RU2635320C2

RU2635320C2 - Способы и устройства для доставки лекарственного средства к глазной ткани с помощью микроиглы

Info

Publication number: RU2635320C2
Application number: RU2012147341A
Authority: RU
Inventors: Марк Р. ПРАУСНИЦ; Генри Ф. ЭДЕЛЬХАУЗЕР; Самиркумар Раджникант ПАТЕЛЬ
Original assignee: Эмори Юниверсити; Джорджия Тек Рисёч Корпорейшн
Priority date: 2010-04-26
Filing date: 2011-04-26
Publication date: 2017-11-10
Also published as: WO2011139713A2; US8197435B2; AU2015230874B2; ES2804027T3; NZ701069A; US20140107566A1; CA2797258A1; JP2013525022A; ZA201400616B; EP2563429B1; EP2563429A2; NZ603185A; BR112012027416A2; CN104921868B; CN102971030A; US10632013B2; MX360969B; NZ623752A; CA2797258C; WO2011139713A3

Abstract

Группа изобретений относится к офтальмологии и может использоваться для введения лекарственного средства в глаз пациента. Устройство для введения лекарственного средства в глаз пациента содержит полую микроиглу, имеющую острый конец и канал, через который жидкость может передаваться через микроиглу; тело устройства для удержания микроиглы, имеющее конец, служащий как основание, из которого простирается микроигла; и привод для контролируемой инфузии жидкой лекарственной композиции через микроиглу, при этом устройство сконфигурировано для введения кончика микроиглы в место введения в белочную оболочку глаза и выполнено с возможностью введения жидкой лекарственной композиции с помощью инфузии в супрахориоидальное пространство и в стороне от места введения. Способ введения лекарственного средства в глаз пациента включает введение полой микроиглы в белочную оболочку глаза в место введения и введение при помощи инфузии в течение определенного периода времени через вставленную микроиглу в супрахориоидальное пространство глаза жидкой лекарственной композиции, содержащей лекарственное средство в количестве, эффективном для доставки этого лекарственного средства в супрахориоидальное пространство, причем введенная при помощи инфузии лекарственная композиция циркулирует в пределах супрахориоидального пространства в стороне от места введения. Группа изобретений обеспечивает высокоточную доставку лекарственного препарата, уменьшает инвазивность. 3 н. и 27 з.п. ф-лы, 32 ил., 1 табл.

Description

ЗАЯВЛЕНИЕ О СПОНСИРУЕМОМ ГОСУДАРСТВОМ ИССЛЕДОВАНИИ ИЛИ РАЗРАБОТКЕ

Это изобретение было сделано при поддержке правительства США в рамках договора №8 ROI EB00260-03 и договора № R24EY017045-01, которые были компенсированы Национальным институтом здравоохранения. Правительство США имеет определенные права на изобретение.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Это изобретение полностью относится к области офтальмологических видов лечения. А более конкретно к использованию микроиглы для инфузии жидкой лекарственной композиции в глазные ткани для целевой локальной доставки лекарственного средства.

Доставка лекарственного средства в глаз является чрезвычайно трудной, особенно доставка макромолекул и доставка в заднюю часть глаза. Многие воспалительные и пролиферативные заболевания в задней области глаза требуют долгосрочного фармакологического лечения. Примеры таких заболеваний включают дегенерацию желтого пятна, диабетическую ретинопатию и увеит. Трудно доставлять эффективные дозы лекарственного средства в заднюю часть глаза, используя обычные способы доставки, такие как местное нанесение, обладающее плохой эффективностью, и системное введение, которое часто вызывает серьезные побочные эффекты (Geroski & Edelhauser, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41: 961-64 (2000)). Например, в то время как глазные капли являются удобными в лечении состояний, влияющих на внешнюю поверхность глаза или ткани в передней части глаза, глазные капли не могут значительной мерой проникать в заднюю часть глаза, как это может быть необходимо для лечения различных заболеваний сетчатки.

Инъекция непосредственно в глаз с использованием обычных игл и шприцев часто эффективна, но требует профессиональной подготовки и вызывает озабоченность по поводу безопасности (Maurice, J. Ocul. Pharmacol. Ther. 17: 393-401 (2001)). Кроме того, хотелось бы иметь возможность свести к минимуму количество и/или частоту глазных инъекций, необходимых для доставки терапевтически эффективных количеств лекарственного средства к участкам глазной ткани, которые в них нуждаются.

Было изучено супрахориоидальное пространство глаза, и описана его катетеризация как возможный путь доставки лекарственных средств. См., например, работу Olsen, et al. American J. Oprhamology 142 (5): 777-87 (Nov. 2006); PCT публикацию заявки на патент № WO 2007/100745 для Iscience Interventional Corporation.

Поэтому было бы желательно предоставить лучшие, более безопасные, более эффективные способы непосредственной доставки терапевтических веществ в ткани глаза. Также было бы желательно предоставить устройства, пригодные для таких способов, которые могут быть относительно недорогими в производстве и в использовании. Кроме того, было бы желательно предоставить способы для высокоточной доставки лекарственного средства к склере, хориоидальной, увеальной, макулярной, цилиарной, относящейся к стекловидному телу и ретинальной тканям.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Предоставлены способы и устройства для введения лекарственного средства в глаз пациента. Эти способы могут быть использованы, например, при лечении увеитов, глаукомы, диабетического макулярного отека, возрастной макулярной дегенерации или цитомегаловирусного ретинита. В одном аспекте способ включает в себя введение полой микроиглы в склеру глаза в месте введения, микроиглы, имеющей острый конец с отверстием, и введение с помощью инфузии в течение определенного периода времени жидкой лекарственной композиции, которая содержит лекарственное средство, через введенную микроиглу и в супрахориоидальное пространство глаза, где в течение определенного периода времени введенная лекарственная композиция циркулирует в пределах супрахориоидального пространства в стороне от места введения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

ФИГ. 1А,1В,1С и 1D являются иллюстрацией поперечного сечения тканевых структур человеческого глаза. Глаз в целом (1А), крупный план роговицы (1В) и крупный план склеры и связанных с ними тканей глаза без жидкости в супрахориоидальном пространстве (1C) или с жидкостью в супрахориоидальном пространстве (1D).

ФИГ.2 представляет собой вид поперечного сечения микроигольчатого устройства, включающего полую микроиглу, расположенную в продолговатом теле, согласно одному варианту воплощения.

ФИГ.3 представляет собой вид поперечного сечения продолговатого тела микроигольчатого устройства, показанного на ФИГ. 2.

ФИГ.4 является иллюстрацией микроигольчатого устройства в соответствии с одним вариантом воплощения.

ФИГ.5 является иллюстрацией микроигольчатого устройства в соответствии с одним вариантом воплощения.

ФИГ. 6А и 6В иллюстрируют вариант воплощения процесса использования полой микроиглы для доставки лекарственного средства в супрахориоидальное пространство глаза, где процесс включает в себя введение полой микроиглы в склеру и инфузию жидкой лекарственной композиции в супрахориоидальное пространство.

ФИГ. 7А демонстрирует сравнение полой микроиглы в соответствии с одним вариантом воплощения по сравнению с кончиком обычной подкожной иглы 30 калибра.

ФИГ.7В показывает схематическое изображение пользовательской акриловой модели, изготовленной в такой форме, которая соответствует целостному глазу.

ФИГ. 8А и 8В представляют собой полученные при помощи светлопольной микроскопии изображения сагиттального сечения глаза свиньи до и после инфузии сульфородамина соответственно.

ФИГ. 9А, 9В, 9С и 9D являются рентгеноскопическими изображениями срезов из замороженных тканей глаза свиньи, без инфузии в супрахориоидальное пространство (9А), срезов из замороженных тканей глаза кролика, после вливания 500 нм флуоресцентных частиц в плоскости осевого сечения и в виде коллажа, чтобы сформировать панорамный вид (9В), срезов из замороженных тканей глаза свиньи после вливания 500 нм флуоресцентных частиц в сагиттальном направлении и в виде коллажа, чтобы показать пространства, как переднее, так и заднее по отношению к месту введения микроиглы (9С), и срезов из замороженных тканей глаза человека после инфузии 500 нм флуоресцентных частиц в сагиттальном направлении и в виде коллажа, чтобы показать пространства, как переднее, так и заднее по отношению к месту введения микроиглы (9D). Вставки ФИГ.9В, 9С и 9D показывают увеличенные виды места введения микроиглы.

ФИГ. 10А и 10В являются изображениями микрокомпьютерной томографии, показывающие периферическое распространение 1 мкм контрастных частиц, введенных при помощи инфузии в супрахориоидальное пространство глаза свиньи, изображенными в поперечном сечении (10А) и трехмерной реконструкцией изображений поперечного сечения (10В).

ФИГ. 11А, 11В, 11С и 11D являются графиками, показывающими влияние инфузионного давления и длины микроиглы на долю успешных попыток супрахориоидальной доставки частиц размером 20 нм (11А), частиц размером 100 нм (11В), частиц размером 500 нм (11С) и частиц размером 1000 нм (11D) в глаза свиньи.

ФИГ. 12А и 12В представляют собой рентгеноскопические изображения срезов из замороженных тканей глаза свиньи после инфузии частиц размером 20 нм (12А) и частиц 1000 нм (12В) в сагиттальном направлении и в виде коллажа, чтобы показать пространства, как переднее, так и заднее по отношению к месту введения микроиглы. Вставки ФИГ. 12А и 12В показывают увеличенные виды места введения микроиглы.

ФИГ. 13А и 13В являются графиками, показывающими влияние инфузионного давления и длины микроиглы на долю успешных попыток супрахориоидальной доставки частиц размером 1000 нм для имитации внутриглазного давления 18 мм рт.ст.(13А) и 36 мм рт.ст.(13В).

ФИГ.14 является одномерной сканограммой глаз кролика через линию прямой видимости, полученной после введения флуоресцеина натрия в супрахориоидальное пространство, с осью x, представляющей позицию глаз от задней части (0) к передней (160), и осью y, представляющей интенсивность флуоресценции в этой позиции.

ФИГ.15 представляет собой график, демонстрирующий скорость клиренса флуоресцеина натрия из супрахориоидального пространства с течением времени.

ФИГ.16 представляет собой график, демонстрирующий скорость клиренса частиц размером 20 нм из супрахориоидального пространства с течением времени.

ФИГ.17 представляет собой график, демонстрирующий скорость клиренса частиц размером 500 нм из супрахориоидального пространства с течением времени.

ФИГ.18 является блок-схемой способа введения лекарственного средства в глаз, согласно одному варианту воплощения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ВОПЛОЩЕНИЯ

Эффективная система доставки лекарственного средства для доставки лекарственного средства в глаз оптимально должна включать четыре общие характеристики: во-первых, она должна быть минимально инвазивной и безопасной, во-вторых, лекарственное средство должно быть введено таким образом, чтобы оно было хорошо нацелено на заданные ткани и ограничивало воздействие на другие области глаза, в-третьих, она должна быть способна доставлять лекарственные средства контролируемым и стабильным образом, и, в-четвертых, она должна быть максимально простой в использовании, насколько это возможно. Варианты осуществления настоящего описания удовлетворяют этим потребностям путем предоставления микроигольчатых устройств и способов их использования для улучшения доставки лекарственного средства в глаз.

В одном преимущественном и типичном варианте воплощения способов, описанных здесь, доставка лекарственного средства достигается за счет инъекции (введения) микроиглы в склеру, и инъекции (инфузии) лекарственной композиции через вставленную микроиглу в супрахориоидальное пространство глаза. Микроигла способна точно доставить лекарственное средство в супрахориоидальное пространство для последующей локальной доставки в близлежащие ткани, нуждающиеся в лечении. Лекарственное средство может высвобождаться в глазные ткани из введенного при помощи инфузии объема (или, например, из микрочастиц в нем) в течение длительного периода, например нескольких часов, или дней, или недель, или месяцев после того, как микроигла была вставлена и вынута. Это может выгодно обеспечить повышенную биодоступность лекарственного средства по сравнению, например, с доставкой при помощи местного нанесения лекарственной композиции на поверхности глазной ткани. С данными микроиглами способ преимущественно включает точный контроль глубины введения в глазную ткань, так что кончик микроиглы может быть помещен в супрахориоидальное пространство или в склеру, но достаточно близко к супрахориоидальному пространству для циркулирования введенной при помощи инфузии лекарственной композиции в супрахориоидальное пространство. Преимущественно это может быть достигнуто без контакта с подлежащими тканями, такими как ткани сосудистой оболочки и сетчатки.

Микроиглы дают возможность сделать эту доставку минимально инвазивным образом, превосходящим традиционные способы с использованием игл. Например, микроиглы по настоящему изобретению преимущественно могут быть введены перпендикулярно в склеру, достигая супрахориоидального пространства короткой дистанцией проникновения. Это отличается от обычных длинных игл или канюли, которые должны подходить к супрахориоидальному пространству под крутым углом, проходя больший путь проникновения через склеру и другие ткани глаза, увеличивая размер траектории иглы и, следовательно, увеличивая риск инфекции и/или сосудистого разрыва. С такими длинными иглами возможность точно контролировать глубину введения снижается по сравнению со способом применения микроиглы, описанным в настоящем документе.

Преимущественно, по сравнению с ранее известными устройствами игл, доставка лекарственного средства в супрахориоидальное пространство предоставляет возможность доставки жидкой лекарственной композиции за одно введение к большей площади ткани и в ткани, являющиеся более трудной мишенью. Не желая быть связанными какой-либо теорией, считается, что после поступления в супрахориоидальное пространство жидкая лекарственная композиция циркулирует к периферии от места введения, по направлению к ретинохориоидальной ткани, желтому пятну и зрительному нерву в задней части глаза, а также вперед в сторону сосудистой оболочки глазного яблока и цилиарного тела. Кроме того, часть введенной с помощью инфузии жидкой лекарственной композиции может оставаться в склере вблизи места введения микроиглы, выступая в качестве дополнительного депо лекарственной композиции, которая впоследствии может диффундировать в супрахориоидальное пространство, а затем в другие соседние ткани.

Как используется здесь, термин "супрахориоидальное пространство", который является синонимом термина "супрахориоидальный" или "супрахориоид", описывает потенциальное пространство в области глаза, расположенное между склерой и сосудистой оболочкой глаза. Эта область в основном состоит из плотно упакованных слоев длинных пигментированных отростков, полученных от каждой из двух соседних тканей, однако в этой области может развиваться пространство в результате накопления жидкости или другого материала в супрахориоидальном пространстве и прилегающих тканях. Специалистам в данной области техники будет понятно, что супрахориоидальное пространство часто расширяется в результате накопление жидкости из-за некоторых болезненных состояний глаз или в результате некоторых травм, или в результате хирургического вмешательства. В данном описании, однако, накопление жидкости создается преднамеренно при помощи инфузии лекарственной композиции в область над сосудистой оболочкой глаза для создания супрахориоидального пространства (которое заполнено лекарственной композицией). Не желая быть связанными какой-либо теорией, считается, что эта область служит в качестве пути для увеосклерального оттока (т.е. естественного процесса перемещения глазной жидкости из одной области глаза к другой насквозь) и превращается в реальное пространство в случаях отделения сосудистой оболочки глаза от склеры.

Способы применения микроиглы

Микроигольчатые устройства, описанные здесь, могут быть использованы для доставки лекарственных композиций в глаз пациента, в частности для лечения, диагностики или профилактики глазных заболеваний. В предпочтительном варианте воплощения пациент является пациентом-человеком, нуждающимся в лечении. Пациент может быть взрослым или ребенком. В других вариантах воплощения пациент может быть млекопитающим, не являющимся человеком.

Широкий спектр глазных болезней и расстройств может быть пролечен с помощью способов и устройств, описанных здесь. Не ограничивающие примеры глазных болезней включают увеит, глаукому, диабетический макулярный отек или ретинопатию, макулярную дегенерацию и генетические заболевания. Описанные здесь способы являются особенно полезными для местной доставки лекарственных средств, которые должны быть введены в заднюю область глаза, например к ретинохориоидальной ткани, желтому пятну, и зрительному нерву в задней части глаза. В одном варианте воплощения способы и устройства для доставки, описанные здесь, могут быть использованы в видах применения на основе генной терапии. Например, способы могут вводить жидкую лекарственную композицию в супрахориоидальное пространство для доставки выбранных ДНК, РНК или олигонуклеотидов к целевым глазным тканям.

Микроиглы могут быть использованы для целевой доставки к определенным тканям или областям внутри глаза или в соседние ткани. В различных вариантах воплощения способы могут быть предназначены для доставки лекарственного средства конкретно к белочной оболочке глаза, к сосудистой оболочке глаза, мембране Бруха, пигментному эпителию сетчатки, субретинальному пространству, сетчатке, желтому пятну, диску зрительного нерва, зрительному нерву, цилиарному телу, трабекулярной сети, водянистой влаге, стекловидному телу и другим глазным тканям или соседним тканям, нуждающимся в лечении.

Как используется здесь, термины "глазная ткань" и "глаз" 10 включают в себя как передний сегмент 12 глаза (т.е. часть глаза, находящуюся перед хрусталиком), так и задний сегмент 14 глаза (т.е. часть глаза, находящуюся позади хрусталика), как продемонстрировано на ФИГ.1А. Передний сегмент 12 ограничен роговицей 16 и хрусталиком 18, в то время как задний сегмент 14 ограничен склерой 20 и хрусталиком 18. Передний сегмент 12 далее подразделяется на переднюю камеру 22, между радужной оболочкой 24 и роговицей 16, и заднюю камеру 26, между хрусталиком 18 и радужной оболочкой 24. Открытая часть склеры 20 на переднем сегменте 12 глаза защищена прозрачной мембраной, которая называется конъюнктива (не показано). Расположенными под склерой 20 являются сосудистая оболочка глаза 28 и сетчатка 27, совместно именуемые ретинахориоидальной тканью. Рыхлая соединительная ткань или потенциальное пространство между сосудистой оболочкой глаза 28 и склерой 20 называется супрахориоидальным пространством (не показано). ФИГ.1В демонстрирует роговицу 16, которая состоит из эпителия 30, слоя Боумена 32, стромы 34, мембраны Десцемета 36 и эндотелия 38. ФИГ.1С и ФИГ.1D демонстрируют склеру 20 с прилегающими теноновой капсулой 40 или конъюнктивой 41, супрахориоидальное пространство 42, сосудистую оболочку глаза 28 и сетчатку 27 как без жидкости в супрахориоидальном пространстве, так и с жидкостью соответственно.

Способ введения лекарственного средства в глаз обычно включает этапы введения полой микроиглы в склеру, а затем введения при помощи инфузии жидкой лекарственной композиции через полую микроиглу в супрахориоидальное пространство глаза.

Введение

В одном варианте воплощения место введения находится между экватором и лимбом глаза. В другом варианте место введения находится между приблизительно 2 мм и приблизительно 10 мм сзади от лимба глаза. В вариантах воплощения место введения микроиглы расположено примерно около экватора глаза. В другом варианте воплощения место введения находится между экватором и лимбом глаза. В другом варианте место введения находится от 2 до 10 мм сзади от лимба глаза. В другом варианте воплощения лекарственная композиция вводится в супрахориоидальное пространство в месте инъекции (т.е. на кончике микроиглы), а затем циркулирует через супрахориоидальное пространство в сторону от места инъекции, в то время как происходит инъекция. В другом варианте воплощения место инъекции (т.е. на кончике микроиглы) находится перед экватором глаза и, по меньшей мере, часть лекарственной композиции циркулирует сзади от экватора глаза, в то время как происходит инъекция (т.е., в то время, когда лекарственная композиция продолжает вытекать из микроиглы). В другом варианте воплощения место инъекции (т.е. на кончике микроиглы) находится перед экватором глаза и, по меньшей мере, часть лекарственной композиции циркулирует около макулы, в то время как происходит инъекция (т.е., в то время, когда лекарственная композиция продолжает вытекать из микроиглы).

Важно отметить, что глубина введения микроиглы в глазную ткань точно контролируется. Для контроля глубины введения микроигл, описанных здесь, могут быть использованы различные способы. В конкретном варианте воплощения глубина введения ограничена выбранной длиной или эффективной длиной микроиглы. "Эффективная длина" представляет собой ту часть, которая доступна для тканевого введения, т.е. длина, которая простирается от основы и была бы введена, если бы была нулевая деформация ткани; она не принимает во внимание любую проксимальную часть микроиглы, которая простирается в или через основу и, следовательно, не может быть введена в ткань. То есть, микроигла может иметь длину, примерно равную желаемой глубине проникновения. В одном варианте воплощения микроигла является достаточно короткой, так что кончик микроиглы может быть вставлен по существу к основанию склеры (т.е. вблизи границы склеры и сосудистой оболочки глаза), без полного проникновения через склеру. В другом варианте воплощения кончик микроиглы вставляется через склеру в супрахориоидальное пространство без проникновения через сосудистую оболочку глаза.

В другом варианте воплощения разработаны микроиглы, имеющие длину больше, чем желаемая глубина проникновения, но микроиглы вводятся контролируемым образом в ткани только на часть пути. Частичное введение можно контролировать с помощью механических свойств ткани, которая изгибается и углубляется во время процесса введения микроиглы. Таким образом, по мере того как микроиглу вводят в ткани, ее движение частично упруго деформирует ткани и частично проникает в ткани. Контролируя степень деформации ткани, можно управлять глубиной введения микроиглы.

Дополнительные свойства контроля введения описаны дальше в разделе "Свойства контроля для направления движения микроиглы в способах использования" ниже.

В другом варианте воплощения микроиглу вводят в ткани с помощью вращательного/сверлящего способа и/или вибрирующих действий. Таким образом, микроигла может быть введена на заданную глубину, например, сверление микроиглами на желаемое число оборотов, которое соответствует требуемой глубине в ткани. См., например, публикацию патентной заявки США №20050137525 AI, работу Wang et al., которая включена в настоящий документ в качестве ссылки для описания сверлящих микроигл. Вращательные/сверлящие техники и/или вибрирующие действия могут быть применены во время этапа введения, этапа выведения, или во время обоих этапов.

Инфузия

В предпочтительном варианте воплощения жидкую лекарственную композицию вводят при помощи инфузии в супрахориоидальное пространство через полую микроиглу при помощи вытеснения лекарственной композиция из резервуарного источника в глазные ткани с использованием градиента давления (например, накачивание насосом, шприцем). В других вариантах воплощения лекарственная композиция может быть вытеснена из резервуарного источника в глазную ткань с помощью электрического поля (например, лекарственный электрофорез) или другой приложенной снаружи энергии (например, ультразвуковая/акустическая энергия).

В одном варианте воплощения количество жидкой лекарственной композиции введенной при помощи инфузии в супрахориоидальное пространство из введенной микроиглы составляет от 10 микролитров до 200 микролитров, например, от 50 мкл до 150 мкл. В другом варианте воплощения приблизительно от 10 микролитров приблизительно до 500 микролитров, например, от 50 мкл до 250 мкл, вводят при помощи инфузии через микроиглу в супрахориоидальное пространство.

В одном варианте воплощения движущая сила или давление вливания жидкой лекарственной композиции через микроиглу заставляет введенную при помощи инфузии лекарственную композицию циркулировать в супрахориоидальном пространстве и достигать задней части глаза во время процесса введения (т.е. во время инфузии). Это может произойти менее чем за одну или две минуты, например, от 1 сек до 100 сек, например, от 10 до 30 секунд. В одном аспекте желательно, чтобы жидкая лекарственная композиция циркулировала к периферии в супрахориоидальном пространстве во время процесса инфузии к участку, который находится, по меньшей мере, на расстоянии 2,5 мм в стороне от места введения, к участку, который находится, по меньшей мере, на расстоянии 5 мм в стороне от места введения, или к участку, который находится, по меньшей мере, на расстоянии 10 мм в стороне от места введения. Желательно, чтобы жидкая лекарственная композиция циркулировала к периферии в супрахориоидальном пространстве от места введения по направлению к задней части глаза (т.е., к ретинохориоидальной ткани, желтому пятну и зрительному нерву в заднем сегменте глаза).

Количество лекарственного средства, доставляемого в глазную ткань, также можно регулировать, в частности, при помощи типа микроиглы, которая используется, и того, как она используется. В одном типичном варианте воплощения полая микроигла вводится в глазную ткань и постепенно выводится из глазной ткани после введения для доставки жидкого лекарственного средства, где после достижения определенной дозы доставка может быть остановлена путем отключения движущей силы жидкости, такой как давление (например, от механического устройства, такого как шприц) или электрическое поле, чтобы избежать утечки/неконтролируемой доставки лекарственного средства. Желательно, чтобы количество лекарственного средства, которое доставляется, контролировалось вытеснением жидкой лекарственной композиции при соответствующем инфузионном давлении. В некоторых вариантах воплощения инфузионное давление может составлять, по меньшей мере, 150 кПа, по меньшей мере, 250 кПа, или, по меньшей мере, 300 кПа. Подходящее инфузионное давление может варьироваться в зависимости от конкретного пациента или вида.

Специалистам в данной области техники будет понятно, однако, что желаемое инфузионное давление для доставки соответствующего количества жидкой лекарственной композиции может зависеть от глубины введения микроиглы и состава жидкой лекарственной композиции. Например, большее инфузионное давление может потребоваться в вариантах воплощения, в которых лекарственная композиция для доставки в глаз находится в виде наночастиц или микрочастиц или включает наночастицы или микрочастицы, заключающие в себе активное вещество или микропузырьки. Воплощения методики инкапсуляции наночастиц или микрочастиц хорошо известны в данной области техники.

Дополнительные свойства для контроля инфузии описаны ниже в разделе "Контроль транспорта через микроиглу".

В одном варианте воплощения способ введения лекарственного средства в глаз может дополнительно включать частичное выведение полой микроиглы назад после этапа введения и до и/или во время инфузии лекарственной композиции. В конкретном варианте воплощения частичное выведение назад микроиглы происходит до этапа инфузии жидкой лекарственной композиции в глазную ткань. Этот этап введения/выведения назад может образовывать карман, и благоприятно позволяет жидкой лекарственной композиции вытекать из микроиглы беспрепятственно или с меньшими препятствиями на отверстие на кончике микроиглы со стороны глазной ткани. Этот карман может быть наполнен лекарственной композицией, но также может служить и в качестве канала, через который жидкая лекарственная композиция может циркулировать из микроиглы, через карман и в супрахориоидальное пространство. ФИГ.6А демонстрирует полую микроиглу 130, введенную в склеру 20, с лекарственной композицией 131, временно расположенной в полом канале микроиглы. (Сообщение жидкости с резервуаром жидкой лекарственной композиции не показано.) ФИГ.6В демонстрирует микроиглу 130 после частичного выведения назад и инфузии жидкой лекарственной композиции 131 в супрахориоидальное пространство. Стрелки показывают периферическую циркуляцию лекарственной композиции через супрахориоидальное пространство.

В конкретном варианте воплощения микроигла вводит с помощью инфузии лекарственную композицию через склеру в супрахориоидальное пространство для контролируемого (т.е., замедленного, отсроченного или модулированного с течением времени) высвобождения лекарственного средства в одну или несколько глазных или соседних тканей. Такое "замедленное высвобождение" или "отсроченное высвобождение" или "модулированное высвобождение", как правило, является более продолжительным, чем получаемое при помощи местного нанесения лекарственной композиции на глазную ткань. В конкретном варианте воплощения существует отсроченное, замедленное или модулированное высвобождение лекарственной композиции, после того как, по меньшей мере, одну микроиглу выводят из глазной ткани. Этот способ доставки может быть особенно благоприятным с глазными тканями, где желательно, чтобы процесс введения и выведения происходил в течение более короткого периода времени, чтобы свести к минимуму дискомфорт пациента - в отличие от трансдермального нанесения микроигольчатых патчей, где патчи можно с большей вероятностью носить (с установленными микроиглами) в течение продолжительного периода без дискомфорта пациента.

Другие этапы, варианты и способы применения

В другом аспекте способ введения лекарственного средства в глаз пациента может включать в себя мониторинг введения микроиглы и/или инфузии жидкой лекарственной композиции для обеспечения точной доставки жидкой лекарственной композиции в супрахориоидальное пространство (ФИГ.18). Такой мониторинг может быть достигнут при использовании направляемых изображением способов обратной связи во время одного или более из этих этапов, не ограничивающие примеры которых включают традиционную микроскопию, МРТ, рентген, конфокальную микроскопию, окулярную когерентную томографию (например, переднюю сегментооптическую когерентную томографию, ретинальную томографию Гейдельберга, спектральную оптическую когерентную томографию), флюоресцентную ангиографию, ангиографию с индоцианином зеленым, стереоскопические фотографии глазного дна высокого разрешения, изображения аутофлуоресценции, изображения ультраширокого поля, а также различные методики ультразвукового исследования. Таким образом, способ может дополнительно включать определение того, циркулирует ли начальная инфузия жидкой лекарственной композиции в супрахориоидальное пространство глаза и в стороне от места введения. Если будет установлено, что начальное вливание было успешным, желаемый объем жидкой лекарственной композиции может быть введен путем инфузии и инфузию прекращают путем удаления движущей силы жидкости, такой как давление и выведения микроиглы назад из глаза. Однако если будет установлено, что начальное вливание жидкой лекарственной композиции было неудачным (т.е., по существу, лекарственная композиция не циркулирует в супрахориоидальном пространстве глаза и в стороне от места введения), то микроигла может быть переустановлена, и процесс повторяется до тех пор, пока не достигается успешная доставка.

Микроигла необязательно может быть частью группы из двух или более микроигл, так что способ дополнительно включает введение, по меньшей мере, второй микроиглы в склеру, без проникновения через склеру. В одном варианте воплощения, в котором группу из двух или более микроигл вводят в глазную ткань, лекарственные композиции каждой из двух или более микроигл могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга лекарственным средством, композицией, объемом/количеством лекарственной композиции, или комбинацией этих параметров. В одном случае различные типы лекарственных композиций могут быть введены через одну или несколько микроигл. Например, введение второй полой микроиглы, содержащей вторую лекарственную композицию, в глазную ткань приведет к доставке второй лекарственной композиции в глазную ткань.

Микроигольчатые устройства, описанные здесь, могут быть адаптированы для удаления из глаза веществ, таких как образцы жидкости, ткани или молекулы.

Специалистам в данной области техники будет понятно, однако, что другие виды микроигл (например, твердые микроиглы) и другие способы доставки лекарственной композиции в глазную ткань могут быть использованы вместо инфузионных способов, описанных здесь или в сочетании с ними. Не ограничивающие примеры включают растворение, по меньшей мере, частично, покрытие лекарственной композицией свободной части микроиглы; отсоединение, по меньшей мере, частично, покрытой лекарственной композицией (например, в основном как нетронутый рукав или внутренний фрагмент) свободной части микроиглы, разрушение или растворение свободной части микроиглы от основания, с которым микроигла является одним целым или к которому она присоединена; или любую их комбинацию.

Микроигольчатые устройства, описанные здесь, также могут быть адаптированы для использования одной или нескольких микроигл в качестве сенсорного устройства для обнаружения аналитов, электрической активности, и оптических или других сигналов. Сенсорное устройство может включать в себя сенсоры давления, температуры, химических веществ и/или электромагнитных полей (например, света). Биосенсоры могут быть расположены на поверхности или внутри микроиглы, или внутри устройства, со связью с тканями тела через микроиглу. Микроигольчатый биосенсор может быть любым из четырех классов основных датчиков: потенциометрический, амперометрический, оптический и физико-химический. В одном варианте воплощения полая микроигла наполнена веществом, таким как гель, который имеет считывающие функциональные возможности, связанные с ним. В применении для считывания, основанного на связывании с субстратом или на реакции, опосредованной ферментами, субстрат или фермент может быть зафиксирован во внутренней части иглы. В другом варианте воплощения в микроигольчатое устройство может быть включен волновод, чтобы направлять свет в определенное место, или для обнаружения, например, с помощью таких средств, как pH краситель для оценки цвета. Кроме того, тепло, электричество, свет, ультразвук или другие формы энергии могут быть точно переданы для того, чтобы непосредственно стимулировать, повреждать или лечить конкретную ткань, или для диагностических целей.

Микроигольчатое устройство

Микроигольчатое устройство включает полую микроиглу. Устройство может включать в себя удлиненный корпус для удержания проксимального конца микроиглы. Устройство может дополнительно включать в себя средства для проведения жидкой лекарственной композиции через микроиглу. Например, средства могут представлять собой гибкий или жесткий канал в жидкостной связи с основанием или проксимальным концом микроиглы. Средства могут также включать насос или другие устройства для создания градиента давления для индуцирования потока жидкости через устройство. Канал может быть функционально связан с источником жидкой лекарственной композиции. Источником может быть любой подходящий контейнер. В одном варианте воплощения источник может быть в виде обычного шприца. Источником может быть одноразовый контейнер со стандартной дозой.

Микроигла

Как используется здесь, термин "полый" включает в себя один прямой канал через центр микроиглы, а также несколько каналов; каналы, которые следуют сложными путями через микроиглы, множественные точки входа и выхода из канала(ов), и перекрещивание или сети из каналов. То есть, полая микроигла имеет структуру, которая включает в себя один или несколько непрерывных путей от основания микроиглы к точке выхода в стержне и/или кончик части микроиглы, дистальной к основанию.

Как используется здесь, термин "микроигла" относится к трубчатому телу, имеющему основание, стержень и острый конец, подходящий для введения в склеру и другую глазную ткань, и имеет размеры, подходящие для минимально инвазивного введения и инфузии жидкой лекарственной композиции, как описано здесь. То есть, микроигла имеет длину или эффективную длину, которая не превышает 2000 микрон, и ширину (или диаметр), которая не превышает 500 микрон.

В различных вариантах воплощения микроигла может иметь длину приблизительно от 50 мкм до 2000 мкм. В другом конкретном варианте воплощения микроигла может иметь длину приблизительно от 150 мкм приблизительно до 1500 мкм, приблизительно от 300 мкм приблизительно до 1250 мкм, приблизительно от 500 мкм приблизительно до 1250 мкм, приблизительно от 700 мкм приблизительно до 1000 мкм, или приблизительно от 800 приблизительно до 1000 мкм. В предпочтительном варианте воплощения длина микроиглы составляет приблизительно 1000 мкм. В различных вариантах воплощения проксимальная часть микроиглы имеет максимальную ширину или размер поперечного сечения приблизительно от 50 мкм до 500 мкм, приблизительно от 50 мкм приблизительно до 400 мкм, приблизительно от 100 мкм приблизительно до 400 мкм, приблизительно от 200 мкм приблизительно до 400 мкм, или приблизительно от 100 мкм приблизительно до 250 мкм, с диаметром отверстия приблизительно от 5 мкм приблизительно до 400 мкм. В конкретном варианте проксимальная часть микроиглы имеет максимальную ширину или размер поперечного сечения приблизительно 400 мкм. Специалистам в данной области техники будет понятно, однако, что в вариантах воплощения, в которых кончик микроиглы скошенный, диаметр отверстия может быть больше, чем внешний диаметр проксимальной части микроиглы. Микроигла может быть изготовлена таким образом, чтобы иметь соотношение геометрических размеров (ширина: длина) приблизительно от 1:1,5 приблизительно до 1:10. Другие размеры длины, ширины и соотношения геометрических размеров предусмотрены.

Микроигла может иметь прямой или конический стержень. В одном варианте воплощения диаметр микроиглы является наибольшим на конце у основания микроиглы и сужается до точки, в дистальном от основания конце. Микроигла также может быть изготовлена со стержнем, который включает как прямую (т.е., не суженную) часть, так и коническую (например, скошенную) часть. Микроиглы могут быть сформированы со стержнями, которые имеют круглое поперечное сечение в перпендикуляре или поперечное сечение может быть не круглым. Верхушечная часть (кончик) микроигл может иметь различные конфигурации. Кончик микроиглы может быть симметричным или асимметричным относительно продольной оси стержня. Кончики могут быть скошенными, коническими, квадратными или округлыми. В конкретных вариантах воплощения микроигла может быть разработана таким образом, чтобы верхушечная часть микроиглы являлась, по существу, единственной частью микроиглы, вводимой в глазную ткань (т.е., верхушечная часть составляет более чем 75% от общей длины микроиглы, больше чем 85% от общей длины микроиглы, или более чем приблизительно 95% от общей длины микроиглы). В других конкретных вариантах воплощения микроигла может быть разработана таким образом, чтобы верхушечная часть микроиглы являлась, по существу, единственной частью микроиглы, вводимой в глазную ткань, и обычно имела длину, которая составляет менее чем приблизительно 75% от общей длины микроиглы или менее приблизительно 50% от общей длины микроиглы, или менее приблизительно 25% от общей длины микроиглы. Например, в одном варианте воплощения микроигла имеет общую эффективную длину между 500 мкм и 1000 мкм, где верхушечная часть имеет длину, которая равна менее чем приблизительно 400 мкм, менее чем приблизительно 300 мкм, или менее чем приблизительно 200 мкм.

Основание

Микроигла простирается от основания. Основание может быть целостным с микроиглой или раздельным с ней. Основание может быть жестким или гибким. Основание может быть по существу плоским или оно может быть изогнутым, например, в форме поверхности глазной ткани в месте инъекции, или, например, изогнутым в стороне от глазной поверхности (например, выпуклым) таким образом, чтобы свести к минимуму контакты между основанием и глазной тканью. Желательно, чтобы основание имело форму, обеспечивающую минимальный контакт с поверхностью глаза в точке введения. Например, в одном варианте воплощения основание может простираться лишь на минимальное расстояние от стержня микроиглы, по существу, перпендикулярно. В другом варианте воплощения основание может иметь такую форму, чтобы поднимать глазную ткань по направлению к микроигле таким образом, чтобы противодействовать деформации глазной ткани и облегчать введение микроиглы в глазную ткань (например, основание может простираться от микроиглы по направлению к верхушечной части микроиглы, чтобы "сжать" глазную ткань). Некоторые из таких вариантов воплощения могут быть основаны, по меньшей мере, частично, на устройствах, описанных в патенте США №6743211, релевантное раскрытие которого включено в настоящий документ в качестве ссылки.

В конкретном варианте воплощения микроигольчатое устройство имеет единственную микроиглу. В одном варианте воплощения, продемонстрированном на ФИГ.5, микроигольчатое устройство 130 включает в себя выпуклое основание 132 и полую микроиглу 134, которая имеет канал 140, через который жидкая лекарственная композиция (не показана) может быть доставлена в глаз или через который биологические жидкости могут быть изъяты из глаза. Полая микроигла 134 включает проксимальную часть 136 и верхушечную часть 138.

Микроигла может простираться от основания микроигольчатого устройства под любым углом, подходящим для введения в глаз. В конкретном варианте воплощения микроигла простирается от основания под углом около 90 градусов для обеспечения приблизительно перпендикулярного введения микроиглы в поверхность глаза. В другом конкретном варианте воплощения микроигла простирается от основания под углом приблизительно от 60 градусов приблизительно до 90 градусов.

Группы микроигл

В альтернативном варианте воплощения устройство включает в себя группу из двух или более микроигл. Например, устройство может включать группу от 2 до 1000 (например, между 2 и 100) микроигл. В одном варианте воплощения устройство может включать в себя от 1 до 10 микроигл. Группа микроигл может включать в себя смесь различных микроигл. Например, группа может включать в себя микроиглы, имеющие различную длину, диаметр части основания, формы верхушечной части, расстояния между микроиглами, покрытия лекарственных средств и т.д. В вариантах воплощения, в которых микроигольчатое устройство включает в себя группу из двух или более микроигл, угол, под которым одна микроигла простирается от основания, может быть независимым от угла, под которым другая микроигла в группе простирается от основания.

Типичные устройства

ФИГ. 2-5 иллюстрируют типичные варианты воплощения микроигольчатых устройств. В одном варианте воплощения, продемонстрированном на ФИГ.2-3, микроигольчатое устройство 110 включает полую микроиглу 114, имеющую полый канал 140, через который жидкая лекарственная композиция (не показана) может быть доставлена в глаз или через который биологические жидкости могут быть изъяты из глаза. Микроигла включает проксимальную часть 116 и верхушечную часть 118. Микроигла 114 может простираться от основания, содержащего, например, продолговатое тело 112, имеющее дистальный конец, из которого простирается проксимальная часть 116 и верхушечная часть 118 микроиглы. Продолговатое тело может дополнительно содержать средства для крепления 111 части основания микроиглы, выходящие за дистальный конец основания 112, такие, как винт или болт. Типичный вариант воплощения продолговатого тела 112 для крепления микроиглы продемонстрирован на ФИГ.3 и включает часть в виде колпачка 113 и часть основания 115, имеющие полый канал 117 в них. Часть в виде колпачка 113 и часть основания 115 продолговатого тела 112 желательно содержит средства для ручной регулировки длины иглы (т.е., проксимальной части и верхушечной части микроиглы, простирающейся из основания 112), выступающие из части в виде колпачка продолговатого тела. Такие средства могут включать в себя, например, резьбу 119, позволяющую части в виде колпачка 113 навинчиваться и отвинчиваться от части основания 115 продолговатого тела. В типичном варианте воплощения, показанном на ФИГ.4, часть основания 115 продолговатого тела может быть функционально связана с приводом 120 для контролируемой инфузии жидкой лекарственной композиции через микроиглу в супрахориоидальное пространство.

Микроигольчатое устройство может дополнительно включать резервуар для жидкости для содержания жидкой лекарственной композиции, резервуар для лекарственной жидкости находится в рабочей связи с каналом микроиглы в месте, расположенном дистальнее острого конца в микроигле. Резервуар для жидкости может быть цельным с микроиглой, цельным с продолговатым телом, или разделенным как с микроиглой, так и с продолговатым телом.

Изготовление микроигл

Микроигла может быть сформирована/изготовлена из различных биосовместимых материалов, включая металлы, стекло, полупроводниковые материалы, керамику или полимеры. Примеры подходящих металлов включают нержавеющую сталь фармацевтического качества, золото, титан, никель, железо, золото, олово, хром, медь и их сплавы. Полимер может быть биоразлагаемым или не поддающимся биологическому разложению. Примеры подходящих биосовместимых, биоразлагаемых полимеров включают полилактиды, полигликолиды, полилактид-со-гликолиды (PLGA), полиангидриды, полиортоэфиры полиэфирэфиры, поликапролактоны, полиэфирамиды, поли (масляная кислота), поли (валериановая кислота), полиуретаны и сополимеры, и их смеси. Представители небиоразлагаемых полимеров включают в себя различные термопластичные пластмассы или другие полимерные структурные материалы, известные в производстве медицинского оборудования. Примеры включают в себя нейлоны, полиэстеры, поликарбонаты, полиакрилаты, полимеры этилен-виниловых ацетатов и других ацил замещенных ацетатов целлюлозы, неразлагаемые полиуретаны, полистиролы, поливинилхлорид, поливинилфторид, поли (винил имидазол), хлорсульфонатные полиолефины, полиэтиленоксид, их смеси и сополимеры. Биоразлагаемые микроиглы могут обеспечить повышенный уровень безопасности по сравнению с микроиглами, не поддающимися биохимическому разложению, так что они являются по существу безвредными, даже если случайно ломаются в глазной ткани.

Микроиглы могут быть изготовлены различными способами, известными в данной области техники, или как описано в приведенных ниже примерах. В одном варианте воплощения полая микроигла изготовлена с помощью лазера или аналогичного оптического источника энергии. В одном примере микроканюля может быть отрезана с помощью лазера, чтобы представить желаемую длину микроигл. Лазер может также использоваться для придания формы одному или нескольким отверстиям кончика. Один или несколько разрезов могут быть выполнены на одной микроканюле, чтобы сформировать желаемую структуру микроиглы. В одном примере микроканюля может быть изготовлена из металла, такого как нержавеющая сталь и разрезана с использованием лазера с длиной волны в инфракрасной области светового спектра (0,7-300 мкм). Дальнейшее усовершенствование может быть выполнено с использованием методик металлической электрополировки, которые известны всем специалистам в данной области. В другом варианте воплощения длина микроиглы и необязательный скос формируются при помощи процесса физической шлифовки, который, например, может включать в себя шлифовку металлической канюли против движущейся абразивной поверхности. Процесс изготовления может дополнительно включать в себя прецизионное шлифование, продувку струей микрошариков и ультразвуковое очищение, чтобы образовать форму или желаемый точный кончик микроиглы.

Более подробная информация о возможных методиках изготовления описана, например, в Публикации патентной заявки США №2006/0086689 AI, работа Raju et al., Публикации патентной заявки США №2006/0084942, работа Kirn et al., Публикации патентной заявки США №2005/0209565, работа Yuzhakov et al., Публикации патентной заявки США №2002/0082543 AI, работа Park et al., патенте США №6334856, работа Alien et al., патенте США №6611707, работа Prausnitz et al., патенте США №6743211, работа Prausnitz et al., все из которых включены в настоящий документ в качестве ссылки для раскрытия их методик изготовления микроигл.

Жидкая лекарственная композиция

Жидкая лекарственная композиция может быть в виде жидкого лекарственного средства, жидкого раствора, который включает лекарственное средство в подходящем растворителе, или в виде жидкой суспензии. Жидкая суспензия может включать в себя микрочастицы или наночастицы, диспергированные в подходящей для инфузии жидкой среде. В различных вариантах воплощения лекарственное средство может быть включено в жидкую среду, в микрочастицы или наночастицы, или как в среду, так и в частицы. Жидкая лекарственная композиция является достаточно жидкой, чтобы протекать в супрахориоидальное пространство и циркулировать в нем. В предпочтительном варианте воплощения вязкость жидкой лекарственной композиции составляет около 1 сП при температуре 37°С.

Широкий спектр лекарственных средств может быть сформулирован для доставки в глазные ткани при помощи настоящих микроигольчатых устройств и способов. Как используется здесь, термин "лекарственное средство" относится практически к любому профилактическому, терапевтическому или диагностическому веществу, т.е., к ингредиенту, пригодному для медицинского, ветеринарного или косметического применения. Лекарственное средство может быть выбрано из подходящих белков, пептидов и их фрагментов, которые могут быть природными, синтезированными или полученными рекомбинантным способом. Лекарственное средство может быть выбрано из соответствующих олигонуклеотидов (например, антисмысловых олигонуклеотидных агентов), полинуклеотидов (например, терапевтических ДНК), рибозимов, дцРНК, миРНК, РНКи, векторов генной терапии, и/или вакцин для терапевтического использования. Препарат может представлять собой аптамер (например, олигонуклеотид или пептидную молекулу, которые связываются со специфической молекулой-мишенью).

Типичные примеры видов лекарственных средств для доставки в глазные ткани включают антибиотики, противовирусные средства, анальгетики, анестетики, антигистаминные препараты, противовоспалительные средства и противоопухолевые препараты. Не ограничивающие примеры конкретных лекарственных средств и классов лекарственных средств включают антагонисты β-адренорецепторов (например, картеолол, цетамолол, бетаксолол, левобунолол, метипранолол, тимолол), мистики (например, пилокарпин, карбахол, физостигмин), симпатомиметики (например, адреналин, дипивефрин), ингибиторы карбоангидразы (например, ацетазоламид, дорзоламид), простагландины, антимикробные соединения, включая антибактериальные и противогрибковые средства (например, хлорамфеникол, хлортетрациклин, ципрофлоксацин, фрамицетин, фузидиевая кислота, гентамицин, неомицин, норфлоксацин, офлоксацин, полимиксин, пропамидин, тетрациклин, тобрамицин, хинолины), антивирусные соединения (например, ацикловир, цидофовир, идоксуридин, интерфероны), ингибиторы альдозоредуктазы, противовоспалительные и/или антиаллергические соединения (например, стероидные соединения, такие как бетаметазон, клобетазон, дексаметазон, флуорометолон, гидрокортизон, преднизолон и нестероидные соединения, такие как антазолин, бромфенак, диклофенак, индометацин, лодоксамид, сапрофен, кромогликат натрия), искусственные слезы/средства для терапии сухого глаза, местные анестетики (например, аметокаин, лигнокаин, оксибупрокаин, проксиметакаин), циклоспорин, диклофенак, урогастрон и факторы роста, такие как эпидермальный фактор роста, мидриатические и циклоплегические средства, митомицин С и ингибиторы коллагеназы, и средства для лечения возрастной макулярной дегенерации, такие как пегагтаниб натрия, ранибизумаб и бевацизумаб.

В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство может быть антагонистом интегрина, антагонистом селектина, антагонистом молекулы адгезии (например, молекулы межклеточной адгезии (ICAM)-1, ICAM-2, ICAM-3, молекулы эндотелиальной адгезии тромбоцитов (РСАМ), молекулы адгезии сосудистых клеток (VCAM)), или лейкоцитарный индуцирующий адгезию цитокин или антагонист фактора роста (например, фактор некроза опухоли-α (TNF-α), интерлейкин-1β (IL-β), белок хемотаксиса моноцитов-1 (МСР-1) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF)), как описано в патенте США №6524581, работа Adamis. В некоторых других вариантах воплощения лекарственное средство может быть субиммуноглобулином антиген-связывающей молекулы, таким как Fv фрагменты иммуноглобулинов, минитела, и им подобные, как описано в патенте США №6773916, работа Thiel et al. В другом варианте воплощения лекарственное средство может быть диагностическим веществом, таким как контрастное вещество, известное в данной области техники.

Лекарственное средство обычно должно быть сформулировано для хранения и доставки через микроигольчатое устройство описанное здесь. "Лекарственная композиция" представляет собой рецептуру лекарственного средства, которая обычно включает в себя одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, известных в данной области техники. Термин "вспомогательное вещество" относится к любому неактивному ингредиенту композиции, предназначенному для облегчения обработки, стабильности, диспергируемости, смачиваемости, кинетики высвобождения и/или введения лекарственного средства с помощью инъекции. В одном варианте воплощения вспомогательное вещество может включать или состоять из воды или физиологического раствора.

В одном варианте воплощения жидкая лекарственная композиция включает в себя микрочастицы или наночастицы, каждая из которых включает в себя, по меньшей мере, одно лекарственное средство. Желательно, чтобы микрочастицы или наночастицы обеспечивали контролируемое высвобождение лекарственного средства в глазную ткань. Как используется здесь, термин "микрочастица" включает в себя микросферы, микрокапсулы, микрочастицы и гранулы, имеющие диаметр в среднем от 1 мкм до 100 мкм, наиболее предпочтительно от 1 мкм до 25 мкм. Термин "наночастицы" представляет собой частицы, имеющие диаметр в среднем от 1 мкм до 1000 мкм. Микрочастицы могут иметь или не иметь сферическую форму. "Микрокапсулы" определяются как микрочастицы, имеющие внешнюю оболочку, окружающую ядро из другого материала. Ядро может представлять собой жидкость, гель, твердое вещество, газообразное вещество или их комбинацию. В одном случае микрокапсула может быть "микропузырьком", имеющим внешнюю оболочку, окружающую ядро из газа, где лекарственное средство расположено на поверхности внешней оболочки, во внешней оболочке самой по себе, или в ядре (микропузырьки могут реагировать на акустические колебания, как известно в данной области техники, для диагностики или для того, чтобы микропузырьки лопнули, чтобы высвободить свой полезный груз на/в выбранном участке глазной ткани). "Микросферы" могут представлять собой твердые сферы, могут быть пористыми и включать в себя подобные губке или сотам структуры, образованные порами или пустотами в матричном материале или в оболочке, или могут включать в себя несколько дискретных пустот в матричном материале или в оболочке. Микрочастицы или наночастицы могут дополнительно включать матричный материал. Оболочка или матричный материал может представлять собой полимер, аминокислоту, сахарид или другой материал, известный в области микрокапсулирования.

Микрочастицы или наночастицы, содержащие лекарственные средства, могут быть суспендированы в водной или неводной жидкой среде. Жидкая среда может быть фармацевтически приемлемым водным раствором, и, необязательно, может дополнительно включать поверхностно-активное вещество. Микрочастицы или наночастицы лекарственных средств сами по себе могут включать в себя вспомогательные вещества, такие как полимер, полисахариды, поверхностно-активное вещества, и т.д., которые известны в данной области техники для контроля кинетики высвобождения лекарственного средства из частиц.

В одном варианте воплощения жидкая лекарственная композиция дополнительно включает в себя вещество, эффективно расщепляющее коллаген или волокна ГАГ (глюкозаминоглюкана) в склере, которые могут улучшать проникновение/высвобождение лекарственного средства в глазные ткани. Этим веществом может быть, например, фермент, такой как гиалуронидаза, коллагеназа или их комбинация. В одном из вариантов этого способа фермент вводят в глазную ткань на отдельном этапе, предшествующем инфузии лекарственного средства или следующем за ней. Фермент и лекарственное средство вводят в одно и то же место.

В другом варианте воплощения лекарственная композиция представляет собой такую, которая подвергается фазе изменения после введения. Например, жидкая лекарственная композиция может быть введена при помощи инъекции через полые микроиглы в супрахориоидальное пространство, где она затем образует гель и лекарственное средство диффундирует из геля для контролируемого высвобождения.

Свойства контроля для направления движения микроиглы в способах использования

Микроигольчатое устройство может содержать средства для контролируемого введения и, возможно, выведения микроиглы в глазную ткань. Кроме того, микроигольчатое устройство может включать в себя средства контроля угла, при котором, по меньшей мере, одна микроигла вводится в глазную ткань (например, путем введения, по меньшей мере, одной микроиглы в поверхность глазной ткани под углом приблизительно 90 градусов).

Глубину введения микроиглы в глазную ткань можно контролировать с помощью длины микроиглы, а также других геометрических особенностей микроиглы. Например, выступ или другие резкие изменения ширины микроиглы могут быть использованы для ограничения глубины введения микроиглы. Введение микроиглы можно также контролировать с помощью механической системы микропозиционирования, включающей шестеренку или другие механические компоненты, которые перемещают микроиглу в глазную ткань на контролируемое расстояние и также могут использоваться, например, в обратном направлении, чтобы вывести микроиглу на контролируемое расстояние. Глубину введения можно также контролировать по скорости, с которой микроигла вводится в глазную ткань. Расстояние выведения назад можно контролировать с помощью эластической тяги глазной ткани, в которую вставляется микроигла, или включая эластический элемент в микроигольчатое устройство, который тянет микроиглу назад на определенное расстояние после того, как силы введения отпускаются.

Угол введения может быть направлен при помощи позиционирования микроиглы под первым углом по отношению к основанию микроиглы и позиционирования основания под вторым углом по отношению к поверхности глаза. В одном варианте воплощения первый угол может составлять приблизительно 90°, а второй угол может составлять приблизительно 0°. Угол введения может быть также направлен при помощи наличия выступания микроиглы из корпуса устройства через канал в этом корпусе, который ориентирован под заданным углом.

Специалист в данной области техники может адаптировать механические системы, известные в данной области техники в сочетании с раскрытием, изложенным в настоящем документе и в примерах ниже, чтобы разработать подходящие структуры для контролируемого управления введения микроиглы, эти структуры могут быть с ручным управлением, электромеханическим управлением или с их комбинацией.

Контроль транспорта через микроиглу

Транспорт лекарственной композиции или биологической жидкости через полую микроиглу можно контролировать или управлять им с помощью, например, одного или нескольких клапанов, насосов, датчиков, приводов и микропроцессоров. Например, в одном варианте воплощения микроигольчатое устройство может включать в себя микронасос, микроклапан и позиционер с микропроцессором, запрограммированным для управления насосом или клапаном для регулирования скорости доставки лекарственной композиции через микроиглу и в глазную ткань. Поток через микроиглу может быть обусловлен диффузией, капиллярным действием, механическим насосом, электроосмосом, электрофорезом, конвекцией или другими движущими силами. Конструирование устройств и микроигл может быть адаптировано использованием известных насосов и других устройств, чтобы использовать эти драйверы. В одном варианте воплощения микроигольчатое устройство может дополнительно включать аппарат для лекарственного электрофореза, аналогичный описанному в патенте США №6319240 работа Beck, для улучшения доставки лекарственной композиции в глазную ткань. В другом варианте воплощения микроигольчатые устройства могут дополнительно включать в себя измеритель скорости потока или другие средства для контроля потока через микроиглы и для координирования использования насосов и клапанов.

Поток лекарственной композиции или биологической жидкости можно регулировать с помощью различных клапанов или заслонок, известных в данной области техники. Клапан может быть таким, который можно селективно и многократно открывать и закрывать, или он может быть одноразового типа, таким как разламывающийся барьер. Другие клапаны или заслонки, используемые в микроигольчатых устройствах, могут быть активированы термически, электрохимически, механически, магнитным образом, чтобы селективно инициировать, модулировать или останавливать циркулирование материала через микроиглы. В одном варианте воплощения поток контролируют с помощью мембраны ограничения скорости, действующей как клапан.

Настоящее изобретение может быть более понятно со ссылкой на следующие неограничивающие примеры.

ПРИМЕРЫ

Эксперименты проводились для оценки того, могут ли быть использованы микроиглы, чтобы совершить прокол в основании склеры и попасть в супрахориоидальное пространство. В частности, были проведены эксперименты, чтобы оценить, могут ли полые микроиглы доставлять малые молекулы и частицы в супрахориоидальное пространство глаза свиньи, кролика и трупа человека. Дополнительные эксперименты проводились с целью определения влияния длины микроиглы, инфузионного давления и внутриглазного давления на доставку частиц в диапазоне от 20-1000 нм в диаметре в глаза свиньи. Наконец, эксперименты проводились с целью изучения роли, которую играет размер частиц и влияния глазных анатомических барьеров на доставку в супрахориоидальное пространство.

Целые глаза кролика (Pel-Freez Biologicals, Rogers, AR), глаза свиньи (Sioux-Preme Packing, Sioux Center, 1A) и глаза человека (Georgia Eye Bank, Atlanta, GA), все с прикрепленным зрительным нервом, были отправлены на лед и хранились влажными при температуре 4°С в течение 3 дней. Перед использованием глазам позволили достичь комнатной температуры и любой жир и конъюнктива были удалены, чтобы экспонировать склеру.

Полые микроиглы были изготовлены из боросиликатных микропипеточных трубок (Sutter Instrument. Novato, СА), как описано ранее (J. Jiang, et al., Pharm. Res. 26: 395-403 (2009)). ФИГ.7А демонстрирует сравнение полой микроиглы по сравнению с кончиком иглы для подкожных инъекций 30 калибра (масштаб = 500 мкм). Обычное, похожее на ручку устройство с резьбовым колпачком изготавливают для позиционирования микроиглы и обеспечения точной регулировки ее длины. Это устройство прикрепляют к держателю микропипетки (MMP-KIT, World Precision Instruments, Sarasota, FL) с трубкой, подключенной к газовому баллону с диоксидом углерода для подачи инфузионного давления. Держатель прикрепляют к микроманипулятору (KITE, World Precision Instruments), который используют для контроля введения микроиглы в склеру.

Карбоксилатмодифицированные флуоресцентные микросферы (Carboxylate-modified FluoSpheres® (Invitrogen, Carlsbad, CA)) вводят при помощи инъекции в виде 2 мас.%, твердых суспензий с диаметром частиц 20 нм, 100 нм, 500 нм и 1000 нм. Твин 80 (Sigma-Aldrich, St. Louis, МО) в конечной концентрации 0,5 мас.% добавляют к суспензии и перед использованием обрабатывают ультразвуком. Сульфородамин В (Sigma-Aldrich) растворяют в сбалансированном солевом растворе Хэнкса (Mediatech, Manassas, VA), чтобы приготовить раствор сульфородамина 10^-4 М. Частицы сульфата бария (Fisher Scientific, Waltham, MA) размером 1 мкм в диаметре суспендируют в сбалансированном солевом растворе (BSS Plus, Alcon, Fort Worth, штат Техас), чтобы получить суспензию 1,5 мас.%

Пользовательская акриловая модель, изготовленная в форме, соответствующей целостному глазу, была создана, чтобы устойчиво удерживать глаз, и использовалась для всех экспериментов (ФИГ.7В). Катетер вводят через зрительный нерв в стекловидное тело и соединяют с бутылкой BSS Plus, поднятой на высоту для создания внутреннего глазного давления (18 мм рт.ст. или 36 мм рт.ст.). К каналу внутри формы применяют отсасывание, чтобы удерживать наружную поверхность глаза устойчивой во время введения микроиглы и манипуляций. Каждую микроиглу предварительно заполняют желаемым объемом материала, который будет введен при помощи инъекции. Микроиглу помещают в держатель устройства при установленной длине микроиглы, прикрепленной к микроманипулятору, и подключении к постоянному источнику давления. Затем микроиглы вводят перпендикулярно в ткани склеры на 5-7 мм сзади от лимба. Применяют заданное давление, чтобы индуцировать инфузию. Предоставляют тридцать секунд, чтобы увидеть, началась ли инфузия раствора. Если инфузия произошла, давление останавливают сразу же после введения заданного объема. Если визуальное наблюдение введенного при помощи инъекции материала демонстрирует локализацию в супрахориоидальном пространстве, инъекцию признают успешной. Если инфузия не началась в такие сроки, то приложенное давление останавливают и иглу выводят. Это считается неудачной доставкой.

Глаза, подлежащие получению изображения с использованием микроскопии, отделяют от устройства в течение нескольких минут после завершения доставки. Глаза помещают в ацетон или изопентан, хранящийся на сухом льду или жидком азоте, в результате чего глаз замораживается полностью в течение нескольких минут после помещения. Замороженный глаз удаляют из жидкости и части глаза нарезают вручную с помощью лезвия бритвы для визуализации материала, введенного при помощи инъекции. Изображения получают с помощью стереомикроскопа с использованием светлопольной и флуоресцентной оптики (модель SZX 12, Olympus America, Center Valley, PA). Части, содержащие склеру, сосудистую оболочку глаза и сетчатку помещают в среду оптимальной температуры разрезания (Sakura Finetek, Torrance, CA) и замораживают на сухом льду или в жидком азоте. Из этих образцов получают срезы замороженных тканей толщиной 10-30 мкм (Microm Cryo-Star HM 560MV, Walldorf, Germany) и изображения при помощи светлопольной и флуоресцентной микроскопии (Nikon E600, Melville, NY) для определения локализации материала, введенного при помощи инъекции в глаз. Из изображений составляют коллаж, как это необходимо, с использованием программного обеспечения Adobe Photoshop (Adobe Systems, San Jose, CA).

Глаза свиньи, используемые для микрокомпьютерной томографии, после введения инъекции не замораживают. Вместо этого в глаза свиньи вводят суспензию сульфата бария и стабилизируют в трубке для образцов диаметром 30 мм, и сканируют в воздухе с помощью настольной системы конусного пучка Scanco μСТ40 (Scanco Medical AG, Bruttisellen, Швейцария) с размером изотропного воксела 30 мкм, Е=55 kVp (пиковое анодное напряжение), I=145 мкА, и время интегрирования=200 мс. С помощью алгоритма свертки обратного проецирования, основанного на способах из работы Feldkamp et.al. (J. Opt. Soc. Am. A-Opt. Image Sci. Vis. I:612-619 (1984)), исходные данные были автоматически реконструированы для создания 2D полутоновых (монохромных) томограмм. Глобальные значения сегментации (Гаусс сигма, Гаусса поддержка и порог) были выбраны для контрастного усиления региона, а также общей ткани глаза. Монохромные томограммы были сложены, и 3D бинаризированные изображения были получены путем применения оптимальных значений сегментации (одно изображение для всего глаза, а другое для области, в которую инъекцией вводят контрастное вещество). Эти изображения были совмещены с использованием языка обработки изображений Scanco, чтобы продемонстрировать относительное 3D положение области с контрастным усилением в целом глазу.

Пример 1: Доставка образцового соединения к супрахориоидальному пространству с использованием полой микроиглы

Красный флуоресцентный сульфородамин В используют в качестве образцового соединения и вводят в глаза свиньи ex vivo с использованием одной полой микроиглы, введенной непосредственно в основание склеры с целью попадания в супрахориоидальное пространство. Светлопольное микроскопическое изображение сагиттального сечения непролеченного глаза свиньи, продемонстрированное на ФИГ.8А и 8В (масштаб: 500 мкм), было получено как до, так и после введения с помощью инъекции 35 мкл сульфородамина В. Нормальная глазная ткань (ФИГ.8А) может быть выделена, чтобы идентифицировать склеру, сосудистую оболочку глаза, сетчатку и стекловидное тело. После инфузии образцового соединения (ФИГ.8В) раствор сульфородамина можно увидеть чуть ниже склеры и выше сосудистой оболочки глаза в супрахориоидальном пространстве, подтверждая, что раствор с помощью инъекции введен и распространился в супрахориоидальном пространстве в стороне от первоначального места инъекции. Объемы до 35 мкл могли быть введены без подтекания, но большие объемы подтекали из отверстия на поверхности глаза, где in vivo будут присоединены вортикозные вены. Однако последующие эксперименты in vivo на свиньях и кроликах продемонстрировали супрахориоидальную доставку объемом до 100 мкл без подтекания через эти отверстия (данные не показаны).

Пример 2: Доставка частиц к супрахориоидальному пространству при помощи полых микроигл

Частицы диаметром 500 нм или 1000 нм вводят ex vivo с помощью инъекции в супрахориоидальное пространство глаз кролика, свиньи и человека и получают изображения, чтобы оценить распределение и локализацию частиц непосредственно под склерой. Склера (1), сосудистая оболочка глаза (2) и сетчатка (3) были идентифицированы на рентгеноскопическом изображении срезов замороженных тканей глаза свиньи, без инфузии в супрахориоидальное пространство (ФИГ.9А, масштаб: 500 мкм). Рентгеноскопические изображения срезов замороженных тканей глаза кролика после инъекции 500 нм частиц были получены в осевой плоскости, и из изображений был составлен коллаж, чтобы сформировать панорамный вид (ФИГ.9В, масштаб: 500 мкм). Распространение флуоресцентных частиц (которые на изображении выглядят как яркие белые области) наблюдалось вдоль экватора глаза в тонкой оболочке чуть ниже склеры. Вводили объем 15 мкл, и в данном поперечном сечении в плоскости места введения, инъекция распространилась примерно на 20 мм, что соответствует приблизительно до 36% от общей окружности глаза.

Рентгеноскопические изображения срезов из замороженных тканей свиного и человеческого глаза были получены в сагиттальных направлениях, так что изображения демонстрируют переднюю часть глаза справа и заднюю часть глаза слева (ФИГ.9С и 9D, соответственно). Эти изображения показывают способность частиц, введенных при помощи микроинъекции (которые выглядят ярко-белыми), распространяться в супрахориоидальном пространстве глаза как в направлении вперед, так и в направлении сзади от места инъекции. В этих экспериментах одна микроигла доставляет 30 мкл суспензии частиц 2 мас.% в супрахориоидальное пространство обоих видов. Подтекание наблюдалось в отверстиях вортикозных вен в стороне от места инъекции подобно тому, что наблюдалось при проведении инъекций сульфородамина.

Вставки в этих изображениях показывают увеличенный вид места введения микроиглы. В каждом случае место введения в склере было заполнено частицами. В случае со свиньей (ФИГ.9С) и человеком (ФИГ.9D) сетчатка все еще была присоединена и являлась видимой, и было ясно, что микроигла не проникла в сетчатку. В случае с кроликом (ФИГ.9В) сетчатка отделилась во время проведения процедуры приготовления срезов из замороженных тканей и ее не было видно. Эти результаты подтверждают, что микроиглы способны нацеливаться на супрахориоидальное пространство глаз кролика, свиньи и человека для доставки частиц до 1000 нм в диаметре. Результаты также подтверждают, что эти частицы распространяются от места инъекции к периферии во всех направлениях в супрахориоидальном пространстве.

Микрокомпьютерная томография (μСТ) была использована для изображения периферического распространения и локализации введенного при помощи инъекции материала в супрахориоидальное пространство в трех измерениях, используя неинвазивный способ. После введения при помощи инъекции 35 мкл частиц контрастного вещества сульфата бария диаметром 1 мкм в супрахориоидальное пространство глаза свиньи, изображения поперечного сечения показали частицы, распределенные в виде тонкой белой полосы, которая закруглялась чуть ниже внешнего края глаза, т.е., непосредственно под склерой (ФИГ.10А). Этот профиль является характеристикой супрахориоидальной доставки и похож на результаты флуоресцентной микроскопии. Трехмерная реконструкция этих изображений поперечного сечения демонстрирует распространение частиц в заднем сегменте глаза (ФИГ.10В масштаб: 5 мм). Распространение частиц составило приблизительно 5 мм по радиусу, хотя и было распределено асимметрично вокруг места инъекции и покрывало площадь около 70 мм² (что представляет 7% от площади поверхности задней части глаза). Это еще раз подтвердило способность микроигл распространять частицы в значительной части заднего сегмента глаза при нацеливании на супрахориоидальное пространство.

Пример 3: Влияние рабочих параметров на доставку частиц в супрахориоидальное пространство

Частицы диаметром 20, 100, 500 и 1000 нм вводили в глаза свиньи ex vivo с использованием целого ряда различных длин микроигл и различного инфузионного давления, чтобы определить долю успешных попыток супрахориоидальной доставки. Попытка инъекции считается либо полностью успешной (полное введение при помощи инъекции 25 мкл суспензии частиц в супрахориоидальное пространство), или полностью неудачной (неспособность ввести все при помощи инъекции). Частичные инъекции не наблюдались. Влияние инфузионного давления и длины микроигл на долю успешных попыток супрахориоидальной доставки частиц показано для введения в глаза свиньи частиц размером 20 нм (ФИГ.11А), 100 нм (ФИГ.11В), 500 нм (ФИГ.11С) и 1000 нм (ФИГ.11D).

Доля успешных попыток увеличилась с большим инфузионным давлением и с большей длиной микроиглы (ANOVA, p<0,05). Для частиц размером 20 нм (ФИГ.11А) 100% успешных инъекций достигается при использовании давления 250 кПа при всех размерах длины микроигл. Для частиц 100 нм (ФИГ.11В), влияние давления было сходным платовидным при 250 кПа, и 100% успех был достигнут при всех введениях, но с кратчайшей длиной микроигл (700 мкм). Для более крупных частиц (500 нм и 1000 нм) (ФИГ.11С и 11D соответственно) влияние давления обычно платовидное при 300 кПа и доля успешных попыток значительно уменьшилась для более коротких микроигл. Не желая быть связанными какой-либо теорией, считается, что микроиглы с короткой длиной вводят в склеру так, что частицы должны быть форсированы через часть склеры, чтобы достичь супрахориоидального пространства. Более мелкие частицы (20 нм и 100 нм) могут более легко форсировать через часть склеры, чтобы достичь супрахориоидального пространства, потому что расстояние между пучками волокон коллагена в склере составляет порядка 300 нм. Более крупные частицы (500 нм и 1000 нм), однако, испытывают больше трудностей пересечения этого анатомического барьера, так что инфузионное давление становится более важным параметром и доля успешных попыток инъекций существенно уменьшается.

Статистическое сравнение скорости инъекции частиц различных размеров при различных размерах длины микроиглы было выполнено с помощью дисперсионного анализа и приведено в следующей ниже таблице.

Считается, что значимым является p<0,05, что и отмечено звездочкой (*).

Микроигла длина	20 нм в сравнении с 100 нм	100 нм в сравнении с 500 нм	500 нм в сравнении с 1000 нм	20 нм в сравнении с 1000 нм
700 мкм	0,02*	0,02*	0,09	0,02*
800 мкм	0,37	0,00*	0,10	0,01*
900 мкм	0,18	0,03*	0,18	0,03*
1000 мкм	0,18	0,37	0,21	0,18

Статистический анализ показал, что при длине микроиглы 700 мкм, где необходимо пройти наибольшую часть склеральной ткани, чтобы достичь супрахориоидального пространства, доля успешных попыток сильно зависит от размера частиц. При использовании микроигл длиной 800 мкм и 900 мкм, частицы, которые являются меньшими по сравнению с расстоянием между коллагеновыми волокнами (20 нм и 100 нм), ведут себя похожим образом, а частицы, которые по размеру больше, чем расстояние между коллагеновыми волокнами (500 и 1000 нм), также ведут себя аналогично, но существуют значительные различия между частицами размером 100 нм и 500 нм. Самые длинные микроиглы (1000 мкм), которые, вероятно, достигали основания склеры, не показали существенной зависимости от размера частиц, что позволяет предположить, что в преодолении коллагенового барьера в склере больше нет необходимости.

Не желая быть связанными с какой-либо конкретной теорией, вышеизложенное также дает возможность предположить, что частицы размером от 20 нм до 100 нм могут распространиться в склере, а также в супрахориоидальном пространстве, в то время как частицы размером 500 нм и 1000 нм следует локализовывать исключительно в супрахориоидальном пространстве. Распространение частиц размером 20 нм (ФИГ.12А) сравнивали с распространением частиц размером 1000 нм (ФИГ.12В) при одинаковых условиях. Как и ожидалось, более мелкие частицы продемонстрировали значительное распространение в склере, а также в супрахориоидальном пространстве. В противоположность этому, более крупные частицы были изгнаны в первую очередь к супрахориоидальному пространству и были в значительной степени удалены из склеры. Эта локализация крупных частиц согласуется с результатами, показанными на ФИГ.11.

Таким образом, частицы размером 20 нм и 100 нм были надежно введены с помощью инъекции при использовании минимальной длины микроигл 800 мкм и минимального давления 250 кПа. Для доставки частиц размером 500 нм и 1000 нм минимальная длина микроиглы составила 1000 мкм и потребовалось минимальное давление 250-300 кПа.

Пример 4: Влияние внутриглазного давления на доставку частиц к супрахориоидальному пространству

Внутриглазное давление (ВГД) представляет собой давление внутри глаза, которое поддерживает форму глаза. Оно обеспечивает обратное давление, которое может противодействовать инфузионному давлению. Чтобы оценить влияние внутриглазного давления на доставку частиц в супрахориоидальное пространство, частицы размером 1000 нм вводят при помощи инъекции при двух различных значениях уровня ВГД, 18 мм рт.ст. и 36 мм рт.ст. Влияние инфузионного давления и длины микроигл на долю успешных попыток супрахориоидальной доставки частиц размером 1000 нм при моделируемом уровне ВГД, равном 18 мм рт.ст. и 36 мм рт.ст., продемонстрировано на ФИГ.13А и ФИГ.13В, соответственно. Доля успешных попыток доставки, как правило, увеличивается с увеличением ВГД. Примечательно, что при нормальном ВГД, частицы не были доставлены при самом низком инфузионном давлении (150 кПа) или при использовании самых коротких микроигл (700 мкм), и только с самыми длинными микроиглами (1000 мкм) достигается 100% доля успешных попыток при самом высоком инфузионном давлении (300 кПа) (ФИГ.13А). В противоположность этому, при повышенном ВГД частицы иногда доставляются при использовании самого низкого инфузионного давления и самых коротких микроигл, и 100% доля успешных попыток была достигнута при использовании микроигл длиной как 900 мкм, так и 1000 мкм при самом высоком инфузионном давлении (ФИГ.13В).

Не желая быть связанными какой-либо теорией, считается, что основным эффектом повышенного ВГД является то, что такое давление делает поверхность склеры более твердой, уменьшая отклонение поверхности ткани во время введения микроиглы и тем самым увеличивая глубину проникновения в склеру для микроиглы заданной длины. Хотя мы не измеряли непосредственно глубину введения микроиглы, эти результаты показывают, что введение микроигл может быть более эффективным при повышенном ВГД, потому что они вводятся вглубь склеры и тем самым увеличивают долю успешных попыток инфузий.

Пример 5: Доставка образцового соединения к супрахориоидальному пространству в живых животных моделях

Доставка флуоресцентной молекулы (флуоресцеина натрия) в супрахориоидальное пространство оценивали с использованием кроликов в соответствии с утвержденными экспериментальными протоколами для живых животных. Одномерное сканирование глаза (через линию прямой видимости) было получено в течение первых пяти минут после инъекции для определения дисперсии флуоресцентной молекулы в глазе (ФИГ. 14). Ось y указывает на интенсивность флуоресценции (т.е., концентрацию), а ось x представляет позицию в глазе спереди (160) назад (0). Таким образом, результаты показывают, что в течение первых 5 минут после инъекции флуоресцеин уже протекает через супрахориоидальное пространство к задней части глаза, с некоторыми остатками на начальном месте введения.

Похожие сканограммы были получены для оценки скорости клиренса флуоресцеина из супрахориоидального пространства с течением времени (ФИГ.15). Интенсивность флуоресценции измеряли в двух областях глаза (супрахориоидальное пространство и область середины стекловидного тела) с течением времени. Результаты показывают, что основная часть введенного при помощи инъекции материала остается в супрахориоидальном пространстве, не переходя в область середины стекловидного тела, и что материал большей частью освободил супрахориоидальное пространство в течение 24 часов.

Пример 6: Доставка частиц к супрахориоидальному пространству в живых животных моделях

Эксперименты на живых животных были проведены также для оценки доставки частиц к супрахориоидальному пространству. Флуоресцентные частицы, имеющие диаметр 20 нм и 500 нм, вводили в глаза кроликов и оценивали интенсивность флуоресценции, чтобы определить продолжительность периода времени, в течение которого частицы оставались в двух областях глаза (супрахориоидальное пространство и область середины стекловидного тела).

Более мелкие частицы (ФИГ.16) были успешно доставлены в супрахориоидальное пространство и оставались в супрахориоидальном пространстве, по меньшей мере, в течение 35 дней. Более крупные частицы (ФИГ.17) также были успешно доставлены в супрахориоидальное пространство и оставались в супрахориоидальном пространстве, по меньшей мере, в течение 24 дней. Примечательно, что как более мелкие, так и более крупные частицы были хорошо локализованы, на что указывает низкий уровень флуоресценции в области середины стекловидного тела.

Публикации, приведенные здесь, и материалы, для которых они приведены, специально включены в настоящий документ в качестве ссылки. Модификации и изменения способов и устройств, описанных здесь, будут очевидны для специалистов в данной области техники из вышеизложенного подробного описания. Такие модификации и изменения предназначены для охвата в рамках приложенной формулы изобретения.

Claims

1. Устройство для введения лекарственного средства в глаз пациента, содержащее:

полую микроиглу, имеющую острый конец и канал, через который жидкость может передаваться через микроиглу;

тело устройства для удержания микроиглы, имеющее конец, служащий как основание, из которого простирается микроигла; и

привод для контролируемой инфузии жидкой лекарственной композиции через микроиглу,

при этом устройство сконфигурировано для введения кончика микроиглы в место введения в белочную оболочку глаза и выполнено с возможностью введения жидкой лекарственной композиции с помощью инфузии в супрахориоидальное пространство и в стороне от места введения.

2. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что устройство выполнено с возможностью обеспечения контролируемой инфузии от 10 мкл до 200 мкл жидкой лекарственной композиции.

3. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что устройство выполнено с возможностью введения жидкой лекарственной композиции в виде инфузии при давлении, равном по меньшей мере 150 кПа.

4. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что дополнительно содержит резервуар для жидкости для содержания жидкой лекарственной композиции, находящийся в рабочей связи с каналом микроиглы у основания.

5. Устройство по п. 4, отличающееся тем, что резервуар для жидкости содержит жидкую лекарственную композицию.

6. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что микроигла имеет эффективную длину между 500 мкм и 1000 мкм.

7. Устройство по п. 6, отличающееся тем, что микроигла имеет максимальную ширину поперечного сечения или диаметр, равный приблизительно 400 мкм.

8. Способ введения лекарственного средства в глаз пациента, включающий применение устройства по п. 1 таким образом, что:

полую микроиглу вводят в белочную оболочку глаза в место введения; и

при помощи инфузии в течение определенного периода времени через вставленную микроиглу в супрахориоидальное пространство глаза вводят жидкую лекарственную композицию, содержащую лекарственное средство в количестве, эффективном для доставки этого лекарственного средства в супрахориоидальное пространство,

причем введенная при помощи инфузии лекарственная композиция циркулирует в пределах супрахориоидального пространства в стороне от места введения.

9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что введенная при помощи инфузии жидкая лекарственная композиция протекает, по меньшей мере, на 5 мм в сторону от места введения.

10. Способ по п. 8, отличающийся тем, что место введения находится около экватора глаза.

11. Способ по п. 8, отличающийся тем, что место введения находится между экватором и лимбом глаза.

12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что, по меньшей мере, часть жидкой лекарственной композиции достигает глазной ткани сзади от экватора глаза в течение определенного периода времени.

13. Способ по п. 8, отличающийся тем, что микроиглу вводят в поверхность склеры под углом приблизительно 90 градусов.

14. Способ по п. 8, отличающийся тем, что острый конец микроиглы вводят по существу к основанию склеры, без полного проникновения через склеру.

15. Способ по п. 8, отличающийся тем, что острый конец микроиглы вводят через склеру в супрахориоидальное пространство без проникновения через сосудистую оболочку глаза.

16. Способ по п. 8, отличающийся тем, что дополнительно включает использование направляемых изображением способов обратной связи для определения местоположения микроиглы в глазу и/или местоположения введенной при помощи инфузии жидкой лекарственной композиции в глазу.

17. Способ по п. 8, отличающийся тем, что приблизительно от 10 мкл приблизительно до 200 мкл жидкой лекарственной композиции вводят при помощи инфузии.

18. Способ по п. 8, отличающийся тем, что жидкая лекарственная композиция включает суспензию наночастиц или микрочастиц, при этом наночастицы или микрочастицы содержат лекарственное средство.

19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что суспензия дополнительно содержит физиологически приемлемую водную среду.

20. Способ по п. 8, отличающийся тем, что жидкая лекарственная композиция включает композицию, которая подвергается фазе изменения после того, как вводится при помощи инфузии в супрахориоидальное пространство.

21. Способ по п. 8, отличающийся тем, что жидкую лекарственную композицию вводят при помощи инфузии при инфузионном давлении, равном по меньшей мере 150 кПа.

22. Способ по п. 8, отличающийся тем, что жидкую лекарственную композицию вводят при помощи инфузии при инфузионном давлении, равном по меньшей мере 300 кПа.

23. Способ по п. 8, отличающийся тем, что микроигла имеет эффективную длину между 500 мкм и 1000 мкм.

24. Способ по п. 8, отличающийся тем, что микроигла имеет эффективную длину между 700 мкм и 1000 мкм.

25. Способ по п. 8, отличающийся тем, что микроигла имеет эффективную длину между 800 мкм и 1000 мкм.

26. Способ по п. 8, отличающийся тем, что часть микроиглы, которую вводят в склеру, имеет максимальную ширину поперечного сечения или диаметр 400 мкм.

27. Способ по п. 8, отличающийся тем, что микроиглу формуют из металла с общей эффективной длиной от 500 мкм до 1000 мкм, при этом микроигла содержит цилиндрический стержень, имеющий наружный диаметр между 200 мкм до 400 мкм, и скошенный кончик менее чем 400 мкм в длину.

28. Способ по п. 8, отличающийся тем, что микроигла простирается по существу перпендикулярно от плоского или выпуклого основания.

29. Способ по п. 8, отличающийся тем, что пациент нуждается в лечении увеита, глаукомы, диабетического макулярного отека, влажной или сухой возрастной макулярной дегенерации, хориоидальной неоваскуляризации или цитомегаловирусного ретинита.

30. Способ введения лекарственного средства в глаз пациента, включающий:

(а) введение полой микроиглы в белочную оболочку глаза в месте введения микроиглы, имеющей острый конец с отверстием; и

(б) применение выбранного давления к жидкой лекарственной композиции, содержащей лекарственное средство, чтобы индуцировать инфузию лекарственной композиции через введенную микроиглу;

(в) определение, циркулирует ли лекарственная композиция в супрахориоидальное пространство глаза и в стороне от места введения;

(г) если при определении на этапе (в) установлено, что лекарственная композиция циркулирует в супрахориоидальное пространство в стороне от места введения, то вводят при помощи инфузии выбранный объем жидкой лекарственной композиции и вскоре после этого удаляют давление или, если при определении на этапе (в) определено, что лекарственная композиция, по существу, не циркулирует в супрахориоидальное пространство в стороне от места введения, то введенную микроиглу перепозиционируют и повторяют этапы (б)-(г) до тех пор, пока выбранный объем жидкой лекарственной композиции не будет введен при помощи инфузии; и

(д) выведение микроиглы из глаза.