RU2009143362A - Антигипертензивные средства двойного действия - Google Patents

Антигипертензивные средства двойного действия Download PDF

Info

Publication number
RU2009143362A
RU2009143362A RU2009143362/04A RU2009143362A RU2009143362A RU 2009143362 A RU2009143362 A RU 2009143362A RU 2009143362/04 A RU2009143362/04 A RU 2009143362/04A RU 2009143362 A RU2009143362 A RU 2009143362A RU 2009143362 A RU2009143362 A RU 2009143362A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkylene
alkyl
nhc
aryl
cycloalkyl
Prior art date
Application number
RU2009143362/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2476427C2 (ru
Inventor
Пол АЛЛЕГРЕТТИ (US)
Пол АЛЛЕГРЕТТИ
Сеок-ки ЧОИ (US)
Сеок-Ки Чои
Роланд ДЖЕНДРОН (US)
Роланд ДЖЕНДРОН
Пол Р. ФАЗЕРИ (US)
Пол Р. Фазери
Кейт ДЖЕНДЗА (US)
Кейт ДЖЕНДЗА
Роберт Мюррей МАККИННЕЛЛ (US)
Роберт Мюррей Маккиннелл
Даррен МАКМЕРТРИ (US)
Даррен МАКМЕРТРИ
Брук ОЛСОН (US)
Брук ОЛСОН
Original Assignee
Тереванс, Инк. (Us)
Тереванс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тереванс, Инк. (Us), Тереванс, Инк. filed Critical Тереванс, Инк. (Us)
Publication of RU2009143362A publication Critical patent/RU2009143362A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2476427C2 publication Critical patent/RU2476427C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D255/00—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00
    • C07D255/02—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

1. Соединение формулы I: ! ! где r представляет собой 0, 1 или 2; ! Ar выбран из ! и !R1 выбран из -COORla, -NHSO2R1b, -SO2NHR1d, -SO2OH, -C(O)NH-SO2R1c, -P(O)(OH)2, -CN, -O-CH(R1e)-COOH, тетразол-5-ила, ! и !R1a представляет собой H, -C1-6алкил, -C1-3алкиленарил, -C1-3алкиленгетероарил, -C3-7циклоалкил, -CH(C1-4алкил)OC(O)R1aa, -C0-6алкиленморфолин, ! или ! R1aa представляет собой -O-C1-6алкил, -O-C3-7циклоалкил, -NR1abR1ac или -CH(NH2)CH2COOCH3; R1ab и R1ac независимо выбраны из H, -C1-6алкила и бензила, или взяты вместе как -(CH2)3-6-; R1b представляет собой R1c или -NHC(O)R1c; R1c представляет собой -C1-6алкил, -C0-6алкилен-O-R1ca, -C1-5алкилен-NR1cbR1cc, -C0-4алкиленарил или -C0-4алкиленгетероарил; R1ca представляет собой H, -C1-6алкил, или -C1-6алкилен-O-C1-6алкил; R1cb и R1cc независимо выбраны из H и -C1-6алкила или взяты вместе как -(CH2)2-O-(CH2)2- или -(CH2)2-N[C(O)CH3]-(CH2)2-; R1d представляет собой H, R1c, -C(O)R1c или -C(O)NHR1c; R1e представляет собой -C1-4алкил или арил; ! Y представляет собой -C(R3)-, Z представляет собой -N-, Q представляет собой -C(R2)-, и W представляет собой связь; Y представляет собой -N-, Z представляет собой -C(R3)-, Q представляет собой -C(R2)-, и W представляет собой связь; Y представляет собой -C(R3)-, Z представляет собой -N-, Q представляет собой -N-, и W представляет собой связь; Y представляет собой -C(R3)-, Z представляет собой -CH-, Q представляет собой -N-, и W представляет собой связь; или Y представляет собой -C(R3)-, Z представляет собой -CH-, Q представляет собой -C(R2)-, и W представляет собой -C(O)-; ! R2 выбран из H, галогена, -NO2, -C1-6алкила, -C2-6алкенила, -C3-6циклоалкила, -CN, -C(O)R2a, -C0-5алкилен-OR2b, -C0-5алкилен-NR2cR2d, -C0-3алкиленарила и -C0-3алкиленгетероарила; где R2a выбран из H, -C1-6алкила, -C3-6циклоалкила, -OR2b и -NR2cR2d; R2b выбран из H, -C1-6алкила, -C3-6циклоалкила и -C0-1алкиленарила; и R2c и R2d независимо выбраны из H, -C1-4алкила и -C0-1алки

Claims (45)

1. Соединение формулы I:
Figure 00000001
где r представляет собой 0, 1 или 2;
Ar выбран из
Figure 00000002
Figure 00000003
и
Figure 00000004
R1 выбран из -COORla, -NHSO2R1b, -SO2NHR1d, -SO2OH, -C(O)NH-SO2R1c, -P(O)(OH)2, -CN, -O-CH(R1e)-COOH, тетразол-5-ила,
Figure 00000005
и
Figure 00000006
R1a представляет собой H, -C1-6алкил, -C1-3алкиленарил, -C1-3алкиленгетероарил, -C3-7циклоалкил, -CH(C1-4алкил)OC(O)R1aa, -C0-6алкиленморфолин,
Figure 00000007
или
Figure 00000008
R1aa представляет собой -O-C1-6алкил, -O-C3-7циклоалкил, -NR1abR1ac или -CH(NH2)CH2COOCH3; R1ab и R1ac независимо выбраны из H, -C1-6алкила и бензила, или взяты вместе как -(CH2)3-6-; R1b представляет собой R1c или -NHC(O)R1c; R1c представляет собой -C1-6алкил, -C0-6алкилен-O-R1ca, -C1-5алкилен-NR1cbR1cc, -C0-4алкиленарил или -C0-4алкиленгетероарил; R1ca представляет собой H, -C1-6алкил, или -C1-6алкилен-O-C1-6алкил; R1cb и R1cc независимо выбраны из H и -C1-6алкила или взяты вместе как -(CH2)2-O-(CH2)2- или -(CH2)2-N[C(O)CH3]-(CH2)2-; R1d представляет собой H, R1c, -C(O)R1c или -C(O)NHR1c; R1e представляет собой -C1-4алкил или арил;
Y представляет собой -C(R3)-, Z представляет собой -N-, Q представляет собой -C(R2)-, и W представляет собой связь; Y представляет собой -N-, Z представляет собой -C(R3)-, Q представляет собой -C(R2)-, и W представляет собой связь; Y представляет собой -C(R3)-, Z представляет собой -N-, Q представляет собой -N-, и W представляет собой связь; Y представляет собой -C(R3)-, Z представляет собой -CH-, Q представляет собой -N-, и W представляет собой связь; или Y представляет собой -C(R3)-, Z представляет собой -CH-, Q представляет собой -C(R2)-, и W представляет собой -C(O)-;
R2 выбран из H, галогена, -NO2, -C1-6алкила, -C2-6алкенила, -C3-6циклоалкила, -CN, -C(O)R2a, -C0-5алкилен-OR2b, -C0-5алкилен-NR2cR2d, -C0-3алкиленарила и -C0-3алкиленгетероарила; где R2a выбран из H, -C1-6алкила, -C3-6циклоалкила, -OR2b и -NR2cR2d; R2b выбран из H, -C1-6алкила, -C3-6циклоалкила и -C0-1алкиленарила; и R2c и R2d независимо выбраны из H, -C1-4алкила и -C0-1алкиленарила;
R3 выбран из -C1-10алкила, -C2-10алкенила, -C3-10алкинила, -C0-3алкилен-C3-7циклоалкила, -C2-3алкенилен-C3-7циклоалкила, -C2-3алкинилен-C3-7циклоалкила, -C0-5алкилен-NR3a-C0-5алкилен-R3b, -C0-5алкилен-O-C0-5алкилен-R3b, -C0-5алкилен-S-C1-5алкилен-R3b и -C0-3алкиленарила; где R3a выбран из H, -C1-6алкила, -C3-7циклоалкила и -C0-3алкиленарила; и R3b выбран из H, -C1-6алкила, -C3-7циклоалкила, -C2-4алкенила, -C2-4алкинила и арила;
X представляет собой -C1-12алкилен-, где по меньшей мере одна группа -CH2- в алкилене заменена на группу -NR4a-C(O)- или -C(O)-NR4a-, где R4a выбран из H, -OH, и -C1-4алкила;
R5 выбран из -C0-3алкилен-SR5a, -C0-3алкилен-C(O)NR5bR5c, -C0-3алкилен-NR5b-C(O)R5d, -NH-C0-1алкилен-P(O)(OR5e)2, -C0-3алкилен-P(O)OR5eR5f, -C0-2алкилен-CHR5g-COOH, -C0-3алкилен-C(O)NR5h-CHR5i-COOH и -C0-3алкилен-S-SR5j; R5a представляет собой H или -C(O)-R5aa; R5aa представляет собой -C1-6алкил, -C0-6алкилен-C3-7циклоалкил, -C0-6алкиленарил, -C0-6алкиленгетероарил, -C0-6алкиленморфолин, -C0-6алкиленпиперазин-CH3, -CH[N(R5ab)2]-aa, где aa представляет собой боковую цепь аминокислоты, -2-пирролидин, -C0-6алкилен-OR5ab, -O-C0-6алкиленарил, -C1-2алкилен-OC(O)-C1-6алкил, -C1-2алкилен-OC(O)-C0-6алкиленарил или -O-C1-2алкилен-OC(O)O-C1-6алкил; R5ab представляет собой H или -C1-6алкил; R5b представляет собой H, -OH, -OC(O)R5ba, -CH2COOH, -O-бензил, -пиридил или -OC(S)NR5bbR5bc; R5ba представляет собой H, -C1-6алкил, арил, -OCH2-арил, -CH2O-арил или -NR5bbR5bc; R5bb и R5bc независимо выбраны из H и -C1-4алкила; R5c представляет собой H, -C1-6алкил или -C(O)-R5ca; R5ca представляет собой H, -C1-6алкил, -C3-7циклоалкил, арил или гетероарил; R5d представляет собой H, -C1-4алкил, -C0-3алкиленарил, -NR5daR5db, -CH2SH или -O-C1-6алкил; R5da и R5db независимо выбраны из H и -C1-4алкила; R5e представляет собой H, -C1-6алкил, -C1-3алкиленарил, -C1-3алкиленгетероарил, -C3-7циклоалкил, -CH(CH3)-O-C(O)R5ea,
Figure 00000009
или
Figure 00000010
R5ea представляет собой -O-C1-6алкил, -O-C3-7циклоалкил, -NR5ebR5ec или -CH(NH2)CH2COOCH3; R5eb и R5ec независимо выбраны из H, -C1-4алкила и -C1-3алкиленарила или взяты вместе как -(CH2)3-6-; R5f представляет собой H, -C1-4алкил, -C0-3алкиленарил, -C1-3алкилен-NR5faR5fb или -C1-3алкилен(арил)-C0-3алкилен-NR5faR5fb; R5fa и R5fb независимо выбраны из H и -C1-4алкила; R5g представляет собой H, -C1-6алкил, -C1-3алкиленарил или -CH2-O-(CH2)2-O-CH3; R5h представляет собой H или -C1-4алкил; R5i представляет собой H, -C1-4алкил или -C0-3алкиленарил; и R5j представляет собой -C1-6алкил, арил или -CH2CH(NH2)COOH;
R6 выбран из -C1-6алкила, -CH2O(CH2)2-O-CH3, -C1-6алкилен-O-C1-6алкила, -C0-3алкиленарила, -C0-3алкиленгетероарила и -C0-3алкилен-C3-7циклоалкила; и
R7 представляет собой H или взят вместе с R6 для образования -C3-8циклоалкила;
где
каждая группа -CH2- в -(CH2)r-, необязательно, замещена 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из -C1-4алкила и фтора;
каждое кольцо в Ar и каждый арил и гетероарил в R1-3 и R5-6 необязательно, является замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из -OH, -C1-6алкила, -C2-4алкенила, -C2-4алкинила, -CN, галогена, -O-C1-6алкила, -S-C1-6алкила, -S(O)-C1-6алкила, -S(O)2-C1-4алкила, -фенила, -NO2, -NH2, -NH-C1-6алкила и -N(C1-6алкил)2, где каждый алкил, алкенил и алкинил, необязательно, замещен 1-5 атомами фтора;
каждый атом углерода в X, необязательно, замещен одной или несколькими группами R4b, и одна группа -CH2- в X может являться замещенной группой, выбранной из -C4-8циклоалкилена-, -CR4d=CH- и -CH=CR4d-; где R4b выбран из -C0-5алкилен-COOR4c, -C1-6алкила, -C0-1алкилен-CONH2, -C1-2алкилен-OH, -C0-3алкилен-C3-7циклоалкила, 1H-индол-3-ила, бензила и гидроксибензила, где R4c представляет собой H или -C1-4алкил; и R4d выбран из -CH2-тиофена и фенила;
каждый алкил и каждый арил в R1-3, R4a-4d и R5-6, необязательно, замещен 1-7 атомами фтора;
и его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, где r представляет собой 1.
3. Соединение по п.1, где Ar выбран из
Figure 00000011
и
Figure 00000012
.
4. Соединение по п.1, где R1 выбран из -COOH, -NHSO2R1b, -SO2NHR1d, -SO2OH, -C(O)NH-SO2R1c, -P(O)(OH)2, -CN, -O-CH(R1e)-COOH, тетразол-5-ила,
Figure 00000013
и
Figure 00000014
.
5. Соединение по п.4, где R1 выбран из -COOH, SO2NHR1d и тетразол-5-ила.
6. Соединение по п.1, где R1 представляет собой -COOR1a, где R1a выбран из -C1-6алкила, -C1-3алкиленарила, -C1-3алкиленгетероарила, -C3-7циклоалкила, -CH(C1-4алкил)OC(O)R1aa, -C0-6алкиленморфолина,
Figure 00000015
и
Figure 00000016
.
7. Соединение по п.1, где Y представляет собой -C(R3)-, Z представляет собой -N-, Q представляет собой -C(R2)- и W представляет собой связь.
8. Соединение по п.1, где Y представляет собой -C(R3)-, Z представляет собой -N-, Q представляет собой -N- и W представляет собой связь.
9. Соединение по п.1, где Y представляет собой -C(R3)-, Z представляет собой -CH-, Q представляет собой -C(R2)- и W представляет собой -C(O)-.
10. Соединение по п.1, где Y представляет собой -N-, Z представляет собой -C(R3)-, Q представляет собой -C(R2)- и W представляет собой связь.
11. Соединение по п.1, где Y представляет собой -C(R3)-, Z представляет собой -CH-, Q представляет собой -N- и W представляет собой связь.
12. Соединение по п.1, где R2 выбран из H, галогена, -C1-6алкила, -C3,6циклоалкила и -C0-5алкилен-OR2b.
13. Соединение по п.1, где R3 выбран из -C1-10алкила и -C0-5алкилен-O-C0-5алкилен-R3b, где R3b представляет собой -C1-6алкил.
14. Соединение по п.13, где R3 выбран из -C2-5алкила и -O-C1-5алкила.
15. Соединение по п.1, где X представляет собой -C1-11алкилен-, 1-4 группы -CH2- в алкилене заменены на группу -NR4a-C(O)- или -C(O)-NR4a- и R4a выбран из H и -OH.
16. Соединение по п.15, где X выбран из -C(O)NH-; -CH2-NHC(O)-; -C(O)NH-CH2-; -C(O)NH-NHC(O)-; -CH=C(-CH2-2-тиофен)-C(O)NH-; -(CH2)2-NHC(O)-; -C(O)NH-CH2-CH(COOH)-CH2-; -C(O)NH-CH(бензил)-CH2-NHC(O)-; -C(O)NH-CH(бензил)-CH2-C(O)NH-; -CH2-NHC(O)-CH2-NHC(O)-; -CH2-NHC(O)-циклогексилен-NHC(O)-; -CH2-N(OH)C(O)-циклогексилен-NHC(O)-; -CH2-NHC(O)-CH2-CH(COOH)-NHC(O)-; -CH2-NHC(O)-(CH2)2-NHC(O)-; -C(O)NH-(CH2)2-C(O)N(OH)-CH2-; -C(O)NH-(CH2)2-CH(COOH)-NHC(O)-; -C(O)NH-(CH2)4-NHC(O)-; -CH2-NHC(O)-(CH2)2-CH(COOH)-NHC(O)-; -C(O)NH-(CH2)3-CH(COOH)-NHC(O)-; -C(O)NH-(CH2)2-NHC(O)-CH2-NHC(O)-; -C(O)NH-(CH2)2-NHC(O)-циклогексилен-NHC(O)-; -CH2-NHC(O)-(CH2)4-NHC(O)-; -C(O)NH-(CH2)4-CH(COOH)-NHC(O)-; -CH2-NHC(O)-(CH2)2-NHC(O)-циклогексилен-NHC(O)-; -CH2-C(O)NH-(CH2)2-NHC(O)-циклогексилен-NHC(O)-; -C(O)NH-(CH2)4-NHC(O)-CH2-NHC(O)-; -C(O)NH-(CH2)4-NHC(O)-циклогексилен-NHC(O)-; -CH2-NHC(O)-(CH2)6-NHC(O)-; -CH2-NHC(O)-(CH2)4-NHC(O)-циклогексилен-NHC(O)-; -C(O)NH-(CH2)6-NHC(O)-циклогексилен-NHC(O)-; и -CH2-NHC(O)-(CH2)6-NHC(O)-циклогексилен-NHC(O)-.
17. Соединение по п.16, где X выбран из -C(O)NH- и -CH2-NHC(O)-.
18. Соединение по п.1, где R5 выбран из -C0-3алкилен-SR5a, -C0-3алкилен-C(O)NR5bR5c, -C0-3алкилен-NR5b-C(O)R5d, -NH-C0-1алкилен-P(O)(OR5e)2, -C0-3алкилен-P(O)OR5eR5f, -C0-2алкилен-CHR5g-COOH и -C0-3алкилен-C(O)NR5h-CHR5i-COOH; R5a представляет собой H, R5b представляет собой -OH, R5c представляет собой H, R5d представляет собой H, R5e представляет собой H.
19. Соединение по п.1, где R5 выбран из -C0-3алкилен-SR5a, - C0-3алкилен-C(O)NR5bR5c, -C0-3алкилен-NR5b-C(O)R5d, -NH-C0-1алкилен-P(O)(OR5e)2, -C0-3алкилен-P(O)OR5eR5f и -C0-3алкилен-S-SR5j; где R5a представляет собой -C(O)-R5aa; R5b представляет собой H, -OC(O)R5ba, -CH2COOH, -O-бензил, -пиридил или -OC(S)NR5bbR5bc; R5e представляет собой -C1-6алкил, -C1-3алкиленарил, -C1-3алкиленгетероарил, -C3-7циклоалкил, -CH(CH3)-O-C(O)R5ea,
Figure 00000015
или
Figure 00000016
.
20. Соединение по п.18, где R1 выбран из -COOH, -NHSO2R1b, -SO2NHR1d, -SO2OH, -C(O)NH-SO2R1c, -P(O)(OH)2, -CN, -O-CH(R1e)-COOH, тетразол-5-ила,
Figure 00000013
и
Figure 00000014
.
21. Соединение по п.19, где R1 представляет собой -COOR1a, где R1a представляет собой -C1-6алкил, -C1-3алкиленарил, -C1-3алкиленгетероарил, -C3-7циклоалкил, -CH(C1-4алкил)OC(O)R1aa, -C0-6алкиленморфолин,
Figure 00000015
или
Figure 00000016
.
22. Соединение по п.18, где R1 представляет собой -COOR1a и R1a представляет собой -C1-6алкил, -C1-3алкиленарил, -C1-3алкиленгетероарил, -C3-7циклоалкил, -CH(C1-4алкил)OC(O)R1aa, -C0-6алкиленморфолин,
Figure 00000015
или
Figure 00000016
.
23. Соединение по п.19, где R1 выбран из -COOH, -NHSO2R1b, -SO2NHR1d, -SO2OH, -C(O)NH-SO2R1c, -P(O)(OH)2, -CN, -O-CH(R1e)-COOH, тетразол-5-ила,
Figure 00000013
и
Figure 00000014
.
24. Соединение по п.1, где R6 выбран из -C1-6алкила, -C0-3алкиленарила, -C0-3алкиленгетероарила и -C0-3алкилен-C3-7циклоалкила.
25. Соединение по п.1, где R7 представляет собой H или является взятым вместе с R6 для образования циклопентила.
26. Соединение по п.7, обладающее формулой IIa:
Figure 00000017
27. Соединение по п.26, где Ar выбран из
Figure 00000011
и
Figure 00000012
;
R1 выбран из -COOR1a, -NHSO2R1b, -SO2NHR1d, -SO2OH, -O-CH(R1e)-COOH и тетразол-5-ила; где R1a представляет собой H, -C1-6алкил, -C1-3алкиленарил, -C1-3алкиленгетероарил, -C3-7циклоалкил, -CH(C1-4алкил)OC(O)R1aa, или
Figure 00000018
R1aa представляет собой -O-C1-6алкил или -O-C3-7циклоалкил; R1b представляет собой R1c; R1c представляет собой -C1-6алкил или -C0-4алкиленарил; R1d представляет собой H, -C(O)R1c или -C(O)NHR1c; R1e представляет собой -C1-4алкил;
R2 выбран из H, галогена, -C1-6алкила, -C3-6циклоалкила и -C0-5алкилен-OR2b; где R2b выбран из H и -C1-6алкила;
R3 выбран из -C1-10алкила и -C0-5алкилен-O-C0-5алкилен-C1-6алкила;
X представляет собой -C1-11алкилен-, где 1-4 группы -CH2- в алкилене являются замененными группой -NR4a-C(O)- или -C(O)-NR4a-, где R4a выбран из H и -OH;
R5 выбран из -C0-3алкилен-SR5a, -C0-3алкилен-C(O)NR5bR5c, -NH-C0-1алкилен-P(O)(OR5e)2, -C0-2алкилен-CHR5g-COOH и -C0-3алкилен-C(O)NR5h-CHR5i-COOH; R5a представляет собой H или -C(O)-R5aa; R5aa представляет собой -C1-6алкил, -C0-6алкилен-C3-7циклоалкил, -C0-6алкиленарил или -C0-6алкиленморфолин; R5b представляет собой H, -OH, -OC(O)R5ba, -CH2COOH или -OC(S)NR5bbR5bc; R5ba представляет собой -OCH2-арил или -CH2O-арил; R5bb и R5bc независимо представляют собой -C1-4алкил; R5c представляет собой H; R5e представляет собой H; R5g представляет собой -CH2-O-(CH2)2-O-CH3; R5h представляет собой H; и R5i представляет собой -C0-3алкиленарил;
R6 выбран из -C1-6алкила, -C0-3алкиленарила, -C0-3алкиленгетероарила и -C0-3алкилен-C3-7циклоалкила; и
R7 представляет собой H или взятый вместе с R6 образует циклопентил.
28. Соединение по п.27, где R1 выбран из -COOH, -CO(O)(C1-6алкил), -NHSO2(C1-6алкил) и -SO2NH[-C(O)(C1-6алкил)]; R2 выбран из H, галогена, -C1-6алкила, -C3-6циклоалкила и -C0-5алкилен-OH; R3 представляет собой -C0-5алкилен-O-C0-5алкилен-C1-6алкил; X представляет собой -C1-11алкилен-, где 1-4 группы -CH2- в алкилене являются замененными -NHC(O)- или -C(O)NH-; R5 представляет собой -C0-3алкилен-SR5a или -C0-3алкилен-C(O)NH(OH); R5a представляет собой H или -C(O)-R5aa; R5aa представляет собой -C1-6алкил, -C0-6алкиленарил или -C0-6алкиленморфолин; R6 выбран из -C1-6алкила, -C0-3алкиленарила и -C0-3алкилен-C3-7циклоалкила; и R7 представляет собой H.
29. Соединение по п.28, где одно кольцо в Ar является замещенным 1 или 2 атомами фтора.
30. Соединение по п.8, обладающее формулой IIIa:
Figure 00000019
31. Соединение по п.30, где Ar выбран из
Figure 00000011
и
Figure 00000012
;
R1 представляет собой -COOR1a, где R1a представляет собой H или -C1-6алкил; R3 представляет собой -C1-10алкил; X представляет собой -CH2-NHC(O)-; R5 выбран из -C0-3алкилен-SR5a и -C0-3алкилен-C(O)N(OH)H; R5a представляет собой H или -C(O)C1-6алкил; R6 выбран из -C1-6алкила и -C0-3алкиленарила; и R7 представляет собой H.
32. Соединение по п.9, обладающее формулой IVa:
Figure 00000020
33. Соединение по п.32, где Ar представляет собой:
Figure 00000012
;
R1 представляет собой -COOR1a, где R1a представляет собой H или -C1-6алкил; R2 представляет собой H; R3 представляет собой -C1-10алкил; X представляет собой -CH2-NHC(O)-; R5 выбран из -C0-3алкилен-SR5a и -C0-3алкилен-C(O)N(OH)H; R5a представляет собой H или -C(O)C1-6алкил; R6 выбран из -C1-6алкила и -C0-3алкиленарила; и R7 представляет собой H.
34. Соединение по п.10, обладающее формулой Va:
Figure 00000021
35. Соединение по п.34, где Ar представляет собой:
Figure 00000011
;
R1 представляет собой -COOR1a, где R1a представляет собой H или -C1-6алкил; R2 представляет собой H; R3 представляет собой -C1-10алкил; X представляет собой -C(O)NH-; R5 выбран из -C0-3алкилен-SR5a и -C0-3алкилен-C(O)N(OH)H; R5a представляет собой H или -C(O)C1-6алкил; R6 представляет собой -C0-3алкиленарил; и R7 представляет собой H.
36. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
37. Фармацевтическая композиция по п.36, дополнительно содержащая второе лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из диуретиков, блокаторов β1-адренергических рецепторов, блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, антагонистов рецепторов AT1, ингибиторов неприлизина, нестероидных противовоспалительных средств, простагландинов, антилипидных средств, противодиабетических средств, антитромботических средств, ингибиторов ренина, антагонистов рецепторов эндотелина, ингибиторов эндотелинпревращающего фермента, антагонистов альдостерона, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента/неприлизина, антагонистов рецепторов вазопрессина и их комбинаций.
38. Способ получения соединения по п.1, включающий
(a) сочетание соединения формулы 1 с соединением формулы 2:
Figure 00000022
для получения соединения, обладающего формулой:
Figure 00000023
где A представляет собой -NH2 и B представляет собой -COOH, или A представляет собой -COOH и B представляет собой -NH2; сумма a и b лежит в диапазоне 0-11; Ar* представляет собой Ar-R1*, где R1* представляет собой R1 или защищенную форму R1; и R5* представляет собой R5 или защищенную форму R5; атомы углерода в группах -(CH2)a и -(CH2)b могут являться замещенными одной или несколькими группами R4b; и одна группа -CH2- в группе -(CH2)a или -(CH2)b может являться замещенной -C4-8циклоалкиленом-, -CR4d=CH- или -CH=CR4d-; и
(b) когда R1* представляет собой защищенную форму R1 и/или R5* представляет собой защищенную форму R5, снятие защиты продукта со стадии (a) для получения соединения формулы I.
39. Соединение, полученное способом по п.38.
40. Промежуточное соединение, используемое в синтезе соединения по п.1, выбранное из группы, включающей
Figure 00000024
и
Figure 00000025
где Ar* представляет собой Ar-R1*; R1* выбран из -C(O)O-P2, -SO2O-P5, -SO2NH-P6, -P(O)(O-P7)2, -OCH(CH3)-C(O)O-P2, -OCH(арил)-C(O)O-P2 и тетразол-5-ил-P4; R5* выбран из -C0-3алкилен-S-P3, -C0-3алкилен-C(O)NH(O-P5), -C0-3алкилен-N(O-P5)-C(O)R5d, -C0-1алкилен-NHC(O)CH2S-P3, -NH-C0-1алкилен-P(O)(O-P7)2, -C0-3алкилен-P(O)(O-P7)-R5e, -C0-2алкилен-CHR5f-C(O)O-P2 и -C0-3алкилен-C(O)NR5g-CHR5h-C(O)O-P2; P2 представляет собой группу для защиты карбоксигруппы; P3 представляет собой группу для защиты тиола; P4 представляет собой группу для защиты тетразола; P5 представляет собой группу для защиты гидроксила; P6 представляет собой группу для защиты сульфонамида и P7 представляет собой группу для защиты фосфата; и его соли.
41. Применение соединения по п.1 для изготовления лекарственного средства.
42. Соединение по п.1, применимое для лечения гипертензии или сердечной недостаточности.
43. Соединение по п.1, применимое для антагонизма рецептора 1 типа ангиотензина II у млекопитающего.
44. Соединение по п.1, применимое для ингибирования фермента неприлизина у млекопитающего.
45. Применение соединения по п.1 в качестве инструмента исследования.
RU2009143362/04A 2007-04-24 2008-04-23 Антигипертензивные соединения двойного действия, способы их получения, фармацевтические композиции на их основе и промежуточные соединения RU2476427C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92593107P 2007-04-24 2007-04-24
US60/925,931 2007-04-24
PCT/US2008/005219 WO2008133896A2 (en) 2007-04-24 2008-04-23 Dual-acting antihypertensive agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009143362A true RU2009143362A (ru) 2011-05-27
RU2476427C2 RU2476427C2 (ru) 2013-02-27

Family

ID=39791248

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009143362/04A RU2476427C2 (ru) 2007-04-24 2008-04-23 Антигипертензивные соединения двойного действия, способы их получения, фармацевтические композиции на их основе и промежуточные соединения

Country Status (27)

Country Link
US (12) US7879896B2 (ru)
EP (1) EP2146963B1 (ru)
JP (2) JP5553386B2 (ru)
KR (2) KR101526438B1 (ru)
CN (1) CN101657424B (ru)
AR (1) AR066273A1 (ru)
AU (1) AU2008244511B2 (ru)
BR (1) BRPI0810813A2 (ru)
CA (1) CA2682508C (ru)
CL (1) CL2008001201A1 (ru)
CO (1) CO6230980A2 (ru)
DK (1) DK2146963T3 (ru)
ES (1) ES2529745T3 (ru)
HK (1) HK1139401A1 (ru)
HR (1) HRP20150198T1 (ru)
IL (1) IL200994A (ru)
MX (1) MX2009011487A (ru)
MY (1) MY156741A (ru)
NZ (1) NZ579913A (ru)
PL (1) PL2146963T3 (ru)
PT (1) PT2146963E (ru)
RU (1) RU2476427C2 (ru)
SG (1) SG172702A1 (ru)
SI (1) SI2146963T1 (ru)
TW (1) TWI448284B (ru)
WO (1) WO2008133896A2 (ru)
ZA (1) ZA200906702B (ru)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200838501A (en) 2007-02-02 2008-10-01 Theravance Inc Dual-acting antihypertensive agents
TWI448284B (zh) * 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
TWI406850B (zh) 2007-06-05 2013-09-01 Theravance Inc 雙效苯并咪唑抗高血壓劑
EP2200975A1 (en) 2007-09-07 2010-06-30 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
ATE555099T1 (de) 2007-12-11 2012-05-15 Theravance Inc Dual wirkende benzimidazol-derivate und deren verwendung als blutdrucksenkende mittel
US7989484B2 (en) 2008-04-29 2011-08-02 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
JP2011529072A (ja) 2008-07-24 2011-12-01 セラヴァンス， インコーポレーテッド 二重作用血圧降下薬
TW201014830A (en) * 2008-09-30 2010-04-16 Theravance Inc Crystalline form of an alkoxyimidazol-1-ylmethyl biphenyl carboxylic acid
US8232306B2 (en) * 2008-10-16 2012-07-31 Theravance, Inc. Methods for detecting sulfhydryl-containing compounds in a biological test sample
WO2010136474A2 (en) 2009-05-28 2010-12-02 Novartis Ag Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
UY32662A (es) * 2009-05-28 2010-12-31 Novartis Ag Derivados amino-propionicos sustituidos como inhibidores de neprilisina
WO2010137336A1 (ja) * 2009-05-29 2010-12-02 興和株式会社 新規なα－フェノキシベンゼン酢酸誘導体及びこれを含有する医薬
EP2451782B1 (en) 2009-07-07 2016-11-09 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Dual-acting pyrazole antihypertensive agents
EP2456762B1 (en) 2009-07-22 2013-10-16 Theravance, Inc. Dual-acting oxazole antihypertensive agents
TWI545114B (zh) * 2009-09-29 2016-08-11 施萬生物製藥研發Ｉｐ有限責任公司 製備聯苯基咪唑化合物之方法
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
US8481549B2 (en) * 2010-01-19 2013-07-09 Theravance, Inc. Dual-acting thiophene, pyrrole, thiazole and furan antihypertensive agents
WO2011109579A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Theravance, Inc. Crystalline alkoxyimidazol-1-ylmethyl biphenyl carboxylic acid and methods for preparing thereof
MX2013001858A (es) 2010-08-18 2013-09-13 Del Mar Pharmaceuticals Composiciones y métodos para mejorar el beneficio terapéutico de los compuestos quimicos administrados de manera suboptima que incluyen hexitoles substituidos tal como dianhidrogalactitol y diacetildianhidrogalactitol.
NZ609804A (en) * 2010-11-10 2015-02-27 Theravance Biopharma R & D Ip Llc Crystalline forms of an alkoxyimidazol-1-ylmethyl biphenyl carboxylic acid
US8993631B2 (en) 2010-11-16 2015-03-31 Novartis Ag Method of treating contrast-induced nephropathy
MX2013006805A (es) 2010-12-15 2013-07-29 Theravance Inc Inhibidores de la neprilisina.
ES2548887T3 (es) 2010-12-15 2015-10-21 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Inhibidores de neprilisina
JP5959065B2 (ja) 2011-02-17 2016-08-02 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体
EP2675792B1 (en) 2011-02-17 2016-01-06 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
CN103582630B (zh) 2011-05-31 2016-08-17 施万生物制药研发Ip有限责任公司 脑啡肽酶抑制剂
WO2012166387A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
CA2835281A1 (en) * 2011-05-31 2012-12-06 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
CA2863679A1 (en) 2011-08-17 2014-05-30 Dennis Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds including substituted hexitols such as dibromodulcitol
WO2013063296A1 (en) * 2011-10-25 2013-05-02 The Scripps Research Institute Synthesis of libraries of peptide tertiary amides
TWI560172B (en) 2011-11-02 2016-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilysin inhibitors
CA2862706C (en) 2012-01-20 2021-08-03 Dennis Brown Use of substituted hexitols including dianhydrogalactitol and analogs to treat neoplastic disease and cancer stem cells including glioblastoma multforme and medulloblastoma
AR089954A1 (es) 2012-02-15 2014-10-01 Theravance Inc Forma cristalina del ester 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetilico del acido (2s,4r)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(1h-[1,2,3]triazol-4-carbonil)amino]pentanoico
WO2013148768A1 (en) 2012-03-28 2013-10-03 Theravance, Inc. Crystalline forms of (r)-3-[n-(3'-chlorobiphenyl-4-ylmethyl)-n'-(3-hydroxyisoxazole-5-carbonyl)hydrazino]-2-hydroxypropionic acid isopropyl ester
US9814693B2 (en) 2012-05-09 2017-11-14 Delmar Pharmaceuticals, Inc. Veterinary use of dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol, and dibromodulcitol to treat malignancies
CA2871292A1 (en) 2012-05-31 2013-12-05 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Nitric oxide donor neprilysin inhibitors
HUE032802T2 (hu) 2012-06-08 2017-10-30 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilizininhibitorok
ES2710932T3 (es) 2012-06-08 2019-04-29 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inhibidores de neprilisina
CN104797267A (zh) 2012-06-26 2015-07-22 德玛医药 使用卫康醇、二乙酰二脱水卫矛醇、二溴卫矛醇或类似物或其衍生物治疗具有基因多型性或ahi1失调或突变患者的抗酪氨酸激酶抑制剂的恶性肿瘤的方法
RU2650114C2 (ru) 2012-08-08 2018-04-09 ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи, ЭлЭлСи Ингибиторы неприлизина
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
EA026989B1 (ru) 2013-02-14 2017-06-30 Новартис Аг Производные замещенной бисфенилбутановой кислоты в качестве ингибиторов nep с улучшенной in vivo эффективностью
US9163040B2 (en) 2013-02-14 2015-10-20 Novartis Ag Substituted bisphenyl butanoic phosphonic acid derivatives as NEP inhibitors
JP2016512195A (ja) 2013-03-05 2016-04-25 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ネプリライシン阻害剤
NZ712479A (en) * 2013-03-15 2019-01-25 Univ Southern California Methods, compounds, and compositions for the treatment of angiotensin-related diseases
JP2016519684A (ja) 2013-04-08 2016-07-07 デニス エム ブラウン 準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するための方法および組成物
MX2016001020A (es) 2013-07-25 2016-08-03 Novartis Ag Polipeptidos ciclicos para el tratamiento de insuficiencia cardiaca.
CA2918077A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Novartis Ag Bioconjugates of synthetic apelin polypeptides
MX2016009760A (es) 2014-01-30 2016-11-08 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inhibidores de neprilisina.
SG11201606057PA (en) 2014-01-30 2016-08-30 Theravance Biopharma R&D Ip Llc 5-biphenyl-4-heteroarylcarbonylamino-pentanoic acid derivatives as neprilysin inhibitors
KR102359214B1 (ko) 2014-04-04 2022-02-07 델 마 파마슈티컬스 폐의 비소세포 암종 및 난소암을 치료하기 위한 디안하이드로갈락티톨 및 이의 유사체 또는 유도체
BR112017014194A2 (pt) 2015-01-23 2018-01-09 Novartis Ag conjugados de ácido graxo de apelina sintéticos com meia-vida melhorada
BR112017017317B1 (pt) 2015-02-11 2023-02-14 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Composto, forma cristalina, composições farmacêuticas, forma de dosagem oral ou intravenosa, processos para a preparação do composto ou da forma cristalina e uso
PT3259255T (pt) 2015-02-19 2021-01-26 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Ácido (2r,4r)-5-(5¿-cloro-2¿-fluorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(5-metiloxazol-2-carbonil)amino]pentanoico
CN105017226A (zh) * 2015-06-29 2015-11-04 千辉药业（安徽）有限责任公司 一种三苯甲基洛沙坦的合成方法
TWI731943B (zh) 2016-03-08 2021-07-01 美商施萬生物製藥研發Ｉｐ有限責任公司 結晶型（2s，4r）－5－（5’－氯－2’－氟－［1，1’－聯苯］－4－基）－2－（乙氧基甲基）－4－（3－羥基異㗁唑－5－甲醯胺基）－2－甲基戊酸及其用途
TWI776812B (zh) * 2016-06-02 2022-09-11 荷蘭商菲林公司 血管收縮素-1-受體拮抗劑
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
US20230089867A1 (en) 2018-11-27 2023-03-23 Novartis Ag Cyclic pentamer compounds as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorder
JP2022509184A (ja) 2018-11-27 2022-01-20 ノバルティス アーゲー 代謝性障害の処置のためのプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシン９型（ｐｃｓｋ９）阻害剤としての環状ペプチド
UY38485A (es) 2018-11-27 2020-06-30 Novartis Ag Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación
CA3191078A1 (en) * 2020-08-25 2022-03-03 Christian Ducho Inhibitors of pseudomonas aeruginosa virulence factor lasb
TW202333563A (zh) 2021-11-12 2023-09-01 瑞士商諾華公司 用於治療疾病或障礙之二胺基環戊基吡啶衍生物

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1201216A (en) * 1915-05-05 1916-10-10 H C Dear Collapsible poultry-coop.
GB500297A (en) * 1937-08-07 1939-02-07 Evelyn Wilkins Improvements in or relating to brassieres
FR2480747A1 (fr) 1980-04-17 1981-10-23 Roques Bernard Derives d'acides amines et leur application therapeutique
US4610816A (en) * 1980-12-18 1986-09-09 Schering Corporation Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases
US4722810A (en) 1984-08-16 1988-02-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enkephalinase inhibitors
US4929641B1 (en) 1988-05-11 1994-08-30 Schering Corp Mercapto-acylamino acid antihypertensives
ZA875052B (en) * 1986-07-11 1989-03-29 Du Pont Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US5138069A (en) 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
KR880007441A (ko) 1986-12-11 1988-08-27 알렌 제이.스피겔 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제
US5015651A (en) 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
SU1709907A3 (ru) * 1988-01-07 1992-01-30 Е.И.Дюпон Де Немур Энд Компани (Фирма) Способ получени азолов
EP0361365A1 (en) 1988-09-30 1990-04-04 E.R. SQUIBB & SONS, INC. Aminobenzoic and aminocyclohexane-carboylic acid compounds, compositions, and their method of use
DE3928177A1 (de) 1989-04-08 1991-02-28 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0411507B1 (en) 1989-08-02 1994-10-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyrazole derivatives, their production and use
CA2032289A1 (en) * 1989-12-29 1991-06-30 Joseph A. Finkelstein Substituted 5-(alkyl) carboxamide imidazoles
DE122007000050I1 (de) * 1990-02-19 2007-11-08 Novartis Ag Acylverbindungen
US5270317A (en) * 1990-03-20 1993-12-14 Elf Sanofi N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
NZ238688A (en) 1990-06-28 1992-05-26 Smithkline Beecham Corp Substituted histidines: pharmaceutical compositions, preparation and uses thereof
WO1992002257A2 (en) * 1990-08-10 1992-02-20 G.D. Searle & Co. Renal-selective angiotensin ii antagonists for treatment of hypertension
US5614519A (en) 1991-02-06 1997-03-25 Karl Thomae Gmbh (1-(2,3 or 4-N-morpholinoalkyl)-imidazol-4-yl)-benizimidazol-1-yl-methyl]-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
EP0498361A3 (en) 1991-02-06 1992-09-02 Schering Corporation Combination of an angiotensin ii antagonist or renin inhibitor with a neutral endopeptidase inhibitor
IE920540A1 (en) * 1991-02-21 1992-08-26 Sankyo Co 1-biphenylmethylimidazole derivatives, their preparation and¹their therapetuic use
US5616599A (en) * 1991-02-21 1997-04-01 Sankyo Company, Limited Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
US5196537A (en) * 1991-03-21 1993-03-23 G. D. Searle & Co. 5-apylheteroarylalkyl-1,3,5-trisubstituted-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders
AU1417092A (en) * 1991-03-25 1992-10-21 Glaxo Group Limited 1-imidazolgemethyl benzofuran derivatives as inhibitors of angiotensin ii activity
US5294632A (en) 1991-05-01 1994-03-15 Ciba-Geigy Corporation Phosphono/biaryl substituted dipetide derivatives
US5155100A (en) 1991-05-01 1992-10-13 Ciba-Geigy Corporation Phosphono/biaryl substituted dipeptide derivatives
US5332750A (en) * 1991-09-04 1994-07-26 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 1,2-dihydro-2-oxopyridines
US5217996A (en) 1992-01-22 1993-06-08 Ciba-Geigy Corporation Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides
DE69329982T2 (de) * 1992-06-02 2001-09-27 Sankyo Co., Ltd. 4-Carboxyimidazolderivate als Angiotensin-II-Antagonisten und ihre therapeutische Verwendung
UA27753C2 (ru) * 1992-10-23 2000-10-16 Байєр Аг Производные пиридонбифенила и их соли
DE4319041A1 (de) 1992-10-23 1994-04-28 Bayer Ag Trisubstituierte Biphenyle
JP3118738B2 (ja) 1992-12-22 2000-12-18 小野薬品工業株式会社 （チオ）ウレア誘導体
AU6516994A (en) * 1993-03-24 1994-10-11 G.D. Searle & Co. 1-phenyl-imidazol-2-one biphenylmethyl compounds for treatment of circulatory disorders
JPH0748360A (ja) 1993-05-31 1995-02-21 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ビフェニルテトラゾール誘導体
US5508272A (en) 1993-06-15 1996-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor
CA2168066A1 (en) 1995-02-08 1996-08-09 James R. Powell Treatment of hypertension and congestive heart failure
US5587375A (en) 1995-02-17 1996-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
JP4524039B2 (ja) * 1997-12-18 2010-08-11 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｓｒｃファミリーｓｈ２ドメインインヒビターとしてのピリドン
RU2001103044A (ru) 1998-07-06 2003-08-10 Бристол-Маерс Сквибб Ко. (Us) Бенилсульфонамиды в качестве двойных антагонистов ангиотензиновых эндотелиновых рецепторов
US6638937B2 (en) 1998-07-06 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
US6191147B1 (en) * 1998-12-24 2001-02-20 Ppd Discovery, Inc. Pyrazole compounds and uses thereof
EP1142879B1 (en) 1998-12-24 2007-10-10 Astellas Pharma Inc. Imidazole compounds and medicinal use thereof
EP1232147B1 (en) * 1999-11-15 2008-04-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Triazoles as farnesyl transferase inhibitors
DE10063008A1 (de) * 2000-12-16 2002-06-20 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
GB0119305D0 (en) 2001-04-12 2001-10-03 Aventis Pharma Gmbh Mercaptoacetylamide derivatives,a process for their preparation and their use
US6777443B2 (en) * 2001-05-15 2004-08-17 Novartis Ag Dipeptide derivatives
JP2003045574A (ja) 2001-07-30 2003-02-14 Canon Inc カードアダプタ
JP4842463B2 (ja) 2001-08-03 2011-12-21 株式会社ポーラファルマ 新規ビフェニルウレイド誘導体及びこれを有効成分とする医薬
US7468390B2 (en) 2002-01-17 2008-12-23 Novartis Ag Methods of treatment and pharmaceutical composition
GB0416062D0 (en) * 2004-07-19 2004-08-18 Amersham Plc Improved N4 chelator conjugates
DE102004001458B4 (de) * 2004-01-08 2012-01-19 Schott Ag Glas mit deutlich verbesserter Stabilität gegen Strahlenbeschädigungen, ein Verfahren zu seiner Herstellung sowie dessen Verwendung
US20060046978A1 (en) 2004-08-31 2006-03-02 Morphochem Ag Novel compounds that inhibit dipeptidyl peptidase (DPP-IV) and neprilysin (NEP) and/or angiotensin converting enzyme (ACE)
WO2006027680A1 (en) 2004-09-10 2006-03-16 Pfizer Limited 3-(1-carbamoylcyclohexyl) propionic acid derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase enzyme
MY146830A (en) 2005-02-11 2012-09-28 Novartis Ag Combination of organic compounds
WO2007045663A2 (en) 2005-10-19 2007-04-26 Novartis Ag Combination of an ati receptor antagonist and a np inhibitor fro treating ia hypertension and heartfailure
AR057882A1 (es) 2005-11-09 2007-12-26 Novartis Ag Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra
WO2007106708A2 (en) 2006-03-10 2007-09-20 Novartis Ag Combinations of the angiotensin ii antagonist valsartan and the nep inhibitor daglutril
WO2007109456A2 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Pharmacopeia, Inc. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
TW200838501A (en) * 2007-02-02 2008-10-01 Theravance Inc Dual-acting antihypertensive agents
TWI448284B (zh) * 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
JP2010527987A (ja) 2007-05-24 2010-08-19 エルドラッグ エス．エイ． １，（３，）５−置換イミダゾール類、高血圧症の治療でのそれらの使用及びそれらの調製方法
TWI406850B (zh) * 2007-06-05 2013-09-01 Theravance Inc 雙效苯并咪唑抗高血壓劑
EP2200975A1 (en) * 2007-09-07 2010-06-30 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
ATE555099T1 (de) * 2007-12-11 2012-05-15 Theravance Inc Dual wirkende benzimidazol-derivate und deren verwendung als blutdrucksenkende mittel
US7989484B2 (en) * 2008-04-29 2011-08-02 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
JP2011529072A (ja) * 2008-07-24 2011-12-01 セラヴァンス， インコーポレーテッド 二重作用血圧降下薬
TW201014830A (en) * 2008-09-30 2010-04-16 Theravance Inc Crystalline form of an alkoxyimidazol-1-ylmethyl biphenyl carboxylic acid
US8232306B2 (en) * 2008-10-16 2012-07-31 Theravance, Inc. Methods for detecting sulfhydryl-containing compounds in a biological test sample
EP2451782B1 (en) * 2009-07-07 2016-11-09 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Dual-acting pyrazole antihypertensive agents
EP2456762B1 (en) 2009-07-22 2013-10-16 Theravance, Inc. Dual-acting oxazole antihypertensive agents
TWI545114B (zh) 2009-09-29 2016-08-11 施萬生物製藥研發Ｉｐ有限責任公司 製備聯苯基咪唑化合物之方法
US8481549B2 (en) * 2010-01-19 2013-07-09 Theravance, Inc. Dual-acting thiophene, pyrrole, thiazole and furan antihypertensive agents
WO2011109579A1 (en) * 2010-03-04 2011-09-09 Theravance, Inc. Crystalline alkoxyimidazol-1-ylmethyl biphenyl carboxylic acid and methods for preparing thereof
NZ609804A (en) 2010-11-10 2015-02-27 Theravance Biopharma R & D Ip Llc Crystalline forms of an alkoxyimidazol-1-ylmethyl biphenyl carboxylic acid

Also Published As

Publication number Publication date
US20140303222A1 (en) 2014-10-09
US20090023228A1 (en) 2009-01-22
AU2008244511A1 (en) 2008-11-06
TW200843744A (en) 2008-11-16
US8158659B2 (en) 2012-04-17
HRP20150198T1 (hr) 2015-04-24
EP2146963A2 (en) 2010-01-27
RU2476427C2 (ru) 2013-02-27
ZA200906702B (en) 2010-06-30
US20110092551A1 (en) 2011-04-21
TWI448284B (zh) 2014-08-11
US8664254B2 (en) 2014-03-04
JP2010526774A (ja) 2010-08-05
US20080269305A1 (en) 2008-10-30
WO2008133896A3 (en) 2009-04-23
CA2682508A1 (en) 2008-11-06
ES2529745T3 (es) 2015-02-25
SG172702A1 (en) 2011-07-28
DK2146963T3 (en) 2015-03-02
US7879896B2 (en) 2011-02-01
US8344013B2 (en) 2013-01-01
US20120165381A1 (en) 2012-06-28
KR20150018901A (ko) 2015-02-24
US20140024835A1 (en) 2014-01-23
BRPI0810813A2 (pt) 2015-06-16
CN101657424A (zh) 2010-02-24
EP2146963B1 (en) 2014-12-17
US20110281925A1 (en) 2011-11-17
CO6230980A2 (es) 2010-12-20
JP2013224312A (ja) 2013-10-31
HK1139401A1 (en) 2010-09-17
PT2146963E (pt) 2015-03-09
KR101526438B1 (ko) 2015-06-05
WO2008133896A2 (en) 2008-11-06
AU2008244511B2 (en) 2013-03-07
MX2009011487A (es) 2009-11-10
US20150065543A1 (en) 2015-03-05
US9273008B2 (en) 2016-03-01
US9012485B2 (en) 2015-04-21
US20130096162A1 (en) 2013-04-18
IL200994A0 (en) 2010-05-17
IL200994A (en) 2015-08-31
US8569351B2 (en) 2013-10-29
US20120264752A1 (en) 2012-10-18
PL2146963T3 (pl) 2015-08-31
US9150514B2 (en) 2015-10-06
US8013005B2 (en) 2011-09-06
KR20100017241A (ko) 2010-02-16
US8349875B2 (en) 2013-01-08
CA2682508C (en) 2016-02-02
US20150191435A1 (en) 2015-07-09
US8236846B2 (en) 2012-08-07
AR066273A1 (es) 2009-08-05
US20130245087A1 (en) 2013-09-19
JP5553386B2 (ja) 2014-07-16
CL2008001201A1 (es) 2008-08-08
CN101657424B (zh) 2014-09-24
US8895755B2 (en) 2014-11-25
MY156741A (en) 2016-03-31
SI2146963T1 (sl) 2015-04-30
NZ579913A (en) 2012-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2009143362A (ru) Антигипертензивные средства двойного действия
JP2011529072A5 (ru)
CA1251733A (en) Combination of dihydropyridines with ace inhibitors and their use in medicaments
AU774569B2 (en) Use of prostaglandin (PGE2) receptor 4 (EP4) selective agonists for the treatment of acute and chronic renal failure
ES2254395T3 (es) Composiciones y metodos para tratar la caida de los cabellos por medio de tetrahidroprostaglandinas aromitas c16-c20.
Bowman et al. Gingival overgrowth induced by diltiazem: a case report
KR920006335A (ko) 안지오텐신 ⅱ수용체 길항제
Tanner et al. An evaluation of new attachment formation using a microfibhllar collagen barrier
RU2010152753A (ru) Композиции для лечения легочной гипертензии, вводимые путем ингаляции, и способы их применения
US6239119B1 (en) Topical administration of amifostine and related compounds
RU97116714A (ru) Композиция селективных ингибиторов вирусных или бактериальных нейраминидаз (варианты), способ лечения или профилактики заболевания гриппом, способ лечения или профилактики вирусных заболевания (варианты)
RU97100941A (ru) Новые ингибиторы тромбина, их получение и применение
ES2187814T3 (es) Derivados de pirazolopiridinopiridazinonas y procedimiento para su preparacion.
CA2401888A1 (en) Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives
RU96121572A (ru) Сульфонимидамиды, способ их получения, фармацевтический состав, способ его получения, способ лечения
GT200000171A (es) Compuestos farmaceuticamente activos.
RU2001118466A (ru) Арил- и гетероциклилзамещенные пиримидиновые производные в качестве антикоагулянтов
TR200201668T2 (tr) Vla-4' e bağlı hücre bağlamasının peptidilsiz önleyicileri
CY1106134T1 (el) Συνθεση πepιεχουσα εναν ανταγωνιστη υποδοχεα αγγειοτενσινης ιι και ενα διουρητικο και η χρηση της για την θepαπεια της υπερτασης
KR920008004A (ko) 류코트리엔 길항제로서의 포화하이드록시알킬 퀴놀린산
RU2003120069A (ru) Замещенные 2-анилино-бензимидазолы, их применение в качестве ингибиторов na+/h+-обмена, а также содержащее их лекарственное средство
RU93056846A (ru) Производные пиридопиримидина, их получение, фармацевтическая композиция, способ лечения
AR057576A1 (es) Derivados sustituidos de pirrolidin-quinazolinas inhibidores de canales de sodio dependientes de voltaje, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos, entre otros, en el tratamiento de una variedad de condiciones de dolor
RU2004111359A (ru) Комбинированные агенты для лечения глаукомы
BR0315320A (pt) Composto ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, uso de um composto, composição farmacêutica, e, métodos para a terapia de dor em um animal de sangue quente e para produzir um composto

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20141021

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20180424