CN102985084A - 用于治疗眼后节病症和疾病的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于治疗与病理性眼部血管生成和/或新血管形成相关的视网膜病症的某些脲化合物的用途。

Description

用于治疗眼后节病症和疾病的化合物
本申请根据美国法典第35篇第119条要求2010年7月2日提交的美国临时专利申请No.61/361,003的优先权，该临时专利申请的全部内容通过引用并入本文。
本发明涉及化合物用于治疗渗出性与非渗出性老年黄斑变性、糖尿病性视网膜病变和视网膜水肿以及涉及病理性眼部血管生成和/或血管通透性的其它疾病的用途。
发明背景
AMD是工业化国家中年龄超过50岁个体中功能性失明的最常见原因，并且是全世界不可避免的失明的常见原因。与AMD相关的视力丧失通常仅在疾病的最晚期发生，此时患者从非渗出性(“干性”)AMD向有脉络膜新血管形成(CNV)的渗出性AMD发展或者向地图样萎缩发展。尽管所有非渗出AMD患者中仅10％至20％会发展为渗出性AMD，但这一形式的AMD是80-90％与该病症相关的功能性视力丧失的原因。渗出性AMD，亦称为新生血管性AMD或湿性AMD，以病理性CNV生长至视网膜下腔为特征。CNV有渗漏血液及体液的趋势，造成例如暗点和视物变形等症状，并且通常伴有纤维组织的增殖。该纤维血管膜侵入黄斑可诱发光受体变性，导致渐进性的、严重且不可逆的视力丧失。如不进行治疗，大多数受累的眼睛在2年内将具有较差的中心视力(＜20/200)。
另一种称为增生性糖尿病性视网膜病变(PDR)的暗点视网膜病症(blinding retinal disorder)同样以病理性眼后节新血管形成(PSNV)为特征。PDR是糖尿病患者中法定(legal)失明的最常见原因并且以病理性视网膜前NV为特征。此外，在糖尿病患者中，糖尿病性黄斑水肿(DME)是总体视力损害的主要原因。糖尿病以持续的高血糖症为特征，在各种器官的微血管系统产生可逆和不可逆的病理改变。所以，糖尿病性视网膜病变(DR)是视网膜微血管疾病，表现为一连串伴有严重性水平增加和视力预后恶化的阶段。
非增生性糖尿病视网膜病变(NPDR)和继后的黄斑水肿与由于持续高血糖诱导的视网膜微血管疾病导致的视网膜缺血部分相关。NPDR包括一系列临床亚类，其包括初始阶段的“初步(background)”DR，此阶段在视网膜内可观察到小的多灶改变(如微动脉瘤、“圆斑”(dot-blot)性出血和神经纤维层梗塞)，经过增生前期DR，立即发展成PNV。NPDR的组织病理学标志是视网膜微动脉瘤、毛细管基底膜加厚、内皮细胞和周细胞缺失和最终导致局部缺血的毛细管堵塞。由动物模型和人类经验研究所积累的数据表明，视网膜缺血通常与促炎性和/或促血管生成性生长因子和细胞因子的局部水平增加有关，例如血管内皮生长因子(VEGF)、前列腺素E2、胰岛素样生长因子(IGF-1)、促血管生成素(Angiopoietin)2等。在NPDR或PDR期间均可见到糖尿病性黄斑水肿。然而，糖尿病性黄斑水肿经常在NPDR晚期阶段可以观察到，所以它成为向最严重的阶段(PDR)发展的预兆指标，其中术语“增生性”是指存在如前所述的视网膜前新血管生成。
已知包括PSNV的病理性眼部血管发生是作为从最初刺激开始到形成异常新毛细血管的一连串事件发生的。渗出性AMD和PDR中的PSNV的具体促成起因仍是未知的，但是各种促血管生成的生长因子似乎是常见的刺激源。已在病理性眼部血管发生患者中移取的组织与体液中发现例如血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生的生长因子(PDGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF或FGF-2)、胰岛素样生长因子(IGF-1)、促血管生成素等可溶性生长因子。随着血管生成级联的开始，毛细血管基底膜和细胞外基质发生退化，继而发生毛细管内皮细胞增生与迁移。内皮抽芽融合形成管，伴以随后的腔形成。新毛细血管由于屏障功能不成熟，通常血管通透性或渗漏程度增加，这可导致组织水肿。由连续的基底膜及在其他内皮细胞和血管支持细胞(称为周细胞)之间的正常内皮结点的存在，表明已分化成为成熟的毛细管；但是，在病理性条件期间这一分化过程常常受损。更具体地，升高水平的PDGF似乎通过充当周细胞的存活因子在新血管的成熟中发挥作用。
直到最近，患有威胁视力的PSNV的患者具有有限的治疗选择。许多已批准的治疗如对中心凹外型CNV的焦点激光凝固术和用于渗出性AMD的
Figure BDA00002660538200031
的光动力疗法，通常是治标的并且与威胁视力的并发症自身相关。例如，格栅样或全视网膜激光凝固术和外科手术干预如玻璃体切割术和视网膜前膜摘除，是当前PDR患者能够使用的唯一选择，然而，玻璃体内抗VEGF治疗的批准彻底改革了病理性PSNV、特别是渗出性AMD的治疗。
实质性证据表明：可溶性生长因子血管内皮生长因子-A(VEGF-A)在PSNV的发病机理中起关键作用。VEGF(VEGF-A、-B、-C、-D、-E和胎盘生长因子[P1GF])是以不同的亲和力与其细胞表面受体(VEGF受体1(VEGFR1)、VEGFR2和VEGFR3)结合的同型二聚体的糖蛋白家族。VEGF-A，通常称为VEGF，是具有N端信号序列和肝素结合域的二聚体36-46kDa糖化蛋白。已经鉴别了VEGF的6种不同的促血管生成剪接变体；这些氨基酸个数不同的变体包括VEGF206、VEGF189、VEGF183、VEGF165、VEGF145和VEGF121。更短的形式扩散更自由，例如VEGF121完全没有肝素结合域，而VEGF165是这些低分子量变体最丰富的。较大的变体VEGF206和VEGF189是基质结合的并且不大可能与内皮细胞受体结合。
VEGF是VEGFR-1和VEGFR-2最具广泛表征的配体，它是主要位于血管内皮细胞表面的细胞膜受体，并在配体结合后呈现内在的酪氨酸激酶活性。这两种VEGF受体酪氨酸激酶(RTK)通过两种主要机制对血管形态形成和病理性新血管形成有主要贡献：(1)刺激新血管生长(血管发生和/或血管形成)和(2)增加血管超通透性。VEGF、VEGFR1和VEGFR2已经被定位于从新血管AMD和糖尿病性视网膜病变患者获得的眼液(ocularfluid)和新血管膜中；或许更重要的是，这些蛋白的存在与疾病严重程度的加重相关。
已经被批准用于新血管AMD治疗的抗VEGF剂为核糖核酸适体：与VEGF-A165特定结合的
Figure BDA00002660538200041
(培加尼布，Eyetech/OSI/Pfizer)，以及与VEGF-A所有亚型结合的人源化单克隆抗体的Fab片段-(雷珠单抗，Genentech/Novartis)。尽管于2004年批准了
Figure BDA00002660538200043
但是在三期临床研究中用玻璃体内治疗的患者在治疗的第一年期间持续经历视力丧失，尽管
Figure BDA00002660538200045
治疗组中的视力下降速率低于假治疗组中的速率。在治疗的第二年期间，
Figure BDA00002660538200046
的疗效比在第一年期间差，证明在这两项中心研究中仅一项有益处。
与此相反，于2006年批准的玻璃体内
Figure BDA00002660538200047
在三期临床试验中以4周间隔施用，在95％的被治疗患者中保持最佳校正视力(BCVA)，并且在24至40％的被治疗患者中将BCVA提高了15或更多个字母。当每个月注射Lucentis时，这些显著的益处维持了24个月的治疗持续时间。然而，当在三个最初每月负荷剂量之后以12周间隔在渗出性AMD患者中施用并继续12个月时，
Figure BDA00002660538200049
治疗保持但不会提高视力。尽管玻璃体内
Figure BDA000026605382000410
表现出新血管AMD患者的治疗结果的显著提高，但是当使用少于每月1次注射的给药频率时，这些结果和其它不太有利的结果表明：当前的抗VEGF治疗主要的未得到满足的医疗需求是作用持续时间。
在渗出性AMD和/或DME的人临床试验中正在研究或是已经研究了许多其它抗VEGF策略，如玻璃体内
Figure BDA000026605382000411
(贝伐珠单抗，Genentech)-一种抗VEGF-A的全长人源化单克隆抗体，于2004年被批准用于结直肠癌的静脉内治疗；玻璃体内VEGF TrapR1R2(Regeneron)-一种110kDa的重组嵌合蛋白，包含人VEGFR1和VEGFR2的细胞外、配体-结合域部分，与人IgG的Fc部分融合并且与VEGF-A以及胎盘生长因子(P1GF)的所有亚型结合；玻璃体内+抗PDGF适体(Ophthotech)组合治疗，试图通过活性EC和周细胞的同时阻断来诱导NV消退；以及各种受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKi’s)的局部或全身递送。
受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKi’s)是一种更新类别的抗血管形成化合物，其通过抑制细胞膜受体的内在酪氨酸磷酸化来阻断VEGF信号传导。对于眼科和非眼科适应症两者，RTKi正进行临床评价。RTKi用于血管形成依赖性疾病的治疗的显著优势是其通过阻断来自多种配体的受体激活而提供VEGF信号传导的更完全阻断的潜能。此外，因为最有效的RTKi同时阻断多种信号通路，预期这些RTKi将提供与当前针对孤立性生长因子的治疗相比疗效上的优势。当与生物大分子如抗体或大肽对比时，RTKi作为小分子(＜500Da)具有促进细胞间和细胞内分布的潜能并且更适于制剂在持续递送装置中。
关于眼科适应症，越来越多的科学证据表明：RTKi可能在病理性PSNV和/或视网膜水肿的治疗中提供实质性优势。PKC412(CGP41251，Novartis)，一种选择性抗PKC亚型以及VEGFR和PDGFR的RTKi，可使增加的中心凹厚度部分降低，如通过OCT所测量，并且在既有DME的患者中口服施用后使视力提高。然而，胃肠不良事件如腹泻、恶心和呕吐以及转氨酶活性增加都是剂量限制性的。另一种RTKi-PTK787(瓦他拉尼，Novartis and Schering AG)的口服施用，已经在新血管AMD患者中经过临床研究。与PKC412相比，PTK787是一种更有选择性的VEGFR抑制剂，并且已经显示其在啮齿动物模型中提供PSNV的显著抑制。尽管来自一期/二期临床新血管AMD研究的结果尚未被披露，由已公开的使用PTK787的口服每日给药的一期/二期临床肿瘤学研究报告的最常见的不良事件为疲劳、恶心、眩晕、呕吐、厌食和腹泻。最近，RTKi-Pazopanib(GlaxoSmithKline)已经进入使用局部眼部施用的渗出性AMD的临床试验。
通过抑制和/或消退血管形成和抑制血管通透性增加，针对病理性眼部血管生成、PSNV、渗出性AMD、DME、视网膜/黄斑水肿、DR和视网膜缺血的有效的局部递送的选择性RTKi将给患者提供实质性的益处，从而显著地保持或改善视力。这些疾病的有效治疗将改善患者的生活质量和社会生产力。而且，与给视力损伤者提供援助和卫生保健相关的社会成本可大大降低。
发明概述
本申请涉及某些脲化合物治疗患有与病理性眼部血管生成/新血管形成和/或视网膜水肿相关的眼后节病症的患者的用途，包括渗出性与非渗出性AMD、糖尿病性视网膜病变，其包括增生前期糖尿病性视网膜病变(总称DR)、DME，以及PDR、视网膜或黄斑水肿、视网膜中央或分支静脉阻塞和缺血性视网膜病变。
发明详述
对于发达国家中获得性失明的两个最常见原因：渗出性老年性黄斑变性(AMD)和增生性糖尿病性视网膜病变(PDR)，眼后节新血管形成是应负主要责任的威胁视力的病理学因素。
糖尿病患者中的高血糖症诱导视网膜微血管系统的改变，导致黄斑水肿，除此以外，新血管膜的增殖同样与血管渗漏和视网膜的水肿相关。其中水肿包括黄斑、视力恶化。在糖尿病性视网膜病变中，黄斑水肿是视力丧失的主要原因。与血管生成病症一样，用激光凝固术来稳定或消除水肿病症。尽管能减少水肿进一步发展，但激光凝固术是一种细胞破坏性方法，不幸的是，将会改变被治疗眼睛的视野。
对于眼部NV和水肿的有效的药理学疗法将会给患者提供实质性的疗效，从而在很多疾病中避免损伤性手术或损伤性激光方法。NV和水肿的有效治疗将改善患者的生活质量和社会生产力。而且，与给盲人提供援助和卫生保健相关的社会成本可大大降低。
本发明部分基于以下发现：抑制受体酪氨酸激酶的某些脲化合物可用于AMD、DR、DME、视网膜/黄斑水肿、缺血性视网膜病变，以及与眼后节新血管形成(PSNV)相关的疾病的治疗。通过抑制和/或消退血管形成以及抑制血管通透性增加，有效的局部递送的选择性RTKi将会给患者提供实质性的益处，从而显著地保持或改善视力。考虑到与肿瘤学中全身抗VEGF治疗相关的不良副作用的充分描述的列表，例如高血压、肾病综合征、血栓事件、出血、胃肠穿孔、嗓音改变、粘膜毒性、手足综合征、疲劳、神经学并发症(例如可逆性后部白质脑病综合征)、骨髓抑制，以及转氨酶升高，结合在早期眼科试验中在抗VEGF化合物全身给药后观察到一些这些不良反应，选择性RTKi的局部眼部递送可以为使人衰弱的眼后节疾病的患者提供安全性和疗效两方面独特的治疗优势。此外，已经显示这些化合物在动物模型中提供PSNV的消退，当使用仅阻断VEGF途径的抑制剂如玻璃体内时未发现该药理学特征。因此，本发明可在三个主要方面提供一种或多种临床益处：增加疗效、增加作用持续时间，以及减少全身副作用。
本发明方法中使用的优选化合物为如下列出的化合物I-VII：
Figure BDA00002660538200072
化合物I-VII的化学名称列于如下的表1：
Figure BDA00002660538200081
本发明的化合物I-VII是已知的，这些化合物的合成公开于美国申请系列No.2006/0178378(化合物I)、美国申请系列No.2003/0181468(化合物II)、美国专利No.7,297,709(化合物III和IV)，以及美国申请系列No.2005/0020619和2005/0026944(化合物V-VII)，其各自以引用的方式并入本文。此外，其它两个相关的脲化合物(VIII和IX)是已知的(参见下面所示结构)并且其合成公开于美国专利No.7,297,709并且已经在以下药理学研究中显示是无效的。
Figure BDA00002660538200082
还考虑化合物I至VII的任一种的药学上可接受的盐以及化合物I-VII的任何组合可用于本发明的方法中。
本文使用的术语“药学上可接受的盐”意指化合物I-VII的任何阴离子，其将适于通过任何常规方式治疗施用于患者，而没有显著危害性的健康后果。优选药学上可接受的阴离子或盐的实例包括氯化物、溴化物、乙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐和琥珀酸盐。
依照本领域技术人员已知的制剂技术，本文公开的化合物可以包含在各种类型的药物组合物中。含有本文描述的化合物的药物组合物可通过任何适合的递送方法或途径施用，但是，优选局部施用于眼。还考虑可以使用所有用于眼睛的局部途径，包括局部、结膜下、眼周、眼球后、筋膜下(subtenon)、眼房内(intravitreal)、玻璃体内、眼内、视网膜下和脉络膜上施用。全身或胃肠外施用是可行的，包括但不限于静脉、皮下和口服递送。最优选的施用方法是溶液或混悬液的玻璃体内或筋膜下注射，或生物溶蚀或非生物溶蚀装置的玻璃体内或筋膜下放置，或溶液或混悬液的局部眼部施用，或凝胶剂的眼后节近巩膜(posterior juxtascleral)施用。递送的其他优选方法是通过例如美国申请公开No.2007/0060887中描述的装置施用的生物溶蚀植入剂的玻璃体内施用。
本发明还涉及提供适于视网膜和视神经头组织(optic nerve headtissue)的治疗的组合物。本发明的眼科组合物包括一种或多种所描述的化合物I-VII以及药学上可接受的媒介物。可使用各种类型的媒介物。媒介物通常实际上是含水的。基于制剂容易，以及患者能够通过将一至两滴溶液滴入受累眼睛中的方式容易地施用这类组合物，通常优选水溶液。然而，本发明中使用的化合物同样可以容易地并入其它类型的组合物，例如混悬液、粘性或半粘性凝胶或其它类型的固体或半固体组合物。混悬液可能优选用于相对不溶于水的化合物。本发明的眼科组合物还可以包括各种其它成分，例如缓冲剂、防腐剂、共溶剂和增粘剂。
可以加入适当的缓冲体系(例如磷酸钠、乙酸钠或硼酸钠)来防止贮藏条件下的pH变化。
眼科产品通常以多剂量形式包装。因此需要用防腐剂来预防使用期间的微生物污染。合适的防腐剂包括：苯扎氯铵、硫柳汞、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯乙醇、依地酸二钠、山梨酸、聚季铵盐-1，或本领域已知的其它活性剂。通常以0.001至1.0％重量/体积(“％w/v”)的水平使用这类防腐剂。
施用途径(例如局部、眼部注射、胃肠外或口服)和剂量方案将由有技能的临床医生根据以下因素确定，例如被治疗病症的确切性质、病症的严重程度，以及患者的年龄和一般身体状况。
总之，用于以上描述目的的剂量是可变的，但将会是预防或治疗AMD、DR和视网膜水肿的有效量。本文使用的术语“药学有效量“是指将有效地在人类患者中治疗AMD、DR和/或视网膜水肿的一种或多种本文描述的化合物的量。用于任何上述目的的剂量通常为每千克体重约0.01至约100毫克(mg/kg)，每天施用一次至四次。当组合物局部给药时，通常以0.001％至约10％w/v的浓度范围，每天施用1-4次，每次1-2滴。
本文使用的术语“药学上可接受的载体“是指安全的且提供有效量的至少一种本发明化合物的期望施用途径的适当递送的任何制剂。
将下列实施例包括在内以说明本发明的优选实施方案。本领域技术人员可以理解，下面的实施例中公开的技术代表本发明人发现的用于实施本发明的运行良好的技术，所以被认为是实施本发明的优选方式。然而，本领域技术人员可以理解的是，根据本发明公开的内容，在公开的具体实施方案中可以进行许多改变但仍然可以获得相同或相似的结果，而不背离本发明的精神和范围。
本发明基于以下发现：阻断酪氨酸自磷酸化作用的脲化合物可通过使用一系列疗效药理学测定而选自各种种类，以说明这些化合物的以下内在能力：(1)抑制视网膜和脉络膜新血管形成；(2)引起视网膜和脉络膜新血管形成的消退；以及(3)阻断视网膜血管通透性。此外，使用相同的药理学测定来显示来自相同种类的其它脲化合物不具有相同的内在疗效性质。因此，所发现的这些脲分子的药理学性质是之前未知的。下表中总结了在所选择测定中各种脲化合物的结果。发明人亲自参与了下述所有研究的设计和分析。
实施例1
KDR测定
方法：使用Biomek 3000全自动工作站、以96孔板格式进行7-点HTRF(均相时间分辨荧光)激酶测定法，以测定受试化合物对KDR(VEGFR2)激酶的IC50值，使用来自CisBio的KinEASE-TK试剂盒。该试剂盒是用于酪氨酸激酶、包括KDR激酶的通用试剂盒。KDR激酶购自Cell SignalingTechnology。该测定分两步运行。在第1步中，通过在KDR激酶(在50ml反应混合物中5ng)的存在下加入ATP(10mM)来启动生物素标记的通用肽底物(2mM)的磷酸化作用，在第2步中，在室温孵育30min后，通过加入含有两种HTRF检测试剂和EDTA的混合物来终止反应。用由CisBio提供的缓冲液来配制底物、酶和ATP稀释液。用5％DMSO或10∶10(DMSO∶乙醇)配制化合物稀释液，以配制4X工作储备液。HTRF检测试剂是用Eu(K)(HTRF供体)和链霉抗生物素-XL665(HTRF受体)标记的磷酸酪氨酸抗体。使用Tecan HTRF平板读数仪测量所得到的HTRF信号(665nm/620nm比例)，并使用非线性、迭代、S拟合计算机程序(OriginPro8.0)来分析数据，以得到受试化合物的抑制常数。
结果：7种独特的、结构上不同的、受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂(RTKi)(化合物I-VII)在两种体外测定中显示实质性的效价，包括对细胞测定中VEGF诱导的增殖的显著疗效。具体来说，如本文所描述(表2)，在基于酶的测定中测试对KDR(人VEGFR2)的活性时，所有RTKi显示IC50＜1nM。此外，与化合物I-VII相比，两个其它相关脲化合物(VIII和IX，表2)显示对KDR基本无活性。
表2.
实施例2
BREC测定
方法：由于其能够强效地抑制VEGFR2，评价各化合物I-VII对VEGF诱导的牛视网膜内皮细胞(BREC)增殖的活性。在纤连蛋白包被的96孔板中含10％FBS的MCDB-131生长培养基中以3000-7000细胞/孔接种牛视网膜内皮细胞。24小时后，生长培养基用补充有1％FBS、谷氨酰胺、肝素、氢化可的松和抗生素的MCDB-131培养基代替。再过22-24小时，在存在或不存在50ng/ml VEGF培养基和1％FBS培养基中的受试化合物下处理细胞。30小时后，加入BrdU用于最后的16小时孵育。然后固定所有细胞，用比色BrdU ELISA试剂盒测定。
结果：所有化合物(I-VII)显示对VEGF诱导的增殖的强力和有效的抑制，其中所有7种化合物提供EC50＜2nM，并且7种化合物中的6种具有EC50＜0.5nM(表2)。此外，所有7种化合物显示相对效价≥0.5的参比标准RTKi，已知该参比标准RTKi在眼后节疾病的动物模型中提供可重现的疗效(表2)。此外，与化合物I-VII相比，其它两种相关脲化合物(VIII和IX，表2)显示对VEGF诱导的增殖完全无活性。由于其在KDR测定和BREC增殖测定中均无活性，化合物VIII和IX未继续进行体内试验。
实施例3
化合物I-VII的玻璃体内递送，抑制大鼠中VEGF诱导的视网膜血管通透性
方法：用肌肉内氯胺酮/甲苯噻嗪麻醉成年Sprague-Dawley大鼠，用局部睫状肌麻痹剂使其瞳孔扩散。将大鼠随机分配到化合物I-VII的0％、0.3％、1.0％和3.0％制剂的玻璃体内注射组和阳性对照组。在各治疗眼中玻璃体内注射10μL各化合物(n＝5～6只动物/组)。首次玻璃体内注射后3天，所有动物两只眼睛进行玻璃体内注射10μL 500ng hr VEGF。VEGF注射后24小时，在所有动物中进行3％伊文思蓝的静脉内输注，其中在全身麻醉期间通过侧尾静脉注射50mg/kg伊文思蓝。染料循环90分钟后，将大鼠安乐死。然后将大鼠用平衡盐溶液全身灌注，然后立即摘除每只大鼠的两只眼睛，采集视网膜(使用手术显微镜)。测量视网膜湿重后，通过将视网膜置于0.2ml甲酰胺(Sigma)中来萃取伊文思蓝，然后均化并超速离心。将血液样品离心并将血浆在甲酰胺中稀释100倍。对于视网膜和血浆样品，均使用60μl上清液在620/740nm测量伊文思蓝吸光度(ABS)。血液-视网膜屏障破坏以及随后的视网膜血管通透性，如通过染料吸光度所测量，计算为净ABS/湿重/血浆ABS的平均值+/-s.e.m。使用单向ANOVA来测定治疗方法之间的整体差异。进行治疗组之间的成对比较的测试或Man-Whitney秩和检验，其中P＜0.05被认为显著。
结果：在大鼠VEGF模型中，最初使用0.1％或1％混悬液的单次ivt注射测试各化合物。与注射媒介物的对照相比，在一个或多个剂量下，7种化合物中的6种显示抑制VEGF诱导的RVP的能力，其中6种化合物中的5种提供＞70％抑制(＊P＜0.05)(表3)。然后使用单次ivt注射以剂量-响应方式测试各化合物(表4)。
表3
Figure BDA00002660538200141
表4
Figure BDA00002660538200142
＊化合物与参比标准等效，因为95％置信限(CL)包括1.0(LL＜I.0＜UL)
实施例4
在氧诱导的视网膜病变大鼠模型中玻璃体内递送化合物I-VII后视网膜前新血管形成的预防和消退
方法：接收已经怀孕14天的Sprague-DAwley大鼠，大鼠在妊娠第22±1天分娩。分娩完成后，立即把幼仔汇总，随机分组(n＝17只幼仔/组)，置于氧气输送室内的单独鞋盒笼中，并从出生后0到14天均暴露在氧环境中。在第14/0天到第14/6天(出生后第14-20天)，把幼仔均置于空气房间中。对于预防研究，在第14/0天，将每只幼仔随机分配到各种不同的治疗组。对于随机分配到注射治疗组的幼仔：一只眼睛接受玻璃体内注射5μl0.01％-1％的RTKi，而对侧眼睛接受玻璃体内注射5μl媒介物。在第14/6天(出生后第20天)，将所有动物安乐死。对于消退研究，在第18/0天，将每只幼仔随机分配到氧暴露对照组或是各种不同的治疗组。对于随机分配到注射治疗组的幼仔：一只眼睛接受玻璃体内注射5μl 0.01％-1％的RTKi，同时对侧眼睛接受玻璃体内注射5μl媒介物。在第14/7天(出生后第21天)，将所有动物安乐死。
在安乐死后，立即采集所有大鼠幼仔的视网膜，置于10％中性缓冲福尔马林中固定24小时，用ADPase染色，并封固做成载片。获得各个所制备的视网膜平面载片的数码图片。应用计算机化影像分析，从每个可读样本中获得NV时钟得分。对每个视网膜共12个时钟得分中的每一个评估是否存在视网膜前NV。在非参数分析中，使用来自每个治疗组的NV时钟的中值得分进行统计比较。用每只非注射幼仔通过取两只眼睛的平均值来代表一个NV得分，然后与每个剂量组进行比较对照。因为幼仔是随机分配的，未观察到所有组氧暴露对照幼仔之间的差异，合并所有治疗组的NV得分。P＜0.05视为统计学显著。
结果：在大鼠OIR模型中，最初使用预防范例(paradigm)中0.1％或1％混悬液的单次ivt注射来测试各化合物。当与媒介物对比时，7种化合物中的6种在1％剂量提供100％抑制(P＜0.05)(表5)。随后的使用混悬液的单次ivt注射的剂量-响应预防研究显示：所有7种化合物比之于已知可在大鼠OIR模型中提供可重现疗效的参比标准RTKi，对视网膜前新血管形成的疗效更强约≥2x(表6)。此外，在剂量-响应消退(即干预)研究中测试了7种化合物中的4种，使用混悬液的单次ivt注射，显示：所有4种化合物在消退视网膜前新血管形成的疗效相比之于参比RTKi更强接近2x(表7)。
表5
Figure BDA00002660538200161
表6
表7
Figure BDA00002660538200171
实施例5
化合物I-VII在小鼠的玻璃体内递送后，激光诱导的脉络膜新血管形成(CNV)的预防和消退
方法：通过激光诱导的Bruch膜断裂来诱发CNV。简言之，将4到5周龄的C57BL/6J小鼠用腹膜内施用盐酸氯胺酮(100mg/kg)和甲苯噻嗪(5mg/kg)麻醉，将两只眼睛局部滴1％托吡卡胺和2.5％进行散瞳。用一滴局部用纤维素
Figure BDA00002660538200173
润滑眼角膜。将一个手持盖片置于角膜上，用作接触镜以帮助眼底显影成像。使用带有狭缝灯递送系统的Alcon 532nm Eyelite激光，在随机指定的眼中(每只小鼠的左眼或是右眼)进行三到四处的视网膜灼伤。激光灼伤用来产生Bruch膜的断裂，通过检眼镜看到视网膜下有泡形成代表Bruch膜断裂。仅将每只眼睛带有三个泡的被激光灼伤的小鼠包括在本研究中。通常在视网膜后极3、6、9或12点钟位置处进行灼伤，以避开分支视网膜动脉和静脉。
每只小鼠被随机分配到以下治疗组中的一组：非注射对照组、假注射对照组、媒介物注射组，或是三个化合物注射组中的一个。对照小鼠两只眼睛均接受激光凝固术，其中一只眼睛接受假注射，即睫状体平坦部针刺。对于玻璃体内注射的动物，一只被激光灼伤的眼睛接受2或5μl 0.1％-3％的RTKi或媒介物的玻璃体内注射。对于预防研究，在激光凝固术之后立即进行玻璃体内注射。对于用RTKi进行的消退(即干预)研究，在激光凝固术后第7天进行玻璃体内注射，并且还在第7天采集激光灼伤、非注射小鼠组用于对照。激光灼伤后的第14天，将所有小鼠麻醉，然后用荧光素标记的葡聚糖进行全身灌注。采集眼制成脉络膜封固载片，RPE面指向观察者的一方。所有脉络膜标本载片均用荧光显微镜检查。截取CNV数字影像，其中CNV被鉴定为染色背景内的高荧光素区域。用计算机图片分析来描绘和测量每个损伤高荧光染色CNV的二维面积(μm2)，用于测量结果。根据数据分布的正态性，每个治疗组每只小鼠的中位CNV面积/灼伤或每个治疗组的平均CNV面积/灼伤用于统计学分析，P＜0.05被视为显著。
结果：在小鼠CNV模型的探索性预防研究中，迄今为止测试的化合物中的两种在0.1-1.0％剂量范围混悬液的单次ivt注射后，引起激光诱导的CNV的显著减少。当与注射媒介物的对照对比时，3种化合物中的2种在测试的最高剂量提供统计学显著的抑制(表8)。
使用化合物I和II的单次玻璃体内(ivt)注射的结果。
随后的使用混悬液的单次ivt注射的剂量-响应预防研究显示：化合物I疗效更强，而化合物II在抑制CNV形成上的疗效略低于参比RTKi(表9)。在消退研究中，当在激光灼伤后第7天通过单次ivt注射施用时，化合物I在引起已有CNV消退上等效于参比RTKi；化合物II同样呈显著CNV消退效果(57.4％，表9)。
表8小鼠CNV研究：初始疗效(预防)
Figure BDA00002660538200191
表9小鼠CNV研究：预防和消退
Figure BDA00002660538200192
＊化合物等效于参比标准，因为95％置信限(CL)包括1.0(LL＜1.0＜UL)#近似功效数值，因为线不平行。
已经参考某些优选实施方案来描述本发明；然而，应理解，本发明可能以其它具体形式或其变型实现，只要不背离本发明的精神和本质特征。因此认为上述实施方案在各方面都是说明性的而非限制性的，通过所附权利要求而不是通过上述说明来说明本发明的范围。

Claims (12)

1.治疗患者的眼后节新血管形成、AMD、DR和/或视网膜水肿的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用包含治疗有效量的至少一种化合物的眼科组合物，所述化合物选自
1-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-苯基]-3-间甲苯基-脲
1-[4-(4-氨基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-苯基]-3-间甲苯基-脲
1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-苯基]-3-(3-羟基-5-甲基-苯基)-脲
1-{4-[3-氨基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲唑-4-基]-苯基}-3-间甲苯基-脲
1-[4-(4-氨基-噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基)-苯基]-3-间甲苯基-脲
1-[4-(4-氨基-7-吡啶-4-基-噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基)-苯基]-3-间甲苯基-脲
1-[4-(4-氨基-7-吡啶-3-基-噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基)-苯基]-3-间甲苯基-脲，
及其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的方法，其中所述化合物为1-[4-(4-氨基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-苯基]-3-间甲苯基-脲。
3.权利要求1的方法，其中所述眼科组合物中所述化合物的浓度为0.001%至10%。
4.权利要求3的方法，其中所述眼科组合物中所述化合物的浓度为1%。
5.权利要求1的方法，其中所述眼科组合物通过选自以下的途径施用：局部、结膜下施用、眼周施用、眼球后施用、筋膜下施用、眼房内注射、玻璃体内注射、眼内注射、视网膜下施用、脉络膜上施用和后节近巩膜施用。
6.权利要求5的方法，其中所述眼科组合物通过玻璃体内注射施用。
7.引起眼部新血管形成消退的方法，所述方法包括向需要其的患者施用包含治疗有效量的至少一种化合物的眼科组合物，所述化合物选自
1-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4-基)-苯基]-3-间甲苯基-脲
1-[4-(4-氨基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)-苯基]-3-间甲苯基-脲
1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-苯基]-3-(3-羟基-5-甲基-苯基)-脲
1-{4-[3-氨基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲唑-4-基]-苯基}-3-间甲苯基-脲
1-[4-(4-氨基-噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-苯基]-3-间甲苯基-脲
1-[4-(4-氨基-7-吡啶-4-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-苯基]-3-间甲苯基-脲
1-[4-(4-氨基-7-吡啶-3-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-苯基]-3-间甲苯基-脲，及其药学上可接受的盐。
8.权利要求7的方法，其中所述化合物为1-[4-(4-氨基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)-苯基]-3-间甲苯基-脲。
9.权利要求7的方法，其中所述眼科组合物中所述化合物的浓度为0.001％至10％。
10.权利要求9的方法，其中所述眼科组合物中所述化合物的浓度为1％。
11.权利要求7的方法，其中所述眼科组合物通过选自以下的途径施用：局部、结膜下施用、眼周施用、眼球后施用、筋膜下注射、眼房内施用、玻璃体内注射、眼内注射、视网膜下施用、脉络膜上施用和后节近巩膜施用。
12.权利要求11的方法，其中所述眼科组合物通过玻璃体内注射施用。
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