RU2115658C1 - Гибридный олигонуклеотид, содержащий фосфоротиоатную и/или фосфородитиоатную связи, терапевтическая фармацевтическая композиция, способ ингибирования генной экспрессии - Google Patents

Гибридный олигонуклеотид, содержащий фосфоротиоатную и/или фосфородитиоатную связи, терапевтическая фармацевтическая композиция, способ ингибирования генной экспрессии Download PDF

Info

Publication number
RU2115658C1
RU2115658C1 RU95107191A RU95107191A RU2115658C1 RU 2115658 C1 RU2115658 C1 RU 2115658C1 RU 95107191 A RU95107191 A RU 95107191A RU 95107191 A RU95107191 A RU 95107191A RU 2115658 C1 RU2115658 C1 RU 2115658C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
oligonucleotide
oligonucleotides
ribonucleoside
virus
substituted
Prior art date
Application number
RU95107191A
Other languages
English (en)
Other versions
RU95107191A (ru
Inventor
Валерий Метелев
Судхир АГРАВАЛ
Original Assignee
Ворсестер фаундейшн фор байомедикал рисеч, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25440047&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2115658(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ворсестер фаундейшн фор байомедикал рисеч, Инк. filed Critical Ворсестер фаундейшн фор байомедикал рисеч, Инк.
Publication of RU95107191A publication Critical patent/RU95107191A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2115658C1 publication Critical patent/RU2115658C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C12N15/1131—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against viruses
    • C12N15/1132—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against viruses against retroviridae, e.g. HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/313—Phosphorodithioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/315—Phosphorothioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/321—2'-O-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/341—Gapmers, i.e. of the type ===---===
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/346—Spatial arrangement of the modifications having a combination of backbone and sugar modifications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/352—Nature of the modification linked to the nucleic acid via a carbon atom
    • C12N2310/3521—Methyl

Abstract

Гибридный олигонуклеотид относится к синтетическим олигонуклеотидам, которые используются при исследовании генной экспрессии, а также в терапевтических целях. Олигонуклеотид содержит фосфоротиоатные и/или фосфородитиоатные связи и включает дезоксирибонуклеозид, рибонуклеозид или 2'-замещенный рибонуклеозид и фосфоротиоатную и/или фосфородитиоатную межнуклеотидную связь. При использовании в терапевтической композиции используют эффективное количество олигонуклеотида, имеющего последовательность, комплементарную последовательности нуклеиновой кислоты вируса, патогенного организма или клеточного гена, и фармацевтически приемлемый носитель. Олигонуклеотид имеет фосфоротиоатную и/или фосфородитиоатную связи, а также дезоксирибонуклеозид, рибонуклеозид или 2'-замещенный рибонуклеозид. Полученный гибридный олигонуклеотид позволяет эффективно регулировать генную экспрессию. 3 с. и 9 з.п. ф-лы, 4 ил., 3 табл.

Description

Изобретение относится к синтетическим олигонуклеотидам, которые полезны в исследованиях генной экспрессии, и возможности использования антисмысловых олигонуклеотидов в терапевтических целях. Более конкретно, изобретение относится к синтетическим олигонуклеотидам, которые обладают улучшенными качествами для таких применений, являющимися результатом модификаций сахарофосфатного остова олигонуклеидов.
Возможность разработки терапевтического применения антисмысловых олигонуклеотидов была впервые предложена в трех статьях, опубликованных в 1977 и 1978 г, Paterson и др. Proc. Natl. Acad. Sci. США 74: 4370-4374 (1987) раскрывает, что трансляция мРНК в бесклеточной системе может быть ингибирована связыванием олигонуклеотида, комплементарного мРНК. Zamecnik и Stephenson, Proc. Natl. Acad. Sci. США 75: 280-284 и 285-288 (1978) раскрывает, что 13-мерный синтетический олигонуклеотид, который является комплементарным части генома вируса саркомы Рауса (RSV), ингибирует репликацию RSV в инфицированных фибробластах цыплят и ингибирует RSV - опосредованную трансформацию первичных фибробластов цыплят в злокачественные клетки саркомы.
Эти ранние указания того, что синтетические олигонуклеотиды можно использовать для ингибирования размножения вируса и неоплазии, сопровождались использованием синтетических олигонуклеотидов в ингибировании многих вирусов. Goodchild и др., патент США N 4806463 раскрывает ингибирование вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) синтетическими олигодезоксинуклеотидами, комплементарными разным областям генома ВИЧ. Leiter и др. Proc. Natl. Acad. Sci США 87; 3430-3434 (1990) раскрывает торможение вируса гриппа синтетическими олигонуклеотидами. Agris и др. Biochemistry 25: 6268-6275 (1986) раскрывает использование синтетических олигонуклеотидов в торможении вируса везикулярного стоматита (VSV). GaO и др. Antimicrob. Agents Chem. 34: 808-812 (1990) раскрывает торможение вируса простого герпеса синтетическими олигонуклеотидами. Birg и др. Nucleic Acids Res. 18: 2901-2908 (1990) раскрывает торможение вируса обезьян (SV40) синтетическими олигонуклеотидами. Storey и др. Nucleic Acids Res. 19: 4109-4114 (1991) раскрывает торможение вируса папилломы человека (HPV) синтетическими олигонуклеотидами. Применение синтетических олигонуклеотидов и их аналогов в качестве противовирусных агентов недавно было подробно описано Agrawal, Tibtech 10: 152-158 (1992).
Кроме того, синтетические олигонуклеотиды использовались для торможения множества невирусных патогенов, а также селективного торможения экспрессии некоторых клеточных генов.
Таким образом, полезность синтетических олигонуклеотидов как агентов в торможении размножения вирусов, размножения невирусных патогенов и селективной экспрессии клеточных генов конкретно установлена. Однако существует необходимость в улучшенных олигонуклеотидах, которые обладали бы большей эффективностью в торможении таких вирусов, патогенов и селективной экспрессии генов. Исследователи делали попытки получить и тестировать олигонуклеотиды с модификациями в их межнуклеотидных связях. Некоторые исследователи показали, что такие модифицированные олигонуклеотиды были эффективны, чем их немодифицированные аналоги. Sarin и др., Proc. Natl. Acad. Sci. США 85: 7448-7451 (1988) указывает, что метилфосфонаты олигодеоксинуклеозида более активны как ингибиторы ВИЧ-1, нежели обычные олигодеоксинуклеотиды. Agrawal и др., Proc. Natl. Acad. Sci. США 85: 7079-7083 (1988) утверждает, что фосфоротиоаты олигонуклеотидов и различные фосфорамидаты олигонуклеотидов более эффективны в торможении ВИЧ-1, чем обычные олигодезоксинуклеотиды. Agrawal и др. Proc. Natl. Acad. Sci. США 86: 7790-7794 (1989) раскрывает преимущество фосфоротиоатов олигонуклеотидов в торможении ВИЧ-1 в ранних и хронически инфицированных клетках.
Кроме того, были получены химерные олигонуклеотиды, имеющие более одного типа межнуклеотидной связи внутри олигонуклеотида. Химерные олигонуклеотиды содержат только деоксирибонуклеозиды, но имеют области, содержащие различные межнуклеотидные связи. Pederson и др. (патент США N 5XXXXXX /Сер. N 07/480269, выданный 12.24.91) раскрывает химерные олигонуклеотиды, имеющие сердцевинный олигонуклеотид с фосфодиэфирной или фосфоротиоатной связями, фланкированный фосфорамидатами, метилфосфонатами или фосфорамидатами олигонуклеотидов Furdon и др. Nucleic Acids Res. 17: 9193-9204 (1989) раскрывает химерные олигонуклеотиды, имеющие области фосфодиэфироволигонуклеотида в дополнение к другим областям фосфоротиоата или метилфосфоната олигонуклеотида. Quartin и др. Nucleic Acids Res. 17: 7523-7562 (1989) раскрывает химерные олигонуклеотиды, имеющие области фосфодиэфиров олигонуклеотида и метидфосфонатов олигонуклеотида. Каждое из вышеупомянутых соединений использует фосфоротиоаты деоксирибонуклеотида, которые снижают стабильность дуплекса. Atabekov и др. FEBS Letters 232: 9698 (1988) раскрывает химерные олигонуклеотиды, в которых все межнуклеотидные связи являются фосфодиэфирными связями, но в которых области олигорибонуклеотидов и олигодезоксирибонуклеотидов смешаны. Inoune и др. FEBS Letters 215: 237-250 (1967) раскрывает химерные олигонуклеотиды, имеющие только фосфодиэфирные связи, и области олигодезоксирибонуклеотидов и 2'-OMe-рибонуклеотидов. Ни одно из этих соединений, имеющих только фосфодиэфирные связи, не демонстрируют устойчивости ни к эндонуклеазе, ни к экзонуклеазе.
Многие из этих модифицированных олигонуклеотидов улучшили потенциальную эффективность терапевтического аспекта антисмыслового олигонуклеотида. Однако в известных олигонуклеотидах имеются определенные недостатки и эти недостатки могут ограничивать эффективность таких олигонуклеотидов как терапевтических агентов. Wickstrom, J. Biochem. Biophys. Methods 13: 97-0102 (1986) указывает, что олигонуклеиды с фосфодиэфирными связями восприимчивы к действию нуклеазы. Такая восприимчивость к нуклеазе может ограничить биопригодность олигонуклеидов ин виво. Agrawal и др. Proc. Natl. Acad. Sci. США 87: 1401-1405 (1990) указывает, что фосфорамидаты или метилфосфонаты олигонуклеотида при гибридизации с РНК не активируют РНКазу H, активация которой может быть важной для функции антисмысловых олигонуклеотидов. Agrawal и др. Nucleosides и Nucleotides 8: 5-6 (1989) утверждает, что фосфоротиоаты олигодезоксирибонуклеотида снижают стабильность дуплекса при гибридизации с РНК.
Следовательно существует потребность в улучшенных олигонуклеотидах, которые будут свободны от недостатков? известных в данной области техники. В идеале такие олигонуклеотиды должны быть устойчивы к нуклеолитическому распаду, должны образовывать стабильные дуплексы с РНК, и должны активировать РНКазу H при гибридизации с РНК.
Изобретение предлагает гибридные олигонуклеотиды, которые устойчивы к нуклеолитическому расщеплению, образуют стабильные дуплексы с РНК или ДНК, и активируют РНКазу H при гибридизации с РНК. Олигонуклеотидам в соответствии с изобретением такие характерные признаки прида.т наличие фосфоротиоатных или/и фосфородитиоатных межнуклеотидных связей и сегментов из олигодезоксирибонуклеотидов, а также сегментов из других олигорибонуклеотидов или 2'-замещенных-олигорибонуклеотидов. Для целей изобретения термин "2'-замещенный" означает замещение 2'-ОН молекулы рибозы, например, 2'-OMe, 2'-аллилом, 2'-арилом, 2'-алкилом, 2'-гало, или 2'-амино, но не 2'-H, в которых аллильные, арильные или алкильные группы могут быть незамещенными или замещенными, например, гало-, гидрокси-, трифторметилом-, циано-, нитро-, ацильной, ацилокси-, алкокси-, карбоксильной, карболкоксильной или аминогруппами.
Целью изобретения является получение олигонуклеотидов, которые можно использовать для анализа и объяснения важности эффективности параметров устойчивости к нуклеазе, стабильности дуплекса и активации РНКазы H в дантисмысловых олигонуклеотидах.
Другой целью изобретения является получение олигонуклеотидов, которые эффективны в регулировании клеточной, патогенной или вирусной генной экспрессии на уровне мРНК.
И еще одна цель изобретения - получение терапевтических олигонуклеотидов, которые обладают большей эффективностью.
Олигонуклеотиды по изобретению удовлетворяют всем поставленным целям и задачам изобретения.
На фиг. 1 показан ионообменный анализ ЖХВР олигонуклеотидов, обработанных нуклеазой. На панели A представлены профили A, B и C олигонуклеотидов F, C и A, соответственно после расщепления SVPD в течение 420 мин.
На фиг. 2 (панель B) профиль A представляет собой нерасщепленный олигонуклеотид с фосфодиэфирными связями профиль B - того же олигонуклеотида после 1-минутного расщепления SVPD.
На фиг. 3 и 4 представлены результаты исследований активации РНКазы H для олигонуклеотидов, как описано в примере 4.
В первом аспекте изобретение предусматривает олигонуклеотиды, которые нужны для изучения параметров, важных для эффективного действия антисмысловых олигонуклеотидов. Для целей изобретения термин олигонуклеотид включает полимеры из двух или нескольких рибонуклеотидов, дезоксирибонуклеотидов или тех и других с мономерами рибонуклеотида и/или деоксирибонуклеотида, соединенными через 5' - 3' связи, которые могут включать любые из связей, известных для антисмысловых олигонуклеотидов. Кроме того, термин олигонуклеотиды включает такие молекулы, которые имеют модифицированные основания нуклеиновой кислоты и/или сахара, а также молекулы с дополнительными заместителями, такими, как диамины, холестерил или другие липофильные группы. Некоторые предпочтительные комбинации мономеров и межмономерных связей подробно обсуждаются ниже.
Обычно считается, что активность антисмыслового олигонуклеотида зависит от связывания олигонуклеотида с целевой нуклеиновой кислотой, что нарушает функцию мишени либо остановкой гибридизации, либо разрушением целевой РНК РНКазой H. Эти механизмы действия предполагают, что для активности антисмыслового олигонуклеотида должны быть важны два параметра: стабильность дуплекса и активация РНКазы H. Стабильность дуплекса важна, поскольку предполагается, что олигонуклеотид должен образовать дуплекс (или триплекс в механизме хугстиновского спаривания) с целевой нуклеиновой кислотой, который направлен либо на остановку гибридизации, либо на разрушение мишени посредством РНКазы H. Активация РНКазы H (способность активировать РНКазу H при гибридизации с целевой РНК) имеет место, когда мишенью-нуклеиновой кислотой является РНК, и эта активация может повлечь эффективное разрушение молекулы мишени РНК. Кроме того, для того, чтобы антисмысловой олигонуклеотид действовал ин виво, он должен достаточно долго сохраняться, чтобы взаимодействовать с целевой нуклеиновой кислотой. Учитывая факт, что в среде ин виво сохраняется активность эндонуклеазы и экзонуклеазы, отсюда возникает третий параметр: а именно то, что антисмысловой олигонуклеотид должен быть устойчивым к нуклеолитическому расщеплению.
Чтобы проанализировать и объяснить важность каждого из этих параметров для эффективности антисмысловых олигонуклеотидов, нужно иметь олигонуклеотиды, которые меняются в каждом из этих параметров. Свойства нескольких известных олигонуклеотидов показаны в табл. 1.
1. Стабильность дуплекса олигонуклеотида к комплементарному олигорибонуклеотиду в физиологических условиях в сравнении с ДНК-РНК стабильностью.
2. Сравнение с ДНК (переваривание фосфодиэестеразой).
3. Активация РНКазы дуплексом, образованным между олигонуклеотидом и РНК.
Гибридные олигонуклеотиды по изобретению образуют более стабильные дуплексы с комплементарной РНК, чем фосфоротиоаты олигодезоксирибонуклеотида. Кроме того, они более устойчивы к эндонуклеазному и экзонуклеазному расщеплению, чем фосфоротиоаты олигодезоксирибонуклеотида, и они нормально активируют РНКазу H. Следовательно, олигонуклеотиды по изобретению дополняют олигонуклеотиды, показанные в табл.1 по параметрам, участвующим в эффективности антисмысловых олигонуклеотидов.
Что касается первого аспекта изобретения, олигонуклеотиды по изобретению могут иметь любую последовательность олигонуклеотида, так как комплементарные олигонуклеотиды, используемые в этом исследовании, можно получить с любой последовательностью олигонуклеотида. Олигонуклеотиды в соответствии с этим аспектом изобретения характеризуются только следующими характерными признаками. Первый, по меньшей мере некоторые из межнуклеотидных связей, присутствующих в олигонуклеотидах по изобретению, представляют собой фосфоротиоатные и/или фосфородитиоатные связи. В различных вариантах число межнуклеотидных связей фосфоротиоата и/или фосфородитиоата может колебаться от 1 до той цифры межнуклеотидных связей, которые присутствуют в олигонуклеотиде. Таким образом, для целей изобретения термин фосфоротиоат и/или фосфородитиоат охватывает любой такой вариант. В предпочтительном варианте число нуклеотидов по изобретению будет колебаться от около 2 до около 50 нуклеотидов, и более предпочтительно от около 6 до около 50 нуклеотидов. Таким образом, в этом предпочтительном варианте олигонуклеотиды по изобретению будут иметь от около 1 до 49 межнуклеотидных из фосфоротиоатных и/или фосфородитиоатных связей.
Второй чертой олигонуклеотидов по этому аспекту изобретения является наличие дезоксирибонуклеозидов. Олигонуклеотиды по изобретению содержат по меньшей мере один дезоксирибонуклеозид. Предпочтительно олигонуклеотиды по изобретению содержат четыре или больше дезоксирибонуклеозидов в смежном блоке, с тем, чтобы обеспечить активирующий сегмент для РНКазы H. В некоторых предпочтительных вариантах такой активирующий сегмент может быть не один, а несколько. Такие сегменты могут присутствовать в любом месте внутри олигонуклеотида. В олигонуклеотидах большинство может составлять дезоксирибонуклеозиды. В действительности нуклеозидами могут быть все, кроме одного, нуклеозида, который является дезоксирибонуклеозидом. Итак, в предпочтительном варианте при количестве от 2 до 50 нуклеозидов или лучше от 6 до 50 нуклеозидов, число присутствующих дезоксирибонуклеозидов будет составлять от 1 до около 49 деоксирибонуклеозидов.
Третьей характерной чертой олигонуклеотидов по этому аспекту изобретения является наличие рибонуклеозидов, 2'-замещенных рибонуклеозидов или их комбинаций. Для целей изобретения термин "2'-замещенный" означает замещение 2' - OH в молекуле рибозы, например, 2' - OMe, 2'- аллилом, 2'- арилом, 2' - алкилом, 2' - гало или 2' - амино, но не 2' - H, где аллильные, арильные или алкильные группы могут быть незамещенными или замещенными, например, гало-, гидрокси-, трифторметил-, циано-, нитро-, ацил-, ацилокси-, карбоксил-, карбалкоксил-, или аминогруппами. Олигонуклеотиды по изобретению содержат по меньшей мере один рибонуклеозид и/или 2'-замещенный рибонуклеозид. В предпочтительном варианте такие олигонуклеотиды имеют 6 или больше рибонуклеозидов и/или 2'-замещенных рибонуклеозидов для усиления стабильности дуплекса. Такие рибонуклеозиды и/или 2'-замещенные рибонуклеозиды могут присутствовать как единицы, парами или большими смежными сегментами, и могут находиться в любой позиции внутри олигонуклеотида или во множественных позициях внутри олигонуклеотида. Такими рибонуклеозидами и/или 2'-замещенными рибонуклеозидами могут быть все, кроме одного нуклеозида внутри олигонуклеозидов. Таким образом, в предпочтительном варианте с числом от 2 до 50 нуклеозидов, количество рибонуклеозидов или 2'-замещенных рибонуклеозидов будет колебаться от около 1 до около 49 деоксирибонуклеозидов.
Возможность изменять количества и позиции фосфоротиоатных и/или фосфородитиоатных межнуклеотидных сцеплений, деоксирибонуклеозидов и рибонуклеозидов или 2'-замещенных рибонуклеозидов позволяет исследователю подробно рассмотреть, как каждая из этих переменных влияет на параметры устойчивости к нуклеазе, стабильности дуплекса и активации РНКазы H. Способность менять размер олигонуклеотида позволяет рассмотреть еще один параметр. Кроме того, небольшие олиго (например, димеры) можно использовать как строительные блоки для более крупных олиго. Таким образом, каждый такой возможный вариант, описанный выше, полезен в таких исследованиях.
Во втором аспекте изобретение предусматривает гибридные олигонуклеотиды, которые эффективны в ингибировании вирусов, патогенных организмов или экспрессии клеточных генов. Способность ингибировать такие агенты очень важна для лечения ряда болезней. Олигонуклеотиды по этому аспекту изобретения разделяют характеристики вышеописанных олигонуклеотидов, за исключением того, что последовательность олигонуклеотидов по этому аспекту изобретения является комплементарной последовательности нуклеиновой кислоты вируса, патогенного организма или клеточного гена. Предпочтительно такие олигонуклеотиды по длине составляют от 6 до около 50 нуклеотидов. Для целей изобретения термин "последовательность олигонуклеотида, которая комплементарна последовательности нуклеиновой кислоты" означает последовательность олигонуклеотида (2 - около 50 нуклеотидов), которая гибридизируется с последовательностью нуклеиновой кислоты в физиологических условиях, например, спариванием оснований по Уотсону-Крику (взаимодействие между олигонуклеотидом и одноцепочечной нуклеиновой кислотой) или хугстиновским спариванием оснований (взаимодействие между олигонуклеотидом и двухцепочечной нуклеиновой кислотой) или другими способами. Такая гибридизация в физиологических условиях измеряется практически наблюдением интерференции с функцией последовательности нуклеиновой кислоты.
Последовательность нуклеиновой кислоты, к которой по изобретению олигонуклеотид является комплементарным, будет меняться в зависимости от агента, который тормозится.
Во многих случаях последовательность нуклеиновой кислоты будет последовательностью вирусной нуклеиновой кислоты. Использование антисмысловых олигонуклеотидов для торможения активности различных вирусов хорошо известно и недавно упоминалось в Agrawal, Tibteеh 10:152 - 158 (1992). Последовательности вирусной нуклеиновой кислоты, которые комплементарны эффективным антисмысловым олигонуклеотидам, описывались для многих вирусов, включая вирус иммунодефицита человека типа I (патент США N 4806463), вирус простого герпеса (патент США N 4689320), вирус гриппа (патент США N 5XXXXXX сер N 07/516275, выданный 30.06.92), вирус папилломы человека (Storey и др., Nucleic Acids Res. 19:4109 - 4114 (1991)). Последовательности, комплементарные любой из последовательностей нуклеиновой кислоты, можно использовать для олигонуклеотидов по изобретению, как и последовательности олигонуклеотида могут быть комплементарными последовательностями нуклеиновой кислоты из любого другого вируса. Дополнительные вирусы, которые имеют известные последовательности нуклеиновой кислоты, против которых можно получить антисмысловые олигонуклеотиды, включают вирус ящура (cм. Robertson и др., J. Virology 54:651 /1985/; Harris и др. J. Virology 36:659/1980/), вирус желтой лихорадки (cм. Rice и др. Science 229:726 /1985/), вирус ветряной оспы (c м. Davison и Scott, J. Gen. Virology 67:2279 /1986/), и вирус мозаики огурца (см. Richards и др., Virology 89:395 /1978/).
В другом варианте олигонуклеотиды по изобретению могут иметь олигонуклеотидную последовательность, комплементарную последовательность нуклеиновой кислоты патогенного организма. Были описаны последовательности нуклеиновой кислоты многих патогенных организмов, включая малярийный патоген, Plasmodium falciparum многих патогенных бактерий. Олигонуклеотидные последовательности, комплементарные последовательностям нуклеиновой кислоты из любого такого патогенного организма, можно использовать в олигонуклеотидах по изобретению. Примеры патогенных эукариотов, имеющих известные последовательности нуклеиновой кислоты, против которых можно получить антисмысловые олигонуклеотиды, включают Trypanosoma brucei gambience и Leishmania (см. Campbell и др., Nature 311: 350 /1984/), Fasciola hepatica см, Zurita и др. Proc. Natl. Acad. Sci. США 84: 2340 /1987/). Противогрибковые олигонуклеотиды могут быть приготовлены, используя гибридизующийся район, имеющий олигонуклеотидную последовательность, которая комплементарна нуклеотидной последовательности, например, гена хитинсинтетазы, и противобактериальные олигонуклеотиды можно получить, используя, например, ген аланинрацемазы.
Еще в одном варианте олигонуклеотиды по изобретению могут иметь олигонуклеотидную последовательность, комплементарную клеточному гену или транскрипту гена, аномальная экспрессия или продукт которого приводит к состоянию заболевания. Были описаны нуклеотидные последовательности нескольких таких клеточных генов, включая прион-белок (Stahl и Prosiner, FASEB J.5: 2799 - 2807 /1991/), амилоидподобный белок, связанный с болезнью Альцгеймера (патент США N 5015570), и различные хорошо известные онкогены и прото-онкогены, такие как c-myb, c-myc, c-abe и n-ras. Кроме того, олигонуклеотиды, которые тормозят синтез структурных белков или ферментов, исключительно или значительно вовлеченных в сперматогенез, подвижность спермы и связанные спермы с яйцеклеткой или любую другую стадию, влияющую на жизнеспособность спермы, можно использовать как контрацептивы для мужчин. Аналогичным образом контрацептивами для женщин могут быть олигонуклеотиды, которые тормозят белки или ферменты, вовлеченные в овуляцию, оплодотворение, имплантацию или в биосинтез гормонов, участвующих в этих процессах.
Гипертензию можно контролировать олигодезоксинуклеотидами, которые подавляют синтез фермента, преобразующего ангиотензин или родственные ферменты в системе ренин/ангиотензин; агрегацию тромбоцитов можно контролировать подавлением синтеза ферментов, необходимых для синтеза тромбоксана A2 для использования в миокардических и церебральных нарушениях кровообращения, при инфарктах, атеросклерозе, эмболии и тромбозе; отложения холестерина в артериальных стенках можно затормозить подавлением синтеза ко-фермента A: холестеролацилтрансферазы при артериосклерозе; торможение синтеза холинфосфотрансферазы может быть полезным в гиполипидемии.
Существует много нервных расстройств, для которых остановка гибридизации может использоваться для снижения или снятия вредных воздействий расстройств. Например, подавление синтеза моноаминоксидазы можно использовать в болезни Паркинсона; подавление катехол о-метилтрансферазы можно использовать в лечении депрессии; и подавление индол N-метилтрансферазы можно использовать в лечении шизофрении.
Подавление выбранных ферментов в каскаде активации арахидоновой кислоты, который ведет к простагландинам и лейкотриенам, может быть полезным в контроле агрегации тромбоцитов, аллергии, воспалений, боли и астмы.
Подавление белка, экспрессированного геном устойчивости ко многим лекарствам (mdr), который отвечает за развитие устойчивости к множеству противораковых лекарственных средств и является основным сдерживающим фактором в химиотерапии, может оказаться полезным в лечении рака. Последовательности олигонуклеотида, комплементарные нуклеотидным последовательностям любого из этих генов, можно использовать для олигонуклеотидов по изобретению, как и последовательности олигонуклеотида могут быть комплементарными любому другому клеточному гену или транскрипту гена, аномальная экспрессия или продукт которого приводит к состоянию болезни.
Антисмысловая регуляция экспрессии гена в клетках растений была описана в патенте США N 5107065.
В третьем аспекте изобретение предлагает терапевтические фармацевтические препараты олигонуклеотидов, которые эффективны в лечении вирусных инфекций, инфекций, вызванных патогенными организмами, или заболевания, являющегося результатом аномальной экспрессии гена или экспрессии продукта аномального гена. Такие фармацевтические терапевтические препараты включают олигонуклеотиды в соответствии со вторым аспектом изобретения в фармацевтически приемлемом носителе.
В четвертом аспекте изобретение предусматривает способ торможения экспрессии гена вируса, патогенного организма или клеточного гена, при этом способ включает этап задачи олигонуклеотидов к клеткам, зараженным вирусом или патогенным организмом в первых двух случаях, или к клеткам вообще в последнем случае. Такие методы полезны в изучении генной экспрессии и функции специфических генов.
В пятом аспекте изобретение предусматривает метод лечения больного человека или животного, болезнь которого является результатом заражения вирусом или патогенным организмом, или аномальной экспрессии или аномального продукта клеточного гена. Метод включает назначение терапевтических фармацевтических препаратов олигонуклеотидов в соответствии с изобретением заболевшему человеку или животному. Предпочтительно способы такого назначения будут включать оральное, внутриносовое, ректальное и местное назначения. В таких методах лечения по изобретению олигонуклеотиды могут назначаться вместе с другими терапевтическими агентами, например AZT в случае СПИДА.
Множество вирусных заболеваний можно лечить методом в соответствии с изобретением, включая СПИД, ARC, оральный или генитальный герпес, бородавки папилломы, грипп, ящур, желтую лихорадку, ветряную оспу, опоясывающий лишай, лейкемию, вызванную вирусом человеческого T-клеточного лейкоза и гепатит. Среди грибковых заболеваний, поддающихся лечению методом по изобретению, такие заболевания, как кандидоз, криптококкоз, гистоплазмоз, бластомикоз, аспергиллез, споротрихоз, хромомикоз, дерматофитоз и кокцидиоидоз. Метод может также использоваться для лечения заболеваний, вызванных риккетсиями (например, тифа, американского клещевого риккетсиоза), а также заболеваний, передающихся половым путем, вызванных Chlamydia trachomatis или Lymphogranuloma venereum. Многие паразитарные заболевания можно лечить способом по изобретению, включая амебиаз, болезнь Шагаса, токсоплазмоз, пневмоцистоз, лямблиоз, криптоспоридиоз, трихомоноз и пневмонию Pheumocystis carini, а также гельминтозы, такие как аскаридоз, филяриатоз, трихинеллез, шистосомоз и заражения нематодами и цестодами. Малярию можно лечить способом, который предлагает изобретение, независимо от того, вызывается ли она P. falciparum, P. vivax, P. orale или P. malarial.
Все инфекционные заболевания, указанные выше, можно лечить способом по изобретению, поскольку инфекционные агенты этих заболеваний известны и можно получить олигонуклеотиды в соответствии с изобретением с такой нуклеотидной последовательностью, которая комплементарна нуклеотидной последовательности, являющейся существенной для размножения инфекционного агента, такой как существенный ген.
Другие состояния болезни, которые лечатся способом по изобретению, являются результатом аномальной экспрессии или аномального продукта клеточного гена. Эти состояния можно лечить назначением олигонуклеотидов по изобретению и обсуждалось в этом раскрытии выше.
Олигонуклеотиды по изобретению можно синтезировать процедурами, которые хорошо известны в области техники. Другим предпочтительным способом синтеза таких олигонуклеотидов является способ, использующий подход H-фосфоната, описанный в патенте США N 5XXXXXX, Сер. N 07/334679, выданный 10.03.92, и в Agrawal и Tang, Tetrahedron Lett. 31: 7541-7544 (1990). Олигонуклеотиды по изобретению можно сделать еще более устойчивыми к нуклеолитическому расщеплению добавлением кэп-структур на 5' и/или 3' конца.
Следующие примеры далее иллюстрируют некоторые предпочтительные варианты изобретения и не являются ограничительными.
Пример 1. Синтез гибридных олигонуклеотидов с фосфоротионатными связями.
Гибридные олигонуклеотидфосфоротиоаты были синтезированы на CPG на 5-6 μ мольной шкале автоматизированного синтезатора/модель 8700, Millipore, Milford МА/ с использованием подхода H-фосфоната, описанного в патенте США N 5XXXXXX (Сер. N 07/344679, выдан 19.03.92 г), H-фосфонаты деоксинуклеозида были получены от Millipore 2' - OMe H-фосфонаты рибонуклеотида были синтезированы стандартными процедурами. Сегменты олигонуклеотидов, содержащих 2'-OMe нуклеозид, собирались с использованием H-фосфонатов 2'-OMe рибонуклеозида для нужных циклов. Аналогичным образом сегменты олигонуклеотидов, содержащих деоксирибонуклеозиды, собирались с использованием H-фосфонатов деоксинуклеозида для нужных циклов. После сборки связанный с CPC H-фосфонат олигонуклеотида окислялся серой, чтобы образовать фосфоротиоатную связь. Затем олигонуклеотиды подвергались снятию защиты в концентрированной H4OH при 40oC 48 ч.
Сырой олигонуклеотид (около A260 единиц) анализировался жидкостной хроматографией низкого давления с обращенной фазой на среде обращенной фазы C18. Группы ДМТ удалялись обработкой 80%-ной водной уксусной кислотой, затем олигонуклеотиды диализовались против дистиллированной воды и лиофилизировались.
Пример 2. Относительная устойчивость к нуклеазе гибридных олигонуклеотидов с фосфоротиоатными связями.
Чтобы проверить относительную устойчивость к нуклеазе гибридных олигонуклеотидов с фосфонотиоатными связями олигонуклеотиды обрабатывались фосфодиэстеразой змеиного яда (SVPD). Около 0.2 A260 единиц олигонуклеотидов A, C и F растворялись в 500 μл буфера (49 мМ NH4CO3, pH 0.4 + 20 мМ MgCl2) и смешивались с 0.002 единицами SVPD. Смесь инкубировалась при 37oC 420 мин. После 0, 200 и 420 мин брались аликвоты в 165 μл и анализировались с использованием ионообменной ЖХВР. Результаты показаны на фиг.1. Олигонуклеотид F был очень устойчив к фосфодиэстеразе, в то время как олигонуклеотид A расщеплялся почти полностью и олигонуклеотид C расщеплялся на 50% (панель A).
Олигонуклеотид с фосфодиэкрирными связями расщеплялся примерно на 80% в течение минуты с использованием 1/10 части концентрации SVPD.
Эти результаты показывают, что присутствие 2'-OMe рибонуклеозидов в фосфоротиоате олигонуклеотида усиливает устойчивость к экзонуклеазному расщеплению, и что эта усиленная устойчивость повышается при использовании большей пропорции 2'-OMe рибонуклеотидов. Учитывая схожий характер и поведение рибонуклеотидов, других 2'-замещенных рибонуклеотидов и 2'-OMe рибонуклеотидов, эти результаты также предполагают, что подобное усиление устойчивости к нуклеазе будет иметь место и в фосфоротиоатах и/или фосфородитиоатах гибридного олигонуклеотида, имеющего рибонуклеотиды, 2'-замещенные рибонуклеотиды или смесь рибонуклеотидов и 2'-замещенных рибонуклеотидов.
Пример 3. Относительная стабильность дуплекса гибридных олигонуклеотидов с фосфоротиоатными связями.
Олигонуклеотиды A - F тестировались на относительную стабильность дуплексов, образованных с комплементарными олигодезоксирибонуклеотидами, и с комплементарными олигорибонуклеотидами. В отдельных реакциях каждый олигонуклеотид A - F смешивался с эквивалентным количеством (0.2 A260 единиц) его комплементарного олигонуклеотида в 150 мМ NaCl, 10 мМ Na2PO4, 1 мМ ЭТДК, pH 7. Смесь нагревалась до 85oC 5 мин, затем охлаждалась до 30oC. Затем температура повышалась с 30 до 80oC со скоростью 1oC в минуту и A260 регистрировалась как функция температуры. Результаты показаны в табл.3.
Эти результаты выявляют, что если комплементарным олигонуклеотидом является олигорибонуклеотид, присутствие 2'-OMe рибонуклеотидов усиливает стабильность дуплекса, и что это усиление повышается с увеличением пропорций 2'-OMe рибонуклеозидов. Эти результаты следует аналогичным образом относить и к фосфоротиоатам и/или фосфородитиоатам гибридного олигонуклеотида, содержащим рибонуклеотиды, 2'-замещенные рибонуклеотиды или смеси рибонуклеотидов и 2'-замещенных рибонуклеотидов. Таким образом, фосфоротиоаты и/или фосфородитиоаты гибридного олигонуклеотида по изобретению должны связывать вирусную РНК или вирус, патогенный организм или клеточную мРНК с большим сродством, чем обычные фосфоротиоаты олигодеоксинуклеотида.
Пример 4. Активация РНКазы H гибридными олигонуклеотидами с фосфоротиоатными связями
Олигонуклеотидфосфоротиоаты и различные гибридные олигонуклеотидфосфоротиоаты исследовались на свои свойства активации РНКазы H. Олигонуклеотид A (табл. 2), фосфоротиоат олигонуклеотида, который, как известно, активирует РНКазу H, использовался как контроль. Олигонуклеотид F/2'-OMe аналог фосфоротиоата олигонуклеотида/ и олигонуклеотиды C, B и E, гибридные олигонуклеотиды, исследовались на способность активировать РНКазу H.
Для проведения эксперимента комплементарный 32-мерный олигорибонуклеотид был синтезирован (фиг. 3) и обрабатывался киназой на 5'-конце, 32P-меченая 32-мерная РНК /0.003 A260 единиц; 0.01 μг / и олигонуклеотиды /0.0635 A260 единиц; 1.9 μг / смешивались в 20 μл буфера /0.15 М NaCl, 0.01 MgCl2, 0.01 М хлорида Трис, pH 7.9/, содержащие 0.001М ДТТ. Смесь инкубировалась с 6 единицами РНКазы H /E.coli/ при 37oC. Аликвоты в 4.5 μл отбирались на 0, 15, 30 и 60 мин и анализировались электрофорезом на полиакриламидном геле.
Олигонуклеотид A (Дуплекс A) показал сайт-специфическое расщепление РНК РНКазой H. Олигонуклеотид F/2'-OMe аналог; Дуплекс B/ не показал расщепления РНК в присутствии РНКазы H. Гибридные олигонуклеотиды B, C и E /Дуплексы C, D, E соответственно/ показали сайт-специфическое расщепление РНК РНКазой H. Дуплекс F, в котором исследовался несовместимый фосфоротиоат олигонуклеотида, не показал расщепления РНК. Ряд C показывает, что в присутствии РНКазы H РНК не расщепилась.
Пример 5. Торможение ВИЧ гибридными олигонуклеотидами с фосфоротиоатными связями
Гибридные олигонуклеотидфосфоротиоаты тестировались на их способность тормозить ВИЧ-1 в тканевой культуре, H9 лимфоциты инфицировались вирионами ВИЧ-1 /=0.01 - 0.1 TCID50/ клетку/ 1ч при 37oC. После 1 ч неадсорбированные варионы смывались и инфицированные клетки делились по лункам 24-луночного планшета. К инфицированным клеткам добавлялась соответствующая концентрация (из исходного раствора) олигонуклеотида, чтобы получить нужную концентрацию в среде 2 мл. В положительном контрольном эксперименте добавлялись ddC или AZT. Затем клетки культивировались 3 дня. В конце трех дней надосадочный слой с инфицированной культуры собирался и измерялся на экспрессию p 24 твердофазным иммуноферментным анализом (ELISA). Уровень экспрессии p24 сравнивался между обработанными и необработанными (без лекарств) инфицированными клетками олигонуклеотида.
Все тестируемые гибридные олигонуклеотидфосфоротиоаты показали значительное торможение экспрессии p 24 при μг г/мл концентрациях без значительной цитотоксичности (данные не показаны). Эти результаты указывают, что фосфоротиоаты гибридного олигонуклеотида, содержащие 2'-OMe рибонуклеотиды, эффективны как ингибиторы экспрессии генов. Аналогичной эффективности следует ожидать от фосфоротиоатов и/или фосфородитиоатов олигонуклеотида, содержащих рибонуклеозиды, 2'-замещенные рибонуклеозиды или смесь рибонуклеозидов и 2'-замещенных рибуноклеозидов.

Claims (12)

1. Гибридный олигонуклеотид, содержащий фосфоротиоатную и/или фосфородитиоатную связи и включающий дезоксирибонуклеозид, рибонуклеозид или 2'-замещенный рибонуклеозид и фосфоротиоатную и/или фосфородитиоатную межнуклеотидную связь.
2. Олигонуклеотид по п. 1, отличающийся тем, что дезоксирибонуклеозид присутствует в сегменте по меньшей мере четырех смежных дезоксирибонуклеозидов.
3. Олигонуклеотид по п.1, отличающийся тем, что рибонуклеозид или 2'-замещенный рибонуклеозид присутствует в сегменте по меньшей мере двух смежных рибонуклеозидов и/или 2'-замещенных рибонуклеозидов.
4. Олигонуклеотид по п.1, отличающийся тем, что имеет последовательность олигонуклеотида, которая комплементарна нуклеотидной последовательсности вируса, патогенного организма или клеточного гена.
5. Олигонуклеотид по п.2, отличающийся тем, что имеет последовательность олигонуклеотида, которая комплементарна нуклеотидной последовательности вируса, патогенного организма или клеточного гена.
6. Олигонуклеотид по п.3, отличающийся тем, что имеет последовательность олигонуклеотида, которая комплементарна нуклеотидной последовательности вируса, патогенного организма или клеточного гена.
7. Терапевтическая фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество олигонуклеотида, имеющего последовательность, комплементарную последовательности нуклеиновой кислоты вируса, патогенного организма или клеточного гена, и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что упомянутый олигонуклеотид представляет собой олигонуклеотид по п.1.
8. Композиция по п. 7, отличающаяся тем, что дезоксирибонуклеозид присутствует в сегменте из по крайней мере четырех смежных дезоксирибонуклеозидов.
9. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что рибонуклеозид или 2'-замещенный рибонуклеозид присутствует в сегменте из по крайней мере двух смежных рибонуклеозидов и/или 2'-замещенных рибонуклеозидов.
10. Способ ингибирования генной экспрессии вируса, патогенного организма или клеточного газа, включающий контактирование клетки, инфицированной упомянутым вирусом или содержащей упомянутый организм или ген, с устойчивой к нуклеазе, однонитевой, не встречающейся в природе молекулой олигонуклеотида, включающей в себя дезоксирибонуклеозид, рибонуклеозид или 2'-замещенный рибонуклеозид, причем нуклеотидная последовательность упомянутой молекулы комплементарна последовательности нуклеиновой кислоты вируса, патогенного организма или клеточного гена, отличающийся тем, что контактирование клетки осуществляют с молекулой олигонуклеотида, содержащей фосфоротиоатную и/или фосфородитиоатную межнуклеотидную связь.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что дезоксирибонуклеозид присутствует в сегменте из по крайней мере четырех смежных дезоксирибонуклеозидов.
12. Способ по п.10, отличающийся тем, что рибонуклеозид или 2'-замещенный рибонуклеозид присутствует в сегменте из по крайней мере двух смежных рибонуклеозидов и/или 2'-замещенных рибонуклеозидов.
RU95107191A 1992-07-23 1993-07-22 Гибридный олигонуклеотид, содержащий фосфоротиоатную и/или фосфородитиоатную связи, терапевтическая фармацевтическая композиция, способ ингибирования генной экспрессии RU2115658C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/918,239 US5652355A (en) 1992-07-23 1992-07-23 Hybrid oligonucleotide phosphorothioates
US07/918239 1992-07-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU95107191A RU95107191A (ru) 1996-12-10
RU2115658C1 true RU2115658C1 (ru) 1998-07-20

Family

ID=25440047

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU95107191A RU2115658C1 (ru) 1992-07-23 1993-07-22 Гибридный олигонуклеотид, содержащий фосфоротиоатную и/или фосфородитиоатную связи, терапевтическая фармацевтическая композиция, способ ингибирования генной экспрессии

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5652355A (ru)
EP (1) EP0650493B1 (ru)
JP (1) JPH08502040A (ru)
AT (1) ATE198073T1 (ru)
AU (1) AU674158B2 (ru)
BR (1) BR9306775A (ru)
CA (1) CA2140649C (ru)
CZ (1) CZ292299B6 (ru)
DE (1) DE69329755T2 (ru)
DK (1) DK0650493T3 (ru)
ES (1) ES2154649T3 (ru)
FI (1) FI950254A0 (ru)
HU (1) HUT73323A (ru)
NZ (1) NZ255087A (ru)
PL (1) PL307232A1 (ru)
RU (1) RU2115658C1 (ru)
WO (1) WO1994002498A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018156056A1 (ru) * 2017-02-21 2018-08-30 Дмитрий Александрович СТЕЦЕНКО Модифицированные олигонуклеотиды, активирующие рнказу н
US11208430B2 (en) 2014-08-22 2021-12-28 Noogen Llc Modified oligonucleotides and methods for their synthesis

Families Citing this family (474)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6399754B1 (en) * 1991-12-24 2002-06-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Sugar modified oligonucleotides
US5623065A (en) * 1990-08-13 1997-04-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped 2' modified oligonucleotides
US5955589A (en) * 1991-12-24 1999-09-21 Isis Pharmaceuticals Inc. Gapped 2' modified oligonucleotides
US5965722A (en) * 1991-05-21 1999-10-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense inhibition of ras gene with chimeric and alternating oligonucleotides
US7015315B1 (en) 1991-12-24 2006-03-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped oligonucleotides
US6335434B1 (en) 1998-06-16 2002-01-01 Isis Pharmaceuticals, Inc., Nucleosidic and non-nucleosidic folate conjugates
US8153602B1 (en) 1991-11-19 2012-04-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods for the pulmonary delivery of nucleic acids
US5856455A (en) * 1991-12-24 1999-01-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped 2'-modified oligonucleotides
ATE515510T1 (de) * 1991-12-24 2011-07-15 Isis Pharmaceuticals Inc Durch dna-abschnitte unterbrochene modifizierte oligonukleotide
US20060270624A1 (en) * 1991-12-24 2006-11-30 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped 2' modified oligonucleotides
US6346614B1 (en) * 1992-07-23 2002-02-12 Hybridon, Inc. Hybrid oligonucleotide phosphorothioates
TW244371B (ru) * 1992-07-23 1995-04-01 Tri Clover Inc
US5523389A (en) * 1992-09-29 1996-06-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus
DE69334100T2 (de) * 1992-11-13 2007-07-19 Immunex Corp., Seattle Elk ligand, ein cytokin
AU679566B2 (en) 1993-09-03 1997-07-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Amine-derivatized nucleosides and oligonucleosides
US6608035B1 (en) 1994-10-25 2003-08-19 Hybridon, Inc. Method of down-regulating gene expression
US6645943B1 (en) 1994-10-25 2003-11-11 Hybridon, Inc. Method of down-regulating gene expression
US5591721A (en) * 1994-10-25 1997-01-07 Hybridon, Inc. Method of down-regulating gene expression
JPH11511112A (ja) * 1995-02-10 1999-09-28 ユニバーシティ・オブ・マサチューセッツ 外因性化合物の送達
WO1996031600A1 (en) * 1995-04-03 1996-10-10 Hybridon, Inc. Method of modulating gene expression without depleting complement
US5750341A (en) * 1995-04-17 1998-05-12 Lynx Therapeutics, Inc. DNA sequencing by parallel oligonucleotide extensions
US6509149B2 (en) * 1995-06-06 2003-01-21 Hybridon, Inc. HPV-specific oligonucleotides
US20030055240A1 (en) * 1995-06-06 2003-03-20 Roberts Peter C. HPV specific oligonucleotides
US6458940B2 (en) * 1995-06-06 2002-10-01 Hybridon, Inc. HPV-specific oligonucleotides
US5969117A (en) * 1995-08-17 1999-10-19 Hybridon, Inc. Modified protein kinase a-specific oligonucleotide
US7074768B2 (en) 1995-08-17 2006-07-11 Idera Pharmaceuticals, Inc. Modified protein kinase A-specific oligonucleotides and methods of their use
US5652356A (en) * 1995-08-17 1997-07-29 Hybridon, Inc. Inverted chimeric and hybrid oligonucleotides
US6624293B1 (en) 1995-08-17 2003-09-23 Hybridon, Inc. Modified protein kinase A-specific oligonucleotides and methods of their use
US6440660B1 (en) 1995-11-17 2002-08-27 Hybridon, Inc. Oligonucleotide mediated reversal of drug resistance
TR199801581T2 (xx) 1996-02-14 1998-10-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. �ekerle de�i�tirilmi� bo�luklu oligon�kleotid'ler.
AU2215097A (en) * 1996-03-14 1997-10-01 Hybridon, Inc. Selected oligonucleotides with anti-cytomegalovirus activity
US6776986B1 (en) 1996-06-06 2004-08-17 Novartis Ag Inhibition of HIV-1 replication by antisense RNA expression
US5898031A (en) 1996-06-06 1999-04-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligoribonucleotides for cleaving RNA
US7875733B2 (en) 2003-09-18 2011-01-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising 4′-thionucleosides for use in gene modulation
US20030044941A1 (en) 1996-06-06 2003-03-06 Crooke Stanley T. Human RNase III and compositions and uses thereof
US7812149B2 (en) 1996-06-06 2010-10-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2′-Fluoro substituted oligomeric compounds and compositions for use in gene modulations
US9096636B2 (en) * 1996-06-06 2015-08-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Chimeric oligomeric compounds and their use in gene modulation
US5856462A (en) * 1996-09-10 1999-01-05 Hybridon Incorporated Oligonucleotides having modified CpG dinucleosides
US6958239B2 (en) 1996-11-21 2005-10-25 Oligos Etc Inc. Three component chimeric antisense oligonucleotides
US5849902A (en) * 1996-09-26 1998-12-15 Oligos Etc. Inc. Three component chimeric antisense oligonucleotides
US20020165174A1 (en) * 1997-01-31 2002-11-07 Gill Parkash S. Methods and compositions for antisense VEGF oligonucleotides
US6291667B1 (en) 1997-01-31 2001-09-18 Parkash S. Gill Method and composition for treatment of kaposi's sarcoma
WO1998037188A1 (en) 1997-02-21 1998-08-27 Hybridon, Inc. OLIGONUCLEOTIDES SPECIFIC FOR THE marORAB OPERON
AU7364998A (en) * 1997-04-30 1998-11-24 Hybridon, Inc. Antisense oligonucleotides specific for thymidylate synthase
AU731909B2 (en) 1997-07-01 2001-04-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the delivery of oligonucleotides via the alimentary canal
EP1007657B1 (en) * 1997-08-19 2006-02-08 Idera Pharmaceuticals, Inc. Hiv-specific oligonucleotides and methods of their use
US6013786A (en) * 1997-08-22 2000-01-11 Hybridon, Inc. MDM2-specific antisense oligonucleotides
US6066625A (en) * 1998-02-03 2000-05-23 Methylgene, Inc. Optimized antisense oligonucleotides complementary to DNA methyltransferase sequences
WO2000018885A1 (en) * 1998-09-29 2000-04-06 Gamida Cell Ltd. Methods of controlling proliferation and differentiation of stem and progenitor cells
US6238921B1 (en) * 1998-03-26 2001-05-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of human mdm2 expression
AU3465599A (en) * 1998-04-01 1999-10-18 Hybridon, Inc. Mixed-backbone oligonucleotides containing pops blocks to obtain reduced phosphorothioate content
US20040186071A1 (en) 1998-04-13 2004-09-23 Bennett C. Frank Antisense modulation of CD40 expression
JP2003525017A (ja) 1998-04-20 2003-08-26 リボザイム・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド 遺伝子発現を調節しうる新規な化学組成を有する核酸分子
CA2329252A1 (en) 1998-05-21 1999-11-25 Isis Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for topical delivery of oligonucleotides
AU745880B2 (en) 1998-05-21 2002-04-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for non-parenteral delivery of oligonucleotides
US6077709A (en) 1998-09-29 2000-06-20 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of Survivin expression
US6214986B1 (en) * 1998-10-07 2001-04-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of bcl-x expression
US6172216B1 (en) * 1998-10-07 2001-01-09 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of BCL-X expression
US6423493B1 (en) * 1998-10-26 2002-07-23 Board Of Regents The University Of Texas System Combinatorial selection of oligonucleotide aptamers
US20040242521A1 (en) * 1999-10-25 2004-12-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Thio-siRNA aptamers
US6087112A (en) * 1998-12-30 2000-07-11 Oligos Etc. Inc. Arrays with modified oligonucleotide and polynucleotide compositions
US20030180789A1 (en) * 1998-12-30 2003-09-25 Dale Roderic M.K. Arrays with modified oligonucleotide and polynucleotide compositions
US6127124A (en) 1999-01-20 2000-10-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Fluorescence based nuclease assay
US20030220486A1 (en) * 1999-04-01 2003-11-27 Wen-Qiang Zhou Mixed backbone oligonucleotides containing pops blocks to obtain reduced phosphorothioate content
US20040171566A1 (en) * 1999-04-06 2004-09-02 Monia Brett P. Antisense modulation of p38 mitogen activated protein kinase expression
US6140124A (en) * 1999-04-06 2000-10-31 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of P38 mitogen activated protein kinase expression
US7098192B2 (en) 1999-04-08 2006-08-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of STAT3 expression
US20030078216A1 (en) * 1999-05-03 2003-04-24 Macleod A. Robert Inhibition of histone deactylase
US6656730B1 (en) 1999-06-15 2003-12-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides conjugated to protein-binding drugs
US6677445B1 (en) 1999-08-27 2004-01-13 Chiron Corporation Chimeric antisense oligonucleotides and cell transfecting formulations thereof
US6617442B1 (en) * 1999-09-30 2003-09-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Human Rnase H1 and oligonucleotide compositions thereof
US7332275B2 (en) 1999-10-13 2008-02-19 Sequenom, Inc. Methods for detecting methylated nucleotides
US6261840B1 (en) 2000-01-18 2001-07-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of PTP1B expression
US20020055479A1 (en) 2000-01-18 2002-05-09 Cowsert Lex M. Antisense modulation of PTP1B expression
WO2003006652A2 (en) 2000-03-24 2003-01-23 Methylgene, Inc. Inhibition of specific histone deacetylase isoforms
DK2345742T3 (da) † 2000-03-30 2014-09-15 Max Planck Ges Zur Förderung Der Wissenschaften E V RNA-sekvensspecifikke formidlere af RNA-interferens
WO2001075164A2 (en) 2000-03-30 2001-10-11 Whitehead Institute For Biomedical Research Rna sequence-specific mediators of rna interference
CA2405549A1 (en) * 2000-04-03 2001-10-11 Hybridon, Inc. Sensitization of cells to cytotoxic agents using oligonucleotides directed to nucleotide excision repair or transcription coupled repair genes
US6680172B1 (en) 2000-05-16 2004-01-20 Regents Of The University Of Michigan Treatments and markers for cancers of the central nervous system
US6958214B2 (en) 2000-07-10 2005-10-25 Sequenom, Inc. Polymorphic kinase anchor proteins and nucleic acids encoding the same
US8153121B2 (en) 2000-10-06 2012-04-10 Los Angeles Biomedical Research Institute at Harbor—UCLA Medical Center Diagnosis and therapy of antibody-mediated inflammatory autoimmune disorders
US8178304B2 (en) * 2000-10-06 2012-05-15 Smith Terry J Diagnostic methods relating to Graves' disease and other autoimmune disorders
WO2002040477A2 (en) * 2000-11-03 2002-05-23 President And Fellows Of Harvard College Saframycins, analogues and uses thereof
TR200401292T3 (tr) 2000-12-01 2004-07-21 Max@Planck@Gesellschaft�Zur�F�Rderung�Der�Wissenschaften RNAÁgirişimineÁyolÁaçanÁküçükÁRNAÁmolekülleri
US20030152557A1 (en) * 2001-01-12 2003-08-14 Besterman Jeffrey M. Methods for inhibiting histone deacetylase-4
US20030148970A1 (en) * 2001-01-12 2003-08-07 Besterman Jeffrey M. Methods for specifically inhibiting histone deacetylase-4
WO2002059337A1 (en) * 2001-01-26 2002-08-01 Georgetown University School Of Medicine Anti-apoptopic gene scc-s2 and diagnostic and therapeutic uses thereof
AU2002303262A1 (en) * 2001-04-06 2002-10-21 Georgetown University Gene shinc-1 and diagnostic and therapeutic uses thereof
AU2002258728A1 (en) 2001-04-06 2002-10-21 Georgetown University Gene brcc-3 and diagnostic and therapeutic uses thereof
WO2002081639A2 (en) * 2001-04-06 2002-10-17 Georgetown University Gene brcc2 and diagnostic and therapeutic uses thereof
WO2002081641A2 (en) * 2001-04-06 2002-10-17 Georgetown University Gene scc-112 and diagnostic and therapeutic uses thereof
WO2002091926A2 (en) * 2001-05-11 2002-11-21 Methylgene, Inc. Inhibitors of dna methyltransferase isoforms
US7803915B2 (en) 2001-06-20 2010-09-28 Genentech, Inc. Antibody compositions for the diagnosis and treatment of tumor
EP1992643A3 (en) 2001-06-20 2008-12-10 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
CA2790034A1 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of superoxide dismutase 1, soluble expression
US6964950B2 (en) 2001-07-25 2005-11-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of C-reactive protein expression
US7425545B2 (en) 2001-07-25 2008-09-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of C-reactive protein expression
US20030096772A1 (en) 2001-07-30 2003-05-22 Crooke Rosanne M. Antisense modulation of acyl CoA cholesterol acyltransferase-2 expression
US7407943B2 (en) 2001-08-01 2008-08-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein B expression
US20040266718A1 (en) * 2001-08-06 2004-12-30 Zuomei Li Inhibition of specific histone deacetylase isoforms
US7227014B2 (en) 2001-08-07 2007-06-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein (a) expression
US20030096781A1 (en) * 2001-08-31 2003-05-22 University Of Southern California IL-8 is an autocrine growth factor and a surrogate marker for Kaposi's sarcoma
KR20040048411A (ko) * 2001-09-14 2004-06-09 메틸진, 인크. 히스톤 데아세틸라아제의 억제제
US7868204B2 (en) * 2001-09-14 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US6897220B2 (en) * 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2003024392A2 (en) 2001-09-18 2003-03-27 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US6750019B2 (en) 2001-10-09 2004-06-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of insulin-like growth factor binding protein 5 expression
NZ566396A (en) 2001-10-09 2009-07-31 Isis Pharmaceuticals Inc Antisense modulation of insulin-like growth factor binding protein 5 expressions
WO2003088808A2 (en) 2002-04-16 2003-10-30 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US7276489B2 (en) * 2002-10-24 2007-10-02 Idera Pharmaceuticals, Inc. Modulation of immunostimulatory properties of oligonucleotide-based compounds by optimal presentation of 5′ ends
US20040091893A1 (en) * 2001-11-27 2004-05-13 Jeffrey Gordon Method for studying the effects of commensal microflora on mammalian intestine and treatments of gastrointestinal-associated disease based thereon
AU2002346504A1 (en) * 2001-11-27 2003-06-10 Astrazeneca Ab Therapeutic protein and treatments
US6965025B2 (en) 2001-12-10 2005-11-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of connective tissue growth factor expression
EP1575571A4 (en) 2002-01-02 2008-06-25 Genentech Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR DIAGNOSING AND TREATING A TUMOR
IL152904A0 (en) 2002-01-24 2003-06-24 Gamida Cell Ltd Utilization of retinoid and vitamin d receptor antagonists for expansion of renewable stem cell populations
WO2003062404A1 (en) * 2002-01-25 2003-07-31 Gamida-Cell Ltd. Methods of expanding stem and progenitor cells and expanded cell populations obtained thereby
US7138512B2 (en) * 2002-04-10 2006-11-21 Georgetown University Gene SHINC-2 and diagnostic and therapeutic uses thereof
US7244565B2 (en) 2002-04-10 2007-07-17 Georgetown University Gene shinc-3 and diagnostic and therapeutic uses thereof
US20030228317A1 (en) * 2002-05-22 2003-12-11 Prafulla Gokhale Gene BRCC-1 and diagnostic and therapeutic uses thereof
US7199107B2 (en) 2002-05-23 2007-04-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of kinesin-like 1 expression
AU2003231912A1 (en) * 2002-06-12 2003-12-31 Tel Aviv Medical Center Research Development Fund Methods of detecting and treating prostate cancer
US20040072770A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-15 Besterman Jeffrey M. Methods for specifically inhibiting histone deacetylase-7 and 8
EP1537208A1 (en) * 2002-09-13 2005-06-08 Replicor, Inc. Non-sequence complementary antiviral oligonucleotides
US20050196382A1 (en) * 2002-09-13 2005-09-08 Replicor, Inc. Antiviral oligonucleotides targeting viral families
WO2004031350A2 (en) 2002-09-26 2004-04-15 Amgen, Inc. Modulation of forkhead box o1a expression
EP1572978A4 (en) * 2002-10-16 2006-05-24 Univ Texas COMBINATORIAL BANKS OF APTAMERS WITH OLIGONUCLEOTIDE OLIGONUCLEOTIDE PHOSPHOROTHIOATE AND PHOSPHORODITHIOATE GROUPS RELATED TO BALLS
US7282608B2 (en) * 2002-10-17 2007-10-16 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2004044139A2 (en) 2002-11-05 2004-05-27 Isis Parmaceuticals, Inc. Modified oligonucleotides for use in rna interference
CA2504720C (en) 2002-11-05 2013-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Chimeric oligomeric compounds and their use in gene modulation
US9150606B2 (en) 2002-11-05 2015-10-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising alternating 2'-modified nucleosides for use in gene modulation
US9150605B2 (en) * 2002-11-05 2015-10-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising alternating 2′-modified nucleosides for use in gene modulation
CA2505801A1 (en) 2002-11-13 2004-05-27 Rosanne Crooke Antisense modulation of apolipoprotein b expression
DK1569695T3 (da) 2002-11-13 2013-08-05 Genzyme Corp Antisense-modulering af apolipoprotein-b-ekspression
WO2004046330A2 (en) 2002-11-15 2004-06-03 Morphotek, Inc. Methods of generating high-production of antibodies from hybridomas created by in vitro immunization
US7144999B2 (en) 2002-11-23 2006-12-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of hypoxia-inducible factor 1 alpha expression
US7371840B2 (en) 2003-01-08 2008-05-13 The University Of Southern California Isolation and characterization of ECA1, a gene overexpressed in endometrioid carcinomas of ovary and endometrium
WO2004064782A2 (en) * 2003-01-16 2004-08-05 Hybridon, Inc. Modulation of immunostimulatory properties of oligonucleotide-based compounds by utilizing modified immunostimulatory dinucleotides
NZ541637A (en) 2003-02-11 2008-07-31 Antisense Therapeutics Pty Ltd Modulation of insulin like growth factor I receptor
US7803781B2 (en) 2003-02-28 2010-09-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of growth hormone receptor expression and insulin-like growth factor expression
US20040185559A1 (en) 2003-03-21 2004-09-23 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of diacylglycerol acyltransferase 1 expression
US20040198640A1 (en) * 2003-04-02 2004-10-07 Dharmacon, Inc. Stabilized polynucleotides for use in RNA interference
US7598227B2 (en) 2003-04-16 2009-10-06 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of apolipoprotein C-III expression
US7399853B2 (en) 2003-04-28 2008-07-15 Isis Pharmaceuticals Modulation of glucagon receptor expression
MXPA05012421A (es) * 2003-05-16 2006-02-22 Hybridon Inc Tratamiento sinergistico de cancer usando inmunomeros junto con agentes quimioterapeuticos.
US7910523B2 (en) * 2003-05-23 2011-03-22 Board Of Regents, The University Of Texas System Structure based and combinatorially selected oligonucleoside phosphorothioate and phosphorodithioate aptamer targeting AP-1 transcription factors
WO2005037053A2 (en) * 2003-05-23 2005-04-28 Board Of Regents - The University Of Texas System High throughput screening of aptamer libraries for specific binding to proteins on viruses and other pathogens
US7183054B2 (en) * 2003-06-03 2007-02-27 President And Fellows Of Harvard College Assay for identifying biological targets of polynucleotide-binding compounds
CN1984921B (zh) 2003-06-03 2010-06-16 Isis药物公司 存活蛋白表达的调节
KR101137572B1 (ko) 2003-06-11 2012-05-30 이데라 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 안정화된 면역조절 올리고뉴클레오티드
EP1644475A4 (en) * 2003-06-20 2009-06-03 Isis Pharmaceuticals Inc DOUBLE-STRAND COMPOSITIONS WITH A 3'-ENDO-MODIFIED STRING FOR USE IN GENE MODULATION
EP1648913A4 (en) * 2003-07-15 2008-09-10 Idera Pharmaceuticals Inc SYNERGISTIC STIMULATION OF THE IMMUNE SYSTEM WITH IMMUNOSTIMULATING OLIGONUCLEOTIDES AND / OR IMMUNOMER COMPOUNDS RELATED TO CYTOKINES AND / OR CHEMOTHERAPEAN MEDICAMENTS OR RADIATION THERAPY
WO2005010016A2 (en) * 2003-07-24 2005-02-03 Board Of Regents Thioaptamers enable discovery of physiological pathways and new therapeutic strategies
CA2533701A1 (en) 2003-07-31 2005-02-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds and compositions for use in modulation of small non-coding rnas
US7825235B2 (en) 2003-08-18 2010-11-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of diacylglycerol acyltransferase 2 expression
US20050053981A1 (en) 2003-09-09 2005-03-10 Swayze Eric E. Gapped oligomeric compounds having linked bicyclic sugar moieties at the termini
EP1668130A2 (en) 2003-09-18 2006-06-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of eif4e expression
EP1663953A1 (en) * 2003-09-24 2006-06-07 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
ES2437491T3 (es) 2003-10-10 2014-01-10 Alchemia Oncology Pty Limited Modulación de la síntesis y degradación de hialuronano en el tratamiento de enfermedad
EP2267154A1 (en) 2003-10-23 2010-12-29 Illumigen Biosciences, Inc. Oligoadenylate synthetase
US20050191653A1 (en) 2003-11-03 2005-09-01 Freier Susan M. Modulation of SGLT2 expression
EP1689432B1 (en) 2003-11-17 2009-12-30 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin
US20050120397A1 (en) * 2003-11-24 2005-06-02 Hermann Steller Compounds and methods for regulation of spermatid differentiation
KR101138131B1 (ko) 2003-12-08 2012-04-23 이데라 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 작은 올리고뉴클레오티드-기초 화합물에 의한 면역자극특성의 조절
US7741070B2 (en) * 2003-12-24 2010-06-22 Massachusetts Institute Of Technology Gene targets for enhanced carotenoid production
WO2005062923A2 (en) * 2003-12-24 2005-07-14 Massachusetts Institute Of Technology Gene targets for enhanced carotenoid production
US7608699B2 (en) * 2003-12-29 2009-10-27 Rockefeller University Synthetic nuclear localization signal derived from lentiviral integrase and methods of use thereof
EP2363480A3 (en) 2004-01-20 2015-10-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of glucocorticoid receptor expression
US7468431B2 (en) 2004-01-22 2008-12-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of eIF4E-BP2 expression
US20050222072A1 (en) * 2004-02-20 2005-10-06 Hybridon, Inc. Potent mucosal immune response induced by modified immunomodulatory oligonucleotides
US8569474B2 (en) 2004-03-09 2013-10-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Double stranded constructs comprising one or more short strands hybridized to a longer strand
WO2005089268A2 (en) * 2004-03-15 2005-09-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for optimizing cleavage of rna by rnase h
US7253204B2 (en) * 2004-03-26 2007-08-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
KR101147147B1 (ko) 2004-04-01 2012-05-25 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Ｒｎａ 간섭의 오프 타겟 효과 감소를 위한 변형된폴리뉴클레오타이드
EP1737878A2 (en) 2004-04-05 2007-01-03 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Process and reagents for oligonucleotide synthesis and purification
US20050244869A1 (en) 2004-04-05 2005-11-03 Brown-Driver Vickie L Modulation of transthyretin expression
US20050239134A1 (en) * 2004-04-21 2005-10-27 Board Of Regents, The University Of Texas System Combinatorial selection of phosphorothioate single-stranded DNA aptamers for TGF-beta-1 protein
AU2005252662B2 (en) * 2004-06-03 2011-08-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Double strand compositions comprising differentially modified strands for use in gene modulation
US8394947B2 (en) 2004-06-03 2013-03-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Positionally modified siRNA constructs
AU2005257938B2 (en) 2004-06-15 2010-11-11 Idera Pharmaceuticals, Inc. Immunostimulatory oligonucleotide multimers
US7427405B2 (en) * 2004-06-15 2008-09-23 Idera Pharmaceuticals, Inc. Immunostimulatory oligonucleotide multimers
US8680062B2 (en) 2004-07-06 2014-03-25 Deliversir Ltd. System for delivering therapeutic agents into living cells and cells nuclei
EP2409713B1 (en) 2004-08-10 2015-07-22 Genzyme Corporation Oligonucleotides for use in modulating lipoprotein and cholesterol levels in humans
US7884086B2 (en) 2004-09-08 2011-02-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugates for use in hepatocyte free uptake assays
EP1799812A4 (en) 2004-09-16 2009-09-09 Gamida Cell Ltd EX VIVO CULTIVATION METHODS OF STEM CELLS AND PRECURSOR BY CO-CULTURE WITH MESENCHYMAL CELLS
US7919472B2 (en) 2004-09-17 2011-04-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Enhanced antisense oligonucleotides
ES2392449T3 (es) 2004-10-20 2012-12-10 Antisense Therapeutics Ltd Modulación antisentido de la expresión de la integrina alfa-4
US7923207B2 (en) 2004-11-22 2011-04-12 Dharmacon, Inc. Apparatus and system having dry gene silencing pools
US20060166234A1 (en) 2004-11-22 2006-07-27 Barbara Robertson Apparatus and system having dry control gene silencing compositions
US7935811B2 (en) 2004-11-22 2011-05-03 Dharmacon, Inc. Apparatus and system having dry gene silencing compositions
AU2005313883B2 (en) 2004-12-09 2011-03-31 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inducing an immune response in a mammal and methods of avoiding an immune response to oligonucleotide agents such as short interfering RNAs
WO2006086345A2 (en) * 2005-02-07 2006-08-17 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods to treat or prevent hormone-resistant prostate cancer using sirna specific for protocadherin-pc, or other inhibitors of protocadherin-pc expression or activity
CN101175769A (zh) 2005-03-10 2008-05-07 健泰科生物技术公司 用于调控血管完整性的方法和组合物
AU2006228957A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-05 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US8349991B2 (en) * 2005-04-19 2013-01-08 Massachusetts Institute Of Technology Amphiphilic polymers and methods of use thereof
US8097597B2 (en) 2005-05-05 2012-01-17 Antisense Pharma Gmbh Use of low doses of oligonucleotides antisense to TGF-β genes in the treatment of brain tumors
US9505867B2 (en) 2005-05-31 2016-11-29 Ecole Polytechmique Fédérale De Lausanne Triblock copolymers for cytoplasmic delivery of gene-based drugs
US8252756B2 (en) 2005-06-14 2012-08-28 Northwestern University Nucleic acid functionalized nanoparticles for therapeutic applications
PT2269622E (pt) 2005-07-01 2014-03-20 Index Pharmaceuticals Ab Oligonucleotídeos cpg utilizados para aumentar a actividade dos esteróides num doente dependente de esteróides
ES2435531T3 (es) * 2005-07-01 2013-12-20 Index Pharmaceuticals Ab Modulación de la capacidad de respuesta a los esteroides
EP1940472A1 (en) * 2005-10-28 2008-07-09 Index Pharmaceuticals AB Composition and method for the prevention, treatment and/or alleviation of an inflammatory disease
US7470674B2 (en) * 2005-11-07 2008-12-30 Idera Pharmaceuticals, Inc. Immunostimulatory properties of oligonucleotide-based compounds comprising modified immunostimulatory dinucleotides
CA2628306C (en) 2005-11-07 2014-06-17 Sudhir Agrawal Immunostimulatory oligonucleotide-based compounds with glycerol-linked dinucleotides and modified guanosines at cpg and uses thereof
US7776834B2 (en) * 2005-11-07 2010-08-17 Idera Pharmaceuticals, Inc. Immunostimulatory properties of oligonucleotide-based compounds comprising modified immunostimulatory dinucleotides
WO2007062380A2 (en) 2005-11-21 2007-05-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of eif4e-bp2 expression
US8846393B2 (en) 2005-11-29 2014-09-30 Gamida-Cell Ltd. Methods of improving stem cell homing and engraftment
AU2006336242A1 (en) * 2005-12-20 2007-07-26 Idera Pharmaceuticals, Inc. Novel synthetic agonists of toll-like receptors containing CG dinucleotide modifications
MX2008008279A (es) * 2005-12-20 2009-03-04 Idera Pharmaceuticals Inc Actividad inmunoestimuladora de oligonucleotidos inmunoestimuladores palindromicos que contienen diferentes longitudes de segmentos palindromicos.
CN101437933B (zh) 2005-12-28 2013-11-06 斯克里普斯研究所 作为药物靶标的天然反义和非编码的rna转录物
EP3210633B1 (en) 2006-01-26 2019-06-19 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and their uses directed to huntingtin
US8129515B2 (en) 2006-01-27 2012-03-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds and compositions for the use in modulation of microRNAs
KR20130042043A (ko) 2006-01-27 2013-04-25 아이시스 파마수티컬즈 인코포레이티드 6-변형된 바이시클릭 핵산 유사체
ES2452820T3 (es) 2006-04-07 2014-04-02 Methylgene, Inc. Derivados de benzamida como inhibidores de histona desacetilasa
US20090326042A1 (en) 2006-05-05 2009-12-31 Isis Pharmaceuticals, Inc Compounds and methods for modulating expression of crp
US7666854B2 (en) * 2006-05-11 2010-02-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bis-modified bicyclic nucleic acid analogs
DK2066684T3 (da) * 2006-05-11 2012-10-22 Isis Pharmaceuticals Inc 5´-Modificerede bicycliske nukleinsyreanaloge
WO2008011473A2 (en) 2006-07-19 2008-01-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and their uses directed to hbxip
SI2056845T1 (en) 2006-08-08 2018-02-28 Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universitaet Bonn STRUCTURE AND USE 5 'PHOSPHATE OF OLIGONUCLEOTES
AU2007294858B2 (en) 2006-09-14 2011-05-12 Medgenics Medical Israel, Ltd Long lasting drug formulations
US8454948B2 (en) 2006-09-14 2013-06-04 Medgenics Medical Israel Ltd. Long lasting drug formulations
US8252755B2 (en) 2006-09-22 2012-08-28 Dharmacon, Inc. Duplex oligonucleotide complexes and methods for gene silencing by RNA interference
EP2338499A1 (en) 2006-10-10 2011-06-29 Gunther Hartmann 5' triphosphate oligonucleotide induces anti-viral response
SI2343286T1 (sl) 2006-10-28 2015-05-29 Methylgene Inc. Derivati dibenzo(b,f)(1,4) oksazepina kot inhibitorji histonske deacetilaze
EA200900741A1 (ru) * 2006-11-27 2010-04-30 Айзис Фармасьютикалз, Инк. Способы лечения гиперхолестеринемии
US8093222B2 (en) 2006-11-27 2012-01-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hypercholesterolemia
CN101610996A (zh) 2006-12-19 2009-12-23 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰酶抑制剂及其前体药物
EP1935428A1 (en) * 2006-12-22 2008-06-25 Antisense Pharma GmbH Oligonucleotide-polymer conjugates
MX2009008470A (es) 2007-02-09 2009-11-26 Univ Northwestern Particulas para detectar objetivos intracelulares.
US8030344B2 (en) * 2007-03-13 2011-10-04 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US9156865B2 (en) 2007-04-23 2015-10-13 Deliversir Ltd System for delivering therapeutic agents into living cells and cells nuclei
PL2144633T4 (pl) 2007-04-23 2015-02-27 Sabag Rfa Ltd Układ do transportu czynników terapeutycznych do żywych komórek i jąder komórkowych
WO2014064687A1 (en) 2012-10-22 2014-05-01 Deliversir Ltd A system for delivering therapeutic agents into living cells and cells nuclei
US9556210B2 (en) 2007-04-23 2017-01-31 Sabag-Rfa Ltd. System for delivering therapeutic agents into living cells and cells nuclei
MY153691A (en) 2007-05-22 2015-03-13 Arcturus Therapeutics Inc Hydroxymethyl substituted rna oligonucleotides and rna complexes
AU2008259907B2 (en) 2007-05-30 2014-12-04 Northwestern University Nucleic acid functionalized nanoparticles for therapeutic applications
WO2008150729A2 (en) 2007-05-30 2008-12-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs
WO2008154401A2 (en) 2007-06-08 2008-12-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Carbocyclic bicyclic nucleic acid analogs
WO2009006478A2 (en) * 2007-07-05 2009-01-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. 6-disubstituted bicyclic nucleic acid analogs
EP2188298B1 (en) * 2007-08-15 2013-09-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydropyran nucleic acid analogs
WO2009039442A1 (en) 2007-09-21 2009-03-26 California Institute Of Technology Nfia in glial fate determination, glioma therapy and astrocytoma treatment
WO2009045536A2 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 The University Of North Carolina At Chapel Hill Receptor targeted oligonucleotides
US8637478B2 (en) * 2007-11-13 2014-01-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating protein expression
ES2641290T3 (es) 2007-11-20 2017-11-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc Modulación de la expresión de CD40
US8546556B2 (en) * 2007-11-21 2013-10-01 Isis Pharmaceuticals, Inc Carbocyclic alpha-L-bicyclic nucleic acid analogs
US7845686B2 (en) * 2007-12-17 2010-12-07 S & B Technical Products, Inc. Restrained pipe joining system for plastic pipe
EP2265627A2 (en) * 2008-02-07 2010-12-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic cyclohexitol nucleic acid analogs
US8188060B2 (en) 2008-02-11 2012-05-29 Dharmacon, Inc. Duplex oligonucleotides with enhanced functionality in gene regulation
EP2282744B1 (en) 2008-03-21 2018-01-17 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising tricyclic nucleosides and methods for their use
EP2285819B1 (en) * 2008-04-04 2013-10-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising neutrally linked terminal bicyclic nucleosides
US8082730B2 (en) * 2008-05-20 2011-12-27 Caterpillar Inc. Engine system having particulate reduction device and method
US9738680B2 (en) 2008-05-21 2017-08-22 Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn 5′ triphosphate oligonucleotide with blunt end and uses thereof
EP2324044A4 (en) 2008-08-04 2012-04-25 Univ Miami STING (INTERFERON GENE STIMULATOR), A REGULATOR OF INDIAN IMMUNE RESPONSES
EP3081648A1 (en) 2008-08-25 2016-10-19 Excaliard Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotides directed against connective tissue growth factor and uses thereof
WO2010036698A1 (en) * 2008-09-24 2010-04-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted alpha-l-bicyclic nucleosides
US8604192B2 (en) * 2008-09-24 2013-12-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Cyclohexenyl nucleic acids analogs
CA2966011C (en) 2008-10-15 2021-10-19 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of factor 11 expression
US8987435B2 (en) 2008-10-24 2015-03-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds and methods
CN102264374B (zh) 2008-10-24 2015-01-07 Isis制药公司 5′和2′双取代的核苷和由其制备的低聚化合物
AU2009316286B2 (en) 2008-11-24 2016-05-26 Northwestern University Polyvalent RNA-nanoparticle compositions
US20110294870A1 (en) 2008-12-04 2011-12-01 Opko Curna, Llc Treatment of tumor suppressor gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to the gene
ES2629630T3 (es) 2008-12-04 2017-08-11 Curna, Inc. Tratamiento de enfermedades relacionadas con eritropoyetina (EPO) mediante inhibición del transcrito antisentido natural a EPO
CN102307997B (zh) 2008-12-04 2018-03-30 库尔纳公司 通过抑制针对沉默调节蛋白1的天然反义转录物来治疗沉默调节蛋白1(sirt1)相关的疾病
CA2746508A1 (en) 2008-12-17 2010-07-15 Avi Biopharma, Inc. Antisense compositions and methods for modulating contact hypersensitivity or contact dermatitis
US20100233270A1 (en) 2009-01-08 2010-09-16 Northwestern University Delivery of Oligonucleotide-Functionalized Nanoparticles
KR101546673B1 (ko) * 2009-01-15 2015-08-25 삼성전자주식회사 전자 사진용 토너 및 그의 제조방법
US20120021515A1 (en) 2009-02-06 2012-01-26 Swayze Eric E Oligomeric compounds and methods
WO2010090969A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydropyran nucleic acid analogs
ES2762610T3 (es) 2009-02-12 2020-05-25 Curna Inc Tratamiento de enfermedades relacionadas con el factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF) por inhibición de transcrito antisentido natural para BDNF
CN102439149B (zh) 2009-02-12 2018-01-02 库尔纳公司 通过抑制针对胶质细胞衍生神经营养因子(gdnf)的天然反义转录物来治疗gdnf相关的疾病
ES2845644T3 (es) 2009-03-04 2021-07-27 Curna Inc Tratamiento de enfermedades relacionadas con sirtuina1 (SIRT1) mediante inhibición del transcrito del antisentido natural a sirtuina 1
MX2011009751A (es) 2009-03-16 2011-09-29 Opko Curna Llc Tratamiento de enfermedades relacionadas con factor nuclear (eritroide derivado 2) tipo 2 (nrf2) por inhibicion del transcrito antisentido natural a nrf2.
WO2010107740A2 (en) 2009-03-17 2010-09-23 Curna, Inc. Treatment of delta-like 1 homolog (dlk1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to dlk1
EP3524275A1 (en) 2009-04-22 2019-08-14 Massachusetts Institute Of Technology Innate immune supression enables repeated delivery of long rna molecules
JP6250930B2 (ja) 2009-05-06 2017-12-20 クルナ・インコーポレーテッド トリステトラプロリン（ｔｔｐ）に対する天然アンチセンス転写物の抑制によるｔｔｐ関連疾患の治療
CN102459596B (zh) 2009-05-06 2016-09-07 库尔纳公司 通过针对脂质转运和代谢基因的天然反义转录物的抑制治疗脂质转运和代谢基因相关疾病
CN102575251B (zh) 2009-05-18 2018-12-04 库尔纳公司 通过抑制针对重编程因子的天然反义转录物来治疗重编程因子相关的疾病
KR101703695B1 (ko) 2009-05-22 2017-02-08 큐알엔에이, 인크. 전사 인자 ｅ3(ｔｆｅ3)에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의해 ｔｆｅ3 및 인슐린 수용체 기질 2(ｉｒｓ2)의 치료
CN103221541B (zh) 2009-05-28 2017-03-01 库尔纳公司 通过抑制抗病毒基因的天然反义转录物来治疗抗病毒基因相关疾病
WO2010148050A2 (en) 2009-06-16 2010-12-23 Curna, Inc. Treatment of collagen gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a collagen gene
KR101702689B1 (ko) 2009-06-16 2017-02-06 큐알엔에이, 인크. Ｐｏｎ1에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의한 파라옥소나제 1(ｐｏｎ1) 관련된 질환의 치료
CA2765889A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Opko Curna, Llc Treatment of tumor necrosis factor receptor 2 (tnfr2) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to tnfr2
CA2765815A1 (en) 2009-06-26 2010-12-29 Opko Curna, Llc Treatment of down syndrome gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a down syndrome gene
US9234199B2 (en) 2009-08-05 2016-01-12 Curna, Inc. Treatment of insulin gene (INS) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to an insulin gene (INS)
US9012421B2 (en) 2009-08-06 2015-04-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic cyclohexose nucleic acid analogs
CN102482671B (zh) 2009-08-25 2017-12-01 库尔纳公司 通过抑制‘含有iq模体的gtp酶激活蛋白’(iqgap)的天然反义转录物而治疗iqgap相关疾病
US8431544B1 (en) 2009-08-27 2013-04-30 Idera Pharmaceuticals, Inc. Compositions for inhibiting gene expression and uses thereof
US9321823B2 (en) 2009-09-02 2016-04-26 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
BR112012009409A2 (pt) 2009-10-22 2017-02-21 Genentech Inc método de identificação de uma substância inibidora, molécula antagonista, ácido nucleico isolado, vetor, célula hospedeira, método para fabricar a molécula, composição, artigo de fabricação, método de inibição de uma atividade biológica, método de tratamento de uma condição patológica, método para detectar msp em uma amostra e método para detectar hepsina em uma amostra
US20120270930A1 (en) 2009-10-29 2012-10-25 Academisch Ziekenhuis Leiden H.O.D.N. Lumc Methods and compositions for dysferlin exon-skipping
CN102666879B (zh) 2009-10-30 2016-02-24 西北大学 模板化的纳米缀合物
EP3199634A1 (en) 2009-11-13 2017-08-02 Sarepta Therapeutics, Inc. Antisense antiviral compound and method for treating influenza viral infection
AR079217A1 (es) 2009-11-30 2012-01-04 Genentech Inc Composiciones y metodos para el diagnostico y el tratamiento de tumores
ES2661813T3 (es) 2009-12-16 2018-04-04 Curna, Inc. Tratamiento de enfermedades relacionadas con la peptidasa del factor de transcripción de membrana, sitio 1 (mbtps1) mediante inhibición del transcrito antisentido natural al gen mbtps1
US9068183B2 (en) 2009-12-23 2015-06-30 Curna, Inc. Treatment of uncoupling protein 2 (UCP2) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to UCP2
CA2782373C (en) 2009-12-23 2019-03-26 Opko Curna, Llc Treatment of hepatocyte growth factor (hgf) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to hgf
ES2585829T3 (es) 2009-12-29 2016-10-10 Curna, Inc. Tratamiento de las enfermedades relacionadas con la proteína tumoral 63 (p63) por inhibición de transcripción antisentido natural a p63
WO2011090740A2 (en) 2009-12-29 2011-07-28 Opko Curna, Llc Treatment of nuclear respiratory factor 1 (nrf1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to nrf1
KR101878501B1 (ko) 2010-01-04 2018-08-07 큐알엔에이, 인크. 인터페론 조절 인자 8 (ｉｒｆ8)에 대한 자연 안티센스 전사체의 저해에 의한 인터페론 조절 인자 8 (ｉｒｆ8) 관련된 질환의 치료
EP2521785B1 (en) 2010-01-06 2022-03-09 CuRNA, Inc. Inhibition of natural antisense transcript to a pancreatic developmental gene for use in a treatment of pancreatic developmental gene related diseases
US8779118B2 (en) 2010-01-11 2014-07-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Base modified bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
DK2524039T3 (en) 2010-01-11 2018-03-12 Curna Inc TREATMENT OF GENDER HORMON-BINDING GLOBULIN (SHBG) RELATED DISEASES BY INHIBITION OF NATURAL ANTISENCE TRANSCRIPTS TO SHBG
CN102782135A (zh) 2010-01-25 2012-11-14 库尔纳公司 通过抑制rna酶h1的天然反义转录物而治疗rna酶h1相关疾病
CN102844435B (zh) 2010-02-22 2017-05-10 库尔纳公司 通过抑制吡咯啉‑5‑羧酸还原酶1(pycr1)的天然反义转录物而治疗pycr1相关疾病
WO2011105901A2 (en) 2010-02-23 2011-09-01 Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam Antagonists of complement component 9 (c9) and uses thereof
WO2011105902A2 (en) 2010-02-23 2011-09-01 Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam Antagonists of complement component 8-beta (c8-beta) and uses thereof
WO2011105900A2 (en) 2010-02-23 2011-09-01 Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam Antagonists of complement component 8-alpha (c8-alpha) and uses thereof
MX2012009215A (es) 2010-02-23 2012-11-23 Genentech Inc Composiciones y metodos para el diagnostico y tratamiento de tumores.
EP2545173A2 (en) 2010-03-12 2013-01-16 Sarepta Therapeutics, Inc. Antisense modulation of nuclear hormone receptors
EP3210611B1 (en) 2010-03-12 2019-08-21 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Methods of treating vascular inflammatory disorders
WO2011115818A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5'-substituted bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
RU2610661C2 (ru) 2010-04-09 2017-02-14 Курна, Инк. Лечение заболеваний, связанных с фактором роста фибробластов 21 (fgf21), путем ингибирования природного антисмыслового транскрипта к fgf21
AU2011248625B2 (en) 2010-04-26 2017-01-05 Pangu Biopharma Limited Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of cysteinyl-tRNA synthetase
JP6294074B2 (ja) 2010-04-27 2018-03-14 エータイアー ファーマ， インコーポレイテッド イソロイシルｔＲＮＡ合成酵素のタンパク質フラグメントに関連した治療用、診断用および抗体組成物の革新的発見
EP3091027B1 (en) 2010-04-28 2018-01-17 Ionis Pharmaceuticals, Inc. 5' modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
EP2601204B1 (en) 2010-04-28 2016-09-07 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
WO2011139853A2 (en) 2010-04-28 2011-11-10 Atyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of alanyl trna synthetases
WO2011139917A1 (en) 2010-04-29 2011-11-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of transthyretin expression
US9068177B2 (en) 2010-04-29 2015-06-30 Atyr Pharma, Inc Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of glutaminyl-tRNA synthetases
CA2797374C (en) 2010-04-29 2021-02-16 Pangu Biopharma Limited Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of asparaginyl trna synthetases
CA2797393C (en) 2010-04-29 2020-03-10 Atyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of valyl trna synthetases
CN103096925A (zh) 2010-05-03 2013-05-08 Atyr医药公司 与精氨酰-tRNA合成酶的蛋白片段相关的治疗、诊断和抗体组合物的创新发现
CA2797978C (en) 2010-05-03 2019-12-03 Atyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of methionyl-trna synthetases
CN107988228B (zh) 2010-05-03 2022-01-25 库尔纳公司 通过抑制沉默调节蛋白(sirt)的天然反义转录物而治疗沉默调节蛋白(sirt)相关疾病
MA34291B1 (fr) 2010-05-03 2013-06-01 Genentech Inc Compositions et méthodes de diagnostic et de traitement d'une tumeur
CN103096912A (zh) 2010-05-03 2013-05-08 Atyr医药公司 与苯丙氨酰-α-tRNA合成酶的蛋白片段相关的治疗、诊断和抗体组合物的创新发现
CN102985103A (zh) 2010-05-04 2013-03-20 Atyr医药公司 与p38多-tRNA合成酶复合物相关的治疗、诊断和抗体组合物的创新发现
JP5866106B2 (ja) 2010-05-12 2016-02-17 コロンビア ユニヴァーシティ インスリンを産生し分泌する腸内分泌細胞の製造方法
CA3090304A1 (en) 2010-05-13 2011-11-17 Sarepta Therapeutics, Inc. Antisense modulation of interleukins 17 and 23 signaling
JP6396656B2 (ja) 2010-05-14 2018-09-26 エータイアー ファーマ， インコーポレイテッド フェニルアラニルβｔＲＮＡ合成酵素のタンパク質フラグメントに関連した治療用、診断用および抗体組成物の革新的発見
TWI531370B (zh) 2010-05-14 2016-05-01 可娜公司 藉由抑制ｐａｒ４天然反股轉錄本治療ｐａｒ４相關疾病
JP6027965B2 (ja) 2010-05-17 2016-11-16 エータイアー ファーマ， インコーポレイテッド ロイシルｔＲＮＡ合成酵素のタンパク質フラグメントに関連した治療用、診断用および抗体組成物の革新的発見
US8895528B2 (en) 2010-05-26 2014-11-25 Curna, Inc. Treatment of atonal homolog 1 (ATOH1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to ATOH1
US8957200B2 (en) 2010-06-07 2015-02-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
WO2011156202A1 (en) 2010-06-08 2011-12-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted 2 '-amino and 2 '-thio-bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
KR101591887B1 (ko) 2010-06-15 2016-02-04 메드제닉스 메디칼 이스라엘 리미티드 장기 지속형 약물 제형
CA2804416C (en) 2010-07-12 2020-04-28 Atyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of glycyl-trna synthetases
CN103068982B (zh) 2010-07-14 2017-06-09 库尔纳公司 通过抑制盘状大同系物(dlg)的天然反义转录物而治疗dlg相关疾病
AU2011293294B2 (en) 2010-08-25 2016-03-24 Pangu Biopharma Limited Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of Tyrosyl-tRNA synthetases
WO2012047968A2 (en) 2010-10-05 2012-04-12 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
EP2625274B1 (en) 2010-10-06 2017-07-19 CuRNA, Inc. Treatment of sialidase 4 (neu4) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to neu4
US20140031250A1 (en) 2010-10-07 2014-01-30 David Tsai Ting Biomarkers of Cancer
CA2815212A1 (en) 2010-10-22 2012-04-26 Curna, Inc. Treatment of alpha-l-iduronidase (idua) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to idua
JP6073795B2 (ja) 2010-10-27 2017-02-01 カッパーアールエヌエー，インコーポレイテッド インターフェロン関連発生制御因子１（ｉｆｒｄ１）への天然アンチセンス転写物の阻害によるｉｆｒｄ１関連疾患の治療
US9920317B2 (en) 2010-11-12 2018-03-20 The General Hospital Corporation Polycomb-associated non-coding RNAs
AU2011325956B2 (en) 2010-11-12 2016-07-14 The General Hospital Corporation Polycomb-associated non-coding RNAs
EP2453017A1 (en) 2010-11-12 2012-05-16 Antisense Pharma GmbH Oligonucleotides for use in prophylaxis and/or treatment of TGF-beta1 and TGF-beta2, TGF-beta2 and TGF-beta3, TGF-beta1 and TGF-beta3, or TGF-beta1, TGF-beta2, and TGF-beta3 mRNA overexpressing diseases
WO2012068405A2 (en) 2010-11-17 2012-05-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of alpha synuclein expression
CN103459599B (zh) 2010-11-23 2017-06-16 库尔纳公司 通过抑制nanog的天然反义转录物而治疗nanog相关疾病
US9045749B2 (en) 2011-01-14 2015-06-02 The General Hospital Corporation Methods targeting miR-128 for regulating cholesterol/lipid metabolism
US9688719B2 (en) 2011-01-27 2017-06-27 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Glycogen synthase kinase-3 inhibitors
US9243034B2 (en) 2011-01-27 2016-01-26 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Glycogen synthase kinase-3 inhibitors
WO2012106508A1 (en) 2011-02-02 2012-08-09 Pfizer Inc. Method of treating keloids or hypertrophic scars using antisense compounds targeting connective tissue growth factor (ctgf)
DK2670404T3 (en) 2011-02-02 2018-11-19 Univ Princeton CIRCUIT MODULATORS AS VIRUS PRODUCTION MODULATORS
US8877722B2 (en) 2011-03-25 2014-11-04 Idera Pharmaceuticals, Inc. Compositions for inhibiting gene expression and uses thereof
EP2508530A1 (en) 2011-03-28 2012-10-10 Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Purification of triphosphorylated oligonucleotides using capture tags
WO2012170347A1 (en) 2011-06-09 2012-12-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
JP6188686B2 (ja) 2011-06-09 2017-08-30 カッパーアールエヌエー，インコーポレイテッド フラタキシン（ｆｘｎ）への天然アンチセンス転写物の阻害によるｆｘｎ関連疾患の治療
CA2848753C (en) 2011-09-14 2022-07-26 Rana Therapeutics, Inc. Multimeric oligonucleotide compounds
AU2012308302A1 (en) 2011-09-14 2014-03-20 Northwestern University Nanoconjugates able to cross the blood-brain barrier
AU2012322788B2 (en) 2011-10-11 2018-01-04 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Micrornas in neurodegenerative disorders
EP2790736B1 (en) 2011-12-12 2018-01-31 Oncoimmunin, Inc. In vivo delivery of oligonucleotides
BR112014020119A2 (pt) 2012-02-13 2020-10-27 Gamida-Cell Ltd cultura de células-tronco mesenquimais
US20150031750A1 (en) 2012-03-15 2015-01-29 The Scripps Research Institute Treatment of brain derived neurotrophic factor (bdnf) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to bdnf
WO2013138662A1 (en) 2012-03-16 2013-09-19 4S3 Bioscience, Inc. Antisense conjugates for decreasing expression of dmpk
WO2013154799A1 (en) 2012-04-09 2013-10-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
EP2850092B1 (en) 2012-04-09 2017-03-01 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic nucleic acid analogs
EP2839005B1 (en) 2012-04-20 2021-01-06 Aptamir Therapeutics, Inc. Mirna modulators of thermogenesis
EA201492116A1 (ru) 2012-05-16 2015-05-29 Рана Терапьютикс, Инк. Композиции и способы для модулирования экспрессии mecp2
EP2850188A4 (en) 2012-05-16 2016-01-20 Rana Therapeutics Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING THE EXPRESSION OF THE MULTIGENIC FAMILY OF HEMOGLOBIN
US10837014B2 (en) 2012-05-16 2020-11-17 Translate Bio Ma, Inc. Compositions and methods for modulating SMN gene family expression
CA2873794A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Rana Therapeutics Inc. Compositions and methods for modulating smn gene family expression
WO2013173598A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Rana Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating atp2a2 expression
CN104583398A (zh) 2012-05-16 2015-04-29 Rana医疗有限公司 用于调节基因表达的组合物和方法
JP2015518713A (ja) 2012-05-16 2015-07-06 ラナ セラピューティクス インコーポレイテッド Ｕｔｒｎ発現を調節するための組成物及び方法
WO2013184209A1 (en) 2012-06-04 2013-12-12 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. Mif for use in methods of treating subjects with a neurodegenerative disorder
US9175266B2 (en) 2012-07-23 2015-11-03 Gamida Cell Ltd. Enhancement of natural killer (NK) cell proliferation and activity
US9567569B2 (en) 2012-07-23 2017-02-14 Gamida Cell Ltd. Methods of culturing and expanding mesenchymal stem cells
US20150216892A1 (en) 2012-08-03 2015-08-06 Aptamir Therapeutics, Inc. Cell-specific delivery of mirna modulators for the treatment of obesity and related disorders
KR102237882B1 (ko) 2012-08-15 2021-04-07 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 변형된 캡핑 프로토콜을 이용하는 올리고머 화합물 제조 방법
CA2884608A1 (en) 2012-09-14 2014-03-20 Rana Therapeutics, Inc. Multimeric oligonucleotide compounds
EP2712870A1 (en) 2012-09-27 2014-04-02 Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Novel RIG-I ligands and methods for producing them
US9029335B2 (en) 2012-10-16 2015-05-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted 2′-thio-bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
AU2014259759B2 (en) 2013-05-01 2020-06-18 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods
CA2918787A1 (en) 2013-06-13 2014-12-18 George Tachas Combination therapy
EP3013850B1 (en) 2013-06-24 2018-07-25 Ramot at Tel-Aviv University Ltd. Glycogen synthase kinase-3 inhibitors
US11162096B2 (en) 2013-10-14 2021-11-02 Ionis Pharmaceuticals, Inc Methods for modulating expression of C9ORF72 antisense transcript
CA2844640A1 (en) 2013-12-06 2015-06-06 The University Of British Columbia Method for treatment of castration-resistant prostate cancer
US9636298B2 (en) 2014-01-17 2017-05-02 Methylgene Inc. Prodrugs of compounds that enhance antifungal activity and compositions of said prodrugs
EP3812473A1 (en) 2014-01-31 2021-04-28 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Bag3 as target for therapy of heart failure
WO2015120075A2 (en) 2014-02-04 2015-08-13 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
US10036019B2 (en) 2014-03-17 2018-07-31 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic carbocyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
DK3119888T3 (da) 2014-03-19 2021-09-06 Ionis Pharmaceuticals Inc Sammensætninger til at modulere ataxin-2-ekspression
US10006027B2 (en) 2014-03-19 2018-06-26 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for modulating Ataxin 2 expression
EP3757214B1 (en) 2014-04-01 2022-06-15 Biogen MA Inc. Compositions for modulating sod-1 expression
WO2015164693A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising alpha-beta-constrained nucleic acid
PL3608406T3 (pl) 2014-05-01 2023-05-22 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Kompozycje i sposoby modulowania ekspresji czynnika B dopełniacza
CN106535876B (zh) 2014-06-04 2020-09-11 埃克西奎雷股份有限公司 免疫调节剂通过脂质体球形核酸的多价递送以用于预防或治疗应用
WO2015190922A1 (en) 2014-06-10 2015-12-17 Erasmus University Medical Center Rotterdam Antisense oligonucleotides useful in treatment of pompe disease
EP3161159B1 (en) 2014-06-25 2020-08-05 The General Hospital Corporation Targeting human satellite ii (hsatii)
CA2985344A1 (en) 2014-06-26 2015-12-30 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Inhibition of serotonin expression in gut enteroendocrine cells results in conversion to insulin-positive cells
WO2016033424A1 (en) 2014-08-29 2016-03-03 Genzyme Corporation Methods for the prevention and treatment of major adverse cardiovascular events using compounds that modulate apolipoprotein b
US10556020B2 (en) 2014-09-26 2020-02-11 University Of Massachusetts RNA-modulating agents
WO2016057898A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 Idera Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancer using tlr9 agonist with checkpoint inhibitors
CA2966044A1 (en) 2014-10-30 2016-05-06 The General Hospital Corporation Methods for modulating atrx-dependent gene repression
JP2017537619A (ja) 2014-11-21 2017-12-21 ノースウェスタン ユニバーシティ 球状核酸ナノ粒子複合体の配列特異的細胞内取込
US9688707B2 (en) 2014-12-30 2017-06-27 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic morpholino compounds and oligomeric compounds prepared therefrom
WO2016112132A1 (en) 2015-01-06 2016-07-14 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating expression of c9orf72 antisense transcript
WO2016115490A1 (en) 2015-01-16 2016-07-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of dux4
JP6929791B2 (ja) 2015-02-09 2021-09-01 デューク ユニバーシティ エピゲノム編集のための組成物および方法
WO2016130943A1 (en) 2015-02-13 2016-08-18 Rana Therapeutics, Inc. Hybrid oligonucleotides and uses thereof
US11129844B2 (en) 2015-03-03 2021-09-28 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulating MECP2 expression
US10900036B2 (en) 2015-03-17 2021-01-26 The General Hospital Corporation RNA interactome of polycomb repressive complex 1 (PRC1)
EP3283502A4 (en) 2015-04-07 2019-04-03 The General Hospital Corporation METHODS FOR REACTIVATION OF GENES ON INACTIVE X CHROMOSOME
WO2016167780A1 (en) 2015-04-16 2016-10-20 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating expression of c9orf72 antisense transcript
EP3314250A4 (en) 2015-06-26 2018-12-05 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Cancer therapy targeting tetraspanin 33 (tspan33) in myeloid derived suppressor cells
WO2017004243A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Caris Science, Inc. Therapeutic oligonucleotides
WO2017019918A1 (en) 2015-07-28 2017-02-02 Caris Science, Inc. Targeted oligonucleotides
WO2017053781A1 (en) 2015-09-25 2017-03-30 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulating ataxin 3 expression
EP3370734B1 (en) 2015-11-05 2023-01-04 Children's Hospital Los Angeles Antisense oligo for use in treating acute myeloid leukemia
CA3005878A1 (en) 2015-11-19 2017-05-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Lymphocyte antigen cd5-like (cd5l)-interleukin 12b (p40) heterodimers in immunity
EP3389670A4 (en) 2015-12-04 2020-01-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. METHODS OF TREATING BREAST CANCER
WO2017099579A1 (en) 2015-12-07 2017-06-15 Erasmus University Medical Center Rotterdam Enzymatic replacement therapy and antisense therapy for pompe disease
CA3006599A1 (en) 2016-01-05 2017-07-13 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing lrrk2 expression
CA3019952A1 (en) 2016-02-04 2017-08-10 Curis, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
US11234996B2 (en) 2016-02-25 2022-02-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment methods for fibrosis targeting SMOC2
WO2017161172A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods of modulating keap1
WO2017161168A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of dyrk1b expression
EP4339288A2 (en) 2016-03-18 2024-03-20 Caris Science, Inc. Oligonucleotide probes and uses thereof
AU2017271579B2 (en) 2016-05-25 2023-10-19 Caris Science, Inc. Oligonucleotide probes and uses thereof
WO2017219017A1 (en) 2016-06-17 2017-12-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of gys1 expression
WO2018013525A1 (en) 2016-07-11 2018-01-18 Translate Bio Ma, Inc. Nucleic acid conjugates and uses thereof
NL2017294B1 (en) 2016-08-05 2018-02-14 Univ Erasmus Med Ct Rotterdam Natural cryptic exon removal by pairs of antisense oligonucleotides.
NL2017295B1 (en) 2016-08-05 2018-02-14 Univ Erasmus Med Ct Rotterdam Antisense oligomeric compound for Pompe disease
WO2018067900A1 (en) 2016-10-06 2018-04-12 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Method of conjugating oligomeric compounds
US11459568B2 (en) 2016-10-31 2022-10-04 University Of Massachusetts Targeting microRNA-101-3p in cancer therapy
JOP20190104A1 (ar) 2016-11-10 2019-05-07 Ionis Pharmaceuticals Inc مركبات وطرق لتقليل التعبير عن atxn3
EP3548620A4 (en) 2016-12-02 2020-07-22 Cold Spring Harbor Laboratory MODULATION OF THE EXPRESSION OF LNC05
US11180756B2 (en) 2017-03-09 2021-11-23 Ionis Pharmaceuticals Morpholino modified oligomeric compounds
JP2020517638A (ja) 2017-04-20 2020-06-18 エータイアー ファーマ， インコーポレイテッド 肺の炎症を治療するための組成物および方法
EP3612232A1 (en) 2017-04-21 2020-02-26 The Broad Institute, Inc. Targeted delivery to beta cells
WO2019036613A1 (en) 2017-08-18 2019-02-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. MODULATION OF THE NOTCH SIGNALING PATHWAY FOR THE TREATMENT OF RESPIRATORY DISORDERS
WO2019051173A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Ionis Pharmaceuticals, Inc. MODULATORS OF SMAD7 EXPRESSION
TWI809004B (zh) 2017-11-09 2023-07-21 美商Ionis製藥公司 用於降低snca表現之化合物及方法
WO2019126641A2 (en) 2017-12-21 2019-06-27 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of frataxin expression
MX2020005754A (es) * 2017-12-22 2020-08-20 Roche Innovation Ct Copenhagen As Oligonucleotidos gapmeros que comprenden un enlace internucleosido fosforoditioato.
US20200392510A1 (en) 2018-01-15 2020-12-17 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulators of dnm2 expression
JP7239597B2 (ja) 2018-03-02 2023-03-14 アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド Ｉｒｆ４発現の調節因子
EP3759127A4 (en) 2018-03-02 2022-03-30 Ionis Pharmaceuticals, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR MODULATING AMYLOID BETA PRECURSOR PROTEIN
EP3768694A4 (en) 2018-03-22 2021-12-29 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for modulating fmr1 expression
EP4051799A2 (en) 2018-03-30 2022-09-07 Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Aptamers for targeted activaton of t cell-mediated immunity
US20210155959A1 (en) 2018-04-06 2021-05-27 Children's Medical Center Corporation Compositions and methods for somatic cell reprogramming and modulating imprinting
JP7275164B2 (ja) 2018-04-11 2023-05-17 アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド Ｅｚｈ２発現の調節因子
BR112020020957B1 (pt) 2018-05-09 2022-05-10 Ionis Pharmaceuticals, Inc Compostos oligoméricos, população e composição farmacêutica dos mesmos e seus usos
KR20210008497A (ko) 2018-05-09 2021-01-22 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 Atxn3 발현 감소용 화합물 및 방법
JP2021526823A (ja) 2018-06-14 2021-10-11 アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッドＩｏｎｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． Ｓｔｍｎ２発現を増加させるための化合物及び方法
JP7315594B2 (ja) 2018-06-27 2023-07-26 アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド Ｌｒｒｋ２発現を低減するための化合物及び方法
JP2021531252A (ja) 2018-07-02 2021-11-18 アプタミアール セラピューティクス インコーポレイテッド ヒト脂肪細胞への治療薬の標的化送達
EP3826645A4 (en) 2018-07-25 2023-05-17 Ionis Pharmaceuticals, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR REDUCING ATXN2 EXPRESSION
EP3843845A4 (en) 2018-08-29 2022-05-11 University Of Massachusetts INHIBITION OF PROTEIN KINASE FOR THE TREATMENT OF FRIEDREICH'S ATAXIA
TW202028222A (zh) 2018-11-14 2020-08-01 美商Ionis製藥公司 Foxp3表現之調節劑
BR112021008967A2 (pt) 2018-11-15 2021-08-17 Ionis Pharmaceuticals, Inc. moduladores da expressão de irf5
MX2021008918A (es) 2019-01-31 2021-08-24 Ionis Pharmaceuticals Inc Moduladores de expresion yap1.
WO2020171889A1 (en) 2019-02-19 2020-08-27 University Of Rochester Blocking lipid accumulation or inflammation in thyroid eye disease
EP3931328A4 (en) 2019-02-27 2023-09-13 Ionis Pharmaceuticals, Inc. MODULATORS OF MALAT1 EXPRESSION
EP3941483A4 (en) * 2019-03-21 2023-10-18 Arnay Sciences, Llc ANTISEN OLIGONUCLEOTIDES FOR ALLEL SPECIFICITY
AU2020253821A1 (en) 2019-03-29 2021-10-28 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating UBE3A-ATS
EP3956450A4 (en) 2019-07-26 2022-11-16 Ionis Pharmaceuticals, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR MODULATION OF GFAP
CN114555621A (zh) 2019-08-15 2022-05-27 Ionis制药公司 键修饰的寡聚化合物及其用途
US20220064638A1 (en) 2020-02-28 2022-03-03 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating smn2
IL297435A (en) 2020-05-01 2022-12-01 Ionis Pharmaceuticals Inc Compounds and methods for modulating atxn1
US11732263B2 (en) 2020-06-29 2023-08-22 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating PLP1
AU2021381363A1 (en) 2020-11-18 2023-06-15 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating angiotensinogen expression
IL309217A (en) 2021-06-18 2024-02-01 Ionis Pharmaceuticals Inc Compounds and Methods for Reducing IFNAR1 Expression
WO2024026474A1 (en) 2022-07-29 2024-02-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for transferrin receptor (tfr)-mediated delivery to the brain and muscle
WO2024044352A1 (en) 2022-08-26 2024-02-29 The General Hospital Corporation Methods and compositions for prognosis and treatment of dilated cardiomyopathy and heart failure

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0260032B1 (en) * 1986-09-08 1994-01-26 Ajinomoto Co., Inc. Compounds for the cleavage at a specific position of RNA, oligomers employed for the formation of said compounds, and starting materials for the synthesis of said oligomers
US4908307A (en) * 1986-12-19 1990-03-13 Karin D. Rodland Hybridization method and probe for detecting nucleic acid sequences
DE3814095A1 (de) * 1988-04-26 1989-11-09 Hans F W Spradau Verfahren zur herstellung von ethylacetat
DE68929305T2 (de) * 1988-04-27 2002-05-02 Isis Pharmaceutical Inc Oligoribonukleotid-Derivate und Verwendung davon als Antiviral Arzneimittel
DE3915462A1 (de) * 1989-03-03 1990-09-06 Europ Lab Molekularbiolog Verwendung von 2-tert.-alkylimino-2-di-c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)-(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)4(pfeil abwaerts)-alkylamino- 1,3-di-c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)-(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)3(pfeil abwaerts)-alkyl-perhydro-1,3,2-diazaphosphorin fuer 0-substituierungsreaktionen von ribonukleosiden
DE3916871A1 (de) * 1989-05-24 1990-11-29 Boehringer Mannheim Gmbh Modifiziertes phosphoramidit-verfahren zur herstellung von modifizierten nukleinsaeuren
WO1990015814A1 (en) * 1989-06-20 1990-12-27 Meiogenics, Inc. Nuclease resistant, single-stranded, non-naturally occurring nucleic acid molecules
US5134066A (en) * 1989-08-29 1992-07-28 Monsanto Company Improved probes using nucleosides containing 3-dezauracil analogs
EP0942000B1 (en) * 1989-10-24 2004-06-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-Modified oligonucleotides
JPH03240795A (ja) * 1990-02-15 1991-10-28 Ajinomoto Co Inc 新規オリゴヌクレオチド誘導体及び抗ウイルス剤への使用
US5149797A (en) * 1990-02-15 1992-09-22 The Worcester Foundation For Experimental Biology Method of site-specific alteration of rna and production of encoded polypeptides
DE4037363A1 (de) * 1990-04-09 1991-10-10 Europ Lab Molekularbiolog 2-0-alkylnukleotide sowie polymere, die solche nukleotide enthalten
DE552178T1 (de) * 1990-10-12 1994-02-03 Max Planck Gesellschaft Abgeänderte ribozyme.
DE4110085A1 (de) * 1991-03-27 1992-10-01 Boehringer Ingelheim Int 2'-o-alkyl-oligoribonukleotide, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als antisense-oligonukleotide
GB9126339D0 (en) * 1991-12-11 1992-02-12 Ici Plc Chemical process

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PCT, заявка, 90/15814, C 07 H 21/04, 1990. *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11208430B2 (en) 2014-08-22 2021-12-28 Noogen Llc Modified oligonucleotides and methods for their synthesis
WO2018156056A1 (ru) * 2017-02-21 2018-08-30 Дмитрий Александрович СТЕЦЕНКО Модифицированные олигонуклеотиды, активирующие рнказу н
RU2740501C2 (ru) * 2017-02-21 2021-01-14 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) МОДИФИЦИРОВАННЫЕ ОЛИГОНУКЛЕОТИДЫ, АКТИВИРУЮЩИЕ РНКазу Н

Also Published As

Publication number Publication date
BR9306775A (pt) 1998-12-08
CA2140649C (en) 2004-12-21
EP0650493A1 (en) 1995-05-03
HU9500194D0 (en) 1995-03-28
US5652355A (en) 1997-07-29
DE69329755T2 (de) 2001-07-12
PL307232A1 (en) 1995-05-15
CZ292299B6 (cs) 2003-09-17
DE69329755D1 (de) 2001-01-18
ES2154649T3 (es) 2001-04-16
WO1994002498A1 (en) 1994-02-03
EP0650493B1 (en) 2000-12-13
AU674158B2 (en) 1996-12-12
JPH08502040A (ja) 1996-03-05
ATE198073T1 (de) 2000-12-15
CA2140649A1 (en) 1994-02-03
DK0650493T3 (da) 2001-03-19
HUT73323A (en) 1996-07-29
RU95107191A (ru) 1996-12-10
CZ14395A3 (en) 1996-07-17
FI950254A (fi) 1995-01-20
FI950254A0 (fi) 1995-01-20
NZ255087A (en) 1997-02-24
AU4780193A (en) 1994-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2115658C1 (ru) Гибридный олигонуклеотид, содержащий фосфоротиоатную и/или фосфородитиоатную связи, терапевтическая фармацевтическая композиция, способ ингибирования генной экспрессии
US6143881A (en) Hybrid oligonucleotide phosphorothioates
US7045609B2 (en) Hybrid oligonucleotide phosphorothioates
WO1994002498A9 (en) Hybrid oligonucleotide phosphorothioates
EP0649467B1 (en) Self-stabilized oligonucleotides as therapeutic agents
EP0677056B1 (en) Oligonucleotide alkylphosphonates and alkylphosphonothioates
US5929226A (en) Antisense oligonucleotide alkylphosphonothioates and arylphospohonothioates
US5739308A (en) Integrated oligonucleotides
US6015886A (en) Oligonucleotide phosphate esters
Cohen Antisense oligodeoxynucleotides as antiviral agents
CA2490644A1 (en) Hybrid oligonucleotide phosphorothioates