KR20100017241A - 이중으로 작용하는 항고혈압 제제 - Google Patents

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석기 최
롤랜드 젠드론
폴 알. 패더리
키쓰 젠드자
로버트 머리 맥킨넬
대런 맥머트리
브룩 올슨
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Abstract

본 발명은 하기 식 (I)을 갖는 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다: 하기에서 Ar, r, Y, Z, Q, W, X, 및 R5 -7은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 이러한 화합물은 AT1 수용체 안타고니스트 활성과 네프릴리신 억제 활성을 갖는다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물; 이러한 화합물을 사용하는 방법; 및 이러한 화합물을 제조하는 방법 및 중간체에 관한 것이다.
Figure 112009071700806-PCT00196
네프릴리신, AT1 수용체 안타고니스트

Description

이중으로 작용하는 항고혈압 제제{Dual-acting antihypertensive agents}
본 발명은 안지오텐신 II 타입 1 (angiotensin II type 1 AT1) 수용체 안타고니스트 활성과 네프릴리신-억제 활성을 갖는 신규한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 상기 화합물을 제조하는 방법 및 상기 화합물을 제조하기 위한 중간체, 및 상기 화합물을 사용하여 고혈압과 같은 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
항고혈압 치료의 목적은 혈압을 낮추고 심근 경색증, 뇌졸중(stroke), 및 신장 질환과 같은 고혈압과 관련되는 합병증을 예방하는 것이다. 합병증이 없는 고혈압이 있는 환자의 경우(즉, 위험 요소, 표적 기관 손상 또는 심장 혈관 질환이 없는 환자), 혈압을 줄이는 것이 동일한 환자에서 주요 상태와 동일한 시간에 존재하는 심장혈관 및 신장의 공존 질환, 상태의 진행을 막을 것이라는 것을 원하고 있다. 존재하는 위험 인자 또는 공존 질환을 갖는 환자의 경우, 치료 목표는 공존 질병의 진행의 늦춤과 감소된 사망율이다.
의사들은 일반적으로 혈압이 음식 및/또는 생활 양식의 변경에 의해 적절하게 제어될 수 없는 환자를 위해 약리학적 치료를 처방한다. 통상적으로 사용되는 치료 분류는 이뇨, 아드레날린성 억제, 또는 혈관 확장을 촉진시킨다. 어떤 공존 질환이 존재하는지에 따라, 약물의 배합이 종종 처방된다.
고혈압을 치료하는데 사용되는 5개의 일반적인 약물 종류가 있다: 티아지드 및 히드로클로로티아지드와 같은 티아지드-유사 이뇨제, 푸로세미드와 같은 루프 이뇨제, 및 트리암테렌과 같은 칼륨-보존성 이뇨제를 포함하는 이뇨제; 메토프롤올 숙시네이트와 카르베디롤과 같은 β1 아드레날린성 수용체 차단제; 암로디핀과 같은 칼슘 채널 차단제; 캡토프릴, 베나제프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 리시노프릴, 퀴나프릴, 및 라미프릴과 같은 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제; 및 칸데사르탄 실렉세틸, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 올메사르탄 메독소밀, 텔미사르탄, 및 발사르탄과 같은, 안지오텐신 II 타입 1 수용체 차단제(ARB)로 또한 알려져 있는, AT1 수용체 안타고니스트. 이들 약물의 배합이 또한 투여되고, 예를 들면, 칼슘 채널 차단제(암로디핀)와 ACE 억제제(베나제프릴), 또는 이뇨제(히드로클로로티아지드)와 ACE 억제제(에날라프릴)가 투여된다. 이런 모든 약물은 적절하게 사용될 때, 고혈압의 치료에 효과적이다. 그럼에도 불구하고, 고혈압을 표적으로 하는 신규 약물에서는 효능(efficacy)과 참을 수 있는 정도(tolerability)가 추가로 개선되어야 한다. 수개의 치료 선택의 이용 가능성에도 불구하고, 최근의 국가보건 및 영양 조사(National Health And Nutrition Examination Survey NHANES)는 고혈압이 있는 모든 치료된 환자의 약 50%만이 적절하게 혈압 조절이 되었음을 입증하였다. 게다가, 이용가능한 치료에 대한 내성 문제점 때문에 좋지 않은 환자 순응(compliance)은 치료 성공을 감소시킨다.
추가적으로, 항고혈압제의 주요 분류 각각은 몇 개의 결점을 갖고 있다. 이뇨제는 지질 및 포도당 대사에 부정적인 영향을 줄 수 있고, 기립성 저혈압(orthostatic hypotension), 저칼륨증(hypokalemia), 및 고요산혈증(hyperuricemia)을 포함하는 다른 부작용과 관련된다. 베타 차단제는 피로, 불면증, 및 발기부전을 일으킬 수 있고; 및 일부 베타 차단제는 또한 일부 환자 그룹에서는 바람직하지 않을 수 있는 감소된 심장 박출량과 서맥을 일으킬 수 있다. 칼슘 채널 차단제는 광범위하게 사용되지만, 이 약물이 다른 약물 분류에 비해 치명적이고 치명적이지 않은 심장 사건(cardiac event)을 어떻게 효율적으로 감소시키는지에 대해서는 미해결 상태이다. ACE 차단제는 헛기침을 일으킬 수 있고, 더 드문 부작용은 발진, 혈관 부종, 고칼륨혈증, 기능성 신부전을 포함한다. AT1 수용체 안타고니스트는 ACE 억제제와 동일한 정도로 효능이 있지만, 높은 빈도의 기침이 없다.
네프릴리신(Neprilysin)(중성의 엔도펩티다제, EC 3.4.24.11) (NEP)는 뇌, 신장, 위장관, 심장, 및 말초 맥관 구조를 포함하는 많은 조직에서 발견되는 내피 막 결합된 Zn2 + 메탈로펩티다제(metallopeptidase)이다. NEP는 나트륨성 이뇨 펩티드뿐만 아니라 순환하는 브래디키닌과 안지오텐신 펩티드와 같은, 수개의 혈관에 작용하는 펩티드의 분해와 비활성화의 원인이 되고, 나트륨성 이뇨 펩티드는 혈관 확장과 이뇨를 포함하는 수 개의 효과를 갖는다. 따라서, NEP는 혈압 항상성에서 중요한 역할을 한다. NEP 억제제는 강력한 치료제로 연구되고 있고, 티오르 판(thiorphan), 칸독사트릴(candoxatril), 및 칸독사트릴라트(candoxatrilat)를 포함한다. 게다가, NEP와 ACE 둘 다를 억제하는 화합물이 설계되고 있고, 이들은 오마파트릴라트(omapatrilat), 젬파트릴라트(gempatrilat), 및 삼파트릴라트(sampatrilat)를 포함한다. 이러한 종류의 화합물은 바소펩티다제 억제제로 언급되고, Robl et al. (1999) Exp. Opin. Ther. Patents 9(12): 1665-1677에서 기술되어 있다.
Darrow(Schering Corporation) 등에 의한 WO 9213564; Ksander 등에 의한 US20030144215; Pu et al., Abstract presented at the Canadian Cardiovascular Congress (October 2004); 및 Gardiner et al. (2006) JPET 319:340-348; 및 Glasspool 등에 의한 WO 2007/045663 (Novartis AG)에서 기술된 AT1 수용체 안타고니스트/NEP 억제제 배합에 의해 나타난 바와 같이, AT1 수용체 길항 작용과 NEP 억제를 결합할 때 항-고혈압 효능을 증가시킬 기회가 있을 수 있다.
최근에는, Feng 등에 의한 WO 2007/056546 (Novartis AG)는 AT1 수용체 안타고니스트와 NEP 억제제의 복합체를 기술하고 있고, 여기에서 AT1 수용체 안타고니스트 화합물은 NEP 억제제 화합물과 비-공유 결합으로 결합되거나, 또는 안타고니스트 화합물은 양이온에 의해 억제제 화합물에 연결되어 있다.
당해 분야에서의 진척에도 불구하고, 현재 배합 치료로로만 달성될 수 있는 혈압 조절의 수준에 이르게 하는 복수 개의 작용 기전을 갖는 매우 효능이 있는 단일 치료법(monotherapy)에 대한 필요성이 여전히 존재한다. 따라서, 다양한 고혈압 제가 알려져 있고 다양한 배합으로 투여되고 있지만, 동일한 분자 내에서 AT1 수용체 안타고니스트 활성과 NEP 억제 활성 둘 다를 갖는 화합물을 제공하는 것은 매우 바람직할 것이다. 이러한 두 개의 활성을 갖는 화합물은 치료제로서 특히 유용할 것으로 기대되는데, 왜냐하면 이들은 1개 분자의 약동력학을 갖지만 두 개의 독립적인 작용 기작을 통하여 항 고혈압 활성을 나타낼 것이기 때문이다.
게다가, 이러한 이중으로 작용하는 화합물은 또한 AT1 수용체를 길항하거나 및/또는 NEP 효소를 억제함으로써 치료될 수 있는 다양한 다른 질병을 치료하는 용도를 가질 것으로 기대된다.
발명의 요약
본 발명은 AT1 수용체 안타고니스트(antagonist) 활성과 네프릴리신 (neprilysin NEP) 효소 억제 활성을 갖는 것으로 밝혀진 신규 화합물을 제공한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 고혈압과 심부전(heart failure)과 같은 상태를 치료하기 위한 치료제로서 유용하고 이로울 것으로 기대된다.
본 발명의 일 구체예는 하기 식 I의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112009071700806-PCT00001
상기에서 r은 0, 1 또는 2이고;
Ar은
Figure 112009071700806-PCT00002
로부터 선택되고;
R1은 -COOR1a, -NHSO2R1b, -SO2NHR1d, -SO2OH, -C(O)NH-SO2R1c, -P(O)(OH)2, -CN, -O-CH(R1e)-COOH, 테트라졸-5-일,
Figure 112009071700806-PCT00003
로부터 선택되고;
R1a는 H, -C1 - 6알킬, -C1 - 3알킬렌아릴, -C1 - 3알킬렌헤테로아릴, -C3 - 7시클로알킬, -CH(C1-4알킬)OC(O)R1aa, -C0 - 6알킬렌모르폴린,
Figure 112009071700806-PCT00004
이고;
R1aa는 -O-C1 - 6알킬, -O-C3 - 7시클로알킬, -NR1abR1ac, 또는 -CH(NH2)CH2COOCH3이고; R1ab와 R1ac는 H, -C1 - 6알킬, 및 벤질로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 함께 -(CH2)3-6-로 결합되고; R1b은 R1c 또는 -NHC(O)R1c이고; R1c은 -C1 - 6알킬, -C0 - 6알킬렌-O-R1ca, -C1 - 5알킬렌-NR1cbR1cc, -C0 - 4알킬렌아릴 또는 -C0 - 4알킬렌헤테로아릴이고; R1ca는 H, -C1 - 6알킬, 또는 -C1 - 6알킬렌-O-C1 - 6알킬이고; R1cb와 R1cc는 H 및 -C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 함께 -(CH2)2-O-(CH2)2- 또는 -(CH2)2-N[C(O)CH3]-(CH2)2-로 결합하고; R1d는 H, R1c, -C(O)R1c, 또는 -C(O)NHR1c이고; R1e는 -C1 - 4알킬 또는 아릴이고;
Y는 -C(R3)-이고, Z는 -N-이고, Q는 -C(R2)-이고 W는 결합이거나; Y는 -N-이고, Z는 -C(R3)-이고, Q는 -C(R2)-이고 W는 결합이거나; Y는 -C(R3)-이고, Z는 -N-이고, Q는 -N-이고 W는 결합이거나; Y는 -C(R3)-이고, Z는 -CH-이고, Q는 -N-이고 W는 결합이거나; 또는 Y는 -C(R3)-이고, Z는 -CH-이고, Q는 -C(R2)-이고 W는 -C(O)-이고;
R2는 H, 할로, -NO2, -C1 - 6알킬, -C2 - 6알케닐, -C3 - 6시클로알킬, -CN, -C(O)R2a, -C0-5알킬렌-OR2b, -C0 - 5알킬렌-NR2cR2d, -C0 - 3알킬렌아릴, 및 -C0 - 3알킬렌헤테로아릴로부터 선택되고; 상기에서, R2a는 H, -C1 - 6알킬, -C3 - 6시클로알킬, -OR2b 및 -NR2cR2d로부터 선택되고; R2b는 H, -C1 - 6알킬, -C3 - 6시클로알킬, 및 -C0 - 1알킬렌아릴로부터 선택되고; 및 R2c와 R2d는 H, -C1 - 4알킬, 및 -C0 - 1알킬렌아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 -C1 - 10알킬, -C2 - 10알케닐, -C3 - 10알키닐, -C0 - 3알킬렌-C3 - 7시클로알킬, -C2 - 3알케닐렌-C3 - 7시클로알킬, -C2 - 3알키닐렌-C3 - 7시클로알킬, -C0 - 5알킬렌-NR3a-C0 - 5알킬렌-R3b, -C0 - 5알킬렌-O-C0 - 5알킬렌-R3b, -C0 - 5알킬렌-S-C1 - 5알킬렌-R3b, 및 -C0 - 3알킬렌아릴로부터 선택되고; 상기에서 R3a는 H, -C1 - 6알킬, -C3 - 7시클로알킬, 및 -C0 - 3알킬렌아릴로부터 선택되고; 및 R3b는 H, -C1 - 6알킬, -C3 - 7시클로알킬, -C2 - 4알케닐, -C2 - 4알키닐, 및 아릴로부터 선택되고;
X는 -C1 - 12알킬렌-이고, 상기 알킬렌에서 1개 이상의 -CH2- 모이어티(moiety)는 -NR4a-C(O)- 또는 -C(O)-NR4a- 모이어티로 대체되고, 상기 R4a는 H, -OH, 및 -C1 -4알킬로부터 선택되고;
R5는 -C0 - 3알킬렌-SR5a, -C0 - 3알킬렌-C(O)NR5bR5c, -C0 - 3알킬렌-NR5b-C(O)R5d, -NH-C0-1알킬렌-P(O)(OR5e)2, -C0 - 3알킬렌-P(O)OR5eR5f, -C0 - 2알킬렌-CHR5g-COOH, -C0 - 3알킬렌-C(O)NR5h-CHR5i-COOH, 및 -C0 - 3알킬렌-S-SR5j로부터 선택되고; R5a는 H 또는 -C(O)-R5aa이고; R5aa는 -C1 - 6알킬, -C0 - 6알킬렌-C3 - 7시클로알킬, -C0 - 6알킬렌아릴, -C0 - 6알킬렌헤테로아릴, -C0 - 6알킬렌모르폴린, -C0 - 6알킬렌피페라진-CH3, aa가 아미노산 측쇄인 -CH[N(R5ab)2]-aa, -2-피롤리딘, -C0 - 6알킬렌-OR5ab, -O-C0 - 6알킬렌아릴, -C1 - 2알킬렌-OC(O)-C1-6알킬, -C1 - 2알킬렌-OC(O)-C0 - 6알킬렌아릴, 또는 -O-C1 - 2알킬렌-OC(O)O-C1 -6알킬이고; R5ab는 독립적으로 H 또는 -C1 - 6알킬이고; R5b는 H, -OH, -OC(O)R5ba, -CH2COOH, -O-벤질, -피리딜, 또는 -OC(S)NR5bbR5bc이고; R5ba는 H, -C1 - 6알킬, 아릴, -OCH2-아릴, -CH2O-아릴, 또는 -NR5bbR5bc이고; R5bb와 R5bc는 H 및 -C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고; R5c는 H, -C1 - 6알킬, 또는 -C(O)-R5ca이고; R5ca는 H, -C1-6알킬, -C3 - 7시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; R5d는 H, -C1 - 4알킬, -C0 - 3알킬렌아릴, -NR5daR5db, -CH2SH, 또는 -O-C1 - 6알킬이고; R5da와 R5db는 H 및 -C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고; R5e는 H, -C1 - 6알킬, -C1 - 3알킬렌아릴, -C1 - 3알킬렌헤테로아릴, -C3 -7시클로알킬, -CH(CH3)-O-C(O)R5ea,
Figure 112009071700806-PCT00005
이고;
R5ea는 -O-C1 - 6알킬, -O-C3 - 7시클로알킬, -NR5ebR5ec, 또는 -CH(NH2)CH2COOCH3이고; R5eb와 R5ec는 H, -C1 - 4알킬, 및 -C1 - 3알킬렌아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 함께 -(CH2)3-6-으로 결합되고; R5f는 H, -C1 - 4알킬, -C0 - 3알킬렌아릴, -C1 - 3알킬렌-NR5faR5fb, 또는 -C1 - 3알킬렌(아릴)-C0 - 3알킬렌-NR5faR5fb이고; R5fa와 R5fb는 H 및 -C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고; R5g는 H, -C1 - 6알킬, -C1 - 3알킬렌아릴, 또는 -CH2-O-(CH2)2-O-CH3이고; R5h는 H 또는 -C1 - 4알킬이고; R5i는 H, -C1 - 4알킬, 또는 -C0 - 3알킬렌아릴이고; 및 R5j는 -C1 - 6알킬, 아릴, 또는 -CH2CH(NH2)COOH이고;
R6은 -C1 - 6알킬, -CH2O(CH2)2-O-CH3, -C1 - 6알킬렌-O-C1 - 6알킬, -C0 - 3알킬렌아릴, -C0-3알킬렌헤테로아릴, 및 -C0 - 3알킬렌-C3 - 7시클로알킬로부터 선택되고; 및
R7은 H이거나 또는 R6과 함께 -C3 - 8시클로알킬을 형성하고;
상기에서: -(CH2)r-에 있는 각각의 -CH2- 기는 -C1 - 4알킬 및 플루오로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고; Ar에 있는 각각의 고리 및 R1 -3 및 R5 -6에 있는 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 -OH, -C1 - 6알킬, -C2 -4알케닐, -C2 - 4알키닐, -CN, 할로, -O-C1 - 6알킬, -S-C1 - 6알킬, -S(O)-C1 - 6알킬, -S(O)2-C1 - 4알킬, -페닐, -NO2, -NH2, -NH-C1 - 6알킬 및 -N(C1 - 6알킬)2로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 각각의 알킬, 알케닐 및 알키닐은 1개 내지 5개의 플루오로 원자로 선택적으로 치환되고; X에 있는 각각의 탄소 원자는 1개 이상의 R4b기로 선택적으로 치환되고, X에 있는 1개의 -CH2- 모이어티는 -C4 - 8시클로알킬렌-, -CR4d=CH-, 및 -CH=CR4d-로부터 선택되는 기로 대체될 수 있고; 상기R4b는 -C0 - 5알킬렌-COOR4c, -C1 - 6알킬, -C0 - 1알킬렌-CONH2, -C1 - 2알킬렌-OH, -C0 - 3알킬렌-C3-7시클로알킬, 1H-인돌-3-일, 벤질, 및 히드록시벤질로부터 선택되고; 상기 R4c는 H 또는 -C1 - 4알킬이고; 및 R4d는 -CH2-티오펜 및 페닐로부터 선택되고; R1 -3, R4a -4d, 및 R5-6의 각각의 알킬과 각각의 아릴은 1개 내지 7개의 플루오로 원자로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 또 다른 구체예는 약제학적으로 허용가능한 담체와 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 이뇨제, β1 아드레날린성 수용체 차단제, 칼슘 채널 차단제, 안지오텐신-전환 효소 억제제, AT1 수용체 안타고니스트, 네프릴리신 억제제, 비-스테로이드성 항-염증제, 프로스타글란딘, 항-지질제(anti-lipid agent), 항당뇨병제, 항트롬빈제(anti-thrombotic agent), 레닌 억제제(renin inhibitor), 엔도텔린 수용체 안타고니스트(endothelin receptor antagonist), 엔도텔린 전환 효소 억제제(endothelin converting enzyme inhibitor), 알도스테론 안타고니스트, 안지오텐신-전환 효소/네프릴리신 억제제, 바소프레신 수용체 안타고니스트, 및 이들의 배합과 같은 다른 치료제를 선택적으로 함유할 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 구체예에서, 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물, 제2 치료제, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 본 발명의 또 다른 구체예는 본 발명의 화합물과 제2 치료제를 포함하는, 활성제의 배합에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 추가적인 제제(들)와 함께 또는 개별적으로 제제화될 수 있다. 개별적으로 제제화될 때, 약제학적으로 허용가능한 담체는 추가적인 제제(들)와 함께 포함될 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 구체예는 약제학적 조성물의 배합에 관한 것으로, 상기 배합은 본 발명의 화합물과 제1 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제1 약제학적 조성물; 및 제2 치료제와 제2 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제2 약제학적 조성물을 포함한다. 또한, 본 발명은 이러한 약제학적 조성물을 함유하는 키트에 관한 것으로, 예를 들면 상기 키트에서 제1 약제학적 조성물과 제2 약제학적 조성물은 개별적으로 된 약제학적 조성물이다.
본 발명의 화합물은 AT1 수용체 안타고니스트 활성과 NEP 효소 억제 활성 모두를 갖고 있으므로, AT1 수용체를 길항하고 및/또는 NEP 효소를 억제함으로써 치료되는 질병 또는 질환에 걸린 환자를 치료하기 위한 치료제로 유용할 것으로 기대된다. 따라서, 본 발명의 일 구체예는 AT1 수용체를 길항하고 및/또는 NEP 효소를 억제함으로써 치료되는 질병 또는 질환에 걸린 환자를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 발명의 화합물의 치료적 유효량(therapeutically effective amount)을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 또 다른 구체예는 고혈압 또는 심부전을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 또 다른 구체예는 포유 동물에서 AT1 수용체를 길항하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 발명의 화합물의 AT1 수용체-길항 함량(AT1 receptor-antagonizing amount)을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 또 다른 구체예는 포유 동물에서 NEP 효소를 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 발명 화합물의 NEP 효소-억제 함량(NEP enzyme-inhibiting amount)을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
특히 관심이 있는 식 I의 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 5.0 이상의 AT1 수용체에 대한 결합을 위한 억제 상수(inhibitory constant pKi)를 나타내는 화합물을 포함하고; 특정 구체예에서는 약 6.0 이상의 pKi를 갖는 화합물을 포함하고; 일 실시 형태에서는 약 7.0 이상의 pKi를 갖는 화합물을 포함하고; 보다 구체적으로는 약 8.0 이상의 pKi를 갖는 화합물을 포함하고; 및 또 다른 실시 형태에서는 약 8.0-10.0 범위 내의 pKi를 갖는 화합물을 포함한다.
특히 관심이 있는 화합물은 또한, 약 5.0 이상의 NEP 효소 억제 농도(inhibitory concentration pIC50)를 화합물을 포함하고; 일 실시 형태에서는 약 6.0 이상의 pIC50을 갖는 화합물을 포함하고; 구체적으로는 약 7.0 이상의 pIC50을 갖는 화합물을 포함하고; 및 가장 구체적으로는 약 7.0-10.0 범위 내의 pIC50를 갖는 화합물을 포함한다. 추가로 관심있는 화합물은 AT1 수용체에 대한 결합에 대한 pKi를 약 7.5 이상으로 갖고 NEP 효소 pIC50을 약 7.0 이상으로 갖는 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 AT1 수용체 안타고니스트 활성과 NEP 효소 억제 활성을 갖고 있으므로, 본 발명의 화합물은 또한 연구 도구로 유용하다. 따라서, 본 발명의 일 실시 형태는 본 발명의 화합물을 연구 도구로 사용하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 발명의 화합물을 사용하여 생물학적 분석을 수행하는 단계를 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 새로운 화합물을 평가하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 구체예는 생물학적 분석에서 테스트 화합물을 평가하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 (a) 테스트 화합물로 생물학적 분석을 수행하여 제1 분석값을 제공하는 단계; (b) 본 발명의 화합물로 생물학적 분석을 수행하여 제2 분석값을 제공하는 단계; 상기에서 단계 (a)는 단계 (b) 이전에, 이후에 또는 동시에 수행되고; 및 (c) 단계 (a)로부터의 제1 분석값과 단계 (b)로부터의 제2 분석값을 비교하는 단계를 포함한다. 예를 든 생물학적 분석은 AT1 수용체 결합 분석과 NEP 효소 억제 분석을 포함한다. 본 발명의 또 다른 구체예는 AT1 수용체, NEP 효소 또는 둘 다를 포함하는 생물학적 시스템 또는 시료를 연구하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 (a) 생물학적 시스템 또는 시료와 본 발명의 화합물을 접촉시키는 단계; 및 (b) 상기 생물학적 시스템 또는 시료에서 화합물에 의해 발생되는 효과를 결정하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물을 제조하는 방법 및 제조하는데 유용한 중간체에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 또 다른 구체예는 식 1의 화합물과 식 2의 화합물을 커플링시키는 단계를 포함하는 본 발명의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112009071700806-PCT00006
상기에서: A는 -NH2이고 B는 -COOH이거나 또는 A는 -COOH이고 B는 -NH2이고; a와 b의 합계는 0 내지 11의 범위 내에 있고; Ar*은 Ar-R1 *을 나타내고, 상기 R1*은 R1 또는 R1의 보호된 형태이고; R5 *는 R5 또는 R5의 보호된 형태를 나타내고; -(CH2)a 및 -(CH2)b 기에 있는 탄소 원자는 1개 이상의 R4b 기로 치환될 수 있고; -(CH2)a 또는 -(CH2)b 기에 있는 1개의 -CH2- 기는 -C4 - 8시클로알킬렌-, -CR4d=CH-, 또는 -CH=CR4d-로 대체될 수 있고; 선택적으로는, R1 *이 R1의 보호된 형태이고 및/또는 R5*가 R5의 보호된 형태일 때 생성물을 탈보호한다. 본 발명의 또 다른 구체예는 식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 유리 산 또는 유리 염기 형태의 식 I의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 염기 또는 산과 접촉시키는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 본 명세서에서 기술된 제조 방법 중 임의의 방법에 의해 제조된 생성물뿐만 아니라, 상기 제조 방법에서 사용된 신규한 중간체에 관한 것이다. 본 발명의 일 구체예에서, 신규한 중간체는 식 VIII, IX 또는 X을 갖는다.
본 발명의 또 다른 구체예는 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 의약 제조를 위한 용도에 관한 것으로, 특히 고혈압 또는 심부전을 치료하는데 유용한 의약 제조를 위한 용도에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 구체예는 포유 동물에서 AT1 수용체를 길항하거나 또는 NEP 효소를 억제하기 위한 본 발명 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 구체예는 본 발명 화합물의 연구 도구로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 다른 구체예 및 실시 형태는 본 명세서에서 기술되어 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기 식 I의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112009071700806-PCT00007
용어 "본 발명의 화합물"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 식 I의 화합물뿐만 아니라, 식 II-VI에서 구체화된 종류를 포함한다. 추가적으로, 본 발명의 화합물은 또한, 수개의 염기성 기 또는 산성 기(예를 들면, 아미노기 또는 카르복시기)를 포함할 수 있으므로, 상기 화합물은 유리 염기, 유리 산, 또는 다양한 염의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 염 형태가 본 발명의 범위 내에 포함된다. 게다가, 식 I의 화합물 또는 그의 염의 용매화물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 마지막으로, 본 발명의 화합물은 또한 전구 약물(prodrug)로 존재할 수 있다. 따라서, 당해 분야의 당업자는 본 명세서에서의 화합물에 대한 언급, 예를 들면 "본 발명의 화합물"에 대한 언급은 달리 지적되지 않는다면, 식 I의 화합물에 대한 언급뿐만 아니라 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 전구 약물에 대한 언급을 포함하는 것으로 인식할 것이다. 추가적으로, 용어 "또는 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 용매화물 및/또는 전구 약물"은 약제학적으로 허용가능한 염의 용매화물과 같은, 염과 용매화물의 모든 변형된 형태를 포함한다.
식 I의 화합물은 1개 이상의 키랄 센터를 포함할 수 있고, 수 개의 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 키랄 센터가 존재할 때, 본 발명의 화합물은 달리 지적되지 않는다면, 라세미체 혼합물, 순수한 입체이성질체(거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체), 입체이성질체-풍부한 혼합물, 및 그 등가물에 관한 것이다. 화학 구조가 임의의 입체 화학 없이 도시될 때, 이러한 구조에 의해서는 모든 가능한 입체 이성질체가 포함되는 것으로 이해된다. 따라서, 예를 들면, 용어 "식 I의 화합물"은 상기 화합물의 모든 가능한 입체 이성질체를 포함한다. 마찬가지로, 본 명세서에서 특정한 입체 이성질체가 도시되거나 또는 명명될 때, 당해 분야의 당업자는 달리 지적되지 않는다면, 다른 입체 이성질체의 소량이 상기 조성물의 유용성을 전체적으로 상기 다른 입체 이성질체의 존재에 의해 제거하지 않는다면, 본 발명의 조성물에 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 개개의 거울상 입체 이성질체는, 적절한 키랄 상 또는 지지체를 사용하는 키랄 크로마토그래피를 포함하는 당해 분야의 당업자들에게 잘 알려져 있는 수 개의 방법, 또는 상기 이성질체를 부분 입체 이성질체로 화학적으로 변환하고, 크로마토그래피 또는 재결정과 같은 통상의 수단에 의해 상기 부분 입체 이성질체를 분리하고, 그런 다음 원래의 거울상 입체 이성질체로 재생함으로써 수득될 수 있다. 추가적으로, 본 발명의 화합물이 허용가능할 때에는, 달리 지적되지 않는다면, 본 발명 화합물의 모든 시스-트란스 또는 E/Z 이성질체 (기하 이성질체), 호변 이성질체 형태(tautomeric form) 및 토포아이소머 형태(topoisomeric form)가 본 발명의 범위 내에 포함된다.
식 I의 화합물은 1개 이상의 키랄 센터를 포함할 수 있다. 1개의 가능한 키랄 센터는 화합물의 "X" 부분에 존재할 수 있다. 예를 들면, 키랄 센터는 -C1 - 6알킬, 예를 들면 -CH3와 같은 R4b기로 치환된 X에서 알킬렌 모이어티에 있는 탄소 원자에 존재한다. 이러한 키랄 센터는 하기 부분 식에서 기호 *로 나타내는 탄소 원자에 존재한다:
Figure 112009071700806-PCT00008
또 다른 가능한 키랄 센터는 R6이 -C1 - 6알킬과 같은 기 예를 들면 -CH2CH(CH3)2이고 R7이 수소일 때, -X-CR5R6R7 기에 있는 탄소 원자에 존재할 수 있다. 이 키랄 센터는 하기 식에서 기호 **으로 표시되는 탄소 원자에 존재한다:
Figure 112009071700806-PCT00009
본 발명의 일 실시 형태에서, 기호 * 및/또는 **으로 식별된 탄소 원자는 (R) 배열을 갖는다. 이러한 구체예에서, 식 I의 화합물은 기호 * 및/또는 **으로 식별된 탄소 원자에서 (R) 배열을 갖거나, 또는 상기 탄소 원자(원자들)에서 (R) 배열을 갖는 입체 이성질체 형태가 풍부하다. 또 다른 구체예에서, 기호 * 및/또는 **으로 식별된 탄소 원자는 (S) 배열을 갖는다. 이러한 구체예에서, 식 I의 화합물은 기호 * 및/또는 **으로 식별된 탄소 원자에서 (S) 배열을 갖거나, 또는 상기 탄소 원자에서 (S) 배열을 갖는 입체 이성질체 형태가 풍부하다. 하나의 화합물은 * 탄소 원자와 ** 탄소 원자 둘 다에서 키랄 센터를 가질 수 있음이 이해된다. 이러한 경우에는, 4개의 가능한 부분 입체 이성질체가 존재할 수 있다. 일부 경우에서는 본 발명의 화합물의 치료 활성 예를 들면 고혈압제로서의 치료 활성을 최적화하기 위하여, 기호 * 및/또는 **으로 식별되는 탄소 원자는 특정한 (R) 또는 (S) 배열을 가지는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 화합물뿐만 아니라, 화합물 합성에서 사용된 화합물은 또한, 동위 원소-표지화된 화합물, 즉 1개 이상의 원자가 자연 상태에서 주로 발견되는 원자량과 다른 원자량을 갖는 원자가 풍부한 화합물을 또한 포함할 수 있다. 예를 들면, 식 I의 화합물에 통합될 수 있는 동위 원소의 예는 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 36Cl, 및 18F를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
식 I의 화합물은 AT1 수용체 길항 활성과 NEP 효소 억제 활성을 갖는 것으로 발견되었다. 다른 특징들 중에서도, 이러한 화합물은 고혈압과 같은 질병을 치료하기 위한 치료제로 유용할 것으로 기대된다. 1개의 화합물에 이중 활성을 겸비함으로써, 이중 치료가 달성될 수 있고, 즉, 1개의 활성 화합물을 사용하여 AT1 수용체 안타고니스트 활성과 NEP 효소 억제 활성이 얻어질 수 있다. 1개의 활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물은 2개의 활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물보다 통상적으로는 제제화하기에 더 쉬우므로, 이러한 1개-성분 조성물은 2개의 활성 성분을 함유하는 조성물에 비해 상당한 잇점을 제공한다. 게다가, 본 발명의 일부 화합물은 치료상 잇점을 가질 수 있는 특징인, 안지오텐신 II 타입 2(angiotensin II type 2 AT2) 수용체에 비해 AT1 수용체의 억제에 대해 선택성이 있는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 화합물을 명명하기 위해 본 명세서에서 사용된 명칭이 본 명세서에서 실시예에 설명되어 있다. 이러한 명칭은 상업적으로 입수가능한 오토놈 소프트웨어(AutoNom software)MDL, San Leandro, Calif.)를 사용하여 도출되었다.
대표적인 실시 형태
하기의 치환기와 의미는 본 발명의 다양한 구체예와 실시 형태의 대표적인 예를 제공하기 위함이다. 이러한 대표적인 의미는 상기 구체예와 실시 형태를 추가로 정의하고 설명하기 위함이고, 다른 실시 형태를 배제하거나 또는 본 발명의 범위를 제한하기 위함이 아니다. 이와 관련하여, 특정한 의미 또는 치환기가 바람직하다는 표현은 특별히 지시되지 않는다면, 본 발명으로부터 다른 의미 또는 치환기를 배제하기 위함이 아니다.
본 발명은 하기 식 I의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009071700806-PCT00010
일 실시 형태에서, Y는 -C(R3)-을 나타내고, Z는 -N-이고, Q는 -C(R2)-이고 W는 결합이다. 식 I의 일 실시 형태는 하기 식 II로 나타낼 수 있다:
Figure 112009071700806-PCT00011
또 다른 실시 형태에서, Y는 -C(R3)-을 나타내고, Z는 -N-이고, Q는 -N-이고, W는 결합이다.
이러한 식 I의 실시 형태는 하기 III으로 나타낼 수 있다:
Figure 112009071700806-PCT00012
또 다른 실시 형태에서, Y는 -C(R3)-을 나타내고, Z는 -CH-이고, Q는 -C(R2)-이고, W는-C(O)-이다. 이러한 식 I의 실시 형태는 하기 IV로 나타낼 수 있다:
Figure 112009071700806-PCT00013
또 다른 실시 형태에서, Y는 -N-을 나타내고, Z는 -C(R3)-이고, Q는 -C(R2)-이고, W는 결합이다. 이러한 식 I의 실시 형태는 하기 V로 나타낼 수 있다:
Figure 112009071700806-PCT00014
또 다른 실시 형태에서, Y는 -C(R3)-을 나타내고, Z는 -CH-이고, Q는 -N-이고, W는 결합이다. 이러한 실시 형태에서, 식 I은 하위 분류(subgenus)의 하기 VI로 나타낼 수 있다:
Figure 112009071700806-PCT00015
특정한 구체예에서, Y는 -C(R3)-을 나타내고, Z는 -N-이고, Q는 -C(R2)-이고, W는 결합이거나, 또는 Y는 -C(R3)-이고, Z는 -N-이고, Q는 -N-이고, W는 결합이다.
r을 위한 값은 0, 1 또는 2이다. 일 구체예에서, r은 1이다. -(CH2)r- 기에 있는 각각의 -CH2- 기는 -C1 - 4알킬(예를 들면, -CH3), 및 플루오로로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있다. 하나의 특정한 구체예에서, -(CH2)r-기는 치환되지 않고; 또 다른 구체예에서, -(CH2)r-에 있는 1개 또는 2개의 -CH2-기는 -C1 - 4알킬기로 치환되어 있다.
Ar은 하기로부터 선택되는 아릴 기를 나타낸다:
Figure 112009071700806-PCT00016
.
Ar 모이어티에 있는 각각의 고리는 -OH, -C1 - 6알킬, -C2 - 4알케닐, -C2 - 4알키닐, -CN, 할로, -O-C1 - 6알킬, -S-C1 - 6알킬, -S(O)-C1 - 6알킬, -S(O)2-C1 - 4알킬, -페닐, -NO2, -NH2, -NH-C1 - 6알킬 및 -N(C1 - 6알킬)2로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 게다가, 상기 언급된 알킬, 알케닐, 및 알키닐 기 각각은 1개 내지 5개의 플루오로 원자로 선택적으로 치환된다.
하나의 특정한 구체예에서, Ar 모이어티에 있는 각각의 고리는 -OH, -C1 -4알킬(예를 들면, -CH3), 할로(예를 들면, 브로모, 플루오로, 클로로, 및 디-플루오로), -O-C1 - 4알킬(예를 들면, -OCH3), 및 -페닐로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있다. 대표적인 치환된 Ar 모이어티는 하기를 포함한다:
Figure 112009071700806-PCT00017
Ar이 1개 또는 2개의 할로 원자, 특히 플루오로 원자로 치환된 것이 특히 관심이 있다.
Figure 112009071700806-PCT00018
는
Figure 112009071700806-PCT00019
을 나타내는 것으로 이해된다.
하나의 특정한 실시 형태에서, Ar은
Figure 112009071700806-PCT00020
로부터 선택된다.
또 다른 특정한 실시 형태에서, Ar은
Figure 112009071700806-PCT00021
이고, 구체적으로는
Figure 112009071700806-PCT00022
이다.
R1은 -COOR1a, -NHSO2R1b, -SO2NHR1d, -SO2OH, -C(O)NH-SO2R1c, -P(O)(OH)2, -CN, -O-CH(R1e)-COOH, 테트라졸-5-일,
Figure 112009071700806-PCT00023
로부터 선택된다.
R1a 모이어티는 H, -C1 - 6알킬, -C1 - 3알킬렌아릴, -C1 - 3알킬렌헤테로아릴, -C3 - 7시클로알킬, -CH(C1 - 4알킬)OC(O)R1aa, -C0 - 6알킬렌모르폴린,
Figure 112009071700806-PCT00024
이다.
R1aa는 -O-C1 - 6알킬, -O-C3 - 7시클로알킬, -NR1abR1ac, 또는 -CH(NH2)CH2COOCH3이다. R1ab와 R1ac는 H, -C1 - 6알킬, 및 벤질로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 함께 -(CH2)3-6-으로 결합된다.
R1b 모이어티는 R1c 또는 -NHC(O)R1c이다. R1c 기는 -C1 - 6알킬, -C0 - 6알킬렌-O-R1ca, -C1 - 5알킬렌-NR1cbR1cc, 또는 -C0 - 4알킬렌아릴이다. R1ca 모이어티는 H, -C1 - 6알킬, 또는 C1 - 6알킬렌-O-C1 - 6알킬이다. R1cb와 R1cc 기는 H 및 -C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 함께 -(CH2)2-O-(CH2)2- 또는 -(CH2)2-N[C(O)CH3]-(CH2)2-으로 결합된다. R1d 모이어티는 H, R1c, -C(O)R1c, 또는 -C(O)NHR1c이다. R1e 기는 C1 - 4알킬 또는 아릴이다.
R1에 있는 각각의 알킬과 각각의 아릴은 1개 내지 7개의 플루오로 원자로 선택적으로 치환된다. 게다가, 용어 "알킬"은 예를 들면 -C1 - 3알킬렌아릴 및 -C1 - 3알킬렌헤테로아릴에서 존재하는 2가(divalent) 알킬렌 기와 같이 2가 알킬렌 기를 포함한다. 추가적으로, R1에 존재할 수 있는 각각의 아릴과 헤테로아릴 기는 1개 내지 3개의 -OH, -C1 - 6알킬, -C2 - 4알케닐, -C2 - 4알키닐, -CN, 할로, -O-C1 - 6알킬, -S-C1 - 6알킬, -S(O)-C1-6알킬, -S(O)2-C1 - 4알킬, -페닐, -NO2, -NH2, -NH-C1 - 6알킬, 또는 -N(C1 - 6알킬)2 기로 치환될 수 있다. 추가적으로, 상기 언급된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기 각각은 1개 내지 5개의 플루오로 원자로 치환될 수 있다. R1에서 "각각의 알킬", "각각의 아릴", 및 "각각의 헤테로아릴" 기를 언급할 때, 상기 용어는 또한 R1a 내지 R1e 모이어티 내에 존재할 수 있는 임의의 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 기를 포함한다.
일 실시 형태에서, R1은 -COOR1a이고 R1a는 H이다. 또 다른 실시 형태에서, R1은 -COOR1a이고, R1a는 -C1 - 6알킬이고, 그의 예는 -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -(CH2)2-CF3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)2, -CH(CH3)-CF3, -CH(CH2F)2, -C(CH3)3, -(CH2)3CH3, 및 -(CH2)2-CF2CF3을 포함한다. 따라서, R1의 예는 -C(O)OCH3, -COOCH2CH3, 및 기타 등등을 포함한다.
일 실시 형태에서, R1은 -COOR1a이고, 및 R1a는 클로로벤질, 플루오로벤질, 디플루오로벤질, -벤질-CH3, -벤질-CF3, 및 -벤질-O-CF3과 같이, 치환될 수 있는 -C1 - 3알킬렌아릴, 예를 들면 벤질기이다. 따라서, R1의 예는 -C(O)OCH2-벤질,
Figure 112009071700806-PCT00025
을 포함한다.
하나의 실시 형태에서, R1은 -COOR1a이고, R1a는 -C1 - 3알킬렌헤테로아릴이고, 그의 예는 -CH2-피리디닐을 포함한다. 하나의 실시 형태에서, R1은 -COOR1a이고, R1a는 -C3 - 7시클로알킬이고, 그의 예는 시클로펜틸을 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, R1은 -COOR1a이고 R1a는 -CH(C1 - 4알킬)OC(O)R1aa이고, R1aa는 -O-C1 - 6알킬, -O-C3 - 7시클로알킬, -NR1abR1ac, 또는 -CH(NH2)CH2COOCH3이다. R1ab와 R1ac는 H, -C1 - 6알킬, 및 벤질로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 함께 -(CH2)3-6-으로 결합된다. -O-C1 - 6알킬 기의 예는 -O-CH2CH3 및 -O-CH(CH3)2을 포함한다. 예로 든 -O-C3-7시클로알킬 기는 -O-시클로헥실을 포함한다. 따라서, R1의 예는 C(O)OCH(CH3)OC(O)-O-CH2CH3, -C(O)OCH(CH3)OC(O)-O-CH(CH3)2, 및 -C(O)OCH(CH3)OC(O)-O-시클로헥실을 포함한다.
하나의 실시 형태에서, R1은 -COOR1a이고, R1a는 -C0 - 6알킬렌모르폴린이고, 그의 예는 -(CH2)2-모르폴린과 -(CH2)3-모르폴린을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, R1a는
Figure 112009071700806-PCT00026
이다.
하나의 실시 형태에서, R1은 -NHSO2R1b이고, R1b는 R1c이다. R1c기는 -C1 - 6알킬, -C0-6알킬렌-O-R1ca, -C1 - 5알킬렌-NR1cbR1cc, -C0 - 4알킬렌아릴 또는 -C0 - 4알킬렌헤테로아릴이다. R1ca 모이어티는 H, -C1 - 6알킬, 또는 -C1 - 6알킬렌-O-C1 - 6알킬이다. R1cb와 R1cc 기는 H 및 -C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 함께 -(CH2)2-O-(CH2)2- 또는 -(CH2)2-N[C(O)CH3]-(CH2)2-으로 결합된다. 하나의 실시 형태에서, R1c는 -C1 - 6알킬이고, 그래서 예를 든 R1 기는 -NHSO2-CH3 및 플루오로-치환된 기 -NHSO2-CF3를 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, R1c는 -C0 -4-알킬렌아릴이고, 그래서 예로 든 R1 기는 -NHSO2-페닐을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, R1c는 -C0 - 4알킬렌헤테로아릴이고, 그래서 예로 든 R1 기는 -NHSO2-4,5-디메틸이소옥사졸-3-일을 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, R1은 -NHSO2R1b이고, R1b는 -NHC(O)R1c이고, 상기 R1c는 상기에서 정의되어 있다. 특정한 실시 형태에서, R1은 -NHSO2R1b이고, R1b는 -NHC(O)R1c이고, R1c는 -C1 - 6알킬 또는 -C0 - 4알킬렌아릴이다.
하나의 실시 형태에서, R1은 -SO2NHR1d이고 R1d는 H이다. 또 다른 실시 형태에서, R1은 -SO2NHR1d이고 R1d는 R1c이고, 상기 R1c는 상기에서 정의되어 있다. 특정한 실시 형태에서, R1c는 -C1 - 6알킬 또는 -C0 - 4알킬렌아릴이다. R1c가 -C1 - 6알킬일 때, 예로 든 R1은 플루오로-치환된 기 -SO2NH-CF3, -SO2NH-CHF2, -SO2NH-CF2CH2F 및 -SO2NH-CF2CF2CF3을 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, R1은 -SO2NHR1d이고 R1d는 -C(O)R1c이고, 상기에서 R1c는 상기에서 정의되어 있다. 특히 관심이 있는 하나의 실시 형태에서, R1c는 -C1 - 6알킬 또는 -C0 - 4알킬렌아릴이다. R1c가 -C1 - 6알킬일 때, 예로 든 R1 기는 -SO2NHC(O)CH3 및 -SO2NHC(O)-(CH2)2CH3을 포함한다. R1c가 -C0 - 6알킬렌-O-R1ca이고 R1ca가 H일 때, 예로 든 R1 기는 -SO2NHC(O)CH2OH, -SO2NHC(O)CH(CH3)OH, 및 -SO2NHC(O)C(CH3)2OH를 포함한다. R1c가 -C0 - 6알킬렌-O-R1ca이고 R1ca가 -C1 - 6알킬일 때, 예로 든 R1 기는 -SO2NHC(O)CH2-O-CH3, -SO2NHC(O)-O-CH3, 및 -SO2NHC(O)-O-CH2CH3을 포함한다. R1c가 -C0-6알킬렌-O-R1ca이고 R1ca가 -C1 - 6알킬렌-O-C1 - 6알킬일 때, 예로 든 R1 기는 -SO2NHC(O)CH2-O-(CH2)2-O-CH3을 포함한다. R1c가 -C1 - 5알킬렌-NR1cbR1cc일 때, 예로 든 R1 기는 -SO2NHC(O)CH2N(CH3)2, -SO2NHC(O)-CH2-NH2, 및 -SO2NHC(O)-CH(CH3)-NH2을 포함한다. 또 다른 예에서는 R1c가 -C1 - 5알킬렌-NR1cbR1cc일 때 R1cb와 R1cc는 함께 -(CH2)2-O-(CH2)2- 또는 -(CH2)2-N[C(O)CH3]-(CH2)2-으로 결합된다. 이러한 예로 든 R1 기는 하기를 포함한다:
Figure 112009071700806-PCT00027
또 다른 실시 형태에서, R1은 -SO2NHR1d이고 R1d는 -C(O)NHR1c이고, 이때 R1c는 상기에서 정의되어 있다. 특정한 실시 형태에서, R1c는 -C1 - 6알킬 또는 -C0 - 4알킬렌아릴이다. R1c가 -C1 - 6알킬일 때, 예로 든 R1 기는 -SO2NHC(O)NH-CH2CH3 및 -SO2NHC(O)NH-(CH2)2CH3을 포함한다. R1c가 -C0 - 4알킬렌아릴일 때, 예로 든 R1 기는 -SO2NHC(O)NH-페닐을 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, R1은 -SO2OH이고, 또 다른 실시 형태에서 R1은 -P(O)(OH)2이다. 또 다른 실시 형태에서, R1은 -CN이다.
또 다른 실시 형태에서, R1은 -C(O)NH-SO2R1c이고, 상기 R1c은 상기에서 정의되어 있다. 특정한 실시 형태에서, R1c은 -C1 - 6알킬 또는 -C0 - 4알킬렌아릴이다. R1c가 -C1-6알킬일 때, 예로 든 R1 기는 -C(O)-NH-SO2-CH3, -C(O)-NH-SO2-CH2CH3 및 플루오로-치환된 -C(O)-NH-SO2-CF3 기를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, R1은 -O-CH(R1e)-COOH이고, 상기에서 R1e는 -C1 - 4알킬 또는 아릴이다. 이러한 R1의 예는 -O-CH(CH3)-COOH 및 -O-CH(페닐)-COOH를 포함한다.
특히 관심이 있는 하나의 실시 형태에서, R1은 테트라졸-5-일이다. 또 다른 실시 형태에서, R1은
Figure 112009071700806-PCT00028
이다.
R2는 H, 할로, -NO2, -C1 - 6알킬, -C2 - 6알케닐, -C3 - 6시클로알킬, -CN, -C(O)R2a, -C0-5알킬렌-OR2b, -C0 - 5알킬렌-NR2cR2d, -C0 - 3알킬렌아릴, 및 -C0 - 3알킬렌헤테로아릴로부터 선택된다. 하나의 특정한 실시 형태에서, R2는 H, -C0 - 5알킬렌-OR2b, 및 할로로부터 선택되고; 또 다른 실시 형태에서, R2는 H 및 할로로부터 선택된다. 하나의 실시 형태에서, R2는 클로로 또는 플루오로와 같은 할로이다. 또 다른 실시 형태에서, R2는 -CH3 및 -CH2CH3와 같은 C1 - 6알킬이다. 또 다른 실시 형태에서, R2는 페닐과 같은 -C0-3알킬렌아릴이다. 하나의 실시 형태에서, R2는 -C(O)R2a이다. R2a 치환기는 H, -C1-6알킬, -C3 - 6시클로알킬, -OR2b 또는 -NR2cR2d일 수 있다. R2b는 H, -C1 - 6알킬, -C3 - 6시클로알킬, 및 -C0 - 1알킬렌아릴로부터 선택된다. R2c와 R2d 기는 H, -C1 - 4알킬, 및 -C0-1알킬렌아릴로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 특정한 실시 형태에서, R2는 -C0-5알킬렌-OR2b이고, 보다 구체적으로는 -C0 - 3알킬렌-OR2b이다. 예로 든 실시 형태에서, R2b는 H 또는 -C1 - 6알킬이고, 예를 들면 R2는 -CH2OH, -C(CH3)2OH 또는 -OCH3일 수 있다.
R2에 있는 각각의 알킬과 각각의 아릴은 1개 내지 7개의 플루오로 원자로 선택적으로 치환된다. R2에서 "알킬"이 언급될 때, 이 용어는 R2a, R2b, R2c 및 R2d 모이어티에 존재할 수 있는 임의의 알킬 기를 포함한다. 게다가, R2 예를 들면 -C0 - 3알킬렌아릴 또는 -C0 - 3알킬렌헤테로아릴에 있는 아릴과 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 -OH, -C1 - 6알킬, -C2 - 4알케닐, -C2 - 4알키닐, -CN, 할로, -O-C1 - 6알킬, -S-C1 - 6알킬, -S(O)-C1-6알킬, -S(O)2-C1 - 4알킬, -페닐, -NO2, -NH2, -NH-C1 - 6알킬, 또는 -N(C1 - 6알킬)2 기로 치환될 수 있다. 추가적으로, 상기 언급된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기 각각은 1개 내지 5개의 플루오로 원자로 치환될 수 있다. R2에서 "아릴" 또는 "헤테로아릴"이 언급될 때, 이 용어는 R2a, R2b, R2c 및 R2d 모이어티에 존재할 수 있는 임의의 아릴과 헤테로아릴 기를 포함한다.
R3은 -C1 - 10알킬, -C2 - 10알케닐, -C3 - 10알키닐, -C0 - 3알킬렌-C3 - 7시클로알킬, -C2 - 3알케닐렌-C3 - 7시클로알킬, -C2 - 3알키닐렌-C3 - 7시클로알킬, -C0 - 5알킬렌-NR3a-C0 - 5알킬렌-R3b, -C0 - 5알킬렌-O-C0 - 5알킬렌-R3b, -C0 - 5알킬렌-S-C1 - 5알킬렌-R3b, 및 -C0 - 3알킬렌아릴로부터 선택된다. R3a 기는 H, -C1 - 6알킬, -C3 - 7시클로알킬, 또는 -C0 -3알킬렌아릴(예를 들면, 페닐 및 벤질과 같은 -C0 - 1알킬렌아릴)이다. R3b 기는 H, -C1 - 6알킬, -C3 - 7시클로알킬, -C2 - 4알케닐, -C2 - 4알키닐, 또는 아릴(페닐과 같은 것)이다.
추가적으로, R3에서 각각의 알킬과 각각의 아릴은 1개 내지 7개의 플루오로 원자로 선택적으로 치환되고, 상기 용어 "알킬"은 예를 들면 -C0 - 3알킬렌-C3 - 7시클로알킬 및 -C0 - 3알킬렌아릴에서 존재할 수 있는 2가 알킬렌 기와 같은 2가 알킬렌 기를 포함한다. R3 예를 들면 -C0 - 3알킬렌아릴 또는 아릴에 있는 각각의 아릴은 1개 내지 3개의 -OH, -C1 - 6알킬, -C2 - 4알케닐, -C2 - 4알키닐, -CN, 할로, -O-C1 - 6알킬, -S-C1 -6알킬, -S(O)-C1 - 6알킬, -S(O)2-C1 - 4알킬, -페닐, -NO2, -NH2, -NH-C1 - 6알킬, 또는 -N(C1 - 6알킬)2 기로 치환될 수 있다. 추가적으로, 상기 언급된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기 각각은 1개 내지 5개의 플루오로 원자로 치환될 수 있다. R3에서 "각각의 알킬"과 "각각의 아릴"기가 언급될 때, 이 용어는 또한 R3a와 R3b 모이어티에 존재할 수 있는 임의의 알킬기와 아릴기를 포함한다.
하나의 구체예에서, R3은 -CF3과 같이 1개 내지 7개의 플루오로 원자로 선택적으로 치환된 -C1 - 10알킬이다. 또 다른 실시 형태에서, R3은 -C2 - 7알킬이고; 및 또 다른 실시 형태에서, R3은 -C2 - 5알킬이고, 그의 예는 -CH2CH3, -(CH2)2CH3, 및 -(CH2)3CH3을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, R3은 -CH2CH=CHCH3과 같은 -C2 - 10알케닐이다. 또 다른 실시 형태에서, R3은 -CH2C≡CCH3와 같은 -C3 - 10알키닐이다.
또 다른 실시 형태에서, R3은 -시클로프로필, -CH2-시클로프로필, 시클로펜틸, -CH2-시클로펜틸, -(CH2)2-시클로펜틸, 및 -CH2-시클로헥실과 같은 -C0 - 3알킬렌-C3-7시클로알킬이다. 특정한 실시 형태에서, R3은 -C0 - 1알킬렌-C3 - 5시클로알킬이다. 하나의 실시 형태에서, R3은 -CH2CH=CH-시클로펜틸과 같은 -C2 - 3알케닐렌-C3 - 7시클로알킬이고; 및 또 다른 실시 형태에서, R3은 -CH2C≡C-시클로펜틸과 같은 -C2 - 3알키닐렌-C3-7시클로알킬이다.
또 다른 실시 형태에서, R3은 -C0 - 5알킬렌-NR3a-C0 - 5알킬렌-R3b이다. 하나의 특정한 실시 형태에서, R3a는 H이고 R3b는 -C1 - 6알킬이다. 이러한 R3의 예는 -NHCH2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)2CH3, -NH(CH2)3CH3, -NHCH(CH3)CH2CH3, -NH(CH2)4CH3, 및 -NH(CH2)5CH3을 포함한다.
하나의 실시 형태에서, R3은 -C0 - 5알킬렌-O-C0 - 5알킬렌-R3b이다. 하나의 특정한 실시 형태에서, R3b는 H, -C1 - 6알킬 및 아릴로부터 선택된다. 이러한 R3의 예는 -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O(CH2)2CH3, -O(CH2)3CH3, -OCH2CH(CH3)2, -O-페닐, 및 -O-벤질을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, R3은 -C0 - 5알킬렌-O-C0 - 5알킬렌-R3b이고, 상기 R3b는 -C1 - 6알킬이고, 또 다른 실시 형태에서, R3은 -O-C1 - 5알킬이다.
또 다른 실시 형태에서, R3은 -C0 - 5알킬렌-S-C1 - 5알킬렌-R3b이고, 하나의 특정한 실시 형태에서, R3b는 H이고,이때 R3은 -CH2-S-CH2CH3이다. 또 다른 실시 형태에서, R3은 페닐, 벤질, 및 -(CH2)2-페닐과 같은 -C0 - 3알킬렌아릴이다.
관심이 있는 하나의 특정한 실시 형태에서, R3은 -C1 - 10알킬 또는 -C0 - 5알킬렌-O-C0-5알킬렌-R3b이고, 상기 R3b는 H이고; 특정한 실시 형태에서, R3은 -C2 - 5알킬 및 -C1알킬렌-O-C1 - 5알킬렌-H로부터 선택된다.
X는 -C1 - 12알킬렌-이고, 상기 알킬렌에 있는 1개 이상의 -CH2- 모이어티는 -NR4a-C(O)- 또는 -C(O)-NR4a- 모이어티로 대체된다. 따라서, X는 -C1알킬렌-, -C1알킬렌-, -C2알킬렌-, -C3알킬렌-, -C4알킬렌-, -C5알킬렌-, -C6알킬렌-, -C7알킬렌-, -C8알킬렌-, -C9알킬렌-, -C10알킬렌-, -C11알킬렌-, 및 -C12알킬렌-이 될 수 있고, 이때 1개 이상의 -CH2- 모이어티는 대체되어 있다. R4a는 H, -OH, 및 -C1 - 4알킬로부터 선택된다. 하나의 실시 형태에서, R4a는 H이다.
-C1 - 12알킬렌-기에 있는 각각의 탄소 원자는 1개 이상의 R4b 기로 치환될 수 있다. R4b는 -C0 - 5알킬렌-COOR4c, -C1 - 6알킬, -C0 - 1알킬렌-CONH2, -C1 - 2알킬렌-OH, -C0 - 3알킬렌-C3 - 7시클로알킬, 1H-인돌-3-일, 벤질, 및 히드록시벤질로부터 선택되고, 상기에서 R4c는 H 또는 -C1 - 4알킬이다. 하나의 실시 형태에서, -C1 - 12알킬렌-에 있는 탄소 원자는 R4b 기로 치환되지 않았다. 또 다른 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 탄소 원자는 1개 또는 2개의 R4b 기로 치환되어 있다. 또 다른 실시 형태에서, 1개의 탄소 원자는 1개의 R4b 기로 치환되어 있다. 하나의 특정한 실시 형태에서, R4b는 -COOH, 벤질, 또는 -CH3 및 -CH(CH3)2와 같은 -C1 - 3알킬 기를 포함하는 -C1 - 6알킬이다.
추가적으로, X에 있는 1개의 -CH2- 모이어티는 -C4 - 8시클로알킬렌-, -CR4d=CH-, 및 -CH=CR4d-로부터 선택되는 기로 대체될 수 있다. R4d는 -CH2-티오펜 및 페닐로부터 선택된다. 하나의 실시 형태에서, -CH2- 모이어티 중 어떤 것도 상기와 같이 대체되어 있지 않다. 또 다른 실시 형태에서, 1개의 -CH2- 모이어티는 -C4 -8시클로알킬렌-, 예를 들면 시클로헥실렌으로 대체되어 있다. 또 다른 실시 형태에서, 1개의 -CH2- 모이어티는 -CH=CR4d-으로 대체되어 있고, 상기 R4d는 -CH2-티오펜-2-일과 같은 -CH2-티오펜이다.
R4a, R4b, R4c, 및 R4d에 있는 각각의 알킬과 각각의 아릴은 1개 내지 7개의 플루오로 원자로 치환될 수 있고, 용어 "알킬"은 예를 들면 -C0 - 5알킬렌-COOR4c에 존재하는 것과 같은 2가 알킬렌 기를 포함하는 것으로 의도된다. R4b 기인 -C0 - 3알킬렌-C3-7시클로알킬은 하기에서 도시된 바와 같이, 결합에 의해 X-C1 - 12알킬렌-사슬에 연결된 C3 - 7시클로알킬뿐만 아니라 상기 사슬에 직접적으로 결합된 C3 - 7시클로알킬을 포함하는 것으로 의도된다:
Figure 112009071700806-PCT00029
하나의 실시 형태에서, 1개 내지 4개의 -CH2- 모이어티는 대체된다. 또 다른 실시 형태에서, 1개의 -CH2- 모이어티가 대체되고, 그 예는 -C(O)NH- 및 -CH2-NHC(O)-를 포함한다. 하나의 실시 형태에서, X는 -C2 - 11알킬렌-이고, 1개, 2개, 또는 3개의 -CH2- 모이어티는 -NR4a-C(O)- 또는 -C(O)-NR4a- 모이어티로 대체된다. 또 다른 실시 형태에서, X는 -C2 - 5알킬렌-이고, 상기에서 1개 또는 2개의 -CH2- 모이어티는 대체된다. C1 - 12알킬렌에 있는 1개보다 많은 -CH2- 모이어티가 -NR4a-C(O)- 또는 -C(O)-NR4a- 모이어티로 대체될 때, 그 대체된 모이어티는 인접하고 있거나 또는 인접하고 있지 않을 수 있다. 예로 든 X 기는 도시되는 하기의 예를 포함하고, 하기의 예에서 1개 이상의 -CH2- 모이어티는 -NR4a-C(O)- 또는 -C(O)-NR4a- 모이어티로 대체되고, 하기의 예에서 -CH2- 모이어티는 -C4 - 8시클로알킬렌-, -CR4d=CH-, 및 -CH=CR4d-으로부터 선택되는 기로 대체되어 있고, 하기의 예에서 -C1 - 12알킬렌-기에 있는 탄소 원자는 1개 이상의 R4b 기로 대체되어 있다.
1개의 -CH2- 모이어티가 대체되어 있는 C1알킬렌:
-C(O)NH-
-NHC(O)-
1개의 -CH2- 모이어티가 대체되어 있는 C2알킬렌:
-CH2-NHC(O)-
-C(O)NH-CH2-
-CH2-C(O)NH-
-CH[CH(CH3)2]-C(O)NH-
2개의 -CH2- 모이어티가 대체되어 있는 C2알킬렌:
-C(O)NH-NHC(O)-
-CH=C(-CH2-2-티오펜)-C(O)NH-
1개의 -CH2- 모이어티가 대체되어 있는 C3알킬렌:
-(CH2)2-NHC(O)-
-CH(CH3)-CH2-NHC(O)-
-CH[CH(CH3)2]-CH2-NHC(O)-
-CH(COOH)-CH2-NHC(O)-
-CH2-CH(COOH)-NHC(O)-
2개의 -CH2- 모이어티가 대체되어 있는 C3알킬렌:
-NHC(O)-CH2-NHC(O)-
1개의 -CH2- 모이어티가 대체되어 있는 C4알킬렌:
-(CH2)3-NHC(O)-
-C(O)NH-CH2-CH(COOH)-CH2
2개의 -CH2- 모이어티가 대체되어 있는 C4알킬렌:
-C(O)NH-CH(벤질)-CH2-NHC(O)-
-C(O)NH-CH(벤질)-CH2-C(O)NH-
-CH2-NHC(O)-CH2-NHC(O)-
3개의 -CH2- 모이어티가 대체되어 있는 C4알킬렌:
-CH2-NHC(O)-시클로헥실렌-NHC(O)-
-CH2-N(OH)C(O)-시클로헥실렌-NHC(O)-
2개의 -CH2- 모이어티가 대체되어 있는 C5알킬렌:
-CH2-NHC(O)-CH2-CH(COOH)-NHC(O)-
-CH2-NHC(O)-(CH2)2-NHC(O)-
-C(O)NH-(CH2)2-C(O)N(OH)-CH2
-C(O)NH-(CH2)2-CH(COOH)-NHC(O)-
-CH(COOH)-CH2-NHC(O)-CH2-NHC(O)-
(CH2)2-NHC(O)-시클로헥실렌-NHC(O)-
2개의 -CH2- 모이어티가 대체된 C6알킬렌:
-C(O)NH-(CH2)4-NHC(O)-
-CH2-NHC(O)-(CH2)2-CH(COOH)-NHC(O)-
-C(O)NH-(CH2)3-CH(COOH)-NHC(O)-
3개의 -CH2- 모이어티가 대체된 C6알킬렌:
-C(O)NH-(CH2)2-NHC(O)-CH2-NHC(O)-
4개의 -CH2- 모이어티가 대체된 C6알킬렌:
-C(O)NH-(CH2)2-NHC(O)-시클로헥실렌-NHC(O)-
2개의 -CH2- 모이어티가 대체된 C7알킬렌;
-CH2-NHC(O)-(CH2)4-NHC(O)-
-C(O)NH-(CH2)4-CH(COOH)-NHC(O)-
3개의 -CH2- 모이어티가 대체된 C7알킬렌;
-CH[CH(CH3)2]-C(O)NH-(CH2)2-NHC(O)-CH2-NHC(O)-
4개의 -CH2- 모이어티가 대체된 C7알킬렌;
-CH2-NHC(O)-(CH2)2-NHC(O)-시클로헥실렌-NHC(O)-
-CH2-C(O)NH-(CH2)2-NHC(O)-시클로헥실렌-NHC(O)-
3개의 -CH2- 모이어티가 대체된 C8알킬렌;
-C(O)NH-(CH2)4-NHC(O)-CH2-NHC(O)-
4개의 -CH2- 모이어티가 대체된 C8알킬렌;
-C(O)NH-(CH2)4-NHC(O)-시클로헥실렌-NHC(O)-
2개의 -CH2- 모이어티가 대체된 C9알킬렌;
-CH2-NHC(O)-(CH2)6-NHC(O)-
4개의 -CH2- 모이어티가 대체된 C9알킬렌;
-CH2-NHC(O)-(CH2)4-NHC(O)-시클로헥실렌-NHC(O)-
4개의 -CH2- 모이어티가 대체된 C10알킬렌;
-C(O)NH-(CH2)6-NHC(O)-시클로헥실렌-NHC(O)-
3개의 -CH2- 모이어티가 대체된 C11알킬렌;
-CH(CH(CH3)2)-C(O)NH-(CH2)6-NHC(O)-CH2-NHC(O)-
4개의 -CH2- 모이어티가 대체된 C11알킬렌;
-CH2-NHC(O)-(CH2)6-NHC(O)-시클로헥실렌-NHC(O)-
하나의 특정한 실시 형태에서, X는 -C(O)NH- 또는 -CH2-NHC(O)-이다.
R5는 -C0 - 3알킬렌-SR5a, -C0 - 3알킬렌-C(O)NR5bR5c, -C0 - 3알킬렌-NR5b-C(O)R5d, -NH-C0-1알킬렌-P(O)(OR5e)2, -C0 - 3알킬렌-P(O)OR5eR5f, -C0 - 2알킬렌-CHR5g-COOH, -C0 - 3알킬렌-C(O)NR5h-CHR5i-COOH, 및 -C0 - 3알킬렌-S-SR5j로부터 선택된다. R5에서 각각의 알킬과 각각의 아릴은 1개 내지 7개의 플루오로 원자로 선택적으로 치환되고, 상기 용어 "알킬"은 예를 들면 -C0 - 3알킬렌-SR5a 및 -C0 - 3알킬렌-P(O)OR5eR5f에서 존재하는 2가 알킬렌 기와 같은 2가 알킬렌 기를 포함하도록 한다. R5에 있는 각각의 아릴과 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 -OH, -C1 - 6알킬, -C2 - 4알케닐, -C2 - 4알키닐, -CN, 할로, -O-C1 -6알킬, -S-C1 - 6알킬, -S(O)-C1 - 6알킬, -S(O)2-C1 - 4알킬, -페닐, -NO2, -NH2, -NH-C1-6알킬, 또는 -N(C1 - 6알킬)2 기로 치환될 수 있다. 추가적으로, 상기 언급된 알킬, 알케닐 및 알키닐기 각각은 1개 내지 5개의 플루오로 원자로 치환될 수 있다. R5에서 "각각의 알킬", "각각의 아릴", 및 "각각의 헤테로아릴"을 언급할 때, 상기 용어는 또한 R5a -5j, R5aa, R5ab, R5ba, R5bb, R5bc, R5ca, R5da, R5db, R5ea, R5eb, R5ec, R5fa, 및 R5fb모이어티에 존재할 수 있는 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 기를 포함한다.
하나의 실시 형태에서, R5는 -C0 - 3알킬렌-SR5a이다. R5a는 H 또는 -C(O)-R5aa이다. R5aa 기는 -C1 - 6알킬, -C0 - 6알킬렌-C3 - 7시클로알킬, -C0 - 6알킬렌아릴, -C0 - 6알킬렌헤테로아릴, -C0 - 6알킬렌모르폴린, -C0 - 6알킬렌피페라진-CH3, aa가 아미노산 측쇄 사슬인 -CH[N(R5ab)2]-aa, -2-피롤리딘, -C0 - 6알킬렌-OR5ab, -O-C0 - 6알킬렌아릴, -C1 - 2알킬렌-OC(O)-C1-6알킬, -C1 - 2알킬렌-OC(O)-C0 - 6알킬렌아릴, 또는 -O-C1 - 2알킬렌-OC(O)O-C1 - 6알킬이다. R5ab 기는 H 또는 -C1 - 6알킬이다. 하나의 특정한 실시 형태에서, R5a는 H이고, 예를 들면, R5는 -SH 또는 -CH2SH가 될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R5a는 -C(O)-R5aa이고, 상기에서 R5aa는 -C1 - 6알킬이다. 예를 든 -C1 - 6알킬 기는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, 및 -CH2CH(CH3)2을 포함한다. 따라서, R5의 예는 -SC(O)CH3, -CH2SC(O)CH3, -CH2SC(O)CH2CH3, -CH2SC(O)CH(CH3)2 및 -CH2SC(O)C(CH3)3, 및 -CH2SC(O)CH2CH(CH3)2을 포함한다. 하나의 실시 형태에서, R5a는 H 및 -C(O)-C1 - 6알킬로부터 선택된다.
하나의 실시 형태에서, R5a는 -C(O)-R5aa이고, 상기 R5aa는 -C0 - 6알킬렌-C3 - 7시클로알킬이다. 예를 든 C3 - 7시클로알킬 기는 시클로펜틸과 시클로헥실을 포함한다. 따라서, R5의 예는 -CH2SC(O)-시클로펜틸, -CH2SC(O)-시클로헥실, 및 -CH2SC(O)-CH2-시클로펜틸을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, R5a는 -C(O)-R5aa이고, 상기 R5aa는 -C0-6알킬렌아릴이다. 하나의 특정한 실시 형태에서, 아릴은 -O-C1 - 6알킬과 같은 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 예를 든 아릴 기는 페닐 및 -페닐-OCH3을 포함한다. 따라서, R5의 예는 -CH2SC(O)-페닐 및 -CH2SC(O)-페닐-OCH3을 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, R5a는 -C(O)-R5aa이고, 상기 R5aa는 -C0 - 6알킬렌헤테로아릴이다. 예를 든 헤테로아릴 기는 푸라닐, 티에닐 및 피리디닐을 포함한다. 따라서, R5의 예는 -CH2SC(O)-2-피리딘, -CH2SC(O)-3-피리딘, 및 -CH2SC(O)-4-피리딘을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, R5a는 -C(O)-R5aa이고, 상기 R5aa는 하기의 -C0 - 6알킬렌모르폴린이고:
Figure 112009071700806-PCT00030
보다 구체적으로는 -C1 - 3알킬렌모르폴린이다. 따라서, R5의 예는 -CH2S-C(O)CH2-모르폴린 및 -CH2S-C(O)(CH2)2-모르폴린을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, R5a는 -C(O)-R5aa이고, 상기 R5aa는 -C0 - 6알킬렌피페라진-CH3이다. 따라서, R5의 예는 -CH2S-C(O)(CH2)2-피페라진-CH3을 포함한다. 하나의 실시 형태에서, R5a는 -C(O)-R5aa이고, 상기 R5aa는 aa가 아미노산 측쇄 사슬인 -CH[N(R5ab)2]-aa이다. 예를 들면, 아미노산 측쇄 사슬은 발린 측쇄 사슬인 -CH(CH3)2가 될 수 있다. 따라서, R5의 한 예는 -CH2S-C(O)CH(NH2)-CH(CH3)2이다. 또 다른 실시 형태에서, R5a는 -C(O)-R5aa이고, 상기 R5aa는 하기의 -2-피롤리딘이다:
Figure 112009071700806-PCT00031
따라서, R5의 예는 -CH2S-C(O)-2-피롤리딘이다.
또 다른 실시 형태에서, R5a는 -C(O)-R5aa이고, 상기 R5aa는 -C0 - 6알킬렌-OR5ab이다. 하나의 실시 형태에서, R5ab는 H이고, 그래서 R5a는 -C(O)-C0 - 6알킬렌-OH이다. 또 다른 실시 형태에서, R5ab는 -C1 - 6알킬이고, 그래서 R5a는 -C(O)-C0 - 6알킬렌-O-C1 - 6알킬이고, 예를 들면 R5는 -CH2SC(O)-O-CH2CH3가 될 수 있다.
또 다른 실시 형태에서, R5a는 -C(O)-R5aa이고, 상기 R5aa는 -O-C0 - 6알킬렌아릴이다. 또 다른 실시 형태에서, R5a는 -C(O)-R5aa이고, 상기 R5aa는 -C1 - 2알킬렌-OC(O)-C1-6알킬이고, 또 다른 실시 형태에서, R5a는 -C(O)-R5aa이고, 상기 R5aa는 -C1 - 2알킬렌-OC(O)-C0-6알킬렌아릴이다. 또 다른 실시 형태에서, R5a는 -C(O)-R5aa이고, 상기 R5aa는 C1-2알킬렌-OC(O)O-C1 - 6알킬이고, 예를 들면, R5는 -CH2SC(O)OCH(CH3)-OC(O)O-CH(CH3)2가 될 수 있다.
하나의 실시 형태에서, R5는 -C0 - 3알킬렌-C(O)NR5bR5c이다. R5b 모이어티는 H, -OH, -OC(O)R5ba, -CH2COOH, -O-벤질, -피리딜, 또는 -OC(S)NR5bbR5bc이다. R5ba는 H, -C1-6알킬, 아릴, -OCH2-아릴(예를 들면, -OCH2-페닐), -CH2O-아릴(예를 들면, -CH2O-페닐), 또는 -NR5bbR5bc이다. R5bb와 R5bc 모이어티는 H 및 -C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된다. 하나의 실시 형태에서, R5b는 -OH 또는 -OC(O)R5ba이고, 상기 R5ba는 -C1 - 6알킬이다. R5c는 H, -C1 - 6알킬, 또는 -C(O)-R5ca이다. R5ca는 H, -C1 - 6알킬, -C3-7시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 하나의 특정한 실시 형태에서, R5c는 H이다. 또 다른 실시 형태에서, R5b는 -OH이고 R5c는 H이고, 예를 들면 R5는 -C(O)NH(OH) 또는 -CH2C(O)NH(OH)일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R5b는 -OC(O)R5ba이고, 상기 -R5ba는 -C1 - 6알킬이고, R5c는 H이고, 예를 들면 R5는 -C(O)N[OC(O)CH3]H 또는 -C(O)N[OC(O)C(CH3)3]H일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R5b와 R5c 둘 다 H이고, 예를 들면 R5는 -C(O)NH2일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R5b는 -CH2COOH이고, R5c는 H이고, 예를 들면 R5는 -C(O)N(CH2COOH)H일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R5b는 -OC(O)R5ba이고, 상기 -R5ba는 -O-CH2-아릴 또는 -CH2-O-아릴이고, 예를 들면 R5b는 -OC(O)OCH2-페닐 또는 -OC(O)CH2-O-페닐일 수 있고, R5c는 H이다. 그러므로, R5의 예는 -CH2-C(O)NH[OC(O)OCH2-페닐] 및 -CH2-C(O)N[OC(O)-CH2O-페닐]H을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, R5b는 -OC(S)NR5bbR5bc이고, 상기 R5bb와 R5bc는 둘 다 -C1 - 4알킬이고, 예를 들면 R5b는 -O-C(S)N(CH3)2일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R5b는 -OC(S)NR5bbR5bc이고, R5c는 H이고, 예를 들면 R5는 -CH2-C(O)N[OC(S)N(CH3)2]H가 될 수 있다.
하나의 실시 형태에서, R5는 -C0 - 3알킬렌-NR5b-C(O)Rd이다. R5d는 H, -C1 - 4알킬, -C0-3알킬렌아릴, -NR5daR5db, -CH2SH, 또는 -O-C1 - 6알킬이다. R5da와 R5db 모이어티는 H 및 -C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 실시 형태에서, R5b는 -OH이고, R5d는 H이고, 예를 들면 R5는 -CH2-N(OH)C(O)H가 될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R5b는 -OH이고, R5d는 -C1 - 4알킬이고, 예를 들면 R5는 -CH2-N(OH)C(O)CH3가 될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R5b는 H이고, R5d는 -CH2SH이고, 예를 들면 R5는 -NHC(O)CH2SH 또는 -CH2NHC(O)-CH2SH가 될 수 있다.
또 다른 실시 형태에서, R5는 -NH-C0 - 1알킬렌-P(O)(OR5e)2이다. R5e 모이어티는 H, -C1 - 6알킬, -C1 - 3알킬렌아릴, -C1 - 3알킬렌헤테로아릴, -C3 - 7시클로알킬, -CH(CH3)-O-C(O)R5ea,
Figure 112009071700806-PCT00032
이다.
R5ea 기는 -O-C1 - 6알킬, -O-C3 - 7시클로알킬, -NR5ebR5ec, 또는 -CH(NH2)CH2COOCH3이다. R5eb와 R5ec는 H, -C1 - 4알킬, 및 -C1 - 3알킬렌아릴(예를 들면, 벤질)로부터 독립적으로 선택된다. R5eb와 R5ec는 또한 함께 결합되어 -(CH2)3-6-을 형성할 수 있다. 하나의 실시 형태에서, R5e는 H이고, 예를 들면 R5는 -NH-CH2-P(O)(OH)2가 될 수 있다.
하나의 실시 형태에서, R5는 -C0 - 3알킬렌-P(O)OR5eR5f이다. R5f 모이어티는 H, C1-4알킬, -C0 - 3알킬렌아릴, -C1 - 3알킬렌-NR5faR5fb, 또는 -C1 - 3알킬렌(아릴)-C0 - 3알킬렌NR5faR5fb이다. R5fa와 R5fb 기는 H 및 -C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된다. 하나의 실시 형태에서, R5e는 H이고, 예를 들면 R5는 -C0 - 3알킬렌-P(O)(OH)R5f가 될 수 있다.
하나의 실시 형태에서, R5는 -C0 - 2알킬렌-CHR5g-COOH이다. R5g 모이어티는 H, -C1-6알킬, -C1 - 3알킬렌아릴, 또는 -CH2-O-(CH2)2-OCH3이다. 하나의 실시 형태에서, R5g는 -CH2-O-(CH2)2-OCH3이고, 예를 들면 R5는 -CH2-C[CH2-O-(CH2)2-OCH3]H-COOH가 될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R5g는 H이고, 예를 들면, R5는 -CH2COOH가 될 수 있다.
하나의 실시 형태에서, R5는 -C0 - 3알킬렌-C(O)NR5h-CHR5i-COOH이다. R5h 모이어티는 H 또는 -C1 - 4알킬이다. R5i 모이어티는 H, -C1 - 4알킬, 또는 -C0 - 3알킬렌아릴이다. 하나의 실시 형태에서, R5h는 H이고, R5i는 -C0 - 3알킬렌아릴이고, 상기 아릴은 1개 내지 3개의 -OH와 같은 치환기로 선택적으로 치환되고, 예를 들면 R5는 -C(O)NH-CH(CH2-페닐-OH)(COOH)일 수 있다.
또 다른 실시 형태에서, R5는 -C0 - 3알킬렌-S-SR5j이고, R5j는 -C1 - 6알킬, 아릴, 및 -CH2CH(NH2)COOH로부터 선택된다. 이러한 R5 기의 예는 -C0 - 3알킬렌-S-S-CH3, -C0 - 3알킬렌-S-S-페닐, 및 -C0 - 3알킬렌-S-S-CH2CH(NH2)-COOH를 포함한다.
R6은 -C1 - 6알킬, -CH2O(CH2)2OCH3, -C1 - 6알킬렌-O-C1 - 6알킬, -C0 - 3알킬렌아릴, -C0 -3알킬렌헤테로아릴, 및 -C0 - 3알킬렌-C3 - 7시클로알킬로부터 선택된다. 하나의 특정한 실시 형태에서, R6은 -C1 - 6알킬, -C0 - 3알킬렌아릴, 및 -C0 - 3알킬렌-C3 - 7시클로알킬로부터 선택된다. R6에 있는 각각의 알킬과 각각의 아릴은 1개 내지 7개의 플루오로 원자로 선택적으로 치환되고, 상기 용어 "알킬"은 예를 들면, -C1 - 6알킬렌-O-C1 - 6알킬 및 -C0 - 3알킬렌-C3 - 7시클로알킬에서 존재하는 2가 알킬렌 기와 같은 2가 알킬렌 기를 포함하도록 한다. 게다가, R6에 있는 각각의 아릴과 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 -OH, -C1 - 6알킬, -C2 - 4알케닐, -C2 - 4알키닐, -CN, 할로, -O-C1 - 6알킬, -S-C1 - 6알킬, -S(O)-C1-6알킬, -S(O)2-C1 - 4알킬, -페닐, -NO2, -NH2, -NH-C1 - 6알킬, 또는 -N(C1 - 6알킬)2 기로 치환될 수 있다. 추가적으로, 상기 언급된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기 각각은 1개 내지 5개의 플루오로 원자로 치환될 수 있다.
하나의 실시 형태에서, R6은 -C1 - 6알킬이고, 예를 들면, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -(CH2)2CH3, -(CH2)3CH3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, -(CH2)2CH(CH3)2, 또는 -(CH2)4CH3이다. 상기에서 주지된 바와 같이, R6에 있는 각각의 알킬은 1개 내지 7개의 플루오로 원자로 선택적으로 치환된다. 이러한 플루오로-치환된 R6 기의 예는 -(CH2)2CF3 및 -(CH2)3CF3을 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, R6은 -CH2O(CH2)2OCH3이다. 또 다른 실시 형태에서, R6은 -C1 - 6알킬렌-O-C1 - 6알킬이고, 예를 들면 -OCH3 및 -CH2OCH3이다.
하나의 실시 형태에서, R6은 -C0 - 3알킬렌아릴이고, 예를 들면 페닐, 벤질, -CH2-비페닐, -(CH2)2-페닐 및 -CH2-나프탈렌-1-일이다. 아릴은 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 따라서, R6의 다른 예는 메틸벤질, 클로로벤질, 플루오로벤질, 플루오로페닐, 브로모벤질, 요오도벤질, -벤질-CF3, 2-트리플루오로메틸-벤질, -벤질-CN, 및 -벤질-NO2와 같은 모노-치환된 기; 및 디-클로로벤질 및 디-플루오로벤질과 같은 디-치환된 기를 포함한다. 각각의 아릴은 또한 1개 내지 7개의 플루오로 원자로 치환될 수 있다. 따라서, R6의 다른 예는 펜타-플루오로벤질을 포함한다.
하나의 실시 형태에서, R6은 -C0 - 3알킬렌헤테로아릴이고, 예를 들면 -CH2-피리딜, -CH2-푸라닐, -CH2-티에닐, 및 -CH2-티오페닐이다. 또 다른 실시 형태에서, R6은 -C0 -3알킬렌-C3 - 7시클로알킬이고, 예를 들면 -CH2-시클로프로필, 시클로펜틸, -CH2-시클로펜틸, -시클로헥실, 및 -CH2-시클로헥실이다.
R7은 H이거나, 또는 R6과 결합되어 -C3 - 8시클로알킬을 생성한다. 하나의 실시 형태에서, R7은 H이다. 또 다른 실시 형태에서, R7은 R6과 결합되어 -C3 - 8시클로알킬, 예를 들면 시클로펜틸을 형성한다.
본 발명의 하나의 특정한 실시 형태는 Ar**-COOH가 Ar-R1을 나타내고 R5는 -C0-3알킬렌-SH인 식 I의 활성 화합물을 제공한다. 하나의 대응되는 전구 약물 (전구 약물 A)은 인 비보(in vivo)에서 분해되어 -COOH(R1)과 -C0 - 3알킬렌-SH(R5) 모이어티를 생성할 수 있는 티오에스테르 결합을 포함할 수 있다. 또 다른 대응되는 전구 약물(전구 약물 B, Z가 히드록시, 페닐, 카르복시, 및 기타 등등과 같은 하나 이상의 모이어티로 선택적으로 치환된 -C1 - 6알킬렌이다)은 인 비보에서 비슷한 방식으로 분해될 수 있지만 또한 α-히드록시산(Z가 -CH2-이다), β-히드록시산(Z가 -(CH2)2-이다), (R)-2-히드록시프로피온산 또는 락트산(Z가 -CH(CH3)-이다), (R)-히드록시페닐 아세트산 또는 만델산 (Z가 -CH(페닐)-이다), 살리실산 (Z가 -페닐렌-이다), 2,3-디히드록시숙신산 또는 타르타르산 (Z가 -CH[CH(OH)(COOH)]-이다), 시트르산 (Z가 -C[CH2COOH]2-이다), 히드록시 비스-산 및 히드록시-트리스 산, 및 기타 등등과 같은 생리적으로 허용가능한 산을 또한 방출하는, 에스테르와 티오에스테르 기 둘 다를 포함할 수 있다.
Figure 112009071700806-PCT00033
또 다른 대응되는 전구 약물 (전구 약물 C)은 전구 약물 A의 이량체(dimer) 형태로서, 2개의 티오에스테르 결합을 포함하여, 인 비보에서 둘 다 분해되어 각각 -COOH(R1)와 -C0 - 3알킬렌-SH(R5) 모이어티를 포함하는 2개의 활성 모이어티를 생성할 수 있다.
Figure 112009071700806-PCT00034
전구 약물 A와 C의 예는 실시예 33에서 기술되어 있다.
본 발명의 또 다른 실시 형태는 R5가 -C0 - 3알킬렌-SH인 식 I의 활성 화합물을 제공하고, 전구 약물 (전구 약물 D)은 상기 화합물의 이량체 형태이다:
Figure 112009071700806-PCT00035
전구 약물 D의 한 예는 실시예 19(c)의 화합물의 이량체 형태이다. MS m/z: [M+H+] C56H66F2N6O8S2 계산값 1053.44; 측정값 1053.6.
본 발명의 하나의 실시 형태에서, 식 I의 화합물은 하기 식 IIa에서 예로 든 종류, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염이고:
Figure 112009071700806-PCT00036
상기에서, Ar, R2 -3, X, 및 R5 -7은 식 I에서 정의된 바와 같다. 하나의 특정한 실시 형태에서, Ar은
Figure 112009071700806-PCT00037
으로부터 선택된다.
R1은 -COOR1a, -NHSO2R1b, -SO2NHR1d, -SO2OH, -O-CH(R1e)-COOH, 및 테트라졸-5-일로부터 선택되고; 상기에서 R1a는 H, -C1 - 6알킬, -C1 - 3알킬렌아릴, -C1 - 3알킬렌헤테로아릴, -C3 - 7시클로알킬, -CH(C1 - 4알킬)OC(O)R1aa, 또는
Figure 112009071700806-PCT00038
이고;
R1aa는 -O-C1 - 6알킬 또는 -O-C3 - 7시클로알킬이고; R1b는 R1c이고; R1c는 -C1 - 6알킬 또는 -C0 - 4알킬렌아릴이고; R1d는 H, -C(O)R1c, 또는 -C(O)NHR1c이고; R1e는 -C1 - 4알킬이고; R2는 H, 할로, -C1 - 6알킬, -C3 - 6시클로알킬, 및 -C0 - 5알킬렌-OR2b로부터 선택되고; 상기에서 R2b는 H 및 -C1 - 6알킬로부터 선택되고; R3은 -C1 - 10알킬 및 -C0 - 5알킬렌-O-C0 - 5알킬렌-C1 - 6알킬로부터 선택되고; X는 -C1 - 11알킬렌-이고, 상기 알킬렌에서 1개 내지 4개의 -CH2- 모이어티는 -NR4a-C(O) 또는 -C(O)-NR4a- 모이어티로 대체되고, R4a는 H 및 -OH로부터 선택되고; R5는 -C0 - 3알킬렌-SR5a, -C0 - 3알킬렌-C(O)NR5bR5c, -NH-C0 - 1알킬렌-P(O)(OR5e)2, -C0 - 2알킬렌-CHR5g-COOH 및 -C0 - 3알킬렌-C(O)NR5h-CHR5i-COOH로부터 선택되고; R5a는 H 또는 -C(O)-R5aa이고; R5aa는 -C1 - 6알킬, -C0 - 6알킬렌-C3 - 7시클로알킬, -C0 - 6알킬렌아릴, 또는 -C0 - 6알킬렌모르폴린이고; R5b는 H, -OH, -OC(O)R5ba, -CH2COOH, 또는 -OC(S)NR5bbR5bc이고; R5ba는 -OCH2-아릴 또는 -CH2O-아릴이고; R5bb와 R5bc는 독립적으로 -C1-4알킬이고; R5c는 H이고; R5e는 H이고; R5g는 -CH2-O-(CH2)2-O-CH3이고; R5h는 H이고; 및 R5i는 -C0 - 3알킬렌아릴이고; R6은 -C1 - 6알킬, -C0 - 3알킬렌아릴, -C0 - 3알킬렌헤테로아릴, 및 -C0 - 3알킬렌-C3 - 7시클로알킬로부터 선택되고; 및 R7은 H이거나 또는 R6과 함께 결합되어 -시클로펜틸을 형성한다. 하나의 실시 형태에서, Ar에 있는 각각의 고리와 R1 -3 및 R5 -6에 있는 각각의 아릴, X에 있는 각각의 탄소 원자, 및 R1 -3, R4a -4d, 및 R5 -6에 있는 각각의 알킬과 각각의 아릴은 식 I에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 또 다른 실시 형태에서, Ar에 있는 각각의 고리와 R1 및 R5 -6에 있는 각각의 아릴은 -C1 - 6알킬, -CN, 할로, -O-C1 - 6알킬, 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 알킬은 1개 내지 5개의 플루오로 원자로 선택적으로 치환되고; X에 있는 각각의 탄소 원자는 1개의 R4b 기로 선택적으로 치환되고, X에 있는 1개의 -CH2- 모이어티는 -C4 - 8시클로알킬렌-, -CR4d=CH-, 및 -CH=CR4d-로부터 선택되는 기로 대체될 수 있고; 상기 R4b는 -C0-5알킬렌-COOR4c 또는 벤질이고; R4c는 H이고; 및 R4d는 -CH2-티오펜이고; 및 R1과 R6에 있는 각각의 알킬과 각각의 아릴은 1개 내지 7개의 플루오로 원자로 선택적으로 치환된다. 또 다른 실시 형태에서, Ar에 있는 1개의 고리는 1개 또는 2개의 플루오로 원자로 치환되어 있다.
식 IIa 화합물의 하나의 특정한 실시 형태에서, R1은 -COOH, -CO(O)(C1 - 6알킬), -NHSO2(C1 - 6알킬), 및 -SO2NH[-C(O)(C1 - 6알킬)]로부터 선택되고; R2는 H, 할로, -C1-6알킬, -C3 - 6시클로알킬 및 -C0 - 5알킬렌-OH로부터 선택되고; R3은 -C0 - 5알킬렌-O-C0 -5알킬렌-C1 - 6알킬이고; X는 -C1 - 11알킬렌-이고, 상기 알킬렌에서 1개 내지 4개의 -CH2- 모이어티는 -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-로 대체되고; R5는 -C0 - 3알킬렌-SR5a 또는 -C0 -3알킬렌-C(O)NH(OH)이고; R5a는 H이거나 또는 -C(O)-R5aa이고; R5aa는 -C1 - 6알킬, -C0-6알킬렌아릴, 또는 -C0 - 6알킬렌모르폴린이고; R6은 -C1 - 6알킬, -C0 - 3알킬렌아릴, 및 -C0-3알킬렌-C3 - 7시클로알킬로부터 선택되고; 및 R7은 H이다. 하나의 실시 형태에서, Ar에 있는 각각의 고리와 R1 및 R6에 있는 각각의 아릴은 1개 내지 2개의 할로 기로 선택적으로 치환되고; R1과 R6에 있는 각각의 알킬과 각각의 아릴은 1개 내지 7개의 플루오로 원자로 선택적으로 치환된다. 또 다른 실시 형태에서, Ar에 있는 1개의 고리는 1개 또는 2개의 플루오로 원자로 치환된다. 하나의 특정한 실시 형태에서, X는 -C1 - 5알킬렌-이고, 또 다른 실시 형태에서, X는 -C(O)NH- 및 -CH2-NHC(O)-로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 실시 형태에서, 식 I의 화합물은 하기 식 IIIa에서 예를 든 종류, 및 그의 약제학적 허용가능한 염이다:
Figure 112009071700806-PCT00039
상기에서, Ar, R3 , X, 및 R5 - 7는 식 I에서 정의된 바와 같다. 하나의 특정한 실시 형태에서, Ar은
Figure 112009071700806-PCT00040
로부터 선택되고; R1은 -COOR1a이고, 상기 R1a는 H 또는 -C1 - 6알킬이고; R3은 -C1 - 10알킬이고; X는 -CH2-NHC(O)-이고; R5는 -C0 - 3알킬렌-SR5a 및 -C0 - 3알킬렌-C(O)N(OH)H으로부터 선택되고; R5a는 H 또는 -C(O)C1- 6알킬이고; R6은 -C1 - 6알킬 및 -C0 - 3알킬렌아릴로부터 선택되고; 및 R7은 H이다. 하나의 실시 형태에서, Ar에 있는 각각의 고리와 R6에 있는 아릴, X에 있는 탄소 원자, 및 R1, R3, 및 R5 -6에 있는 각각의 알킬과 각각의 아릴은 식 I에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
본 발명의 하나의 실시 형태에서, 식 I의 화합물은 하기 식 IVa에서 예를 든 종류, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염이고:
Figure 112009071700806-PCT00041
상기에서 Ar, R2 -3, X, 및 R5 -7은 식 I에서 정의된 바와 같다. 하나의 특정한 실시 형태에서, Ar은
Figure 112009071700806-PCT00042
이고; R1은 -COOR1a이고, 상기 R1a는 H 또는 -C1 - 6알킬이고; R2는 H이고; R3은 -C1 - 10알칼이고; X는 -CH2-NHC(O)-이고; R5는 -C0 - 3알킬렌-SR5a 및 -C0 - 3알킬렌-C(O)N(OH)H으로부터 선택되고; R5a는 H 또는 -C(O)C1- 6알킬이고; R6은 -C1 - 6알킬 및 -C0 - 3알킬렌아릴로부터 선택되고; 및 R7은 H이다. 하나의 실시 형태에서, Ar에 있는 각각의 고리와 R6에 있는 아릴, X에 있는 탄소 원자, 및 R1, R3, 및 R5 -6에 있는 각각의 알킬과 각각의 아릴은 식 I에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
본 발명의 하나의 실시 형태에서, 식 I의 화합물은 하기 식 Va에서 예를 든 종류, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염이고:
Figure 112009071700806-PCT00043
상기 Ar, R2 -3, X, 및 R5 -7은 식 I의 화합물을 위해 정의된 바와 같다. 하나의 특정한 실시 형태에서, Ar은
Figure 112009071700806-PCT00044
이고: R1은 -COOR1a이고, 상기 R1a는 H 또는 -C1-6알킬이고; R2는 H이고; R3은 -C1 - 10알킬이고; X는 -C(O)NH-이고; R5는 -C0 - 3알킬렌-SR5a 및 -C0 - 3알킬렌-C(O)N(OH)H로부터 선택되고; R5a는 H 또는 -C(O)C1- 6알킬이고; R6은 -C0 - 3알킬렌아릴이고; 및 R7은 H이다. 하나의 실시 형태에서, Ar에 있는 고리와 R6에 있는 아릴, R1, R3, 및 R5 -6에 있는 각각의 알킬과 각각의 아릴은 식 I에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
본 발명의 하나의 실시 형태에서, 식 I의 화합물은 하기 식 VIa에서 예로 든 종류, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염이고:
Figure 112009071700806-PCT00045
상기에서 Ar, R3, X, 및 R5 -7은 식 I에서 정의된 바와 같다. 하나의 특정한 실시 형태에서, Ar은
Figure 112009071700806-PCT00046
으로부터 선택되고; R1은 -COOR1a이고, R1a는 H 또는 -C1 - 6알킬이고; R3은 -C1 - 10알킬이고; X는 -C(O)NH- 또는 -CH2-NHC(O)-이고; R5는 -C0 - 3알킬렌-SR5a 및 -C0 - 3알킬렌-C(O)N(OH)H로부터 선택되고; R5a는 H 또는 -C(O)C1- 6알킬이고; R6은 -C1 - 6알킬 및 -C0 - 3알킬렌아릴로부터 선택되고; R7은 H이다. 하나의 실시 형태에서, Ar에 있는 각각의 고리와 R6에 있는 아릴, X에 있는 탄소 원자, 및 R1, R3, 및 R5 -6에 있는 각각의 알킬과 각각의 아릴은 식 I에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
본 발명의 하나의 실시 형태에서, 식 I의 화합물은 하기 식 VII에서 예를 든 종류, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염이고:
Figure 112009071700806-PCT00047
상기에서 Y는 -C(R3)-이고, Z는 -N-이고, Q는 -C(R2)-이고 및 W는 결합이거나; Y는 -N-이고, Z는 -C(R3)-이고, Q는 -C(R2)-이고 및 W는 결합이거나; Y는 -C(R3)-이고, Z는 -N-이고, Q는 -N-이고 및 W는 결합이거나; 또는 Y는 -C(R3)-이거나, Z는 -CH-이거나, Q는 -C(R2)-이거나 및 W는 -C(O)-이고; 및 R2 -3, Ar, X, 및 R5 -7은 식 I의 화합물을 위해 정의된 바와 같다.
또 다른 특정한 실시 형태에서, Ar은
Figure 112009071700806-PCT00048
으로부터 선택되고: R1은 -COOR1a, -NHSO2R1b, -SO2NHR1d, -SO2OH, -O-CH(R1e)-COOH, 및 테트라졸-5-일로부터 선택되고; 상기 R1a는 H, -C1 - 6알킬, -C1 - 3알킬렌아릴, -C1 - 3알킬렌헤테로아릴, -C3-7시클로알킬, -CH(C1 - 4알킬)OC(O)R1aa, 또는
Figure 112009071700806-PCT00049
이고, R1aa는 -O-C1 - 6알킬 또는 -O-C3 - 7시클로알킬이고; R1b는 R1c이고; R1c는 -C1 - 6알킬 또는 -C0 - 4알킬렌아릴이고; R1d는 H, -C(O)R1c, 또는 -C(O)NHR1c이고; R1e는 -C1 - 4알킬이고; R2는 H, 할로, -C1 - 6알킬, -C3 - 6시클로알킬, 및 -C0 - 5알킬렌-OR2b로부터 선택되고; 상기 R2b는 H 및 -C1 - 6알킬로부터 선택되고; R3은 -C1 - 10알킬 및 -C0 - 5알킬렌-O-C0 - 5알킬렌-R3b으로부터 선택되고; 상기 R3b는 -C1 - 6알킬이고; X는 -C1 - 11알킬렌-이고, 상기 알킬렌에서 1개 내지 4개의 -CH2- 모이어티는 -NR4a-C(O)- 또는 -C(O)-NR4a 모이어티로 대체되고, 상기 R4a는 H 및 -OH로부터 선택되고; R5는 -C0 - 3알킬렌-SR5a, -C0 - 3알킬렌-C(O)NR5bR5c, -NH-C0 - 1알킬렌-P(O)(OR5e)2, -C0 - 2알킬렌-CHR5g-COOH 및 -C0 - 3알킬렌-C(O)NR5h-CHR5i-COOH로부터 선택되고; R5a는 H 또는 -C(O)-R5aa이고; R5aa는 -C1 - 6알킬, -C0 - 6알킬렌-C3 - 7시클로알킬, -C0-6알킬렌아릴, 또는 -C0 - 6알킬렌모르폴린이고; R5b는 H, -OH, -OC(O)R5ba, -CH2COOH, 또는 -OC(S)NR5bbR5bc이고; R5ba는 -OCH2-아릴 또는 -CH2O-아릴이고; R5bb와 R5bc는 독립적으로 -C1 - 4알킬이고; R5c는 H이고; R5e는 H이고; R5g는 -CH2-O-(CH2)2-O-CH3이고; R5h는 H이고; 및 R5i는 -C0 - 3알킬렌아릴이고; R6은 -C1 - 6알킬, -C0-3알킬렌아릴, -C0 - 3알킬렌헤테로아릴, 및 -C0 - 3알킬렌-C3 - 7시클로알킬로부터 선택되고; R7은 H이거나 또는 R6과 함께 결합되어 -C3 - 8시클로알킬을 형성한다. 하나의 실시 형태에서, Ar에 있는 각각의 고리와 R1 -3 및 R5 -6에 있는 각각의 아릴, X에 있는 각각의 탄소 원자, 및 R1 -3, R4a -4d, 및 R5 -6에 있는 각각의 알킬과 각각의 아릴은 식 I에 대해 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 또 다른 실시 형태에서, Ar에 있는 각각의 고리와, R1 및 R5 -6에 있는 각각의 아릴은 -C1 - 6알킬, -CN, 할로, -O-C1 - 6알킬, 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 알킬은 1개 내지 5개의 플루오로 원자로 선택적으로 치환되고; X에 있는 각각의 탄소 원자는 1개의 R4b 기로 선택적으로 치환되고, X에 있는 1개의 -CH2- 모이어티는 -C4-8시클로알킬렌-, -CR4d=CH-, 및 -CH=CR4d-로부터 선택되는 기로 대체될 수 있고; 상기 R4b는 -C0 - 5알킬렌-COOR4c 또는 벤질이고; R4c는 H이고; 및 R4d는 -CH2-티오펜이고; 및 R1과 R6에 있는 각각의 알킬과 각각의 아릴은 1개 내지 7개의 플루오로 원자로 선택적으로 치환되어 있다. 또 다른 구체예에서, 이러한 실시 형태는 식 II, IIa, III, IIIa, IV, IVa, V, Va, VI, VIa 또는 VII을 갖는다.
또 다른 특정한 실시 형태에서, X는 하기의 군으로부터 선택된다: -C(O)NH-; -CH2-NHC(O)-; -C(O)NH-CH2-; -C(O)NH-NHC(O)-; -CH=C(-CH2-2-티오펜)-C(O)NH-; -(CH2)2-NHC(O)-; -C(O)NH-CH2-CH(COOH)-CH2-; -C(O)NH-CH(벤질)-CH2-NHC(O)-; -C(O)NH-CH(벤질)-CH2-C(O)NH-; -CH2-NHC(O)-CH2-NHC(O)-; -CH2-NHC(O)-시클로헥실렌-NHC(O)-; -CH2-N(OH)C(O)-시클로헥실렌-NHC(O)-; -CH2-NHC(O)-CH2-CH(COOH)-NHC(O)-; -CH2-NHC(O)-(CH2)2-NHC(O)-; -C(O)NH-(CH2)2-C(O)N(OH)-CH2-; -C(O)NH-(CH2)2-CH(COOH)-NHC(O)-; -C(O)NH-(CH2)4-NHC(O)-; -CH2-NHC(O)-(CH2)2-CH(COOH)-NHC(O)-; -C(O)NH-(CH2)3-CH(COOH)-NHC(O)-; -C(O)NH-(CH2)2-NHC(O)-CH2-NHC(O)-; -C(O)NH-(CH2)2-NHC(O)-시클로헥실렌-NHC(O)-; -CH2-NHC(O)-(CH2)4-NHC(O)-; -C(O)NH-(CH2)4-CH(COOH)-NHC(O)-; -CH2-NHC(O)-(CH2)2-NHC(O)-시클로헥실렌-NHC(O)-; -CH2-C(O)NH-(CH2)2-NHC(O)-시클로헥실렌-NHC(O)-; -C(O)NH-(CH2)4-NHC(O)-CH2-NHC(O)-; -C(O)NH-(CH2)4-NHC(O)-시클로헥실렌-NHC(O)-; -CH2-NHC(O)-(CH2)6-NHC(O)-; -CH2-NHC(O)-(CH2)4-NHC(O)-시클로헥실렌-NHC(O)-; -C(O)NH-(CH2)6-NHC(O)-시클로헥실렌-NHC(O)-; 및 -CH2-NHC(O)-(CH2)6-NHC(O)-시클로헥실렌-NHC(O)-. 또 다른 구체예에서, 이러한 실시 형태는 식 II, IIa, III, IIIa, IV, IVa, V, Va, VI, VIa 또는 VII을 갖는다.
하나의 특정한 실시 형태에서, Ar은
Figure 112009071700806-PCT00050
으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 이러한 실시 형태는 식 II, IIa, III, IIIa, IV, IVa, V, Va, VI, VIa 또는 VII을 갖는다,
또 다른 특정한 실시 형태에서, R1은 -COOH, -NHSO2R1b, -SO2NHR1d, -SO2OH, -C(O)NH-SO2R1c, -P(O)(OH)2, -CN, -O-CH(R1e)-COOH, 테트라졸-5-일,
Figure 112009071700806-PCT00051
으로부터 선택되고;
상기 R1b, R1c, R1d, 및 R1e는 식 I을 위해 정의된 바와 같다. 하나의 특정한 실시 형태에서, R1은 -COOR1a, -SO2NHR1d, 및 테트라졸-5-일로부터 선택된다. 또 다른 실시 형태에서, R1은 -COOH, -SO2NHC(O)-C1 - 6알킬, 및 테트라졸-5-일로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 이러한 실시 형태는 식 II, IIa, III, IIIa, IV, IVa, V, Va, VI, VIa 또는 VII을 갖는다.
하나의 특정한 실시 형태에서, R1은 -COOR1a이고, 상기 R1a는 -C1 - 6알킬, -C1 - 3알킬렌아릴, -C1 - 3알킬렌헤테로아릴, -C3 - 7시클로알킬, -CH(C1 - 4알킬)OC(O)R1aa, -C0 - 6알킬렌모르폴린,
Figure 112009071700806-PCT00052
이고;
상기 R1aa는 식 I을 위해 정의된 바와 같다. 본 발명의 하나의 실시 형태에서, 상기 화합물은 전구 약물로서 또는 본 명세서에서 기술된 합성 방법의 중간체로서 특이적인 유용성을 나타낼 수 있다. 하나의 특정한 실시 형태에서, R1은 -COOR1a이고, R1a는 -C1 - 6알킬이다. 또 다른 구체예에서, 이러한 실시 형태는 식 II, IIa, III, IIIa, IV, IVa, V, Va, VI, VIa 또는 VII을 갖는다.
하나의 특정한 실시 형태에서, R1은 -COOR1a 및 테트라졸-5-일로부터 선택되고, 상기 R1a는 H 또는 -C1 - 6알킬이다. 또 다른 구체예에서, 이러한 실시 형태는 식 II, IIa, III, IIIa, IV, IVa, V, Va, VI, VIa 또는 VII을 갖는다.
하나의 실시 형태에서, R5는 -C0 - 3알킬렌-SR5a, -C0 - 3알킬렌-C(O)NR5bR5c, 및 -C0-3알킬렌-NR5b-C(O)R5d, -NH-C0 - 1알킬렌-P(O)(OR5e)2, -C0 - 3알킬렌-P(O)OR5eR5f, -C0 - 2알킬렌-CHR5g-COOH, 및 -C0 - 3알킬렌-C(O)NR5h-CHR5i-COOH으로부터 선택되고; 상기 R5a는 H이고, R5b는 -OH이고, R5c는 H이고, R5d는 H이고, R5e는 H이고; 및 R5f, R5g, R5h, R5i는 식 I을 위해 정의된 바와 같다. 보다 구체적으로, 하나의 실시 형태에서, R5는 -C0 -1알킬렌-SH, -C0 - 1알킬렌-C(O)-N(OH)H, 및 -C0 - 3알킬렌-N(OH)-C(O)H으로부터 선택된다. 또 다른 실시 형태에서, R5는 -C0 - 3알킬렌-SR5a 및 -C0 - 3알킬렌-C(O)NR5bR5c로부터 선택되고, 상기 R5a는 H이고; R5b는 -OH이다. 하나의 특정한 실시 형태에서, R5c는 H이다. 또 다른 구체예에서, 이러한 실시 형태는 식 II, IIa, III, IIIa, IV, IVa, V, Va, VI, VIa 또는 VII을 갖는다.
또 다른 실시 형태에서, R5는 -C0 - 3알킬렌-SR5a, -C0 - 3알킬렌-C(O)NR5bR5c, -C0 - 3알킬렌-NR5b-C(O)R5d, -NH-C0 - 1알킬렌-P(O)(OR5e)2, -C0 - 3알킬렌-P(O)OR5eR5f 및 -C0 - 3알킬렌-S-SR5j로부터 선택되고; 상기 R5a는 -C(O)-R5aa이고; R5b는 H, -OC(O)R5ba, -CH2COOH, -O-벤질, -피리딜, 또는 -OC(S)NR5bbR5bc이고; R5e는 -C1 - 6알킬, -C1 - 3알킬렌아릴, -C1 - 3알킬렌헤테로아릴, -C3 - 7시클로알킬, -CH(CH3)-O-C(O)R5ea,
Figure 112009071700806-PCT00053
이고, 상기 R5aa, R5ba, R5bb, R5bc, R5c, R5d, R5ea, R5f, 및 R5j는 식 I을 위해 정의된 바와 같다. 본 발명의 하나의 구체예에서, 이러한 화합물은 전구 약물로서 또는 본 명세서에서 기술된 합성 방법에서 중간체로 특이적인 유용성을 나타낼 수 있다. 또 다른 구체예에서, 이러한 실시 형태는 식 II, IIa, III, IIIa, IV, IVa, V, Va, VI, VIa 또는 VII을 갖는다.
하나의 특정한 실시 형태에서, R5는 -C0 - 3알킬렌-SR5a 및 -C0 - 3알킬렌-C(O)NR5bR5c로부터 선택되고; 상기 R5a는 H 및 -C(O)-C1 - 6알킬로부터 선택되고; R5b는 H, -OH, 및 -OC(O)-C1 - 6알킬로부터 선택되고; 및 R5c는 H 및 -C1 - 6알킬로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 이러한 실시 형태는 식 II, IIa, III, IIIa, IV, IVa, V, Va, VI, VIa 또는 VII을 갖는다.
또 다른 실시 형태에서, R1은 -COOR1a으로부터 선택되고 상기 R1a는 H, -NHSO2R1b, -SO2NHR1d, -SO2OH, -C(O)NH-SO2R1c, -P(O)(OH)2, -CN, -O-CH(R1e)-COOH, 테트라졸-5-일,
Figure 112009071700806-PCT00054
으로부터 선택되고;
R5는 -C0 - 3알킬렌-SR5a, -C0 - 3알킬렌-C(O)NR5bR5c, 및 -C0 - 3알킬렌-NR5b-C(O)R5d, -NH-C0-1알킬렌-P(O)(OR5e)2, -C0 - 3알킬렌-P(O)OR5eR5f, -C0 - 2알킬렌-CHR5g-COOH, 및 -C0 - 3알킬렌-C(O)NR5h-CHR5i-COOH으로부터 선택되고; R5a는 H이고, R5b는 -OH이고, R5c는 H이고, R5d는 H이고, R5e는 H이고; 및 R5f, R5g, R5h, R5i는 식 I을 위해 정의된 바와 같다. 하나의 특정한 실시 형태에서, R1은 -COOH, -SO2NHR1d, 및 테트라졸-5-일로부터 선택되고; 및 R5는 -C0 - 3알킬렌-SH, 및 -C0 - 3알킬렌-C(O)N(OH)H으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 이러한 실시 형태는 식 II, IIa, III, IIIa, IV, IVa, V, Va, VI, VIa 또는 VII을 갖는다.
또 다른 실시 형태에서, R1은 -COOR1a이고, 상기 R1a는 -C1 - 6알킬, -C1 - 3알킬렌아릴, -C1 - 3알킬렌헤테로아릴, -C3 - 7시클로알킬, -CH(C1 - 4알킬)OC(O)R1aa, -C0 - 6알킬렌모르폴린,
Figure 112009071700806-PCT00055
이고;
R5는 -C0 - 3알킬렌-SR5a, -C0 - 3알킬렌-C(O)NR5bR5c, -C0 - 3알킬렌-NR5b-C(O)R5d, -NH-C0-1알킬렌-P(O)(OR5e)2, -C0 - 3알킬렌-P(O)OR5eR5f, 및 -C0 - 3알킬렌-S-SR5j로부터 선택되고; 상기 R5a는 -C(O)-R5aa이고; R5b는 H, -OC(O)R5ba, -CH2COOH, -O-벤질, -피리딜, 또는 -OC(S)NR5bbR5bc이고; R5e는 -C1 - 6알킬, -C1 - 3알킬렌아릴, -C1 - 3알킬렌헤테로아릴, -C3-7시클로알킬, -CH(CH3)-O-C(O)R5ea,
Figure 112009071700806-PCT00056
이고, 상기 R5aa, R5ba, R5bb, R5bc, R5c, R5d, R5ea, R5f, 및 R5j는 식 I을 위해 정의된 바와 같다. 또 다른 구체예에서, 이러한 실시 형태는 식 II, IIa, III, IIIa, IV, IVa, V, Va, VI, VIa 또는 VII을 갖는다.
식 I의 화합물의 특정한 그룹은 2007년 4월 24일에 출원된 미국 가출원 No. 60/925,931에서 개시된 것들이다. 이러한 그룹은 하기 식 (I')의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112009071700806-PCT00057
상기에서 Y'은 -C(R3')-이고, Z'은 -N-이고, Q'은 -C(R2')-이고 및 A'은 결합이거나; Y'은 -N-이고, Z'은 -C(R3')-이고, Q'은 -C(R2')-이고 및 A'은 결합이거나; Y'은 -C(R3')-이고, Z'은 -N-이고, Q'은 -N-이고 및 A'은 결합이거나; Y'은 -C(R3')-이고, Z'은 -CH-이고, Q'은 -N-이고 및 A'은 결합이거나; 또는 Y'은 -C(R3')-이고, Z'은 -CH-이고, Q'은 -C(R2')-이고 및 A'은 -C(O)-이고; r'은 0, 1 또는 2이고; Ar'은
Figure 112009071700806-PCT00058
으로부터 선택되는 아릴 기이고;
R1'은 -COOR1a', -NHSO2-C1 - 6알킬, -NHSO2아릴, -NHSO2NHC(O)-C1 - 6알킬, -NHSO2NHC(O)-아릴, -SO2NHC(O)-C1 - 6알킬, -SO2NHC(O)-아릴, -SO2NHC(O)NH-C1 - 6알킬, -SO2NHC(O)NH-아릴, -SO2OH, -SO2NH2, -SO2NH-C1 - 6알킬, -SO2NH-아릴, -C(O)NH-SO2-C1 -6알킬, -C(O)NH-SO2-아릴, -P(O)(OH)2, -CN, -OCH(CH3)-COOH, -OCH(아릴)-COOH, 테트라졸-5-일,
Figure 112009071700806-PCT00059
로부터 선택되고;
상기 R1a'은 H, -C1 - 6알킬, 벤질, -C1 - 3알킬렌헤테로아릴, 시클로알킬, -CH(CH3)OC(O)R1b',
Figure 112009071700806-PCT00060
로부터 선택되고;
상기 R1b'은 -O-C1 - 6알킬, -O-시클로알킬, -NR1c'R1d', -CH(NH2)CH2COOCH3으로부터 선택되고; R1c'과 R1d'은 H, -C1 - 6알킬, 및 벤질로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 함께 -(CH2)3-6-으로 결합되고; R2'은 H, -CH2OH, 할로, -NO2, -C1 - 6알킬, -C2 - 6알케닐, -C3 - 6시클로알킬, -CN, -C(O)R2a, 및 -C0 - 3알킬렌아릴로부터 선택되고; R2a'은 H, -C1-6알킬, -C3 - 6시클로알킬, -C0 - 3알킬렌-페닐, -OR2b' 및 -NR2c'R2d'으로부터 선택되고; R2b'은 H, -C1 - 6알킬, -C3 - 6시클로알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택되고; R2c' 및 R2d'은 H, -C1 - 4알킬, 및 -C0 - 1알킬렌-페닐로부터 독립적으로 선택되고; R3'은 -C1 -10알킬, -C2 - 10알케닐, -C3 - 10알키닐, -C3 - 7시클로알킬, -C0 - 3알킬렌-C3 - 7시클로알킬, -C0 - 3알케닐렌-C3 - 7시클로알킬, -C0 - 3알키닐렌-C3 - 7시클로알킬, -(CH2)0-5NR3a'(CH2)0-5R3b', -(CH2)0-5O(CH2)1-5R3b', -(CH2)1-5S(CH2)1-5R3b', 및 -C0 - 3알킬렌아릴으로부터 선택되고; R3a'은 H, -C1 - 6알킬, -C3 - 6시클로알킬, 및 -C0 - 1알킬렌-페닐로부터 선택되고; 및 R3b'은 H, -C1 - 6알킬, -C3 - 6시클로알킬, -C2 - 4알케닐, -C2 - 4알키닐, 및 페닐로부터 선택되고; R4'은 -X'-CR5'R6'R7'이고; X'은 C1 - 12알킬렌이고, 상기 알킬렌에서 1개 이상의 -CH2- 모이어티는 -NR4a'-C(O)- 또는 -C(O)-NR4a'- 모이어티로 대체되고, R4a'은 H, -OH, 및 -C1 - 4알킬로부터 선택되고; R5'은 -C0 - 3알킬렌-SR5a', -C0 - 3알킬렌-C(O)NR5b'R5c', -C0 - 3알킬렌-NR5b'-C(O)R5d', -C0 - 1알킬렌-NHC(O)CH2SH, -NH-C0 - 1알킬렌-P(O)(OH)2, -C0 - 3알킬렌-P(O)OH-R5e', -C0 - 2알킬렌-CHR5f'-COOH 및 -C0 - 3알킬렌-C(O)NR5g'-CHR5h'-COOH으로부터 선택되고; 상기 R5a'은 H, -C(O)-C1 - 6알킬, -C(O)-C0 - 6알킬렌-C3 - 7시클로알킬, -C(O)-C0 - 6알킬렌아릴, 및 -C(O)-C0 - 6알킬렌헤테로아릴로부터 선택되고; R5b'는 H, -OH, -OC(O)C1- 6알킬, -CH2COOH, -O-벤질, -피리딜, -OC(O)OCH2-페닐, -OC(O)CH2O-페닐, -OC(O)N(CH3)2, 및 -OC(S)N(CH3)2으로부터 선택되고; R5c'은 H, -C1-6알킬, 및 -C(O)-R5c"으로부터 선택되고, 상기 R5c"은 -C1 - 6알킬, -C3 - 7시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고; R5d'은 H, -C1 - 4알킬, -C0 - 3알킬렌아릴, -NR5d"R5d"', 및 -O-C1 - 6알킬로부터 선택되고, R5d"과 R5d"'은 H 및 -C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고; R5e'은 H, -C1 - 4알킬, -C0 - 3알킬렌아릴, -C1 - 3알킬렌-NR5e"R5d"', 및 -C1-3알킬렌(아릴)-C0 - 3알킬렌-NR5e"R5e"'로부터 선택되고, R5e"과 R5e"'은 H 및 -C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고; R5f'은 H, -C1 - 6알킬, -C1 - 3알킬렌아릴, 및 -CH2-O-(CH2)2-OCH3으로부터 선택되고; R5g'은 H 및 -C1 - 4알킬로부터 선택되고; 및 R5h'은 H, C1-4알킬, 및 -C0 - 3알킬렌아릴로부터 선택되고; R6'은 -C1 - 6알킬, -CH2O(CH2)2OCH3, -C1 - 6알킬렌-O-C1 - 6알킬, -C0 - 3알킬렌아릴, -C0 - 3알킬렌헤테로아릴, 및 -C0 - 3알킬렌-C3 - 7시클로알킬로부터 선택되고; 및 R7'은 H이거나 또는 R6'과 함께 결합되어 -C3 - 8시클로알킬을 형성하고; 상기에서 -(CH2)r'-에 있는 각각의 -CH2- 기는 -C1 - 4알킬 및 플루오로로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되어 있고; R1'-4'에 있는 각각의 알킬과 각각의 아릴은 1개 내지 7개의 플루오로 원자로 선택적으로 치환되어 있고; Ar'에 있는 각각의 고리와 R1'-4'에 있는 각각의 아릴은 -OH, -C1 - 6알킬, -C2 - 4알케닐, -C2 - 4알키닐, -CN, 할로, -O(C1 - 6알킬), -S(C1 - 6알킬), -S(O)(C1 - 6알킬), -S(O)2(C1-4알킬), -페닐, -NO2, -NH2, -NH(C1 - 6알킬) 및 -N(C1 - 6알킬)2로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되어 있고, 상기 각각의 알킬, 알케닐 및 알키닐은 1개 내지 5개의 플루오로 원자로 선택적으로 치환되어 있고; X'에서 알킬렌 모이어티에 있는 각각의 탄소 원자는 1개 이상의 R4b' 기로 선택적으로 치환되어 있고, X'에 있는 1개의 -CH2- 모이어티는 -C4 - 8시클로알킬렌으로 대체될 수 있고; 상기 R4b'은 -C0 - 5알킬렌-COOH, -C1 - 6알킬, -C0 - 1알킬렌-CONH2, -C1 - 2알킬렌-OH, -C0 - 3알킬렌-C3 - 7시클로알킬, 및 벤질로부터 선택된다.
식 (I')의 화합물의 하나의 특정한 실시 형태에서, Y'은 -C(R3')-을 나타내고, Z'은 -N-이고, Q'은 -C(R2')-이고, A'은 결합이고,
Figure 112009071700806-PCT00061
으로 나타낼 수 있다.
추가적으로, 관심이 있는 식 I의 특정 화합물은 하기 실시예에서 기재된 화합물뿐만 아니라 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
정의
본 발명의 화합물, 조성물, 방법, 및 제조 방법을 기술할 때, 하기의 용어는 달리 지시되지 않는다면 하기의 의미를 갖는다. 추가적으로, 단수 용어 "하나", "하나", 및 "상기"는 사용 의미가 명백하게 다른 것을 나타내지 않는다면 대응되는 복수 형태를 포함한다. 용어 "포함하는", "포함하는", 및 "갖는"은 포괄적인 것을 의미하고, 열거된 구성 요소 이외에 추가적인 요소가 존재할 수 있음을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한"은 생물학적이 아니거나 또는 바람직하지 않지 않은 물질을 지칭한다. 예를 들면, 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 조조성물에 통합될 수 있고, 바람직하지 않은 생물학적 효과를 일으키거나 또는 조성물의 다른 성분들과 해로운 방식으로 상호 작용하지 않고 환자에게 투여될 수 있는 물질을 지칭한다. 이러한 약제학적으로 허용가능한 담체는 통상적으로는 독성 및 제조 테스트의 요구 기준을 충족하고, 미국 FDA에 의해 적절한 비활성 성분으로 확인된 물질들을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"(예를 들면, 제공된 투여 계획에 대해 허용가능한 포유 동물에 대한 안전성을 갖는 염)은 포유 동물과 같은 환자에게 투여하는데 허용가능한 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 의미한다. 그러나, 본 발명에 의해 포함되는 염은 환자에 대한 투여를 목적으로 하지 않는 중간체 화합물의 염과 같이, 약제학적으로 허용가능한 염일 것을 요구받지 않음이 이해되어야 한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 약제학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기로부터 유래될 수 있고 약제학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산으로부터 유래될 수 있다. 추가적으로, 식 I의 화합물이 아민, 피리딘 또는 이미다졸과 같은 염기성 모이어티와, 카르복시산 또는 테트라졸과 같은 산성 모이어티 둘 다를 포함할 때, 양쪽성 이온(zwitterion)이 형성될 수 있고 이것은 본 명세서에서 사용된 용어 "염" 내에 포함된다. 약제학적으로 허용가능한 무기 염기로부터 유래된 염은 암모늄, 칼슘, 구리, 2가 철(ferric), 3가 철(ferrous), 리튬, 마그네슘, 망간(manganic), 망간(manganous), 칼륨, 나트륨, 및 아연 염, 및 그 등가물을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 유기 염기로부터 유래된 염은 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민(hydrabamine), 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페라딘, 폴리아민 레진(resin), 프로카인, 퓨린(purine), 테오브로민(theobromine), 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민(tromethamine) 및 그 등가물과 같은, 치환된 아민, 시클릭 아민, 자연 상태에서 나타나는 아민 및 그 등가물을 포함하는, 1차 아민, 2차 아민 및 3차 아민의 염을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 무기 산으로부터 유래된 염은 붕산, 탄산, 할로겐화 수소산(브롬화수소산, 염화수소산, 플루오르화수소산 또는 요오드화수소산), 질산, 인산, 술팜산, 및 황산의 염을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 유기 산으로부터 유래된 염은 지방족 히드록시 산(예를 들면, 시트르산, 글루콘산, 글리콜산, 젖산, 락토비온산(lactobionic acid), 말산, 및 타르타르산), 지방족 모노카르복시산(예를 들면, 아세트산, 부티르산, 포름산, 프로피온산 및 트리플루오로 아세트산), 아미노산(예를 들면, 아스파르트산 및 글루탐산), 방향족 카르복시산(예를 들면, 벤조산, p-클로로벤조산, 디페닐아세트산, 겐티스산(gentisic acid), 히푸르산(hippuric acid), 및 트리페닐아세트산), 방향족 히드록시산(예를 들면, o-히드록시벤조산, p-히드록시벤조산, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복시산 및 3-히드록시나프탈렌-2-카르복시산), 아스코르브산, 디카르복시산(예를 들면, 푸마르산, 말레산, 옥살산 및 숙신산), 글루코론산, 만델산, 점액산(mucic acid), 니코틴산, 오로트산(orotic acid), 파모인산(pamoic acid), 판토텐산(pantothenic acid), 술폰산(예를 들면, 벤젠술폰산, 캠포술폰산, 에디실산(edisylic acid), 에탄술폰산, 이세티온산(isethionic acid), 메탄술폰산, 나프탈렌술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2,6-디술폰산 및 p-톨루엔술폰산), 및 시나포익산(xinafoic acid) 및 그 등가물을 포함한다.
용어 "전구 약물"이 사용될 때, 이것은 생리적인 조건 예를 들면 정상적인 대사 과정 하에 체내에서 활성 형태로 전환되는 약물의 비활성(또는 유의성 있게 활성이 낮은) 전구체를 의미한다. 상기 용어는 또한 최종 탈보호 단계 이전에 제조될 수 있는, 식 I의 화합물의 임의의 보호된 유도체를 포함한다. 이러한 화합물은 AT1 및/또는 NEP에서 약리학적 활성을 가질 수는 없지만, 경구로 또는 비경구로 투여될 수 있고 이후에는 체내에서 대사되어, AT1 및/또는 NEP에서 약리학적으로 활성이 있는 본 발명의 화합물을 형성할 수 있다. 따라서, 식 I의 화합물의 모든 보호된 유도체와 전구 약물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 유리 상태의 카르복시, 술피히드릴 또는 히드록시기를 갖는 식 I의 화합물의 전구 약물은 당해 분야에서 잘 알려져 있는 방법에 의해 쉽게 합성될 수 있다. 그런 다음, 이러한 전구 약물 유도체는 가용매 분해(solvolysis)에 의해 또는 생리 조건 하에서 유리 상태의 카르복시, 술피히드릴 및/또는 히드록시 화합물로 전환된다. 예로 들 수 있는 전구 약물은 C1 - 6알킬에스테르와 아릴-C1 - 6알킬에스테르를 포함하는 에스테르, 카보네이트 에스테르, 헤미-에스테르(hemi-ester), 포스페이트 에스테르, 니트로 에스테르, 술페이트 에스테르, 술폭시드, 아미드, 카바메이트, 아조-화합물, 포스파미드, 글리코시드, 에테르, 아세탈, 케탈, 및 디술피드를 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 식 I의 화합물은 유리 상태의 술피히드릴 또는 유리 상태의 카르복시기를 갖고, 전구 약물은 에스테르 유도체이다.
용어 "용매화물"은 용질 예를 들면 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 하나 이상의 분자, 및 용매 하나 이상의 분자에 의해 생성된 복합체(complex) 또는 응집체(aggregate)를 의미한다. 이러한 용매화물은 통상적으로는 용질과 용매의 실질적으로 고정된 몰 비율을 갖는 결정형 고체이다. 대표적인 용매는 예를 들면, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세트산, 및 그 등가물을 포함한다. 용매가 물일 때, 생성된 용매화물은 수화물이다.
용어 "치료적 유효량"은 필요로 하는 환자에게 투여될 때 치료 효과를 나타내는데 충분한 함량, 즉 목표로 하는 치료 효과를 얻는데 필요한 약물의 함량을 의미한다. 예를 들면, 고혈압을 치료하기 위한 치료적 유효량은 혈압을 낮추는데 필요한 약물의 함량 또는 정상 혈압을 유지하는데 필요한 약물의 함량일 수 있다. 반대로, 용어 "유효량"은 반드시 치료 결과일 필요가 없을 수 있는 목표로 하는 결과를 얻는데 충분한 함량을 의미한다. 예를 들면, AT1 수용체를 포함하는 시스템을 연구할 때, "유효량"은 상기 수용체를 길항하는데 필요한 함량일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 포유 동물(특히 인간)과 같은 환자에서 질병 또는 의학적 상태(고혈압과 같은 것)를 치료하는 것 또는 치료를 의미하고, 하기를 포함한다: (a) 질병 또는 의학적 상태가 발생하는 것을 막는 것으로, 즉 환자의 예방적 치료; (b) 환자에서 질병 또는 의학적 상태를 제거하거나 또는 퇴행(regression)을 유발함으로써 질병 또는 의학적 상태를 개선하는 것; (c) 환자에서 질병 또는 의학적 상태의 진전을 늦추거나 또는 저지하는 것과 같은 질병 또는 의학적 상태를 억제하는 것; 또는 (d) 환자에서 질병 또는 의학적 상태의 증상을 완화하는 것. 예를 들면, 용어 "고혈압 치료"는 고혈압이 발생하는 것을 막고, 고혈압을 개선하고, 고혈압을 억제하고, 및 고혈압 증상을 완화하는 것(예를 들면, 혈압을 낮추는 것)을 포함할 것이다. 용어 "환자"는 치료 또는 질병 예방의 필요가 있거나, 또는 질병 예방 또는 특정 질병 또는 의학적 상태의 치료를 위해 치료 또는 질병 예방의 필요가 있거나 현재 치료를 받고 있는 인간과 같은 포유 동물과 같은 것을 포함한다. 용어 "환자"는 또한 예를 들면 동물 모델과 같이, 본 발명의 화합물이 평가되는 테스트 개체 또는 분석에서 사용되는 테스트 개체를 포함한다.
용어 "알킬"은 선형 또는 분지형일 수 있는 1가의(monovalent) 포화된 탄화수소 기를 의미한다. 이러한 알킬 기는 달리 정의되지 않는다면, 통상적으로는 1개 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들면 -C1 - 4알킬, -C1 - 6알킬, 및 -C1 - 10알킬을 포함한다. 대표적인 알킬 기는 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 및 그 등가물을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 특정한 용어를 위해 특정 개수의 탄소 원자가 사용될 때, 탄소 원자의 개수는 상기 용어에 선행하여 아래에 적은 문자로 나타낸다. 예를 들면, 용어 "-C1 - 6알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미하고, 용어 "-C3 - 6시클로알킬"은 3개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 의미하고, 이때 탄소 원자는 임의의 허용가능한 배열을 갖는다.
용어 "알킬렌"은 선형 또는 분지형일 수 있는 2가의 포화된 탄화수소 기를 의미한다. 이러한 알킬렌 기는 달리 지적되지 않는다면, 0 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들면, -C0 - 1알킬렌-, -C0 - 2알킬렌-, -C0 - 3알킬렌-, -C0 - 5알킬렌-, -C0-6알킬렌-, -C1 - 2알킬렌- 및 -C1 - 12알킬렌-을 포함한다. 대표적인 알킬렌 기는 예를 들면, 메틸렌, 에탄-1,2-디일("에틸렌"), 프로판-1,2-디일, 프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일, 펜탄-1,5-디일 및 그 등가물을 포함한다. 알킬렌 용어가 -C0 - 1알킬렌- 또는 -C0 - 5알킬렌-과 같이 0개의 탄소를 포함할 때, 이러한 용어는 단일 결합을 포함하는 것으로 이해된다.
용어 "알킬티오"는 알킬이 본 명세서에서 정의된, 식 -S-알킬의 1가 기를 의미한다. 이러한 알킬티오 기는 달리 정의되지 않는다면 통상적으로는 1개 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들면 -S-C1 - 4알킬 및 -S-C1 - 6알킬을 포함한다. 대표적인 알킬티오 기는 예를 들면 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, s-부틸티오 및 t-부틸티오를 포함한다.
용어 "알케닐"은 선형 또는 분지형이 될 수 있고 1개 이상 및 통상적으로는 1개, 2개 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 1가의 불포화된 탄화수소 기를 의미한다. 이러한 알케닐 기는 달리 정의되지 않는다면, 통상적으로는 2개 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들면 -C2 - 4알케닐 및 -C2 - 10알케닐을 포함한다. 대표적인 알케닐 기는 예를 들면, 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부트-2-에닐, n-헥스-3-에닐 및 그 등가물을 포함한다. 용어 "알케닐렌"은 2가 알케닐 기를 의미하고, -C2 - 3알케닐렌-과 같은 기를 포함한다.
용어 "알콕시"는 알킬이 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 -O-알킬의 1가 기를 의미한다. 이러한 알콕시 기는 달리 정의되지 않는다면, 통상적으로는 1개 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들면 -O-C1 - 4알킬 및 -O-C1 - 6알킬을 포함한다. 대표적인 알콕시 기는 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, 이소부톡시, t-부톡시 및 그 등가물을 포함한다.
용어 "알키닐"은 선형 또는 분지형일 수 있고 1개 이상, 및 통상적으로는 1개, 2개 또는 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 1가의 불포화된 탄화수소 기를 의미한다. 이러한 알키닐 기는 달리 정의되지 않는다면, 통상적으로는 2개 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들면 -C2 - 4알키닐 및 -C3 - 10알키닐을 포함한다. 대표적인 알키닐 기는 예를 들면 에티닐, n-프로피닐, n-부트-2-이닐, n-헥스-3-이닐 및 그 등가물을 포함한다. 용어 "알키닐렌"은 2가의 알키닐 기를 의미하고, -C2 - 3알키닐렌과 같은 기를 포함한다.
아미노산 잔기는 종종 -C(O)-CHR-NH-으로 표시되고, 상기 R 모이어티는 "아미노산 측쇄 사슬"로 언급된다. 따라서, 아미노산 발린 HO-C(O)-CH[-CH(CH3)2]-NH2의 경우, 측쇄 사슬은 -CH(CH3)2이다. 용어 "아미노산 측쇄 사슬"은 20개의 보통 자연에서 발생하는 아미노산, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 및 발린의 측쇄 사슬을 포함한다. 이소류신, 류신 및 그 등가물과 같은 비-극성 아미노산의 측쇄 사슬이 특히 관심이 있다.
용어 "아릴"은 단일 고리(예를 들면, 페닐) 또는 융합된(fused) 고리를 갖는 1가의 방향족 탄화수소를 의미한다. 융합된 고리 시스템은 완전히 불포화된 시스템(예를 들면, 나프탈렌)뿐만 아니라, 부분적으로 불포화된 시스템(예를 들면, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌)과 같은 것을 포함한다. 이러한 아릴 기는 달리 정의되지 않는다면, 통상적으로는 6개 내지 10개의 탄소 고리 원자를 포함하고, 예를 들면 -C6 - 10아릴을 포함한다. 대표적인 아릴 기는 예를 들면, 페닐 및 나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일 및 그 등가물을 포함한다. 용어 "아릴렌"은 페닐렌과 같은 2가의 아릴 기를 의미한다.
용어 "시클로알킬"은 1가의 포화된 카르보시클릭(carbocyclic) 탄화수소 기를 의미한다. 이러한 시클로알킬 기는 달리 정의되지 않는다면, 통상적으로는 3개 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들면 -C3 - 5시클로알킬, -C3 - 6시클로알킬 및 -C3-7시클로알킬을 포함한다. 대표적인 시클로알킬 기는 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 그 등가물을 포함한다. 용어 "시클로알킬렌"은 -C4 - 8시클로알킬렌과 같은 2가의 아릴 기를 의미한다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
용어 "헤테로아릴"은 단일한 고리 또는 2개의 융합된 고리를 갖고, 고리(들) 안에 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자(통상적으로는 1개 내지 3개)를 포함하는 1가의 방향족 기를 의미한다. 이러한 헤테로아릴 기는 달리 정의되지 않는다면, 통상적으로는 5개 내지 10개의 전체 고리 원자를 포함하고, 예를 들면 -C2 - 9헤테로아릴을 포함한다. 대표적인 헤테로아릴 기는 예를 들면 피롤 이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 푸란, 티오펜, 트리아졸, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 트리아진, 인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜,벤조이미다졸, 벤즈티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린 및 그 등가물과 같은 1가 종류를 포함하고, 이들의 결합 지점은 임의의 허용가능한 탄소 또는 질소 고리 원자에 있다.
용어 "선택적으로 치환된"은 문제가 되는 기가 비치환될 수 있거나 또는 1회 내지 3회 또는 1회 내지 5회와 같은 1회 또는 수회 치환될 수 있음을 의미한다. 예를 들면, 1개 내지 5개의 플루오로 원자로 "선택적으로 치환"된 알킬 기는 비치환될 수 있거나 또는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 플루오로 원자를 포함할 수 있다.
용어 "그의 보호된 유도체"는 화합물 중 하나 이상의 작용기가 보호되거나, 또는 보호기 또는 차단기에 의해 원하지 않는 반응이 일어나는 것이 차단된 특정 화합물의 유도체를 의미한다. 보호될 수 있는 작용기는 예를 들면 카르복시기, 아미노기, 히드록시기, 티올기, 카르보닐기 및 그 등가물을 포함한다. 카르복시기를 위한 대표적인 보호기는 에스테르(p-메톡시벤질 에스테르와 같은 것), 아미드 및 히드라지드; 아미노기를 위한 보호기는 카바메이트(t-부톡시카르보닐과 같은 것) 및 아미드; 히드록시기를 위한 보호기는 에테르와 에스테르; 티올기를 위한 보호기는 티오에테르와 티오에스테르; 카르보닐기를 위한 보호기는 아세탈과 케탈; 및 그 등가물을 포함한다. 이러한 보호기는 당해 분야에서 잘 알려져 있으며, 예를 들면 T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 제3판, Wiley, New York, 1999 및 본 명세서에서 인용된 참조 문헌에서 기술되어 있다.
본 명세서에서 사용된 모든 다른 용어는 이들 용어들이 당해 분야의 당업자들에 이해되는 이들의 보통의 의미를 갖는다.
일반적인 합성 방법
본 발명의 화합물은 하기의 일반적인 방법, 실시예에서 설명된 방법을 사용하여 쉽게 입수가능한 출발 물질로부터 쉽게 제조될 수 있거나, 또는 당해 분야의 당업자들에게 알려져 있는 다른 방법, 반응 시약 및 출발 물질을 사용함으로써 제조될 수 있다. 하기의 방법이 본 발명의 특정한 실시 형태를 설명할 수 있지만, 본 발명의 다른 실시 형태는 동일하거나 또는 유사한 방법을 사용하여 유사한 방식으로 제조될 수 있거나 또는 당해 분야의 당업자들에게 알려져 있는 다른 방법, 반응 시약 및 출발 물질을 사용함으로써 유사한 방식으로 제조될 수 있음이 이해된다. 또한, 통상적인 또는 바람직한 방법 조건(예를 들면, 반응 온도, 시간, 반응 시약의 몰 비율, 용매, 압력, 기타 등)이 제공될 때, 달리 기술되지 않는다면 다른 방법 조건이 또한 사용될 수 있음은 이해될 것이다. 최적의 반응 조건이 사용되는 특정한 반응 시약, 용매 및 함량과 같은 다양한 반응 파라미터에 의존하여 통상적으로 변경될 수 있지만, 당해 분야의 당업자는 일반적인 최적화 방법을 사용하여 적절한 반응 조건을 쉽게 결정할 수 있다.
추가적으로, 당해 분야의 당업자들에게 명백한 바와 같이, 임의의 작용기가 원하지 않는 반응을 하는 것을 막기 위하여 통상의 보호기가 필요하거나 또는 바람직할 수 있다. 특정 작용기를 위한 적절한 보호기의 선택뿐만 아니라 이러한 작용기의 보호와 탈보호를 위한 적절한 조건과 반응 시약은 당해 분야에서 잘 알려져 있다. 본 명세서에서 기술된 방법에서 설명된 보호기를 제외한 보호기가 필요하다면 사용될 수 있다. 예를 들면, 수개의 보호기와, 이들의 도입 및 제거는 T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 제3판, Wiley, New York, 1999 및 본 명세서에서 인용된 참조 문헌에서 기술되어 있다. 보다 구체적으로, 하기의 줄임말과 반응 시약이 하기에서 제시된 반응식에서 사용된다:
P1은 아미노기에서 원하지 않는 반응을 막기 위해 적절한 보호기를 의미하기 위해 본 명세서에서 사용된 용어인 "아미노-보호기"를 나타낸다. 대표적인 아미노-보호기는 t-부톡시카르보닐(BOC), 트리틸(Tr), 벤질옥시카르보닐(Cbz), 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 포르밀, 트리메틸실릴(TMS), t-부틸디메틸실릴(TBDMS), 및 그 등가물을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. P1 기를 제거하기 위해서 표준의 탈보호 방법이 사용된다. 예를 들면, N-BOC 기의 탈보호는 DCM 중 TFA 또는 1,4-디옥산 중 HCl과 같은 반응 시약을 포함할 수 있는 반면에, Cbz 기는 알코올성 용매에서 H2 (1 atm), 10% Pd/C과 같은 촉매에 의한 수소화반응 조건을 사용함으로써 제거될 수 있다.
P2는 카르복시기에서 원하지 않는 반응을 막기 위해 적절한 보호기를 의미하기 위해 본 명세서에서 사용된 용어인 "카르복시-보호기"를 나타낸다. 대표적인 카르복시-보호기는 메틸, 에틸, t-부틸, 벤질 (Bn), p-메톡시벤질 (PMB), 9-플루오레닐메틸 (Fm), 트리메틸실릴 (TMS), t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), 디페닐메틸 (벤즈히드릴, DPM) 및 그 등가물을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. P2 기를 제거하기 위해 표준의 탈보호 방법과 반응 시약이 사용되고, 어떤 기가 사용되는지에 따라 변경시킬 수 있다. 예를 들면, P2가 메틸일 때 통상적으로는 NaOH가 사용되고, P2가 t-부틸일 때 TFA 또는 HCl과 같은 산이 통상적으로 사용되고, P2가 벤질일 때 알코올성 용매에서 H2 (1 atm) 및 10% Pd/C과 같은 촉매에 의한 수소화반응 조건이 사용될 수 있다.
P3은 티올기에서 원하지 않는 반응을 막기 위해 적절한 보호기를 의미하기 위해 본 명세서에서 사용된 용어인 "티올-보호기"를 나타낸다. 대표적인 티올-보호기는 에테르, -C(O)CH3와 같은 에스테르 및 그 등가물을 포함하지만 이들에 제한되는 것은 아니다. P3 기를 제거하기 위해서, NaOH, 1차 알킬아민, 및 히드라진과 같은 표준의 탈보호 방법과 반응 시약이 사용될 수 있다.
P4는 테트라졸 기에서 원하지 않는 반응을 막기 위해 적절한 보호기를 의미하기 위해 본 명세서에서 사용된 용어인 "테트라졸-보호기"를 나타낸다. 대표적인 테트라졸-보호기는 트리틸과 디페닐메틸을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. P4를 제거하기 위해서, DCM 중 TFA 또는 1,4-디옥산 중 HCl과 같은 표준의 탈보호 방법과 반응 시약이 사용될 수 있다.
P5는 히드록시 기에서 원하지 않는 반응을 막기 위해 적절한 보호기를 의미하기 위해 본 명세서에서 사용된 용어인 "히드록시-보호기"를 나타낸다. 대표적인 히드록시-보호기는 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), 및 터트-부틸디메틸실릴 (TBDMS)과 같은 트리C1 - 6알킬실릴 기를 포함하는 C1 - 6알킬 실릴기; 포르밀, 아세틸 및 피발로일과 같은 C1 - 6알카노일 기를 포함하는 에스테르(아실 기), 및 벤조일과 같은 방향족 아실 기; 벤질 (Bn), p-메톡시벤질 (PMB), 9-플루오레닐메틸 (Fm), 및 디페닐메틸 (벤즈히드릴, DPM)과 같은 아릴메틸 기; 및 그 등가물을 포함하지만 이들에 제한되는 것은 아니다. P5 기를 제거하기 위해서, 표준의 탈보호 방법과 반응 시약이 사용될 수 있고, 이것은 어떤 기가 사용되었는지에 따라서 변경시킬 수 있다. 예를 들면, P5가 벤질일 때 통상적으로는 H2/Pd/C가 사용되고, P5가 아실 기일 때 통상적으로는 NaOH가 사용된다.
P6은 술폰아미드 기에서 원하지 않는 반응을 막기 위해 적절한 보호기를 의미하기 위해 본 명세서에서 사용된 용어인 "술폰아미드-보호기"를 나타낸다. 대표적인 술폰아미드-보호기는 t-부틸과 아실 기를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 예를 든 아실 기는 포르밀, 아세틸, 페닐아세틸, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴 및 피발로일 기와 같은 지방족 저급 아실 기, 및 벤조일과 4-아세톡시 벤조일과 같은 방향족 아실 기를 포함한다. P6기를 제거하기 위해서, 표준의 탈보호 방법과 반응 시약이 사용되고, 이것은 어떤 기가 사용되는지에 따라서 변경시킬 수 있다. 예를 들면, P6이 t-부틸일 때, 통상적으로는 HCl이 사용되고, P6이 아실 기일 때 통상적으로는 NaOH가 사용된다.
P7은 포스페이트 또는 포스피네이트 기에서 원하지 않는 반응을 막기 위해 적절한 보호기를 의미하기 위해 본 명세서에서 사용된 용어인 "포스페이트-보호기또는 포스피네이트-보호기"를 나타낸다. 대표적인 포스페이트 및 포스피네이트 보호기는 C1 - 4알킬, 아릴(예를 들면, 페닐) 및 치환된 아릴(예를 들면, 클로로페닐과 메틸페닐)을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 보호기는 -P(O)(OR)2로 나타낼 수 있고, 이때 R은 C1 - 6알킬 또는 페닐과 같은 기이다. 각각 에틸 및 벤질과 같은 P7 기를 제거하기 위해서, TMS-I/2,6-루티딘(lutidine), 및 H2/Pd/C와 같은 표준의 탈보호 방법과 반응 시약이 사용된다.
추가적으로, L은 친핵성 치환 반응과 같은 치환 반응에서, 또 다른 작용기 또는 원자로 치환될 수 있는 작용기 또는 원자를 의미하기 위해서 본 명세서에서 사용된 용어인 "이탈기(leaving group)"를 나타내는데 사용된다. 예를 들면, 대표적인 이탈기는 클로로, 브로모 및 요오드기; 메실레이트, 트리플레이트, 토실레이트, 브로실레이트, 노실레이트 및 그 등가물과 같은 술폰 에스테르 기; 및 아세톡시, 트리플루오로아세톡시 및 그 등가물과 같은 아실옥시 기를 포함한다.
이러한 반응식에서 사용하기 위한 적절한 염기는 예를 들면, 탄산 칼륨, 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 트리에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로-[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU), N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA), 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 칼륨 t-부톡시드, 및 메틸 수소화물을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
이러한 반응식에서 사용하기 위한 적절한 비활성 희석제 또는 용매는 예를 들면 테트라히드로푸란 (THF), 아세토니트릴 (MeCN), N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO), 톨루엔, 디클로로메탄 (DCM), 클로로포름 (CHCl3), 사염화탄소 (CCl4), 1,4-디옥산, 메탄올, 에탄올, 물, 및 그 등가물을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
적절한 카르복시산/아민 커플링 반응 시약은 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 디시클로헥실 카르보디이미드 (DCC), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (EDC), 카르보닐디이미다졸 (CDI), 및 그 등가물을 포함한다. 커플링 반응은 염기 존재 하에서 비활성 희석제에서 수행되고, 통상의 아미드 결합-생성 조건 하에서 수행된다.
모든 반응은 통상적으로는 약 -78℃ 내지 100℃의 범위 내의 온도, 예를 들면 실온에서 수행된다. 반응은 반응 완료될 때까지 엷은 막 크로마토그래피 (TLC), 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 및/또는 LCMS의 사용에 의해 모니터될 수 있다. 반응은 수분 이내에 완료될 수 있고, 수 시간 통상적으로는 1-2시간 및 48시간 이하의 시간이 걸릴 수 있다. 반응의 완료 후에, 그 결과 얻은 혼합물 또는 반응 생성물은 추가로 처리되어, 목표로 하는 생성물을 얻을 수 있다. 예를 들면, 그 결과 얻은 혼합물 또는 반응 생성물에 대해서는 하기의 방법 중 하나 이상을 수행할 수 있다: 농축 또는 분배(예를 들면, EtOAc와 물, 또는 EtOAc 중 5% THF와 1M 인산); 추출 (예를 들면, EtOAc, CHCl3, DCM, HCl에 의한 추출); 세척 (예를 들면, 포화된 NaCl 수용액, 포화된 NaHCO3, Na2CO3 (5%), CHCl3 또는 1M NaOH); 물을 제거(예를 들면, MgSO4, Na2SO4에 의한 물의 제거, 또는 진공 하에서 물의 제거); 여과; 결정화 (예를 들면, EtOAc와 헥산에 의한 결정화); 및/또는 농축(예를 들면, 진공 하에서 농축).
예를 들면, 식 I의 화합물뿐만 아니라, 이들의 염, 용매화물 및 전구 약물은 하기의 예를 든 방법 중 하나 이상에 의해 제조될 수 있다.
반응식 I: 펩티드 커플링 반응과 선택적인 탈보호
X 모이어티는 1개 이상의 아미드 기를 포함하므로, 본 발명의 화합물은 통상의 아미드 결합-형성 조건 하에서의 커플링 반응, 그 다음에 필요하다면 탈보호 단계에 의해 생성될 수 있다. 반응식 I에서, A와 B 모이어티가 커플링되어 X를 형성하고, a와 b의 합계는 0 내지 11의 범위 내에 있다. 따라서, 1개의 모이어티는 아민 기를 포함하고, 1개의 모이어티는 카르복시산 기를 포함하며, 즉 A는 -NH2이고 B는 -COOH이거나 또는 A는 -COOH이고 B는 -NH2이다.
Figure 112009071700806-PCT00062
예를 들면, X가 -CONH-인 식 I의 화합물을 합성하기 위해서, A는 -COOH일 것이고 B는 -NH2일 것이다. 유사한 방식으로, -NH2인 A와 -COOH인 B는 커플링되어, X 모이어티인 -NHCO-를 형성할 것이다. 더 긴 X가 바람직하다면, 알킬렌 부분 또는 추가적인 아미드 기를 포함하는지 여부에 관계없이, A와 B는 쉽게 변형될 수 있다. 예를 들면, -CH2NH2로서의 A와 -COOH로서의 B가 커플링되어, X 모이어티인 -CH2NHCO-를 형성할 것이다.
-(CH2)a와 -(CH2)b 기에 있는 탄소 원자는 "X" 링커(linker)를 보충한다는 것이 이해된다. 그러므로, 이러한 탄소 원자는 1개 이상의 R4b 기로 치환될 수 있다. 게다가, -(CH2)a 또는 -(CH2)b 기에 있는 1개의 -CH2- 기는 -C4 - 8시클로알킬렌-, -CR4d＝CH-, 또는 -CH≡CR4d- 기로 대체될 수 있다.
Ar*은 Ar-R1 *을 나타내고, 상기 R1 *은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 R1, 또는 R1의 보호된 형태 (예를 들면, -테트라졸-5-일-P4, 또는 -C(O)O-C1 - 6알킬과 같은 -C(O)O-P2), 또는 R1의 전구체(예를 들면, 테트라졸로 변환되는 -CN, 또는 목표로 하는 R1이 제조되도록 하는 아미노로 변환되는 니트로)를 나타낼 수 있다. R5 *는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 R5, 또는 R5의 보호된 형태를 나타낸다. 따라서, R1 *이 R1을 나타내고, R5 *이 R5를 나타낼 때, 커플링 단계 이후의 반응이 완료된다.
반대로, R1 *이 R1의 보호된 형태를 나타내고 및/또는 R5 *이 R5의 보호된 형태를 나타낼 때, 뒤이은 전체적인 단계 또는 뒤이은 탈보호 단계는 비-보호된 화합물을 수득할 것이다. 유사한 방식으로, R1 *이 R1의 전구체를 나타낼 때, 뒤이은 변환 단계는 목표로 하는 화합물을 수득할 것이다. 탈보호를 위한 반응 시약과 조건은 화합물 내에 있는 보호기들의 성질에 따라 변경된다. R5 *이 C0 - 3알킬렌-S-P3을 나타낼 때 통상적인 탈보호 조건은 알코올성 용매에서 0℃ 또는 실온에서 NaOH로 화합물을 처리하여, 비-보호된 화합물을 수득하는 단계를 포함한다. R1 *이 C(O)O-P2를 나타내고 P2가 t-부틸을 나타낼 때 통상적인 탈보호 조건은 DCM에서 실온에서 TFA로 화합물을 처리하여, 비-보호된 화합물을 처리하는 단계를 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물을 제조하는 방법은 R1 *이 R1의 보호된 형태이고 및/또는 R5 *이 R5의 보호된 형태일 때는 선택적인 탈보호 단계를 포함하면서, 화합물 (1)과 (2)를 커플링시켜, 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용하는 염을 생성하는 단계를 포함한다.
화합물 (1)의 예는 하기의 화합물을 포함한다: 4'-(5-아미노메틸-2-부틸-4-클로로이미다졸-1-일메틸)비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르; 2-부틸-3-(4-메톡시카르보닐벤질)-3H-이미다졸-4-카르복시산; 4-(5-아미노메틸-2-부틸-이미다졸-1-일메틸)-2,3-디플루오로벤조산 메틸 에스테르; C-{2-부틸-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}메틸아민; 4'-(3-아미노메틸-5-프로필[1,2,4]트리아졸-4-일메틸)비페닐-2-카르복시산; 4'-(3-아미노메틸-6-부틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)비페닐-2-카르복시산; 4'-(5-아미노메틸-2-에톡시-4-에틸이미다졸-1-일메틸)비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르; 4'-(5-아미노메틸-2-에톡시-4-에틸이미다졸-1-일메틸)-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르; 4'-(5-아미노메틸-2-프로폭시-4-에틸이미다졸-1-일메틸)-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르; 및 4'-(5-아미노메틸-4-클로로-2-에톡시이미다졸-1-일메틸)-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르.
식 (2)의 화합물의 예는 하기의 화합물을 포함한다: (R)-1-벤질-2-히드록시카르바모일에틸)-카르밤산; (R)-2-((R)-2-아미노-3-페닐프로필디술파닐)-1-벤질에틸아민; (S)-2-아세틸술파닐-4-메틸펜탄산; 2-아세틸술파닐메틸-4-메틸-펜탄산 및 (S)-2-아세틸술파닐메틸-4-메틸펜탄산; 및 (R)-2-(2-벤질옥시카르바모일-3-페닐프로피오닐아미노)숙신산 1-메틸 에스테르.
화합물 (1)
화합물 (1)은 하기의 반응에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112009071700806-PCT00063
화합물 (1a)와 (1b)는 DMF와 같은 용매에서 K2CO3와 함께 결합되어 중간체 (1c)를 생성하고, 그런 다음 이 중간체는 피리딘에서 히드록시아민 히드로클로라이드(NH2OH.HCl)와의 반응에 의한 옥심 형성 반응을 하여 중간체 (1d)를 생성한다. 중간체 (1d)는 MeOH와 같은 용매에서 NaBH3CN, NH4OAc, 및 TiCl3과 반응하여, A가 -NH(R4a')인 화합물 (1)을 생성한다. 중간체 (1c)를 2-메틸-2-부텐, 인산 일나트륨 (sodium dihydrogen phosphate) 및 아염소산 나트륨(sodium chlorite)과 반응시킴으로써, A가 -COOH인 화합물 (1)이 생성될 수 있다.
화합물 (1a)
화합물 (1a)는 당해 분야에서 잘 알려져 있는 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있거나 및/또는 상업적으로 입수가능하다. 화합물 (1a)의 예는 2-부틸-5-클로로-3H-이미다졸-4-카르바알데히드, 5-브로모-2-부틸-3H-이미다졸-4-카르바알데히드, 5-브로모-2-에톡시-3H-이미다졸-4-카르바알데히드, 브로모-2-프로폭시-3H-이미다졸-4-카르바알데히드, 및 5-클로로-2-에톡시-3H-이미다졸-4-카르바알데히드를 포함하고, 이들 모두는 상업적으로 입수가능하거나 또는 당해 분야에서 잘 알려진 방법에 의해 쉽게 합성된다. 예를 들면, 5-브로모-2-부틸-3H-이미다졸-4-카르바알데히드는 DMF와 같은 적절한 용매에서 2-부틸-3H-이미다졸-4-카르바알데히드와 N-브로모숙신이미드를 반응시킴으로써 제조될 수 있고; 5-브로모-2-에톡시-3H-이미다졸-4-카르바알데히드는 2,4,5-트리브로모-1H-이미다졸과 [β-(트리메틸실릴)에톡시]메틸 클로라이드를 반응시키고, 에탄올에서 칼륨 t-부톡시드와 반응시키고, 그런 다음 n-부틸리튬과 DMF로 반응시키고, 마지막으로 탈보호 단계에 의해 제조될 수 있고; 및 5-클로로-2-에톡시-3H-이미다졸-4-카르바알데히드는 4,5-디브로모-2-에톡시-1-(2-트리메틸실란일에톡시메틸)-1H-이미다졸을 헥사클로로에탄 그 다음에 DMF를 반응시켜 제조될 수 있고, 이 두 개의 단계는 n-부틸리튬, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 및 적절한 용매와 함께, 및 최종적으로 탈보호 단계와 함께 수행된다.
화합물 (1b)
Figure 112009071700806-PCT00064
출발 물질 (1e)는 문헌, 예를 들면 Duncia et al. (1991) J. Org. Chem. 56: 2395-400 및 본 명세서에서 인용된 참조 문헌에서 기록된 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 택일적으로, 보호된 형태 (1f)로 된 출발 물질은 상업적으로 입수가능할 수 있다. 상업적으로 입수가능한 비-보호된 출발 물질 (1e)를 사용하여, R1 기는 먼저 보호되어 보호된 중간체 (1f)를 생성하고, 그 다음에 이탈기 (L)이 첨가되어 예를 들면 할로겐화 반응에 의해 화합물 (1b)를 형성한다. 예를 들면, N-트리페닐메틸-5-[4'-메틸비페닐-2-일]테트라졸의 메틸 기의 브롬화반응은 Chao et al. (2005) J Chinese Chem. Soc. 52:539-544에서 기술되어 있다. 추가적으로, Ar*이 -CN기를 가질 때, 이것은 뒤이어 목표로 하는 테트라졸일기로 변환될 수 있고, 이것은 보호될 수 있다. 니트릴 기의 변환은 소듐 아지드, 트리알킬틴 아지드 (특히 트리부틸틴 아지드) 또는 트리아릴틴 아지드와 같은 적절한 아지드와의 반응에 의해 쉽게 달성된다. Ar이 남아있는 식 중의 하나를 갖는 화합물 (1b)는 유사한 방법 또는 당해 분야에서 잘 알려진 다른 방법을 사용하여 쉽게 합성된다.
화합물 (1b)를 제조하는 예를 든 방법은 하기를 포함한다. 출발 물질 (1e)와 티오닐 클로라이드의 용액은 실온에서 교반된다. 반응의 완료 후에, 반응은 진공하에서 농축되어 고체를 제공하고, 이것은 THF와 같은 용매에서 용해되고 0℃까지 냉각된다. 그런 다음 칼륨 t-부톡시드가 첨가된다. 반응 완료 후에, 반응은 EtOAc와 물로 분배된다. 얻은 유기층은 포화된 NaCl 수용액으로 세척되고, MgSO4로 물을 제거하고, 여과되고, 농축되어, 화합물 (1f)를 제공한다. 택일적으로, 출발 물질 (1e)와 메탄올과 같은 용매의 용액에 HCl이 첨가된다. 반응은 완료될 때까지 (48시간) 환류 상태로 가열되고 교반되고, 그런 다음 냉각되고 농축된다. 회수된 물질을 진공 하에서 물을 제거하여, 중간체 (1f)를 수득한다. 중간체 (1f), 벤조일 페록시드, 및 N-브로모숙신이미드가 CCl4 또는 벤젠에서 용해되고, 환류 상태까지 가열된다. 얻은 반응물은 완료될 때까지 교반되고, 실온까지 냉각되고, 여과되고, 진공 하에서 농축된다. 그 결과 얻은 잔여물은 디에틸 에테르와 헥산으로 결정화되거나 또는 플래쉬 크로마토그래피되어, 화합물 (1b)를 제공한다. 화합물 (1e)의 예는 하기의 화합물을 포함한다: 4'-메틸비페닐-2-카르복시산; 2,3-디플루오로-4-메틸-벤조산; 및 2-플루오로-4-메틸벤조산. 화합물 (1f)의 예는 N-트리페닐메틸-5-[4'-메틸비페닐-2-일]테트라졸을 포함한다.
R1이 -SO2NHR1d인 화합물 (1b)는 하기와 같이 합성될 수 있다:
Figure 112009071700806-PCT00065
출발 물질인 2-브로모벤젠-1-술폰아미드는 상업적으로 입수가능하다. DMF와 같은 용매에서, 2-브로모벤젠-1-술폰아미드와 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민의 반응, 뒤이어 물에서 황산수소나트륨(sodium hydrogen sulfate)의 첨가는 2-브로모-N-[1-디메틸아미노메쓰-(E)-일리덴]벤젠술폰아미드를 생성한다. 이 화합물은 4-메틸페닐보론산과 반응하여 4'-메틸비페닐-2-술폰산 1-디메틸아미노메쓰-(E)-일리덴아미드를 생성하고, 그런 다음 예를 들면 할로겐화 반응에 의해서 -(CH2)r-L1 모이어티가 첨가되어, 화합물 (1b)를 생성한다.
Ar 모이어티가 치환된 화합물 (1b)는 하기와 같이 합성될 수 있다:
Figure 112009071700806-PCT00066
출발 물질인 2-브로모벤조산은 상업적으로 입수가능하다. 적절한 용매에서 2-브로모벤조산과 t-부틸 알코올, DCC 및 DMAP의 반응은 2-브로모-벤조산 t-부틸 에스테르를 생성한다. 이 화합물은 3-플루오로-4-메틸페닐보론산과 반응하여, 3'-플루오로-4'-메틸-비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르를 생성하고, 그런 다음 예를 들면 할로겐화 반응에 의해 -(CH2)r-L1 모이어티가 첨가되어, 화합물 (1b)를 생성한다.
화합물 (1b)의 예는 5-(4'-브로모메틸비페닐-2-일)-1-트리틸-1H-테트라졸; 4'-브로모메틸비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르; 4-브로모메틸벤조산 메틸 에스테르; 4-브로모메틸-2,3-디플루오로벤조산 메틸 에스테르; 4'-포르밀-비페닐-2-술폰산 t-부틸아미드; 4'-아미노메틸비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르; 및 4'-브로모메틸-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르를 포함한다.
화합물 (2)
화합물 (2)는 문헌 예를 들면 Neustadt et al (1994) J. Med. Chem. 37:2461-2476 및 Moree et al. (1995) J. Org. Chem. 60: 5157-69에서 기술된 방법 또는 하기 실시예에서 기술된 예를 든 방법을 사용하여 쉽게 합성될 수 있다. 키랄성 없이 표시된 화합물 (2)의 예는 하기의 화합물을 포함한다:
Figure 112009071700806-PCT00067
화합물 (2)는 키랄 센터를 갖고 있으므로, 특정한 입체 이성질체를 합성하는 것이 바람직할 수 있으며, 하기와 같이 실시예가 제공되어 있다.
키랄성 아미노 히드록사메이트 화합물 (2i)의 제조
Figure 112009071700806-PCT00068
HOBt와 히드록시아민 히드로클로라이드를 포함하는 DMF 중 화합물 (2a)의 용액에, DIPEA와 같은 염기와 EDC와 같은 커플링제가 첨가된다. 얻은 혼합물은 반응이 완료될 때까지 (-12시간) 교반되고, 진공 하에서 농축된다. 그 결과 얻은 물질은 EtOAc 중 5% THF와 1M 인산 사이에서 분배된다. 얻은 유기층이 포집되고 1M NaOH과 같은 염기로 세척된다. 그런 다음 알칼리 수용액 층이 예를 들면 1M 인산으로 산성화되고, EtOAc로 추출된다. 얻은 유기층에서 용매가 증발되고 얻은 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에서 정제하여 화합물 (2i)를 얻었다. 화합물 (2a)의 예는 (R)-3-t-부톡시카르보닐아미노-4-페닐부티르산을 포함한다.
키랄성 아미노 술피히드릴 이량체 화합물 (2ii)의 제조
Figure 112009071700806-PCT00069
얼음 배쓰에서 냉각된, THF와 같은 용매 중 트리페닐포스핀 용액에, 디이소프로필 아조디카르복실레이트가 첨가된다. 얻은 용액을 교반하고, 화합물 (2b)와 티오아세트산이 첨가된다. 얻은 혼합물은 0℃에서 1시간 동안 교반되고, 그런 다음 반응이 완료될 때까지 (-12시간) 실온에서 교반된다. 얻은 혼합물은 제거되고, EtOAc로 희석되고, 차가운 포화된 NaHCO3 용액으로 세척된다. 얻은 유기층에서 MgSO4로 물을 제거하고, 얻은 여과액을 건조 상태가 될 때까지 용매를 증발한다. 그 결과 얻은 물질이 플래쉬 크로마토그래피되어, 화합물 (2c)를 제공하게 된다. 화합물 (2c)는 용매에서 용해되고, 그런 다음 1M LiOH와 같은 염기가 첨가된다. 용액을 통해 1시간 동안 공기가 버블링(bubble)되고, 용매가 첨가된다. 얻은 용액은 반응이 완료될 때까지(-24시간) 실온에서 교반된다. 그런 다음, 얻은 용액은 아세트산을 가지고 pH ~ 5까지 산성화된다. 얻은 침전물이 여과되고, 탈이온화된 물로 헹구어져, 화합물 (2d) 이량체를 생성한다. 얻은 고체는 MeCN에 현탁되고, 그런 다음 감압 하에서 농축된다. 회수된 물질은 1,4-디옥산 중 4M HCl에서 용해되고, 반응이 완료될 때까지(-2시간) 실온에서 교반된다. 그런 다음, 얻은 반응물은 감압 하에서 농축되고, EtOAc로 부수어진다. 얻은 생성물은 여과되고, EtOAc로 세척되고, 진공 하에서 물이 제거되어, 화합물 (2ii)를 제공한다. 화합물 (2b)의 예는 ((R)-1-벤질-2-히드록시에틸)카르밤산 t-부틸 에스테르를 포함한다.
키랄성 술파닐산 화합물 (2iii)의 제조
Figure 112009071700806-PCT00070
3M HBr (수성)에서 D-류신 (예를 들면 R6 =이소부틸인 경우)과 같은 화합물을 용해시킴으로써 화합물 (2e)가 형성되고 0℃까지 냉각된다. 물 중 NaNO2의 용액이 첨가되고, 얻은 반응물은 완료될 때까지(-2.5 시간) 0℃에서 교반된다. 그런 다음, 얻은 반응물은 EtOAc로 추출되고, 포화 NaCl 수용액으로 세척되고, MgSO4로 물이 제거되고, 여과되고, 농축되어, 화합물 (2e)를 제공하게 된다. 화합물 (2e)는 칼륨 티오아세테이트 또는 나트륨 티오아세테이트 및 DMF와 배합되고, 얻은 반응물은 완료될 때까지(-1 시간) 실온에서 교반된다. 물이 첨가된다. 그런 다음, 얻은 반응물은 EtOAc로 추출되고, 포화된 NaCl 수용액으로 세척되고, MgSO4로 물이 제거되고, 여과되고, 및 농축되어, 화합물 (2iii)를 제공하게 된다. 얻은 생성물은 실리카 겔 크로마토그래피로 정제된다. 화합물 (2e)의 예는 (R)-2-브로모-4-메틸펜탄산을 포함한다. 화합물 (2iii)의 예는 (S)-2-아세틸술파닐-4-메틸펜탄산을 포함한다.
술파닐산 화합물(2iv)의 제조
Figure 112009071700806-PCT00071
화합물 (2f)는 디에틸아민과 혼합되고 얼음 배쓰에서 냉각된다. 그런 다음 포름알데히드 수용액 (37%)이 첨가되고, 얻은 혼합물은 약 2시간 동안 0℃에서 교반되고, 실온까지 가온되고, 밤새 교반된다. 그런 다음, 얻은 혼합물은 에테르로 추출되고, 세척되고, 물이 제거되고, 건조 상태가 될 때까지 용매가 증발되어, 화합물 (2g)를 제공하게 된다. 그런 다음, 화합물 (2g)는 1,4-디옥산에서 용해되고, 1M NaOH 수용액이 첨가된다. 얻은 혼합물은 완료될 때까지(약 2일) 실온에서 교반된다. 유기 용매는 진공 하에서 제거되고, 얻은 수용액 잔여물은 EtOAc로 헹구어지고, 농축된 HCl로 대략 pH 1까지 산성화된다. 얻은 생성물은 EtOAc로 추출되고, 물이 제거되고, 건조 상태가 될 때까지 용매가 증발되어, 화합물 (2h)를 생성하게 된다. 화합물 (2h)는 티올아세트산 (10 mL)과 배합되고, 얻은 혼합물은 완료될 때까지 (대략 2시간) 80℃에서 교반되고, 그런 다음 건조 상태가 될 때까지 농축되어 화합물 (2iv)를 생성하고, 이것을 톨루엔에서 용해시키고 농축시켜, 티올아세트산 임의의 잔여량을 제거한다. 화합물 (2f)의 예는 2-벤질말론산 모노에틸 에스테르 (R6 =벤질) 및 2-이소부틸말론산 모노에틸 에스테르 (R6 =이소부틸)를 포함한다.
키랄성 술파닐산 화합물 (2v)의 제조
Figure 112009071700806-PCT00072
화합물 (2i)인 (S)-4-벤질-2-옥사졸리디논은 상업적으로 입수가능하다. 화합물 (2j)는 또한 통상적으로는 상업적으로 입수가능하거나 또는 쉽게 합성될 수 있다. 예를 들면, R6-CH2-COOH (예를 들면, 이소카프로산 또는 3-페닐프로피온산)이 메틸렌 클로라이드에 용해되고, 티오닐 클로라이드가 첨가된다. 얻은 혼합물은 반응이 완료될 때까지 (예를 들면, 밤새) 실온에서 교반되고, 그런 다음 농축되어, (2j)를 제공한다. 화합물 (2j)의 예는 4-메틸펜타노일 클로라이드와 3-페닐프로피오닐 클로라이드를 포함한다.
화합물 (2i)는 적절한 용매에서 용해되고 질소 하에서 냉각된다(-78℃). 헥산 중 n-부틸리튬이 적가되고 교반되고, 그 다음에 (2j)를 적가한다. 얻은 혼합물이 -78℃에서 교반되고, 그런 다음 0℃까지 가온된다. 포화된 NaHCO3가 첨가되고, 얻은 혼합물은 실온까지 가온된다. 얻은 혼합물은 추출되고, 세척되고, 물이 제거되고, 여과되고, 농축되어, (2k)를 제공한다. 화합물 (2k)는 DCM에서 용해되고 질소 하에서 0℃에서 교반된다. 1M 티타늄 테트라클로라이드가 첨가되고, 적절한 용매에서 1,3,5-트리옥산을 포함하는 용매가 첨가된다. 1M 티타늄 테트라클로라이드의 두 번째 당량이 첨가되고, 얻은 혼합물은 반응이 완료될 때까지 0℃에서 교반된다. 그런 다음, 포화된 암모늄 클로라이드로 반응을 중지시킨다. 적절한 용매가 첨가되고, 수용액 층이 추출되고, 얻은 유기층을 합하고, 물을 제거하고, 여과하고, 농축시켜, (2l)를 제공하고, 그 다음에 이것은 실리카 겔 크로마토그래피로 정제되거나, 추가적인 정제없이 다음 단계에서 사용될 수 있다. 화합물 (2l)은 용매에 용해되고, 여기에 물 중 9 M 과산화수소가 첨가되고, 그 다음에 물 중 1.5 M 리튬 히드록시드 일수화물이 적가된다. 얻은 혼합물은 실온까지 가온되고 교반된다. 선택적으로는, 칼륨 수산화물이 첨가될 수 있고, 얻은 혼합물은 60℃에서 가열되고 실온에서 냉각될 수 있다. 여기에 아황산나트륨의 수용액을 첨가하고 그 다음에 물과 클로로포름을 첨가한다. 얻은 수용액 층이 추출되고, 산성화되고, 다시 추출된다. 얻은 유기층이 세척되고, 물이 제거되고, 여과되고, 회전식 증발되어, (2m)을 제공한다. 트리페닐포스핀이 적절한 용매에서 용해되고, 0℃(얼음 배쓰)에서 냉각된다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트가 적가되고, 얻은 혼합물이 교반된다. 화합물 (2m)과 티오아세트산이 적절한 용매에서 용해되고, 상기 혼합물에 적가된다. 적가한 후에, 얻은 혼합물은 얼음 배쓰로부터 제거되고, 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반되고 (대략 3.5 시간), 농축되고, 그런 다음 분배된다. 얻은 유기층을 추출하고, 합한 수용액 추출액을 세척하고, 산성화하고, 추출한다. 얻은 유기층이 다시 세척되고, 물이 제거되고, 여과되고, 회전식 증발되어, 화합물 (2v)를 제공한다. 화합물 (2v)의 예는 (S)-2-아세틸술판일메틸-4-메틸펜탄산을 포함한다.
반응식 II: 펩티드 커플링 반응
식 I의 화합물은 또한 화합물 (3)과 A가 -COOH인 화합물 (1)을 커플링시키고, 뒤이어 화합물 (4)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화합물 (1)과 (3)에서, a와 b의 합계는 0 내지 11의 범위 내에 있다. 화합물 (3)과 (4)에서, [R5] 및 [[R5]] 모이어티는 R5 모이어티의 일 부분을 나타낸다. 예를 들면, R5가 -CH2C(O)N(OH)H라면, [R5]는 -CH2C(O)- 일 것이고, [[R5]]는 -N(OH)H일 것이다.
Figure 112009071700806-PCT00073
화합물 (1)과 (3)의 아미드 커플링은 통상적으로는 DMF와 같은 용매에서 EDC 및 DIPEA와 배합된 펜타플루오로페놀과 같은 커플링 반응 시약으로 실온에서 수행된다. 화합물 (3)과 (4)는 상업적으로 입수가능하거나 또는 당해 분야에서 잘 알려진 방법에 의해 쉽게 합성될 수 있다. 화합물 (3)의 예는 3-아미노-4-(3-클로로페닐)부티르산을 포함한다. 화합물 (4)의 예는 H2NOH, H2NO-벤질, 및 H2NO-t-부틸을 포함한다.
반응식 III: 펩티드 커플링 반응
식 I의 화합물은 또한 통상적인 아미드 결합-형성 조건 하에서 화합물 (1)과 (5)를 커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 합성은 알킬렌에서 1개보다 많은 -CH2- 모이어티가 -NR4a-C(O)- 또는 -C(O)-NR4a-로 대체된 식 I의 화합물을 제조하는데 특히 유용하다. 하기에서 도시된 화합물에서, b는 통상적으로는 1 이상일 것이고, a, b 및 c의 합계는 1 내지 10의 범위 내에 있다.
Figure 112009071700806-PCT00074
에스테르 화합물 (6)을 염기와 함께 산으로 변환시키고, 얻은 산을 N-히드록시숙신이미드로 디옥소피롤리디닐 에스테르로 변환하고, 그런 다음 얻은 디옥소피롤리디닐 에스테르를 화합물 (7)와 함께 변환시켜 화합물 (5)를 생성함으로써, 화합물 (5)는 생성된다. 화합물 (5)는 -(CH2)b- 및/또는 -(CH2)c- 부분에 있는 탄소 원자에 1개 이상의 R4b 치환기를 가질 수 있다.
Figure 112009071700806-PCT00075
화합물 (6)은 문헌 예를 들면 Fournie-Zaluski et al. (1985) J. Med. Chem. 28(9):1158-1169)에서 기술된 하기의 방법에 의해 쉽게 합성될 수 있다. 화합물 (6)의 예는 2-벤질-N-벤질 옥시말론아민산(oxymalonamic acid) 에틸 에스테르를 포함한다. 화합물 (7)은 상업적으로 입수가능하거나 또는 당해 분야에서 잘 알려진 방법에 의해 쉽게 합성될 수 있다. 이 반응물은 X에 있는 알킬렌 모이어티에 있는 탄소 원자가 R4b 기로 치환되는 경우에 특히 유용하다. 예를 들면, 2-아미노숙신산 1-메틸 에스테르는 R4b가 -COOH이고, R4b 모이어티가 보호된 형태인 -COOMe인 화합물을 제조하는데 유용한 화합물 (7)의 예이다.
반응식 IV: 2-단계 반응
Figure 112009071700806-PCT00076
식 I의 화합물은 또한 2-단계 반응에 의해 제조될 수 있는데, 제1 단계는 α-브로모이소카프로산과 같은 할로겐-치환된 알칸산 ("L-산)을 화합물 (1)에 첨가하여, L이 브로모와 같은 이탈기인 중간체 (8)을 제공하는 단계를 포함한다. 그런 다음, 중간체 (8)은 목표로 하는 R5 * 기를 포함하는 티올 또는 황-함유 친핵성 반응 시약 예를 들면 칼륨 티오아세테이트 또는 티오우레아와 반응된다.
필요하다면, 식 I의 약제학적으로 허용가능한 염은 식 I의 화합물의 유리 상태의 산 또는 염기를 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 접촉시킴으로써 제조될 수 있다.
반응식 V: 전구-약물 합성
전구 약물은 상기에서 기술된 방법을 사용하여 쉽게 합성될 수 있다. 게다가, 하기에서 나타나는 바와 같이, Ar**-COOH가 Ar-R1을 나타내고 R5가 -C0 - 3알킬렌-SH를 나타내는 식 I의 활성 화합물을 추가로 변형시킴으로써, 전구 약물이 생성될 수 있다.
Figure 112009071700806-PCT00077
따라서, 전구 약물 A와 전구 약물 C 둘 다 대응되는 활성 전구 약물로부터 쉽게 합성될 수 있다.
본 명세서에서 기술된 임의의 중간체는 신규하다고 여겨지고, 따라서, 예를 들면, 하기 식 VIII, IX 및 X의 화합물, 및 그의 염을 포함하는 이러한 화합물은 본 발명의 추가적인 구체예로서 제공된다.
Figure 112009071700806-PCT00078
상기에서 Ar*은 Ar-R1 *이고; Ar, r, Y, Z, Q, W, X, 및 R5 -7은 식 I에서 정의된 바와 같고; 및 R1 *은 -C(O)O-P2, -SO2O-P5, -SO2NH-P6, -P(O)(O-P7)2, -OCH(CH3)-C(O)O-P2, -OCH(아릴)-C(O)O-P2, 및 테트라졸-5-일-P4로부터 선택되고; 상기 P2는 카르복시-보호기이고, P4는 테트라졸-보호기이고, P5는 히드록시-보호기이고, P6은 술폰아미드-보호기이고, 및 P7은 포스페이트-보호기이고;
Figure 112009071700806-PCT00079
상기에서, Ar, r, Y, Z, Q, W, X, 및 R6 -7은 식 I을 위해 정의된 바와 같고; R5*은 -C0 - 3알킬렌-S-P3, -C0 - 3알킬렌-C(O)NH(O-P5), -C0 - 3알킬렌-N(O-P5)-C(O)R5d, -C0 - 1알킬렌-NHC(O)CH2S-P3, -NH-C0 - 1알킬렌-P(O)(O-P7)2, -C0 - 3알킬렌-P(O)(O-P7)-R5e, -C0 -2알킬렌-CHR5f-C(O)O-P2 및 -C0 - 3알킬렌-C(O)NR5g-CHR5h-C(O)O-P2로부터 선택되고; 및 R5d-h는 식 I을 위해 정의된 바와 같고; 상기 P2는 카르복시-보호기이고, P3은 티올-보호기이고, P4는 테트라졸-보호기이고, P5는 히드록시-보호기이고, 및 P7은 포스페이트-보호기이고; 및
Figure 112009071700806-PCT00080
상기에서 Ar*은 Ar-R1 *이고; Ar, r, Y, Z, Q, W, X, 및 R6 -7은 식 I을 위해 정의된 바와 같고; R1 *은 -C(O)O-P2, -SO2O-P5, -SO2NH-P6, -P(O)(O-P7)2, -OCH(CH3)-C(O)O-P2, -OCH(아릴)-C(O)O-P2, 및 테트라졸-5-일-P4로부터 선택되고; R5 *은 -C0 - 3알킬렌-S-P3, -C0 - 3알킬렌-C(O)NH(O-P5), -C0 - 3알킬렌-N(O-P5)-C(O)R5d, -C0 - 1알킬렌-NHC(O)CH2S-P3, -NH-C0 - 1알킬렌-P(O)(O-P7)2, -C0 - 3알킬렌-P(O)(O-P7)-R5e, -C0 - 2알킬렌-CHR5f-C(O)O-P2 및 -C0 - 3알킬렌-C(O)NR5g-CHR5h-C(O)O-P2로부터 선택되고; 및 R5d -h는 식 I을 위해 정의된 바와 같고; 상기 P2는 카르복시-보호기이고, P3은 티올-보호기이고, P5는 히드록시-보호기이고, P6은 술폰아미드-보호기이고, 및 P7은 포스페이트-보호기이다. 따라서, 본 발명의 화합물을 제조하는 또 다른 방법은 식 VIII, IX, 또는 X의 화합물을 탈보호시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 대표적인 화합물 또는 그의 중간체를 제조하기 위한 특정한 반응 조건 및 다른 방법에 대한 추가적인 상세 내용은 하기에서 설명된 실시예에서 기술되어 있다.
용도
본 발명의 화합물은 안지오텐신 II 타입 1 (AT1) 수용체 안타고니스트 활성을 갖는다. 하나의 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 AT2 수용체에 비해 AT1 수용체에 대한 억제에 선택성이 있다. 본 발명의 화합물은 또한 네프릴리신 (NEP) 억제 활성을 갖고 있고, 즉, 본 발명의 화합물은 효소-기질 활성을 억제할 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 안지오텐신-전환 효소에 대한 유의성 있는 억제 활성을 나타내지 않는다. 식 I의 화합물은 활성 약물뿐만 아니라 전구 약물이 될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물의 활성을 논의할 때, 이러한 임의의 전구 약물은 일단 대사되면 예상되는 활성을 갖는 것으로 이해된다.
AT1 수용체를 위한 화합물의 친화도의 하나의 측정값은 AT1 수용체에 대한 결합을 위한 억제 상수 (inhibitory constant Ki)이다. pKi 값은 Ki 값의 10진 음의 로그값이다. 화합물의 NEP 활성을 억제하는 하나의 측정 값은 억제 농도 (inhibitory concentration IC50)로서, 이것은 NEP 효소에 의한 기질 변환의 최대값의 1/2를 억제하는 결과를 내는 화합물의 농도이다. pIC50 값은 IC50 값의 10진 음의 로그 값이다. AT1 수용체-길항 활성과 NEP 효소-억제 활성 둘 다를 갖는 식 I의 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 특히 관심이 있고, 이들은 AT1 수용체에 대한 pKi를 약 5.0 이상을 나타내고, NEP에 대한 pIC50을 약 5.0 이상 나타내는 화합물을 포함한다.
하나의 실시 형태에서, 관심이 있는 화합물은 AT1 수용체에 대한 pKi ≥ 약 6.0, AT1 수용체에 대한 pKi ≥ 약 7.0, 또는 AT1 수용체에 대한 pKi ≥ 약 8.0을 갖는다. 관심이 있는 화합물은 또한 NEP에 대한 pIC50 ≥ 약 6.0 또는 NEP에 대한 pIC50 ≥ 약 7.0을 갖는 화합물을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, 관심이 있는 화합물은 AT1 수용체에 대한 pKi를 약 8.0-10.0의 범위 내, 및 NEP에 대한 pIC50을 약 7.0-10.0의 범위 내에 갖는다.
또 다른 실시 형태에서, 특히 관심이 있는 화합물은 AT1 수용체에 대한 결합에 대해 약 7.5 이상의 pKi 및 NEP 효소에 대한 pIC50을 약 7.0 이상을 갖는다. 또 다른 실시 형태에서, 관심이 있는 화합물은 약 8.0 이상의 pKi 및 약 8.0 이상의 pIC50을 갖는다.
본 발명의 화합물은 여전히 중복 활성을 가지만, 일부 경우에서는 본 발명의 화합물은 약한 AT1 수용체 안타고니스트 활성 또는 약한 NEP 억제 활성을 가질 수 있음이 주지된다. 이러한 경우에, 당해 분야의 당업자는 이러한 화합물이 각각 주로 NEP 억제제 또는 AT1 수용체 안타고니스트로서의 용도를 여전히 가지고 있거나, 또는 연구 도구로서의 용도가 있다고 인식할 것이다.
AT1 수용체 결합 및/또는 NEP 억제 활성과 같은 본 발명의 화합물의 물성을 결정하기 위한 예를 든 분석법이 실시예에서 기술되어 있고, 예를 들면 AT1 및 AT2 결합(분석 1에서 기술되어 있음) 및 NEP 억제(분석 2에서 기술되어 있음)를 측정하는 분석법을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 유용한 제2 분석법은 ACE 억제(분석 2에서 또한 기술되어 있음)와 아미노펩티다제 P (aminopeptidase P, APP) 억제(Sulpizio et al. (2005) JPET 315:1306-1313에서 기술되어 있음)를 측정하는 분석법을 포함한다. 마취시킨 랫트에서 ACE, AT1, 및 NEP를 위한 인 비보 억제 역가를 평가하기 위한 약력학 분석법이 분석 3에서 기술되어 있고(또한, Seymour et al. Hypertension 7(Suppl I):I-35-I-42, 1985 및 Wigle et al. Can. J. Physiol. Pharmacol. 70:1525-1528, 1992를 참조함), 여기에서 AT1 억제는 안지오텐신 II 혈압 증진성 반응의 억제 퍼센트로 측정되고, ACE 억제는 안지오텐신 I 혈압 증진성 반응의 억제 퍼센트로 측정되고, 및 NEP 억제는 증가된 비뇨기의 시클릭 구아노신 3', 5'-모노포스페이트 (cGMP) 산출량으로 측정된다. 유용한 인 비보 분석은 AT1 수용체 차단을 측정하는데 유용한 레닌 의존성 고혈압 모델인 의식성 자발적 고혈압성 래트 (spontaneously hypertensive rat SHR) 모델 (분석 4에서 기술되어 있음; 또한, Intengan et al. (1999) Circulation 100(22):2267-2275 및 Badyal et al. (2003) Indian Journal of Pharmacology 35:349-362을 참조함), NEP 활성을 측정하는데 유용한 용량 의존성 고혈압 모델인 의식성 데스옥시코르티코스테론 아세테이트-염 (desoxycorticosterone acetate-salt, DOCA-염) 랫트 모델 (분석 5에서 기술되어 있음; 또한, Trapani et al. (1989) J. Cardiovasc. Pharmacol. 14:419-424, Intengan et al. (1999) Hypertension 34(4):907-913, 및 상기 Badyal et al. (2003)을 참조함)을 포함한다. SHR 및 DOCA-염 모델 둘 다 테스트 화합물의 혈압을 낮추는 능력을 평가하는데 유용하다. DOCA-염 모델은 또한 테스트 화합물의 혈압 상승을 막거나 또는 지연시키는 능력을 측정하는데 유용하다. 본 발명의 화합물은 상기 열거된 분석 중 어느 하나, 또는 유사한 성질을 갖는 분석에서 AT1 수용체를 길항하거나 및/또는 NEP 효소를 억제하는 것으로 기대된다. 따라서, 상기 언급된 분석은 본 발명의 화합물의 치료적 용도, 예를 들면 항고혈압제로서의 이들의 용도를 결정하는데 유용하다. 본 발명의 화합물의 다른 성질과 용도는 당해 분야의 당업자들에게 잘 알려진 다른 인 비트로 및 인 비보 분석법을 사용하여 입증될 수 있다.
본 발명의 화합물은 AT1 수용체 길항 작용 및/또는 NEP 억제에 반응하는 의학적 상태의 치료 및/또는 예방을 위해 유용하다고 기대된다. 따라서, AT11 수용체를 길항하거나 및/또는 NEP 효소를 억제함으로써 치료되는 질병 또는 질환에 걸린 환자는 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 투여함으로써 치료될 수 있다고 기대된다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 AT1 수용체를 길항하고 따라서 상기 수용체에서 안지오텐신 II의 작용을 간섭함으로써, 강력한 승압제 (vasopressor)인 안지오텐신 II에 의해 생성되는 혈압 증가를 막는데 용도를 나타낼 것으로 기대된다. 추가적으로, 본 발명의 화합물은 NEP를 억제함으로써, NEP에 의해 대사되는 나트륨 이뇨 펩티드(natriuretic peptide), 봄베신(bombesin), 브래디키닌(bradykinin), 칼시토닌, 엔도텔린(endothelin), 엔케팔린(enkephalin), 뉴레텐신, 기질 P(substance P), 및 혈관작용 소장 펩티드(vasoactive intestinal)와 같은 내생적인(endogenous) 펩티드의 생물학적 영향을 증가시킬 것으로 기대된다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 나트륨 이뇨 펩티드의 영향을 증가시킴으로써 녹내장을 치료하는데 유용할 것으로 기대된다. 이러한 화합물은 또한 다른 생리적인 작용, 예를 들면 신장계, 중추 신경계, 생식계, 및 위장계에 대해 작용을 할 것으로 기대된다.
본 발명의 화합물은 심장혈관 질환 및 신장 질환과 같은 의학적 상태를 치료하거나 및/또는 예방하는데 용도를 나타내는 것으로 기대된다. 특히 관심이 있는 심장혈관 질환은 울혈성 심부전, 급성 심부전, 만성 심부전, 및 급성 및 만성 비대상성 심부전 (decompensated heart failure)과 같은 심부전을 포함한다. 특히 관심이 있는 신장 질환은 당뇨병성 신장질환(diabetic nephropathy) 및 만성 신장 질환(kidney disease)을 포함한다. 본 발명의 하나의 실시 형태는 고혈압을 치료하는 방법에 관한 것으로, 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 통상적으로, 치료적 유효량은 환자의 혈압을 낮추는데 충분한 함량이다. 하나의 실시 형태에서, 화합물은 경구 투여 제형으로 투여된다.
본 발명의 또 다른 실시 형태는 심부전을 치료하는 방법에 관한 것으로, 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 통상적으로, 치료적 유효량은 혈압을 낮추거나 및/또는 신장 기능을 개선하는데 충분한 함량이다. 하나의 실시 형태에서, 화합물은 정맥 내 투여 제형으로 투여된다. 본 발명의 화합물이 심부전을 치료하는데 사용될 때, 이뇨제, 나트륨 이뇨 펩티드 및 아데노신 수용체 안타고니스트와 같은 다른 치료제와 배합되어 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 예방적 치료 예를 들면 심근 경색증 이후의 심부전(cardiac insufficiency)의 진행을 예방하거나, 혈관 형성술 이후의 동맥 재협착을 예방하거나, 혈관 수술 이후의 혈관 벽의 두꺼워짐을 예방하거나, 죽상동맥경화증(atherosclerosis)을 예방하거나, 및 당뇨병성 혈관병증(diabetic angiopathy)을 예방하는데 유용할 것으로 기대된다.
추가적으로, 본 발명의 화합물은 NEP 억제제로서, 엔켈팔린아제(enkephalinase)를 억제하여, 내생성 엔켈팔린의 분해를 억제하여, 진통제로서 용도를 나타낼 수 있다. 본 발명의 화합물은 이들의 NEP 억제 활성으로 인하여, 진해제 및 항설사제(antidiarrheal agent)(예를 들면, 수양성 설사(watery diarrhea)의 치료)로서 유용할 뿐만 아니라, 월경 이상(menstrual disorder), 조기 산통(preterm labor), 임신 중독증(pre-eclampsia), 자궁내막증, 생식기 장애(reproductive disorder)(예를 들면, 남성 및 여성 불임증, 다낭성 난소 증후군, 착상 실패(implantation failure)) 및 남성 발기부전증과 여성 성적 흥분 장애(sexual arousal disorder)를 포함하는 남성과 여성의 성기능 장애의 치료에 유용할 것으로 기대된다. 보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은 여성 환자가 성 표현에서 만족감을 찾을 때의 어려움 또는 찾을 수 없음으로 종종 규정되는, 여성 성 기능 장애를 치료하는데 유용할 것으로 기대된다. 이것은 예를 들면, 성욕 감소 장애, 성적 흥분 장애, 절정감 장애(orgasmic disorder) 및 성교 통증 장애(sexual pain disorder)를 포함하는 다양한 여성 성 기능 장애를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물이 이러한 장애, 특히 여성 성 기능 장애를 치료하는데 사용될 때, 상기 화합물은 하기의 제2 제제 중 하나 이상과 배합될 수 있다: PDE5 억제제, 도파민 아고니스트 (agonist), 에스트로겐 수용체 아고니스트 및/또는 안타고니스트, 안드로겐, 및 에스트로겐.
1회 투여당 투여되는 본 발명의 화합물의 함량 또는 하루에 투여되는 전체 함량은 미리 결정될 수 있거나, 또는 환자 상태의 성질 및 심각성, 치료될 상태, 환자의 나이, 체중 및 일반적인 건강 상태, 활성제에 대한 환자의 내성, 투여 경로, 활성과 같은 약리학적 고려 사항, 투여될 화합물 및 제2 제제의 효능, 약동력학 및 독성 프로파일, 및 기타 등등을 포함하는 수 개의 요소를 고려함으로써 환자 개개에 기초하여 결정될 수 있다. 질병 또는 의학적 상태(고혈압과 같은 것)에 걸린 환자의 치료는 미리 정해진 투여량 또는 치료하는 의사에 의해 결정된 투여량으로 시작할 수 있고, 질병 또는 의학적 상태의 증상을 예방하거나, 개선하거나, 억제하거나, 또는 경감시키는데 필요한 기간 동안 계속될 것이다. 이러한 치료를 받는 환자는 통상적으로는 치료 효능을 결정하기 위한 통상의 원리 하에서 모니터될 것이다. 예를 들면, 고혈압을 치료할 때, 혈압 측정은 치료 효능을 결정하기 위해 사용될 수 있다. 본 명세서에서 기술된 다른 질병 및 상태를 위한 유사한 척도는 잘 알려져 있고 치료하는 의사에게 쉽게 입수가능하다. 의사에 의한 계속적인 모니터링은 본 발명의 화합물의 최적의 함량이 임의의 제공된 시간에 투여될 뿐만 아니라, 치료 지속 기간의 결정을 용이하게 할 것이다. 이것은 제2 제제가 또한 투여될 때 특히 중요한데, 왜냐하면 제2 제제의 선택, 투여량, 및 치료 지속 기간은 조정을 필요로 할 수 있기 때문이다. 이러한 방식으로, 치료 계획 및 투여 스케쥴이 치료 과정 전체에 걸쳐 조절될 수 있고 그 결과 목표로 하는 효능을 나타내는 활성제의 최저 함량이 투여되고 추가적으로는 질병 또는 의학적 상태를 성공적으로 치료하는 것이 필요로 하는 한, 치료가 계속되도록 할 수 있다.
본 발명의 화합물은 AT1 수용체 안타고니스트 활성 및/또는 NEP 효소 억제 활성을 갖고 있으므로, 이러한 화합물은 또한 AT1 수용체 또는 NEP 효소를 갖는 생물학적 시스템 또는 시료를 조사하거나 또는 연구하기 위한 연구 도구, 예를 들면 AT1 수용체 또는 NEP 효소가 역할을 하는 질병을 연구하기 위한 연구 도구로 유용하다. 인 비트로 또는 인 비보에서 수행될 수 있는 이러한 연구에서, AT1 수용체 및/또는 NEP 효소를 갖는 임의의 적절한 생물학적 시스템 또는 시료가 사용될 수 있다. 이러한 연구를 위해 적절한 대표적인 생물학적 시스템 또는 시료는 세포, 세포 추출물, 원형질 막, 조직 시료, 분리된 기관, 포유 동물(마우스, 랫트, 기니아 피그, 토끼, 개, 돼지, 인간, 및 기타 등등), 및 그 등가물을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니고, 포유 동물이 특히 관심이 있다. 본 발명의 하나의 특정한 실시 형태에서, 포유 동물에 있는 AT1 수용체는 본 발명의 화합물의 AT1-길항 함량을 투여함으로써 길항된다. 또 다른 특정한 실시 형태에서, 포유 동물에 있는 NEP 효소는 본 발명의 화합물의 NEP-억제 함량을 투여함으로써 억제된다. 본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 사용하는 생물학적 분석을 수행함으로써 연구 도구로 사용될 수 있다.
AT1 수용체 및/또는 NEP 효소를 포함하는 생물학적 시스템 또는 시료가 연구 도구로 사용될 때, 이것은 통상적으로는 본 발명의 화합물의 AT1 수용체를 길항하는 또는 NEP 효소를 억제하는 함량과 접촉된다. 생물학적 시스템 또는 시료가 화합물에 노출된 후, AT1 수용체를 길항하거나 및/또는 NEP 효소를 억제하는 효과는 결합 분석에서 수용체 결합을 측정하거나 또는 기능성 분석에서 리간드-매개된 변화를 측정하는 것과 같은, 통상적인 방법과 장비를 사용하여 결정된다. 상기 노출은 세포 또는 조직을 화합물과 접촉시키는 것, 화합물을 포유 동물에게 예를 들면 i.p., i.v. 또는 s.c. 투여에 의해 투여하는 것, 및 기타 등등을 포함한다. 이러한 결정 단계는 반응을 측정하는 단계(정량 분석)를 포함할 수 있거나 또는 관찰을 하는 단계(정성 분석)를 포함할 수 있다. 반응을 측정하는 단계는 예를 들면, 방사성 리간드 결합 분석과 같은 통상적인 방법과 장비를 사용하여 생물학적 시스템 또는 시료에 대한 화합물의 영향을 결정하는 단계와 기능성 분석에서 리간드-매개된 변화를 측정하는 단계를 포함한다. 분석 결과는 활성 수준뿐만 아니라, 목표로 하는 결과를 얻기 위해 필요한 화합물의 함량, 즉 AT1 수용체를 길항하거나 및/또는 NEP 효소를 억제하는 함량을 결정하는데 사용될 수 있다. 통상적으로는, 결정하는 단계는 AT1 수용체 리간드-매개된 효과를 결정하는 단계 및/또는 NEP 효소를 억제하는 효과를 결정하는 단계를 포함할 것이다.
추가적으로, 본 발명의 화합물은 다른 화합물을 평가하기 위한 연구 도구로 사용될 수 있고, 따라서 예를 들면 AT1 수용체를 길항하는 활성 및/또는 NEP를 억제하는 활성을 갖는 신규 화합물을 개발하기 위한 스크리닝 분석에 유용하다. 이러한 방식으로, 본 발명의 화합물은 테스트 화합물로 얻어진 결과와 본 발명의 화합물로 얻어진 결과를 비교하는 분석에서 표준 물질로 사용되어, 만약 있다면, 동일하거나 또는 더 높은 활성을 갖는 테스트 화합물을 확인하는데 사용된다. 예를 들면, 테스트 화합물 또는 테스트 화합물 그룹의 Ki 결과(예를 들면, 결합 분석에 의해 결정됨)는 본 발명의 화합물의 Ki 결과와 비교하여, 목표로 하는 활성을 갖는 테스트 화합물, 예를 들면 만약 있다면 본 발명의 화합물과 동일하거나 또는 더 높은 Ki 값을 갖는 테스트 화합물을 확인하게 된다. 별개의 실시 형태로서, 본 발명의 이러한 구체예는 비교 데이타 (적절한 분석을 사용함)의 생성과 관심이 있는 테스트 화합물을 확인하기 위한 테스트 데이타의 분석 모두를 포함한다. 따라서, 테스트 화합물은 하기의 단계를 포함하는 방법에 의해 생물학적 분석에서 평가될 수 있다: (a) 테스트 화합물로 생물학적 분석을 수행하여 제1 분석 값을 제공하는 단계; (b) 본 발명의 화합물로 생물학적 분석을 수행하여 제2 분석 값을 제공하는 단계; 상기 단계 (a)는 단계 (b) 이전에, 이후에 또는 동시에 수행되고; 및 (c) 단계 (a)로부터의 제1 분석 값을 단계 (b)로부터의 제2 분석 값과 비교하는 단계. 대표적인 생물학적 분석은 AT1 수용체 결합 분석과 NEP 효소 억제 분석을 포함한다.
약제학적 조성물과 제제
본 발명의 화합물은 통상적으로는 약제학적 조성물 또는 제제의 형태로 환자에게 투여된다. 이러한 약제학적 조성물은 경구, 직장, 질, 코, 흡입, 국소(경피를 포함), 눈, 및 비경구 투여 경로를 포함하는 임의의 허용가능한 투여 경로에 의해 환자에게 투여될 수 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 추가적으로, 본 발명의 화합물은 예를 들면, 하루에 복수회의 투여(예를 들면, 매일 2회, 3회, 또는 4회 투여), 하루에 1회 투여 또는 1주에 1회 투여로, 경구로 투여될 수 있다. 특정 투여 방식을 위해 적절한 본 발명의 화합물의 임의의 형태(즉, 유리 상태의 염기, 유리 상태의 산, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 등)는 본 명세서에서 논의되는 약제학적 조성물에서 사용될 수 있음은 이해될 것이다.
따라서, 하나의 실시 형태에서, 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 담체와 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 조성물은 필요하다면, 다른 치료제 및/또는 제제화제(formulating agent)를 함유할 수 있다. 조성물을 논의할 때, 본 명세서에서 "본 발명의 화합물"은 또한 담체와 같은 제제의 다른 성분과 본 발명의 화합물을 구분하기 위하여 "활성제"로서 언급될 수 있다. 따라서, 용어 "활성제"는 식 I의 화합물뿐만 아니라 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 전구 약물을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 통상적으로는 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 포함한다. 그러나, 당해 분야의 당업자는 약제학적 조성물은 벌크 조성물에서와 같이 치료적 유효량보다 많이, 또는 치료적 유효량보다 적게, 즉 치료적 유효량을 이루기 위해 복수회의 투여를 위해 계획된 개개의 단위 투여(unit dose)로 치료적 유효량보다 적게 포함할 수 있음을 인식할 것이다. 통상적으로, 조성물은 제제 그 자체, 투여 경로, 투여 빈도수, 및 기타 등등에 의존하여, 실제 함량을 갖는 활성제 약 0.01-10 wt %와 같은 약 0.01-30 wt %를 포함하는, 활성제 약 0.01-95 wt %를 함유할 것이다. 하나의 실시 형태에서, 예를 들면, 경구 투여 제형에 적절한 조성물은 활성제 약 5-70 wt %, 또는 약 10-60 wt %를 포함할 수 있다.
임의의 통상적인 담체 또는 부형제가 본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있다. 특정한 담체 또는 부형제, 또는 담체와 부형제의 배합에 대한 선택은 특정한 환자를 치료하는데 사용될 투여 방식 또는 의학적 상태의 유형 또는 질병 상태에 의존할 것이다. 이와 관련하여, 특정한 투여 방식을 위한 적절한 조성물의 제조법은 약제학 분야에 있는 당업자들의 범위 내에 있다. 추가적으로, 이러한 조성물에 사용되는 담체 또는 부형제는 상업적으로 입수가능하다. 예를 들면, 통상적인 제제 방법은 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 제20판, Lippincott Williams & White, Baltimore, Md. (2000); 및 H. C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 제7판, Lippincott Williams & White, Baltimore, Md. (1999)에서 기술되어 있다.
약제학적으로 허용가능한 담체로 사용될 수 있는 물질의 대표적인 예는 하기의 담체를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다: 락토오스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당류; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 미세결정형 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스, 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 유도체; 분말형 트래거컨스; 맥아; 젤라틴; 탈크; 코코아 버터 및 좌제용 왁스와 같은 부형제; 땅콩 오일, 면실유, 홍화씨유, 참기름, 올리브 기름, 옥수수 기름 및 콩기름과 같은 기름; 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 아가; 마그네슘 히드록시드와 알루미늄 히드록시드와 같은 완충제; 알긴산; 발열 물질이 없는 물(pyrogen-free water); 등장성 식염수; 링거 용액; 에틸 알코올; 포스페이트 완충 용액; 클로로플루오로탄소 및 히드로플루오로탄소와 같은 압축된 추진체 기체; 및 약제학적 조성물에서 사용되는 다른 무독성의 양립 가능한 물질.
약제학적 조성물은 통상적으로는 약제학적으로 허용가능한 담체 및 하나 이상의 선택적인 성분을 활성제와 완전히 및 직접적으로 혼합하거나 또는 블렌딩(blending)함으로써 제조된다. 그 결과로 얻은 균일하게 블렌딩된 혼합물은 통상적인 방법과 장비를 사용하여 형태로 만들어지거나 또는 정제, 캡슐, 환약, 카니스터(canister), 카트리지, 분배기 및 그 등가물 안에 충진될 수 있다.
본 발명의 화합물이 티올 기를 포함하는 제제에서는, 이황화 결합을 형성하는 티올의 산화를 최소화하거나 또는 제거하기 위한, 추가적인 고려 사항이 있을 수 있다. 고체형 제제에서, 이것은 건조 시간을 줄이거나, 제제의 수분 함량을 감소시키거나, 및 아스코르브산, 아스코르브산 나트륨, 아황산 나트륨, 및 산성 아황산 나트륨뿐만 아니라, 락토오스와 미세결정형 셀룰로오스의 혼합물과 같은 물질을 포함시킴으로써 수행될 수 있다. 액체형 제제에서, 티올의 안정성은 아미노산, 항산화제, 또는 디소듐 에데테이트와 아스코르브산의 배합물을 첨가함으로써 개선될 수 있다.
하나의 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 경구 투여를 위해 적절하다. 경구 투여를 위한 적절한 조성물은 캡슐, 정제, 환약, 로젠지(lozenge), 교갑(cachet), 당의정(dragee), 분말, 과립; 수성 또는 비-수성 액체에서의 용액 또는 현탁액; 수중유형(oil-in-water) 또는 유중수형(water-in-oil) 액체 에멀젼; 엘릭시르 또는 시럽; 및 그 등가물의 제형으로 될 수 있고; 각각은 활성제의 예정된 함량을 포함한다.
조성물이 고체형 투여 제형(캡슐, 정제, 환약 및 그 등가물)으로 경구 투여를 목적으로 할 때, 조성물은 통상적으로는 활성제, 및 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트와 같은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 것이다. 고체형 투여 제형은 또한 하기를 포함할 수 있다: 전분, 미세결정형 셀룰로오스, 락토오스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및/또는 규산과 같은 충진제(filler) 또는 증량제(extender); 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아와 같은 결합제; 글리세롤과 같은 습윤제; 아가-아가, 탄산 칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 임의의 실리케이트, 및/또는 탄산 나트륨과 같은 붕해제; 파라핀과 같은 용해 지연제; 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 가속화제; 세틸 알코올 및/또는 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 보습제; 카올린 및/또는 벤토나이트 클레이와 같은 흡수제; 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체형 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및/또는 이들의 혼합물과 같은 윤활제; 색소제; 및 완충제.
방출제, 보습제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 향료, 방부제 및 항산화제가 또한 약제학적 조성물에 존재할 수 있다. 정제, 캡슐, 환약 및 그 등가물을 위한 예를 든 코팅제는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 메타크릴산-메타크릴산 에스테르 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜러테이트(trimellitate), 카르복시메틸 에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 및 그 등가물과 같은 장용성 코팅(enteric coating)을 위해 사용되는 코팅제를 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 항산화제의 예는 하기를 포함한다: 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 중황산 나트륨, 메타비술페이트(metabisulfate) 나트륨, 아황산 나트륨 및 그 등가물과 같은 수-가용성 항산화제; 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 히드록시 아니솔, 부틸화된 히드록시톨루엔, 레시친, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤, 및 그 등가물과 같은 오일-가용성 항산화제; 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산, 소르비톨, 타르타르산, 인산, 및 그 등가물과 같은 금속-킬레이트제.
조성물은 또한 예를 들면, 다양한 비율로 된 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 사용하거나 또는 다른 중합체 기제, 리포좀 및/또는 미소구(microsphere)를 사용하여, 활성제의 서 방출 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 게다가, 본 발명의 약제학적 조성물은 유탁제(opacifying agent)를 포함할 수 있고, 위장관의 임의의 부분에서만, 또는 우선적으로, 선택적으로는 지연된 방식으로 활성제를 방출하도록 제제화될 수 있다. 사용될 수 있는 내장 조성물(embedding composition)의 예는 중합체 기질과 왁스를 포함한다. 활성제는 또한 선택적으로는 상기 기술된 부형제 중 하나 이상과 함께, 마이크로-캡슐화된 제형 안에 있을 수 있다.
경구 투여를 위한 적절한 액체형 투여 제형은 예를 들면, 약제학적으로 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 액체형 투여 제형은 통상적으로는 활성제, 및 예를 들면, 물 또는 다른 용매, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(예를 들면, 면실유, 땅콩유, 옥수수 기름, 발아 기름, 올리브 기름, 피마자 기름, 및 참기름), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물과 같은 가용화제와 유화제를 포함한다. 현탁액은 예를 들면, 에톡시화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정형 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트래거컨스, 및 이들의 혼합물과 같은 현탁화제(suspending agent)를 함유할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물이 경구 투여를 목적으로 할 때, 단위 투여 제형(unit dosage form)으로 포장될 수 있다. 용어 "단위 투여 제형"은 환자에게 투여하는데 적절한 물리적으로 분리된 단위, 즉 단독으로 또는 하나 이상의 추가적인 단위와 배합되어 목표로 하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 활성제의 예정된 함량을 포함하는 각각의 단위를 지칭한다. 예를 들면, 이러한 단위 투여 제형은 캡슐, 정제, 환약, 및 그 등가물이 될 수 있다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 흡입 투여를 위해 적절하고, 통상적으로는 에어로졸 또는 분말의 제형으로 될 것이다. 이러한 조성물은 일반적으로는 네뷸라이저, 건조 분말 흡입기, 또는 정량 흡입기와 같은 잘 알려진 전달 장치를 사용하여 투여된다. 네뷸라이저 장치는 조성물을 환자의 기도로 전달되는 분무로 분사되도록 하는 고속의 공기의 흐름을 생성한다. 예를 든 네불라이저 제제는 용액을 형성하도록 담체 내에 용해된 활성제, 또는 흡입가능한 크기의 미분화된입자의 현탁액을 생성하도록 미분화되고 담체와 배합된 활성제를 포함한다. 건조 분말 흡입기는 흡입 동안에 환자의 공기-흐름 속에서 분산되는 유리 상태로 흐르는 분말로서 활성제를 투여한다. 예를 든 건조 분말 제제는 락토오스, 전분, 만니톨, 덱스트로스, 폴리악트산, 폴리락트산, 폴리락티드-코-글리콜리드(polylactide-co-glycolide), 및 이들의 배합과 같은 부형제와 건조 상태로 배합된 활성제를 포함한다. 정량 흡입기는 압축된 추진체 기체를 사용하여, 활성제의 측정된 함량을 방출한다. 예를 든 정량 제제는 클로로플루오로탄소 또는 히드로플루오로알칸과 같은 액화된 추진체에서의 활성제의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 이러한 제제의 선택적인 성분은 에탄올 또는 펜탄과 같은 공-용매(co-solvent), 및 소르비탄 트리올레이트, 올레산, 레시친, 글리세린, 및 소듐 라우릴 술페이트와 같은 계면 활성제를 포함한다. 이러한 조성물은 통상적으로는 활성제, 에탄올(존재하는 경우), 및 계면 활성제(존재하는 경우)를 포함하는 적절한 용기에 냉각된 또는 가압된 히드로플루오로알칸을 첨가함으로써 제조된다. 현탁액을 제조하기 위해서는, 활성제는 미분화되고 그런 다음 추진체와 배합된다. 택일적으로는, 현탁액 제제는 활성제의 미분화된 입자에 계면 활성제의 코팅을 분무 건조시킴으로써 제조될 수 있다. 그런 다음, 제제는 흡입기의 일 부분을 형성하는 에어로졸 카니스트에 충진된다.
본 발명의 조성물은 또한 비경구로(예를 들면, 피하, 정맥내, 근육내, 또는 복강내 주사) 투여될 수 있다. 이러한 투여를 위해서는, 활성제는 멸균된 용액, 현탁액, 또는 에멀젼으로 제공된다. 이러한 제제를 제조하기 위해 예로 든 용매는 물, 식염수, 프로필렌 글리콜과 같은 저분자량 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 오일, 젤라틴, 에틸 올레이트와 같은 지방산 에스테르, 및 그 등가물을 포함한다. 비경구 제제는 또한, 하나 이상의 항산화제, 가용화제, 안정화제, 방부제, 보습제, 유화제, 및 분산제를 포함할 수 있다. 계면 활성제, 추가적인 안정화제 또는 pH-조절제(산, 염기 또는 완충액) 및 항산화제는 제제에 안정성을 제공하기 위해, 예를 들면 화합물에 존재할 수 있는 에스테르와 아미드 결합의 가수분해, 또는 티올의 이량체화(dimerization)를 최소화하거나 또는 피하는데 특히 유용하다. 이러한 제제는 멸균된 주사가능한 매질, 멸균제, 여과, 조사, 또는 열의 사용에 의해 멸균될 수 있다. 하나의 특정한 실시 형태에서, 비경구 제제는 약제학적으로 허용가능한 담체로서 수성 시클로덱스트린 용액을 포함한다. 적절한 시클로덱스트린은 아밀라제에서와 같은 결합에 의해 1,4 위치에서 연결된 6개 이상의 α-D-글루코피라노스 단위를 포함하는 시클릭 분자, β-시클로덱스트린 또는 시클로헵타아밀로스를 포함한다. 예를 든 시클로덱스트린은 히드록시프로필과 같은 시클로덱스트린 유도체, 및 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 및 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린과 같은 술포부틸 에테르 시클로덱스트린을 포함한다. 이러한 제제를 위한 예를 든 완충액은 시트레이트, 락테이트 및 말레이트 완충 용액과 같은 카르복시산에 기초한 완충액을 포함한다.
본 발명의 화합물은 공지된 경피 전달 시스템과 부형제를 사용하여 경피로 투여될 수 있다. 예를 들면, 화합물은 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 아자시클로알칸-2-온 및 그 등가물과 같은 투과 증진제와 배합되고, 패치 또는 유사한 전달 시스템 안에 통합될 수 있다. 필요하다면, 겔화제, 유화제, 및 완충제를 포함하는 추가적인 부형제가 이러한 경피 조성물에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 필요하다면, 하나 이상의 다른 치료제와 배합되어 투여될 수 있다. 따라서, 하나의 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물과 동시에 투여되는 다른 약물을 포함한다. 예를 들면, 조성물은 이뇨제, β1 아드레날린성 수용체 차단제, 칼슘 채널 차단제, 안지오텐신-전환 효소 억제제, AT1 수용체 안타고니스트, 네프릴리신 억제제, 비스테로이드계 항염증제, 프로스타글란딘, 항-지질제, 항-당뇨병제, 항-트롬빈제, 레닌 억제제, 엔도텔린 수용체 안타고니스트, 엔도텔린 전환 효소 억제제, 알도스테론 안타고니스트, 안지오텐신-전환 효소/네프릴리신 억제제, 및 이들의 배합의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물(또한, "제2 제제(들)"로 언급됨)을 추가적으로 포함할 수 있다. 이러한 치료제는 당해 분야에서 잘 알려져 있고, 이들의 예는 하기에서 기술되어 있다. 본 발명의 화합물과 제2 제제를 배합함으로써, 삼중 치료가 달성될 수 있다: AT1 수용체 안타고니스트 활성, NEP 억제 활성, 및 제2 제제(예를 들면, β1 아드레날린성 수용체 차단제)와 관련되는 활성은 단지 2개의 활성 성분을 사용함으로써 달성될 수 있다. 2개의 활성 성분을 포함하는 조성물은 통상적으로는 3개의 활성 성분을 포함하는 조성물보다는 제제화하기에 더 쉬우므로, 이러한 2개 성분의 조성물은 3개의 활성 성분을 포함하는 조성물에 비해서 상당한 장점을 제공한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 구체예에서, 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물, 제2 활성제, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 또한, 제3, 및 제4의 활성제가 조성물에 포함될 수 있다. 배합 치료에서, 투여되는 본 발명의 화합물의 함량뿐만 아니라, 제2 제제의 함량은 단일 치료에서 통상적으로 투여되는 함량보다는 더 적을 수 있다.
본 발명의 화합물은 제2 활성제와 물리적으로 혼합되어 두 개의 제제를 함유하는 조성물을 형성하거나; 또는 각각의 제제는 별개의 분리된 조성물에 존재하여 환자에게 동시에 또는 별개의 시간에 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 통상의 방법과 장비를 사용하여 제2 활성제와 배합되어, 본 발명의 화합물과 제2 활성제를 포함하는 활성제의 배합을 형성할 수 있다. 추가적으로, 활성제는 약제학적으로 허용가능한 담체와 배합되어, 본 발명의 화합물, 제2 활성제 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 생성할 수 있다. 이러한 실시 형태에서, 조성물의 성분은 통상적으로 혼합되거나 또는 블렌딩되어, 물리적 혼합물(physical mixture)을 생성한다. 물리적 혼합물은 그런 다음 본 명세서에서 기술된 임의의 경로를 사용하여 치료적 유효량으로 투여된다.
택일적으로는, 활성제는 환자에게 투여되기 전에 별개의 및 분리된 상태로 존재할 수 있다. 이러한 실시 형태에서, 제제는 투여되기 전에 물리적으로 함께 혼합되어 있지 않지만, 별개의 조성물로서 동시에 또는 별개의 시간에 투여된다. 이러한 조성물은 별개로 포장될 수 있거나 또는 키트 내에서 함께 포장될 수 있다. 제2 제제가 별개의 시간에 투여될 때, 제2 제제는 통상적으로는 본 발명의 화합물을 투여하고 동시에 내지 투여하고 약 24시간 이내의 범위에 이르는, 본 발명의 화합물을 투여하고 24시간 이내에 투여될 것이다. 이것은 또한 연속하는 투여(sequential administration)로 언급된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 각각의 활성제를 위한 1개의 정제에 의한 2개의 정제를 사용하여 또 다른 활성제와 동시에 또는 연속적으로 경구로 투여될 수 있고, 연속적으로 투여는 본 발명의 화합물을 투여하고 즉시 또는 임의의 예정된 시간 이후에(예를 들면, 1시간 이후에 또는 3시간 이후에) 투여되는 것을 의미할 수 있다. 택일적으로는, 배합물은 서로 다른 투여 경로, 즉 하나는 경구로 하나는 흡입에 의해 투여될 수 있다.
하나의 실시 형태에서, 키트는 본 발명의 방법을 수행하는데 충분한 함량으로, 본 발명의 화합물을 포함하는 제1 투여 제형과, 본 명세서에서 설명된 하나 이상의 제2 제제를 포함하는 하나 이상의 추가적인 투여 제형을 포함한다. 제1 투여 제형과 제2(또는 제3 등) 투여 제형은 함께 환자에서 질병 또는 의학적 상태의 치료 또는 예방을 위한 활성제의 치료적 유효량을 포함한다.
제2 제제(들)가 포함될 때 제2 제제는 본 발명의 화합물과 동시에 투여될 때 치료적으로 좋은 효과를 생성하는 함량으로 통상적으로 투여되도록 하는 치료적 유효량으로 존재한다. 제2 제제는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 광학적으로 순수한 입체 이성질체, 및 기타 등등의 형태로 될 수 있다. 제2 제제는 또한 전구 약물 예를 들면 에스테르화되는 카르복시산 기를 갖는 화합물의 형태로 될 수 있다. 따라서, 하기에서 열거된 제2 제제는 이러한 모든 형태를 포함하고, 상업적으로 입수가능하거나 또는 통상적인 방법과 반응 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
하나의 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 이뇨제와 배합되어 투여된다. 대표적인 이뇨제는 하기의 이뇨제를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다: 아세타졸아미드 및 디클로르펜아미드와 같은 탄산무수화 효소(carbonic anhydrase) 억제제; 아세타졸아미드, 암부시드(ambuside), 아조세르니드(azosernide), 부메타니드(bumetanide), 부타졸아미드, 클로르아미노펜아미드, 클로펜아미드, 클로프아미드(clopamide), 클로렉솔론(clorexolone), 디술파미드(disulfamide), 에톡솔아미드(ethoxolamide), 푸로세미드(furosemide), 메프루시드(mefruside), 메타졸아미드(methazolamide), 피레타니드(piretanide), 토르세미드(torsemide), 트리파미드(tripamide), 및 식파미드(xipamide)와 같은 술폰아미드 유도체뿐만 아니라 에타크리닌산(ethacrynic acid)과 같은 비-술폰아미드 이뇨제와 티에닐리산(tienilic acid), 인다크리논(indacrinone) 및 퀸카르베이트(quincarbate)와 같은 다른 페녹시아세트산 화합물을 포함하는 루프 이뇨제(loop diuretic); 만니톨과 같은 삼투 이뇨제(osmotic diuretic); 스피로노락톤(spironolactone)과 같은 알도스테론 안타고니스트, 및 아밀로리드(amiloride) 및 트리암테렌(triamterene)과 같은 Na+ 채널 억제제를 포함하는 칼륨-보존성 이뇨제(potassium-sparing diuretic); 티아지드 및 알티아지드(althiazide), 벤드로플루메티아지드(bendroflumethiazide), 벤질히드로클로로티아지드, 벤즈티아지드, 부티아지드(buthiazide), 클로르탈리돈(chlorthalidone), 클로로티아지드, 시클로펜티아지드, 시클로티아지드, 에피티아지드(epithiazide), 에티아지드(ethiazide), 펜퀴존(fenquizone), 플루메티아지드(flumethiazide), 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 인다프아미드(indapamide), 메틸클로티아지드, 메티크레인(meticrane), 메톨라존(metolazone), 파라플루티지드(paraflutizide), 폴리티아지드(polythiazide), 퀸에타존(quinethazone), 테클로티아지드(teclothiazide), 및 트리클로로메티아지드와 같은 티아지드-유사 이뇨제; 및 이들의 배합. 하나의 특정한 실시 형태에서, 이뇨제는 아밀로리드, 부메타니드, 클로로티아지드, 클로르탈리돈, 디클로르펜아미드, 에타크리닌산, 푸로세미드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 인다프아미드, 메틸클로티아지드, 메톨라존, 토르세미드, 트리암테렌, 및 이들의 배합으로부터 선택된다. 이뇨제는 하루에 통상적인 투여량이 6.25 mg, 12.5 mg 또는 25 mg이 되도록, 하루에 약 5-50 mg, 더 통상적으로는 하루에 6-25 mg을 제공하는데 충분한 함량으로 투여될 것이다.
본 발명의 화합물은 β1 아드레날린성 수용체 차단제와 배합하여 투여될 수 있다. 대표적인 β1 아드레날린성 수용체 차단제는 아세부톨올(acebutolol), 알프레놀올(alprenolol), 아모술라롤(amosulalol), 아로티놀올(arotinolol), 아테놀올(atenolol), 베푸놀올(befunolol), 베탁솔올(betaxolol), 베반톨올(bevantolol), 비소프롤올(bisoprolol), 보핀돌올(bopindolol), 부신돌올(bucindolol), 부쿠몰올(bucumolol), 부페톨올(bufetolol), 부푸랄올(bufuralol), 부니트롤올(bunitrolol), 부프라놀올(bupranolol), 부프리딘(bubridine), 부토필롤올(butofilolol), 카라졸올(carazolol), 카르테올올(carteolol), 카르베디롤(carvedilol), 셀리프롤올(celiprolol), 세타몰올(cetamolol), 클로라놀올(cloranolol), 디레발올(dilevalol), 에파놀올(epanolol), 에스몰올(esmolol), 인데놀올(indenolol), 라베톨올(labetolol), 레보부놀올(levobunolol), 메핀돌올(mepindolol), 메티프라놀올(metipranolol), 메토프롤올(metoprolol) 숙시네이트 및 메토프롤올 타르트레이트와 같은 메토프롤올, 모프롤올(moprolol), 나돌올(nadolol), 나독솔올(nadoxolol), 네비발올(nebivalol), 니프라딜올(nipradilol), 옥스프레놀올(oxprenolol), 펜부톨올(penbutolol), 페르부톨올(perbutolol), 핀돌올(pindolol), 프락톨올(practolol), 프로네탈올(pronethalol), 프로프라놀올(propranolol), 소탈올(sotalol), 술피날올(sufinalol), 탈린돌(talindol), 테르타톨올(tertatolol), 틸리솔올(tilisolol), 티몰올(timolol), 톨리프롤올(toliprolol), 식베놀올(xibenolol), 및 이들의 배합을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 하나의 특정한 실시 형태에서, β1 아드레날린성 수용체 차단제는 아테놀올, 비소프롤올, 메토프롤올, 프로프라놀올, 소탈올, 및 이들의 배합으로부터 선택된다.
하나의 특정한 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 칼슘 채널 차단제와 배합하여 투여된다. 대표적인 칼슘 채널 차단제는 암로디핀, 아니파밀(anipamil), 아라니핀(aranipine), 바르니디핀(barnidipine), 벤시클란(bencyclane), 베니디핀(benidipine), 베프리딜(bepridil), 클렌티아젬(clentiazem), 실니디핀(cilnidipine), 시나리진(cinnarizine), 딜티아젬(diltiazem), 에포니디핀(efonidipine), 엘고디핀(elgodipine), 에타페논(etafenone), 펠로디핀(felodipine), 펜딜린(fendiline), 플루나리진(flunarizine), 갈로파밀(gallopamil), 이스라디핀(isradipine), 라시디핀(lacidipine), 레르카니디핀(lercanidipine), 리도플라진(lidoflazine), 로메리진(lomerizine), 만니디핀(manidipine), 미베프라딜(mibefradil), 니카르디핀(nicardipine), 니페디핀(nifedipine), 니굴디핀(niguldipine), 니루디핀(niludipine), 니발디핀(nilvadipine), 니모디핀(nimodipine), 니솔디핀(nisoldipine), 니트렌디핀(nitrendipine), 니발디핀(nivaldipine), 페르헥실린( perhexyline), 프레닐아민(prenylamine), 리오시딘(ryosidine), 세모티아딜(semotiadil), 테로딜린(terodiline), 티아파밀(tiapamil), 베라파밀(verapamil) 및 이들의 배합을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 특정한 실시 형태에서, 칼슘 채널 차단제는 암로디핀, 베프리딜, 딜티아젬, 펠로디핀, 이스라디핀, 라시디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니굴디핀, 니루디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 리오시딘, 베라파밀, 및 이들의 배합으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 또한 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제와 배합하여 투여될 수 있다. 대표적인 ACE 억제제는 아쿠프릴(accupril), 알라세프릴(alacepril), 베나제프릴(benazepril), 베나제프릴라트(benazeprilat), 캡토프릴(captopril), 세라나프릴(ceranapril), 실라자프릴(cilazapril), 델라프릴(delapril), 에날라프릴(enalapril), 에날라프릴라트(enalaprilat), 포시노프릴(fosinopril), 포시노프릴라트(fosinoprilat), 이미다프릴(imidapril), 리시노프릴(lisinopril), 모엑시프릴(moexipril), 모노프릴(monopril), 모벨토프릴(moveltopril), 펜토프릴(pentopril), 페린도프릴(perindopril), 퀴나프릴(quinapril), 퀴나프릴라트(quinaprilat), 라미프릴(ramipril), 라미프릴라트(ramiprilat), 사랄라신 아세테이트(saralasin acetate), 스피라프릴(spirapril), 테모카프릴(temocapril), 트란돌라프릴(trandolapril), 조페노프릴(zofenopril), 및 이들의 배합을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 특정한 실시 형태에서, ACE 억제제는 베나제프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 및 이들의 배합으로부터 선택된다.
하나의 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 또한 안지오텐신 II 타입 1 수용체 차단제(angiotensin II type 1 receptor blocker ARB)로 알려져 있는, AT1 수용체 안타고니스트와 배합하여 투여될 수 있다. 대표적인 ARB는 아비테사르탄(abitesartan), 벤질로사르탄(benzylosartan), 칸데사르탄(candesartan), 칸데사르탄 실렉세틸(candesartan cilexetil), 엘리사르탄(elisartan), 엠부사르탄(embusartan), 에놀타소사르탄(enoltasosartan), 에프로사르탄(eprosartan), 폰사르탄(fonsartan), 포라사르탄(forasartan), 글리실로사르탄(glycyllosartan), 이르베사르탄(irbesartan), 이소테올린(isoteoline), 로사르탄(losartan), 메독시밀(medoximil), 밀파사르탄(milfasartan), 올메사르탄(olmesartan), 오포미사르탄(opomisartan), 프라토사르탄(pratosartan), 리피사르탄(ripisartan), 사프리사르탄(saprisartan), 사랄라신(saralasin), 사르메신(sarmesin), 타소사르탄(tasosartan), 텔미사르탄(telmisartan), 발사르탄(valsartan), 졸라사르탄(zolasartan), 및 이들의 배합을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 특정한 실시 형태에서, ARB는 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 올메사르탄, 이르베사르탄, 사프리사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄, 및 이들의 배합으로부터 선택된다. 예를 든 염은 에프로사르탄 메실레이트, 로사르탄 칼륨 염, 및 올메사르탄 메독소밀을 포함한다. 통상적으로, ARB는 하루에 20-320 mg 범위 내의 예를 든 하루 투여량으로, 1회 투여에 약 4-600 mg을 제공하는데 충분한 함량으로 투여될 것이다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 네프릴리신(NEP) 억제제와 배합하여 투여된다. 대표적인 NEP 억제제는 하기의 억제제를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다: 칸독사트릴(candoxatril); 칸독사트릴라트(candoxatrilat); 덱세카도트릴(dexecadotril)((+)-N-[2(R)-(아세틸티오메틸)-3-페닐프로피오닐]글리신벤질 에스테르); CGS-24128 (3-[3-(비페닐-4-일)-2-(포스포노메틸아미노)프로피온아미도]프로피온산); CGS-24592 ((S)-3-[3-(비페닐-4-일)-2-(포스포노메틸아미노)프로피온아미도]프로피온산); CGS-25155 (N-[9(R)-(아세틸티오메틸)-10-옥소-1-아자시클로데칸-2(S)-일카르보닐]-4(R)-히드록시-L-프롤린 벤질 에스테르); Hepworth 등(Pfizer Inc.)에 의한 WO 2006/027680에서 기술된 3-(1-카르바모일시클로헥실)프로피온산 유도체; JMV-390-1 (2(R)-벤질-3-(N-히드록시카르바모일)프로피오닐-L-이소류실-L-류신); 에카도트릴(ecadotril); 포스포라미돈(phosphoramidon); 레트로티오르판(retrothiorphan); RU-42827(2-(메르캅토메틸)-N-(4-피리디닐)벤젠프로피온아미드); RU-44004(N-(4-모르폴리닐)-3-페닐-2-(술판일메틸)프로피온아미드); SCH-32615((S)-N-[N-(1-카르복시-2-페닐에틸)-L-페닐알라닐]-β-알라닌) 및 그의 전구 약물 SCH-34826((S)-N-[N-[1-[[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시]카르보닐]-2-페닐에틸]-L-페닐알라닐]-β-알라닌); 실라로르핀(sialorphin); SCH-42495(N-[2(S)-(아세틸술판일메틸)-3-(2-메틸페닐)프로피오닐]-L-메티오닌 에틸 에스테르); 스피노르핀(spinorphin); SQ-28132(N-[2-(메르캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]류신); SQ-28603(N-[2-(메르캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]-β-알라닌); SQ-29072 (7-[[2-(메르캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]헵탄산); 티오르판(thiorphan) 및 그의 전구 약물 라세카도트릴(racecadotril); UK-69578(시스-4-[[[1-[2-카르복시-3-(2-메톡시에톡시)프로필]시클로펜틸]카르보닐]아미노]시클로헥산카르복시산); UK-447,841(2-{1-[3-(4-클로로페닐)프로필카르바모일]-시클로펜틸메틸}-4-메톡시부티르산); UK-505,749((R)-2-메틸-3-{1-[3-(2-메틸벤조티아졸-6-일)프로필카르바모일]시클로펜틸}프로피온산); 5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시프로피오닐아미노)-2-메틸 펜탄산 및 5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시프로피오닐아미노)-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 (WO 2007/056546); Khder 등(Novartis AG)에 의한 WO 2007/106708에서 기술된 다글루트릴(daglutril)[(3S,2'R)-3-{1-[2'-(에톡시카르보닐)-4'-페닐부틸]-시클로펜탄-1-카르보닐아미노}-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산]; 및 이들의 배합. 특정한 실시 형태에서, NEP 억제제는 칸독사트릴, 칸독사트릴라트, CGS-24128, 포스포르아미돈, SCH-32615, SCH-34826, SQ-28603, 티오르판, 및 이들의 배합으로부터 선택된다. NEP 억제제는 통상적으로는 하루에 50-700 mg 범위의 하루 투여량으로, 보다 통상적으로는 하루에 100-600 또는 100-300 mg의 하루 투여량으로, 하루에 약 20-800 mg을 제공하는데 충분한 함량으로 투여될 것이다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 비-스테로이드계 항염증제(NSAID)와 배합하여 투여된다. 대표적인 NSAID는 하기의 항염증제를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다: 아세메타신(acemetacin), 아세틸 살리실산, 알클로페낙(alclofenac), 알미노프로펜(alminoprofen), 암페낙(amfenac), 아미프릴로스(amiprilose), 아목시프린(amoxiprin), 아니로락(anirolac), 아파존(apazone), 아자프로파존(azapropazone), 베노리레이트(benorilate), 베녹사프로펜(benoxaprofen), 벤즈피페릴론(bezpiperylon), 브로페라몰(broperamole), 부클옥시산(bucloxic acid), 카르프로펜(carprofen), 클리다낙(clidanac), 디클로페낙(diclofenac), 디플루니살(diflunisal), 디프탈론(diftalone), 에놀리캠(enolicam), 에토돌락(etodolac), 에토리콕시브(etoricoxib), 펜부펜(fenbufen), 펜클로페낙(fenclofenac), 펜클로진산(fenclozic acid), 페노프로펜(fenoprofen), 펜티아작(fentiazac), 페프라존(feprazone), 플루펜아민산(flufenamic acid), 플루페니살(flufenisal), 플루프로펜(fluprofen), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 푸로페낙(furofenac), 이부페낙(ibufenac), 이부프로펜(ibuprofen), 인도메타신(indomethacin), 인도프로펜(indoprofen), 이속세팍(isoxepac), 이속시캠(isoxicam), 케토프로펜(ketoprofen), 케토로락(ketorolac), 로페미졸(lofemizole), 로르녹시캠(lornoxicam), 메클로페나메이트(meclofenamate), 메틀로펜아민산(meclofenamic acid), 메펜아민산(mefenamic acid), 멜록시캄(meloxicam), 메살아민(mesalamine), 미로프로펜(miroprofen), 모페부타존(mofebutazone), 나부메톤(nabumetone), 나프록센(naproxen), 니플루민산(niflumic acid), 옥사프로진(oxaprozin), 옥시피낙(oxpinac), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 페닐부타존(phenylbutazone), 피록시캄(piroxicam), 피르프로펜(pirprofen), 프라노프로펜(pranoprofen), 살사레이트(salsalate), 수독시캄(sudoxicam), 술파살라진(sulfasalazine), 술린닥(sulindac), 수프로펜(suprofen), 테녹시캄(tenoxicam), 티오피낙(tiopinac), 티아프로펜산(tiaprofenic acid), 티옥사프로펜(tioxaprofen), 톨펜아민산(tolfenamic acid), 톨메틴(tolmetin), 트리플루미데이트(triflumidate), 지도메타신(zidometacin), 조미피락(zomepirac), 및 이들의 배합물. 특정한 실시 형태에서, NSAID는 에토돌락, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토로락, 멜록시캄, 나프록센, 옥사프로진, 피록시캄, 및 이들의 배합으로부터 선택된다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 항-지질 제와 배합하여 투여된다. 대표적인 항-지질 제는 아토르바스타틴(atorvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin) 및 심바스타틴(simvastatin)과 같은 스타틴; 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질(cholesteryl ester transfer protein CETP); 및 이들의 배합을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 항-당뇨병제와 배합하여 투여된다. 대표적인 항-당뇨병제는 하기의 항-당뇨병제를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다: 인슐린 및 인슐린 유도체와 같은 주사가능한 약물; 메트포르민(metformin)과 같은 비구아니드(biguanide), 글루카곤 안타고니스트, 아카르보스(acarbose) 및 미글리톨(miglitol)과 같은 α-글루코시다제 억제제, 레파글리니드(repaglinide)와 같은 메글리티니드(meglitinide), 옥사디아졸리딘디온, 클로르프로파미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리부리드, 및 톨라자미드와 같은 술포닐우레아, 피오글리타존(pioglitazone)과 로시글리타존(rosiglitazone)과 같은 티아졸리딘디온; 및 이들의 배합물.
하나의 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 항-트롬빈제와 배합하여 투여된다. 대표적인 항-트롬빈제는 아스피린, 항-혈소판제, 헤파린, 및 이들의 배합을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물은 또한 레닌 억제제와 배합하여 투여될 수 있고, 레닌 억제제의 예는 알리스키렌(aliskiren), 에날키렌(enalkiren), 레미키렌(remikiren), 및 이들의 배합을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 엔도텔린 수용체 안타고니스트와 배합하여 투여되고, 대표적인 엔도텔린 수용체 안타고니스트의 예는 보센탄(bosentan), 다루센탄(darusentan), 테조센탄(tezosentan), 및 이들의 배합을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물은 또한 엔도텔린 전환 효소 억제제와 배합하여 투여될 수 있고, 이러한 억제제의 예는 포스포르아미돈(phosphoramidon), CGS 26303, 및 이들의 배합을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 알도스테론 안타고니스트와 배합하여 투여되고, 안타고니스트의 대표적인 예는 에플레레논(eplerenone), 스피로노락톤(spironolactone), 및 이들의 배합을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
배합 치료제가 또한 본 발명의 화합물과의 추가적인 배합 치료에 유용할 수 있다. 예를 들면, ACE 억제제 에날라프릴(말레에이트 염의 형태)과 시장에서 Vaseretic®으로 판매되는 이뇨제 히드로클로로티아지드의 배합, 또는 칼슘 채널 차단제 암로디핀(베실레이트 염의 형태)과 ARB 올메사르탄(메독소밀 전구 약물 형태)의 배합, 또는 칼슘 채널 차단제와 스타틴의 배합 모두, 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다. 이중으로 작용하는 제제는 본 발명의 화합물과의 배합 치료에 도움이 될 수 있다. 예를 들면, AVE-0848 ((4S,7S,12bR)-7-[3-메틸-2(S)-술파닐부티르아미도]-6-옥소-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복시산); AVE-7688 (일레파트릴(ilepatril)) 및 그의 모체 화합물; BMS-182657 (2-[2-옥소-3(S)-[3-페닐-2(S)-술파닐프로피온아미도]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-일)-아세트산; CGS-26303([N-[2-(비페닐-4-일)-1(S)-(1H-테트라졸-5-일)에틸]아미노]메틸포스폰산); CGS-35601(N-[1-[4-메틸-2(S)-술파닐펜탄아미도]시클로펜틸카르보닐]-L-트립토판); 파시도트릴(fasidotril); 파시도트릴라트(fasidotrilate); 에날라프릴라트(enalaprilat); ER-32935((3R,6S,9aR)-6-[3 (S)-메틸-2(S)-술파닐펜탄아미도]-5-옥소퍼히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복시산); 젬파트릴라트(gempatrilat); MDL-101264((4S,7S,12bR)-7-[2(S)-(2-모르폴리노아세틸티오)-3-페닐프로피온아미도]-6-옥소-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복시산); MDL-101287([4S-[4α,7α(R*),12bβ]-7-[2-(카르복시메틸)-3-페닐프로피온아미도]-6-옥소-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복시산); 오마파트릴라트(omapatrilat); RB-105(N-[2(S)-(메르캅토메틸)-3(R)-페닐부틸]-L-알라닌); 삼파트릴라트(sampatrilat); SA-898((2R,4R)-N-[2-(2-히드록시페닐)-3-(3-메르캅토프로피오닐)티아졸리딘-4-일카르보닐]-L-페닐알라닌); Sch-50690(N-[1(S)-카르복시-2-[N2-(메탄술포닐)-L-리시아미노]에틸]-L-발릴-L-티로신); 및 이들의 배합과 같은 안지오텐신-전환 효소/네프릴리신 (ACE/NEP) 억제제가 포함될 수 있다. 하나의 특정한 실시 형태에서, ACE/NEP 억제제는 AVE-7688, 에날라프릴라트, 파시도트릴, 파시도트릴라트, 오마파트릴라트, 삼파트릴라트, 및 이들의 배합으로부터 선택될 수 있다.
α2-아드레날리성 수용체 아고니스트와 바소프레신 수용체 안타고니스트와 같은 다른 치료제가 또한 배합 치료에 도움이 될 수 있다. 대표적인 α2-아드레날리성 수용체 아고니스트는 클로니딘, 덱스메데토미딘, 및 구안파신(guanfacine)을 포함한다. 예를 든 바소프레신 수용체 안타고니스트는 톨밥탄(tolvaptan)을 포함한다. 하기의 제제는 본 발명의 대표적인 약제학적 조성물을 설명한다.
경구 투여를 위한 예를 든 경질 젤라틴 캡슐
본 발명의 화합물 (50 g), 분무-건조된 락토오스 440 g, 및 마그네슘 스테아레이트 10 g는 완전히 블렌딩된다. 그런 다음, 그 결과 얻은 조성물은 경질 젤라틴 캡슐 안에 충진된다(캡슐 1개당 조성물 500 mg). 택일적으로는, 본 발명의 화합물(20 mg)은 전분(89 mg), 미세결정형 셀룰로오스(89 mg) 및 마그네슘 스테아레이트(2 mg)와 완전히 블렌딩된다. 그런 다음, 얻은 혼합물은 No. 45 메쉬 U.S. 체를 통해 통과되고, 경질 젤라틴 캡슐 안에 충진된다(캡슐 1개당 조성물 200 mg).
경구 투여를 위한 예를 든 젤라틴 캡슐 제제
본 발명의 화합물 (100 mg)은 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트(50 mg) 및 전분 분말(250 mg)과 완전히 블렌딩된다. 그런 다음, 얻은 혼합물은 젤라틴 캡슐 안에 충진된다(캡슐 1개당 조성물 300 mg).
택일적으로, 본 발명의 화합물(40 mg)은 미세결정형 셀룰로오스(Avicel PH 103; 260 mg)와 마그네슘 스테아레이트(0.8 mg)와 완전히 블렌딩된다. 그런 다음, 얻은 혼합물은 젤라틴 캡슐(Size #1, White, Opaque) 안에 충진된다(캡슐 1개당 조성물 300 mg).
경구 투여를 위한 예를 든 정제 제제
본 발명의 화합물(10 mg), 전분(45 mg), 및 미세결정형 셀룰로오스(35 mg)는 No. 20 메쉬 U.S. 체를 통해 통과되고 완전히 혼합된다. 이렇게 생성된 과립은 50-60℃에서 건조되고, No. 16 메쉬 U.S. 체를 통과한다. 폴리비닐피롤리돈 용액(멸균수에서 10% 용액으로 4 mg)이 소듐 카르복시메틸 전분(4.5 mg), 마그네슘 스테아레이트(0.5 mg), 및 탈크(1 mg)와 혼합되고, 얻은 혼합물은 No. 16 메쉬 U.S. 체를 통과한다. 그런 다음, 소듐 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크는 상기 과립에 첨가된다. 혼합한 후에, 얻은 혼합물을 타정기에서 압착하여 100 mg 무게의 정제를 얻는다.
택일적으로는, 본 발명의 화합물(250 mg)은 미세결정형 셀룰로오스(400 mg), 흄드 실리콘 디옥시드(10 mg), 및 스테아르산(5 mg)과 완전히 블렌딩된다. 그런 다음, 얻은 혼합물은 압착되어 정제를 생성한다(정제 1개당 조성물 665 mg).
택일적으로는, 본 발명의 화합물(400 mg)은 옥수수 전분(50 mg), 크로스카르멜로스 소듐(25 mg), 락토오스(120 mg), 및 마그네슘 스테아레이트(5 mg)와 완전히 블렌딩된다. 그런 다음, 얻은 혼합물은 압착되어, 단일-층의 정제(single-scored tablet)를 형성한다(정제 1개당 조성물 600 mg).
택일적으로는, 본 발명의 화합물(100 mg)은 젤라틴(20 mg)의 수용액을 갖는 옥수수 전분(100 mg)과 완전히 혼합된다. 그런 다음, 얻은 혼합물은 건조되고, 미세한 분말로 분쇄된다. 미세결정형 셀룰로오스(50 mg)와 마그네슘 스테아레이트(5 mg)는 젤라틴 제제와 혼합되고, 과립화되고, 그 결과 얻은 혼합물은 압착되어, 정제를 형성한다(정제 1개당 활성제 100 mg).
경구 투여를 위한 예를 든 현탁 제제
하기의 성분을 혼합하여, 현탁액 10 mL당 활성제 100 mg을 함유하는 현탁액을 형성한다.
Figure 112009071700806-PCT00081
경구 투여를 위한 예를 든 액체형 제제
적절한 액체형 제제는 시트레이트, 락테이트 및 말레에이트 완충 용액과 같은 카르복시산에 기초한 완충액을 갖는 제제이다. 예를 들면, 본 발명의 화합물(DMSO와 미리 혼합될 수 있음)은 100 mM 암모늄 시트레이트 완충액과 블렌딩되고, pH가 5로 조절되거나, 또는 100 mM 시트르산 용액과 배합되고 pH가 2로 조절된다. 이러한 용액은 또한 시클로덱스트린과 같은 가용화 부형제를 포함할 수 있고, 예를 들면 용액은 10 wt % 히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 포함할 수 있다.
다른 적절한 제제는 시클로덱스트린과 함께 또는 시클로덱스트린 없이, 5% NaHCO3 용액을 포함한다.
흡입에 의한 투여를 위한 예를 든 주사가능한 제제
본 발명의 화합물(0.2 g)은 0.4 M 아세테이트 완충 용액(2.0 mL)과 블렌딩된다. 그 결과 얻은 용액의 pH는 필요하다면, 0.5 N 염화수소산 수용액 또는 0.5 N 수산화나트륨 수용액을 사용하여, pH 4로 조절되고, 주사를 위한 충분한 물이 20 mL의 전제 부피를 제공하도록 첨가된다. 그런 다음, 얻은 혼합물은 멸균 필터(0.22 미크론)를 통해 여과되어, 주사에 의한 투여를 위해 적절한 멸균 용액을 제공한다.
흡입에 의한 투여를 위한 예를 든 조성물
본 발명의 화합물(0.2 mg)은 미분화되고, 그런 다음 락토오스(25 mg)와 배합된다. 얻은 블렌딩된 혼합물은 젤라틴 흡입 카트리지에 충진된다. 카트리지의 내용물은 예를 들면 건조 분말 흡입기를 사용하여 투여된다.
택일적으로는, 본 발명의 미분화된 화합물(10 g)은 탈염된 물(200 mL)에 레시친(0.2 g)을 용해시켜 제조된 용액에 분산된다. 그 결과 얻은 현탁액은 분무 건조되고, 그런 다음 미분화되어, 약 1.5 ㎛ 미만의 평균 직경을 갖는 입자를 포함하는 미분화된 조성물을 생성한다. 그런 다음, 미분화된 조성물은 흡입기에 의해 투여될 때 투여당 본 발명의 화합물 약 10㎍ 내지 약 500㎍을 제공하는데 충분한 함량으로, 가압된 1,1,1,2-테트라플루오로에탄을 함유하는 정량-투여 흡입기 카트리지에 충전된다.
택일적으로는, 본 발명의 화합물(25 mg)은 시트레이트로 완충된(pH 5) 등장성 식염수(125 mL)에 용해된다. 얻은 혼합물은 화합물이 완전히 용해될 때까지 교반되고 초음파 처리된다. 얻은 용액의 pH를 체크하고, 필요하다면, 1N 수산화나트륨 수용액을 천천히 첨가함으로써 pH 5로 조절된다. 얻은 용액은 투여당 본 발명의 화합물 약 10㎍ 내지 약 500㎍을 제공하는 네뷸라이저 장치를 사용하여 투여된다.
하기 제조예와 실시예는 본 발명의 특정 실시 형태를 설명하기 위해서 제공되었다. 그러나, 이러한 특정 실시 형태는 특별하게 지시되지 않는다면 어떠한 방식으로든지 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
하기의 줄임말은 달리 지적되지 않는다면 하기의 의미를 가지며, 본 명세서에서 사용되면서 정의되지 않은 임의의 다른 줄임말은 표준의 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다:
ACE 안지오텐신 전환 효소
APP 아미노펩티다제 P
AT1 안지오텐신 II 타입 1 (수용체)
AT2 안지오텐신 II 타입 2 (수용체)
BSA 소 혈청 알부민
DCM 디클로로메탄 또는 메틸렌 클로라이드
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
Dnp 2,4-디니트로페닐
DOCA 데옥시코르티코스테론 아세테이트
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
EGTA 에틸렌 글리콜 비스(β-아미노에틸 에테르)-N,N,N'N'-테트라아세트산
EtOAc 에틸 아세테이트
HATU N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트
Mca (7-메톡시쿠마린-4-일)아실
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
NaBH3CN 소듐 시아노보로히드라이드
NBS N-브로모숙신이미드
NEP 네프릴리신(neprilysin)(EC 3.4.24.11)
PBS 포스페이트 완충된 식염수
SHR 자발적으로 고혈압인 랫트(spontaneously hypertensive rat)
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
Tris 트리스(히드록시메틸)아미노메탄
Tween-20 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 모노라우레이트
반응 시약, 출발 물질 및 용매와 같은 모든 재료들은 달리 지적되지 않는다면, 상업적인 공급원(Sigma-Aldrich, Fluka Riedel-de Haen 및 그 등가물과 같은 것)으로부터 구입하였고, 추가적인 정제없이 사용되었다.
반응은 달리 지적되지 않는다면 질소 분위기 하에서 진행되었다. 반응 진행은 엷은 막 크로마토그래피(TLC), 분석용 고성능 액체 크로마토그래피(anal. HPLC), 및 질량 분광계로 모니터되었고, 그 상세 내용은 특정 실시예에서 제공되어 있다. 분석용 HPLC에서 사용된 용매는 하기와 같았다: 용매 A는 98% 물/2% MeCN/1.0 mL/L TFA이었고; 용매 B는 90% MeCN/10% 물/1.0 mL/L TFA이었다.
반응은 각각의 제조예 또는 실시예에서 구체적으로 기술된 바에 따라 워크 업(work up)하였고; 통상적으로 반응 혼합물은 추출 및 온도-의존성 및 용매-의존 성 결정화, 및 침전과 같은 다른 정제 방법에 의해 정제되었다. 추가적으로, 반응 혼합물을 통상적인 방법으로 Microsorb C18 및 Microsorb BDS 컬럼 팩킹과 통상의 용리액을 사용하는 제조용 HPLC에 의해 보통의 방식으로 정제하였다. 반응 생성물의 확인은 질량 분광계 및 1H-NMR 분광계에 의해 보통의 방식으로 수행하였다. NMR 측정을 위해서는, 시료를 중수소화된 용매(CD3OD, CDCl3, 또는 DMSO-d6)에 용해시켰고, Varian Gemini 2000 기구 (400 MHz)를 사용하면서 표준 관찰 조건 하에서 1H-NMR 스펙트럼을 얻었다. 화합물의 질량 분광에 의한 확인은 Applied Biosystems (Foster City, CA) 모델 API 150 EX 기구 또는 Agilent (Palo Alto, CA) 모델 1200 LC/MSD 기구에 의한 전자분무 이온화 방법(electrospray ionization method, ESMS)을 사용하여 통상적으로 수행되었다.
제조예 1
4- 메틸펜타노일 클로라이드
이소카프로산(10.0 g, 86.1 mmol)을 메틸렌 클로라이드(30.0 mL, 468.0 mmol)에 용해시켰고, 티오닐 클로라이드(18.8 mL, 258 mmol)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, 그런 다음 용매를 증발시켜, 표제 화합물을 얻었으며, 이것은 다음 반응에서 바로 사용하였다.
제조예 2
(S)-2- 아세틸술파닐메틸 -4- 메틸펜탄산
Figure 112009071700806-PCT00082
(S)-4-벤질-3-(4-메틸펜타노일)옥사졸리딘-2-온(2a):(S)-4-벤질-2-옥사졸리디논(15.1 g, 85.0 mmol)을 THF (200 mL, 2.5 mol)에 용해시켰고, 질소 분위기 하에서 -78℃에서 냉각시켰고, 10분 동안 교반하였다. 헥산 중 n-부틸리튬 1.6 M(53.1 mL)을 적가하였고 15분 동안 교반하였다. 4-메틸펜타노일 클로라이드(12.6 g, 93.5 mmol)를 적가하였고; -78℃에서 30분 동안 교반하였고, 그런 다음 2시간 동안 0℃까지 가온하였다. 포화 NaHCO3 수용액 150 mL를 첨가하였고, 얻은 혼합물을 실온까지 30분 동안 가온하였다. 얻은 혼합물을 DCM으로 추출하였고, Na2CO3 (5%) 수용액과 포화 NaCl 수용액으로 세척하였고, MgSO4로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축시켰다. 초과량의 옥사졸리디논은 헥산을 사용하여 제거하여, 중간체 (2a) (14.5 g)를 얻었다.
(S)-4-벤질-3-((R)-2-히드록시메틸-4-메틸펜타노일)옥사졸리딘-2-온 (2b): 중간체(2a) (14.5 g, 46.3 mmol)를 DCM (151 mL, 2.4 mol)에 용해시켰고, 질소 하에서 0℃에서 교반하였다. DCM (48.6 mL) 중 1 M 티타늄 테트라클로라이드를 첨가하였고, 15분 동안 교반하였다. DIPEA (8.9 mL, 51.0 mmol)를 0℃에서 적가하였고, 얻은 혼합물을 75분 동안 교반하였다. 그런 다음, DCM (30 mL) 중 1,3,5-트리옥산 (4.6 g, 51.0 mmol)을 첨가하였다. 10분 후에, DCM (48.6 mL) 중 1 M 티타늄 테트라클로라이드의 두 번째 당량을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 포화 암모늄 클로라이드 250 mL를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 물과 DCM을 첨가하였고, 얻은 수용액 층을 DCM으로 2회 이상 추출하였다. 유기층을 합하였고, MgSO4로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축시켰다. 그 결과 얻은 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(0-60% EtOAc:헥산)로 정제하여, 중간체 (2b) (13.9 g)를 얻었다.
(R)-2-히드록시메틸-4-메틸펜탄산 (2c):중간체 (2b) (13.9 g, 40.8 mmol)를 THF (200 mL, 2 mol)에 용해시켰고, 0℃에서 교반하였다. 9 M 과산화수소 수용액 (46.3 mL)을 첨가하였고, 그 다음에 1.5 M 리튬 히드록시드 일수화물 수용액 (54.4 mL)을 적가하였다. 그런 다음, 얻은 혼합물을 실온까지 가온하였고, 2.5 시간 동안 교반하였다. 포타슘 히드록시드(4.6 g, 81.6 mmol)를 첨가하였고, 얻은 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하였고, 그런 다음 실온에서 냉각시켰다. 여기에, 아황산 나트륨 용액(물 200 mL에서 10 g)을 첨가하였고, 그 다음에 물과 클로로포름(각각 200 mL)을 첨가하였다. 수용액 층을 CHCl3 (150 mL)으로 2회 이상 추출하였고, 산성화시켰고, EtOAc로 추출하였다. 얻은 유기 층을 포화 NaCl 수용액으로 세척하였고, MgSO4로 물을 제거하였고, 여과하였고, 용매를 제거하여 중간체 (2c) (5.4 g)를 얻었다.
트리페닐포스핀 (19.5 g, 74.3 mmol)을 THF (200 mL, 2 mol)에 용해시켰고, 0℃에서 냉각시켰다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트(14.6 mL, 74.3 mmol)를 적가하였고, 얻은 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하여, 반응물을 얻었다. 중간체 (2c) (5.4 g, 37.1 mmol)와 티오아세트산 (8.0 mL, 111 mmol)을 THF (20 mL)에 용해시켰고, 상기 반응물에 적가하였다. 적가한 후에, 얻은 혼합물을 얼음 배쓰에서 제거하였고, 실온에서 교반하였다. 얻은 혼합물을 3.5시간 동안 교반하였고, 부피가 대략 3분의 1이 될 때까지 농축시켰고, 그런 다음 EtOAc와 포화 NaHCO3 수용액으로 분배시켰다. 얻은 유기층을 포화 NaHCO3 수용액으로 3회 이상 추출하였고, 합한 수용액 층을 CHCl3로 2회 세척하였고, 1N HCl로 산성화시켰고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 세척하였고, MgSO4로 물을 제거하였고, 여과하였고, 용매를 제거하여, 표제 화합물(33% 수득율)을 얻었다.
제조예 3
4'- 브로모메틸비페닐 -2-카르복시산 t-부틸 에스테르
Figure 112009071700806-PCT00083
4'-메틸비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르 (3a): 4'-메틸비페닐-2-카르복시산(48.7 g, 230 mmol)과 티오닐 클로라이드(150 mL)의 용액을 실온에서 교반하였 다. 5.5시간 후에, 얻은 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 초과량의 티오닐 클로라이드를 톨루엔을 이용한 동시-증류법(co-distillation)으로 제거하여, 노란색 고체(52.6 g)를 얻었다. 그런 다음, 얻은 물질을 THF (500 mL)에 용해시켰고, 0℃까지 냉각시켰다. 포타슘 t-부톡시드 (15.0 g, 130 mmol)를 부분으로 나누어 첨가하였고, 그 다음에 THF (250 mL) 중 포타슘 t-부톡시드 1M 용액을 첨가하였다. 추가적인 고체형 포타슘 t-부톡시드 (21.4 g, 100 mmol)를 첨가하였고, 얻은 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 얻은 혼합물을 EtOAc와 물에서 분배하였고, 얻은 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 세척하였고, MgSO4로 물을 제거하였고, 여과하고 농축시켜, 중간체 (3a)를 노란색 오일(62.3 g)로 얻었으며, 이것은 다음 단계에서 바로 사용하였다.
벤젠 (800 mL) 중 중간체 (3a)(62 g, 230 mmol)와 NBS (41.2 g, 230 mmol)의 용액에, 벤조일 페록시드 (3.9 g, 16.0 mmol)를 첨가하였다. 그런 다음, 얻은 혼합물을 환류 상태에서 가열하였다. 4.5시간 후에, 벤조일 페록시드 (1 g)를 첨가하였고, 30분 후에 NBS (16 g, 66.0 mmol)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 전체 6시간 동안 교반하였고, 냉각시켰고, 여과하였고, 진공 하에서 농축시켰다. 그런 다음, 그 결과 얻은 잔여물을 디에틸 에테르와 헥산으로 4℃에서 밤새 결정화시켜, 표제 화합물(40.7 g)을 옅은 노란색 고체로 얻었다. 1H-NMR (DMSO): δ (ppm) 1.1 (s, 9H), 4.6 (s, 2H), 7.1-7.6 (m, 8H).
제조예 4
4'-(5- 아미노메틸 -2-부틸-4- 클로로이미다졸 -1- 일메틸 )비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르
Figure 112009071700806-PCT00084
4'-(2-부틸-4-클로로-5-포르밀이미다졸-1-일메틸)비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르 (4a):2-부틸-5-클로로-3H-이미다졸-4-카르바알데히드 (9.9 g, 53.3 mmol), 4'-브로모메틸비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르 (18.5 g, 53.3 mmol), 및 K2CO3 (7.4 g, 53.3 mmol)를 DMF (200 mL)에서 합하였고, 실온에서 밤새 교반하였다. 얻은 반응물에 물을 첨가하여 반응을 중지시켰고, EtOAc로 추출하였고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하였고, MgSO4로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축하였다. 얻은 미정제된 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(0-40% EtOAc:헥산)로 정제하여, 중간체 (4a) 21.5 g을 수득하였다.
4'-[2-부틸-4-클로로-5-(히드록시이미노메틸)이미다졸-1-일메틸]비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르 (4b): 중간체 (4a) (12.1 g, 26.7 mmol)와 NH2OH.HCl (2.4 g, 34.7 mmol)를 물 80 mL 및 피리딘 160 mL에서 합하였고, 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (80 mL)을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 얻은 침전물을 여과하였고, 물을 제거하여, 중간체 (4b) 11.7 g을 수득하였고, 이것은 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용되었다.
중간체 (4b) (8.8 g, 19 mmol), NaBH3CN (5.3 g, 84.6 mmol) 및 NH4OAc (3.2 g, 41.4 mmol)를 MeOH (100 mL)에서 용해시켰고, 0℃로 냉각시켰다. 15분 후에, TiCl3 (8.70 g, 56.4 mmol)를 세 개의 부분으로 나누어 첨가하였고, 얻은 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 그런 다음, 얻은 혼합물을 얼음 배쓰에서 제거하였고, 실온까지 가온시켰으며, 3시간 동안 교반하였다. 얻은 혼합물을 0℃까지 냉각시켰고, NH4OH (100 mL)로 반응을 중지시켰고, 얻은 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 그 결과 얻은 티타늄 염 침전물을 여과로 제거하였고, MeOH로 여러 회 헹구었다. 얻은 여과액을 농축시켰다. 얻은 잔여물을 CHCl3와 이소프로판올의 3:1 혼합물에 넣었다. 포화 NaCl 수용액과 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하였다. 얻은 생성물을 CHCl3과 이소프로판올의 3:1 혼합물로 2회 추출하였고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하였고, MgSO4로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축시켜, 표제 화합물 8.2 g을 수득하였다.
실시예 1
4'-5-[((S)-2- 아세틸술파닐메틸 -4- 메틸펜타노일아미노 ) 메틸 ]-2-부틸-4- 클로로이미다졸 -1- 일메틸비페닐 -2-카르복시산 t-부틸 에스테르 (1a; R 1a = t-부틸; R 5a =-C(O)CH 3 ); 4'-5-[((S)-2- 아세틸술파닐메틸 -4- 메틸펜타노일아미노 ) 메틸 ]-2-부틸-4- 클로로이미다졸-1- 일메틸비페닐 -2-카르복시산 (1b; R 1a =H; R 5a =-C(O)CH 3 ): 및 4'-2-부틸-4- 클로로 -5-[((S)-2- 메르캅토메틸 -4- 메틸펜타노일아미노 ) 메틸 ] 이미다졸 -1-일메틸비페닐-2-카르복시산 (1c; R 1a =H; R 5a =H)
Figure 112009071700806-PCT00085
(S)-2-아세틸술파닐메틸-4-메틸펜탄산 (371 mg, 1.8 mmol)과 HATU (691 mg, 1.8 mmol)를 DMF (5 mL, 60 mmol)에서 용해시켰고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 그런 다음, DIPEA (0.3 mL, 2 mmol)를 첨가하였고, 얻은 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. DMF (2 mL) 중 4'-(5-아미노메틸-2-부틸-4-클로로이미다졸-1-일메틸)비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르 (750 mg, 1.7 mmol)와 DIPEA (0.3 mL, 2 mmol)를 첨가하였고, 얻은 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 중지시켰고, 얻은 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 세척하였고, MgSO4로 물을 제거하였고, 여과하였고 농축시켰다. 얻은 반응물을 실리카 겔 크로마토그래피(1:1 EtOAc:헥산)로 정제하여, 아세틸술파닐 에스테르 중간체(1a)를 얻었다. 얻은 중간체를 DCM:TFA (1:1) (각각 3 mL)에 용해시켰고, 실온에서 3.5시간 동안 교반하였고, 그런 다음 농축시켜, 아세틸술파닐산 중간체 (1b)를 얻었다. 얻은 중간체를 1:1 MeOH:NaOH (1N) (각각 2 mL)에 다시 용 해시켰고, 실온에서 질소 하에서 1시간 동안 교반하였고, 얻은 반응물에 아세트산을 첨가하여 반응을 중지시켰고, 얻은 혼합물을 농축시켰다. 그 결과 얻은 물질을 제조용 HPLC (30-70%)로 정제하여, 최종 생성물 (1c) 360 mg을 수득하였다. MS m/z: [M+H+] C29H36ClN3O3S 계산값, 542.22; 측정값, 542.4. 1H-NMR (DMSO): 8.4 (1H, t), 7.69 (1H, d), 7.53 (1H, t), 7.42 (1H, t), 7.33 (1H, d), 7.27 (2H, d), 7.01 (2H, d), 5.23 (2H, s), 4.18 (2H, m), 2.35 (1H, m), 2.05 (1H, t), 1.45 (2H, m) 1.38 (2H, m) 1.2 (3H, m), 0.77 (9H, m).
제조예 5
(S)-2- 아세틸술파닐 -4- 메틸펜탄산
Figure 112009071700806-PCT00086
(R)-2-브로모-4-메틸펜탄산 (5a): D-류신 (9.9 g, 75.2 mmol)을 HBr 3.0 M 수용액 (120 mL)에 용해시켰고, 0℃까지 냉각시켰다. 물 (20 mL, 100 mmol) 중 NaNO2 (8.3 g, 120 mmol) 용액을 첨가하였다. 얻은 반응물을 2.5시간 동안 0℃에서 교반하였고, 그런 다음 EtOAc로 2회 추출하였고, 포화 NaCl 수용액으로 2회 세척하였고, MgSO4로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축시켜, 중간체 (5a) 12.6 g을 노란색 오일로 얻었다. 얻은 것은 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 1H-NMR (DMSO): 4.31 (1H, t), 1.75 (2H, m) 1.65 (1H, m) 0.82 (6H, dd).
중간체 (5a) (12.5 g, 64.1 mmol), 포타슘 티오아세테이트 (11.0 g, 96.1 mmol), 및 DMF (100 mL, 1.0 mol)를 합하였고, 얻은 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 물 (100 mL)을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였고, 포화 NaCl 수용액으로 2회 세척하였고, MgSO4로 물을 제거하였고, 여과하였고, 및 농축하였다. 얻은 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5% 아세트산을 포함하는 0-40% EtOAc:헥산)로 정제하여, 표제 화합물 6.8 g을 옅은 노란색 오일로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO): 3.96 (1H, t), 2.45 (3H, s), 1.70 (1H, m), 1.55 (1H, m), 1.42 (1H, m), 0.84 (6H, dd).
표제 화합물의 또 다른 합성
(R)-2-브로모-4-메틸펜탄산 (5a): D-류신 (76.6 g, 584 mmol, 1.0 eq)을 교반하면서, 3.0 M HBr (2.8 mol, 4.7 eq) 수용액 920 mL에 용해시켰고, 0℃까지 냉각시켰다. 200 mL 물 중 NaNO2(64.5 g, 934 mmol, 1.6 eq)의 용액을 20분 동안 천천히 첨가하였고, 얻은 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 얻은 혼합물을 500 mL EtOAc로 2회 추출하였고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하였고, MgSO4로 물을 제거하였고, 여과하였고, 감압 하에서 농축시켜, (R)-2-브로모-4-메틸펜탄산 (103 g)을 노란색 오일로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO) δ (ppm): 0.9 (m, 6H), 1.6-1.7 (m, 1H), 1.7-1.9 (m, 2H), 4.3 (t, 1H).
중간체 (5a) (103 g, 528 mmol, 1.0 eq)를 800 mL DMF에 용해시켰고, 0℃까지 냉각시켰다. 포타슘 티오아세테이트 (90.5 g, 792 mmol, 1.5 eq)를 천천히 첨가하였고, 얻은 혼합물을 실온까지 천천히 가온시켰다. 8시간 후에, 얻은 반응물에 600 mL 물을 첨가하여 반응을 중지시켰고, 500 mL EtOAc로 3회 추출하였고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하였고, MgSO4로 물을 제거하였다. 얻은 유기층을 여과하였고, 감압 하에서 농축시켜, 미정제된 표제 화합물을 갈색 오일로 얻었다. 미정제된 생성물 (85 g)을 350 mL 디이소프로필 에테르에 용해시켰고, 얼음에서 0℃로 냉각시켰다. 디이소프로필 아민 1.0 eq.을 천천히 첨가하였고, 그 결과 얻은 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 얻은 용액을 여과하였고, 얻은 교체를 차가운 디이소프로필 에테르 250 mL로 세척하였다. 그런 다음, 얻은 고체를 500 mL EtOAc에서 현탁하였고, 900 mL 5% KHSO4 (aq.)으로 세척하였다. 유기층에서 MgSO4로 물을 제거하였고, 감압 하에서 농축시켜, 표제 화합물 (39.6 g)을 노란색 오일로 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 0.9 (m, 6H), 1.6 (m, 1H), 1.7 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 2.3 (s, 3H), 4.2 (t, 1H).
택일적으로는, 티오아세트산 (13.7 g, 180 mmol)과 DMF (300 mL)를 합하였고, 얻은 혼합물을 얼음 배쓰에서 냉각시켰다. 탄산 나트륨 (19.0 g, 180 mmol)을 첨가하였다. 30분 후에, 20 mL DMF 중 중간체 (5a) (33.4 g, 171 mmol)를 적가하였고, 얻은 혼합물을 0℃에서 실온까지 7시간 동안 교반하였다. 얻은 반응물을 200 mL EtOAc로 희석하였고, 1:1 포화 NaCl 수용액: 1N HCl 용액 200 mL로 세척하였다. 층 분리를 하였고, 얻은 수용액 층을 200 mL EtOAc로 다시 추출하였다. 유기층을 합하였고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하였고, MgSO4로 물을 제거하였고, 여과하였고, 감압 하에서 농축시켰다. 회수된 오일을 디이소프로필 에테르 (150 mL, 1.1 mol)에 용해시켰고, 0℃에서 냉각시켰다. 디시클로헥실아민 (33.4 mL, 168 mmol)을 적가하였고, 얻은 고체를 용액에서 부수었다. 30분 동안 추가로 교반한 후에, 얻은 물질을 여과하였고, 차가운 디이소프로필 에테르 150 mL로 세척하였다. 회수된 고체 (41 g)를 300 mL EtOAc에 현탁시켰다. 5% KHSO4 500 mL를 첨가하였고, 층 분리를 하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 세척하였고, MgSO4로 물을 제거하였고, 여과하였고, 감압 하에서 농축시켜, 표제 화합물을 노란색 오일 (20.7 g)로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 0.9 (m, 6H), 1.6 (m, 1H), 1.7 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 2.3 (s, 3H), 4.2 (t, 1H).
제조예 6
5- 브로모 -2-부틸-3H- 이미다졸 -4- 카르바알데히드
Figure 112009071700806-PCT00087
2-부틸-3H-이미다졸-4-카르바알데히드 (30.0 g, 197 mmol)를 DMF (220 mL, 2.8 mol)에 용해시켰다. NBS (36.8 g, 207 mmol)를 첨가하였고, 얻은 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 얻은 혼합물을 농축시켰고, EtOAc와 물에 넣 었다. 수용액 층을 EtOAc로 3회 추출하였고, 합한 유기 추출액을 포화 NaCl 수용액으로 세척하였고, MgSO4로 물을 제거하였고, 여과하였고, 및 농축하였다. 얻은 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-50% EtOAc:헥산)로 정제하여, 표제 화합물 7.8 g을 회색 고체로 얻었다. MS m/z: [M+H+] C8H11BrN2O 계산값 232.09; 측정값 233.0. 1H-NMR (DMSO): 13.3 (1H, br), 9.48 (1H, s), 2.66 (2H, t), 1.59 (2H, m), 1.25 (2H, m), 0.85 (3H, t).
제조예 7
4- 브로모메틸 -2,3- 디플루오로벤조산 메틸 에스테르
Figure 112009071700806-PCT00088
2,3-디플루오로-4-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (7a): 2,3-디플루오로-4-메틸-벤조산 (10.0 g, 58.1 mmol)을 MeOH (200 mL, 6.0 mol)와 황산 (1.00 mL, 19.0 mmol)에 용해시켰고, 환류 상태에서 밤새 가열하였다. 그런 다음, 얻은 혼합물을 냉각시켰고, 감압 하에서 농축시켰다. 그 결과 얻은 혼합물을 EtOAc에 넣었고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하였고, MgSO4로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축시켜, 중간체 (7a) 9.0 g를 흰색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3): 7.61 (1H, t), 7.00 (1H, t), 3.93 (3H, s), 2.35 (3H, s).
중간체 (7a)(9.0 g, 48.4 mmol), NBS (8.6 g, 48.4 mmol), 및 벤조일 페록시드 (100 mg, 0.5 mmol)를 벤젠 (200 mL, 2.0 mol)에 용해시켰고, 얻은 혼합물을 환류 상태에서 밤새 가열하였다. 그런 다음, 얻은 혼합물을 냉각시켰고, 감압 하에서 농축시켰다. 그 결과 얻은 잔여물을 EtOAc에 넣었고, 물과 포화 NaCl 수용액으로 세척하였고, MgSO4로 물을 제거하였고, 여과하였고 농축시켰다. 얻은 미정제된 반응물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10% EtOAc:헥산)로 정제하여, 표제 화합물 4.6 g을 옅은 노란색 고체로 얻었다. MS m/z: [M+H+] C9H7BrF2O2 계산값 266.05; 측정값 267.1. 1H-NMR (CDCl3): 7.70 (1H, t), 7.28 (1H, t), 4.48 (2H, s), 3.95 (3H, s).
제조예 8
4-(5- 아미노메틸 -2-부틸- 이미다졸 -1- 일메틸 )-2,3- 디플루오로벤조산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드 염
Figure 112009071700806-PCT00089
4-(4-브로모-2-부틸-5-포르밀-이미다졸-1-일메틸)-2,3-디플루오로벤조산 메틸 에스테르 (8a):4-브로모메틸-2,3-디플루오로벤조산 메틸 에스테르 (3.5 g, 13.2 mmol), 5-브로모-2-부틸-3H-이미다졸-4-카르바알데히드 (3.1 g, 13.2 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (1.8 g, 13.2 mmol)를 합하였고, DMF (20 mL, 300 mmol)에 용해시 켰다. 얻은 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 얻은 혼합물을 물로 희석하였고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 세척하였고, MgSO4로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축하였다. 미정제된 반응물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-50% EtOAc:헥산)로 정제하여, 중간체 (8a) 4.16 g을 노란색 고체로 얻었다. MS m/z: [M+H+] C17H17BrF2N2O3 계산값 416.23; 측정값 417.1. 1H-NMR (CDCl3): 9.68 (1H, s), 7.64 (1H, t), 6.55 (1H, t), 5.64 (2H, s), 3.95 (3H, s), 2.63 (2H, t), 1.69 (2H, m), 1.36 (2H, m) 0.90 (3H, t).
4-[4-브로모-2-부틸-5-(히드록시이미노메틸)이미다졸-1-일메틸]-2,3-디플루오로벤조산 메틸 에스테르 (8b):중간체 (8a) (4.1 g, 10 mmol)를 피리딘 (20 mL, 200 mmol)과 물 (10 mL, 600 mmol)에 용해시켰다. NH2OH.HCl (898 mg, 12.9 mmol)를 첨가하였고, 얻은 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻은 반응물에 물 (20 mL)을 첨가하여 반응을 중지시켰고, 얻은 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 그 결과 얻은 고체를 여과하였고, 물을 제거하여, 중간체 (8b) 3.6 g을 옅은 노란색 고체로 수득하였다. MS m/z: [M+H+] C17H18BrF2N3O3 계산값 431.24; 측정값 432.2.
중간체 (8b) (3.6 g, 8.2 mmol), 팔라듐 히드록시드 (0.58 g, 4.1 mmol), 1 M HCl 수용액 (16.5 mL), 및 MeOH (190 mL, 4.7 mol)를 합하였다. 얻은 혼합물에서 가스를 제거하였고, 그런 다음 수소 하에서 4시간 동안 교반하였다. 팔라듐을 여과하였고, 그런 다음 얻은 용액을 농축시켜, 표제 화합물 3.3 g을 노란-오렌지색 고 체로 수득하였다. MS m/z: [M+H+] 계산값 C17H21F2N3O2, 338.16; 측정값 338.2. 1H-NMR (DMSO): 9.69 (2H, br), 7.84 (1H, s), 7.67 (1H, m), 6.94 (1H, m) 5.80 (2H, s), 4.10 (2H, d), 3.88 (3H, s), 2.98 (2H, t), 1.56 (2H, m), 1.29 (2H, m), 0.84 (3H, t).
실시예 2
4-{2-부틸-5-[((S)-2- 메르캅토 -4- 메틸펜타노일아미노 ) 메틸 ] 이미다졸 -1- 일메 틸}-2,3- 디플루오로벤조산
Figure 112009071700806-PCT00090
(S)-2-아세틸술파닐-4-메틸펜탄산 (205 mg, 1.1 mmol)을 DMF (8.1 mL, 104 mmol)에 용해시켰다. HATU (409 mg, 1.1 mmol)와 DIPEA (170 ㎕, 1.0 mmol)를 첨가하였고, 얻은 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하여 혼합물을 제조하였다. 4-(5-아미노메틸-2-부틸-이미다졸-1-일메틸)-2,3-디플루오로벤조산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드 염 (401 mg, 1.0 mmol)을 DIPEA (170 ㎕, 1.0 mmol)를 포함하는 DMF (1 ml)에 용해시켰고, 상기 혼합물에 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 얻은 반응물에 물을 첨가하여 반응을 중지시켰고, 얻은 혼합물을 EtOAc로 추출하였고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하였고, MgSO4로 물 을 제거하였고, 여과하였고, 농축시켰다. 그런 다음, 얻은 미정제된 잔여물을 1:1 MeOH:NaOH (4 mL)에 다시 용해시켰고, 질소 하에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻은 반응물에 아세트산을 첨가하여 반응을 중지시켰고, 얻은 혼합물을 농축시켰다. 생성물을 제조용 HPLC (2-90%)로 정제하여, 표제 화합물 108 mg을 흰색 고체로 수득하였다. MS m/z: [M+H+] C22H29F2N3O3S 계산값 454.19; 측정값 454.2. 1H-NMR (DMSO): 8.44 (1H, t), 7.59 (1H, t), 7.25 (1H, s), 6.62 (1H, t), 5.56 (2H, s), 4.24 (2H, m), 3.14 (2H, q), 2.79 (2H, t), 2.72 (1H, d), 1.2-1.6 (7H, m), 0.78 (6H, d), 0.71 (3H, d).
제조예 9
2-부틸-3-(4- 메톡시카르보닐벤질 )-3H- 이미다졸 -4-카르복시산( TFA 염)
Figure 112009071700806-PCT00091
4-(4-브로모-2-부틸-5-포르밀-이미다졸-1-일메틸)벤조산 메틸 에스테르 (9a): 5-브로모-2-부틸-3H-이미다졸-4-카르바알데히드 (38 g, 160 mmol)를 DMF (400 mL, 5 mol)에 용해시켰다. 탄산 칼륨 (27 g, 200 mmol)을 첨가하였고, 그 다음에 메틸 4-브로모메틸벤조에이트 (38 g, 160 mmol)를 첨가하였고, 얻은 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 얻은 혼합물을 농축시켰고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0-50% EtOAc:헥산)로 정제하여, 중간체 (9a) (32.2 g, 62.2 mmol)를 수득하였다. MS m/z: [M+H+] C17H19N2O3Br 계산값, 379.3; 측정값 379.1. 1H-NMR (400 Mz, CD3OD) (ppm): 0.82 (t, 3H, J=5 Hz), 1.28 (m, 2H), 1.54 (q, 2H, J=5 Hz), 2.70 (t, 2H, J=5 Hz), 5.69 (s, 2H), 7.15 (d, 2H, J=5 Hz), 7.96 (d, 2H, J=5 Hz), 9.66 (s, 1H).
5-브로모-2-부틸-3-(4-메톡시카르보닐벤질)-3H-이미다졸-4-카르복시산 (9b): 중간체 (9a) (20 g, 50 mmol)를 1-부탄올 (580 mL, 6.3 mol)에 용해시켰다. 여기에, THF 중 2.0 M 2-메틸-2-부텐 (295 mL), 물(780 mL, 43 mol) 중 인산 이수소 나트륨(sodium dihydrogen phosphate)(50.6 g, 422 mmol) 및 아염소산 나트륨 (sodium chlorite)(50.6 g, 559 mmol)을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고 그런 다음 500 mL EtOAc로 추출하였고, 포화 아황산 나트륨 용액 250 mL로 2회 세척하였다. 얻은 유기 추출액에서 MgSO4로 물을 제거하였고, 농축하였고, 그런 다음 실리카 겔 크로마토그래피 (0-50% EtOAc:헥산)로 정제하여, 중간체 (9b) (20 g, 50 mol)를 수득하였다. MS m/z: [M+H+] C17H19N2O4Br 계산값 395.3; 측정값397.2. 1H-NMR (400 Mz, CD3OD): δ (ppm) 0.82 (t, 3H, J=5 Hz), 1.27 (m, 2H), 1.53 (q, 2H, J=5 Hz), 2.64 (t, 2H, J=5 Hz), 5.71 (s, 2H), 7.10 (d, 2H, J=5 Hz), 7.96 (d, 2H, J=5 Hz).
중간체 (9b) (20 g, 50 mmol)를 MeOH (390 mL, 9.6 mol)에 용해시켰다. TFA (4.33 mL, 56.2 mmol)를 첨가하여, 상기 물질을 용해시켰다. 얻은 혼합물을 질소 하에서 가스를 제거하였고, 탄소 상 10% 팔라듐 (0.54 g, 5 mmol)을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 수소 하에 두었고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 얻은 혼합물을 셀라이트(Celite®) 패드를 통해 여과하였고, 농축하였다. 그 결과 얻은 잔여물을 EtOAc로 부수었고, 여과하여 표제 화합물을 TFA 염 (15.9 g, 36.9 mmol)으로 회수하였다. MS m/z: [M+H+] C17H20N2O4 계산값 316.4; 측정값 317.3. 1H-NMR (400 Mz, CD3OD): δ (ppm) 0.85 (t, 3H, J=5 Hz), 1.32 (m, 2H), 1.55 (q, 2H, J=5 Hz), 2.96 (t, 2H, J=5 Hz), 5.92 (s, 2H), 7.26 (d, 2H, J=5 Hz), 8.00 (d, 2H, J=5 Hz), 8.2 (s, 1H).
실시예 3
4-{2-부틸-5-[(R)-1-(3- 클로로벤질 )-2- 히드록시카르바모일에틸카르바모일 ] 이 미다졸-1- 일메틸 }벤조산 ( TFA 염)
Figure 112009071700806-PCT00092
2-부틸-3-(4-메톡시카르보닐벤질)-3H-이미다졸-4-카르복시산 TFA 염 (2.7 g, 6.3 mmol)을 DMF (30 mL)에 용해시켰다. 얻은 용액을 실온에서 교반하였고, 펜타플루오로페놀 (1.2 g, 6.3 mmol), EDC (1.2 g, 6.3 mmol), 및 DIPEA (1.1 mL, 6.3 mmol)를 첨가하였다. 얻은 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻은 혼합물에, (R)-3-아미노-4-(3-클로로페닐)부티르산 HCl 염 (0.8 g, 6.3 mmol)과 DIPEA (1.1 mL, 6.3 mmol)를 첨가하였고, 얻은 용액을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 얻은 미정제된 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 감압 하에서 농축시켰고, 그런 다음 EtOAc로 희석하였다. 얻은 유기 용액을 1M 인산, 포화 NaCl 용액으로 세척하였고, 그런 다음 MgSO4로 물을 제거하였다. 여과한 후에, 얻은 유기 용액을 감압 하에서 농축하여, 미정제된 산을 얻었다.
그런 다음, 상기 미정제된 산을 DMF (30 mL)에 용해시켰다. 얻은 용액을 실온에서 교반하였고, 펜타플루오로페놀 (1.2 g, 6.3 mmol), EDC (1.2 g, 6.3 mmol), 및 DIPEA (1.1 mL, 6.3 mmol)를 첨가하였다. 그 결과 얻은 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻은 용액에, 히드록실아민 HCl 염 (450 mg, 6.3 mmol)과 DIPEA (1.1 mL, 6.3 mmol)를 첨가하였고, 얻은 용액을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 얻은 미정제된 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 감압 하에서 농축시켰고, EtOAc로 희석하였다. 얻은 유기층을 1M 인산, 포화 NaCl 용액으로 세척하였고, 그런 다음 MgSO4로 물을 제거하였다. 여과한 후에, 얻은 혼합물을 감압 하에서 농축하여, 미정제된 히드록사메이트(hydroxamate)를 얻었다.
상기 미정제된 히드록사메이트를 THF (10 mL)에 용해시켰고, 그런 다음 1M NaOH (31.6 mL, 31.6 mmol)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였고 그런 다음 1 M HCl로 pH 4까지 산성화시켰다. 얻은 수용액을 EtOAc로 3회 추출하였고, 합한 유기 추출액을 감압 하에서 농축시켜, 미정제된 물질을 얻었으며, 이것은 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA을 포함하는 1:1 물:MeCN)로 정제하여, 표제 화합물 (279 mg, 0.23 mmol)을 TFA 염으로 얻었다. MS m/z: [M+H+] C26H29ClN4O5 계산값 513.18; 측정값 513.5. 1H-NMR (400 Mz, (CD3)2SO): δ (ppm) 0.74 (t, 3H, J=5 Hz), 1.18 (q, 2H, J=5 Hz), 1.41 (m, 2H), 2.20 (d, 2H, J=5 Hz), 2.68 (m, 3H), 4.36 (m, 2H), 5.71 (m, 2H), 7.11 (m, 5H, J=5 Hz), 7.86 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.59 (s, 1H).
제조예 10
5-(4'- 브로모메틸비페닐 -2-일)-1- 트리틸 -1H- 테트라졸
Figure 112009071700806-PCT00093
DCM 중 N-트리페닐메틸-5-[4'-메틸비페닐-2-일]테트라졸 (10 g, 20.9 mmol)의 질소-포화시킨 용액에, NBS (3.7 g, 20.9 mmol)와 촉매 함량의 벤조일 페록시드 (60 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 15시간 동안 환류 상태에서 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 얻은 침전물을 여과하였고, 얻은 유기 용액을 진공 하에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc:헥산)는 표제 화합물을 흰색 고체로 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 4.61 (s, 2H), 6.80 (d, 6H), 7.01 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.28-7.35 (m, 9H), 7.43-7.45 (dd, 1H), 7.50-7.56 (td, 1H), 7.58-7.60 (td, 1H), 7.77-7.79 (dd, 1H).
제조예 11
C-{2-부틸-3-[2'-(1H- 테트라졸 -5-일)-비페닐-4- 일메틸 ]-3H- 이미다졸 -4-일}메틸아민.2[ C 2 HF 3 O 2 ]
Figure 112009071700806-PCT00094
2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1-트리틸-1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-카르바알데히드 (11a): 5-(4'-브로모메틸-비페닐-2-일)-1-트리틸-1H-테트라졸 (30 g, 53.8 mmol)의 DMF (150 mL) 용액에, 2-부틸-5-클로로-3H-이미다졸-4-카르바알데히드 (10 g, 53.8 mmol)와 K2CO3 (7.4 g, 53.8 mmol)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc (500 mL)를 첨가하였고, 얻은 유기층을 NaHCO3 용액 (200 mL)으로 3회 세척하였고 그 다음에 포화 NaCl 수용액 (200 mL)으로 세척하였다. 용매를 제거하였고, 동등한 농도 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피 (50:50 EtOAc:헥산)로 정제를 수행하여, 중간체 (11a)를 흰색 고체 (41 g)로 얻었다. MS m/z: [M+H+] C41H35ClN6O 계산값 663.26; 측정값 663.4. 1H-NMR (d4-MeOH): 0.83 (m, 3H), 1.26 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 6.87-6.96 (m, 8H), 7.05 (m, 2H), 7.25-7.43 (m, 10H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 9.73 (s, 1H).
{2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1-트리틸-1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-메탄올 (11b): 중간체 (11a) (41.0 g, 61.8 mmol)의 EtOH (500 mL) 용액에, 고체형 NaBH4 (2.8 g, 74.1 mmol)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 0℃까지 냉각시킨 후에, 얻은 반응물에 거품이 관찰되지 않을 때까지 아세트산/물의 50/50의 용액을 적가하여 반응을 중지시켰다. EtOAc (500 mL)를 첨가하였고, 얻은 유기층을 포화 NaCl (100 mL) 수용액으로 3회 세척하였다. 용매를 제거하였고, 동등한 농도 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피 (50:50 EtOAc:헥산)로 정제를 수행하여, 중간체 (11b)를 흰색 고체 (37 g)로 얻었다. MS m/z: [M+H+] C41H37ClN6O 계산값 665.28; 측정값 665.3. 1H-NMR (d4-MeOH): 0.79 (m, 3H), 1.20 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.83-6.90 (m, 8H), 7.05 (d, 2H), 7.23-7.33 (m, 10H), 7.53 (m, 2H), 7.81 (d, 1H).
메탄술폰산 2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1-트리틸-1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일메틸 에스테르 (11c): -78℃까지 냉각시킨 중간체 (11b)(13.6 g, 20.4 mmol)의 DCM (200 mL) 용액에, 메탄 술포닐 클로라이드 (6.3 mL, 81.6 mmol)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 상기 냉각된 혼합물에, 포화 NaHCO3 용액 (100 mL)과 EtOAc (500 mL)를 첨가하였고, 그런 다음 실온에 도달시켰다. 얻은 유기층을 포화 NaCl 수용액 (100 mL)로 추가로 3회 세척하였다. 황산 나트륨으로 물을 제거하고 여과한 후에, 용매를 제거하여, 중간체 (11c)를 노란색 오일 (15 g)로 얻었고, 이것은 다음 단계에서 바로 사용하였다. MS m/z: [M+H+] C42H39ClN6O3S 계산값 743.26; 중간체 (11c)의 반응성으로 인하여, 메탄올에 용해시켰을 때 시료의 질량 스펙트럼을 실시한 후에는 메탄올 치환된 생성물 [M+H+]=679.6.: 메탄올 치환된 생성물만이 관찰되었다.
5-[4'-(5-아지도메틸-2-부틸-4-클로로-이미다졸-1-일메틸)-비페닐-2-일]-1-트리틸-1H-테트라졸 (11d): 중간체 (11c) (15 g, 20 mmol)의 디메틸 술폭시드 (100 mL) 용액에, 소듐 아지드 (3.9 g, 60 mmol)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. EtOAc (500 mL)와 포화 NaCl 수용액 (100 mL)을 첨가하였고, 층 분리를 하여, 유기층을 보유하였다. 얻은 유기층을 포화 NaCl 수용액 (100 mL)로 추가로 3회 세척하였다. 황산 나트륨으로 물을 제거하고 여과한 후에, 용매를 제거하여, 중간체 (11d)를 노란색 고체 (12 g)로 얻었고, 이것은 다음 단계에서 바로 사용하였다. MS m/z: [M+H+] C41H36ClN9 계산값 690.29; 측정값 690.5.
C-{2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸]-3H-이미다 졸-4-일}메틸아민.2[C2HF3O2] (11e): 중간체 (11d) (12 g, 17 mmol)의 MeOH (150 mL) 용액에, 탄소 상 팔라듐 (6.0 g; 10% Pd w/w)을 첨가하였다. 얻은 용액에서 먼저 가스를 제거하였고, 질소 가스 (1 atm)로 다시 충전하였으며, 그 다음에 추가로 가스를 제거하였고 수소 가스 (1 atm)로 다시 충전하였다. 그런 다음, 얻은 용액을 아지드 환원이 50% 완료되는 2-3시간 동안 실온에서 교반하였다. 탄소 상 팔라듐 추가량 (1.0 g; 10% Pd w/w)을 첨가하였고, 얻은 용액을 수소 하에서 교반하였다. 1.5시간 후에, 반응이 완료되었고, 얻은 혼합물에서 가스를 제거하였고, 질소로 다시 충전하였고, 셀라이트 (Celite)를 통해 여과하였다. 얻은 여과액의 부피를 50 mL로 줄였다. 얻은 여과액에 6N HCl (150 mL)을 천천히 첨가하였고, 얻은 용액을 4시간 동안 교반하였고, 건조 상태가 될 때까지 용매를 제거하였다. 제조용 HPLC (역상)로 정제를 수행하여 중간체 (11e)를 흰색 고체 비스-TFA 염 (4.0 g)으로 얻었다. MS m/z: [M+H+] 계산값 C22H24ClN7, 422.19; 측정값, 422.0. 1H-NMR (d4-MeOH): 0.89 (m, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 5.58 (s, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.52-7.67 (m, 4H).
중간체 (11e) (2.34 g, 5.5 mmol)의 MeOH (195 mL) 용액에, 1N NaOH (58 mL)와 탄소 상 팔라듐 (1.9 g; 10% Pd w/w)을 첨가하였다. 얻은 용액에서 먼저 가스를 제거하였고, 질소 가스 (1 atm)로 다시 충전하였고, 그 다음에 추가로 가스를 제거하였고, 그 다음에 수소 가스 (1 atm)로 다시 충전하였다. 그런 다음 얻은 용액을 실온에서 2-3시간 동안 교반하였다. 얻은 용액에서 가스를 제거하였고, 질소로 다 시 충전하였고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 얻은 여과액에 1N HCl (58 mL)을 천천히 첨가하였고, 중화된 용액을 건조 상태가 될 때까지 용매를 제거하였다. 제조용 HPLC (역상)으로 정제를 수행하여, 표제 화합물을 흰색 고체 비스-TFA 염 (1.90 g)으로 얻었다. MS m/z: [M+H+] C22H25N7 계산값 388.22; 측정값 388.2. 1H-NMR (d4-MeOH): 0.91 (m, 3H), 1.38 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 5.61 (s, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.52-7.67 (m, 4H), 7.74 (s, 1H).
제조예 12
(R)-2-(2- 벤질옥시카르바모일 -3- 페닐프로피오닐아미노 )숙신산 1- 메틸 에스테르
Figure 112009071700806-PCT00095
2-벤질-N-벤질옥시-말론아민산(malonamic acid) 에틸 에스테르를 Fournie-Zaluski et al. (1985) J. Med. Chem. 28(9):1158-1169)에서 기술된 바에 따라 제조하였다.
2-벤질-N-벤질옥시-말론아민산 (12a): THF (70 mL)와 MeOH (200 mL)의 혼합물에 용해시킨 2-벤질-N-벤질옥시-말론아민산 에틸 에스테르 (19 g, 58.1 mmol)의 용액에, 물 (100 mL) 중 NaOH (5.4 g, 135 mmol)의 용액을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였고, 휘발성 유기 용매를 증발시켜 제거하였다. 얻은 수용액 잔여물을 물 (200 mL)로 희석하였고, DCM (200 mL)으로 세척하였다. 수용액 층을 구하였고, 농축된 HCl을 첨가하여, pH-4로 산성화시켰다. 목표로 하는 생성물을 침전시켰고, 물로 세척하였고, 아세톤 (200 mL)에 용해시켰고, 건조 상태가 될 때까지 용매를 증발시켜, 중간체 (12a)를 흰색 고체 (14.2 g)로 얻었다. 1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ (ppm) 7.20-7.06 (m, 5H), 4.60-4.56 (d, 1H), 4.42-4.38 (d, 1H), 3.10-2.98 (m, 2H).
2-벤질-N-벤질옥시-말론아민산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르 (12b): N-히드록시숙신이미드 (290 mg, 2.6 mmol)와 EDC (320 mg, 1.7 mmol)에 중간체 (12a) (0.5 g, 1.7 mmol)를 첨가하였고, MeCN (6 mL)에 용해시켰다. 얻은 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, 그런 다음 EtOAc와 10% 시트르산 수용액으로 분배시켰다. 유기층을 분리하였고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하였고, MgSO4로 물을 제거하였고, 여과하였고 농축시켜, 중간체 (12b)를 포말 형태(foam) (0.8 g, 2 mmol)로 얻었다.
중간체 (12b) (170 mg, 420 μmol)을 MeCN (4 mL)에 용해시켰고, H-D-Asp-OMe (0.09 g, 0.63 mmol)을 첨가하였고, 그 다음에 고체형 NaHCO3 (110 mg, 1.3 mmol)와 물 (1 mL)을 첨가하였다. 얻은 반응물을 실온에서 밤새 교반하였고, 그런 다음 EtOAc와 HCl 수용액 (0.01 N)으로 분배하였다. 얻은 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 세척하였고, MgSO4로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축시켰고, 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (80 mg, 190 μmol)을 얻었다.
실시예 4
(R)-N-{2-부틸-3-[2'-(2H- 테트라졸 -5-일)비페닐-4- 일메틸 ]-3H- 이미다졸 -4- 일메틸 }-2-(2- 히드록시카르바모일 -3- 페닐 - 프로피오닐아미노 ) 숙신아민산 ( succinamic acid )
Figure 112009071700806-PCT00096
(R)-2-(2-벤질옥시카르바모일-3-페닐프로피오닐아미노)숙신산 1-메틸 에스테르 (70 mg, 160 μmol)를 DMF (1 mL)와 혼합하였다. 얻은 용액에, HATU (60 mg, 160 μmol)를 첨가하였고, 얻은 용액을 20분 동안 교반하였다. {2-부틸-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}메틸아민 (60 mg, 160 μmol)을 첨가하였고, 그 다음에 트리에틸아민 (70 ㎕, 480 μmol)을 첨가하였다. 대략 5시간 후에, 얻은 반응물을 EtOAc와 0.01 N HCl로 분배시켰다. 수용액 층을 분리하였고, EtOAc로 추출하였고, 합한 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 세척하였고, MgSO4로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축시켜, 투명한 오일 140 mg을 수득하였다. 그 결과 얻은 오일을 MeOH (10 mL)에 용해시켰고, 1 N NaOH (0.5 mL)를 첨가하였다. 그런 다음, 얻은 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, 그런 다음 짧게 45℃까지 90분 동안 가열하였다. 그런 다음, 얻은 혼합물을 냉각시켰고, 아세트산 (20 방울)을 첨가하였고, 그 다음에 비활성 분위기에서 탄소 상 10% 팔라듐 (25 mg)을 첨가하였다. 얻은 반응물에 수소 (1 atm)를 충전하였고 29시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 얻은 용액을 여과하였고, 농축시켰고, 제조용 HPLC (역상)로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염 (18 mg, 20 μmol)으로 얻었다. MS m/z: [M+H+] 계산값 C36H39N9O6, 694.30; 측정값 694.4.
실시예 5
상기 실시예에서 기술된 방법에 따르고, 적절한 출발 물질과 반응 시약을 대체하여, R이 선택적인 치환기인 하기 식을 갖는 화합물 5-1 내지 5-42를 또한 제조하였다:
Figure 112009071700806-PCT00097
Figure 112009071700806-PCT00098
Figure 112009071700806-PCT00099
Figure 112009071700806-PCT00100
5-1) 4'-[2-부틸-5-(6-{[4-({1-[2-카르복시-3-(2-메톡시에톡시)프로필]시클로펜탄카르보닐}아미노)시클로헥산카르보닐]아미노}헥실카르바모일)-4-클로로이미다졸-1-일메틸]비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C48H66ClN5O9 계산값 892.46; 측정값 892.2.
(5-2) 4'-[2-부틸-5-(4-{[4-({1-[2-카르복시-3-(2-메톡시에톡시)프로필]시클로펜탄카르보닐}아미노)시클로헥산카르보닐]아미노}부틸카르바모일)-4-클로로이미다졸-1-일메틸]비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C46H62ClN5O9 계산값 864.42; 측정값 864.4.
(5-3) 4'-[2-부틸-5-(2-{[4-({1-[2-카르복시-3-(2-메톡시에톡시)프로필]시클펜탄카르보닐}아미노)시클로헥산카르보닐-아미노}-에틸카르바모일)-4-클로로이미다 졸-1-일메틸]비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C44H58ClN5O9 계산값 836.39; 측정값 836.4.
(5-4) 4'-{2-부틸-4-클로로-5-[4-((S)-2-메르캅토-3-페닐프로피오닐아미노)부틸카르바모일]이미다졸-1-일메틸}비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C35H39ClN4O4S 계산값 647.24; 측정값 648.2.
(5-5) 4'-(2-부틸-4-클로로-5-{2-[2-(2-히드록시카르바모일-3-페닐프로피오닐아미노)아세틸아미노]에틸카르바모일}이미다졸-1-일메틸)비페닐-2-카르복시산. [M+H+] C36H39ClN6O7 계산값 703.26; 측정값 704.2.
(5-6) 4'-(2-부틸-4-클로로-5-{4-[2-(2-히드록시카르바모일-3-페닐프로피오닐아미노)아세틸아미노]부틸카르바모일}이미다졸-1-일메틸)비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C38H43ClN6O7 계산값 731.29; 측정값 732.2.
(5-7) 4'-(5-{[3-(2-벤질-3-메르캅토-프로피오닐아미노)프로피오닐아미노]메틸}-2-부틸-4-클로로이미다졸-1-일메틸)비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C35H39ClN4O4S 계산값, 647.24; 측정값 647.2.
(5-8) 4'-(2-부틸-4-클로로-5-{[3-((s)-2-메르캅토3-페닐프로피오닐아미노)프로피오닐아미노]메틸}-이미다졸-1-일메틸)비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C34H37ClN4O4S 계산값, 633.22; 측정값 633.2.
(5-9) 4'-{2-부틸-5-[(3-{[4-({1-[2-카르복시-3-(2-메톡시에톡시)프로필]시클로펜탄카르보닐}아미노)-시클로헥산카르보닐]아미노}프로피오닐아미노)메틸]-4-클로로이미다졸-1-일메틸}비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C45H60ClN5O9 계산값 850.41; 측정값 850.4.
(5-10) 4'-{2-부틸-5-[(5-{[4-({1-[2-카르복시-3-(2-메톡시에톡시)프로필]시클로펜탄카르보닐}아미노)시클로헥산카르보닐]아미노}펜타노일아미노)메틸]-4-클로로이미다졸-1-일메틸}비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C47H64ClN5O9 계산값 878.44; 측정값 878.4.
(5-11) 4'-{2-부틸-5-[(7-{[4-({1-[2-카르복시-3-(2-메톡시에톡시)프로필]시클로펜탄카르보닐}아미노)시클로헥산카르보닐]아미노}헵타노일아미노)메틸]-4-클로로이미다졸-1-일메틸}비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C49H68ClN5O9, 계산값 906.47; 측정값 906.4.
(5-12) 4'-{2-부틸-4-클로로-5-[((s)-2-메르캅토-3-페닐프로피오닐아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C31H32ClN3O3S, 계산값 562.19; 측정값 562.3.
(5-13) 4'-{5-[(2-아세틸술파닐-3-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-부틸-4-클로 로이미다졸-1-일메틸}비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C30H36ClN3O4S 계산값 570.21; 측정값 570.3.
(5-14) 4'-{2-부틸-5-[(2-메르캅토-3-메틸펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C28H35N3O3S 계산값 494.24; 측정값 494.2.
(5-15) 4'-{2-부틸-5-[(2-히드록시카르바모일-4-메틸펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C29H36N4O5 계산값 521.27; 측정값 521.2. 1H-NMR (DMSO) 10.6 (1H, s), 8.28 (1H, t), 7.71 (1H, d), 7.56 (1H, t), 7.44 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.31 (3H, t), 7.15 (2H, d), 5.49 (2H, s), 4.24 (2H, d), 2.98 (1H, t), 2.89, 2H, t), 1.45, (5H, m), 1.2 (2H, q), 0.77 (9H, m).
(5-16) 4'-{5-[(2-아세틸술파닐-3-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-부틸이미다졸-1-일메틸}비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C30H37N3O4S 계산값 536.25; 측정값 536.5.
(5-17) 4'-{2-부틸-4-클로로-5-[(2-히드록시카르바모일-4-메틸펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C29H35ClN4O5 계산 값 555.23; 측정값 555.4.
(5-18) 4'-{5-[(2-아세톡시카르바모일-4-메틸-펜타노일아미노)-메틸]-2-부틸-4-클로로이미다졸-1-일메틸}비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C31H37ClN4O6 계산값 597.24; 측정값 597.2.
(5-19) 4'-[2-부틸-5-(1-히드록시카르바모일메틸-2-페닐에틸카르바모일)이미다졸-1-일메틸]비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C32H34N4O5 계산값 555.25; 측정값 556.4.
(5-20) 4'-[2-부틸-5-(1-히드록시카르바모일메틸-3-메틸부틸카르바모일)이미다졸-1-일메틸]비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C29H36N4O5 계산값 521.27; 측정값 522.4.
(5-21) 4'-{2-부틸-5-[(2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}비페닐-2-카르복시산. MS t/z: [M+H+] C29H37N3O3S 계산값 508.26; 측정값 508.2.
(5-22) 4'-{2-부틸-4-클로로-5-[(2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C29H36ClN3O3S 계산값 542.22; 측정값 542.4. 1H-NMR (DMSO) 8.4 (1H, t), 7.69 (1H, d), 7.53 (1H, t), 7.42 (1H, t), 7.33 (1H, d), 7.27 (2H, d), 7.01 (2H, d), 5.23 (2H, s), 4.18 (2H, m), 2.35 (1H, m), 2.05 (1H, t), 1.45 (2H, m) 1.38 (2H, m) 1.2 (3H, m), 0.77 (9H, m).
(5-23) 4'-(2-부틸-5-{[2-(2-메르캅토-아세틸아미노)-4-메틸펜타노일아미노]메틸}이미다졸-1-일메틸)비페닐-2-카르복시산. MS)/z: [M+H+] C30H38N4O4S 계산값 551.26; 측정값 551.3.
(5-24) 4'-{2-부틸-4-클로로-5-[(2-시클로펜틸-2-히드록시카르바모일아세틸아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C30H35ClN4O5 계산값 567.23; 측정값 567.3.
(5-25) 4'-{2-부틸-5-[(2-시클로펜틸-2-히드록시카르바모일아세틸아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C30H36N4O5 계산값 533.27; 측정값 533.3.
(5-26) 4'-[2-부틸-5-(1-히드록시카르바모일메틸-2-페닐-에틸카르바모일)-4-히드록시메틸이미다졸-1-일메틸]비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C33H36N4O6 계산값 585.26; 측정값 585.2.
(5-27) 4'-{2-부틸-4-클로로-5-[(2-시클로프로필메틸-3-메르캅토프로피오닐 아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C29H34ClN3O3S 계산값 540.20; 측정값 540.0.
(5-28) 4'-{2-부틸-4-클로로-5-[((R)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C29H36ClN3O3S 계산값 542.22; 측정값 542.4. 1H-NMR (DMSO) 8.4 (1H, t), 7.69 (1H, d), 7.53 (1H, t), 7.42 (1H, t), 7.33 (1H, d), 7.27 (2H, d), 7.01 (2H, d), 5.23 (2H, s), 4.18 (2H, m), 2.35 (1H, m), 2.05 (1H, t), 1.45 (2H, m) 1.38 (2H, m) 1.2 (3H, m), 0.77 (9H, m).
(5-29) 4'-{5-[(2-벤질-3-메르캅토-프로피오닐아미노)메틸]-2-부틸-4-클로로이미다졸-1-일메틸}-3-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C32H33ClFN3O3S 계산값 594.19; 측정값 594.4.
(5-30) 4'-{2-부틸-4-클로로-5-[(2-히드록시카르바모일-4-메틸펜타노일아미노) 메틸]이미다졸-1-일메틸}-3-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C29H34ClFN4O5 계산값 573.22; 측정값 574.
(5-31) 4'-{2-부틸-4-클로로-5-[((S)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노) 메틸]이미다졸-1-일메틸}비페닐-2-카르복시산 메틸 에스테르. MS m/z: [M+H+] C30H38ClN3O3S 계산값 556.23; 측정값 556.2.
(5-32) 4'-{2-부틸-4-클로로-5-[(2-메르캅토메틸헥사노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C29H36ClN3O3S 계산값 542.22; 측정값 542.2.
(5-33) 4'-{2-부틸-4-클로로-5-[(2-메르캅토메틸-5-메틸헥사노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C30H38ClN3O3S 계산값556.23; 측정값 556.2.
(5-34) 4'-{2-부틸-4-클로로-5-[(2-메르캅토메틸-3-메틸펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C29H36ClN3O3S 계산값 542.22; 측정값 542.2.
(5-35) 4'-{2-부틸-4-클로로-5-[(3-시클로펜틸-2-메르캅토메틸프로피오닐아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C31H38ClN3O3S 계산값 568.23; 측정값 568.2.
(5-36) 4'-{2-부틸-4-클로로-5-[(3-시클로헥실-2-메르캅토메틸프로피오닐아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C32H40ClN3O3S 계산값 582.25; 측정값 582.2.
(5-37) 4'-{2-부틸-4-클로로-5-[(2-메르캅토메틸-3-나프탈렌-1-일프로피오닐아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C36H36ClN3O3S 계산값 626.22; 측정값 626.2.
(5-38) 4'-{2-부틸-4-에틸-5-[((S)-2-메르캅토-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-이미다졸-1-일메틸}-비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C30H39N3O3S 계산값 522.27; 측정값 522.4.
(5-39) 4'-{2-부틸-4-에틸-5-[((S)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-이미다졸-1-일메틸}-비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C31H41N3O3S 계산값 536.29; 측정값 536.4.
(5-40) 4'-{2-부틸-4-시클로프로필-5-[((S)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-이미다졸-1-일메틸}-비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C32H41N3O3S 계산값 548.29; 측정값 548.4.
(5-41) 4'-{2-부틸-4-시클로프로필-5-[((S)-3-시클로프로필-2-메르캅토-프로피오닐아미노)메틸]-이미다졸-1-일메틸}-비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C31H37N3O3S 계산값 532.26; 측정값 532.2.
(5-42) 4'-{2-부틸-5-[((R)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-4- 메톡시이미다졸-1-일메틸}-비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C30H39N3O4S 계산값 538.27; 측정값 538.6.
실시예 6
상기 실시예에서 기술된 방법에 따르고, 적절한 출발 물질과 반응 시약을 대체하여, 하기 식을 갖는 화합물 6-1 내지 6-44를 또한 제조하였다:
Figure 112009071700806-PCT00101
Figure 112009071700806-PCT00102
Figure 112009071700806-PCT00103
Figure 112009071700806-PCT00104
(6-1) 3-{1-[4-({2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일메틸}카르바모일)시클로헥실카르바모일]시클로펜틸}-2-(2-메톡시에톡시메틸)프로피온산. MS m/z: [M+H+] C42H55ClN8O6 계산값 803.39; 측정값 803.0.
(6-2) 3-(1-{4-[2-({2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-카르보닐}-아미노)-에틸카르바모일]-시클로헥실카르바모일}-시클로펜틸)-2-(2-메톡시-에톡시메틸)-프로피온산. MS m/z: [M+H+] C44H58ClN9O7 계산값 860.42; 측정값 860.2.
(6-3) 3-(1-{4-[4-({2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-카르보닐}아미노)부틸카르바모일]시클로헥실카르바모일}시클로펜틸)-2-(2-메톡시에톡시메틸)프로피온산. MS m/z: [M+H+] C46H62ClN9O7 계산값 888.45; 측정값 888.4.
(6-4) 3-(1-{4-[6-({2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-카르보닐}아미노)헥실카르바모일]시클로헥실카르바모일}시클로펜틸)-2-(2-메톡시에톡시메틸)프로피온산. MS m/z: [M+H+] C48H66ClN9O7 계산값 916.48; 측정값 916.4.
(6-5) 2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-카르복시산 [4-(2-벤질-3-메르캅토프로피오닐아미노)부틸]아미드. MS m/z: [M+H+] C36H41ClN8O2S 계산값 685.28; 측정값 685.2.
(6-6) 2-부틸-5-클로로-3-[2'-(2H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-3H-이미 다졸-4-카르복시산 [4-((R)-2-메르캅토-3-페닐프로피오닐아미노)부틸]아미드. MS m/z: [M+H+] C35H39ClN8O2S 계산값 671.26; 측정값 671.2.
(6-7) N-[2-({2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일메틸}카르바모일)에틸]-2-메르캅토메틸-3-페닐프로피온아미드. MS m/z: [M+H+] C35H39ClN8O2S 계산값 671.26; 측정값 671.2.
(6-8) 5-(2-메르캅토메틸-3-페닐프로피오닐아미노)펜탄산 {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일메틸}아미드. MS m/z: [M+H+] C37H43ClN8O2S 계산값 699.29; 측정값 699.2.
(6-9) 7-(2-메르캅토메틸-3-페닐프로피오닐아미노)헵탄산 {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일메틸}아미드. MS m/z: [M+H+] C39H47ClN8O2S 계산값 727.32; 측정값 727.2.
(6-10) [2-({[3-({2-부틸-5-클로로-3-[2'-(2H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-카르보닐}아미노)프로피오닐]히드록시아미노}메틸)-3-페닐프로피오닐아미노]아세트산. MS m/z: [M+H+] C37H40ClN9O6 계산값 742.28; 측정값 742.2.
(6-11) (S)-6-({2-부틸-5-클로로-3-[2'-(2H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-카르보닐}아미노)-2-(2-히드록시카르바모일-3-페닐프로피오닐아 미노)헥산산. MS m/z: [M+H+] C38H42ClN9O6 계산값 756.30; 측정값 756.2.
(6-12) (S)-2-(2-벤질-3-메르캅토-프로피오닐아미노)-6-({2-부틸-5-클로로-3-[2'-(2H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-카르보닐}아미노)헥산산. MS m/z: [M+H+] C38H43ClN8O4S 계산값 743.28; 측정값 743.2.
(6-13) 3-(1-{4-[2-({2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일메틸}카르바모일)에틸카르바모일]시클로헥실카르바모일}시클로펜틸)-2-(2-메톡시-에톡시메틸)프로피온산. MS m/z: [M+H+] C45H60ClN9O7 계산값 874.43; 측정값 874.6.
(6-14) 3-(1-{4-[4-({2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일메틸}카르바모일)부틸카르바모일]시클로헥실카르바모일}시클로펜틸)-2-(2-메톡시에톡시메틸)프로피온산. MS m/z: [M+H+] C47H64ClN9O7 계산값 902.46; 측정값 902.5
(6-15) 3-{1-[4-({2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일메틸}히드록시카르바모일)시클로헥실카르바모일]시클로펜틸}-2-(2-메톡시에톡시메틸)프로피온산. MS m/z: [M+H+] C42H55ClN8O7 계산값 819.39; 측정값 819.5.
(6-16) 2-[({2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-카르보닐}아미노)메틸]-3-[1-(카르복시메틸카르바모일)시클로펜틸]프로피온산. MS m/z: [M+H+] C34H39ClN8O6 계산값 691.27; 측정값 692.2.
(6-17) (R)-N-{2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일메틸}-2-(2-히드록시카르바모일-3-페닐프로피오닐아미노) 숙신아민산. MS m/z: [M+H+] C36H38ClN9O6 계산값 728.26; 측정값 728.5.
(6-18) (S)-N-{2-부틸-3-[2'-(2H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일메틸}-2-(2-히드록시카르바모일-3-페닐프로피오닐아미노)숙신아민산. MS m/z: [M+H+] C36H39N9O6 계산값 694.30; 측정값 694.5.
(6-19) (R)-4-({2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일메틸}카르바모일)-2-(2-히드록시카르바모일-3-페닐프로피오닐아미노)부티르산. MS m/z: [M+H+] C37H40ClN9O6 계산값 742.28; 측정값 742.5.
(6-20) 2-[({2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-카르보닐}아미노)메틸]-3-{1-[(S)-1-카르복시-2-(4-히드록시페닐)에틸카르바모일]시클로펜틸}프로피온산. MS m/z: [M+H+] C41H45ClN8O7 계산값 797.31; 측정값 797.2.
(6-21) (S)-5-({2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-카르보닐}아미노)-2-(2-히드록시카르바모일-3-페닐프로피오닐아미노)펜탄산. MS m/z: [M+H+] C37H40ClN9O6 계산값 742.28; 측정값 742.5.
(6-22) (S)-4-({2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-카르보닐}아미노)-2-(2-히드록시카르바모일-3-페닐프로피오닐아미노)부티르산. MS m/z: [M+H+] C36H38ClN9O6 계산값 728.26; 측정값 728.5.
(6-23) (S)-2-(2-비페닐-4-일메틸-3-메르캅토프로피오닐아미노)-6-({2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-카르보닐}아미노)헥산산. MS m/z: [M+H+] C44H47ClN8O4S 계산값 819.31; 측정값 819.7.
(6-24) (S)-2-(3-비페닐-4-일-2-히드록시카르바모일프로피오닐아미노)-6-({2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-카르보닐}아미노)헥산산. MS m/z: [M+H+] C44H46ClN9O6 계산값 832.33; 측정값 832.7.
(6-25) (S)-4-({2-부틸-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-카르보닐}아미노)-2-(2-히드록시카르바모일-3-페닐프로피오닐아미노)부티르산. MS m/z: [M+H+] C36H39N9O6 계산값 694.30; 측정값 694.5.
(6-26) (S)-2-[(S)-3-비페닐-4-일-2-(포스포노메틸아미노)프로피오닐아미 노]-N-{2-부틸-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일메틸}숙신아민산. MS m/z: [M+H+] C42H46N9O7P 계산값 820.33; 측정값 820.3.
(6-27) (S)-6-({2-부틸-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-카르보닐}아미노)-2-(2-히드록시카르바모일-3-페닐프로피오닐아미노)헥산산. MS m/z: [M+H+] C38H43N9O6 계산값 722.33; 측정값 722.3.
(6-28) (R)-N-{2-부틸-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일메틸}-2-(2-카르바모일-3-페닐프로피오닐아미노)숙신아민산. MS m/z: [M+H+] C36H39N9O5 계산값 678.31; 측정값 679.4.
(6-29) 티오아세트산 S-[1-({2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일메틸}카르바모일)-2-페닐에틸]에스테르. MS m/z: [M+H+] C33H34ClN7O2S 계산값 628.22; 측정값 628.5.
(6-30) 티오아세트산 S-[2-({2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일메틸}카르바모일)-3-메틸부틸]에스테르. MS m/z: [M+H+] C30H36ClN7O2S 계산값 594.23; 측정값 594.5.
(6-31) N-{2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일메틸}-N'-히드록시-2-이소부틸말론아미드. MS m/z: [M+H+] 계산값 C29H35ClN8O3, 579.25; 측정값 579.4.
(6-32) 2-부틸-5-클로로-3-[2'-(2H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-카르복시산 (1-히드록시카르바모일메틸-2-페닐에틸)아미드. MS m/z: [M+H+] 계산값 C32H33ClN8O3, 613.24; 측정값 614.4.
(6-33) 2-부틸-3-[2'-(2H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-카르복시산 (1-히드록시카르바모일메틸-3-메틸부틸)아미드. MS m/z: [M+H+] C29H36N8O3 계산값 545.29; 측정값 545.4.
(6-34) 2-메르캅토메틸-4-메틸펜탄산 {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일메틸}아미드. MS m/z: [M+H+] C29H36ClN7OS 계산값 566.24; 측정값 566.4.
(6-35) 2-부틸-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-카르복시산 ((R)-1-히드록시카르바모일메틸-2-페닐에틸)아미드. MS m/z: [M+H+] C32H34N8O3 계산값 579.28; 측정값 580.0.
(6-36) 2-메르캅토메틸-4-메틸펜탄산 {2-부틸-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일메틸}아미드. MS m/z: [M+H+] C29H37N7OS 계산값 532.28; 측정값 532.2.
(6-37) N-{2-부틸-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일메틸}-N'-히드록시-2-이소부틸말론아미드. MS m/z: [M+H+] C29H36N8O3 계산값 545.29; 측정값 545.5.
(6-38) (R)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜탄산 {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(2H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일메틸}아미드. MS m/z: [M+H+] C29H36ClN7OS 계산값 566.24; 측정값 567.
(6-39) (R)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜탄산 {2-부틸-3-[2'-(2H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일메틸}아미드. MS m/z: [M+H+]계산값 C29H37N7OS, 532.28; 측정값 532.
(6-40) 2-부틸-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-카르복시산 [(R)-1-히드록시카르바모일메틸-2-(2-트리플루오로메틸페닐)에틸]아미드. MS m/z: [M+H+] C33H33F3N8O3 계산값 647.26; 측정값 647.4.
(6-41) (S)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜탄산 {2-부틸-3-[2'-(2H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일메틸}아미드. MS m/z: [M+H+] C29H37N7OS 계산값 532.28; 측정값 533.
(6-42) (S)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜탄산 {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(2H-테트 라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일메틸}아미드. MS m/z: [M+H+] C29H36ClN7OS 계산값 566.24; 측정값 567.
(6-43) 2-부틸-3-[2'-(2H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-카르복시산 ((R)-1-메르캅토메틸-3-메틸부틸)아미드. MS m/z: [M+H+] C28H35N7OS 계산값 518.26; 측정값 518.4.
(6-44) (S)-2-메르캅토-4-메틸-펜탄산 {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일메틸}아미드. MS m/z: [M+H+] C28H34ClN7OS 계산값 552.22; 측정값 552.4.
실시예 7
상기 실시예에서 기술된 방법에 따르고, 적절한 출발 물질과 반응 시약을 대체하여, R이 선택적인 치환기인 하기 식을 갖는 화합물 7-1 내지 7-8을 또한 제조하였다:
Figure 112009071700806-PCT00105
Figure 112009071700806-PCT00106
(7-1) 4'-{2-부틸-4-클로로-5-[(2-메르캅토-3-메틸펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C28H34ClN3O3S 계산값 528.20; 측정값 528.3.
(7-2) 4'{5-[(2-아세틸술파닐-3-메틸-펜타노일아미노)메틸]-2-부틸-4-클로로이미다졸-1-일메틸}비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르. MS m/z: [M+H+] C34H44ClN3O4S 계산값 626.27; 측정값 626.5.
(7-3) 2-부틸-N-(4-(히드록시아미노)-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-((2'-(N-(프로필카르바모일)술파모일)비페닐-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드. MS m/z: [M+H+] C35H42N6O6S 계산값 675.29; 측정값 675.2.
(7-4) 2-부틸-3-(2'-트리플루오로메탄술포닐아미노비페닐-4-일메틸)-3H-이미 다졸-4-카르복시산 ((R)-1-벤질-2-히드록시카르바모일에틸)아미드. MS m/z: [M+H+] C32H34F3N5O5S 계산값 658.22; 측정값 658.2.
(7-5) 3-(2'-아세틸술파모일비페닐-4-일메틸)-2-부틸-3H-이미다졸-4-카르복시산 ((R)-1-벤질-2-히드록시카르바모일에틸)아미드. MS m/z/z: [M+H+] C33H37N5O6S 계산값 632.25; 측정값 632.4.
(7-6) (R)-2-부틸-N-(4-(히드록시아미노)-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-((2'-(N-(프로필카르바모일)술파모일)비페닐-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드. MS m/z: [M+H+] C35H42N6O6S 계산값 675.29; 측정값 675.4.
(7-7) 3-(2'-아세틸술파모일비페닐-4-일메틸)-2-부틸-3H-이미다졸-4-카르복시산 ((S)-1-벤질-2-히드록시카르바모일에틸)아미드. MS m/z: [M+H+] C33H37N5O6S 계산값 632.25; 측정값 632.4.
(7-8) 4'-{2-부틸-4-클로로-5-[(2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}-3-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C29H35ClFN3O3S 계산값 560.21; 측정값 561.
실시예 8
상기 실시예에서 기술된 방법에 따르고, 적절한 출발 물질과 반응 시약을 대 체하여, 하기 식을 갖는 화합물 8-1 내지 8-77을 또한 제조하였다:
Figure 112009071700806-PCT00107
Figure 112009071700806-PCT00108
Figure 112009071700806-PCT00109
Figure 112009071700806-PCT00110
(8-1) 4-{2-부틸-5-[(S)-5-카르복시-5-(2-히드록시카르바모일-3-페닐프로피오닐아미노) 펜틸카르바모일]-4-클로로이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C32H38ClN5O8 계산값 656.24; 측정값 656.2.
(8-2) 4-{2-부틸-5-[(S)-3-카르복시-3-(2-히드록시카르바모일-3-페닐프로피오닐아미노) 프로필카르바모일]-4-클로로이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C30H34ClN5O8 계산값 628.21; 측정값 629.2.
(8-3) 4-{2-부틸-4-클로로-5-[(2-메르캅토-3-메틸-펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C22H30ClN3O3S 계산값 452.17; 측정값 452.2.
(8-4) 4-{2-부틸-4-클로로-5-[(2-히드록시카르바모일-4-메틸-펜타노일아미노) 메틸]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C23H31ClN4O5 계산값 479.20; 측정값 479.2.
(8-5) 4-[5-(1-벤질-2-히드록시카르바모일에틸카르바모일)-2-부틸이미다졸-1-일메틸]벤조산. MS m/z: [M+H+] C26H30N4O5 계산값 479.22; 측정값 479.3.
(8-6) 4-[2-부틸-5-(1-히드록시카르바모일메틸-3-메틸-부틸카르바모일)이미다졸-1-일메틸]벤조산. MS m/z: [M+H+] C23H32N4O5 계산값 445.24; 측정값 445.2.
(8-7) 4-[5-(1-벤질-2-히드록시카르바모일에틸카르바모일)-2-부틸-4-클로로이미다졸-1-일메틸]벤조산. MS m/z: [M+H+] C26H29ClN4O5, 513.18; 측정값 513.3.
(8-8) 4-[5-((R)-1-벤질-2-히드록시카르바모일에틸카르바모일)-2-부틸이미다졸-1-일메틸]벤조산. MS m/z: [M+H+] C26H30N4O5 계산값 479.22; 측정값 479.4.
(8-9) 4-[5-((S)-1-벤질-2-히드록시카르바모일에틸카르바모일)-2-부틸이미다졸-1-일메틸]벤조산. MS m/z: [M+H+] C26H30N4O5 계산값 479.22; 측정값 479.3. TFA 염: 1H-NMR (400 Mz, (CD3)2SO): δ (ppm) 0.74 (t, 3H, J=5 Hz), 1.20 (q, 2H, J=5 Hz), 1.41 (m, 2H), 2.19 (d, 2H, J=5 Hz), 2.73 (m, 3H), 5.69 (m, 4H), 7.11 (m, 7H, J=5 Hz), 7.85 (m, 2H), 8.50 (s, 1H).
(8-10) 4-{2-부틸-4-클로로-5-[(2-메르캅토메틸-3-페닐프로피오닐아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C26H30ClN3O3S 계산값 500.17; 측정값 501.
(8-11) 4-{2-부틸-4-클로로-5-[(2-메르캅토메틸-4-메틸-펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C23H32ClN3O3S 계산값 466.19; 측정값 467.
(8-12) 4-(2-부틸-4-클로로-5-{[2-(2-메르캅토-아세틸아미노)-3-페닐프로피오닐아미노]-메틸}이미다졸-1-일메틸)벤조산. MS m/z: [M+H+] C27H31ClN4O4S 계산값 543.18; 측정값 544.
(8-13) 4-{2-부틸-4-클로로-5-[(2-메르캅토메틸-3-메틸-부티릴아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C22H30ClN3O3S 계산값 452.17; 측정값 453.
(8-14) 4-{2-부틸-4-클로로-5-[((S)-3-메르캅토-2-메틸프로피오닐아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C20H26ClN3O3S 계산값 424.14; 측정값 425.
(8-15) 4-(5-{[2-(2-벤질-3-메르캅토프로피오닐아미노)아세틸아미노]메틸}-2-부틸-4-클로로이미다졸-1-일메틸)벤조산. MS m/z: [M+H+] C28H33ClN4O4S 계산값 557.19; 측정값 558.
(8-16) 4-{2-부틸-4-클로로-5-[(2-히드록시카르바모일메틸-4-메틸펜타노일아미노) 메틸]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C24H33ClN4O5 계산값 493.21; 측정값 494.
(8-17) 4-{2-부틸-5-[(S)-2-히드록시카르바모일-1-(4-메틸벤질)에틸카르바모일] 이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C27H32N4O5 계산값 493.24; 측정값 493.4.
(8-18) 4-{2-부틸-5-[(S)-1-(3,4-디플루오로벤질)-2-히드록시카르바모일에틸카르바모일]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C26H28F2N4O5 계산값 515.20; 측정값 515.2.
(8-19) 4-[2-부틸-5-(2-히드록시카르바모일-3-페닐-프로필카르바모일)이미다졸-1-일메틸]벤조산. MS m/z: [M+H+] C26H30N4O5 계산값 479.22; 측정값 480.2.
(8-20) 4-[2-부틸-4-클로로-5-((R)-2-히드록시카르바모일-1-피리딘-4-일메틸에틸카르바모일)이미다졸-1-일메틸]벤조산. MS m/z: [M+H+] C25H28ClN5O5 계산값 514.18; 측정값 515.2.
(8-21) 4-[2-부틸-5-((R)-2-히드록시카르바모일-1-나프탈렌-2-일메틸에틸카르바모일)이미다졸-1-일메틸]벤조산. MS m/z: [M+H+] C30H32N4O5 계산값 529.24; 측정값 529.4.
(8-22) 4-{2-부틸-5-[(R)-2-히드록시카르바모일-1-(4-메틸벤질)에틸카르바모일]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C27H32N4O5 계산값 493.24; 측정값 493.4.
(8-23) 4-{2-부틸-5-[(R)-1-(4-클로로벤질)-2-히드록시카르바모일에틸카르바모일]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C26H29ClN4O5 계산값 513.18; 측정값 514.2.
(8-24) (S)-4-((5-(4-(벤질옥시카르보닐옥시아미노)-4-옥소-1-페닐부탄-2-일카르바모일)-2-부틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)벤조산. MS m/z: [M+H+] C34H36N4O7 계산값 613.26; 측정값 613.2.
(8-25) 4-(2-부틸-5-{(S)-1-[(2-페녹시아세톡시카르바모일)메틸]-2-페닐에틸카르바모일}이미다졸-1-일메틸)벤조산. MS m/z: [M+H+] C34H36N4O7 계산값 613.26; 측정값 613.4.
(8-26) 4-{2-부틸-5-[(2-메르캅토메틸-4-메틸-펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C23H33N3O3S 계산값 432.22; 측정값 433. 1H-NMR (DMSO) 8.07 (2H, d), 7.6 (1H, s), 7.2 (2H, d), 5.6 (2H, s), 4.45 (1H, d), 4.32 (1H, d), 2.9 (2H, t), 2.55 (2H, m), 2.4 (1H, m), 1.58 (2H, m), 1.35 (5H, m), 0.83 (9H, m).
(8-27) 4-[2-부틸-5-((R)-1-히드록시카르바모일메틸-3-페닐프로필카르바모일) 이미다졸-1-일메틸]벤조산. MS m/z: [M+H+] C27H32N4O5 계산값 493.24; 측정값 493.5.
(8-28) 4-[2-부틸-5-((R)-2-히드록시카르바모일-1-티오펜-3-일메틸-에틸카르바모일) 이미다졸-1-일메틸]벤조산. MS m/z: [M+H+] C24H28N4O5S 계산값 485.18; 측정값 485.5.
(8-29) 4-[2-부틸-5-((R)-1-푸란-2-일메틸-2-히드록시카르바모일에틸카르바모일)이미다졸-1-일메틸]벤조산. MS m/z: [M+H+] C24H28N4O6 계산값 469.20; 측정값 469.5.
(8-30) 4-{2-부틸-5-[(2-히드록시카르바모일-4-메틸펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C23H32N4O5 계산값 445.24; 측정값 445.2. 1H-NMR (DMSO) 10.6 (1H, s), 8.92 (1H, s), 8.15 (1H, t), 7.91 (2H, d), 7.41 (1H, s), 7.15 (2H, d), 5.53 (2H, s), 4.19 (2H, d), 2.89 (1H, t), 2.81 (2H, t), 1.48 (3H, m), 1.21, 4H, m), 0.74 (9H, m).
(8-31) 4-{2-부틸-5-[(2-히드록시카르바모일-3-페닐프로피오닐아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C26H30N4O5 계산값 479.22; 측정값 479.0.
(8-32) (S)-4-((2-부틸-5-(4-(디메틸카르바모티오일옥시아미노)-4-옥소-1-페닐부탄-2-일카르바모일)-1H-이미다졸-1-일)메틸)벤조산. MS m/z: [M+H+] C29H35N5O5S 계산값 566.24; 측정값 566.2.
(8-33) 4-{2-부틸-5-[(R)-2-히드록시카르바모일-1-(4-트리플루오로메틸벤질)에틸-카르바모일]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C27H29F3N4O5 계산값 547.21; 측정값 547.7.
(8-34) 4-[2-부틸-5-((R)-2-히드록시카르바모일-1-나프탈렌-2-일메틸에틸카르바모일)이미다졸-1-일메틸]벤조산. MS m/z: [M+H+] C30H32N4O5 계산값 529.24; 측정값 529.7.
(8-35) 4-{2-부틸-5-[(R)-1-(4-플루오로벤질)-2-히드록시카르바모일에틸카르바모일]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C26H29FN4O5 계산값 497.21; 측정 값 497.6.
(8-36) 4-{2-부틸-5-[(R)-1-(3-플루오로벤질)-2-히드록시카르바모일에틸카르바모일]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [[M+H+] C26H29FN4O5 계산값 497.21; 측정값 497.7.
(8-37) 4-{5-[(R)-1-(4-브로모벤질)-2-히드록시카르바모일에틸카르바모일]-2-부틸이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C26H29BrN4O5 계산값 557.13; 측정값 558.5
(8-38) 4-{5-[(R)-1-(2-브로모벤질)-2-히드록시카르바모일에틸카르바모일]-2-부틸이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C26H29BrN4O5 계산값 557.13; 측정값 558.4.
(8-39) 4-{2-부틸-5-[(R)-2-히드록시카르바모일-1-(4-니트로벤질)에틸카르바모일]-이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C26H29N5O7, 524.212; 측정값 524.7.
(8-40) 4-{2-부틸-5-[(R)-2-히드록시카르바모일-1-(2-메틸벤질)에틸카르바모일]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C27H32N4O5 계산값 493.24; 측정값 493.8.
(8-41) 4-{2-부틸-5-[(R)-2-히드록시카르바모일-1-(3-메틸벤질)에틸카르바모일]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C27H32N4O5 계산값 493.24; 측정값 493.7.
(8-42) 4-[2-부틸-5-((R)-2-히드록시카르바모일-1-펜타플루오로페닐메틸에틸-카르바모일)이미다졸-1-일메틸]벤조산. MS m/z: [M+H+] C26H25F5N4O5 계산값 569.17; 측정값 569.7.
(8-43) 4-{2-부틸-5-[(S)-1-(2,4-디클로로벤질)-2-히드록시카르바모일에틸카르바모일]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C26H28Cl2N4O5 계산값 547.14; 측정값 548.4.
(8-44) 4-{2-부틸-5-[(R)-1-(2,4-디클로로벤질)-2-히드록시카르바모일에틸카르바모일]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C26H28Cl2N4O5 계산값 547.14; 측정값 548.5.
(8-45) 4-{2-부틸-5-[(R)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-히드록시카르바모일에틸카르바모일]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C26H28Cl2N4O5, 547.14; 측정값 548.6.
(8-46) 4-{2-부틸-5-[(S)-2-히드록시카르바모일-1-(4-요오도벤질)에틸카르바 모일]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C26H29IN4O5 계산값 605.12; 측정값 605.5.
(8-47) 4-{2-부틸-5-[(R)-2-히드록시카르바모일-1-(4-요오도벤질)에틸카르바모일]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C26H29IN4O5 계산값 605.12; 측정값 605.5.
(8-48) 4-{2-부틸-5-[(R)-2-히드록시카르바모일-1-(2-트리플루오로메틸벤질)에틸카르바모일]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C27H29F3N4O5 계산값 547.21; 측정값 547.6.
(8-49) 4-{2-부틸-5-[(R)-2-히드록시카르바모일-1-(3-트리플루오로메틸벤질)에틸카르바모일]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C27H29F3N4O5, 547.21; 측정값 547.6.
(8-50) 4-{2-부틸-5-[(R)-1-(2-시아노벤질)-2-히드록시카르바모일에틸카르바모일]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C27H29N5O5 계산값 504.22; 측정값 504.7.
(8-51) 4-{2-부틸-5-[(R)-1-(3,4-디플루오로벤질)-2-히드록시카르바모일에틸카르바모일]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C26H28F2N4O5 계산값 515.20; 측정값 515.8.
(8-52) 4-{2-부틸-5-[(R)-1-(2-클로로벤질)-2-히드록시카르바모일에틸카르바모일]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C26H29ClN4O5 계산값 513.18; 측정값 514.3.
(8-53) 4-{2-부틸-5-[(R)-1-(2-플루오로벤질)-2-히드록시카르바모일에틸카르바모일]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C26H29FN4O5 계산값 497.21; 측정값 497.5.
(8-54) 4-(2-부틸-5-{(S)-1-[(2-히드록시카르바모일-3-페닐프로피오닐아미노)메틸]-2-페닐에틸카르바모일}이미다졸-1-일메틸)벤조산. MS m/z: [M+H+] C35H39N5O6 계산값 626.29; 측정값 626.4.
(8-55) 4-(2-부틸-5-{(S)-1-[(2-메르캅토메틸-3-페닐프로피오닐아미노)메틸]-2-페닐에틸카르바모일}이미다졸-1-일메틸)벤조산. MS m/z: [M+H+] C35H40N4O4S 계산값 613.28; 측정값 613.4.
(8-56) 4-(2-부틸-5-{(S)-1-[(2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-페닐에틸카르바모일}이미다졸-1-일메틸)벤조산. MS m/z: [M+H+] C32H42N4O4S 계산값 579.29; 측정값 579.4.
(8-57) 4-(2-부틸-5-{(S)-1-[(2-메르캅토메틸-3-메틸부티릴아미노)메틸]-2-페닐에틸카르바모일}이미다졸-1-일메틸)벤조산. MS m/z: [M+H+] C31H40N4O4S 계산값 565.28; 측정값 565.2.
(8-58) 4-{2-부틸-4-클로로-5-[((R)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노) 메틸]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C23H32ClN3O3S 계산값 466.19; 측정값 466.3.
(8-59) 4-{2-부틸-5-[((R)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C23H33N3O3S 계산값 432.22; 측정값 432.3. 1H-NMR (DMSO) 8.52 (1H, t), 7.92 (2H, d), 7.48 (1H, s), 7.18 (2H, d), 5.55 (2H, s), 4.21 (2H, m), 2.84 (2H, t), 2.16 (1H, t), 1.46 (2H, m), 1.22 (5H, m), 0.76 (9H, m).
(8-60) 4-{5-[(S)-1-벤질-2-((R)-1-벤질-2-히드록시카르바모일에틸카르바모일)에틸카르바모일]-2-부틸이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C36H41N5O6 계산값 640.31; 측정값 640.3.
(8-61) 4-{2-부틸-5-[((S)-2-메르캅토메틸-4-메틸-펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C23H33N3O3S 계산값 432.22; 측정값 432.
(8-62) 4-{5-[(S)-1-벤질-2-((R)-1-메르캅토메틸-2-페닐에틸카르바모일)에틸카르바모일]-2-부틸이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C35H40N4O4S 계산값 613.28; 측정값 613.4.
(8-63) 4-[5-((R)-1-벤질-2-메르캅토에틸카르바모일)-2-부틸이미다졸-1-일메틸] 벤조산. MS m/z: [M+H+] C25H29N3O3S 계산값 452.19; 측정값 452.2.
(8-64) 4-{2-부틸-4-클로로-5-[((S)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노) 메틸]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C23H32ClN3O3S 계산값 466.19; 측정값 467.2.
(8-65) 4-{2-부틸-5-[(2-메르캅토부티릴아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C20H27N3O3S 계산값 390.18; 측정값 390.2.
(8-66) 4-[2-부틸-5-((R)-1-메르캅토메틸-3-메틸부틸카르바모일)이미다졸-1-일메틸]벤조산. MS m/z: [M+H+] C22H31N3O3S 계산값 418.21; 측정값 418.2.
(8-67) 4-{2-부틸-5-[N'-(2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일)히드라지노카르보닐]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C23H32N4O4S 계산값 461.21; 측정값 461.4.
(8-68) 4-{5-[N'-(2-벤질-3-메르캅토-프로피오닐)히드라지노카르보닐]-2-부 틸이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C26H30N4O4S 계산값 495.20; 측정값 495.4.
(8-69) 4-{5-[2-(2-벤질-3-메르캅토프로피오닐아미노)에틸]-2-부틸-4-클로로이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C27H32ClN3O3S 계산값 514.19; 측정값 514.2.
(8-70) 4-{2-부틸-5-[(2-메르캅토메틸헥사노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C23H33N3O3S 계산값 432.22; 측정값 432.2.
(8-71) 4-{2-부틸-5-[(2-메르캅토메틸-5-메틸헥사노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C24H35N3O3S 계산값 446.24; 측정값 446.2.
(8-72) 4-{2-부틸-5-[(2-메르캅토메틸-3-메틸-펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C23H33N3O3S 계산값 432.22; 측정값 432.2.
(8-73) 4-{2-부틸-5-[(3-시클로펜틸-2-메르캅토메틸프로피오닐아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C25H35N3O3S 계산값 458.24; 측정값 458.2.
(8-74) 4-{2-부틸-5-[(3-시클로헥실-2-메르캅토메틸프로피오닐아미노)메틸] 이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C26H37N3O3S 계산값 472.26; 측정값 472.2.
(8-75) 4-{2-부틸-5-[(2-메르캅토메틸-3-나프탈렌-1-일프로피오닐아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C30H33N3O3S 계산값 516.22; 측정값 517.2.
(8-76) 4-{5-[(E)-2-((R)-1-벤질-2-히드록시카르바모일에틸카르바모일)-3-티오펜-2-일프로펜일]-2-부틸이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C33H36N4O5S 계산값 601.24; 측정값 602.5.
(8-77) 4-{5-[(E)-2-((R)-2-아세틸술파닐-1-벤질에틸카르바모일)-3-티오펜-2-일프로펜일]-2-부틸이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C34H37N3O4S2 계산값 616.22; 측정값 616.4.
실시예 9
상기 실시예에서 기술된 방법에 따르고, 적절한 출발 물질과 반응 시약을 대체하여, 1개 또는 2개의 R기가 선택적으로 존재하는 하기 식을 갖는 화합물 9-1 내지 9-63을 또한 제조하였다. 9-1 내지 9-60의 화합물에서, R3은 -(CH2)3CH3이다. 9-61 내지 9-63의 화합물에서, R3은 -(CH2)2CH3이다.
Figure 112009071700806-PCT00111
Figure 112009071700806-PCT00112
Figure 112009071700806-PCT00113
Figure 112009071700806-PCT00114
(9-1) 4-{2-부틸-4-클로로-5-[(2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}-3-메톡시벤조산. MS m/z: [M+H+] C24H34ClN3O4S 계산값 496.20; 측정값 497.2.
(9-2) 4-{2-부틸-4-클로로-5-[(2-메르캅토메틸-3-페닐프로피오닐아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}-3-메톡시벤조산. MS m/z: [M+H+] C27H32ClN3O4S 계산값 530.18; 측정값 531.2.
(9-3) 4-{2-부틸-4-클로로-5-[(2-메르캅토메틸-3-메틸부티릴아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}-3-메톡시벤조산. MS m/z: [M+H+] C23H32ClN3O4S 계산값 482.18; 측정값 483.2.
(9-4) 4-(5-{[2-(2-벤질-3-메르캅토프로피오닐아미노)-아세틸아미노]메틸}-2-부틸-4-클로로이미다졸-1-일메틸)-3-메톡시벤조산. MS m/z: [M+H+] C29H35ClN4O5S 계산값 587.20; 측정값 588.2.
(9-5) 4-{2-부틸-4-클로로-5-[(2-히드록시카르바모일-4-메틸펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}-3-메톡시벤조산. MS m/z: [M+H+] C24H33ClN4O6 계산값 509.21; 측정값 509.6.
(9-6) 4-{2-부틸-4-클로로-5-[(2-히드록시카르바모일-3-페닐프로피오닐아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}-3-메톡시벤조산. MS m/z: [M+H+] C27H31ClN4O6 계산값 543.19; 측정값 543.6.
(9-7) 2-브로모-4-{2-부틸-4-클로로-5-[(2-히드록시카르바모일-4-메틸펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C23H30BrClN4O5 계산값 557.11; 측정값 558.2.
(9-8) 2-브로모-4-{2-부틸-4-클로로-5-[(2-히드록시카르바모일-3-페닐프로피오닐아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C26H28BrClN4O5 계산값 591.09; 측정값 593.2.
(9-9) 2-브로모-4-{2-부틸-4-클로로-5-[(2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노) 메틸]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C23H31BrClN3O3S 계산값 544.10; 측정값 546.2.
(9-10) 5-{2-부틸-4-클로로-5-[(2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸] 이미다졸-1-일메틸}비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C29H36ClN3O3S 계산값 542.22; 측정값 543.2.
(9-11) 2-브로모-4-{2-부틸-5-[((S)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노) 메틸]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C23H32BrN3O3S 계산값 510.13; 측정값 510.4. 1H-NMR (DMSO) 8.53 (1H, t), 7.72 (1H, d), 7.48 (2H, d), 7.07 (1H, d), 5.51 (2H, s), 4.23 (2H, m), 2.86 (2H, t), 2.34 (1H, m), 2.17 (1H, t), 1.44, (2H, m), 1.25 (5H, m), 0.76 (9H, m).
(9-12) 2-브로모-4-{2-부틸-5-[((R)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노) 메틸]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C23H32BrN3O3S 계산값 510.13; 측정값 510.4. 1H-NMR (DMSO) 8.53 (1H, t), 7.72 (1H, d), 7.48 (2H, d), 7.07 (1H, d), 5.51 (2H, s), 4.23 (2H, m), 2.86 (2H, t), 2.34 (1H, m), 2.17 (1H, t), 1.44, (2H, m), 1.25 (5H, m), 0.76 (9H, m).
(9-13) 4-{2-부틸-5-[((S)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}-2-플루오로벤조산. MS m/z: [M+H+] C23H32FN3O3S 계산값 450.22; 측정값 451.2. 1H-NMR (DMSO) 8.48 (1H, t), 7.83 (1H, t), 7.38 (1H, s), 6.95 (2H, d), 5.48 (2H, s), 4.19 (2H, m), 2.75 (2H, t), 2.30 (1H, m), 2.14 (1H, t), 1.46 (2H, m), 1.23 (5H, m), 0.76 (9H, m).
(9-14) 2-브로모-4-{5-[(R)-1-(2-브로모벤질)-2-히드록시카르바모일에틸카르바모일]2-부틸이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C26H28Br2N4O5 계산값 635.04; 측정값 636.0.
(9-15) 2-브로모-4-{2-부틸-5-[(R)-2-히드록시카르바모일-1-(2-메틸벤질)에틸카르바모일]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C27H31BrN4O5 계산값 571.15; 측정값 572.2.
(9-16) 4-{2-부틸-5-[((R)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}-3-플루오로벤조산. MS m/z: [M+H+] C23H32FN3O3S 계산값 450.22; 측정값 451.2. 1H-NMR (DMSO) 8.48 (1H, t), 7.73 (2H, m), 7.46 (1H, s), 5.59 (2H, s), 4.22 (2H, m), 2.85 (2H, t), 2.3 (1H, t), 2.16 (1H, t), 1.47 (2H, m), 1.22 (5H, m), 0.75 (9H, m).
(9-17) 4-{2-부틸-5-[((R)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}-2,6-디플루오로벤조산. MS m/z: [M+H+] C23H31F2N3O3S 계산값 468.21; 측정값 469.2. 1H-NMR (DMSO) 8.49 (1H, t), 7.38 (1H, s), 6.93 (2H, d), 5.46 (2H, s), 4.21 (2H, m), 2.77 (2H, t), 2.31 (1H, m), 2.18 (1H, t), 1.47 (2H, m), 1.23 (5H, m), 0.78 (9H, m).
(9-18) 4-{2-부틸-5-[((S)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}-3-플루오로벤조산. MS m/z: [M+H+] C23H32FN3O3S 계산값 450.22; 측정값 451.2. 1H-NMR (DMSO) 8.48 (1H, t), 7.73 (2H, m), 7.46 (1H, s), 5.59 (2H, s), 4.22 (2H, m), 2.85 (2H, t), 2.3 (1H, t), 2.16 (1H, t), 1.47 (2H, m), 1.22 (5H, m), 0.75 (9H, m).
(9-19) 4-{2-부틸-5-[((S)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}-2,6-디플루오로벤조산. MS m/z: [M+H+] C23H31F2N3O3S 계산값 468.21; 측정값 469. 1H-NMR (DMSO) 8.49 (1H, t), 7.38 (1H, s), 6.93 (2H, d), 5.46 (2H, s), 4.21 (2H, m), 2.77 (2H, t), 2.31 (1H, m), 2.18 (1H, t), 1.47 (2H, m), 1.23 (5H, m), 0.78 (9H, m).
(9-20) 2-브로모-4-(2-부틸-5-{[2-(4-메톡시벤조일술판일메틸)-4-메틸펜타노일아미노]메틸}이미다졸-1-일메틸)벤조산. MS m/z: [M+H+] C31H38BrN3O5S 계산값 644.17; 측정값 645.2.
(9-21) 4-{5-[(2-아세틸술판일메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-부틸이미다졸-1-일메틸}-2-브로모벤조산. MS m/z: [M+H+] C25H34BrN3O4S 계산값 552.15; 측정 값 553.2.
(9-22) 2-브로모-4-{2-부틸-5-[(2-이소부티릴술판일메틸-4-메틸펜타노일아미노) 메틸]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C27H38BrN3O4S 계산값 580.18; 측정값 581.2.
(9-23) 2-브로모-4-(2-부틸-5-{[2-(2,2-디메틸프로피오닐술판일메틸)-4-메틸펜타노일아미노]메틸}이미다졸-1-일메틸)벤조산. MS m/z: [M+H+] C28H40BrN3O4S 계산값 594.19; 측정값 595.2.
(9-24) 2-브로모-4-(2-부틸-5-{[4-메틸-2-(3-메틸부티릴술판일메틸) 펜타노일아미노]메틸}이미다졸-1-일메틸)벤조산. MS m/z: [M+H+] C28H40BrN3O4S, 594.19; 측정값 595.2.
(9-25) 2-브로모-4-{2-부틸-5-[(2-시클로헥산카르보닐술판일메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C30H42BrN3O4S 계산값 620.21; 측정값 621.2.
(9-26) 4-{5-[(2-벤조일술판일메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-부틸이미다졸-1-일메틸}-2-브로모벤조산. MS m/z: [M+H+] C30H36BrN3O4S 계산값 614.16; 측정값 615.2.
(9-27) 4-[5-((R)-1-벤질-2-메르캅토에틸카르바모일)-2-부틸이미다졸-1-일메틸]-2-브로모벤조산. MS m/z: [M+H+] C25H28BrN3O3S 계산값 530.10 측정값 530.2.
(9-28) 2-브로모-4-[2-부틸-5-((R)-1-메르캅토메틸-3-메틸부틸카르바모일) 이미다졸-1-일메틸]벤조산. MS m/z: [M+H+] C22H30BrN3O3S 계산값 496.12; 측정값 496.4.
(9-29) 4-{2-부틸-5-[(2-메르캅토프로피오닐아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}-2-플루오로벤조산. MS m/z: [M+H+] C19H24FN3O3S 계산값 394.15; 측정값 394.2.
(9-30) 4-{2-부틸-5-[(2-메르캅토부티릴아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}-2-플루오로벤조산. MS m/z: [M+H+] C20H26FN3O3S 계산값 408.17; 측정값 408.2.
(9-31) 4-{2-부틸-5-[(2-메르캅토펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}-2-플루오로벤조산. MS m/z: [M+H+] C21H28FN3O3S 계산값 422.18; 측정값 422.2.
(9-32) 4-{2-부틸-5-[(2-메르캅토헥사노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}-2-플루오로벤조산. MS m/z: [M+H+] C22H30FN3O3S 계산값 436.20; 측정값 436.2.
(9-33) 4-{2-부틸-5-[((R)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}-2-플루오로벤조산. MS m/z: [M+H+] C23H32FN3O3S 계산값 450.22; 측정 값 450.2. 1H-NMR (DMSO) 8.48 (1H, t), 7.83 (1H, t), 7.38 (1H, s), 6.95 (2H, d), 5.48 (2H, s), 4.19 (2H, m), 2.75 (2H, t), 2.30 (1H, m), 2.14 (1H, t), 1.46 (2H, m), 1.23 (5H, m), 0.76 (9H, m).
(9-34) 4-{2-부틸-5-[((R)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}-2-메틸벤조산. MS m/z: [M+H+] C24H35N3O3S 계산값 446.24; 측정값 446.6.
(9-35) 4-{2-부틸-5-[((R)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}-2-메톡시벤조산. MS m/z: [M+H+] C24H35N3O4S 계산값 462.24; 측정값 462.6.
(9-36) 4-{2-부틸-5-[((R)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}-2-클로로벤조산. MS m/z: [M+H+] C23H32ClN3O3S 계산값 466.19; 측정값 466.2.
(9-37) 3-브로모-4-{2-부틸-5-[((R)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노) 메틸]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C23H32BrN3O3S 계산값 510.13; 측정값 510.4.
(9-38) 4-{2-부틸-5-[(2-메르캅토-3-메틸펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일 메틸}-2-플루오로벤조산. MS m/z: [M+H+] C22H30FN3O3S 계산값 436.20; 측정값 436.2.
(9-39) 4-{2-부틸-5-[(2-메르캅토-4-메틸펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}-2-플루오로벤조산. MS m/z: [M+H+] C22H30FN3O3S 계산값 436.20; 측정값 436.2.
(9-40) 4-{2-부틸-5-[(2-메르캅토헵타노일아미노)메틸]-이미다졸-1-일메틸}-2-플루오로벤조산. MS m/z: [M+H+] C23H32FN3O3S 계산값 450.22; 측정값 450.2.
(9-41) 4-{2-부틸-5-[((S)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}-3-클로로벤조산. MS m/z: [M+H+] C23H32ClN3O3S 계산값 466.19; 측정값 466.4.
(9-42) 4-{2-부틸-5-[((S)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}-2-클로로벤조산. MS m/z: [M+H+] C23H32ClN3O3S 계산값 466.19; 측정값 466.4.
(9-43) 4-{2-부틸-5-[((S)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}-2,5-디플루오로벤조산. MS m/z: [M+H+] C23H31F2N3O3S 계산값 468.21; 측정값 468.3. 1H-NMR (DMSO) 8.50 (1H, t), 7.70 (1H, m), 7.46 (1H, s), 6.86 (1H, m), 5.55 (2H, s), 4.24 (2H, m), 2.83 (2H, t), 2.30 (1H, m), 2.16 (1H, m), 1.52 (2H, m), 1.23 (5H, m), 0.76 (9H, m).
(9-44) 4-{2-부틸-5-[(2-메르캅토-2-페닐아세틸아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}-2-플루오로벤조산. MS m/z: [M+H+] C24H26FN3O3S 계산값 456.17; 측정값 456.2.
(9-45) 4-(2-부틸-5-{[2-(4-플루오로페닐)-2-메르캅토아세틸아미노]메틸}이미다졸-1-일메틸)-2-플루오로벤조산. MS m/z: [M+H+] C24H25F2N3O3S 계산값 474.16; 측정값 474.2.
(9-46) 4-{2-부틸-5-[(2-메르캅토-4,4-디메틸펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}-2-플루오로벤조산. MS m/z: [M+H+] C23H32FN3O3S 계산값 450.22; 측정값 450.2.
(9-47) 4-{2-부틸-5-[((R)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}-2,5-디플루오로벤조산. MS m/z: [M+H+] C23H31F2N3O3S, 468.21; 측정값 468.4.
(9-48) 4-{2-부틸-5-[((R)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}-2,3-디플루오로벤조산. MS m/z: [M+H+] C23H31F2N3O3S 계산값 468.21; 측정값 468.4.
(9-49) 4-{2-부틸-5-[((S)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]이미 다졸-1-일메틸}-2,3-디플루오로벤조산. MS m/z: [M+H+] C23H31F2N3O3S 계산값 468.21; 측정값 468.4. 1H-NMR (DMSO) 8.45 (1H, m), 7.62 (1H, t), 7.42 (1H, s), 6.71 (1H, t), 5.59 (2H, s), 4.21 (2H, m), 2.83 (2H, t), 2.28 (1H, m), 2.16 (1H, t), 2.51 (2H, m), 1.24 (5H, m), 0.75 (9H, m).
(9-50) 4-{2-부틸-4-클로로-5-[((R)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노) 메틸]이미다졸-1-일메틸}-2-플루오로벤조산. MS m/z: [M+H+] C23H31ClFN3O3S 계산값 484.18; 측정값 484.4.
(9-51) 4-{2-부틸-4-클로로-5-[((S)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노) 메틸]이미다졸-1-일메틸}-2-플루오로벤조산. MS m/z: [M+H+] C23H31ClFN3O3S 계산값 484.18; 측정값 484.4.
(9-52) 4-{2-부틸-5-[((R)-2-메르캅토-4-메틸펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}-2-플루오로벤조산. MS m/z: [M+H+] C22H30FN3O3S 계산값 436.20; 측정값 436.2. 1H-NMR (DMSO) 8.50 (1H, t), 7.83 (1H, t), 7.42 (1H, s), 6.96 (2H, t), 5.45 (2H, s), 4.23 (2H, m), 3.18 (2H, m), 2.75 (1H, m), 1.18-1.50 (7H, m), 0.74 (9H, m).
(9-53) 4-{2-부틸-5-[((S)-2-메르캅토-3-페닐프로피오닐아미노)메틸]이미다 졸-1-일메틸}-2-플루오로벤조산. MS m/z: [M+H+] C25H28FN3O3S 계산값 470.18; 측정값 470.4.
(9-54) 4-{2-부틸-5-[(2-메르캅토-4,4-디메틸펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}-2,3-디플루오로벤조산. MS m/z: [M+H+] C23H31F2N3O3S 계산값 468.21; 측정값 468.3.
(9-55) 4-{2-부틸-5-[((S)-2-메르캅토-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-이미다졸-1-일메틸}-2-플루오로벤조산. MS m/z: [M+H+] C22H30FN3O3S 계산값 436.20; 측정값 436.4.
(9-56) 4-{2-부틸-5-[((R)-2-메르캅토-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-이미다졸-1-일메틸}-2,3-디플루오로벤조산. MS m/z: [M+H+] C22H29F2N3O3S 계산값 454.19; 측정값 454.2.
(9-57) 4-{2-부틸-5-[(2-메르캅토메틸-3-메틸펜타노일아미노)메틸]-이미다졸-1-일메틸}-2,3-디플루오로벤조산. MS m/z: [M+H+] C23H31F2N3O3S 계산값 468.21; 측정값 468.2.
(9-58) 4-{2-부틸-5-[(4,4,4-트리플루오로-2-메르캅토부티릴아미노)메틸]-이미다졸-1-일메틸}-2-플루오로벤조산. MS m/z: [M+H+] C20H23F4N3O3S 계산값 462.14; 측정값 462.4.
(9-59) 4-{2-부틸-5-[((S)-2-메르캅토-4,4-디메틸펜타노일아미노)메틸]-이미다졸-1-일메틸}-2,3-디플루오로벤조산. MS m/z: [M+H+] C23H31F2N3O3S 계산값 468.21; 측정값 468.5.
(9-60) 4-{2-부틸-5-[((R)-2-메르캅토-4,4-디메틸펜타노일아미노)메틸]-이미다졸-1-일메틸}-2,3-디플루오로벤조산. MS m/z: [M+H+] C23H31F2N3O3S, 468.21; 측정값 468.5.
(9-61) 4-{4-에틸-5-[((S)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-프로필이미다졸-1-일메틸}-2,3-디플루오로벤조산. MS m/z: [M+H+] C24H33F2N3O3S 계산값 482.22; 측정값 482.3.
(9-62)-{4-에틸-5-[((S)-2-메르캅토-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-프로필이미다졸-1-일메틸}-2,3-디플루오로벤조산. MS m/z: [M+H+] C23H31F2N3O3S 계산값 468.21; 측정값 468.4.
(9-63) 2,3-디플루오로-4-{5-[((S)-2-메르캅토-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-프로필이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C21H27F2N3O3S 계산값 440.17; 측정값 440.2.
실시예 10
상기 실시예에서 기술된 방법에 따르고, 적절한 출발 물질과 반응 시약을 대체하여, 하기 식을 갖는 화합물 10-1 내지 10-5를 또한 제조하였다.
Figure 112009071700806-PCT00115
Figure 112009071700806-PCT00116
(10-1) 2-브로모-4-{5-[((R)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-프로필이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C22H30BrN3O3S 계산값 496.12; 측정값 497.2.
(10-2) 2-브로모-4-{5-[((S)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-프로필이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C22H30BrN3O3S 계산값 496.12; 측정값 497.2.
(10-3) 2-브로모-4-{2-에틸-5-[((R)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노) 메틸]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C21H28BrN3O3S 계산값 482.10; 측정값 483.2.
(10-4) 2-브로모-4-{2-에틸-5-[((S)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노) 메틸]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C21H28BrN3O3S 계산값 482.10; 측정값 483.2. 1H-NMR (MeOH) 8.67 (1H, t), 7.83 (1H, d), 7.51 (2H, d), 7.10 (1H, d), 5.57 (2H, d), 4.47 (1H, dd), 4.61 (1H, dd), 2.93 (2H, q), 2.56 (2H, m), 2.38 (1H, m), 1.36 (7H, m), 0.83 (6H, dd).
(10-5) 2-브로모-4-{4-클로로-2-에틸-5-[((S)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C21H27BrClN3O3S 계산값 516.06; 측정값 518.0.
실시예 11
상기 실시예에서 기술된 방법에 따르고, 적절한 출발 물질과 반응 시약을 대체하여, 하기 식을 갖는 화합물 11-1 내지 11-20을 또한 제조하였다:
Figure 112009071700806-PCT00117
Figure 112009071700806-PCT00118
(11-1) 4-[5-(1-벤질-2-히드록시카르바모일에틸카르바모일)-2-부틸-이미다졸-1-일메틸]벤조산 1-에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르. MS m/z: [M+H+] C31H38N4O8 계산값 595.27; 측정값 595.5.
(11-2) 4-[2-부틸-5-((R)-1-히드록시카르바모일메틸-3-페닐프로필카르바모일) 이미다졸-1-일메틸]벤조산 메틸 에스테르. MS m/z: [M+H+] C28H34N4O5 계산값 507.25; 측정값 508.1.
(11-3) 4-[2-부틸-5-((R)-2-히드록시카르바모일-1-티오펜-3-일메틸에틸카르바모일) 이미다졸-1-일메틸]벤조산 메틸 에스테르. MS m/z: [M+H+] C25H30N4O5S 계산값 499.19; 측정값 500.1.
(11-4) 4-[2-부틸-5-((R)-1-푸란-2-일메틸-2-히드록시카르바모일에틸카르바모일) 이미다졸-1-일메틸]벤조산 메틸 에스테르. MS m/z: [M+H+] C25H30N4O6 계산값 483.22; 측정값 483.9.
(11-5) 4-[5-(1-벤질-2-히드록시카르바모일에틸카르바모일)-2-부틸이미다졸-1-일메틸]벤조산 메틸 에스테르. MS m/z: [M+H+] C27H32N4O5 계산값 493.24; 측정값 493.2.
(11-6) 4-[5-(1-벤질-2-히드록시카르바모일에틸카르바모일)-2-부틸이미다졸-1-일메틸]벤조산 에틸 에스테르. MS m/z: [M+H+] C28H34N4O5 계산값 507.25; 측정값 507.2.
(11-7) 4-[5-(1-벤질-2-히드록시카르바모일에틸카르바모일)-2-부틸이미다졸-1-일메틸]벤조산 프로필 에스테르. MS m/z: [M+H+] C29H36N4O5 계산값 521.27; 측정값 521.2.
(11-8) 4-[5-(1-벤질-2-히드록시카르바모일에틸카르바모일)-2-부틸이미다졸-1-일메틸]벤조산 2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸 에스테르. MS m/z: [M+H+] C29H33F3N4O5 계산값 575.24; 측정값 575.
(11-9) 4-[5-(1-벤질-2-히드록시카르바모일에틸카르바모일)-2-부틸이미다졸- 1-일메틸]벤조산 3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸 에스테르. MS m/z/z: [M+H+] C30H33F5N4O5 계산값 625.24; 측정값 625.
(11-10) 4-[5-(1-벤질-2-히드록시카르바모일에틸카르바모일)-2-부틸이미다졸-1-일메틸]벤조산 2-플루오로-1-플루오로메틸에틸 에스테르. MS m/z: [M+H+] C29H34F2N4O5 계산값 557.25; 측정값 557.
(11-11) 4-[5-(1-벤질-2-히드록시카르바모일에틸카르바모일)-2-부틸이미다졸-1-일메틸]벤조산 1-이소프로폭시카르보닐옥시에틸 에스테르. MS m/z: [M+H+] C32H40N4O8 계산값 609.28; 측정값 609.4.
(11-12) 4-[5-(1-벤질-2-히드록시카르바모일에틸카르바모일)-2-부틸이미다졸-1-일메틸]벤조산 1-시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸 에스테르. MS m/z: [M+H+] C35H44N4O8 계산값 649.32; 측정값 649.4.
(11-13) 4-[2-부틸-5-(1-히드록시카르바모일메틸-2-페닐에틸카르바모일)이미다졸-1-일메틸]벤조산 시클로펜틸 에스테르. MS m/z: [M+H+] C31H38N4O5 계산값 547.28; 측정값 547.
(11-14) 4-[2-부틸-5-(1-히드록시카르바모일메틸-2-페닐에틸카르바모일)이미다졸-1-일메틸]벤조산 이소프로필 에스테르. MS m/z: [M+H+] C29H36N4O5 계산값 521.27; 측정값 521.
(11-15) 4-[5-(1-벤질-2-히드록시카르바모일에틸카르바모일)-2-부틸이미다졸-1-일메틸]벤조산 피리딘-4-일메틸 에스테르. MS m/z: [M+H+] C32H35N5O5 계산값 570.26; 측정값 570.6.
(11-16) 4-[5-(1-벤질-2-히드록시카르바모일에틸카르바모일)-2-부틸이미다졸-1-일메틸]벤조산 벤질 에스테르. MS m/z: [M+H+] C33H36N4O5 계산값 569.27; 측정값 569.4.
(11-17) 4-[5-(1-벤질-2-히드록시카르바모일에틸카르바모일)-2-부틸이미다졸-1-일메틸]벤조산 4-플루오로벤질 에스테르. MS m/z: [M+H+] C33H35FN4O5 계산값 587.26; 측정값 587.0.
(11-18) 4-[5-(1-벤질-2-히드록시카르바모일에틸카르바모일)-2-부틸이미다졸-1-일메틸]벤조산 4-트리플루오로메틸벤질 에스테르. MS m/z: [M+H+] C34H35F3N4O5 계산값 637.26; 측정값 638.0.
(11-19) 4-[5-(1-벤질-2-히드록시카르바모일에틸카르바모일)-2-부틸이미다졸-1-일메틸]벤조산 4-트리플루오로메톡시벤질 에스테르. MS m/z: [M+H+] C34H35F3N4O6 계산값 653.25; 측정값 653.2.
(11-20) 4-[2-부틸-5-(1-히드록시카르바모일메틸-2-페닐에틸카르바모일)이미다졸-1-일메틸]벤조산 인단-5-일 에스테르. MS m/z: [M+H+] C35H38N4O5 계산값 595.28; 측정값 595.2.
실시예 12
상기 실시예에서 기술된 방법에 따르고, 적절한 출발 물질과 반응 시약을 대체하여, R이 선택적인 치환기인 하기 식을 갖는 화합물 12-1 내지 12-20을 또한 제조하였다:
Figure 112009071700806-PCT00119
Figure 112009071700806-PCT00120
(12-1) 4-{2-부틸-5-[(2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]이미다졸- 1-일메틸}벤조산 메틸 에스테르. MS m/z: [M+H+] C24H35N3O3S 계산값 446.24; 측정값 446.3.
(12-2) 2-브로모-4-{2-부틸-5-[(2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C23H32BrN3O3S 계산값 510.13; 측정값 511.
(12-3) 2-브로모-4-{2-부틸-5-[(2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}벤조산 메틸 에스테르. MS m/z: [M+H+] C24H34BrN3O3S 계산값 524.15; 측정값 524.4.
(12-4) 4-{5-[(2-아세틸술판일메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-부틸이미다졸-1-일메틸}-2-브로모벤조산 메틸 에스테르. MS m/z: [M+H+] C26H36BrN3O4S 계산값 566.16; 측정값 566.1.
(12-5) 2-브로모-4-{2-부틸-5-[(2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}벤조산 에틸 에스테르. MS m/z: [M+H+] C25H36BrN3O3S 계산값 538.17; 측정값 539.2.
(12-6) 2-브로모-4-{2-부틸-5-[(2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}벤조산 이소프로필 에스테르. MS m/z: [M+H+] C26H38BrN3O3S 계산 값 552.18; 측정값 553.2.
(12-7) 2-브로모-4-{2-부틸-5-[(2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸] 이미다졸-1-일메틸}벤조산 부틸 에스테르. MS m/z: [M+H+] C27H40BrN3O3S 계산값 566.20; 측정값 567.2.
(12-8) 4-{5-[((R)-2-아세틸술판일메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-부틸이미다졸-1-일메틸}-2-플루오로벤조산 메틸 에스테르. MS m/z: [M+H+] C26H36FN3O4S 계산값 506.24; 측정값 506.2.
(12-9) 4-{5-[((R)-2-아세틸술판일메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-부틸이미다졸-1-일메틸}-2-메틸벤조산 메틸 에스테르. MS m/z: [M+H+] C27H39N3O4S 계산값 502.27; 측정값 502.2.
(12-10) 4-{5-[((R)-2-아세틸술판일메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-부틸이미다졸-1-일메틸}-2-메톡시벤조산 메틸 에스테르. MS m/z: [M+H+] C27H39N3O5S 계산값 518.26; 측정값 518.2.
(12-11) 4-{5-[((R)-2-아세틸술판일메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-부틸이미다졸-1-일메틸}-2-클로로벤조산 메틸 에스테르. MS m/z: [M+H+] C26H36ClN3O4S 계산값 522.21; 측정값 522.1.
(12-12) 4-{5-[((S)-2-아세틸술판일메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-부틸이미다졸-1-일메틸}-3-클로로벤조산 메틸 에스테르. MS m/z: [M+H+] C26H36ClN3O4S 계산값 522.21; 측정값 523.2.
(12-13) 4-{5-[((S)-2-아세틸술판일메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-부틸이미다졸-1-일메틸}-2-클로로벤조산 메틸 에스테르. MS m/z: [M+H+] C26H36ClN3O4S 계산값 522.21; 측정값 523.2.
(12-14) 4-{5-[(2-아세틸술파닐-2-페닐아세틸아미노)메틸]-2-부틸이미다졸-1-일메틸}-2-플루오로벤조산 메틸 에스테르. MS m/z: [M+H+] C27H30FN3O4S 계산값 512.19; 측정값 512.2.
(12-15) 4-(5-{[2-아세틸술파닐-2-(2-클로로페닐)-아세틸아미노]메틸}-2-부틸이미다졸-1-일메틸)-2-플루오로벤조산 메틸 에스테르. MS m/z: [M+H+] C27H29ClFN3O4S 계산값 546.16; 측정값 546.2.
(12-16) 4-(5-{[2-아세틸술파닐-2-(4-플루오로페닐)-아세틸아미노]메틸}-2-부틸이미다졸-1-일메틸)-2-플루오로벤조산 메틸 에스테르. MS m/z: [M+H+] C27H29F2N3O4S 계산값 530.18; 측정값 530.2.
(12-17) 4-(5-{[2-아세틸술파닐-2-(4-클로로페닐)-아세틸아미노]메틸}-2-부 틸이미다졸-1-일메틸)-2-플루오로벤조산 메틸 에스테르. MS m/z: [M+H+] C27H29ClFN3O4S 계산값 546.16; 측정값 546.2.
(12-18) 4-{5-[(2-아세틸술파닐-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-부틸이미다졸-1-일메틸}-2-플루오로벤조산 메틸 에스테르. MS m/z: [M+H+] C25H34FN3O4S 계산값 492.23; 측정값 492.2.
(12-19) 4-{5-[(2-아세틸술파닐-3-메틸부티릴아미노)메틸]-2-부틸이미다졸-1-일메틸}-2-플루오로벤조산 메틸 에스테르. MS m/z: [M+H+] C24H32FN3O4S 계산값 478.21; 측정값 478.2.
(12-20) 4-{5-[(2-아세틸술파닐-4,4-디메틸펜타노일아미노)메틸]-2-부틸이미다졸-1-일메틸}-2-플루오로벤조산 메틸 에스테르. MS m/z: [M+H+] C26H36FN3O4S 계산값 506.24; 측정값 506.2.
실시예 13
상기 실시예에서 기술된 방법에 따르고, 적절한 출발 물질과 반응 시약을 대체하여, 하기 화합물을 또한 제조하였다:
Figure 112009071700806-PCT00121
4-{5-[(R)-2-((S)-2-아세틸술파닐-1-벤질에틸카르바모일)-1-벤질에틸카르바모일]-2-부틸이미다졸-1-일메틸}벤조산 메틸 에스테르. MS m/z: [M+H+] C38H44N4O5S 계산값, 669.30; 측정값 669.5.
실시예 14
상기 실시예에서 기술된 방법을 따르고, 적절한 출발 물질과 반응 시약을 대체하여, 하기 식을 갖는 화합물 14-1 내지 14-24를 또한 제조하였다:
Figure 112009071700806-PCT00122
Figure 112009071700806-PCT00123
Figure 112009071700806-PCT00124
(14-1) 2-{4-[2-부틸-4-클로로-5-(1-히드록시카르바모일메틸-3-메틸부틸카르바모일)이미다졸-1-일메틸]페녹시}프로피온산. MS m/z: [M+H+] C25H35ClN4O6 계산값 523.22; 측정값 523.4.
(14-2) 2-부틸-5-클로로-3-(4-트리플루오로메탄술포닐아미노벤질)-3H-이미다졸-4-카르복시산 (1-히드록시카르바모일메틸-2-페닐에틸)아미드. MS m/z: [M+H+] C26H29ClF3N5O5S 계산값 616.15; 측정값 616.4.
(14-3) 2-부틸-3-(4-트리플루오로메탄술포닐아미노벤질)-3H-이미다졸-4-카르복시산 (1-히드록시카르바모일메틸-2-페닐에틸)아미드. MS m/z: [M+H+] C26H30F3N5O5S 계산값 582.19; 측정값 582.4.
(14-4) 3-(4-아세틸술파모일벤질)-2-부틸-3H-이미다졸-4-카르복시산 (1-히드록시카르바모일메틸-2-페닐에틸)아미드. MS m/z: [M+H+] C27H33N5O6S 계산값 556.22; 측정값 556.3.
(14-5) 2-부틸-N-(4-(히드록시아미노)-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-1-(4-(N-(프로필카르바모일)술파모일)벤질)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드. MS m/z: [M+H+] C29H38N6O6S 계산값 599.26; 측정값 599.4.
(14-6) (S)-2-부틸-N-(1-(4-클로로페닐)-4-(히드록시아미노)-4-옥소부탄-2-일)-1-(4-(N-(프로필카르바모일)술파모일)벤질)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드. MS m/z: [M+H+] C29H37ClN6O6S 계산값 633.22; 측정값 634.2.
(14-7) 2-부틸-3-(4-트리플루오로메탄술포닐아미노벤질)-3H-이미다졸-4-카르복시산 ((S)-1-히드록시카르바모일메틸-3-메틸부틸)아미드. MS m/z: [M+H+] C23H32F3N5O5S 계산값 548.21; 측정값 548.3.
(14-8) 2-부틸-3-(4-트리플루오로메탄술포닐아미노-벤질)-3H-이미다졸-4-카르복시산 ((S)-1-벤질-2-히드록시카르바모일에틸)아미드. MS m/z: [M+H+] C26H30F3N5O5S 계산값 582.19; 측정값 582.3.
(14-9) 2-{4-[2-부틸-4-클로로-5-(1-히드록시카르바모일메틸-2-페닐에틸카르 바모일)이미다졸-1-일메틸]페녹시}프로피온산. MS m/z: [M+H+]C28H33ClN4O6 계산값 557.21; 측정값 557.0.
(14-10) 2-{4-[2-부틸-5-((S)-1-히드록시카르바모일메틸-3-메틸부틸카르바모일) 이미다졸-1-일메틸]페녹시}프로피온산. MS m/z: [M+H+] C25H36N4O6 계산값 489.26; 측정값 489.4.
(14-11) 4-[5-(1-벤질-2-히드록시카르바모일에틸카르바모일)-2-부틸이미다졸-1-일메틸]벤조산 3,3,3-트리플루오로프로필 에스테르. MS m/z: [M+H+] C29H33F3N4O5 계산값 575.24; 측정값 575.4.
(14-12) 4-[5-(1-벤질-2-히드록시카르바모일에틸카르바모일)-2-부틸이미다졸-1-일메틸]벤젠술폰산. MS m/z: [M+H+] C25H30N4O6S 계산값 515.19; 측정값 515.5.
(14-13) 4-[5-((S)-1-벤질-2-히드록시카르바모일에틸카르바모일)-2-부틸이미다졸-1-일메틸]벤젠술폰산. MS m/z: [M+H+] C25H30N4O6S 계산값 515.19; 측정값 515.5.
(14-14) 4-[2-부틸-5-(1-히드록시카르바모일메틸-3-메틸부틸카르바모일)이미다졸-1-일메틸]벤젠술폰산. MS m/z: [M+H+] C22H32N4O6S 계산값 481.20; 측정값 481.2.
(14-15) 4-{2-부틸-5-[(S)-1-(4-클로로벤질)-2-히드록시카르바모일에틸카르바모일]이미다졸-1-일메틸}벤젠술폰산. MS m/z: [M+H+] C25H29ClN4O6S 계산값 549.15; 측정값 550.2.
(14-16) 4-[5-((R)-1-벤질-2-히드록시카르바모일-에틸카르바모일)-2-부틸이미다졸-1-일메틸]벤젠술폰산. MS m/z: [M+H+] C25H30N4O6S 계산값 515.19; 측정값 515.2.
(14-17) 2-부틸-3-(4-트리플루오로메탄술포닐아미노벤질)-3H-이미다졸-4-카르복시산 ((R)-1-벤질-2-히드록시카르바모일에틸)아미드. MS m/z: [M+H+] C26H30F3N5O5S 계산값 582.19; 측정값 582.2.
(14-18) 2-부틸-3-[4-(1H-테트라졸-5-일)벤질]-3H-이미다졸-4-카르복시산 [(R)-2-(2-브로모페닐)-1-히드록시카르바모일메틸에틸]아미드. MS m/z: [M+H+] C26H29BrN8O3 계산값 581.15; 측정값 583.3.
(14-19) 2-부틸-3-[4-(1H-테트라졸-5-일)벤질]-3H-이미다졸-4-카르복시산 ((R)-1-히드록시카르바모일메틸-2-페닐에틸)아미드. MS m/z: [M+H+] C26H30N8O3 계산값 503.24; 측정값 503.5.
(14-20) (R)-3-({2-부틸-3-[4-(1H-테트라졸-5-일)벤질]-3H-이미다졸-4-카르 보닐}아미노)-4-페닐부티르산. MS m/z: [M+H+] C26H29N7O3 계산값 488.23; 측정값 488.3.
(14-21) 2-부틸-3-[4-(1H-테트라졸-5-일)벤질]-3H-이미다졸-4-카르복시산 ((R)-1-히드록시카르바모일메틸-3-메틸부틸)아미드. MS m/z: [M+H+] C23H32N8O3 계산값 469.26; 측정값 469.2.
(14-22) 2-부틸-3-[4-(2H-테트라졸-5-일)벤질]-3H-이미다졸-4-카르복시산 ((R)-1-메르캅토메틸-2-페닐에틸)아미드. MS m/z: [M+H+] C25H29N7OS 계산값 476.22; 측정값 476.4.
(14-23) 2-부틸-3-[4-(2H-테트라졸-5-일)벤질]-3H-이미다졸-4-카르복시산 ((R)-1-메르캅토메틸-3-메틸부틸)아미드. MS m/z: [M+H+] C22H31N7OS 계산값 442.23; 측정값 442.4.
(14-24) 2-메르캅토메틸-4-메틸펜탄산 [3-(4-벤조일술파모일벤질)-2-부틸-3H-이미다졸-4-일메틸]아미드. MS m/z: [M+H+] C29H38N4O4S2 계산값 571.23; 측정값 571.2.
실시예 15
상기 실시예에서 기술된 방법을 따르고, 적절한 출발 물질과 반응 시약을 대 체하여, 하기 식을 갖는 화합물 15-1 내지 15-12를 또한 제조하였다:
Figure 112009071700806-PCT00125
Figure 112009071700806-PCT00126
(15-1) 3-[2-부틸-5-(1-히드록시카르바모일메틸-3-메틸부틸카르바모일)이미다졸-1-일메틸]벤조산. MS m/z: [M+H+] C23H32N4O5 계산값 445.24; 측정값 445.2.
(15-2) 3-{2-부틸-4-클로로-5-[(2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C23H32ClN3O3S 계산값 466.19; 측정값 466.2.
(15-3) 3-{2-부틸-4-클로로-5-[(2-메르캅토메틸-3-페닐프로피오닐아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C26H30ClN3O3S 계산값 500.17; 측정값 500.2.
(15-4) 3-{2-부틸-4-클로로-5-[(2-메르캅토메틸-3-메틸부티릴아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C22H30ClN3O3S 계산값 452.17; 측정값 452.2.
(15-5) 3-{2-부틸-4-클로로-5-[(2-메르캅토-3-메틸펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C22H30ClN3O3S 계산값 452.17; 측정값 452.2.
(15-6) 3-(5-{[2-(2-벤질-3-메르캅토프로피오닐아미노)아세틸아미노]메틸}-2-부틸-4-클로로이미다졸-1-일메틸)벤조산. MS m/z: [M+H+] C28H33ClN4O4S 계산값 557.19; 측정값 557.2.
(15-7) 3-{2-부틸-4-클로로-5-[(2-히드록시카르바모일-4-메틸펜타노일아미노)메틸] 이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C23H31ClN4O5 계산값 479.20; 측정값 479.2.
(15-8) 3-{2-부틸-4-클로로-5-[(2-히드록시카르바모일-3-페닐프로피오닐아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C26H29ClN4O5 계산값 513.18; 측정값 513.2.
(15-9) 3-[2-부틸-5-(1-히드록시카르바모일메틸-2-페닐에틸카르바모일)이미다졸-1-일메틸]벤조산. MS m/z: [M+H+] C26H30N4O5 계산값 479.22; 측정값 479.4.
(15-10) 3-[2-부틸-5-((R)-1-히드록시카르바모일메틸-2-페닐에틸카르바모일) 이미다졸-1-일메틸]벤조산. MS m/z: [M+H+] C26H30N4O5, 479.22; 측정값 479.4.
(15-11) 3-[2-부틸-4-클로로-5-((R)-1-히드록시카르바모일메틸-2-페닐에틸카르바모일)이미다졸-1-일메틸]벤조산. MS m/z: [M+H+] C26H29ClN4O5 계산값 513.18; 측정값 514.2.
(15-12) 3-[2-부틸-4-클로로-5-(1-히드록시카르바모일메틸-2-페닐에틸카르바모일) 이미다졸-1-일메틸]벤조산. MS m/z: [M+H+] C26H29ClN4O5 계산값 513.18; 측정값 514.2.
실시예 16
상기 실시예에서 기술된 방법을 따르고, 적절한 출발 물질과 반응 시약을 대체하여, 하기 식을 갖는 화합물 16-1 내지 16-4를 또한 제조하였다:
Figure 112009071700806-PCT00127
Figure 112009071700806-PCT00128
(16-1) 2-{2-부틸-4-클로로-5-[(2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸] 이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C23H32ClN3O3S 계산값 466.19; 측정값 467.
(16-2) 2-{2-부틸-4-클로로-5-[(2-메르캅토메틸-3-페닐프로피오닐아미노)메틸] 이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C26H30ClN3O3S 계산값 500.17; 측정값 501.
(16-3) 2-{2-부틸-4-클로로-5-[(2-메르캅토메틸-3-메틸부티릴아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C22H30ClN3O3S 계산값 452.17; 측정값 453.
(16-4) 2-(5-{[2-(2-벤질-3-메르캅토프로피오닐아미노)아세틸아미노]메틸}-2-부틸-4-클로로이미다졸-1-일메틸)벤조산. MS m/z: [M+H+] C28H33ClN4O4S 계산값 557.19; 측정값 558.
실시예 17
상기 실시예에서 기술된 방법을 따르고, 적절한 출발 물질과 반응 시약을 대체하여, 하기 식을 갖는 화합물 17-1 내지 17-14를 또한 제조하였다:
Figure 112009071700806-PCT00129
Figure 112009071700806-PCT00130
(17-1) 4-{2-부틸-4-클로로-5-[(2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}-나프탈렌-1-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C27H34ClN3O3S 계산값 516.20; 측정값 517.2.
(17-2) 4-{2-부틸-4-클로로-5-[(2-메르캅토메틸-3-페닐프로피오닐아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}-나프탈렌-1-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C30H32ClN3O3S 계산값 550.19; 측정값 551.2.
(17-3) 4-{2-부틸-4-클로로-5-[(2-메르캅토메틸-3-메틸부티릴아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}-나프탈렌-1-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C26H32ClN3O3S 계산값 502.19; 측정값 502.2.
(17-4) 4-(5-{[2-(2-벤질-3-메르캅토프로피오닐아미노)아세틸아미노]메틸}- 2-부틸-4-클로로이미다졸-1-일메틸)나프탈렌-1-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C32H35ClN4O4S 계산값 607.21; 측정값 607.2.
(17-5) 4-{2-부틸-4-클로로-5-[(2-히드록시카르바모일-4-메틸펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}나프탈렌-1-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C27H33ClN4O5 계산값 529.21; 측정값 529.2.
(17-6) 4-{2-부틸-4-클로로-5-[(2-히드록시카르바모일-3-메틸부티릴아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}나프탈렌-1-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C26H31ClN4O5 계산값 515.20; 측정값 515.2.
(17-7) 4-[2-부틸-5-(1-히드록시카르바모일메틸-3-메틸부틸카르바모일)이미다졸-1-일메틸]나프탈렌-1-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C27H34N4O5 계산값 495.25; 측정값 495.4.
(17-8) 4-[2-부틸-4-클로로-5-((S)-1-히드록시카르바모일-2-페닐에틸카르바모일) 이미다졸-1-일메틸]나프탈렌-1-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C29H29ClN4O5 계산값 549.18; 측정값 549.2.
(17-9) 4-[2-부틸-5-(1-히드록시카르바모일메틸-2-페닐에틸카르바모일)이미다졸-1-일메틸]나프탈렌-1-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C30H32N4O5 계산값 529.24; 측 정값 529.4.
(17-10) 4-[2-부틸-4-클로로-5-(1-히드록시카르바모일메틸-2-페닐에틸카르바모일) 이미다졸-1-일메틸]나프탈렌-1-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C30H31ClN4O5 계산값 563.20; 측정값 563.4.
(17-11) 4-[2-부틸-5-((R)-1-히드록시카르바모일메틸-2-페닐에틸카르바모일) 이미다졸-1-일메틸]나프탈렌-1-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C30H32N4O5, 529.24; 측정값 529.5.
(17-12) 4-{5-[(R)-2-(2-브로모페닐)-1-히드록시카르바모일메틸에틸카르바모일]-2-부틸이미다졸-1-일메틸}나프탈렌-1-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C30H31BrN4O5, 607.15; 측정값 608.2.
(17-13) 4-[2-부틸-5-((R)-1-카르복시메틸-2-페닐에틸카르바모일)이미다졸-1-일메틸]나프탈렌-1-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C30H31N3O5, 514.23; 측정값 514.2.
(17-14) 4-{2-부틸-5-[(2-히드록시카르바모일-4-메틸펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}나프탈렌-1-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C27H34N4O5 495.25; 측정값 495.2.
실시예 18
상기 실시예에서 기술된 방법을 따르고, 적절한 출발 물질과 반응 시약을 대체하여, 하기 화합물을 또한 제조하였다:
Figure 112009071700806-PCT00131
(4-{2-부틸-4-클로로-5-[(2-히드록시카르바모일-4-메틸펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}페녹시)페닐아세트산. MS m/z: [M+H+] C30H37ClN4O6 계산값, 585.24; 측정값 585.4.
제조예 13
5- 브로모 -2- 에톡시 -3H- 이미다졸 -4- 카르바알데히드
Figure 112009071700806-PCT00132
2,4,5-트리브로모-1H-이미다졸 (13a) (98.7 g, 324 mmol, 1.0 eq)을 메틸렌 클로라이드 1.20 L에서 용해시켰고, 0℃까지 냉각시켰다. 여기에, DIPEA (62 mL, 360 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였고, 그 다음에 [β-(트리메틸실릴)에톡시]메틸 클로 라이드 (60.2 mL, 340 mmol, 1.05 eq)를 천천히 첨가하였다. 얻은 용액을 실온까지 천천히 가온하였다. 2시간 후에, 얻은 혼합물을 1M H3PO4/포화 NaCl 수용액 (1/10 mL) 600mL로 2회 세척하였다. 얻은 유기층에서 MgSO4로 물을 제거하였고, 건조 상태가 될 때까지 용매를 증발시켜, 옅은 노란색 액체로 중간체 (13b)를 수득하였고, 이것은 정치 후에 고체화(137 g)되었다. 중간체 (13b) (130 g, 290 mmol, 1.0 eq)를 무수 에탄올 650 mL에 용해시켰다. 여기에, 포타슘 터트-부톡시드 (98.6 g, 879 mmol, 3.0 eq)를 천천히 첨가하였고, 얻은 혼합물을 환류 상태까지 16시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 얻은 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 여과하였고, 농축시켰다. 그 결과 얻은 오일을 800 mL EtOAc에 용해시켰고, 포화 NaHCO3 400 mL로 세척하였다. 층 분리를 하였고, 얻은 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 세척하였고, MgSO4로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축시켜, 중간체 (13c)를 갈색 오일 (115.3 g)로 수득하였다. MS m/z: [M+H+] C11H20Br2N2O2Si 계산값 401.9 측정값 401.2.
중간체 (13c) (69.5 g, 174 mmol, 1.0 eq)를 무수 THF 600 mL에 용해시켰고, 질소 하에서 -78℃까지 냉각시켰다. 헥산 중 n-부틸리튬 2.5 M 용액 (72.9 mL, 180 mmol, 1.05 eq)을 적가하였고, 얻은 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 그런 다음, DMF (40 mL, 520 mmol, 3.0 eq)를 첨가하였고, 얻은 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였고, 그런 다음 실온까지 가온하였다. 얻은 반응물에 10 mL 물을 첨가하여 반응을 중지시켰고, 600 mL EtOAc로 희석하였고, 100 mL 물과 포화 NaCl 수용액으로 세척하였고, MgSO4로 물을 제거하였고 감압 하에서 농축시켰다. 회수된 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (15-30% EtOAc:헥산)로 정제하여, 중간체 (13d)를 옅은 노란색 오일 (45 g)로 생성하였다.
중간체 (13d) (105.8 g, 303 mmol, 1.0 eq)를 0℃까지 얼음에서 냉각시켰다. TFA (300 mL)를 첨가하였고, 얻은 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였고, 그런 다음 실온까지 가온하였다. 90분 후에, 얻은 혼합물을 감압 하에서 농축시켰고, 700 mL EtOAc에서 다시 용해시켰다. 얻은 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액 600 mL, 포화 NaCl 수용액으로 2회 세척하였고, MgSO4로 물을 제거하였고, 감압 하에서 농축시켜, 노란색 고체를 생성하였다. 얻은 물질을 300 mL 헥산에 용해시켰고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 얻은 물질을 여과하였고, 얻은 고체를 차가운 헥산 150 mL로 세척하여, 표제 화합물을 옅은 흰색 고체 (61.2 g)로 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.4 (m, 3H), 4.5 (m, 2H), 5.2 (s, 1H), 9.2 (d, 1H).
제조예 14
4'- 브로모메틸 -3'- 플루오로비페닐 -2-카르복시산 t-부틸 에스테르
Figure 112009071700806-PCT00133
0℃까지 냉각시킨 메틸렌 클로라이드 (505 mL, 505 mmol, 1.0 eq) 중 1.0 M DCC의 용액에, 2-브로모벤조산 (14a) (101.6 g, 505 mmol, 1.0 eq)을 첨가하였고, 그 다음에 DMAP (5.7 g, 470 mmol, 0.09 eq)와 t-부틸 알코올 (53.2 mL, 560 mmol, 1.1 eq)을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였고, 그런 다음 여과하였다. 얻은 유기층을 포화 NaHCO3 수용액 400 mL, 포화 NaCl 수용액으로 세척하였고, MgSO4로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축시켜, 미정제된 중간체 (14b)를 오일 (141.8 g)로 생성하였다.
미정제된 중간체 (14b) (111.2 g, 433 mmol 1.0 eq)와 3-플루오로-4-메틸페닐보론산 (73.2 g, 476 mmol, 1.1 eq)을 이소프로필 알코올 (370 mL)에 현탁하였다. 물 (370 mL) 중 탄산 나트륨의 2.0 M의 용액을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 질소 하에서 가스를 제거하였다. 그런 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5.0 g, 4.3 mmol, 0.01 eq)을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 90℃에서 46시간 동안 교반하였다. 얻은 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 800 mL EtOAc로 희석시켰고, 층 분리를 하였다. 얻은 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 세척하였고, 감압 하에서 농축시켰다. 회수된 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (4-6% EtOAc:헥산)로 정제하여, 중간체 (14c)를 오일 (97.4 g)로 수득하였다.
중간체 (14c) (89.8 g, 314 mmol, 1.0 eq)를 CCl4 (620 mL)에 용해시켰고, 질소 하에서 가스를 제거하였다. NBS (55.8 g, 314 mmol, 1.0 eq)를 첨가하였고, 그 다음에 벤조일 페록시드 (1.5 g, 6.3 mmol, 0.02 eq)를 첨가하였고, 얻은 혼합물을 90℃에서 질소 하에서 16시간 동안 가열하였다. 얻은 반응물을 얼음 배쓰에서 냉각시켰고, 여과하였고, 감압 하에서 농축시켰다. 회수된 오일을 3% EtOAc:헥산 150 mL로 부수었다. 얻은 용액을 -20℃에서 2시간 동안 냉각시켰고, 그런 다음 여과하였고, 차가운 3% EtOAc:헥산 용액 200 mL로 세척하여, 표제 화합물의 회백식 고체 (88.9 g)로 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.3 (m, 9H), 4.6 (s, 2H), 7.0-7.1 (m, 2H), 7.3 (dd, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.8 (dd, 1H).
제조예 15
4'-(5- 아미노메틸 -2- 에톡시 -4- 에틸이미다졸 -1- 일메틸 )-3'- 플루오로비페닐 -2-카르복시산 t-부틸 에스테르
Figure 112009071700806-PCT00134
4'-(4-브로모-2-에톡시-5-포르밀이미다졸-1-일메틸)-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르 (15a): 5-브로모-2-에톡시-3H-이미다졸-4-카르바알데히드 (15.0 g, 68.5 mmol), 4'-브로모메틸-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르 (25.0 g, 68.5 mmol) 및 탄산칼륨 (9.5 g, 68.5 mmol)을 DMF (958 mL, 12.4 mol)에 용해시켰고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻은 반응물에 물을 첨가하여 반응을 중지시켰고, 얻은 혼합물을 EtOAc로 추출하였고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하였고, MgSO4로 물을 제거하였고, 여과하였고, 진공 하에서 농축시켰다. 얻은 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-30% EtOAc:헥산)로 정제하여 중간체 (15a) (25 g)를 수득하였다. MS m/z: [M+H+] C24H24BrFN2O4 계산값 503.3; 측정값 503.2. 1H-NMR (CDCl3): 9.57 (1H, s), 7.80 (1H, d), 7.48 (2H, m), 7.27 (1H, s), 7.11 (1H, t), 7.01 (2H, d), 5.47 (2H, s), 4.33 (2H, q), 1.41 (3H, t), 1.24 (9H, s).
4'-(2-에톡시-5-포르밀-4-비닐이미다졸-1-일메틸)-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르 (15b): 중간체 (15a)(11.0 g, 21.8 mmol)를 1,2-디메톡시에탄 (100 mL, 1 mol)에 용해시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (252 mg, 218 μmol)을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 질소 하에서 20분 동안 교반하였다. 물 (48 mL, 2.6 mol), 2,4,6-트리비닐시클로트리보록산 피리딘 복합체 (2.1 g, 8.7 mmol) 및 탄산 칼륨 (3.0 g, 21.8 mmol)을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 질소 하에서 90℃에서 가열하였다. 2시간 후에, 얻은 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, EtOAc로 희석시켰고, 물과 포화 NaCl 수용액으로 세척하였고, MgSO4로 물을 제거하였고, 여과하였고, 진공 하에서 농축시켰다. 얻은 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-50% EtOAc:헥산)로 정제하여, 중간체 (15b) (9.8 g)를 수득하였다. MS m/z: [M+H+] C26H27FN2O4 계산값 451.2; 측정값 451.0. 1H-NMR (CDCl3): 8.17 (1H, s), 7.79 (1H, d), 7.48 (1H, t), 7.40 (1H, t), 7.28 (1H, s), 7.01 (2H, m), 6.86 (1H, t), 6.67 (1H, m), 5.95 (1H, d), 5.41 (2H, s), 5.27 (1H, d), 4.48 (2H, q), 1.38 (3H, t), 1.25 (9H, s).
4'-[2-에톡시-5-(히드록시이미노메틸)-4-비닐이미다졸-1-일메틸]-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르 (15c): 중간체 (15b) (19.5 g, 43.4 mmol)를 피리딘 (100 mL, 1 mol)에 용해시켰다. 히드록시아민 히드로클로라이드 (9.0 g, 130 mmol)를 첨가하였고, 그 다음에 물 (50 mL, 3 mol)을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 물 (100 mL)을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 얻은 침전물을 여과로 제거하였고 건조시켜, 중간체 (15c) (13.5 g)를 수득하였다. MS m/z: [M+H+] C26H28FN3O4 계산값 466.2; 측정값 466.4. 1H-NMR (CDCl3): 9.78 (1H, s), 7.81 (1H, d), 7.48 (2H, m), 7.26 (1H, s), 7.0 (4H, m), 6.20 (1H, d), 5.53 (1H, d), 5.50 (2H, s), 4.55 (2H, q), 1.43 (3H, t), 1.25 (9H, s).
중간체 (15c) (4.0 g, 8.6 mmol)를 에탄올 (250 mL, 4.3 mol)과 황산 (0.50 mL, 9.4 mmol)에 용해시켰고, 초음파 처리하였다. 일단 완전히 용해되면, 얻은 혼합물을 에탄올 20 ml 중 10% Pd/C, 데구사 타입(Degussa type), wet 50% (0.05:0.45:0.5, 팔라듐:카본 블랙:물, 3.0 g, 1.4 mmol)에 첨가하였다. 얻은 용액에서 가스를 제거하였고, 수소 하에서 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 팔라듐을 여과하여 제거하였고, 얻은 혼합물을 농축시켜, 표제 화합물 (3.3 g)을 수득하였 다. MS m/z: [M+H+] C26H32FN3O3 계산값 454.3; 측정값 454.2. 1H-NMR (CDCl3): 7.82 (1H, d), 7.50 (1H, t), 7.42 (1H, t) 7.35 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.12 (1H, s), 7.04 (1H, d), 5.34 (1H, b), 4.65 (2H, s), 4.40 (2H, q), 4.12 (2H, q), 2.70 (1H, b), 1.50 (3H, t), 1.28 (9H, s), 1.17 (3H, t).
중간체 (15a)의 또 다른 합성
5-브로모-2-에톡시-3H-이미다졸-4-카르바알데히드 (19.8 g, 90.6 mmol), 및 4'-브로모메틸-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르(33.1 g, 90.6 mmol)를 DMF (400 mL)에 용해시켰다. 얻은 혼합물을 얼음 배쓰에서 냉각시켰고, 탄산칼륨 (12.5 g, 90.6 mmol)을 5분 동안 첨가하였다. 밤새 온도를 천천히 가온하였다. 그런 다음, 물을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 얻은 혼합물을 300 mL EtOAc로 추출하였고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하였고, MgSO4로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축시켰다. 얻은 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-30% EtOAc:헥산)로 정제하여, 중간체 (15a)를 흰색 고체 (34.2 g)로 얻었다. MS m/z: [M+H+] C24H24BrFN2O4 계산값 503.3; 측정값 503.2. 1H NMR (CDCl3) 9.57 (1H, s), 7.80 (1H, d), 7.48 (2H, m), 7.27 (1H, s), 7.11 (1H, t), 7.01 (2H, d), 5.47 (2H, s), 4.33 (2H, q), 1.41 (3H, t), 1.24 (9H, s).
표제 화합물의 또 다른 합성
중간체 (15c) (4.5 g, 9.7 mmol)를 아세트산 (100 mL, 2000 mmol)에 용해시 켰고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그런 다음, 아연 분말(Zinc dust)(5.9 g, 90.2 mmol)을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 아연을 여과하여 제거하였고, 아세트산을 농축시켰다. 얻은 잔여물을 EtOAc에 넣었고, 중탄산나트륨과 포화 NaCl 수용액으로 세척하였다. 얻은 유기층에서 MgSO4로 물을 제거하였고, 여과하였고, 진공 하에서 농축시켰다. 얻은 잔여물을 에탄올 (200 mL, 3 mol) 중 10% Pd/C, 데구사타입(Degussa type), wet 50% (0.05:0.45:0.5, 팔라듐:카본 블랙:물, 400 mg, 0.2 mmol)에 첨가하였다. 얻은 혼합물에서 가스를 제거하였고, 수소 하에서 1.5시간 동안 교반하였다. 팔라듐을 여과하여 제거하였고, 용매를 농축시켜, 표제 화합물 (4.6 g)을 얻었다. MS m/z: [M+H+] C26H32FN3O3 계산값 454.3; 측정값 454.2. 1H-NMR (CDCl3): 7.82 (1H, d), 7.50 (1H, t), 7.42 (1H, t) 7.35 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.12 (1H, s), 7.04 (1H, d), 5.34 (1H, b), 4.65 (2H, s), 4.40 (2H, q), 4.12 (2H, q), 2.70 (1H, b), 1.50 (3H, t), 1.28 (9H, s), 1.17 (3H, t).
표제 화합물의 또 다른 합성
중간체 (15c) (5.1 g, 11 mmol)를 아세트산 (100 mL)과 황산 (640 ㎕, 12 mmol)에 용해시켰다. 얻은 혼합물을 질소 하에서 가스를 제거하였고, 10% Pd/C, 데구사 타입(Degussa type), wet 50% (0.05:0.45:0.5, 팔라듐:카본 블랙:물, 1.5 g, 723 μmol)를 첨가하였다. 그런 다음, 얻은 혼합물을 파르 쉐이커 (Parr shaker) 상에서 50 psi의 수소 하에서 가스를 제거하였고, 실온에서 흔들어 주었다. 12시간 후에, 얻은 혼합물을 여과하였고, 감압 하에서 농축시켰다. 회수된 물질을 50 mL EtOAc에 용해시켰고, 포화 중탄산나트륨 용액 50 mL, 포화 NaCl 수용액으로 세척하였고, 용매를 증발시켰다. 얻은 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10% MeOH:DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 투명한 오일 (4.6 g)로 수득하였다. MS m/z: [M+H+] C26H32FN3O3 계산값 454.3; 측정값 454.2. 1H NMR (CDCl3) 7.82 (1H, d), 7.50 (1H, t), 7.42 (1H, t) 7.35 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.12 (1H, s), 7.04 (1H, d), 5.34 (1H, b), 4.65 (2H, s), 4.40 (2H, q), 4.12 (2H, q), 2.70 (1H, b), 1.50 (3H, t), 1.28 (9H, s), 1.17 (3H, t).
실시예 19
4'-{5-[((S)-2- 아세틸술파닐 -4- 메틸펜타노일아미노 ) 메틸 ]-2- 에톡시 -4- 에틸이미다졸 -1- 일메틸 }-3'- 플루오로비페닐 -2-카르복시산 t-부틸 에스테르 (19a; R 1a =t-부틸, R 5a =-C(O)CH 3 ); 4'-{5-[((S)-2- 아세틸술파닐 -4- 메틸펜타노일아미노 ) 메틸 ]-2-에톡시-4- 에틸이미다졸 -1- 일메틸 }-3'- 플루오로비페닐 -2-카르복시산 (19b, R 1a =H, R 5a =-C(O)CH 3 ); 및 4'-{2- 에톡시 -4-에틸-5-[((S)-2- 메르캅토 -4- 메틸펜타노일아미 노) 메틸 ]- 이미다졸 -1- 일메틸 }-3'- 플루오로비페닐 -2-카르복시산 (19c; R 1a =H; R 5a =H)
Figure 112009071700806-PCT00135
(S)-2-아세틸술파닐-4-메틸펜탄산 (877 mg, 4.6 mmol)을 DMF (20 mL, 300 mmol)에 용해시켰다. HATU (1.8 g, 4.6 mmol) 및 DIPEA (0.8 mL, 4.6 mmol)를 첨가하였고, 얻은 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. DIPEA (0.8 mL, 4.6 mmol)를 포함하는 DMF (20 mL, 300 mmol) 중 4'-(5-아미노메틸-2-에톡시-4-에틸이미다졸-1-일메틸)-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르 (1.9 g, 4.2 mmol)를 첨가하였고, 얻은 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 중지시켰고, EtOAc로 추출하였고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하였고, MgSO4로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축시켰다. 얻은 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-50% EtOAc:헥산)로 정제하여, 아세틸술파닐 에스테르 중간체 (19a) (2.4 g)를 얻었다. MS m/z: [M+H+] C34H44FN3O5S 계산값, 626.3; 측정값 626.2. 1H-NMR (CDCl3): 7.80 (1H, d), 7.48 (1H, t), 7.40 (1H, t), 7.25 (1H, d), 7.06 (2H, d), 6.88 (1H, t), 6.08 (1H, t), 4.96 (2H, s), 4.38 (2H, q), 4.22 (2H, m), 3.86 (1H, t), 2.50 (2H, q), 2.32 (3H, s), 1.82 (1H, m), 1.64 (1H, m), 1.52 (1H, m), 1.34 (3H, t), 1.26 (9H, s), 1.18 (3H, t), 0.87 (6H, dd).
중간체 (19a)를 DCM:TFA (1:1) (각각 5 mL)에 용해시켰고, 실온에서 3시간 동안 교반하였고, 그런 다음 농축시켰고, 아세틸술파닐 산 중간체 (19b)를 얻었다. MS m/z: [M+H+] C30H36FN3O5S 계산값 570.2; 측정값 570.4. 1H-NMR (DMSO): 8.64 (1H, b), 7.72 (1H, d), 7.55 (1H, t), 7.44 (1H, t), 7.33 (1H, d), 7.16 (1H, d), 7.07 (1H, d), 6.95 (1H, b), 5.05 (2H, s), 4.35 (2H, d), 4.12 (2H, t), 40.5 (2H, t), 2.26 (3H, s), 1.64 (1H, m), 1.40 (2H, m), 1.28 (3H, t), 1.10 (3H, t), 0.80 (6H, dd).
중간체 (19b)를 MeOH (20 ml)에 용해시켰고, 10N NaOH (2 ml)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 25분 동안 질소 하에서 교반하였고, 얻은 반응물에 아세트산을 첨가하여 반응을 중지시켰고, 얻은 혼합물을 농축시켰다. 그 결과 얻은 물질을 제조용 HPLC (10-70%)로 정제하여, 최종 생성물 (19c)을 TFA 염 (1.6 g; 98% 순도)으로 얻었다. MS m/z: [M+H+] C28H34FN3O4S 계산값 528.2; 측정값 528.2. 1H-NMR (DMSO): 8.40 (1H, s), 7.74 (1H, d), 7.57 (1H, t), 7.47 (1H, t), 7.35 (1H, d), 7.18 (1H, d), 7.09 (1H, d), 7.02 (2H, b), 5.11 (2H, s), 4.40 (2H, d), 4.18 (2H, d), 3.28 (1H, q), 2.68 (1H, d), 2.48 (1H, d), 1.58 (2H, m), 1.44 (1H, m), 1.26 (3H, t), 1.14 (3H, t), 0.79 (6H, dd).
표제 화합물 (19c)의 또 다른 합성
택일적으로는, 중간체 (19a)를 하기의 방법으로 얻었다: 얼음-염 배쓰 (-5℃)로 냉각시킨 DCM (45 mL)에 용해시킨 4'-(5-아미노메틸-2-에톡시-4-에틸이미다 졸-1-일메틸)-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르 (1.2 g, 2.7 mmol)의 차가운 용액에, DCM과 EDC (535 mg, 2.8 mmol) 5 mL 중 (S)-2-아세틸술파닐-4-메틸펜탄산 (키랄 순도 97.3% S: 531 mg, 2.8 mmol)을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 질소 하에서 -5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 얻은 반응물에 1M H3PO4와 포화 NaCl 수용액 (1:3; 50 mL)의 혼합물을 첨가하여 반응을 중지시켰고, DCM (200 mL)으로 희석하였다. 분별 깔때기에서 흔들어 준 후에, 얻은 유기층을 포집하였고, 포화 NaHCO3으로 세척하였다. MgSO4로 물을 제거한 후에, 얻은 유기층이 건조 상태가 될 때까지 용매를 증발시켜 중간체 (19a)를 옅은 노란색 오일로 생성하였다. 얻은 미정제된 생성물 (2.1 g)을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. ESMS [M+H+] C34H44FN3O5S 계산값 626.31; 측정값 626.4. Anal. HPLC 잔류 시간(retention time)=3.62분; 농도 구배 조건= 5분 동안 25-95% MeCN/H2O. 두 개의 별개의 단계에서, TFA/DCM (2:1)으로 실온에서 1시간 동안 처리하고, MeOH 중 1M NaOH로 5분 동안 실온에서 처리에 의한 t-부틸 에스테르와 메르캅토아세틸기의 완전한 탈보호는 최종 생성물 (19c)을 TFA 염으로 제공하였다. 생성물의 키랄 순도는 키랄 정지 상의 anal. HPLC에 의할 때 97.1% S 단일 이성질체인 것으로 결정되었다.
표제 화합물 (19c)의 또 다른 합성
4'-(5-아미노메틸-2-에톡시-4-에틸이미다졸-1-일메틸)-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르 (4.0 g, 8.8 mmol), (S)-2-아세틸술파닐-4-메틸펜탄산 (1.7 g, 8.8 mmol), 4-메틸모르폴린 (970 ㎕, 8.82 mmol), 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (1.2 g, 8.8 mmol)을 플라스크에서 합하였고, DMF (100 mL, 1.300 mol)에 용해시켰고, 0℃에서 10분 동안 냉각시켰다. 그런 다음, EDC (1.6 mL, 8.8 mmol)를 첨가하였고, 얻은 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였고 그런 다음 실온에서 1시간 15분 동안 교반하였다. 얻은 반응물에 물 (100 mL)을 첨가하여 반응을 중지시켰고, EtOAc (100 mL)로 추출하였고, 농축시켰다. 얻은 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (0-50% EtOAc:헥산)로 정제하여, 중간체 (19a) 4.2 g을 얻었다. 중간체 (19a)를 DCM:TFA (각각 10 mL)에 용해시켰고, 얻은 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였고, 그런 다음 농축시켰다. 얻은 잔여물을 EtOAc에 넣었고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였고, MgSO4로 물을 제거하였고, 농축시켜, 중간체 (19b)를 3.7 g을 수득하였다. 중간체 (19b)를 MeOH 30 mL에 용해시켰다. 얻은 용액에서 가스를 제거하였고, 질소 하에서 교반하였고, 0℃에서 냉각시켰다. MeOH (2 eq.) 중 0.5 M 소듐 메톡시드 25 mL를 첨가하였고, 얻은 혼합물을 질소 하에서 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 그런 다음, 얻은 혼합물을 1N HCl (15 mL)로 산성화시켰다. 얻은 혼합물을 농축시켰고, EtOAc에서 용해시켰고, 물로 세척하였고, MgSO4로 물을 제거하였고, 여과하였고, 그런 다음 농축시켰다. 얻은 생성물을 0.5% TFA를 포함하는 10-70% MeCN:물의 제조용 HPLC (70분 방법)로 정제하였다. 얻은 생성물을 MeCN 4 mL에 용해시켰고, 물 3 mL와 TFA 0.5 mL를 컬럼에 주입하였다. 최종 생성물 (19c) 2 g을 98% 순도, 93.6% ee로 분리하였다.
표제 화합물 (19c)을 HCl 염으로 합성
표제 화합물 (19c)를 하기와 같이 HCl 염으로 또한 얻었다. 이온 교환 컬럼의 제조 : 앰버라이트 (amberlite) IRA-900 레진 (알드리치) 40 그램을 1M HCl 400 mL에 현탁시켰다. 얻은 혼합물을 60분 동안 흔들어주었고, 상층액 분량을 제거하여, 축축한 레진을 얻었고, 이것을 100 mL 플라스틱 컬럼으로 옮겨놓았다. 상기 레진의 상층에 소량의 모래를 첨가하였다. 통과되는 용리액의 pH가 5가 될 때까지 컬럼을 물과 50% aq. MeCN (200 mL) 용리에 의해 세척하였다. 4'-{2-에톡시-4-에틸-5-[((S)-2-메르캅토-4-메틸펜타노일-아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산 (945 mg)의 TFA 염을 50% aq. MeCN (5 mL)에 용해시켰고, 제조된 컬럼에 로딩하였다. 중력 하에서 50% aq. MeCN으로 화합물을 용리시켰다. 분획들을 5 mL 용량으로 포집하였고, HPLC와 LCMS로 분석하였다. 목표로 하는 매스를 갖는 분획을 합하였고, 동결 건조시켜, 표제 화합물 (19c)을 HCl 염 (700 mg)으로 얻었다. 이온 크로마토그래피를 이용한 염의 이온 함량의 분석은 7.1% Cl (w/w)를 제공하였다.
표제 화합물 (19c)의 (R) 거울상 이성질체(enantiomer)의 제조
표제 화합물 (19c)의 (R) 거울상 이성질체를 하기의 방법에 의해 얻었다.
4'-{5-[((R)-2-아세틸술파닐-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-에톡시-4-에틸이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르 (19a'): 4'-(5-아미노메틸-2-에톡시-4-에틸이미다졸-1-일메틸)-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르 (128 mg, 282 μmol), (R)-2-아세틸술파닐-4-메틸펜탄산 (53.7 mg, 282 μmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (38.4 mg, 282 μmol), 및 4-메틸모르폴린 (31.0 ㎕, 282 μmol)을 합하였고, DMF (2.5 mL, 32.3 mmol)에 용해시켰고, 0℃에서 10분 동안 냉각시켰다. EDC (50.0 ㎕, 282 μmol)를 첨가하였다. 20분 후에, 얻은 혼합물을 실온까지 가온하였다. 90분 후에 HPLC와 LCMS에 의할 때 반응은 완결되었고, 물 (5 mL)을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였고, 1N HCl (10 mL), 물 및 포화 NaCl 수용액으로 세척하였고, MgSO4로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축시켜, 노란색 오일 (164 mg)을 수득하였다. 얻은 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (12 g, 0-100% EtOAc:헥산)로 정제하여, 아세틸술파닐 에스테르 중간체 (19a')의 제1 거대 분획을 무색 오일 (46 mg)로 수득하였다. 4'-(5-아미노메틸-2-에톡시-4-에틸이미다졸-1-일메틸)-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르 (120.0 mg, 265 μmol) 및 (R)-2-아세틸술파닐-4-메틸펜탄산 (50.3 mg, 264 μmol)을 메틸렌 클로라이드 (2.0 mL, 31.2 mmol)에 용해시켰고, 0℃에서 10분 동안 냉각시켰다. EDC (46.8 ㎕, 264 μmol)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온까지 가온하였다. 그런 다음, 얻은 혼합물을 0℃에서 냉각시켰고, DIPEA (46.1 ㎕, 264 μmol)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였고, 그런 다음 실온까지 가온하였다. 30분 후에, 물 (5 mL)을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하였고, MgSO4로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축시켜 노란색 오일 (164 mg)을 얻었다. 얻은 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (12 g, 0-100% EtOAc:헥산)로 정제하여, 아세틸술 파닐 에스테르 중간체 (19a')의 제2 거대 분획을 무색 오일 (68 mg)로 얻었다.
4'-{5-[((R)-2-아세틸술파닐-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-에톡시-4-에틸이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산 (19b'): 중간체 (19a') (114 mg, 182 μmol)의 합한 분획을 메틸렌 클로라이드 (2.0 mL, 31 mmol)에 용해시켰다. TFA (2.0 mL, 26 mmol)를 첨가하였다. 60분 후에, 얻은 혼합물을 농축시켰다. 포화 중탄산나트륨 (5 mL)을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하였고, MgSO4로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축시켜, 미정제된 아세틸술파닐산중간체 (19b') 90 mg을 얻었다.
중간체 (19b')를 MeOH (2.0 mL)에 넣었고, 질소 하에서 0℃에서 냉각시켰다. MeOH 중 소듐 메톡시드 0.50 M (729 ㎕, 364 μmol)를 첨가하였다. 30분 후에, 얻은 혼합물을 6N HCl (90 ㎕)으로 산성화시켰고 농축시켰다. 얻은 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여, 4'-{2-에톡시-4-에틸-5-[((R)-2-메르캅토-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산을 흰색 고체인 TFA 염(59.4 mg; 96.0% 순도)으로 얻었다. 얻은 생성물에 대해 키랄 순도를 분석하였고, 측정 값은 99% ee로 되었다. MS m/z: [M+H+] C28H34FN3O4S 계산값 528.23; 측정값 528.2.
제조예 16
4'-(5- 아미노메틸 -2- 에톡시 -4- 에틸이미다졸 -1- 일메틸 )-3'- 플루오로비페닐 -2-카르복시산 t-부틸 에스테르
Figure 112009071700806-PCT00136
4'-(4-브로모-2-에톡시-5-포르밀이미다졸-1-일메틸)-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르 (16a): 5-브로모-2-에톡시-3H-이미다졸-4-카르바알데히드 (6.0 g, 27.4 mmol), 4'-브로모메틸-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르 (10.0 g, 27.4 mmol), 및 탄산칼륨 (3.8 g, 27.4 mmol)을 DMF (383 mL, 4950 mmol)에 용해시켰고, 얻은 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻은 반응물에 물을 첨가하여 반응을 중지시켰고, 얻은 혼합물을 EtOAc로 추출하였고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하였고, MgSO4로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축시켰다. 그 결과 얻은 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-30% EtOAc:헥산)로 정제하여, 중간체 (16a) (9.5 g)를 수득하였다. MS m/z: [M+H+] C24H24BrFN2O4 계산값 503.3; 측정값 503.2. 1H-NMR (CDCl3): 9.57 (1H, s), 7.80 (1H, d), 7.48 (2H, m), 7.27 (1H, s), 7.11 (1H, t), 7.01 (2H, d), 5.47 (2H, s), 4.33 (2H, q), 1.41 (3H, t), 1.24 (9H, s).
4'-(2-에톡시-5-포르밀-4-비닐이미다졸-1-일메틸)-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르 (16b): 중간체 (16a) (9.5 g, 18.9 mmol), 테트라키스(트 리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.0 g, 0.9 mmol), (2-에테닐)트리-n-부틸틴 (11.0 mL, 37.8 mmol)을 DMF (70 mL, 900 mmol)에 용해시켰고, 90℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 얻은 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, EtOAc 300 mL를 첨가하였다. 얻은 유기층을 20% 포타슘 플루오라이드 용액 (2*100 mL)과 포화 NaCl 수용액을 사용하여 세척하였다. 그 결과 얻은 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-60% EtOAc:헥산)로 정제하여, 중간체 (16b) (7.7 g)를 수득하였다. MS m/z: [M+H+] C26H27FN2O4 계산값, 451.2; 측정값 451.0. 1H-NMR (CDCl3): 8.17 (1H, s), 7.79 (1H, d), 7.48 (1H, t), 7.40 (1H, t), 7.28 (1H, s), 7.01 (2H, m), 6.86 (1H, t), 6.67 (1H, m), 5.95 (1H, d), 5.41 (2H, s), 5.27 (1H, d), 4.48 (2H, q), 1.38 (3H, t), 1.25 (9H, s).
4'-[2-에톡시-5-(히드록시이미노메틸)-4-비닐이미다졸-1-일메틸]-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르 (16c):중간체 (16b)(7.7 g, 17.2 mmol)를 피리딘 (40 mL, 500 mmol)에 용해시켰다. 히드록시아민 히드로클로라이드 (3.6 g, 51.5 mmol)를 첨가하였고, 그 다음에 물 (20 mL, 1 mol)을 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (50 ml)을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 얻은 침전물을 여과로 제거하였고, 건조시켜, 중간체 (16c) (7.8 g)를 수득하였다. MS m/z: [M+H+] C26H28FN3O4 계산값 466.2; 측정값 466.4. 1H-NMR (CDCl3): 9.78 (1H, s), 7.81 (1H, d), 7.48 (2H, m), 7.26 (1H, s), 7.0 (4H, m), 6.20 (1H, d), 5.53 (1H, d), 5.50 (2H, s), 4.55 (2H, q), 1.43 (3H, t), 1.25 (9H, s).
4'-[2-에톡시-4-에틸-5-(히드록시이미노메틸)이미다졸-1-일메틸]-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르 (16d): 중간체 (16c)(7.8 g, 16.6 mmol)를 에탄올 (420 mL, 7.2 mol)에 용해시켰다. 습한 상태의 피어만 촉매(Pearlman's Catalyst) (0.1:0.4:0.5, 팔라듐 히드록시:카본 블랙:물, 6 g, 4 mmol)를 첨가하였다. 얻은 혼합물에서 가스를 제거하였고, 수소 하에서 2시간 동안 교반하였다. 팔라듐을 여과로 제거하였고, 용매를 농축시켜, 중간체 (16d) (7.7 g)를 수득하였다. MS m/z: [M+H+] C26H30FN3O4 계산값 468.2; 측정값 468.4.
중간체(16d) (7.9 g, 16.8 mmol), NaBH3CN (4.8 g, 75.7 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (2.9 g, 37.0 mmol)를 MeOH에 용해시켰다. 얻은 혼합물을 0℃까지 냉각시켰고 15분 동안 교반하였고, 티타늄(III) 클로라이드 (7.8 g, 50.4 mmol)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였고, 그런 다음 실온까지 가온하였고 4시간 동안 교반하였다. 암모늄 히드록시드 (75 mL)를 첨가하여 반응을 중지시켰고, 얻은 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 75 ml를 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 DCM으로 4회 추출하였고, MgSO4로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축시켰다. 그 결과 얻은 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하여, 표제 화합물 (4.7 g)을 얻었다. MS m/z: [M+H+] C26H32FN3O3 계산값 454.3; 측정값 454.4. 1H-NMR (CDCl3): 7.82 (1H, d), 7.50 (1H, t), 7.42 (1H, t) 7.35 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.12 (1H, s), 7.04 (1H, d), 5.34 (1H, b), 4.65 (2H, s), 4.40 (2H, q), 4.12 (2H, q), 2.70 (1H, b), 1.50 (3H, t), 1.28 (9H, s), 1.17 (3H, t).
실시예 20
4'-{5-[((S)-2- 아세틸술판일메틸 -4- 메틸펜타노일아미노 ) 메틸 ]-2- 에톡시 -4- 에틸이미다졸 -1- 일메틸 }-3'- 플루오로비페닐 -2-카르복시산 t-부틸 에스테르 (20a; R 1a =t-부틸; R 5a =-C(O)CH 3 ); 4'-{5-[((S)-2- 아세틸술판일메틸 -4- 메틸펜타노일아미노 )메틸]-2- 에톡시 -4- 에틸이미다졸 -1- 일메틸 }-3'- 플루오로비페닐 -2-카르복시산 (20b; R 1a =H; R 5a =-C(O)CH 3 ); 4'-{2- 에톡시 -4-에틸-5-[((S)-2- 메르캅토메틸 -4- 메틸펜타노 일아미노) 메틸 ] 이미다졸 -1- 일메틸 }-3'- 플루오로비페닐 -2-카르복시산 (20c; R 1a =H; R 5a =H)
Figure 112009071700806-PCT00137
(S)-2-아세틸술판일메틸-4-메틸펜탄산 (2 g, 9.7 mmol)을 DMF (100 mL, 1000 mmol)에 용해시켰다. HATU (3.7 g, 9.7 mmol) 및 DIPEA (1.5 mL, 8.8 mmol)를 첨가하였고, 얻은 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. DIPEA (1.5 mL, 8.8 mmol)를 포함하는 DMF (20 mL, 200 mmol) 중 4'-(5-아미노메틸-2-에톡시-4-에틸이미다졸-1-일메틸)-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르 (4.0 g, 8.8 mmol)를 첨가하였고, 얻은 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻은 반응물에 물을 첨가하여 반응을 중지시켰고, 얻은 혼합물을 EtOAc로 추출하였고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하였고, MgSO4로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축시켜, 아세틸술파닐 에스테르 중간체 (20a)를 수득하였다. 얻은 중간체를 DCM:TFA (각각 4 mL)에 넣었고, 실온에서 4시간 동안 교반하였고, 그런 다음 농축시켜, 아세틸술파닐산 중간체 (20b)를 수득하였다. 얻은 중간체를 1:1 MeOH: 1N NaOH (각각 4 mL)에 용해시켰고, 실온에서 질소 하에서 1시간 동안 교반시켰고, 얻은 반응물에 아세트산을 첨가하여 반응을 중지시켰고, 얻은 혼합물을 농축하였다. 얻은 잔여물을 제조용 HPLC (물에서 10-70% MeCN w/0.05% TFA)로 정제하여, 최종 생성물 (20c) (2.8 g; 98% 순도)을 얻었다. MS m/z: [M+H+] C29H36FN3O4S 계산값 542.2; 측정값 542.4. 1H-NMR (DMSO): 8.39 (1H, s), 7.75 (1H, d), 7.58 (1H, t), 7.45 (1H, t), 7.34 (1H, d), 7.19 (1H, d), 7.10 (2H, m), 5.16 (2H, s), 4.43 (2H, m), 4.18 (2H, m), 2.58 (2H, m), 2.41 (1H, m), 2.32 (2H, m), 2.10 (1H, t), 1.24 (8H, m), 0.78 (6H, dd).
제조예 17
4'-(5- 아미노메틸 -2- 에톡시 -4- 에틸이미다졸 -1- 일메틸 )-비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르
Figure 112009071700806-PCT00138
4'-(4-브로모-2-에톡시-5-포르밀이미다졸-1-일메틸)비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르 (17a): 5-브로모-2-에톡시-3H-이미다졸-4-카르바알데히드 (3.0 g, 13.7 mmol), 4'-브로모메틸비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르 (4.8 g, 13.7 mmol), 및 탄산칼륨 (1.9 g, 13.7 mmol)을 DMF (60 mL, 780 mmol)에 용해시켰고, 얻은 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 중지시켰고, 얻은 혼합물을 EtOAc로 추출하였고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하였고, MgSO4로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축시켰다. 그 결과 얻은 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-30% EtOAc:헥산)로 정제하여, 중간체 (17a) (5.6 g)를 수득하였다. MS m/z: [M+H+] 계산값 C24H25BrN2O4, 485.1; 측정값 485.3. 1H-NMR (CDCl3): 9.58 (1H, s), 7.80 (1H, d), 7.50 (1H, t), 7.40 (1H, t), 7.30 (5H, m), 5.42 (2H, s), 4.57 (2H, q), 1.46 (3H, t), 1.18 (9H, s).
4'-(2-에톡시-5-포르밀-4-비닐이미다졸-1-일메틸)비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르 (17b):중간체 (17a) (5.6 g, 11.5 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (2.1 g, 1.8 mmol), 및 (2-에테닐)트리-n-부틸틴 (13.5 mL, 46.2 mmol)을 DMF (70 mL, 900 mmol)에 용해시켰고, 90℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 얻은 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, EtOAc 300 mL를 첨가하였다. 얻은 유기층을 20% 포타슘 플루오라이드 용액 (2x100 mL)과 포화 NaCl 수용액을 사용하여 세척하였다. 그 결과 얻은 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-60% EtOAc:헥산)로 정제하여, 중간체 (17b) (4.3 g)를 수득하였다. MS m/z: [M+H+] C26H28N2O4 계산값 433.2; 측정값 433.4.
4'-[2-에톡시-5-(히드록시이미노메틸)-4-비닐이미다졸-1-일메틸]비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르 (17c): 중간체 (17b) (4.3 g, 10 mmol)를 피리딘 (40 mL, 500 mmol)에 용해시켰다. 히드록시아민 히드로클로라이드 (1.7 g, 25 mmol)를 첨가하였고, 그 다음에 물 (20 mL, 1000 mmol)을 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 얻은 침전물을 여과로 제거하였고, 건조시켜, 중간체 (17c) (3.5 g)를 수득하였다. MS m/z: [M+H+] C26H29N3O4 계산값 448.2; 측정값 448.3.
4'-[2-에톡시-4-에틸-5-(히드록시이미노메틸)이미다졸-1-일메틸]비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르 (17d):중간체 (17c) (3.5 g, 7.7 mmol)를 에탄올 (100 mL, 2 mol)에 용해시켰다. 습윤 상태의 피어만 촉매 (0.1:0.4:0.5, 팔라듐 히드록시:카본 블랙:물, 660 mg)를 첨가하였다. 얻은 혼합물에서 가스를 제거하였고, 실온에서 질소 하에서 3시간 동안 교반하였다. 팔라듐을 여과로 제거하였고, 얻은 용액을 농축시켜, 중간체 (17d) (3.3 g)를 얻었다. MS m/z: [M+H+] C26H31N3O4 계산값 450.2; 측정값 450.3.
중간체 (17d) (3.5 g, 7.7 mmol), NaBH3CN (1.9 g, 30.5 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (1150 mg, 14.9 mmol)를 MeOH (30 mL, 700 mmol)에 용해시켰다. 얻은 혼합물을 0℃까지 냉각시켰고, 15분 동안 교반하였고, 티타늄 (III) 클로라이드 (3.1 g, 20.3 mmol)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였고, 그런 다음 실온까지 가온하였고 3시간 동안 교반하였다. 암모늄 히드록시드 (75 ml)를 첨가하였고, 얻은 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 포화 중탄산나트륨 75 ml를 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 DCM으로 추출하였고, 얻은 유기층에서 MgSO4로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축시켜, 표제 화합물 (2.5 g)을 얻었다. MS m/z: [M+H+] C26H33N3O3 계산값 436.3; 측정값 436.6.
실시예 21
4'-{5-[((S)-2- 아세틸술판일메틸 -4- 메틸펜타노일아미노 ) 메틸 ]-2- 에톡시 -4- 에 틸이미다졸 -1- 일메틸 }비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르 (21a; R 1a =t-부틸; R 5a =-C(O)CH 3 ); 4'-{5-[((S)-2- 아세틸술판일메틸 -4- 메틸펜타노일아미노 ) 메틸 ]-2- 에톡시 -4-에 틸이미다 졸-1- 일메틸 }비페닐-2-카르복시산 (21b; R 1a =H; R 5a =-C(O)CH 3 ); 4'-{2-에톡시-4-에틸-5-[((S)-2- 메르캅토메틸 -4- 메틸펜타노일아미노 ) 메틸 ] 이미다졸 -1-일 메 틸}비페닐-2-카르복시산 (21c; R 1a =H; R 5a =H)
Figure 112009071700806-PCT00139
(S)-2-아세틸술판일메틸-4-메틸펜탄산 (1.0 g, 5.1 mmol)을 DMF (50 mL, 600 mmol)에 용해시켰다. HATU (1.8 g, 4.8 mmol) 및 DIPEA (800 ㎕, 4.6 mmol)를 첨가하였고, 얻은 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. DIPEA (800 ㎕, 4.6 mmol)를 포함하는 DMF (25 mL, 300 mmol) 중 4'-(5-아미노메틸-2-에톡시-4-에틸이미다졸-1-일메틸)비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르 (2.0 g, 4.6 mmol)를 첨가하였고, 얻은 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 중지시켰고, 얻은 혼합물을 EtOAc로 추출하였고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하였고, MgSO4로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축시켜, 아세틸술파닐 에스테르 중간체 (21a)를 수득하였다. 얻은 중간체를 DCM:TFA (각각 4 mL)에 넣었고, 실온에서 4시간 동안 교반하였 고, 그런 다음 농축시켜, 아세틸술파닐산 중간체 (21b)를 수득하였다. 얻은 중간체를 1:1 MeOH: 1N NaOH (각각 5 mL)에 용해시켰고, 실온에서 질소 하에서 1시간 동안 교반하였고, 아세트산을 첨가하여 반응을 중지시켰고, 얻은 혼합물을 농축시켰다. 얻은 잔여물을 제조용 HPLC (물에서 10-70% MeCN, w/0.05% TFA)로 정제하여 최종 생성물 (20c) (822 mg)을 얻었다. MS m/z: [M+H+] C29H37N3O4S 계산값 524.6; 측정값 524.4. 1H-NMR (DMSO): 8.33 (1H, s), 7.65 (1H, d), 7.49 (1H, t), 7.38 (1H, t), 7.24 (3H, m), 7.16 (2H, d), 5.05 (2H, s), 4.41 (2H, d), 4.10 (2H, m), 2.41 (3H, m), 2.29 (1H, m), 2.06 (1H, t), 1.20 (8H, m), 0.74 (6H, dd).
제조예 18
4'-(5- 아미노메틸 -2- 프로폭시 -4- 에틸이미다졸 -1- 일메틸 )-3'- 플루오로비페닐 -2-카르복시산 t-부틸 에스테르
Figure 112009071700806-PCT00140
4'-(4-브로모-2-프로폭시-5-포르밀이미다졸-1-일메틸)-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르 (18a): 브로모-2-프로폭시-3H-이미다졸-4-카르바알데히드 (4.5 g, 19.3 mmol), 4'-브로모메틸-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르 (7.1 g, 19.5 mmol) 및 탄산칼륨 (8.0 g, 57.9 mmol)을 DMF (100 mL)에 용해시켰다. 얻은 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 중지시켰고, 200 mL EtOAc로 추출하였고, 포화 NaCl 수용액 100 mL로 4회 세척하였고, MgSO4로 물을 제거하였고, 여과하였고, 진공 하에서 농축시켜, 중간체 (18a)를 무색 오일 (10 g)로 수득하였고, 이것은 추가로 정제하지 않고 사용되었다. Anal. HPLC 잔류 시간=5.0 분. 농도 구배 조건: 6분에 걸쳐 25% 용매 B/75% 용매 A에서 95% 용매 B/5% 용매 A. MS m/z: [M+H+] C25H26BrFN2O4 계산값 517.11; 측정값 555.2. [M+H+] 1H-NMR (CDCl3) 9.55 (1H, s), 7.77 (1H, d), 7.46 (2H, m), 7.41 (2H, m), 7.12 (1H, t), 6.99 (2H, d), 5.45 (2H, s), 1.78 (2H, m), 1.28 (2H, m), 1.24 (9H, s), 0.98 (3H, s).
4'-(2-프로폭시-5-포르밀-4-비닐이미다졸-1-일메틸)-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르 (18b): 중간체 (18a) (10.0 g, 19.3 mmol)를 DMF (100 mL)에서 용해시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (400 mg, 0.4 mmol)을 첨가하였고, 그 다음에 (2-에테닐)트리-n-부틸틴 (8.5 mL, 29.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기에 환류 콘덴서를 장착하였고, 질소 하에서 교반하면서 1시간 동안 110℃까지 가열하였다. 얻은 혼합물을 냉각시켰고 200 mL EtOAc를 첨가하였다. 얻은 유기층을 포타슘 플루오라이드의 20% 용액 (2x50 mL) 및 포화 NaCl 수용액 (100 mL)으로 세척하였고, 그 다음에 MgSO4로 물을 제거하였고, 여과하였고, 진공 하에서 농축시켰다. 그 결과 얻은 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-80% EtOAc:헥산)로 정제하여, 중간체 (18b)를 무색 오일 (7.2 g)로 얻었다. Anal. HPLC 잔류 시간=4.9 분. 농도 구배 조건: 6분에 걸쳐 25% 용매 B/75% 용매 A에서 95% 용매 B/5% 용매. MS m/z: [M+H+] C27H29FN2O4 계산값 465.22; 측정값 465.6.
4'-[2-프로폭시-5-(히드록시이미노메틸)-4-비닐이미다졸-1-일메틸]-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르 (18c): 중간체 (18b) (7.2 g, 15.5 mmol)를 피리딘 (30 mL)에 용해시켰다. 히드록시아민 히드로클로라이드 (4.0 g, 57.9 mmol)를 첨가하였고, 그 다음에 물 (20 mL)을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 중지시켰고, 200 mL EtOAc로 추출하였고, 1M 인산 100 mL로 3회, 포화 중탄산나트륨 용액 100 mL로 1회, 및 포화 NaCl 수용액 100 mL로 2회 세척하였고, 그런 다음 MgSO4로 물을 제거하였고, 여과하였고, 진공 하에서 농축시켰다. 얻은 미정제된 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-80% EtOAc:헥산)로 정제하여, 중간체 (18c)를 흰색 고체 (7.4 g)로 얻었다. Anal. HPLC 잔류 시간 =4.9분. 농도 구배 조건: 6분에 걸쳐 25% 용매 B/75% 용매 A에서 95% 용매 B/5% 용매 A. MS m/z: [M+H+] C27H30FN3O4 계산값 480.23; 측정값 480.4. 1H-NMR (DMSO-d6) 10.99 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.67 (1H, d), 7.54 (1H, m), 7.44 (1H, s), 7.34 (1H, m), 7.11 (2H, m), 6.81 (2H, m), 5.73 (1H, d), 5.36 (2H, s), 5.10 (1H, d), 1.66 (2H, m), 1.13 (9H, s), 0.85 (4H, m).
중간체 (18c) (7.4 g, 15.0 mmol)를 EtOAc (200 mL)에 용해시켰고, 그 다음 에 황산 (1.50 mL)을 첨가하였다. 그런 다음, 10% Pd/C, 데구사 타입(Degussa type), 습윤 상태 50% (0.05:0.45:0.5, 팔라듐:카본 블랙:물, 16.0 g)을 첨가하였고, 얻은 혼합물에서 질소로 가스를 제거하였고, 실온에서 수소 하에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 얻은 혼합물에서 질소로 가스를 제거하였고, 질소 하에서 팔라듐을 여과로 제거하였고, 그 결과 얻은 물질을 농축시켜, 표제 화합물을 옅은 노란색 오일 (6.5 g)로 얻었다. Anal. HPLC 잔류 시간 =3.2분. 농도 구배 조건: 6분에 걸쳐 10% 용매 B/90% 용매 A에서 90% 용매 B/10% 용매 A. MS m/z: [M+H+] C27H34FN3O3 계산값 468.27; 측정값 468.4. 1H-NMR (DMSO-d6) 7.67 (1H, d), 7.54 (1H, t), 7.33 (1H, t) 7.10 (1H, d), 7.03 (2H, d), 6.87 (1H, s), 5.08 (1H, s), 4.12 (2H, m), 4.00 (2H, s), 3.99 (2H, s), 3.48 (2H, s), 2.32 (2H, m), 1.62 (3H, m), 1.14 (9H, s), 0.85 (3H, t).
실시예 22
4'-{5-[((S)-2- 아세틸술판일메틸 -4- 메틸펜타노일아미노 ) 메틸 ]-4-에틸-2- 프로폭시이미다졸 -1- 일메틸 }-3'- 플루오로비페닐 -2-카르복시산 t-부틸 에스테르 (22a; R 1a =t-부틸; R 5a =-C(O)CH 3 ); 4'-[5-[((S)-2- 아세틸술판일메틸 -4- 메틸펜타노일아미노 ) 메틸 ]-4-에틸-2- 프로폭시이미다졸 -1- 일메틸 ]-3'- 플루오로비페닐 -2-카르복시산 (22b; R 1a =H; R 5a =-C(O)CH 3 ); 4'-{4-에틸-5-[((S)-2- 메르캅토메틸 -4- 메틸펜타노일 아미노) 메틸 ]-2- 프로폭시이미다졸 -1- 일메틸 }-3'- 플루오로비페닐 -2-카르복시산. C 2 HF 3 O 2 (22c; R 1a =H; R 5a =H)
Figure 112009071700806-PCT00141
DMF (60 mL) 중 (S)-2-아세틸술판일메틸-4-메틸펜탄산 (1.7 g, 8.2 mmol)의 용액에 HATU (3.1 g, 8.2 mmol)를 첨가하였고,실온에서 5분 동안 교반하였다. 4'-(5-아미노메틸-2-프로폭시-4-에틸이미다졸-1-일메틸)-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르 (3.5 g, 7.5 mmol)를 DMF 용액 (5 mL)으로 첨가하였고, 그 다음에 DIPEA (2.6 mL, 15.0 mmol)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 15분 동안 교반하였고, 그런 다음 200 mL EtOAc를 첨가하였다. 얻은 유기층을 포화 NaCl 수용액 100 mL로 4회 세척하였고, 10분 동안 MgSO4로 물을 제거하였고, 여과하였고, 진공 상태에서 건조 상태가 될 때까지 용매를 제거하였다. 그런 다음, 얻은 물질을 농축시켰고, 그 결과 얻은 미정제된 고체를 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 10-70% EtOAc)로 정제하여, 아세틸술파닐 에스테르 중간체 (22a)를 수득하였다. Anal. HPLC 잔류 시간 =4.4 분. 농도 구배 조건: 6분에 걸쳐 10% 용매 B/90% 용매 A에서 90% 용매 B/10% 용매. MS m/z: [M+H+] C36H48FN3O5S 계산값 654.34; 측정값 654.5.
상기 중간체 (22a)에 디옥산 (10 mL) 중 4N HCl를 첨가하였고, 얻은 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공 하에서 휘발성 물질을 제거하여, 아세틸술파닐산 중간체 (22b)를 오렌지색 오일로 수득하였고, 이것은 추가로 정제하지 않고 사용되었다. Anal. HPLC 잔류 시간 =3.9 분. 농도 구배 조건: 6분에 걸쳐 10% 용매 B/90% 용매 A에서 90% 용매 B/10% 용매 A. MS m/z: [M+H+] C32H40FN3O5S 계산값 598.28; 측정값 598.5.
중간체 (22b)의 메탄올 (50 mL) 용액에 10 N NaOH (2.0 mL)를 첨가하였다. 얻은 용액을 실온에서 질소 하에서 30분 동안 교반하였고, 아세트산 (2.0 mL)을 첨가하였다. 얻은 용액을 농축시켰고, 제조용 HPLC (역상); 20-65%의 농도 구배(60분); 유속 15 mL/분; 280 nm에서 검출로 정제하였다. 순수한 분획들을 합하였고, 50/50 물/MeCN에서 동결 건조시켜, 최종 생성물 (22c)을 흰색 고체 TFA 염 (1.4 g)으로 얻었다. Anal. HPLC 잔류 시간 =3.9 분. 농도 구배 조건: 6분에 걸쳐 10% 용매 B/90% 용매 A에서 90% 용매 B/10% 용매 A. MS m/z: [M+H+] 계산값 C30H38FN3O4S, 556.26; 측정값 556.2. 1H-NMR (d4-MeOH) 8.57 (1H, t), 7.86 (1H, d), 7.55 (1H, t), 7.46 (1H, t) 7.32 (1H, d), 7.22 (2H, t), 7.12 (2H, m), 5.32 (1H, s), 4.42 (2H, m), 4.3-4.4 (1H, m), 2.73 (2H, m), 2.55 (2H, m), 2.42 (1H, m), 1.80 (2H, m), 1.48 (2H, m), 1.26 (2H, m), 0.94 (3H, t), 0.86 (3H, m).
실시예 23
4'-{5-[((S)-2- 아세틸술파닐 -4- 메틸펜타노일아미노 ) 메틸 ]-4-에틸-2- 프로폭시이미다졸 -1- 일메틸 }-3'- 플루오로비페닐 -2-카르복시산 t-부틸 에스테르 (23a; R 1a =t-부틸; R 5a =-C(O)CH 3 ); 4'-{5-[((S)-2- 아세틸술파닐 -4- 메틸펜타노일아미노 ) 메 틸]-4-에틸-2- 프로폭시이미다졸 -1- 일메틸 }-3'- 플루오로비페닐 -2-카르복시산 (23b; R 1a =H; R 5a =-C(O)CH 3 ); 4'-{4-에틸-5-[((S)-2- 메르캅토 -4- 메틸펜타노일아미노 ) 메 틸]-2- 프로폭시이미다졸 -1- 일메틸 }-3'- 플루오로비페닐 -2-카르복시산. C 2 HF 3 O 2 (23c; R 1a =H; R 5a =H)
Figure 112009071700806-PCT00142
DMF (80 mL) 중 (S)-2-아세틸술파닐-4-메틸펜탄산 (2.2 g, 11.3 mmol)의 용액에 HATU (4.3 g, 11.3 mmol)를 첨가하였고, 5분 동안 실온에서 교반하였다. 4'-(5-아미노메틸-2-프로폭시-4-에틸이미다졸-1-일메틸)-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르 (4.8 g, 10.3 mmol)를 DMF 용액 (5 mL)으로 첨가하였고, 그 다음에 DIPEA (3.6 mL, 20.5 mmol)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 15분 동안 교반하였고, 그런 다음 200 mL EtOAc를 첨가하였다. 얻은 유기층을 포화 NaCl 수용액 100 mL로 4회 세척하였고, MgSO4로 10분 동안 물을 제거하였고, 여과하였고, 건조 상태가 될 때까지 용매를 증발시켰다. 얻은 혼합물을 농축시켰고, 그 결과 얻은 미정제된 고체를 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헥산, 10-70% EtOAc)로 정제하여, 아세틸술파닐 에스테르 중간체 (23a)를 수득하였다. Anal. HPLC 잔류 시간 =3.4 분. 농도 구배 조건: 6분에 걸쳐 25% 용매 B/75% 용매 A에서 95% 용매 B/5% 용매 A. MS m/z: [M+H+] C35H46FN3O5S 계산값 640.32; 측정값 640.0.
상기 중간체 (23a)에 디옥산 (10 mL) 중 4N HCl을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하여, 아세틸술파닐산 중간체를 오렌지색 오일 (23b)로 수득하였고, 이것은 추가로 정제하지 않고 사용되었다. Anal. HPLC 잔류 시간=2.9 분. 농도 구배 조건: 6분에 걸쳐 25% 용매 B/75% 용매 A에서 95% 용매 B/5% 용매 A. MS m/z: [M+H+] C31H38FN3O5S 계산값, 584.26; 측정값 584.0.
중간체 (23b)의 메탄올 (50 mL) 용액에 10 N NaOH (2.0 mL)를 첨가하였다. 얻은 용액을 실온에서 질소 하에서 30분 동안 교반하였고, 아세트산 (2.0 mL)을 첨가하였다. 얻은 용액을 농축하였고, 제조용 HPLC (역상); 20-65%의 농도 구배(60분); 유속 15 mL/분; 280 nm에서 검출에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하였고, 50/50 물/MeCN에서 동결 건조시켜, 최종 생성물 (23c)을 흰색 고체 TFA 염 (1.0 g)으로 얻었다. Anal. HPLC 잔류 시간=3.9 분. 농도 구배 조건: 6분에 걸쳐 10% 용매 B/90% 용매 A에서 90% 용매 B/10% 용매 A. MS m/z: [M+H+] C29H36FN3O4S 계산값 542.25; 측정값 542.6. 1H-NMR (d4-MeOH) 8.53 (1H, t), 7.86 (1H, d), 7.56 (1H, t), 7.46 (1H, t) 7.32 (1H, d), 7.20 (2H, t), 7.12 (2H, m), 5.29 (1H, s), 4.42 (2H, m), 4.3-4.4 (1H, m), 2.73 (2H, m), 2.55 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.48 (2H, m), 1.26 (2H, m), 0.94 (3H, t), 0.86 (3H, m).
실시예 24
상기 실시예에서 기술된 방법을 따르고, 적절한 출발 물질과 반응 시약을 대체하여, 하기 식을 갖는 화합물 24-1 내지 24-3을 또한 제조하였다:
Figure 112009071700806-PCT00143
Figure 112009071700806-PCT00144
(24-1) 2,3-디플루오로-4-{5-[((S)-2-메르캅토-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-프로폭시이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C21H27F2N3O4S 계산값 456.17; 측정값 456.2.
(24-2) 4-{2-에톡시-5-[((S)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-이 미다졸-1-일메틸}-2,3-디플루오로벤조산. MS m/z: [M+H+] C21H27F2N3O4S 계산값 456.17; 측정값 456.2.
(24-3) 2,3-디플루오로-4-{5-[((S)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-프로폭시이미다졸-1-일메틸}벤조산. MS m/z: [M+H+] C22H29F2N3O4S 계산값 470.18; 측정값 470.4.
실시예 25
상기 실시예에서 기술된 방법을 따르고, 적절한 출발 물질과 반응 시약을 대체하여, 1개 또는 2개의 R기가 선택적으로 존재하는 하기 식을 갖는 화합물 25-1 내지 25-70을 또한 제조하였다:
Figure 112009071700806-PCT00145
Figure 112009071700806-PCT00146
Figure 112009071700806-PCT00147
Figure 112009071700806-PCT00148
Figure 112009071700806-PCT00149
(25-1) 4'-{5-[((S)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-프로폭시이미다졸-1-일메틸}-비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C28H35N3O4S 계산값 510.24; 측정값 510.5.
(25-2) 4'-{2-에톡시-5-[((S)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-이미다졸-1-일메틸}-비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C27H33N3O4S, 계산값 496.22; 측정값 496.3.
(25-3) 4'-{4-에틸-5-[((S)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-프로폭시이미다졸-1-일메틸}-비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C30H39N3O4S, 계산값 538.27; 측정값 538.5.
(25-4) 4'-{4-에틸-5-[((S)-2-메르캅토-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-프로폭시이미다졸-1-일메틸}-비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C29H37N3O4S, 계산값 524.25; 측정값 524.6.
(25-5) 4'-{2-에톡시-4-에틸-5-[((S)-2-메르캅토-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-이미다졸-1-일메틸}-비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [[M+H+] C28H35N3O4S 계산값 510.24; 측정값 510.5.
(25-6) (S)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜탄산 [3-(2'-아세틸술파모일-비페닐-4-일메틸)-2-프로폭시-3H-이미다졸-4-일메틸]아미드. MS m/z: [M+H+] C29H38N4O5S2 계산값 587.23; 측정값 587.5.
(25-7) (S)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜탄산 [3-(2'-아세틸술파모일-비페닐-4-일메틸)-5-에틸-2-프로폭시-3H-이미다졸-4-일메틸]아미드. MS m/z: [M+H+] C31H42N4O5S2 계산값 615.26; 측정값 615.4.
(25-8) (S)-N-((1-((2'-(N-(에틸카르바모일)술파모일)비페닐-4-일)메틸)-2-프로폭시-1H-이미다졸-5-일)메틸)-2-(메르캅토메틸)-4-메틸펜탄아미드. MS m/z: [M+H+] C30H41N5O5S2 계산값 616.26; 측정값 616.4.
(25-9) 4'-{4-에틸-5-[((S)-2-메르캅토-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-프로폭시이미다졸-1-일메틸}-2'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C29H36FN3O4S 계산값 542.24; 측정값 542.6.
(25-10) 4'-{4-에틸-5-[((S)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-2- 프로폭시이미다졸-1-일메틸}-2'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C30H38FN3O4S 계산값 556.26; 측정값 556.2.
(25-11) 4'-{4-에틸-5-[((R)-2-메르캅토-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-프로폭시이미다졸-1-일메틸}-2'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C29H36FN3O4S 계산값 542.24; 측정값 542.6.
(25-12) 4'-{4-에틸-5-[((R)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-프로폭시이미다졸-1-일메틸}-2'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C30H38FN3O4S 계산값 556.26; 측정값 556.2.
(25-13) 2'-클로로-4'-{4-에틸-5-[((S)-2-메르캅토-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-프로폭시이미다졸-1-일메틸}-비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C29H36ClN3O4S 계산값 558.21; 측정값 558.2.
(25-14) 3'-클로로-4'-{4-에틸-5-[((S)-2-메르캅토-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-프로폭시이미다졸-1-일메틸}-비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C29H36ClN3O4S 계산값 558.21; 측정값 558.4.
(25-15) 4'-{5-[((S)-2-아세틸술판일메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-에톡시-4-에틸-이미다졸-1-일메틸}-비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C31H39N3O5S 계산값 566.26; 측정값 566.6.
(25-16) 4'-{5-[((S)-2-아세틸술파닐-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-에톡시-4-에틸-이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C30H36FN3O5S, 570.24; 측정값 570.4.
(25-17) 4'-{2-에톡시-4-에틸-5-[((S)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-이미다졸-1-일메틸}-2'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C29H36FN3O4S 계산값 542.24; 측정값 542.6.
(25-18) 4'-{2-에톡시-4-에틸-5-[((S)-2-메르캅토-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-이미다졸-1-일메틸}-2'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C28H34FN3O4S 계산값 528.23; 측정값 528.4.
(25-19) 4'-{5-[((S)-2-아세틸술파닐-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-4-에틸-2-프로폭시이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C31H38FN3O5S 계산값 584.25; 측정값 584.0.
(25-20) 4'-{4-에틸-5-[((S)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-메톡시이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C28H34FN3O4S 계산값 528.23; 측정값 528.4.
(25-21) 4'-{4-에틸-5-[((S)-2-메르캅토-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-메톡시이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C27H32FN3O4S 계산값 514.21; 측정값 514.6.
(25-22) 4'-{5-[(2-아세틸술파닐-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-에톡시-4-에틸이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C30H36FN3O5S 계산값 570.24; 측정값 570.4.
(25-23) 4'-{5-[((S)-2-아세틸술판일메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-에톡시-4-에틸이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C31H38FN3O5S 계산값 584.25; 측정값 584.5.
(25-24) 4'-{4-시클로프로필-5-[((S)-2-메르캅토-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-프로폭시이미다졸-1-일메틸}-비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C30H37N3O4S 계산값 536.25; 측정값 536.4.
(25-25) 4'-{4-시클로프로필-5-[((S)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-프로폭시이미다졸-1-일메틸}-비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C31H39N3O4S 계산값 550.27; 측정값 550.4.
(25-26) 4'-{4-시클로프로필-2-에톡시-5-[((S)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노 일아미노)메틸]-이미다졸-1-일메틸}-비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C30H37N3O4S 계산값 536.25; 측정값 536.4.
(25-27) 4'-{5-[((S)-3-시클로프로필-2-메르캅토-프로피오닐아미노)메틸]-2-에톡시-4-에틸-이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C28H32FN3O4S 계산값 526.21; 측정값 526.4.
(25-28) 4'-{4-시클로프로필-5-[((S)-2-메르캅토-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-프로폭시이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C30H36FN3O4S 계산값 554.24; 측정값 554.2.
(25-29) (S)-2-메르캅토-4-메틸펜탄산 [2-에톡시-5-에틸-3-(3-플루오로-2'-트리플루오로메탄술포닐아미노-비페닐-4-일메틸)-3H-이미다졸-4-일메틸]아미드. MS m/z: [M+H+] C28H34F4N4O4S2 계산값 631.20; 측정값 631.4.
(25-30) (S)-2-메르캅토-4-메틸펜탄산 [3-(2'-아세틸술파모일-비페닐-4-일메틸)-2-에톡시-5-에틸-3H-이미다졸-4-일메틸]아미드. MS m/z: [M+H+] C29H38N4O5S2 계산값 587.23; 측정값 587.2.
(25-31) (S)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜탄산 [3-(2'-아세틸술파모일-3-플루오로비페닐-4-일메틸)-5-에틸-2-메톡시-3H-이미다졸-4-일메틸]아미드. MS m/z: [M+H+] C29H37FN4O5S2 계산값 605.22; 측정값 605.4.
(25-32) 4'-{2-에톡시-4-에틸-5-[((S)-2-메르캅토펜타노일아미노)메틸]-이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C27H32FN3O4S 계산값 514.21; 측정값 514.4.
(25-33) 4'-{2-에톡시-4-에틸-5-[(2-메르캅토-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C28H34FN3O4S 계산값 528.23; 측정값 529.0.
(25-34) 4'-{2-에톡시-4-에틸-5-[((S)-2-메르캅토-4,4-디메틸펜타노일아미노)메틸]-이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C29H36FN3O4S 계산값 542.24; 측정값 542.4.
(25-35) 4'-{5-[((S)-2-벤조일술파닐-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-에톡시-4-에틸이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C35H38FN3O5S 계산값 632.25; 측정값 632.4.
(25-36) 4'-(2-에톡시-4-에틸-5-{[(S)-4-메틸-2-(2-모르폴린-4-일-아세틸술파닐)-펜타노일아미노]-메틸}-이미다졸-1-일메틸)-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C34H43FN4O6S 계산값 655.29; 측정값 655.6.
(25-37) 4'-(2-에톡시-4-에틸-5-{[(S)-4-메틸-2-(3-모르폴린-4-일-프로피오닐술파닐)-펜타노일아미노]메틸}-이미다졸-1-일메틸)-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C35H45FN4O6S 계산값 669.30; 측정값 669.5.
(25-38) 4'-{2-에톡시-5-[((S)-2-메르캅토-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-4-메틸이미다졸-1-일메틸}-비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C27H33N3O4S 계산값 496.22; 측정값 496.6.
(25-39) 4'-{2-에톡시-5-[((S)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-4-메틸-이미다졸-1-일메틸}-비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C28H35N3O4S, 계산값 510.24; 측정값 510.6.
(25-40) 4'-{2-에톡시-4-에틸-5-[((S)-2-메르캅토부티릴아미노)메틸]-이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C26H30FN3O4S, 계산값 500.19; 측정값 500.4.
(25-41) 4'-{2-에톡시-4-에틸-5-[((2S,3S)-2-메르캅토-3-메틸펜타노일아미노)메틸]-이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C28H34FN3O4S 계산값 528.23; 측정값 528.4.
(25-42) 4'-{2-에톡시-4-에틸-5-[((S)-4-메틸-2-프로피오닐술파닐펜타노일아 미노)-메틸]이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C31H38FN3O5S 계산값 584.25; 측정값 584.2.
(25-43) 4'-{2-에톡시-5-[((S)-2-메르캅토-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-4-메틸이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C27H32FN3O4S 계산값 514.21; 측정값 514.6.
(25-44) 4'-{2-에톡시-5-[((S)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-4-메틸-이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C28H34FN3O4S 계산값 528.23; 측정값 528.2.
(25-45) 4'-{5-[((S)-3-시클로펜틸-2-메르캅토프로피오닐아미노)메틸]-2-에톡시-4-에틸이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C30H36FN3O4S 계산값 554.24; 측정값 554.4.
(25-46) 4'-{4-시클로프로필-2-에톡시-5-[((S)-2-메르캅토-4-메틸펜타노일아미노)-메틸]이미다졸-1-일메틸}비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+]C29H35N3O4S, 522.24; 측정값 522.4.
(25-47) 4'-{2-부틸-5-[((S)-2-메르캅토-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-4-메톡시이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C29H36FN3O4S 계산값 542.24; 측정값 542.2.
(25-48) 4'-{2-부틸-5-[((S)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-4-메톡시이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C30H38FN3O4S 계산값 556.26; 측정값 556.2.
(25-49) 4'-{2-부틸-5-[((2S,3S)-2-메르캅토-3-메틸펜타노일아미노)메틸]-4-메톡시이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C29H36FN3O4S 계산값 542.24; 측정값 542.2.
(25-50) 4'-{2-부틸-4-클로로-5-[((S)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)-메틸]이미다졸-1-일메틸}-2'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C29H35ClFN3O3S 계산값 560.21; 측정값 560.2.
(25-51) 4'-{4-시클로프로필-2-에톡시-5-[((S)-2-메르캅토-4-메틸펜타노일아미노)-메틸]이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C29H34FN3O4S 계산값 540.23; 측정값 540.4.
(25-52) 4'-[2-에톡시-4-에틸-5-({2-[(포르밀히드록시아미노)메틸]-4-메틸펜타노일-아미노}메틸)이미다졸-1-일메틸]-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C30H37FN4O6 계산값 569.27; 측정값 569.6.
(25-53) 4'-(5-{[2-벤질-3-(포르밀히드록시아미노)프로피오닐아미노]메틸}-2-에톡시-4-에틸-이미다졸-1-일메틸)-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C33H35FN4O6 계산값 603.25; 측정값 603.4.
(25-54) 4'-{2-부틸-4-클로로-5-[((S)-2-메르캅토-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C28H33ClFN3O3S 계산값 546.19; 측정값 546.6.
(25-55) 4'-{2-부틸-4-클로로-5-[((S)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)-메틸]이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C29H35ClFN3O3S 계산값 560.21; 측정값 560.2.
(25-56) 4'-{2-에톡시-4-히드록시메틸-5-[((S)-2-메르캅토-4-메틸펜타노일아미노)-메틸]-이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C27H32FN3O5S 계산값 530.20; 측정값 530.4.
(25-57) 4'-{2-에톡시-4-히드록시메틸-5-[((S)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일-아미노)-메틸]-이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C28H34FN3O5S 계산값 544.22; 측정값 544.4.
(25-58) (S)-2-메르캅토-4-메틸-펜탄산 {2-에톡시-5-에틸-3-[2'-(1H-테트라 졸-5-일)-비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일메틸}아미드. MS m/z: [M+H+] C28H35N7O2S 계산값 534.26; 측정값 534.4.
(25-59) 3'-플루오로-4'-{4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-5-[((S)-2-메르캅토-4-메틸-펜타노일아미노)메틸]-2-프로필이미다졸-1-일메틸}비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C30H38FN3O4S 계산값 556.26; 측정값 556.4.
(25-60) 3'-플루오로-4'-{4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-5-[((S)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-프로필이미다졸-1-일메틸}비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C31H40FN3O4S 계산값 570.27; 측정값 570.4.
(25-61) 4'-{2-에톡시-4-에틸-5-[(2-메르캅토-4-페닐부티릴아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C32H34FN3O4S 계산값 576.23; 측정값 576.4.
(25-62) 4'-{2-에톡시-4-에틸-5-[((2S,3R)-2-메르캅토-3-메틸펜타노일아미노)메틸]-이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C28H34FN3O4S 계산값 528.23; 측정값 528.4.
(25-63) 4'-{2-에톡시-4-에틸-5-[(2-메르캅토-2-페닐아세틸아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C30H30FN3O4S 계산 값 548.19; 측정값 548.4.
(25-64) 4'-(5-{[2-(2-클로로-페닐)-2-메르캅토아세틸아미노]메틸}-2-에톡시-4-에틸이미다졸-1-일메틸)-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C30H29ClFN3O4S 계산값 582.16; 측정값 582.2.
(25-65) 4'-{5-[((S)-3-시클로헥실-2-메르캅토프로피오닐아미노)메틸]-2-에톡시-4-에틸이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C31H38FN3O4S 계산값 568.26; 측정값 568.4.
(25-66) 4'-{5-[((S)-2-시클로펜틸-2-메르캅토아세틸아미노)메틸]-2-에톡시-4-에틸이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C29H34FN3O4S 계산값 540.23; 측정값 540.4.
(25-67) 4'-{5-[((S)-2-아세틸술파닐-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-4-클로로-2-에톡시이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C28H31ClFN3O5S 계산값 576.17; 측정값 576.4.
(25-68) 4'-{2-에톡시-4-에틸-5-[(2-히드록시카르바모일-3-페닐프로피오닐아미노)-메틸]이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C32H33FN4O6 계산값 589.24; 측정값 589.4.
(25-69) 4'-{2-에톡시-4-에틸-5-[(2-히드록시카르바모일-4-메틸펜타노일아미 노)-메틸]이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C29H35FN4O6 계산값 555.25; 측정값 555.2.
(25-70) 4'-{5-[((S)-3-시클로부틸-2-메르캅토프로피오닐아미노)메틸]-2-에톡시-4-에틸이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C29H34FN3O4S 계산값 540.23; 측정값 540.5.
상기 실시예에서 기술된 방법을 따르고, 적절한 출발 물질과 반응 시약을 대체하여, 화합물 25-71 내지 25-95를 또한 쉽게 제조할 수 있다:
Figure 112009071700806-PCT00150
Figure 112009071700806-PCT00151
(25-71) 4'-{4-클로로-5-[((S)-2-메르캅토-4-메틸펜타노일아미노)-메틸]-2-프로필이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산.
(25-72) 4'-{4-클로로-5-[((S)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-프로필이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산.
(25-73) 4'-{2-에톡시-4-에틸-5-[((S)-2-메르캅토-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-이미다졸-1-일메틸}-2',5'-디플루오로비페닐-2-카르복시산.
(25-74) 4'-{2-에톡시-4-에틸-5-[((S)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)-메틸]이미다졸-1-일메틸}-2',5'-디플루오로비페닐-2-카르복시산.
(25-75) 4'-{2-에톡시-4-플루오로메틸-5-[((S)-2-메르캅토-4-메틸펜타노일아 미노)-메틸]이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산.
(25-76) 4'-{2-에톡시-4-플루오로메틸-5-[((S)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일-아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산.
(25-77) 4'-{2-에톡시-5-[((S)-2-메르캅토-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-4-트리플루오로메틸이미다졸-1-일메틸}비페닐-2-카르복시산.
(25-78) 4'-{4-브로모-2-에톡시-5-[((S)-2-메르캅토-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-이미다졸-1-일메틸}비페닐-2-카르복시산.
(25-79) 티오아세트산 S-[(S)-1-({2-에톡시-5-에틸-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일메틸}카르바모일)-3-메틸부틸]에스테르.
(25-80) (S)-2-메르캅토-4-메틸펜탄산 {5-클로로-2-에톡시-3-[3-플루오로-2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일메틸}아미드.
(25-81) (S)-2-메르캅토-4-메틸펜탄산 {5-시클로프로필-2-에톡시-3-[3-플루오로-2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일메틸}아미드.
(25-82) 4'-{4-클로로-5-[((S)-2-메르캅토-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-메톡시이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산.
(25-83) 4'-{4-클로로-5-[((S)-2-메르캅토-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-프로폭시이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산.
(25-84) 4'-{4-클로로-5-[((S)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-메톡시이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산.
(25-85) 4'-{4-클로로-5-[((S)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]- 2-프로폭시이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산.
(25-86) 4'-{5-[((S)-2-아세틸술파닐-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-에톡시-4-에틸이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산 메틸 에스테르.
(25-87) 4'-{2-에톡시-4-에틸-5-[((S)-2-메르캅토-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산 메틸 에스테르.
(25-88) (S)-2-메르캅토-4-메틸-펜탄산 [2-에톡시-5-에틸-3-(3-플루오로-2'-트리플루오로메탄술포닐아미노카르보닐비페닐-4-일메틸)-3H-이미다졸-4-일메틸]-아미드.
(25-89) 4'-{2-에톡시-4-에틸-5-[((R)-2-메르캅토-3-페닐프로피오닐아미노)메틸]-이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산.
(25-90) 4'-{2-에톡시-4-에틸-5-[(4,4,4-트리플루오로-2-메르캅토부티릴아미노)메틸]-이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산.
(25-91) 4'-{2-에톡시-4-에틸-5-[(5,5,5-트리플루오로-2-메르캅토펜타노일아미노)메틸]-이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산.
(25-92) 4'-(2-에톡시-4-에틸-5-{[2-(2-플루오로페닐)-2-메르캅토아세틸아미노]메틸}-이미다졸-1-일메틸)-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산.
(25-93) 4'-(5-{[3-(4-클로로페닐)-2-메르캅토프로피오닐아미노]메틸}-2-에톡시-4-에틸이미다졸-1-일메틸)-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산.
(25-94) 4'-(2-에톡시-4-에틸-5-{[3-(2-플루오로페닐)-2-메르캅토프로피오닐아미노]-메틸}-이미다졸-1-일메틸)-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산.
(25-95) 4'-(2-에톡시-4-에틸-5-{[3-(3-플루오로페닐)-2-메르캅토프로피오닐아미노]-메틸}이미다졸-1-일메틸)-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산.
상기 실시예에서 기술된 방법을 따르고, 적절한 출발 물질과 반응 시약을 대체하여, 화합물 25-96을 또한 쉽게 제조할 수 있다:
Figure 112009071700806-PCT00152
(25-96) 4'-(2-에톡시-4-에틸-5-{[((S)-2-메르캅토-4-메틸펜타노일)메틸아미노]-메틸}-이미다졸-1-일메틸)비페닐-2-카르복시산.
실시예 26
상기 실시예에서 기술된 방법을 따르고, 적절한 출발 물질과 반응 시약을 대체하여, 하기 식을 갖는 화합물 26-1 내지 26-10을 또한 제조하였다:
Figure 112009071700806-PCT00153
Figure 112009071700806-PCT00154
(26-1) 3-(2'-아세틸술파모일-3-플루오로비페닐-4-일메틸)-2-에톡시-3H-이미다졸-4-카르복시산 ((R)-1-벤질-2-메르캅토에틸)-아미드. MS m/z: [M+H+] C30H31FN4O5S2 계산값 611.17; 측정값 611.4.
(26-2) 4'-{5-[(R)-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-메르캅토-에틸카르바모일]-2-에톡시이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C29H26F3N3O4S 계산값 570.16; 측정값 570.6.
(26-3) 4'-{2-에톡시-5-[(R)-1-(2-플루오로벤질)-2-메르캅토-에틸카르바모일]-이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C29H27F2N3O4S 계산값 552.17; 측정값 552.8.
(26-4) 4'-{2-에톡시-5-[(R)-1-(3-플루오로벤질)-2-메르캅토-에틸카르바모 일]-이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C29H27F2N3O4S 계산값 552.17; 측정값 552.8.
(26-5) 4'-{5-[(R)-1-(2-클로로벤질)-2-메르캅토에틸카르바모일]-2-에톡시-이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C29H27ClFN3O4S 계산값 568.14; 측정값 568.3.
(26-6) 4'-{5-[(R)-1-(3-클로로벤질)-2-메르캅토에틸카르바모일]-2-에톡시-이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C29H27ClFN3O4S 계산값 568.14; 측정값 568.2.
(26-7) 4'-{2-에톡시-5-[(R)-2-(4-플루오로페닐)-1-메르캅토메틸에틸카르바모일]-이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C29H27F2N3O4S 계산값 552.17; 측정값 552.8.
(26-8) 4'-[2-에톡시-5-((R)-1-메르캅토메틸-2-o-톨릴에틸카르바모일)-이미다졸-1-일메틸]-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C30H30FN3O4S 계산값 548.19; 측정값 548.6.
(26-9) 4'-[5-((R)-1-벤질-2-메르캅토-에틸카르바모일)-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필이미다졸-1-일메틸]-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C33H36FN3O4S 계산값 590.24; 측정값 590.4.
(26-10) 3'-플루오로-4'-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-5-((R)-1-메르캅토메틸-3-메틸부틸카르바모일)-2-프로필이미다졸-1-일메틸]-비페닐-2-카르복시산. MS m/z: [M+H+] C30H38FN3O4S 계산값 556.26; 측정값 556.4.
제조예 19
1-(4-t- 부톡시카르보닐벤질 )-5-프로필-1H- 피라졸 -3-카르복시산
Figure 112009071700806-PCT00155
4-브로모메틸벤조산 t-부틸 에스테르 (19a): 4-브로모메틸벤조일 브로마이드 (13.9 g, 50 mmol, 1.0 eq)를 DCM 50 mL에 첨가하였고, 그 다음에 t-부탄올 (9.6 mL, 100 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 실온까지 천천히 가온하였다. 20시간 후에,얻은 반응물을 감압 하에서 농축하였고, 350 mL EtOAc에 용해시켰고, 포화 중탄산나트륨 400 mL와 포화 NaCl 수용액 200 mL로 세척하였다. 얻은 유기층에서 MgSO4로 물을 제거하였고, 여과하였고, 감압 하에서 농축시켜, 중간체 (19a)를 반고체 (7.3 g)로 수득하였다.
1-(4-t-부톡시카르보닐-벤질)-5-프로필-1H-피라졸-3-카르복시산 에틸 에스테 르 (19b): 15 mL DMF에 용해시킨 회수된 중간체 (19a) (1.4 g, 5 mmol, 1.0 eq)에, 5-프로필-1H-피라졸-3-카르복시산 에틸 에스테르 (910 mg, 5.0 mmol, 1.0 eq)와 탄산칼륨 (0.8 g, 5.5 mmol, 1.1 eq)을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 얻은 혼합물을 10% LiCl 수용액 50 mL에 첨가하였고, 50 mL EtOA로 추출하였다. 얻은 유기층에서 MgSO4로 물을 제거하였고, 감압 하에서 농축하여, 중간체 (19b)와 그의 위치이성질체(regioisomer)를 1:1 비율로 수득하였다. 회수된 위치이성질체를 25 mL MeOH에 용해시켰다. 여기에, 1M NaOH 10 mL를 첨가하였고, 얻은 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻은 혼합물을 아세트산으로 산성화시켰고, 감압 하에서 농축하였다. 회수된 오일을 제조용 HPLC로 정제하고, 동결 건조 후에, 표제 화합물의 목표로 하는 위치 이성질체를 흰색 고체인 TFA 염 (230 mg)으로 생성하였다. 1H NMR (DMSO) 0.89 (t, 3H), 1.52 (s, 9H), 5.71 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 13.28 (br s, 1H).
제조예 20
티오아세트산 S-((S)-2-아미노-3- 페닐프로필 ) 에스테르
Figure 112009071700806-PCT00156
((S)-1-벤질-2-히드록시에틸)카르밤산 t-부틸 에스테르 (20a): (S)-2-아미노-3-페닐-프로판-1-올 (5 g, 33 mmol, 1.0 eq)을 100 mL MeOH에 용해시켰다. 여기 에, 디-t-부틸디카르보네이트 (7.6 g, 35 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였고, 얻은 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 얻은 혼합물을 감압 하에서 농축하였고, EtOAc에 용해시켰고, 1M H3PO4와 포화 NaCl 수용액으로 세척하였다. MgSO4로 물을 제거한 후에, 얻은 유기층을 여과하였고, 감압 하에서 농축시켜, 미정제된 중간체 (20a) (8.5 g)를 수득하였다.
톨루엔-4-술폰산 (S)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-페닐프로필 에스테르 (20b): 회수된 중간체 (20a) (8.5 g, 33 mmol, 1.0 eq)를 수산화칼륨 (2.1 g, 37 mmol, 1.1 eq) 을 포함하는 피리딘 70 mL에 용해시켰고, 얻은 혼합물을 얼음 배쓰에서 냉각시켰다. 토실 클로라이드 (7.1 g, 37 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였고, 얻은 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였고, 그런 다음 밤새 냉각시켰다. 얻은 혼합물을 여과하였고, 얻은 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 회수된 잔여물을 300 mL EtOAc에 용해시켰고, 1M H3PO4 200 mL로 2회, 포화 중탄산, 및 포화 NaCl 수용액으로 세척하였다. 얻은 유기층에서 MgSO4로 물을 제거하였고, 감압 하에서 농축시켜, 중간체 (20b) (10.3 g) 를 옅은 갈색 오일로 얻었다.
중간체 (20b) (10.3 g, 25 mmol, 1.0 eq)를 0℃까지 냉각시킨 80 mL DMF 중 티오아세트산 (2.2 mL, 30 mmol, 1.2 eq)과 KOH (1.7 g, 30 mmol, 1.2 eq)의 용액에 첨가하였다. 얻은 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였고, 실온까지 천천히 가온하였고, 그런 다음 48시간 동안 교반하였다. 얻은 혼합물을 물로 희석하였고, EtOAc로 추출하였다. 얻은 물질을 포화 중탄산과 포화 NaCl 수용액으로 1회 세척하 였고, 그런 다음 MgSO4로 물을 제거하였다. 얻은 유기층을 여과하였고, 감압 하에서 농축시켜, 오일 (7.1 g)을 수득하였다. 그런 다음, 얻은 오일을 1:1 TFA:DCM에서 용해시켰고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻은 혼합물을 농축하여, 정량 수득율로 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 27
4-[5-((S)-1-벤질-2- 메르캅토에틸카르바모일 )-3- 프로필피라졸 -1- 일메틸 ]벤조산 (화합물 27-1; R 5 =- CH 2 SH )
Figure 112009071700806-PCT00157
1-(4-t-부톡시카르보닐벤질)-5-프로필-1H-피라졸-3-카르복시산 (460 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq)을 1.0 mL DMF에 용해시켰다. 여기에 HATU를 첨가하였고, 얻은 혼합물을 10분 동안 흔들어주었다. 티오아세트산 S-((S)-2-아미노-3-페닐프로필)에스테르 (320 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq)를 첨가하였고, 그 다음에 DIPEA (520 ㎕, 0.3 mmol, 3.0 eq)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 밤새 흔들어 주었고, 감압 하에서 농축하였고, 얻은 잔여물을 디옥산 중 4N HCl 3 mL에 다시 용해시켰고, 4시간 동안 흔들어 주었다. 얻은 혼합물을 감압 하에서 다시 농축하였고, 2.0 mL MeOH에 용해시켰다. 얻은 혼합물에 질소를 넣어 주었고, 3M NaOH 1.0 mL를 첨가하였고, 얻은 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻은 혼합물을 0.5 mL 아세트산으로 사성화시켰고, 감압 하에서 농축하였다. 회수된 오일을 역상 HPLC로 정제하여, 화합물 27-1을 흰색 고체 (1.3 mg)로 수득하였다. MS m/z: [M+H+] C24H27N3O3S 계산값 438.2; 측정값 438.
화합물 (27-2)를 유사한 방법으로 제조하였다: 4-[5-((S)-1-히드록시카르바모일-2-페닐에틸카르바모일)-3-프로필피라졸-1-일메틸]벤조산 (R5 =-C(O)N(OH)H). MS m/z:[M+H+] C24H26N4O5 계산값 451.19; 측정값 451.
제조예 21
[1- 에톡시 - 부트 -(E)- 일리덴 - 히드라지노카르보닐메틸 ] 카르밤산 t-부틸 에스테르
Figure 112009071700806-PCT00158
에틸 부티리미데이트.HCl (21a): 1-시아노프로판 (20 g, 290 mmol)을 부틸에테르 (250 mL)와 혼합하였고, 0℃까지 냉각시켰다. 에탄올 (18.6 mL, 320 mmol)을 첨가하였고, 얻은 혼합물에 HCl 기체를 45분 동안 버블링하였다. 그런 다음 얻은 혼합물을 밀봉하였고, 5℃에서 밤새 보관하였다. 얻은 혼합물 중 100 mL 상등액을 제거하였고, 농축시켜, 오일을 얻었으며, 이것을 MeCN에 용해시켰고, 결정화가 시 작될 때까지 농축하였다. EtOAc를 첨가하였고, 얻은 혼합물을 -20℃에서 밤새 유지하였다. 그 결과 얻은 고체화된 혼합물을 EtOAc로 희석하였고, 여과하였고, 질소 하에서 디에틸 에테르로 세척하여, 화합물 (21a) 7.8 g을 흰색 고체로 얻었다. 1H-NMR (DMSO): 11.5 ppm (bs, 2H), 4.45 ppm (q, 2H), 2.6 ppm (t, 2H), 1.65 ppm (m, 2H), 1.3 ppm (t, 3H), 0.9 ppm (t, 3H).
화합물 (21a) (3.0 g, 19.9 mmol)를 에탄올 (10 mL)에 용해시켰고, -78℃까지 냉각시켰다. 에탄올 (10 mL) 중 히드라지노카르보닐메틸카르밤산 t-부틸 에스테르를 20분 동안 적가하였다. 그런 다음 얻은 혼합물에 마개를 덮고, 4℃에서 4일 동안 보관하였다. 얻은 침전물을 여과하여 제거하였고, 용매를 농축시켜, 표제 화합물 (4.0 g)을 얻었다.
제조예 22
4'- 아미노메틸비페닐 -2-카르복시산 t-부틸 에스테르
Figure 112009071700806-PCT00159
4'-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일메틸)비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르 (22a): 4'-브로모메틸비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르 (4.0 g, 11.5 mmol)와 포타슘 프탈이미드를 합하였고, DMF (30 mL)에 용해시켰고, 얻은 혼합물을 50℃에서 2일 동안 가열하였다. 그런 다음, 얻은 혼합물을 실온까지 냉각시켰고 물 (30 mL)을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 그런 다음, 얻은 혼합물을 EtOAc로 추출하였고, 10% 리튬 클로라이드 수용액으로 세척하였다. 얻은 유기층에서 MgSO4로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축시켜, 중간체 (22a) (4.8 g)를 얻었다. MS m/z: [M+H+] C26H23NO4 계산값 414.5; 측정값 414.3.
중간체 (22a) (4.8 g, 11.5 mmol)와 히드라진 (5.0 mL, 100 mmol)을 에탄올 (50 mL)에 용해시켰고, 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 얻은 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 얻은 침전물을 여과로 제거하였고, 용매를 농축시켜, 표제 화합물 (3.4 g)을 얻었다. MS m/z: [M+H+] C18H21NO2 계산값 284.4; 측정값 284.3.
제조예 23
4'-(3- 아미노메틸 -5- 프로필[1,2,4]트리아졸 -4- 일메틸 )비페닐-2-카르복시산
Figure 112009071700806-PCT00160
4'-[3-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)-5-프로필-[1,2,4]트리아졸-4-일메틸]비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르 (23a):
4'-아미노메틸비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르 (1.5 g, 5.2 mmol)와 [1-에톡시-부트-(E)-일리덴-히드라지노카르보닐메틸] 카르밤산 t-부틸 에스테르 (1.0 g, 3.5 mmol)를 합하였고, 에탄올 (50 mL)에 용해시켰다. 얻은 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였고, 그런 다음 70℃에서 밤새 가열하였다. 그런 다음, 얻은 혼합물을 냉각시켰고 농축하였다. 얻은 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-20% MeOH:DCM)로 정제하여, 중간체 (23a) (400 g)를 얻었다. MS m/z: [M+H+] C29H38N4O4 계산값 507.6; 측정값 507.3.
중간체 (23a) (400 mg, 790 μmol)를 TFA (1 mL)와 DCM (2 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 얻은 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였고, 그런 다음 농축하였다. 얻은 생성물을 제조용 HPLC (물 중 10-50% MeCN w/0.05% TFA)로 정제하여, 표제 화합물 (120 mg)을 얻었다. MS m/z: [M+H+] C20H22N4O2 계산값 351.4; 측정값 351.2.
실시예 28
4'-{3-[(2- 아세틸술판일메틸 -4- 메틸펜타노일아미노 ) 메틸 ]-5-프로필 [1,2,4]트리아졸-4- 일메틸 }비페닐-2-카르복시산 (28a; R 5a =-C(O)CH 3 ) 및 4'-{3-[(2- 메르캅토메틸 -4- 메틸펜타노일아미노 ) 메틸 ]-5- 프로필[1,2,4]트리아졸 -4- 일메틸 }비페닐-2-카르복시산 (28b; R 5a =H)
Figure 112009071700806-PCT00161
2-아세틸술판일메틸-4-메틸펜탄산 (66.0 mg, 0.314 mmol)과 HATU (119 mg, 314 μmol)를 합하였고, DMF (2 mL)에 용해시켰고, 15분 동안 교반하였다. DIPEA (50 ㎕, 290 μmol)를 첨가하였고, 얻은 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 얻은 혼합물에 DMF (1 mL) 중 4'-(3-아미노메틸-5-프로필-1,2,4-트리아졸-4-일메틸)비페닐-2-카르복시산 (100 mg, 290 μmol)을 첨가하였고, 그 다음에 DIPEA (50 ㎕, 290 μmol) 제2 당량을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하여 반응을 중지시켰고, 얻은 혼합물을 EtOAc로 추출하였고, 10% 리튬 클로라이드 수용액으로 세척하였다. 얻은 유기층에서 MgSO4로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축시켜, 중간체 (28a) (50 mg)를 얻었고, 이것은 다음 반응에서 바로 사용되었다. MS m/z: [M+H+] C29H36N4O4S 계산값 537.7; 측정값 537.3.
중간체 (28a) (50 mg, 930 μmol)를 MeOH (2 mL)와 1 N 중탄산나트륨 (2 mL)에 용해시켰고, 실온에서 질소 하에서 30분 동안 교반하였다. 아세트산으로 반응을 중지시켰고, 그 결과 얻은 혼합물을 농축하였다. 얻은 생성물을 제조용 HPLC (물 중 30-70% MeCN w/0.05% TFA)로 정제하여, 표제 화합물 (9 mg)을 얻었다. MS m/z: [M+H+] C27H34N4O3S 계산값 494.7; 측정값 494.4.
실시예 29
상기 실시예에서 기술된 방법을 따르고, 적절한 출발 물질과 반응 시약을 대체하여, 하기 식을 갖는 화합물 29-1 내지 29-4를 또한 제조하였다:
Figure 112009071700806-PCT00162
(29-1) 4'-{3-[(2-히드록시카르바모일-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-5-프로필[1,2,4] 트리아졸-4-일메틸}비페닐-2-카르복시산 (R5 =-C(O)N(OH)H; R6 =-CH2CH(CH3)2). MS m/z: [M+H+] C27H33N5O5 계산값 508.25; 측정값 508.4.
(29-2) 4'-{3-[(2-히드록시카르바모일-3-페닐프로피오닐아미노)메틸]-5-프로필[1,2,4] 트리아졸-4-일메틸}비페닐-2-카르복시산 (R5 =-C(O)N(OH)H; R6 =벤질). MS m/z: [M+H+] C30H31N5O5 계산값 542.23; 측정값 542.2.
(29-3) 4'-{3-[(2-메르캅토메틸-3-페닐프로피오닐아미노)메틸]-5-프로필[1,2,4] 트리아졸-4-일메틸}비페닐-2-카르복시산 (R5 =-CH2SH; R6 =벤질). MS m/z: [M+H+] C30H32N4O3S 계산값 529.22; 측정값 529.
(29-4) 4'-{3-[((R)-2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-5-프로필[1,2,4]트리아졸-4-일메틸}비페닐-2-카르복시산 (R5 =-CH2SH; R6 =-CH2CH(CH3)2). MS m/z: [M+H+] C27H34N4O3S 계산값 495.24; 측정값 495.2.
실시예 30
상기 실시예에서 기술된 방법을 따르고, 적절한 출발 물질과 반응 시약을 대체하여, 하기 식을 갖는 화합물 30-1 내지 30-4를 또한 제조하였다:
Figure 112009071700806-PCT00163
(30-1) 4-{3-[(2-메르캅토메틸-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-5-프로필[1,2,4] 트리아졸-4-일메틸}벤조산 (R5 =-CH2SH; R6 =-CH2CH(CH3)2). MS m/z: [M+H+] C21H30N4O3S 계산값 419.20; 측정값 419.2.
(30-2) 4-{3-[(2-메르캅토메틸-3-페닐프로피오닐아미노)메틸]-5-프로필[1,2,4] 트리아졸-4-일메틸}벤조산 (R5 =-CH2SH; R6 =벤질). MS m/z: [M+H+] C24H28N4O3S 계산값 453.19; 측정값 453.2.
(30-3) 4-{3-[(2-히드록시카르바모일-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-5-프로 필[1,2,4] 트리아졸-4-일메틸}벤조산 (R5 =-C(O)N(OH)H; R6 =-CH2CH(CH3)2). MS m/z: [M+H+] C21H29N5O5 계산값 432.22; 측정값 432.2.
(30-4) 4-{3-[(2-히드록시카르바모일-3-페닐프로피오닐아미노)메틸]-5-프로필 [1,2,4] 트리아졸-4-일메틸}벤조산 (R5 =-C(O)N(OH)H; R6 =벤질). MS m/z: [M+H+] C24H27N5O5 계산값 466.20; 측정값 466.2.
제조예 24
(6-부틸-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3- 일메틸 ) 카르밤산 t-부틸 에스테르
Figure 112009071700806-PCT00164
6-부틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보니트릴 (24a): THF (200 mL) 중 디이소프로필아민 (20.5 mL, 2 eq) 용액을 -5℃까지 냉각시켰다. n-부틸리튬 (53.5 mL, 헥산 중 2.9 M, 2 eq)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 얻은 용액을 0℃까지 온도를 높였고, 0.5시간 동안 교반하였고, 그 다음에 다시 -30℃까지 냉각시켰다. 3-시아노-6-메틸-2(1H)피리디논 (10 g, 75 mmol)을 부분 부분으로 나누어 첨가하였고, 얻은 혼합물을 실온까지 가온하였고, 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 얻은 용액을 -50℃까지 냉각시켰고, 1-브로모프로판 (6.8 mL, 1 eq)을 첨가하였다. 얻은 용액을 실온까지 가온하였고, 1시간 동안 교반하였고, 포화 암모늄 클로라이드 용액 으로 반응을 중지시켰다. THF를 증발시켰고, 얻은 수용액 층을 DCM (100 mL로 2회)으로 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 세척하였고, Na2SO4로 물을 제거하였고, 용매를 증발시켜, 중간체(24a)를 오렌지색 고체 (10.8 g, 61 mmol)로 수득하였고, 이것은 추가로 정제하지 않고 사용되었다. MS m/z: [M+H+] C10H12N2O 계산값 177.2; 측정값 177.0. 1H-NMR (DMSO) 7.87 (1H, d), 6.05 (1H, d), 2.38 (2H, t), 1.41 (2H, m), 1.15 (2H, m), 0.93 (1H, d), 0.73 (3H, t).
3-아미노메틸-6-부틸-1H-피리딘-2-온 (24b): 중간체 (24a) (180 mg, 1 mmol)를 MeOH (10 mL)에 용해시켰다. 암모니아수 (1 mL)를 첨가하였고, 그 다음에 습윤 상태의 라니 니켈 (Raney Nickel 100 mg)을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온 하에서 수소 하에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 얻은 혼합물을 여과하였고, 얻은 여과액에서 용매를 증발시켜, 중간체 (24b) (157 mg, 870 μmol)를 수득하였고, 이것은 추가로 정제하지 않고 사용되었다. MS m/z: [M+H+] C10H17N2O 계산값 181.3; 측정값 181.3.
중간체 (24b) (157 mg, 0.87 mmol)를 DCM (10 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (121 ㎕, 1 eq)을 첨가하였고, 그 다음에 디-터트-부틸 디카르보네이트 (189 mg, 1 eq)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 용매를 증발시켰고, 얻은 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1:1 EtOAc:헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (200 mg, 710 μmol)을 얻었다. MS m/z: [M+H+] C15H25N2O3 계산값 281.4; 측정값 281.3.
제조예 25
4'-(3- 아미노메틸 -6-부틸-2-옥소-2H-피리딘-1- 일메틸 )비페닐-2-카르복시산. HCl
Figure 112009071700806-PCT00165
4'-[3-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)-6-부틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르 (25a): (6-부틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일메틸)카르밤산 t-부틸 에스테르 (200 mg, 0.71 mmol)를 THF (5 mL)에 용해시켰고, -5℃까지 냉각시켰다. n-부틸리튬 (285 ㎕, 헥산 중 2.5M 용액, 1 eq)을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 -5℃에서 5분 동안 교반하였다. 4'-브로모메틸비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르 (247 mg, 1 eq)를 첨가하였고, 얻은 용액을 환류 상태까지 가온하였고 72시간 동안 교반하였다. 얻은 용액을 냉각시켰고, 용매를 증발시켰고, 얻은 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (3:1 헥산:EtOAc)로 정제하여, 중간체 (25a)를 흰색 고체 (180 mg, 330 μmol)로 수득하였다. MS m/z: [M+H+] C33H43N2O5 계산값 547.7; 측정값 547.3.
중간체 (25a) (180 mg, 0.33 mmol)를 DCM (3 mL)과 TFA (3 mL)에 용해시켰다. 얻은 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였고, 그런 다음 건조 상태가 될 때까지 용매를 증발시켰다. 얻은 잔여물을 MeCN과 물에 용해시켰고, HCl (1M, 0.5 mL)을 첨가하였다. 얻은 용액을 동결건조시켜, 표제 화합물 (133 mg, 310 μmol)을 흰색 고체로 수득하였고, 이것은 추가로 정제하지 않고 사용되었다. MS m/z: [M+H+] C24H27N2O3 계산값 391.5; 측정값 391.3.
실시예 31
4'-{6-부틸-3-[(2- 메르캅토메틸 -4- 메틸펜타노일아미노 ) 메틸 ]-2-옥소-2H-피리딘-1- 일메틸 }비페닐-2-카르복시산 (화합물 31-1: R 6 =- CH 2 CH ( CH 3 ) 2 )
Figure 112009071700806-PCT00166
2-아세틸술판일메틸-4-메틸-펜탄산 (24 mg, 1.1 eq)과 HATU (44 mg, 1.1 eq)를 DMF (2 mL)에 용해시켰다. DIPEA (740 ㎕, 4 eq)를 첨가하였고, 얻은 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 4'-(3-아미노메틸-6-부틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)비페닐-2-카르복시산 HCl (45 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였고, 얻은 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물 (8 mL)과 농축된 HCl (3 방울)을 첨가하여 반응을 중지시켰고, 얻은 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 유기층에서 Na2SO4로 물을 제거하였고, 용매를 증발시켰다. 얻은 잔여물을 MeOH (1 mL)와 1M NaOH (3 mL)에 용해시켰다. 얻은 용액을 질소 하에서 20분 동안 교반하였고, 아세트산 (2 mL)을 첨가하여 반응을 중지시켰다. MeOH를 증발시켰고, 얻은 수용액 성분을 EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 용매를 증발시켰고, 얻은 잔여물을 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (7.5 mg, 140 μmol)을 얻었다. MS m/z: [M+H+] C31H39N2O4S 계산값 535.7; 측정값 535.2.
화합물 (31-2)를 유사한 방법으로 제조하였다: 4'-{3-[(2-벤질-3-메르캅토프로피오닐아미노)메틸]-6-부틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸}비페닐-2-카르복시산 (R6 =벤질). MS m/z: [M+H+] C34H36N2O4S 계산값 569.24; 측정값 570.2.
제조예 26
4- 클로로 -2- 에톡시이미다졸 -5- 카르복스알데히드
Figure 112009071700806-PCT00167
4-브로모-5-클로로-2-에톡시-1-(2-트리메틸실란일에톡시메틸)-1H-이미다졸 (26a): THF (20 mL) 중 4,5-디브로모-2-에톡시-1-(2-트리메틸실란일에톡시메틸)-1H-이미다졸 (3.0 g, 7.5 mmol)과 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (1.2 mL, 8.3 mmol)의 용액에, n-부틸리튬 (헥산 중 2.5M, 3.3 mL)을 -78℃에서 첨가하였다. 3분 후에, THF (8 mL) 중 헥사클로로에탄 (2.3 g, 9.7 mmol) 용액을 -78℃에서 첨가하 였다. 얻은 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였고, 그런 다음 실온까지 가온하였다. 포화 NH4Cl 수용액 (3 mL)을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 얻은 혼합물을 EtOAc (100 mL로 2회)와 포화 NaHCO3 수용액 (30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층 분획에서 Na2SO4로 물을 제거하였고, 여과하였고, 진공 하에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc:헥산)는 중간체 (26a) (2.3 g)를 제공하였다.
5-클로로-2-에톡시-1-(2-트리메틸실란일에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-카르바알데히드 (26b):THF (8 mL) 중 중간체 (26a) (1.0 g, 2.8 mmol)과 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (0.5 mL, 3.1 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5M, 1.2 mL)을 -78℃에서 첨가하였다. 3분 후에, DMF (0.3 mL, 3.4 mmol)을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 얻은 혼합물을 30분에 걸쳐 실온까지 가온하였다. 포화 NH4OH 수용액 (1 mL)을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 얻은 혼합물을 DCM (30 mL로 2회)과 0.5M PO3H4 (10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층 분획을 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL)로 세척하였고, Na2SO4로 물을 제거하였고, 여과하였고, 진공 하에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc:헥산)는 중간체 (26b) (600 mg)를 제공하였다.
DCM (2 mL)과 TFA (4 mL) 중 중간체 (26b) (500 mg, 2.0 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 얻은 혼합물을 진공에서 농축하였다. 얻은 농축물 을 DCM (8 mL로 2회)과 포화 NaHCO3 수용액 (5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층 분획에서 Na2SO4로 물을 제거하였고, 여과하였고, 진공 하에서 농축시켜, 미정제된 표제 화합물 (298 mg)을 얻었다.
제조예 27
4'-(5- 아미노메틸 -4- 클로로 -2- 에톡시이미다졸 -1- 일메틸 )-3'- 플루오로비페닐 -2-카르복시산 t-부틸 에스테르
Figure 112009071700806-PCT00168
4'-(4-클로로-2-에톡시-5-포르밀-이미다졸-1-일메틸)-3'-플루오로-비페닐-2-카르복시산 터트-부틸 에스테르 (27a): DMF (6 mL) 중 4-클로로-2-에톡시이미다졸-5-카르복스알데히드 (295.0 mg, 1.7 mmol), 4'-브로모메틸-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르 (617 mg, 1.7 mmol) 및 탄산칼륨 (467 mg, 3.4 mmol)의 용액을 밤새 교반하였다. 얻은 혼합물을 여과하였고, 진공 하에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc)는 중간체 (27a) (598 mg)를 제공하였다.
4'-[4-클로로-2-에톡시-5-(히드록시이미노메틸)이미다졸-1-일메틸]-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르 (27b):피리딘 (8 mL)과 물 (3 mL) 중 중간체 (27) (610.0 mg, 1.3 mmol)의 용액에, 히드록시아민 히드로클로라이드 (185 mg)를 첨가하였다. 1시간 후에, 물 (20 mL)을 첨가하였고, 그 결과 얻은 침전물을 여과하였다. 얻은 고체를 진공 하에서 건조시켜, 미정제된 중간체 (27b) (468 mg).를 얻었다.
MeOH (8 mL) 중 중간체 (27b) (459.0 mg, 1.0 mmol), NaBH3CN (274 mg, 4.4 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (164 mg, 2.1 mmol)의 용액에, 티타늄(III) 클로라이드 (448 mg, 2.90 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 얻은 혼합물을 포화 암모니아수 (15 mL)와 MeOH (15 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻은 용액을 여과하였고, 진공 하에서 농축하였다. 얻은 농축물을 DCM (80 mL로 2회)과 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층에서 Na2SO4으로 물을 제거하였고, 여과하였고, 진공 하에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 [DCM:MeOH (5% 트리에틸아민)]는 표제 화합물 (85 mg)을 제공하였다.
실시예 32
4'-{4- 클로로 -2- 에톡시 -5-[((S)-2- 메르캅토 -4- 메틸펜타노일아미노 ) 메틸 ] 이미다졸 -1- 일메틸 }-3'- 플루오로비페닐 -2-카르복시산. C 2 HF 3 O 2
Figure 112009071700806-PCT00169
DMF (1 mL) 중 4'-(5-아미노메틸-4-클로로-2-에톡시이미다졸-1-일메틸)-3'- 플루오로비페닐-2-카르복시산 t-부틸 에스테르 (80.0 mg, 0.2 mmol), (S)-2-아세틸술파닐-4-메틸펜탄산 (33.1 mg, 0.2 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (23.7 mg, 0.2 mmol), 및 4-메틸모르폴린 (19.1 ㎕, 0.2 mmol)의 용액에, EDC (30 ㎕, 0.2 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻은 혼합물을 EtOAc (10 mL로 2회)와 0.5M HCl 수용액 (10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층 분획에서 황산 나트륨으로 물을 제거하였고, 진공 하에서 농축하여, 오일을 얻었다. DCM (2 mL)과 TFA (4 mL) 중 오일의 용액을 실온에서 교반하였다. 2시간 후에, 얻은 혼합물을 진공 하에서 농축하여, 오일을 얻었다. MeOH (2 mL)와 1M NaOH 수용액 (3 mL) 중 오일의 용액을 질소 하에서 1.5시간 동안 교반하였다. 얻은 혼합물을 6M HCl 수용액으로 중화시켰고, 진공 하에서 농축하였다. 역상 HPLC는 표제 화합물 (9.7 mg)을 제공하였다. MS m/z: [M+H+] C26H29ClFN3O4S 계산값 534.16; 측정값: 534.0.
실시예 33
4'-{2- 에톡시 -4-에틸-5-[((S)-2- 메르캅토 -4- 메틸펜타노일아미노 ) 메틸 ]- 이미다졸 -1- 일메틸 }-3'- 플루오로비페닐 -2-카르복시산의 고리화로 시클릭 전구체 약물 (33-1)과 (33-2)을 생성
Figure 112009071700806-PCT00170
메틸렌 클로라이드 (20 mL, 0.3 mol) 중 4'-{2-에톡시-4-에틸-5-[((S)-2-메르캅토-4-메틸펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복시산-C2HF3O2 (138 mg, 215 μmol)의 용액에, DMAP (27.6 mg, 0.226 mmol)와 EDC (43.3 mg, 0.226 mmol)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 용매를 증발시킨 후에, 얻은 잔여물을 제조용 HPLC로 정제하여, 시클릭 티오에스테르 모노머 (33-1)와 다이머 (33-2)를 순수한 형태 (>95%)로 수득하였다.
(33-1) ESMS [M+H+] C28H32FN3O3S 계산값 510.22; 측정값 510.6. Anal. HPLC 잔류 시간=3.86분; 농도 구배 조건=5분에 걸쳐 25-95% MeCN/H2O. 1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ (ppm) 7.60 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.36-7.38 (m, 1H), 6.89-6.92 (d, 1H), 4.71 (m, 2H), 4.30-4.35 (br d, 1H), 4.20 (br d, 1H), 4.05 (t, 1H), 2.60-2.68 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 1H), 1.55-1.60 (m, 4H), 1.43 (m, 1H), 1.23 (t, 3H), 0.90 (d, 6H).
(33-2) ESMS [M+H+] C56H64F2N6O6S2 계산값 1019.44; 측정값 1019.8. Anal. HPLC 잔류 시간=4.19분; 농도 구배 조건: 5분에 걸쳐 25-95% MeCN/H2O.
분석 1
AT 1 및 AT 2 방사성리간드 결합 분석( Radioligand Binding Assay )
AT1과 AT2 수용체에 결합하는 테스트 화합물의 능력을 평가하기 위하여 하기의 인 비트로 분석을 사용하였다.
인간 AT1 또는 AT2 수용체를 발현하는 세포로부터 막 제조
클로닝된 인간 AT1 또는 AT2 수용체를 안정하게 발현하는 중국 햄스터 난소 (Chinese hamster ovary CHO-K1) 유래 세포주를 각각 10% 우태혈청(fetal bovine serum), 10 ㎍/ml 페니실린/스트렙토마이신, 및 500 ㎍/ml 제니티신을 보충한 HAM's-F12 배지에서 5% CO2 습윤화된 배양기에서 37℃에서 길렀다. AT2 수용체를 발현하는 세포들을 100 nM PD123,319 (AT2 안타고니스트, antagonist)가 추가로 존재하는 상태에서 길렀다. 배양물이 80-95% 컨플루언스(confluence)에 도달하였을 때, 세포들을 PBS로 완전히 세척하였고, 5 mM EDTA로 들어올렸다. 원심분리에 의해 세포를 펠렛으로 만들었고, MeOH-드라이 아이스에서 스냅 동결시켰고, 추가로 사용할 때까지 -80℃에서 보관하였다.
막을 제조하기 위해서, 세포 펠렛을 용해 버퍼 (lysis buffer)(25 mM Tris/HCl 4℃에서 pH 7.5., 1 mM EDTA, 및 50 mL 버퍼 당 2 mM EDTA와 함께 Complete Protease Inhibitor Cocktail Tablet(Roche cat.# 1697498, Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, Ind.) 1 정제)에 재 현탁시켰고, 꽉-맞는(tight-fitting) 다운스 글래스 균질기 (Dounce glass homogenizer)(10회 타격(stroke))를 사용하여 얼음 위에서 균질화시켰다. 얻은 균질화액을 1000*g에서 원심분리하였고, 얻은 상층액을 포집하였고, 20,000*g에서 원심분리하였다. 얻은 최종 펠렛을 막 버퍼 (membrane buffer) (4℃에서 75 mM Tris/HCl pH 7.5, 12.5 mM MgCl2, 0.3 mM EDTA, 1 mM EGTA, 250 mM 수크로스)에서 다시 현탁시켰고, 20 G 게이지 니들(gauge needle)을 통한 압출에 의해 균질화시켰다. 얻은 막 현탁액의 단백질 농도를 Bradford (1976) Anal Biochem. 72:248-54에서 기술된 방법에 따라 결정하였다. 막을 MeOH-드라이 아이스에서 스냅 동결시켰고, 추가로 사용할 때까지 -80℃에서 보관하였다.
인간 AT1과 AT2 안지오텐신 수용체에 대한 화합물의 친화도를 결정하기 위한 리간드 결합 분석
결합 분석은 분석 버퍼 (assay buffer)(20℃에서 50 mM Tris/HCl pH 7.5, 5 mM MgCl2, 25 μM EDTA, 0.025% BSA) 중 인간 AT1 수용체를 포함하는 막을 위한 막 단백질 0.2 ㎍, 또는 인간 AT2 수용체를 포함하는 막을 위한 막 단백질 2 ㎍을 포함하는 100 ㎕의 전체 분석 부피로 96-웰 아크로웰 필터 플레이트 (Acrowell filter plate)(Pall Inc., cat.# 5020)에서 수행하였다. 리간드의 Kd 값의 결정을 위한 포화 결합 연구는 0.1 nM 내지 30 nM 범위의 8개의 서로 다른 농도에서 N-말단으로 유로피움-표지화된(Europium-labeled) 안지오텐신-II([Eu]AngII, H-(Eu-N1)-Ahx-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH; PerkinElmer, Boston, Mass.)를 사용하여 수행되었다. 테스트 화합물의 pKi 값의 결정을 위한 치환 분석(displacement assay)은 1 μM 내지 10 μM 범위의 약물의 11개의 서로 다른 농도 및 2 nM의 [Eu]AngII으로 수행되었다. 약물을 DMSO에서 1 mM의 농도로 용해시켰고, 이로부터 분석 버퍼로 계대 희석하였다. 비-특이적 결합은 10 μM의 표지화되지 않은 안지오텐신-II 존재 하에서 결정되었다. 분석물을 암 조건에서, 실온 또는 37℃에서 120분 동안 배양하였고, 결합 반응을 아크로웰 필터 플레이트를 통한 고속 여과에 의해 완결시켰고, 워터스 여과 매니폴드 (Waters filtration manifold)를 사용하여 200㎕의 얼음물 버퍼 (50 mM Tris/HCl 4℃에서 pH 7.5, 5 mM MgCl2)로 3회 세척하였다. 플레이트를 가볍게 두드려 마른 상태가 되게 하였고, 쉐이커에서 DELFIA Enhancement Solution (PerkinElmer cat.# 4001-0010) 50 ㎕와 함께 실온에서 5분 동안 배양하였다. 필터-결합된 [Eu]AngII를 Time Resolved Fluorescence (TRF)를 사용하여 융합 플레이트 리더 (Fusion plate reader, PerkinElmer) 상에서 즉시 평가하였다. 결합 데이타는 1-부위 경쟁 (one-site competition)에 대한 3-파라미터 모델을 사용하는 GraphPad Prism Software 패키지 (GraphPad Software, Inc., San Diego, Calif.)를 이용한 비선형 회귀 분석법으로 분석하였다. BOTTOM (곡선 최소값)은 10 μM 안지오텐신 II의 존재 하에서 결정된 바와 같이, 비특이적 결합을 위한 값으로 고정시켰다. 약물의 Ki 값은 관찰된 IC50 값과 [Eu]AngII의 Kd 값을 갖고 Cheng et al. (1973) Biochem Pharmacol. 22(23):3099-108에서 기술된 쳉 - 프루소프 식 (Cheng-Prusoff equation)에 따라 계산하였다. AT2 수용체에 비해 AT1 수용체에 대한 테스트 화합물의 선택성은 AT2Ki/AT1Ki의 비로 계산하였다. 테스트 화합물의 결합 친화도는 Ki 값의 음의 십진 로그값 (pKi)으로 표현하였다.
이 분석에서, 더 높은 pKi 값은 테스트 화합물이 테스트된 수용체에 대해 더 높은 결합 친화도를 갖고 있음을 나타낸다. 이 분석에서 테스트된 본 발명의 실시예의 화합물은 통상적으로는 AT1 수용체에서 pKi를 약 5.0 이상으로 갖는 것으로 측정되었다. 예를 들면, 실시예 1의 화합물은 약 7.0보다 큰 pKi 값을 갖는 것으로 측정되었다.
분석 2
인간 및 래트 NEP , 및 인간 ACE 에서 억제제 역가의 평가 ( Inhibitor Potency) ( IC50 )를 위한 인 비트로 분석
인간 및 래트 NEP와 인간 ACE에서 화합물의 억제 활성을 하기에서 기술된 바와 같은 인 비트로 분석을 사용하여 결정하였다.
래트 신장으로부터 NEP 활성의 추출
다 자란 스프라그 듀얼리 (Sprague Dawley) 래트의 신장으로부터 래트 NEP를 제조하였다. 전체 신장을 차가운 PBS로 세척하였고, 얼음으로 냉각시킨 용해 버퍼(1% Triton X-114, 150 mM NaCl, 50 mM Tris pH 7.5; Bordier (1981) J. Biol. Chem. 256:1604-1607)에, 신장 1 그램 당 버퍼 5 mL의 비율로 넣었다. 시료를 조직 분쇄기가 있는 폴리트론 핸드 (polytron hand)를 사용하여 얼음 위에서 균질화하였다. 얻은 균질화액을 흔들리는 버킷 로터 (bucket rotor) 상에서 5분 동안 3℃에서 1000*g로 원심분리하였다. 얻은 펠렛을 얼음으로 냉각시킨 용해 버퍼 20 mL에서 재현탁시켰고, 얼음 위에서 30분 동안 배양하였다. 그런 다음, 시료 (15-20 mL)를 얼음으로 냉각시킨 완충 버퍼 (cushion buffer)(6% w/v 수크로스, 50 mM pH 7.5 Tris, 150 mM NaCl, 0.06%, Triton X-114) 25 mL에서 층 분리를 하였고, 37℃까지 3-5분 동안 가열하였고, 흔들리는 버킷 로터 상에서 실온에서 3분 동안 1000*g으로 원심분리하였다. 얻은 두 개의 상층을 흡인으로 제거하여, 농후한 막 분획을 포함하는 점성의 오일형 침전물이 남도록 하였다. 글리콜을 50%의 농도로 첨가하였고, 시료를 -20℃에서 보관하였다. 표준으로 BSA를 포함하는 BCA 검출 시스템을 사용하여, 단백질 농도를 평가하였다.
효소 억제 분석
재조합 인간 NEP와 재조합 인간 ACE를 상업적으로 얻었다((R&D Systems, Minneapolis, Minn., 각각 카탈로그 번호 1182-ZN와 929-ZN). 인간 NEP과 ACE 분석을 위해서는 형광성 펩티드 기질 Mca-BK2 (Mca-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Ala-Phe-Lys(Dnp)-OH; Johnson et al. (2000) Anal. Biochem. 286: 112-118)을 사용하였고, 래트 NEP 분석을 위해서는 Mca-RRL (Mca-DArg-Arg-Leu-(Dnp)-OH; Medeiros et al. (1997) Braz. J. Med. Biol Res. 30:1157-1162)을 사용하였다(둘 다 Anaspec, San Jose, Calif.으로 나옴).
분석은 분석 버퍼 (25℃에서 50 mM Tris/HCL, 100 mM NaCl, 0.01% Tween-20, 1 μM Zn, 0.025% BSA)에서 10μM 농도의 각각의 형광성 펩티드를 사용하고 실온에서 384-웰 흰색의 불투명한 플레이트에서 수행되었다. 인간 NEP와 인간 ACE는 실온에서 20분 이내에 Mca-BK2 5 μM의 정량적 단백질 분해가 되도록 하는 농도로 사용되었다. 래트 NEP 효소 제제는 실온에서 20분 이내에 Mca-RRL 3 μM의 정량적 단백질 분해를 얻도록 하는 농도로 사용되었다.
분석은 12개 농도 (10 μM 내지 20 μM)의 테스트 화합물 12.5 ㎕에 효소 25 ㎕를 첨가함으로써 개시하였다. 억제제를 효소로 10분 동안 평형화시켰고, 형광성 기질 12.5 ㎕를 첨가하여 반응을 개시하였다. 20분 배양 이후에, 빙초산 10 ㎕를 첨가하여 반응을 종료시켰다. 형광 강도 측정기 상에서 각각 320 nm와 405 nm로 고정된 여기 및 방출 파장으로 플레이트를 읽었다.
미가공 데이타 (상대적 형광 단위)를 각각 세 개의 표준 NEP 및 ACE 억제제를 사용하여, 평균의 높은 값 (average high readings)(억제 없음, 100% 효소 활성) 및 평균의 낮은 값 (average low readings)(완전히 억제, 최고의 억제 농도, 0% 효소 활성)으로부터 % 활성으로 표준화하였다. 표준화된 데이타의 비선형 회귀 분석은 1 부위 경쟁 모델 (GraphPad Software, Inc., San Diego, Calif.)을 사용하여 수행하였다. 데이타는 pIC50 값으로 기록되었다.
이 분석에서 테스트된 본 발명의 실시예의 화합물은 통상적으로 NEP 효소에 대한 pIC50을 약 5.0 이상으로 갖고 있는 것으로 평가되었다. 예를 들면, 실시예 1 의 화합물은 약 7.0 이상의 pIC50 값을 갖고 있다.
분석 3
마취시킨 래트에서 ACE , AT1 , 및 NEP 활성을 위한 약력학 ( pharmacodynamic (PD) 분석
정상 혈압을 갖는 스프라그 듀얼리 수컷 래트를 인액틴 (inactin) 120 mg/kg (i.p.)으로 마취시켰다. 일단 마취시킨 후에, 경정맥, 경동맥 (PE 50 관류(tubing)) 및 방광 (URI-1 비뇨기 실리콘 카테터 (urinary silicone catheter))에 캐뉼라를 꽂았고, 기관 절개 (Teflon Needle, 사이즈 14 게이지)를 수행하여, 자발적인 호흡이 용이하도록 하였다. 그런 다음, 동물을 60분 동안 안정기에 두었고, 식염수 (0.9%) 5 mL/kg/h를 계속해서 주입하여, 이들이 수화된 상태로 유지되도록 하고 소변이 생성되도록 하였다. 실험 내내 전기 담요를 사용하여, 체온을 유지하였다. 안정기 60분이 끝날 무렵에, 동물에게 안지오텐신 2회 투여량 (ACE 억제 활성을 위해서, AngI 1.0 ㎍/kg; AT1 수용체 안타고니스트 활성을 위해서, AngII, 0.1 ㎍/kg)을 15분 간격으로 정맥내 주사로 (intravenously, i.v.) 투여하였다. 안지오텐신 (AngI 또는 AngII)을 두 번째 투여하고 15분 후에, 동물을 비히클 (vehicle) 또는 테스트 화합물로 처리하였다. 5분 후에, 추가적으로, 동물에게 심방이뇨 나트륨 펩티드 (atrial natriuretic peptide, ANP; 30 ㎍/kg)의 환약을 i.v. 주입 처리하였다. ANP 처리하고 즉시, 소변 포집 (미리-무게를 잰 에펜도르프 튜브에 포집)을 시작하였고, 60분 동안 계속하였다. 소변 포집하고 30분과 60분에, 동물에게 안지오텐신 (AngI 또는 AngII)을 다시 처리하였다. Notocord 시스템 (Kalamazoo, Mich.)을 사용하여, 혈압 측정을 수행하였다. 소변 시료는 cGMP 분석을 위해 사용할 때까지 -20℃에서 동결시켰다. 상업적 키트 (Assay Designs, Ann Arbor, Mich., Cat. No. 901-013)를 사용하는 효소 면역 분석 (Enzyme Immuno Assay)에 의해서 소변 cGMP 농도를 결정하였다. 소변 부피를 중량 측정으로(gravimetrical) 결정하였다. 소변 cGMP 산출량은 소변 산출량과 소변 cGMP 농도의 곱으로 계산하였다. ACE 억제 또는 AT1 길항 작용은 각각 AngI 또는 AngII에 대한 혈압 증진 반응의 % 억제를 정량함으로써 평가하였다. NEP 억제는 소변 cGMP 산출량에서 ANP-유도된 상승의 강화를 정량함으로써 평가하였다.
분석 4
고혈압이 있는 의식적 ( Conscious ) SHR 모델에서 항고혈압 효과의 인 비보 평가
자발적으로 고혈압인 랫트 (SHR, 14-20 주령)를 테스트 장소에 도달한 후 최소 48시간 동안 순응시켰다. 테스트하기 7일 전에, 나트륨 고갈된 SHR (sodium depleted SHR, SD-SHR)을 위해서는 동물을 나트륨 0.1%를 포함하는 음식이 있는 제한된 저-염 식이 상태에 두었고, 나트륨이 충분히 공급된 SHR (sodium repleted SHR, SR-SHR)을 위해서는 동물을 정상 식이 상태에 두었다. 테스트하기 2일 전에, 각각 혈압 측정 및 테스트 화합물 전달을 위해서, 동물에게 PE10 폴리에틸렌 관류를 통하여 선택된 실리콘 관류 (크기 0.020 ID*0.037 OD*0.008 벽)에 연결된 경동맥과 경정맥(PE50 폴리에틸렌 관류) 안에 카테터를 외과 수술로 수행하였다. 동물 들을 적절한 수술 후 보호로 회복시켰다.
실험하는 날, 동물을 우리 안에 두었고, 카테터를 눈금이 있는 압력 변환기에 스위블 (swivel)을 통해 연결시켰다. 순응하고 1시간 후에, 5분 이상의 기간 후에 기준선 (baseline) 측정을 하였다. 그런 다음, 동물에게 누적 투여량을 높이면서 비히클 또는 테스트 화합물을 60분 마다 i.v. 투여하였고, 그 다음에 0.3 mL 식염수를 투여하여 각각의 투여 후 카테터를 깨끗하게 만들었다. Notocord 소프트웨어 (Kalamazoo, Mich.)를 사용하여 연구 기간 동안 데이타를 계속해서 기록하였고, 전기 디지탈 신호로 저장하였다. 일부 연구에서는, 1회의 정맥내 또는 경구 (위관 영양법) 투여 효과를 투여하고 최소 6시간 이상 이후에 모니터하였다. 측정된 파라미터는 혈압(수축기 혈압, 확장기 혈압 및 평균 동맥 혈압(mean arterial pressure))과 심장 박동수이다.
분석 5
고혈압이 있는 의식적 DOCA -염 랫트 모델에서 항고혈압 효과의 인 비보 평가
CD 랫트 (수컷, 다 자란 것, 200-300 그램, Charles River Laboratory, USA)를 시험 장소에 도착한 후 최소 48시간 동안 순화시켰고, 이들을 고 염 식이 상태에 두었다.
고 염 식이를 시작하고 1주 후에, DOCA-염 펠렛 (100 mg, 21일 방출 시간, Innovative Research of America, Sarasota, Fla.)을 피하에 이식하였고, 일방적 신장 절제를 수행하였다. DOCA-염 펠렛을 이식하고 16일 또는 17일 후에, 동물에게 PE50 폴리에틸렌 관류로 경동맥과 경정맥 안으로 카테터를 외과 수술에 의해 삽입 하였고, 이들은 각각 혈압 측정과 테스트 화합물 전달을 위해서 PE10 폴리에틸렌 관류를 통하여 선택된 실리콘 관류 (크기 0.020 ID*0.037 OD*0.008 벽)에 연결되었다. 동물을 적절한 수술 후 보호로 회복시켰다.
실험 당일, 각각의 동물을 우리 안에 유지하였고, 눈금이 있는 압력 변환기에 스위블을 통해 연결시켰다. 순화하고 1시간 후에, 최소 5분 이상의 기간에 걸쳐 기준선 측정을 하였다. 그런 다음, 60분마다 누적 투여량을 높이면서 비히클 또는 테스트 화합물을 i.v.로 투여하였고, 그 다음에 각각의 투여 후에 식염수 0.3 mL를 투여하여 카테터를 채웠다. 일부 연구에서는, 투여하고 최소 6시간 이상 동안, 1회의 정맥내 또는 경구 (위관 영양법) 투여의 효과를 테스트하였고 모니터하였다. Notocord 소프트웨어 (Kalamazoo, Mich.)를 사용하여 연구 기간 동안 데이타를 계속해서 기록하였고, 전기 디지탈 신호로 저장하였다. 측정된 파라미터는 혈압(수축기 혈압, 확장기 혈압 및 평균 동맥 혈압)과 심장 박동수이다. 누적 및 단독 투여에 대해서, 평균 동맥 혈압(MAP, mmHg) 또는 심장 박동수(HR, bpm)의 퍼센트 변화는 분석 4에서 기술된 바와 같이 결정된다. 본 발명이 특정 구체예 또는 그의 실시 형태를 참고로 하여 기술되어 있지만, 본 발명의 본래의 정신과 범위로부터 벗어나지 않는다면 다양하게 변화시킬 수 있거나 또는 등가물로 치환될 수 있다고 당해 분야의 당업자들은 이해할 것이다. 추가적으로, 적용가능한 특허 상태 및 규정에 의해 허용되는 정도로, 본 명세서에서 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 문서가 본 명세서에서 참조로서 개별적으로 통합되어 있는 것과 동일한 정도로 전문으로 본 명세서에서 참조로 통합되어 있다.

Claims (45)

  1. 하기 식 I의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112009071700806-PCT00171
    상기에서 r은 0, 1 또는 2이고;
    Ar은
    Figure 112009071700806-PCT00172
    로부터 선택되고;
    R1은 -COOR1a, -NHSO2R1b, -SO2NHR1d, -SO2OH, -C(O)NH-SO2R1c, -P(O)(OH)2, -CN, -O-CH(R1e)-COOH, 테트라졸-5-일,
    Figure 112009071700806-PCT00173
    로부터 선택되고;
    R1a는 H, -C1 - 6알킬, -C1 - 3알킬렌아릴, -C1 - 3알킬렌헤테로아릴, -C3 - 7시클로알킬, -CH(C1-4알킬)OC(O)R1aa, -C0 - 6알킬렌모르폴린,
    Figure 112009071700806-PCT00174
    이고;
    R1aa는 -O-C1 - 6알킬, -O-C3 - 7시클로알킬, -NR1abR1ac, 또는 -CH(NH2)CH2COOCH3이고; R1ab와 R1ac는 H, -C1 - 6알킬, 및 벤질로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 함께 -(CH2)3-6-를 형성하고; R1b는 R1c 또는 -NHC(O)R1c이고; R1c는 -C1 - 6알킬, -C0 - 6알킬렌-O-R1ca, -C1 - 5알킬렌-NR1cbR1cc , -C0 - 4알킬렌아릴 또는 -C0 - 4알킬렌헤테로아릴이고; R1ca는 H, -C1 -6알킬, 또는 -C1 - 6알킬렌-O-C1 - 6알킬이고; R1cb와 R1cc는 H 및 -C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 함께 -(CH2)2-O-(CH2)2- 또는 -(CH2)2-N[C(O)CH3]-(CH2)2-를 형성하고; R1d는 H, R1c, -C(O)R1c, 또는 -C(O)NHR1c이고; R1e는 -C1 - 4알킬 또는 아릴이고;
    Y는 -C(R3)-이고, Z는 -N-이고, Q는 -C(R2)-이고 W는 결합이거나; Y는 -N-이고, Z는 -C(R3)-이고, Q는 -C(R2)-이고 W는 결합이거나; Y는 -C(R3)-이고, Z는 -N-이고, Q는 -N-이고 W는 결합이거나; Y는 -C(R3)-이고, Z는 -CH-이고, Q는 -N-이고 W는 결합이거나; 또는 Y는 -C(R3)-이고, Z는 -CH-이고, Q는 -C(R2)-이고 W는 -C(O)-이고;
    R2는 H, 할로, -NO2, -C1 - 6알킬, -C2 - 6알케닐, -C3 - 6시클로알킬, -CN, -C(O)R2a, -C0-5알킬렌-OR2b, -C0 - 5알킬렌-NR2cR2d, -C0 - 3알킬렌아릴, 및 -C0 - 3알킬렌헤테로아릴로부터 선택되고; 상기에서, R2a는 H, -C1 - 6알킬, -C3 - 6시클로알킬, -OR2b 및 -NR2cR2d로부터 선택되고; R2b는 H, -C1 - 6알킬, -C3 - 6시클로알킬, 및 -C0 - 1알킬렌아릴로부터 선택되고; 및 R2c와 R2d는 H, -C1 - 4알킬, 및 -C0 - 1알킬렌아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 -C1 - 10알킬, -C2 - 10알케닐, -C3 - 10알키닐, -C0 - 3알킬렌-C3 - 7시클로알킬, -C2 - 3알케닐렌-C3 - 7시클로알킬, -C2 - 3알키닐렌-C3 - 7시클로알킬, -C0 - 5알킬렌-NR3a-C0 - 5알킬렌-R3b, -C0 - 5알킬렌-O-C0 - 5알킬렌-R3b, -C0 - 5알킬렌-S-C1 - 5알킬렌-R3b, 및 -C0 - 3알킬렌아릴로 부터 선택되고; 상기에서 R3a는 H, -C1 - 6알킬, -C3 - 7시클로알킬, 및 -C0 - 3알킬렌아릴로부터 선택되고; 및 R3b는 H, -C1 - 6알킬, -C3 - 7시클로알킬, -C2 - 4알케닐, -C2 - 4알키닐, 및 아릴로부터 선택되고;
    X는 -C1 - 12알킬렌-이고, 상기 알킬렌에서 1개 이상의 -CH2- 모이어티(moiety)는 -NR4a-C(O)- 또는 -C(O)-NR4a- 모이어티로 대체되고, 상기 R4a는 H, -OH, 및 -C1 -4알킬로부터 선택되고;
    R5는 -C0 - 3알킬렌-SR5a, -C0 - 3알킬렌-C(O)NR5bR5c, -C0 - 3알킬렌-NR5b-C(O)R5d, -NH-C0-1알킬렌-P(O)(OR5e)2, -C0 - 3알킬렌-P(O)OR5eR5f, -C0 - 2알킬렌-CHR5g-COOH, -C0 - 3알킬렌-C(O)NR5h-CHR5i-COOH, 및 -C0 - 3알킬렌-S-SR5j로부터 선택되고; R5a는 H 또는 -C(O)-R5aa이고; R5aa는 -C1 - 6알킬, -C0 - 6알킬렌-C3 - 7시클로알킬, -C0 - 6알킬렌아릴, -C0 - 6알킬렌헤테로아릴, -C0 - 6알킬렌모르폴린, -C0 - 6알킬렌피페라진-CH3, aa가 아미노산 측쇄인 -CH[N(R5ab)2]-aa, -2-피롤리딘, -C0 - 6알킬렌-R5ab, -O-C0 - 6알킬렌아릴, -C1 - 2알킬렌-OC(O)-C1-6알킬, -C1 - 2알킬렌-OC(O)-C0 - 6알킬렌아릴, 또는 -O-C1 - 2알킬렌-OC(O)O-C1 -6알 킬이고; R5ab는 H 또는 -C1 - 6알킬이고; R5b는 H, -OH, -OC(O)R5ba, -CH2COOH, -O-벤질, -피리딜, 또는 -OC(S)NR5bbR5bc이고; R5ba는 H, -C1 - 6알킬, 아릴, -OCH2-아릴, -CH2O-아릴, 또는 -NR5bbR5bc이고; R5bb와 R5bc는 H 및 -C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고; R5c는 H, -C1 - 6알킬, 또는 -C(O)-R5ca이고; R5ca는 H, -C1-6알킬, -C3 - 7시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; R5d는 H, -C1 - 4알킬, -C0 - 3알킬렌아릴, -NR5daR5db, -CH2SH, 또는 -O-C1-6알킬이고; R5da와 R5db는 H 및 -C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고; R5e는 H, -C1-6알킬, -C1 - 3알킬렌아릴, -C1 - 3알킬렌헤테로아릴, -C3 - 7시클로알킬, -CH(CH3)-O-C(O)R5ea,
    Figure 112009071700806-PCT00175
    이고;
    R5ea는 -O-C1 - 6알킬, -O-C3 - 7시클로알킬, -NR5ebR5ec, 또는 -CH(NH2)CH2COOCH3이고; R5eb와 R5ec는 H, -C1 - 4알킬, 및 -C1 - 3알킬렌아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 함께 -(CH2)3-6-을 형성하고; R5f는 H, -C1 - 4알킬, -C0 - 3알킬렌아릴, -C1 - 3알킬렌- NR5faR5fb, 또는 -C1 - 3알킬렌(아릴)-C0 - 3알킬렌-NR5faR5fb이고; R5fa와 R5fb는 H 및 -C1 -4알킬로부터 독립적으로 선택되고; R5g는 H, -C1 - 6알킬, -C1 - 3알킬렌아릴, 또는 -CH2-O-(CH2)2-O-CH3이고; R5h는 H 또는 -C1 - 4알킬이고; R5i는 H, -C1 - 4알킬, 또는 -C0 - 3알킬렌아릴이고; 및 R5j는 -C1 - 6알킬, 아릴, 또는 -CH2CH(NH2)COOH이고;
    R6은 -C1 - 6알킬, -CH2O(CH2)2-O-CH3, -C1 - 6알킬렌-O-C1 - 6알킬, -C0 - 3알킬렌아릴, -C0-3알킬렌헤테로아릴, 및 -C0 - 3알킬렌-C3 - 7시클로알킬로부터 선택되고; 및
    R7은 H이거나 또는 R6과 함께 결합되어 -C3 - 8시클로알킬을 형성하고;
    상기에서 -(CH2)r-에 있는 각각의 -CH2- 기는 -C1 - 4알킬 및 플루오로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    Ar에 있는 각각의 고리 및 R1 -3 및 R5 -6에 있는 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 -OH, -C1 - 6알킬, -C2 - 4알케닐, -C2 - 4알키닐, -CN, 할로, -O-C1 - 6알킬, -S-C1 - 6알킬, -S(O)-C1-6알킬, -S(O)2-C1 - 4알킬, -페닐, -NO2, -NH2, -NH-C1 - 6알킬 및 -N(C1 - 6알킬)2로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 각각의 알킬, 알케닐 및 알키닐은 1개 내지 5개의 플루오로 원자로 선택적으로 치환되고;
    X에 있는 각각의 탄소 원자는 1개 이상의 R4b기로 선택적으로 치환되고, X에 있는 1개의 -CH2- 모이어티는 -C4 - 8시클로알킬렌-, -CR4d=CH-, 및 -CH=CR4d-로부터 선택되는 기로 대체될 수 있고; 상기 R4b는 -C0 - 5알킬렌-COOR4c, -C1 - 6알킬, -C0 - 1알킬렌-CONH2, -C1 - 2알킬렌-OH, -C0 - 3알킬렌-C3 - 7시클로알킬, 1H-인돌-3-일, 벤질, 및 히드록시벤질로부터 선택되고; 상기 R4c는 H 또는 -C1 - 4알킬이고; 및 R4d는 -CH2-티오펜 및 페닐로부터 선택되고;
    R1 -3, R4a -4d, 및 R5 -6의 각각의 알킬과 각각의 아릴은 1개 내지 7개의 플루오로 원자로 선택적으로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 r은 1인 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 Ar은
    Figure 112009071700806-PCT00176
    으로부터 선택되는 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 R1은 -COOH, -NHSO2R1b, -SO2NHR1d, -SO2OH, -C(O)NH-SO2R1c, -P(O)(OH)2, -CN, -O-CH(R1e)-COOH, 테트라졸-5-일,
    Figure 112009071700806-PCT00177
    으로부터 선택되는 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 R1은 -COOH, -SO2NHR1d, 및 테트라졸-5-일로부터 선택되는 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 R1은 -COOR1a이고, 상기 R1a는 -C1 - 6알킬, -C1 - 3알킬렌아릴, -C1 - 3알킬렌헤테로아릴, -C3 - 7시클로알킬, -CH(C1 - 4알킬)OC(O)R1aa, -C0 - 6알킬렌모르폴린,
    Figure 112009071700806-PCT00178
    로부터 선택되는 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 Y는 -C(R3)-를 나타내고, Z는 -N-이고, Q는 -C(R2)-이고, 및 W는 결합인 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 Y는 -C(R3)-를 나타내고, Z는 -N-이고, Q는 -N-이고, 및 W는 결합인 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 Y는 -C(R3)-를 나타내고, Z는 -CH-이고, Q는 -C(R2)-이고, 및 W는 -C(O)-인 것인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 Y는 -N-을 나타내고, Z는 -C(R3)-이고, Q는 -C(R2)-이고, 및 W는 결합인 것인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 Y는 -C(R3)-을 나타내고, Z는 -CH-이고, Q는 -N-이고, 및 W는 결합인 것인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 R2는 H, 할로, -C1 - 6알킬, -C3 - 6시클로알킬, 및 -C0 - 5알킬렌-OR2b로부터 선택되는 것인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 R3은 -C1 - 10알킬 및 -C0 - 5알킬렌-O-C0 - 5알킬렌-R3b로부터 선택되고, 상기 R3b는 -C1 - 6알킬인 것인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 R3은 -C2 - 5알킬 및 -O-C1 - 5알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 X는 -C1 - 11알킬렌-이고, 상기 알킬렌에서 1개 내지 4개의 -CH2- 모이어티(moiety)는 -NR4a-C(O)- 또는 -C(O)-NR4a 모이어티로 대체되고, 및 R4a는 H와 -OH로부터 선택되는 것인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 X는 -C(O)NH-; -CH2-NHC(O)-; -C(O)NH-CH2-; -C(O)NH-NHC(O)-; -CH=C(-CH2-2-티오펜)-C(O)NH-; -(CH2)2-NHC(O)-; -C(O)NH-CH2-CH(COOH)-CH2-; -C(O)NH-CH(벤질)-CH2-NHC(O)-; -C(O)NH-CH(벤질)-CH2-C(O)NH-; -CH2-NHC(O)-CH2-NHC(O)-; -CH2-NHC(O)-시클로헥실렌-NHC(O)-; -CH2-N(OH)C(O)-시클로헥실렌-NHC(O)-; -CH2-NHC(O)-CH2-CH(COOH)-NHC(O)-; -CH2-NHC(O)-(CH2)2-NHC(O)-; -C(O)NH-(CH2)2-C(O)N(OH)-CH2-; -C(O)NH-(CH2)2-CH(COOH)-NHC(O)-; -C(O)NH-(CH2)4-NHC(O)-; -CH2-NHC(O)-(CH2)2-CH(COOH)-NHC(O)-; -C(O)NH-(CH2)3-CH(COOH)-NHC(O)-; -C(O)NH-(CH2)2-NHC(O)-CH2-NHC(O)-; -C(O)NH-(CH2)2-NHC(O)-시클로헥실렌-NHC(O)-; -CH2-NHC(O)-(CH2)4-NHC(O)-; -C(O)NH-(CH2)4-CH(COOH)-NHC(O)-; -CH2-NHC(O)-(CH2)2-NHC(O)-시클로헥실렌-NHC(O)-; -CH2-C(O)NH-(CH2)2-NHC(O)-시클로헥실렌-NHC(O)-; -C(O)NH-(CH2)4-NHC(O)-CH2-NHC(O)-; -C(O)NH-(CH2)4-NHC(O)-시클로헥실렌-NHC(O)-; -CH2-NHC(O)-(CH2)6-NHC(O)-; -CH2-NHC(O)-(CH2)4-NHC(O)-시클로헥실렌-NHC(O)-; -C(O)NH-(CH2)6-NHC(O)-시클로헥실렌-NHC(O)-; 및 -CH2-NHC(O)-(CH2)6-NHC(O)-시클로헥실렌-NHC(O)-로부터 선택되는 것인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 X는 -C(O)NH- 및 -CH2-NHC(O)-로부터 선택되는 것인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 상기 R5는 -C0 - 3알킬렌-SR5a, -C0 - 3알킬렌-C(O)NR5bR5c, -C0 - 3알킬렌-NR5b-C(O)R5d, -NH-C0 - 1알킬렌-P(O)(OR5e)2, -C0 - 3알킬렌-P(O)OR5eR5f, -C0 - 2알킬렌- CHR5g-COOH, 및 -C0 - 3알킬렌-C(O)NR5h-CHR5i-COOH으로부터 선택되고; R5a는 H이고, R5b는 -OH이고, R5c는 H이고, R5d는 H이고, R5e는 H인 것인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 상기 R5는 -C0 - 3알킬렌-SR5a, -C0 - 3알킬렌-C(O)NR5bR5c, -C0 - 3알킬렌-NR5b-C(O)R5d, -NH-C0 - 1알킬렌-P(O)(OR5e)2, -C0 - 3알킬렌-P(O)OR5eR5f, 및 -C0 - 3알킬렌-S-SR5j로부터 선택되고; 상기 R5a는 -C(O)-R5aa이고; R5b는 H, -OC(O)R5ba, -CH2COOH, -O-벤질, -피리딜, 또는 -OC(S)NR5bbR5bc이고; R5e는 -C1 - 6알킬, -C1 - 3알킬렌아릴, -C1 - 3알킬렌헤테로아릴, -C3 - 7시클로알킬, -CH(CH3)-O-C(O)R5ea,
    Figure 112009071700806-PCT00179
    인 것인 화합물.
  20. 제18항에 있어서, 상기 R1은 -COOH, -NHSO2R1b, -SO2NHR1d, -SO2OH, -C(O)NH-SO2R1c, -P(O)(OH)2, -CN, -O-CH(R1e)-COOH, 테트라졸-5-일,
    Figure 112009071700806-PCT00180
    으로부터 선택되는 것인 화합물.
  21. 제19항에 있어서, 상기 R1은 -COOR1a이고, 상기 R1a는 -C1 - 6알킬, -C1 - 3알킬렌아릴, -C1 - 3알킬렌헤테로아릴, -C3 - 7시클로알킬, -CH(C1 - 4알킬)OC(O)R1aa, -C0 - 6알킬렌모르폴린,
    Figure 112009071700806-PCT00181
    인 것인 화합물.
  22. 제18항에 있어서, 상기 R1은 -COOR1a이고, R1a는 -C1 - 6알킬, -C1 - 3알킬렌아릴, -C1-3알킬렌헤테로아릴, -C3 - 7시클로알킬, -CH(C1 - 4알킬)OC(O)R1aa, -C0 - 6알킬렌모르폴린,
    Figure 112009071700806-PCT00182
    인 것인 화합물.
  23. 제19항에 있어서, 상기 R1은 -COOH, -NHSO2R1b, -SO2NHR1d, -SO2OH, -C(O)NH- SO2R1c, -P(O)(OH)2, -CN, -O-CH(R1e)-COOH, 테트라졸-5-일,
    Figure 112009071700806-PCT00183
    로부터 선택되는 것인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 상기 R6은 -C1 - 6알킬, -C0 - 3알킬렌아릴, -C0 - 3알킬렌헤테로아릴, 및 -C0 - 3알킬렌-C3 - 7시클로알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, 상기 R7은 H이거나 또는 R6과 함께 결합되어 시클로펜틸을 형성하는 것인 화합물.
  26. 제7항에 있어서, 하기 식 IIa를 갖는 것인 화합물:
    Figure 112009071700806-PCT00184
    .
  27. 제26항에 있어서, 상기 Ar은
    Figure 112009071700806-PCT00185
    로부터 선택되고;
    상기 R1은 -COOR1a, -NHSO2R1b, -SO2NHR1d, -SO2OH, -O-CH(R1e)-COOH, 테트라졸-5-일로부터 선택되고; 상기 R1a는 H, -C1 - 6알킬, -C1 - 3알킬렌아릴, -C1 - 3알킬렌헤테로아릴, -C3 - 7시클로알킬, -CH(C1 - 4알킬)OC(O)R1aa, 또는
    Figure 112009071700806-PCT00186
    이고;
    상기 R1aa는 -O-C1 - 6알킬 또는 -O-C3 - 7시클로알킬이고; R1b는 R1c이고; R1c는 -C1 -6알킬 또는 -C0 - 4알킬렌아릴이고; R1d는 H, -C(O)R1c, 또는 -C(O)NHR1c이고; R1e는 -C1 - 4알킬이고;
    상기 R2는 H, 할로, -C1 - 6알킬, -C3 - 6시클로알킬, 및 -C0 - 5알킬렌-OR2b로부터 선택되고; 상기 R2b는 H 및 -C1 - 6알킬로부터 선택되고;
    상기 R3은 -C1 - 10알킬 및 -C0 - 5알킬렌-O-C0 - 5알킬렌-C1 - 6알킬로부터 선택되고;
    상기 X는 -C1 - 11알킬렌-이고, 상기 알킬렌에서 1개 내지 4개의 -CH2- 모이어티는 -NR4a-C(O)- 또는 -C(O)-NR4a- 모이어티로 대체되고, 상기 R4a는 H 및 -OH로부터 선택되고;
    상기 R5는 -C0 - 3알킬렌-SR5a, -C0 - 3알킬렌-C(O)NR5bR5c, -NH-C0 - 1알킬렌-P(O)(OR5e)2, -C0 - 2알킬렌-CHR5g-COOH 및 -C0 - 3알킬렌-C(O)NR5h-CHR5i-COOH로부터 선택되고; R5a는 H 또는 -C(O)-R5aa이고; 상기 R5aa는 -C1 - 6알킬, -C0 - 6알킬렌-C3 - 7시클로알킬, -C0-6알킬렌아릴 또는 -C0 - 6알킬렌모르폴린이고; 상기 R5b는 H, -OH, -OC(O)R5ba, -CH2COOH 또는 -OC(S)NR5bbR5bc이고; 상기 R5ba는 -OCH2-아릴, -CH2O-아릴이고; 상기 R5bb와 R5bc는 -C1 - 4알킬이고; 상기 R5c는 H이고; 상기 R5e는 H이고; 상기 R5h는 H이고; 및 상기 R5i는 -C0 - 3알킬렌아릴이고;
    상기 R6은 -C1 - 6알킬, -C0 - 3알킬렌아릴, -C0 - 3알킬렌헤테로아릴, 및 -C0 - 3알킬렌-C3-7시클로알킬로부터 선택되고; 및
    R7은 H이거나 또는 R6과 함께 결합되어 시클로펜틸을 형성하는 것인 화합물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 R1은 -COOH, -CO(O)(C1 - 6알킬), -NHSO2(C1 - 6알킬), 및-SO2NH[-C(O)(C1-6알킬)]로부터 선택되고; 상기 R2는 H, 할로, -C1 - 6알킬, -C3 - 6시클로 알킬, 및 -C0 - 5알킬렌-OH로부터 선택되고; 상기 R3은 -C0 - 5알킬렌-O-C0 - 5알킬렌-C1 - 6알킬이고; 상기 X는 -C1 - 11알킬렌-이고, 상기 알킬렌에 있는 1개 내지 4개의 -CH2- 모이어티는 -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-로 대체되고; 상기 R5는 -C0 - 3알킬렌-SR5a 또는 -C0 -3알킬렌-C(O)NH(OH)이고; 상기 R5a는 H 또는 -C(O)-R5aa이고; 상기 R5aa는 -C1 - 6알킬, -C0-6알킬렌아릴, 또는 -C0 - 6알킬렌모르폴린이고; 상기 R6은 -C1 - 6알킬, -C0 - 3알킬렌아릴, 및 -C0 - 3알킬렌-C3 - 7시클로알킬로부터 선택되고; 및 상기 R7은 H인 것인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 Ar에 있는 1개의 고리는 1개 또는 2개의 플루오로 원자로 치환된 것인 화합물.
  30. 제8항에 있어서, 하기 식 IIIa를 갖는 것인 화합물:
    Figure 112009071700806-PCT00187
    .
  31. 제30항에 있어서, 상기 Ar은
    Figure 112009071700806-PCT00188
    으로 선택되고;
    상기 R1은 -COOR1a이고, 상기 R1a는 H 또는 -C1 - 6알킬이고; 상기 R3은-C1 - 10알킬이고; 상기 X는 -CH2-NHC(O)-이고; 상기 R5는 -C0 - 3알킬렌-SR5a 및 -C0 - 3알킬렌-C(O)N(OH)H로부터 선택되고; 상기 R5a는 H 또는 -C(O)C1- 6알킬이고; 상기 R6은 -C1 - 6알킬 및 -C0 - 3알킬렌아릴로부터 선택되고; 및 상기 R7은 H인 것인 화합물.
  32. 제9항에 있어서, 하기 식 IVa를 갖는 것인 화합물:
    Figure 112009071700806-PCT00189
    .
  33. 제32항에 있어서, 상기 Ar은
    Figure 112009071700806-PCT00190
    이고;
    상기 R1은 -COOR1a이고, 상기 R1a는 H 또는 -C1 - 6알킬이고; 상기 R2는 H이고; 상기 R3은 -C1 - 10알킬이고; 상기 X는 -CH2-NHC(O)-이고; R5는 -C0 - 3알킬렌-SR5a 및 -C0 - 3알킬렌-C(O)N(OH)H으로부터 선택되고; 상기 R5a는 H 또는 -C(O)C1- 6알킬이고; 상기 R6은 -C1 - 6알킬 및 -C0 - 3알킬렌아릴로부터 선택되고; 및 상기 R7은 H인 것인 화합물.
  34. 제10항에 있어서, 하기 식 Va를 갖는 것인 화합물:
    Figure 112009071700806-PCT00191
    .
  35. 제34항에 있어서, 상기 Ar은
    Figure 112009071700806-PCT00192
    이고;
    상기 R1은 -COOR1a이고, 상기 R1a는 H 또는 -C1 - 6알킬이고; 상기 R2는 H이고; 상기 R3은 -C1 - 10알킬이고; 상기 X는 -C(O)NH-이고; 상기 R5는 -C0 - 3알킬렌-SR5a 및 -C0-3알킬렌-C(O)N(OH)H로부터 선택되고; 상기 R5a는 H 또는 -C(O)C1- 6알킬이고; 상기 R6은 -C0 - 3알킬렌아릴이고; 및 상기 R7은 H인 것인 화합물.
  36. 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 이뇨제, β1 아드레날린성 수용체 차단제, 칼슘 채널 차단제, 안지오텐신-전환 효소 억제제, AT1 수용체 안타고니스트, 네프릴리신 억제제, 비-스테로이드성 항-염증제, 프로스타글란딘, 항-지질제(anti-lipid agent), 항당뇨병제, 항트롬빈제(anti-thrombotic agent), 레닌 억제제(renin inhibitor), 엔도텔린 수용체 안타고니스트(endothelin receptor antagonist) 엔도텔린 전환 효소 억제제(endothelin converting enzyme inhibitor), 알도스테론 안타고니스트, 안지오텐신-전환 효소/네프릴리신 억제제, 바소프레신 수용체 안타고니스트, 및 이들의 배합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 제2 치료제를 추가로 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  38. 제1항의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    (a) 하기 식 1의 화합물과 하기 식 2의 화합물을 커플링시켜
    Figure 112009071700806-PCT00193
    하기 식을 가지며,
    Figure 112009071700806-PCT00194
    상기에서 A는 -NH2이고 B는 -COOH이거나 또는 A는 -COOH이고 B는 -NH2이고; 상기 a와 b의 합계는 0 내지 11의 범위 내에 있고; Ar*은 Ar-R1 *을 나타내고, 상기 R1*은 R1 또는 R1의 보호된 형태이고; 및 R5 *은 R5 또는 R5의 보호된 형태를 나타내고; 상기 -(CH2)a 및 -(CH2)b 기에서 탄소 원자는 1개 이상의 R4b 기로 치환될 수 있고; 및 상기 -(CH2)a 또는 -(CH2)b 기에서 1개의 -CH2- 기는 -C4 - 8시클로알킬렌-, -CR4d=CH-, 또는 -CH=CR4d-로 대체될 수 있는 것인 화합물을 생성하는 단계; 및
    (b) R1 *이 R1의 보호된 형태이거나 및/또는 R5 *이 R5의 보호된 형태일 때, 상기 단계 (a)의 생성물을 탈보호하여, 식 I의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  39. 제38항의 방법에 의해 제조된 화합물.
  40. 하기를 포함하는 군으로부터 선택되고:
    Figure 112009071700806-PCT00195
    상기에서: Ar*은 Ar-R1 *이고; R1 *은 -C(O)O-P2, -SO2O-P5, -SO2NH-P6, -P(O)(O-P7)2, -OCH(CH3)-C(O)O-P2, -OCH(아릴)-C(O)O-P2, 및 테트라졸-5-일-P4로부터 선택되고; R5 *는 -C0 - 3알킬렌-S-P3, -C0 - 3알킬렌-C(O)NH(O-P5), -C0 - 3알킬렌-N(O-P5)-C(O)R5d, -C0 - 1알킬렌-NHC(O)CH2S-P3, -NH-C0 - 1알킬렌-P(O)(O-P7)2, -C0 - 3알킬렌-P(O)(O-P7)-R5e, -C0 - 2알킬렌-CHR5f-C(O)O-P2 및 -C0 - 3알킬렌-C(O)NR5g-CHR5h-C(O)O-P2로부터 선택되고; P2는 카르복시-보호기이고, P3은 티올-보호기이고, P4는 테트라졸-보호기이고, P5는 히드록시-보호기이고, P6은 술폰아미드-보호기이고, 및 P7은 포스페이트-보호기인 것인, 제1항의 화합물의 합성에 유용한 중간체 및 그의 염.
  41. 의약의 제조를 위한 제1항의 화합물의 용도.
  42. 고혈압 또는 심부전을 치료하는데 유용한 제1항의 화합물.
  43. 포유 동물에서 안지오텐신 II 타입 1 수용체를 길항하는데(antagonizing) 유용한 제1항의 화합물.
  44. 포유 동물에서 네프릴리신 효소를 억제하는데 유용한 제1항의 화합물.
  45. 연구 도구로서의 제1항의 화합물의 용도.
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