6,78 (m, 1 H), 6,70 (t, J = 8,3, 1 H), 3,68 (t, J = 5,6, 2 H), 2,88 (t, J = 5,6, 2 H), 2,05-2,12 (m, 2 H) .
Príklad 136
6-(2-Tetrahydroizochinolino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 349, Štruktúra 21 zo Schémy III, kde n = m = 1)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 101, Všeobecná metóda prípravy XIII a XIV zo Zlúčeniny 309 (Štruktúra 17 zo Schémy III) a 1,2,3,4-tetrahydroízochinolínu. Zlúčenina 349 sa izolovala ako žltá tuhá látka: ľH NMR (500 MHz, CDC13) 10,80-11,0 (bs, 1 H), 7,37 (d, J = 2,0, 8,8,
H), 7,20-7,31 (m, 6 H), 7,08 (s, 1 H), 4,44 (s, 2 H), 3,60 (t, J = 5,9, 2 H), 3,04 (t, J = 5,9, 2 H).
Príklad 137 (±)-6-(1,3,3-Trimetyl-6-azabicyklo[3,2,1]oktanyl-6-)-4-trifluórmetyl-2 (IH)-chinolinón (Zlúčenina 350, Štruktúra 22 zo Schémy
III)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 101, Všeobecná metóda prípravy XIII a XIV zo Zlúčeniny 309 (Štruktúra 17 zo Schémy III) a 1,3,3-trimetyl-6-azabicyklo[3,2,1]oktánu. Zlúčenina 350 sa izolovala ako žltá tuhá látka: 3H NMR (500 MHz, CDC13) 12,40-12,50 (bs, 1 H), 7,35 (d, J = 9,3, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 6,89 (dd, J = 2,4, 9,3, 1 H), 6,68 (s, 1 H), 4,12 (q, J = 6,8, 1 H), 3,10 (q, J = 8,8, 2 H), 1,96-1,98 (m, 1 H), 1,83-1,86 (m, 1 H), 1,47-1,60 (m, 2 H), 1,43 (d, J = 10,7, 1 H), 1,35 (d, J = 13,6, 1 H), 1,18 (s, 3 H), 0,9~(3H), 0,77 (s, 3 H).
Príklad 138 (±)-6-(2-Trifluórmetyl-5-cis-metyl-l-oxazolídíno)-4-trifluórme
158 tyl-2 (1/7)-chinolinón (Zlúčenina 351, Štruktúra 25 zo Schémy IV, kde R2 = metyl, R3 = trifluórmetyl) a (±)-6-(2-Trifluórmetyl-5-trans-metyl-l-oxazolidino)-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 352, Štruktúra 25 zo Schémy IV, kde R2 = metyl, R3 = trifluórmetyl)
Zlúčeniny sa pripravili zo Zlúčeniny 200 pomocou nasledujúceho Všeobecného postupu prípravy XV (Vznik oxazolidínu z amínu) :
6- (N-l-Hydroxy-2-propyl) amino-4-trif luórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 353, Štruktúra 24 zo Schémy IV, kde R2 = metyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 3, Všeobecná metóda prípravy V, ale s využitím
1-hydroxyacetónu (Štruktúra 23 zo Schémy IV, kde R2 = metyl) namiesto acetónu.
6- (2-Trifluórmetyl-5-metyl-l-oxazolidino) -4-trif luórmetyl-2 (1/7)chinolinón (Zlúčeniny 351 a 352, Štruktúra 25 zo Schémy IV, kde R2 = metyl, R3 = trifluórmetyl)
K roztoku Zlúčeniny 353 v benzéne (0,2-0,5 M) sa pridal trifluóracetaldehyd monohydrát alebo etylhemiacetál (3-5 ekviv.) v prítomnosti p-toluénsulfónovej kyseliny (2-10 mol%). Reakčná zmes sa zahrievala do refluxu 5-15 hodín za súčasného azeotropického odstraňovania vody pomocou Dean-Starkovho nástavca. Zmes sa zriedila s EtOAc a premyla s 2 M NaHCO3 a skondenzovala. Chromatografia poskytla požadované produkty.
Zlúčenina 351 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR
(400 MHz, CDC13) 12,1 (bs, 1 H) , 7, 42 (d, J = 9,3, 1 H), 7,20 (s,
1 H) , 7,17 (d, J = 9, 3, 1 H), 7, 11 (s, 1 H) , 5, 32 (q, Jh, f = 4,9,
1 H), 4,46 (dd, J = 8,3, 6,8, 1 H), 4,11-4,04 (m, 1 H), 3,99
(dd, J = 8,3, 8,3, 1 H), 1,42 (d, J = 5,9, 3 H).
Zlúčenina 352 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR
159 (400 MHz, CDC13) 12,1 (bs, 1 H), 7,40 (d, J = 9,3, 1 H), 7,17 (d,
J = 9, 3, 1 H) , 7,14 (s, 1 H), 7,11 (s, 1 H) , 5,55 (q, Jh, f “ 4,4,
1 H) 4, 46 (dd, J = 8,3, 2,4, 1 H) , 4,33 -4,30 (m, 1 H) 1, 3,99 (d,
J = 8, 3, 1 H) , 1,19 (d, J = 6, 3, 3 H) .
Príklad 139 (±)-6-(2-Trifluórmetyl-5-cis-etyl-l-oxazolidino)-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 364, Štruktúra 25 zo Schémy IV, kde R2 = etyl, R3 = trifluórmetyl) a (±)-6-(Trifluórmetyl-5-trans-etyl-l-oxazolidino)-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 355, Štruktúra 26 zo Schémy IV, kde R2 = etyl, R3 = trifluórmetyl)
Zlúčeniny sa pripravili podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 138, Všeobecná metóda prípravy XV, ale s využitím l-hydroxy-2-butanónu (Štruktúra 23 zo Schémy IV, kde R2 = etyl) namiesto 1-hydroxyacetónu.
Zlúčenina 354 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR
(500 MHz, CDCI3) 12, 7 (bs, 1 H), 7,46 (d, J = 8,8, 1 H), 7,20 (s,
1 H) , 7,18 (d, J = 8,8, 1 H) , 7,11 (s, 1 H), 5,31 (q, Jh-f = 4,9,
1 H), 4,44 (dd, J = 7,8, 7 ,2, 1 H), 4,06 (dd, J = 7,8, 7,4, 1H) ,
3,86-3,82 (m, 1 . H), 2,04-1 ,96 (m, 1 H), 1,66-1,59 (m, 1 H) , 0,99
(t, J = 7,3, 3 H) .
Zlúčenina 355 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR
(500 MHz, CDCI3 ) 12,0 (bs, 1 H ), 7,38 (d, J =8,8, 1 H) , 7,15 (d,
J = 8, 8, 1 H) , 7,12 (s, 1 H) , 7, 10 (s, 1 H), 5,56 (q, Jh-f ~ 4,4,
1 H), 4,42 (dd , J = 7,3, 6, 8 , 1 H), 4,13-4,09 ( m, 2 H), 1 ,74-
-1,66 (m, 1 H), 1,52-1, 43 (m, 1 H), 0,86 (t, J = 7 ,3, 3 H) .
H)
Príklad 140 (±)-6-(5-Metyl-l-oxazolidino)-4-trifluórmetyl-2(ÍR) -chinolinón (Zlúčenina 356, Štruktúra 25 zo Schémy IV, kde R2 = metyl, R3 =
160
Zlúčeniny sa pripravili podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 138, Všeobecná metóda prípravy XV, ale s využitím formaldehydu namiesto trifluóracetaldehydu. Zlúčenina 356 sa
i zol ovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, CD Cl3) 11,9 (bs,
1 H) , 7,36 (d, J = 8,8, 1 H), 7,09 (s, 1 H) , 6 ,91 (dd, J = 8,8,
2,4, 1 H), 6,81 (s , 1 H ) , 5,05 (d, J = 2,4, 1 H) , 4,84 (d, J =
2,4, 1 H), 4,19 (d, J = 8,3, 3,4, 1 H), 3,96-3, 93 (m, 1 H) , 3,85
(dd, J = 8,3, 3,4, 1 H) , 1,31 (d, J = 5,9, 3 H) .
Príklad 141
6-(2,5-Dimetyl-l-pyrolyl)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 357, Štruktúra 20 zo Schémy IV, kde R3 = R8 = metyl, R4, R5 = väzba, R7, R8 = väzba, X = väzba)
K PhH (2,5 ml) a AcOH (0,7 ml) sa pridala Zlúčenina 200 (Štruktúra 3 zo Schémy IV) (23 mg, 0,10 mmol) a acetonylacetón ^Štruktúra 28 zo Schémy IV, kde R2 = R3 = metyl, X = väzba) (14 mg, 0,12 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala do refluxu
4,5 hodiny pri súčasnom odstraňovaní vody pomocou Dean-Starkovho nástavca. Ochladená reakčná zmes sa zriedila s AcOEt a postupne premyla s 2 M HC1, nasýteným roztokom NaHCO3 a solankou. Organické vrstvy sa sušili nad MgSO4, skoncentrovali sa vo vákuu a chromatografovali dvakrát (MeOH: CH2C12, 1:9, potom gradient ΟΗ2Ο12 až
MeOH:CH2Cl2, 1:9), pričom vzniklo 18,0 mg (58%) Zlúčeniny 357 ako žltej tuhej látky: Rf 0,20 (MeOH: CH2C12, 1:9); TH NMR (500 MHz,
CDC13) 11,00-11,20 (bs, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,46-7,48 (m, 2 H), ~,16 (s, 1 H), 5,96 (s, 2 H), 2,06 (s, 6 H).
Príklad 142
6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-3,3, 3-trifluórpropyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (IE) -chinolinón (Zlúčenina 358, Štruktúra 7 zo Schémy IV, kde R* = 2,2,2-trifluóretyl, R1 = 3,3,3-trifluórpropyl)
6-Amino-4-trifluórmetyl-2-izopropyloxychinolín (Zlúčenina 359,
Štruktúra 26 zo Schémy IV)
161
Zlúčenina sa pripravila zo Zlúčeniny 200 (Štruktúra 3 zo Schémy IV) podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 101, Všeobecná metóda prípravy XII.
6-(N—3,3,3-Trifluórpropyl)amino-4-trifluórmetyl-2-izopropyloxychinolín (Zlúčenina 360, Štruktúra 26 zo Schémy IV)
Zmes Zlúčeniny 359, 3,3,3-trifluór-1-jódpropánu a K2CO3 v DMF sa zahrievala na 100°C 2 hodiny a prudko sa ochladila vodou. Extrakcia s EtOAc, premytie so solankou a odstránenie rozpúšťadla nasledované chromatografiou, poskytlo Zlúčeninu 360 ako žltý olej.
6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-3,3,3-trifluórpropyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (1H) -chinolinón (Zlúčenina 358, Štruktúra 1 zo Schémy IV, kde R2 = 2,2,2-trifluóretyl, R3 = 3,3,3-trifluórpropyl)
Zlúčenina sa pripravila zo Zlúčeniny 360 redukčnou alkyláciou a kyslou hydrolýzou za podobných podmienok ako je opísané v Príklade 2, Všeobecná metóda prípravy IV a Príkladu 101, Všeobecná metóda prípravy XIV. Zlúčenina 358 sa izolovala ako žltá tuhá látka: NMR (400 MHz, acetón-d6) 10,90 (s, 1 H), 7,50 (d, J = 9,2, 1 H), 7,43 (dd, J = 9,2, 2,5, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 4,28 (q, J = 9,2, 2 H), 3,88-3,84 (m, 2 H), 2,75-2,60 (m, 2 H) .
Príklad 143
6-bis-N,N-Tiometoxymetylamino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 361, Štruktúra 7 zo Schémy IV, kde R1 = R2 - tiometoxymetyl) a β-bis-N,N-Tiometoxymetylamino-4-trifluórmetyl-2-tiometoxymetyloxychinolínu (Zlúčenina 362, Štruktúra 27 zo Schémy IV)
K roztoku Zlúčeniny 200 (Štruktúra 3 zo Schémy IV) v THF sa pridal NaH a chlórmetyl(metyl)sulfid a reakčná zmes sa miešala hodinu pri laboratórnej teplote a rozložila sa s vodou. Ex162 trakcia s EtOAc, premytie so solankou, odstránenie rozpúšťadla a chromatografia poskytla Zlúčeninu 361 a 362.
Zlúčenina 361 sa izolovala ako žltá tuhá látka: 3H NMR
(500 MHz, CDC13 ) 7,36-7,38 (m, 3 H), 7,08 (s, 1 H), 5,40-5,50
(bs, 2 H) , 4,67 (s, 4 H), 2,29 (s, 3 H) , 2,17 (s, 6 H) .
Zlúčenina 362 sa izolovala ako žltá tuhá látka: ľH NMR
(500 MHz, CDC13) 11,80-12,00 (bs, 1 H), 7, 32- 7,36 (m, 3 H), 7,09
(s, 1 H) , 4, 67 (s, 4 H), 2,16 (t, J = 20,5, 6 H) .
Príklad 144 (±)-6-(2,5-trans-Dietyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 363, Štruktúra 20 zo Schémy IV, kde R2 = R8 = etyl, R4 = R5 = R6 = R7 = H, X = väzba) a
6-(2,5-cis-Dietyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 364, Štruktúra 20 zo Schémy IV, kde R2 = R8 = etyl, R4 = R5 = R6 = R7 = H, X = väzba)
Zlúčeniny sa pripravili podía nasledujúcej Všeobecnej metódy prípravy XVI:
K zmesi Zlúčeniny 200 (Štruktúra 3 zo Schémy IV) , octovej kyseliny (10% ekviv.) a KOH (25% ekviv.) v metanole sa pridal diketón (2-5 ekviv.) a redukčné činidlo ako je Na(CN)BH3. Zmes sa miešala za zvýšenej teploty až do ukončenia tvorby produktov (TLC) a zmes sa rozložila s vodou. Odstránenie rozpúšťadla a chromatografia surového reakčného zvyšku poskytlo pyrolidinylovú Zlúčeninu v priemernom výťažku.
Zlúčenina 363 í ;a izolovala ako hlavný produkt: :H NMR
(500 MHz, CDC13) 7,23 (d, J = 8,5, 1 H) , 6,99 (s >, 1 H) , 6,91 (dd,
J = 8,5, 2,5, 1 H), 6, 74 (s, 1 H ) , 3 ,69 (t, J = 7,5, 2 H) ,
1,73- -1,70 (m, 2 H) , 1 ,81 (d, J = 5, 0, 1 H) , 1, 73-1,69 (m, 2 H) ,
1,18-1,15 (m, 2 H), 0,91 (t, J = 7,5, 6 H).
163
Zlúčenina 364 sa izolovala ako minoritný produkt: XH NMR
(500 MHz , CDCI3) 7,20 (d, J = 9, 0, 1 H) , 6, 99 (s, 1 H), 6,97 (dd,
J = 9,0, 2,4, 1 H), 6,84 (m, 1 H) , 3,54 (m, 2 H), 2,08-2,00 (m,
2 H) , 1, 90-1,78 (m, 4 H), 1,42- 1, 33 (m, 2 H) , 0,97 (t, J = 7,5,
H) .
Príklad 145 (±) -6- (2,5-trans-Dipropyl-l-pyrolidino) -4-trifluórmetyl-2 (1/7)chinolinón (Zlúčenina 365, Štruktúra 20 zo Schémy IV, kde R3 = R8 = propyl, R4 = R5 = R6 = R7 = H, X - väzba) a
6-(2,5-cis-Dipropyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 366, Štruktúra 20 zo Schémy IV, kde R3 = R8 = propyl, R4 = R5 = R6 = R7 = H, X = väzba) a
6- (2,5-Dipropyl-l-pyrolo) -4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 367, Štruktúra 20 zo Schémy IV, kde R3 = R8 = propyl, R4, R5 = R6, R7 = X = väzba)
Zlúčeniny sa pripravili zo Zlúčeniny 200 (Štruktúra 3 zo Schémy IV) a 4,7-dekándiónu pomocou Všeobecnej metódy prípravy XVI opísanej v Príklade 144.
Zlúčenina 365 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, CDC13) 11,20-11,30 (bs, 1 H), 7,23-7,31 (m, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 6,92 (dd, J = 2,4, 8,8, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 3,77 (t, J = 7,8, 2 H), 2,09-2,14 (m, 2 H), 1,80-1,84 (m, 2 H), 1,61-1,68 (m, 2 H), 1,26-1,57 (m, 4 H), 0,99-1,17 (m, 2 H), 0,95 (t, J =
7,3, 6 H) .
Zlúčenina 366 sa izolovala ako žltý olej: XH NMR (500 MHz,
CDCI3) 10,60-10, 70 (bs, 1 H), 7,22 (d, J = 9,3, 1 H) , 7,03 (s,
1 H), 6,97 (dd, J = 2,9, 9,3, 1 H), 6, 86 (s, 1 H), 3, 60 -3,68 (m,
2 H), 2,00-2,18 (m, 2 H) , 1,77-1,83 (m, 4 H), 1,31-1,47 (m, 6H) ,
1,00 (t, J = 7,3, 6 H) .
Zlúčenina 367 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR
164 (500 MHz, CDC13) 12,60-12,80 (bs, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 8,3, 1 H), 7,51 (dd, J = 2,4, 8,8, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 6,00 (s, 2 H), 2,30 (t, J = 7,3, 4 H), 1,51 (sextet, J = 7,8, 4 H), 0,85 (t, J = 7,3, 6 H).
Príklad 146 (±)-6-(2,5-trans-Dibutyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 369, Štruktúra 20 zo Schémy IV, kde R3 = R8 = butyl, R4 = R5 = R6 = R7 = H, X = väzba) a
6-(2,5-cis-Dibutyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 368, Štruktúra 20 zo Schémy IV, kde R3 = R8 = butyl, R4 = R5 = R6 = R7 = H, X = väzba)
Zlúčeniny sa pripravili zo Zlúčeniny 200 (Štruktúra 3 zo Schémy IV) a 5,8-dodekándiónu pomocou Všeobecnej metódy prípravy XVI opísanej v Príklade 144.
Zlúčenina 369 sa izolovala ako žltá tuhá látka: TH NMR
(500 MHz, CDCI3) 9,80-10,00 (bs, 1 H), 7,15 (d, J = 8,8, 1 H) ,
7,06 (s, 1 H) , 6,89 (dd, J = 2,4, 9,3, 1 H), 6,75 (s, 1 H) ,
3,73-3,75 (m, 2 H), 2,04-2,13 (m, 2 H), 1,80-1,88 (m, 2 H) ,
1, 60-1,69 (m, 2 H), 1,26-1,48 (m, 8 H), 0,89-0,94 (m, 6 H)
Zlúčenina 368 sa izolovala ako žltý olej: XH NMR (500 MHz,
CDCI3) 9, 40-9,60 (bs, 1 H), 7,12 (d, J = 8,8, 1 H) , 7, 01 (s,
1 H), 6, 94-6,95 (m, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 3,56-3,64 (m, 2 H) ,
2,00-2,05 (m, 2 H), 1,81-1,90 (m, 4 H), 1,26-1,48 (m, 10 H) ,
0,95 (t, J = 6,3 , 6 H) .
Príklad 147 (±) -6-(2,6-trans-Dietyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2 (1H) -chinolinón (Zlúčenina 371, Štruktúra 20 zo Schémy IV, kde R3 = R8 = etyl, R4 = R5 = R6 = R7 = H, X = CH2) a
6- (2,6-cis-Dietyl-l-piperidino) -4-trifluórmetyl-2(1 H) -chinolinón
165 (Zlúčenina 370, Štruktúra 20 zo Schémy IV, kde R3 = R8 = etyl,
R4 = R5 = R6 = R7 = H, X = CH2)
Zlúčeniny sa pripravili zo Zlúčeniny 200 (Štruktúra 3 zo Schémy IV) a 3,7-nonándiónu pomocou Všeobecnej metódy prípravy XVI opísanej v Príklade 144.
Zlúčenina 371 sa izolovala ako žltá tuhá látka: 3H NMR (500 MHz, CDC13) 11,40-11,60 (bs, 1 H), 7,27-7,31 (m, 3 H), 7,06 (s, 1 H), 3,24-3,26 (m, 2 H), 1,85-1,89 (m, 2 H), 1,50-1,59 (m, 4 H), 1,48-1,50 (m, 2 H), 1,38-1,48 (m, 2H), 0,77 (t, J = 7,3, 6 H) .
Zlúčenina 370 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, CDCI3) 11,20-11,40 (bs, 1 H), 7,31-7,36 (m, 3 H), 7,06 (s, 1 H), 3,09-3,12 (m, 2 H), 1,77-1,81 (m, 2 H), 1,49-1,53 (m, 2 H), 1,23-1,39 (m, 6 H), 0,82 (t, J = 7,3, 6 H).
Príklad 148 (±) -6-(2,6-trans-Dimetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 373, Štruktúra 20 zo Schémy IV, kde R3 = R8 = metyl, R4 = R5 = R6 = R7 = H, X = CH2) a
6-(2,6-cis-Dimetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 372, Štruktúra 20 zo Schémy IV, kde R3 = R8 = metyl, R4 = R5 = R6 = R7 = H, X = CH2)
Zlúčeniny sa pripravili zo Zlúčeniny 200 (Štruktúra 3 zo Schémy IV) a 2,6-heptándiónu pomocou Všeobecnej metódy prípravy XVI opísanej v Príklade 144.
Zlúčenina 373 sa izolovala ako žltá tuhá látka: H NMR
(500 MHz, CDCI3) 11, 88 (bs, 1 H), 7,38-7,36 (m, 3 H), 7,08 (s,
1 H), 3, 52 (q, J = 6, 3, 2 H), 1,97-1,90 (m, 2 H) , 1,68-1,51 (m,
4 H) , 0, 93 (d, J = 5,9, 6 H) .
Zlúčenina 372 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR
166
(500 MHz, CDCI3) 12,00-12,20 (bs, 1 H), 7,58 (bs, 1 H), 7,47 (dd,
J = 2,0, 8,8, 1 H), 7,42 (dd, J = 1,0, 8,8, 1 H) , 7,10 (s, 1 H) ,
2,91-2,96 (m, 2 H), 1,76-1,84 (m, 3 H), 1,52-1,57 (m, 1 H) ,
1,41-1,48 (m, 2 H), 0,77 (d, J = 6,3, 6 H) .
Príklad 149
6-(N-Propyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-mety1-2(1E)-chinolinón (Zlúčenina 374, Štruktúra 31 zo Schémy V, kde R = metyl, R1 = R2 = R3 = R4 = H, R5 = propyl, R6 = 2,2,2-trifluóretyl) a
6-Amino-4-metyl-2(1E)-chinolinón (Zlúčenina 375, Štruktúra 30 zo Schémy V, kde R = metyl, R1 = R2 = R3 = R4 = H)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 1, Všeobecná metóda prípravy II a III, ale s využitím 4-metyl-2(1E) -chinolinónu (Zlúčenina 376, Štruktúra 29 zo Schémy V, kde R = metyl, R1 = R2 = R3 = R4 = H) namiesto Zlúčeniny 202.
Zlúčenina 375 sa izolovala ako tuhá látka: Rf 0,26 (MeOH: CH2C12, 1:9); XH NMR (500 MHz, CD3OD) 7,19 (d, J = 8,8, 1H) , 7,08 (d, J = 2,4, 1 H), 7,04 (dd, J = 2,4, 8,8, 1 H), 6,47 (s, 1 H) , 2, 47 (s, 3 H) .
6-(N-Propyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-metyl-2(1E)-chinolinón (Zlúčenina 374, Štruktúra 31 zo Schémy V, kde R = metyl, R1 = R2 = R3 = R4 = H, R5 = propyl, R6 = 2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 9, Všeobecná metóda prípravy VI kvôli zavedeniu trifluóretylovej skupiny s použitím trifluóroctovej kyseliny a v Príklade 2, Všeobecná metóda prípravy IV kvôli zavedeniu propylu. Zlúčenina 374 sa izolovala ako tuhá látka: Rf 0,53 (MeOH: CH2C12, 1:19); XH NMR (500 MHz, CDC13) 10,20-10,30 (bs, 1H) ,
7,18 (d, J = 8,9, 1 H), 7,00-7,07 (m, 1 H), 6,97 (dd, J = 2,4,
9,3, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 3,89 (q, J = 8,9, 2 H), 3,39 (t, J =
7,8, 2 H), 2,46 (s, 3 H), 1, 64-1, 67 (m, 2 H), 0,96 (t, J = 7,4,
H) .
167
Príklad 150
6-(bis-2,2, 2-Trifluóretyl)amino-4-metyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 377, Štruktúra 31 zo Schémy V, kde R = metyl, R1 = r2 = r3 = r4 = h, R5 = R6 = 2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s využitím Zlúčeniny 375 (Štruktúra 30 zo Schémy V, kde R = metyl, R1 = R2 = R3 = R4 = H) namiesto Zlúčeniny 200. Zlúčenina 377 sa izolovala ako žltá tuhá látka: Rf 0,40 (MeOH: CH2C12, 1:9); XH NMR (500 MHz,
CDCI3) 10,80-11,00 (bs, 1 H), 7,16-7,25 (m, 3 H), 6,56 (bs, 1 H), 4,06 (q, J = 8,5, 4 H), 2,45 (s, 3 H).
Príklad 151
6-(2,5-Dimetyl-l-pyrolo)-4-metyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 378, Štruktúra 20a zo Schémy V, kde R4, R5 = R6, R7 = väzba, R3 = R8 = metyl, X = väzba) (±)-6-(2,5-trans-dimetyl-l-pyrolidino)-4-metyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 379, Štruktúra 20a zo Schémy V, kde R3 = R8 = metyl, R4 = R5 = R6 = R7 = H, X = väzba) a
6-(2,5-cis-dimetyl-l-pyrolidino)-4-mety1-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 380, Štruktúra 20a zo Schémy V, kde R3 = R8 = metyl, R4 = R5 = R6 = R7 = H, X = väzba)
Zlúčeniny sa pripravili podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 144, Všeobecná metóda prípravy XVI, ale s využitím Zlúčeniny 375 (Štruktúra 30 zo Schémy V, kde R = metyl, R1 = R2 = R3 = R4 = H) namiesto Zlúčeniny 200.
Zlúčenina 378 sa izolovala ako žltá tuhá látka: Rf 0,52 (MeOH: CH2C12, 1:9); XH NMR (400 MHz, CDCI3) 10,60-10,80 (bs, 1 H),
7,54 (s, 1 H), 7,37 (s, 2 H), 6,63 (s, 1 H), 5,94 (s, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 2,04 (s, 6 H) .
168
Zlúčenina 379 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR
(400 MHz, CDCI3) 11 ,15 (bs, 1 H) , 7,22 (d, J = 8,9, 1 H) r 6, 90
(dd, J = 8,9, 2,5, 1 H) , 6, 68 (d, J = 2,5, 1 H), 6,54 ( s, 1 H) ,
4,06 (t, J = 6,3, ; 2 H), , 2,45 (s, 3 H), 2,27 (m, 2 H), 1, 67 (m,
2 H) , 1, 13 (s, 3 H) , 1,11 (s, 3 H) .
Zlúčenina 380 sa izolovala ako žltá tuhá látka í XH NMR
(400 MHz, CDCI3) 10 ,48 (bs, 1 H) , 7,17 (d, J = 8,9, 1 H) r 6, 93
(dd, J = 8,9, 2,5, 1 H) , 6,74 (d, J = 2,5, 1 H), 6,53 ( S, 1 H) ,
3,78 (m, 2 H) , 2,46 (S, 3 H) , 2,09 (m, 2 H) , 1,76 (m, 2 H) f 1,32
(S, 3 H) , 1,31 (s, 3 H) .
Príklad 152
6-(N-Izobutyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-metyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 381, Štruktúra 31 zo Schémy V, kde R = metyl, R1 = R2 = R3 = R4 = H, R5 = izobutyl, R6 = 2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila zo Zlúčeniny 375 (Štruktúra 30 zo Schémy V, kde R = metyl, R1 = R2 = R3 = R4 = H) podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 9, Všeobecný postup prípravy IV kvôli zavedeniu trifluóretylovej skupiny z trifluóroctovej kyseliny a v Príklade 2, Všeobecná metóda prípravy IV kvôli zavedeniu izobutylu. Zlúčenina 381 sa izolovala ako tuhá látka: Rf 0,18
(MeOH:CH2Cl:, 3:7); 1 H NMR (500 MHz, CDC13) 11,80-12,00 (bs, 1 H) ,
7,32 (d, J = 9,3, 1 H) , 7,12 (dd, J = 2,4, 9,3, 1 H) , 7, 02 (d,
J = 2,9, 1 H) , 6, 56 (s, 1 H) , 3,92 (q, J = 8,8, 2 H) , 3, 23 (d,
J = 7,3, 2 H) , 2,47 (s, 3 H) , 2,04 (quin, J = 6,8, 1 H) r 0,95
(d, J = 6, 8, 6 H) .
Príklad 153
6-(N-2,2,2-Chlórdifluóretyl)amino-4-metyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 382, Štruktúra 31 zo Schémy V, kde R = metyl, R1 = r2 = r3 = r4 = R5 = h, R6 = 2,2,2-chlórdifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila zo Zlúčeniny 375 (Štruktúra 30 zo Schémy V, kde R = metyl, R1 = R2 = R3 = R4 = H) a chlórdi
169 fluóroctovej kyseliny podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 9, Všeobecná metóda prípravy VI. Zlúčenina 382 sa izolovala ako tuhá látka: XH NMR (CDC13) 10,28 (bs, 1 H), 7,15 (d, J = 8,6, 1 H), 7,10 (d, J = 8,6, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 4,13 (t, J = 7,2, 1 H), 3,95 (m, 2 H), 2,45 (s, 3 H).
Príklad 154
6-(bis-N,N-2,2,2-Chlórdifluóretyl)amino-4-metyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 383, Štruktúra 31 zo Schémy V, kde R = metyl, R1 = R2 = R3 = R4 = H, R5 = R6 = 2,2,2-chlórdifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila zo Zlúčeniny 375 (Štruktúra 30 zo Schémy V, kde R = metyl, R1 = R2 = R3 = R4 = H) a chlórdifluóroctovej kyseliny podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 9, Všeobecná metóda prípravy VI. Zlúčenina 383 sa izolovala ako tuhá látka: XH NMR (CDC13) 11,50 (bs, 1 H), 7,35 (d, J =
9,7, 1 H), 7,25-7,23 (m, 2 H), 6,59 (s, 1 H), 4,24 (t, J = 12,0, 4 H) , 2,49 (s, 3 H) .
Príklad 155
6-(N-2,2,2-Chlórdifluóretyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-metyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 384, Štruktúra 31 zo Schémy V, kde R = metyl, R1 = R2 = R3 = R4 = H, R5 - 2,2,2-trif luóretyl, R6 =
2,2,2-chlórdifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila zo Zlúčeniny 375 (Štruktúra 30 zo Schémy V, kde R = metyl, R1 = R2 = R3 = R4 = H) podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 9, Všeobecný postup prípravy VI s postupným využitím chlórdifluóroctovej kyseliny a trifluóroctovej kyseliny. Zlúčenina 384 sa izolovala ako tuhá látka: XH NMR (CDC13) 11,33 (bs, 1 H), 7,37 (d, J = 8,5, 1 H), 7,2 (d, J = 8,5,
H), 7,20 (s, 1 H), 4,20 (t, J = 11,7, 2 H), 4,09 (q, J = 8,5,
H) , 2,48 (s, 3 H) .
Príklad 156
170
6-N-Etylamino-4-metyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 385, Štruktúra 31 zo Schémy V, kde R = metyl, R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = H, R6 = etyl)
Zlúčenina sa pripravila zo Zlúčeniny 375 (Štruktúra 30 zo Schémy V, kde R = metyl, R1 = R2 = R3 = R4 = H) podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 9, Všeobecná metóda prípravy VI, s využitím octovej kyseliny. Zlúčenina 385 sa izolovala ako tuhá látka: NMR (CDC13) 11,05 (bs, 1 H), 7,23 (d, J = 8,7, 1 H),
6,87 (dd, J = 8,7, 2,6, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 3,65 (bs, 1 H), 3,21 (q, J = 7,1, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 1,30 (t, J =
7,1, 3 H) .
Príklad 157
6-(N-Etyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-metyl-2(ÍR) -chinolinón (Zlúčenina 386, Štruktúra 31 zo Schémy V, kde R = metyl, R1 = R2 = R3 = R4 = H, R5 = 2,2,2-trifluóretyl, R6 = etyl)
Zlúčenina sa pripravila zo Zlúčeniny 375 (Štruktúra 30 zo Schémy V, kde R = metyl, R1 = R2 = R3 = R4 = H) podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 9, Všeobecný postup prípravy VI, s postupným využitím octovej kyseliny a trifluóroctovej kyseliny. Zlúčenina 386 sa izolovala ako tuhá látka: NMR (CDCI3) 11,23
(bs, 1 H) , 7,36 (d, J = 8,9, 1 H), 7,08 (dd, J = 9,0, 2,5, 1 H) ,
6, 98 (d, J = 2,5, 1 H) , 6,58 (s, 1 H) , 3,87 (q, J = 9,0, 2 H) ,
3, 52 (q, J = 7,0, 2 H) , 2,48 (s, 3 H) , 1, 22 (t, J = 7, 0, 3 H)
Príklad 158
6-N,N-Dietylamino-4-metyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 387, Štruktúra 31 zo Schémy V, kde R = metyl, R1 = R2 = R3 = R4 = H, R5 = R6 = etyl)
Zlúčenina sa pripravila zo Zlúčeniny 375 (Štruktúra 30 zo
Schémy V, kde R = metyl, R1 = R2 = R3 = R4 = H) a octovej kyseliny, podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 9, Všeobecná metóda prípravy VI. Zlúčenina 387 sa izolovala ako tuhá látka:
171 3H NMR (CDC13) 11,72 (bs, 1 H), 7,29 (d, J = 8,9, 1 H), 7,02 (dd, J = 11,6, 2,6, 1 H), 6,83 (d, J = 2,6, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 3,38 (q, J = 7,0, 4 H), 2,47 (s, 3 H), 1,17 (t, J = 7,0, 6 H).
Príklad 159
6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-etyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 388, Štruktúra 31 zo Schémy V, kde R = etyl, R1 = R2 = R3 = R4 = H, R5 = R6 = 2,2,2-trifluóretyl)
6-Amino-4-etyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 389, Štruktúra 30 zo Schémy V, kde R = etyl, R1 = R2 = R3 = R4 = H)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 1, Všeobecný postup prípravy II a III, ale s využitím 4-etyl-2(1H) -chinolinónu (Zlúčenina 390, Štruktúra 29 zo Schémy V, kde R = etyl, R1 = R2 = R3 = R4 = H) namiesto Zlúčeniny 202. Zlúčenina 389 sa izolovala ako tuhá látka: Rf 0,42 (MeOH: CH2C12, 1:9); 4H NMR (500 MHz, CD3OD) 7,20 (d, J = 8,8, 1 H), 7,13 (d, J = 2,4, 1 H), 7,04 (dd, J = 2,4, 8,8, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 2,88 (q, J = 7,3, 2 H), 1,34 (t, J = 7,3, 3 H).
6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-etyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 388, Štruktúra 31 zo Schémy V, kde R = etyl, R1 = R2 = R3 = R4 = H, R5 = R6 = 2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila zo Zlúčeniny 389 podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 9, Všeobecný postup prípravy VI, kvôli zavedeniu trifluóretylovej skupiny z trifluóroctovej kyseliny. Zlúčenina 388 sa izolovala ako tuhá látka: Rf 0,53 (MeOH: CH2C12, 1:9); 3H NMR (500 MHz, CDC13) 12,20-12,40 (bs, 1 H), 7,41 (d, J =
9,3, 1 H), 7,25 (d, J = 2,4, 1 H), 7,20 (dd, J = 2,4, 9,3, 1 H),
6,62 (s, 1 H), 4,05 (q, J = 8,8, 4 H), 2,85 (q, J = 7,3, 2 H),
1,35 (t, J = 7,3, 3 H) .
Príklad 160
6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-izopropyl-2(1H) -chinolinón
172 (Zlúčenina 391, Štruktúra 31 zo Schémy V, kde R = izopropyl, R1 = R2 = R3 = R4 = H, R5 = R6 = 2,2,2-trifluóretyl)
6-Amino-4-izopropyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 392, Štruktúra 30 zo Schémy V, kde R = izopropyl, R1 = R2 = R3 = R4 = H)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 1, Všeobecný postup prípravy II a III, ale s využitím 4-izopropyl-2(1H)-chinolinónu (Štruktúra 29 zo Schémy V, kde R = izopropyl, R1 = R2 = R3 = R4 = H) namiesto Zlúčeniny 202.
6- (bis-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-izopropyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 391, Štruktúra 31 zo Schémy V, kde R = izopropyl, R1 = R2 = R3 = R4 = H, R5 = R6 = 2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 9, Všeobecná metóda prípravy VI zo Zlúčeniny 391 a trifluóroctovej kyseliny vo forme žltej tuhej látky: 3H NMR (CDCla) 11,22 (bs, 1 H), 7,42 (d, J = 8,9, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,18 (dd, J = 8,9, 2,3, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 4,04 (q, J = 8,5, 4 H), 3,30 (quin, J = 6,7, 1 H), 1,29 (d, J = 6,7, 6 H).
Príklad 161
7- Fluór-6-(bis-N,N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-
-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 393, Štruktúra 31 zo Schémy V, kde R = trif luórmetyl, R1 = R2 = R4 = H, R3 - fluór, R5 = R6 =
2,2,2-trifluóretyl)
7-Fluór-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 394, Štruktúra 29 zo Schémy V, kde R = trifluórmetyl, R1 = R2 = R4 = H, R3 = fluór)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 1, Všeobecná metóda prípravy I, ale s využitím 3-fluóranilínu namiesto anilínu. Zlúčenina 394 sa izolovala ako žltá tuhá látka: 3H NMR (400 MHz, acetód-d6) 11,30 (s, 1 H),
7,87-7,85 (m, 1 H), 7,27 (dd, J = 2,5, 9,8, 1 H), 7,16 (dt, J =
173
2,5, 8,9, 1 Η) , 6, 92 (s, 1 Η) .
5- Fluór-4-trifluórmetyl-2(17í)-chinolinón (Zlúčenina 395, Štruktúra 29 zo Schémy V, kde R = trifluórmetyl, R1 = R3 = R4 = H, R2 = fluór)
Zlúčenina sa izolovala ako vedľajší produkt: XH NMR (400 MHz, acetód-d6) 11,32 (s, 1 H), 7,70-7,65 (m, 1 H), 7,38 (d, J = 8,5, 1 H), 7,12-7,07 (m, 1 H), 7,04 (s, 1 H).
6- Amino-7-fluór-4-trifluórmetyl-2 (17í) -chinolinón (Zlúčenina 396, Štruktúra 30 zo Schémy V, kde R = trifluórmetyl, R1 = R2 = R4 = H, R3 = fluór)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 1, Všeobecný postup prípravy II a III, ale s využitím Zlúčeniny 394 namiesto Zlúčeniny 202. Zlúčenina 396 sa izolovala ako žltá tuhá látka.
7- Fluór-6 - (bis-trif luóretyl) amino-4-trif luórmetyl-2 (17í) -chinolinón (Zlúčenina 393, Štruktúra 31 zo Schémy V, kde R trifluórmetyl, R1 = R2 = R4 = H, R3 = fluór, R5 = R6 =
2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 9, Všeobecný postup prípravy VI, s cieľom zaviesť trifluóretylovú skupinu z trifluóroctovej kyseliny, ale s využitím Zlúčeniny 396 namiesto Zlúčeniny 200. Zlúčenina 393 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (400 MHz, acetón-d6) 11,28 (s, 1 H), 7,79 (d, J = 8,2, 1 H), 7,34 (d, J = 12,0, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 4,45 (q, J = 8,7, 4 H).
Príklad 162
8- Fluór-6-(bis-N,N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (17í)-chinolinón (Zlúčenina 397, Štruktúra 31 zo Schémy V, kde
R = trifluórmetyl, R1 = R2 = R3 = H, R4 = fluór, R5 = R6 =
2,2,2-trifluóretyl)
174
8-Fluór-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 398, Štruktúra 29 zo Schémy V, kde R = trifluórmetyl, R1 = R2 = R3 = H, R4 = fluór)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 1, Všeobecný postup prípravy I, ale s využitím
2-fluóranilínu namiesto anilínu. Zlúčenina 398 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (400 MHz, acetón-d6) 11,04 (s, 1 H), 7,62 (d, J = 8,7, 1 H), 7,53-7,50 (m, 1 H), 7,37-7,32 (m, 1 H), 7,02 (s, 1 H) .
6-Amino-8-fluór-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 399, Štruktúra 30 zo Schémy V, kde R = trifluórmetyl, R1 = R2 = R3 = H, R4 = fluór)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 1, Všeobecný postup prípravy II a III, ale s využitím Zlúčeniny 398 namiesto Zlúčeniny 202. Zlúčenina 399 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (400 MHz, acetón-dg) 11,25 (s, 1 H),
6,97 (dd, J = 2,2, 12,6, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 6,87-6, 86 (m, 1H) ,
5,16 (s, 2 H).
8-Fluór-6- (N-2,2,2-trifluóretyl) amino-4- trifluórmetyl-2 (1/í) -chinolinón (Zlúčenina 400, Štruktúra 31 zo Schémy V, kde R = trifluórmetyl, R1 = R2 = R3 = R6 = H, R4 = fluór, R5 =
2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 9, Všeobecná metóda prípravy VI, ale s využitím Zlúčeniny 399 namiesto Zlúčeniny 200. Zlúčenina 400 sa izolovala ako žltá tuhá látka: ľH NMR (400 MHz, acetón-dg) 10,88 (s, 1 H), 7,15 (dd, J = 12,9, 2,2, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 6,95 (d, J = 9,9, 1 H), 6,07 (s, 1 H), 4,09-4,02 (m, 2 H).
8-Fluór-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1#) — chinolinón (Zlúčenina 397, Štruktúra 31 zo Schémy V, kde R = trifluórmetyl, R1 = R2 = R3 = H, R4 = fluór, R5 = R6 =
175
2.2.2- trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 9, Všeobecná metóda prípravy VI, ale s využitím Zlúčeniny 399 namiesto Zlúčeniny 200 a prebytku NaBH4. Zlúčenina 397 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (400 MHz, acetón-d6) 11,07 (s, 1 H), 7,54 (dd, J = 2,5, 13,5, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 4,45 (q, J = 8,7, 4 H).
Príklad 163
8-Fluór-6-(N-2,2,2-trifluóretyl-N-izopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2 ( IE) -chinolinón (Zlúčenina 401, Štruktúra 31 zo Schémy V, kde R = trifluórmetyl, R1 = R2 = R3 = H, R4 - fluór, R5 =
2.2.2- trifluóretyl, R6 = izopropyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecný postup prípravy VIII, ale s využitím Zlúčeniny 400 a acetónu namiesto Zlúčeniny 200. Zlúčenina 401 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (400 MHz, acetón-d6) 11,50 (s, 1 H), 7,46 (d, J = 2,5, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 4,09 (q, J = 8,5, 2 H), 2,09-2,02 (m, 1 H), 1,26 (d, J = 7,0, 6 H) .
Príklad 164
6-Amino-3-fluór-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 402, Štruktúra 30 zo Schémy V, kde R = trifluórmetyl, R2 = R3 = R4 = H, R1 = fluór)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 1, Všeobecný postup prípravy I, II a III, ale s využitím etyl-2 , 4,4,4-tetrafluóracetoacetátu namiesto etyl 4,4,4-trifluóracetoacetátu. Zlúčenina 402 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) 12,48 (s, 1 H), 7,16 (d, J =
8,7, 1 H), 6,92 (dd, J = 2,2, 8,8, 1 H), 6,89 (d, J = 2,2, 1 H), 5, 36 (bs, 1 H) .
176
Príklad 165
3-Fluór-6-(2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(lír) -chinolinón (Zlúčenina 403, Štruktúra 31 zo Schémy V, kde R = trifluórmetyl, R2 = R3 = R4 = R6 = H, R1 = fluór, R5
2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 9, Všeobecný postup prípravy VI, ale s využitím Zlúčeniny 402 (Štruktúra 30 zo Schémy V, kde R = trifluórmetyl, R2 = R3 = R4 = H, R1 = fluór) a TFA namiesto Zlúčeniny 200 a difluóroctovej kyseliny. Zlúčenina 403 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12,55 (s, 1 H), 7,26 (d, J = 9,1, 1 H), 7,15 (dd, J = 2,1, 9,1, 1 H), 6,98 (d, J = 2,1, 1 H), 6,54 (t, J = 6,8, 1 H), 3,95 (m, 2 H).
Príklad 166
3-Fluór-6-(bis-2,2,2-trifluórfluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-
-2 (1/7)-chinolinón (Zlúčenina 404, Štruktúra 22 zo Schémy V, kde R = trifluórmetyl, R2 = R3 = R4 = H, R1 = fluór, R5 = R6 =
2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 9, Všeobecná metóda prípravy VI, ale s využitím
Zlúčeniny 402 (Štruktúra 30 zo Schémy V, kde R = trifluórmetyl,
R2 = R3 = R4 = H, R1 = fluór) a TFA namiesto Zlúčeniny 200 a di fluóroctovej kyseliny. Zlúčenina 404 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) 12,67 (s, 1 H), 7,53 (dd, J =
2,1, 7,2, 1 H), 7,36 (d, J = 9,2, 1 H), 7,18 (d, J = 2,1, 1 H),
4,39 (q, J = 8,8, 4 H).
Príklad 167
6- (bis-Izobutylamino)-4-metyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 405,
Štruktúra 31 zo Schémy V, kde R = metyl, R1 = R2 = R3 = R4 = H, R5 = R6 = izobutyl)
177
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 9, Všeobecná metóda prípravy VI, ale s využitím Zlúčeniny 373 (Štruktúra 30 zo Schémy V, kde R = metyl, R1 = R2 =
R3 = R4 = H) a izomaslovej kyseliny. Zlúčenina 405 sa izolovala
ako žltá tuhá látka: ľH NMR (500 MHz, CDCI3) 10,00-10,20 (bs,
1 H) , 7,12 (d, J = 8,9, 1 H), 6,98 (dd, J = 2,4 , 8,9, 1 H) , 6, 78
(d, J = 2,4, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 3,17 (d, J = =7,0, 4 H), 2,44
(s, 3 H) , 2,07 (sextet, J = 7,0, 2 H), 0,93 (d, J = 6,7, 12 H) .
Príklad 168
3-Fluór-6-(N-metyl-N-2,2,2-trifluórfluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (IH)-chinolinón (Zlúčenina 406, Štruktúra 31 zo Schémy V, kde R = trifluórmetyl, R2 = R3 = R4 = H, R1 = fluór, R5 =
2,2,2-trifluóretyl, R6 = metyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 2, Všeobecná metóda prípravy IV, ale s využitím Zlúčeniny 403 (Štruktúra 31 zo Schémy V, kde R = trifluórmetyl, R2 = R3 = R4 = R6 = H, R1 = fluór, R5 = 2,2,2-trifluóretyl) a paraformaldehydu namiesto Zlúčeniny 200 a propiónaldehydu. Zlúčenina 406 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDCI3) 12,25 (bs, 1 H), 7,41 (d, J = 8,7, 1 H), 7,14 (dd, J =
2,2, 8,8, 1 H), 7,13 (d, J = 2,1, 1 H), 3,91 (q, J = 8,8, 2 H),
3,13 (s, 3 H).
Príklad 169
7-Bróm-6-izopropylamino-4-trifluórmetyl-2(lír)-chinolinón (Zlúčenina 407, Štruktúra 31 zo Schémy V, kde R = trifluórmetyl, R1 = R2 = R4 = R6 = H, R3 = bróm, R5 = izopropyl)
6-Amino-7-bróm-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 408, Štruktúra 30 zo Schémy V, kde R = trifluórmetyl, R1 = R2 = R4 = H, R3 = bróm)
K roztoku Zlúčeniny 200 (Štruktúra 3 zo Schémy V) v metylénchloride (0,1-0,5 M) sa pridal NBS (1,1 ekviv.) a reakčná zmes
178 sa miešala za laboratórnej teploty 30 minút. Zmes sa skoncentrovala a chromatografia poskytla Zlúčeninu 408 ako žltú tuhú látku.
7-Bróm-6-izopropylamino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 407, Štruktúra 31 zo Schémy V, kde R = trifluórmetyl, R1 = R2 - R4 = R6 = H, R3 = bróm, R5 = izopropyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 3, Všeobecná metóda prípravy V, ale s využitím Zlúčeniny 408 namiesto Zlúčeniny 200. Zlúčenina 407 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDC13) 11,3 (bs, 1 H), 7,56(s,
H), 7,07 (s, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 4,20 (d, J = 5,8, 1H),
3,70-3,65 (m, 1 H), 1,30 (d, J = 6,3, 6H).
Príklad 170
6-(bis-N,N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-4-hydroxy-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 409, Štruktúra 31 zo Schémy V, kde R = hydroxy, R1 = R2 = R3 = R4 = H, R5 = R6 = 2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 9, Všeobecný postup prípravy VI, zo 6-amino-4-hydroxy-2(1H) -chinolinónu (Zlúčenina 410, Štruktúra 30 zo Schémy V, kde R = hydroxy, R1 = R2 = R3 = R4 = H) a trifluóroctovej kyseliny. Zlúčenina 409 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, CDC13) 7,55 (d, J = 2,9, 1 H), 7,40 (dd, J = 2,9, 9,3, 1 H), 7,31 (d, J = 9,3, 1 H), 5,91 (s, 1 H), 4,23 (q, J = 8,3, 4 H) .
Príklad 171
6-(bis-N,N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-4-metoxy-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 411, Štruktúra 31 zo Schémy V, kde R = metoxy, R1 = r2 = r3 = R4 = H, R5 = R6 = 2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 9, Všeobecná metóda prípravy VI, zo 6-amino-4-metoxy179
-2(IH)-chinolinónu (Zlúčenina 412, Štruktúra 30 zo Schémy V, kde R = metoxy, R1 = R2 = R3 = R4 = H) a trifluóroctovej kyseliny. Zlúčenina 411 sa izolovala ako žltá tuhá látka: 3H NMR (400 MHz, CDC13) 10,52 (bs, 1 H), 7,44 (d, J = 2,7, 1 H), 7,29 (d, J = 8,8, 1 H), 7,18 (dd, J = 8,8, 2,7, 1 H), 6,01 (s, 1 H), 4,06 (q, J =
8,53, 4 H), 3,99 (s, 3 H).
Príklad 172
6-(bis-N,N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-4-difluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 413, Štruktúra 31 zo Schémy V, kde R = difluórmetyl, R1 = R2 = R3 = R4 = H, R5 = R6 = 2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 9, Všeobecný postup prípravy VI zo 6-amino-4-difluórmetyl-2 ( IH) -chinolinónu (Zlúčenina 414, Štruktúra 30 zo Schémy V, kde R = difluórmetyl, R1 = R2 = R3 = R4 = H) a trifluóroctovej kyseliny. Zlúčenina 413 sa izolovala ako žltá tuhá látka: ľH NMR (500 MHz, CDCI3) 7,47 (dd, J = 2,9, 9,3, 1 H), 7,45 (m, 1 H),
7,39 (d, J = 9,3, 1 H), 7,15 (t, J = 53,7, 1 H), 6,86 (s, 1 H),
4,26 (q, J = 8,8, 4 H).
Príklad 173
6-(bis-N,N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-2(IH)-chinolinón · (Zlúčenina 415, Štruktúra 31 zo Schémy V, kde R1 = R2 = R3 = R4 ~ H, R5 = R6 = 2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v príklade 9, Všeobecný postup prípravy VI zo 6-amino-2(IH) -chinolinónu (Zlúčenina 416, Štruktúra 30 zo Schémy V, kde R = R1 = R2 = R3 = R4 = H) a trifluóroctovej kyseliny. Zlúčenina 415 sa izolovala ako žltá tuhá látka: ľH NMR (500 MHz, CDC13) 7,92 (d,
J = 9,8, 1 H) , 7, 40 (dd, J = 2, 9, 8,8, 1 H) , 7,35 (d, J = 2,9,
1 H), 7,32 (d, J = 8,8, 1 H) , 6,61 (d, J = 9,8, 1 H) , 4,25 (q,
J = 8,8, 4 H) .
Príklad 174
180
4-Chlór-6-(bis-N,N-2,2,2-trifluóretyl)amino-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 417, Štruktúra 31 zo Schémy V, kde R = chlór, R1 = R2 = R3 = R4 = H, R5 = R6 = 2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 9, Všeobecný postup prípravy VI zo 6-amino-4-chlór-2(IE)-chinolinónu (Zlúčenina 418, Štruktúra 30 zo Schémy V, kde R = chlór, R = R2 = R3 = R4 = H) a trifluóroctovej kyseliny. Zlúčenina 417 sa izolovala ako žltá tuhá látka: 1H NMR (500 MHz, CDC13) 10,30 (bs, 1 H), 7,47 (d, J = 2,4, 1 H), 7,32 (d, J = 9,3, 1 H), 7,25 (dd, J = 9,3, 2,4, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 4,10 (q, J =
8,3, 4 H) .
Príklad 175
7-Metoxy-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 419, Štruktúra 29 zo Schémy V, kde R = trifluórmetyl, R1 = R2 = R4 = H, R3 = metoxy)
V 50 ml banke sa zahrieval do refluxu roztok meta-anizidínu (5 ml, 44 mmol) a etyl-4, 4 , 4-trif luóracetoacetátu (7,8 ml, 53 mmol, 1,2 ekviv.) v toluéne (5 ml) počas 16 hodín. Zmes sa ochladila a biela zrazenina sa odfiltrovala a premyla s hexánom (10 ml). Surová zrazenina sa potom zahrievala v EtOH (15 ml) s katalytických množstvom p-toluénsulfónovej kyseliny. Po úplnej konverzii, 4-6 hodín, sa rozpúšťadlo odstránilo a surová reakčná
zmes sa znova rozpustila v EtOAc (200 ml) a premyla s vodou (2 x
20 ml ), solankou (20 ml), sušila nad MgSO4, sfiltrovala a skon-
centrovala, pričom vzniklo 4,0 g (37% ) Zlúčeniny 419 ako biela
tuhá látka: ľH NMR (400 MHz, DMSO -d6) 12,18 (s, 1 H), 7,62 (dd,
J = 8 ,4, 1,5, 1 H), 6,95 (dd, J = 8,2, 2,2, 1 H), 6,93 (s, 1 H) ,
6, 78 (s, 1 H) , 3, 84 (s, 3 H) .
Príklad 176
5,7-Dimetoxy-4-trifluórmetyl-2(IE)-7-chinolinón (Zlúčenina 420,
Štruktúra 29 zo Schémy V, kde R = trifluórmetyl, R1 = R4 = H, R2
181 = R3 = metoxy)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 175, ale s využitím 3,5-dimetoxyanilínu namiesto
3-anizidínu. Zlúčenina 420 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, DMSO-ds) 12,11 (bs, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 6,56 (d, J = 2,2, 1 H), 6,46 (d, J = 2,2, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H) .
Príklad 177 (R)-6-(2-Hydroxymetyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 421, Štruktúra 33 zo Schémy Va, kde n = 1) (R)-6-(2-Metoxykarbonyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2-izopropyloxychinolín (Zlúčenina 422, Štruktúra 32 zo Schémy VI, kde R = metyl, n = 1)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 101, Všeobecná metóda prípravy XIII a XIV zo Zlúčeniny 309 (Štruktúra 17 zo Schémy III) a D-prolín metylesteru.
(R)-6-(2-Hydroxymetyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(ÍR) -chinolinón (Zlúčenina 421, Štruktúra 33 zo Schémy VI, kde n = 1) hydridom a izolovala sa ako s kovovým
Zlúčenina sa pripravila zo Zlúčeniny 422 pomocou redukcie žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz,
CDC13) 11, 00-11,20 (bs, 1 H),
7,26-7,27 (m, 1 H), 7,12 (dd, J~
2,7, 9,5,
H), 7,06 (s, 1 H),
6,96 (s, 1 H), 3,91-4,14 (m, 1 H),
H), 3,58 (t, J
7,3, 1 H), 3,19-3,24 (m,
Príklad 178 (R) -6-(2-Metoxymetyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 423, Štruktúra 34 zo Schémy VI, kde R = metoxymetyl, n = 1)
Zlúčenina sa pripravila metyláciou Zlúčeniny 421 a izolovala
182 sa ako žltá tuhá látka: 3H NMR (500 MHz, CDC13) 11,60-11,80 (bs, 1 H), 7,32 (d, J = 8,9, 1 H), 7,08 (dd, J = 2,4, 8,9, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 3,92-3,97 (m, 1 H), 3,44-3,54 (m, 2 H),
3,40 (s, 3 H), 3,30 (dd, J = 7,9, 9,5, 1 H), 3,16-3,21 (m, 1 H), 2,01-2,13 (m, 4 H).
Príklad 179 (±)-6-(2-Chlórmetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 424, Štruktúra 34 zo Schémy VI, kde R = chlórmetyl, n = 2)
Zlúčenina sa pripravila zo Zlúčeniny 331 (Štruktúra 33 zo Schémy VI, kde n = 2) tosyláciou a substitúciou chloridu. Zlúčenina 424 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (600 MHz, CDCI3) 11,60-11,70 (bs, 1 H), 7,35 (bs, 2 H), 7,25 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 3,96-4,00 (m, 1 H), 3,62 (t, J = 10,7, 1 H), 3,44-3,47 (m, 1 H), 3,29-3,33 (m, 1 H), 3,01-3,06 (m, 1 H), 2,08-2,18 (m, 1 H), 1,82-1,91 (m, 2 H), 1,61-1,74 (m, 3 H).
Príklad 180 (±) -6-(2-Kyanotiometyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1 H) -chinolinón (Zlúčenina 425, Štruktúra 34 zo Schémy VI, kde R = CH2SCN, n = 2)
Zlúčenina sa pripravila zo Zlúčeniny 331 (Štruktúra 33 zo
Schémy VI, kde n = 2) tosyláciou a substitúciou tiokyanátom.
Zlúčenina 425 sa izolovala ako žltá tuhá látka: 1H NMR (500 MHz,
CDC13) 12,00-12,20 (bs, 1 H), 7,39-7,42 (m, 2 H),
7,29 (s, 1 H),
7,10 (s, 1 H), 4,02 (sextet, J
4,4,
H), 3,25-3,27 (m, 1 H) ,
3,16 (dd, J = 4,9, 12,7, 1 H), 3,05-3,10 (m, 2 H), 1,96-2,05 (m,
H), 1,68-1,80 (m, 4 H).
Príklad 181 (±) -6-(2-Tiometoxymetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 426, Štruktúra 34 zo Schémy VI, kde R =
183
-CH2SMe, n=2)
Zlúčenina sa pripravila zo Zlúčeniny 331 (Štruktúra 33 zo Schémy VI, kde n = 2) tosyláciou a substitúciou metántiolom.
Zlúčenina 426 sa izolovala ako žltý olej: XH NMR (500 MHz, CDC13) 11,80-12,00 (bs, 1 H), 7,32-7,36 (m, 2 H), 7,23 (s, 1 H), 7,08
(s, 1 H) , 3,92-3,95 (m, 1 H), 3,28-3,31 (m, 1 H) , 3,00-3,05 (m,
1 H) , 2,72 (dd, J = 9,8, 13,2, 1 H), 2,45 (dd, J = 3,4, 13 ,2,
1 H) , 2,04-2,08 (m, 1 H) , 2,03 (s, 3 H), 1,81-1,90 (m, 2 H) ,
1,60-1, 70 (m, 3 H).
Príklad 182 (±)-6-(2-Kyanometyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 427, Štruktúra 34 zo Schémy VI, kde R = kyanometyl, n = 2)
Zlúčenina sa pripravila zo Zlúčeniny 331 (Štruktúra 33 zo Schémy VI, kde n = 2) tosyláciou a substitúciou kyanidom. Zlúčenina 427 sa izolovala ako červená tuhá látka: XH NMR (500 MHz, CDC13) 12,20-12,40 (bs, 1 H), 7,51-7,54 (m, 4 H), 4,11-4,15 (m,
H), 3,25-3,29 (m, 1 H), 3,00-3,04 (m, 1 H), 2,59 (dd, J = 8,8,
17,1, 1 H), 2,40 (dd, J = 4,9, 17,1, 1 H), 1,84-2,03 (m, 2 H),
1, 60-1, 80 (m, 4 H) .
Príklad 183 (±)-6-(2-Brómmetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 428, Štruktúra 34 zo Schémy VI, kde R = brómmetyl, n = 2)
Zlúčenina sa pripravila zo Zlúčeniny 331 (Štruktúra 33 zo Schémy VI, kde n = 2) tosyláciou a substitúciou bromidom. Zlúčenina 428 sa izolovala ako červená tuhá látka: NMR (500 MHz,
CDCI3) 11,40-11,60 (bs, 1 H), 7,34-7,35 (m, 2 H), 7,25 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 4,00-4,03 (m, 1 H), 3,50 (t, J = 9,8, 1 H), 3,27-3,34 (m, 2 H), 3,02-3,06 (m, 1 H), 2,15-2,18 (m, 1 H), 1,83184
-1,92 (m, 2 H), 1,61-1,73 (m, 3 H).
Príklad 184 (±)-6-(2-Jódmetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 429, Štruktúra 34 zo Schémy VI, kde R = jódmetyl, n = 2)
Zlúčenina sa pripravila zo Zlúčeniny 331 (Štruktúra 33 zo Schémy VI, kde n = 2) tosyláciou a substitúciou jodidom. Zlúčenina 429 sa izolovala ako červená tuhá látka: TH NMR (500 MHz, CDC13) 11,80-12,00 (bs, 1 H), 7,38 (m, 2 H), 7,29-7,26 (m, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 3,80-4,00 (m, 1 H), 3,22-3,37 (m, 2 H), 3,12-3,20 (m, 1 H), 3,01-3,10 (rn, 1 H), 1,65-1,66 (m, 2 H), 1,24-1,30 (m, 4 H) .
Príklad 185 (±)R-6-(2-Jódmetyl-l-pyrolidino)-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 430, Štruktúra 34 zo Schémy VI, kde R = jódmetyl, n = 1)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 101 a 184 zo Zlúčeniny 309 (Štruktúra 17 zo Schémy III) a D-prolinu a izolovala sa ako žltá tuhá látka: £H NMR (500 MHz, CDCI3) 12,5 (bs, 1 H), 7,41 (d, J = 8,9, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 6,96 (dd, J = 8,9, 2,4, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 4,09-4,07 (m, 1 H), 3,60-3,56 (m, 1 H), 3,33-3,30 (m, 1 H), 3,27-3,24 (m, 1H) , 3,01 (t, J = 10,4, 1 H), 2,19-2,05 (m, 4 H).
Príklad 186 (±)-6-(2-Fluórmetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 431, Štruktúra 34 zo Schémy VI, kde R = fluórmetyl, n = 2)
Zlúčenina sa pripravila zo Zlúčeniny 331 (Štruktúra 33 zo
Schémy VI, kde n = 2) tosyláciou a substitúciou fluoridu. Zlúče185 nina 431 sa izolovala ako červená tuhá látka: XH NMR (500 MHz, CDC13) 11,73 (bs, 1 H), 7,32 (d, J = 6,9, 1 H), 7,21-7,19 (m,
H), 7,06-7,04 (m, 2 H), 4,95-4,82 (m, 1 H), 3,83-3,75 (m, 2H), 3,61-3,40 (m, 2 H), 2,01-1,70 (m, 6 H).
Príklad 187 ( + ) S-6- (2-Chlórmetyl-l-piperidino) -4-trif luórmetyl-2 (17í) -chinolinón (Zlúčenina 432, Štruktúra 34 zo Schémy VI, kde R = chlórmetyl, n = 2) a (-) R-6- (2-Chlórmetyl-l-piperidino) -4-trifluórmetyl-2 (17í) -chinolinón (Zlúčenina 433, Štruktúra 34 zo Schémy VI, kde R = chlórmetyl, n = 2)
Zlúčeniny sa pripravili separáciou Zlúčeniny 424 pomocou chirálnej HPLC a absolútna stereochémia sa určila pomocou nezávislej syntézy z opticky aktívnych komerčne dostupných materiálov. Zlúčenina 432: [a]D = + 63; Zlúčenina 433: [a]D = - 63.
Príklad 188 ( + ) R-6- (2-Chlórmetyl-l-pyrolidino) -4-trif luórmetyl-2 (17í) -chinolinón (Zlúčenina 434 , Štruktúra 34 zo Schémy VI, kde R = chlórmetyl, n = 1) a (-) S-6- (2-Chlórmetyl-l-pyrolidino) -4-trifluórmetyl-2 (17í) -chinolinón (Zlúčenina 435, Štruktúra 34 zo Schémy VI, kde R = chlórmetyl, n = 1)
Zlúčenina 434 sa pripravila podobným syntetickým postupom ako je opísané v Príklade 101 a 179 zo Zlúčeniny 309 (Štruktúra 17 zo Schémy III) a D-prolínu. Zlúčenina 434 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, CDCI3) 11,90-12,10 (bs, 1 H),
7,37 (d, J = 8,8, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 4,01-4,04 (m, 1 H), 3,63 (dd, J = 2,4, 10,7, 1 H), 3,54-3,57 (m, 1 H), 3,31 (dd, J = 9,8, 11,2, 1 H), 3,22-3,27 (m, 1 H), 2,10-2,23 (m, 4 H).
186
Zlúčenina 434 sa pripravila podobným spôsobom zo Zlúčeniny 309 a L-prolínu.
Príklad 189
R-6-(2-Difluórmetyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 436, Štruktúra 34 zo Schémy VI, kde R = difluórmetyl, n = 1)
Zlúčenina 436 sa pripravila podobným syntetickým postupom ako je opísané v Príkladoch 101 a 179 zo Zlúčeniny 309 (Štruktúra 17 zo Schémy III) a D-prolínu a izolovala sa ako žltá tuhá látka: TH NMR (500 MHz, CDC13) 11,80-12,00 (bs, 1 H), 7,35 (d,
J = 9,2, 1 H), 7,13 (dd, J = 2,4, 9,2, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 5,81 (dt, J = 3,6, 5,61, 1 H), 4,03-4,09 (m, 1 H), 3,66 (t, J = 7,9, 1 H), 3,26 (q, J = 8,5, 1 H), 2,04-2,28 (m, 4 H) .
Príklad 190 (±)-6-(21-(12-Hydroxy-2,2,2-trifluóretyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 437, Štruktúra 36 zo
Schémy VI, kde R = trifluórmetyl, n = 21) a (±)-6-(22-(lu-Hydroxy-2,2,2-trifluóretyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 438, Štruktúra 36 zo Schémy VI, kde R = trifluórmetyl, n = 2) (±)-6-(Formy1-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 439, Štruktúra 35 zo Schémy VI, kde R = formyl, n =2) Zlúčenina 439 sa pripravila zo Zlúčeniny 331 (Štruktúra 33 zo Schémy VI, kde n = 2) oxidáciou.
(±) -6-(21-(12-Hydroxy-2,2,2-trifluóretyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 437, Štruktúra 36 zo Schémy VI, kde R = trifluórmetyl, n = 2) a (+)-6-(22-(lu-Hydroxy-2,2,2-trifluóretyl)-1-piperidino)-4-tri187 fluórmetyl-2 (IH)-chinolinón (Zlúčenina 438, Štruktúra 36 zo
Schémy VI, kde R = trifluórmetyl, n - 2)
Zlúčeniny sa pripravili podlá nasledujúcej Všeobecnej metódy prípravy XVII zo Zlúčeniny 439.
K aldehydu (2,2 mmol) v THF (22 ml) sa pri -78°C pridal nukleofil alebo TMSCF3 (2,9 mmol, ekviv.). Reakčná zmes sa zahriala na laboratórnu teplotu a miešala sa 5 až 24 hodín. Spracovanie zahŕňalo rozloženie vodcu a extrakciu s etylacetátom. Organické vrstvy sa sušili nad MgSO4, sfiltrovali a skoncentrovali vo vákuu. Flash chromatografia (EtOÄc:hexán) poskytla požadované produkty ako diastereoméry.
Zlúčenina 437 sa izolovala ako žltá tuhá látka: ľH NMR (500 MHz, CDC13) 10,65 (bs, 1 H), 7,37-7,28 (m, 3 H), 7,08 (s, 1 H), 4,35-4,32 (m, 1 H), 4,11-3,94 (m, 1 H), 3,65 (d, J = 15,6, 1 H), 3,47 (s, 1 H), 3,21-3,16 (m, 1 H), 1,85-1,67 (m, 6 H).
Zlúčenina 438 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, CDCI3) 11,60 (bs, 1 H), 7,37-7,35 (m, 3 H), 7,08 (s, 1 H), 4,19-4,10 (m, 1 H), 3,82-3,81 (m, 1 H), 3,25-3,22 (m, 2H),
2,48 (bs, 1 H), 2,01-1,98 (m, 1 H), 1,86-1,85 (m, 2 H), 1,72-
-1,70 (m, 2 H), 1,61-1,5 (m, 1 H).
Príklad 191 (±)-6-(2-Difluórmetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 440, Štruktúra 34 zo Schémy VI, kde R = difluórmetyl, n = 2)
Zlúčenina 440 sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 179 zo Zlúčeniny 439 (Štruktúra 35 zo Schémy VI, kde
n = 2) a i zolovala sa ako žltá tuhá látka : XH NMR (500 MHz,
cdci3: ) 11, 60 -11,80 (bs, 1 H), 7,31-7,33 (m, 2 H) , 7,25 (s, 1 H) ,
7,08 (s, 1 H), 5,90 (dt, J = 4,3, 5,58, 1 H) , 3,97 -4,02 (m,
1 H) , 3, 42 (d, J = 11,9, 1 H) , 3,24 (t, J = 10, 7, 1 H) , 2 ,04-
-2,06 (m, 1 H), 1,85-1,89 (m, 2 H), 1,69-1,72 (m, 3 H) .
188
Príklad 192 (±)-6-(2-Aminometyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 441, Štruktúra 34 zo Schémy VI, kde R aminometyl, n = 2)
Zlúčenina 441 sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 179 zo Zlúčeniny 439 (Štruktúra 35 zo Schémy VI, kde n = 2) a izolovala sa ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, CDC13) 7,37 (dd, J = 9,0, 2,5, 1 H), 7,35 (d, J = 9,0, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 3,70 (m, 1 H), 3,32 (m, 1 H), 3,12 (m, 1 H), 2,92 (dd, J = 12,8, 5,9, 1 H), 2,79 (dd, J = 12,8, 6,5, 1 H), 1,85-1,65 (m, 6 H).
Príklad 193 (R)-6-(2-Vinyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 442, Štruktúra 34 zo Schémy VI, kde R = vinyl, n = 1)
Zlúčenina 442 sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 179 z (R)-6-(2-formyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2 (ÍR)chinolinónu (Zlúčenina 443, Štruktúra 35 zo Schémy VI, kde n = 1) a izolovala sa ako žltý olej: XH NMR (500 MHz, CDC13)
11,17 (s, 1 H) , 7,24 (d, J = 8,9 , 1 H) , 7, 04 (s, 1 H) , 6, 98 (dd,
J = 8,9, 2, 4, 1 H) , 6,90 (m, 1 H) , 5, 81 (ddd, J = 16,2, 10,4,
5,8, 1 H) f 5, 15 (dd, J = 10,4, 1,5, 1 H) , 5, 14 (dd, J = 16,2,
1,5, 1 H), 4,20 (m, 1 H), 3,55 (td, J = 8,2, 2,9, 1 H), 3,33 (q,
J = 7,5, 1 H), 2,21 (m, 1 H), 2,06 (m, 2 H), 1,91 (m, 1 H).
Príklad 194 (±) -6- (2-Vinyl-l-piperidino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 444, Štruktúra 34 zo Schémy VI, kde R = vinyl, n = 2)
Zlúčenina 444 sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 179 zo Zlúčeniny 439 (Štruktúra 35 zo Schémy VI, kde n = 2) a izolovala sa ako žltý olej: XH NMR (500 MHz, CDC13)
11,20 (s, 1 H), 7,31 (dd, J = 9,1, 2,5, 1 H), 7,26 (d, J = 9,1,
189
1 H), 7,25 (m, 1 H) , 7,04 (s, 1 H), 5,78 (ddd, J = 17,3, 10,7,
6, 6, 1 H) , 5,08 (dd, J = 10,7, 1,2, 1 H), 5,05 (dd , J = 17,3,
1,2, 1 H), 4,15 (m, 1 H) , 3,24-3,17 (m, 2 H) , 2, 05-1,63 (m,
6 H) .
Príklad 195
(±)-6-(2-Benzyloxyetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 445, Štruktúra 34 zo Schémy VI, kde R = benzyloxyetyl, n = 2)
Zlúčenina 445 sa pripravila benzyláciou Zlúčeniny 343 (Štruktúra 34 zo Schémy S VI, kde R = 2-hydroxyetyl, n = 2) a izolovala sa ako žltý olej: XH NMR (500 MHz, CDC13) 11,40 (s,
H), 7,36-7,22 (m, 7 H), 7,18 (m, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 4,40 (d, J = 11,9, 1 H), 4,38 (d, J = 11,9, 1 H), 4,05 (m, 1 H), 3,43 (dd, J = 9,2, 6,2, 1 H), 3,40 (dd, J = 9,2, 6,4, 1 H), 3,33 (dd,
J = 11,9, 2,4, 1 H), 3,05 (m, 1 H), 1, 92-1,63 (m, 8 H).
Príklad 196 (±)—6—(2—(2,2-Difluóretyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2 (1H) chinolinón (Zlúčenina 446, Štruktúra 34 zo Schémy VI, kde R =
2,2-difluóretyl, n = 2)
Zlúčenina 446 sa pripravila zo Zlúčeniny ? (Štruktúra ? zo
Schémy Va, kde R =, n = = 2) a izolovala sa ako žl tá tuhá látka:
-H NMR (500 MHz , CDC13) 10, 95 (bs, 1 H) , 7, 32 (dd, J = 9,0 , 2,5,
1 H), 7,28 (d, J = 9,0, 1 H) , 7,22 (m, 1 H) , 7,07 (s, 1 H) , 5,78
(tt, J = 56,4, 4,6, 1 h: I, 4,08 (m, 1 H) , 3, 34 (m, 1 H) , 3, 03 (m,
1 H), 2,12-1,65 (m, 8 H) •
Príklad 197
(±)-6-(2-Trifluóracetamidometyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2 (1H)-chinolinón (Zlúčenina 447, Štruktúra 34 zo Schémy VI, kde
R = trifluóracetamidometyl, n = 2)
190
Zlúčenina 447 sa pripravila acetyláciou Zlúčeniny 441 (Štruktúra 34 zo Schémy VI, kde R = aminometyl, n = 2) a izolovala sa ako žltá tuhá látka: Rf = 0,32 (1:1, CH2CI2:MeOH) .
Príklad 198 (±)-6-(2-(2-Etoxyetyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 448, Štruktúra 34 zo Schémy VI, kde R =
2-etoxyetyl, n = 2)
Zlúčenina 448 sa pripravila etyláciou Zlúčeniny 343 (Štruktúra 34 zo Schémy VI, kde R = 2-hydroxyetyl, n = 2) a izolovala sa ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, CDC13) 11,86 (bs, 1 H),
7,36 (dd, J = 9,3, 2,5, 1 H), 7,31 (d, J = 9,3, 1 H), 7,17 (bs, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 4,02 (m, 1 H), 3,40-3,31 (m, 5 H), 3,06 (m, 1 H), 1,90-1,62 (m, 8 H), 1,1 (t, J = 7,0, 3 H).
Príklad 199 (±)—6—(2—(4-Trifluórmetyl)benzyloxyety1-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 449, Štruktúra 34 zo Schémy VI, kde R = 4-trifluórmetylbenzyloxyetyl, n = 2)
Zlúčenina 449 sa pripravila benzyláciou Zlúčeniny 343 (Štruktúra 34 zo Schémy VI, kde R = 2-hydroxyetyl, n = 2) a izolovala sa vo forme žltej tuhej látky: XH NMR (500 MHz, CDCI3) 11,00-11,20 (bs, 1 H), 7,58 (d, J = 8,2, 2 H), 7,38 (d, J = 7,9, 2 H), 7,31-7,33 (m, 1 H), 7,22 (d, J = 8,2, 1 H), 7,18 (bs, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 4,43 (s, 2 H), 4,05-4,09 (m, 1 H),
3,44 (q, J = 6,7, 2 H), 3,33 (d, J = 11,9, 1 H), 3,05-3,08 (m, 1 H) , 1, 63-1,96 (m, 8 H) .
Príklad 200 (+)-6-(2R-(lR-Hydroxy-2,2,2-trifluóretyl)-1-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 450, Štruktúra 36 zo
Schémy VI, kde R = trifluórmetyl, n = 1) a
191 (-)6-(2R-(1S-Hydroxy-2,2,2-trifluóretyl)-1-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2 (lŕíj-chinolinón (Zlúčenina 451, Štruktúra 36 zo Schémy VI, kde R = trifluórmetyl, n = 1)
Zlúčeniny 450 a 451 sa pripravili podobným syntetickým postupom, ktorý je opísaný v Príklade 190 zo Zlúčeniny 309
(Štruktúra 17 zo Schémy III) a D-prolínu.
Zlúčenina 450 sa izolovala ako žltá tuhá lá. tka: NMR
(500 MHz, CDCI3) 10,10 (bs, 1 H), 7,16-7,07 (m, 2 H ), 7,03 (s,
1 H) , 6, 99 (s, 1 H) , 4, 14 (d, J = 6,8, 1 H), 3,79 (d, J = 6, 8 , 1
H), 3,66-3,61 (m, 1 H), 3,21-3,18 (m, 2 H) , 2 , 19-2 ,04 (m, 4 H)
Zlúčenina 451 sa tiež izolovala ako žltá tuhá látka: NMR (500 MHz, CDC13) 11,05 (bs, 1 H), 7,28 (d, J = 8,9, 1 H), 7,04-7,01 (m, 2 H), 6,89 (s, 1 H), 4,40-4,39 (m, 1 H), 4,14 (d, J =
7,3, 1 H), 3,65 (dt, J = 8,2, 3,7, 1 H), 3,25 (q, J = 7,9, 1 H),
2,56 (s, 1 H), 2,47-2,44 (m, 1 H), 2,28-2,23 (m, 1 H), 2,15-2,01 (m, 2 H) .
Príklad 201
6-(2S-(lR-Hydroxy-2,2,2-trifluóretyl)-1-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 452, Štruktúra 36 zo Schémy VI, kde R = trifluórmetyl, n = 1) a
6-(2S-(lS-Hydroxy-2,2,2-trifluóretyl)-1-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 453, Štruktúra 36 zo Schémy VI, kde R = trifluórmetyl, n = 1)
Zlúčeniny 452 a 453 sa pripravili podobným spôsobom, ako je opísané v Príklade 190 zo Zlúčeniny 309 (Štruktúra 17 zo Schémy III) a L-prolínu. Zlúčeniny 452 a 453 sa izolovali ako tuhé žlté látky.
Príklad 202 (±)-6-(21-(11-Hydroxyetyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H) —
192 chinolinón (Zlúčenina 454, Štruktúra 36 zo Schémy VI, kde R = metyl, n - 2) a (±)-6-(2i-(lu-Hydroxyetyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)— chinolinón (Zlúčenina 455, Štruktúra 36 zo Schémy VI, kde R = metyl, n = 2)
Zlúčeniny sa pripravili podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 190, Všeobecná metóda prípravy XVII zo Zlúčeniny 439 a metylového aniónu.
Zlúčenina 454 sa izolovala ako žltý olej: NMR (500 MHz,
CDCI3) 10,00-10,20 (bs, 1 H), 7,36 (dd, J = 2,4, 8,8, 1 H), 7,32
(s, 1 H), 7,20 (d, J = 9, 3, 1 H) , 7,06 (s, 1 H), 4,25-4,30 (m,
1 H) , 3, 59 (d, J = 14,0, 1 H), 3,41-3,44 (m, 1 H), 3, 31-3,36 (m,
1 H), 2,75 (bs, 1 H ), 1,60-1,75 (m, 6 H), 1,29 (d, J = 5,9, 3H) .
Zlúčenina 455 sa izolovala ako žltý olej: XH NMR (500 MHz,
CDCI3) 10,50-10,60 (bs, 1 H), 7,38-7,40 (m, 1 H), 7,30 (d, J =
9,3, 1 H), 7,07 (s, 1 H) , 3,95-3,98 (m, 1 H), 3,23-3,25 (m, 1H) ,
3,11-3,25 (m, 2 H), 1, 84-1,94 (m, 3 H) , 1 ,67-1,78 (m, 4 H), 1,10
(d, J = 6,3, 3 H).
Príklad 203 (±)-6-(2S-(lS-Hydroxy-2,2,2-trifluóretyl)-1-piperidino)-4-trif luórmetyl-2 (lŕí)-chinolinón (Zlúčenina 456, Štruktúra 36 zo Schémy VI, kde R = trifluórmetyl, n = 2) a ( + )-6-(2R-(lR-Hydroxy-2,2,2-trifluóretyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 457, Štruktúra 36 zo Schémy VI, kde R = trifluórmetyl, n - 2)
Zlúčeniny 456 ([ct] D = -28) a 457 ([a]D = +28) sa pripravili separáciou Zlúčeniny 438 pomocou chirálneho HPLC.
Príklad 204 (-) -6- (2S-(lR-Hydroxy-2,2,2-trifluóretyl)-1-piperidino)-4-tri193 fluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 459, Štruktúra 36 zo
Schémy VI, kde R = trifluórmetyl, n = 2) a (-)-6-(2 R-(lS-Hydroxy-2,2,2-trifluóretyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 458, Štruktúra 36 zo Schémy VI, kde R = trifluórmetyl, n = 2)
Zlúčeniny 458 ( [ccjD = +50) a 459 ( [a] D = -51) sa pripravili separáciou Zlúčeniny 437 pomocou chirálnej HPLC.
Príklad 205 (±)-6-(22-(12-Acetyloxyetyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)chinolinón (Zlúčenina 460, Štruktúra 37 zo Schémy VI, kde R1 = acetyl, R = metyl, n = 2)
Zlúčenina sa pripravila acetyláciou Zlúčeniny 454 (Štruktúra 36 zo Schémy VI, kde R = metyl, n = 2) a izolovala sa ako žltý olej: XH NMR (500 MHz, CDCI3) 10,80-11,00 (bs, 1 H), 7,38-7,31
(m, 1 H) , 7,23 (d, J = 9,3, 1 H) , 7,12 (s, 1 H) , 7,05 (s, 1 H),
5,49-5,55 (m, 1 H), 3,33-3,87 (m, 1 H) , 3, 35 (d, J = 13,2, 1H) ,
3,21-3,26 (m, 1 H), 1,64-1,81 (m, 6 H), 1, 50 (s, 3 H) , 1,22 (d,
J = 6,3, 3 H) .
Príklad 206 (±)-6-(22-(lu-Acetyloxyetyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2 (1H)chinolinón (Zlúčenina 461, Štruktúra 37 zo Schémy VI, kde R1 = acetyl, R = metyl, n = 2)
Zlúčenina sa pripravila acetyláciou Zlúčeniny 455 (Štruktúra 36 zo Schémy VI, kde R = metyl, n = 2) a izolovala sa ako žltý olej: XH NMR (500 MHz, CDCI3) 11,80-12,00 (bs, 1 H), 7,32 (d, J =
9,3, 1 H), 7,26-7,28 (m, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 7,07 (s, 1 H),
5,37-5,40 (m, 1 H), 3,75-3,76 (m, 1 H), 3,40-3, 46 (m, 1 H),
3,12-3,17 (m, 1 H), 1,59-1,81 (m, 9 H), 1,14 (d, J = 6,3, 3 H).
Príklad 207
194 (±)-6-(22-(1u-Metoxy-2,2,2-trifluóretyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 462, Štruktúra 37 zo
Schémy VI, kde R1 = metyl, R = trifluórmetyl, n = 2)
Zlúčenina sa pripravila metyláciou Zlúčeniny 438 (Štruktúra 36 zo Schémy VI, kde R = trifluórmetyl, n = 2) a izolovala sa ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, CDC13) 12,00-12,40 (bs,lH),
7,37-7,39 (m, 2 H), 7,27-7,29 (m, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 3,99 (q, J = 4,9, 1 H), 3,76-3,80 (m, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 3,44 (dt, J = 4,0, 13,4, 1 H), 3,24-3,29 (m, 1 H), 2,01-2,08 (m, 1 H), 1,61-
-1,86 (m, 5 H).
Príklad 208 (±)— 6—(2 2—(12-Metoxy-2,2,2-trifluóretyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 463, Štruktúra 37 zo Schémy VI, kde R1 = metyl, R = trifluórmetyl, n = 2)
Zlúčenina sa pripravila metyláciou Zlúčeniny 437 (Štruktúra 36 zo Schémy VI, kde R = trifluórmetyl, n = 2) a izolovala sa ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, CDC13) 12,00-12,40 (bs, 1 H), 7,34-7,39 (m, 2 H), 7,20 (s, 1 H), 7,10-7,15 (bs, 1 H),
4,14-4,17 (m, 1 H), 3,89-3,94 (m, 1 H), 3,57 (d, J = 13,4, 1 H), 3,35 (s, 3 H), 3,19 (dt, J = 3,0, 13,4, 1 H), 1,61-1,89 (m, 6H) .
Príklad 209
7-Metoxy-6-(N-metyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 464, Štruktúra 41 zo Schémy VII, kde R = metyl)
2-Metoxy-N-2,2,2-trifluóretyl-4-nitroanilín (Zlúčenina 465)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 2, Všeobecný postup prípravy IV, ale s využitím
2-amino-5-nitroanizolu a trifluóracetaldehyd hydrátu namiesto
Zlúčeniny 200 a propiónaldehydu. Zlúčenina 465 sa izolovala ako svetlo hnedá kryštalická látka po kryštalizácii zo zmesi (1:1
195
EtOAc:hexán, 30 ml): Rf 0,52 (2:1 hexán:EtOAc): XH NMR (400 MHz, acetón-d6) 7,87 (dd, J = 8,9, 2,4, 1 H), 7,69 (d, J = 2,4, 1 H), 6,96 (d, J = 8,9, 1 H), 6,38 (br s, 1 H), 4,20 (qd, J = 9,3, 7,1 2 H), 4,00 (s, 3 H).
4-Amino-2-metoxy-N-2,2,2-trifluóretylanilín (Zlúčenina 466, Štruktúra 39 zo Schémy VII)
Zlúčenina sa pripravila podlá Všeobecnej metódy prípravy III v Príklade 1 zo Zlúčeniny 465 (8,40 g, 33,6 mmol), zinkového prachu (9,66 g, 0,148 mmol) a dihydrátu chloridu vápenatého (10,9 g, 73,9 mmol) v 300 ml 95% EtOH/voda. Zlúčenina 466 sa izolovala v 90% (6,7 g) výťažku ako tmavo červený olej: Rf 0,25 (1:1, hexán:EtOAc); XH NMR (400 MHz, CDC13) 6,54 (d, J = 8,1, 1 H), 6,20-6,30 (m, 2 H), 4,15 (br s, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,68 (qd, J = 9,0, 7,4, 2 H), 3,38 (br s, 2 H).
7-Metoxy-6-(N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) — chinolinón (Zlúčenina 467, Štruktúra 40 zo Schémy VII)
Zlúčenina sa pripravila podlá Všeobecnej metódy prípravy I v Príklade 1 zo Zlúčeniny 466 (5,72 g, 26,0 mmol) a 4,4,4-trifluóracetoacetátu (4,56 ml, 5,74 g, 31,2 mmol) v 87 ml toluénu, nasledovanej reakciou so 65 ml koncentrovanej H2SO4. Zlúčenina 467 sa izolovala ako žltkastá tuhá látka: Rf 0,19 (4:1,
EtOAc: CH2C12) ; XH NMR (400 MHz, acetón-d6) 10,87 (br s, 1 H) , 7,04 (s, 1 H), 6,99 (br s, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 5,54 (br m, 1 H), 4,07 (zdanlivý kvintet, J = 8,4, 2 H), 3,98 (s, 3 H).
7-Metoxy-6-(N-metyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (1/7)-chinolinón (Zlúčenina 464, Štruktúra 41 zo Schémy VII, kde R = metyl)
Roztok Zlúčeniny 467 (24 mg, 0,070 mmol) a paraformaldehydu (21 mg, 0,70 mmol) v 1,4 ml octovej kyseliny sa miešal 15 minút, potom sa pridal NaBH3CN (22 mg, 0,35 mmol). Po 18 hodinách sa zmes rozdelila medzi EtOAc (40 ml) a nasýtený roztok NaHCO3
196 (40 ml). Organická vrstva sa premyla so solankou (20 ml), sušila nad MgSO4, sfiltrovala a skoncentrovala. Flash chromatografia (4:1, EtOAc: CH2C12) poskytla 20 mg (81%) Zlúčeniny 464 vo forme žltej tuhej látky: Rf 0,38 (4:1 EtOAc:CH2C12) ; XH NMR (400 MHz, CDCI3) 12,9 (br s, 1 H), 7,37 (br s, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 4,04 (s, 3 H), 3,83 (q, J = 9,3, 2 H), 3,06 (s, 3 H).
Príklad 210
7-Metoxy-6- (N-etyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 468, Štruktúra 41 zo Schémy VII, kde R = etyl)
Roztok Zlúčeniny 467 (Štruktúra 40 zo Schémy VII) (10 mg, 0,030 mmol) a acetaldehydu (13 mg, 0,30 mmol) v 1 ml octovej kyseliny sa miešal 20 minút, potom sa pridal NaBH3CN (9,4 mg, 0,15 mmol). Po 18 hodinách sa zmes rozdelila medzi EtOAc (30 ml) a nasýtený roztok NaHCO3 (30 ml) . Organická vrstva sa premyla so solankou (20 ml), sušila nad MgSO4, sfiltrovala a skoncentrovala. Flash chromatografia (3:2, EtOAc: ΟΗ2Ο12) poskytla 4,5 mg (41%) Zlúčeniny 468 ako žltej tuhej látky: Rf 0,40 (3:2 EtOAc: CH2C12) ;
TH NMR (400 MHz, CDC13) 12,7 (br s, 1 H), 7,45 (br s, 1. H) , 6,95 (s, 1 H) 6,88 (s, 1 H), 4,02 (s, 3 H), 3,76 (q, J = 9,4, 2 H),
3,33 (q, J = 7,1, 2 H), 1,08 (t, J = 7,0, 3 H).
Príklad 211
7-Hydroxy-6-(2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 469, Štruktúra 42 zo Schémy VII, kde R = H)
Suspenzia Zlúčeniny 467 (Štruktúra 40 zo Schémy VII) (34 mg,
0,10 mmol), NaH (60% suspenzia v minerálnom oleji, 16 mg,
0,40 mmol) a tiofenolu (48 mg, 0,44 mmol) v 1,5 ml DMF sa zahrievala na 80°C počas 7 hodín. Zmes sa naliala do nasýteného chladného roztoku NH4C1 (30 ml) a vodná vrstva sa extrahovala s EtOAc (2 x 30 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli so solankou (20 ml), sušili nad MgSO4, sfiltrovali a skoncentrovali.
197
Flash chromatografia (9:1, CH2Cl2:MeOH) poskytla 13 mg (39%) Zlúčeniny 469 ako žltej tuhej látky: Rf 0,17 (9:1 CH2C12 : MeOH) ; XH NMR (400 MHz, acetón-dg) 10,9 (br s, 1 H) , 9,8 (v br s, 1 H) , 7,00 (s, 2 H), 6,68 (s, 1 H), 5,38-5,48 (m, 1 H), 4,02-4,12 (m,
H) .
Príklad 212
6- (N-Cyklopropylmetyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-7-metoxy-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 470, Štruktúra 41 zo
Schémy VII, kde R = cyklopropylmetyl)
Zlúčenina sa pripravila podlá Všeobecnej metódy prípravy IV v Príklade 2 zo Zlúčeniny 467 (Štruktúra 40 zo Schémy VII) (33 mg, 0,097 mmol), cyklopropánkarboxaldehydu (34 mg,0,48 mmol) a NaBH3CN (37 mg, 0,59 mmol) v 1 ml trifluóroctovej kyseliny,
pričom vzniklo 38 mg (96%) Zlúčeniny 470 ako žltej tuhej látky:
XH NMR (400 MHz, CDC13) 11,0 (br s, 1 H) , 7,46 (br s, 1 H) , 6,86
(s, 1 H) , 6, 74 (s, 1 H) , 3,88 (s, 3 H) , 3,84 (q, J = 9,3, 2 H),
3,08 (d, J = 6,6, 2 H), 0,80-0,90 (m, 1 H) , 0 , 40-0,50 (m, 2 H) ,
0,07-0,13 (m, 2 H).
Príklad 213
6-(N-Cyklopropylmetyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-7-hydroxy-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 471, Štruktúra 42 zo Schémy VII, kde R = cyklopropylmetyl)
Suspenzia Zlúčeniny 470 (35 mg, 0,089 mmol), NaH (60% suspenzia v minerálnom oleji, 28 mg, 0,71 mmol) a tiofenolu (83 mg, 0,76 mmol) v 1,3 ml DMF sa zahrievala na 105°C počas 4 hodín. Zmes sa naliala do studenej vody (20 ml) a neutralizovala sa 2N NaHSO4. Vodná vrstva sa extrahovala s EtOAc (2 x 20 ml) a spojené organické vrstvy sa premyli s vodou (20 ml), solankou (10 ml), sušili nad MgSO4, sfiltrovali a skoncentrovali. Flash chromatografia (7:3, EtOAc:CH2C12) poskytla 14 mg (42%) Zlúčeniny 471 ako žltej tuhej látky: 4H NMR (400 MHz, CDCI3) 12,3 (br s, 1 H) , 7,60
198 (br s, 2 H), 7,03 (s, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 3,64 (q, J = 8,9,
H) , 2, 94 (d, J
6,9, 2 H), 0,75-0,85 (m, 1 H), 0,42-0,52 (m,
H) , 0,05 (m, 2 H) .
Príklad 214
6-(N-Izobutyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-7-metoxy-4-trifluórmetyl-2 (ÍR) -chinolinón (Zlúčenina 472, Štruktúra 41 zo Schémy VII, kde R = izobutyl)
Zlúčenina sa pripravila podľa Všeobecnej metódy prípravy IV v Príklade 2 zo Zlúčeniny 467 (Štruktúra 40 zo Schémy VII) (34 mg, 0,10 mmol), izobutyraldehydu (36 mg, 0,50 mmol) a NaBH3CN (38 mg, 0,60 mmol) v 1 ml trifluóroctovej kyseliny, pričom vzniklo 24 mg (61%) Zlúčeniny 472 vo forme žltej tuhej látky: XH NMR (400 MHz, CDC13) 12,0 (br s, 1 H) , 7,47 (br s, 1H) , 6,93 (s, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 3,73 (q, J = 9,3, 2 H), 3,04 (d, J = 7,2, 2 H), 1,60-1,70 (m, 1 H), 0,88 (t, J = 6,6, 6 H) .
Príklad 215
6-(N-Izobutyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-7-hydroxy-4-trifluórmetyl-2 ( ÍR) -chinolinón (Zlúčenina 473, Štruktúra 42 zo Schémy VII, kde R = izobutyl)
Suspenzia Zlúčeniny 472 (Štruktúra 41 zo Schémy VII, kde R = izobutyl) (19 mg, 0,048 mmol), NaH (60% suspenzia v minerálnom oleji, 15 mg, 0,38 mmol) a tiofenolu (45 mg, 0,41 mmol) v 1,5 ml DMF sa zahrievala na 105°C počas 4 hodín. Zmes sa naliala do studenej vody (20 ml) a neutralizovala s 2N NaHSO4. Vodná vrstva sa extrahovala s EtOAc ( 2 x 20 ml) , a spojené organické vrstvy sa premyli s vodou (20 ml), solankou (10 ml), sušili nad MgSO4, sfiltrovali a skoncentrovali. Flash chromatografia (7:3 EtOAc:CH2C12) poskytla 8,5 mg (46%) Zlúčeniny 473 ako žltej tuhej látky: XH NMR (400 MHz, CDC13) 12,1 (br s, 1 H) , 7,60 (s, 1 H),
7,43 (br s, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 3,53 (q, J =
199
8,9, 2 Η), 2,93 (d, J = 7,0, 2 H), 1,55-1,65 (m, 1 H), 0,93 (d,
J = 6, 6, 6 H) .
Príklad 216
6-(bis-N,N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-4-trifluórmetylkumarín
(Zlúčenina 474, Štruktúra 45 2,2,2-trifluóretyl) zo Schémy VIII, kde R5 = R6 =
6-Amino-4-trifluórmetylkumarín (Zlúčenina 475, Štruktúra 4 4 zo
Schémy VIII)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané
v Príklade 1, Všeobecný postup prípravy I, II a II I, ale
s využitím fenolu namiesto anilínu. Zlúčenina 475 sa izolovala ako žltá tuhá látka: ľH NMR (600 MHz, CDCI3) 7,21 (d, J = 8,8,
H), 7,10 (dd, J = 8,8, 2,4, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 6,81 (s, IH), 5,09 (bs, 2 H).
6-(bis-2,2,2-Trifluóretyl)amino-4-trifluórmetylkumarín (Zlúčenina 474, Štruktúra 45 zo Schémy VIII, kde R5 = R6 =
2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom, ako je cpísané v Príklade 9, Všeobecný postup prípravy VI, ale s využitím Zlúčeniny 475 a TFA namiesto Zlúčeniny 200 a difluóroctovej kyseliny. Zlúčenina 474 sa izolovala ako žltá tuhá látka: 'H NMR (500 MHz, CDCI3) 7,3“ (d, J = 9,3, 1 H), 7,23 (dd, J = 9,3, 2,9, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 4,07 (q, JH-F = 8,3, 4 H).
Príklad 217 (±)-3,4-Dihydro-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetylkumarín (Zlúčenina 476, Štruktúra 46 zo Schémy VIII, kde R: = R6 = 2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 1, Všeobecný postup prípravy III, hydrogenáciou Zlú200 ceniny 474 (Štruktúra 45 zo Schémy VIII, kde R5 = R6 = 2,2,2-trifluóretyl). Zlúčenina 476 sa izolovala ako žltá tuhá látka: ľH NMR (500 MHz, CDCI3) 7,07 (d, J = 8,8, 1 H), 6,98 (dd, J =
8,8, 2,9, 1 H), 6,82 (d, J = 2,9, 1 H), 4,07-3,97 (m, 4 H),
3,67-3,64 (m, 1 H), 3,15 (dd, J = 17,1, 1,9, 1 H), 2,95 (dd, J =
17,1, 7,3, 1 H) .
Príklad 218
6-(N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-4-trifluórmetylkumarin (Zlúčenina 477, Štruktúra 45 zo Schémy VIII, kde R5 = H, R6 =
2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 2, postup prípravy IV, ale s využitím
Zlúčeniny
475 zo Schémy
VIII) trifluóracetaldehydu.
Zlúčenina 477 sa izolovala ako žltá tuhá látka: LH NMR (500 MHz,
CDCI3) 7,29 (d, J
8,8, 1 H),
6,99 (dd,
J = 8,8, 2,9,
Príklad 219
6-(N-Izopropyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetylkumarin (Zlúčenina 478, Štruktúra 45 zo Schémy VIII, kde R5 = izopropyl, R6 = 2,2,2-trifluóretyl)
.Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané
v Príklade 2, Všeobecný postup prípravy IV zo Zlúčeniny 476
(Štruktúra 44 zo Schémy VIII) s postupným využitím acetónu
a trifluóracetaldehydu. Zlúčenina 478 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, CDCI3) 7,33 (d, J = 9,3, 1 H), 7,24 (dd, J = 9,3, 2,9, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 4,01-3,96 (m,
H), 3,80 (q, Jh-f = 8,8, 2 H), 1,24 (d, J = 6,8, 6 H).
Príklad 220
6-N-Izobutylamino-4-trifluórmetylkumarín (Zlúčenina 479, Štru201 ktúra 45 zo Schémy VIII, kde R5 = izobutyl, R6 = H)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 2, Všeobecný postup prípravy IV zo Zlúčeniny 475 (Štruktúra 44 zo Schémy VIII) a izobutyraldehydu. Zlúčenina 479 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, CDCI3) 7,22 (d, J = 8,8, 1 H), 6,88 (dd, J = 8,8, 2,4, 1 H), 6,75 (s, 2 H),
3,89 (bs, 1 H), 2,95 (d, J = 6,4, 2 H), 1,94-1,88 (m, 1 H), 1,02 (d, J = 6,8, 6 H) .
Príklad 221
6-N,N-Dietylamino-4-trifluórmetylkumarin (Zlúčenina 480, Štruktúra 45 zo Schémy VIII, kde R5 = R6 = metyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 2, Všeobecný postup prípravy IV zo Zlúčeniny 475 (Štruktúra 44 zo Schémy VIII) a acetaldehydu. Zlúčenina 480 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, CDC13) 7,27 (d, J = 9,3, 1 H), 6,99 (dd, J = 9,3, 2,9, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 3,89 (q, J = 7,3, 4 H), 1,19 (t, J = 7,3, 6 H).
Príklad 222
6-N,N-Dipropylamino-4-trifluórmetylkumarin (Zlúčenina 481, Štruktúra 45 zo Schémy VIII, kde R5 = R6 = propyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 2, Všeobecný postup prípravy IV zo Zlúčeniny 475 (Štruktúra 44 zo Schémy VIII) a propiónaldehydu. Zlúčenina 481 sa izolovala ako žltá tuhá látka: ΧΗ NMR (500 MHz, CDCI3) 7,25
(d, J = 9,3, 1 H) , 6,94 (dd, J = 9,3, 2,9, 1 H), 6,77 (s, 1 H) ,
6,75 (s, 1 H) , 3,27 (t, J = 7,3, 4 H) , 1,65-1,57 (m, 4 H), 0,95
(t, J = 7,3, 6 H) .
Príklad 223
6-N-Propylamino -4-trifluórmetylkumarin (Zlúčenina 482, Štruktúra
zo Schémy VIII, kde R5 = H, Re = propyl)
202
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 2, Všeobecný postup prípravy IV zo Zlúčeniny 475 (Štruktúra 44 zo Schémy VIII) a propiónaldehydu. Zlúčenina 482 sa izolovala ako žltá tuhá látka: ľH NMR (500 MHz, CDCI3) 7,23
(d, J = 8,8, 1 H), 6,89 (dd, J = 8,8, 2,4, 1 H) , 6,77 (s, 1 H) ,
6,76 (s, 1 H), 3,82 (bs, 1 H) t 3, 10 (t, J = 7,3, 2 H), 1,71-1,64
(m, 2 H) , 1, 03 (t, J = 7, 3, 3 H ) ·
Príklad 224
6-(N-Izobutyl-N-propylamino)-4-trifluórmetylkumarín (Zlúčenina 483, Štruktúra 45 zo Schémy VIII, kde R5 = izobutyl, R6 = propyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 2, Všeobecný postup prípravy IV zo Zlúčeniny 475 (Štruktúra 44 zo Schémy VIII) s využitím propiónaldehydu a izobutyraldehydu. Zlúčenina 483 sa izolovala ako žltá tuhá látka:
NMR (600 MHz, CDC13) 7,25 (d, J = 9,3, 1 H), 6,95 (dd, J =
9,3, 2,9, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 3,30 (t, J = 7,8, 2 H), 3,11 (d, J = 7,3, 2 H), 2,05-1,99 (m, 1 H), 1, 63-1,57 (m,
H) , 0, 95-0, 93 (m, 9 H) .
Príklad 225
6- (N-2,2,2-Trifluóretyl-N-propylamino)-4-trifluórmetylkumarín (Zlúčenina 484, Štruktúra 45 zo Schémy VIII, kde R5 = 2,2,2-trifluóretyl, R6 = propyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 2, Všeobecný postup prípravy IV zo Zlúčeniny 475 (Štruktúra 44 zo Schémy VIII) s využitím propiónaldehydu a trifluóracetaldehydu. Zlúčenina 484 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, CDCI3) 7,31 (d, J = 9,3, 1 H), 7,08 (dd, J = 9,3, 2,9, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 3,89 (q, Jh-f =
8,8, 2 H), 3,47 (t, J = 7,8, 2 H), 1,68-1,63 (m, 2 H), 0,96 (t, J = 7, 3, 3 H) .
Príklad 226
203
1.4- Dihydro-4,4-dimetyl-6-metylamino-l,3-benzo[d] oxazin-2-ón (Zlúčenina 485, Štruktúra 52 zo Schémy IV, kde R1 = R2 = R4 = metyl, R5 = H, W = kyslík)
1.4- Dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 486, Štruktúra 49 zo Schémy IX, kde R1 = R2 = metyl, W = kyslík)
K roztoku 2-izopropenylanilínu (Štruktúra 47 zo Schémy IX, kde R1 = metyl) (1 ml, 7,3 mmol) a suchého metylénchloridu (20 ml) sa pomaly pridal metylchlórformiát (0,62 ml, 8,1 mmol). K tomuto roztoku sa pridal DMAP (0,9 g, 8,1 mmol) v metylénchloride (5 ml). Zmes sa miešala 15 hodín pri laboratórnej teplote. Zmes sa rozdelila medzi EtOÄc (20 ml) a H2O (5 ml) . Organická vrstva sa premyla so solankou (3 x 10 ml), sušila nad Na2SO4 a skoncentrovala vo vákuu, pričom vznikol surový produkt vo forme bezfarebného oleja. Čistenie pomocou flash chromatografie na silikagéli (10% Hex/EtOAc) poskytlo 1,3 g 2-izopropenyl-N-metylkarbamátanilínu v 94% výťažku ako bezfarebný olej. Tento produkt sa rozpustil v dichlóretáne (20 ml) a nechal sa reagovať s p-TsOH (1,4 g) a zahrievať do refluxu. Po 2 hodinách sa reakčná zmes rozložila s nasýteným roztokom NaHCO3 a extrahovala s EtOÄc (20 ml). Organická vrstva sa premyla so solankou (3 x 10 ml), sušila (Na2SO4) a skoncentrovala vo vákuu. Čistenie pomocou flash chromatografie na silikagéli (50% Hex/EtOAc) poskytlo
1,1 g Zlúčeniny 486 v 92% výťažku ako bielej tuhej látky: XH NMR (400 MHz, CDC13) 8,70 (br s, 1 H), 7,22 (t, J = 7,9, 1 H), 7,13 (d, J = 7,9, 1 H), 7,05 (t, J = 7,9, 1 H), 6,86 (d, J = 7,9, 1 H), 1,71 (s, 6 H).
6-Amino-l,4-dihydro-4, 4-dimetyl-l, 3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 487, Štruktúra 51 zo Schémy IX, kde R1 = R2 = metyl, W = kyslík)
K roztoku Zlúčeniny 486 (50 mg, 0,28 mmol) a koncentrovanej
H2SO4 (2 ml), ochladenému na 0°C, sa pridala dymivá HNO3 (0,03 ml). Po 15 minútach sa reakcia naliala na ľad a extrahovala s EtOÄc (5 ml), premyla s vodou (5x1 ml) a solankou (5 x
204 ml), potom sa sušila nad Na2SO4 a skoncentrovala vo vákuu, pričom vznikla žltá tuhá látka. Zvyšok sa rozpustil v zmesi 2:1 EtOAc/MeOH (5 ml) a hydrogenoval sa na 10% Pd/C (10 mg) pri laboratórnej teplote a tlaku 1 atm. Po 15 hodinách sa zmes sfiltrovala cez vrstvu silikagélu, pričom vzniklo 50 mg Zlúčeniny 487 v 90% výťažku vo forme bielej tuhej látky: NMR (400 MHz, acetón-d6) 9,00 (br s, 1 H) , 6,93 (d, J = 8,0, 1 H), 6,60 (m, 2 H),
1,64 (s, 6 H) .
1.4- Dihydro-4,4-dimetyl-6-metylamino-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 485, Štruktúra 52 zo Schémy IX, kde R1 = R2 = R4 = metyl, R5 = H, W = kyslík)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 2, Všeobecný postup prípravy IV, ale s využitím Zlúčeniny 487 a paraformaldehydu namiesto Zlúčeniny 200 a propiónaldehydu. Zlúčenina 485 sa izolovala ako žltá tuhá látka: 3Η NMR (400 MHz, CDC13) 7,82 (bs, 1 H), 6,66 (d, J = 8,5, 1 H), 6,52 (dd, J = 8,5, 2,1, 1 H), 6,39 (d, J = 2,1, 1 H), 2,83 (s, 3 H), 1, 69 (s, 6 H) .
Príklad 227
1.4- Dihydro-4,4-dimetyl-6-dimetylamino-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 488, Štruktúra 52 zo Schémy IX, kde R1 = R2 = R4 = R5 = metyl, W = kyslík)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII zo Zlúčeniny 487 (Štruktúra 51 zo Schémy IV, kde R1 = R2 = metyl, W = kyslík) (15 mg, 0,08 mmol) a paraformaldehydu (30 mg), pričom vznikla (28%) Zlúčenina 488 vo forme bielej tuhej látky: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 7,66 (br s, 1 H), 6,69 (d, J = 8,6, 1 H), 6,65 (dd, J =
2,5, 8,6, 1 H), 6,50 (d, J = 2,5, 1 H), 2,92 (s, 6 H), 1,71 (s, 6 H) .
Príklad 228
205
1.4- Dihydro-4,4-dimetyl-6-dipropylamino-l, 3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 489, Štruktúra 52 zo Schémy IX, kde R1 = R2 = metyl, R4 = R5 = propyl, W = kyslík)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s využitím Zlúčeniny 487 (Štruktúra 51 zo Schémy IX, kde R1 = R2 = H, W = kyslík) a propiónaldehydu namiesto Zlúčeniny 200 a paraformaldehydu. Zlúčenina 489 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDCla) 7,52 (br s, 1 H), 6,64 (d, J = 8,5, 1 H), 6,53 (dd, J = 2,5, 8,5, 1 H), 6,39 (d, J = 2,5, 1 H), 3,19 (t, J =
7,5, 1 H), 1,55 (m, .10 H), 0,92 (t, J = 7,5, 1 H).
Príklad 229
1.4- Dihydro-4,4-dimetyl-6-(bis-N,N-2,2,2-trifluóretyl)amino-1,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 490, Štruktúra 52 zo Schémy IX, kde R1 = R2 = metyl, R4 = R5 = 2,2,2-trifluóretyl, W = kyslík)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s využitím Zlúčeniny 487 (Štruktúra 51 zo Schémy IX, kde R1 = R2 = H, W = kyslík) a trifluóracetaldehydu namiesto Zlúčeniny 200 a paraformaldehydu. Zlúčenina 490 sa izolovala ako oranžový olej: XH NMR (400 MHz, CDCI3) 8,05 (brs, 1 H), 6,85 (dd, J = 2,6, 8,7, 1 H), 6,75 (d, J = 8,7, 1 H), 6,71 (d, J = 2,6, 1 H), 3,95 (q, J = 8,6, 4 H) , 1, 70 (s, 6 H) .
Príklad 230
1.4- Dihydro-4,4-dimetyl-6-(N-2,2,2-trifluóretyl)amino-1,3-benzo- [d] oxazin-2-ón (Zlúčenina 491, Štruktúra 52 zo Schémy IX, kde R1 = R2 = metyl, R4 = 2,2,2-trifluóretyl, R5 = H, W = kyslík)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 2, Všeobecná metóda prípravy IV, ale s využitím Zlúčeniny 487 (Štruktúra 51 zo Schémy IX, kde R1 = R2 = H, W = kyslík) a trifluóracetaldehydu namiesto Zlúčeniny 200 a propión206 aldehydu. Zlúčenina 491 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDC13) 8,16 (brs, 1 H), 6,70 (d, J = 8,5, 1 H), 6,59 (dd, J = 2,6, 8,5, 1 H), 6,47 (d, J = 2,6, 1 H), 3,80 (brs, IH),
3,73 (q, J = 8,9, 2 H), 1,69 (s, 6 H).
Príklad 231 (±) -1, 4-Dihydro-4-metyl-6-dialylamino-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 492, Štruktúra 52 zo Schémy IX, kde R1 = metyl, R2 = H, R4 = R5 = alyl, W = kyslík) (±)-1,4-Dihydro-4-metyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 493, Štruktúra 49 zo Schémy IX, kde R1 = metyl, R2 = H, W = kyslík)
K roztoku 2-N-(terc-butoxykarbonyl)amino-(2-hydroxyetyl)benzénu (0,58 g, 2,4 mmol) a dichlóretánu (10 ml) sa pridal TsOH (0,5 g, 2,6 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala do refluxu. Po 20 minútach sa reakcia rozložila pomocou nasýteného roztoku NaHCCb (10 ml) a extrahovala s EtOÄc (20 ml). Organická vrstva sa extrahovala s EtOÄc (3x5 ml) , sušila (Na2SO4) a skoncentrovala vo vákuu. Surový produkt sa čistil pomocou flash chromatografie (50% EtOAc/hex.), pričom vzniklo 0,3 g (75%) Zlúčeniny 493 vo forme bielej tuhej látky: XH NMR (400 MHz, CDC13) 8,64 (br s, 1 H), 7,27 (t, J = 7,8, 1 H), 7,08 (d, overlapping t, 2 H), 6,86 (d, J = 7,8, 1 H), 5,50 (q, J = 6,7, 1 H), 1,71 (d, J = 6,7, 3 H) .
(±)-6-Amino-l,4-dihydro-4-metyl-l, 3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 494, Štruktúra 51 zo Schémy IX, kde R1 = metyl, R2 = H, W = kyslík)
K roztoku Zlúčeniny 493 (130 mg, 0,8 mmol) a kone. H2SO4 (3 ml), ochladenému na 0°C, sa pridala dymivá HNO3 (0,06 ml). Po minútach sa reakčná zmes naliala na lad a extrahovala s EtOÄc (5 ml), premyla s vodou (5 x 1 ml) a solankou (5 x 1 ml) , potom sa sušila (Na2SO4) a skoncentrovala vo vákuu, pričom vznikol surový produkt vo forme žltej tuhej látky. Zvyšok sa rozpustil v
207
2:1 EtOAc/MeOH (5 ml) a hydrogenoval na 10% Pd/C (10 mg) pri laboratórnej teplote a tlaku 1 atm.. Po 15 hodinách sa reakcia
sfiltrovala cez vrstvu silikagélu a čistila sa pomocou PTLC
(20 x 20 cm, 1000 pm, 50% EtOAc/hex), pričom vzniklo 100 mg Zlú-
čeniny 494 (70%) vo forme žltej tuhej látky : XH NMR (400 MHz,
CDC13) 8,47 (br s , 1 H), 6,66 (d, J = 8,3, 1 H), 6,59 (dd, J =
2,2, 8,3, 1 H) , 6 ,43 (d, J = 2,2, 1 H), 5,40 (q, J = 6, 6, 1 H) ,
3,63 (br s, 2 H) , 1, 67 (d, J = 6, 6, 1 H) .
1,4-Dihydro-4-metyl-6-dialylamino-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 492, Štruktúra 52 zo Schémy IX, kde R1 = metyl, R2 =
H, R4 = R5 = alyl, W = kyslík)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 77, Všeobecná metóda prípravy IX, ale s využitím Zlúčeniny 494 namiesto Zlúčeniny 200. Zlúčenina 492 sa izolovala vo forme žltého oleja: XH NMR (400 MHz, CDC13) 6,66 (d, J = 8,6,
H), 6,60 (dd, J = 2,5, 8,6, 1 H), 6,42 (d, J = 2,5, 1 H), 5,82 (m, 2 H), 5,43 (q, J = 6,7, 1 H), 5,16 (m, 4 H), 3,88 (m, 4H) ,
I, 65 (d, J = 6,7, 3 H) .
Príklad 232
6-Amino-3,4-dihydro-4,4-dimetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 495, Štruktúra 51 zo Schémy IX, kde R1 = R2 = metyl, W = uhlík)
K roztoku 3,4-dihydro-4, 4-dimetyl-2(1H)-chinolinónu (Zlúčenina 496, Štruktúra 49 zo Schémy IX, kde R1 = R2 = metyl, W = uhlík) (0,50 g, 2,8 mmol) a koncentrovanej H2SO4 (10 ml), ochladenému na 0°C sa pridala dymivá HNO3 (0,12 ml) . Po 15 minútach sa reakčná zmes naliala na ľad a extrahovala sa s EtOAc (20 ml, premyla s vodou (5x5 ml) a solankou (5x5 ml), potom sa sušila (Na2SO4) a skoncentrovala vo vákuu, pričom vznikol surový produkt vo forme žltej tuhej látky. Zvyšok sa rozpustil v zmesi 9:1 EtOAc/MeOH (20 ml) a hydrogenoval na 10% Pd/C (50 mg) za laboratórnej teploty pri tlaku 1 atm.. Po 15 hodinách sa reakcia sfiltrovala cez vrstvu silikagélu, pričom vznikla Zlúčenina 495
208 (0,48 g) v 89% výťažku vo forme oranžovej tuhej látky: XH NMR (400 MHz, CDC13) 7,67 (br s, 1 H), 6,66 (d, J = 2,3, 1 H), 6,57 (d, J = 8,3, 1 H), 6,51 (dd, J = 2,3, 8,3, 1 H), 3,57 (br s, 2 H), 2,43 (s 2 H), 1,28 (s, 6 H).
Príklad 233
6-Dialylamino-3,4-dihydro-4,4-dimetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 497, Štruktúra 52 zo Schémy IX, kde R1 = R2 = metyl, R4 = R5 = alyl, W = uhlík)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 77, Všeobecný postup prípravy IX, ale s využitím Zlúčeniny 495 (Štruktúra 51 zo Schémy IX, kde R1 = R2 = metyl,W = uhlík) namiesto Zlúčeniny 200. Zlúčenina 497 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDCI3) 7,40 (br s, 1 H) ,6,66 (d, J = 2,7, 1 H), 6,59 (d, J = 8,0, 1 H), 6,52 (dd, J =2,7,
8,0, 1 H), 5,90-5,81 (m, 2 H), 5,21-5,16 (m, 4 H), 3,89 (d, J = 5,0, 4 H), 2,43 (s, 2 H), 1,29 (s, 6 H).
Príklad 234
3,4-Dihydro-4,4-dimetyl-6-dipropylamino-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 498, Štruktúra 52 zo Schémy IX, kde R1 = R2 = metyl, R4 = R5 = propyl, W = uhlík)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s využitím Zlúčeniny 495 (Štruktúra 51 zo Schémy IX, kde R1 = R2 = metyl, W = uhlík) a propiónaldehydu namiesto Zlúčeniny 200 a paraformaldehydu. Zlúčenina 498 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDCI3) 7,77 (br s, 1 H), 6,62 (d, J = 8,6, 1 H),
6,60 (d, J = 2,7, 1H), 6,46 (dd, J = 2,7, 8,5, 1 H), 3,20 (t,
J = 7,5, 4 H), 2,44 (s, 2 H), 1,60 (q, J = 7,4, 4 H), 1,31 (s,
H) , 0,93 (t, J = 7,4, 6 H) .
Príklad 235
209
3.4- Dihydro-4, 4-dimetyl-6-propylamino-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 499, Štruktúra 52 zo Schémy IX, kde R1 = R2 = metyl, R4 = propyl, R5 = H, W = uhlík)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 2, Všeobecný postup prípravy IV, ale s využitím Zlúčeniny 495 (Štruktúra 51 zo Schémy IX, kde R1 = R2 = metyl, W = uhlík) namiesto Zlúčeniny 200. Zlúčenina 499 sa izolovala vo forme bezfarebného oleja : XH NMR (400 MHz, CDC13) 7,83 (br s, 1 H), 6,59 (d, J = 8,4, 1 H), 6,54 (d, J = 2,4, 1 H), 6,41 (dd, J = 2,4, 8,4, 1 H), 3,56 (br s, 1 H), 3,04 (t, J = 7,1, 2 H), 2,47 (s, 2 H), 1,61 (q, J = 7,4, 4 H), 1,27 (s, 6 H), 0,97 (t, J = 7, 4, 6 H) .
Príklad 236
3.4- Dihydro-4,4-dimetyl-6-(N-2,2,2-trifluóretyl)amino-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 500, Štruktúra 52 zo Schémy IX, kde R1 = R2 = metyl, R4 = trifluóretyl, R5 = H, W = uhlík)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 2, Všeobecná metóda prípravy IV, ale s využitím Zlúčeniny 495 (Štruktúra 51 zo Schémy IX, kde R1 = R2 = metyl, W = uhlík) a trifluóracetaldehydu namiesto Zlúčeniny 200 a propiónaldehydu. Zlúčenina 500 sa izolovala vo forme bielej tuhej látky: ľH NMR (400 MHz, CDC13) 8,12 (brs, 1 H), 6,64 (m, 2 H), 6,51 (dd, J = 2,5, 8,4, 1 H), 3,85 (br s, 1 H), 3,74 (m, 2 H), 2,44 (s, 2 H) , 1,30 (s, 6 H) .
Príklad 237
3,4-Dihydro-4,4-dimetyl-6-(bis-N,N-2,2,2-trifluóretyl)amino-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 501, Štruktúra 52 zo Schémy IX, kde R1 = R‘ = metyl, R4 = R5 = trif luóretyl, W = uhlík)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s využitím
Zlúčeniny 495 (Štruktúra 51 zo Schémy IX, kde R1 = R2 = metyl,
210
W = uhlík) a trifluóracetaldehydu namiesto Zlúčeniny 200 a
paraformaldehydu. Zlúčenina 501 sa izolovala ako biela tuhá
látka: XH NMR (400 MHz, CDCI3) 8,17 (brs, 1 H), 6,88 (d, J = 2,6,
1 H) , 6,76 (dd, J = 2,5, 8,6, 1 H) , 6,72 (d, J = 8,6 , 1 H) , 3,98
(q, J = 8,6, 4 H) , 2,48 (s, 2 H) , 1,31 (s, 6 H) .
Príklad 238
3,4-dihydro-6-(N-2,2,2-trifluóretyl)amino-2(1#)-chinolinón (Zlúčenina 502, Štruktúra 52 zo Schémy IX, kde R1 = R2 = R5 = H,
R4 = trif luóretyl, W = uhlík)
6-Amino-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 503, Štruktúra 51 zo Schémy IX, kde R1 = R2 = H, W = uhlík)
K roztoku 3,4-dihydro-2(1#)-chinolinón (Zlúčenina
R1 = R2 = H, W = uhlík (1 g, ktúra 49 zo Schémy IX, kde a koncentrovanej kyseliny kyselina dusičná ml miešala minút pričom vznikla s vodou sušila, kej tuhej látky.
504, Štru6,8 mmo1) dymivá kone, kyseliny sírovej).
sa vyliala do zmesi ladu
Zmes sa sfiltrovala, pričom vzniklo
Roztok uvedenej zlúčeniny (200 mg,
Zmes sa a vody, premyla kryštalic1,04 mmo1) hydrogenoval na 10% Pd/C (20 mg) pri tlaku atm. a laboratórnej teplote. Po 15 hodinách sa reakcia sfiltrovala cez Celit a
168 mg (100%) Zlúčeniny skoncentrovala vo vákuu, pričom vzniklo
503 vo forme bielej tuhej látky: 1H NMR (400 MHz, CDC13) 7,42 (brs, 1 H), 6,53 (m, 3 H), 3,52 (brs, 2 H),
3,4-Dihydro-6-(N-2,2,2-trifluóretyl)amino-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 502, Štruktúra 52 zo Schémy IX, kde R1 = R2 = R5 = H, R4 = trifluóretyl, W = uhlík)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 2, Všeobecný postup prípravy IV, ale s využitím Zlúčeniny 503 a trifluóracetaldehydu namiesto Zlúčeniny 200 a pro211 piónaldehydu. Zlúčenina 502 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDC13) 7,79 (brs, 1 H), 6,62 (d, J = 8,5, 1 H),
6,51 (m, 2 H), 3,74 (q, J = 8,9, 2 H), 2,90 (t, J = 7,2, 2 H),
2,59 (t, J = 7,2, 2 H).
Príklad 239
3,4-Dihydro-6-(bis-N,N-2,2,2-trifluóretyl)amino-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 505, Štruktúra 52 zo Schémy IX, kde R1 = R2 = H, R4 R5 = trifluóretyl, W = uhlík)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s využitím Zlúčeniny 503 a trifluóracetaldehydu namiesto Zlúčeniny 200 a paraformaldehydu. Zlúčenina 505 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDC13) 7,86 (brs, 1 H), 6,76 (m, 2 H),
6,68 (d, J = 8,5, 1 H), 3,98 (q, J = 8,6, 4 H), 2,94 (t, J =
7,1, 2 H), 2,62 (t, J = 7,1, 2 H) .
Príklad 240
5-(bis-N,N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-3,3-spirocyklohexyl-2-indolón (Zlúčenina 506, Štruktúra 55 zo Schémy X, kde R1 = R2 = trifluóretyl)
5-Amino-3-spirocyklohexyloxindol (Zlúčenina 507, Štruktúra 64 zo Schémy X)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 1, Všeobecný postup prípravy II a III, ale s využitím
3-spirocyklohexyloxindolu namiesto Zlúčeniny 202. Zlúčenina 507 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDC13) 7,74 (bs, 1 H), 6,86 (d, J = 1,9, 1 H), 6,69 (d, J = 7,9, 1 H), 6,55 (dd, J = 2,2, 8,1, 1 H), 3,54 (bs, 2 H), 1,93-1,76 (mm, 4 H), 1,73-1,57 (mm, 6 H).
5- (bis-N,N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-3,3-spirocyklohexyl-2-indolón (Zlúčenina 506, Štruktúra 55 zo Schémy X, kde R1 = R2 =
212 trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s využitím Zlúčeniny 507 a trifluóracetaldehydu namiesto Zlúčeniny 200 a paraformaldehydu. Zlúčenina 506 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDC13) 8,52 (bs, 1 H), 7,11 (s, 1 H),
6,84 (s, 2 H), 3,95 (q, J = 8,7, 4 H), 1,97-1, 92 (m, 2 H), 1,89-
-1,83 (m, 2 H), 1,71-1,57 (m, 6 H).
Príklad 241
7-(bis-N,N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-1,4-benzoxazin-3(4H)-ón (Zlúčenina 508, Štruktúra 57 zo Schémy X, kde R1 = R2 =. trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 9, Všeobecná metóda prípravy VI, zo 7-amino-l,4-benzoxazin-3 (4H) -ónu (Zlúčenina 509, Štruktúra 56 zo Schémy X) a trifluóroctovej kyseliny ako biela tuhá látka. 1H NMR (500 MHz, CDC13) 8,12 (bs, 1 H), 6,72 (d, J = 8,8, 1 H), 6,59 (d, J = 2,9, 1 H), 6,53 (dd, J = 8,8, 2,9, 1 H), 4,61 (s, 2 H), 3,97 (q, Jh-f = 8,8, 4 H) .
Príklad 242
6-(bis-N,N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-2,4-dichlórchinolín (Zlúčenina 510, Štruktúra 59 zo Schémy X, kde R' = R2 = trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 9, Všeobecný postup prípravy VI, zo 6-amino-l,4-dichlór-2 (lŕí) -chinolinónu (Zlúčenina 511, Štruktúra 58 zo Schémy X) a trifluóroctovej kyseliny ako hnedá tuhá látka: 1H NMR (500 MHz, CDC13) 7,99 (dd, J = 1,0, 8,8, 1 H), 7,47-7,50 (m, 3 H) , 4,22 (J = 8, 8, 4 H) .
Príklad 243
213
7-Amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 512, Štruktúra 61 zo Schémy XI, kde R = R1 = H)
Roztok 1,3-fenyléndiamínu (5,4 g, 50 mmol) a etyl-4,4,4-trifluóracetoacetátu (11 g, 60 mmol) v etanole (100 ml) sa zahrieval do refluxu cez noc, pričom vznikla žltá suspenzia. Potom sa pridal monohydrát p-toluénsulfónovej kyseliny (0,19 g, 1,0 mmol) a reakčná zmes sa miešala 24 hodín za refluxu. Reakcia sa ochladila na laboratórnu teplotu, pričom vzniklo veľké množstvo tuhej látky. Filtrácia tuhej látky nasledovaná premytím tuhej látky metanolom (2 x 10 ml) poskytla Zlúčeninu 512 ako žltkastú tuhú látku (8,5 g, 75%) : ľH NMR (400 MHz, acetón-dg) 10,91 (bs, 1 H), 7,47 (dq, J = 6,7, 2,4, 1 H), 6,70 (dd, J = 6,7, 2,2, 1 H), 6,65 (d, J = 2,2, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 5,65 (bs, 2 H).
Príklad 244
7-Propylamino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 513,
Štruktúra 62 zo Schémy XI, kde R = R1 = R2 = H, R3 = propyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 2,
Všeobecná metóda prípravy IV, ale využitím
Zlúčeniny
512 (Štruktúra 61 zo Schémy
XI, kde R1 (100 mg,
0,45 mmol) namiesto izolovala v 84% ako žltá tuhá
Zlúčeniny látka: 1H
200. Zlúčenina
NMR (400
MHz,
513 sa
Príklad 245
9,0, 1,5, 1 H),
6, 68 (dd, J
5, 99 (bs,
J = 7,8,
7-Izopropylamino-4-trifluórmetyl-2(lír)-chinolinón (Zlúčenina
514, Štruktúra 62 zo Schémy XI, kde R = R1 = R2
H, R3 = izopropyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 2, Všeobecná metóda prípravy IV, ale s využitím
214
Zlúčeniny 512 (Štruktúra 61 zo Schémy XI, kde R1 = R = H) (10 mg, 0,045 mmol) a acetónu (58 mg, 1,0 mmol) namiesto Zlúčeniny 200 a propiónaldehydu. Zlúčenina 514 sa izolovala v 66% ako žltá tuhá
látka : ľH NMR (400 MHz, CDCI3) 10,70 (bs, 1 H), 7,58 (dq, J =
9,0, 1,8, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 6,51 (dd, J = 9,0, 2,3, 1 H) ,
6, 31 (d, J = 2,3, 1 H) , 4, 12 (d, J = 6,0, 1 H), 3,73 (m, 1 H) ,
1,26 (d, J = 6,2, 6 H).
Príklad 246
7-(2,2-Dimetylpropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 515, Štruktúra 62 zo Schémy XI, kde R = R1 = R2 = H, R3 = 2,2-dimetylpropyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 2, Všeobecná metóda prípravy IV, ale s využitím Zlúčeniny 512 (Štruktúra 61 zo Schémy XI, kde R1 = R = H) (10 mg, 0,045 mmol) a trimetylacetylaldehydu (86 mg, 1,0 mmol) namiesto Zlúčeniny 200 a propiónaldehydu. Zlúčenina 515 sa izolovala v 60% ako žltá tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDCI3) 11,55 (bs, 1 H),
7,56 (dq, J = 9,0, 1,8, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 6,58 (dd, J = 9,1,
2,3, 1 H), 6,42 (d, J = 2,3, 1 H), 4,30 (t, J = 6,0, 1 H), 3,00 (d, J = 6,0, 1 H) , 1,02 (s, 3 H) .
Príklad 247
7-(2-Metylpropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(IE) -chinolinón (Zlúčenina 516, Štruktúra 62 zo Schémy XI, kde R = R1 = R2 = H, R3 = 2-metylpropyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 2, Všeobecná metóda prípravy IV, ale s využitím Zlúčeniny 612 (Štruktúra 61 zo Schémy XI, kde R1 = R = H) (10 mg, 0,045 mmol) a izobutyraldehydu (72 mg, 1,0 mmol) namiesto Zlúčeniny 200 a propiónaldehydu. Zlúčenina 516 sa izolovala v 67% ako žltá látka: XH NMR (400 MHz, CDC13) 11,43 (bs, 1 H), 7,57 (dq,
J = 9,0, 1,8, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 6,55 (dd, J = 9,1, 2,4, 1 H),
215
6,38 (d, J = 2,4, 1 H), 4,34 (t, J = 6,2, 1 H), 3,04 (t, J =
6,3, 1 H), 1,01 (d, J = 6,4, 6 H) .
Príklad 248
7-Metylamino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 617, Štruktúra 62 zo Schémy XI, kde R = R1 = R2 = H, R3 = metyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 2, Všeobecný postup prípravy IV, ale s využitím Zlúčeniny 512 (Štruktúra 61 zo Schémy XI, kde R1 = R = H) (10 mg, 0,045 mmol) a paraformaldehydu (10 mg, 0,33 mmol) namiesto Zlúčeniny 200 a propiónaldehydu. Zlúčenina 517 sa pripravila v 73% ako žltá tuhá látka: XH NMR (400 MHz, acetón-d6) 10,68 (bs, 1 H),
7,46 (dq, J = 9,0, 1,5, 1 H), 6,66 (dd, J = 9,0, 2,1, 1 H), 6,52 (d, J = 2,1, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 5,99 (bs, 1 H), 2,88 (d, J =
5,0, 3 H).
Príklad 249
7-Dimetylamino-4-trifluórmetyl-2(1R)-chinolinón (Zlúčenina 518, Štruktúra 62 zo Schémy XI, kde R = R1 = H, R3 = R2 = metyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecná metóda prípravy VIII, ale s využitím Zlúčeniny 512 (Štruktúra 61 zo Schémy XI, kde Rx = R = H) (10 mg, 0,045 mmol) namiesto Zlúčeniny 200. Zlúčenina 518 sa izolovala v 50% ako žltá tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDCI3) 11,22 (bs, 1 H),
7,63 (dq, J = 9,0, 1,5, 1 H), 6,72 (s, 1 10H) , 6,71 (dd, J = 9,0, 2,1, 1 H), 6,43 (d, J = 2,1, 1 H), 3,10 (s, 6 H).
Príklad 250
7-Benzylamino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 519, Štruktúra 62 zo Schémy XI, kde R = R1 = R2 = H, R3 = benzyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 2, Všeobecný postup prípravy IV, ale s využitím Zlúčeniny 512 (Štruktúra 61 zo Schémy XI, kde R1 = R = H) a benzal216 dehydu namiesto Zlúčeniny 200 a propiónaldehydu. Zlúčenina 519 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (400 MHz, acetón-dg) 10,96 (bs, 1 H), 7,49 (dq, J = 9,0, 1,5, 1 H), 7,41 (d, J = 7,6, 2 H), 7,33 (t, J = 7,6, 3 H), 7,27 (t, J = 7,6, 1 H), 6,76 (dd, J = 9,0, 2,1, 1 H), 6,60 (d, J = 2,1, 1 H), 4,45 (d, J = 5,9, 2 H) .
Príklad 251
7-(2,2,3,3,3-Pentafluórpropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 520, Štruktúra 62 zo Schémy XI, kde R = R1 = R2 = H, R3 = 2,2,3,3,3-pentafluórpropyl)
Zlúčenina v Príklade 9, sa pripravila podobným spôsobom
Všeobecná metóda prípravy VI, ako je
Zlúčeniny
512 (Štruktúra 61 zo Schémy XI, ale kde R1 opísané využitím
H)
0,45 mmol) a pentafluórpropiónovej kyseliny namiesto
Zlúčeniny
200
Zlúčenina 520 sa izolovala v 50% ako žltá tuhá látka: XH NMR (400 MHz, acetón-dg) 10,88 (bs, 1 H), 7,58 (dq, J = 9,0, 1,5, 1 H), 6,87 (dd, J =
9,0, 2,1, 1 H), 6,81 (d, J = 2,1, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,47 (bs, 1 H) , 4,14 (td, J = 15, 5, 6,5, 2 H) .
Príklad 252
7-Butylamino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 521,
Štruktúra 62 zo Schémy XI, kde R = R1 = R2 = H, R3 = butyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 2, Všeobecný postup prípravy IV, ale s využitím Zlúčeniny 512 (Štruktúra 61 zo Schémy XI, kde R1 = R = H) (10 mg, 0,045 mmol) a butyraldehydu namiesto Zlúčeniny 200 a propiónaldehydu. Zlúčenina 521 sa izolovala v 80% ako žltá tuhá látka:
XH NMR (400 MHz, CDC13) 11,40 (bs, 1 H) , 7,58 (dq, J = 9,0, 1,5,
1 H), 6,72 (s, 1 H), 6, 58 (dd, J = 9,0, 2,1, 1 H) , 6,39 (d, J =
2, 1, 1 H), 4,23 (t, J = 6,0, 1 H), 3,22 ( q, J = 6,6, 2 H),
1, 69-1,42 (m, 4 H), 1,0 (t, J = 7,3, 3 H).
217
Príklad 253
Štruktúra 62 zo
7-Etylamino-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 522,
Schémy XI, kde R = R1 = R2 = H, R3 = etyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 9,
Všeobecná metóda prípravy VI,
Zlúčeniny 512 (Štruktúra 61 ale s zo Schémy XI, kde R1 = využitím kyseliny namiesto
Zlúčeniny
200 a mmol) a octovej
2,2-difluóroctovej kyseliny. Zlúčenina 522 sa izolovala v 89%
ako žltá tuhá látka : XH NMR (400 MHz, acetón- -d6) 10,78 (bs, 1 H) ,
7,56 (dq, J = 9,0, 1,5, 1 H) , 6,76 (dd, J = 9,0, 2,1, 1 H), 6, 66
(d, J = 2,1, 1 H), 6, 57 (S, 1 H) , 6,02 (bs, 1 H) , 3,32 (m, 2 H) ,
1,36 (t, J = 7,3, 3 H) .
Príklad 254
- (N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 523, Štruktúra 62 zo Schémy XI, kde R = R1 = R2 = H, R3 = 2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 9,
Zlúčeniny 512
Všeobecná metóda prípravy VI, ale s (Štruktúra 61 zo Schémy XI, kde R1 = využitím
H) mmol) a trifluóroctovej kyseliny namiesto
Zlúčeniny 200 a 2,2-difluóroctovej kyseliny.
v 50% ako žltá tuhá látka: teplota
Zlúčenina 523 sa izolovala topenia 238-239°C; ľH NMR
7,56 (dq, J = 9,0, 1,5,
H), 6,86 (dd, J = 9,0, 2,1, 1 H), 6,80 (d, J = 2,1, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,50 (bs, 1 H), 4,05 (m, 5 H).
Príklad 255
7-Cyklohexylamino-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina
524, Štruktúra 62 zo Schémy XI, kde R = R1 = R2 = H, R3 = cyklohexyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané
218 v Príklade 2, Všeobecný postup prípravy IV, ale s využitím Zlúčeniny 512 (Štruktúra 61 zo Schémy XI, kde R1 = R = H) a cyklohexanónu namiesto Zlúčeniny 200 a propiónaldehydu. Zlúčenina 524 sa izolovala ako žltá tuhá látka: 3H NMR (500 MHz, acetón-dg) 10,6 (bs, 1 H), 7,44 (dd, J = 9,3, 2,4, 1 H), 6,67 (dd, J = 9,3, 2,4, 1 H), 6,59 (d, J = 2,4, 1 H), 6,46 (s, 1 H),
5,84 (d, J = 7,3, 1 H), 3,39-3,31 (m, 1 H), 1,81-1,77 (m, 2 H),
1,68-1,64 (m, 1 H), 1,46-1,38 (m, 2 H), 1,32-1,22 (m, 3 H).
Príklad 256
7-Cyklopentylamino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 525, Štruktúra 62 zo Schémy XI, kde R = R1 = R2 = H, R3 = cyklopentyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 2,
Všeobecná metóda prípravy IV, ale s využitím
Zlúčeniny 512 (Štruktúra zo Schémy
XI, kde R1 a cyklopentanónu namiesto
Zlúčeniny 200 čenina 525 sa izolovala ako žltá tuhá a propiónaldehydu. látka: 3H NMR (50(
ZlúMHz,
8,8, 2,2, 1
6, 67 (dd, J
8,8, 2,4, 1 H), 6,59 (d, J = 2,4, 1 H), 6,48 (s, 1 H),
5,98 (d, J
5,9, 1 H), 3,90-3,84 (m, 1 H), 2,09-2,04 (m, 2 H),
1,79-1,71 (m, 2 H), 1,68-1,55 (m, 4 H).
Príklad 257
7-Cyklobutylamino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón
R1 =
526, Štruktúra zo Schémy XI, kde R
R2 (Zlúčenina = H, R3 = cyklobutyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 2, s využitím
Zlúčeniny 512
Všeobecný postup prípravy IV, ale (Štruktúra 61 zo Schémy XI, kde R1
200 a propiónaldehydu. Zlúčetuhá látka: 3H NMR (500 MHz, namiesto a cyklobutanónu nina 526 sa izolovala
Zlúčeniny ako žltá
H)
DMSO-dg) 11,8 (bs, 1 H),
7,36 (d,
219
5,9, 1 Η), 6,55 (dd, J = 9,3, 1,5, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 6,34 (d, J = 7,5, 1 H), 3,85-3,80 (m, 1 H), 2,37-2,32 (m, 2 H), 1,89-1,83 (m, 2 H), 1,78-1,72 (m, 2 H).
Príklad 258
7-(2-Hydroxy-2-metylpropionyl)amino-4-trífluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 527, Štruktúra 62 zo Schémy XI, kde R = R1 = R2 = H, R3 = 2-hydroxy-2-metylpropionyl)
K roztoku Zlúčeniny 512 (Štruktúra 61 zo Schémy XI, kde R1 = R = H) (12 mg, 0,036 mmol) v THF (2 ml) sa pridal 1-chlórkarbonyl-l-metyletylacetát (10 mg, 0,06 mmol), zmes sa miešala pri laboratórnej teplote niekoľko minút. Potom sa pridal trietylamín (10 mg, 0,10 mmol) a reakčná zmes sa miešala ďalšie 2 hodiny a potom sa rozložila pomocou 5% roztoku NaOH. Zmes sa extrahovala s EtOAc (2 x 20 ml), premyla sa solankou a skoncentrovala. Chromatografia poskytla Zlúčeninu 527 ako bielu tuhú látku: teplota topenia 289-291°C; XH NMR (400 MHz, ODCD3) 8,14 (d, J = 2,0, 1 H), 7,75 (dg, J = 8,9, 2,0, 1 H), 7,42 (dd, J = 8,9, 2,1, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 4,85 (s, 6 H).
Príklad 259
7- (Trifluóracetamido)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 528, Štruktúra 62 zo Schémy XI, kde R = R1 = R2 = H, R3 = trifluóracetyl)
K roztoku Zlúčeniny 512 (Štruktúra 61 zo Schémy XI, kde R1 = R - H) (46 mg, 0,20 mmol)v 1 ml pyridínu sa pridal anhydrid trifluóroctovej kyseliny (0,14 ml, 1,0 mmol). Po 16 hodinách sa roztok rozdelil medzi EtOAc (30 ml) a IN NaHSO4 (30 ml) . Organická vrstva sa postupne premyla s fosfátovým pufrom pH 6,88
(20 ml) a solankou (20 ml), sušila sa nad MgSO4, sfiltrovala
a skoncentrovala sa. Flash chromatografia (9:1, CH2C12: MeOH)
poskytla 54 mg (83%) Zlúčeniny 528: Rf 0,24 (9:1, CH2Cl2:MeOH);
XH NMR (400 MHz, acetón-d6) 11,3 (br s, 1 H) , 10,7 (br s, 1 H),
220
8,41 (d, J = 1,7, 1 H), 7,81 (d, J = 8,9, 1 H), 7,58 (dd, J =
9,0, 1,8, 1 H), 6,92 (s, 1 H) .
Príklad 260 l-Metyl-7-metylamino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 529, Štruktúra 63 zo Schémy XI, kde R = R1 = R2 = H, R3 = R4 metyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 92, Všeobecný postup prípravy X, zo Zlúčeniny 517 (Štruktúra 62 zo Schémy XI, kde R = R1 = R2 = H, R3 = metyl) . Zlúčenina 529 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDC13) 7,63 (dq, J = 9,0, 1,5, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 6,57 (dd, J = 9,0, 2,1, 1 H), 6,37 (d, J = 2,1, 1 H), 4,42 (bs, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 2,97 (d, J = 5,2, 3 H).
Príklad 261 l-Metyl-7-dimetylamino-4-trifluórmetyl-2(12í) -chinolinón (Zlúčenina 530, Štruktúra 63 zo Schémy XI, kde R = R1 = H, R2 = R3 = R4 = metyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 92, Všeobecná metóda prípravy X, zo Zlúčeniny 518 (Štruktúra 62 zo Schémy XI, kde R = R1 = H, R3 = R^ = metyl) .
Zlúčenina 530 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (400 MHz,
CDCI3) 7, 66 (dq, J = 9,0, 1, 5, 1 H) , 6,78 (s, 1 H) , 6,72 (dd, J =
9,0, 2,1, 1 H) , 6,39 (d, J = 2, 1, 1 H) , 3,70 (s, 3 H), 3,13 (s,
H) .
Príklad 262 l-Metyl-7- (N-metyl-N-izopropylamino) -4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 531, Štruktúra 63 zo Schémy XI, kde R = R1 = H, R2 = R4 = metyl, R3 = izopropyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 92, Všeobecná metóda prípravy X, zo Zlúčeniny 514
221 (Štruktúra 62 zo Schémy XI, kde R = R1 = R2 = H, R3 = izopropyl). Zlúčenina 531 sa izolovala ako žltá tuhá látka: 3H NMR (500 MHz, CDC13) 7,65 (dd, J = 9,3, 2,4, 1 H), 6,79 (dd, J = 9,3, 2,4, 1H) , 6,77 (s, 1 H), 6,47 (d, J = 2,4, 1 H), 4,27-4,23 (m, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 2,89 (s, 3 H), 1,26 (d, J = 6,3, 6 H).
Príklad 263 l-Metyl-7-(2,2,2-trifluórmetyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 532, Štruktúra 63 zo Schémy XI, kde R = R1 = R2 = H, R4 = metyl, R3 = trifluórmetyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 92, Všeobecná metóda prípravy X, zo Zlúčeniny 523 (Štruktúra 62 zo Schémy XI, kde R = R1 = R2 = H, R3 = 2,2,2-trifluóretyl) . Zlúčenina 532 sa izolovala ako žltá tuhá látka:
4h NMR (500 MHz, CDCI3 + DMSO-dg) 7,64 (dd, J = 8,8, 2, 0, 1 H),
6, 84 ( s, 1 H) , 6,71 (dd, J = 8,8, 2,0, 1 H) ) , 6, 62 I :d, J = 2,0,
1 H) , 5,96 (bt, J = 6,8, 1 H), 3,93-3,86 (m, 2 H), 3, 68 (s, 3H) .
Príklad 264
3-Fluór-7- (2,2,2-trifluórmetyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1 H) -chinolinón (Zlúčenina 533, Štruktúra 62 zo Schémy XI, kde R = fluór, R1 = R2 = H, R3 = trifluórmetyl)
3-Flúór-7-amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 534, Štruktúra 61 zo Schémy XI, kde R = fluór, R1 = H)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 1, Všeobecný postup prípravy I, II a III, ale s využitím hydrátu etyl-2,4,4,4-tetrafluóracetoacetátu namiesto etyl-4,4,4-trifluóracetoacetátu. Zlúčenina 534 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (500 MHz, DMSO-dg) 12,4 (bs, 1 H), 7,39 (dd, J = 8,8, 2,0, 1 H), 6,64 (dd, J = 9,3, 1,9, 1 H), 6,50 (d, J = 2,4, 1 H) , 6, 05 (bs, 2 H) .
3-Fluór-7-(2,2,2-trifluórmetyl) amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chi222 nolinón (Zlúčenina 533, Štruktúra 62 zo Schémy XI, kde R = fluór, R1 = R2 = H, R3 = trifluórmetyl)
Zlúčenina 534 sa rozpustila v trifluóroctovej kyseline (15 ml) a zahrievala sa na 60°C počas 2 hodín, ochladila sa na laboratórnu teplotu a potom sa do reakčnej zmesi po častiach opatrne pridal nátriumborohydrid (350 mg, 9,25 mmol, 5,0 ekviv). Po úplnom prídavku nátriumborohydridu sa reakčná zmes miešala 16 hodín, zmes sa naliala do ladu a neutralizovala na pH Ί pomocou NaOH kôstočiek. Biela zrazenina sa sfiltrovala z vodného roztoku, znova sa rozpustila v EtOAc (200 ml) , premyla s vodou (25 ml), solankou (25 ml), sušila sa (MgSO^) , sfiltrovala a skoncentrovala za zníženého tlaku, pričom vznikla biela tuhá látka. Čistenie pomocou rekryštalizácie (MeOH) poskytlo 135 mg (22%) Zlúčeniny 533 ako bielej tuhej látky: 3H NMR (400 MHz, acetón-dg) 11,18 (bs, 1 H), 7,58 (dd, J = 8,9, 2,1, 1 H), 6,90 (dd, J = 9,0, 2,2, 1 H), 6,81 (d, J = 2,3, 1 H), 6,40 (bm, 1 H), 4,04 (m, 2 H) .
Príklad 265
3-Fluór-7-izopropylamino-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 535, Štruktúra 62 zo Schémy XI, kde R = fluór, R' = R2 = H, R3 = izopropyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 2, Všeobecná metóda prípravy IV, ale s využitím Zlúčeniny 534 (Štruktúra 61 zo Schémy XI, kde R1 = H, R = fluór) a acetónu namiesto Zlúčeniny 200 a propiónaldehydu. Zlúčenina 535 sa izolovala ako žltá tuhá látka: ľH NMR (500 MHz, acetón-dô) 11,0 (bs, 1 H), 7,49 (d, J = 9,1, 1 H), 6,72 (d, J = 9,1, 1 H),
6,59 (t, J = 2,4, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 5,69 (bs, 1 H), 3,71-3,67 (m, 1 H) , 1,24 (d, J = 6,3, 6 H) .
Príklad 266
3-Fluór-7-cyklopentylamino-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón
223 (Zlúčenina 536, Štruktúra 62 zo Schémy XI, kde R = fluór, R1 = R2 = H, R3 = cyklopentyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 2, Všeobecný postup prípravy IV, ale s využitím Zlúčeniny 534 (Štruktúra 61 zo Schémy XI, kde R1 = H, R = fluór) a cyklopentanónu namiesto Zlúčeniny 200 a propiónaldehydu. Zlúčenina 536 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, acetón-ds) 11,1 (bs, 1 H), 7,49 (dd, J = 9,3, 2,4, 1 H), 6,73 (dd, J = 9,3, 2,4, 1 H), 6,61 (d, J = 2,4, 1 H), 5,88 (bs, 1 H), 3,87-3,83 (m, 1 H), 2,08-1,98 (m, 2 H), 1,76-1,56 (m, 6 H).
Príklad 267
3-Fluór-7-cyklohexylamino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 537, Štruktúra 62 zo Schémy XI, kde R = fluór, R1 = R2 = H, R3 = cyklohexyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 2, Všeobecná metóda prípravy IV, ale s využitím Zlúčeniny 534 (Štruktúra 61 zo Schémy XI, kde R1 = H, R = fluór) a cyklohexanónu namiesto Zlúčeniny 200 a propiónaldehydu. Zlúčenina 537 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, acetón-d6) 11,1 (bs, 1 H), 7,48 (dd, J = 9,3, 2,4, 1 H), 6,73 (dd, J = 9,3, 2,4, 1 H), 6,61 (d, J = 2,4, 1 H), 5,74 (d, J =
7,3, 1 H), 3,36-3,31 (m, 1 H), 1,81-1,77 (m, 2 H), 1,67-1,64 (m, 1 H), 1,43-1,37 (m, 2 H), 1,31-1,21 (m, 3 H).
Príklad 268
3-Fluór-7-cyklobutylamino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 538, Štruktúra 62 zo Schémy XI, kde R = fluór, R1 = R2 = H, R3 = cyklobutyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 2, Všeobecný postup prípravy IV, ale s využitím Zlúčeniny 534 (Štruktúra 61 zo Schémy XI, kde R1 = H, R = fluór) a cyklobutanónu namiesto Zlúčeniny 200 a propiónaldehydu. Zlúče224 nina 538 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, acetón-d6) 12,3 (bs, 1 H), 7,41 (dd, J = 8,8, 2,4, 1 H), 6,88 (d, J = 5,9, 1 H), 6,63 (dd, J = 8,8, 2,4, 1 H), 6,37 (d, J = 2,4, 1 H), 3,84-3,80 (m, 1 H), 2,38-2,32 (m, 2 H), 1,91-1,83 (m, 2H) ,
1,80-1,72 (m, 2 H).
Príklad 269
3-Fluór-7-propylamino-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 539, Štruktúra 62 zo Schémy XI, kde R = fluór, R1 = R2 = H, R3 = propyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 2, Všeobecný postup prípravy IV, ale s využitím Zlúčeniny 534 (Štruktúra 61 zo Schémy XI, kde R1 = H, R = fluór) namiesto Zlúčeniny 200. Zlúčenina 539 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, acetón-d6) 11,0 (bs, 1 H), 7,50 (dd, J =
8,8, 2,2, 1 H), 6,75 (dd, J = 8,8, 2,2, 1 H), 6,58 (d, J = 2,4,
H), 5,89 (bs, 1 H), 3,18-3,14 (m, 2 H), 1,70-3,65 (m, 2 H), 0,99 (t, J = 7,3, 3 H).
Príklad 270
3-Fluór-l-metyl-7-(N-metyl-N-izopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 540, Štruktúra 63 zo Schémy XI, kde R = fluór, R1 = H, R2 = R4 = metyl, R3 =izopropyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané ·.· Príklade 92, Všeobecná metóda prípravy X, zo Zlúčeniny 535 ^Štruktúra 62 zo Schémy XI, kde R = fluór, R1 = R2 = H, R3 = izopropyl) . Zlúčenina 540 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, acetón-dg) 7,69 (dd, J = 9,3, 2,4, 1 H), 6,94 (dd, J =
9,3, 2,4, 1 H), 6,67 (d, J = 2,4, 1 H), 4, 43-4, 37 (m, 1 H), 3,94 .s, 3 H), 3,71 (s, 3 H), 1,23 (d, J = 6,3, 6 H).
Príklad 271
3-Fluór-l-metyl-7-propylamino-4~trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón
225 (Zlúčenina 541, Štruktúra 63 zo Schémy XI, kde R = fluór, R1 = R2 = H, R4 = metyl, R3 = propyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 92, Všeobecná metóda prípravy X, zo Zlúčeniny 639 (Štruktúra 62 zo Schémy XI, kde R = fluór, R1 = R2 = H, R3 = pro-
pyi) Zlúčenina 541 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR
(400 MHz, CDCI3) 7,63 (dd, J = 9,1, 1,9, 1 H) , 6, 62 (dd, J = 9,1,
2,1, 1 H) , 6, 38 (d, J = 2,1, 1 H) , 4,23 (bs, 1 H), 3,23 (s, 3H),
3, 19 (t, J = 7, 1, 6 H), 1,7—1,67 (m, 2 H) , 1, 05 (t, J = 7,4,
H) .
Príklad 272
6-Fluór-7-amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 542, Štruktúra 63 zo Schémy XI, kde R1 = fluór, R = H)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 243, ale s využitím 4-fluór-1,3-fenyléndiamínu (Štruktúra 60 zo Schémy XI, kde R1 = fluór) namiesto 1,3-fenyléndiaminu. Zlúčenina 542 sa izolovala ako žltá tuhá látka: *H NMR (400 MHz, CD3OD) 7,35 (d, J = 9,2, 1 H), 6,71 (d, J = 7,5, 1 H), 6, 65 (s, 1 H) .
Príklad 273
6-Fluór-7-propylamino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 543, Štruktúra 62 zo Schémy XI, kde R1 = fluór, R = R2 = H, R3 = propyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 2, Všeobecná metóda prípravy IV, ale s využitím Zlúčeniny 542 (Štruktúra 61 zo Schémy XI, kde R1 = fluór, R = H) namiesto Zlúčeniny 200. Zlúčenina 543 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDC13) 7,49 (d, J = 7,5, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 6,40 (d, J = 7,5, 1 H), 4,51 (br t, 1 H), 3,22 (m, 2 H),
1,74 (q, J = 7,3, 2 H), 1,07 (t, J = 7,3, 3 H).
226
Príklad 274
6-Fluór-7-izobutylamino-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 544 , Štruktúra 62 zo Schémy XI, kde R1 = fluór, R = R2 = H, R3 = izobutyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 2, Všeobecný postup prípravy IV, ale s využitím Zlúčeniny 542 (Štruktúra 61 zo Schémy XI, kde R1 = fluór, R = H) a izobutyraldehydu namiesto Zlúčeniny 200 a propiónaldehydu.
Zlúčenina 544 sa izolovala ako žltá tuhá látka: 1H NMR (400 MHz,
CD3OD) 7, 30 (d, J = 7,5, 1 H) , 6, 61 (s, 1 H), 6,59 (d, J = 7,5,
1 H) , 3,0~ (d, J = 7,3, 2 H) , 2,00 (m, 1 H), 1,00 (d, J = 6, 6,
H) .
Príklad 275
6-Fluór-1-metyl-7-propylamino-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 545, Štruktúra 63 zo Schémy XI, kde R1 = fluór, R = R2 = H, R4 = metyl, R3 = propyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané
v Príklade 92, Všeobecná (Štruktúra 62 zo Schémy metóda XI, kde prípravy X, zo Zlúčeniny R = R2 = H, 543 R3 =
R1 = fluór,
propyl). Zlúčenina 545 sa . izolovala ako žltá tuhá látka: 3H NMR
(400 MHz, CD3OD) 7,34 (d, J = 9,2, 1 H), 6,73 (s, 1 H) t 6,66 (d,
J = 7,6, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,31 (m pod signálom rozpúšťadla,
H), 1,75 (m, 2 H), 1,05 (t, J = 7,4, 3 H).
Príklad 276
6-Fluór-l-metyl-7-(N-metyl-N-propylamino)-4-trifluórmetyl-2(IE) -chinolinón (Zlúčenina 546, Štruktúra 63 zo Schémy XI, kde R1 = fluór, R = H, R2 = R4 = metyl, R3 = propyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 92, Všeobecná metóda prípravy X zo Zlúčeniny 543 (Štruktúra 62 zo Schémy XI, kde R1 = fluór, R = R2 = H, R3 = pro227 pyl) . Zlúčenina 546 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CD3OD) 7,39 (d, J = 15,3, 1 H), 6,79 (s pod d, 2 H),
3,75 (s, 3 H), 3,43 (m, 2 H), 3,10 (s, 3 H), 1,70 (m, 2 H), 0,95 (t, J = 7,4, 3 H).
Príklad 277
7-Amino-6-metyl-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 547, Štruktúra 61 zo Schémy XI, kde R1 = metyl, R = H)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 243, ale s využitím 2,4-diaminotoluénu (Štruktúra 60 zo Schémy XI, kde R1 = metyl) namiesto 1,3-fenyléndiamínu. Zlúčenina 547 sa izolovala ako biela tuhá látka: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11,00 (br s, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 6,45 (s, 1 H) , 2, 10 (s, 3 H) .
Príklad 278
7-Izobutylamino-6-metyl-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 548, Štruktúra 62 zo Schémy XI, kde R1 = metyl, R2 = izobutyl, R = R3 = H)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 2, Všeobecný postup prípravy IV, ale s využitím Zlúčeniny 547 (Štruktúra 61 zo Schémy XI, kde R1 = metyl, R = H) a izobutyraldehydu namiesto Zlúčeniny 200 a propiónaldehydu. Zlú-
čenina 548 sa izolovala ako žltá tuhá látka: 1H NMR (400 MHz,
DMSO-dg) 11,00 (br s, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 6,45 (s, 1 H) , 6, 40
(s, 1 H ), 6,05 (br t, 1 H) , 2,92 (m, 2 H), 2,15 (s, 3 H) , 1,99
(m, 1 H) , 0,93 (d, J = 6, 6, 6 H) .
Príklad 279
7-Propylamino-6-metyl-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 549, Štruktúra 62 zo Schémy XI, kde R1 = metyl, R2 = propyl, R = R3 = H)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané
228 v Príklade 2, Všeobecný postup prípravy IV, ale s využitím Zlúčeniny 547 (Štruktúra 61 zo Schémy XI, kde R1 = metyl, R = H) namiesto Zlúčeniny 200. Zlúčenina 549 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDC13) 10,60 (br s, 1 H) , 7,42 (s, 1 H),
6,70 (s, 1 H), 6,33 (s, 1 H), 4,05 (br t, 1 H), 3,20 (m, 2 H),
2,20 (s, 3 H), 1,74 (q, J = 7,4, 2 H), 1,06 (t, J = 7,4, 3 H).
Príklad 280
7-(1, l-Dimetyl-3-oxobutyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 560, Štruktúra 64 zo Schémy XII)
Roztok Zlúčeniny 512 (Štruktúra 61a zo Schémy XII) (460 mg, 2,0 mmol) a katalytického množstva octovej kyseliny v acetóne (5 ml) sa miešal cez noc pri laboratórnej teplote. Odstránenie rozpúšťadla a chromatografia reakčnej zmesi poskytla Zlúčeninu 550 (100 mg, 15%) ako žltú tuhú látku: XH NMR (400 MHz, CDCI3)
11,03 (bs, 1 H), 7,57 (dq, J = 9,0, 1,8, 1 H), 6,73 (d, J = 2,1, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 6,62 (dd, J = 9,0, 2,1, 1 H), 4,90 (bs, 1 H), 2,89 (s, 2 H), 2,14 (s, 3 H), 1,52 (s, 6 H).
Príklad 281
7-(1,1,3-Trimetyl-3-hydroxybutyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 551, Štruktúra 65 zo Schémy XII)
K roztoku Zlúčeniny 550 (Štruktúra 61a zo Schémy XII) (10 mg, 0,031 mmol) v THF sa pri -78°C pridalo MeLi (0,1 ml, 1,4 M v éteri) a vzniknutá zmes sa miešala 30 minút a rozložila sa s vodou. Extrakcia s EtOAc nasledovaná chromatografiou poskytla
Zlúčeninu 551 (5,0 mg, 49%) ako žltú tuhú látku: XH NMR (400 MHz, CDCI3) 11,40 (bs, 1 H), 7,53 (dq, J = 9,0, 1,8, 1 H), 6,71 (d,
J = 2,1, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 6,60 (dd, J = 9,0, 2,1, 1 H), 5,50 (bs, 1 H), 2,18 (s, 1 H), 1,97 (s, 2 H), 1,55 (s, 6 H), 1,38 (s,
H) .
Príklad 282
229
7-(1, 1,3-Trimetyl-3-butenylamino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 552, Štruktúra 66 zo Schémy XII)
Roztok Zlúčeniny 551 (Štruktúra 65 zo Schémy XII) (7,0 mg, 0,020 mmol) v acetóne sa nechal cez noc reagovať s katalytickým množstvom octovej kyseliny pri laboratórnej teplote a štandardné spracovanie poskytlo Zlúčeninu 552 (2,7 mg, 41%) ako žltú tuhú látku: XH NMR (400 MHz, CDC13) 11,30 (bs, 1 H), 7,61 (dq, J =
8,8, 1,5, 1 H), 6,85 (d, J = 2,1, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 6,75 (dd, J = 8,8, 2,1, 1 H), 5,21 (s, 1 H), 4,39 (s, 1 H), 2,73 (d, J =
15,4, 1 H), 2,17 (d, J = 15,4, 1 H), 1,78 (s, 3 H), 1,68 (s,
H) , 1, 50 (s, 3 H) .
Príklad 283
7-(1-Fenylaminokarbonylizopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 553, Štruktúra 69 zo Schémy XIII)
7-amino-2-etoxy-4-trifluórmetylchinolín (Zlúčenina 554, Štruktúra 67 zo Schémy XIII;
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 243. Roztok 1,3-fenyléndiamínu (5,4 g, 50 mmol) a etyl-4,4,4-trifluóracetoacetátu (11 g, 60 mmol) v etanole (100 ml) sa zahrieval do refluxu cez noc, pričom vznikla žltá suspenzia. Potom sa pridal monohydrát p-toluénsulfónovej kyseliny (0,19 g, 1,0 mmol·.' a reakčná zmes sa miešala za refluxu ďalších 24 hodín. Reakcia sa ochladila na laboratórnu teplotu, pričom vzniklo veľké množstvo zrazeniny. Odfiltrovanie tuhej látky (Zlúčenina 512 ako hlavný produkt) a odstránenie rozpúšťadla poskytlo surovú zmes. Chromatografia zmesi na stĺpci silikagélu poskytla Zlúčeninu 554 (1,4 g, 11%) ako žltú tuhú látku: Ή NMR (400 MHz, acetón-d6) 7,70 (dq, J = 9,5, 2,1, 1 H), 7,05-7,01 (m, 2 H), 6,86 (s, 1 H), 5,44 (bs, 2 H), 4,47 (q, J = 7,0, 2 H), 1,39 (t, J = 7,0, 3 H).
7- (1-Fenylaminokarbonylizopropyl)amino-2-etoxy-4-trifluormetyl230 chinolin (Zlúčenina 555, Štruktúra 68 zo Schémy XIII)
Do banky obsahujúcej NaH (40 mg, 60% v minerálnom oleji, 1,0 mmol) v THF (2 ml) sa pridal roztok Zlúčeniny 554 (128 mg, 0,5 mmol) v THF (2 ml). Potom sa v priebehu 15 minút pomaly pridal roztok N-fenyl-2-brómbutyrátamidu (121 mg, 0,5 mmol) v THF (2 ml) a reakčná zmes sa miešala '1 hodinu pri laboratórnej teplote. Reakcia sa potom rozložila s vodou a extrahovala s EtOAc. Odstránenie rozpúšťadla a chromatografia surového zvyšku poskytla Zlúčeninu 555 ako bielu tuhú látku: XH NMR (400 MHz, CDC13) 8,74 (s, 1 H), 7,81 (dq, J = 9,5, 2,1, 1 H), 7,50 (d, J =
7,5, 2 H), 7,31 (t, J = 7,5, 2 H), 7,11 (t, J = 7,5, 1 H), 7,00 (d, J = 2,5, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 6,85 (dd, J = 9,5, 2,5, 1 H),
4,47 (q, J = 7,2, 2 H), 1,67 (s, 6 H), 1,39 (t, J = 7,2, 3 H).
7-(1 —fenylaminokarbonylizopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 553, Štruktúra 69 zo Schémy XIII)
Reakcia Zlúčeniny 555 s jodovodikovou kyselinou (57% vodný roztok) pri 60°C počas 2 hodín a štandardné spracovanie, poskyt-
lo Z1 účeninu 5 53 ako žltú tuhú lá t ku: XH NMR (400 MHz f CDCI3)
11, 10 (bs, 1 H) , 7,61 (dq, J = 9,5, 2, 1, 1 H) , 7,48 (d, J = 7,5,
2 H) , 7,27 (t, J = 7, 5, 2 H), 7,11 (t, J = 7, 1 H) , 6, 78 (s,
1 H), 6,61 (dd, J = 9, 5, 2, 5, 1 H), 6, 54 (d, J = 2,5, 1 H) , 1,64
(s, 6 H) .
Príklad 284
7-(2-Hydroxy-l, 1-dimetyletyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 556, Štruktúra 72 zo Schémy XIII)
7-(N-Mety1-N-l-fenylaminokarbonylizopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2 ( ÍR) -chinolinón (Zlúčenina 557, Štruktúra 70 zo Schémy XIII)
Do banky obsahujúcej NaH (80 mg, 60% v minerálnom oleji,
2,0 mmol) v THF (3 ml) sa pridal roztok Zlúčeniny 554 (Štruktúra zo Schémy XIII) (256 mg, 1,0 mmol) v THF (3 ml) . Potom sa
231 v priebehu 15 minút pridal roztok N-fenyl-2-bromobutyrátamidu (242 mg, 1,0 mmol) v THF (4 ml) a reakčná zmes sa miešala za laboratórnej teploty 1 hodinu. Reakčná zmes sa nechala reagovať s jódmetánom (0,3 ml, 4,5 mmol) a miešala sa ďalšiu 1 hodinu. Reakcia sa potom rozložila s vodou a extrahovala s EtOAc. Surová zmes sa nechala reagovať s jodovodíkovou kyselinou pri 40°C počas 3 hodín a rozložila sa s 10% NaOH. Extrakcia s EtOAc a odstránenie rozpúšťadla poskytlo surový produkt. Čistenie pomocou chromatografie poskytlo Zlúčeninu 557 ako bielu tuhú látku (220 mg, 50%).
7- (N-2-Formyl-2-propyl) amino-4-trif luórmetyl-2 (1H) -chinolinón (Zlúčenina 558, Štruktúra 71 zo Schémy XIII) a
7- (2-Hydroxy-l, 1-dimetyletyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (lŕf) -chinolinón (Zlúčenina 566, Štruktúra 72 zo Schémy XIII)
Zlúčenina 557 (200 mg, 0,45 mmol) v THF (5 ml) sa nechala reagovať s DIBAL-H (1,5 ml, 1,0 M v toluéne) pri -60°C počas 1 hodiny. Štandardné spracovanie nasledované chromatografiou, poskytlo Zlúčeninu 558 (50 mg, 36%) a Zlúčeninu 556 (70 mg, 51%). Zlúčenina 556 sa izolovala ako žltá tuhá látka: Ή NMR (400 MHz, acetón-de) 7,42 (dq, J = 8,8, 1,9, 1 H), 6,85 (d, J =
2,1, 1 H), 6,72 (dd, J = 8,8, 2,1, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 5,54 (s, 1 H) , 3, 60 (s, 2 H) , 1,86 (s, 6 H) .
Príklad 285
7-(1,1-Dimetylalyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 559, Štruktúra 73 zo Schémy XIII)
K zmesi Ph3PCH2Br-HCl (72 mg, 0,20 mmol) a NaN(SiMe3)2 (0,20 ml, 1,0 M v THF) v THF (3 ml) sa pri laboratórnej teplote pridal THF roztok Zlúčeniny 558 (Štruktúra 71 zo Schémy XIII) (15 mg, 0,050 mmol) a vzniknutá zmes sa miešala 1 hodinu. Štandardné spracovanie nasledované chromatografiou, poskytlo Zlúčeninu 559 (10 mg, 83%) ako žltý olej: 1H NMR (400 MHz, CDC13)
232
11,71 (bs, 1 H), 7,52 (dq, J = 8,8, 1,5, 1 H), 6,70 (s, 1 H),
6,63 (dd, J = 9,1, 2,2, 1 H), 6,60 (d, J = 2,2, 1 H), 5,96 (dd, J = 17,4, 10,6, 1 H), 5,27 (d, J = 17,4, 1 H), 5,21 (d, J =
10,6, 1 H), 4,44 (s, 1 H), 1,46 (s, 6 H).
Príklad 286
7-(1, 1-Dimetylpropyl;amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 560, Štruktúra 74 zo Schémy XIII)
Roztok Zlúčeniny 285 (Štruktúra 73 zo Schémy XIII) (5,0 mg, 0,017 mmol) v EtOAc sa hydrogenoval v prítomnosti katalytického množstva 10% Pd/C, pričom vznikla Zlúčenina 560 (3,0 mg, 60%) vo
forme žltého oleja: Ή NMR (400 MHz, CDC1 3) 11,71 (bs, 1 H) , 7,53
(dq, J = 8,8, 1,5, 1 H), 6,70 (s, 1 H) , 6, .61 (dd , J = 9,1, 2,2,
1 H), 6,57 (d, J = 2,2, 1 H), 4,20 (bs, 1 H) , 1, 78 (q, J = 7,4,
2 H) , 1, 39 (s, 6 H) , 0,90 (t, J = 7,4, 3 H)
Príklad 287
7-(1-Metyl-1-acetylenylpropyl)amino-4-(trifluórmetyl)-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 561, Štruktúra 75 zo Schémy XIV)
K zmesi Zlúčeniny 512 (Štruktúra 61a zo Schémy XIV) (1,8 g, 8,0 mmol), CuCl (40 mg, 0,40 mmol) v 50 ml THF sa pridal trietylamin (0,89 g, 8,8 mmol) a 3-acetoxy-3-metyl-l-pentýn (1,1 g, 8,0 mmol). Po 4 hodinách sa zmes rozdelila medzi EtOAc (60 ml) a nasýtený roztok NE4C1 (60 ml) a vodná vrstva sa extrahovala s EtOAc (60 ml). Organické vrstvy sa premyli so solankou, sušili nad MgSO4/ sfiltrovali a skoncentrovali. Flash chromatografia (1:1:1 EtOAc: hexán :0Η?012) poskytla 0,31 g (13%) Zlúčeniny 561
ako žltej tuhej látky: Rf 0, 30 (1:1:1, EtOAc: hexán: :CH2C12); - H NMR
(400 MHz, cdci3: ) 12,1 (bs, 1 H), 7,55 -7,65 (m, 1 H), 6,93 (dd,
J = 9,0, 2,3, 1 H) , 6,88 (d, J = 2,2, 1 H), 6, 75 (s, 1 H), 4,36
(s, 1 H) , 2,49 (s, 1 H), 1,80-2,00 (m, 2 H) , 1, 60 (s, 3 H), 1,08
(t, J = 7,4, 3 H) .
Príklad 288
233
7-(1-Etyl-l-metylpropyl)amino-4-(trifluórmetyl)-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 562, Štruktúra 76 zo Schémy XIV)
Roztok Zlúčeniny 561 (Štruktúra 75 zo Schémy XIV) (16 mg, 0,052 mmol) v EtOAc/EtOH (2:1) sa hydrogenoval v prítomnosti 10% Pd/C (2,4 mg, 15 hmotn. %), pričom vzniklo 10 mg (63%) Zlúčeniny 562 vo forme žltej peny: Rf 0,30 (1:1:1, EtOAc : hexán : CH2C12) ;
NMR (400 MHz, CDC13) 12,3 (bs, 1 H), 7,48-7,56 (m, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 6,58-6,65 (m, 2 H), 4,14 (br s, 1 H), 1,76-1,90 (m, 2 H), 1,62-1,74 (m, 2 H), 1,29 (s, 3 H), 0,87 (t, J = 7,4, 3 H).
Príklad 289
8-Mety1-7-(3-metyl-2-butenyl)amino-4-(trifluórmetyl)-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 563, Štruktúra 79 zo Schémy XV, kde R = 3-metyl-2-butenyl)
2-(terc-butyloxykarbamoyl)-6-(3-metyl-2-butenyl)aminotoluén (Zlúčenina 564, Štruktúra 77 zo Schémy XV, R = 3-metyl-2-butenyl)
Do 25 ml okrúhlej banky sušenej v peci, obsahujúcej no-6-(terc-butyloxykarbamoyl)toluén (0,50 g, 2,3 mmol) v ľadovej octovej kyseliny sa pri laboratórnej teplote
2-ami10 ml pridal
3-metyl-2-butenal (senecialdehyd, 0,43 ml, 4,5 mmol, 2,0 ekviv.) a nátriumkyanoborohydrid (0,70 g, 11 mmo1, 5,0 ekviv.) zmes sa miešala 6 hodín pri laboratórnej teplote.
Zmes sa potom neutralizovala na pH pomocou opatrného prídavku nasýteného roztoku NaHCO3. Zmes sa potom extrahovala s EtOAc (2 x
0 ml) a spojené organické vrstvy sa premyli so (Na2SO4) a skoncentrovali za zníženého tlaku.
solankou,
Čistenie sušili pomocou flash chromatografie (hexán:EtOAc, 10:1 až 4:1 lo 611 mg (94%) Zlúčeniny 564 ako bielu tuhú látku:
poskytXH NMR
4-H) , 6, 96 (br d, 1 H, (d, 1 H, J = 8,1,
5-H), 6,18 (br s, 1 H,
CONH), 5,36 (t, 1 H,
3,70 (d, 2
H, J = 6,7,
NHCH2CH=C) , 3,40 (br s, 1 H, ArNHCH2),
2, 00 (s,
H, 1-CH3),
234
1,76-1,71 [2s, 2 x 3 H, CH=C(CH3)2]; 1,50 [s, 9 H, (CH3)3CO].
2- Amino-6-(3-metyl-2-butenyl)aminotoluén (Zlúčenina 565, Štruktúra 78 zo Schémy XV, R - 3-metyl-2-butenyl)
Reakcia Zlúčeniny 564 s TFA odstránila terc-butoxy ochrannú skupinu, pričom vznikla Zlúčenina 565 vo vysokom výťažku.
8-Metyl-7- (3-metyl-2-butenyl) amino-4- (trifluórmetyl) -2 (lŕí) -chinolinón (Zlúčenina 663, Štruktúra 79 zo Schémy XV, kde R =
3- metyl-2-butenyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 243, ale s využitím Zlúčeniny 565 (611 mg, 2,10 mmol) namiesto 1,3-fenyléndiamínu. Zlúčenina 563 (261 mg, 40%) sa izolovala ako žltá tuhá látka: 1H NMR (400 MHz, CDC13) 9,12 (br s, 1 H, CONH), 7,61 (br d, 1 H, J = 7,6, 5-H) , 6,71 (s, 1 H, 7-H) ,
6,68 (d, 1 H, J = 9,1, 6-H), 5,34 (t, 1 H, J = 5,9, C=CH), 4,03 (br s, 1 H, ArNHCH2), 3,84 (t, 2 H, J = 5,8, NHCH2CH=C) , 2,13 (s, 3 H, 8-CH3), 1,79 a 1,75 [2s, 2 x 3 H, CH=C(CH3)2].
Príklad 290
8-Metyl-7- (3-metylbutyl) amino-4- (trifluórmetyl) -2 (1H) -chinolinón (Zlúčenina 566, Štruktúra 79 zo Schémy XV, kde R = 3-metylbutyl)
Do 25 ml okrúhlej banky sušenej v peci, obsahujúcej Zlúčeninu 289 (Štruktúra 79 zo Schémy XV, kde R = 3-metyl-2-butenyl) (74 mg, 0,24 mmol) v 2 ml 1,2-dichlóretánu sa pridalo 0,3 ml TFA a 0,5 ml trietylsilánu a zmes sa zahrievala do refluxu počas 8 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa zmes pridala do nasýteného roztoku NaHCO3 a extrahovala s 10 ml EtOAc. Organická vrstva sa premyla so solankou, sušila (Na2SO4) a skoncentrovala za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil flash chromatografiou (silikagél, hexán/EtOAc, 4:1 až 0:1 gradient), ktorá poskytla 28 mg (37%) Zlúčeniny 566 ako fluorescenčnú žltú tuhú látku: XH NMR (400 MHz, CDC13) 9,09 (br s, 1 H, CONH), 7,61 (br d, 1 H, J = 7,6, 5-H), 6,70 (s, 1 H, 7 H), 6,69 (d, 1 H, J =
235
9,1, 6-Η) , 3,99 (br s, 1 Η, ArNHCHa), 3,11 [t, 2 Η, J = 6,8,
NHCH2CH2CH (CH3) 2b 2,11 (s, 3 H, 8-CH3) , 1,7-1,4 [m, 3 H, NHCH2CH2CH(CH3)z], 0,98 [d, 2 x 3 H, J = 6,7, CH(CH3)2].
Príklad 291
8-Metyl-7-propylamino-4-(trifluórmetyl)-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 567, Štruktúra 79 zo Schémy XV, kde R = propyl)
3-Amino-2-metyl-N-propylaminobenzén (Zlúčenina 568, Štruktúra 78 zo Schémy XV, kde R = propyl)
K roztoku 2-metyl-3-nitroanilínu (0,5 g, 3,3 mmol) a MeOH (20 ml) sa pridal propiónaldehyd (2,3 ml, 33 mmol), AcOH (1,9 ml, 33 mmol) a NaBH3CN (2 g, 33 mmol). Reakcia sa miešala 2 hodiny pri laboratórnej teplote a potom sa rozložila vodou a skoncentrovala vo vákuu. Potom sa zriedila s EtOAc (20 ml) a pH sa adjustovalo na hodnotu 7 pomocou nasýteného NaHCO3. Organická vrstva sa premyla s vodou (3 x 10 ml) a solankou (3 x 10 ml), sušila (Na2SO4) a skoncentrovala vo vákuu. Surový produkt sa čistil pomocou flash chromatografie (5% EtOAc/hex.), pričom vzniklo 0,7 g 2-metyl-3-nitro-N-propylaminobenzénu. Roztok produktu v EtOAc (25 ml) sa hydrogenoval na 10% Pd/C (70 mg) pri laboratórnej teplote a tlaku 1 atm.. Po 15 hodinách sa reakčná zmes sfiltrovala cez vrstvu Celitu a skoncentrovala, pričom vznikla požadovaná Zlúčenina 568 (0,10 g) vo forme žltého oleja. Zlúčenina 568 sa rozpustila v EtOH (7 ml) a nechala sa reagovať s etyl-4,4,4-trifluórmetylacetoacetátom (0,11 ml). Reakčná zmes sa zahrievala do refluxu 15 hodín, skoncentrovala vo vákuu a čistila pomocou flash chromatografie (50% EtOAc/hex.), pričom vznikol terciárny alkohol (100 mg). Terciámy alkohol sa rozpustil v toluéne a nechal sa reagovať s p-TsOH (50 mg) a reakcia sa zahrievala do refluxu 15 hodín. Reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu, pričom vznikla svetlo červená tuhá látka, ktorá sa potom premyla s EtOH, pričom vzniklo 48 mg (5% celkový výťažok) Zlúčeniny 567 ako bielej tuhej látky: XH NMR (400 MHz, CD3OD)
7,56 (m, 1 H), 6,78 (d, J = 9,2, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 3,27 (m
236 pod signálom rozpúšťadla, 2 H), 2,20 (3 H), 1,68 (m, 2 H), 1,01 (t, J = 7,4, 3 H).
Príklad 292
8-Metyl-7-izobutylamino-4-(trifluórmetyl)-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 569, Štruktúra 79 zo Schémy XV, kde R = izobutyl)
3-Amino-2-metyl-N-izobutylaminobenzén (Zlúčeniny 570, Štruktúra zo Schémy XV, kde R - izobutyl)
K roztoku 2-metyl-3-nitroanilínu (Štruktúra 28b zo Schémy XV) (0,5 g, 3,3 mmol) a MeOH (20 ml) sa pridal izobutyraldehyd (3 ml, 33 mmol), AcOH (1,9 ml, 33 mmol) a NaBH3CN (2 g, 33 mmol).
Reakcia sa miešala 2 hodiny pri laboratórnej teplote a potom sa rozložila s vodou a skoncentrovala vo vákuu.
Zvyšok sa zriedil pomocou nasýteného roztoku NaHCO3. Organické vrstvy sa premyli s vodou (3 x 10 ml) a solankou (3 x 10 ml), sušili sa (Na2SO4) a skoncentrovali vo vákuu.
Surový produkt sa čistil pomocou flash chromatografie (5%
EtOAc/hex), pričom vzniklo
0,9 g N-izobutylamino-2-metyl-3-nitrobenzénu. Roztok produktu sa hydrogenoval na
10% Pd/C (90 mg) pri laboratórnej teplote a tlaku 1 atm.. Po hodinách sa reakčná zmes sfiltrovala cez vrstvu Celitu a skoncentrovala, pričom vznikla la tuhá látka.
Zlúčenina 570 (100 mg) sa rozpustila v EtOH sa reagovať s etyl-4,4,4-trifluórmetylacetoacetátom (0,1 ml).
Táto reakčná zmes sa zahrievala do refluxu hodín, skoncentrovala sa vo vákuu a čistila pomocou flash chromatografie (50% EtOAc/hex.), pričom vznikol terciálny alkoholický intermediát. Terciálny alkohol sa rozpustil v toluéne (7 ml) a nechal sa reagovať s p-TsOH (10 mg) a reakčná zmes sa zahrievala 15 hodín do refluxu. Reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu a potom sa čistila pomocou flash chromatografie (10% EtOAc/hexán až 100% EtOAc gradient), pričom vzniklo 112 mg (67%) Zlúčeniny 569 ako bielej tuhej látky: XH NMR (400 MHz, CD3OD)
7,65 (d, J = 9,2, 1 H), 6,96 (d, J = 9,2, 1 H), 6,73 (s, 1 H),
237
3,17 (d, J = 7,1, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 1,02 (d, J = 6,7, 6 H).
Príklad 293
7-Amino-6-(2,2,2-trifluóretoxy)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 571, Štruktúra 83 zo Schémy XVI)
2.4- Dinitrofenyl-(2,2,2-trifluóretyl)éter (Zlúčenina 572, Štruktúra 81 zo Schémy XVI)
V 100 ml banke sa nechal roztok 2,4-dinitrofluórbenzénu (1,0 ml) v acetóne (20 ml) reagovať s 2,2,2-trifluóretanolom (1,2 ml) a Et8N (1,2 ml). Reakčná zmes sa zahrievala 3 hodiny na teplotu 45-50°C, prchavé podiely sa odstránili vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v EtOAc (40 ml). Organická vrstva sa premyla s vodou (50 ml) a solankou (50 ml). Vodná vrstva sa extrahovala s EtOAc (2 x 30 ml). Organické vrstvy sa spojili, sušili nad K2CO3, sfiltrovali cez vrstvu Celitu a skoncentrovali, pričom vznikol oranžový olej. Čistenie pomocou chromatografie na silikagéli (hexán:EtOAc, 4:1) poskytlo 2,1 g (99%) Zlúčeniny 572 ako oranžového oleja: XH NMR (400 MHz, CDCI3) 8,80 (d, J = 2,8, 1 H),
8,49 (dd, J = 8,3, 2,8, 1 H), 7,25 (d, J = 8,3, 1 H), 4,63 (q, J = 7,6, 2 H) .
2.4- Diaminofenyl-(2,2,2-trifluóretyl)éter (Zlúčenina 573, Štruktúra 82 zo Schémy XVI)
V 100 ml banke sa roztok Zlúčeniny 572 (0,85 g) v 1:1
EtOH:EtOAc (40 ml) nechal reagovať s 10% Pd/C (0,2 g) a miešal sa pod vodíkovou atmosférou 2 hodiny. Reakčná zmes sa sfiltrovala a skoncentrovala, pričom vznikla Zlúčenina 573 ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, acetón-d6) 6,67 (d, J = 8,5, 1 H), 6,12 (d, J = 2,6, 1 H), 5,92 (dd, J = 8,5, 2,6, 1 H), 4,39 (q, J =
8,9, 2 H), 4,28 (br exch s, 2 H), 4,17 (br exch s, 2 H).
7-Amino-6-(2,2,2-trifluóretoxy) -4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 571, Štruktúra 83 zo Schémy XVI)
238
Zlúčenina 573 (0,62 g) sa rozpustila v toluéne (20 ml), nechala sa reagovať so 4,4,4-trifluóracetoacetátom (0,58 ml) a reakčná zmes sa zahrievala do refluxu 1 hodinu. K tejto reakčnej zmesi sa pridal ZnCl2 (0,26 g) a reakčná zmes sa zahrievala do refluxu 2 hodiny. Potom sa pridal hydrát p-toluénsulfónovej kyseliny (0,1 g) a reakčná zmes sa udržiavala pri refluxe ďalšiu
1 hodinu. Väčšina prchavých látok sa odstránila v o vákuu
a zvyšok sa nalial do 0,5 N NaHSO4 (20 ml). Reakčná zmes sa
extrahovala s EtOAc (3 x 30 ml) . Extrakty sa premyli s vodou
(20 ml) a solankou (20 ml), spojili sa, sušili (MgSOJ , sfil-
trovali a skoncentrovali. Surový materiál sa suspendoval v zmesi 15:1 CH2Cl2:MeOH a žltá tuhá látka sa odfiltrovala, pričom vzniklo 471 mg (43%) Zlúčeniny 571 ako bieložltej tuhej látky: Rf 0,14 (15:1, CH2C12: MeOH) ; XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11,94 (br s, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 6,01 (br exch s, 2 H), 4,76 (q, J = 8,8, 2 H).
Príklad 294
7-Izobutylamino-6-(2,2,2-trifluóretoxy)-4-trifluórmetyl-2 (1H) — chinolinón (Zlúčenina 574, Štruktúra 84 zo Schémy XVI, kde R = izobutyl)
V 20 ml okrúhlej banke sa roztok Zlúčeniny 571 (Štruktúra 83 zo Schémy XVI) (39 mg) v AcOH (1 ml) nechal reagovať s izobutyraldehydom (16 μΐ) a Na(CN)BH3 (11 mg). Reakčná zmes sa miešala cez noc, naliala sa do 20% KOH (6 ml) a extrahovala s EtOAc (3 x 6 ml). Extrakty sa premyli s 20% KOH (6 ml) a solankou (6 ml), spojili sa, sušili nad MgSO4 a skoncentrovali. Čistenie pomocou chromatograf ie na silikagéli (CH2C12: MeOH, 30:1 až 15:1 gradient) poskytlo 19 mg (54%) Zlúčeniny 574 ako žltej tuhej látky: Rf 0,32 (15:1, CH2Cl2:MeOH) ; XH NMR (400 MHz, acetón-d6) 10,72 (br exch s, 1 H), 7,1 (s, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 5,77 (br exch s, 1 H), 4,77 (g, J = 8,5, 2 H), 3,11 (t, J = 6,4, 2 H), 0,99 (d, J = 6,7, 6 H). Metínový protón je prekrytý acetónovým heptetom.
239
Príklad 295
7-(2-Pikolylamino)-6-(2,2,2-trifluóretoxy)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 575, Štruktúra 84 zo Schémy XVI, kde R = 2-pikolyl)
V 20 ml· banke sa roztok Zlúčeniny 293 (Štruktúra 83 zo Schémy XVI) (38 mg) v AcOH (1 ml) nechal reagovať s 2-pyridínkarboxaldehydom (16 μΐ) a Na(CN)BH3 (11 mg). Reakčná zmes sa miešala cez noc, naliala sa do 20% KOH (6 ml) a extrahovala s EtOÄc (3 x 6 ml). Extrakty sa premyli s 20% KOH (6 ml) a solankou (6 ml), spojili sa, sušili nad MgSO4, sfiltrovali a skoncentrovali. Čistenie pomocou chromatografie na silikagéli (CH2C12:EtOÄc:MeOH, 85:10:5) poskytlo 31 mg (60%) Zlúčeniny 295 ako žltú tuhú látku:
Rf 0,18 (CH2C12: EtOÄc :MeOH, 85: :10:5) ; XH NMR 1 ;400 MHz, acetón-d6)
10,80 (br exch s, 1 H) , 8, 56 (d, J =8,4, 1 H) , 7,77 (m, 1 H) ,
7,41 (d, J = 7,6, 1 H) , 7, 25 (m, 1 H), 7,20 (S, 1 H), 6,72 (br
exch s, 1 H) , 6,60 (s, 1 H) , 6, 55 (s, 1 H) , 5, 77 (br exch s,
H), 4,85 (q, J = 8,5, 2 H), 4,61 (d, J = 5,6, 2 H).
Príklad 296
7-Amino-6-metyl-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 576, Štruktúra 88 zo Schémy XVII, kde R1 = metyl, R2 = R3 - H)
Zlúčenina sa pripravila pomocou nasledujúcej Všeobecnej metódy prípravy XVII (Kondenzácia 4-alkyl-1,3-fenyléndiamínu s acetoacetátmi alebo ich zodpovedajúcimi hydrátmi) nasledovaná Knorrovou reakciou katalyzovanou p-toluénsulfónovou kyselinou.
K roztoku 4-alkyl-l,3-fenyléndiamínu (Štruktúra 87 zo Schémy XVII) v benzéne alebo toluéne (10 ml/mmol) pod dusíkovou atmosférou sa pridal acetoacetátový derivát (1,2 ekviv.) a reakčná zmes sa zahrievala do refluxu počas 4-8 hodín, potom sa ochladila a skoncentrovala za zníženého tlaku. Surová reakčná zmes sa potom triturovala so zmesou Et2O:Hexán (3:1, 4 ml/mmol), znova sa rozpustila v zmesi toluén:EtOH (10:1, 10 ml/mmol) a nechala sa
240 reagovať s p-toluénsulfónovou kyselinou. Reakčná zmes sa zahrievala do refluxu počas 1-2 hodín. Zmes sa potom ochladila, prebytok rozpúšťadla sa odstránil vo vákuu a surový produkt sa znova rozpustil v EtOAc (100 ml/mmol). Organický roztok sa premyl nasýteným roztokom NaHCO3 (2 x 25 ml/mmol), solankou (25 ml/mmol), sušil sa (MgSO4) , sfiltroval a skoncentroval za zníženého tlaku, pričom vznikol požadovaný chinolinón vo forme bielej tuhej látky. Podľa potreby sa požadovaný produkt ďalej čistil pomocou skôr opísanej chromatografie na silikagéli. Zlúčenina 576 sa pripravila z 2,4-diaminotoluénu (1,0 g, 8,2 mmol) v 40% výťažku (0,80 g) vo forme žltých ihiel: XH NMR (400 MHz, DMSO-dô) 11,00 (br s, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 2,10 (s, 3 H) .
Príklad 297
7-Amino-6-etyl-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 577, Štruktúra 88 zo Schémy XVII, kde R1 = etyl, R2 = R3 = H)
2-Etyl-5-nitroanilin (Zlúčenina 578, Štruktúra 86 zo Schémy XVII, kde R1 = etyl, R2 = R3 = H)
Zlúčenina sa pripravila podľa nasledujúcej Všeobecnej metódy prípravy XVIII (nitrácia aminu).
Roztok alkylanilínu v koncentrovanej kyseline sírovej (6 ml/mmol) sa ochladil na -10°C, potom sa pridal 25% roztok dymivej HNO3 (1,0 ekviv.) rozpustenej v H2SO4. Rýchlosť pridávania bola taká, aby sa teplota zmesi udržiavala pod -5°C. Po prídavku všetkej kyseliny dusičnej sa roztok miešal ďalších 15 minút pri -10°C, potom sa zahrial na laboratórnu teplotu, nalial do zmesi kôstočiek NaOH (0,7 g/ml H2SO4) a ľadu. Vodný roztok sa miešal nad ľadom až do rozpustenia všetkého NaOH, potom sa sfiltroval a premyl vodou (2,0 ml/mmol), pričom vznikol požadovaný produkt vo forme žltooranžovej tuhej látky. Zlúčenina 578 sa pripravila z 2-etylanilínu (200 mg, 1,62 mmol) v 97% výťažku ako žltý olej: XH NMR (400 MHz, CDCI3) 7,59 (dd, J = 8,3, 2,3, 1 H), 7,50 (d,
241
J = 2,2, 1 H), 7,17 (d, J = 8,3, 1 H), 3,90 (bs, 2 H), 2,56 (q, J = 7,6, 2 H), 1,28 (t, J = 7,4, 3 H).
4-Etyl-l,3-fenyléndiamin (Zlúčenina 579, Štruktúra 87 zo Schémy XVII, kde R1 = etyl, R2 = R3 = H)
Zlúčenina sa pripravila podlá Všeobecnej metódy prípravy III zo Zlúčeniny 578 (110 mg, 0,66 mmol) v 76% výťažku. Zlúčenina
579 sa izolovala ako svetlo hnedý olej: XH NMR (400 MHz, CDC13)
6,84 (d, J = 8,0, 1 H), 6,12 (dd, J = 8,0, 2,3, 1 H), 6,06 (d, J = 2,3, 1 H), 3,50 (bs, 4 H), 2,42 (q, J = 7,5, 2 H), 1,19 (t, J = 7,5, 3 H).
7-Amino~6-etyl-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 577, Štruktúra 88 zo Schémy XVII, kde R1 = etyl, R2 = R3 = H)
Zlúčenina sa pripravila podlá Všeobecnej metódy prípravy XVII v Príklade 296 zo Zlúčeniny 579 (69 mg, 0,50 mmol) a etyl-4,4,4-trifluóracetoacetátu (0,09 ml, 0,62 mmol) a čistila sa pomocou flash chromatografie (MeOH/CH2C12, 1% až 4% gradient), pričom vzniklo 63 mg (52%) Zlúčeniny 577 vo forme žltej tuhej látky: XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11,80 (s, 1 H), 7,20 (s, 1 H),
6,54 (s, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 5,98 (s, 2 H), 2,50 (m, 2 H), 1,14 (t, J = 7, 4, 3 H) .
Príklad 298
7-Amino-6-propyl-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina
580, Štruktúra 88 zo Schémy XVII, kde R1 = propyl, R2 = R3 = H)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 297 a 1, Všeobecná metóda prípravy XVIII a III, ale s využitím 2-propylanilinu (Štruktúra 85 zo Schémy XVII, kde R1 = propyl, R2 = R3 = H) (0,20 ml, 1,42 mmol) namiesto 2-etylanilínu.
Dáta pre 2-propyl-5-nitroanilín (Štruktúra 86 zo Schémy
XVII, kde R1 = propyl, R2 = R3 = H) : XH NMR (400 MHz, CDCI3) 7,56 (dd, J = 8,2, 2,3, 1 H), 7,50 (d, J = 2,3, 1 H), 7,14 (d, J =
242
8,3, 1 Η), 3,90 (bs, 2 Η), 2,52 (t, J = 7,8, 2 H), 1,66 (sex,
J = 7,5, 2 H), 1,01 (t, J = 7,3, 3 H).
Dáta pre 4-propyl-1,3-fenyléndiamín (Štruktúra 87 zo Schémy XVII, kde R1 = propyl, R2 = R3 = H) : XH NMR (400 MHz, CDC13) 6,81
(d, J = 8,1, 1 H) , 6,09 (dd, J = 8,2, 2, 3, 1 H) , 6, 02 (d, J =
2,3, 1 H), 3,50 (bs, 4 H), 2,40 (t, J =7,8, 2 H), 1,58 (sex,
J = 7,5, 2 H) , 0,97 (t, J = 7,3, 3 H) .
Dáta pre Zlúčeninu 580 (Štruktúra 88 zo Schémy XVII, kde
R1 = propyl, R2 = R3 = H) : XH NMR (4 00 MHz, DMSO-d6) 11,78 (s,
H), 7,17 (s, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 6,41 (s, 1 H), 5,96 (s, 2H) ,
2,45 (t, J = 7,6, 2 H), 1,52 (m, 2 H), 0,92 (t, J = 7,3, 3 H).
Príklad 299
7-Amino-6-sek-butyl-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 581, Štruktúra 88 zo Schémy XVII, kde R1 = sek-butyl, R2 = R3 H)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príkladoch 297 a 1, Všeobecný postup prípravy XVIII a III, ale s využitím 2-sek-butylanilínu (Štruktúra 85 zo Schémy XVI, kde R1 = seÁ-butyl, R2 = R3 = H) (0,20 ml, 1,28 mmol) namiesto
2-etylanilínu.
Dáta pre 2-sek-butyl-5-nitroanilín (Štruktúra 86 zo Schémy XVII, kde R1 = sek-butyl, R2 = R3 = H) : XH NMR (400 MHz, CDC13)
7,60 (dd, J = 8,5, 2,3, 1 H), 7,50 (d, J = 2,4, 1 H), 7,19 (d, J= 8,5, 1 H), 3,92 (bs, 2 H), 2,67 (sex, J = 6,9, 1 H), 1,66 (m, 2 H), 1,25 (d, J = 6,8, 3 H), 0,91 (t, J = 7,3, 3 H).
Dáta pre 4-sek-butyl-l,3-fenyléndiamín (Štruktúra 87 zo Schémy XVII, kde R1 = se/c-butyl, R2 = R3 = H): 3H NMR (400 MHz,
CDCI3) 6,86 (d, J = 8,3, 1 H), 6,14 (dd, J = 8,2, 2,4, 1 H), 6,08 (d, J = 2,3, 1 H), 3,60 (bs, 4 H), 2,53 (sex, J = 6,9, 1 H),
1,52 (m, 2 H), 1,15 (d, J = 6,7, 3 H), 0,86 (t, J = 7,2, 3 H).
243
Dáta pre Zlúčeninu 581 (Štruktúra 88 zo Schémy XVII, kde
R1 = sekľ-butyl, R2 = R3 = H) : XH NMR (400 MHz t DMSO-dg) í 11,78 (s,
1 H) , 7,19 (s, 1 H) , 6,53 (s, 1 H) , 6, 42 (s, 1 H), 5/ 99 (s, 2H) ,
2,80 (m, 1 H), 1,56-1,48 (m, 2 H) , 1,10 (t, J = 3,8, 3 H) , 0,83
(t, J = 7,3, 3 H) .
Príklad 300
7-Amino-6-cyklohexyl-4-trifluórmetyl-2 (lŕí) -chinolinón (Zlúčenina 582, Štruktúra 88 zo Schémy XVII, kde R1 = cyklohexyl, R2 = R3 = H)
4-Cyklohexyl-3-nitroanilín (Zlúčenina 583, Štruktúra 91 zo
Schémy XVII)
Zlúčenina sa pripravila podlá Všeobecnej metódy prípravy XVIII v Príklade 297 zo 4-cyklohexylanilinu (285 mg, 1,62 mmol) a HNO3 (90 mg, 1,62 mmol) v 94% výťažku. Zlúčenina 583 sa izolo-
vala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDCI3) 7, 20 (d, J =
8,4, 1 H) , 6,97 (d, J = 2,5, 1 H), 6,81 (dd, J = 8, 5, 2,5, 1 H) ,
3,78 (bs, , 2 H) , 2,85 (m, 1 H) , 1,83 (m, 4 H) , 1, 75 (m, 1 H) ,
1, 36 (m, 4 H), 1,23 (m, 1 H) .
4-Cyklohexyl-l,3-fenyléndiamín (Zlúčenina 584, Štruktúra 87 zo Schémy XVII, kde R1 = cyklohexyl, R2 = R3 = H)
Zlúčenina sa pripravila podľa Všeobecnej metódy prípravy III v Príklade 1 zo Zlúčeniny 583 (353 mg, 1,60 mmol) a čistila sa
pomocou flash chromatografie (MeOH/CH2Cl2, 0% až 2% gradient).
Zlúčenina 582 sa izolovala v 96% výťažku ako svetlo hnedý olej:
1H NMR (400 MH z, CDCI3) 6,88 (d, J = 8,1, 1 H) , 6,15 (dd, J =
8,1, 2,3, 1 H) , 6, 06 (d, J = 2,4, 1 H), 3,48 ( (bs, 4 H) , 2,35 (m,
1 H) , 1,84 (m, 4 H), 1,75 (m, 1 H) , 1,37 (m, 4 H) , 1,25 (m, 1H).
7-Amino-6-cyklohexyl-l, 2-dihydro-4-trifluórmetyl-2(ÍR) -chinolinón (Zlúčenina 582, Štruktúra 88 zo Schémy XVII, kde R1 cyklohexyl, R2 = R3 = H)
244
Zlúčenina sa pripravila podlá Všeobecnej metódy prípravy XVII v Príklade 296 zo Zlúčeniny 584 (69 mg, 0,50 mmol) a etyl-4, 4, 4-trifluóracetoacetátu (0,09 ml, 0,62 mmol) a čistila sa pomocou flash chromatografie (MeOH/CH2C12, 1% až 4% gradient). Zlúčenina 582 sa izolovala v 52% výťažku ako biela tuhá látka: ľH NMR (400 MHz, DMSO-dg) 11,78 (s, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 6,53 (s,
H), 6,41 (s, 1 H), 5,99 (s, 2 H), 2,60 (t, J = 11,6, 1 H),
1,82-1,69 (m, 5 H), 1,50-1,41 (m, 2 H), 1,29-1,21 (m, 3 H).
Príklad 301
6-Etyl-7-(2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 585, Štruktúra 89 zo Schémy XVII, kde R1 = etyl, R2 = H, R3 = 2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 9, Všeobecný postup prípravy VI, ale s využitím Zlúčeniny 577 (Štruktúra 88 zo Schémy XVII, kde R1 = etyl, R2 = R3 = H) a TFA namiesto Zlúčeniny 200 a 2,2-difluóroctovej kyseliny. Zlúčenina 585 sa izolovala ako biela tuhá látka: Ή NMR (400 MHz, CD3CN) 9,72 (bs, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 6,63 (s, 1 H),
6,60 (s, 1 H), 5,30 (bs, 1 H), 3,96 (m, 2 H), 2,58 (q, J = 7,5,
H), 1,20 (t, J = 7,7, 3 H).
Príklad 302
6-Etyl-7-metylamino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 586, Štruktúra 89 zo Schémy XVII, kde R1 = etyl, R2 = H, R3 = metyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 2, Všeobecný postup prípravy IV, ale s využitím Zlúčeniny 577 (Štruktúra 88 zo Schémy XVII, kde R1 = etyl, R2 = R3 = H) a paraformaldehydu namiesto Zlúčeniny 200 a propiónaldehydu. Zlúčenina 586 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CD3CN) 10,85 (bs, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 2,76 (q, J = 7,5, 2 H), 1,26 (t, J = 7,4, 3 H).
245
Príklad 303
6-Etyl-7-dimetylamino-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 587, Štruktúra 89 zo Schémy XVII, kde R1 = etyl, R2 = R3 = metyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 15, Všeobecný postup prípravy VIII, ale s využitím Zlúčeniny 577 (Štruktúra 88 zo Schémy XVII, kde R1 = etyl, R2 = R3 = H) namiesto Zlúčeniny 200. Zlúčenina 587 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CD3CN) 11,66 (bs, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 2,83 (s, 6 H), 2,76 (q, J = 7,5, 2 H), 1,29 (t, J = 7,5, 3 H) .
Príklad 304
6-Izobutyl-7-metylamino-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 588, Štruktúra 89 zo Schémy XVII, kde R1 = izobutyl, R2 = H, R3 = metyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 2, Všeobecná metóda prípravy IV, ale s využitím Zlúčeniny 581 (Štruktúra 88 zo Schémy XVII, kde R1 = izobutyl, R2 = R3 = H) a paraformaldehydu namiesto Zlúčeniny 200 a propión-
aldehydu. Zlúčenina 588 sa izoloval
(400 MHz, CDC13) 11 ,36 (bs, 1 H),
(s, 1 H), 6,40 (s, 1 H) , 4,39 (bm,
2,58 (dt, J = 6,8, 1 H) , 1,76-1,68
1,25 (d, J = 2,8, 3 H) , 0,92 (t, J
,a ako biela tuhá látka: XH NMR
7,43 (d, J = 1,8, 1 H) , 6,74
H) , 3,00 (d, J = 5,0, 3 H) , (m, 1 H) , 1,64-1,57 (m, 1 H) , = 7,6, 3 H).
Príklad 305
7-(1-Morfolino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 589, Štruktúra 88 zo Schémy XVII, kde R1 = H, NR2R3 = morfolino)
1-(3-Nitrofenyl)morfolín (Zlúčenina 590, Štruktúra 86 zo Schémy XVII, kde R1 = H, NR2R3 = morfolino)
V 100 ml banke bol roztok 1-fenylmorfolínu (Štruktúra 85 zo
246
Schémy XVII, kde R1 = H, NR2R3 = morfolino) (0,63 g) v koncentrovanej kyseline sírovej (5 ml) ochladený na -5°C. K tomuto roztoku sa prikvapkala 90% dymivá kyselina dusičná (0,17 ml) pomocou injekčnej striekačky v priebehu 3 minút. Reakčná zmes sa miešala 5 minút, naliala do ľadu (50 g) a neutralizovala postupným prídavkom K2CO3 (5 g). Reakčná zmes sa naliala do vody (20 ml) a extrahovala s CH2C12 (3 x 50 ml) . Extrakty sa premyli s nasýteným roztokom NaHCO3 (50 ml), spojili sa, sušili nad MgSOí, sfiltrovali cez vrstvu Celitu a skoncentrovali, pričom vzniklo 0,78 g oranžovej tuhej látky, ktorá sa čistila pomocou chromatografie na silikagéli (hexán:EtOAc, 8:1), pričom vzniklo 0,33 g (41%) Zlúčeniny 590 vo forme oranžových kryštálov: XH NMR (400 MHz, CDC13) 7,71 (m, 2 H), 7,40 (t, J = 8,1, 1 H), 7,18 (dd, J = 8,5, 2,4, 1 H), 3,89 (t, J = 4,8, 4 H), 3,25 (t, J = 4,8, 4 H) .
7-(1-Morfolino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 589, Štruktúra 88 zo Schémy XVII, kde R1 = H, NR2R3 = morfolino)
V 100 ml banke sa roztok Zlúčeniny 590 (0,33 g) v EtOAc (12 ml) nechal reagovať s 10% Pd/C (50 mg) a zmes sa miešala pod vodíkovou atmosférou 14 hodín. Reakčná zmes sa sfiltrovala a skoncentrovala, pričom vznikol 1-(3-aminofenyl)morfolín (Zlúčenina 591, Štruktúra 87 zo Schémy XVII, kde R1 = H, NR2R3 = morfolino) ako biela tuhá látka, ktorá sa použila bez následného čistenia. Zlúčenina 591 sa rozpustila v EtOH (10 ml), pridal sa etyl-4, 4,4-trifluóracetoacetát (0,27 ml) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 10 minút. K tomuto roztoku sa pridal ZnCl2 (0,26 g) a reakčná zmes sa zahrievala do refluxu počas 12 hodín.
Väčšina rozpúšťadla sa odstránila vo vákuu a zvyšok sa nalial do
0,5 N NaHSO4 (20 ml). Reakčná zmes sa extrahovala s EtOAc (3 x ml). Extrakty sa premyli s vodou (20 ml) a solankou (20 ml), spojili sa, sušili (MgSO4), sfiltrovali a skoncentrovali. Čistenie pomocou chromatografie na silikagéli (CH2C12:MeOH, 60:1 až
15:1 gradient) poskytlo 22 mg (5%) Zlúčeniny 589 ako bielej tuhej látky: Rf 0,19 (15:1, CH2C12: MeOH) ; XH NMR (400 MHz, ace247 tón-d6) 11,95 (br s, 1 H), 7,50 (d, J = 7,8, 1 H), 7,02 (d, J =
7,8, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 3,75 (t, J = 4,8, 4 H),
3,25 (t, J = 4,8, 4 H) .
Príklad 306
5-Amino-7-chlór-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 592, Štruktúra 94 zo Schémy XVIII, kde R1 = H, R2 = chlór)
K roztoku 5-chlór-3-fenyléndiamínu (Štruktúra 92 zo Schémy XVIII, kde R1 = H, R2 = chlór) (2,5 g, 17,63 mmol) a EtOH (10 ml) sa pridal etyl-4,4,4-trifluóracetoacetát (2,7 ml, 17,9 mmol). Tmavá reakčná zmes sa zahrievala do refluxu pod dusíkovou atmosférou. Po 15 hodinách sa reakčná zmes sfiltrovala, pričom vzniklo 3,0 g (61%) 5-Amino-7-chlór-4-hydroxy-4-trifluórmetyl-3,4— dihydro-2(1H) -chinolinónu (Zlúčenina 393, Štruktúra 93 zo Schémy XVIII, kde R1 = H, R2 = chlór) ako šedo hnedá tuhá látka: H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10,12 (brs, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 6,33 (d, J =
2,1, 1 H), 6,11 (d, J = 2,1, 1 H), 5,86 (s, 2 H), 3,05 (d, J = 16,4, 1 H), 2,69 (d, J = 16,4, 1 H). Filtrát sa čistil chromatografiou (5-50% EtOAc/hex.) pričom vzniklo 100 mg Zlúčeniny 592 ako žltej tuhej látky: ľH NMR (400 MHz, DMSO-dg) 11,50 (brs, 1H),
6,82 (s, 1 H), 6,70 (d, J = 1,8, 1 H), 6,67 (d, J = 1,8, 1 H),
5, 68 (s, 2 H) .
Zlúčenina 593 sa previedla na Zlúčeninu 592 reakciou s kyselinou.
Príklad 307
5-Propylamino-7-chlór-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 594, Štruktúra 96 zo Schémy XVIII, kde R = propyl, R1 = H, R2 = chlór)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 2, Všeobecná metóda prípravy IV, ale s využitím Zlúčeniny 592 (Štruktúra 94 zo Schémy XVIII, kde R1 = H, R2 = chlór) (50 mg, 0,19 mmol) namiesto Zlúčeniny 200. Zlúčenina 594 sa izo248 lovala v 90% výťažku ako žltá tuhá látka: 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
6,90 (s, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 4,99 (brs, 1 H), 3,10 (m, 2 H),
1,62 (q, J = 7,4, 2 H), 1,05 (t, J = 7,4, 3 H).
Príklad 308
7-Chlór-5-hydroxy-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina
595, Štruktúra 95 zo Schémy XVIII, kde R1 = H, R2 = chlór)
Zmes Zlúčeniny 593 (Štruktúra 93 zo Schémy XVIII, kde R1 = H, R2 = chlór) (100 mg, 0,36 mmol), vody (5 ml), koncentrovanej kyseliny sírovej (4 ml) a ľadu (6 g) sa ochladila na 0°C. Potom sa po kvapkách pridal vodný roztok (1 ml) dusitanu sodného (28 mg, 0,40 mmol) za miešania. Zmes sa potom opatrne naliala do 15 ml vriacej (140°C) 10 M H2SO4. Vo vare sa pokračovalo ďalších minút a zmes sa zriedila s vodou a ochladila na laboratórnu teplotu, pričom vznikla žltá/oranžová zrazenina, ktorá sa sfiltrovala a premyla s vodou. Zrazenina sa potom rozpustila v acetóne a skoncentrovala za zníženého tlaku, pričom vzniklo 80 mg (84%) Zlúčeniny 595 ako žltej tuhej látky: XH NMR (400 MHz, acetón-dg) 11,10 (brs, 1 H), 10,25 (brs, 1 H), 7,05 (d, J = 1,8, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 6,80 (d, J = 1,8, 1 H).
Príklad 309
5-Amino-6-bróm-3, 4-dihydro-4-hydroxy-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 596, Štruktúra 93 zo Schémy XVIII, kde R1 = bróm, R2 = H)
4-Brómfenyléndiamín (Zlúčenina 597, Štruktúra 92 zo Schémy XVIII, kde R1 = bróm, R2 = H)
Suspenzia 2-bróm-5-nitroanilínu (10 g, 46 mmol), zinkového prachu (15 g, 0,23 mol) a dihydrátu chloridu vápenatého (20 g,
4,14 mol) v 140 ml 95% EtOH/voda sa zahrievala do refluxu počas hodín. Zmes sa potom sfiltrovala cez vrstvu Celitu, premyla s horúcim EtOAc a skoncentrovala, pričom vznikla šedastá tuhá látka. Flash chromatografia (50% EtOAc/hexán) poskytla 5,8 g
249 (67%) Zlúčeniny 597: NMR (400 MHz, CDC13) 7,13 (d, 1 H, J =
8,5), 6,12 (d, 1 H, J = 2,6), 6,01 (dd, 1 H, J = 8,5, 2,6), 3,95 (br s, 2 H), 3,56 (br s, 2 H) .
5- Amino-6-bróm-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 596, Štruktúra 93 zo Schémy XVIII, kde R1 = bróm, R2 = H)
K roztoku Zlúčeniny 597 (5,7 g, 30 mmol) v 100 ml toluénu sa pridal po kvapkách etyltrifluóracetoacetát (4,9 ml, 34 mmol,
1,1 ekviv.). Roztok sa zahrieval do refluxu počas 18 hodín. Rozpúšťadlo sa ochladilo na laboratórnu teplotu a potom sa zmes dala do chladničky (0°C). Vylúčená tuhá látka sa sfiltrovala a premyla so studeným toluénom. Flash chromatografia (1:1, EtOAc:dichlórmetán) poskytla 3,6 g (37%) Zlúčeniny 596 ako šedej tuhej látky: ΣΗ NMR (400 MHz, acetón-d6) 9,31 (br s, 1 H) , 7,37 (d, 1 H, J = 8,5), 6,73 (s, 1 H), 6,28 (d, 1 H, J = 8,5), 5,83 (br s, 2 H), 3,16 (d, AB, 1 H, J = 16,9), 2,97 (d, AB, 1 H, J =
16,9.
Príklad 310
6- Bróm-5-chlór-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 598, Štruktúra 98 zo Schémy XVIII, kde R1 = bróm, R = H)
6-Bróm-5-chlór-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 599, Štruktúra 97 zo Schémy XVIII, kde R1 = bróm, R2 = H)
V suchej banke sa k roztoku CuCl2 (2,5 g, 18 mmol, 2 ekv.) v 60 ml bezvodého acetónitrilu pridal terc-butylnitrit (2,1 ml, 18 mmol, 1,9 ekv.). Roztok sčernel a potom sa cez kanylu pridal roztok anilínu (3,0 g, 9,3 mmol) v 150 ml a zmes sa miešala 3 hodiny pri laboratórnej teplote. Zmes sa potom rozdelila medzi EtOAc (200 ml) a vodu (200 ml). Vodná vrstva sa extrahovala s EtOAc (200 ml), premyla s nasýteným roztokom NaHCO3 (100 ml), potom solankou (100 ml) , sušila sa (MgSO4) , sfiltrovala a skon250 centrovala. Surový materiál sa čistil pomocou flash chromatografie (95:5, hexán:EtOAc, gradient až 50:50 hexán:EtOAc), pričom vzniklo 2,5 g (79%) Zlúčeniny 599 vo forme belavej tuhej látky:
XH NMR (400 MHz, CDC13) 9,74 (br s, 1 H), 7,66 (d, 1 H, J = 8,5),
6,82 (d, 1 H, J = 8,5), 5,08 (s, 1 H), 3,19 (d, AB, 1 H, J =
17,2), 3,05 (d, AB, 1 H, J = 17,2).
6-Bróm-5-chlór-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 598, Štruktúra 98 zo Schémy XVIII, kde R1 = bróm, R2 = H)
Roztok Zlúčeniny 599 (2,5 g, 7,3 mmol) v 22 ml koncentrovanej kyseliny sírovej sa zahrieval na 90°C počas 1 hodiny, keď TLC analýza (1:1, EtOAc:hexán) ukázala úplné spotrebovanie východiskového materiálu. Reakcia sa naliala do ľadu a vzniknutá biela zrazenina sa sfiltrovala a premyla s hexánom. Tuhá látka sa rozpustila v horúcom EtOAc a sfiltrovala sa cez vrstvu Celitu, pričom vzniklo 2,2 g (92%) belavej tuhej látky: XH NMR (400 MHz, acetón-d6) 11,4 (br s, 1 H) , 7,99 (d, 1 H, J = 9,0),
7,49 (d, 1H, J = 9,0), 7,22 (s, 1 H).
Príklad 311
6-(bis-N,N-2,2,2-trifluóretyl)amino-5-metoxy-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 600, Štruktúra 100 zo Schémy XVII, kde R = metoxy, R1 = R2 = 2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 9, Všeobecná metóda prípravy VI zo 6-amino-5-metoxy-4-trifluórmetyl-2(ÍR) -chinolinónu (Zlúčenina 601, Štruktúra 99 zo Schémy XVIII, kde R = metoxy) a trifluóroctovej kyseliny. Zlúčenina 600 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, CDCI3) 12,00-12,20 (bs, 1 H), 7,45 (d, J = 8,8, 1 H), 7,22 (d, J=
2,9, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 4,02 (q, J = 8,8, 4 H), 3,88 (s, 3 H).
Príklad 312
6- (N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-5-propyloxy-4-trifluórmetyl-2(ÍR) — chinolinón (Zlúčenina 602, Štruktúra 100 zo Schémy XVII, kde R =
251 propyloxy, R1 = H, R2 = 2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 9, Všeobecný postup prípravy VI zo 6-amino-5-propyloxy-4-trifl.uórmetyl-2 (1H)-chinolinónu (Zlúčenina 603, Štruktúra 99 zo Schémy XVIII, kde R = propyloxy) a trifluóroccovej kyseli-
ny. Zlúčenina 602 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR
(CDC1 3) 10, 56 (bs, 1 H) , 7,18 (s, 1 H ), 4,14 (d, J = 9,6, 1 H) ,
7,11 (d, J = 9,6, 1 H), 4,45 (t, J = 6,6, 1 H), 3, 83 (quin, J =
7,4, 2 H), 3,74 (t, J = 6, 6, 2 H) , 1, 86 (q, J = 7, 3, 2 H), 1,07
(t, J = 7,4, 3 H).
Príklad 313
6-(bis-N,N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-5-propyloxy-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 604, Štruktúra 100 zo Schémy XVIII, kde R = propyloxy, R1 = R2 = 2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 9, Všeobecný postup prípravy VI, zo Zlúčeniny 603 (Štruktúra 99 zo Schémy XVIII, kde R = propyloxy) a trifluóroctovej kyseliny. Zlúčenina 604 sa izolovala ako žltá tuhá látka:
NMR (CDC13) 10,75 (bs, 1 H), 7,43 (d, J = 9,0, 1 H), 7,19 (s,
H), 7,17 (d, J = 9,0, 1 H), 4,03 (q, J = 8,9, 4 H), 3,93 (t,
J = 7,1, 2 H), 1,83 (q, J = 7,3, 2 H), 1,01 (t, J = 7,4, 3 H).
Príklad 314
6-(N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-5-etoxy-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 605, Štruktúra 100 zo Schémy XVIII, kde R = etoxy, R1 = H, R2 = 2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 9, Všeobecný postup prípravy VI, zo 6-amino-5-etoxy-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinónu (Zlúčenina 606, Štruktúra 99 zo Schémy XVIII, kde R = etoxy) a trifluóroctovej kyseliny. Zlúčenina 605 sa izolovala ako žltá tuhá látka: NMR (CDCI3)
10,65 (bs, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 4,44 (t, 7,2, 1
252
Η), 3,86-3,81 (m, 4 Η), 1,44 (t, J = 6,9, 3 H).
Príklad 315
6-(bis-N,N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-5-etoxy-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 607, Štruktúra 100 zo Schémy XVIII, kde R = etoxy, R1 = R2 = 2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 9, Všeobecný postup prípravy VI, zo Zlúčeniny 606 (Štruktúra 99 zo Schémy XVIII, kde R = etoxy) a trifluóroctovej kyseliny. Zlúčenina 607 sa izolovala ako žltá tuhá látka: 1H NMR (CDC13) 11,05 (bs, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,20 (s, 2 H), 4,05 (m,
H) , 1,39 (t, J = 6, 9, 3 H) .
Príklad 316
6-(N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-5-(3, 3, 3-trifluórpropyloxy)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 608, Štruktúra 100 zo Schémy XVIII, kde R = 3,3,3-trifluórpropyloxy, R1 = H,
R2 = 2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 9, Všeobecný postup prípravy VI, zo 6-amino-5-(3,3,3-trifluórpropyloxy)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinónu (Zlúčenina 609, Štruktúra 99 zo Schémy XVIII, kde R = 3,3,3-trifluórpropyloxy) a trifluóroctovej kyseliny. Zlúčenina 608 sa izolovala ako žltá tuhá látka: ΤΗ NMR (CDC13) 11,15 (bs, 1 H), 7,92 (d, J = 6,7, 1 H), 7,72 (d, J = 6,7, 1 H), 7,59 (m, 2 H), 4,23 (m, 2 H) , 1,67 (m, 2 H) , 1,41 (m, 2 H) .
Príklad 317
6- (N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-5-chlór-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 610, Štruktúra 100 zo Schémy XVIII, kde R = chlór, R1 = H, R2 = 2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 9, Všeobecný postup prípravy VI zo 6-amino-5-chlór-4
253
-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinónu (Zlúčenina 611, Štruktúra 99 zo Schémy XVIII, kde R = chlór) a trifluóroctovej kyseliny. Zlúčenina 610 sa izolovala ako žltá tuhá látka: 3H NMR (CDCI3) 11,15 (bs, 1 H), 7,38 (d, J = 9,1, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,17 (d, J =
9,1, 1 H), 5,07 (t, J = 8,3, 1 H), 3,92 (quin, J = 8,5, 2 H).
Príklad 318
6-(bis-N,N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-5-chlór-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 612, Štruktúra 100 zo Schémy XVIII, kde R = chlór, R1 = R2 = 2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 9, Všeobecný postup prípravy VI, zo Zlúčeniny 611 (Štruktúra 99 zo Schémy XVIII, kde R = chlór) a trifluóroctovej kyseliny. Zlúčenina 612 sa izolovala ako žltá tuhá látka: 1H NMR (CDCI3) 10,62 (bs, 1 H), 7,6 (d, J = 8,7, 1 H), 7,39 (d, J = 8,8, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 3,83 (q, J = 8,6, 4 H).
Príklad 319
6-Fluór-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 613, Štruktúra 102 zo Schémy XIX, kde R1 = R3 = R4 = H, R2 = fluór)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané
v Príklade 1, Všeobecná metóda prípravy I, ale s využitím
4-fluóranilínu (Štruktúra 101 zo Schémy XIX, kde R3 = R4 = H,
R2 = fluór) namiesto Zlúčeniny 200. Zlúčenina 613 sa izolovala ako biela tuhá látka: ľH NMR (400 MHz, acetón-d6) 10,87 (s, 1 H), 7,58-7,48 (m, 2 H), 7,43 (d, J = 9,7, 1 H), 7,01 (s, 1 H).
Príklad 320
6-Chlór-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 614, Štruktúra 102 zo Schémy XIX, kde R1 = R3 = R4 = H, R2 = chlór)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané
v Príklade 1, Všeobecný postup prípravy I, ale s využitím
4-chlóranilínu (Štruktúra 101 zo Schémy Xla, kde R2 = fluór,
254
R3 = R4 = H) namiesto Zlúčeniny 200. Zlúčenina 614 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, acetón-d6 + kvapka DMSO-dg) 10,90 (s, 1 H), 7,68-7,60 (m, 2 H), 7,53 (d, J = 9,0, 1 H), 7,01 (s, 1 H).
Príklad 321
6-Izopropyl-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 615, Štruktúra 102 zo Schémy XIX, kde R1 = R3 = R4 = H, R2 = izopropyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 1, Všeobecná metóda prípravy I, ale s využitím 4-izopropylanilínu (Štruktúra 101 zo Schémy XIX, kde R2 = izopropyl, R3 - R4 = H) namiesto Zlúčeniny 200. Zlúčenina 615 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDC13) 10,60 (s, 1 H),
7,64 (s, 1 H), 7,50 (d, J = 8,1, 1 H), 7,27 (d, J = 8,1, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 5,45 (q, J = 5,6, 1 H), 1,43 (d, J = 5,6, 6 H).
Príklad 322
6-Cyklohexyl-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 616, Štruktúra 102 zo Schémy XIX, kde R1 = R3 = R4 = H, R2 cyklohexyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 1, Všeobecný postup prípravy I, ale s využitím 4-cyklohexylanilinu (Štruktúra 101 zo Schémy XIX, kde R‘ = cyklohexyl, R3 = R4 = H) namiesto Zlúčeniny 200. Zlúčenina 616 sa izolovala
ako biela tuhá látka: 1H NMR (400 MHz, CDC13) 11,75 (bs, 1 H),
7,62 (s, 1 H) , 7,49 (dd, J = 8,4, 1,5, 1 H), 7,42 (d, J = 8,7,
1 H) , 7,08 (s, 1 H), 2,60 (bt, 1 H) , 1,90 (m, 4 H) , 1,78 (m,
1 H) , 1,43 (m, 4 H) , 1,26 (m, 1 H) .
Príklad 323
6-(1-trans-Propenyl)-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina
617, Štruktúra 102 zo Schémy XIX, kde R1 = R3 = R4 = H, R2 =
1-propenyl)
255
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 1, Všeobecná metóda prípravy I, ale s využitím 4—(1 —
-trans-propenyl)anilínu (Štruktúra 101 zo Schémy XIX, kde R2 =
1-trans-propenyl, R3 = R 4 = H) namiesto Zlúčeniny 200. Zlúčenina
617 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz,
acetón-d6) 11,60 (s, 1 H) , 7,76 (dd, J = 8,6, 1,6, 1 H) , 7,65 (s,
H), 7,48 (d, J = 8,6, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 6,54 (d, J = 15,8, 1 H), 6,38-6,32 (m, 1 H), 1,88 (dd, J = 6,4, 1,3, 3 H).
Príklad 324
6- Cyklohexyl-3-fluór-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 618, Štruktúra 102 zo Schémy XIX, kde R1 = fluór, R2 = cyklohexyl, R3 = R4 = H)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 1, Všeobecný postup prípravy I, ale s využitím 4-cyklohexylanilínu (Štruktúra 101 zo Schémy XIX, kde R2 = cyklohexyl, R3 = R4 = H) a etyl-2,4,4,4-tetrafluóracetoacetátu namiesto Zlúčeniny 200 a 4,4,4-trifluóracetoacetátu. Zlúčenina 618 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12,48 (bs, 1 H), 7,49 (m, 2 H), 77,38 (d, J = 7,6, 1 H), 2,59 (m, 1 H), 1,81 (m, 4 H), 1,70 (m, 2 H), 1,40 (m, 4 H).
Príklad 325
7- Fluór-6-metyl-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 619, Štruktúra 102 zo Schémy XIX, kde R1 = R3 = H, R2 = metyl, R4 = fluór)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 1, Všeobecná metóda prípravy I, ale s využitím
3-fluór-4-metylanilínu (Štruktúra 101 zo Schémy XIX, kde R3 = H,
R2 = metyl, R4 = fluór) a 4,4,4-trifluóracetoacetátu namiesto
Zlúčeniny 200. Zlúčenina 619 sa izolovala ako biela tuhá látka:
XH NMR (400 MHz, acetón-d6) 11,22 (s, 1 H), 7,67 (d, J = 7,3,
H), 7,20 (d, J = 10,6, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 2,35 (d, J = 1,4,
256
Η) .
Príklad 326
5,7-Difluór-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 620, Štruktúra 102 zo Schémy XIX, kde R1 = R2 = H, R3 = R4 = fluór)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 1, Všeobecná metóda prípravy I, ale s využitím
3,5-difluóranilínu (Štruktúra 101 zo Schémy XIX, kde R2 = H, R3 = R4 = fluór) a 4,4,4-trifluóracetoacetátu namiesto Zlúčeniny 200. Zlúčenina 620 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, acetón-dg) 11,50 (s, 1 H), 7,15 (dd, J = 8,6, 2,5, 1 H), 7,13-
-7,01 (m, 2 H).
Príklad 327
6-Metoxy-4-trifluórmetyl-2 (1/7)-chinolinón (Zlúčenina 621, Štruktúra 102 zo Schémy XIX, kde R1 = R3 = R4 = H, R2 = metoxy)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 1, Všeobecný postup prípravy I, ale s využitím 4-metoxyanilínu (Štruktúra 101 zo Schémy XIX, kde R2 = metoxy, R3 = R4 = H) a 4,4,4-trifluóracetoacetátu namiesto Zlúčeniny 200. Zlúčenina 621 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, acetón-dg) 7,50 (d, J = 9,0, 1 H), 7,33 (dd, J = 9,0, 2,5, 1 H), 7,19 (d, J = 2,5, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 3,88 (s, 3 H).
Príklad 328
6-Benzyloxy-4-trifluórmetyl-2 (1/7)-chinolinón (Zlúčenina 623, Štruktúra 104 zo Schémy XIX, kde R5 = benzyl)
6-Hydroxy-4-trifluórmetyl-2 (1/í) -chinolinón (Zlúčenina 622, Štruktúra 103 zo Schémy XIX)
K roztoku Zlúčeniny 621 (Štruktúra 102 zo Schémy XIX, kde
R1 = R3 = R4 = H, R2 = metoxy) (0,20 g, 0,82 mmol) v CH2C12 sa pridal BBr3 a reakčná zmes sa nechala miešať cez noc pri labora257 tórnej teplote. Reakcia sa rozložila s H2SO4 (1 M vodný roztok), extrahovala sa s EtOAc a premyla s NaHCO3 (nasýtený vodný roztok) . Rekryštalizácia poskytla Zlúčeninu 622 (0,17 g, 88%) ako žltú tuhú látku: XH NMR (400 MHz, acetón-dg) 11,10 (bs, 1 H),
8,75 (s, 1 H), 7,43 (d, J = 8,7, 1 H), 7,30-7,18 (m, 2 H), 6,93 (s, 1 H) .
6-Benzyloxy-4-trifluórmetyl-2(ÍR) -chinolinón (Zlúčenina 623, Štruktúra 103 zo Schémy XIX, kde R5 = benzyl)
Zmes Zlúčeniny 622, benzylbromidu (1 ekviv.) a Na2CO3 v acetóne sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Štandardná procedúra poskytla Zlúčeninu 623 ako bielu tuhú látku: XH NMR (400 MHz, acetón-dg) 11,36 (s, 1 H), 7,52-7,47 (m, 4 H), 7,42-7,22 (m, 4 H), 7,27 (s, 1 H), 5,21 (s, 2 H).
Príklad 329
6- (3-Pentyloxy)-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 624 , Štruktúra 104 zo Schémy XIX, kde R5 = 3-pentyl)
Zmes Zlúčeniny 622 (Štruktúra 103 zo Schémy XVIII), 3-brómpentánu a hydridu sodného v DMF sa zahrievala na 130°C počas 2 hodín. Reakcia sa rozložila s vodou a extrahovala s EtOAc. Odstránenie rozpúšťadla a následná chromatografia poskytla Zlúčeninu 624 ako svetlo žltú tuhú látku: XH NMR (400 MHz, acetón-dg)
11, 60 (s, 1 H), 7,48 (d, J = 9,0, 1 H), 7,34 (dd, J = 9,0, 2,5,
1 H), 7,21 (s, 1 H), 6, 97 (s, 1 H) f 6,94 (s, 1 H) , 4,26-4,23 (m,
1 H), 1,74-1,67 (m, 4 H) , 0,97 (t, J = 7,4, 6 H) .
Príklad 330
6-(l-Hydroxy-3,3, 5, 5-tetrametyl)cyklohexyl-4-trifluórmetyl-2 (ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 625, Štruktúra 105 zo Schémy XX, kde r = r1 = R2 = R5 = R6 = H, R3 = R4 = metyl, n = 1, Z =
-CH2CMe2-)
Zlúčenina sa pripravila podľa nasledujúcej Všeobecnej metódy
258 prípravy XIX (Alkylácia arylbromidu ketónom).
Roztok arylbromidu v suchom THF (0,1-0,5 M) sa ochladil na -70°C pod dusíkovou atmosférou. Potom sa arylbromid nechal reagovať, ak je to potrebné pre deprotonáciu amidu, s MeLi (1:2 ekviv.) a miešal sa pri -70°C počas 15 minút pred tým, ako sa pridalo n-BuLi (1:2 ekviv.). Reakčná zmes sa nechala miešať ďalších 20 minút pri -70°C, potom sa zahriala na -30°C a dianión sa rozložil s ketónom (2,0 ekviv.) . Reakčná zmes sa potom cez noc zahriala na laboratórnu teplotu, zriedila s vodou a extrahovala s EtOAc (3 x 20 ml/mmol). Spojené organické extrakty sa premyli so solankou (20 ml/mmol), sušili (MgSO4) , sfiltrovali a skoncentrovali. Čistenie pomocou triturácie (EtOAc/hexán, 20%) alebo rekryštalizácie (MeOH) poskytlo požadovaný alkohol. Zlúčenina 625 sa pripravila zo Zlúčeniny 308 (Štruktúra 16a zo Schémy
XX, kde R = R1 = H) ako biela tuhá látka : 3H NMR (400 MHz, CDC13)
7,99 (s, 1 H) , 7,73 (d, J = 8,8, 1 H), 7,37 (d, J = 8,8, 1 H) ,
7,08 (s, 1 H) , 2,13 (s, 1 H) , 1,61 (m, 4 H) , 1,34 (s, 6 H), 1,26
(m, 2 H) , 0,97 (s, 6 H) .
Príklad 331
6-(3,3,5,5-Tetrametyl)cyklohexenyl-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 626, Štruktúra 106 zo Schémy XX, kde R = R1 = R2 = R5 = R6 = H, R3 = R4 = metyl, n = 1, Z = -CH2CMe2-)
Zlúčenina sa pripravila podľa nasledujúcej Všeobecnej metódy prípravy XX (Dehydratácia alkoholu).
Roztok benzylalkoholu, ako je Zlúčenina 625, (Štruktúra 105 zo Schémy XX, kde R = R1 = R2 = R5 = R6 = H, R3 = R4 = metyl, n = 1, Z = -CH2CMe2-), v CH2C12 (0,1 M) sa nechal reagovať s trifluór octovou kyselinou (prebytok) alebo TsOH a miešal sa 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa potom naliala do nasýteného roztoku NaHCO3 a pH sa adjustovalo na hodnotu 7. Reakčný roztok sa potom rozdelil medzi vodu a organickú fázu, vodná fáza sa extrahovala s CH2C12 (3 x 15 ml/mmol) . Spojené orga259 nické vrstvy sa potom premyli s vodou (10 ml/mmol), solankou (10 ml/mmol), sušili sa (MgSO4), sfiltrovali a skoncentrovali, pričom vznikol surový olefinický produkt. Zlúčenina 626 sa izolovala ako biela tuhá látka: 1H NMR (400 MHz, CDC13) 7,74 (s,
H), 7,67 (d, J = 8,0, 1 H), 7,42 (d, J = 8,0, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 5,83 (s, 1 H), 2,23 (s, 2 H), 1,44 (s, 2 H), 1,12 (s, 6H) , 1,06 (s, 6 H) .
Príklad 332
6-(5,5-Dimetylcyklopentenyl)-4-trifluórmetyl-2(1#)-chinolinón (Zlúčenina 627, Štruktúra 106 zo Schémy XX, kde R = R1 = R2 = R3 = R4 = H, R5 = R° = metyl, n = 1, Z = metylén)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 330 a 331, Všeobecná metóda prípravy XIX a XX, ale s využitím 2,2-dimetylcyklopentanónu namiesto 3,3,5,5-tetrametylcyklohexanónu. Zlúčenina 627 sa izolovala ako biela tuhá látka: ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) 7,80 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 8,0, 1H) , 7,39 (d, J = 8,0, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 5,85 (t, J = 4,0, 1 H),
2,41 (td, J = 4,0, J = 8,0, 2 H), 1,90 (t, J = 8,0, 2 H), 1,23 (s, 6 H) .
Príklad 333 (±)-6-(2,2-Dimetylcyklopentenyl)-4-trifluórmetyl-2(1#)-chinolinón (Zlúčenina 628, Štruktúra 107 zo Schémy XX, kde R = R1 = R2 = R3 = R4 = H, R5 = R° = metyl, n = 1, Z = metylén)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 1, Všeobecný postup prípravy III, zo Zlúčeniny 627 (Štruktúra 106 zo Schémy XX, kde R = R1 = R2 = R3 = R4 = H, R5 = R6 = metyl, n = 1, Z = metylén) . Zlúčenina 628 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDC13) 11,25 (br s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,45 (d, J = 8,0, 1 H), 7,30 (d, J = 8,0, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 2,79 (t, J = 8,0, 2 H), 2,06 (m, 2 H), 1,86 (m, 2 H),
1,62 (m, 2 H), 1,00 (s, 3 H), 0,62 (s, 3 H).
260
Príklad 334
6-(1-Hydroxycyklohexyl)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 629, Štruktúra 105 zo Schémy XX, kde R = R1 = R2 = R3 = R4 - R5 - R6 - H, n = 2, Z = metylén)
Zlúčenina sa pripravila podlá Všeobecnej metódy prípravy XIX v Príklade 330 zo Zlúčeniny 308 (Štruktúra 16a zo Schémy XX, kde R = R1 = H) (1,0 g, 3,4 mmol) a cyklohexanónu (0,71 ml,
6,8 mmol), pričom vzniklo 485 mg (46%) Zlúčeniny 629 vo forme bielej tuhej látky: XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12,26 (s, 1 H),
7,88 (s, 1 H), 7,75 (dd, J = 8,7, 1,5, 1 H), 7,38 (d, J = 8,6,
H), 6,96 (s, 1 H), 4,91 (s, 1 H), 1,77-1,62 (mm, 8 H), 1,59-
-1,49 (m, 2 H).
Príklad 335
6-Cyklohexenyl-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 630, Štruktúra 106 zo Schémy XX, kde R = R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = H, n = 2, Z = metylén)
Zlúčenina 630 sa pripravila podľa Všeobecnej metódy prípravy XX v Príklade 331, dehydratáciou Zlúčeniny 629 (Štruktúra 105 zo Schémy XX, kde R = R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = H, n = 2, Z = metylén) (1,0 g, 3,4 mmol) v 83% výťažku ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDC13) 11,07 (bs, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,65 (dd, J = 8,4, 1,5, 1 H), 7,29 (d, J = 8,6, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 6,17 (bt, 1 H), 2,43 (m, 2 H), 2,25 (m, 2 H), 1,81 (m, 2 H), 1,68 (m,
H) .
Príklad 336
6-Cyklohexyl-4-trifluórmetyl-2(IE) -tiochinolinón (Zlúčenina 631, Štruktúra 108 zo Schémy XX, kde R4 = R5 = H, n = 2, Z = metylén)
V 10 ml okrúhlej banke sa roztok Zlúčeniny 616 (Štruktúra
107 zo Schémy XX, kde R = R1-° = H, n = 2, Z = metylén) (39 mg,
0,13 mmol) v toluéne (2 ml) nechal reagovať s Lawessonovým či261 nidlom (66 mg, 0,16 mmol, 1,2 ekviv.). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote, zriedila s EtOAc (80 ml), premyla s nasýteným roztokom NaHCO3 (15 ml), vodou (15 ml), solankou (15 ml), sušila sa (MgSO4) , sfiltrovala a skoncentrovala za zníženého tlaku, pričom vznikol surový produkt. Čistenie pomocou stĺpcovej chromatografie (15% EtOAc/hexán) poskytlo 30 mg (73%) Zlúčeniny 631 vo forme žltej tuhej látky: XH NMR (400 MHz, CDC13)
11,82 (bs, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,53 (dd, J =
8.6, 1,6, 1 H), 7,39 (d, J = 8,6, 1 H), 2,62 (bs, 1 H), 1,89-1,76 (mm, 6 H), 1,45-1,40 (m, 4 H).
Príklad 337
6-Cyklopentenyl-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 632, Štruktúra 106 zo Schémy XX, kde R = R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = H, n = 1, Z = metylén)
Zlúčenina sa pripravila podlá Všeobecnej metódy prípravy XIX a XX v Príklade 330 a 331 zo Zlúčeniny 308 (Štruktúra 16a zo Schémy XX, kde R = R1 = H) (50 mg, 0,17 mmol) a cykloper.ranónu (0,02 ml, 0,26 mmol), pričom vzniklo 15 mg (31%) Zlúčeniny 632 vo forme bielej tuhej látky: XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12,36 (bs, 1 H), 7,88 (dd, J = 8,7, 1,4, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,41 (d, J =
8.7, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 6,33 (bm, 1 H), 2,68 (m, 2 H), 2,51 (m, 2 H) , 1, 99 (m, J = 6, 6, 2 H) .
Príklad 338
6-Cykloheptenyl-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 633, Štruktúra 106 zo Schémy XX, kde R = R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = H, n = 3, Z = metylén)
Zlúčenina 633 sa pripravila podlá Všeobecnej metódy prípravy
XIX a XX v Príklade 330 a 331 zo Zlúčeniny 308 (Štruktúra 16a zo
Schémy XX, kde R = R- = H) a cykloheptanónu ako biela tuhá látka:
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12,31 (s, 1 H), 7,63 (d, J = 8,7, 1 H),
7,51 (s, 1 H), 7,39 (d, J = 8,6, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 6,11 (t,
262
J = 6,7, 1 H), 2,57 (m, 2 H), 2,29 (m, 2 H), 1,80 (m, 2 H), 1,60 (m, 2 H), 1,51 (m, 2 H).
Príklad 339
6-Bróm-3-fluór-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 634, Štruktúra 16a zo Schémy XX, kde R = fluór, R1 =H)
V 100 ml banke sa roztok 4-brómanilínu (20 g, 116 mmol) a etvl-4,4,4-trifluóracetoacetátu (25,5 ml, 175 mmol, 1,5 ekviv.) v toluéne (5 ml) zahrieval do refluxu 5 hodín, ochladil a prebytok rozpúšťadla sa odstránil, pričom vznikol N-(4-brómfenyl)-4,4,4-trifluóracetoacetamid (Štruktúra 15 zo Schémy XX). Surová reakčná zmes sa potom rozpustila v dichlórmetáne (40 ml) a voce (10 ml) a nechala sa reagovať s N-fluórbenzénsulfónimidom (1,1 ekviv.) za laboratórnej teploty cez noc. Reakčná zmes sa potom zriedila s vodou (30 ml) a rozdelila na vrstvy. Vodná vrstva sa extrahovala s CH2CI2 (3 x 75 ml), spojené organické vrstvy sa premyli nasýteným roztokom NaHCO3 (25 ml), nasýteným roztokom NH4CI (2 x 25 ml), vodou (25 ml), solankou (25 ml), sušili sa (MgSO4) , sfiltrovali a skoncentrovali, pričom vznikol
N-(4-brómfenyl)-2,4,4,4-tetrafluóracetoacetamid (Štruktúra 15a zo Schémy XX). Surový produkt sa potom rozpustil v koncentrovanej E-SO4 (10 ml) a zahrieval sa na 80°C počas 3-4 hodín, ochladil sa na laboratórnu teplotu a nalial sa cez zmes peliet NaOH a ľadu. Studený vodný roztok sa potom sfiltroval, biela zrazenina sa znova rozpustila v EtOÄc (200 ml) , premyla s vodou (2 x 20 ml), solankou (25 ml), sušila sa (MgSO4) , sfiltrovala a skoncentrovala, pričom vznikla Zlúčenina 634 ako biely prášok: XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12,92 (bs, 1 H), 7,83 (dd, J = 8,0,
1,2, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,41 (d, J = 7,9, 1 H).
Príklad 340
6-Cyklohexenyl-3-fluór-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 635, Štruktúra 106 zo Schémy XX, kde R = fluór, R1 =
R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = H, n = 2, Z = metylén)
263
Zlúčenina 635 sa pripravila podľa Všeobecnej metódy prípravy XIX a XX v Príklade 330 a 331 zo Zlúčeniny 634 (Štruktúra 16a zo Schémy XX, kde R = fluór, R1 = H) (50 mg, 0,16 mmol) a cyklohexanónu (0,030 ml, 0,24 mmol) vo forme bielej tuhej látky v 20% výťažku: 3H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12,80 (s, 1 H), 7,72 (d, J =
8,7, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,38 (d, J = 8,6, 1 H), 6,18 (s, 1 H),
2,37 (m, 2 H), 2,19 (m, 2 H), 1,74 (m, 2 H), 1,62 (m, 2 H).
Príklad 341
6-Cyklohexyl-7-metoxy-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 636, Štruktúra 107 zo Schémy XX, kde R = R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = H, R1 = metoxy, n = 2, Z = metylén)
6-Bróm-7-metoxy-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 637, Štruktúra 16a zo Schémy XX, kde R = H, R1 = metoxy)
Do 100 ml okrúhlej banky obsahujúcej Zlúčeninu 419 (Štruktúra 29a zo Schémy XX) (1,0 g, 4,11 mmol) v DMF (40 ml) sa po častiach pridal NBS (0,84 g, 4,73 mmol, 1,15 ekviv.). Reakcia sa nechala miešať cez noc a naliala sa do vody (25 ml), vzniknutá zrazenina sa sfiltrovala pomocou vákuovej filtrácie, pričom vzniklo 1,0 g (76%) Zlúčeniny 637: ľH NMR (400 MHz, DMSO-d6)
12,31 (bs, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 3, 93 (s, 3 H) .
6-Cyklohexyl-7-metoxy-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 636, Štruktúra 107 zo Schémy XX, kde R = R2 = R3 R4 = R5 = R6 = H, R1 = metoxy, n = 2, Z = metylén)
Zlúčenina sa pripravila podľa Všeobecnej metódy prípravy XIX, XX a III v Príklade 330, 331 a 1 zo Zlúčeniny 637 (350 mg) a cyklohexanónu ako bielej tuhej látky v 38% výťažku: 3H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12,17 (bs, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H),
6,78 (s, 1 H), 5,71 (bs, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 2,28 (m, 2 H),
2,14 (m, 2 H), 1,67-1,63 (m, 4 H).
Príklad 342
264
6-Cyklopentyl-3-fluór-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 638, Štruktúra 107 zo Schémy XX, kde R = fluór, R1 = R2 = R3 = R4 = R5 - R6 = H, n = 1, Z = metylén)
Zlúčenina 638 sa pripravila podľa Všeobecnej metódy prípravy XIX, XX a III v Príklade 330, 331 a 1 zo Zlúčeniny 634 (Štruktúra 16a zo Schémy XX, kde R = fluór, R1 = H) a cyklopentanónu vo forme bielej tuhej látky: 3H NMR (400 MHz, DMSO-dg) 7,53 (m, 2 H), 7,38 (d, J = 8,4, 1 H), 3,07 (q.uint, J = 8,2, 1 H), 2,03 (m, 2 H), 1,78 (m, 2 H), 1,66 (m, 2 H), 1,53 (m, 2 H).
Príklad 343 (Z)-6-(1-Propyl-l-butenyl)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 639, Štruktúra 106 zo Schémy XX, kde R = R1 = R2 = R3 = R5 = H, R4 = metyl, R6 = etyl, n = 1, Z = dva neväzbové vodíky) a (E)-6-(1-Propyl-l-butenyl)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 640, Štruktúra 106 zo Schémy XX, kde R = R1 = R2 = R3 = R5 = H, R4 = metyl, R6 = etyl, n = 1, Z = dva neväzbové vodí ky)
Zlúčeniny
639 a 640 sa vyrobili podľa Všeobecnej metódy prípravy XIX a XX v Príklade 330 a 331 zo Zlúčeniny 308 (Štruktúra 16a zo Schémy XX, kde R = R1 = H) a 3-hexanónu ako 1/2
zmes E/Z i zomérov. Z-izomér: XH NMR (400 MHz, CDC h) 11,10 (s,
1 H), 7,74 (s, 1 H) , 7,60 (d, J = 8,6, 1, 5, 1 H), 7, 40 (d, J =
8,6, 1 H) , 7,06 (s, 1 H) , 5,70 1 (t, J = 7,2, 1 H) , 2, 50 (t, J =
7,4, 2 H), 2,28-2,20 (m, 2 H), 1 ,46-1,13 (m, 2 H), b 00 (t, J =
7,5, 3 H) , 0,88 (t, J = 7,3, 3 H) ; E-izomér: 3H NMR ί (400 MHz,
CDC13 ) 11,1 0 (s, 1 H) , 7,58 (s, 1 H), 7,40 (d, J = 8,2, 1 H) ,
7,32 (d, J = 8,2, 1 H) , 7,06 (s, 1 H) , 5, 53 (t, J = 6,9, 1 H) ,
2,33 (t, J = 7,5, 2 H), 1,96-1, 7 8 (m, 2 H), 1,46-1 ,31 (m, 2 H) ,
0,96 (t, J =7,4, 3 H), 0,87 (t, J = 7, 3, 3 H) .
Príklad 344
265
6-(l-Propyl)butyl-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina
641, Štruktúra 107 zo Schémy XX, kde R = R1 = R2 = R3 = R5 = H, R4 = metyl, R6 = etyl, n = 1, Z = dva neväzbové vodíky)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 1, Všeobecný postup prípravy III, hydrogenáciou Zlúčeniny 639 a 640 (Štruktúra 106 zo Schémy XX, kde R = R* = R2 = R3 = R5 = H, R4 = metyl, R6 = etyl, n = 1, Z = dva neväzbové vodíky). Zlúčenina 641 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDC13) 11,24 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,41 (d, J = 8,5, 1 H), 7,28 (d, J = 8,5, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 2,65-2,60 (m, 1 H),
1,69-1,51 (m, 4 H), 1,22-1,10 (m, 4 H), 0,85 (t, J = 7,3, 6 H).
Príklad 345 (E)-6-(1-Metyl-l-)butenyl-4-trifluórmetyl-2(lír)-chinolinón (Zlúčenina 642, Štruktúra 106 zo Schémy XX, kde R = R1 = R2=
R3 = R4 = R5 = H, R° = etyl, n = 1, Z = dva neväzbové vodíky)a (Z)-6-(1-Metyl-l-)butenyl-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 643, Štruktúra 106 zo Schémy XX, kde R = R* = R2=
R3 = R4 = R5 = H, R° = etyl, n = 1, Z = dva neväzbové vodíky)
Zlúčenina 642 a 643 sa pripravili podľa Všeobecnej metódy prípravy XIX a XX v Príklade 330 a 331 zo Zlúčeniny 308 (Štruktúra 16a zo Schémy XX, kde R = R1 = H) a 2-pentanónu ako 5/2 zmes E/Z izomérov: E-izomér: XH NMR (400 MHz, CDClj) 10,97
(s, 1 H), 7,78 (s, 1 H) , 7,67 (d, J = 8,5, 1 H) , 7,28 (d, J =
8,5, 1 H), 7,07 (s, 1 H) , 5,81 (t, J = 7,2, 1 H) , 2 ,25 (m, 2 H) ,
2, 10 (: s, 3 H) , 1 .,09 (t , J = 7,6, 3 H); Z-izomér: XH NMR (400 MHz,
CDC1 3) 11,43 (s, 1 H ) , 7,64 (d, J = 1,3, 1 H), 7, 46 (dd, J = 8,6,
1,3, 1 H), 7,33 (d, J = 8,6, 1 H) , 7,08 (s, 1 H) , 5,56 i (t, J =
7,4, 1 H), 2,06 (s, 3 H), 2,01-1,94 (m, 2 H), 0,96 (t, J = 7,4,
H) .
Príklad 346 (±) -6-(1-Metyl)butyl-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina
266
644 , Štruktúra 107 zo Schémy XX, kde R = R1 = R2 = R3 = R4 = R5 =
H, R6 = etyl, n = 1, Z = dva neväzbové vodíky)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 1, Všeobecný postup prípravy III, hydrogenáciou Zlúčeniny 642 a 643 (Štruktúra 106 zo Schémy XX, 20 kde R = R1 = R2 = R3 - R4 = R5 = H, R° = etyl, n = 1, Z = dva neväzbové vodíky). Zlúčenina 644 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDC13) 11,40 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,45 (d, J = 8,5,
H), 7,33 (d, J = 8,5, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 2,82-2,78 (m, 1 H),
I, 58 (q, J = 7,7, 2 H), 1,25 (d, J = 4,1, 3 H), 1,20-1,10 (m,
H) , 0, 88 (t, J = 7,2, 3 H) .
Príklad 347 (E)-6-(1-Etyl-l-)propenyl-4-tri fluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 645, Štruktúra 106 zo Schémy XX, kde R = R1 = R2=
R3 = R4 = R5 = H, R6 = metyl, n = 1, Z = dva neväzbové vodíky)a (Z)-6-(1-Etyl-l-)propenyl-4-trifluórmetyl-2(IE) -chinolinón (Zlúčenina 646, Štruktúra 106 zo Schémy XX, kde R = R1 = R2=
R3 = R4 = R° = H, R6 = metyl, n = 1, Z = dva neväzbové vodíky)
Zlúčeniny 645 a 646 sa pripravili podlá Všeobecnej metódy prípravy XIX a XX v príklade 330 a 331 zo Zlúčeniny 308
(Štruktúra 16a zo Schémy XX, kde R = R 1 = H) a 3- pentanónu ako
2/3 zmes E/Z izomérov: E-izomér: 1 H NMR (400 MH z, CDCI3) 11 ,10
(S, 1 H), 7,62-7,59 (m, 1 H), 7, 42 (d, J = 8,8, 1 H), 7,33 (d,
J = 8, 8, 1 H) , 7,08 (s, 1 H) , 5, 77 (q, J = 7,1, 1 H), 2,55 (q.
J = 7,8, 2 H) , 1,83 (d, J = 7, 1, 3 H) , 1, 02 (m, 3 H); Z-izomér:
3H NMR (400 MHz, CDCI3) 11,10 (s, 1 H) , 7,75 (s, 1 H), 7,42 (d,
J = 8,8, 1 H) , 7,33 (d, J = 8,8, 1 H) , 7,07 (s, 1 H), 5,63 (q.
J = 6, 9, 1 H) , 2,38 (q, J = 7, 8, 2 H) , 1,52 (d, J = 7,1, 3 H) ,
1,02 (m, 3 H).
Príklad 348
6-(1-Etylpropyl)-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina
267
647, Štruktúra 107 zo Schémy XX, kde R = R1 = R2 = R3 = R4 = R5 =
H, R6 = metyl, n = 1, Z = dva neväzbové vodíky)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 1, Všeobecný postup prípravy III, hydrogenáciou Zlúčeniny 645 a 646 (Štruktúra 106 zo Schémy XX, kde R = R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = H, R6 = metyl, n = 1, Z = dva neväzbové vodíky) . Zlúčenina 476 sa izolovala ako biela tuhá látka: 3H NMR (400 MHz, CDC13) 12,01 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,41 (dd, J = 8,3, 1,5, 1 H), 7,39 (d, J = 8,3, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 2,87-2,68 (m, 1 H),
I, 52-1,25 (m, 4 H), 0,78 (t, J = 7,3, 6 H).
Príklad 349
6-(l-Izopropyl-2-metyl-l-)propenyl-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 648, Štruktúra 106 zo Schémy XX, kde R = R1 = R3 = R4 = H, R2 = R5 = R6 = metyl, n = 1, Z = dva neväzbové vodíky)
Zlúčenina 648 sa pripravila podľa Všeobecnej metódy prípravy XIX a XX v Príklade 330 a 331 zo Zlúčeniny 308 (Štruktúra 16a zo Schémy XX, kde R = R1 = H) a 2, 4-dimetyl-3-pentanónu ako biela
tuhá látka : 3H NMR l (400 MHz, CDCI3) 11, 10 (s, 1 H), 7,47 (d, J =
8,4, 1 H) , 7,45 (s, 1 H) , 7,27 (d, J = 8 ,4, 1 H) , 7,11 (s, 1H),
3, 12- -3,07 (m, 1 H), 1,85 (s, 3 H) , 1,38 (s, 3 H) , 0,88 (d, J =
6,8, 6 H) .
Príklad 350
6-(1-1zopropyl-2-metyl)propyl-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 649, Štruktúra 107 zo Schémy XX, kde R = R1 = R3 = R4 = H, R2 = R5 = R6 = metyl, n = 1, Z = dva neväzbové vodíky)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 1, Všeobecná metóda prípravy III, hydrogenáciou Zlúčeniny 648 (Štruktúra 106 zo Schémy XX, kde R = R1 = R3 = R4 = H,
R2 = R5 = R6 = metyl, n = 1, Z = dva neväzbové vodíky). Zlúčenina
649 sa izolovala ako biela tuhá látka: 3H NMR (400 MHz, CDCI3)
11,10 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,36 (d, J = 8,5, 1 H), 7,31 (d,
268
J = 8,5, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 2,21-2,15 (m, 3 H), 0,87 (d, J =
6,5, 6 H) , 0,74 (d, J = 6,5, 6 H) .
Príklad 351 (Z)-6-(1-1zobutyl-3-metyl-l-)butenyl-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 650, Štruktúra 106 zo Schémy XX, kde R = R1 = R‘ = R5 = H, R3 = R4 = metyl, R° = izopropyl, n = 1, Z = dva neväzbové vodíky) a (E)-6-(1-Izobutyl-3-mety1-1-)butenyl-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 651, Štruktúra 106 zo Schémy XX, kde R = R1 = R2 = R5 = H, R3 = R4 = metyl, R° = izopropyl, n = 1, Z = dva neväzbové vodíky)
Zlúčenina 650 sa pripravila podľa Všeobecnej metódy prípravy XIX a XX v Príklade 330 a 331 zo Zlúčeniny 308 (Štruktúra 16a zo Schémy XX, kde R = R1 = H) a 2,6-dimetyl-4-heptanónu ako biela
tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDCI3) 11,10 (s, 1 H), 7,58 (s, 1H) ,
7,40 (s, 2 H) , 7,09 (s, 1 H) . 5,31 (d, J = 10, 1, 1 H) , 2, 32- 2,24
(m, 1 H), 2,24 (d, J = 7,2, 2 H), 1,49-1, 44 (m, 1 H) , 0,94 (d,
J = 6,6, 6 H) , 0,84 (d, J = 6,6, 6 H) . Zlúčenina 651 sa tiež
izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDC13) 11,10 (s, 2 H), 7,73 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 5,53 (d, J =
9,6, 1 H), 2,78-2,69 (m, 1 H), 2,44 (d, J = 7,2, 2 H), 1,60-1,51 (m, 1 H), 1,06 (d, J = 6,6, 6 H), 0,84 (d, J = 6,6, 6 H).
Príklad 352
6-(l-Izobutyl-3-metyl)butyl-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 652, Štruktúra 107 zo Schémy XX, kde R = R1 = R2 = R; = H, R3 = R4 = metyl, R6 = izopropyl, n = 1, Z = dva neväzbové vodíky)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 1, Všeobecný postup prípravy III, hydrogenáciou Zlúčeniny 650 (Štruktúra 106 zo Schémy XX, kde R = R1 = R2 = R5 = H,
R3 = R4 = metyl, R6 = izopropyl, n = 1, Z = dva neväzbové
269 vodíky). Zlúčenina 652 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDC13) 11,31 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,41 (d, J = 8,2, 1 H), 7,35 (d, J = 8,2, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 2,82-2,78 (m, 1 H), 1,55-1,38 (m, 4 H), 1,32-1,25 (m, 2 H), 0,86 (d, J = 6,4, 6 H), 0,81 (d, J = 6,4, 6 H).
Príklad 353
6-(1-Propyl)butyl-4-trifluórmetyl-2(ÍR) -tiochinolinón (Zlúčenina 653, Štruktúra 108 zo Schémy XX, kde R4 = R5 = metyl, n = 1, Z = dva neväzbové vodíky)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 95, Všeobecná metóda prípravy XI, ale s využitím Zlúčeniny 641 (Štruktúra 107 zo Schémy XX, kde R = R1 = R2 = R3 = R:' = H, R4 = metyl, R6 = etyl, n = 1, Z = dva neväzbové vodíky) namiesto Zlúčeniny 209. Zlúčenina 653 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDC13) 11,91 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H),
7,69 (s, 1 H), 7,48 (d, J = 8,5, 1 H), 7,41 (d, J = 8,5, 1 H),
2,69-2,63 (m, 1 H), 1,73-7,51 (m, 4 H), 1,21-1,04 (m, 4 H), 0,82 (t, J = 7,2, 6 H).
Príklad 354
6-(3-Oxo-l-)cyklopentenyl-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 654, Štruktúra 109 zo Schémy XXI, kde R = H, R1 = trifluórmetyl, n = 0)
Zlúčenina 654 sa vyrobila podía Všeobecnej metódy prípravy XIX a XX v Príkladoch 330 a 331 zo Zlúčeniny 308 (Štruktúra 16b zo Schémy XXI, kde R = H) a 3-etoxy-2-cyklopentenónu vo forme bielej tuhej látky: XH NMR (400 MHz, CDC13) 11,06 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,91 (d, J = 8,6, 1 H), 7,46 (d, J = 8,8, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 3,18-3,10 (m, 2 H), 2,70-2,53 (m, 2 H).
Príklad 355
6- (3-Oxo-l-)cyklohexenyl-4-trifluórmetyl-2(ÍR) -chinolinón
270 (Zlúčenina 655, Štruktúra 109 zo Schémy XXI, kde R = H, R1 = trifluórmetyl, n = 1)
Zlúčenina 655 sa pripravila podlá Všeobecnej metódy prípravy XIX a XX v Príkladoch 330 a 331 zo Zlúčeniny 308 (Štruktúra 16b zo Schémy XXI, kde R = H) a 3-etoxy-2-cyklohexenónu vo forme bielej tuhej látky: XH NMR (400 MHz, CDCI3) 11,06 (s, 1 H), 7,97
(s, 1 H) , 7,79 (d, J = 8,7, 1 H) , 7,47 (d, J = 8,7, 1 H), 7,13
(s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 2,85-2,81 (m, 2 H) , 2,54-2,51 (m, 2 H) ,
2,27-2,21 (m, 2 H) , 2,27-2,21 (m, 2 H) .
Príklad 356
6-(3-Oxo-l-)cyklopentenyl-3-metyl-4-difluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 656, Štruktúra 109 zo Schémy XXI, kde R = metyl, R1 = difluórmetyl, n = 0)
K suspenzii Zlúčeniny 308 (Štruktúra 16b zo Schémy XXI, kde R = H) (250 mg, 0,90 mmol) v THF (4 ml) sa pri 0°C pridal roztok MeLi 1,4 M v éteri (1,5 ekviv.) nasledovaný prídavkom n-BuLi
1,6 M v hexáne (1,1 ekviv.). K tejto hustej suspenzii sa pridal pomaly roztok 3-etoxy-2-cyklopentenónu (1,1 ekviv.) v THF (3 ml) cez kanylu. Zmes sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu a nechala sa miešať cez noc. Reakcia sa rozložila prídavkom 10%
HCI až do pH=l, potom sa organická vrstva previedla do EtOAc (3 x 20 ml), premyla sa solankou (20 ml) a sušila sa Na2SO4. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok sa kryštalizoval zo zmesi EtOAc/EtOH. Vzniknutý filtračný koláč sa ďalej čistil pomocou HPLC na reverznej fáze (MeOH/H2O/Et3N, 60/40/0,5), pričom vznikla Zlúčenina 656 vo forme bielej tuhej
látky : Ή NMR (400 MHz, DMSO- d6) 11. ,20 (s, 1 H) , 8,24 (d, J =
1,6, 1 H), 7,99 (dd , J = 1,6, 8,6, 1 H), 7,67 (t, J = 5,1, 1 H) ,
7,43 (d, J = 8,6, 1 H) , 6,71 (d, J = 1,3, 1 H) , 3,06-3,01 (m,
2 H), 2,48-2,43 (m, 2 H) , 2,29 (s, 3 H) .
Príklad 357
271
6-(3-Oxo-l-)cyklohexenyl-3-metyl-4-difluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 657, Štruktúra 109 zo Schémy XXI, kde R = metyl, R1 = difluórmetyl, n = 1)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 356, ale s využitím 3-etoxy-2-cyklohexenónu namiesto
3-etoxy-2-cyklopentenónu. Zlúčenina 657 sa izolovala ako biela
tuhá látka: 1H NMR (400 MHz, CDC13) 10, 15 (s, 1 H), 8,24 (s, 1H) ,
7,70 (d, J = 9,1, 1 H) , 7, 27 (d, J = 9, 1, 1 H), 7,17 (t, J =
5,9, 1 H) , 6,48 (s, 1 H; ), 2, , 85-2,78 (m, 2 H) , 2,55-2,49 (m, 2H) ,
2,42 (s, 3 H), 2,24-2,18 (m, 2 H) .
Príklad 358 (+)-6-(3-Hydroxy-l-)cyklohexenyl-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 658, Štruktúra 110 zo Schémy XXI, kde R = H, R1 = trifluórmetyl, n = 1)
Zlúčenina sa pripravila podľa nasledujúcej Všeobecnej metódy prípravy XXI (Redukcia ketónu).
K roztoku ketónu v suchom THF (0,1-0,5 M) sa pri -78°C pridali 2 ekviv. 1,5 M roztoku DIBAL v toluéne. Po 30 minútach sa reakčná zmes rozložila prídavkom nasýteného roztoku NH4C1 a extrahovala s EtOAc. Organická vrstva sa postupne premyla s vodou (3 x) a solankou (3 x) , sušila (Na2SO4) a skoncentrovala vo vákuu. Čistenie pomocou flash chromatografie poskytlo alkohol vo forme bielej tuhej látky vo vysokom výťažku. Zlúčenina 658 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11,20 (s, 1 H), 7,77 (dd, J = 8,8, 1,4, 1 H), 7,62 (d, J = 1,4, 1 H),
7,41 (d, J = 8,8, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 6,10 (s, 1 H), 4,82 (d, J = 5,5, 2 H), 2,37-2,27 (m, 2 H), 1,90-1,87 (m, 2 H), 1,71-1,65 (m, 1 H), 1,53-1,44 (m, 1 H).
Príklad 359
6-(1-Hydroxy-l,1-difenyl)metyl-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 659, Štruktúra 111 zo Schémy XXII)
272
Zlúčenina 659 sa pripravila podlá Všeobecnej metódy prípravy XIX v Príklade 330 zo Zlúčeniny 308 (Štruktúra 16 zo Schémy XXII) a benzofenónu ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDCI3) 10,89 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 1,8, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,5, 1,8, 1 H), 7,42 (d, J = 8,5, 1 H), 7, 37-7,28 (m, 10 H), 7,04 (s, 1 H) , 3, 02 (s, 1 H) .
Príklad 360
6-Difenylmetyl-4-trifluórmetyl-2(1#)-chinolinón (Zlúčenina 660, Štruktúra 112 zo Schémy XXII)
K roztoku Zlúčeniny 659 (Štruktúra 111 zo Schémy XXII) v dichlóretáne sa pridal prebytok TFA nasledovaný prídavkom prebytku trietylsilánu. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Zmes sa rozložila vodou a extrahovala sa s EtOAc. Organická vrstva sa premyla so solankou a sušila nad Na2SO4. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a vzniknutý zvyšok sa čistil pomocou flash stĺpcovej chromatografie, pričom vznikla Zlúčenina 660 vo forme bielej tuhej látky: XH NMR (400 MHz, CDCI3) 11,10 (s,
H), 7,55 (s, 1 H), 7,41 (d, J = 8,5, 1 H), 7,35-7,24 (m, 10H) ,
7,33 (d, J = 7,1, 4 H), 7,04 (s, 1 H), 5,63 (s, 1 H).
Príklad 361
6-(3-Hydroxy-3-metyl-l-)butynyl-4-trifluórmetyl-2(1H) - chinolinón (Zlúčenina 661, Štruktúra 113 zo Schémy XXII)
K roztoku Zlúčeniny 308 (Štruktúra 16 zo Schémy XXII) (26 mg, 0,090 mmol), trifenylfosfinu (152 mg, 0,06 mmol), Cul (4,2 mg, 0,02 mmol), 2-metyl-2-butynol (8,5 mg, 0,10 mmol) v trietylamíne (1 ml) sa pridal PdCl2 (0,2 mg, 0,001 mmol) a reakcia sa zahrievala do refluxu 20 minút. Potom sa pridal pyridín (0,3 ml) a reakčná zmes sa zahrievala ďalšiu hodinu. Reakcia sa rozložila prídavkom 2 N HCl (20 ml) , extrahovala s EtOAc (20 ml) a skoncentrovala. Odstránenie rozpúšťadla a chromatografia surového zvyšku poskytla Zlúčeninu 661 v 60% výťažku ako bielu tuhú
273 látku: XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) 12,5 (bs, 1 H), 7,62 (d, J =
8,8, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,41 (d, J = 8,8, 1 H), 7,04 (s, 1 H),
5,49 (s, 1 H), 1,46 (s, 6 H).
Príklad 362
6-(1-Hydroxy)cyklopentyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d]-oxazin-2-ón (Zlúčenina 662, Štruktúra 115 zo Schémy XXIII, kde R4 = R5 = R6 = R7 = R8 = H, n = 1, Z = metylén)
6-Bróm-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 663, Štruktúra 114 zo Schémy XXIII)
K roztoku Zlúčeniny 486 (Štruktúra 49a zo Schémy XXIII) (0,46 g, 2,6 mmol) a CC14 (20 ml) sa pridal bróm (0,13 ml). Zmes sa miešala 1,5 hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu, pričom vznikla oranžová tuhá látka. Tuhá látka sa premyla s horúcim hexánom a sfiltrovala, pričom vzniklo 0,61 g Zlúčeniny 663 v 91% výťažku vo forme svetlo oranžovej tuhej látky: XH NMR (400 MHz, CDC13) 8,03 (br s, 1 H) , 7,37 (dd, J = 1,9, 8,3, 1 H), 7,26 (d pod signálom rozpúšťadla, 1 H),
6,69 (d, J = 8,3, 1 H), 1,71 (s, 6 H).
6-(1-Hydroxy)cyklopentyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d] -oxazin-2-ón (Zlúčenina 662, Štruktúra 115 zo Schémy XXIII, kde R4 = R5 = R6 = R7 = R8 = H, n = 1, Z = metylén)
Zlúčenina 662 sa pripravila podľa Všeobecnej metódy prípravy XIX v Príklade 330 zo Zlúčeniny 663 (50 mg, 0,20 mmol) a cyklopentanónu (0,02 ml, 0,24 mmol) v 44% výťažku (23 mg) ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CD3OD) 7,36 (d pod dd, 2 H), 6,83 (d, J = 8,0, 1 H), 5,48 (s, 1 H), 1,95 (m, 6 H), 1,83 (m, 2 H),
1, 67 (s, 6 H) .
Príklad 363
6- (1-Cyklopentenyl)-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l, 3-benzo[d]-oxazin-2-ón (Zlúčenina 664, Štruktúra 116 zo Schémy XXIII, kde R4 = R5
274 = R6 = R7 = R8 = H, n = 1, Z = metylén)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 331, Všeobecná metóda prípravy XX, zo Zlúčeniny 662 (Štruktúra 115 zo Schémy XXIII, kde R4 = R5 = R6 = R7 = R8 = H, n = 1, Z = metylén) . Zlúčenina 664 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDC13) 8,14 (br s, 1 H) , 7,30 (dd, J =
1,4, 8,3, 1 H), 7,18 (d, J = 1,4, 1 H), 6,75 (d, J = 8,3, 1 H), 6,12 (m, 1 H), 2,67 (m, 2 H), 2,~3 (m, 2 H), 2,02 (kvintet, J =
7,3, 2 H), 1,73 (s, 6 H).
Príklad 364
6-Cyklopentyl-l, 4-dihydro-4, 4-dimetyl-l, 3-benzo[d] -oxazin-2-ón (Zlúčenina 665, Štruktúra 118 zo Schémy XXIII, kde R4 = R5 = R6 = R7 = R8 = H, n = 1, Z = metylén)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 1, Všeobecná metóda prípravy III, hydrogenáciou Zlúčeniny 664 (Štruktúra 116 zo Schémy XXIII, kde R4 = R5 = R6 = R7 = R8 = H, n = 1, Z = metylén). Zlúčenina 665 sa izolovala ako biela tuhá látka: 3H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,79 (br s, 1 H) , 7,09 (d, J = 8,1, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 6,77 (d, J = 8,1, 1 H), 2,95 (m, 1 H), 2,05 (m, 2 H), 1,80 (m, 2 H), 1,69-1,62 (m, 10 H).
Príklad 365
6-(1-Hydroxy)cyklohexyl-1,4-dihydro-4, 4-dimetyl-l,3-benzo [d] -oxazin-2-ón (Zlúčenina 666, Štruktúra 115 zo Schémy XXIII, kde R4 = R5 = R6 = R7 = R8 = H, n = 2, Z = metylén)
Zlúčenina sa pripravila podlá Všeobecnej metódy prípravy XIX v Príklade 330, zo Zlúčeniny 663 (Štruktúra 114 zo Schémy XXIII) a cyklohexanónu ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDCI3)
7,33 (m, 2 H), 6,72 (d, J = 8,6, 1 H), 1,76-1,60 (m, 16 H).
Príklad 366
275
6-(1-Cyklohexenyl)-1,4-dihydro-4, 4-dimetyl-l, 3-benzo[d]-oxazin-2-ón (Zlúčenina 667, Štruktúra 116 zo Schémy XXIII, kde R4 = R5 = R6 = R7 = R8 = H, n = 2, Z = metylén)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v príklade 331, Všeobecná metóda prípravy XX, dehydratáciou Zlúčeniny 666 (Štruktúra 115 zo Schémy XXIII, kde R4 = R5 = R6 = R7 = R8 = H, n = 2, Z = metylén) . Zlúčenina 667 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDC13) 7,49 (br s, 1 H) , 7,24 (dd, J = 1,4, 8,2, 1 H), 7,14 (d, J = 1,4, 1 H), 6,70 (d, J =
8,2, 1 H), 6,05 (m, 1 H), 2,36 (m, 2 H), 2,20 (m, 2 H), 1,79 až
1,76 (m, 2 H), 1,72 (s, 6 H), 1,67 až 1,60 (m, 2 H).
Príklad 367
6-Cyklohexyl-l,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d]-oxazin-2-ón (Zlúčenina 668, Štruktúra 118 zo Schémy XXIII, kde R4 - R5 = R6 = R7 = R8 = H, n = 2, Z = metylén)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v príklade 1, Všeobecný postup prípravy III, hydrogenáciou Zlúčeniny 667 (Štruktúra 116 zo Schémy XXIII, kde R4 = R5 = R6 = R7 = R3 = H, n = 2, Z = metylén). Zlúčenina 668 sa izolovala ako biela tuhá látka: 4H NMR (400 MHz, CDC13) 8,61 (br s, 1 H) , 7,10 (dd,
J = 1,4, 8,2, 1 H), 6,93 (d, J = 1,4, 1 H), 6,78 (d, J = 8,2, 1 H), 2,45 (m, 1 H), 1,98 (m, 5 H), 1,71 (s, 6 H), 1,38 až 1,20 (m, 5 H) .
Príklad 368
6-(1-Hydroxycyklohexyl)-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d] -oxazin-2-ón (Zlúčenina 669, Štruktúra 115 zo Schémy XXIII, kde R4 = R5 = R6 = r7 = r8 = H, n = 3, Z = metylén)
Zlúčenina sa pripravila podía Všeobecnej metódy prípravy XIX v Príklade 330, zo Zlúčeniny 663 (Štruktúra 114 zo Schémy XXIII) a cykloheptanónu ako biela tuhá látka: 1H NMR (400 MHz, CDC13)
8,90 (br s, 1 H), 7,31 (d pod dd, 2 H), 6,80 (d, J = 8,7, 1 H),
276
2,04 (m, 2 H), 1,80 (m, 2 H), 1,78 až 1,56 (m, 14 H).
Príklad 369
6-(1-Cykloheptenyl)-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d]-oxazin-2-ón (Zlúčenina 670, Štruktúra 116 zo Schémy XXIII, kde R4 = R5 = R6 = R7 = R8 = H, n = 3, Z = metylén)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 331, Všeobecná metóda prípravy XX, dehydratáciou Zlúčeniny 669 (Štruktúra 115 zo Schémy XXIII, kde R4 = R5 = R6 = R7 =
R8 = H, n = 3, Z = metylén). Zlúčenina 670 sa izolovala ako biela
tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDCI3) 8, 86 (br s, 1 H) , 7,17 (dd,
J = 1,7, 8,2, 1 H) , 7,05 (d, J = 1,7 , 1 H) , 6,77 (d, J = 8,2,
1 H) , 6, 03 (t, J = 6,7, 1 H), 2,56 (m, 2 H) , 2,28 (m, 2 H) , 1, 85
(m, 2 H) , 1, 73 (s, 6 H) , 1,65 (m, 4 H)
Príklad 370
6-(1-Cykloheptyl)-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d]-oxazin-2-ón (Zlúčenina 671, Štruktúra 118 zo Schémy XXIII, kde R4 = R5 = R6 = R7 = R8 = H, n = 3, Z = metylén)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 1, Všeobecný postup prípravy III, hydrogenáciou Zlúčeniny 670 (Štruktúra 116 zo Schémy XXIII, kde R4 = R5 = R6 = R7 = R8 = H, n = 3, Z = metylén). Zlúčenina 671 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDC13) 8,34 (br s, 1 H) , 7,05 (d, J = 8,1, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 6,73 (d, J = 8,1, 1 H), 2,62 (m, 1 H) , 1,85-1,51 (m, 24 H) .
Príklad 371
6-(2, 6,6-Trimetyl-l-)cyklohexenyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d]-oxazin-2-ón (Zlúčenina 672, Štruktúra 116 zo Schémy XXIII, kde R4 = R7 = R8 = metyl, R5 = R6 = H, n = 2, Z = metylén)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v príklade 330 a 331, Všeobecný postup prípravy XIX a XX s vy
277 užitím Zlúčeniny 663 (Štruktúra 114 zo Schémy XXIII) a
2,2,6-trimetylcyklohexanónu. Zlúčenina 672 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDC13) 9,85 (br s, 1 H) , 8,21 (d, J = 8,4, I H), 7,30 (d pod dd, 2 H), 5,92 (s, 1 H), 2,38 (m, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 1,85 (m, 2 H), 1,7~ (m, 8 H), 1,33 (s, 3 H).
Príklad 372 (±)-6-(3,3,5-Trimetyl-l-)cyklohexenyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-1,3-benzo[d]-oxazin-2-ón (Zlúčenina 673, Štruktúra 116 zo Schémy XXIII, kde R4 = R7 = R8 = H, R5 = R6 = metyl, n = 1, Z =
2-metyletylén) a (±) -6-(3,5,5-Trimetyl-l-)cyklohexenyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-1,3-benzo[d]-oxazin-2-ón (Zlúčenina 674, Štruktúra 116 zo Schémy XXIII, kde R4 = R7 = R8 = H, R6 = metyl, n = 1, Z =
2,2-dimetyletylén)
Zlúčeniny sa pripravili podobným spôsobom ako je opísané v Príkladoch 330 a 331, Všeobecná metóda prípravy XIX a XX s využitím Zlúčeniny 663 (Štruktúra 114 zo Schémy XXIII) a 3,3,5-trimetylcyklohexanónu. Zlúčeniny 673 a 674 sa izolovali ako 1/1 zmes bielej tuhej látky: XH NMR (400 MHz, CDC13) 8,60 (br s, 2H) , 7,24 (dd, J = 2,0, 8,1, 2 H), 7,13 (d, J = 2,0, 2 H), 6,78 (d, J= 8,1, 2 H), 5,85 (s, 1 H), 5,74 (s, 1 H), 2,35 (m, 2 H), 2,20 (m, 2 H), 2,04 (m, 2 H), 1,92 (m, 2 H), 1,74 (s, 6 H), 1,73 (s, 6 H), 1,51 (m, 4 H), 1,08 (m, 18 H).
Príklad 373 (±)-6-(5-Metyl-l-)cyklohexenyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-1,3-benzo[d] -oxazin-2-ón (Zlúčenina 675, Štruktúra 116 zo Schémy XXIII, kde R4 = R5 = R6 = R7 = R8 = H, n = 2, Z = metylmetín) a (±) -6-(3-Metyl-l-)cyklohexenyl-1, 4-dihydro-4, 4-dimetyl-1,3-benzo[d] -oxazin-2-ón (Zlúčenina 676, Štruktúra 116 zo Schémy XXIII, kde R4 = R6 = R7 = R8 = H, R5 = metyl, n = 1, Z = etylén)
278
Zlúčeniny sa pripravili podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 330 a 331, Všeobecná metóda prípravy XIX a XX, s využitím Zlúčeniny 663 (Štruktúra 114 zo Schémy XXIII) a 3-metylcyklohexanónu. Zlúčeniny 675 a 676 sa izolovali ako 2/1 zmes bielej tuhej látky: rH NMR (400 MHz, CDC13) 8,62 (br s, 2 H),
7,25 (dd, J = 2,0, 8,2, 2 H), 7,14 (d, J = 2,0, 2 H), 6,77(d,
J = 8,2, 2 H), 6,04 (s, 1 H), 5,89 (s, 1 H), 2,43-2,25 (m,13H),
1,73 (s, 6 H), 1,72 (s, 6 H), 1,07 (m,6 H).
Príklad 374 (±)-6-(2,6-Dimetyl-l-)cyklohexenyl-1, 4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d]-oxazin-2-ón (Zlúčenina 677, Štruktúra 116 zo Schémy XXIII, kde R4 = R8 = metyl, R5 = R6 = R7 = H, n = 2, Z = metylén)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 330 a 331, Všeobecná metóda prípravy XIX a XX, s využitím Zlúčeniny 663 (Štruktúra 114 zo Schémy XXIII) a 2,6-dimetylcyklohexanónu. Zlúčenina 677 sa izolovala ako biela tuhá látka: ΧΗ NMR (400 MHz, CDCI3) 7,86 (br s, 1 H), 6,94 (dd, J = 1,6, 8,0, 1 H), 6,85 (d, J = 1,6, 1 H), 6,73 (d, J = 8,0, 1 H), 2,42 (br m, 1 H), 2,05 (m, 2 H), 1,81 (m, 1 H), 1,71 (s, 3 H), 1,70 (s, 3 H), 1,65 (m, 2 H), 1,47 (s, 3 H), 0,79 (d, J = 6,9, 3 H).
Príklad 375 (±)-6-(2-Bicyklo[2.2.1]heptenyl)-1, 4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d]-oxazin-2-ón (Zlúčenina 678, Štruktúra 116 zo Schémy XXIII, kde R5R8 = mostíkový etylén, R4 = R5 = R8 = H, n = 1, Z = metylén)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 330 a 331, Všeobecná metóda prípravy XIX a XX, s využitím Zlúčeniny 663 (Štruktúra 114 zo Schémy XXIII) a 2-norbornanónu. Zlúčenina 678 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR
(400 MHz, CDCI3] l 8,44 (br s, 1 H) , 7,28 (d, J = 8,3, 1 H) , 7,16
(s, 1 H), 6,77 (d, J =8,3, 1 H) , 6, 22 (d, J = 3,0, 1 H) , 3,27
(s, 1 H) , 3, 00 (s, 1 H), 1,83 (m, 2 H) , 1,77 (s, 3 H) t 1, 76 (s,
279
Η), 1,52 (m, 1 Η), 1,25 (m, 1 Η), 1,10 (m, 2 Η).
Príklad 376 (±)-6-(4,5-trans-Dimetyl-1-)cyklohexenyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-1,3-benzo[d]-oxazin-2-ón (Zlúčenina 679, Štruktúra 116 zo Schémy XXIII, kde R4 = R5 = R6 = R7 = R8 = H, n = 1, Z =
1,2-trans-dimetyletylén) a (±)-6-(3,4-trans-Dimetyl-1-)cyklohexenyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-1, 3-benzo [cŕ] -oxazin-2-ón (Zlúčenina 680, Štruktúra 116 zo Schémy XXIII, kde R4 = R6 = R7 = R8 = H, R5 = metyl, n = 1, Z =
2-metyletylén)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 330 a 331, Všeobecná metóda prípravy XIX a XX, s využitím Zlúčeniny 663 (Štruktúra 114 zo Schémy XXIII) a trans-3,4-dimetylcyklohexanónu. Zlúčenina 679 a 680 sa izolovala ako 2/1 zmes bielej tuhej látky: XH NMR (400 MHz, CDC13) 8,68 (br s,
2H) , , 7,25 (dd, J = 1,8, 8,4 , 2 H) , 7,14 (d, J = 1,8, 2 H), 6,78
(d, J = 8, 4, 2 H) , 6, 00 (br t, 1 H), 5,83 (s, 1 H), 2,35 až 2,25
(m, 4 H) , 2,05 (m, 4 H) , 1, 85 (m, 4 H) , 1,73 (s, 6 H) , 1,72 (s,
6H) , , 1,26 (m, 2 H) , 1,03 (m, 12 H) .
* Príklad 377
6-(6,6-Dimetyl-l-)cyklohexenyl-1, 4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo [d]-oxazin-2-ón (Zlúčenina 681, Štruktúra 116 zo Schémy XXIII, kde R7 = R8 = metyl, R4 = R5 = R6 = H, n = 2, Z = metylén)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 330 a 331, Všeobecná metóda prípravy XIX a XX s využitím Zlúčeniny 663 (Štruktúra 114 zo Schémy XXIII) a 2,2-dimetylcyklohexanónu. Zlúčenina 681 sa izolovala ako biela tuhá
látka: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,53 (br s, 1 H) , 6, 99 (dd, J -
1,7, 8,0, 1 H), 6, 88 (d, J = 1,7, 1 H) , 6, 73 (d, J = 8, 0, 1 H) ,
5,42 (t, J = 3,7, 1 H) , 2,11 (m, 2 H) , 1,71 (m, 8 H), 0, 99 (s,
280
Η) .
Príklad 378
6-(5,5-Dimetyl-l-)cyklopentenyl-1,4-dihydro-4 , 4-dimetyl-l,3-benzo[d]-oxazin-2-ón (Zlúčenina 682, Štruktúra 116 zo Schémy XXIII, kde R7 = R8 = metyl, R4 = R5 = R6 = H, n = 1, Z = metylén)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 330 a 331, Všeobecná metóda prípravy XIX a XX, s využitím Zlúčeniny 663 (Štruktúra 114 zo Schémy XXIII) a 2,2-dime-
tylcyklopentanónu. Zlúčenina 511 sa izolovala ako biela tuhá
látka: XH NMR (400 MHz, CDC13: 1 8,02 (br s, 1 H) , 7,19 (dd, J =
1,8, 8,1, 1 H), 7, 09 (d, J = 1,8, 1 H), 6,73 (d, J = 8,1, 1 H) ,
5,70 (t, J = 2,4, 1 H) , 2,36 (td, J = 2,5, 7,1, 1 H), 1,86 (t,
J = 7, 1, 1 H), 1,72 (s, 6 H) , 1,18 (s , 6 H) .
Príklad 379 (±)-6-(3,3,5-cis-Trimety1)cyklohexyl-1, 4-dihydro-4, 4-dimetyl-l,3-benzo[d]-oxazin-2-ón (Zlúčenina 683, Štruktúra 118 zo Schémy XXIII, kde R4 = R7 = R8 = H, R5 = R6 = metyl, n = 1, Z =
2-metyletylén) a (±)-6-(3,3,5-trans-Trimetyl)cyklohexyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-1,3-benzo[d]-oxazin-2-ón (Zlúčenina 684, Štruktúra 118 zo Schémy XXIII, kde R4 = R7 = R8 = H, R5 = R6 = metyl, n = 1, Z =
2-metyletylén)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 1, Všeobecná metóda prípravy III, hydrogenáciou Zlúčeniny 673/674 (Štruktúra 116 zo Schémy XXIII, kde R4 - R7 = R8 = H, R5 = R6 = metyl, n = 1, Z = 2-metyletylén) . Zlúčeniny 683 a 684 sa izolovali ako 2/1 zmes bielej tuhej látky: NMR (400 MHz, CDC13) 8,39 (br s, 2 H), 7,15 (dd, J = 1,7, 8,2, 1 H),
7,07 (dd, J = 1,7, 8,2, 1 H), 6,97 (d, J = 1,7, 1 H), 6,92 (d,
J = 1,7, 1 H), 6,75 (d, J = 8,2, 2 H), 2,90 (m, 1 H), 2,70 (m,
281
Η), 2,05 (m, 1 Η), 1,72 (s, 12 Η).
Príklad 380 (±)-6-(3-cís-Metyl)cyklohexyl-1,4-dihydro-4, 4-dimetyl-l,3-benzo[d]-oxazin-2-ón (Zlúčenina 685, Štruktúra 118 zo Schémy XXIII, kde R4 = R6 = R7 = R8 = H, R5 = metyl, n = 1, Z = etylén) a (±)-6-(3-trans-Metyl)cyklohexyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo [d] -oxazin-2-ón (Zlúčenina 686, Štruktúra 118 zo Schémy XXIII, kde R4 = R6 = R7 = R8 = H, R5 = metyl, n = 1, Z = etylén)
Zlúčeniny sa pripravili podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 1, Všeobecná metóda prípravy III, hydrogenáciou Zlúčeniny 675/676 (Štruktúra 116 zo Schémy XXIII, kde R4 = R° = R7 = R8 = H, R5 = metyl, n = 1, Z = etylén) . Zlúčeniny 685 a 686 sa izolovali ako 2/1 zmes bielej tuhej látky: (hlavný izomér) NMR (400 MHz, CDC13) 7,86 (bs, 1 H), 7,08 (dd, J = 8,4, 2,1, 1 H), 6,95 (d, J = 2,1, 1 H), 6,75 (d, J = 8,4, 1 H), 2,59 (m, 1 H), 2,05 (m, 1 H), 1, 88-1,28 (m, 8 H), 1,72 (s, 6 H), 0,94 (d, J =
7,5, 3 H); (minoritný izomér) 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 7,86 (bs,
H), 7,10 (dd, J = 8,4, 2,1, 1 H), 6,97 (d, J = 2,1, 1 H), 6,75 (d, J = 8,4, 1 H), 2,79 (m, 1 H), 2,05 (m, 1 H), 1,88-1,28 (m, 8 H), 1,72 (s, 6 H), 1,08 (d, J = 7,5, 3 H).
Príklad 381 (±)-6-(2,6-cis,cis-Dimetyl)cyklohexyl-1, 4-dihydro-4,4-dimetyl-1,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 687, Štruktúra 118 zo Schémy XXIII, kde R5 = R6 = R7 = H, R4 = R8 = metyl, n = 1, Z = etylén)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 1, Všeobecný postup prípravy III, hydrogenáciou Zlúčeniny 677 (Štruktúra 116 zo Schémy XXIII, kde R4 = R8 = metyl, R5 = R6 = R7 = H, n = 2, Z = metylén) . Zlúčenina 687 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDC13) 7,36 (br s, 1 H) ,
7,17 (d, J = 8,2, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 6, 6~ (d, J = 8,2, 1 H),
282
2,74 (m, 1 H), 1,86 (m, 2 H), 1,71 (s, 6 H), 1,50-1,40 (m, 4 H),
0, 63 (d, J = 7,1, 6 H) .
Príklad 382 (E) -6-(1, 4-Dimetyl-1-)pentenyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-1,3-benzo [d]oxazín-2-ón (Zlúčenina 688, Štruktúra 116 zo Schémy XXIII, kde R4 = metyl, R6 = izopropyl, R5 = R7 = R8 = H, n = 1, Z = dva neväzbové vodíky)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 330 a 331, Všeobecná metóda prípravy XIX a XX, s využitím Zlúčeniny 663 (Štruktúra 114 zo Schémy XXIII) a
5-metyl-2-hexanónu. Zlúčenina 688 sa izolovala ako bezfarebný olej: XH NMR (400 MHz, CDC13) 8,92 (br s, 1 H) , 7,23 (dd,J =
1,7, 8,0, 1 H), 7,11 (d, J = 1,7, 1 H), 6,79 (d, J = 8,0, 1H),
5,73 (t, J = 8,0, 1 H), 2,07 (t, J = 8,0, 2 H), 1,94 (s, 3H),
1,71-1,73 (m, 3 H), 1,72 (s, 6 H), 0,96 (s, 3 H), 0,94 (s, 3H).
Príklad 383
6-(1-Cyklohexenyl)-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-tión (Zlúčenina 689, Štruktúra 117 zo Schémy XXIII, kde R4 = R5 = R6 = R7 = R8 = H, n = 2, Z = metylén)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 95, Všeobecná metóda prípravy XI, reakciou Zlúčeniny 667 (Štruktúra 116 zo Schémy XXIII, kde R4 = R5 = R6 = R7 = R8 = H, n = 2, Z = metylén) s Lawessonovým činidlom. Zlúčenina 689 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDC13) 9,60 (br
S, 1 H) , 7,29 (dd, J = 1,8, 8,2, 1 H), 7,13 (d, J = 1,8, 1 H) ,
6,81 (d, J = 8,2, 1 H) , 6,08 (t, J = 4,0, 1 H) , 2,35 (m, 2 H) ,
2,20 (m, 2 H), 1,80 až 1,76 (m, 8 H) , 1,68 až 1, 60 (m, 2 H)
Príklad 384
6-(3-Oxo-l-)cyklopentenyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 690, Štruktúra 119 zo Schémy XXIV, kde Y
283 = Ο, η = 0)
Zlúčenina 690 sa pripravila podía Príkladov 330 a 331, Všeobecná metóda prípravy XIX a XX, s využitím Zlúčeniny 663 (Štruktúra 114 zo Schémy XXIV) a 3-etoxy-2-cyklopenten-l-ón ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDC13) 8,53 (br s, 1 H) , 7,56 (dd, J = 1,8, 8,3, 1 H), 7,42 (d, J = 1,8, 1 H), 6,91 (d, J =
8,3, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 3,02 (m, 2 H), 2,60 (m, 2 H), 1,75 (s, 6 H) .
Príklad 385
6-(3-Oxo-l-)cyklohexenyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d] oxazin-2-ón (Zlúčenina 691, Štruktúra 119 zo Schémy XXIV, kde' Y = 0, n = 1)
Zlúčenina 691 sa pripravila podľa Všeobecnej metódy prípravy XIX a XX v Príklade 330 a 331 zo Zlúčeniny 663 (Štruktúra 114 zo Schémy XXIV) a 3-etoxy-2-cyklohexen-l-ónu ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDC13) 8,05 (br s, 1 H), 7,44 (dd, J = 1,9, 8,3, 1 H), 7,34 (d, J = 1,9, 1 H), 6,85 (d, J = 8,3, 1 H), 6,34 (s, 1 H), 2,75 (t, J = 5,4, 2 H), 2,49 (t, J = 5,4, 2 H), 2,16 (kvintet, J = 5,4, 2 H), 1,75 (s, 6 H).
Príklad 386 (±)-6-(3-Hydroxy-l-)cyklohexenyl-1, 4-dihydro-4, 4-dimetyl-l,3-benzo [d] oxazin-2-ón (Zlúčenina 692, Štruktúra 120 zo Schémy XXIV, kde Y = O, n = 1)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 358, Všeobecná metóda prípravy XXI, redukciou Zlúčeniny 691 (Štruktúra 119 zo Schémy XXIV, kde Y = O, n = 1) . Zlúčenina 692 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDC13) 8,70 (br s, 1 H), 7,27 (d, J = 8,2, 1 H), 7,18 (s, 1 H),
6, 80 (d, J = 8,2, 1 H) , 6,08 (s, 1 H), 4,40 (br s, 1 H), 2,41 až
2, 36 (m, 2 H) , 1, 94 až 1, 92 (m, 2 H) , 1,71 (s, 6 H), 1,70 až
1,63 (m, 3 H) .
284
Príklad 387 (±)-6-(3-cis-Hydroxy)cyklohexyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 693, Štruktúra 121 zo Schémy XXIV, kde n - 1)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 1, Všeobecná metóda prípravy III, hydrogenáciou Zlúčeniny 692 (Štruktúra 120 zo Schémy XXIV, kde Y = O, n = 1) .
Zlúčenina 693 sa izolovala ako biela tuhá látka: NMR (400 MHz,
CDCI3) 8,70 (br s, 1 H), 7,27 (d, J = 8,2, 1 H), 7,18 (s, 1 H),
6,80 (d, J = 8,2, 1 H), 6,08 (s, 1 H), 4,40 (br s, 1 H) 2,41 až
2,36 (m, 2 H), 1,94 až 1,92 (m, 2 H), 1,71 (s, 6 H), 1,70 až
1,63 (m, 3 H) .
Príklad 388 (±)-6-(3-Butyl-3-hydroxy-l-)cyklohexenyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-1,3-benzo[d] oxazin-2-ón (Zlúčenina 694, Štruktúra 122 zo Schémy XXIV, kde n = 1)
K roztoku Zlúčeniny 691 (Štruktúra 119 zo Schémy XXIV, kde Y = O, n = 1) (15 mg, 0,06 mmol) v suchom THF (4 ml) sa pri -78°C pridal 1,6 M roztok n-BuLi v hexáne (0,04 ml). Po 1 hodine sa reakcia rozložila s nasýteným roztokom NH4C1 a extrahovala sa s EtOAc (10 ml) . Organická vrstva sa premyla so solankou (3 x 5 ml), sušila sa (NagSOJ a skoncentrovala vo vákuu. Surový produkt sa čistil pomocou PTLC (20 x 20 cm, 250 pm, 30% EtOAc/’nex.)
pričom vzniklo 10 mg (56%) Zlúčeniny 694 vo forme bezfarebného
oleja: XH NMR ( 400 MH z, CDCI3) 8,90 (br s, 1 H), 7,26 (dd, J =
1,7, 8,2, 1 H), 7, 15 (d, J = 1,7, 1 H) , 6,81 (d, J = 8,2, 1 H),
5,91 (s, 1 H), 2,38 (m, 2 H), 1,86 (m, 2 H) , 1,80 až 1,61 (m,
10 H), 1,39 (m, 4 H), 0, 93 (t, J = 7,1, 3 H).
Príklad 389
6-(3-Oxo-l-)cyklohexenyl-1, 4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d]
285 oxazin-2-tión (Zlúčenina 695, Štruktúra 119 zo Schémy XXIV, kde
Y = S, n = 1)
6-Bróm-l,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-tión (Zlúčenina 696, Štruktúra 118a zo Schémy XXIV)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 95, Všeobecná metóda prípravy XI, zo Zlúčeniny 663 (Štruktúra 114 zo Schémy XXIV) ako biela tuhá látka: 3H NMR (400 MHz, CDC13) 10,08 (br s, 1 H), 7,41 (dd, J = 2,0, 8,4, 1 H),
7,27 (d, J = 2,0, 1 H), 6,81 (d, J = 8,4, 1 H), 1,73 (s, 6 H).
6-(3-Oxo-l-)cyklohexenyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d] oxazin-2-tión (Zlúčenina 695, Štruktúra 119 zo Schémy XIV, kde Y = S, n = 1)
Zlúčenina 695 sa pripravila podlá Všeobecnej metódy prípravy XIX a XX v príklade 330 a 331 zo Zlúčeniny 696 a 3-etoxy-2-cyklohexen-l-ónu ako žltá tuhá látka: 4H NMR (400 MHz, CDC13) 9,80 (br s, 1 H), 7,50 (dd, J = 1,7, 8,3, 1 H), 7,34 (d, J = 1,7,
H), 6,95 (d, J = 8,3, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 2,7- (t, J = 6,3,
H), 2,51 (t, J = 6,3, 2 H), 2,17 (m, 2 H), 1,78 (s, 6 H).
Príklad 390 (±)-6-(3-Hydroxy-l-)cyklohexenyl-1, 4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d] oxazin-2-tión (Zlúčenina 697, Štruktúra 120 zo Schémy XXIV, kde Y = 5, n = 1)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané metóda prípravy XXI, v Príklade 358, Všeobecná redukciou Zlú-
čeniny 695 (Štruktúra 119 zo Schémy XXIV, kde Y : = s, n = D ·
Zlúčenina 697 sa izolovala ako biela tuhá látka: 1H NMR (400 MHz,
CDCI3) 8,90 (br s, 1 H), 7,31 (dd, J = 1,6, 8,1, 1 H) , 7,19 (d,
J = 1,6, 1 H) , 6, 75 (d, J = 8 , 1, 1 H) , 6,09 (s, 1 H) , 4,42 (br
m, 1 H) , 2,35 (m, 1 H), 1,95 (m, 2 H) , 1,75 (s, 6 H) , 1,74 (m,
286
Príklad 391 (±) -6-(1-Cyklohexenyl)-1,4-dihydro-4-metyl-l, 3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 698, Štruktúra 127 zo Schémy XXV, kde R1 = R3 = H, R2 = metyl, W = 0) (±)-1,4-Dihydro-4-metyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 699, Štruktúra 125 zo Schémy XXV, kde R1 = R3 = H, R2 - metyl, W = 0)
K roztoku 2-terc-butoxykarbonylamino-a-metylbenzyl alkoholu (0,58 g, 2,4 mmol) a 1,2-dichlóretánu (10 ml) sa pridala TsOH (0,5 g, 2,6 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala do refluxu. Po 20 minútach sa reakcia rozložila nasýteným roztokom NaHCO3 (10 ml) a extrahovala s EtOÄc (20 ml). Organická vrstva sa premyla so solankou (3x5 ml), sušila sa (Na2SO4) a skoncentrovala vo vákuu. Surový produkt sa čistil pomocou flash chromatografie (50% EtOAc/hex.), pričom vzniklo 0,30 g (75%) Zlúčeniny 699 vo forme bielej tuhej látky: XH NMR (400 MHz, CDC13) 8,64 (br s, 1 H), 7,27 (t, J = 7,8, 1 H), 7,08 (d prekrývajúce sa t, 2 H), 6,86 (d, J = 7,8, 1 H), 5,50 (q, J = 6,7, 1 H), 1,71 (d, J =
6,7, 3 H) .
(±)-6-Bróm-l,4-dihydro-4-metyl-1, 3-benzo[d] oxazin-2-ón (Zlúčenina 700, Štruktúra 126 zo Schémy XXV, kde R1 = R3 = H, R2 = metyl, W = 0)
K roztoku Zlúčeniny 699 (0,15 g, 0,64 mmol) v CC14 (15 ml) sa pridal bróm (0,1 ml, 0,64 mmol). Zmes sa miešala 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa skoncentrovala, pričom vznikla oranžová tuhá látka. Tuhá látka sa premyla s horúcim hexánom a sfiltrovala sa, pričom vzniklo 130 mg (84%) Zlúčeniny 700 vo forme šedastej tuhej látky: XH NMR (400 MHz, CDC13) 7,74 (br s, 1 H), 7,37 (dd, J = 1,7, 8,5, 1 H), 7,25 (d pod signálom rozpúšťadla, 1 H), 6,70 (d, J = 8,5, 1 H), 5,45 (q, J = 6,6,
1H) , 1,70 (d, J = 6,6, 1 H) .
(±) -6-(1-Cyklohexenyl)-1,4-dihydro-4-metyl-l,3-benzo[d]oxazin-2
287
-ón (Zlúčenina 698, Štruktúra 127 zo Schémy XXV, kde R1 = R3 = H, R2 = metyl, W = 0)
Zlúčenina 527 sa pripravila podlá Všeobecnej metódy prípravy
XIX a XX v Príklade 330 a 331 zo ako biela tuhá látka: XH NMR (400
7,26 (dd pod signálom rozpúšťadla,
6,78 (d, J = 8,2, 1 H) , 6,07 (m,
2,38 (m, 2 H), 2,19 (m, 1 H), 1,7 3 H) , 1, 67 (m, 2 H).
Zlúčeniny 700 a cyklohexanónu
MHz, CDC13) 8, 60 (br s, 1 H) ,
1 H), 7,09 (d, J = 1,7, 1 H) ,
1 H), 5, 50 (q, J = 6,7, 1 H) ,
8 (m, 2 H) , 1,71 (d, J = 6,7,
Príklad 392
6-(1-Cyklohexenyl)-1,4-dihydro-4,4,5-trimety1-1,3-benzo[d] oxazin-2-ón (Zlúčenina 701, Štruktúra 127 zo Schémy XXV, kde R1 = R2 = R3 = metyl, W = 0)
2-(1-Hydroxyizopropyl)-3-metylanilín (Zlúčenina 702, Štruktúra 124 zo Schémy XXV, kde R1 = R2 = R3 = metyl)
K roztoku 2-amino-6-metylbenzoovej kyseliny (Štruktúra 123 zo Schémy XXV, kde R3 = metyl) (0,50 g, 3,3 mmol) a suchého THF (20 ml) sa pridal 3 M roztok MeMgCl v THF (11 ml) pri 0°C. Reakcia sa zahrievala pri 50°C a miešala sa 15 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a naliala sa do nasýteného roztoku NH4C1 (20 ml) a extrahovala s EtOAc (20 ml) . Organická vrstva sa premyla so solankou (3x5 ml), sušila (Na2SO4) a skoncentrovala vo vákuu. Surový produkt sa čistil pomocou flash chromatografie (100% hexán až 50% EtOAc/hexán gradient), pričom vzniklo 0,36 g (65%) Zlúčeniny 702 vo forme oranžového oleja: 1H NMR (400 MHz, CDC13) 6,89 (t, J = 7,7, 1 H), 6,52 (d pod d,
J = 7,7, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 1,75 (s, 6 H).
1,4-Dihydro-4,4,5-trimetyl-l, 3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina
703, Štruktúra 125 zo Schémy XXV, kde R1 = R2 = R3 = metyl, W = 0)
K roztoku Zlúčeniny 702 (0,36 g, 2,2 mmol) v suchom THF
288 (10 ml) sa pridalo DMAP (0,29 g, 2,4 mmol) a 1, ľ-karbonyldiimidazolu (0,39 g, 2,4 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala na 50°C počas 1,5 hodiny. Reakcia sa potom ochladila na laboratórnu teplotu a potom sa naliala do nasýteného roztoku NH4C1 (20 ml) a extrahovala s EtOAc (20 ml). Organická vrstva sa premyla so solankou (3x5 ml), sušila (Na2SO4) a skoncentrovala vo vákuu. Surový produkt sa čistil pomocou flash chromatografie (50% EtOAc/hex.), pričom vzniklo 0,40 g (95%) Zlúčeniny 703 vo forme bielej tuhej látky: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 7,97 (br s, 1 H) ,
7,10 (t, J = 7,8, 1 H), 6,85 (d, J = 7,8, 1 H), 6,64 (d, J =
7,8, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 1,80 (s, 6 H) .
6-Bróm-l,4-dihydro-4,4,5-trimetyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 704, Štruktúra 126 zo Schémy XXV, kde R1 = R2 = R3 = metyl, W = 0)
K roztoku Zlúčeniny 703 (100 mg, 0,52 mmol) a CC14 (5 ml) sa pridal bróm (0,05 ml, 1,0 mmol). Zmes sa miešala 1 hodinu pri laboratórnej teplote a potom sa skoncentrovala vo vákuu, pričom vznikla oranžová tuhá látka. Tuhá látka sa premyla s horúcim hexánom a sfiltrovala, pričom vzniklo 140 mg (100%) Zlúčeniny 704 vo forme šedastej tuhej látky: XH NMR (400 MHz, CDCI3) 8,18 (br s, 1 H), 7,44 (d, J = 8,5, 1 H), 6,54 (d, J = 8,5, 1 H),
2,49 (s, 3 H) , 1,83 (s, 6 H) .
6-(1-Cyklchexenyl)-1,4-dihydro-4,4,5-trimetyl-l,3-benzo[d] oxazin-2-ón (Zlúčenina 701, Štruktúra 127 zo Schémy XXV, kde R1 = R2 = R3 = metyl, W = 0)
Zlúčenina 701 sa pripravila podľa Všeobecnej metódy prípravy XIX a XX v Príklade 330 a 331 zo Zlúčeniny 704 a cyklohexanónu vo forme bielej tuhej látky: XH NMR (400 MHz, CDC13) 7,52 (br s, 1 H), 6,94 (d, J = 8,0, 1 H), 6,55 (d, J = 8,0, 1 H), 5,52 (m, 1 H), 2,29 (s, 3 H), 2,16 až 2,11 (m, 4 H), 1,18 (s, 6 H), 1,75 až 1,67 (m, 4 H) .
Príklad 393
289
6-(1-Cyklohexenyl)-3,4-dihydro-4,4-dimetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 705, Štruktúra 127 zo Schémy XXV, kde R1 = R2 = metyl, R3 = H, W = metylén)
6-Bróm-3,4-dihydro-4,4-dimetyl-2(1#)-chinolinón (Zlúčenina 706, Štruktúra 126 zo Schémy XXV, kde R1 = R2 = metyl, R3 = H, W = metylén)
K roztoku Zlúčeniny 704 (Štruktúra 125 zo Schémy XXV, kde R1 = R2 = metyl, R3 = H, W = metylén) (0,20 g, 1,1 mmol) a CC14 (20 ml) sa pridal bróm (0,05 ml, 1,1 mmol). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu, pričom vznikla oranžová tuhá látka. Tuhá látka sa premyla s horúcim hexánom a sfiltrovala, pričom vzniklo 0,20 g Zlúčeniny 706 v 67% výťažku vo forme svetlo oranžovej tuhej látky: XH NMR (400 MHz, CDC13) 8,40 (br s, 1 H) , 7,41 (d, J =
2,1, 1 H), 7,31 (dd, J = 2,1, 8,4, 1 H), 6,72 (d, J = 8,4, 1 H),
2,50 (s, 2 H), 1,33 (s, 6 H) .
6-(1-Cyklohexenyl)-3,4-dihydro-4,4-dimetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 705, Štruktúra 127 zo Schémy XXV, kde R' = R2 = metyl, R3 = H, W = metylén)
Zlúčenina 705 sa pripravila podľa Všeobecnej metódy prípravy XIX a XX v Príklade 330 a 331 zo Zlúčeniny 706 a cyklohexanónu
ako biela tuhá látka : NMR (400 MHz, CDCI3) 8,05 (br s, 1 H) ,
7,31 (d, J = 1 ,8, 1 H) , 7,18 (dd, J = 1,8, 8,3, 1 H) , 6, 71 (d,
J = 8,3, 1 H) , 6, 07 (td, J = 2,3, J = 4,1, 1 H), 2, 48 (s, 2 H) ,
2,39 (m, 2 H) , 2,20 (m, 2 H) , 1,78 (m, 2 H), 1,66 (m, 2 H) , 1,34
(s, 6 H) .
Príklad 394
6-Cyklohexyl-3,4-dihydro-4,4-dimetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 707, Štruktúra 128 zo Schémy XXV)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 1, Všeobecný postup prípravy III, hydrogenáciou Zlú290 ceniny 705 (Štruktúra 127 zo Schémy XXV, kde R1 = R2 = metyl, R3 = H, W = metylén) . Zlúčenina 707 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDC13) 8,03 (br s, 1 H) , 7,11 (d, J =
1,5, 1 H), 7,01 (dd, J = 1,5, J = 8,0, 1 H), 6,69 (d, J = 8,0, 1 H), 2,47 (s, 2 H), 1,87 až 1,74 (m, 4 H), 1,42 až 1,26 (m,
H) .
Príklad 395 (±)-8-Bróm-6-(1-cyklohexenyl)-1,4-dihydro-4-trifluór-1,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 708, Štruktúra 132 zo Schémy XXVI) (±)-N-terc-Butoxykarbonyl-2-(l-hydroxy-2,2,2-trifluóretyl)anilín (Zlúčenina 709, Štruktúra 129 zo Schémy XXVI)
K roztoku N-terc-Boc-2-brómanilínu (1,0 ml, 3,8 mmol) v suchom Et2O/THF (1:1, 20 ml) sa pridal 1,4 M roztok MeLi/Et2O (3,3 ml) pri izbovej teplote. Po 15 minútach sa biela priehľadná zmes zaviedla kanylovu do banky naplnenej s 1,7 M roztokom terc-BuLi/pentán (5 ml) a suchým Et2O/THF (1:1, 10 ml) pri teplote -78°C. Zmes sa miešala 1 hodinu pri -78°C a potom sa pridal etyltrifluóracetát (2,5 ml, 21 mmol, čerstvo destilovaný). Reakcia sa nechala cez noc zahriať na laboratórnu teplotu, rozložila sa s nasýteným roztokom NH4C1 a extrahovala s EtOAc. Organická vrstva sa premyla so solankou, sušila (Na2SO4) a skoncentrovala vo vákuu, pričom vznikol žltý olej. Čistenie pomocou flash chromatografie (hex. až 25% EtOAc/hex.) poskytlo požadovaný 2-N-Bocaminotrifluóracetofenón (0,28 g) ako bielu tuhú látku: XH NMR (400 MHz, CDC13) 8,13 (d, J = 7,4, 1 H), 7,38 (dd, J = 1,5, 7,4, 1 H), 7,28 (t, J = 7,4, 1 H), 6,99 (brs, 1 H), 6,91 (dt, J =
1,5, 7,4, 1 H), 1,52 (m, 9 H). Trifluóracetofenón sa nechal reagovať s NaBH4 v metanole nasledovanom štandardným spracovaním, pričom vznikla Zlúčenina 709 ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDCI3) 7,76 (d, J = 7,9, 1 H), 7,38 (m, 2 H), 7,14 (t, J = 7,9, 1 H), 5,15 (m, 1 H), 3,34 (d, J = 4,4, 1 H), 1,51 (m,
H) .
291 (±)-1,4-Dihydro-4-trifluórmetyl-1,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 710, Štruktúra 130 zo Schémy XXVI)
K roztoku Zlúčeniny 709 (0,24 g, 0,82 mmol) v dichlórmetáne (15 ml) sa pridala TsOH (160 mg). Zmes sa zahrievala do refluxu
1,5 hodiny a potom sa rozložila prídavkom nasýteného roztoku NaHCO3. Zmes sa extrahovala s EtOAc, organická vrstva sa premyla so solankou, sušila (Na2SO4) a skoncentrovala vo vákuu, pričom vzniklo 150 mg Zlúčeniny 710 ako bielej tuhej látky (84%) : XH NMR (400 MHz, CDC13) 7,23 (m, 2 H), 6,87 (t, J = 7,7, 1 H), 6,78 (d, J = 7,7, 1 H) , 5, 07 (q, J = 7,4, 1 H) .
(±)-6,8-Dibróm-l,4-dihydro-4-trifluórmetyl-l,3-benzo[d]oxazin-2ón (Zlúčenina 711, Štruktúra 131 zo Schémy XXVI)
K roztoku Zlúčeniny 710 (50 mg, 0,23 mmol) a CC14 (5 ml) sa pridal bróm (0,01 ml, 0,23 mmol) pri laboratórnej teplote. Po 1 hodine sa reakčná zmes skoncentrovala, pričom vznikla žltá penovitá hmota. Tuhá látka sa premyla s hexánom, pričom vzniklo 35 mg (41%) Zlúčeniny 711 ako tuhej látky: XH NMR (400 MHz, CDC13) 7,35 (s, 1 H), 7,29 (dd, J = 2,4, 8,5, 1 H), 6,64 (d, J =
8,5, 1 H) , 5,04 (q, J = 7,0, 1 H), 4,00 (brs, 1 H) .
(±)-8-Bróm-6-(1-cyklohexenyl)-1,4-dihydro-4-trifluórmetyl-l,3— benzo[d]oxazin-2-όη (Zlúčenina 708, Štruktúra 132 zo Schémy XXVI)
Zlúčenina 537 sa pripravila podľa Všeobecnej metódy prípravy XIX a XX v Príklade 330 a 331 zo Zlúčeniny 711 a cyklohexanónu ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDC13) 7,52 (d, J = 2,0,
H), 7,19 (d, J = 2,0, 1 H), 6,01 (m, 1 H), 5,08 (m, 1 H), 4,50 (brs, 1 H), 2,31 (m, 2 H), 2,17 (m, 2 H), 1,76 (m, 2 H), 1,64 (m, 2 H) .
Príklad 396
5-(3-Oxo-l-)cyklohexenyl-3,3-dimetyl-2-indolón (Zlúčenina 712,
292
Štruktúra 134 zo Schémy XXVII, kde R1 = R2 = metyl, R3R4 = karbonyl, n = 2)
5-Bróm-3,3-dimetyl-2-indolón (Zlúčenina 713, Štruktúra 133 zo Schémy XXVII, kde R1 = R2 = metyl)
Zlúčenina sa pripravila podía nasledujúcej Všeobecnej metódy prípravy XXII (Alkylácia a bromácia 2-indolónu).
K roztoku 2-indolónu (200 mg, 1,5 mmol) v suchom THF (15 ml) a TMEDA (0,45 ml, 3,0 mmol) sa pri -78°C pridal roztok n-BuLi (1,9 ml, 1,6 M v hexáne). Reakčná zmes sa zahriala na -20°C a pridal sa jódmetán (0,1 ml, 1,5 mmol). Po 1 hodine sa pridal ďalší ekvivalent jódmetánu (0,1 ml, 1,5 mmol). Reakčná zmes sa zahriala na laboratórnu teplotu a zmes sa miešala 15 hodín. Zmes sa rozložila s nasýteným roztokom NH4C1 (10 ml) a extrahovala s EtOAc (20 ml) . Organická vrstva sa premyla so solankou (3 x 10 ml), sušila (Na2SO4) a skoncentrovala vo vákuu. Čistenie pomocou flash chromatografie (10% hexán/EtOAc až 50% hexán/EtOAc gradient) poskytlo 126 mg (52%) 3,3-dimetyl-2-indolónu vo forme bielej tuhej látky. Ďalej sa k roztoku 3,3-dimetyl-2-indolónu (126 mg, 0,78 mmol) a CC14 (10 ml) pridal bróm (0,04 ml, 0,78 mmol) pri laboratórnej teplote. Po 1 hodine sa reakčná zmes rozdelila medzi EtOAc (10 ml) a solanku (5 ml). Organická vrstva sa premyla so solankou (3x5 ml), sušila (Na2SO4) a skoncentro-
vala vo vákuu, pričom vzniklo 180 mg (96%) Zlúčeniny 713 ako
biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDC13 ) 9,00 (br s, 1 H) , 7,38
(d, J =8,2, IN), 7,35 (s, 1 H), 6,97 (d, J = 8,2, 1 H) , 1,44
(s, 6 H) .
5- (3-Oxo-l-)cyklohexenyl· -3,3-dimetyl-2-indolón (Zlúčenina 712,
Štruktúra 134 zo Schémy XXVII, kde R1 = R2 = metyl, R3R4 = karbonyl, n = 2)
Zlúčenina 712 sa pripravila podlá Všeobecného postupu prípravy XIX a XX v Príklade 330 a 331 zo Zlúčeniny 713 a 3-etoxy-2-cyklohexen-l-ónu vo forme bielej tuhej látky: XH NMR (400 MHz,
293
CDC13) 9,45 (br s, 1 H), 7,45 (d pod dd, 2 H), 7,02 (d, J = 8,0,
H), 6,44 (s, 1 H), 2,79 (t, J = 6,1, 2 H), 2,50 (t, J = 6,1,
H), 2,17 (m, 2 H), 1,44 (s, 6 H) .
Príklad 397 (±)-5-(3-Hydroxy-l-)cyklohexenyl-3,3-dimetyl-2-indolón (Zlúčenina 714, Štruktúra 135 zo Schémy XXVII, kde n = 2)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 358, Všeobecná metóda prípravy XXI, redukciou Zlúčeniny 712 (Štruktúra 134 zo Schémy XXVII, kde R1 = R2 = metyl, R3R4 = karbonyl, n = 2). Zlúčenina 714 sa pripravila ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDC13) 7,96 (br s, 1 H), 7,24 (d pod dd, 2 H), 6,09 (br d, 1 H), 4,41 (br s, 1 H), 2,39 (m, 2 H), 1,93 (m, 2 H), 1,76 až 1,58 (m, 3 H), 1,40 (s, 6 H).
Príklad 398 (±)-5-(3-Oxocyklohexyl)-3,3-dimetyl-2-indolón (Zlúčenina 715, Štruktúra 136 zo Schémy XXVII, kde R1 = R‘ = metyl, R3R4 = karbonyl, n = 2)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 1, Všeobecný postup prípravy III, hydrogenáciou Zlúčeniny 712 (Štruktúra 134 zo Schémy XXVII, kde R1 = R2 = metyl, R3R4 = karbonyl, n = 2) . Zlúčenina 715 sa izolovala ako biela
tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDC13) 7,03 (d pod dd, 2 H), 6,78
(d, J = 8,5, 1 H) , 2,49 (m, 1 H) , 1,86 (m, 3 H) , 1,81 (m, 1 H) ,
1,39 až 1,25 (m, 10 H) .
Príklad 399
5-Cyklohexyl-3,3-spirocyklohexyl-2-índolón (Zlúčenina 716, Štruktúra 136 zo Schémy XXVII, kde R1Rt = spirocyklohexyl, R3 = R4 = H, n = 2)
5-Bróm-3,3-spirocyklohexyl-2-indolón (Zlúčenina 717, Štruktúra
294
133 zo Schémy XXVII, kde RXR2 = spirocyklohexyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 396, Všeobecná metóda prípravy XXII, ale s využitím
1,5-dijódpentánu namiesto jódmetánu. Zlúčenina 717 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDC13) 7,98 (bs, 1 H),
7,54 (s, 1 H), 7,33 (dd, J = 1,2, 8,2, 1 H), 6,78 (d, 8,2, 1 H),
1,94-1,58 (m, 10 H).
5-Cyklohexyl-3,3-spirocyklohexyl-2-indolón (Zlúčenina 716, Štruktúra 136 zo Schémy XXVII, kde R1R2 = spirocyklohexyl, R3 = R4 = H, n = 2)
Zlúčenina 716 sa pripravila podlá Všeobecnej metódy prípravy XIX, XX a III v Príklade 330, 331 a 1 zo Zlúčeniny 717 a cyklohexanónu ako biela tuhá látka: ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) 7,97 (bs, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,04 (dd, J = 1,1, 7,8, 1 H), 6,81 (d, J =
7,9, 1 H), 2,48 (m, 1 H), 1, 94-1,65 (mm, 18 H), 1,43-1,37 (m, 4 H) .
Príklad 400
5-Cyklopentyl-3,3-spirocyklohexyl-2-indolón (Zlúčenina 718, Štruktúra 136 zo Schémy XXVII, kde RXR2 = spirocyklohexyl, R3 = R4 = H, n = 1)
Zlúčenina 718 sa pripravila podlá Všeobecnej metódy prípravy XIX, XX a III v Príklade 330, 331 a 1 zo Zlúčeniny 717 (Štruktúra 133 zo Schémy XXVII, kde RXR2 = spirocyklohexyl) a cyklopen-
tanónu ako biela tuhá látka: 1H NMR (400 MHz, CDC13) 8,42 (bs,
1 H) , 7,31 (s, 1 H) , 7,08 (dd, J = 1,0, 8,1, 1 H) , 6, 83 (d, J =
8,0, 1 H), 2,97 (quint, J = 7,5, 1 H), 2,06 (m, 2 H) , 1,94 (m,
2 H), 1,89- 1,63 (m, 14 H).
Priklad 401
(Zlúčenina
719,
6-(1-Hydroxycyklohexyl)-2(3H)-benzotiozolón
Štruktúra 138 zo Schémy XXVIII)
295
Zlúčenina 719 sa pripravila podlá Všeobecnej metódy prípravy
XIX v Príklade 330 zo 6-bróm-2(3H) -benzotiozolónu (Štruktúra 137 zo Schémy XXVIII) (120 mg, 0,52 mmol) a cyklohexanónu (0,11 ml, 1,04 mmol) v 87% výťažku (113 mg) ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) 11,77 (bs, 1 H), 7,63 (d, J = 1,5, 1 H), 7,38 (dd, J = 8,4, 1,5, 1 H), 7,03 (d, J = 8,4, 1 H), 4,70 (s, 1 H), 1, 64 (m, 8 H) , 1,48 (m, 2 H) .
Príklad 402
6-Cyklohexenyl-2(3fíj-benzotiozolón (Zlúčenina 720, Štruktúra 139 zo Schémy XXVIII)
Zlúčenina 720 sa pripravila podlá Všeobecnej metódy prípravy
XX v Príklade 331 dehydratáciou Zlúčeniny 719 (Štruktúra 138 zo Schémy XXVIII) ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDCI3) 9,38 (s, 1 H), 7,40 (d, J = 1,5, 1 H), 7,29 (dd, J = 8,4, 1,8, 1 H), 7,05 (d, J = 8,4, 1 H), 6,07 (bt, J = 4,0, 1 H), 2,39-2,36 (m, 2 H), 2,21-2,18 (m, 2 H), 1,81-1,75 (m, 2 H), 1,68-1,63 (m, 2H) .
Príklad 403
3.4- Dihydro-6-izopropyl-3-metyl-2(1H) -chinazolinón (Zlúčenina
721, Štruktúra 143 zo Schémy XXIX, kde R = H, R1 = R2 = metyl)
6-Bróm-3,4-dihydro-3-metyl-2(1H)-chinazolinón (Zlúčenina 722, Štruktúra 141 zo Schémy XXIX)
V 100 ml okrúhlej banke sa roztok komerčne dostupného
3.4- dihydro-3-metyl-2(1H)-chinazolinónu (Štruktúra 140 zo Schémy XXIX) (1,0 g, 6,2 mmol) v CH2C12 (30 ml) nechal po častiach reagovať s NBS (1,2 g, 6,8 mmol, 1,1 ekviv.). Reakčná zmes sa potom miešala 2 hodiny pri laboratórnej teplote, zriedila sa s dichlórmetánom (125 ml), premyla s vodou (2 x 30 ml), solankou (30 ml), sušila (MgSO4) , sfiltrovala a skoncentrovala za zníženého tlaku, pričom vzniklo 1,5 g (99%) Zlúčeniny 722 ako bielej tuhej látky: XH NMR (400 MHz, CDC13) 7,26 (m, 1 H), 7,16 (s, 1H) ,
6,57 (d, J = 8,4, 1 H), 4,41 (s, 2 H), 3,02 (s, 3 H).
296
3,4-Dihydro-6-izopropyl-3-metyl-2 (ÍR) -chinazolinón (Zlúčenina
721, Štruktúra 143 zo Schémy XXIX, kde R = H, R1 = R2 = metyl)
V 25 ml okrúhlej banke sa dichlór [1, ľ-bis (difenylfosfino)ferocén]paládium (II) dichlórmetánový adukt (4 mg, 0,01-0,02 ekviv.) sušil nad plameňom pod prúdom N2. Banka sa potom ochladila na -70°C a pridal sa roztok izopropylmagnéziumchloridu (2 M v THF) (0,62 ml, 3,0 ekviv.) nasledovaný prídavkom Zlúčeniny 551 (100 mg, 0,41 mmol) v THF (2 ml). Reakčná zmes sa potom zahriala na laboratórnu teplotu, miešala sa cez noc, rozložila s HC1 (1 M, 5 ml), zriedila s vodou (5 ml) a extrahovala s EtOAc (3 x 30 ml). Spojené organické vrstvy sa potom premyli s vodou (15 ml), solankou (20 ml), sušili (MgSO4) , sfiltrovali a skoncentrovali, pričom vznikol surový produkt. Zlúčenina 721 (6 mg, 6%) sa izolovala pomocou HPLC na reverznej fáze (ODS, 70% MeOH/voda,
2,5 ml/min.). Dáta pre Zlúčeninu 721: XH NMR (400 MHz, CDC13) 7,01 (d, J = 8,3, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 6,74 (bs, 1 H), 6,58 (d, J = 8,1, 1 H), 4,43 (s, 2 H), 3,02 (s, 3 H), 2,83 (m, 1 H), 1,21 (d, J = 6,9, 6 H) .
Príklad 404 l-Benzyl-6-bróm-3,4-dihydro-3-metyl-2(ÍR)-chinazolinón (Zlúčenina 723, Štruktúra 142 zo Schémy XXIX)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 92, Všeobecná metóda prípravy X zo Zlúčeniny 722 (Štruktúra 141 zo Schémy XXIX) a benzylbromidu. Zlúčenina 723 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDC13) 7,29 (m, 2 H), 7,21 (m, 3 H), 7,17 (m, 2 H), 6,55 (d, J = 9,2, 1 H), 5,09 (s, 2 H) , 4,42 (s, 2 H) , 3, 08 (s, 3 H) .
Príklad 405 l-Benzyl-6-cyklohexyl-3,4-dihydro-3-metyl-2(ÍR) -chinazolinón (Zlúčenina 724, Štruktúra 143 zo Schémy XXIX, kde RXR2 = cyklohexyl, R = benzyl)
297
Zlúčenina 724 sa pripravila podľa Všeobecnej metódy prípravy XIX a III v Príklade 330, 331 a 1 zo Zlúčeniny 723 (Štruktúra 142 zo Schémy XXIX) a cyklohexanónu ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDCI3) 7,26 (mm, 5H) , 6,92 (d, J = 8,5, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 6,62 (d, J = 8,4, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 4,44 (s, 2 H), 3,09 (s, 3 H), 2,37 (m, 1 H), 1,80 (m, 4 H), 1,74-1,66 (m, 2 H),
1,37-1,27 (m, 4 H).
Príklad 406
6-(2,3-Difluór)fenyl-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 725, Štruktúra 145 zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl, R2 = 2,3-difluór-)
2,3-Difluórbenzénborónová kyselina (Zlúčenina 726, Štruktúra 144 zo Schémy XXX, kde R2 = 2,3-difluór)
Všeobecná metóda prípravy XXIII (Vznik borónovej kyseliny).
K roztoku arylbromidu (0,5-1,0 M THF) ochladeného na -70°C sa pod dusíkovou atmosférou pridalo pomocou pumpy na striekačky n-BuLi (1,1 ekviv.). Rýchlosť pridávania sa nastavila tak, aby vnútorná teplota nevystúpila nad -65°C. Po úplnom prídavku n-BuLi sa zmes miešala 3 hodiny pri -70°C a potom sa do reakčnej zmesi pridal suchý trimetylborát (3,0 ekviv.), znova takou rýchlosťou, aby vnútorná teplota nevystúpila nad -65°C. Po úplnom prídavku trimetylborátu sa reakcia pomaly zahriala na laboratórnu teplotu cez noc. Hustá reakčná zmes sa potom okyslila na pH 2 pomocou roztoku HC1, potom sa extrahovala s EtOAc (20 ml/mmol), premyla sa solankou (2 ml/mmol), sušila (MgSO4), sfiltrovala a skoncentrovala. Surový produkt sa potom trituroval s hexánom, pričom vznikla požadovaná borónová kyselina v kvantitatívnom výťažku. Zlúčenina 726 sa pripravila podľa Všeobecnej metódy prípravy XXIII z 1,2-difluórbenzénu (20 g, 0,18 mmol), n-BuLi (8,2 M a hexánu, 21,4 ml, 0,18 mmol) a trimetylborátu (60 ml, 0,53 mmol) v kvantitatívnom výťažku. Zlúčenina 726 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDC13) 7,56 (m, 1 H), 7,28
298 (m, 1 H), 7,15 (mm, 1 H), 5,05 (d, J = 5,6, 2 H).
6-(2,3-Difluór)fenyl-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 725, Štruktúra 145 zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl, R2 = 2,3-dif luór)
Všeobecná metóda prípravy XXIV (Suzuki kapling 6-brómchinolinónu na arylborónovú kyselinu.
Do 10 ml banky naplnenej roztokom 6-bróm-2(1H)-chinolinónu (25 mg, 0,09 mmol, 1 ekviv.) v DME (0,1 M) sa postupne pridal tetrakis(trifenylfosfin)paládium (0,02-0,05 ekviv.), arylborónovej kyseliny (R2B(OH)2) (1,5 ekviv., 0, 1 M v etanole a K2CO3 (2,0 ekviv., 2,0 M). Žltá reakčná zmes sa zahrievala do refluxu cez noc. Číry reakčný roztok sa ochladil, zriedil s EtOAc, premyl s vodou (2 x 15 ml) , solankou (20 ml) , sušil (MgSO4) , sfiltroval a skoncentroval za zníženého tlaku. Surový reakčný produkt sa potom čistil trituráciou so zmesou EtOAc/hexán (15%), nasledovanou rekryštalizáciou zo zmesi MeOH/EtOAc, pričom vznikol požadovaný produkt vo forme bielej tuhej látky v 40-80% celkového výťažku. Zlúčenina 725 sa pripravila podlá Všeobecnej metódy prípravy XXIV zo Zlúčeniny 308 (Štruktúra 16c zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl) a Zlúčeniny 726 ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDC13) 12,46 (bs, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 8,6, 1 H), 7,57 (d, J = 8,6, 1 H), 7,21 (m, 3 H) , 7,16 (s, 1 H) .
Príklad 407
4-Trifluórmetyl-6-(3-nitro)fenyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 727, Štruktúra 145 zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl, R2 = 3-nitro)
Zlúčenina sa pripravila podľa Všeobecnej metódy prípravy
XXIV v Príklade 406 zo Zlúčeniny 308 (Štruktúra 16c zo Schémy
XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl) a komerčne dostupnej 3-nitrobenzénborónovej kyseliny. Zlúčenina 727 sa izolovala ako biela
299
tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDC13) 12,02 (bs, 1 H) , 8, 45 (d, J =
2,0, 1 H) , 8,26 (dd, J = 8,0, 2,3, 1 H), 8,04 (s, 1 H) , 7,93 (d,
J = 7,7, 1 H) , 7,88 (d, J = 8,3, 1 H) , 7,68 (t, J = 7,9, 1 H) ,
7, 19 (s, 1 H) .
Príklad 408
4-Trifluórmetyl-6-(3,5-dichlór)fenyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 728, Štruktúra 145 zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl, R2 - 3,5-dichlór)
Zlúčenina sa pripravila podlá Všeobecnej metódy prípravy XXIV v Príklade 406 zo Zlúčeniny 308 (Štruktúra 16c zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl) a komerčne dostupnej 2,3-dichlórbenzénborónovej kyseliny. Zlúčenina 728 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12,46 (s, 1 H), 8,02 (dd, J = 8,7, 1,5, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,69 (d, J = 1,7, 2 H),
7,65 (d, J = 1,8, 1 H), 7,54 (d, J = 8,6, 1 H), 7,07 (s, 1 H).
Príklad 409
4-Trifluórmetyl-6-(3-fluór-5-N-hydroxyliminometyl)fenyl-2 (1H) — chinolinón (Zlúčenina 729, Štruktúra 146 zo Schémy XXX, kde R =
H, R1 = trifluórmetyl, R3 = 3-fluór-5-(N-hydroxyliminometyl)
4-Trifluórmetyl-6-(3-fluór-5-formylmetylfenyl)-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 730, Štruktúra 145 zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl, R2 = 3-fluór-5-formyl)
Zlúčenina sa pripravila podlá Všeobecnej metódy prípravy XXIV v Príklade 406 zo Zlúčeniny 308 (Štruktúra 16c zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl) (500 mg, 1,70 mmol) a
3- fluór-5-formylbenzénborónovej kyseliny (350 mg, 2,55 mmol,
I, 5 ekviv.). Surový produkt sa nemohol prečistiť a priamo sa použil v ďalšom kroku.
4- Trifluórmetyl-6-(3-fluór-5-(N-hydroxylimino)metylfenyl)-2(IH) — chinolinón (Zlúčenina 729, Štruktúra 146 zo Schémy XXX, kde R =
300
H, R1 = trifluórmetyl, R3 = 3-fluór-5-(N-hydroxyliminometyl)
Surová Zlúčenina 730 sa rozpustila v EtOH a nechala sa reagovať s hydroxylamínhydrochloridom (180 mg, 2,55 mmol,
1,5 ekviv.) a pyridínom (0,2 ml, 2,55 mmol, 1,5 ekviv.) pri laboratórnej teplote cez noc. Surový produkt sa potom skoncentroval, rozpustil v EtOAc (200 ml), premyl s nasýteným roztokom NH4C1 (10 ml), vodou (10 ml), solankou (10 ml), sušil sa (MgSO4) , sfiltroval a skoncentroval. Surový produkt sa potom rekryštalizoval zo zmesi MeOH/EtOAc, pričom vznikol požadovaný produkt.
Zlúčenina 729 sa získala ako biela tuhá látka: rH NMR (400 MHz,
DMSO-de) 12,45 (bs, 1 H) , 11,54 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H) , 8,01
(dd, J = 7,0, 1,7, 1 H), 7,85 (s, 1 H) , 7,72 (s, 1 H) , 7,55 (d,
J = 8,4, 1 H), 5,53 (dd, J = 11,2, 1 ,5, 1 H) , 7,43 (dd, J = 9,8,
1,5, 1 H) , 7,06 (s, 1 H).
Príklad 410
4-Trifluórmetyl-6-(3-fluór-5-kyano)fenyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 731, Štruktúra 146 zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl, R3 = 3-fluór-5-kyano)
V 25 ml banke sa roztok Zlúčeniny 729 (Štruktúra 145 zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl, R2 = 3-fluór-4-(N-hydroxyliminometyl ) v metylénchloride nechal reagovať s tionylchloridom (1,1 ekviv.) pri laboratórnej teplote počas 30 minút, až do úplného ukončenia reakcie podlá TLC. Reakcia sa rozložila s K2CO3 a extrahovala sa s EtOAc. Odstránenie rozpúšťadla a chromatografia poskytla Zlúčeninu 731 ako bielu tuhú látku: NMR (400 MHz, DMSO-de) 12,49 (s, 1 H), 8,06 (m, 2 H), 7,93 (dd, J =
10,1, 1,5, 1 H), 7,89 (m, 2 H), 7,55 (d, J = 8,7, 1 H), 7,08 (s, 1 H) .
Príklad 411
4-Trifluórmetyl-6-(3-fluór-5-chlórfenyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 732, Štruktúra 145 zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = tri301 fluórmetyl, R2 = 3-fluór-5-chlór)
3-Chlór-S-fluórbenzénborónová kyselina (Zlúčenina 733, Štruktúra
144 zo Schémy XXX, kde R2 = 3-fluór-5-chlór)
Zlúčenina sa pripravila podlá Všeobecnej metódy prípravy
XXIII v Príklade 406 z l-bróm-3-chlór-5-fluórbenzénu (20 g,
0,18 mmol), n-BuLi (8,2 M v hexáne, 21 ml, 0,18 mmol) a trime-
tylborátu (60 ml, 0,53 mmol), pričom vznikla 2,3-difluórbenzén-
borónová kyselina vo forme bielej tuhej látky.
4-Trifluórmetyl-6-(3-fluór-5-chlór)fenyl-2(1E)-chinolinón (Zlúčenina 732, Štruktúra 145 zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl, R2 = 3-fluór-6-chlór)
Zlúčenina sa pripravila podľa Všeobecnej metódy prípravy
XXIV v Príklade 406 zo Zlúčeniny 308 (Štruktúra 16c zo Schémy
XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl) a Zlúčeniny 733. Zlúčenina sa
izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) 12,45 (s, 1 H), 8,03 (d, J = 8,7, 1 H), 7,58-7,52 (m, 3 H), 7,48 (d, J = 8, 7, 1 H), 7,07 (s, 1 H) .
Príklad 412
4-Trifluórmetyl-6-(4-hydroxymetyl)fenyl-2(1E) -chinolinón (Zlúčenina 734, Štruktúra 145 zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl, R2 = 4-hydroxymetyl)
Zlúčenina sa pripravila podlá Všeobecnej metódy prípravy XXIV v Príklade 406 zo Zlúčeniny 308 (Štruktúra 16c zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl) a komerčne dostupnej 4-hydroxymetylbenzénborónovej kyseliny. Zlúčenina 734 sa izolovala
ako biela tuhá látka: NMR (400 MHz, CDC13) 12,43 (s, 1 H) ,
7,97 (d, J = 8,5, 1 H) , 7,82 (s, 1 H) , 7,61 (d, J = 8,1, 2 H) ,
7,54 (d, J = 8, 6, 1 H) , 7, 44 (d, J = 8, 1, 2 H), 7,04 (s, 1 H) ,
5,26 (bs, 1 H) , 4,56 (d, J = 5 ,0, 2 H) .
Príklad 413
302
4-Trifluórmetyl-6-(3-acetylfenyl)-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 735, Štruktúra 145 zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl, R2 = 3-acetyl)
Zlúčenina sa pripravila podlá Všeobecnej metódy prípravy XXIV v Príklade 406 zo Zlúčeniny 308 (Štruktúra 16c zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl) a komerčne dostupnej 3-acetylbenzénborónovej kyseliny. Zlúčenina 735 sa izolovala ako bie-
la tuhá látka: XH NMR (4 00 MHz, DMSO-d6) 12,45 (s, 1 H) , 8, 15 (s,
1 H) , 8,04 (d, J = 8,8, 1 H), 8,00 (d, J = 7,8, 1 H) , 7,91 (d,
J = 8,0, 1 H) , 7,86 (s, 1 H) , 7,67 (t, J = 7,7, 1 H) , 7,58 (d,
J = 8, 6, 1 H) , 7,06 (s, 1 H ), 2,66 (s, 3 H).
Príklad 414
4-Trifluórmetyl-6- (4-etylfenyl)-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 736, Štruktúra 145 zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl, R2 -
4-etyl)
Zlúčenina sa pripravila podľa Všeobecnej metódy prípravy XXIV v Príklade 406 zo Zlúčeniny 308 (Štruktúra 16c zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl) a komerčne dostupnej 4-etylbenzénborónovej kyseliny. Zlúčenina 736 sa izolovala ako biela
tuhá látka : XH NMR (400 MHz, CDC13) n, 78 (bs, 1 H), 8,00 (s,
1 H), 7,84 (d, J = 8,6, 1 H) , 7,53 (d, J = 8,0, 2 H) , 7,48 (d,
J = 8, 6, 1 H) , 7,32 (d, J = 8,0, 2 H), 7,13 (S, 1 H), 2,12 (q,
J = 7,5, 2 H) , 1,29 (t, J = 7 ,6, 3 H)
Príklad 415
4-Trifluórmetyl-(3-etoxyfenyl)-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 737, Štruktúra 145 zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl, R2 =
3-etoxy)
Zlúčenina sa pripravila podľa Všeobecnej metódy prípravy
XXIV v Príklade 406 zo Zlúčeniny 308 (Štruktúra 16c zo Schémy
XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl) a komerčne dostupnej 3-metoxybenzénborónovej kyseliny. Zlúčenina 737 sa izolovala ako
303
biela tuhá látka: 4Η NMR (400 MHz, CDC13) 12,25 (bs, 1 H) , 8,02
(s, 1 H), 7,84 (d, J = 8, 5, 1 H) , 7,53 (d, J = 8,6, 1 H) , 7,41
(t, J = 8,0, 1 H) , 7,19 (d, J = 6,5, 1 H) , 7,14 (m, 2 H), 6, 95
(d, J = 8,3, 1 H), 3,89 (s, 3 H).
Príklad 416
4-Trifluórmetyl-6-(3-metylfenyl)-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 738, Štruktúra 145 zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl, R2 = 3-metyl)
Zlúčenina sa pripravila podlá Všeobecnej metódy prípravy XXIV v Príklade 406 zo Zlúčeniny 308 (Štruktúra 16c zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl) a komerčne dostupnej 3-metylbenzénborónovej kyseliny. Zlúčenina 738 sa izolovala ako biela tuhá látka: NMR (400 MHz, CDC13) 12,38 (bs, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,84 (d, J = 8,6, 1 H), 7,54 (d, J = 8,5, 1 H), 7,38 (m, 3 H), 7,22 (d, J = 6,8, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 2,46 (s, 3 H).
Príklad 417
4-Trifluórmetyl-6-(3-trifluórmetylfenyl)-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 739, Štruktúra 145 zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl, R2 = 3-trifluórmetyl)
Zlúčenina sa pripravila podlá Všeobecnej metódy prípravy XXIV v Príklade 406 zo Zlúčeniny 308' (Štruktúra 16c zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl) a komerčne dostupnej 3-trifluórmetylbenzénborónovej kyseliny. Zlúčenina 739 sa izolovala ako biela tuhá látka: 3H NMR (400 MHz, DMSO-dg) 12,46 (bs, 1 H), 8,06 (d, J = 8,6, 1 H), 7,97 (d, J = 6,8, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,75 (m, 2 H), 7,57 (8,7, 1 H), 7,07 (s, 1 H).
Príklad 418
4-Trifluórmetyl-6-(3-chlórfenyl)-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina
740, Štruktúra 145 zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl,
R2 = 3-chlór)
304
Zlúčenina sa pripravila podlá Všeobecnej metódy prípravy XXIV v Príklade 406 zo Zlúčeniny 308 (Štruktúra 16c zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl) a komerčne dostupnej 3-chlórbenzénborónovej kyseliny. Zlúčenina 740 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12,46 (s, 1 H), 8,01 (d, J = 7,0, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,62 (d, J = 7,7, 1 H), 7,56-7,47 (m, 3 H), 7,07 (s, 1 H).
Príklad 419
4-Trifluórmetyl-6-(3-fluórfenyl)-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina
741, Štruktúra 145 zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl, R2 = 3-fluór)
Zlúčenina sa pripravila podlá Všeobecnej metódy prípravy XXIV v Príklade 406 zo Zlúčeniny 308 (Štruktúra 16c zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl) a komerčne dostupnej 3-fluórbenzénborónovej kyseliny. Zlúčenina 741 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12,46 (s, 1 H), 8,00 (dd,
J= 8,5, 1,8, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,68-7,49 (m, 4 H), 7,24 (t, J = 9, 3, 1 H), 7,06 (s, 1 H) .
Príklad 420
4-Trifluórmetyl-6-(2-metylfenyl)-2(1//) -chinolinón (Zlúčenina
742, Štruktúra 145 zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl, R2 = 2-metyl)
Zlúčenina sa pripravila podľa Všeobecnej metódy prípravy XXIV v Príklade 406 zo Zlúčeniny 308 (Štruktúra 16c zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl) a komerčne dostupnej 2-metylbenzénborónovej kyseliny. Zlúčenina 742 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12,42 (s, 1 H), 7,68 (dd,
J= 9,6, 1,4, 1 H), 7,53 (m, 2 H), 7,33-7,23 (m, 4 H), 7,04 (s,
H), 2,51 (s, 3 H) .
Príklad 421
305
4-Trifluórmetyl-6- (4-formyl) fenyl-2 (lŕŕ) -chinolinón (Zlúčenina
743, Štruktúra 145 zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl, R2 = 4-formyl)
Zlúčenina sa pripravila podlá Všeobecnej metódy prípravy XXIV v Príklade 406 zo Zlúčeniny 308 (Štruktúra 16c zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl) a komerčne dostupnej 4-formylbenzénborónovej kyseliny. Zlúčenina 743 sa izolovala ako
biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) 12,49 (s, 1 H) ,
(s, 1 H) , 8,08 (d, J = 10,3, 1 H), 8,04 (d, J = 8,2, 2 H)
(s, 1 H) , 7,91 (d, J = 8,2, 2 H), 7,58 (d, J = 8,6, 1 H)
(s, 1 H) .
Príklad 422
4-Trifluórmetyl-6-(4-terc-butylfenyl)-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 744, Štruktúra 145 zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl, R2 = 4-terc-butyl)
Zlúčenina sa pripravila podlá Všeobecnej metódy prípravy XXIV v Príklade 406 zo Zlúčeniny 308 (Štruktúra 16c zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl) a komerčne dostupnej 4-terc-butylbenzénborónovej kyseliny. Zlúčenina 744 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, DMSO-d5) 12,40 (s, 1 H), 7,95 (d, J = 7,8, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,58-7,51 (m, 4 H), 7,04 (s, 1 H), 1,32 (s, 9 H).
Príklad 423
4-Trifluórmetyl-6-(2-metoxyfenyl)-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina
745, Štruktúra 145 zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl, R2 = 2-metoxy)
Zlúčenina sa pripravila podľa Všeobecnej metódy prípravy
XXIV v Príklade 406 zo Zlúčeniny 308 (Štruktúra 16c zo Schémy
XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl) a komerčne dostupnej 2-metoxybenzénborónovej kyseliny. Zlúčenina 745 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12,38 (s, 1 H), 7,81
306 (s, 1 H), 7,77 (dd, J = 8,6, 1,4, 1 H), 7,49 (d, J = 8,4, 1 H),
7,38 (dt, J = 8,3, 1,7, 1 H), 7,34 (dd, J = 7,9, 1,5, 1 H), 7,15 (d, J = 8,1, 1 H), 7,07 (t, J = 7,5, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 3,78 (s, 3 H) .
Príklad 424
4-Trifluórmetyl-6- (2-fluórfenyl) -2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina
746, Štruktúra 145 zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl, R2 = 2-fluór)
Zlúčenina sa pripravila podľa Všeobecnej metódy prípravy XXIV v Príklade 406 zo Zlúčeniny 308 (Štruktúra 16c zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl) a komerčne dostupnej 2-fluórbenzénborónovej kyseliny. Zlúčenina 746 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12,42 (bs, 1 H), 7,85 (d, J = 8,8, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,55 (m, 2 H), 7,45 (m, 1 H), 7,35 (m, 2 H), 7,04 (s, 1 H).
Príklad 425
4-Trifluórmetyl-6- (4-acetylfenyl) -2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina
747, Štruktúra 145 zo Schémy XXX, kde R - H, R1 = trifluórmetyl, R2 = 4-acetyl)
Zlúčenina sa pripravila podľa Všeobecnej metódy prípravy XXIV v Príklade 406 zo Zlúčeniny 308 (Štruktúra 16c zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl) a komerčne dostupnej 4-acetylbenzénborónovej kyseliny. Zlúčenina 747 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12,06 (bs, 1 H), 8,06 (m, 3H), 7,87 (dd, J = 8,7, 1,5, 1 H), 7,69 (d, J = 8,4, 2H) ,
7,55 (d, J = 8,6, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 2,65 (s, 3 H).
Príklad 426
4-Trifluórmetyl-6- (4-metylfenyl) -2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina
748, Štruktúra 145 zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl, R2 = 4-metyl)
307
Zlúčenina sa pripravila podlá Všeobecnej metódy prípravy XXIV v Príklade 406 zo Zlúčeniny 308 (Štruktúra 16c zo Schémy X~X, kde R = H, R1 = trifluórmetyl) a komerčne dostupnej 4-metylbenzénborónovej kyseliny. Zlúčenina 748 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11,65 (bs, 1 H), 8,00 (s,
H), 7,83 (d, J = 8,4, 1 H), 7,49 (m, 3 H), 7,29 (d, J = 8,0,
H) , 7,13 (s, 1 H), 2,42 (s, 3 H) .
Príklad 427
4-Trifluórmetyl-6-(4-fluórfenyl)-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina
749, Štruktúra 145 zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl, R2 = 4-fluór)
Zlúčenina sa pripravila podlá Všeobecnej metódy prípravy XXIV v Príklade 406 zo Zlúčeniny 308 (Štruktúra 16c zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl) a komerčne dostupnej 4-fluórbenzénborónovej kyseliny. Zlúčenina 749 sa izolovala ako biela tuhá látka: ľH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12,3 (bs, 1 H), 7,94 (d,
J = 8,2, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,69 (dd, J = 8,4, 5,8, 2 H), 7,54 (d, J = 8,6, 1 H), 7,33 (t, J = 8,7, 2 H), 7,04 (s, 1 H).
Príklad 428
4-Trifluórmetyl-6-(4-metoxyfenyl)-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 750, Štruktúra 145 zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl, R2 = 4-metoxy)
Zlúčenina sa pripravila podlá Všeobecnej metódy prípravy XXIV v Príklade 406 zo Zlúčeniny 308 (Štruktúra 16c zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl) a komerčne dostupnej 4-me-
toxybenzénborónovej kyseliny Zlúčenina 7 50 sa izolovala ako
biela tuhá látka: 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d6) 12,39 (s, 1 H) , 7,93
(d, J =8,5, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 8 ,7, 2 H) , 7,52
(d, J =8,7, 1 H), 7,07 (d, J = 8,7, 2 H), 7,03 (s, 1 H) , 3, 81
(s, 3 H) .
Príklad 429
308
4-Trifluórmetyl-β-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 751, Štruktúra 145 zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl, R2 = 3,5-ditrifluórmetyl)
Zlúčenina sa pripravila podlá Všeobecnej metódy prípravy XXIV v Príklade 406 zo Zlúčeniny 308 (Štruktúra 16c zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl) a komerčne dostupnej 3,5-ditrif luórbenzénborónovej kyseliny. Zlúčenina 751 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12,02 (bs, 1 H), 8,00 (s, 3 H), 7,92 (s, 1 H), 7,84 (dd, J = 7,8, 1,9, 1 H), 7,58 (d, J = 8, 5, 1 H), 7,19 (s, 1 H) .
Príklad 430
4-Trifluórmetyl-6-(4-trifluórmetoxyfenyl)-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 752, Štruktúra 145 zo Schémy XXX, kde R = H, R = trifluórmetyl, R2 = 4-trifluórmetoxy)
Zlúčenina sa pripravila podľa Všeobecnej metódy prípravy XXIV v Príklade 406 zo Zlúčeniny 308 (Štruktúra 16c zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl) a komerčne dostupnej 4-trifluórmetoxybenzénborónovej kyseliny. Zlúčenina 752 sa izolovala ako biela tuhá látka: 1H NMR (400 MHz, DMSO-dô) 8,00 (d, J = 8,5, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 8,6, 2 H), 7,56 (d, J = 8,7, 1 H), 7,50 (d, J = 8,5, 2 H), 7,06 (s, 1 H).
Príklad 431
4-Trifluórmetyl-6-(2,4-dichlórfenyl)-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 753, Štruktúra 145 zo- Schémy XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl, R2 = 2,4-dichlór)
Zlúčenina sa pripravila podľa Všeobecnej metódy prípravy
XXIV v Príklade 406 zo Zlúčeniny 308 (Štruktúra 16c zo Schémy
XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl) a komerčne dostupnej 2,4-dichlórbenzénborónovej kyseliny. Zlúčenina 753 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12,47 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 1,8, 1 H), 7,75 (dd, J = 8,4, 1,3, 1H) , 7,69 (s, 1 H),
309
7,53 (m, 3 H), 7,06 (s, 1 H) .
Príklad 432
3-Fluór-4-trifluórmety 1-6- (2-fluórfenyl) — 2 (1/í) -chinolinón (Zlúčenina 754, Štruktúra 145 zo Schémy XXX, kde R = fluór, R1 = trifluórmetyl, R2 = 2-fluór)
Zlúčenina sa pripravila podľa Všeobecnej metódy prípravy XXIV v Príklade 406 zo 6-bróm-3-fluór-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinónu (Zlúčenina 634, Štruktúra 16c zo Schémy XXX, kde R = fluór, R1 = trifluórmetyl) a komerčne dostupnej 2-fluórbenzénborónovej kyseliny. Zlúčenina 754 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) 12,59 (bs, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,72 (d, J = 8,5, 1 H), 7,52 (m, 2 H), 7,44 (m, 1 H), 7,33 (m, 2 H) .
Príklad 433
3- Fluór-4-trifluórmetyl-6- (2,4-dichlórfenyl) -2 (17í) -chinolinón (Zlúčenina 755, Štruktúra 145 zo Schémy XXX, kde R = fluór, R1 = trifluórmetyl, R2 = 2,4-dichlór)
Zlúčenina sa pripravila podľa Všeobecnej metódy prípravy XXIV v Príklade 406 zo Zlúčeniny 634 (Štruktúra 16c zo Schémy XXX, kde R = fluór, R1 = trifluórmetyl) a komerčne dostupnej
2,4-dichlórbenzénborónovej kyseliny. Zlúčenina 755 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12,88 (bs, 1 H),
7,80 (s, 1H), 7,72 (m, 2 H), 7,58 (m, 2 H), 7,49 (d, J = 8,2,
H) .
Príklad 434
4- Trifluórmetyl-6- (4-hydroxyfenyl) -2 (17í) -chinolinón (Zlúčenina
756, Štruktúra 146 zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl, R3 = 4-hydroxy)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 211 zo Zlúčeniny 750 (Štruktúra 145 zo Schémy XXX, kde
310
R = H, R1 = trifluórmetyl, R2 = 4-metoxy). Zlúčenina 585 sa izolovala ako biela tuhá látka: 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) 12,38 (bs, 1 H), 9,67 (bs, 1 H), 7,89 (d, J = 8,5, 1 H), 7,74 (s, 1 H),
7,48 (m, 3 H), 7,02 (s, 1 H), 6,89 (d, J = 8,4, 1 H).
Príklad 435
6-Bróm-4-metyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 757, Štruktúra 16c zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = metyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 1, Všeobecný postup prípravy I, pomocou Knorrovej reakcie 4-brómanilínu a etylacetoacetátu. Zlúčenina 757 sa izolovala ako biela tuhá látka: ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO-dg) 11,7 (s,
H), 7,86 (d, J = 2,1, 1 H), 7,66 (dd, J = 7,5, 2,1, 1 H), 7,27 (d, J = 7,5, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 2,41 (s, 3 H).
Príklad 436
4-Metyl-6-(3-metoxyfenyl)-2(1#)-chinolinón (Zlúčenina 758, Štruktúra 145 zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = metyl, R2 =
3- metoxy)
Zlúčenina sa pripravila podlá Všeobecnej metódy prípravy XXIV v Príklade 406 zo Zlúčeniny 757 (Štruktúra 16c zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = metyl) a komerčne dostupnej 3-metoxybenzénborónovej kyseliny. Zlúčenina 758 sa izolovala ako biela tuhá látka: NMR (400 MHz, CDC13) 11,0 (s, 1 H), 7,88 (d, J = 2,0,
H), 7,74 (dd, J = 8,5, 2,1, 1 H), 7,51 (d, J = 8,5, 1 H), 7,39 (t, J = 7,9, 1 H), 7,20 (dt, J = 7,9, 1,8, 1 H), 7,14 (t, J =
1,8, 1 H), 6,92 (dt, J = 7,9, 1,8, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 2,56 (s,
H) .
Príklad 437
4- Metyl-6-(3-chlórfenyl)-2(1#) -chinolinón (Zlúčenina 759,
Štruktúra 145 zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = metyl, R2 = 3-chlór)
Zlúčenina sa pripravila podľa Všeobecnej metódy prípravy
311
XXIV v Príklade 406 zo Zlúčeniny 757 (Štruktúra 16c zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = metyl) a komerčne dostupnej 3-chlórbenzénborónovej kyseliny. Zlúčenina 759 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDC13) 11,1 (s, 1 H), 7,83 (d, J = 2,0, 1H) , 7,72 (dd, J = 8,5, 2,1, 1 H), 7,60 (t, J = 7,9, 1 H), 7,55-7,35 (m, 4 H), 6,65 (s, 1 H), 2,58 (s, 3 H).
Príklad 438
4-Metyl-6-(3-chlór-2-metylfenyl)-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina
760, Štruktúra 145 zo Schémy XXX, kde R - H, R1 = metyl, R2 =
3- chlór-2-metyl)
Zlúčenina sa pripravila podľa Všeobecnej metódy prípravy XXIV v Príklade 406 zo Zlúčeniny 757 (Štruktúra 16c zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = metyl) a komerčne dostupnej 3-chlór-2-metylbenzénborónovej kyseliny. Zlúčenina 760 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11,70 (s, 1 H), 7,65-7,25 (m, 6 H), 6,45 (s, 1 H), 2,43 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H).
Príklad 439
4- Metyl-6-(2,3-dichlórfenyl)-2(IE) -chinolinón (Zlúčenina 761, Štruktúra 145 zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = metyl, R2 =
2.3- dichlór)
Zlúčenina sa pripravila podľa Všeobecnej metódy prípravy XXIV v Príklade 406 zo Zlúčeniny 757 (Štruktúra 16c zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = metyl) a komerčne dostupnej 2,3-dichlórbenzénborónovej kyseliny. Zlúčenina 761 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) 11,70 (s, 1 H), 7,75-7,35 (m, 6 H), 6,43 (s, 1 H), 2,45 (s, 3 H) .
Príklad 440
4-Metyl-6-(2,4-dichlórfenyl) -2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 762, Štruktúra 145 zo Schémy XXX, kde R - H, R1 = metyl, R2 =
2.4- dichlór)
312
Zlúčenina sa pripravila podľa Všeobecnej metódy prípravy XXIV v Príklade 406 zo Zlúčeniny 757 (Štruktúra 16c zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = metyl) a komerčne dostupnej 2,4-dichlórbenzénborónovej kyseliny. Zlúčenina 762 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDC13) 11,00 (s, 1 H), 7,72 (s, IH) ,
7,57 (d, J = 8,5, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,40-7,30 (m, 3 H), 6,61 (s, 1 H) , 2,52 (s, 3 H) .
Príklad 441
4-Metyl-6-(2-metylfenyl)-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 763,
Štruktúra 145 zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = metyl, R2 = 2-metyl)
Zlúčenina sa pripravila podľa Všeobecnej metódy prípravy XXIV v Príklade 406 zo Zlúčeniny 757 (Štruktúra 16c zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = metyl) a komerčne dostupnej 2-metylbenzénborónovej kyseliny. Zlúčenina 763 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDC13) 11,00 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H),
7,50 (s, 2 H), 7,35-7,27 (m, 4 H), 6,65 (s, 1 H), 2,52 (s, 3 H),
2,30 (s, 3 H) .
Príklad 442
4-Trifluórmetyl-6-fenyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 764,
Štruktúra 145 zo Schémy XXX, kde R = H, R1 = trifluórmetyl, R2 = H)
Zlúčenina sa pripravila podľa Všeobecnej metódy prípravy I v Príklade 1, pomocou Knorrovej reakcie 4-fenylanilínu (Štruktúra 147 zo Schémy XXX, kde R2 = H) a etyl-4,4,4-trifluóracetoacetátu. Zlúčenina 764 sa izolovala ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, CDC13) 11,61 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,87 (d, J = 8,6, 1 H), 7,61 (d, J = 7,4, 2 H), 7,50 (m, 3 H), 7,43 (t, J = 7,4, 1 H) , 7,1c (s, 1 H) .
Príklad 443
4-Trifluórmetyl-6-propio-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina
765,
313
Štruktúra 149 zo Schémy XXXI, kde R = etyl)
4-Trifluórmetyl-6-propio-2-izopropyloxychinolín (Zlúčenina 766,
Štruktúra 148 zo Schémy XXXI, kde R = etyl)
Zlúčenina sa pripravila podľa nasledujúcej Všeobecnej metódy prípravy XXV.
K roztoku Zlúčeniny 309 (Štruktúra 17 zo Schémy XXXI) v THF sa pri -70°C pridal roztok n-BuLi a zmes sa miešala 10 minút. Potom sa pridal Weinrebov amid ako je N-metyl-N-metoxypropiónamid v THF a reakčná zmes sa pomaly zahriala na laboratórnu teplotu a rozložila s vodou. Extrakcia s EtOAc a premytie organickej vrstvy so solankou poskytlo zmes, ktorá sa skoncentrovala a chromatografovala, pričom vznikla Zlúčenina 766.
4-Trifluórmetyl-6-propio-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 765,
Štruktúra 149 zo Schémy XXXI, kde R = etyl)
Zlúčenina 765 sa pripravila zo Zlúčeniny 766 hydrolýzou, ktorá je opísaná v Príklade 101 ako Všeobecná metóda prípravy
XIV: XH NMR (400 MHz, acetón-d6) 11,40 (s, 1 H) , 8,41 (s, 1 H) ,
8,26 (d, J =8,7, 1 H), 7,61 (d, J = 8,7, 1 H) , 7,03 (s, 1 H) ,
3, 11 (q, J ; =6,9, 2 H), 1,19 (t, J = 6, 9, 3 H)
Príklad 444
4-Trif luórmetyl-6- (1-etylaminopropyl )-2(1//) -chinolinón (Zlúčenina 767, Štruktúra 150 zo Schémy XXXI, kde R1 = etyl, R2 =
H)
K zmesi Zlúčeniny 765 (Štruktúra 149 zo Schémy XXXI) a etylaminu v metanole sa pridala TFA a NaCNBH3. Reakčná zmes sa miešala 1 hodinu pri laboratórnej teplote, rozložila sa vodou, extrahovala s EtOAc a skoncentrovala. Chromatografia poskytla Zlúčeninu 767 ako bielu tuhú látku: XH NMR (400 MHz, acetón-dg) 11,60 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,5, 1,6, 1 H), 7,50 (d, J = 8,5, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 3,69 (t, J = 6,5, 1 H), 3,31 (s,
314
Η), 2,64-2,48 (m, 1 Η), 2,46-2,38 (m, 1 Η), 1,81-1,70 (m, 1 Η), 1,68-1,60 (m, 1 Η), 1,04 (t, J = 7,1, 3 H), 0,82 (t, J =
7,4, 3 H).
Príklad 445
4-Trifluórmetyl-6-(1-N-etyl-N-metylaminopropyl)-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 768, Štruktúra 150 zo Schémy XXXI, kde R1 = etyl, R2 = metyl)
Zlúčenina sa pripravila zo Zlúčeniny N16 a formaldehydu podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 2, Všeobecná metóda prípravy IV, ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, acetón-dg) 11,42 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 8,5, 1 H), 7,51 (d, J = 8,5, 1 H), 2,54-2,48 (m, 1 H), 2,36-2,32 (m, 11~) , 2,20 (s,
H), 2,01-1,96 (m, 1 H), 1,79-1,72 (m, 1 H), 1,01 (t, J = 7,0, 3 H) , 0,77 (t, J = 7,3, 3 H) .
Príklad 446
4-Trifluórmetyl-6-(l-hydroxy-l-metyl-2-oxopropyl)-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 769, Štruktúra 152 zo Schémy XXXI, kde R = metyl, R1 = acetyl)
4-Trifluórmetyl-6-(l-hydroxy-l-metyl-2,2-dimetoxypropyl)-2-izopropyloxychinolín (Zlúčenina 770, Štruktúra 151 zo Schémy XXXI, kde R = metyl, R1 = 1,1-dimetoxyetyl)
Zlúčenina sa pripravila zo Zlúčeniny 309 (Štruktúra 17 zo Schémy XXXI) a 3,3-dimetoxy-2-butanónu, podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 330, Všeobecný postup prípravy XIX.
4-Trifluórmetyl-6-(l-hydroxy-l-metyl-2-oxopropyl)-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 769, Štruktúra 152 zo Schémy XXXI, kde R = metyl, R1 = acetyl)
Zlúčenina sa pripravila hydrolýzou Zlúčeniny 770, podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 101, Všeobecná metóda prípra315 XH NMR (400 MHz, CDC13) 10,72 (s,
J = 8,9, 1 H) , 7,50 (d, J = 8,9,
H) , 2,12 (d, J = 1,9, 3 H) , 1,8
vy XIV, vo forme žltého oleja
1 H) , 7,96 (s, 1 H), 7,68 (d,
1 H) , 7,13 (s, 1 H), 4,62 (s,
(s, 1 H) .
Príklad 447
4-Trifluórmetyl-6-(4,4,4-trifluór-l(E)-butenyl)-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 771, Štruktúra 153 zo Schémy XXXI, kde R2 = H, R3 =
2,2,2-trifluóretyl)
4-Trifluórmetyl-6-(4,4,4-trifluórbutyro)-2-izopropyloxychinolín (Zlúčenina 772, Štruktúra 148 zo Schémy XXXI, kde R = 3,3,3-trifluórpropyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 443, Všeobecná metóda prípravy XXV, zo Zlúčeniny 309 (Štruktúra 17 zo Schémy XXXI) a N-metyl-N-metoxybutyramidu.
4-Trifluórmetyl-6-(l-hydroxy-4,4,4-trifluórbutyl)-2-izopropyloxychinolín (Zlúčenina 773, Štruktúra 152 zo Schémy XXXI, kde R = H, R1 = 3,3,3-trifluórpropyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 358, Všeobecná metóda prípravy XXI, zo Zlúčeniny 772.
4-Trifluórmetyl-6-(4,4,4-trifluór-1(E)-butenyl)-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 771, Štruktúra 153 zo Schémy XXXI, kde R2 = H, R3 =
2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 101, Všeobecná metóda prípravy XIV, zo Zlúčeniny 773 ako jediný produkt: XH NMR (400 MHz, acetón-dg) 11,17 (s, 1 H),
7,89 (d, J = 8,1, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,53 (d, J = 8,6, 1 H),
6,96 (s, 1 H), 6,89 (d, J = 15,9, 1 H), 6,33-6,25 (m, 1 H),
3,26-3, 17 (m, 1 H) .
Príklad 448
316
4-Trifluórmetyl-6- (1- (3, 3,3-trifluórpropyl) -1 (E) -propenyl) -2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 774, Štruktúra 153 zo Schémy XXXI, kde R2 = 3,3, 3-trifluórpropyl, R3 = metyl)
4-Trifluór-6-(l-etyl-l-hydroxy-4, 4, 4-trifluórbutyl)-2-izopropyloxychinolin (Zlúčenina 775, Štruktúra 151 zo Schémy XXXI, kde R = etyl, R1 = 3,3,3-trifluórpropyl)
K roztoku Zlúčeniny 772 (Štruktúra 148 zo Schémy XXXI, kde R = 3,3, 3-trifluórpropyl) v THF sa pridal roztok EtMgBr v THF a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote až do vymiznutia východiskového materiálu (podľa TLC). Reakčná zmes sa rozložila vodou, extrahovala s EtOAc, premyla sa solankou a skoncentrovala. Chromatografia poskytla Zlúčeninu 775 ako olej .
4-Trifluórmetyl-β- (1-(3,3,3-trifluórpropyl)-1(E)-propenyl)-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 774, Štruktúra 153 zo Schémy XXXI, kde R2 = 3,3, 3-trifluórpropyl, R3 = metyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 101, Všeobecná metóda prípravy XIV zo Zlúčeniny 775
ako žltý olej: XH NMR (500 MHz, CDC13) 11, 99 (s, 1 H) , 7, 60 (s, 1
H) , 7,47 (d, J = 8,5, 1 H), 7,43 (dd , J = 8,5, 2,0, 1 H), 7,13
(s, 1 H) , 5, 76 (q, J = 7,0, 1 H), 2,66 (t, J = 8,5, 2 H),
2,12 -2,05 (m, 2 H) , 1, 66 (d, J = 7,0, 3 H) .
Príklad 449
4-Trifluórmetyl-6-(l-etyl-4,4, 4-trifluór-1(E)-butenyl)-2 (ÍR) chinolinón (Zlúčenina 776, Štruktúra 153 zo Schémy XXXI, kde R2 = etyl, R3 = 2,2,2-trifluóretyl) a
4-Trifluórmetyl-6-(l-etyl-4, 4,4-trifluór-1(Z)-butenyl)-2 (1R) — chinolinón (Zlúčenina 777, Štruktúra 153 zo Schémy XXXI, kde R2 = etyl, R3 = 2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina 776 sa izolovala po hydrolýze Zlúčeniny 775,
317 (Štruktúra 151 zo Schémy XXXI, kde R = etyl, R1 = 3,3,3-trifluór-
propyl) podľa opisu v Príklade 448 ako E-izomér: XH NMR (500 MHz,
CDCI3) 11,02 ( s, 1 H), 7,77 ( s, 1 - H) , 7,61 (dd, J = 8,5, 2,0,
1 H) , 7,39 (s, 1 H) , 7,34 (d, J = 8,5, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 5, 63
(t, J = 7,5, 1 H) , 3,08-3,02 (m, 2 H) , 2,57 (q, J = 7, 5, 2 H) ,
1,01 (t, J = 7 ,5, 3 H) .
Zlúčenina 777 sa izolovala PO hydrolýze Zlúčeniny 775,
(Štruktúra 151 zo Schémy XXXI, kde R - etyl, R1 = 3,3, 3-trifluór-
propyl) podľa opisu v Príklade 448 ako Z-izomér: XH NMR (500 MHz,
CDC13) 11,60 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,37 (s, 2 H), 7,09 (s,
H), 5,52-5,57 (m, 1 H), 2,71-2,66 (m, 2 H), 2,45-2,40 (m, 2H), 1,02 (t, J = 7,4, 3 H) .
Príklad 450
2-Chlór-4-trifluórmetyl-6-(bis-N,N-2,2,2-trifluóretyl)aminochinolín (Zlúčenina 778, Štruktúra 154 zo Schémy XXXII, kde R1 = R2 = 2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila zo Zlúčeniny 223 (Štruktúra 7 zo Schémy XXXII, kde R1 - R2 = 2,2,2-trifluóretyl) podľa nasledujúceho postupu.
K roztoku chinolinónu (20,0 mg, 0,05 mmol) v toluéne (0,25 ml) sa pridalo POCI3 (30,0 mikrolitrov, 0,30 mmol, 6 ekviv.). Vzniknutá reakčná zmes sa zahrievala na 110°C počas 4 až 8 hodín, potom sa ochladila na laboratórnu teplotu, zriedila s etylacetátom (25 ml) a premyla sa s 20% KOH (2 x 25 ml). Organické vrstvy sa sušili nad MgSO4, sfiltrovali a skoncentrovali vo vákuu. Čistenie vzniknutého oleja pomocou flash chromatografie (EtOAc:hexán, zmes) poskytlo 2-chlór-6-amino-chinolíny. Zlúčenina 778 sa izolovala ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, CDC13) 8,06 (d, J = 9,8, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,53 (dd, J = 2,4, 9,3, 1 H), 7,41 (bs, 1 H), 4,21 (q, J = 8,3, 4 H).
Príklad 451
318
2-Metoxy-4-trifluórmetyl-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl) aminochinolin (Zlúčenina 779, Štruktúra 155 zo Schémy XXXII, kde R = metoxy, R1 = R2 = 2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila zo Zlúčeniny 788 podľa nasledujúcej Všeobecnej metódy prípravy XXVI.
Zmes Zlúčeniny 778 (Štruktúra 154 zo Schémy XXXII, kde R1 = R2 - 2,2,2-trifluóretyl) a NaOMe (1,5 ekviv.) v metanole sa zahrievala do refluxu až do úplného spotrebovania východiskového materiálu (sledované TLC). Reakcia sa rozložila s vodou a zrazenina sa sfiltrovala a premyla s metanolom, pričom vznikol
2-metoxychinolín v 70-90% výťažku. Zlúčenina 779 sa izolovala
ako biela tuhá látka: XH NMR (400 MHz, acetón-dg) 7,89
9,3, 1 H), 7,77 (dd, J = 9,1, 2,3, 1 H) , 7,49 (s, 1 H),
1 H) , 4,51 (q, J = 8,6, 4 H) , 4,05 (s, 3 H) .
Príklad 452
2-Izopropyloxy-4-trifluórmetyl-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)aminochinolín (Zlúčenina 780, Štruktúra 155 zo Schémy XXXII, kde R = izopropyloxy, R1 = R2 = 2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila zo Zlúčeniny 223 podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 101, Všeobecná metóda prípravy XII, vo forme žltého oleja: XH NMR (400 MHz, acetón-dg) 7,71 (d, J = 9,3, 1 H), 7,61 (dd, J = 9,3, 2,8, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 5,40-5,34 (m, 1 H), 4,36 (q, J = 8,7, 4 H), 1,25 (d, J =
6,2, 6 H) .
Príklad 453
2-Etoxy-4-trifluórmetyl-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)-aminochinolin (Zlúčenina 781, Štruktúra 155 zo Schémy XXXII, kde R = etoxy, R1 = R2 = 2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila zo Zlúčeniny 778 (Štruktúra 154 zo
Schémy XXXII, kde R1 = R2 = 2,2,2-trifluóretyl) podobným spôsobom
319 ako je opísané v Príklade 451, Všeobecná metóda prípravy XXVI, vo forme žltého oleja: XH NMR (500 MHz, CDCI3) 7,83 (d, J = 10,2, 1 H), 7,39-7,37 (m, 2 H), 7,21 (s, 1 H), 4,51 (q, J = 6,8, 2 H),
4,14 (q, Jh-f = 8,8, 4 H), 1,44 (t, J = 6,8, 3 H).
Príklad 454
2-Acetyloxy-4-trifluórmetyl-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)-aminochinolín (Zlúčenina 782, Štruktúra 155 zo Schémy XXXII, kde R = acetyloxy, R1 = R2 = 2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila zo Zlúčeniny 223 a acetanhydridu pomocou nasledujúceho postupu, Všeobecná metóda prípravy XXVII.
K roztoku 220 mg (0,46 mmol) Zlúčeniny 223 (Štruktúra 7 zo Schémy XXXII, kde R1 = R2 = 2,2,2-trif luóretyl) v 10 ml THF v 100 ml okrúhlej banke sa pridal Et3N (0,3 ml, 2,5 mmol) nasledovaný AC2O (0,3 ml, 4 mmol) a DMAP (5 mg, 0,01 ekviv.). Zmes sa miešala 3 hodiny pri laboratórnej teplote a potom sa pridalo 50 ml vody. Zmes sa extrahovala s 50 ml EtOAc a organická vrstva sa rýchlo premyla s 2,5 M HC1 (2 x 50 ml), nasýteným roztokom NaHCO3 a solankou, a sušila sa nad MgSO4. Skoncentrovanie a čistenie pomocou chromatografie (silikagél, hex.: EtOAc 5:1) poskytlo 192 mg Zlúčeniny 782 vo forme žltej tuhej látky. XH NMR (500 MHz, CDC13) 8,02 (d, J = 9,8, 1 H), 7,51 (dd, J = 9,3, 2,9, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 4,20 (q, JH.F = 8,8, 4 H),
2,41 (s, 3 H).
Príklad 455
2-(2-Dimetylamino)etoxy-4-trifluórmetyl-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)-aminochinolín (Zlúčenina 783, Štruktúra 155 zo Schémy XXXII, kde R = 2-dimetylaminoetoxy, R1 = R2 = 2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila zo Zlúčeniny 778 (Štruktúra 154 zo
Schémy XXXII, kde R1 = R2 = 2,2,2-trifluóretyl) a 2-dimetylaminoetanolu podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 451, Všeobecná metóda prípravy XXVI, vo forme žltého oleja: XH NMR
320 (400 MHz, CDC13) 7,83 (d, J = 10,4, 1 H), 7,30-7, 39 (m, 2 H),
7,28 (s, 1 H), 4,57 (t, J = 5,5, 2 H), 4,14 (q, J = 8,4, 2 H),
2,76 (t, J = 5,5, 2 H), 2,36 (s, 6 H).
Príklad 456
2-Izobutyryloxy-4-trifluórmetyl-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)-aminochinolin (Zlúčenina 784, Štruktúra 155 zo Schémy XXXII, kde R = izobutyryloxy, R1 = R2 = 2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila zo Zlúčeniny 223 (Štruktúra 7 zo Schémy XXXII, kde R1 = R2 = 2,2,2-trifluóretyl) a izobutyranhydridu, podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 454, Všeobecná metóda prípravy XXVII, vo forme žltej tuhej látky: ľH NMR (500 MHz, CDCI3) 8,04 (d, J = 9,3, 1 H), 7,50 (dd, J = 9,3, 2,9, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 4,20 (q, JH-F = 8,8, 4 H),
2,95-2,89 (m, 1 H), 1,39 (d, J = 6,8, 6 H).
Príklad 457
2-(2,2-Dimetyl)propyryloxy-4-trífluórmetyl-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl) -aminochinolín (Zlúčenina 785, Štruktúra 155 zo Schémy XXXII, kde R = terc-butyryloxy, R1 = R2 = 2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila zo Zlúčeniny 223 (Štruktúra 7 zo Schémy XXXII, kde R1 = R2 = 2,2,2-trifluóretyl) a anhydridu Valérovej kyseliny, podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 454, Všeobecná metóda prípravy XXVII, vo forme žltej tuhej látky: !H NMR (500 MHz, CDC13) 8,05 (d, J = 9,3, 1 H), 7,50 (dd, J =
9.3, 2,9, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 4,20 (q, JH_F =
8.3, 4 H), 1,45 (s, 9 H).
Príklad 458
2-N,N-Dimetylkarbamoyloxy-4-trifluórmetyl-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl) -aminochinolín (Zlúčenina 786, Štruktúra 155 zo Schémy
XXXII, kde R = dimetylaminokarbonyloxy, R1 = R2 = 2,2,2-trifluóretyl)
321
Zlúčenina sa pripravila zo Zlúčeniny 223 (Štruktúra 7 zo Schémy XXXII, kde R1 = R2 = 2,2,2-trifluóretyl) a dimetylkarbamylchloridu, podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 454, Všeobecná metóda prípravy XXVII, vo forme žltej tuhej látky: XH NMR (500 MHz, CDC13) 8,02 (d, J = 9,3, 1 H), 7,55 (s, 1 H),
7,49 (dd, J = 9,3, 2,9, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 4,19 (q, Jh-f = 8,3, 4 H), 3,18 (s, 3 H), 3,06 (s, 3 H).
Príklad 459
2-Kyano-trifluórmetyl-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)-aminochinolín (Zlúčenina 787, Štruktúra 155 zo Schémy XXXII, kde R = kyano, R1 = R2 = 2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila zo Zlúčeniny 778 (Štruktúra 154 zo Schémy XXXII, kde R1 = R2 = 2,2,2-trifluóretyl) podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 451, Všeobecná metóda prípravy XXVI, vo forme žltej tuhej látky: NMR (500 MHz, CDCI3) 8,21 (d, J =
9,8, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,63 (dd, J = 2,9, 9,8, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 4,27 (q, J = 8,4, 4 H).
Príklad 460
4-Trifluórmetyl-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)amino-2(1H)-chinolinón oxím (Zlúčenina 788, Štruktúra 156 zo Schémy XXXII, kde R = H, R1 = R2 = 2,2,2-trifluóretyl)
Zlúčenina sa pripravila zo Zlúčeniny 223 (Štruktúra 7 zo Schémy XXXII, kde R1 = R2 = 2,2,2-trifluóretyl) vo forme žltej tuhej látky: ľH NMR (500 MHz, CDC13) 11,20-11,40 (bs, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,36 (d, J = 10,2, 1 H), 7,28-7,31 (m, 2 H), 4,11 (q, J = 8,3, 4 H) .
Príklad 461
6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-nitrózo)-amino-4-trifluórmetyl-2(1H) — chinolinón (Zlúčenina 789, Štruktúra 157 zo Schémy XXXIII, kde R = 2,2,2-trifluóretyl)
322
100 ml okrúhla banka sa naplnila roztokom Zlúčeniny 209 (Štruktúra 7a zo Schémy XXXIII, kde R = 2,2,2-trifluóretyl) (410 mg, 1,32 mmol) v 15 ml koncentrovanej HCI a ochladila sa v ľadovom kúpeli. Potom sa prikvapkal roztok NaNC>2 (170 mg,
2,5 mmol, 2 ekviv.) v 5 ml vody v priebehu 20 minút a zmes sa miešala 2 hodiny na ľadovom kúpeli. Potom sa pridalo 10 ml vody a tuhá látka sa odfiltrovala a premyla s vodou, pričom vznikla Zlúčenina 789 vo forme bielej tuhej látky: XH NMR (500 MHz, acetón-dg) 11,4 (bs, 1 H), 8,01-7,98 (m, 2 H), 7,75 (d, J = 9,3, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 5,06 (q, JH_F = 9,3, 2 H).
Príklad 462
6-(N-Izobutyl-N-nitrózo)amino-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 790, Štruktúra 157 zo Schémy XXXIII, kde R = izobutyl)
Zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako je opísané v Príklade 461 zo Zlúčeniny 206 (Štruktúra 7a zo Schémy XXXIII, kde R = izobutyl) a izolovala sa ako biela tuhá látka: *H NMR (500 MHz, CDC13) 12,0 (bs, 1 H), 7,94 (dd, J = 9,3, 2,0, 1 H),
7,88 (s, 1 H), 7,56 (d, J = 9,3, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 3,95 (d, J = 7,3, 2 H), 2,05-2,00 (m, 1 H), 0,88 (d, J = 6,8, 6 H).
Príklad 463
6-(N-Izobutyl-N-nitrózo)amino-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 791, Štruktúra 158 zo Schémy XXXIII, kde R = 2,2,2-trifluóretyl, R1 = H, R2 = izopropyl)
Zlúčenina 789 (Štruktúra 157 zo Schémy XXXIII, kde R =
2,2,2-trifluóretyl) sa rozpustila v zmesi EtOH (15 ml) a HOAc (10 ml) v 100 ml okrúhlej banke, ochladila sa v ľadovom kúpeli a po malých častiach sa pridal zinkový prach (0,5 g, 7,7 mmol, ekviv.) v priebehu 20 minút. Žiarivo žltá suspenzia sa miešala 16 hodín pri laboratórnej teplote, sfiltrovala sa a premyla s EtOÄc (50 ml) a vodou (50 ml), potom sa pridalo 20 ml solanky a vrstvy sa oddelili. Vodná vrstva sa extrahovala s 50 ml EtOÄc
323 a spojené organické vrstvy sa premyli so solankou (50 ml) a sušili nad MgSO4. Skoncentrovanie a čistenie pomocou chromatografie (silikagél, hex. : EtOAc 3:1 až 1:1 gradient) poskytlo nedeliteľnú zmes východiskového materiálu a hydrazínu, ktorá sa použila v nasledujúcom kroku.
K roztoku pripravenej zmesi (12 mg, 0,04 mmol) v 5 ml TFA v
100 ml okrúhlej banke sa pridal acetón (0,2 ml, prebytok) a zmes sa miešala 6 hodín pri laboratórnej teplote.
Potom sa v priebehu hodín pridal po častiach NaCNBH3 (200 mg,
3,3 mmol) a zmes sa miešala 16 hodín, potom sa pomaly pridalo ml vody a vodná vrstva sa extrahovala s EtOAc (3 x 25 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli so solankou, sušili nad MgSO4, skoncentrovanie vo vákuu a čistenie pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, hex. : EtOAc 4:1 až 2:1 gradient) poskytlo Zlúčeninu 791 ako žltú tuhú látku: NMR (500 MHz, DMSO-dg) 11,5 (bs, 1 H), 7,39-7,37 (m, 2 H), 7,31 (d, J = 9,8, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 4,09 (q, J = 8,8, 2 H), 3,77 (s, 1 H), 3,25-3,20 (m, 1 H), 1,06 (d, J =
6,3, 6 H).
Príklad 464
6-(4,5-Dihydro-3-metyl-l-pyrazolyl)-4-trifluórmetyl-chinolin-2(l/7)ón (Zlúčenina 792, Štruktúra 160 zo Schémy XXXIII, kde R1 = metyl, R2 = H)
6-Hydrazino-4-trifluórmetylchinolin-2 (1/7) ón (Zlúčenina 793,
Štruktúra 159 zo Schémy XXXIII)
V 250 ml okrúhlej banke sa suspenzia Zlúčeniny 200 (Štruktúra 3 zo Schémy XXXIII) (2,28 g, 10 mmol) v 10 ml koncentrovanej HC1 ochladila na -1°C a prikvapkal sa roztok NaNO2 (0,40 g, 12 mmol) vo vode (5 ml) v priebehu 20 minút. Tmavo žltý roztok sa miešal pri -1°C 1 hodinu a potom sa v priebehu 10 minút prikvapkal roztok SnCl2 . 2H2O (5,2 g, 15 mmol) v koncentrovanej HC1 (10 ml). Svetlo žltá suspenzia Zlúčeniny 793 sa miešala pri -1°C 2 hodiny a potom sa priamo použila alebo sa skladovala v chlad
324 ničke pri -1°C až do použitia (surová zlúčenina sa môže skladovať najmenej jeden mesiac bez rozkladu).
6-(4, 5-Dihydro-3-metyl-l-pyrazolyl)-4-trifluórmetylchinolin-2(lH)-ón (Zlúčenina 792, Štruktúra 160 zo Schémy XXXIII, kde R1 = metyl, R2 = H)
Zlúčenina sa pripravila kondenzáciou Zlúčeniny 793 a 1-buten-3-ónu ako žltá tuhá látka: XH NMR (500 MHz, CDCI3) 10,2 (bs, 1 H), 7,55 (dd, J = 8,8, 2,4, 1 H), 7,21 (d, J = 8,8, 1 H), 7,11 (bs, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 3,72 (t, J = 10,0, 2 H), 2,90 (t, J =
10,2, 2 H), 2,11 (s, 3 H).
Príklad 465 (±)-6-(4,5-Dihydro-3-etyl-5-metyl-l-pyrazolyl)-4-trifluórmetylchinolin-2 (lŕí)-ón (Zlúčenina 794, Štruktúra 160 zo Schémy XXXIII, kde R1 = etyl, R2 = metyl)
Zlúčenina sa pripravila kondenzáciou Zlúčeniny 793 (Štruktúra 159 zo Schémy XXXIII) a 2-hexen-4-ónu vo forme žltej tuhej
látky: XH NMR (500 MHz, DMSO-dg) 12, 1 (bs, 1 H), 7,41 (dd, J =
8,8, 2,4, 1 H), 7,34 (d, J = 8,8 , 1 H), 7,21 (bs, 1 H), 6,92 (s,
1 H), 4,37-4,28 (m, 1 H) , 3,12 (dd, J = 17,1, 10,2, 1 H), 2,53
(dd, J = 17,1, 4,9, 1 H) , 2,37 (q, J = 7, 3, 2 H) , 1,12 (t, J =
7,3, 3 H), 1, 12 (d, J = 5,9, 3 H) .
Príklad 466
6-(N-Acetyl-N-dimetylimino)amino-4-trifluórmetylchinolin-2(1H)— ón (Zlúčenina 795, Štruktúra 161 zo Schémy XXXIII)
Zmes zlúčeniny 793 (Štruktúra 159 zo Schémy XXXIII) a kyseliny octovej v 5 ml acetónu sa zahrievala v zatavenej trubici pri 100°C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa skoncentrovala a chromatografovala, pričom vznikla Zlúčenina 795 ako hlavný produkt vo forme žltej tuhej látky: XH NMR (500 MHz, DMSO-dg) 12,5 (bs, 1 H), 7,79 (dd, J = 9,3, 2,4, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,54 (d, J =
325
9,3, 1 Η), 7,08 (s, 1 Η), 2,22 (s, 3 Η), 2,14 (s, 3 Η), 1,94 (s, 3 Η) .
Aktivita steroidných receptorov
S využitím cis-trans alebo .ko-transfekčného stanovenia opísaných v Evans a kol., Science, 240:889-95 (13. mája 1988), ktorých opis je tu začlenený ako referencia, sa testovali zlúčeniny podlá tohto vynálezu a zistilo sa, že majú silnú špecifickú aktivitu ako agonisty, čiastočné agonisty a ako antagonisty AR. Toto stanovenie je opísané detailne v U.S. Patent č. 4 981 784 a 5 071 773, ktoré sú tu zahrnuté ako referencie.
Ko-transfekčné stanovenie poskytuje spôsob identifikácie funkčných agonistov a čiastočných agonistov, ktoré napodobňujú pôsobenie prírodných hormónov alebo antagonistov, ktoré ich činnosť inhibujú, a dovoľuje kvantifikovať ich aktivitu pre zodpovedajúce IR proteíny. V tomto ohľade napodobňuje ko-transfekčné stanovenie in vivo systém v laboratóriu. Je dôležité, že aktivita v ko-transfekčnom stanovení veľmi dobre koreluje so známou in vivo aktivitou, takže ko-transfekčné stanovenie funguje ako kvalitatívna aj kvantitatívna predikcia testovaných zlúčenín in vivo farmakológie. Pozri e.g., T. Berger a kol, 41 J. Steroid. Biochem. Molec. Biol. 773 (1992), ktorý je tu zahrnutý ako referencia .
Pri ko-transfekčnom stanovení je klonovaná cDNA pre IR (napr. ľudská PR, AR alebo GR) pod kontrolou konštitutívneho promótora (napr. SV 40 promótor) zavedená pomocou transfekcie (postup na prinútenie buniek prijať cudzie gény) do základnej bunky v podstate zbavenej endogénnych IR. Tento introdukovaný gén núti bunku príjemcu produkovať IR proteín, ktorý nás zaujíma. Do rovnakej bunky sa zavádza tiež druhý gén (ko-transfekcia) spolu s IR génom. Tento druhý gén, obsahujúci cDNA pre reportérový proteín ako napríklad luciferázu svätojánskych mušiek (LUC), je kontrolovaný zodpovedajúcim promótorom závislým od hormónu, ktorý obsahuje hormonálny responzívny element (HRE). Tento reportér
326 funguje ako náhrada produktov (mRNA, potom proteín) normálne exprimovaných kontrolovaným génom výsledného receptora a jeho natívneho hormónu.
Ko-transfekčné stanovenie môže detegovať malé molekuly agonistov alebo antagonistov výsledných IR. Vystavenie transfekovaných buniek zlúčenine agonistického ligandu zvyšuje aktivitu reportéra v transfekovaných bunkách. Táto aktivita môže byť konvenčné meraná napr. zvýšením produkcie luciferázy, čo odráža IR-sprostredkované zvýšenie reportérovej transkripcie závislej od zlúčeniny. Na detekciu antagonistov sa ko-transfekčné stanovenie uskutočňuje v prítomnosti konštantnej koncentrácie agonistu k cieľovému IR (napr. progesterón pre PR) , o ktorom je známe, že indukuje definovaný signál reportéra. Zvýšená koncentrácia predpokladaného antagonistu bude znižovať signál reportéra (napr. produkciu luciferázy). Ko-transfekčné stanovenie je teda užitočné ako pre detekciu agonistov tak aj antagonistov konkrétnych IR. Okrem toho, toto stanovenie nestanovuje iba či daná zlúčenina interaguje s konkrétnym IR, ale tiež či táto interakcia napodobňuje (agonizuje) alebo blokuje (antagonizuje) pôsobenie prírodných regulačných molekúl výslednej génovej expresie, rovnako ako špecifitu a silu tejto interakcie.
Aktivita vybraných modulátorových zlúčenín steroidných receptorov podľa tohto vynálezu sa vyhodnotila s využitím ko-transfekčného stanovenie a s využitím štandardného IR viažuceho stanovenie, podľa nasledujúcich ilustratívnych príkladov.
Príklad 467
Ko-transfekčné stanovenie
CV-1 bunky (fibroblasty obličiek africkej zelenej opice) sa kultivovali v prítomnosti média (Dubelcco Modified Eagle Médium (DMEM)) obohateným 10% sérom hovädzieho plodu na aktívnom uhlí (CH-FBS), potom sa jeden deň pred transfekciou preniesli do 96 jamkovej mikrotitračnej platne.
327
Na určenie AR agonistickej alebo antagonistickej aktivity zlúčenín podľa tohto vynálezu, sú CV-1 bunky prechodne transfekované ko-precipitáciou kalcium-fosfátom podľa metódy opísanej v Berger a koľ., 41 J. Steroid. Biochem. Mol. Biol., 733 (1992) s nasledujúcimi plazmidmi: pRShAR (5 ng/jamka), MTV-LUC reportér (100 ng/jamka), pRS-p-Gal (50 ng/jamka) a „filler DNA (pGEM, 45 ng/jamka). Receptorový plazmid, pRShAR, obsahuje ľudský AR pod konštitutívnou kontrolou SV-40 promótora, ako je oveľa podrobnejšie opísané v J. A. Simental a koľ., Transcriptional activation and nuclear targecing signals of the human androgen receptor, 266 J. Biol. Chem., 510 (1991).
Reportérový plazmid, MTV-LUC, obsahuje cDNA luciferázy svätojánskej mušky (LUC) pod kontrolou dlhej terminálnej repetície vírusu myšieho mamárneho tumoru (MTV), závislého promótora obsahujúceho androgénny respcnzívny element. Pozri napr. Berger a kol., supra. Okrem toho, pRS-P-Gal, ktorý kóduje E. coli β-galaktozidázu (β-Gal) s konštitutívnou expresiou, sa zaviedol ako interná kontrola na vyhodnotenie účinnosti transfekcie a toxicity zlúčeniny.
Šesť hodín po transfekcii sa médium odstránilo a bunky sa premyli s fosfátom pufrovaným fyziologickým roztokom (PBS). Médiá obsahujúce referenčné zlúčeniny (to znamená progesterón ako PR antagonista, mifepristón ((11β,17β)-11-[4-(dimetylamino)fenyl]-17-hydroxy-17- (1-propynyl)estra-4,9-dien-3-ón: RU486; Roussel Uclaf) ako PR antagonistu; dihydrotestosterón (DHT, Sigma Chemical) ako AR agonistu a 2-OH-flutamid (aktívny metabolit
2-metyl-N-[4-nitro-3-(trifluórmetyl)fenyl]pronánamidu; Schering-Plough) ako AR antagonistu, estradiol (Sigma) ako ER agonistu a ICI 164,384 (N-butyl-3,17-dihydroxy-N-metyl-(7-a,17-p)-estra-1, 3,5(10)-trién-7-undekánamid, ICI Americas) ako ER antagonistu; dexametazón (Sigma) ako GR agonistu a RU486 ako GR antagonistu a aldosterón (Sigma) ako MR agonistu a spironolaktón, γ-laktón ((7-a-[acetyltio]-17-a-hydroxy-3-oxopregn-4-én-21 karboxylo
328 vej kyseliny, Sigma) ako MR antagonista) a/alebo modulátorové zlúčeniny podľa tohto vynálezu v koncentráciách pohybujúcich sa v rozsahu od 10’12 až 10’5 M sa pridali k bunkám. Použili sa tri alebo štyri opakované pokusy pre každú vzorku. Transfekcia a následné postupy sa uskutočňovali v automatickej laboratórnej stanici Biomek 1000.
Po 40 hodinách sa bunky premyli s PBS, lyžovali s pufrom založeným na Triton X-100 a analyzovali na L(JC a β-Gal aktivitu s využitím luminometra, prípadne spektrofotometra. Pre každé opakovanie sa normalizovaná odozva (NR) spočítala podľa nasledujúcej rovnice:
LUC odozva/p-Gal koncentrácia kde β-Gal koncentrácia = β-Gal · 1χ10'5/β Gal inkubačný čas.
Vypočítala sa stredná a štandardná chyba (SEM) NR. Dáta sa vynášali ako odozva zlúčeniny v porovnaní k referenčnej zlúčenine v rozsahu koncentračnej odozvy. Pre experiment s agonistami sa kvantifikovala účinná koncentrácia, pri ktorej sa vyvolá 50% odozva maximálnej odozvy (EC50) . Účinnosť agonistu bola funkciou (%) LUC expresie, vzhľadom na maximálnu LUC produkciu u referenčných agonistov pre PR, AR, ER, GR alebo MR. Aktivita antagonistu sa určila testovaním množstva LUC expresie v prítomnosti fixného množstva DHT a AR agonistu a progesterónu ako PR agonistu pri EC50 koncentrácii. Určila sa koncentrácia testovanej zlúčeniny, ktorá inhibuje 50% LUC expresie, vyvolaná referenčným agonistom (IC50) · Okrem toho sa určila účinnosť antagonistov ako funkcia (%) maximálnej inhibície.
Stanovenie IR viazania
AR viazanie:
Na stanovenie celých buniek sa COS-1 bunky na 96 jamkovej mikrotitračnej platni obsahujúcej DMEM-10% FBS transfekovali
329 podlá skôr uvedeného opisu s nasledujúcimi plazmidovými DNA: pRShAR (2 ng/jamka), pRS^-Gal (50 ng/jamka) a pGEM (48 ng/jamka). 6 hodín po transfekcii sa médium odstránilo, bunky sa premyli s PBS a pridalo sa čerstvé médium. Nasledujúci deň sa médium vymenilo za médium neobsahujúce DMEM-sérum kvôli odstráneniu všetkých endogénnych ligandov, ktoré by mohli tvoriť komplexy s receptormi v bunkách.
Po 24 hodinách v médiu bez séra sa uskutočnila buď saturačná analýza s cieľom zistiť Kd pre tritiovaný dihydrotestosterón (3H-DHT) u ľudského AR alebo stanovenie kompetitívneho naviazania s cieľom stanoviť schopnosť testovaných zlúčenín súťažiť s 3H-DHT o AR. Pre saturačnú analýzu sa k bunkám pridali médiá (DMEM-0,2%, CA-FBS) obsahujúce 3H-DHT (v koncentráciách pohybujúcich sa od 12 nM do 0,24 nM) bez prítomnosti (celkové viazanie) alebo v prítomnosti (nešpecifické viazanie) 100 násobného molárneho prebytku neznačeného DHT. Po stanovení kompetitívneho naviazania sa k bunkám pridali médiá obsahujúce 1 nM 3H-DHT a testované zlúčeniny v koncentráciách pohybujúcich sa od 1010 do 10”6 M. Pre každú vzorku sa použili tri opakované merania. Po 3 hodinách pri 37°C sa u každej koncentrácie 3H-DHT odstránil alikvotný podiel celkového viažuceho média s cieľom odhadnúť množstvo voľného 3H-DHT. Zostávajúce médium sa odstránilo, bunky sa premyli trikrát s PBS kvôli odstráneniu neviazaného ligandu a bunky sa lyžovali s Triton X-100 pufrom. V lyzátoch sa stanovilo množstvo viazaného 3H-DHT a β-Gal aktivita s využitím scintilačného počítača alebo spektrofotometra.
Pre saturačnú analýzu bol rozdiel medzi celkovým viazaním a nešpecifickým viazaním normalizovaný na β-Gal koncentráciu, definovaný ako špecifické viazanie. Špecifické viazanie sa vyhodnotilo pomocou Scatchardovej analýzy kvôli určeniu Kd pre 3H-DHT. Pozri napríklad D. Rodbard, Mathematics and statistics of ligand assays: an illustrative guide v J. Langon a J.J.Clapp, eds., Ligand Assay, Masson Publishing USA, Inc.,
330
New York, str. 45-99 (1981), ktorého opis je tu začlenený ako referencia. Pre kompetitivne štúdie sa dáta vyniesli ako zostávajúce množstvo 3H-DHT (% kontroly bez prítomnosti testovanej zlúčeniny) proti rozsahu dávky pre danú zlúčeninu. Koncentrácia testovanej zlúčeniny, inhibujúca 50% množstvo viazaného 3H-DHT bez prítomnosti kompetitívneho ligandu, sa kvantifikovala (IC50) po dvojnásobnej logaritmickéj transformácii. Kí hodnoty sa určili použitím Cheng-Prusoffovej rovnice pre hodnoty IC50, kde ____________IC50_______________
Kí = (1+[3H -DHT]/Kd pre 3H -DHT
Po oprave nešpecifického viazania sa určili hodnoty IC50. IC50 hodnota je definovaná ako koncentrácia kompetitívneho ligandu potrebná na zníženie špecifického viazania o 50%. IC50 hodnota sa určila graficky z log-log grafu dát. K! hodnoty sa určili použitím Cheng-Prusoffovej rovnice pre hodnoty IC50, koncentrácie ligandu a Kd značeného ligandu.
Výsledky stanovení agonistickej, antagonistickej a viažucej aktivity vybraných modulátorových zlúčenín androgénnych receptorov podlá tohto vynálezu a štandardných referenčných zlúčenín pre AR, rovnako ako krížová reaktivita vybraných zlúčenín pre PR, ER, MR a GR receptory, sú uvedené v ďalej uvedených Tabuľkách 1-2. Účinnosť je vyjadrená ako percento maximálnej odozvy pozorovanej pre každú zlúčeninu relatívne k referenčnej zlúčenine agonistu alebo antagonistu uvedených skôr. V Tabuľkách 1 a 2 je pre každú zlúčeninu uvedená tiež jej antagonistická účinnosť alebo IC50 (ktorá je koncentráciou (nM) potrebnou na zníženie maximálnej odozvy na 50%), jej agonistická účinnosť alebo EC50 (nM) .
Tabuľka 1
Kotransfekčné a kompetitivne viažuce dáta vybraných modulátorov androgénnych receptorov podľa tohto vynálezu a referenčnej agonistickej zlúčeniny, dihydrotestosterónu (DHT) a referenčných
331 antagonistických zlúčenín, 2-hydroxyflutamidu (Flut) a Casodex (Cas) na AR.
Zlúčenina AR Agonista CV-1 AR Antagonista AR viazanie
CV-1 Cells
číslo Účinnosť Potencia Účinnosť Potencia Kí (nM)
(%) (nM) (%) (nM)
204 34 2022 72 27 54
218 78 2,0 na na 4,4
219 73 1,3 na na 50
220 68 1280 54 29 222
221 114 23 na na 147
222 81 2,2 na na 6,3
223 95 0, 15 na na O <—1
224 108 41 na na 206
225 90 0,4 na na 0,9
227 na na 73 14 38
232 55 3,4 na na 7,6
238 77 5, 3 na na 17
239 83 2,0 na na 7,4
241 73 2,9 na na 30
242 66 2,8 na na 32
246 115 0,35 na na 7,1
254 78 0,90 na na 12
255 135 25 na na 67
259 97 1,9 na na 6,3
332
Zlúčenina AR Agonista AR Antagonista AR viazanie
CV-1 bunky CV-1 bunky
číslo Účinnosť (%) Potencia (nM) Účinnosť (%) Potencia (nM) Kí (nM)
262 58 5,9 na na 29
269 85 11 na na 14
272 na na 67 7,0 >1000
274 67 >x> !---( na na 1,4
280 78 2,2 na na 2,4
285 111 O t—1 na na 6,2
287 34 8,3 53 4,1 >1000
290 37 32 50 50 >1000
295 30 50 49 3, 6 86
297 43 22 43 3,2 58
307 na na 43 3,2 61
311 42 143 38 13 12
314 83 5,3 na na 4,6
328 93 1,7 na na 48
330 81 3,9 na na 55
331 44 21 42 5,7 >1000
332 121 14 na na 19
341 na na 85 15 277
347 na na 89 59 970
348 na na 81 24 62
350 73 29 na na 165
351 79 23 na na 31
333
Zlúčenina AR Agonista AR Antagonista AR viazanie
CV-1 bunky CV-1 bunky
číslo Účinnosť Potencia Účinnosť Potencia Kí (nM)
(%) (nM) (%) (nM)
352 113 12 na na 25
365 36 55 43 14 124
366 na na 85 31 >1000
374 77 2,2 na na 6,2
377 89 0,45 na na 1, 4
381 72 1,8 na na 7,8
423 57 86 na na 22
426 93 45 na na 28
432 96 8,0 na na 32
433 120 6,4 na na 1, 5
444 83 73 na na 26
445 104 26 na na 5,8
449 83 16 na na 8,4
457 85 3, 0 na na 3,2
474 73 0, 60 na na 1,8
490 113 12 na na 12
501 110 5,8 na na 16
513 na na 84 26 37
514 na na 87 55 79
520 na na 76 58 36
523 29 1000 62 24 16
526 na na 89 43 161
334
Zlúčenina AR Agonista AR Antagonista AR viazanie
CV-1 bunky CV-1 bunky
číslo Účinnosť Potencia Účinnosť Potencia Kí (nM)
(%) (nM) (%) (nM)
528 36 1300 59 26 nd
532 na na 85 73 159
535 na na 76 60 >1000
536 na na 76 28 188
559 na na 92 122 118
571 na na 69 14 71
581 39 65 23 5000 24
582 na na 92 26 43
602 na na 85 27 45
615 23 2800 82 48 56
616 na na 92 17 15
630 30 221 67 13 109
632 na na 75 36 112
633 33 38 51 7,5 97
645/646 48 848 68 4,1 36
647 42 233 64 31 81
655 na na 70 70 >1000
659 na na 70 44 40
667 na na 89 27 7,4
675/676 na na 93 57 192
689 na na 89 40 132
694 25 935 90 64 >1000
335
Zlúčenina AR Agonista AR Antagonista AR viazanie
CV-1 bunky CV-1 ounky
číslo Účinnosť (%) Potencia (nM) Účinnosť (%) Potencia (nM) Kí (nM)
698 na na 84 17 32
721 na na 85 32 >1000
725 na na 87 79 >1000
737 na na 92 89 >1000
738 na na 91 27 >1000
741 na na 92 27 322
753 na na 76 51 74
758 na na 94 87 3, 6
762 na na 81 63 nd
764 na na 87 30 16
HO-Flut na na 83 25 34
Casodex na na 81 201 117
DHT 100 4,3 na na 1,7
na = nie je aktívny (to znamená účinnosť <20 a potencia > 10000); nd = nebol určený.
Tabuľka 2
Kotransfekčné a kompetitívne viažuce dáta vybraných modulátorov progesterónového receptora podľa tohto vynálezu a referenčnej agonistickej zlúčeniny, progesterónu (Prog) a referenčnej antagonistickej zlúčeniny, RU486 na PR
336
Zlúčenina PR Agonista PR Antagonista PR viazanie
CV-1 aunky CV-1 bunky
číslo Účinnosť (%) Potencia (nM) Účinnosť (%) Potencia (nM) Kí (nM)
242 na na 95 200 70
251 na na 91 747 930
473 na na 55 880 508
631 na na 75 796 136
667 na na 89 70 144
671 na na 62 200 >1000
689 105 2700 47 35 23
695 na na 90 20 203
697 na na 58 316 >1000
725 na na 92 149 400
727 na na 90 108 161
731 na na 89 64 154
735 na na 84 326 915
Prog 100 2,9 na na 3,5
ZK299 na na 95 2,2 18
na = nie je aktívny (to znamená účinnosť <20 a potencia >10000).
Farmakologické a ďalšie aplikácie
Ako odborníci v odbore rozoznajú, modulátory androgénnych a progesterónových receptorov podlá tohto vynálezu sa môžu lahko využiť vo farmakologických aplikáciách kde je vyžadovaná AR a PR antagonistická alebo agonistická aktivita, a kde sa vyžaduje minimalizácia krížovej reaktivity s ďalšími príbuznými steroidnými receptormi IR. In vivo aplikácie podľa tohto vynálezu
337 zahŕňajú podávanie uvedených zlúčenín cicavčím subjektom, zvlášť luďom.
Nasledujúce príklady podávajú ilustratívne príklady zloženia farmaceutických formulácií:
Príklad 468
Tuhé želatínové kapsule sa pripravujú s využitím nasledujúcich ingrediencií:
Zlúčenina 219 kvantita (mg/kapsula) 140
Škrob, suchý 100
Magnézium-stearát 10
Spolu 250 mg
Skôr uvedené ingrediencie sa zmiešajú a naplnia do tuhých želatínových kapsúl v množstve 250 mg.
Tablety sa pripravujú s využitím ďalej uvedených ingrediencií :
Zlúčenina 219 kvantita (mg/kapsula) 140
Celulóza, mikrokryštalická 200
Oxid kremičitý 10
Kyselina stearová 10
Spolu 350 mg
Komponenty sa zmiešajú a stlačia do formy tabliet, kde každá
338 váži 360 mg. Tablety, každá obsahujúca 60 mg aktívnej zložky, sa
pripravujú nasledovne: kvantita (mg/kapsula)
Zlúčenina 219 60
Škrob 45
Celulóza, mikrokryštalická 35
Polyvinylpyrolidón (PVP) (ako 10% roztok 4 vo vode)
Nátrium-karboxymetylovaný škrob (SCMS) 4,5
Magnézium-stearát 0,5
Mastenec 1,0
Spolu 150 mg
Aktívna látka, škrob a celulóza sa pretlačia cez sito
(45 mesh US) a riadne sa premiešajú. Roztok PVP sa zmieša s výsledným práškom a potom sa pretlačí cez sito (14 mesh US) . Takto vzniknuté granuly sa sušia pri 50°C a pretlačia sa cez sito (18 mesh US) . SCMS, magnézium-stearát a mastenec, preosiate cez sito (60 mesh US) sa pridajú ku granulám a po zmiešaní sa vytláčajú na tabletovacom stroji, pričom vzniknú tablety, vážiace 150 mg.
Čapíky, každý obsahujúci 225 mg aktívnej zložky, sa môžu pripraviť nasledovne:
Zlúčenina 219 225 mg
Glyceridy nasýtených mastných kyselín 2000 mg
Spolu 2225 mg
339
Aktívna zložka sa pretlačí cez sito (60 mesh US) a suspenduje sa v glyceridoch nasýtených mastných kyselín, ktoré sa predtým roztavili s využitím minimálne potrebnej energie. Zmes sa potom naleje do čapíkovej matrice s kapacitou 2 g a nechá sa ochladiť.
Intravenózna formulácia sa môže pripraviť nasledovne:
Zlúčenina 219 100mg
Glyceridy nasýtených mastných kyselín 1000mg
Spolu 1100mg
Zlúčenina sa rozpustí v glyceríne a roztok sa potom pomaly zriedi s izotonickým fyziologickým roztokom. Pripravený roztok ingrediencií sa potom podá pacientovi intravenózne, rýchlosťou 1 ml/min..
Aj keď sa uviedol opis preferovaných uskutočnení a spôsobov výroby, rozsah vynálezu nie je týmito príkladmi obmedzený. Odborníkom v odbore sú zrejmé rôzne modifikácie a zmeny tohto vynálezu, ktoré je možné uskutočniť bez toho, aby sme sa vzdialili od rozsahu a ducha tohto vynálezu.
340
1. Zlúčenina,
PATENTOVÉ NÁROKY
ktorá má všeobecný vzorec:
R6 R7 (I)
R\ . jí Á D 10
ΥτΎ
R9

Claims (33)

  1. alebo (II) alebo (IIIA)
    R13 nr3r21 (III) alebo (IV) alebo
    341 alebo alebo alebo alebo (VIII)
    342 (IX) kde
    R1 a R2 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej COR3, CSR3, SO2R3, NO, NR3R4, Ci-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkinyl, Ci-C8 haloalkyl, C2-C8 haloalkenyl, C2-C8 haloalkinyl, Ci-C8 heteroalkyl, C2-C8 heteroalkenyl, C2-C8 heteroalkinyl, (CH2)nR3A, aryl a heteroaryl, kde alkylová, alkenylová, alkinylová, haloalkylová, haloalkenylová, haloalkinylová, heteroalkylová, heteroalkenylová, heteroalkinylová, arylová a heteroarylové skupina môže byť prípadne substituovaná s F, Cl, Br, I, OR3, NR3R4, CN, N02, SR3, SOR3, SO2R3, Cx-C4 alkylom, Ci-C4 haloalkylom alebo Ci~C4 heteroalkylom alebo,
    R1 a R2 spolu tvoria troj- až deväťčlenný alkylový, alkenylový, heteroalkylový alebo heteroalkenylový kruh a kde alkylový, alkenylový, heteroalkylový alebo heteroalkenylový kruh je prípadne substituovaný s F, Cl, Br, I, OR3, NR3R4, Ci-C4 alkylom, Ci-C4 haloalkylom alebo Cx-C4 heteroalkylom alebo
    R1 a R2 spolu vytvárajú jednu z nasledujúcich štruktúr:
    R3 a R4 sú každý nezávisle vybraný 20 skupiny obsahujúcej vodík, Ci-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkinyl, Ci~C8 haloalkyl,
    Ci-C8 heteroalkyl, heteroaryl a aryl, kde alkylová, alkenylová, alkinylová, haloalkylová, heteroalkylová, heteroarylové a arylo343 vá skupina je pripadne substituovaná s halogénom, C1-C4 alkylom,
    C1-C4 haloalkylom alebo C1-C4 heteroalkylom;
    R3A je aryl alebo heteroaryl, kde arylová a heteroarylová skupina je pripadne substituovaná s halogénom, CN, NO2, C1-C4 alkylom, C1-C4 haloalkylom alebo C1-C4 heteroalkylom;
    R5 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, F, Cl, Br, I, OR3, SR3, NR3R4, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl alebo C1-C4 heteroalkyl;
    R6 je vybraný zo skupiny obsahujúcej F, Cl., Br, I, CH3, CF3, CHF2, CFH2, CN, CF2C1, CF2OR3, OR3, SR3, SOR3, SO2R3, CO2R3, NR3R4, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkinyl, C1-C4 haloalkyl, C2-C4 haloalkenyl, C2-C4 haloalkinyl, C1-C4 heteroalkyl, C2-C4 heteroalkenyl a C2-C4 heteroalkinyl, a kde alkylová, alkenylové, alkinylová, haloalkylová, haloalkenylová, haloalkinylová, heteroalkylová, heteroalkenylová, heteroalkinylová skupina môže byť prípadne substituovaná s F, Cl, Br, C1-C4 alkylom, C1-C4 haloalkylom alebo C1-C4 heteroalkylom;
    R7 a R8 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, F, Cl, Br, I, CN, OR3, NR3R4, NR3CR3R4CONR3R4, Cn(R3)2nOR3, SR3, SOR3, SO2R3, NR3COR4, Ci-C8 alkyl, Ci-C8 haloalkyl a Cx-C8 heteroalkyl;
    R9 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, F, Cl, Br, I, OR3, NR3R4, SR3, SOR3, SO2R3, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl a C1-C4 heteroalkyl;
    R10 je vybraný zo skupiny obsahujúcej:
    344
    R11 je vybraný zo skupiny obsahujúcej, alkyl, Ci-Cô haloalkyl, Ci~C6 heteroalkyl, NR3R4, SR3, SOR3 a SO2R3;
    F, Cl,
    Br, I,
    Ν02,
    CN,
    CF3,
    Ci-C6
    OR3,
    R12 je vybraný zo
    SR3, SOR3, SO2R3, NR3R4, skupiny obsahujúcej F,
    C1-C4 haloalkyl;
    Cl,
    Br,
    I, CN,
    OR3,
    R13
    CN, OR3, je vybraný zo
    NR3R4, COR3, skupiny obsahujúcej vodík, CO2R3, SR3, SOR3, SO2R3, Ci-C8
    F,
    Cl, Br, I, c2-c8 alkenyl, haloalkinyl, heteroalkinyl haloalkylová, heteroalkenylová a alkinyl, Ci~C8 haloalkyl, Ci~C8 heteroalkyl, C2-C8 a (CH2)nR3A , kde alkylová, haloalkenylová, alkyl,
    C2-C8 haloalkenyl, c2-c8 c2-c8 c2-c8 substituovaná s F, Cl, heteroalkenyl, alkenylová, alkinylová, haloalkinylová, heteroalkylová, heteroalkinylová skupina je prípadne Br, I, CN, N02, NR3R4, SR3, C1-C4 alkylom,
    C1-C4 haloalkylom alebo
    C1-C4 heteroalkylom;
    R13A je NHR1 alebo prípadne substituovaná SO2R3, C1-C4 heteroaryl,
    Cl, Br, I, CN,
    S F, kde heteroarylová skupina je
    NR3R4, SR3, SOR3,
    N02, alkylom, C1-C4 haloalkylom alebo
    C1-C4 heteroalkylom;
    R14 je chf2, ch2f, vybraný zo skupiny obsahujúcej CF2C1 a CF2OR3;
    F,
    Cl,
    Br, I, cf3,
    R15 je vybraný zo skupiny obsahujúcej F, heteroalkyl, alebo SO2R3;
    alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4
    CH2R16, COR3, CO2R3, CONR3R4, SOR3
    Br,
    OR16,
    Cl,
    I, CN,
    NR16R4,
    C1-C4
    SR16,
    R16 je vybraný zo
    Ci~C8 haloalkyl, Ci~C8
    COR17, CO2R17 a CONR17R17;
    obsahuj úcej heteroalkyl, CH2R3A, skupiny vodík, aryl,
    Ci~C8 alkyl, heteroaryl,
    R17 je vybraný zo skupiny obsahujúcej
    C1-C4 haloalkyl a C1-C4 heteroalkyl;
    vodík,
    C1-C4 alkyl,
    R18 a R19 sú každý nezávisle vybraný zo vodík, C1-C6 alkyl, Ci-C6 haloalkyl a C1-C6 heteroalkyl, alebo skupiny obsahujúcej
    R18 a R19 spolu vytvárajú troj- až sedemčlenný kruh;
    345
    R20 je aryl alebo heteroaryl, kde arylová alebo heteroarylová skupina je pripadne substituovaná s F, Cl, Br, I, CN, OR3, SR3, SOR3, SO2R3, N02, NR3R3, C1-C4 alkylom, Cx-C4 haloalkylom alebo C1-C4 heteroalkylom;
    R21 je vybraný zo skupiny obsahujúcej CR3R4CONR3R4, Cn(R3)2nOR3, SOR3, SO2R3, C2-C8 alkyl, C2-C8 haloalkyl a C2-C8 heteroalkyl ;
    R22 a R23 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 haloalkyl a Ci-C6 heteroalkyl, alebo
    R22 a R23 spolu vytvárajú troj- až sedemčlenný kruh;
    R24 je vodík alebo OR3;
    R25 až R30 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, F, Cl, Br, I, OR3, NR3R4, SR3, SOR3, SO2R3, Ci-C6 alkyl, Cx-C6 haloalkyl, Cx-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkinyl a C2-Cg alkenyl, kde alkylová, haloalkylová, heteroalkylová, alkinylová a alkenylová skupina je prípadne substituovaná s F, Cl, Br, I, OR3, NR3R4, C1-C4 alkylom, Cx-C4 haloalkylom, C1-C4 heteroalkylom, arylom alebo heteroarylom a kde arylová a heteroarylová skupina je prípadne substituovaná s F, Cl, Br, I, CN, N02, OH, OCH3, CF3 alebo Οχ-Οβ alkylom; alebo
    Ľubovoľné dva z R25, R26, R27, R28, R29 a R30 spolu vytvárajú troj- až sedemčlenný alkylový alebo alkenylový alebo heteroalkylový kruh; alebo
    Ľubovoľné štyri z R25, R26, R27, R28, R29 a R30 spolu vytvárajú kondenzovaný aromatický kruh;
    Q je O alebo S;
    U je vybraný zo skupiny obsahujúcej V, OCR22Ri3, SCR22R23,
    NR3CR22R23, CR3R4CR22R23;
    V je vybraný zo skupiny obsahujúcej O, NR3, CR22R23, CR3R4O a
    CR3R4S;
    346
    W je vybraný zo skupiny obsahujúcej 0, S, NR3 a CR3R4; x je vybraný zo skupiny obsahujúcej 0, S a NR16; Y je vybraný zo skupiny obsahujúcej 0, S, NR3, NOR3 a CR3R4; z je vybraný zo skupiny obsahujúcej 0, S, NR3, C=0 a CR25R26
    alebo
    Z sú dva vodíky; n je 1, 2 alebo 3, a m je 1 až 5,
    a ich farmaceutický prijateľné soli.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde:
    R3 a R4 sú každý nezávisle vodík alebo pripadne substituovaný Ci~C6 alkyl;
    R3a je prípadne substituovaný aryl alebo heteroaryl;
    R5 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, F, Cl, Br, I a prípadne substituovaný C1-C4 alkyl;
    R7 a R8 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, F, Cl, Br, I; a
    R9 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, F, Cl, Br, a I.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 2, kde:
    R11 je a prípadne vybraný zo skupiny substituovaný C1-C6 obsahujúcej F, Cl, haloalkyl;
    Br,
    I, CN,
    N02,
    RK je vybraný zo skupiny ne substituovaný haloalkyl;
    obsahujúcej F, Cl,
    Br, prípadR13 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík
    Ci-C6 alkyl a Ci~C6 heteroalkyl, kde uvedená Ci-C6 alkylová heteroalkylová skupina je prípadne substituovaná;
    a Ci~C6
    F,
    Cl,
    Br, I,
    347
    R15 je vybraný zo skupiny obsahujúcej F, Cl, Br, I a OR16, a
    R18 a R19 sú každý nezávisle prípadne substituovaný Cx~C6 alkyl; alebo
    R18 a R19 spolu vytvárajú päť- až šesťčlenný kruh.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 3, kde:
    R22 a R23 sú každý nezávisle vodík alebo prípadne substituovaný Ci~C6 alkyl; alebo
    R22 a R23 spolu vytvárajú troj- až sedemčlenný kruh;
    R25 až R30 sú každý nezávisle vodík, Ci~C6 alkyl alebo Ci~C6 haloalkyl, kde uvedená Ci~C6 alkylová a Ci~C6 haloalkylová skupina je prípadne substituovaná.
    Y je vybraný zo skupiny obsahujúcej 0, S a NOR3; a m je 1 až 3.
  5. 5. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde:
    R1 a R2 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej COR3, CSR3, SO2R3, NO, NR3R4, Ci-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkinyl, Ci-C8 haloalkyl, C2-C8 haloalkenyl, C2-C8 haloalkinyl, Cj-C8 heteroalkyl, C2-C8 heteroalkenyl, C2-C8 heteroalkinyl, (CH.2)nR3A, aryl a heteroaryl, kde alkylová, alkenylová, alkinylová, haloalkylová, haloalkenylová, haloalkinylová, heteroalkylová, heteroalkenylová, heteroalkinylová, arylová a heteroarylová skupina je prípadne substituovaná s F, Cl, Br, I, OR3, NR3R4, CN, NO-, SR3, SOR3, SO2R3, Ci-C4 alkylom, Οχ-C4 haloalkylom alebo Cx-C4 heteroalkylom;
    R3 a R4 sú každý nezávisle vodík alebo prípadne substituovaný Cx-Cô alkyl;
    R3a je prípadne substituovaný aryl alebo heteroaryl;
    348
    R5 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, F, Cl, Br, I a prípadne substituovaný C1-C4 alkyl;
    R7 a R8 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, F, Cl, Br a I; a
    R9 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, F, Cl, Br a I;
    R11 je vybraný zo skupiny obsahujúcej F, Cl, Br, I, CN, N02 a prípadne substituovaný C1-C6 haloalkyl;
    R12 je vybraný zo skupiny obsahujúcej F, Cl, Br, I a prípadne substituovaný haloalkyl;
    R13 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, F, Cl, Br, I, Ci-Cg alkyl a Ci-Cô heteroalkyl; kde uvedená Ci~C6 alkylová a Ci~Ce heteroalkylová skupina je prípadne substituovaná;
    R15 je vybraný zo skupiny obsahujúcej F, Cl, Br, I a OR16;
    R18 a R19 sú každý nezávisle prípadne substituovaný Ci~C6 alkyl, alebo
    R18 a R19 spolu vytvárajú päť- až šesťčlenný kruh;
    R22 a R23 sú každý nezávisle vodík alebo pripadne substituovaný Ci-Cg alkyl; alebo
    R22 a R23 spolu vytvárajú troj- až sedemčlenný kruh;
    R25 až R30 sú každý nezávisle vodík, Ci-Cô alkyl alebo Ci-C6 haloalkyl, kde uvedená Ci-C6 alkylová a Ci-C6 haloalkylová skupina je prípadne substituovaná;
    Y je vybraný zo skupiny obsahujúcej 0, S a NOR3, a m j e 1 až 3.
  6. 6. Zlúčenina podlá nároku 1, kde :
    349
    R1 a R2 spolu vytvárajú troj- až deväťčlenný alkylový, alkenylový, heteroalkylový alebo heteroalkenylový kruh a kde alkylový, alkenylový, heteroalkylový alebo heteroalkenylový kruh je pripadne substituovaný s F, Cl, Br, I, OR3, NR3R4, C1-C4 alkylom, C1-C4 haloalkylom alebo C1-C4 heteroalkylom, alebo
    R3 a R4 sú každý nezávisle vodík alebo prípadne substituovaný C1-C6 alkyl;
    R3A je prípadne substituovaný aryl alebo heteroaryl;
    R5 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, F, Cl, Br, I a prípadne substituovaný C1-C4 alkyl;
    R7 a R8 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, F, Cl, Br a I;
    R9 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, F, Cl, Br a I;
    R11 je vybraný zo skupiny obsahujúcej F, Cl, Br, I, CN, N02 a pripadne substituovaný Ci-C6 haloalkyl;
    R12 je vybraný zo skupiny obsahujúcej F, Cl, Br, I a pripadne substituovaný haloalkyl;
    R13 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, F, Cl, Br, I, Ci-C6 alkyl a Ci~C6 heteroalkyl, kde uvedená Ci-C6 alkylová a Ci-Cô heteroalkylová skupina je prípadne substituovaná;
    R15 je vybraný zo skupiny obsahujúcej F, Cl, Br, I a OR16;
    R18 a R19 sú každý nezávisle prípadne substituovaný C1-C6 alkyl, alebo
    R18 a R19 spolu vytvárajú päť- až šesťčlenný kruh;
    R22 a R23 sú každý nezávisle vodík alebo prípadne substituovaný Ci~C6 alkyl; alebo
    R22 a R23 spolu vytvárajú troj- až sedemčlenný kruh;
    350
    R25 až R30 sú každý nezávisle vodík, Cx-C6 alkyl alebo Ci~C6 haloalkyl, kde uvedená Ci-C6 alkylová a Cj.-C6 haloalkylová skupina je prípadne substituovaná;
    Y je vybraný zo skupiny obsahujúcej 0, S a NOR3; a m j e 1 až 3.
  7. 7. Zlúčenina podlá nároku 1, kde:
    R1 a R2 spolu vytvárajú jednu z nasledujúcich štruktúr:
    alebo
    R3 a R4 sú každý nezávisle vodík alebo prípadne substituovaný Ci-C6 alkyl;
    R3a je prípadne substituovaný aryl alebo heteroaryl;
    R5 j® vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, F, Cl, Br, I a prípadne substituovaný C1-C4 alkyl;
    R7 a R8 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, F, Cl, Br a I;
    R9 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, F, Cl, Br a I;
    R11 je vybraný zo skupiny obsahujúcej F, Cl, Br, I, CN, N02 a prípadne substituovaný Cx-C6 haloalkyl;
    R12 je vybraný zo skupiny obsahujúcej F, Cl, Br, I a prípadne substituovaný haloalkyl;
    R13 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, F, Cl, Br, I,
    Ci~C6 alkyl a Cx-C6 heteroalkyl, kde uvedená Ci~C6 alkylová a Ci-C6 heteroalkylová skupina je prípadne substituovaná;
    351
    R15 je vybraný zo skupiny obsahujúcej F, Cl, Br, I a OR16;
    R18 a R19 sú každý nezávisle prípadne substituovaný Οι-Οβ alkyl; alebo
    R18 a R19 spolu vytvárajú päť- až šesťčlenný kruh;
    R22 a R23 sú každý nezávisle vodík alebo prípadne substituovaný Ci-Cô alkyl; alebo
    R22 a R23 spolu vytvárajú troj- až sedemčlenný kruh;
    R25 až R30 sú každý nezávisle vodík, C1-C6 alkyl alebo Ci-Cô haloalkyl, kde uvedená Cj.-C6 alkylová a Ci-C6 haloalkylová skupina je prípadne substituovaná;
    Y je vybraný zo skupiny obsahujúcej O, S a NOR3; a m je 1 až 3.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 1, kde :
    R a R su každý nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej COR3, CSR3, SO2R3, Ci-Cg alkyl, C2-Cg alkenyl, Ci-C8 haloalkyl, C2-C8 haloalkenyl, Ci-C8 heteroalkyl, C2-C8 heteroalkenyl, (CH2)nR3A, aryl a heteroaryl, kde arylová alebo heteroarylová skupina je prípadne substituovaná s F, Cl, Br, CN, NO2, OR3, NR3R4, SR3, COMe, COCF3, C1-C4 alkylom alebo C1-C4 haloalkylom; alebo
    R1 a R2 spolu vytvárajú jednu z nasledujúcich štruktúr:
    alebo
    R3 a R4 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, Ci-C8 haloalkyl a Ci-C8 hetero
    352 alkyl;
    R3A je heteroaryl alebo aryl, kde heteroarylová a arylová skupina je prípadne substituovaná s F, Cl, Br, CN, OMe, SMe, CL—C4 alkylom alebo C1-C4 haloalkylom;
    R5 j® vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, F, Cl, Br, OH, OMe, C1-C4 alkyl a C1-C4 haloalkyl;
    R6 je vybraný zo skupiny obsahujúcej F, Cl, Br, CH3, CF3, CHF2, CFH2, CN, CF2C1, CF2OR3, OR3, SR3, NR3R4, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C1-C4 haloalkyl, C2~C4 haloalkenyl, C1-C4 heteroalkyl a C2-C4 heteroalkenyl;
    R7 a R8 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, F, Cl, Br, OR3, NR3R4, SR3, Ci~C8 alkyl, Ci-C8 haloalkyl a Ci~C8 heteroalkyl;
    R9 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, F, Cl, Br, OR3, NR3R4, SR3, C1-C4 alkyl a C1-C4 haloalkyl;
    R10 je vybraný zo skupiny obsahujúcej:
    R11 je vybraný zo skupiny obsahujúcej F,
    Cl,
    Br,
    I,
    Ci-C6 alkyl, Ci-C6 haloalkyl, N02, CN, CF3, OH, OMe, NR3R4, SR3;
    R12 je vybraný zo skupiny obsahujúcej F, Cl, Br a C1-C4 haloalkyl ;
    R13 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, F, Cl, Br, I,
    CN, OR3, NR3R4, SR3, Ci-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkinyl,
    Ci-C8 haloalkyl, C2-Ce haloalkenyl, C2~C8 haloalkinyl, Ci~C8 heteroalkyl a (CH2)nR3A;
    353
    R13A je NHR1 alebo heteroaryl, kde heteroarylová skupina je pripadne substituovaná s F, Cl, Br, CN, NMe2, NO2, CF3, Me alebo OMe;
    R14 je vybraný zo skupiny obsahujúcej F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CF2C1 alebo CF2OMe;
    R15 je vybraný zo skupiny obsahujúcej F, Cl, Br, CN, C1-C4 alkyl, Cľ-C4 haloalkyl, C1-C4 heteroalkyl, OR16, NHR16R4 a SR16;
    R16 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, Cj-Cg alkyl, Ci~Cg haloalkyl, C3-C8 heteroalkyl, COR17, CO2R17 a CONR17R17;
    R17 je vybraný zo skupiny obsahujúcej C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl a C1-C4 heteroalkyl;
    R18 a R19 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej Ci-C6 alkyl, Ci-C6 haloalkyl a Ci~C6 heteroalkyl, alebo
    R18 a R19 spolu vytvárajú stvor- až sedemčlenný kruh;
    R20 je aryl alebo heteroaryl, prípadne substituovaný s F, Cl, Br, CN, N02, CF3 alebo C1-C4 alkylom;
    R21 je vybraný zo skupiny obsahujúcej C2-C8 alkyl, C2-C3 haloalkyl alebo C2-C8 heteroalkyl;
    R22 a R23 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, C1-C6 alkyl, Ci-Cg haloalkyl a Ci-C6 heteroalkyl, alebo
    R22 a R23 spolu vytvárajú troj- až sedemčlenný kruh;
    R24 je vodík alebo OR3;
    R25 až R30 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, F, Cl, Br, OR3, NR3R4, Ci-C6 alkyl, Ci~C6 haloalkyl, Ci-C6 heteroalkyl a C2-C6 alkenyl, kde alkylová, haloalkylová, heteroalkylová a alkenylová skupina je prípadne substituovaná s F, Cl, Br, OR3, NR3R4, arylom alebo heteroarylom a kde arylová a heteroarylová skupina je prípadne substituovaná s F, Cl, Br, CN, N02,
    354
    OH, OCH3, CF3 alebo Οχ-Οβ alkylom;
    Ľubovoľné dva z R25, R26, R27, R28, R29 a R30 spolu vytvárajú troj- až sedemčlenný alkylový, alkenylový alebo heteroalkylový kruh; alebo
    Ľubovoľné štyri z R25, R26, R27, R28, R29 a R30 spolu vytvárajú kondenzovaný aromatický kruh;
    Q je 0; U je vybraný zo skupiny obsahujúcej V, 1 cr3r4cr 22R23; v je vybraný zo skupiny obsahuj úcej CR 22r23 w je vybraný zo skupiny obsahuj úcej 0, NR3 x je S alebo NR16; Y je vybraný zo skupiny obsahujúcej 0, s, z je vybraný zo skupiny obsahujúcej 0, alebo z sú dva vodíky; n je 1 alebo 2; a m je laž 4 .
    S, , CR3R4O a CR3R4S;
    a CR3R4;
    NR3 a ocr22r23, nr3cr22r23,
    NOR3 ;
    NR3 a CR25R26,
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 1, kde uvedená zlúčenina je reprezentovaná jedným zo všeobecných vzorcov I až VIII:
    R1 a R2 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej COR3, Ci-Ce alkyl, C2-Cs alkenyl, Ci-Cg haloalkyl, C2-Ca haloalkenyl, Ci-Cs heteroalkyl, (CH2)nR3Ar aryl a heteroaryl, kde arylová a heteroarylová skupina je prípadne substituovaná s F, Cl, Br, OH, OMe, SH, OME, SMe, CN, N02, CF3, Me, COMe alebo COCF3; alebo
    355
    R1 a R2 spolu vytvárajú nasledujúcu štruktúru:
    R3 a R4 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci-C8 alkyl a Ci-Cg haloalkyl;
    R3A je heteroaryl alebo aryl, kde heteroarylová a arylová skupina je prípadne substituovaná s F, Cl, Br, CN, OMe, C1-C4 alkylom alebo C1-C4 haloalkylom;
    R5 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, F, Cl, OH, OMe, C1-C4 alkyl a C F 3; R6 je vybraný zo skupiny obsahujúcej F, Cl, Br, Cx-I C4 alkyl, CF3, CHF2, ' CFH2, CN, CF2C1, CF2OMe a OMe; R7 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, F, Cl, Me, OMe a C F 3 ; R8 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, F, Cl, Br, OR3, NR3R4, Ci-C6 alkyl, Cx-I Cô haloal kyl a Ci-C6 heteroalkyl; R9 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, F, Cl, OH, Me, OMe a CF3; R10 je vybraný zo skupiny obsahuj úcej:
    R11 je vybraný zo skupiny obsahujúcej F,
    Cl, Br, Ci-C6 alkyl,
    N02, CN, CF3, OH a OMe;
    356
    R12 je vybraný zo skupiny obsahujúcej F, Cl, CF3, CF2H a CFH2;
    R13 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, F, Cl, Br, OR3, SR3, Ci-Ce alkyl, C2-C8 alkenyl a Ci~C8 haloalkyl;
    R13a je NHR1;
    R14 je vybraný zo skupiny obsahujúcej F, Cl, cf3, chf2, ch2f a CF2C1; R15 je vybraný zo skupiny obsahujúcej F, Cl, CN, cf3, OR16 a SR16; R16 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, C i-Cg alkyl,
    Ci-C6 haloalkyl, COR17, CO2R17 a CONR17R17;
    R17 je vybraný zo skupiny obsahujúcej Ci~C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl a C1-C4 heteroalkyl;
    R18 a R19 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej Ci-C6 alkyl, Ci-Cô haloalkyl, alebo
    R18 a R19 spolu vytvárajú päť- až šesťčlenný kruh;
    R21 je C2-C8 alkyl alebo C2-C8 haloalkyl;
    R22 a R23 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci-C6 alkyl a Ci-C6 haloalkyl; alebo
    R22 a R23 spolu vytvárajú štvor- až šesťčlenný kruh;
    R24 je vodík alebo OH;
    R25 až R30 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, F, Cl, OH, OMe, Ci~C6 alkyl, Ci-C6 haloalkyl, Ci-C6 heteroalkyl a C2-C6 alkenyl; alebo
    Ľubovoľné dva z R25, R26, R27, R28, R29 a R30 spolu vytvárajú štvor- až šesťčlenný alkylový alebo alkenylový kruh; alebo
    357
    Ľubovoľné štyri z R25, R26 kondenzovaný aromatický kruh;
    R29 a R30 spolu vytvárajú
    V je vybraný zo skupiny obsahuj úcej CR22R23, CR3R4O a CR3R4S; w je 0 alebo CR3R4; x je 0 alebo NR16; Y je vybraný zo skupiny obsahuj úcej 0, S a NOR3; z je 0 alebo CR25R26, alebo z sú dva vodíky; n je 1 alebo 2; a m je 1 až 3.
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 1, kde uvedená zlúčenina je reprezentovaná jedným zo všeobecných vzorcov I, III, IV a VI až VIII, a kde:
    R1 a R2 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej
    C1-C3 alkyl, C2-Cg alkenyl, Cj-Cg haloalkyl, Ci~C8 heteroalkyl a (CH2)nR3A; alebo
    R3 a R4 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci-Cg alkyl a Ci-Cg haloalkyl;
    R3A je heteroaryl alebo aryl, kde heteroarylová a arylová skupina je prípadne substituovaná s F, Cl, Br, CN, CF3, OMe alebo C1-C4 alkylom;
    R5 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, F, Cl, OMe, Me;
    358
    R6 je vybraný zo skupiny obsahujúcej F, Cl, Ci~C4 alkyl, CF3, CHF2, CFH2, CF2C1, CF2OMe a OMe;
    R7 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, F, Cl, Me, OMe;
    R8 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, F, Cl, Br, OR3, NR3R4, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 haloalkyl;
    R9 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, F, Cl, Me, OMe a C F 3 ;
    R10 je vybraný zo skupiny obsahujúcej:
    R13 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, F, Cl, Br, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl a Οχ-Cg haloalkyl;
    R13a je NHR1;
    R14 je vybraný zo skupiny obsahujúcej Cl, CF3, CHF2, CH2F a CF2C1;
    R15 je vybraný zo skupiny obsahujúcej Cl, OR16 a SR10;
    R16 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci-Cô alkyl, COR17, CO2R17 a CONR17R17;
    R17 je vybraný zo skupiny obsahujúcej Ci-C4 alkyl, Cx-C4 haloalkyl a Ci-C4 heteroalkyl;
    R18 a R19 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej Ci-C4 alkyl alebo Ci-C4 haloalkyl; alebo
    R18 a R19 spolu vytvárajú päť- až šesťčlenný kruh;
    R21 je vybraný zo skupiny obsahujúcej C2-C8 alkyl, C2-C8 haloalkyl a C2—C8 heteroalkyl;
    359
    R24 je vodík alebo OH;
    R25 až R30 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, F, Cl, OH, OMe, Cx-C4 alkyl a Cx-C4 haloalkyl; alebo
    W jeO;
    X jeNR
    Y je O aleboS;
    Z sú dva vodíky; a n je 1 alebo2.
  11. 11. Zlúčenina podlá nároku 1, kde R10 je reprezentovaný všeobecným vzorcom
    R25, R26, R29 a R30 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, F, Cl, Br, I, OR3, NR3R4, SRJ, SOR3, SO2R3, COR3, CO2R3, C1-C6 alkyl, Οχ-Οδ haloalkyl, Ci-Cé heteroalkyl, C2-C6 alkinyl a C2-C6 alkenyl, kde alkylová, haloalkylová, heteroalkylová, alkinylová a alkenylová skupina je prípadne substituovaná s F, Cl, Br, I, OR3, NR3R4, Cx~C4 alkylom, C1-C4 haloalkylom, arylom alebo heteroarylom a kde arylová a heteroarylová skupina je prípadne substituovaná s F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, OCH3, CF3 alebo Cx-Cg alkylom;
    R3 a R4 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, Οχ-Cg alkyl, C2-Cg alkenyl, C2-Cg alkinyl, Οχ-Cg haloalkyl, Οχ-Cg heteroalkyl, heteroaryl a aryl, kde alkylová, alkenylová, alkinylová, haloalkylová, heteroalkylová, heteroarylová a arylová skupina je prípadne substituovaná s halogénom, Cx-C4 alkylom, Cx-C4 haloalkylom alebo Cx~C4 heteroalkylom; a
    360 n je 1, 2, 3 alebo 4.
  12. 12. Zlúčenina podlá nároku 1, kde R10 je reprezentovaný všeobecným vzorcom
    R25, R30 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, F, Cl, Br, I, OR3, NR3R4, SR3, SOR3, SO2R3, COR3, CO2R3, Ci-Cô alkyl, Ci~C6 haloalkyl, Ci-C6 heteroalkyl, C2-C6 alkinyl a C2-C6 alkenyl, kde alkylová, haloalkylová, heteroalkylová, alkinylová a alkenylová skupina je prípadne substituovaná s F, Cl, Br, I, OR3, NR3R4, Ci~C4 alkylom, Cx-C4 haloalkylom, Ci~C4 heteroalkylom, arylom alebo heteroarylom a kde arylová a heteroarylová skupina je prípadne substituovaná s F, Cl, Br, I, CN, N02, OH, OCH3, CF3 alebo Ci-C6 alkylom;
    R3 a R4 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkinyl, Ci-Cg haloalkyl, Ci~C8 heteroalkyl, heteroaryl a aryl, kde alkylová, alkenylová, alkinylová, haloalkylová, heteroalkylová, heteroarylová a arylová skupina je prípadne substituovaná s halogénom, Ci~C4 alkylom, Ci-C4 haloalkylom alebo Ci~C4 heteroalkylom; a n je 1, 2, 3 alebo 4.
  13. 13. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R10 je reprezentovaný všeobecným vzorcom
    361 kde :
    Ra je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, 0Rc, 02CRc, (CH2)nORc, NHRC, NHCORc, F, Cl, Br, I, CN, SCN a SCH3;
    Rb je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, F, Cl, Br, I, CHF2, CF3, Ci-Cg alkyl, aryl a heteroaryl, kde alkylová, arylová a heteroarylová skupina je prípadne substituovaná s F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, OCH3, CF3 alebo Ci~C6 alkylom;
    Rc je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci~C8 alkyl, C2-Cg alkenyl, C2-C8 alkinyl, Cx-Cg haloalkyl, Ci~C8 heteroalkyl a (CH2)nRD;
    Rd je aryl alebo heteroaryl, prípadne substituovaný s F, Cl, Br, I, CN, N02, OH, OCH3, CF3 alebo Ci-Cô alkylom; a n je 1, 2 alebo 3.
    14. Zlúčenina podľa génneho receptora. nároku 1, kde zlúčenina je modulátor andro- 15. Zlúčenina podľa nároku 14, kde zlúčenina je antagonistom an- drogénneho receptora 16. Zlúčenina podľa nároku 14, kde zlúčenina je agonistom andro- génneho receptora. 17. Zlúčenina podľa nároku 14, kde zlúčenina je čiastočným ago- nistom androgénneho receptora.
  14. 18. Zlúčenina podľa nároku 1, kde zlúčenina je modulátor progesterónového receptora.
  15. 19. Zlúčenina podľa nároku 18, kde zlúčenina je antagonistom progesterónového receptora.
    362
  16. 20. Zlúčenina podlá nároku 18, kde zlúčenina je agonistom progesterónového receptora.
  17. 21. Zlúčenina podľa nároku 18, kde zlúčenina je čiastočným agonistom progesterónového receptora.
  18. 22. Zlúčenina podľa nároku 1, kde zlúčenina je vybraná zo skupiny obsahujúcej:
    6-Propylamino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 204);
    6-Izopropylamino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 205) ;
    6-Izobutylamino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina
    206) ;
    6-(2,2-Dimetylpropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 207);
    6-Cyklopentylamino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 208) ;
    6-(2,2,2-Trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 209);
    6-(2,2,3,3,3-Pentafluórpropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 210);
    6-(2,2-Difluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 211) ;
    6-(2-Chlór-2,2-difluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 212);
    6-Acetylamino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 213);
    6-Trifluóracetylamino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 214);
    6-Benzoylamino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 215);
    6-Dimetylacetylamino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina
    216) ;
    363
    6-Dimetylamino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 217);
    6-Dietylamino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 218);
    6-Dipropylamino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 219);
    6-Dibutylamino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 220);
    6-Diizobutylamino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 221) ;
    6-(bis-Cyklopropylmetyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 222);
    6-(bis-2,2,2-Trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1R)-chinolinón (Zlúčenina 223);
    6-(bis-2,2,3,3,3-Pentafluórpropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR) -chinolinón (Zlúčenina 224);
    6-(bis-2-Chlór-2,2-difluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1 R) -chinolinón (Zlúčenina 225);
    6-(bis-2-Brómetyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1R)-chinolinón (Zlúčenina 226) ;
    6-(N-2,2,2-Trichlóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR) -chinolinón (Zlúčenina 227);
    6-(bis-N-2,2,2-Trichlóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR) -chinolinón (Zlúčenina 228);
    6-(N-2,2,2-Chlórdifluóretyl-N-2,2,2-trichlóretyl))amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 229);
    6-(bis-N-2,2-Difluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR) -chinolinón (Zlúčenina 230);
    6-(N-2,2-Dichlóretyl-N-2,2,2-trichlóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 231);
    6-(bis-N-2,2-Dichlóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 232);
    6-(N-2,2-Dichlóretyl-N-2,2-difluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2-(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 233);
    6-(N-2,2-Dichlóretyl-N-2,2,2-chlórdifluóretyl)amino-4-trifluór364 metyl-2 (177) -chinolinón (Zlúčenina 234);
    6-(N-Izopropyl-N-metyl)amino-4-trifluórmetyl-2(177)-chinolinón (Zlúčenina 235);
    6- (N-Metyl-N-cyklopentyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (177) -chinolinón (Zlúčenina 236);
    6- (N-Metyl-N-izobutyl) amino-4-trif luórmetyl-2 (177) -chinolinón (Zlúčenina 237);
    6- (N-Etyl-N-propyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (177) -chinolinón (Zlúčenina 238) ;
    6- (N-Etyl-N-izopropyl) amino-4-trif luórmetyl-2 (177) -chinolinón (Zlúčenina 239);
    6- (N-Etyl-N-1-metylpropyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (177) -chinolinón (Zlúčenina 240);
    6- (N-Etyl-N-izobutyl) amino-4-trif luórmetyl-2 (177) -chinolinón (Zlúčenina 241);
    6- (N-Etyl-N-2,2-dimetylpropyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (177) -chinolinón (Zlúčenina 242);
    6- (N-Etyl-N-cyklopentyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (177) -chinolinón (Zlúčenina 243);
    6- (N-Etyl-N-acetyletyl) amino-4-trif luórmetyl-2 (177) -chinolinón (Zlúčenina 244);
    (±)-6-(N-Etyl-N-l-metyl-2-hydroxypropyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (177)-chinolinón (Zlúčenina 245);
    6- (N-Etyl-N-2,2,2-trifluóretyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 246);
    6- (N-Etyl-N-3-furylmetyl) amino-4-trif luórmetyl-2 (177) -chinolinón (Zlúčenina 247);
    (±) -6-(N-Etyl-N-2,2-dimetoxyizopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (177)-chinolinón (Zlúčenina 248) ;
    6- (N-Izopropyl-N-propyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (177) -chinolinón
    365 (Zlúčenina 249);
    6-(N-2-Hydroxyetyl-N-propyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1/7)-chinolinón (Zlúčenina 250);
    (±) -6- (N-Propyl-N-l-metylbutyl) amino-4-trif luórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 251);
    (+)-6- (N-Propyl-N-1,2-dimetylpropyl) amino-4- trif luórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 252);
    6- (N-Propyl-N-izobutyl) amino-4-trif luórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 253);
    6- (N-Propyl-N-cyklopropylmetyl) amino-4-trif luórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 254);
    (±) -6- (N-Propyl-N-1-metylpropyl) amino-4-trif luórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 255);
    6- (N-2-Hydroxyetyl-N-izopropyl) amino-4-trif luórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 256);
    6- (N-Izopropyl-N-cyklopropylmetyl) amino-4-trif luórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 257);
    6- (N-Metyl-N-2,2,2-trifluóretyl) amino-4-trif luórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 258);
    6- (N-2,2,2-Trifluóretyl-N-izobutyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 259);
    6- (N-2,2,2-Trifluóretyl-N-izopropyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 260);
    6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-cyklopropylmetyl)amino-4-trifluórmetyl-2 ( 1/7) -chinolinón (Zlúčenina 261);
    (±)-6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-1-metylpropyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 262);
    (±)-6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-2-chlórizopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2 ( 1/7) -chinolinón (Zlúčenina 263);
    (+)-6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-2-chlórizopropyl)amino-4-trifluór366 metyl-2(IE) -chinolinón (Zlúčenina 264);
    (-)-6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-2-chlórizopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2 ( IE) -chinolinón (Zlúčenina 265);
    6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-3-furfuryl)amino-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 266);
    6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-3-tiofénmetyl)amino-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 267);
    6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-3, 3-dimetylbutyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (IE)-chinolinón (Zlúčenina 268);
    6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-2-tiofénmetyl)amino-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 269);
    6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-2-furfuryl)amino-4-tri fluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 270);
    6-(N-Butyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(IE) -chinolinón (Zlúčenina 271);
    6-(bis-N,N-Benzyl)amino-4-trifluórmetyl-2(IE) -chinolinón (Zlúčenina 272) ;
    6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-cyklobutyl)amino-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 273);
    6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-2,2-dichlóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 274);
    6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-2-chlóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 275);
    6-(N-Benzyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(IE) -chinolinón (Zlúčenina 276);
    6-(N-4-Fluórbenzyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 277);
    6-(N-Propyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(IE) -chinolinón (Zlúčenina 278);
    6-(N-2,2,3,3,3-Pentafluórpropyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4367
    -trifluórmetyl-2(1Η)-chinolinón (Zlúčenina 279);
    6-Dialylamino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 280);
    6-(N-Izobutyl-N-alyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 281) ;
    6-(N-Izopropyl-N-alyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 282) ;
    6-(N-Alyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 283);
    6-Alylamino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 284);
    6-(N-Alyl-N-cyklopropylmetyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 285);
    6-(N-Alyl-N-2,2,2-trifluóracetyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 286);
    6-(N-2,2r2-Trifluóretyl-N-2,2,2-trifluóracetyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (1H)-chinolinón (Zlúčenina 287);
    6-(N-Alyl-N-propyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 288) ;
    (±)-6-(N-2-Hydroxyizopropyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 289);
    (±)-6-(N-Izobutyl-N-2,2,2-trifluórizopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (1H)-chinolinón (Zlúčenina 290);
    6-(N-2,2-Difluóretyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (1H)-chinolinón (Zlúčenina 291);
    6-(N-2,2-Dimetylpropyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (1H)-chinolinón (Zlúčenina 292);
    6-(N-2,2-Difluór-2-chlóretyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 293);
    6-(N-2,2-Difluór-2-chlóretyl-N-2,2-difluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2 ( 1H) -chinolinón (Zlúčenina 294);
    6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-metylsulfonyl)amino-4-trifluórmetyl368
    -2 (17í)-chinolinón (Zlúčenina 295);
    l-Metyl-6- (N-propyl-N-izobutyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (17í) -chinolinón (Zlúčenina 296);
    l-Metyl-6- (bis-2,2,2-trifluóretyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (17í) -chinolinón (Zlúčenina 297);
    1-Etyl-6- (bis-2,2,2-trifluóretyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (17í) -chinolinón (Zlúčenina 298);
    6- (N-2,2,2-Trifluóretyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (17í) -tiochinolinón (Zlúčenina 299);
    6-(bis-N,N-2,2,2-Tri f luóretyl) amino-4-trif luórmetyl-2 (17í) - t iochinolinón (Zlúčenina 300);
    (±)-6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-2,2,2-trifluórizopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (17í)-chinolinón (Zlúčenina 301);
    (+)-6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-2,2,2-trifluórizopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (17í)-chinolinón (Zlúčenina 302);
    (-)-6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-2,2,2-trifluórizopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (17í)-chinolinón (Zlúčenina 303);
    6-Metoxytiokarbonylmerkapto-4-trifluórmetyl-2 (17í) -chinolinón (Zlúčenina 304);
    6- (1, l-Dimetyl-2-propinyl) amino-4-trif luórmetyl-2 (17í) -chinolinón (Zlúčenina 306);
    6-terc-Butylamino-4-trifluórmetyl-2 (17í) -chinolinón (Zlúčenina
    3C7) ;
    6-terc-Butylamino-2-izopropyloxy-4-trifluórmetylchinolin (Zlúčenina 310) ;
    6- (1-Piperidinyl) - 4-trifluórmetyl-2 (17í) -chinolinón (Zlúčenina 311) ;
    6- (1-Pyrolidinyl) -4-trifluórmetyl-2 (17í) -chinolinón (Zlúčenina 312) ;
    6- (1-Morfolino) -4-trifluórmetyl-2 (17í) -chinolinón (Zlúčenina 313) ;
    (±) -6- (2-Metyl-l-piperidino) -4-trifluórmetyl-2 (17í) -chinolinón (Zlúčenina 314);
    369 ( + ) -6- (2-Metyl-l-piperidino) -4-trifluórmetyl-2 (IE) -chinolinón (Zlúčenina 315);
    (-) -6-(2-Metyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(IE) -chinolinón (Zlúčenina 316);
    6-(N-Fenylamino)-4-trifluórmetyl-2(IE) -chinolinón (Zlúčenina 317);
    6-(N-Fenyl-N-etylamino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 319) ;
    6-(N-Fenyl-N-etylamino)-4-trifluórmetyl-2-izopropyloxychinolin (Zlúčenina 320);
    6-(N-Fenyl-N-2,2,2-trifluóretylamino)-4-trifluórmetyl-2(1 H) -chinolinón (Zlúčenina 321);
    (±)— 6— (3-Metyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1E) -chinolinón (Zlúčenina 322);
    6-(4-Metyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 323) ;
    6-(cis-3,5-Dimetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(IE) -chinolinón (Zlúčenina 324);
    6-(2, 6-cis-Dimetyl-l-piperidino) -4-trifluórmetyl-2(IE) -chinolinón (Zlúčenina 325);
    6-(2,6-trans-Dimetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 326);
    (±)-6-(2-Metyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(IE) -chinolinón (Zlúčenina 327);
    6-(2,5-cis-Dimetyl-l-pyrolidino) -4-trifluórmetyl-2(IE) -chinolinón (Zlúčenina 328);
    (±)-6-(2,5-trans-Dimetyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(IE) -chinolinón (Zlúčenina 329);
    6-(1-Azepano)-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 330);
    (±) -6-(2-Hydroxymetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 331);
    370
    6-(2,5-cis-Dimetyl-l-pyrolino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 332);
    (±)-6-(2-Propyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 333);
    (±)-6-(2-Metoxymetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 334);
    (±)-6-(2-Etyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 335);
    6-(1-Cykloheptylamino)-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 336);
    (±)-6-(2-Etoxykarbonyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 337);
    (±)-6-(2-Izopropyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 338);
    (±)-6-(2-Hydroxykarbonyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 339);
    6-(3,5-cis-Dimetyl-l-piperazino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 340);
    (±)-6-(2-Benzyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 341);
    (±)-6-(5-Metyl-2-oxo-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 342);
    (±)-6-(2-(2-Hydroxyetyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 343);
    (±)-6-(3-Hydroxy-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 344) ;
    (±)-6-(3-Acetyloxy-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 345);
    (±)-6-(3-Hydroxy-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón
    371 (Zlúčenina 346);
    6-(1-Indolino)-4-trifluórmetyl-2(ÍR) -chinolinón (Zlúčenina 347);
    6-(1-Tetrahydrochinolino)-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 348) ;
    6-(2-Tetrahydroizochinolino)-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 349);
    (±)—6-(1,3,3-Trimetyl-6-azabicyklo[3.2.1]oktanyl-6-) - 4-trifluórmetyl-2 (ÍR) -chinolinón (Zlúčenina 350);
    (±)-6-(2-Trifluórmetyl-5-cis-metyl-l-oxazolidino) -4-trifluórmetyl-2 (ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 351);
    (±)-6-(2-Trifluórmetyl-5-trans-metyl-l-oxazolidino)-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 352);
    6-N-(1-Hydroxyizopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 353);
    (±)-6-(2-Trifluórmetyl-5-cis-etyl-l-oxazolidino)-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 354);
    (±)-6-(2-Trifluórmetyl-5-trans-etyl-l-oxazolidino)-4-trifluórmetyl-2 ( 1R) -chinolinón (Zlúčenina 355);
    (±)-6-(5-Metyl-l-oxazolidino)-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 356) ;
    6-(2,5-Dimetyl-l-pyrolyl)-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 357);
    6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-3,3,3-trifluórpropyl)amino-4-trifluórmetyl-2 ( ÍR) -chinolinón (Zlúčenina 358);
    6-(N-3,3,3-Trifluórpropyl)amino-4-trifluórmetyl-2-izopropyloxychinolin (Zlúčenina 360);
    6-bis-N,N-Tiometoxymetylamino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 361);
    6-bis-N,N-Tiometoxymetylamino-4-trifluórmetyl-2-tiometoxymetyloxychinolín (Zlúčenina 362);
    372 (±)-6-(2,5-trans-Dietyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(1E) -chinolinón (Zlúčenina 363);
    6-(2,5-cis-Dietyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(1E)-chinolinón (Zlúčenina 364);
    (±)-6-(2,5-trans-Dipropyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(1E) -chinolinón (Zlúčenina 365);
    6-(2,5-cis-Dipropyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(1E) -chinolinón (Zlúčenina 366);
    6-(2,5-Dipropyl-l-pyrolo)-4-trifluórmetyl-2(1E)-chinolinón (Zlúčenina 3 67) ;
    6-(2, 5-cis-Dibutyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(1E)-chinolinón (Zlúčenina 368);
    (±)-6-(2,5-trans-Dibutyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(1E) -chinolinón (Zlúčenina 369);
    6-(2,6-cis-Dietyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1E) -chinolinón (Zlúčenina 370);
    (±)-6-(2, 6-trans-Dietyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2 (1E) -chinolinón (Zlúčenina 371);
    6-(2,6-cis-Dimetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1E) -chinolinón (Zlúčenina 372);
    (±)-6- (2,6-trans-Dimetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2 (1 E) -chinolinón (Zlúčenina 373);
    6-(N-Propyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-metyl-2(1E) -chinolinón (Zlúčenina 374);
    6-(bis-2,2,2-Trifluóretyl)amino-4-metyl-2(1E) -chinolinón (Zlúčenina 377) ;
    6- (2,5-Dimetyl-l-pyrolyl)-4-metyl-2(1E)-chinolinón (Zlúčenina 378);
    (±)-6-(2,5-trans-Dimetyl-1-pyrolidino)-4-mety1-2(1E) -chinolinón (Zlúčenina 379) ;
    6- (2,5-cis-Dimetyl-l-pyrolidino)-4-metyl-2(1E) -chinolinón (Zlú
    373 čenina 380);
    6-(N-Izobutyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-metyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 381);
    6-(N-2,2,2-Chlórdifluóretyl)amino-4-metyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 382) ;
    6-(bis-N-2,2,2-Chlórdifluóretyl)amino-4-metyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 383);
    6-(N-2,2,2-Chlórdifluóretyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-metyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 384);
    6-N-Etylamino-4-metyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 385);
    6-(N-Etyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-metyl-2(IE) -chinolinón (Zlúčenina 386);
    6-N,N-Dietylamino-4-metyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 387);
    6-(bis-2,2,2-Trifluóretyl)amino-4-etyl-2(IE) -chinolinón (Zlúčenina 388) ;
    6- (bis-2,2,2-Trifluóretyl)amino-4-izopropyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 391);
    7- Fluór-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(IE) -
    -chinolinón (Zlúčenina 393);
    8- Fluór-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(IE) -
    -chinolinón (Zlúčenina 397);
    8-Fluór-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 316);
    6-Amino-8-fluór-4-trifluórmetyl-2(IE) -chinolinón (Zlúčenina 399);
    8-Fluór-6-(N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(IE) -
    -chinolinón (Zlúčenina 400);
    8-Fluór-6-(N-2,2,2-trifluóretyl-N-izopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (1E)-chinolinón (Zlúčenina 401);
    3-Fluór-6-(2,2,2-trifluóretyl) amino-4-trifluórmetyl-2(1E)-chinolinón (Zlúčenina 403);
    3-Fluór-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(IE) 374
    -chinolinón (Zlúčenina 404);
    6- (bis-Izobutylamino)-4-metyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 405);
    3- Fluór-6-(N-metyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-
    -2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 406);
    7- Bróm-6-izopropylamino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 407) ;
    6-(bis-N,N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-4-hydroxy-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 409);
    6-(bis-N,N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-4-metoxy-2(1R)-chinolinón (Zlúčenina 411);
    6-(bis-N,N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-4-difluórmetyl-2(ÍR) -chinolinón (Zlúčenina 413);
    6-(bis-N,N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 415) ;
    4- Chloro-6-(bis-N,N-2,2,2-trifluóretyl)amino-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 417);
    (R) -6-(2-Hydroxymetyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2 (ÍR) -chinolinón (Zlúčenina 421);
    (R) -6-(2-Metoxykarbonyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2-izopropyloxychinolín (Zlúčenina 422);
    (R)-6-(2-Metoxymetyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2 (ÍR) -chinolinón (Zlúčenina 423);
    (±)-6-(2-Chlórmetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 424);
    (±)-6-(2-Kyanotiometyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 425);
    (±)-6-(2-Tiometoxymetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(ÍR) -chinolinón (Zlúčenina 426);
    (±)-6-(2-Kyanometyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 427);
    375 (±)-6-(2-Brómmetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 428);
    (±)-6-(2-Jódmetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 429);
    (+)R-6-(2-Jódmetyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 430);
    (±)-6-(2-Fluórmetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 431);
    (+)S-6-(2-Chlórmetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 432);
    (-)R-6-(2-Chlórmetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 433);
    ( + )R-6-(2-Chlórmetyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(1 H) -chinolinón (Zlúčenina 434);
    (-)S-6-(2-Chlórmetyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 435);
    R-6-(2-difluórmetyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 436);
    (±)-6-(22—(ll-Hydroxy-2,2,2-trifluóretyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2 (IH)-chinolinón (Zlúčenina 437);
    (±)—6— (22—(lu-Hydroxy-2, 2,2-trifluóretyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2 (IH) -chinolinón (Zlúčenina 438);
    (±)-6-(2-Formyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 439);
    (±)-6-(2-Difluórmetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 440);
    (±)-6-(2-Aminometyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 441);
    (R)-6-(2-Vinyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 442);
    376 (R)-6-(2-Formyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 443) ;
    (±) -6- (2-Vinyl-l-piperidino) -4-trifluórmetyl-2 (IH) -chinolinón (Zlúčenina 4 44 ) ;
    (±)-6-(2-Benzyloxyetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 445);
    (±)-6-(2-(2,2-Difluóretyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 446);
    (±)-6-(2-Trifluóracetamidometyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 447);
    (±)-6-(2-(2-Etoxyetyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1 H) -chinolinón (Zlúčenina 448);
    (±)-6-(2-(4-Trifluórmetyl)benzyloxyetyl-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 449);
    (+)-6-(2 R-(lR-Hydroxy-2,2,2-trifluóretyl)-1-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 450);
    (-)-6-(2 R-(lS-Hydroxy-2,2,2-trifluóretyl)-1-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 451);
    6-(2S-(lR-Hydroxy-2,2,2-trifluóretyl)-1-pyrolidino)-4-trífluórmetyl-2 (IH)-chinolinón (Zlúčenina 452);
    6-(2S-(lS-Hydroxy-2, 2,2-trifluóretyl)-1-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 453);
    (±) -6- (21- (11-Hydroxyetyl) -1-piperidino) -4-trifluórmetyl-2 (lŕf) -chinolinón (Zlúčenina 454);
    (±)-6-(21-(lu-Hydroxyetyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 455);
    (-)-6-(2S-(lS-Hydroxy-2,2,2-trifluóretyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 456);
    (+)-6-(2R-(l.R-Hydroxy-2,2,2-trifluóretyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 457);
    377 (+)-6-(2R-(lS-Hydroxy-2,2,2-trifluóretyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2 (1#)-chinolinón (Zlúčenina 458);
    (-)-6-(2 S-(1R-Hydroxy-2,2,2-trifluóretyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2 (1#)-chinolinón (Zlúčenina 459);
    (±) -6-(21-(11-Acetyloxyetyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1#) -chinolinón (Zlúčenina 460);
    (±) -6-(21-(1u-Acetyloxyetyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1#)-chinolinón (Zlúčenina 461);
    (±) -6-(21-(lu-Metoxy-2,2,2-trifluóretyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2 (1#)-chinolinón (Zlúčenina 462);
    (±)-6-(21-(ll-Metoxy-2,2,2-trifluóretyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2 (1H)-chinolinón (Zlúčenina 463);
    7-Metoxy-6-(N-metyl-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-
    -2(1#)-chinolinón (Zlúčenina 464);
    7-Metoxy-6-(N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1#) -chinolinón (Zlúčenina 467);
    7-Metoxy-6-(N-Etyl-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-
    -2(1#)-chinolinón (Zlúčenina 468);
    7-Hydroxy-6-(2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1#)-chinolinón (Zlúčenina 469);
    6-(N-Cyklopropylmetyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-7-metoxy-4-trifluórmetyl-2(1#) -chinolinón (Zlúčenina 470);
    6-(N-Cyklopropylmetyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-7-hydroxy-4-trifluórmetyl-2(1#)-chinolinón (Zlúčenina 471);
    6-(N-Izobutyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-7-metoxy-4-trifluórmetyl-2 ( 1#) -chinolinón (Zlúčenina 472);
    6-(N-Izobutyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-7-hydroxy-4-trifluórmetyl-2 ( 1#) -chinolinón (Zlúčenina 473);
    6-(bis-2,2,2-Trifluóretyl)amino-4-trifluórmetylkumarín (Zlúčenina 474) ;
    378 (±) -3, 4-Dihydro-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetylkumarín (Zlúčenina 476);
    6-(2,2,2-Trifluóretyl)amino-4-trifluórmetylkumarín (Zlúčenina 477) ;
    6-(N-Izopropyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetylkumarín (Zlúčenina 478);
    6-N-Izobutylamino-4-trifluórmetylkumarín (Zlúčenina 479);
    6-N, N-Dietylamino-4-trifluórmetylkumarín (Zlúčenina 480);
    6-N, N-Dipropylamino-4-trifluórmetylkumarín (Zlúčenina 481);
    6-N-Propylamino-4-trifluórmetylkumarín (Zlúčenina 482);
    6-(N-Izobutyl-N-propylamino)-4-trifluórmetylkumarín (Zlúčenina 483) ;
    6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-propylamino)-4-trifluórmetylkumarín (Zlúčenina 484);
    1, 4-Dihydro-4,4-dimetyl-6-metylamino-l, 3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 485);
    1, 4-Dihydro-4,4-dimetyl-6-dimetylamino-l,3-benzo[d] oxazin-2-ón (Zlúčenina 488);
    1.4- Dihydro-4,4-dimetyl-6-dipropylamino-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 489) ;
    1.4- Dihydro-4,4-dimetyl-6-(bis-N,N-2,2,2-trifluóretyl)amino-1,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 490);
    1.4- Dihydro-4,4-dimetyl-6-(N-2,2,2-trifluóretyl)amino-1,3-benzo-
    -[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 491);
    (±)-1,4-Dihydro-4-metyl-6-dialylamino-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 492);
    6-Dialylamino-3,4-dihydro-4 , 4-dimetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 4 97) ;
    3.4- Dihydro-4, 4-dimetyl-6-dipropylamino-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 4 98) ;
    3,4-Dihydro-4, 4-dimetyl-6-propylamino-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčení
    379 na 499);
    3.4- Dihydro-4,4-dimetyl-6-(N-2,2,2-trifluóretyl)amino-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 500);
    3.4- Dihydro-4,4-dimetyl-6-(bis-N,N-2,2,2-trifluóretyl)amino-
    -2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 501);
    3.4- Dihydro-6-(N-2,2,2-trifluóretyl)amino-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 502) ;
    3.4- Dihydro-6-(bis-N,N-2,2,2-trifluóretyl)amino-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 505);
    5- (bis-N,N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-3, 3-spirocyklohexyl-2-indolón (Zlúčenina 506);
    7-(bis-N,N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-1,4-benzoxazin-3(4H) -ón (Zlúčenina 508);
    6- (bis-N,N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-2,4-dichlórchinolín (Zlúčenina 510) ;
    7- Propylamino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 513);
    7-Izopropylamino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 514) ;
    7-(2,2-Dimetylpropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 515);
    7-(2-Metylpropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 516) ;
    7-Benzylamino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 519);
    7-(2,2,3,3,3-Pentafluórpropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1 H) -chinolinón (Zlúčenina 520);
    7-Butylamino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 521);
    7-Etylamino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 522);
    7-(N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 523);
    7-Cyklohexylamino-4-trifluórmetyl-2 (1H) -chinolinón (Zlúčenina 524) ;
    7-Cyklopentylamino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina
    380
    525) ;
    7-Cyklobutylamino-4-trifluórmetyl-2 (lŕf) -chinolinón (Zlúčenina 526) ;
    7-(2-Hydroxy-2-metylpropionyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 527);
    7-(Trifluóracetamido)-4-trifluórmetyl-2(lflj-chinolinón (Zlúčenina 528) ;
    l-Metyl-7-metylamino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 529) ;
    l-Metyl-7-(N-metyl-N-izopropylamino)-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 531);
    l-Metyl-7 - (2,2,2-trifluóretyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (líf) -chinolinón (Zlúčenina 532);
    3-Fluór-7- (2,2,2-trifluóretyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (1/í) -chinolinón (Zlúčenina 533);
    3-Fluór-7-izopropylamino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 535) ;
    3-Fluór-7-cyklopentylamino-4-trif luórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 536);
    3-Fluór-7-cyklohexylamino-4-trifluórmetyl-2(1/í) -chinolinón (Zlúčenina 537) ;
    3-Fluór-7-cyklobutylamino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 538);
    3-Fluór-7-propylamino-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 539) ;
    3-Fluór-l-metyl-7-(N-metyl-N-izopropyl)amino-4-trifluórmetyl-
    -2(1/7) -chinolinón (Zlúčenina 540);
    3-Fluór-l-metyl-7-propylamino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 541);
    6-Fluór-7-propylamino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 543);
    381
    6-Fluór-7-izobutylamino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 544) ;
    6-Fluór-l-metyl-7-propylamino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 545);
    6- Fluór-l-metyl-7- (N-metyl-N-propylamino) -4-trif luórmetyl-2 (lŕí) -chinolinón (Zlúčenina 546);
    7- Izobutylamino-6-metyl-4-trifluórmetyl-2 (lŕí) -chinolinón (Zlúčenina 548);
    7-Propylamino-6-metyl-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 549);
    7-(1, l-Dimetyl-3-oxobutyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 550);
    7-(1,1,3-Trimetyl-3-hydroxybutyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 551);
    7-(1,1,3-Trimetyl-3-butenylamino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 552);
    7-(1-Fenylaminokarbonylizopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 553);
    7-(2-hydroxy-l,1-dimetyletyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 556);
    7- (Ν-1-Formylizopropyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (lŕí) -chinolinón (Zlúčenina 558) ;
    7-(1,1-Dimetylalyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 559) ;
    7-(1,1-Dimetylpropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 560);
    7-(1-Metyl-1-acetylenylpropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 561);
    7-(1-Etyl-l-metylpropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 562);
    382
    8-Metyl-7-(3-metyl-2-butenyl)amino-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 563);
    8-Metyl-7-(3-metylbutyl)amino-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 566);
    8-Metyl-7-propylamino-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 5 67) ;
    8-Metyl-7-izobutylamino-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 569) ;
    7-Amino-6-(2,2,2-trifluóretoxy)-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 571);
    7-1zobutylamino-6-(2,2,2-trifluóretoxy)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 574);
    7-(2-Pikolylamino)-6-(2,2,2-trifluóretoxy)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 575);
    7-Amino-6-cyklohexyl-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 582) ;
    6-Etyl-7-(2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 585);
    6- Izobutyl-7-metylamino-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 588) ;
    7- (1-morfolino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 589) ;
    6-(bis-N,N-2,2,2-trifluóretyl)amino-5-metoxy-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 600);
    6-(N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-5-propyloxy-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 602);
    6-(bis-N,N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-5-propyloxy-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 604);
    6-(N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-5-etoxy-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 605);
    6-(bis-N,N-2,2,2-Trifluóretyl) amino-5-etoxy-4-trifluórmetyl383
    -2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 607);
    6-(N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-5-(3,3,3-trifluórpropyloxy)-4-trifluórmetyl-2 (1R)-chinolinón (Zlúčenina 608);
    6-(N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-5-chlór-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 610);
    6-(bis-N,N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-5-chlór-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 612);
    6-Cyklohexyl-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 616);
    6-(1-trans-propenyl)-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina
    617) ;
    6-Cyklohexyl-3-fluór-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina
    618) ;
    6-(l-Hydroxy-3,3,5,5-tetrametyl)cyklohexyl-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 625);
    6-(3,3,5,5-Tetrametyl)cyklohexenyl-4-trifluórmetyl-2(1R)-chinolinón (Zlúčenina 626);
    6-(5,5-Dimetylcyklopentenyl)-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 627);
    6-(2,2-Dimetylcyklopentyl)-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 628);
    6-(1-Hydroxycyklohexyl)-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 629) ;
    6-Cyklohexenyl-4-trifluórmetyl-2(ÍR) -chinolinón (Zlúčenina 630); 6-Cyklohexyl-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-tiochinolinón 631) ; (Zlúčenina 6-Cyklopentenyl-4-trifluórmetyl-2(ÍR) -chinolinón (Zlúčenina 632); 6-Cykloheptenyl-4-trifluórmetyl-2(ÍR) -chinolinón (Zlúčenina 633) ;
    6-Cyklohexenyl-3-fluór-4-trifluórmetyl-2(ÍR) -chinolinón (Zlúčenina 635) ;
    6-Cyklohexyl-7-metoxy-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčení
    384 na 636) ;
    6-Cyklopentyl-3-fluór-4-trifluórmetyl-2(177) -chinolinón (Zlúčenina 638) ;
    (Z) -6- (1-Propyl-l-) butenyl-4-trifluórmetyl-2 (177) -chinolinón (Zlúčenina 639);
    (E)-6- (1-Propyl-l-) butenyl-4-trifluórmetyl-2 (177) -chinolinón (Zlúčenina 640);
    6- (1-Propyl) butyl-4-trif luórmetyl-2 (177) -chinolinón (Zlúčenina 641) ;
    (E) -6- (1-Metyl-l-) butenyl-4-trifluórmetyl-2 (177) -chinolinón (Zlúčenina 642) ;
    (Z) -6- (1-Metyl-l-) butenyl-4-trif luórmetyl-2 (177) -chinolinón (Zlúčenina 64 3) ;
    (±) -6 - (1-Metyl) butyl-4-trifluórmetyl-2 (177) -chinolinón (Zlúčenina 644) ;
    (E) - 6- (1-Etyl-l-) propenyl-4-trifluórmetyl-2 (177) -chinolinón (Zlúčenina 645) ;
    (Z) -6- (1-Etyl-l-) propenyl-4-trif luórmetyl-2 (177) -chinolinón (Zlúčenina 646) ;
    6-(1-Etyl)propyl-4-trifluórmetyl-2(177)-chinolinón (Zlúčenina 64 7 ) ;
    6- (l-Izopropyl-2-metyl-l-) propenyl-4-trif luórmetyl-2 (177) -chinolinón (Zlúčenina 648);
    6- (l-Izopropyl-2-metyl) propyl-4-trifluórmetyl-2 (177) -chinolinón (Zlúčenina 649);
    (Z) -6- (l-Izobutyl-3-metyl-l-) butenyl-4-trif luórmetyl-2 (177) -chinolinón (Zlúčenina 650);
    (E)-6-(l-Izobutyl-3-metyl-l-)butenyl-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 651);
    6- (l-Izobutyl-3-metyl) butyl-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 652);
    6- (1-Propyl) butyl-4-trif luórmetyl-2 (177) -tiochinolinón (Zlúčenina
    385
    653) ;
    6-(3-Oxo-l-)cyklopentenyl-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 654) ;
    6-(3-Oxo-l-)cyklohexenyl-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 655) ;
    6-(3-Oxo-l-)cyklopentenyl-3-metyl-4-difluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 656);
    6-(3-Oxo-l-)cyklohexenyl-3-metyl-4-difluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 657);
    (±)-6-(3-Hydroxy-l-)cyklohexenyl-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 658);
    6-(1-Hydroxy-l,1-difenyl)metyl-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 659);
    6-(3-Hydroxy-3-metyl-l-)butynyl-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 661);
    6-(1-Hydroxy)cyklopentyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l, 3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 662);
    6-(1-Cyklopentenyl)-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 664);
    6-Cyklopentyl-l,4-dihydro-4, 4-dimetyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 665) ;
    6-(1-Hydroxy)cyklohexyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l, 3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 666) ;
    6- (1-Cyklohexenyl)-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 667);
    6-(Cyklohexyl)-1,4-dihydro-4, 4-dimetyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 668) ;
    6-(1-Hydroxy)cykloheptyl-1, 4-dihydro-4,4-dimetyl-l, 3-benzo[d]-oxazin-2-ón (Zlúčenina 669);
    6-(1-Cykloheptenyl)-1, 4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d]oxazin386
    -2-ón (Zlúčenina 670);
    6-(1-Cykloheptyl)-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-1, 3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 671);
    6-(2,6,6-Trimetyl-l-)cyklohexenyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 672);
    (±)-6-(3,3,5-Trimetyl-l-)cyklohexenyl-1, 4-dihydro-4,4-dimetyl-1,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 673);
    (±)-6-(3,5,5-Trimetyl-l-)cyklohexenyl-1, 4-dihydro-4,4-dimetyl-1,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 674);
    (±)-6-(5-Metyl-l-)cyklohexenyl-1,4-dihydro-4, 4-dimetyl-l,3-benzo-[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 675);
    (±)-6-(3-Metyl-l-)cyklohexenyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo-[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 676);
    (±)-6-(2,6-Dimetyl-l-)cyklohexenyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 677);
    (±)-6-(2-Bicyklo[2.2.1]heptenyl)-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo [d] oxazin-2-ón (Zlúčenina 678);
    (±)-6-(4,5-trans-Dimetyl-l-)cyklohexenyl-1, 4-dihydro-4,4-dimetyl-1,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 679);
    ( + )-6-(3,4-trans-Dimetyl-1-)cyklohexenyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-1,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 680);
    6-(6,6-Dimetyl-l-)cyklohexenyl-1,4-dihydro-4, 4-dimetyl-l,3-benzo [d] oxazin-2-ón (Zlúčenina 681);
    6-(5,5-Dimetyl-l-)cyklopentenyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo [d] oxazin-2-ón (Zlúčenina 682);
    (±)-6-(3,3,5-cís-Trimetyl)cyklohexyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 683);
    (±)-6-(3,3,5-trans-Trimetyl)cyklohexyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-1,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 684);
    387 ( + )-β-(3-cis-Metyl)cyklohexyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo-[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 685);
    (±)-6-(3-trans-Metyl)cyklohexyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo [d] oxazin-2-ón (Zlúčenina 686);
    (±)-6-(2,6-cis,cis-Dimetyl)cyklohexyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-1,3-benzo[d] oxazin-2-ón (Zlúčenina 687);
    (E)-6-(1,4-Dimetyl-l-)pentenyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo [d] oxazin-2-ón (Zlúčenina 688);
    6-(1-Cyklohexenyl)-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-tión (Zlúčenina 689);
    6-(3-Oxo-l-)cyklopentenyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 690) ;
    6-(3-Oxo-l-)cyklohexenyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d] oxazin-2-ón (Zlúčenina 691) ;
    (±)-6-(3-Hydroxy-l-)cyklohexenyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo [d] oxazin-2-ón (Zlúčenina 692);
    (±)-6-(3-cis-Hydroxy)cyklohexyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo [ d] oxazin-2-ón (Zlúčenina 693);
    (±)-6-(3-Butyl-3-hydroxy-l-)cyklohexenyl-1, 4-dihydro-4, 4-dimetyl-1,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 694);
    6-(3-Oxo-l-)cyklohexenyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-tión (Zlúčenina 695);
    (±)-6-(3-Hydroxy-l-)cyklohexenyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo [ d] oxazin-2-tión (Zlúčenina 697);
    (±)-6-(1-Cyklohexenyl)-1,4-dihydro-4-metyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 698);
    6- (1-Cyklohexenyl)-1,4-dihydro-4,4,5-trimetyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 701);
    6-(1-Cyklohexenyl)-3,4-dihydro-4,4-dimetyl-2(IE) -chinolinón (Zlúčenina 705);
    388
    6-(Cyklohexyl)-3,4-dihydro-4,4-dimetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 707) ;
    (±)-8-Bróm-6-(1-cyklohexenyl)-1,4-dihydro-4-trifluórmetyl-1,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 708);
    5-(3-Oxo-l-)cyklohexenyl-3,3-dimetyl-2-indolón (Zlúčenina 712);
    (±)5-(3-Hydroxy-l-)cyklohexenyl-3,3-dimetyl-2-indolón (Zlúčenina 714) ;
    (±)-5-(3-Oxocyklohexyl)-3,3-dimetyl-2-indolón (Zlúčenina 715);
    5-Cyklohexyl-3,3-spirocyklohexyl-2-indolón (Zlúčenina 716);
    5- Cyklopentyl-3,3-spirocyklohexyl-2-indolón (Zlúčenina 718);
    6- (1-Hydroxycyklohexyl)-2 (3/7)-benzotiazolón (Zlúčenina 719);
    6-Cyklohexenyl-2 (3/7)-benzotiazolón (Zlúčenina 720);
    l-Benzyl-6-cyklohexyl-3,4-dihydro-3-metyl-2 (1/7) -chinazolinón (Zlúčenina 724);
    6- (2,3-Difluór) fenyl-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 725) ;
    4-Trifluórmetyl-6- (3-nitro) fenyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 727) ;
    4-Trifluórmetyl-6- (3,5-dichlór) fenyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 728) ;
    4-Trifluórmetyl-6- (3-fluór-5-N-hydroxyliminometyl) fenyl-2 (lír) -chinolinón (Zlúčenina 729);
    4-Trifluórmetyl-6- (3-fluór-5-formylmetylfenyl) -2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 730);
    4-Trifluórmetyl-6- (3-fluór-5-kyano) fenyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 731) ;
    4-Trifluórmetyl-6- (3-fluór-5-chlór) fenyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 7 32) ;
    4-Trifluórmetyl-6- (4-hydroxymetyl) fenyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 734 ) ;
    389
    4-Trifluórmetyl-6- (3-acetylfenyl)-2(IE) -chinolinón (Zlúčenina
    7 35) ;
    4-Trifluórmetyl-6- (4-etylfenyl)-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 736) ;
    4-Trifluórmetyl-6- (3-etoxyfenyl)-2(IE) -chinolinón (Zlúčenina 737) ;
    4-Trifluórmetyl-6- (3-metylfenyl)-2(IE) -chinolinón (Zlúčenina 738) ;
    4-Trifluórmetyl-6-(3-trifluórmetylfenyl)-2(IE) -chinolinón (Zlú- čenina 739) ;
    4-Trifluórmetyl-6-(3-chlórfenyl)-2(IE)-chinolinón
    4-Trifluórmetyl-6-(3-fluórfenyl)-2(IE)-chinolinón
    4-Trifluórmetyl-6-(2-metylfenyl)-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 740) ;
    (Zlúčenina 7 41) ;
    (Zlúčenina 742);
    4-Trifluórmetyl-6- (4-formyl) fenyl-2 (IE) -chinolinón (Zlúčenina 743);
    4-Trifluórmetyl-6-(4-terc-butylfenyl)-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 74 4);
    4-Trifluórmetyl-6-(2-metoxyfenyl)-2(IE) -chinolinón (Zlúčenina 745);
    4-Trifluórmetyl-6-(2-fluórfenyl)-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 74 6) ;
    4-Trifluórmetyl-6-(4-acetylfenyl)-2(1E)-chinolinón (Zlúčenina 747) ;
    4-Trifluórmetyl-6-(4-metylfenyl)-2(1E)-chinolinón (Zlúčenina 748) ;
    4-Trifluórmetyl-6-(4-fluórfenyl)-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 749);
    4-Trifluórmetyl-6-(4-metoxyfenyl)-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 750);
    4-Trifluórmetyl-6-(3,5-bis-trifluórmetyl)fenyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 751);
    4-Trifluórmetyl-6-(4-trifluórmetoxyfenyl)-2(1E) -chinolinón (Zlúčenina 752);
    4-Trifluórmetyl-6-(2,4-dichlórfenyl)-2(1E)-chinolinón (Zlúčenina
    753) ;
    3-Fluór-4-trifluórmetyl-6-(2-fluórfenyl)-2(1E)-chinolinón (Zlúčenina 754);
    3-Fluór-4-trifluórmetyl-6-(2,4-dichlórfenyl)-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 755);
    390
    4-Trifluórmetyl-6-(4-hydroxyfenyl)-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina
    756) ;
    4-Trifluórmetyl-6-(4,4,4-trifluór-l(E)-butenyl)-2(1/7)-chinolinón (Zlúčenina 771);
    4-Trifluórmetyl-6-(4,4,4-trifluórbutyro)-2-izopropyloxychinolin (Zlúčenina 772);
    4-Trifluórmetyl-β-(l-hydroxy-4, 4, 4-trifluórbutyl)-2-izopropyloxychinolin (Zlúčenina 773);
    4-Trifluórmetyl-6-(1-(3,3,3-trifluórpropyl)-1(E)-propenyl-2(1/7)-chinolinón (Zlúčenina 774);
    4-Trifluórmetyl-6-(l-etyl-l-hydroxy-4,4,4-trifluórbutyl)-2-izopropyloxychinolin (Zlúčenina 775);
    4-Trifluórmetyl-6- (l-etyl-4,4,4-trifluór-l (E) -butenyl)-2(1//)-chinolinón (Zlúčenina 776);
    4-Trifluórmetyl-6- (l-etyl-4, 4, 4-trifluór-l (Z) -butenyl) -2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 777);
    2-Chlór-4-trifluórmetyl-6-(bis-N,N-2,2,2-trifluóretyl)-aminochinolin (Zlúčenina 778);
    2-Metoxy-4-trifluórmetyl-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)-aminochinolin (Zlúčenina 779);
    2-Izopropyloxy-4-trifluórmetyl-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)-aminochinolin (Zlúčenina 780);
    2-Etoxy-4-trifluórmetyl-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)-aminochinolin (Zlúčenina 781);
    2-Acetyloxy-4-trifluórmetyl-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)-aminochinolin (Zlúčenina 782);
    2-(2-Dimetylamino)etoxy-4-trifluórmetyl-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)-aminochinolin (Zlúčenina 783);
    2-Izobutyryloxy-4-trifluórmetyl-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)-aminochinolin (Zlúčenina 784);
    391
    2-(2,2-Dimetyl)propyloxy-4-trífluórmetyl-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl )-aminochinolin (Zlúčenina 785);
    2-N, N-Dimetylkarbamyloxy-4-trifluórmetyl-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)-aminochinolin (Zlúčenina 786);
    2-Kyano-4-trifluórmetyl-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)-aminochinolin (Zlúčenina 787) ;
    4-Trifluórmetyl-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)amino-2(ÍR)-chinolinón oxim (Zlúčenina 788).
  19. 23. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca:
    alebo alebo (XI) (XII) alebo
    392 (XIII) kde:
    R1 a R2 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej COR3, CSR3, SO2R3, NO, NR3R4, Ci-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkinyl, Ci-C8 haloalkyl, C2-C8 haloalkenyl, C2-C8 haloalkinyl, Ci-C8 heteroalkyl, C2-C8 heteroalkenyl, C2-C8 heteroalkinyl, (CH2)nR3, aryl a heteroaryl, kde alkylová, alkenylová, alkinylová, haloalkylová, haloalkenylová, haloalkinylová, heteroalkylová, heteroalkenylová, heteroalkinylová, arylová a heteroarylová skupina je prípadne substituovaná s F, Cl, Br, I, OR3, NR3R4, C1-C4 alkylom, C1-C4 haloalkylom alebo C1-C4 heteroalkylom; alebo
    R1 a R2 spolu vytvárajú troj- až deväťčlenný alkylový, alkenylový, heteroalkylový a heteroalkenylový kruh, kde alkylový, alkenylový, heteroalkylový alebo heteroalkenylový kruh je prípadne substituovaný s F, Cl, Br, I, OR3, NR3R4, C1-C4 alkylom, C1-C4 haloalkylom alebo C1-C4 heteroalkylom alebo
    R1 a R2 spolu vytvárajú jednu z nasledujúcich štruktúr:
    R3 a R4 je každý nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkinyl, Ci~C8 haloalkyl,
    Ci-C8 heteroalkyl, heteroaryl a aryl, kde alkylová, alkenylová, alkinylová, haloalkylová, heteroalkylová, heteroarylová a arylová skupina je prípadne substituovaná s halogénom, C1-C4 alkylom,
    393
    Ci-C4 haloalkylom alebo Ci~C4 heteroalkylom;
    R5 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, F, Cl, Br, I, OR3, SR3, SOR3, SO2R3, NR3R4, 0χ-04 alkyl, Ci-C4 haloalkyl a Ci~C4 heteroalkyl;
    R7 a R8 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, F, Cl, Br, I, CN, OR3, NR3R4, NR3CR3R4CONR3R4, Cn(R3)2nOR3, SR3, SOR3, SO2R3, NR3COR4, Οχ-Cg alkyl, Cx-C8 haloalkyl a Cx-C8 heteroalkyl ;
    R9 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, F, Cl, Br, I, OR3, NR3R4, SR3, Cx-C4 alkyl, Cx~C4 haloalkyl a Cx-C4 heteroalkyl;
    R11 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, F, Cl, Br, I, Οχ-Οβ alkyl, Οχ-Οβ haloalkyl, Cx-C8 heteroalkyl, NO2, CN, CF3, OR3, NR3R4, SR3, SOR3 a SO2R3;
    R15 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, F, Cl, Br, I, CN, Cx-C4 alkyl, Cx-C4 haloalkyl, Cx-C4 heteroalkyl, OR16, NR16R4,
    SR16, CH2R16, COR3, CO2R3, CONR3R4, SOR3 a SO2R3;
    R16 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, Cx-C8 alkyl, Cx-C8 haloalkyl, Cx-C8 heteroalkyl, aryl, heteroaryl, COR17, CO2R17 a CONR17R17;
    R17 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, Cx-C4 alkyl, Cx-C4 haloalkyl a Cx-C4 heteroalkyl;
    R1S a R19 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, Cx-C6 alkyl, Cx-Cô haloalkyl a Οχ-Οδ heteroalkyl, alebo
    R18 a R19 spolu vytvárajú troj- až sedemčlenný kruh;
    R22 a R23 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, Cx-Cô alkyl, Cx-C6 haloalkyl a Cx-C8 heteroalkyl, alebo
    R22 a R23 spolu vytvárajú troj- až sedemčlenný kruh;
    R24 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, Cx~C4 alkyl,
    394
    Ci-C4 haloalkyl, Ci~C4 heteroalkyl a OR3;
    R25 až R30 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, F, Cl, Br, I, OR3, NR3R4, SR3, SOR3, SO2R3, Cx-C6 alkyl, Cx~C6 haloalkyl, Cx-Cé heteroalkyl, C2-C6 alkinyl alebo C2-C6 alkenyl, kde alkylová, haloalkylová, heteroalkylová, alkinylová a alkenylová skupina je prípadne substituovaná s F, Cl, Br, I, OR3, NR3R4, Cx-C4 alkylom, Cx-C4 haloalkylom, Cx-C4 heteroalkylom, arylom alebo heteroarylom a kde arylová a heteroarylová skupina je prípadne substituovaná s F, Cl, Br, I, CN, N02, OH, OCH3, CF3 alebo C1-C6 alkylom;
    Ľubovoľné dva z R25, R26, R27, R28, R29 a R30 spolu vytvárajú troj- až sedemčlenný alkylový alebo alkenylový alebo heteroalkylový kruh; alebo
    Ľubovoľné štyri z R25, R26, R27, R28, R29 a R30 spolu vytvárajú kondenzovaný aromatický kruh;
    R31 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, F, Cl, Br, I, CN, OR1, NHR1, COR3, CO2R3, SR1, SOR3, SO2R3, Cx-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, Cx-Cg haloalkyl, C2-Cg haloalkenyl, Cx-Cg heteroalkyl, C2-Cg heteroalkenyl, C2-Cg alkinyl, C2-Cg haloalkinyl, C2-Cg heteroalkinyl, (CH2)nR3 a heteroaryl, kde alkylová, alkenylová, haloalkylová, haloalkenylová, heteroalkylová, heteroalkenylová, alylová, alkinylová, haloalylová, haloalkinylová, heteroalkinylová, (CH2)nR3 θ heteroarylová skupina je prípadne substituovaná s F, Cl, Br, I, CN, OR1, N02, NRXR3, SR1, SOR3, SO2R3, Cx-C4 alkylom, Cx~C4 haloalkylom alebo Cx-C4 heteroalkylom; alebo
    R31 reprezentuje jednu z nasledujúcich štruktúr:
    R42 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, F, Cl, Br, I,
    395
    CH3, CF3, CHF2, CFH2, CN, CF2C1, CF2OR3, OR3, SR3, SOR3, SO2R3, NR3R4, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkinyl, C1-C4 haloalkyl, C2-C4 haloalkenyl, C2-C4 haloalkinyl, C1-C4 heteroalkyl, C2-C4 heteroalkenyl a C2-C4 heteroalkinyl, kde alkylová, alkenylová, alkinylová, haloalkylová, haloalkenylová, haloalkinylová, heteroalkylová, heteroalkenylová, heteroalkinylová, arylová a heteroarylová skupina je prípadne substituovaná s halogénom, C1-C4 alkylom, C1-C4 haloalkylom alebo C1-C4 heteroalkylom;
    M je vybraný zo skupiny obsahujúcej 0, S, NR16;
    U je vybraný zo skupiny obsahujúcej 0, S, NR3, CR22R23, CR3R4O a CR3R4S;
    W je vybraný zo skupiny obsahujúcej 0, S, NR3 a CR22R23;
    X je vybraný zo skupiny obsahujúcej 0, S alebo NR16 s podmienkou, že keď R31 je aryl alebo heteroaryl, X nie je NR16;
    Y je vybraný zo skupiny obsahujúcej 0, S, NR16, NOR16 a CR16R17; Z je vybraný zo skupiny obsahujúcej 0, S, NR3, C=0 a CR25R4; alebo Z sú dva vodíky; n je 1, 2 alebo 3; a m je 1 až 5,
    a ich farmaceutický prijateľné soli.
  20. 24. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 23, vyznačujúca sa tým, že zlúčenina je modulátorom androgénneho receptora.
  21. 25. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 24, vyznačujúca sa tým, že zlúčenina je antagonistom androgénneho
    396 receptora .
  22. 26. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 24, vyznačujúca sa t ý m, že zlúčenina je agonistom androgénneho receptora .
  23. 27. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 24, vyznačujúca sa t ý m, že zlúčenina je čiastočným agonistom androgénneho receptora.
  24. 28. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 23, vyznačujúca sa tým, že zlúčenina je modulátorom progesterónového receptora.
  25. 29. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 28, vyznačujúca sa tým, že zlúčenina je antagonistom progesterónového receptora.
  26. 30. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 28, vyznačuj úc a sa tým, že zlúčenina je agonistom progesterónového receptora.
  27. 31. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 28, vyznačujúca sa t ý m, že zlúčenina je čiastočným agonistom progesterónového receptora.
  28. 32. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 23, vyznačujúca sa tým, že obsahuje jednu alebo viac zlúčenín vybraných zo skupiny obsahujúcej:
    6-Amino-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 200);
    6-Propylamino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 204);
    6-Izopropylamino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 205);
    397
    6-Izobutylamino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina
    206) ;
    6-(2,2-Dimetylpropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 207);
    6-Cyklopentylamino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina
    208) ;
    6-(2,2,2-Trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 209);
    6-(2,2,3,3,3-Pentafluórpropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 210);
    6-(2,2-Difluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 211) ;
    6-(2-Chlór-2,2-difluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 212);
    6-Acetylamino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 213);
    6-Trifluóracetylamino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 214) ;
    6-Benzoylamino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 215); 6-Dimetylacetylamino-4-trif luórmetyl-2 (lŕí) -chinolinón (Zlúčenina 216) ;
    6-Dimetylamino-4-trifluórmetyl-2 (lŕí) -chinolinón (Zlúčenina 217) ; 6-Dietylamino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 218); 6-Dipropylamino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 219) ; β-Dibutylamino-4-trífluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 220); 6-Diizobutylamino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 221) ;
    6-(bis-Cyklopropylmetyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 222);
    6-(bis-2,2,2-Trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 223);
    6-(bis-2,2,3,3,3-Pentafluórpropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H) 398
    -chinolinón (Zlúčenina 224);
    6-(bis-2-Chlór-2,2-difluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 225);
    6-(bis-2-Brómetyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1/7)-chinolinón (Zlúčenina 226) ;
    6- (N-2,2,2-Trichlóretyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 227) ;
    6- (bis-N-2,2,2-Trichlóretyl) amino-4-trif luórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 228);
    6-(N-2,2,2-Chlórdifluóretyl-N-2,2,2-trichlóretyl))amino-4-trifluórmetyl-2 (1/7)-chinolinón (Zlúčenina 229);
    6- (bis-N-2,2-Difluóretyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 230);
    6-(N-2,2-Dichlóretyl-N-2,2,2-trichlóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 231);
    6- (bis-N-2,2-Dichlóretyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 232) ;
    6-(N-2,2-Dichlóretyl-N-2,2-difluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2-(1/7) -chinolinón (Zlúčenina 233);
    6-(N-2,2-Dichlóretyl-N-2,2,2-chlórdifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (1/7)-chinolinón (Zlúčenina 234);
    6- (N-Izopropyl-N-metyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 235);
    6-(N-Metyl-N-cyklopentyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 236);
    6- (N-Metyl-N-izobutyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 237);
    6- (N-Etyl-N-propyl) amino-4-trífluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 238);
    6- (N-Etyl-N-izopropyl) amino-4-trif luórmetyl-2 (1/7) -chinolinón
    399 /
    (Zlúčenina 239);
    6-(N-Etyl-N-l-metylpropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 240);
    6-(N-Etyl-N-izobutyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR) -chinolinón (Zlúčenina 241);
    6-(N-Etyl-N-2,2-dimetylpropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1 R) -chinolinón (Zlúčenina 242);
    6-(N-Etyl-N-cyklopentyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 243);
    6-(N-Etyl-N-acetyletyl)amino-4-trífluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 244);
    (±)-6-(N-Etyl-N-l-metyl-2-hydroxypropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 245);
    6-(N-Etyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 246);
    6- (N-Etyl-N-3-furylmetyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 247);
    (±)-6-(N-Etyl-N-2,2-dimetoxyizopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 248);
    6-(N-Izopropyl-N-propyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 249);
    6- (N-2-Hydroxyetyl-N-propyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 250);
    (±) -6-(N-Propyl-N-l-metylbutyl)amino-4-trífluórmetyl-2(ÍR) -chinolinón (Zlúčenina 251);
    (±)-6-(N-Propyl-N-1,2-dimetylpropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR) -chinolinón (Zlúčenina 252);
    6-(N-Propyl-N-izobutyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 253);
    6- (N-Propyl-N-cyklopropylmetyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR) -chi400 nolinón (Zlúčenina 254);
    (±)-6-(N-Propyl-N-1-metylpropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 255);
    6-(N-2-Hydroxyetyl-N-izopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1E) -chinolinón (Zlúčenina 256);
    6-(N-Izopropyl-N-cyklopropylmetyl)amino-4-trifluórmetyl-2(IE) -chinolinón (Zlúčenina 257);
    6-(N-Metyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(IE) -chinolinón (Zlúčenina 258);
    6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-izobutyl)amino-4-trifluórmetyl-2(IE) -chinolinón (Zlúčenina 259);
    6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-izopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(IE) -chinolinón (Zlúčenina 260);
    6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-cyklopropylmetyl)amino-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 261);
    (±)-6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-l-metylpropyl)amino-4-trifluórmetyl-2 ( IE) -chinolinón (Zlúčenina 262);
    (±)-6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-2-chlórizopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2 ( IE) -chinolinón (Zlúčenina 263);
    (+)-6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-2-chlórizopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2 ( IE) -chinolinón (Zlúčenina 264);
    (-)-6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-2-chlórizopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 265);
    6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-3-furfuryl)amino-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 266);
    6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-3-tiofénmetyl)amino-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 267);
    6- (N-2,2,2-Trifluóretyl-N-3,3-dimetylbutyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (IE)-chinolinón (Zlúčenina 268);
    6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-2-tiofénmetyl)amino-4-trifluórmetyl401
    -2(177)-chinolinón (Zlúčenina 269);
    6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-2-furfuryl)amino-4-trifluórmety1-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 270);
    6- (N-Butyl-N-2,2,2-trifluóretyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (177) -chinolinón (Zlúčenina 271);
    6- (bi s-N, N-Benzyl) amino-4-trif luórmetyl-2 (177) -chinolinón (Zlúčenina 2 72) ;
    6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-cyklobutyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (17í) -chinolinón (Zlúčenina 273);
    6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-2,2-dichlóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (177)-chinolinón (Zlúčenina 274);
    6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-2-chlórety1)amino-4-trifluórmetyl-2 (177)-chinolinón (Zlúčenina 275);
    6- (N-Benzyl-N-2,2,2-trifluóretyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (17í) -chinolinón (Zlúčenina 276);
    6-(N-4-Fluórbenzyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (177)-chinolinón (Zlúčenina 277);
    6- (N-Propyl-N-2,2,2-trifluóretyl) amino-4-trif luórmetyl-2 (177) -chinolinón (Zlúčenina 278);
    6-(N-2,2,3, 3,3-Pentafluórpropyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (177)-chinolinón (Zlúčenina 279);
    6-Dialylamino-4-trifluórmetyl-2 (177)-chinolinón (Zlúčenina 280);
    6- (N-Izobutyl-N-alyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (17í) -chinolinón (Zlúčenina 281);
    6- (N-Izopropyl-N-alyl) amino-4-trif luórmetyl-2 (177) -chinolinón (Zlúčenina 282);
    6- (N-Alyl-N-2,2,2-trifluóretyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (17í) -chinolinón (Zlúčenina 283);
    6-Alylamino-4-trifluórmetyl-2 (177)-chinolinón (Zlúčenina 284);
    6- (N-Alyl-N-cyklopropylmetyl) amino-4-trif luórmetyl-2 (177) -chino402 linón (Zlúčenina 285);
    6-(N-Alyl-N-2,2,2-trifluóracetyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR) -chinolinón (Zlúčenina 286);
    6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-2,2,2-trifluóracetyl)amino-4-trifluórmetyl-2 ( ÍR) -chinolinón (Zlúčenina 287);
    6-(N-Alyl-N-propyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 288) ;
    (±)-6-(N-2-Hydroxyizopropyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR) -chinolinón (Zlúčenina 289);
    (±)-6-(N-Izobutyl-N-2,2,2-trifluórizopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 290);
    6-(N-2,2-Difluóretyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 291);
    6-(N-2,2-Dimetylpropyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 292);
    6-(N-2,2-Difluór-2-chlóretyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 293);
    6-(N-2,2-Difluór-2-chlóretyl-N-2,2-difluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 294);
    6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-metylsulfonyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 295);
    l-Metyl-6-(N-propyl-N-izobutyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR) -chinolinón (Zlúčenina 296);
    l-Metyl-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR) -chinolinón (Zlúčenina 297);
    1-Etyl-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR) -chinolinón (Zlúčenina 298);
    6- (N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-tiochinolinón (Zlúčenina 299) ;
    6-(bis-N,N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR) -tio
    403 chinolinón (Zlúčenina 300);
    (±)-6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-2,2,2-trifluórizopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 301);
    (+)-6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-2,2,2-trifluórizopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 302);
    (-)-6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-2,2,2-trifluórizopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 303) ;
    6-Metoxytiokarbonylmerkapto-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 304);
    6-Merkapto-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 305);
    6-(1,l-Dimetyl-2-propinyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 306);
    6-terc-Butylamino-4-trifluórmetyl-2 (lŕí) -chinolinón (Zlúčenina 307) ;
    6-Bróm-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 308);
    6-Bróm-4-trifluórmetyl-2-izopropyloxychinolin (Zlúčenina 309);
    6-terc-Butylamino-2-izopropyloxy-4-trifluórmetylchinolin (Zlúčenina 310) ;
    6- (1-Piperidinyl) -4-trifluórmetyl-2 (1H) -chinolinón (Zlúčenina 311);
    6- (1-Pyrolidinyl) -4-trifluórmetyl-2 (1H) -chinolinón (Zlúčenina 312) ;
    6-(1-Morfolino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 313) ;
    (±) -6-(2-Metyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 314) ;
    (+)-6-(2-Metyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 315);
    (-)-6-(2-Metyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 316);
    6-(N-Fenylamino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 317 ) ;
    6- (N-Fenyl-N-etylamino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúče
    404 nina 319);
    6-(N-Fenyl-N-etylamino)-4-trifluórmetyl-2-izopropyloxychinolin (Zlúčenina 320);
    6-(N-Fenyl-N-2,2,2-trifluóretylamino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 321);
    (±)-6-(3-Metyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 322);
    6-(4-Metyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 323) ;
    6-(cis-3,5-Dimetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 324);
    6-(2,6-cis-Dimetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 325);
    6-(2,6-trans-Dimetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 326);
    (±) — 6—(2-Metyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 327);
    6-(2,5-cis-Dimetyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 328);
    ( + )-6-(2,5-trans-Dimetyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 329);
    6-(1-Azepano)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 330);
    (±)-6-(2-Hydroxymetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 331);
    6- (2,5-cis-Dimetyl-l-pyrolino)-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 332);
    (±)-6-(2-Propyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 333);
    (±)-6-(2-Metoxymetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 334);
    405 (±)-6-(2-Etyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 335);
    6-(1-Cykloheptylamino)-4-trifluórmetyl-2(1E)-chinolinón (Zlúčenina 336);
    (±)-6-(2-Etoxykarbonyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 337);
    (±)-6-(2-Izopropyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 338);
    (±)-6-(2-Hydroxykarbonyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(IE) -chinolinón (Zlúčenina 339);
    6-(3,5-cis-Dimetyl-l-piperazino)-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 340);
    (±)-6-(2-Benzyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 341);
    (±)-6-(5-Metyl-2-oxo-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 342);
    (±) -6-(2-(2-Hydroxyetyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1E)-chinolinón (Zlúčenina 343);
    (±)-6-(3-Hydroxy-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 344);
    (±)-6-(3-Acetyloxy-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 345) ;
    (±)-6-(3-Hydroxy-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 346) ;
    6-(1-Indolino)-4-trifluórmetyl-2(1E) -chinolinón (Zlúčenina 347);
    6- (1-Tetrahydrochinolino)-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 348);
    6- (2-Tetrahydroizochinolino)-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 349);
    406 (±) -6-(1,3,3-Trimetyl-6-azabicyklo[3.2.1]oktány1-6-)-4-trifluórmetyl-2 (lŕí)-chinolinón (Zlúčenina 350);
    (±)-6-(2-Trifluórmetyl-5-cis-metyl-l-oxazolidino)-4-trifluórmetyl-2 (1H)-chinolinón (Zlúčenina 351);
    (±)-6-(2-Trifluórmetyl-5-trans-metyl-l-oxazolidino)-4-trifluórmetyl-2 ( 1/7) -chinolinón (Zlúčenina 352);
    6-N- (1-Hydroxyizopropyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 353);
    (±)-6-(2-Trifluórmetyl-5-cis-etyl-l-oxazolidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 354);
    (±)-6-(2-Trifluórmetyl-5-trans-etyl-l-oxazolidino)-4-trifluórmetyl-2 ( 1/7) -chinolinón (Zlúčenina 355);
    (±) -6- (5-Metyl-l-oxazolidino) -4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 356);
    6- (2,5-Dimetyl-l-pyrolyl) -4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 357) ;
    6-(N-2,2,2-Trifluóretyl-N-3,3,3-trifluórpropyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 358);
    6-(N-3,3,3-Trifluórpropyl)amino-4-trifluórmetyl-2-izopropyloxychinolin (Zlúčenina 360);
    6-bis-N, N-Tiometoxymetylamino-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 361);
    6-bis-N,N-Tiometoxymetylamino-4-trifluórmetyl-2-tiometoxymetyloxychinolin (Zlúčenina 362) ;
    (±) -6- (2,5-trans-Dietyl-l-pyrolidino) -4-trif luórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 363);
    6- (2,5-cis-Dietyl-l-pyrolidino) -4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 364);
    (±) -6- (2, 5-trans-Dipropyl-l-pyrolidino) -4-trif luórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 365);
    407
    6- (2,5-cis-Dipropyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 366);
    6-(2,5-Dipropyl-l-pyrolo)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 367) ;
    6-(2,5-cis-Dibutyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 368);
    (±)—6— (2,5-trans-Dibutyl-1-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 369);
    6-(2, 6-cis-Diétyl-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 370) ;
    (±)-6-(2,6-trans-Dietyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 371);
    6-(2,6-trans-Dimetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 372);
    (±)-6-(2,6-trans-Dimetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 373);
    6-(N-Propyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-metyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 374);
    6-Amino-4-metyl-2(IH) -chinolinón (375);
    6-(bis-2,2,2-Trifluóretyl)amino-4-metyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 377) ;
    6-(2,5-Dimetyl-l-pyrolyl)-4-metyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 378) ;
    (±)-6-(2,5-trans-Dimetyl-l-pyrolidino) -4-metyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 379);
    6-(2,5-c i s-Dimety1-1-pyrolidino)-4-mety1-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 380) ;
    6-(N-Izobutyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-metyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 381) ;
    6-(N-2,2,2-Chlórdifluóretyl)amino-4-metyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 38 2) ;
    408
    6-(bis-N-2,2,2-Chlórdifluóretyl)amino-4-mety1-2(127)-chinolinón (Zlúčenina 383);
    6-(N-2,2,2-Chlórdifluóretyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-metyl-2(127)-chinolinón (Zlúčenina 384);
    6-N-Etylamino-4-metyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 385);
    6- (N-Etyl-N-2,2,2-trifluóretyl) amino-4-metyl-2 (127) -chinolinón (Zlúčenina 386);
    6-N, N-Dietylamino-4-metyl-2 (127)-chinolinón (Zlúčenina 387);
    6- (bis-2,2,2-Trifluóretyl) amino-4-etyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 388) ;
    6-Amino-4-etyl-2 (127)-chinolinón (Zlúčenina 389);
    6- (bis-2,2,2-Trifluóretyl) amino-4-izopropyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 391);
    6- Amino-4-izopropyl-2 (127)-chinolinón (Zlúčenina 392);
    7- Fluór-6- (bis-2,2,2-trifluóretyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (127) -chinolinón (Zlúčenina 393);
    7- Fluór-4-trifluórmetyl-2 (127)-chinolinón (Zlúčenina 394);
    5- Fluór-4-trifluórmetyl-2 (127)-chinolinón (Zlúčenina 395);
    6- Amino-7-fluór-4-trifluórmetyl-2(1 H) -chinolinón (Zlúčenina
    396) ;
    8- Fluór-6- (bis-2,2,2-trifluóretyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (127) -
    -chinolinón (Zlúčenina 397);
    8-Fluór-4-trifluórmetyl-2 (1/7)-chinolinón (Zlúčenina 316);
    6-Amino-8-fluór-4-trifluórmetyl-2 (127) -chinolinón (Zlúčenina 399) ;
    8-Fluór-6- (N-2,2,2-trifluóretyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (127) -
    -chinolinón (Zlúčenina 400);
    8-Fluór-6-(N-2,2,2-trifluóretyl-N-izopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2 (127)-chinolinón (Zlúčenina 401);
    6-Amino-3-fluór-4-trifluórmetyl-2 (127) -chinolinón (Zlúčenina
    402) ;
    409
    3-Fluór-6-(2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1#)-chinolinón (Zlúčenina 403);
    3-Fluór-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1#) -chinolinón (Zlúčenina 404);
    6- (bis-Izobutylamino)-4-metyl-2(1#)-chinolinón (Zlúčenina 405);
    3- -Fluór--6-(N-metyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1#)-chinolinón (Zlúčenina 406);
    7- Bróm-6-izopropylamino-4-trifluórmetyl-2(1#)-chinolinón (Zlúčenina 4 07);
    6-Amino-7-bróm-4-trifluórmetyl-2(ltf)-chinolinón (Zlúčenina 408);
    6-(bis-N,N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-4-hydroxy-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 409);
    6-2\mino-4-hydroxy-2 (1H) -chinolinón (Zlúčenina 410);
    6-(bis-N,N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-4-metoxy-2(1#)-chinolinón (Zlúčenina 411);
    6-Amino-4-metoxy-2(1#)-chinolinón (Zlúčenina 412);
    6-(bis-N, N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-4-difluórmetyl-2(1#) -chinolinón (Zlúčenina 413);
    6-Amino-4-difluórmetyl-2(1#) -chinolinón (Zlúčenina 414);
    6-(bis-N,N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 415) ;
    6-Amino-2(1#)-chinolinón (Zlúčenina 416);
    4- Chloro-6-(bis-N,N-2,2,2-trifluóretyl)amino-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 417);
    6- Amino-4-chlór-2(1#)-chinolinón (Zlúčenina 418);
    7- Metoxy-4-trifluórmetyl-2(1#)-chinolinón (Zlúčenina 419);
    5,7-Dimetoxy-4-trifluórmetyl-2(1#)-chinolinón (Zlúčenina 420);
    (R) -6-(2-Hydroxymetyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(1#)-chinolinón (Zlúčenina 421);
    410 (R) -6-(2-Metoxykarbonyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2-izopropyloxychinolin (Zlúčenina 422);
    (R)-6-(2-Metoxymetyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 423);
    (±)-6-(2-Chlórmetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 424);
    (±)-6-(2-Kyanotiometyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 425);
    (±)-6-(2-Tiometoxymetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 426);
    (±)-6-(2-Kyanometyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 427);
    (±)-6-(2-Brómmetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 428);
    (±)-6-(2-Jódmetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 429);
    ( + ) R-6- (2-Jódmetyl-l-pyrolidino) -4-trifluórmetyl-2 (lŕí) -chinolinón (Zlúčenina 430);
    (±)-6-(2-Fluórmetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 431);
    ( + )S-6-(2-Chlórmetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 432);
    (-) R-β-(2-Chlórmetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 433);
    (+)R-6-(2-Chlórmetyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 434);
    (-)S-6-(2-Chlórmetyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 435);
    R-β-(2-difluórmetyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 436);
    411 (±)—6—(22—(ll-Hydroxy-2,2,2-trifluóretyl-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2 (IH)-chinolinón (Zlúčenina 437);
    (±) -6-(21-(lu-Hydroxy-2,2,2-trifluórety1-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2 (IH)-chinolinón (Zlúčenina 438);
    (±)-6-(2-Formyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 439);
    (±)-6-(2-Difluórmetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(lír)-chinolinón (Zlúčenina 440);
    (±) -6-(2-Aminometyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 441);
    (R)-6-(2-Vinyl-l-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 442);
    (H) -6-(2-Formyl-1-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 443);
    (±)-6-(2-Vinyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 444);
    (±)-6-(2-Benzyloxyetyl-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 445);
    (±)-6-(2-(2,2-Difluóretyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 446) ;
    (±)-6- (2-Trifluóracetamidometyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2 (IH) -chinolinón (Zlúčenina 447);
    (±)—6— (2 — (2-Etoxyetyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 448); ' (±) -6-(2-(4-Trifluórmetyl)benzyloxyetyl-l-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 449);
    ( + )-6-(2R-(lH-Hydroxy-2,2,2-trifluóretyl)-1-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 450);
    (-)6-(2/-(lS-Hydroxy-2,2,2-trifluóretyl)-1-pyrolidino)-4-tri
    412 fluórmetyl-2(1Ε)-chinolinón (Zlúčenina 451);
    6-(2S-(lR-Hydroxy-2, 2,2-trifluóretyl)-1-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2 ( 1E) -chinolinón (Zlúčenina 452);
    6- (2S-(lS-Hydroxy-2,2,2-trifluóretyl)-1-pyrolidino)-4-trifluórmetyl-2(1E)-chinolinón (Zlúčenina 453);
    (i)-6-(21-(11-Hydroxyetyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1E) -chinolinón (Zlúčenina 454);
    (t)-6-(21-(lu-Hydroxyetyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2 (1E) -chinolinón (Zlúčenina 455);
    (-)-6-(2 S-(lS-Hydroxy-2,2,2-trifluóretyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1E)-chinolinón (Zlúčenina 456);
    (+)-6-(2R-(lR-Hydroxy-2,2,2-trifluóretyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1E)-chinolinón (Zlúčenina 457);
    ( + )-6-(2 R-(lS-Hydroxy-2,2,2-trifluóretyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1E)-chinolinón (Zlúčenina 458);
    (-)-6-(25-(lR-Hydroxy-2,2,2-trifluóretyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1E)-chinolinón (Zlúčenina 459);
    (1)-6-(21-(12-Acetyloxyetyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1E) -chinolinón (Zlúčenina 460);
    (±) -6-(21-(lu-Acetyloxyetyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2(1E)-chinolinón (Zlúčenina 461);
    (1)-6-(2 2-(lu-Metoxy-2,2,2-trifluóretyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2 (1E)-chinolinón (Zlúčenina 462);
    (1)-6-(22-(ll-Metoxy-2,2,2-trifluóretyl)-1-piperidino)-4-trifluórmetyl-2 (1E)-chinolinón (Zlúčenina 463);
    7- Metoxy-6-(N-metyl-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-
    -2(1E)-chinolinón (Zlúčenina 464);
    4-Amino-2-metoxy-N-2,2,2-trifluóretylanilin (Zlúčenina 466);
    7-Metoxy-6-(N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1E) -chinolinón (Zlúčenina 467);
    413
    7-Metoxy-6-(N-Etyl-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 468);
    7-Hydroxy-6-(2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR) -chinolinón (Zlúčenina 469);
    6-(N-Cyklopropylmetyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-7-metoxy-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 470);
    6-(N-Cyklopropylmetyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-7-hydroxy-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 471);
    6-(N-Izobutyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-7-metoxy-4-trifluórmetyl-2 ( ÍR) -chinolinón (Zlúčenina 472);
    6-(N-Izobutyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-7-hydroxy-4-trifluórmetyl-2 ( ÍR) -chinolinón (Zlúčenina 473);
    6-(bis-2,2,2-Trifluóretyl)amino-4-trifluórmetylkumarin (Zlúčenina 474) ;
    6-Amino-4-trifluórmetylkumarin (Zlúčenina 475);
    (±)-3,4-Dihydro-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetylkumarin (Zlúčenina 476);
    6-(2,2,2-Trifluóretyl)amino-4-trifluórmetylkumarin (Zlúčenina 477) ;
    6-(N-Izopropyl-N-2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetylkumarin (Zlúčenina 478);
    6-N-Izobutylamino-4-trifluórmetylkumarin (Zlúčenina 479);
    6-N,N-Dietylamino-4-trifluórmetylkumarin (Zlúčenina 480);
    6-N,N-Dipropylamino-4-trifluórmetylkumarin (Zlúčenina 481);
    6-N-Propylamino-4-trifluórmetylkumarin (Zlúčenina 482);
    6-(N-Izobutyl-N-propylamino)-4-trifluórmetylkumarin (Zlúčenina
    483) ;
    6- (N-2,2,2-Trifluóretyl-N-propylamino)-4-trifluórmetylkumarin (Zlúčenina 484) ;
    1,4-Dihydro-4,4-dimetyl-6-metylamino-l, 3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 485);
    414
    6-Amino-l,4-dihydro-4,4-dimetyl-l, 3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 487);
    1.4- Dihydro-4,4-dimetyl-6-dimetylamino-l, 3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 488);
    1.4- Dihydro-4,4-dimetyl-6-dipropylamino-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 489);
    1, 4-Dihydro-4,4-dimetyl-6-(bis-N,N-2,2,2-trifluóretyl)amino-1,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 490);
    1, 4-Dihydro-4,4-dimetyl-6-(N-2,2,2-trifluóretyl)amino-1,3-benzo-[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 491);
    (±)-1,4-Dihydro-4-metyl-6-dialylamino-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 492);
    (±)-6-Amino-l,4-dihydro-4-metyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 4 94) ;
    6-Amino-3,4-dihydro-4,4-dimetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 495) ;
    6-Dialylamino-3,4-dihydro-4,4-dimetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 4 97) ;
    3.4- Dihydro-4,4-dimetyl-6-dipropylamino-2(IE) -chinolinón (Zlúčenina 4 98) ;
    3, 4-Dihydro-4,4-dimetyl-6-prcpylamino-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 4 99) ;
    3.4- Dihydro-4,4-dimetyl-6-(N-2,2,2-trifluóretyl)amino-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 500);
    3.4- Dihydro-4,4-dimetyl-6-(bis-N, N-2,2,2-trifluóretyl)amino-
    -2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 501);
    3.4- Dihydro-6-(N-2,2,2-trifluóretyl)amino-2(IE) -chinolinón (Zlú- čenina 502);
    6-Amino-3,4-dihydro-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 503);
    3.4- Dihydro-6-(bis-N,N-2,2,2-trifluóretyl)amino-2(IE) -chinolinón (Zlúčenina 505);
    415
    5-(bis-N,N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-3,3-spirocyklohexyl-2-indolón (Zlúčenina 506);
    5- Amino-3-spirocyklohexyloxindol (Zlúčenina 507);
    7-(bis-N,N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-1,4-benzoxazin-3(4H) -ón (Zlúčenina 508) ;
    7-Amino-l, 4-benzoxazin-3 (4/7)-ón (Zlúčenina 509);
    6- (bis-N,N-2,2,2-Tri fluóretyl)amino-2,4-dichlórchinolin (Zlúčenina 510) ;
    6- Amino-l, 4-dichlór-2 (1/7)-chinolinón (Zlúčenina 511);
    7- Amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 512);
    7-Propylamino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 513);
    7-Izopropylamino-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 514) ;
    7- (2,2-Dimetylpropyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 515);
    7- (2-Metylpropyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 516) ;
    7-metylamino-4-trif luórmetyl-2 (1/7)-chinolinón (Zlúčenina 517);
    7-Dimetylamino-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 518) ;
    7-Benzylamino-4-trifluórmetyl-2 (1/7)-chinolinón (Zlúčenina 519);
    7-(2,2,3,3,3-Pentafluórpropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 520) ;
    7-Butylamino-4-trifluórmetyl-2 (1/7)-chinolinón (Zlúčenina 521);
    7-Etylamino-4-trifluórmetyl-2 (1/7)-chinolinón (Zlúčenina 522);
    7- (N-2,2,2-Trifluóretyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 523);
    7-Cyklohexy lamí no-4 -trif luórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 524);
    7-Cyklopentylamino-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 525) ;
    7-Cyklobutylamino-4-trif luórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 526);
    416
    7-(2-Hydroxy-2-metylpropionyl)amino-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 527);
    7-(Trifluóracetamido)-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 52 8),· l-Metyl-7-metylamino-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 529) ;
    l-Metyl-7-dimetylamino-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 530) ;
    l-Metyl-7-(N-metyl-N-izopropylamino)-4-trifluórmetyl-2(IE) -chinolinón (Zlúčenina 531);
    l-Metyl-7-(2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 532);
    3-Fluór-7-(2,2,2-trifluóretyl)amino-4-trifluórmetyl-2(IE) -chinolinón (Zlúčenina 533);
    3-Fluór-7-amino-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina
    534) ;
    3-Fluór-7-izopropylamino-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 535) ;
    3-Fluór-7-cyklopentylamino-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 536);
    3-Fluór-7-cyklohexylamino-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 537);
    3-Fluór-7-cyklobutylamino-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 538);
    3-Fluór-7-propylamino-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 539) ;
    3-Fluór-l-metyl-7-(N-metyl-N-izopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 540);
    3-Fluór-1-metyl-7-propylamino-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 541);
    417
    6-Fluór-7-amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina
    542) ;
    6-Fluór-7-propylamino-4-trifluórmetyl-2(ÍR) -chinolinón (Zlúčenina 54 3);
    6-Fluór-7-izobutylamino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 54 4) ;
    6-Fluór-1-metyl-7-propylamino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 545);
    6- Fluór-l-metyl-7-(N-metyl-N-propylamino)-4-trifluórmetyl-2(ÍR) -chinolinón (Zlúčenina 546);
    7- Amino-6-metyl-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 547) ;
    7-Izobutylamino-6-metyl-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 54 8) ;
    7-Propylamino-6-metyl-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 54 9) ;
    7-(1,l-Dimetyl-3-oxobutyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 550);
    7-(1,1,3-Trimetyl-3-hydroxybutyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR) -chinolinón (Zlúčenina 551);
    7- (1,1,3-Trimetyl-3-butenylamino)-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 552);
    7-(1-Fenylaminokarbonylizopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR) -chinolinón (Zlúčenina 553);
    7-(2-hydroxy-1,1-dimetyletyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR) -chinolinón (Zlúčenina 556);
    7-(Ν-1-Formylizopropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR) -chinolinón (Zlúčenina 558);
    7-(1,1-Dimetylalyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR)-chinolinón (Zlúčenina 559) ;
    7 - (1,1-Dimetylpropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(ÍR) -chinolinón
    418 (Zlúčenina 560);
    7-(1-Metyl-l-acetylenylpropyl) amino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 561);
    7- (1-Etyl-l-metylpropyl)amino-4-trifluórmetyl-2(1/7)-chinolinón (Zlúčenina 562);
    8- Metyl-7-(3-metyl-2-butenyl) amino-4-trífluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 563);
    8-Metyl-7- (3-metylbutyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 566);
    8-Metyl-7-propylamino-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 567) ;
    8-Metyl-7-izobutylamino-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 569) ;
    7-Amino-6- (2,2,2-trif luóretoxy) - 4-trif luórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 571);
    7-Izobutylamino-6- (2,2,2-trifluóretoxy) -4-trif luórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 574);
    7-(2-Pikolylamino)-6-(2,2,2-trifluóretoxy)-4-trifluórmety1-2 (1/7)-chinolinón (Zlúčenina 575);
    7-Amino-6-metyl-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 576) ;
    7-Amino-6-etyl-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 577);
    7-Amino-6-propyl-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina
    580);
    7-Amino-6-sec-butyl-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina
    581);
    7-Amino-6-cyklohexyl-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina
    582);
    6-Etyl-7- (2,2,2-trifluóretyl) amino-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 585);
    6-Etyl-7-metylamino-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina
    419
    586) ;
    6-Etyl-7-dimetylamino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 587) ;
    6- Izobutyl-7-metylamino-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 58 8) ;
    7- (1-morfolino)-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 589) ;
    5-Amino-7-chlór-4-trifluórmetyl-2 (lŕí) -chinolinón (Zlúčenina 592) ;
    5-Propylamino-7-chlór-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 594);
    7-chlór-5-hydroxy-4-trifluórmetyl-2(1W)-chinolinón (Zlúčenina
    595) ;
    5- Amino-6-bróm-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 596);
    6- Bróm-5-chlór-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 598);
    6-(bis-N,N-2,2,2-trifluóretyl)amino-5-metoxy-4-trifluórmetyl-
    -2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 600);
    6-Amino-5-metoxy-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina
    601) ;
    6-(N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-5-propyloxy-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 602);
    6-Amino-5-propyloxy-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 603) ;
    6-(bis-N,N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-5-propyloxy-4-trifluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 604);
    6-(N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-5-etoxy-4-trifluórmetyl-2(1 H) -chinolinón (Zlúčenina 605);
    6-Amino-5-etoxy-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 606) ;
    6-(bis-N,N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-5-etoxy-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 607);
    6 - (N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-5-(3,3, 3-trifluórpropyloxy)-4-tri
    420 fluórmetyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 608);
    6-Amino-5-(3,3,3-trifluórpropyloxy)-4-trifluórmetyl-2(117) -chinolinón (Zlúčenina 609);
    6- (N-2,2,2-Trif luóretyl) amino-5-chlór-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 610);
    6-Amino-5-chlór-4-trifluórmetyl-2 (177) -chinolinón (Zlúčenina 611) ;
    6-(bis-N,N-2,2,2-Trifluóretyl)amino-5-chlór-4-trifluórmetyl-2 (177)-chinolinón (Zlúčenina 612);
    6-Fluór-4-trifluórmetyl-2 (117) -chinolinón (Zlúčenina 613);
    6-Chlór-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 614);
    6-Izopropyl-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 615);
    6-Cyklohexyl-4-trifluórmetyl-2 (117) -chinolinón (Zlúčenina 616);
    6- (1-trans-propenyl) -4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina
    617) ;
    6- Cyklohexyl-3-fluór-4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina
    618) ;
    7- Fluór-6-metyl-4-trifluórmetyl-2 (117) -chinolinón (Zlúčenina 619) ;
    5,7-Difluór-4-trifluórmetyl-2 (1/7)-chinolinón (Zlúčenina 620);
    6-Metoxy-4-trifluórmetyl-2 (1/7)-chinolinón (Zlúčenina 621);
    6-Hydroxy-4-trif luórmetyl-2 (117)-chinolinón (Zlúčenina 622);
    6-Benzyloxy-4-trifluórmetyl-2 (117) -chinolinón (Zlúčenina 623);
    6- (3-Pentyloxy) -4-trifluórmetyl-2 (117) -chinolinón (Zlúčenina 624) ;
    6-(l-Hydroxy-3,3,5,5-tetrametyl)cyklohexyl-4-trifluórmetyl-2 (117)-chinolinón (Zlúčenina 625);
    6-(3,3,5,5-Tetrametyl) cyklohexenyl-4-trifluórmetyl-2 (lír) -chinolinón (Zlúčenina 626);
    6- (5,5-Dimetylcyklopentenyl) -4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón (Zlúčenina 627);
    6- (2,2-Dimetylcyklopentyl) -4-trifluórmetyl-2 (1/7) -chinolinón
    421 (Zlúčenina 628);
    6-(1-Hydroxycyklohexyl)-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 62 9) ;
    6-Cyklohexenyl-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 630);
    6-Cyklohexyl-4-trifluórmetyl-2(1H)-tiochinolinón (Zlúčenina
    631) ;
    6-Cyklopentenyl-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón
    6-Cykloheptenyl-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 632) ;
    (Zlúčenina 633) ;
    6-Bróm-3-fluór-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 634);
    6-Cyklohexenyl-3-fluór-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 635) ;
    6-Cyklohexyl-7-metoxy-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 636) ;
    6-Bróm-7-metoxy-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 637);
    6-Cyklopentyl-3-fluór-4-trifluórmetyl-2(IH) -chinolinón (Zlúčenina 638);
    (Z)-6-(1-Propyl-l-)butenyl-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 639);
    (E) -6-(1-Propyl-l-)butenyl-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 640);
    6- (1-Propyl)butyl-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 641);
    (E) -6-(1-Metyl-1-)butenyl-4-trifluórmetyl-2(1 H) -chinolinón (Zlúčenina 642) ;
    (Z) -6-(1-Metyl-l-)butenyl-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 643) ;
    (±)-6-(1-Metyl)butyl-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina
    644) ; (E)-6-(1-Etyl-l-)propenyl-4-trifluórmetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 645) ;
    422 (Z)-6-(1-Etyl-l-)propenyl-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 646) ;
    6-(1-Etyl)propyl-4-trifluórmetyl-2(IE) -chinolinón (Zlúčenina 647);
    6-(1-1zopropy1-2-metyl-1-)propenyl-4-trifluórmetyl-2(IE) -chinolinón (Zlúčenina 648);
    6-(l-Izopropyl-2-metyl)propyl-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 649);
    (Z)-6-(l-Izobutyl-3-metyl-l-)butenyl-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 650);
    (E)-6-(l-Izobutyl-3-metyl-l-)butenyl-4-trifluórmetyl-2(IE) -chinolinón (Zlúčenina 651);
    6-(l-Izobutyl-3-metyl)butyl-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 652);
    6-(1-Propyl)butyl-4-trifluórmetyl-2(IE) -tiochinolinón (Zlúčenina 653) ;
    6-(3-Oxo-l-)cyklopentenyl-4-trifluórmetyl-2(IE) -chinolinón (Zlúčenina 654) ;
    6-(3-Oxo-l-)cyklohexenyl-4-trifluórmetyl-2(IE) -chinolinón (Zlúčenina 655) ;
    6-(3-Oxo-l-)cyklopentenyl-3-metyl-4-difluórmetyl-2(1E) -chinolinón (Zlúčenina 656);
    6- (3-Oxo-l-)cyklohexenyl-3-metyl-4-difluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 657);
    (±)-6-(3-Hydroxy-1-)cyklohexenyl-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 658);
    6- (1-Hydroxy-1,1-difenyl)metyl-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 659);
    6-Difenylmetyl-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 660);
    6- (3-Hydroxy-3-metyl-l-)butynyl-4-trifluórmetyl-2(IE)-chinolinón (Zlúčenina 661);
    423
    6-(1-Hydroxy)cyklopentyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 662);
    6-Bróm-l,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 663) ;
    6-(1-Cyklopentenyl)-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 664);
    6-Cyklopentyl-l,4-dihydro-4,4-dimetyl-l, 3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 665);
    6-(1-Hydroxy)cyklohexyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 666);
    6-(1-Cyklohexenyl)-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 667);
    6-(Cyklohexyl)-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l, 3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 668);
    6-(1-Hydroxy)cykloheptyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d] -oxazin-2-ón (Zlúčenina 669);
    6-(1-Cykloheptenyl)-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-1,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 670);
    6-(1-Cykloheptyl)-1, 4-dihydro-4, 4-dimetyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 671);
    6-(2,6, 6-Trimetyl-l-)cyklohexenyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 672);
    (±)-6-(3,3,5-Trimetyl-l-) cyklohexenyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-1,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 673);
    (±)-6-(3, 5,5-Trimetyl-l-)cyklohexenyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-1,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 674);
    (±)-6-(5-Metyl-l-)cyklohexenyl-1, 4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo-[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 675);
    (±) -6-(3-Metyl-l-)cyklohexenyl-1, 4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo-[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 676);
    424 (±) -6-(2,6-Dimetyl-l-)cyklohexenyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 677);
    (±)-6-(2-Bicyklo[2.2.1]heptenyl)-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 678);
    (±)-6-(4,5-trans-Dimetyl-1-)cyklohexenyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-1,3-benzo[d] oxazin-2-ón (Zlúčenina 679);
    (±)-6-(3,4-trans-Dimetyl-1-)cyklohexenyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-1,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 680);
    6-(6,6-Dimetyl-l-)cyklohexenyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo [d] oxazin-2-ón (Zlúčenina 681);
    6-(5,5-Dimetyl-l-)cyklopentenyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo [d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 682);
    (±)-6-(3,3,5-cis-Trimetyl)cyklohexyl-1, 4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 683);
    (±)-6-(3,3,5-trans-Trimetyl)cyklohexyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-1,3-benzo[d] oxazin-2-ón (Zlúčenina 684);
    (±)-6-(3-cís-Metyl)cyklohexyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo-[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 685);
    (±)-6-(3-trans-Metyl)cyklohexyl-1, 4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo [d] oxazin-2-ón (Zlúčenina 686);
    (±)-6-(2,6-cis,cis-Dimetyl) cyklohexyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-1,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 687);
    (E) -6-(1,4-Dimetyl-l-)pentenyl-1, 4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 688);
    6-(1-Cyklohexenyl)-1,4-dihydro-4, 4-dimetyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-tión (Zlúčenina 689);
    6-(3-Oxo-l-)cyklopentenyl-1, 4-dihydro-4 , 4-dimetyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 690);
    6- (3-Oxo-1~)cyklohexenyl-1, 4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 691) ;
    425 (±)-6-(3-Hydroxy-l-)cyklohexenyl-1,4-dihydro-4 , 4-dimetyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 692);
    (±)-6-(3-cis-Hydroxy)cyklohexyl-1,4-dihydro-4 , 4-dimetyl-l,3-benzo [d] oxazin-2-ón (Zlúčenina 693);
    (±) -6-(3-Butyl-3-hydroxy-l~)cyklohexenyl-1, 4-dihydro-4,4-dimetyl-1, 3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 694);
    6-(3-Oxo-l-)cyklohexenyl-1,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d] oxazin-2-tión (Zlúčenina 695) ;
    6-Bróm-l,4-dihydro-4,4-dimetyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-tión (Zlúčenina 696) ;
    (±)-6-(3-Hydroxy-l-)cyklohexenyl-1, 4-dihydro-4 , 4-dimetyl-l,3-benzo [d] oxazin-2-tión (Zlúčenina 697);
    (±)-6-(1-Cyklohexenyl)-1,4-dihydro-4-metyl-1,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 698);
    (±)-6-Bróm-l,4-dihydro-4-metyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 700) ;
    6-(1-Cyklohexenyl)-1,4-dihydro-4,4,5-trimetyl-l,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 701);
    6-Bróm-l, 4-dihydro-4,4,5-trimetyl-l, 3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 704) ;
    6-(1-Cyklohexenyl)-3,4-dihydro-4,4-dimetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 705);
    6-Bróm-3,4-dihydro-4,4-dimetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 706) ;
    6-(Cyklohexyl)-3,4-dihydro-4,4-dimetyl-2(IH)-chinolinón (Zlúčenina 707) ;
    (±)-8-Bróm-6-(1-cyklohexenyl)-1, 4-dihydro-4-trifluórmetyl-1,3-benzo[d]oxazin-2-ón (Zlúčenina 708);
    (±) - 6,8-Dibróm-l,4-dihydro-4-trifluórmetyl-1, 3-benzo[d]oxazin-2— ón (Zlúčenina 711);
    426
    5-(3-Oxo-l-)cyklohexenyl-3,3-dimetyl-2-indolón (Zlúčenina 712);
    5-Bróm-3,3-dimetyl-2-indolón (Zlúčenina 542);
    (±)5-(3-Hydroxy-l-)cyklohexenyl-3,3-dimetyl-2-indolón (Zlúčenina 714);
    (±)-5-(3-Oxocyklohexyl)-3,3-dimetyl-2-indolón (Zlúčenina 715);
    (±)-5-(3-Oxocyklohexyl)-3,3-dimetyl-2-indolón (Zlúčenina 544);
    5-Cyklohexyl-3,3-spirocyklohexyl-2-indolón (Zlúčenina 716);
    5-Bróm-3,3-spirocyklohexyl-2-indolón (Zlúčenina 717);
    5- Cyklopentyl-3,3-spirocyklohexyl-2-indolón (Zlúčenina 718);
    6- (1-Hydroxycyklohexyl)-2(3H) -benzotiazolón (Zlúčenina 719);
    6-Cyklohexenyl-2(3#)-benzotiazolón (Zlúčenina 720);
    3,4-Dihydro-6-izopropyl-3-metyl-2(1#)-chinazolinón (Zlúčenina
    721) ;
    6-Bróm-3,4-dihydro-3-metyl-2(1#)-chinazolinón (Zlúčenina 722);
    l-Benzyl-6-bróm-3,4-dihydro-3-metyl-2(1H)-chinazolinón (Zlúčenina 723) ;
    l-Benzyl-6-cyklohexyl-3,4-dihydro-3-metyl-2(1#)-chinazolinón (Zlúčenina 724);
    6 -(2,3-Difluór)fenyl-4-trifluórmetyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina
    725) ;
    4-Trifluórmetyl-6-(3-nitro)fenyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 727);
    4-Trifluórmetyl-6-(3,5-dichlór)fenyl-2(1#)-chinolinón (Zlúčenina 728) ;
    4-Trifluórmetyl-6-(3-fluór-5-N-hydroxyliminometyl)fenyl-2 (1H) -chinolinón (Zlúčenina 729) ;
    4-Trifluórmetyl-6-(3-fluór-5-formylmetylfenyl)-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 730);
    4-Trifluórmetyl-6-(3-fluór-5-kyano)fenyl-2(1#)-chinolinón (Zlúčenina 7 31);
    427
    4-Trifluórmetyl-6-(3-fluór-5-chlór)fenyl-2(1H) -chinolinón (Zlú- čenina 7 32) ;
    4-Trifluórmetyl-6-(4-hydroxymetyl)fenyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 7 34) ;
    4-Trifluórmetyl-6-(3-acetylfenyl)-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 735) ;
    4-Trifluórmetyl-6-(4-etylfenyl)-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 7 36);
    4-Trifluórmetyl-6-(3-etoxyfenyl) -2 (1H) -chinolinón (Zlúčenina 7 37) ;
    4-Trifluórmetyl-6-(3-metylfenyl)-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 738 ) ;
    4-Trifluórmetyl-6-(3-trifluórmetylfenyl)-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 739) ;
    4-Trifluórmetyl-6-(3-chlórfenyl)-2(1H) -chinolinón
    4-Trifluórmetyl-6-(3-fluórfenyl)-2(1H) -chinolinón
    4-Trifluórmetyl-6-(2-metylfenyl)-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 7 4 0) ;
    (Zlúčenina 741) ;
    Zlúčenina 742);
    4-Trifluórmetyl-6-(4-formyl)fenyl-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 743);
    4-Trifluórmetyl-6-(4-terc-butylfenyl)-2(1H) -chinolinón (Zlúčeni na 7 4 4);
    4-Trifluórmetyl-6-(2-metoxyfenyl)-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 745);
    4-Trifluórmetyl-6-(2-fluórfenyl)-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 74 6) ;
    4-Trifluórmetyl-6-(4-acetylfenyl)-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 747) ;
    4-Trifluórmetyl-6-(4-metylfenyl)-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 748) ;
    4-Trifluórmetyl-6-(4-fluórfenyl)-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 74 9) ;
    4-Trifluórmetyl-6-(4-metoxyfenyl)-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 750) ;
    4-Trifluórmetyl-6-(3,5-bis-trifluórmetyl)fenyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 751);
    4-Trifluórmetyl-6-(4-trifluórmetoxyfenyl)-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 752);
    4-Trifluórmetyl-6-(2,4-dichlórfenyl)-2(1H) -chinolinón (Zlúčenina 753) ;
    428
    3-Fluór-4-trifluórmetyl-6-(2-fluórfenyl)-2(1E)-chinolinón (Zlúčenina 754);
    3- Fluór-4-trifluórmetyl-6-(2,4-dichlórfenyl)-2(1E)-chinolinón (Zlúčenina 755);
    4- Trifluórmetyl-6-(4-hydroxyfenyl)-2(1E)-chinolinón (Zlúčenina 756) ;
    6-Bróm-4-metyl-2(1E)-chinolinón (Zlúčenina 757);
    4-Metyl-6-(3-metoxyfenyl)-2(1E)-chinolinón (Zlúčenina 758);
    4-Metyl-6-(3-chlórfenyl)-2(1E) -chinolinón (Zlúčenina 759);
    4-Metyl-6-(3-chlór-2-metylfenyl)-2(1E)-chinolinón (Zlúčenina
    7 60);
    4-Metyl-6-(2, 3-dichlórfenyl)-2(1E)-chinolinón (Zlúčenina 761);
    4-Metyl-6-(2,4-dichlórfenyl)-2(1E) -chinolinón (Zlúčenina 762);
    4-Metyl-6-(2-metylfenyl)-2(1E) -chinolinón (Zlúčenina 763);
    4-Trifluórmetyl-6-fenyl-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 764);
    4-Trifluórmetyl-6-propio-2(1E)-chinolinón (Zlúčenina 765);
    4-Trifluórmetyl-6-(1-etylaminopropyl)-2(1E) -chinolinón (Zlúčenína 767);
    4-Trifluórmetyl-6-(1-N-etyl-N-metylaminopropyl)-2(1E)-chinolinón (Zlúčenina 768);
    4-Trifluórmetyl-6-(l-hydroxy-l-metyl-2-oxopropyl)-2(1E)-chinolinón (Zlúčenina 769);
    4-Trifluórmetyl-6-(4,4, 4-trifluór-1(E)-butenyl)-2(1E)-chinolinón (Zlúčenina 771) ;
    4-Trifluórmetyl-6-(4,4, 4-trifluórbutyro)-2-izopropyloxychinolín (Zlúčenina 772);
    4-Trifluórmetyl-6-(l-hydroxy-4,4,4-trifluórbutyl)-2-izopropyloxychinolín (Zlúčenina 773);
    4-Trifluórmetyl-6-(1-(3,3,3-trifluórpropyl)-1(E)-propenyl-2(1E) -chinolinón (Zlúčenina 774);
    429
    4-Trifluórmetyl-6-(l-etyl-l-hydroxy-4,4,4-trifluórbutyl)-2-izopropyloxychinolín (Zlúčenina 775);
    4-Trifluórmetyl-6-(l-etyl-4,4, 4-trifluór-1(E)-butenyl)-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 776);
    4-Trifluórmetyl-6-(l-etyl-4,4, 4-trifluór-l(Z)-butenyl)-2(1H)-chinolinón (Zlúčenina 777);
    2-Chlór-4-trifluórmetyl-6-(bis-N, N-2,2,2-trifluóretyl)-aminochinolin (Zlúčenina 778);
    2-Metoxy-4-trífluórmetyl-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)-aminochinolín (Zlúčenina 779) ;
    2-1zopropyloxy-4-trífluórmetyl-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)-aminochinolin (Zlúčenina 780);
    2-Etoxy-4-trifluórmetyl-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)-aminochinolin (Zlúčenina 781);
    2-Acetyloxy-4-trifluórmetyl-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)-aminochinolin (Zlúčenina 782);
    2-(2-Dimetylamino)etoxy-4-trifluórmetyl-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl ) -aminochinolin (Zlúčenina 783);
    2-Izobutyryloxy-4-trifluórmetyl-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)-aminochinolin (Zlúčenina 784);
    2-(2,2-Dimetyl)propyloxy-4-trifluórmetyl-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl) -aminochinolin (Zlúčenina 785);
    2-N,N-Dimetylkarbamyloxy-4-trifluórmetyl-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl) -aminochinolin (Zlúčenina 786);
    2-Kyano-4-trifluórmetyl-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)-aminochinolin (Zlúčenina 787) ;
    4-Trifluórmetyl-6-(bis-2,2,2-trifluóretyl)amino-2(1H) -chinolinón oxim (Zlúčenina 788).
  29. 33. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 23, vyznačujúca sa tým, že kompozícia je formulovaná na orálne,
    430 miestne, intravenózne, parenterálne podávanie alebo podávanie pomocou čapíkov.
  30. 34. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1, alebo kompozície podľa nároku 23, na prípravu farmaceutických preparátov na ovplyvňovanie aktivity androgénneho receptora u cicavcov.
  31. 35. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1, alebo kompozície podľa nároku 23, na prípravu farmaceutických preparátov na ovplyvňovanie aktivity progesterónového receptora u cicavcov.
  32. 36. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1, alebo kompozície podľa nároku 23, na prípravu farmaceutických preparátov na modulovanie procesu sprostredkovávaného androgénnymi receptormi u cicavcov.
  33. 37. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1, alebo kompozície podľa nároku 23, na prípravu farmaceutických preparátov na modulovanie procesu sprostredkovávaného progesterónovými receptormi u cicav-
SK274-2002A 1999-08-27 2000-08-25 Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods SK2742002A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15098799P 1999-08-27 1999-08-27
PCT/US2000/023585 WO2001016108A2 (en) 1999-08-27 2000-08-25 Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK2742002A3 true SK2742002A3 (en) 2002-09-10

Family

ID=22536851

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK274-2002A SK2742002A3 (en) 1999-08-27 2000-08-25 Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods

Country Status (19)

Country Link
US (4) US6566372B1 (sk)
EP (1) EP1212303A2 (sk)
JP (1) JP2003508387A (sk)
KR (1) KR20020040791A (sk)
CN (3) CN101029042A (sk)
AU (1) AU782647B2 (sk)
BG (1) BG106539A (sk)
BR (1) BR0013653A (sk)
CA (1) CA2384435A1 (sk)
CZ (1) CZ2002709A3 (sk)
HU (1) HUP0204337A3 (sk)
IL (1) IL148046A0 (sk)
MX (2) MXPA02002027A (sk)
NO (1) NO20020912L (sk)
PL (1) PL354410A1 (sk)
SK (1) SK2742002A3 (sk)
TR (1) TR200200508T2 (sk)
WO (1) WO2001016108A2 (sk)
ZA (1) ZA200201053B (sk)

Families Citing this family (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6034256A (en) * 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
AT407876B (de) * 1999-04-30 2001-07-25 Georg Dr Uray Lumineszierende 4-trifluormethyl-2-chinolinone mit langwelliger uv-absorption und ihre verwendung
US6407101B1 (en) 1999-05-04 2002-06-18 American Home Products Corporation Cyanopyrroles
US6391907B1 (en) 1999-05-04 2002-05-21 American Home Products Corporation Indoline derivatives
US6355648B1 (en) * 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
US6509334B1 (en) * 1999-05-04 2003-01-21 American Home Products Corporation Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
ATE323709T1 (de) * 1999-08-27 2006-05-15 Ligand Pharm Inc Androgenrezeptor-modulatorverbindungen und verfahren
US6566372B1 (en) * 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
UA73119C2 (en) 2000-04-19 2005-06-15 American Home Products Corpoir Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors
MXPA02012605A (es) * 2000-06-28 2003-05-14 Squibb Bristol Myers Co Moduladores selectivos del receptor androgeno y metodo para su identificacion, dise°o y uso.
US7214690B2 (en) * 2001-02-23 2007-05-08 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Tricyclic quinolinone and tricyclic quinoline androgen receptor modulator compounds and methods
US7026484B2 (en) * 2001-02-23 2006-04-11 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Tricyclic androgen receptor modulator compounds and methods
US6858592B2 (en) 2001-06-29 2005-02-22 Genzyme Corporation Aryl boronic acids for treating obesity
US7041280B2 (en) 2001-06-29 2006-05-09 Genzyme Corporation Aryl boronate functionalized polymers for treating obesity
EP1414795A4 (en) 2001-07-31 2006-03-01 Bristol Myers Squibb Co BICYCLIC MODULATORS OF THE FUNCTION OF THE ANDROGEN RECEPTOR
JP2003073374A (ja) * 2001-08-31 2003-03-12 Kaken Pharmaceut Co Ltd ２環性芳香族アミン誘導体
US6768026B2 (en) * 2002-01-09 2004-07-27 John P. Mamana Compounds for blocking androgen receptors
TWI268928B (en) 2002-03-27 2006-12-21 Glaxo Group Ltd Novel quinoline compounds, the processes for their preparation, the compositions containing them and their uses as medicaments
MXPA04011254A (es) 2002-05-13 2005-01-25 Hoffmann La Roche Derivados de benzoxazina como moduladores de 5-hidroxitriptamina 6 (5-ht6) y usos de los mismos.
US7405234B2 (en) 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US6989392B2 (en) 2002-06-18 2006-01-24 Abbott Laboratories 2-Aminoquinolines as melanin concentrating hormone receptor antagonists
CN1662234A (zh) * 2002-06-25 2005-08-31 惠氏公司 硫代－羟吲哚衍生物在治疗与激素有关的病症中的用途
MXPA04012418A (es) * 2002-06-25 2005-04-19 Wyeth Corp Uso de derivados de tio-oxindol en tratamiento de trastornos de la piel.
BR0312039A (pt) * 2002-06-25 2005-06-28 Wyeth Corp Derivados ciclotiocarbamativos como moduladores de pr e uso destes para tratamento de distúrbios de pele
AU2003258047A1 (en) * 2002-10-11 2004-05-04 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 5-(1',1'-CYCLOALKYL/ALKENYL)METHYLIDENE 1,2-DIHYDRO-5H-CHROMENO(3,4-f)QUINOLINES AS SELECTIVE PROGESTERONE RECEPTOR MODULATOR COMPOUNDS
HK1055058A2 (en) * 2002-10-11 2003-12-05 Ligand Pharm Inc 5-CYCLOALKENYL 5H-CHROMENO[3,4-f]QUINOLINE DERIVATIVES AS SELECTIVE PROGESTERONE RECEPTOR MODULATOR COMPOUNDS
BRPI0406778A (pt) 2003-01-17 2006-01-17 Warner Lambert Co Antagonistas de receptores de androgênio
WO2004065539A2 (en) * 2003-01-17 2004-08-05 Warner-Lambert Company Llc Androgen receptor antagonists
EP1603882A2 (en) 2003-02-11 2005-12-14 Warner-Lambert Company LLC Urea and thiourea derivatives
WO2004072043A1 (en) 2003-02-11 2004-08-26 Warner-Lambert Company Llc Benzyl urea and thiourea derivatives useful as androgen antagonists
US7009052B2 (en) 2003-03-20 2006-03-07 Warner Lambert Company Llc Sulfonamide derivatives
US7098340B2 (en) 2003-05-14 2006-08-29 Warner Lambert Company Llc Benzyl sulfonamide derivatives
US7105467B2 (en) * 2003-07-08 2006-09-12 Pharmacore, Inc. Nickel catalyzed cross-coupling reactions between organomagnesium compounds and anisole derivatives
ES2258760T3 (es) 2003-07-22 2006-09-01 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados de diaril y de la urea de arileteroaril usados como moduladores del receptor de la serotonina 5-ht2a utiles para la profilaxis y el tratamiento de desordenes a ellos asociados.
JP4709759B2 (ja) * 2003-08-22 2011-06-22 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド アンドロゲン受容体モジュレーター化合物としての６−シクロアミノ−２−キノリノン誘導体
US7247625B2 (en) 2003-10-09 2007-07-24 Wyeth 6-amino-1,4-dihydro-benzo[d][1,3] oxazin-2-ones and analogs useful as progesterone receptor modulators
JP2007512359A (ja) 2003-11-19 2007-05-17 メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド 新規なリン含有甲状腺ホルモン様物質
WO2006128058A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Metabasis Therapeutics, Inc. Thyromimetics for the treatment of fatty liver diseases
US7928104B2 (en) * 2003-11-20 2011-04-19 Dominique Jean-Pierre Mabire 7-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors
KR101118582B1 (ko) 2003-11-20 2012-02-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. 폴리(ａｄｐ-리보스)폴리머라제 저해제로서의 6-알케닐 및6-페닐알킬 치환된 2-퀴놀리논 및 2-퀴녹살리논
AU2004295059B2 (en) * 2003-12-05 2010-12-16 Janssen Pharmaceutica N.V. 6-substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors
NZ547120A (en) 2003-12-09 2009-02-28 Hoffmann La Roche Benzoxazine derivatives having 2,2-dialkyl substituents at the 2-position of the benzoxazine ring system
US7652014B2 (en) * 2003-12-10 2010-01-26 Janssen Pharmaceutica Substituted 6-cyclohexylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors
US7105707B2 (en) * 2003-12-17 2006-09-12 Pharmacore, Inc. Process for preparing alkynyl-substituted aromatic and heterocyclic compounds
US7820702B2 (en) 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
FR2866881B1 (fr) * 2004-02-27 2007-10-05 Oreal Para-phenylenediamines secondaires n-alkylfluorees, composition tinctoriale les comprenant, procedes et utilisations
US7311737B2 (en) 2004-02-27 2007-12-25 L'oreal Secondary para-phenylenediamine compounds comprising N-alkylfluorine, dye compositions comprising them and processes of dyeing therewith
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7696241B2 (en) 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
WO2005090282A1 (en) 2004-03-12 2005-09-29 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
WO2005097127A2 (en) 2004-04-02 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Method of treating men with metabolic and anthropometric disorders
US7582755B2 (en) * 2004-04-27 2009-09-01 Wyeth Cyanopyrrole-containing cyclic carbamate and thiocarbamate biaryls and methods for preparing the same
BRPI0512938A (pt) 2004-06-30 2008-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv derivados da quinazolinediona como inibidores parp
WO2006003147A1 (en) * 2004-06-30 2006-01-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Phthalazine derivatives as parp inhibitors
BRPI0512790A (pt) 2004-06-30 2008-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de 2-alquil quinazolinona substituìdos como inibidores de parp
EP1844768A1 (en) * 2005-01-19 2007-10-17 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aromatic sulfone compound as aldosterone receptor modulator
AR053710A1 (es) 2005-04-11 2007-05-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos espiroheterociclicos y sus usos como agentes terapeuticos
MY158766A (en) * 2005-04-11 2016-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
AR056317A1 (es) * 2005-04-20 2007-10-03 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos de oxindol y composicion farmaceutica
CA2606498C (en) * 2005-05-26 2016-08-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphinic acid-containing thyromimetics
US7709516B2 (en) 2005-06-17 2010-05-04 Endorecherche, Inc. Helix 12 directed non-steroidal antiandrogens
JP5199079B2 (ja) 2005-06-17 2013-05-15 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド アンドロゲン受容体モジュレーター化合物および方法
US20090227571A1 (en) * 2005-07-01 2009-09-10 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen Receptor Modulator Compounds and Methods
EP1928437A2 (en) 2005-08-26 2008-06-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
US7645885B2 (en) * 2005-08-26 2010-01-12 The Regents Of The University Of California Non-steroidal antiandrogens
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
US7790745B2 (en) 2005-10-21 2010-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinoline LXR Modulators
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7985756B2 (en) 2005-10-21 2011-07-26 Braincells Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
AU2006308889A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. GABA receptor mediated modulation of neurogenesis
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
JP2009523701A (ja) * 2005-12-28 2009-06-25 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物およびその用途
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
WO2007134136A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
AU2007307635A1 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Tricyclic spiro-oxindole derivatives and their uses as therapeutic agents
CN101631546A (zh) * 2006-10-12 2010-01-20 泽农医药公司 螺-吲哚酮化合物作为治疗剂的用途
RU2009117605A (ru) * 2006-10-12 2010-11-20 Ксенон Фармасьютикалз Инк. (Ca) ПРОИЗВОДНЫЕ СПИРО-(ФУРО[3,2-c]ПИРИДИН-3-3'-ИНДОЛ)-2'(1'H)-ОНА И РОДСТВЕННЫЕ ИМ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОПОСРЕДОВАННЫХ НАТРИЕВЫМИ КАНАЛАМИ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ТАКИХ КАК БОЛЬ
US8404896B2 (en) 2006-12-01 2013-03-26 Bristol-Myers Squibb Company N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
AU2008223793B2 (en) 2007-03-08 2012-08-23 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as PARP and TANK inhibitors
US9284345B2 (en) 2007-04-12 2016-03-15 Endorecherche, Inc. 17alpha-substituted steroids as systemic antiandrogens and selective androgen receptor modulators
JP2009062300A (ja) * 2007-09-05 2009-03-26 Sumitomo Chemical Co Ltd クマリン化合物及びその用途
JP2009079039A (ja) * 2007-09-05 2009-04-16 Sumitomo Chemical Co Ltd クマリン化合物及びその用途
JP2009084269A (ja) * 2007-09-05 2009-04-23 Sumitomo Chemical Co Ltd クマリン化合物及びその用途
JP2009079037A (ja) * 2007-09-06 2009-04-16 Sumitomo Chemical Co Ltd アミロイドβタンパク質の蓄積を抑制するための医薬組成物
JP5525447B2 (ja) * 2007-10-26 2014-06-18 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｐａｒｐ阻害剤としてのキノリノン誘導体
EP2508177A1 (en) 2007-12-12 2012-10-10 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
JP5539221B2 (ja) 2007-12-21 2014-07-02 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ｓａｒｍ）およびその使用
EP2260026B1 (en) * 2008-03-27 2011-06-22 Janssen Pharmaceutica, N.V. Quinazolinone derivatives as tubulin polymerization inhibitors
ES2529545T3 (es) 2008-03-27 2015-02-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Tetrahidrofenantridinonas y tetrahidrociclopentaquinolinonas como inhibidores de la polimerización de tubulina y PARP
US20110021538A1 (en) 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
CN102239149B (zh) * 2008-10-06 2015-05-13 约翰·霍普金斯大学 喹啉化合物作为血管新生、人类甲硫氨酰氨肽酶、以及sirt1的抑制剂,以及治疗病症的方法
CN106928247A (zh) 2008-10-17 2017-07-07 泽农医药公司 螺羟吲哚化合物及其作为治疗剂的用途
CA2741024A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
ES2427917T3 (es) 2009-02-10 2013-11-04 Astrazeneca Ab Derivados de triazolo [4,3-b] piridazina y sus usos para el cáncer de próstata
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
EP2475366A1 (en) 2009-09-11 2012-07-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted (heteroarylmethyl) thiohydantoins as anticancer drugs
AU2010306768B2 (en) 2009-10-14 2016-08-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Synthetic methods for spiro-oxindole compounds
WO2011047173A2 (en) * 2009-10-14 2011-04-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions for oral administration
AU2011220396B2 (en) 2010-02-26 2016-10-13 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions of spiro-oxindole compound for topical administration and their use as therapeutic agents
WO2012047617A1 (en) * 2010-09-28 2012-04-12 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
US9597325B2 (en) 2010-10-13 2017-03-21 Trustees Of Boston University Inhibitors of late SV40 factor (LSF) as cancer chemotherapeutics
US9802948B2 (en) 2010-10-13 2017-10-31 Trustees Of Boston Univeristy Inhibitors of late SV40 factor (LSF) as cancer chemotherapeutics
US9815845B2 (en) 2010-10-13 2017-11-14 Trustees Of Boston University Inhibitors of late SV40 factor (LSF) as cancer chemotherapeutics
JO3192B1 (ar) 2011-09-06 2018-03-08 Novartis Ag مركب بنزوثيازولون
EA028063B1 (ru) 2012-06-26 2017-10-31 Байер Фарма Акциенгезельшафт N-[4-(хинолин-4-илокси)циклогексил(метил)](гетеро)арилкарбоксамиды в качестве антагонистов андрогенного рецептора, их получение и применение в качестве лекарственных средств
CN103127112A (zh) * 2013-02-27 2013-06-05 江苏先声药物研究有限公司 一类喹啉酮衍生物在肿瘤治疗中的应用
WO2014143617A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Teva Women's Health, Inc. Deuterium-enriched tanaproget and processes for its preparation
US9682960B2 (en) 2013-12-19 2017-06-20 Endorecherche, Inc. Non-steroidal antiandrogens and selective androgen receptor modulators with a pyridyl moiety
NO2699580T3 (sk) 2014-01-24 2018-02-24
KR102193461B1 (ko) * 2014-04-24 2020-12-21 동아에스티 주식회사 퀴놀린계 화합물 및 이를 포함하는 선택적 안드로겐 수용체 효능제
MX2016015467A (es) 2014-05-30 2017-03-23 Pfizer Derivados de carbonitrilo como moduladores selectivos del receptor de androgenos.
US10160726B2 (en) * 2014-08-06 2018-12-25 Novartis Ag Quinolone derivatives as antibacterials
MA41140A (fr) 2014-12-12 2017-10-17 Cancer Research Tech Ltd Dérivés de 2,4-dioxo-quinazoline-6-sulfonamide en tant qu'inhibiteurs de la parg
MA41179A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Cancer Research Tech Ltd Composés inhibiteurs de parg
WO2016127068A1 (en) 2015-02-05 2016-08-11 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Methods of treating postherpetic neuralgia with a topical formulation of a spiro-oxindole compound
MX2017016413A (es) 2015-06-12 2018-08-01 Axovant Sciences Gmbh Derivados de diaril y arilheteroaril urea como moduladores del receptor 5ht2a de serotonina útiles para la profilaxis y el tratamineto de un trastorno conductual del sueño rem.
AU2016291673A1 (en) 2015-07-15 2018-01-25 Axovant Sciences Gmbh Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives for the prophylaxis and treatment of hallucinations associated with a neurodegenerative disease
MX2019005730A (es) 2016-11-21 2019-10-21 Viking Therapeutics Inc Metodo para tratar enfermedad de almacenamiento de glucogeno.
EA201992703A1 (ru) 2017-06-05 2020-04-15 Вайкинг Терапьютикс, Инк. Композиции для лечения фиброза
CN112055593B (zh) 2018-03-01 2024-04-09 阿斯利康(瑞典)有限公司 药物组合物
US11787828B2 (en) 2018-03-22 2023-10-17 Viking Therapeutics, Inc. Crystalline forms and methods of producing crystalline forms of a compound
EP3823627A4 (en) 2018-07-17 2022-04-20 Insmed Incorporated CERTAIN (2S)-N-[(1S)-1-CYANO-2-PHENYLETHYL]-1,4-OXAZEPANE-2-CARBOXAMIDES FOR THE TREATMENT OF LUPUS ENEHROPATHY
WO2020028757A1 (en) 2018-08-02 2020-02-06 Trustees Of Boston University Late sv40 factor (lsf) inhibitors
US11242353B2 (en) 2020-01-24 2022-02-08 Trustees Of Boston University Heterocyclic LSF inhibitors and their uses
JP2023525047A (ja) 2020-05-06 2023-06-14 エイジャックス セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｊａｋ２阻害薬としての６－ヘテロアリールオキシベンゾイミダゾール及びアザベンゾイミダゾール
WO2022051388A2 (en) 2020-09-01 2022-03-10 Trustees Of Boston University Quinolin-2(1h)-one inhibitors of late sv40 factor
EP4267574A1 (en) 2020-12-23 2023-11-01 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors
AU2022388555A1 (en) 2021-11-09 2024-05-02 Ajax Therapeutics, Inc. 6-he tero aryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors

Family Cites Families (173)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE25586E (en) * 1951-05-08 1964-06-02 So jxnh o oh
US3615521A (en) * 1968-10-01 1971-10-26 Eastman Kodak Co Photographic compositions and processes-a
CH590274A5 (sk) 1970-03-16 1977-07-29 Hoffmann La Roche
DE2015186A1 (de) * 1970-03-28 1971-10-21 Henkel & Cie, GmbH, 4000 Düsseldorf Zur Verwendung in bactericiden Textilbehandlungsmitteln geeignete Aufhellerkombination
DE2038106A1 (de) 1970-07-31 1972-02-10 Henkel & Cie Gmbh Aktivatoren fuer Perverbindungen
GB1379387A (en) 1970-12-11 1975-01-02 Agfa Gevaert Photoconductive recording materials
US3979394A (en) 1970-12-11 1976-09-07 Agfa-Gevaert N.V. Duplo quinoline compounds
DE2126811A1 (en) 1971-05-29 1972-12-14 Basf Ag Fluorescent pigments dyes - of the coumarin series for synthetic fibres and plastics
GB1400993A (en) 1971-11-10 1975-07-16 Agfa Gevaert Electrophotographic material
US3847988A (en) 1971-12-23 1974-11-12 Schering Corp Substituted imidates
BE795696A (nl) 1972-02-28 1973-08-21 Agfa Gevaert Nv Voor warmte gevoelige materialen
DE2334738A1 (de) * 1973-07-09 1975-01-30 Henkel & Cie Gmbh Haarfaerbemittel
US3936461A (en) 1973-09-24 1976-02-03 Warner-Lambert Company Substituted 4-benzylquinolines
US3993656A (en) 1974-11-19 1976-11-23 Merck & Co., Inc. 1,8-Naphthyridine compounds
FR2329276A1 (fr) 1975-10-29 1977-05-27 Roussel Uclaf Nouvelles imidazolidines substituees, procede de preparation, application comme medicament et compositions les renfermant
IE43079B1 (en) 1975-03-20 1980-12-17 Ici Ltd Quinolone derivatives
US4138490A (en) 1975-03-20 1979-02-06 Imperial Chemical Industries Limited Analgesic compositions containing 1,2-dihydro-2-oxoquinol-4-ylpropionic acid derivatives
SU555119A1 (ru) 1975-05-19 1977-04-25 Предприятие П/Я Г-4913 Вулканизуема резинова смесь на основе полиизопренового каучука
LU77254A1 (sk) 1977-05-04 1979-01-18
US4326055A (en) 1977-12-22 1982-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
JPS54154797A (en) 1978-05-25 1979-12-06 Eisai Co Ltd Benzimidazoquinolizine derivative and antibacterials comprising it
US4234589A (en) 1979-09-24 1980-11-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imidazolylethoxymethyl derivatives of 1,3-dioxolo quinolines
JPS5777676A (en) 1980-10-31 1982-05-15 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
DE3202100A1 (de) 1982-01-23 1983-08-04 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte benzoesaeure-4-hydroxyanilide, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
US4534979A (en) 1982-06-28 1985-08-13 Usv Pharmaceutical Corp. Polyene compounds useful in the treatment of psoriasis and allergic responses
DE3372965D1 (en) 1982-07-23 1987-09-17 Ici Plc Amide derivatives
US4427654A (en) 1982-07-27 1984-01-24 University Of Delaware Wound healing compositions and formulations
US4505852A (en) 1982-11-29 1985-03-19 Enzyme Systems Products 7-Amino-4-trifluoromethylquinolone derived substrates and method for determining enzymes and inhibitors
US4539134A (en) 1982-12-02 1985-09-03 Halliburton Company Methods and cleaning compositions for removing organic materials from metallic surfaces
JPS6056985A (ja) 1983-09-08 1985-04-02 Sankyo Co Ltd クマリン誘導体
PT79699B (en) 1983-12-22 1986-12-10 Pfizer Process for preparing quinolone inotropic agents
GB8406000D0 (en) 1984-03-07 1984-04-11 Ici Plc Olefine derivatives
PT80533B (en) 1984-05-29 1987-04-06 Pfizer Process for preparing quinolone inotropic agents
CH667868A5 (fr) 1984-09-05 1988-11-15 Oreal Derives du benzonorbornene, leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant.
DE3434944A1 (de) 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen L-substituierte tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung
FR2580277B1 (fr) 1985-04-15 1988-06-10 Oreal Nouveaux derives naphtaleniques a action retinoique, le ur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant
LU86022A1 (fr) 1985-07-25 1987-02-04 Cird Derives aromatiques polycyliques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutique et cosmetique
JPS62215581A (ja) 1986-03-18 1987-09-22 Koichi Shiyudo フラボンカルボン酸誘導体
DE3609804A1 (de) 1986-03-22 1987-09-24 Basf Ag Thiazolyl-cyan-cumarine und ihre verwendung zur flaechenmaessigen konzentrierung von licht
FR2601670B1 (fr) 1986-07-17 1988-10-07 Cird Nouveaux derives bicycliques aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique
US5071773A (en) 1986-10-24 1991-12-10 The Salk Institute For Biological Studies Hormone receptor-related bioassays
FR2605626B1 (fr) 1986-10-27 1989-06-02 Oreal Nouveaux derives aromatiques bicycliques, leur procede de preparation et leur utilisation en cosmetique et en medecine humaine et veterinaire
US5081242A (en) 1986-12-22 1992-01-14 Ortho Pharmaceutical Corporation 6-benzoxazinyl- and 6-benzothiazinyl 2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-ones
GB8630702D0 (en) 1986-12-23 1987-02-04 Wellcome Found Quinoline compound
FR2614618B1 (fr) 1987-04-30 1989-07-07 Cird Derives heterocycliques polycycliques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire
US7560273B2 (en) 2002-07-23 2009-07-14 Applied Biosystems, Llc Slip cover for heated platen assembly
EP0303418A3 (en) 1987-08-11 1990-11-07 Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques Substituted indolones, useful in the treatment of heart or asthmatic diseases
LU87040A1 (fr) 1987-11-04 1989-06-14 Oreal Esters aromatiques polycycliques d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
US4981784A (en) 1987-12-02 1991-01-01 The Salk Institute For Biological Studies Retinoic acid receptor method
WO1989007441A1 (en) 1988-02-10 1989-08-24 The Regents Of The University Of California 6-amino-1,2-benzopyrone antitumorigenic agents and method
DE3810706A1 (de) 1988-03-25 1989-10-05 Schering Ag Substituierte cumarinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mittel mit herbizider wirkung
DE68916592T2 (de) 1988-06-23 1994-12-01 Agfa Gevaert Nv Für elektrophotographische Zwecke geeignetes photoempfindliches Aufzeichnungsmaterial.
GB8820174D0 (en) 1988-08-25 1988-09-28 Wellcome Found Quinoline compound
US5091528A (en) 1990-09-12 1992-02-25 Allergan, Inc. 6- or 7- (2-imino-2-imidazolidine)-1,4-benzoxazines as α adrenergic agents
DE4036779A1 (de) 1990-11-17 1992-05-21 Basf Ag Verwendung von arylpolyencarbonsaeuren und ihren derivaten als lichtschutzmittel in kosmetischen zubereitungen
US5147844A (en) 1991-06-14 1992-09-15 Eastman Kodak Company Mixture on cyan and yellow dyes to form a green hue for color filter array element
FR2683818B1 (fr) 1991-11-14 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives de 3-sulfonylamino-2-(1h)-quinoleinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5808139A (en) 1992-04-21 1998-09-15 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Non-steroid progesterone receptor agonist and antagonist and compounds and methods
BR9306284A (pt) 1992-04-22 1998-01-13 Ligand Pharm Inc Compostos tendo seletividade pra receptores de retinóides x
EP0638571A4 (en) 1992-05-01 1995-04-12 Kowa Co QUINOLINE DERIVATIVE OR ITS SALT AND MEDICINE CONTAINING SAID DERIVATIVE FOR CARDIAC DISEASES.
CA2093577C (en) 1992-05-07 2006-01-03 Michael Klaus Alkyl or alkoxy substituted s-heterocyclic retinoids
CA2107150C (fr) 1992-09-29 2001-10-23 Jean-Daniel Brion Nouveaux derives chromeniques a chaine laterale trienique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
JPH08506323A (ja) 1992-11-25 1996-07-09 ラ ホヤ キャンサー リサーチ ファウンデーション Ｒｘｒホモダイマー形成ならびに架橋二環式芳香族化合物および調節遺伝子発現におけるそれらの使用
WO1994015901A1 (en) 1993-01-11 1994-07-21 Ligand Pharmaceuticals Inc. Compounds having selectivity for retinoid x receptors
JPH08505852A (ja) 1993-01-11 1996-06-25 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド レチノイドｘレセプターに対する選択性を有する化合物
US5455265A (en) 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US5399586A (en) 1993-03-11 1995-03-21 Allergan, Inc. Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity
US5567855A (en) 1994-04-21 1996-10-22 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Methods for stereospecific synthesis of polyene aldehydes
US5677336A (en) 1993-10-21 1997-10-14 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Non-steroid androgen receptor antagonist compounds and methods
US5506102A (en) 1993-10-28 1996-04-09 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Methods of using the A form of the progesterone receptor to screen for antagonists of steroid intracellar receptor-mediated transcription
CA2184392A1 (en) 1994-03-08 1995-09-14 Takashi Sohda Quinoline or quinazoline derivatives as anti-inflammatory agents, in particular for treating arthritis
FR2719041B1 (fr) 1994-04-26 1996-05-31 Cird Galderma Nouveaux composés polyéniques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations.
AU696501B2 (en) 1994-08-10 1998-09-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Retinoic acid x-receptor ligands
US5977125A (en) 1994-10-31 1999-11-02 Eisai Co., Ltd. Mono-or polyenic carboxylic acid derivatives
IL116259A (en) 1994-12-19 2000-07-16 American Cyanamid Co Analogs of 9-cis retinoic acid and their use
US5968908A (en) 1994-12-19 1999-10-19 American Cyanamid Company Restricted 9-cis retinoids
US6696459B1 (en) 1994-12-22 2004-02-24 Ligand Pharmaceuticals Inc. Steroid receptor modulator compounds and methods
US5688810A (en) 1994-12-22 1997-11-18 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
BR9510486A (pt) 1994-12-22 1998-06-02 Ligand Pharm Inc Compostos moduladores de receptores de esteróide e métodos
US6083977A (en) 1994-12-30 2000-07-04 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Trienoic retinoid compounds and methods
WO1996020913A1 (en) 1994-12-30 1996-07-11 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Novel trienoic retinoid compounds and methods
ES2254600T3 (es) 1995-06-21 2006-06-16 Societe De Conseils Et De Recherches D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Nuevos analogos de la camptotecina, procedimientos de preparacion, su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
JP3964478B2 (ja) 1995-06-30 2007-08-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヘテロ環含有カルボン酸誘導体及びそれを含有する医薬
US5776699A (en) 1995-09-01 1998-07-07 Allergan, Inc. Method of identifying negative hormone and/or antagonist activities
ES2190479T3 (es) 1995-10-06 2003-08-01 Ligand Pharm Inc Moduladores de rxr selectivos a dimeros y metodos para su uso.
ATE209207T1 (de) 1996-06-27 2001-12-15 Ligand Pharm Inc Androgen rezeptor modulator verbindungen und verfahren
US6017924A (en) 1996-06-27 2000-01-25 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
FR2752837B1 (fr) 1996-09-02 1999-11-12 Cird Galderma Nouveaux composes modulateurs des recepteurs hormonaux, les compositions les comprenant et leur utilisation en therapie
DE19648559B4 (de) 1996-11-23 2009-01-29 Wabco Gmbh Verfahren zur Geschwindigkeitsregelung für ein Fahrzeug im Gefälle
US6005007A (en) 1997-07-18 1999-12-21 Farmer; Luc J. Retinoids, methods for their production and use
WO1999024024A2 (en) 1997-11-12 1999-05-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Treatment of t-helper cell type 2 mediated immune diseases with retinoid antagonists
US6380207B2 (en) 1998-02-13 2002-04-30 Abbott Laboratories Glucocortiocoid-selective antiinflammatory agents
US6001846A (en) 1998-02-17 1999-12-14 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Process for the preparation of 1,2-dihydroquinolines
JPH11242304A (ja) 1998-02-26 1999-09-07 Konica Corp 熱現像感光材料
AU3247799A (en) 1998-02-27 1999-09-15 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action
EP1077919A1 (en) 1998-05-11 2001-02-28 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
US6093825A (en) 1998-05-27 2000-07-25 American Home Products Methods for preparation of 1,2-dihydroquinolines
US6093826A (en) 1998-06-08 2000-07-25 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Process for the preparation of C(5)-substituted 1,2-dihydro-5H-chromeno[3,4-f] quinolines
WO2000005364A1 (en) 1998-07-22 2000-02-03 Smithkline Beecham Plc Protein similar to neuroendrocrine-specific protein, and encoding cdna
CN1129581C (zh) 1998-09-22 2003-12-03 山之内制药株式会社 氰基苯基衍生物
US6147224A (en) 1998-10-01 2000-11-14 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having selective activity for retinoid X (RXR) receptors
US20030015818A1 (en) 1999-04-06 2003-01-23 Magvire Stephen B. Shuttle granulator
DK1161410T3 (da) 1999-03-08 2004-09-20 Basilea Pharmaceutica Ag Retinoidantagonister og anvendelse deraf
AT407876B (de) 1999-04-30 2001-07-25 Georg Dr Uray Lumineszierende 4-trifluormethyl-2-chinolinone mit langwelliger uv-absorption und ihre verwendung
US6399593B1 (en) 1999-05-04 2002-06-04 Wyeth Cyclic regimens using cyclic urea and cyclic amide derivatives
US6329416B1 (en) 1999-05-04 2001-12-11 American Home Products Corporation Combination regimens using 3,3-substituted indoline derivatives
US6358948B1 (en) 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators
US6423699B1 (en) 1999-05-04 2002-07-23 American Home Products Corporation Combination therapies using benzimidazolones
US6306851B1 (en) 1999-05-04 2001-10-23 American Home Products Corporation Cyclocarbamate and cyclic amide derivatives
US6380178B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Cyclic regimens using cyclocarbamate and cyclic amide derivatives
US6339098B1 (en) 1999-05-04 2002-01-15 American Home Products Corporation 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides
US6391907B1 (en) 1999-05-04 2002-05-21 American Home Products Corporation Indoline derivatives
US6509334B1 (en) 1999-05-04 2003-01-21 American Home Products Corporation Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
US6319912B1 (en) 1999-05-04 2001-11-20 American Home Products Corporation Cyclic regimens using 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides
US6444668B1 (en) 1999-05-04 2002-09-03 Wyeth Combination regimens using progesterone receptor modulators
US6417214B1 (en) 1999-05-04 2002-07-09 Wyeth 3,3-substituted indoline derivatives
US6407101B1 (en) 1999-05-04 2002-06-18 American Home Products Corporation Cyanopyrroles
US6369056B1 (en) 1999-05-04 2002-04-09 American Home Products Corporation Cyclic urea and cyclic amide derivatives
US6355648B1 (en) 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
US6498154B1 (en) 1999-05-04 2002-12-24 Wyeth Cyclic regimens using quinazolinone and benzoxazine derivatives
US6380235B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Benzimidazolones and analogues
US6462032B1 (en) 1999-05-04 2002-10-08 Wyeth Cyclic regimens utilizing indoline derivatives
US6358947B1 (en) 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods
US6430438B1 (en) 1999-05-21 2002-08-06 Cardiac Pacemakers, Inc. Cardiac rhythm management system with atrial shock timing optimization
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
WO2001016133A2 (en) 1999-08-27 2001-03-08 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 8-substituted-6-trifluoromethyl-9-pyrido[3,2-g]quinoline compounds as androgen receptor modulators
ATE323709T1 (de) 1999-08-27 2006-05-15 Ligand Pharm Inc Androgenrezeptor-modulatorverbindungen und verfahren
US6172241B1 (en) 1999-10-15 2001-01-09 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Process for the preparation of 1,2-dihydroquinolines
US20020009498A1 (en) 1999-11-05 2002-01-24 Guy L. Clifton Methods and compositions for treatment of traumatic brain injury
WO2001050856A1 (en) 2000-01-14 2001-07-19 The Procter & Gamble Company Systems for controlling plant and flower moisture transpiration rates
DE10002354A1 (de) 2000-01-20 2001-08-09 Wacker Siltronic Halbleitermat Verfahren zur Herstellung einer Halbleiterscheibe
US7502003B2 (en) 2000-01-20 2009-03-10 Real D Method for eliminating pi-cell artifacts
DE10002325A1 (de) 2000-01-20 2001-08-09 Infineon Technologies Ag Verfahren zum Anlaufen eines Schaltnetzteiles und Schaltnetzteil mit einer Anlaufschaltung
EP1126513A1 (en) 2000-02-16 2001-08-22 Semiconductor 300 GmbH &amp; Co. KG Process for planarization and recess etching of polysilicon in an overfilled trench
DE10012314A1 (de) 2000-03-14 2001-09-20 Leo Elektronenmikroskopie Gmbh Detektorsystem für ein Korpuskularstrahlgerät und Korpuskularstrahlgerät mit einem solchen Detektorsystem
UA73119C2 (en) 2000-04-19 2005-06-15 American Home Products Corpoir Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors
US6914548B2 (en) 2000-04-28 2005-07-05 Mcgill University Programmable DC voltage generator
DE10022889B4 (de) 2000-05-25 2007-12-20 Lurgi Zimmer Gmbh Verfahren zum Herstellen von synthetischen Fäden aus einer Polymermischung auf Polyesterbasis
US20020011135A1 (en) 2000-06-19 2002-01-31 Wayne Hall Reversible socket wrench set
JP2002004977A (ja) 2000-06-26 2002-01-09 Denso Corp 流量制御装置
JP2002015648A (ja) 2000-06-28 2002-01-18 Yazaki Corp 回路遮断装置
JP2002014658A (ja) 2000-06-29 2002-01-18 Nec Kansai Ltd 液晶駆動用集積回路素子
JP2002100772A (ja) 2000-07-17 2002-04-05 Toshiba Corp 電力用半導体装置及びその製造方法
GB2369451B (en) 2000-07-27 2002-07-17 Michael John Downs Jamin-type interferometers
AU2001281255B2 (en) 2000-08-14 2006-07-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted pyrazoles
US7332494B2 (en) 2000-08-14 2008-02-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Method for treating allergies using substituted pyrazoles
PT1309593E (pt) 2000-08-14 2006-08-31 Ortho Mcneil Pharm Inc Pirazoles substituidos
CN1255405C (zh) 2000-08-14 2006-05-10 奥索-麦克尼尔药品公司 取代的吡唑
US20050101587A9 (en) 2000-08-14 2005-05-12 Butler Christopher R. Method for treating allergies using substituted pyrazoles
MXPA03001632A (es) 2000-08-24 2004-09-10 Univ Tennessee Res Corp Moduladores receptores de androgeno selectivos y metodos para usar los mismos.
MXPA03001960A (es) 2000-09-06 2004-03-18 Johnson & Johnson Un metodo para tratar alergias.
US7214690B2 (en) 2001-02-23 2007-05-08 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Tricyclic quinolinone and tricyclic quinoline androgen receptor modulator compounds and methods
US7026484B2 (en) 2001-02-23 2006-04-11 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Tricyclic androgen receptor modulator compounds and methods
WO2002072548A2 (en) 2001-03-09 2002-09-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Heterocyclic compounds and their use as histamine h4 ligands.
US7039575B2 (en) 2001-04-12 2006-05-02 Ge Capital Services Structured Finance Group, Inc. Methods and systems for the evaluation of power generating facilities
US7138404B2 (en) 2001-05-23 2006-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. 4-aminopyrimidine derivatives
WO2002096538A1 (en) 2001-05-29 2002-12-05 Pall Corporation Tubular membrane and method of making
US20030013050A1 (en) 2001-06-26 2003-01-16 Schwark Dwight W. Coating composition containing polythiophene, film-forming binder, and solvent mixture
US7734676B2 (en) 2001-06-27 2010-06-08 International Business Machines Corporation Method for controlling the number of servers in a hierarchical resource environment
US6694235B2 (en) 2001-07-06 2004-02-17 Denso Corporation Vehicular relay device, in-vehicle communication system, failure diagnostic system, vehicle management device, server device and detection and diagnostic program
US6621691B2 (en) 2001-07-10 2003-09-16 Dell Products L.P. Portable computer with top mounted optical drive
DE60217114T2 (de) 2001-07-11 2007-10-25 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Verbrückte bizyklische serinproteaseinhibitoren
GB2377780A (en) 2001-07-18 2003-01-22 Hewlett Packard Co Computer apparatus for implementing a workflow with data analysis
TW524754B (en) 2001-07-24 2003-03-21 Nano Dynamics Inc Ink supplying cassette having under pressure regulation mechanism
US6815101B2 (en) 2001-07-25 2004-11-09 Ballard Power Systems Inc. Fuel cell ambient environment monitoring and control apparatus and method
US20030073672A1 (en) 2001-09-05 2003-04-17 Breitenbucher J. Guy Method for treating allergies using substituted pyrazoles
US7138395B2 (en) 2002-06-10 2006-11-21 The Procter & Gamble Company Interleukin-1β converting enzyme inhibitors
US6833635B2 (en) 2002-07-08 2004-12-21 Artesyn Technologies, Inc. Dual input DC-to-DC power converter
JP2004045346A (ja) 2002-07-16 2004-02-12 Nisshinbo Ind Inc マイクロアレイの作製方法
JP2006500390A (ja) 2002-09-06 2006-01-05 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 複素環式化合物
HK1055058A2 (en) 2002-10-11 2003-12-05 Ligand Pharm Inc 5-CYCLOALKENYL 5H-CHROMENO[3,4-f]QUINOLINE DERIVATIVES AS SELECTIVE PROGESTERONE RECEPTOR MODULATOR COMPOUNDS
DE20301728U1 (de) 2002-10-11 2004-03-11 Ligand Pharmaceuticals, Inc., San Diego 5-substituierte 7,9-Difluor-5H-Chromeno(3,4-f) -Chinolin-Verbindungen als selektive Progesteronrezeptormodulator-Verbindungen
AU2003258047A1 (en) 2002-10-11 2004-05-04 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 5-(1',1'-CYCLOALKYL/ALKENYL)METHYLIDENE 1,2-DIHYDRO-5H-CHROMENO(3,4-f)QUINOLINES AS SELECTIVE PROGESTERONE RECEPTOR MODULATOR COMPOUNDS

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0204337A2 (hu) 2003-03-28
US20110112084A9 (en) 2011-05-12
ZA200201053B (en) 2003-08-27
MX338710B (es) 2016-04-28
IL148046A0 (en) 2002-09-12
PL354410A1 (en) 2004-01-12
WO2001016108A3 (en) 2001-12-20
TR200200508T2 (tr) 2002-09-23
NO20020912L (no) 2002-04-29
US6566372B1 (en) 2003-05-20
US7696246B2 (en) 2010-04-13
JP2003508387A (ja) 2003-03-04
CN1382124A (zh) 2002-11-27
US20100069379A1 (en) 2010-03-18
AU782647B2 (en) 2005-08-18
US20030130505A1 (en) 2003-07-10
BR0013653A (pt) 2002-05-14
CN100384823C (zh) 2008-04-30
CN1775759A (zh) 2006-05-24
EP1212303A2 (en) 2002-06-12
CN101029042A (zh) 2007-09-05
KR20020040791A (ko) 2002-05-30
US6964973B2 (en) 2005-11-15
WO2001016108A2 (en) 2001-03-08
CN1262540C (zh) 2006-07-05
BG106539A (en) 2002-10-31
NO20020912D0 (no) 2002-02-25
AU7081900A (en) 2001-03-26
CZ2002709A3 (cs) 2002-08-14
US20050288350A1 (en) 2005-12-29
HUP0204337A3 (en) 2003-06-30
MXPA02002027A (es) 2003-05-19
CA2384435A1 (en) 2001-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK2742002A3 (en) Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
AU781282B2 (en) Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
WO2000066590A2 (en) Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods
AU2005285035A1 (en) Novel imidazolidin-2-one derivatives as selective androgen receptor modulators (SARMS)
IL144003A (en) History of 3 - phenyl - 4 - [(heterocyclic) ethoxy] - benzyl - coumarin - 7 - metamorphoses and pharmaceutical preparations containing these compounds to regulate estrogen receptors
WO2005066136A1 (en) Bicyclic derivatives as ppar modulators
JP4869336B2 (ja) ジヒドロピリジン誘導体
HU198016B (en) Process for producing benzene-condensed cycloalkan- and oxacycloalkan-trans-1,2-diamin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CA2615866C (en) 4-chromenonyl-1,4-dihydropyridines and their use
NO316913B1 (no) Benzotiadiazoler og derivater
HU202853B (en) Process for producing 3-aminodihydrobenzo(b)pyran and benzothiopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
CZ151895A3 (en) Aminomethylindanes, -benzofurans and -benzothiophenes, their use and a pharmaceutical preparation
JPH07188207A (ja) １−［２ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン誘導体
SK287086B6 (sk) 2H-1-Benzopyránové deriváty, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie
Salman et al. Studies in antifertility agents. 50. Stereoselective binding of d-and l-centchromans to estrogen receptors and their antifertility activity
Godhani et al. An efficient synthesis, characterization, and antimicrobial screening of tetrahydropyrimidine derivatives
US20030149079A1 (en) Novel benzofuran derivatives
CA2320116C (en) 2-aminoquinoline derivatives having d4-agonistic activity
Bergmann et al. Some epinephrine analogs
McQuaid et al. Substituted 5-amino-4, 5, 6, 7-tetrahydroindazoles as partial ergoline structures with dopaminergic activity
JP2007522206A (ja) 置換ベンゾピラン化合物の製造方法
US5703113A (en) Benzopyran derivatives
KR100716274B1 (ko) 치환된 벤조피란 화합물 합성용 화합물
RU2372337C2 (ru) Производные дигидропиридина