CN101657424A - 双重作用的抗高血压药剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有式(I)的化合物及其医药上可接受的盐，其中：Ar、r、Y、Z、Q、W、X、和R5－7均如说明书中所定义。这些化合物具有AT1受体拮抗剂活性和肾胰岛素残基溶酶抑制活性。本发明还涉及包含所述化合物的医药组合物；使用所述化合物的方法；及用于制备所述化合物的方法和中间体。

Description

双重作用的抗高血压药剂
技术领域
本发明涉及具有血管紧张素II1型(AT1)受体拮抗剂活性和肾胰岛素残基溶酶抑制活性的新颖化合物。本发明还涉及包含所述化合物的医药组合物，制备所述化合物的方法和中间体，及使用所述化合物治疗诸如高血压等疾病的方法。
背景技术
抗高血压疗法的目标是降低血压及预防诸如心肌梗塞、中风和肾脏疾病等高血压相关性并发症。对于具有非并发性高血压(也就是，没有风险因素、目标器官损害或心血管疾病)的患者来说，希望降低血压可防止心血管和肾脏并存病(在同一患者中与原发性病况同时存在的病况)的形成。对于那些存在风险因素或并存病的患者来说，治疗目标是减缓并存疾病发展及降低死亡率。
内科医师一般会对不能通过饮食及/或生活方式调整来充分控制其血压的患者采取药物疗法。常用类别的治疗剂起到利尿、肾上腺素能抑制或血管舒张的作用。经常根据存在的并存病而采取若干药物的组合。
用于治疗高血压的常见药物类别有5种：利尿剂，其包括诸如氢氯噻嗪等噻嗪和噻嗪样利尿剂、诸如呋塞米(furosemide)等袢利尿剂及诸如氨苯蝶啶(triamterene)等保钾利尿剂；β1肾上腺素能受体阻断剂，例如，琥珀酸美托洛尔(metoprolol succinate)和卡维地洛(carvedilol)；钙通道阻断剂，例如，氨氯地平(amlodipine)；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如，卡托普利(captopril)、贝那普利(benazepril)、依那普利(enalapril)、依那普利拉(enalaprilat)、赖诺普利(lisinopril)、喹那普利(quinapril)和雷米普利(ramipril)；及AT1受体拮抗剂，也称作血管紧张素II1型受体阻断剂(ARB)，例如，坎地沙坦西酯(candesartan cilexetil)、依普罗沙坦(eprosartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(losartan)、奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、替米沙坦(telmisartan)和缬沙坦(valsartan)。还可以投予这些药物的组合，例如，钙通道阻断剂(氨氯地平)与ACE抑制剂(贝那普利)的组合或者利尿剂(氢氯噻嗪)与ACE抑制剂(依那普利)的组合。所有这些药物在恰当地使用时可有效地治疗高血压。然而，可进一步改良靶向高血压的新颖药物的效能和耐受性。尽管许多治疗选择具有有效性，但最新国家健康和营养检查调查(National Health and Nutrition Examination Survey)(NHANES)证实只有约50％的所有经治疗高血压患者可实现足够的血压控制。此外，由于对有效治疗的耐受性问题，患者顺应性较差，此会进一步降低治疗成功率。
另外，主要抗高血压药剂类别中的每一种均具有某些缺点。利尿剂可能对脂质和葡萄糖新陈代谢造成不良影响且与其它副作用相关，所述副作用包括直立性低血压、低钾血症和高尿酸血症。β阻断剂可造成疲劳、失眠和虚弱；且某些β阻断剂还可能造成心输出量减少和心动过缓，此在某些患者群组中是不期望的。钙通道阻断剂使用最为广泛，但因这些药物相对于其它药物类别减少致命性或非致命性心脏事件的有效性如何而具有争论。ACE抑制剂可能造成咳嗽和较为罕见的副作用，包括疹、血管性水肿、高钾血症和功能性肾衰竭。AT1受体拮抗剂与ACE抑制剂同等有效，但无咳嗽高发病率。
肾胰岛素残基溶酶(中性肽链内切酶，EC 3.4.24.11)(NEP)是发现于许多组织中的结合内皮膜的Zn2+金属肽酶，所述组织包括脑、肾脏、肺、胃肠道、心脏和外周血管。NEP是对诸如循环缓激肽和血管紧张素肽等许多血管活性肽以及利钠肽的分解和失活负责，利钠肽具有包括血管舒张和利尿在内的若干作用。因此，NEP在血压内环境稳定中起重要作用。NEP抑制剂经研究可作为潜在治疗剂且包括硫甲基氧代苯丙甘氨酸(thiorphan)、坎沙曲(candoxatril)和坎沙曲拉(candoxatrilat)。另外，还设计出了可抑制NEP和ACE两者的化合物且其包括奥马曲拉(omapatrilat)、杰帕曲拉(gempatrilat)和山帕曲拉(sampatrilat)。称作血管肽酶抑制剂的此类化合物阐述于罗保(Robl)等人(1999)关于治疗专利的专家意见(Exp.Opin.Ther.Patents)9(12)：1665-1677中。
当将AT1受体拮抗作用与NEP抑制作用合并在一起时，可有机会提高抗高血压效能，如通过阐述于下述中的AT1受体拮抗剂/NEP抑制剂组合所证实：授予达罗(Darrow)等人(先灵公司(Schering Corporation))的WO 9213564；授予坎桑德(Ksander)等人的美国专利US20030144215；朴(Pu)等人，在加拿大心血管研讨会上提交的摘要(Abstract presented at the Canadian Cardiovascular Congress)(2004年8月)；和贾第纳(Gardiner)等人(2006)JPET319：340-348；及授予格拉斯普尔(Glasspool)等人的WO 2007/045663(诺华(Novartis)AG)。
最近，授予风(Feng)等人的WO 2007/056546(诺华(Novartis)AG)阐述了AT1受体拮抗剂和NEP抑制剂的复合体，其中AT1受体拮抗剂化合物是以非共价方式与NEP抑制剂化合物结合或者其中所述拮抗剂化合物通过阳离子与所述抑制剂化合物连接。
尽管所属技术领域在发展，但仍需要可达成目前只有通过组合疗法才可达成的血压控制水平的多重作用机制的高效单一疗法。因此，尽管各种高血压药剂为人们所知且可以各种组合投予，但人们仍高度期望提供在同一分子中具有AT1受体拮抗剂活性和NEP抑制活性的化合物。预计，拥有这两种活性的化合物尤其可用作治疗剂，这是因为所述化合物可在具有单分子药物动力学时通过两种独立的作用模式来呈现抗高血压活性。
另外，预计，所述双重作用的化合物还可用于治疗各种可通过拮抗AT1受体及/或抑制NEP酶来治疗的其它疾病。
发明内容
本发明提供被发现拥有AT1受体拮抗剂活性和肾胰岛素残基溶酶(NEP)酶抑制活性的新颖化合物。因此，预计，本发明化合物可有利地用作治疗诸如高血压和心脏衰竭等病况的治疗剂。
本发明的一个方面涉及一种下式I化合物：
Figure G2008800120896D00031
其中：r是0、1或2；
Ar选自：
Figure G2008800120896D00032
R1选自-COOR1a、-NHSO2R1b、-SO2NHR1d、-SO2OH、-C(O)NH-SO2R1c、-P(O)(OH)2、-CN、-O-CH(R1e)-COOH、四唑-5-基、
Figure G2008800120896D00033
R1a是H、-C1-6烷基、-C1-3亚烷基芳基、-C1-3亚烷基杂芳基、-C3-7环烷基、-CH(C1-4烷基)OC(O)R1aa、-C0-6亚烷基吗啉、
Figure G2008800120896D00041
R1aa是-O-C1-6烷基、-O-C3-7环烷基、-NR1abR1ac、或-CH(NH2)CH2COOCH3；R1ab和R1ac独立地选自H、-C1-6烷基、和苄基，或一起作为-(CH2)3-6-；R1b是R1c或-NHC(O)R1c；R1c是-C1-6烷基、-C0-6亚烷基-O-R1ca、-C1-5亚烷基-NR1cbR1cc、-C0-4亚烷基芳基或-C0-4亚烷基杂芳基；R1ca是H、-C1-6烷基、或-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基；R1cb和R1cc独立地选自H和-C1-6烷基，或一起作为-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)2-N[C(O)CH3]-(CH2)2-；R1d是H、R1c、-C(O)R1c、或-C(O)NHR1c；R1e是-C1-4烷基或芳基；
Y是-C(R3)-、Z是-N-、Q是-C(R2)-且W是一键结；Y是-N-、Z是-C(R3)-、Q是-C(R2)-且W是一键结；Y是-C(R3)-、Z是-N-、Q是-N-且W是一键结；Y是-C(R3)-、Z是-CH-、Q是-N-且W是一键结；或者Y是-C(R3)-、Z是-CH-、Q是-C(R2)-且W是-C(O)-；
R2选自H、卤基、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C3-6环烷基、-CN、-C(O)R2a、-C0-5亚烷基-OR2b、-C0-5亚烷基-NR2cR2d、-C0-3亚烷基芳基、和-C0-3亚烷基杂芳基；其中R2a选自H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-OR2b和-NR2cR2d；R2b选自H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、和-C0-1亚烷基芳基；且R2c和R2d独立地选自H、-C1-4烷基、和-C0-1亚烷基芳基；
R3选自-C1-10烷基、-C2-10烯基、-C3-10炔基、-C0-3亚烷基-C3-7环烷基、-C2-3亚烯基-C3-7环烷基、-C2-3亚炔基-C3-7环烷基、-C0-5亚烷基-NR3a-C0-5亚烷基-R3b、-C0-5亚烷基-O-C0-5亚烷基-R3b、-C0-5亚烷基-S-C1-5亚烷基-R3b、和-C0-3亚烷基芳基；其中R3a选自H、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、和-C0-3亚烷基芳基；且R3b选自H、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基、和芳基；
X是-C1-12亚烷基-，其中所述亚烷基中的至少一个-CH2-部分经-NR4a-C(O)-或-C(O)-NR4a-部分代替，其中R4a选自H、-OH、和-C1-4烷基；
R5选自-C0-3亚烷基-SR5a、-C0-3亚烷基-C(O)NR5bR5c、-C0-3亚烷基-NR5b-C(O)R5d、-NH-C0-1亚烷基-P(O)(OR5e)2、-C0-3亚烷基-P(O)OR5eR5f、-C0-2亚烷基-CHR5g-COOH、-C0-3亚烷基-C(O)NR5h-CHR5i-COOH、和-C0-3亚烷基-S-SR5j；R5a是H或-C(O)-R5aa；R5aa是-C1-6烷基、-C0-6亚烷基-C3-7环烷基、-C0-6亚烷基芳基、-C0-6亚烷基杂芳基、-C0-6亚烷基吗啉、-C0-6亚烷基哌嗪-CH3、-CH[N(R5ab)2]-aa，其中aa是氨基酸侧链、-2-吡咯烷、-C0-6亚烷基-OR5ab、-O-C0-6亚烷基芳基、-C1-2亚烷基-OC(O)-C1-6烷基、-C1-2亚烷基-OC(O)-C0-6亚烷基芳基、或-O-C1-2亚烷基-OC(O)O-C1-6烷基；R5ab独立地为H或-C1-6烷基；R5b是H、-OH、-OC(O)R5ba、-CH2COOH、-O-苄基、-吡啶基、或-OC(S)NR5bbR5bc；R5ba是H、-C1-6烷基、芳基、-OCH2-芳基、-CH2O-芳基、或-NR5bbR5bc；R5bb和R5bc独立地选自H和-C1-4烷基；R5c是H、-C1-6烷基、或-C(O)-R5ca；R5ca是H、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、芳基、或杂芳基；R5d是H、-C1-4烷基、-C0-3亚烷基芳基、-NR5daR5db、-CH2SH、或-O-C1-6烷基；R5da和R5db独立地选自H和-C1-4烷基；R5e是H、-C1-6烷基、-C1-3亚烷基芳基、-C1-3亚烷基杂芳基、-C3-7环烷基、-CH(CH3)-O-C(O)R5ea、
Figure G2008800120896D00051
R5ea是-O-C1-6烷基、-O-C3-7环烷基、-NR5ebR5ec、或-CH(NH2)CH2COOCH3；R5eb和R5ec独立地选自H、-C1-4烷基、和-C1-3亚烷基芳基，或一起作为-(CH2)3-6-；R5f是H、-C1-4烷基、-C0-3亚烷基芳基、-C1-3亚烷基-NR5faR5fb、或-C1-3亚烷基(芳基)-C0-3亚烷基-NR5faR5fb；R5fa和R5fb独立地选自H和-C1-4烷基；R5g是H、-C1-6烷基、-C1-3亚烷基芳基、或-CH2-O-(CH2)2-O-CH3；R5h是H或-C1-4烷基；R5i是H、-C1-4烷基、或-C0-3亚烷基芳基；且R5j是-C1-6烷基、芳基、或-CH2CH(NH2)COOH；
R6选自-C1-6烷基、-CH2O(CH2)2-O-CH3、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C0-3亚烷基芳基、-C0-3亚烷基杂芳基、和-C0-3亚烷基-C3-7环烷基；且
R7是H或与R6一起形成-C3-8环烷基；
其中：-(CH2)r-中的每一-CH2-基团任选地经1个或2个独立地选自-C1-4烷基和氟的取代基取代；Ar中的每一环及R1-3和R5-6中的每一芳基和杂芳基任选地经1个至3个独立地选自下述的取代基取代：-OH、-C1-6烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基、-CN、卤基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-苯基、-NO2、-NH2、-NH-C1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中每一烷基、烯基和炔基任选地经1个至5个氟原子取代；X中的每一碳原子任选地经一个或多个R4b基团取代且X中的一个-CH2-部分可经选自下述的一个基团代替：-C4-8亚环烷基-、-CR4d＝CH-、和-CH＝CR4d-；其中R4b选自-C0-5亚烷基-COOR4c、-C1-6烷基、-C0-1亚烷基-CONH2、-C1-2亚烷基-OH、-C0-3亚烷基-C3-7环烷基、1H-吲哚-3-基、苄基、和羟基苄基，其中R4c是H或-C1-4烷基；且R4d选自-CH2-噻吩和苯基；R1-3、R4a-4d和R5-6中的每一烷基和每一芳基任选地经1个至7个氟原子取代；及
其医药上可接受的盐。
本发明的另一方面涉及包含医药上可接受的载剂及本发明化合物的医药组合物。所述组合物可任选地含有诸如下述等其它治疗剂：利尿剂、β1肾上腺素能受体阻断剂、钙通道阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂、AT1受体拮抗剂、肾胰岛素残基溶酶抑制剂、非甾体抗炎剂、前列腺素、抗脂质药剂、抗糖尿病药剂、抗血栓形成剂、肾素抑制剂、内皮缩血管肽受体拮抗剂、内皮缩血管肽转化酶抑制剂、醛固酮拮抗剂、血管紧张素转化酶/肾胰岛素残基溶酶抑制剂、加压素受体拮抗剂、及其组合。因此，在本发明的再一方面中，医药组合物包含本发明化合物、第二治疗剂和医药上可接受的载剂。本发明的另一方面涉及包含本发明化合物及第二治疗剂的活性药剂的组合。本发明化合物与所述其它药剂可共同或分开调配。当分开调配时，可纳入医药上可接受的载剂与所述其它药剂。因此，本发明的再一方面涉及医药组合物的组合，所述组合包含：第一医药组合物，包含本发明化合物和第一医药上可接受的载剂；和第二医药组合物，包含第二治疗剂和第二医药上可接受的载剂。本发明也涉及含有所述医药组合物的试剂盒，例如，其中所述第一和第二医药组合物是分开的医药组合物。
本发明化合物拥有AT1受体拮抗剂活性和NEP酶抑制活性且因此预计，可用作治疗剂以治疗患有可通过拮抗AT1受体及/或抑制NEP酶来治疗的疾病或病况的患者。因此，本发明的一个方面涉及一种治疗患有可通过拮抗AT1受体及/或抑制NEP酶来治疗的疾病或病况的患者的方法，其包含对患者投予治疗有效量的本发明化合物。本发明的另一方面涉及一种治疗高血压或心脏衰竭的方法，其包含对患者投予治疗有效量的本发明化合物。本发明的又一方面涉及一种拮抗哺乳动物中的AT1受体的方法，其包含对所述哺乳动物投予AT1受体拮抗量的本发明化合物。本发明的再一方面涉及一种抑制哺乳动物中的NEP酶的方法，其包含对所述哺乳动物投予NEP酶抑制量的本发明化合物。
尤其令人感兴趣的式I化合物及其医药上可接受的盐包括那些呈现大于或等于约5.0的AT1受体结合抑制常数(pKi)的式I化合物及其医药上可接受的盐；具体来说，是那些pKi大于或等于约6.0的式I化合物及其医药上可接受的盐；在一个实施例中，是那些pKi大于或等于约7.0的式I化合物及其医药上可接受的盐；更具体来说，是那些pKi大于或等于约8.0的式I化合物及其医药上可接受的盐；且在又一实施例中，是那些pKi在约8.0-10.0范围内的式I化合物及其医药上可接受的盐。尤其令人感兴趣的化合物还包括那些NEP酶抑制浓度(pIC50)大于或等于约5.0的化合物；在一个实施例中，那些pIC50大于或等于约6.0的化合物；具体来说，那些pIC50大于或等于约7.0的化合物；且最具体来说，那些pIC50在约7.0-10.0范围内的化合物。其它令人感兴趣的化合物包括那些具有大于或等于约7.5的AT1受体结合pKi及大于或等于约7.0的NEP酶pIC50的化合物。
由于本发明化合物拥有AT1受体拮抗活性和NEP抑制活性，所以所述化合物也可用作研究工具。因此，本发明的一个方面涉及使用本发明化合物作为研究工具的方法，所述方法包含使用本发明化合物实施生物学检验。本发明化合物也可用于评估新颖化学化合物。因此，本发明的另一方面涉及在生物学检验中评估测试化合物的方法，其包含：(a)使用测试化合物实施生物学检验以提供第一分析值；(b)使用本发明化合物实施生物学检验以提供第二分析值；其中步骤(a)在步骤(b)之前、之后或与步骤(b)同时实施；及(c)将来自步骤(a)的第一分析值与来自步骤(b)的第二分析值进行比较。例示性生物学检验包括AT1受体结合分析和NEP酶抑制分析。本发明的又一方面涉及研究包含AT1受体、NEP酶、或两者的生物系统或试样的方法，所述方法包含：(a)使所述生物系统或试样与本发明化合物接触；及(b)测定由所述化合物引起的对所述生物系统或试样的影响。
本发明也涉及用于制备本发明化合物的工艺和中间体。因此，本发明的另一方面涉及一种制备本发明化合物的方法，其包含使式1化合物与式2化合物偶合的步骤：
其中：A是-NH2且B是-COOH或者A是-COOH且B是-NH2；a与b之和是在0至11范围内；Ar*表示Ar-R1*，其中R1*是R1或R1的经保护形式；且R5*表示R5或R5的经保护形式；-(CH2)a和-(CH2)b基团中的碳原子可经一个或多个R4b基团取代；且-(CH2)a或-(CH2)b基团中的一个-CH2-基团可经-C4-8亚环烷基-、-CR4d＝CH-、或-CH＝CR4d-代替；且当R1*是R1的经保护形式及/或R5*是R5的经保护形式时，任选地对产物实施去保护。本发明的另一方面涉及一种制备式I化合物的医药上可接受的盐的方法，其包含使呈游离酸或碱形式的式I化合物与医药上可接受的碱或酸接触。在其它方面中，本发明涉及通过任何本文所述工艺制备得产物以及用于所述工艺的新颖中间体。在本发明的一个态样中，新颖中间体具有式VIII、IX或X。
本发明的又一方面涉及式I化合物或其医药上可接受的盐的用途，其用于制造药物，尤其用于制造用于治疗高血压或心脏衰竭的药物。本发明的另一方面涉及本发明化合物在哺乳动物中的用途，其用于拮抗AT1受体或抑制NEP酶。本发明的又一方面涉及本发明化合物作为研究工具的用途。本文中揭示本发明的其它方面和实施例。
附图说明
具体实施方式
本发明涉及式I化合物：
Figure G2008800120896D00072
及其医药上可接受的盐。
如本文所用术语“本发明化合物”意欲包括式I化合物以及式II-VI中所体现的物质。另外，本发明化合物还可含有若干碱性或酸性基团(例如，氨基或羧基)且因此，所述化合物可作为游离碱、游离酸或以各种盐形式存在。所有这些盐形式均包括在本发明范围内。此外，式I化合物或其盐的溶剂化物也包含在本发明范围内。最后，本发明化合物还可作为前药存在。因此，那些所属领域的技术人员应认识到，除非另有说明，否则在本文中提及化合物，例如，提及“本发明化合物”包括提及式I化合物以及所述化合物的医药上可接受的盐、溶剂化物和前药。另外，术语“或其医药上可接受的盐、溶剂化物及/或前药”意欲包括盐和溶剂化物的所有排列，例如，医药上可接受的盐的溶剂化物。
式I化合物可含有一个或多个手性中心且因此可以多种立体异构形式存在。当存在所述手性中心时，除非另有说明，否则本发明涉及外消旋混合物、纯立体异构体(对映异构体或非对映异构体)、富含立体异构体的混合物及诸如此类。当所绘示的化学结构无任何立体化学时，应理解，所述结构涵盖所有可能的立体异构体。因此，例如，术语“式I化合物”意欲包括所述化合物的所有可能的立体异构体。同样，当本文中显示或指称特定立体异构体时，那些所属领域的技术人员应理解，除非另有说明，否则较少量其它立体异构体可能存在于本发明组合物中，条件是组合物整体的效用不会因为所述其它异构体的存在而消除。各对映异构体可通过多种所属领域的技术人员所熟知的方法来获得，包括使用适宜手性固定相或载体的手性色谱；或通过将其化学转化成非对映异构体，通过常用手段(例如色谱或重结晶)分离所述非对映异构体，随后重新产生原来的对映异构体。另外，适当时，除非另有说明，否则本发明化合物的所有顺-反或E/Z异构体(几何异构体)、互变异构体形式和拓扑异构体形式均包括在本发明范围内。
式I化合物可含有一个或多个手性中心。一个可能的手性中心可能存在于所述化合物的“X”部分中。例如，手性中心存在于经诸如-C1-6烷基(例如，-CH3)等R4b基团取代的X亚烷基部分中的一个碳原子处。此手性中心存在于在下列部分式中通过符号*表示的碳原子处：
当R6是诸如-C1-6烷基(例如，-CH2CH(CH3)2)等基团且R7是氢时，另一可能的手性中心可能存在于-X-CR5R6R7基团上的碳处。此手性中心存在于在下式中通过符号**表示的碳原子处：
Figure G2008800120896D00082
在本发明的一个实施例中，由符号*及/或**标识的碳原子具有(R)构型。在此实施例中，式I化合物在由符号*及/或**标识的碳原子处具有(R)构型，或富含在所述碳原子处具有(R)构型的立体异构体形式。在另一实施例中，由符号*及/或**标识的碳原子具有(S)构型。在此实施例中，式I化合物在由符号*及/或**标识的碳原子处具有(S)构型，或富含在此碳原子处具有(S)构型的立体异构体形式。应理解，化合物可具有在*碳原子和**碳原子处的手性中心。在这些情形中，可存在4种可能的非对映异构体。在某些情形中，为了优化本发明化合物作为(例如)高血压药剂的治疗活性，可期望由符号*及/或**标识的碳原子具有特定(R)或(S)构型。
本发明化合物以及在其合成中所用的那些化合物也可包括经同位素标记的化合物，也就是，其中富含有一个或多个具有与自然界中主要发现的原子量不同的原子量的原子。例如，可纳入式I化合物中的同位素的实例包括但不限于2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、36Cl、和18F。
已经发现式I化合物拥有AT1受体拮抗活性和NEP酶抑制活性。在其它性质中，期望所述化合物可用作用于治疗诸如高血压等疾病的治疗剂。通过将双重活性合并于单一化合物中，可达成双重治疗，也就是，使用单活性组份可获得AT1受体拮抗剂活性和NEP酶抑制活性。由于含有一种活性组份的医药组合物与含有两种活性组份的医药组合物相比通常更容易调配，因此所述单组份组合物具有优于含有两种活性组份的组合物的显著优势。另外，还发现一些本发明化合物相对于血管紧张素II型2(AT2)受体可选择性地抑制AT1受体，此是一种可具有治疗优势的性质。
在本文实例中阐释本文用以指称本发明化合物的命名。此命名利用市售自动命名软件(AutoNom software)(MDL，圣莱昂纳多(San Leandro)，加利福尼亚(California))得到。
代表性实施例
下列取代基和数值意欲提供本发明各方面和实施例的代表性实例。这些代表性数值意欲进一步定义和说明这些方面和实施例且不意欲排除其它实施例或限制本发明的范围。关于这一点，除非明确说明，否则在描述特定数值或取代基是优选数值或取代基时并不意味着以任何方式将其它数值或取代基排除在本发明之外。
本发明涉及式I化合物：
Figure G2008800120896D00091
在一个实施例中，Y表示-C(R3)-、Z是-N-、Q是-C(R2)-且W是一键结。此式I实施例可通过式II来表示：
Figure G2008800120896D00092
在另一实施例中，Y表示-C(R3)-、Z是-N-、Q是-N-且W是一键结。此式I实施例可通过III来表示：
Figure G2008800120896D00101
在又一实施例中，Y表示-C(R3)-、Z是-CH-、Q是-C(R2)-且W是-C(O)-。此式I实施例可通过IV来表示：
Figure G2008800120896D00102
在又一实施例中，Y表示-N-、Z是-C(R3)-、Q是-C(R2)-且W是一键结。此式I实施例可通过V来表示：
Figure G2008800120896D00103
在另一实施例中，Y表示-C(R3)-、Z是-CH-、Q是-N-且W是一键结。在此实施例中，式I可表示为亚属VI：
Figure G2008800120896D00104
在特定实施例中，Y表示-C(R3)-、Z是-N-、Q是-C(R2)-且W是一键结，或者Y是-C(R3)-、Z是-N-、Q是-N-且W是一键结。
r值为0、1或2。在一个实施例中，r是1。-(CH2)r基团中的每一-CH2-基团可经1个或2个独立地选自-C1-4烷基(例如，-CH3)和氟的取代基取代。在一个特定实施例中，所述-(CH2)r-基团未经取代；在另一实施例中，-(CH2)r-中的一个或两个-CH2-基团经-C1-4烷基取代。
Ar表示选自下述的芳基：
Figure G2008800120896D00111
Ar部分中的每一环可经1个至3个独立地选自下述的取代基取代：-OH、-C1-6烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基、-CN、卤基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-苯基、-NO2、-NH2、-NH-C1-6烷基和-N(C1-6烷基)2。此外，上述烷基、烯基和炔基各自可任选地经1个至5个氟原子取代。
在一个特定实施例中，Ar部分中的每一环可经1个至2个独立地选自下述的取代基取代：-OH、-C1-4烷基(例如，-CH3)、卤基(例如，溴、氟、氯、和二氟)、-O-C1-4烷基(例如，-OCH3)、和-苯基。例示性经取代Ar部分包括：
Figure G2008800120896D00112
尤其令人感兴趣的是其中Ar经1个或2个卤基原子(尤其是氟原子)取代的化合物。
应理解：
表示
Figure G2008800120896D00114
在一个特定实施例中，Ar选自：
Figure G2008800120896D00121
在另一特定实施例中，Ar是：
Figure G2008800120896D00122
尤其是
Figure G2008800120896D00123
R1选自-COOR1a、-NHSO2R1b、-SO2NHR1d、-SO2OH、-C(O)NH-SO2R1c、-P(O)(OH)2、-CN、-O-CH(R1e)-COOH、四唑-5-基、
Figure G2008800120896D00124
R1a部分是H、-C1-6烷基、-C1-3亚烷基芳基、-C1-3亚烷基杂芳基、-C3-7环烷基、-CH(C1-4烷基)OC(O)R1aa、-C0-6亚烷基吗啉、
Figure G2008800120896D00125
R1aa是-O-C1-6烷基、-O-C3-7环烷基、-NR1abR1ac、或-CH(NH2)CH2COOCH3。R1ab和R1ac独立地选自H、-C1-6烷基、和苄基，或一起作为-(CH2)3-6-。
R1b部分是R1c或-NHC(O)R1c。R1基团是-C1-6烷基、-C0-6亚烷基-O-R1ca、-C1-5亚烷基-NR1cbR1cc、或-C0-4亚烷基芳基。R1ca部分是H、-C1-6烷基、或-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基。R1cb和R1cc基团独立地选自H和-C1-6烷基，或一起作为-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)2-N[C(O)CH3]-(CH2)2-。R1d部分是H、R1c、-C(O)R1c、或-C(O)NHR1c。R1e基团是C1-4烷基或芳基。
R1中的每一烷基和每一芳基任选地经1个至7个氟原子取代。另外，术语“烷基”意欲包括二价亚烷基，例如，那些存于(例如)-C1-3亚烷基芳基和-C1-3亚烷基杂芳基中的二价亚烷基。另外，可存于R1中的每一芳基和杂芳基可经1个至3个-OH、-C1-6烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基、-CN、卤基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-苯基、-NO2、-NH2、-NH-C1-6烷基、或-N(C1-6烷基)2基团取代。另外，上述烷基、烯基及炔基各自可经1个至5个氟原子取代。应理解，当提及存于R1中的“每一烷基”、“每一芳基”和“每一杂芳基”基团时，所述术语还包括可存于R1a至R1e部分中的任何烷基、芳基和杂芳基。
在一个实施例中，R1是-COOR1a且R1a是H。在另一实施例中，R1是-COOR1a且R1a是-C1-6烷基，其实例包括-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)2-CF3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CF3、-CH(CH2F)2、-C(CH3)3、-(CH2)3CH3、和-(CH2)2-CF2CF3。因此，R1的实例包括-C(O)OCH3、-COOCH2CH3等等。
在一个实施例中，R1是-COOR1a且R1a是-C1-3亚烷基芳基(例如，苄基)，其可经取代，例如，氯苄基、氟苄基、二氟苄基、-苄基-CH3、-苄基-CF3、和-苄基-O-CF3。因此，R1的实例包括：-C(O)OCH2-苄基、
Figure G2008800120896D00131
在一个实施例中，R1是-COOR1a且R1a是-C1-3亚烷基杂芳基，其实例包括-CH2-吡啶基。在一个实施例中，R1是-COOR1a且R1a是-C3-7环烷基，其实例包括环戊基。
在又一实施例中，R1是-COOR1a且R1a是-CH(C1-4烷基)OC(O)R1aa，其中R1aa是-O-C1-6烷基、-O-C3-7环烷基、-NR1abR1ac、或-CH(NH2)CH2COOCH3。R1ab和R1ac独立地选自H、-C1-6烷基、和苄基，或一起作为-(CH2)3-6-。-O-C1-6烷基的实例包括-O-CH2CH3和-O-CH(CH3)2。例示性-O-C3-7环烷基包括-O-环己基。因此，R1的实例包括-C(O)OCH(CH3)OC(O)-O-CH2CH3、-C(O)OCH(CH3)OC(O)-O-CH(CH3)2、和-C(O)OCH(CH3)OC(O)-O-环己基。
在一个实施例中，R1是-COOR1a且R1a是-C0-6亚烷基吗啉，其实例包括-(CH2)2-吗啉和-(CH2)3-吗啉。在另一实施例中，R1a是
在一个实施例中，R1是-NHSO2R1b且R1b是R1c。R1c基团是-C1-6烷基、-C0-6亚烷基-O-R1ca、-C1-5亚烷基-NR1cbR1cc、-C0-4亚烷基芳基或-C0-4亚烷基杂芳基。R1ca部分是H、-C1-6烷基、或-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基。R1cb和R1cc基团独立地选自H和-C1-6烷基，或一起作为-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)2-N[C(O)CH3]-(CH2)2-。在一个实施例中，R1c是-C1-6烷基以使得例示性R1基团包括-NHSO2-CH3和经氟取代之基团，-NHSO2-CF3。在另一实施例中，R1c是-C0-4亚烷基芳基以使得例示性R1基团包括-NHSO2-苯基。在另一实施例中，R1c是-C0-4亚烷基杂芳基以使得例示性R1基团包括-NHSO2-4，5-二甲基异噁唑-3-基。
在另一实施例中，R1是-NHSO2R1b且R1b是-NHC(O)Rc，其中R1c如本文所定义。在一特定实施例中，R1是-NHSO2R1b、R1b是-NHC(O)R1c且R1c是-C1-6烷基或-C0-4亚烷基芳基。
在一个实施例中，R1是-SO2NHR1d且R1d是H。在另一实施例中，R1是-SO2NHR1d且R1d是R1c，其中R1c如本文所定义。在一特定实施例中，R1c是-C1-6烷基或-C0-4亚烷基芳基。当R1c是-C1-6烷基时，例示性R1基团包括经氟取代之基团-SO2NH-CF3、-SO2NH-CHF2、-SO2NH-CF2CH2F和-SO2NH-CF2CF2CF3。
在另一实施例中，R1是-SO2NHR1d且R1d是-C(O)R1c，其中R1c如本文所定义。在一个尤其令人感兴趣的实施例中，R1c是-C1-6烷基或-C0-4亚烷基芳基。当R1c是-C1-6烷基时，例示性R1基团包括-SO2NHC(O)CH3和-SO2NHC(O)-(CH2)2CH3。当R1c是-C0-6亚烷基-O-R1ca且R1ca是H时，例示性R1基团包括-SO2NHC(O)CH2OH、-SO2NHC(O)CH(CH3)OH、和-SO2NHC(O)C(CH3)2OH。当R1c是-C0-6亚烷基-O-R1ca且R1ca是-C1-6烷基时，例示性R1基团包括-SO2NHC(O)CH2-O-CH3、-SO2NHC(O)-O-CH3、和-SO2NHC(O)-O-CH2CH3。当R1c是-C0-6亚烷基-O-R1ca且R1ca是-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基时，例示性R1基团包括-SO2NHC(O)CH2-O-(CH2)2-O-CH3。当R1c是-C1-5亚烷基-NR1cbR1cc时，例示性R1基团包括-SO2NHC(O)CH2N(CH3)2、-SO2NHC(O)-CH2-NH2、和-SO2NHC(O)-CH(CH3)-NH2。另一实施例，当R1c是-C1-5亚烷基-NR1cbR1cc时，其中R1cb和R1cc一起作为-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)2-N[C(O)CH3KCH2)2-。所述例示性R1基团包括：
Figure G2008800120896D00141
在另一实施例中，R1是-SO2NHR1d且R1d是-C(O)NHR1c，其中R1c如本文所定义。在一特定实施例中，R1c是-C1-6烷基或-C0-4亚烷基芳基。当R1c是-C1-6烷基时，例示性R1基团包括-SO2NHC(O)NH-CH2CH3和-SO2NHC(O)NH-(CH2)2CH3。当R1c是-C0-4亚烷基芳基时，例示性R1基团包括-SO2NHC(O)NH-苯基。
在另一实施例中，R1是-SO2OH且在又一实施例中，R1是-P(O)(OH)2。在再一实施例中，R1是-CN。
在另一实施例中，R1是-C(O)NH-SO2R1c，其中R1c如本文所定义。在一特定实施例中，R1c是-C1-6烷基或-C0-4亚烷基芳基。当R1c是-C1-6烷基时，例示性R1基团包括-C(O)-NH-SO2-CH3、-C(O)-NH-SO2-CH2CH3和经氟取代的-C(O)-NH-SO2-CF3基团。
在另一实施例中，R1是-O-CH(R1e)-COOH，其中R1e是-C1-4烷基或芳基。所述R1基团的实例包括-O-CH(CH3)-COOH和-O-CH(苯基)-COOH。
在一个尤其令人感兴趣的实施例中，R1是四唑-5-基。在另一实施例中，R1是：
Figure G2008800120896D00142
R2选自H、卤基、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C3-6环烷基、-CN、-C(O)R2a、-C0-5亚烷基-OR2b、-C0-5亚烷基-NR2cR2d、-C0-3亚烷基芳基和-C0-3亚烷基杂芳基。在一个特定实施例中，R2选自H、-C0-5亚烷基-OR2b和卤基；且在另一实施例中，R2选自H和卤基。在一个实施例中，R2是卤基，例如，氯或氟。在另一实施例中，R2是-C1-6烷基，例如，-CH3和-CH2CH3。在又一实施例中，R2是-C0-3亚烷基芳基，例如，苯基。在一个实施例中，R2是-C(O)R2a。R2a取代基可为H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-OR2b或-NR2cR2d。R2b选自H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基和-C0-1亚烷基芳基。R2c和R2d基团独立地选自H、-C1-4烷基、和-C0-1亚烷基芳基。在另一特定实施例中，R2是-C0-5亚烷基-OR2b，更具体来说，是-C0-3亚烷基-OR2b。在例示性实施例中，且R2b是H或-C1-6烷基，例如，R2可为-CH2OH、-C(CH3)2OH或-OCH3。
R2中的每一烷基和每一芳基任选地经1个至7个氟原子取代。应理解，当提及R2中的“烷基”时，所述术语包括可存于R2a、R2b、R2c和R2d部分中的任何烷基。另外，在R2中(例如，在-C0-3亚烷基芳基或-C0-3亚烷基杂芳基中)的芳基和杂芳基可经1个至3个-OH、-C1-6烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基、-CN、卤基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-苯基、-NO2、-NH2、-NH-C1-6烷基、或-N(C1-6烷基)2基团取代。另外，上述烷基、烯基和炔基各自可经1个至5个氟原子取代。应理解，当提及R2中的“芳基”或“杂芳基”时，所述术语包括可存于R2a、R2b、R2c和R2d部分中的任何芳基和杂芳基。
R3选自-C1-10烷基、-C2-10烯基、-C3-10炔基、-C0-3亚烷基-C3-7环烷基、-C2-3亚烯基-C3-7环烷基、-C2-3亚炔基-C3-7环烷基、-C0-5亚烷基-NR3a-C0-5亚烷基-R3b、-C0-5亚烷基-O-C0-5亚烷基-R3b、-C0-5亚烷基-S-C1-5亚烷基-R3b、和-C0-3亚烷基芳基。R3a基团是H、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、或-C0-3亚烷基芳基(例如，-C0-1亚烷基芳基，例如，苯基和苄基)。R3b基团是H、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基、或芳基(例如，苯基)。
另外，R3中的每一烷基和每一芳基任选地经1个至7个氟原子取代，其中术语“烷基”意欲包括二价亚烷基，例如，那些存于(例如)-C0-3亚烷基-C3-7环烷基和-C0-3亚烷基芳基中的二价亚烷基。R3中(例如，在-C0-3亚烷基芳基或芳基中)的每一芳基可经1个至3个-OH、-C1-6烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基、-CN、卤基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-苯基、-NO2、-NH2、-NH-C1-6烷基、或-N(C1-6烷基)2基团取代。另外，上述烷基、烯基和炔基各自可经1个至5个氟原子取代。应理解，当提及R3中的“每一烷基”或“每一芳基”基团时，所述术语还包括可存于R3a和R3b部分中的任何烷基和芳基。
在一个实施例中，R3是任选地经1个至7个氟原子取代的-C1-10烷基，例如，-CF3。在另一实施例中，R3是-C2-7烷基；且在又一实施例中，R3是-C2-5烷基，其实例包括-CH2CH3、-(CH2)2CH3和-(CH2)3CH3。
在另一实施例中，R3是-C2-10烯基，例如，-CH2CH＝CHCH3。在又一实施例中，R3是-C3-10炔基，例如，-CH2C≡CCH3。
在另一实施例中，R3是-C0-3亚烷基-C3-7环烷基，例如，-环丙基、-CH2-环丙基、环戊基、-CH2-环戊基、-(CH2)2-环戊基、和-CH2-环己基。在一特定实施例中，R3是-C0-1亚烷基-C3-5环烷基。在一个实施例中，R3是-C2-3亚烯基-C3-7环烷基，例如，-CH2CH＝CH-环戊基；且在另一实施例中，R3是-C2-3亚炔基-C3-7环烷基，例如，-CH2C≡C-环戊基。
在又一实施例中，R3是-C0-5亚烷基-NR3a-C0-5亚烷基-R3b。在一个特定实施例中，R3a是H且R3b是-C1-6烷基。所述R3基团的实例包括-NHCH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NH(CH2)2CH3、-NH(CH2)3CH3、-NHCH(CH3)CH2CH3、-NH(CH2)4CH3、和-NH(CH2)5CH3。
在一个实施例中，R3是-C0-5亚烷基-O-C0-5亚烷基-R3b。在一个特定实施例中，R3b选自H、-C1-6烷基和芳基。所述R3基团的实例包括-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-O(CH2)2CH3、-O(CH2)3CH3、-OCH2CH(CH3)2、-O-苯基、和-O-苄基。在另一实施例中，R3是-C0-5亚烷基-O-C0-5亚烷基-R3b，其中R3b是-C1-6烷基且在另一实施例中，R3是-O-C1-5烷基。
在另一实施例中，R3是-C0-5亚烷基-S-C1-5亚烷基-R3b且在一个特定实施例中，R3b是H，例如，当R3是-CH2-S-CH2CH3时。在另一实施例中，R3是-C0-3亚烷基芳基，例如，苯基、苄基、和-(CH2)2-苯基。
在一个令人感兴趣的特定实施例中，R3是-C1-10烷基或-C0-5亚烷基-O-C0-5亚烷基-R3b，其中R3b是H；且在一个具体实施例中，R3选自-C2-5烷基和-C1亚烷基-O-C1-5亚烷基-H。
X是-C1-12亚烷基-，其中所述亚烷基中的至少一个-CH2-部分经-NR4a-C(O)-或-C(O)-NR4a-部分代替。因此，X可为-C1亚烷基-、-C1亚烷基-、-C2亚烷基-、-C3亚烷基-、-C4亚烷基-、-C5亚烷基-、-C6亚烷基-、-C7亚烷基-、-C8亚烷基、-C9亚烷基-、-C10亚烷基-、-C11亚烷基-、和-C12亚烷基-，其中至少一个-CH2-部分经代替。R4a选自H、-OH、和-C1-4烷基。在一个实施例中，R4a为H。
-C1-12亚烷基-基团中的每一碳原子可经一个或多个R4b基团取代。R4b选自-C0-5亚烷基-COOR4c、-C1-6烷基、-C0-1亚烷基-CONH2、-C1-2亚烷基-OH、-C0-3亚烷基-C3-7环烷基、1H-吲哚-3-基、苄基、和羟基苄基，其中R4c是H或-C1-4烷基。在一个实施例中，-C1-12亚烷基-中的碳原子未经R4b基团取代。在另一实施例中，1个或2个碳原子经一个或两个R4基团取代。在另一实施例中，1个碳原子经一个R4b基团取代。在一个特定实施例中，R4b是-COOH、苄基、或-C1-6烷基，包括-C1-3烷基，例如，-CH3和-CH(CH3)2。
另外，X中的一个-CH2-部分可经一选自-C4-8亚环烷基-、-CR4d＝CH-和-CH＝CR4d-的基团代替。R4d选自-CH2-噻吩和苯基。在一个实施例中，没有任何-CH2-部分经如此代替。在另一实施例中，一个-CH2-部分经-C4-8亚环烷基-(例如，亚环己基)代替。在另一实施例中，一个-CH2-部分经-CH＝CR4d-代替，其中R4d是-CH2-噻吩，例如，-CH2-噻吩-2-基。
R4a、R4b、R4c和R4d中的每一烷基和每一芳基可经1个至7个氟原子取代且术语“烷基”意欲包括二价亚烷基，例如，那些存于(例如)-C0-5亚烷基-COOR4c中的二价亚烷基。注意：R4b基团，-C0-3亚烷基-C3-7环烷基意欲包括通过一键结连接到X-C1-12亚烷基链的C3-7环烷基以及直接连接到所述链的C3-7环烷基，如下所示：
Figure G2008800120896D00171
在一个实施例中，1个至4个-CH2-部分经代替。在另一实施例中，1个-CH2-部分经代替，其实例包括：-C(O)NH-和-CH2-NHC(O)-。在一个实施例中，X是-C2-11亚烷基-且1个、2个或3个-CH2-部分经NR4a-C(O)-或-C(O)-NR4a-部分代替。在另一实施例中，X是-C2-5亚烷基-，其中1个或2个-CH2-部分经代替。当C1-12亚烷基中的一个以上-CH2-部分经-NR4a-C(O)-或-C(O)-NR4a-部分代替时，经代替部分邻近的或非邻近的。例示性X基团包括下列，其绘示其中一个或多个-CH2-部分经-NR4a-C(O)-或-C(O)-NR4a-部分代替的实例，其中若干-CH2-部分经一选自-C4-8亚环烷基-、-CR4d＝CH-和-CH＝CR4d-的基团代替的实例，以及其中-C1-12亚烷基-基团中的碳原子经一个或多个R4b代替的实例：
其中一个-CH2-部分经代替的C1亚烷基：
-C(O)NH-
-NHC(O)-
其中一个-CH2-部分经代替的C2亚烷基：
-CH2-NHC(O)-
-C(O)NH-CH2-
-CH2-C(O)NH-
-CH[CH(CH3)2]-C(O)NH-
其中两个-CH2-部分经代替的C2亚烷基：
-C(O)NH-NHC(O)-
-CH＝C(-CH2-2-噻吩)-C(O)NH-
其中一个-CH2-部分经代替的C3亚烷基：
-(CH2)2-NHC(O)-
-CH(CH3)-CH2-NHC(O)-
-CH[CH(CH3)2]-CH2-NHC(O)-
-CH(COOH)-CH2-NHC(O)-
-CH2-CH(COOH)-NHC(O)-
其中两个-CH2-部分经代替的C3亚烷基：
-NHC(O)-CH2-NHC(O)-
其中一个-CH2-部分经代替的C4亚烷基：
-(CH2)3-NHC(O)-
-C(O)NH-CH2-CH(COOH)-CH2-
其中两个-CH2-部分经代替的C4亚烷基
-C(O)NH-CH(苄基)-CH2-NHC(O)-
-C(O)NH-CH(苄基)-CH2-C(O)NH-
-CH2-NHC(O)-CH2-NHC(O)-
其中三个-CH2-部分经代替的C4亚烷基：
-CH2-NHC(O)-亚环己基-NHC(O)-
-CH2-N(OH)C(O)-亚环己基-NHC(O)-
其中两个-CH2-部分经代替的C5亚烷基：
-CH2-NHC(O)-CH2-CH(COOH)-NHC(O)-
-CH2-NHC(O)-(CH2)2-NHC(O)-
-C(O)NH-(CH2)2-C(O)N(OH)-CH2-
-C(O)NH-(CH2)2-CH(COOH)-NHC(O)-
-CH(COOH)-CH2-NHC(O)-CH2-NHC(O)-
-(CH2)2-NHC(O)-亚环己基-NHC(O)-
其中两个-CH2-部分经代替的C6亚烷基：
-C(O)NH-(CH2)4-NHC(O)-
-CH2-NHC(O)-(CH2)2-CH(COOH)-NHC(O)-
-C(O)NH-(CH2)3-CH(COOH)-NHC(O)-
其中三个-CH2-部分经代替的C6亚烷基：
-C(O)NH-(CH2)2-NHC(O)-CH2-NHC(O)-
其中四个-CH2-部分经代替的C6亚烷基：
-C(O)NH-(CH2)2-NHC(O)-亚环己基-NHC(O)-
其中两个-CH2-部分经代替的C7亚烷基
-CH2-NHC(O)-(CH2)4-NHC(O)-
-C(O)NH-(CH2)4-CH(COOH)-NHC(O)-
其中三个-CH2-部分经代替的C7亚烷基：
-CH[CH(CH3)2]-C(O)NH-(CH2)2-NHC(O)-CH2-NHC(O)-
其中四个-CH2-部分经代替的C7亚烷基：
-CH2-NHC(O)-(CH2)2-NHC(O)-亚环己基-NHC(O)-
-CH2-C(O)NH-(CH2)2-NHC(O)-亚环己基-NHC(O)-
其中三个-CH2-部分经代替的C8亚烷基：
-C(O)NH-(CH2)4-NHC(O)-CH2-NHC(O)-
其中四个-CH2-部分经代替的C8亚烷基：
-C(O)NH-(CH2)4-NHC(O)-亚环己基-NHC(O)-
其中两个-CH2-部分经代替的C9亚烷基：
-CH2-NHC(O)-(CH2)6-NHC(O)-
其中四个-CH2-部分经代替的C9亚烷基：
-CH2-NHC(O)-(CH2)4-NHC(O)-亚环己基-NHC(O)-
其中四个-CH2-部分经代替的C10亚烷基：
-C(O)NH-(CH2)6-NHC(O)-亚环己基-NHC(O)-
其中三个-CH2-部分经代替的C11亚烷基：
-CH(CH(CH3)2)-C(O)NH-(CH2)6-NHC(O)-CH2-NHC(O)-
其中四个-CH2-部分经代替的C11亚烷基：
-CH2-NHC(O)-(CH2)6-NHC(O)-亚环己基-NHC(O)-
在一个特定实施例中，X是-C(O)NH-或-CH2-NHC(O)-。
R5选自-C0-3亚烷基-SR5a、-C0-3亚烷基-C(O)NR5bR5c、-C0-3亚烷基-NR5b-C(O)R5d、-NH-C0-1亚烷基-P(O)(OR5e)2、-C0-3亚烷基-P(O)OR5eR5f、-C0-2亚烷基-CHR5g-COOH、-C0-3亚烷基-C(O)NR5h-CHR5i-COOH、和-C0-3亚烷基-S-SR5j。R5中的每一烷基和每一芳基任选地经1个至7个氟原子取代，其中术语“烷基”意欲包括二价亚烷基，例如，那些存于(例如)-C0-3亚烷基-SR5a和-C0-3亚烷基-P(O)OR5eR5f中的二价亚烷基。R5中的每一芳基和杂芳基可经1个至3个-OH、-C1-6烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基、-CN、卤基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-苯基、-NO2、-NH2、-NH-C1-6烷基、或-N(C1-6烷基)2基团取代。另外，上述烷基、烯基和炔基各自可经1个至5个氟原子取代。应理解，当提及R5中的“每一烷基”、“每一芳基”和“每一杂芳基”基团时，所述术语还包括可存于R5a-5j、R5aa、R5ab、R5ba、R5bb、R5bc、R5ca、R5da、R5db、R5ea、R5eb、R5ec、R5fa、和R5fb部分中的任何烷基、芳基和杂芳基。
在一个实施例中，R5是-C0-3亚烷基-SR5a。R5a是H或-C(O)-R5aa。R5aa基团是-C1-6烷基、-C0-6亚烷基-C3-7环烷基、-C0-6亚烷基芳基、-C0-6亚烷基杂芳基、-C0-6亚烷基吗啉、-C0-6亚烷基哌嗪-CH3、-CH[N(R5ab)2]-aa，其中aa是氨基酸侧链、-2-吡咯烷、-C0-6亚烷基-OR5ab、-O-C0-6亚烷基芳基、-C1-2亚烷基-OC(O)-C1-6烷基、-C1-2亚烷基-OC(O)-C0-6亚烷基芳基、或-O-C1-2亚烷基-OC(O)O-C1-6烷基。R5ab基团是H或-C1-6烷基。在一个具体实施例中，R5a是H，例如，R5可为-SH或-CH2SH。在另一实施例中，R5a是-C(O)-R5aa，其中R5aa是-C1-6烷基。例示性-C1-6烷基包括-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3和-CH2CH(CH3)2。因此，R5的实例包括-SC(O)CH3、-CH2SC(O)CH3、-CH2SC(O)CH2CH3、-CH2SC(O)CH(CH3)2和-CH2SC(O)C(CH3)3、和-CH2SC(O)CH2CH(CH3)2。在一个实施例中，R5a选自H和-C(O)-C1-6烷基。
在一个实施例中，R5a是-C(O)-R5aa，其中R5aa是-C0-6亚烷基-C3-7环烷基。例示性C3-7环烷基包括环戊基和环己基。因此，R5的实例包括-CH2SC(O)-环戊基、-CH2SC(O)-环己基、和-CH2SC(O)-CH2-环戊基。在另一实施例中，R5a是-C(O)-R5aa，其中R5aa是-C0-6亚烷基芳基。在一个具体实施例中，芳基任选地经1个至3个取代基(例如，-O-C1-6烷基)取代。例示性芳基包括苯基和-苯基-OCH3。因此，R5的实例包括-CH2SC(O)-苯基和-CH2SC(O)-苯基-OCH3。
在又一实施例中，R5a是-C(O)-R5aa，其中R5aa是-C0-6亚烷基杂芳基。例示性杂芳基包括呋喃基、噻吩基和吡啶基。因此，R5的实例包括：-CH2SC(O)-2-吡啶、-CH2SC(O)-3-吡啶、和-CH2SC(O)-4-吡啶。在另一实施例中，R5a是-C(O)-R5aa，其中R5aa是-C0-6亚烷基吗啉：
Figure G2008800120896D00201
更具体来说，是-C1-3亚烷基吗啉。因此，R5的实例包括-CH2S-C(O)CH2-吗啉和-CH2S-C(O)(CH2)2-吗啉。在另一实施例中，R5a是-C(O)-R5aa，其中R5aa是-C0-6亚烷基哌嗪-CH3。因此，R5的实例包括-CH2S-C(O)(CH2)2-哌嗪-CH3。在一个实施例中，R5a是-C(O)-R5aa，其中R5aa是-CH[N(R5ab)2]-aa，其中aa是氨基酸侧链。例如，所述氨基酸侧链可为-CH(CH3)2，缬氨酸侧链。因此，R5的一个实例是-CH2S-C(O)CH(NH2)-CH(CH3)2。在又一实施例中，R5a是-C(O)-R5aa，其中R5aa是-2-吡咯烷：
Figure G2008800120896D00202
因此，R5的一个实例是-CH2S-C(O)-2-吡咯烷。
在另一实施例中，R5a是-C(O)-R5aa，其中R5aa是-C0-6亚烷基-OR5ab。在一个实施例中，R5ab是H以使得R5a为-C(O)-C0-6亚烷基-OH。在另一实施例中，R5ab是-C1-6烷基以使得R5a为-C(O)-C0-6亚烷基-O-C1-6烷基，例如，R5可为-CH2SC(O)-0O-CH2CH3。
在另一实施例中，R5a是-C(O)-R5aa，其中R5aa是-O-C0-6亚烷基芳基。在又一实施例中，R5a是-C(O)-R5aa，其中R5aa是-C1-2亚烷基-OC(O)-CC1-6烷基且在另一实施例中，R5a是-C(O)-R5aa，其中R5aa是-C1-2亚烷基-OC(O)-C0-6亚烷基芳基。在又一实施例中，R5a是-C(O)-R5aa，其中R5aa是-O-C1-2亚烷基-OC(O)O-C1-6烷基，例如，R5可为-CH2SC(O)OCH(CH3)-OC(O)O-CH(CH3)2。
在一个实施例中，R5是-C0-3亚烷基-C(O)NR5bR5c。所述R5b部分是H、-OH、-OC(O)R5ba、-CH2COOH、-O-苄基、-吡啶基、或-OC(S)NR5bbR5bc。R5ba是H、-C1-6烷基、芳基、-OCH2-芳基(例如，-OCH2-苯基)、-CH2O-芳基(例如，-CH2O-苯基)、或-NR5bbR5bc。所述R5bb和R5bc部分独立地选自H和-C1-4烷基。在一个实施例中，R5b是-OH或-OC(O)R5ba，其中-R5ba是-C1-6烷基。R5c是H、-C1-6烷基、或-C(O)-R5ca。R5ca是H、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、芳基、或杂芳基。在一个特定实施例中，R5c是H。在另一实施例中，R5b是-OH和R5c是H，例如，R5可为-C(O)NH(OH)或-CH2C(O)NH(OH)。在另一实施例中，R5b是-OC(O)R5ba，其中-R5ba是-C1-6烷基且R5c是H，例如，R5可为-C(O)N[OC(O)CH3]H或-C(O)N[OC(O)C(CH3)3]H。在又一实施例中，R5b和R5c两者均为H，例如，R5可为-C(O)NH2。在另一实施例中，R5b是-CH2COOH且R5c是H，例如，R5可为-C(O)N(CH2COOH)H。在又一实施例中，R5b是-OC(O)R5ba，其中-R5ba是-O-CH2-芳基或-CH2-O-芳基，例如，R5b可为-OC(O)OCH2-苯基或-OC(O)CH2-O-苯基且R5c是H。因此，R5的实例包括-CH2-C(O)NH[OC(O)OCH2-苯基]和-CH2-C(O)N[OC(O)-CH2O-苯基]H。在另一实施例中，R5b是-OC(S)NR5bbR5bc，其中R5bb和R5bc两者均为-C1-4烷基，例如，R5b可为-O-C(S)N(CH3)2。在另一实施例中，R5b是-OC(S)NR5bbR5bc且R5c是H，例如，R5可为-CH2-C(O)N[OC(S)N(CH3)2]H。
在一个实施例中，R5是-C0-3亚烷基-NR5b-C(O)R5d。R5d是H、-C1-4烷基、-C0-3亚烷基芳基、-NR5daR5db、-CH2SH、或-O-C1-6烷基。所述R5da和R5db部分独立地选自H和-C1-4烷基。在另一实施例中，R5b是-OH且R5d是H，例如，R5可为-CH2-N(OH)C(O)H。在另一实施例中，R5b是-OH且R5d是-C1-4烷基，例如，R5可为-CH2-N(OH)C(O)CH3。在另一实施例中，R5b是H且R5d是-CH2SH，例如，R5可为-NHC(O)CH2SH或-CH2NHC(O)-CH2SH。
在又一实施例中，R5是-NH-C0-1亚烷基-P(O)(OR5e)2。所述R5e部分是H、-C1-6烷基、-C1-3亚烷基芳基、-C1-3亚烷基杂芳基、-C3-7环烷基、-CH(CH3)-O-C(O)R5ea、
Figure G2008800120896D00211
所述R5ea基团是-O-C1-6烷基、-O-C3-7环烷基、-NR5ebR5ec、或-CH(NH2)CH2COOCH3。R5eb和R5ec独立地选自H、-C1-4烷基、和-C1-3亚烷基芳基(例如，苄基)。R5eb和R5ec还可以一起形成-(CH2)3-6-。在一个实施例中，R5e是H，例如，R5可为-NH-CH2-P(O)(OH)2。
在一个实施例中，R5是-C0-3亚烷基-P(O)OR5eR5f。所述R5f部分是H、-C1-4烷基、-C0-3亚烷基芳基、-C1-3亚烷基-NR5faR5fb或-C1-3亚烷基(芳基)-C0-3亚烷基-NR5faR5fb。所述R5fa和R5fb基团独立地选自H和-C1-4烷基。在一个实施例中，R5e是H，例如，R5可为-C0-3亚烷基-P(O)(OH)R5f。
在一个实施例中，R5是-C0-2亚烷基-CHR5g-COOH。所述R5g部分是H、-C1-6烷基、-C1-3亚烷基芳基、或-CH2-O-(CH2)2-OCH3。在一个实施例中，R5g是-CH2-O-(CH2)2-OCH3，例如，R5可为-CH2-C[CH2-O-(CH2)2-OCH3]H-COOH。在另一实施例中，R5g是H，例如，R5可为-CH2COOH。
在一个实施例中，R5是-C0-3亚烷基-C(O)NR5h-CHR5i-COOH。所述R5h部分是H或-C1-4烷基。所述R5i部分是H、-C1-4烷基、或-C0-3亚烷基芳基。在一个实施例中，R5h是H且R5i是-C0-3亚烷基芳基且所述芳基任选地经1个至3个诸如-OH等取代基取代，例如，R5可为-C(O)NH-CH(CH2-苯基-OH)(COOH)。
在另一实施例中，R5是-C0-3亚烷基-S-SR5j且R5j选自-C1-6烷基、芳基、和-CH2CH(NH2)COOH。所述R5基团的实例包括-C0-3亚烷基-S-S-CH3、-C0-3亚烷基-S-S-苯基和-C0-3亚烷基-S-S-CH2CH(NH2)-COOH。
R6选自-C1-6烷基、-CH2O(CH2)2OCH3、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C0-3亚烷基芳基、-C0-3亚烷基杂芳基、和-C0-3亚烷基-C3-7环烷基。在一个特定实施例中，R6选自-C1-6烷基、-C0-3亚烷基芳基、和-C0-3亚烷基-C3-7环烷基。R6中的每一烷基和每一芳基任选地经1个至7个氟原子取代，其中术语“烷基”意欲包括二价亚烷基，例如，那些存于(例如)-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基和-C0-3亚烷基-C3-7环烷基中的二价亚烷基。另外，R6中的每一芳基和杂芳基可经1个至3个-OH、-C1-6烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基、-CN、卤基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-苯基、-NO2、-NH2、-NH-C1-6烷基、或-N(C1-6烷基)2基团取代。另外，上述烷基、烯基和炔基各自可经1个至5个氟原子取代。
在一个实施例中，R6是-C1-6烷基，例如，-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-(CH2)2CH(CH3)2、或-(CH2)4CH3。如上文所述，R6中的每一烷基任选地经1个至7个氟原子取代。所述经氟取代R6基团的实例包括-(CH2)2CF3和-(CH2)3CF3。
在另一实施例中，R6是-CH2O(CH2)2OCH3。在又一实施例中，R6是-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基，例如，-OCH3和-CH2OCH3。
在一个实施例中，R6是-C0-3亚烷基芳基，例如，苯基、苄基、-CH2-联苯基、-(CH2)2-苯基和-CH2-萘-1-基。所述芳基可经1个至3个取代基取代。因此，R6的其它实例包括经单取代的基团，例如，甲基苄基、氯苄基、氟苄基、氟苯基、溴苄基、碘苄基、-苄基-CF3、2-三氟甲基-苄基、-苄基-CN、和-苄基-NO2；及经二取代的基团，例如，二-氯苄基和二-氟苄基。每一芳基还可经1个至7个氟原子取代。因此，R6的其它实例包括五-氟苄基。
在一个实施例中，R6是-C0-3亚烷基杂芳基，例如，-CH2-吡啶基、-CH2-呋喃基、-CH2-噻吩基、和-CH2-苯硫烷基。在另一实施例中，R6是-C0-3亚烷基-C3-7环烷基，例如，-CH2-环丙基、环戊基、-CH2-环戊基、-环己基、和-CH2-环己基。
R7是H或与R6一起形成-C3-8环烷基。在一个实施例中，R7是H。在另一实施例中，R7与R6一起形成-C3-8环烷基，例如，环戊基。
本发明的一个特定实施例提供一种活性式I化合物，其中Ar**-COOH表示Ar-R1且R5是-C0-3亚烷基-SH。一种相应的前药(前药A)可含有硫酯连接键，其可在活体内解离形成-COOH(R1)和-C0-3亚烷基-SH(R5)部分。另一种相应的前药(前药B，其中Z是任选地经一个或多个诸如羟基、苯基、羧基等等的部分取代的-C1-6亚烷基)含有酯和硫酯基团，其在活体内可以相似的方式解离但其还可释放诸如下述等生理上可接受的酸：α-羟基酸(Z是-CH2-)、β-羟基酸(Z是-(CH2)2-)、(R)-2-羟基丙酸或乳酸(Z是-CH(CH3)-)、(R)-羟基苯基乙酸或扁桃酸(Z是-CH(苯基)-)、水杨酸(Z是-亚苯基-)、2，3-二羟基琥珀酸或酒石酸(Z是-CH[CH(OH)(COOH)]-)、柠檬酸(Z是-C[CH2COOH]2-)，羟基双-酸和羟基-三酸等等。
Figure G2008800120896D00231
又一相应的前药(前药C)是前药A的二聚体形式，因此含有两个硫酯连接键，所述两个硫酯连接键均可在活体内解离形成两个活性部分，每个活性部分含有-COOH(R1)和-C0-3亚烷基-SH(R5)部分。
Figure G2008800120896D00232
前药A和C的实例阐述于实例33中。
本发明的另一实施例提供其中R5是-C0-3亚烷基-SH的活性式I化合物且所述前药(前药D)是所述化合物的二聚体形式：
Figure G2008800120896D00233
前药D的一个实例是实例19(c)化合物的二聚体形式。MS m/z：[M+H+]计算得C56H66F2N6O8S2，1053.44；实验值1053.6。
在本发明的一个实施例中，所述式I化合物是在式IIa中所体现的物质：
Figure G2008800120896D00241
其中Ar、R2-3、X和R5-7均如对式I所定义；及其医药上可接受的盐。在一个特定实施例中，Ar选自：
Figure G2008800120896D00242
R1选自-COOR1a、-NHSO2R1b、-SO2NHR1d、-SO2OH、-O-CH(R1e)-COOH和四唑-5-基；其中R1a是H、-C1-6烷基、-C1-3亚烷基芳基、-C1-3亚烷基杂芳基、-C3-7环烷基、-CH(C1-4烷基)OC(O)R1aa、或
Figure G2008800120896D00243
R1aa是-O-C1-6烷基或-O-C3-7环烷基；R1b是R1c；R1c是-C1-6烷基或-C0-4亚烷基芳基；R1d是H、-C(O)R1c、或-C(O)NHR1c；R1e是-C1-4烷基；R2选自H、卤基、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、和-C0-5亚烷基-OR2b；其中R2b选自H和-C1-6烷基；R3选自-C1-10烷基和-C0-5亚烷基-O-C0-5亚烷基-C1-6烷基；X是-C1-11亚烷基-，其中所述亚烷基中的1个至4个-CH2-部分经-NR4a-C(O)-或-C(O)-NR4a-部分代替，其中R4a选自H和-OH；R5选自-C0-3亚烷基-SR5a、-C0-3亚烷基-C(O)NR5bR5c、-NH-C0-1亚烷基-P(O)(OR5e)2、-C0-2亚烷基-CHR5g-COOH和-C0-3亚烷基-C(O)NR5h-CHR5i-COOH；R5a是H或-C(O)-R5aa；R5aa是-C1-6烷基、-C0-6亚烷基-C3-7环烷基、-C0-6-亚烷基芳基、或-C0-6亚烷基吗啉；R5b是H、-OH、-OC(O)R5ba、-CH2COOH、或-OC(S)NR5bbR5bc；R5ba是-OCH2-芳基或-CH2O-芳基；R5bb和R5bc独立地为-C1-4烷基；R5c是H；R5e是H；R5g是-CH2-O-(CH2)2-O-CH3；R5h是H；且R5i是-C0-3亚烷基芳基；R6选自-C1-6烷基、-C0-3亚烷基芳基、-C0-3亚烷基杂芳基、和-C0-3亚烷基-C3-7环烷基；且R7是H或与R6一起形成-环戊基。在一个实施例中，Ar中的每一环及R1-3和R5-6中的每一芳基、X中的每一碳原子、及R1-3、R4a-4d、和R5-6中的每一烷基和每一芳基任选地如对式I所定义经取代。在又一实施例中，Ar中的每一环及R1和R5-6中的每一芳基任选地经1个至2个独立地选自-C1-6烷基、-CN、卤基、-O-C1-6烷基、和-NO2的取代基取代，其中每一烷基是任选地经1个至5个氟原子取代；X中的每一碳原子任选地经一个R4b基团取代且X中的一个-CH2-部分可经选自-C4-8亚环烷基-、-CR4d＝CH-和-CH＝CR4d-的基团代替；其中R4b是-C0-5亚烷基-COOR4c或苄基；R4c是H；且R4d是-CH2-噻吩；且R1和R6中的每一烷基和每一芳基任选地经1个至7个氟原子取代。在又一实施例中，Ar中的一个环经1个或2个氟原子取代。
在式IIa化合物的一个特定实施例中，R1选自-COOH、-CO(O)(C1-6烷基)、-NHSO2(C1-6烷基)、和-SO2NH[-C(O)(C1-6烷基)]；R2选自H、卤基、-C1-6烷基、-C3-6环烷基和-C0-5亚烷基-OH；R3是-C0-5亚烷基-O-C0-5亚烷基-C1-6烷基；X是-C1-11亚烷基-，其中所述亚烷基中的1个至4个-CH2-部分经-NHC(O)-或-C(O)NH-代替；R5是-C0-3亚烷基-SR5a或-C0-3亚烷基-C(O)NH(OH)；R5a是H或-C(O)-R5aa；R5aa是-C1-6烷基、-C0-6亚烷基芳基、或-C0-6亚烷基吗啉；R6选自-C1-6烷基、-C0-3亚烷基芳基、和-C0-3亚烷基-C3-7环烷基；且R7是H。在一个实施例中，Ar中的每一环及R1和R6中的每一芳基任选地经1个至2个卤基取代；且R1和R6中的每一烷基和每一芳基任选地经1个至7个氟原子取代。在又一实施例中，Ar中的一个环经1个或2个氟原子取代。在一个特定实施例中，X是-C1-5亚烷基-且在另一实施例中，X选自-C(O)NH-和-CH2-NHC(O)-。
在本发明的一个实施例中，所述式I化合物是在式IIIa中所体现的物质：
Figure G2008800120896D00251
其中Ar、R3、X、和R5-7均如对式I所定义；及其医药上可接受的盐。在一个特定实施例中，Ar选自：
Figure G2008800120896D00252
R1是-COOR1a，其中R1a是H或-C1-6烷基；R3是-C1-10烷基；X是-CH2-NHC(O)-；R5选自-C0-3亚烷基-SR5a和-C0-3亚烷基-C(O)N(OH)H；R5a是H或-C(O)C1-6烷基；R6选自-C1-6烷基和-C0-3亚烷基芳基；且R7是H。在一个实施例中，Ar中的每一环和R6中的芳基、X中的碳原子、及R1、R3、和R5-6中的每一烷基和每一芳基任选地如对式I所定义经取代。
在本发明的一个实施例中，所述式I化合物是在式IVa中所体现的物质：
Figure G2008800120896D00253
其中Ar、R2-3、X、和R5-7均如对式I所定义；及其医药上可接受的盐。在一个特定实施例中，Ar是：
Figure G2008800120896D00261
R1是-COOR1a，其中R1a是H或-C1-6烷基；R2是H；R3是-C1-10烷基；X是-CH2-NHC(O)-；R5选自-C0-3亚烷基-SR5a和-C0-3亚烷基-C(O)N(OH)H；R5a是H或-C(O)C1-6烷基；R6选自-C1-6烷基和-C0-3亚烷基芳基；且R7是H。在一个实施例中，Ar中的每一环和R6中的芳基、X中的碳原子、及R1、R3和R5-6中的每一烷基和每一芳基任选地如对式I所定义经取代。
在本发明的一个实施例中，所述式I化合物是在式Va中所体现的物质：
Figure G2008800120896D00262
其中Ar、R2-3、X、和R5-7均如对式I所定义；及其医药上可接受的盐。在一个特定实施例中，Ar是：
Figure G2008800120896D00263
R1是-COOR1a，其中R1a是H或-C1-6烷基；R2是H；R3是-C1-10烷基；X是-C(O)NH-；R5选自-C0-3亚烷基-SR5a和-C0-3亚烷基-C(O)N(OH)H；R5a是H或-C(O)C1-6烷基；R6是-C0-3亚烷基芳基；且R7是H。在一个实施例中，Ar中的环和R6中的芳基、及R1、R3、和R5-6中的每一烷基和每一芳基任选地如对式I所定义经取代。
在本发明的一个实施例中，所述式I化合物是在式VIa中所体现的物质：
Figure G2008800120896D00264
其中Ar、R3、X、和R5-7均如对式I所定义；及其医药上可接受的盐。在一个特定实施例中，Ar选自：
Figure G2008800120896D00271
R1是-COOR1a，其中R1a是H或-C1-6烷基；R3是-C1-10烷基；X是-C(O)NH-或-CH2-NHC(O)-；R5选自-C0-3亚烷基-SR5a和-C0-3亚烷基-C(O)N(OH)H；R5a是H或-C(O)C1-6烷基；R6选自-C1-6烷基和-C0-3亚烷基芳基；且R7是H。在一个实施例中，Ar中的每一环和R6中的芳基、X中的碳原子、及R1、R3、和R5中的每一烷基和每一芳基任选地如对式I所定义经取代。
在本发明的一个实施例中，所述式I化合物是在式VII中所体现的物质：
Figure G2008800120896D00272
其中Y是-C(R3)-、Z是-N-、Q是-C(R2)-且W是一键结；Y是-N-、Z是-C(R3)-、Q是-C(R2)-且W是一键结；Y是-C(R3)-、Z是-N-、Q是-N-且W是一键结；或者Y是-C(R3)-、Z是-CH-、Q是-C(R2)-且W是-C(O)-；且R2-3、Ar、X、和R5-7均如对式I所定义；及其医药上可接受的盐。
在另一特定实施例中，Ar选自：
Figure G2008800120896D00273
R1选自-COOR1a、-NHSO2R1b、-SO2NHR1d、-SO2OH、-O-CH(R1e)-COOH、和四唑-5-基；其中R1a是H、-C1-6烷基、-C1-3亚烷基芳基、-C1-3亚烷基杂芳基、-C3-7环烷基、-CH(C1-4烷基)OC(O)R1aa、或
Figure G2008800120896D00274
R1aa是-O-C1-6烷基或-O-C3-7环烷基；R1b是R1c；R1c是-C1-6烷基或-C0-4亚烷基芳基；R1d是H、-C(O)R1c、或-C(O)NHR1c；R1e是-C1-4烷基；R2选自H、卤基、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、和-C0-5亚烷基-OR2b；其中R2b选自H和-C1-6烷基；R3选自-C1-10烷基和-C0-5亚烷基-O-C0-5亚烷基-R3b；其中R3b是-C1-6烷基；X是-C1-11亚烷基-，其中所述亚烷基中的1个至4个-CH2-部分经-NR4a-C(O)-或-C(O)-NR4a-部分代替，其中R4a选自H和-OH；R5选自-C0-3亚烷基-SR5a、-C0-3亚烷基-C(O)NR5bR5c、-NH-C0-1亚烷基-P(O)(OR5e)2、-C0-2亚烷基-CHR5g-COOH和-C0-3亚烷基-C(O)NR5h-CHR5i-COOH；R5a是H或-C(O)-R5aa；R5aa是-C1-6烷基、-C0-6亚烷基-C3-7环烷基、-C0-6亚烷基芳基、或-C0-6亚烷基吗啉；R5b是H、-OH、-OC(O)R5ba、-CH2COOH、或-OC(S)NR5bbR5bc；R5ba是-OCH2-芳基或-CH2O-芳基；R5bb和R5bc独立地为-C1-4烷基；R5c是H；R5e是H；R5g是-CH2-O-(CH2)2-O-CH3；R5h是H；且R5i是-C0-3亚烷基芳基；R6选自-C1-6烷基、-C0-3亚烷基芳基、-C0-3亚烷基杂芳基、和-C0-3亚烷基-C3-7环烷基；且R7是H或与R6一起形成-C3-8环烷基。在一个实施例中，Ar中的每一环和R1-3和R5-6中的每一芳基、X中的每一碳原子、及R1-3、R4a-4d、和R5-6中的每一烷基和每一芳基任选地如对式I所定义经取代。在又一实施例中，Ar中的每一环及R1和R5-6中的每一芳基任选地经1个至2个独立地选自-C1-6烷基、-CN、卤基、-O-C1-6烷基、和-NO2的取代基取代，其中每一烷基是任选地经1个至5个氟原子取代；X中的每一碳原子任选地经一个R4b基团取代且X中的一个-CH2-部分可经选-C4-8亚环烷基-、-CR4d＝CH-、和-CH＝CR4d-的基团代替；其中R4b是-C0＝5亚烷基-COOR4c或苄基；R4c是H；且R4d是-CH2-噻吩；且R1和R6中的每一烷基和每一芳基任选地经1个至7个氟原子取代。在另一方面中，这些实施例具有式II、IIa、III、IIIa、IV、IVa、V、Va、VI、VIa或VII。
在另一特定实施例中，X选自基团：-C(O)NH-；-CH2-NHC(O)-；-C(O)NH-CH2-；-C(O)NH-NHC(O)-；-CH＝C(-CH2-2-噻吩)-C(O)NH-；-(CH2)2-NHC(O)-；-C(O)NH-CH2-CH(COOH)-CH2-；-C(O)NH-CH(苄基)-CH2-NHC(O)-；-C(O)NH-CH(苄基)-CH2-C(O)NH-；-CH2-NHC(O)-CH2-NHC(O)-；-CH2-NHC(O)-亚环己基-NHC(O)-；-CH2-N(OH)C(O)-亚环己基-NHC(O)-；-CH2-NHC(O)-CH2-CH(COOH)-NHC(O)-；-CH2-NHC(O)-(CH2)2-NHC(O)-；-C(O)NH-(CH2)2-C(O)N(OH)-CH2-；-C(O)NH-(CH2)2-CH(COOH)-NHC(O)-；-C(O)NH-(CH2)4-NHC(O)-；-CH2-NHC(O)-(CH2)2-CH(COOH)-NHC(O)-；-C(O)NH-(CH2)3-CH(COOH)-NHC(O)-；-C(O)NH-(CH2)2-NHC(O)-CH2-NHC(O)-；-C(O)NH-(CH2)2-NHC(O)-亚环己基-NHC(O)-；-CH2-NHC(O)-(CH2)4-NHC(O)-；-C(O)NH-(CH2)4-CH(COOH)-NHC(O)-；-CH2-NHC(O)-(CH2)2-NHC(O)-亚环己基-NHC(O)-；-CH2-C(O)NH-(CH2)2-NHC(O)-亚环己基-NHC(O)-；-C(O)NH-(CH2)4-NHC(O)-CH2-NHC(O)-；-C(O)NH-(CH2)4-NHC(O)-亚环己基-NHC(O)-；-CH2-NHC(O)-(CH2)6-NHC(O)-；-CH2-NHC(O)-(CH2)4-NHC(O)-亚环己基-NHC(O)-；-C(O)NH-(CH2)6-NHC(O)-亚环己基-NHC(O)-；和-CH2-NHC(O)-(CH2)6-NHC(O)-亚环己基-NHC(O)-。在另一方面中，此实施例具有式II、IIa、III、IIIa、IV、IVa、V、Va、VI、VIa或VII。在一个特定实施例中，Ar选自：
Figure G2008800120896D00291
在另一方面中，此实施例具有式II、IIa、III、IIIa、IV、IVa、V、Va、VI、VIa或VII。
在另一特定实施例中，R1选自-COOH、-NHSO2R1b、-SO2NHR1d、-SO2OH、-C(O)NH-SO2R1c、-P(O)(OH)2、-CN、-O-CH(R1e)-COOH、四唑-5-基、
Figure G2008800120896D00292
其中R1b、R1c、R1d、和R1e均如对式I所定义。在一个特定实施例中，R1选自-COOR1a、-SO2NHR1d、和四唑-5-基。在另一实施例中，R1选自-COOH、-SO2NHC(O)-C1-6烷基、和四唑-5-基。在另一方面中，这些实施例具有式II、IIa、III、IIIa、IV、IVa、V、Va、VI、VIa或VII。
在一个特定实施例中，R1是-COOR1a，其中R1a是-C1-6烷基、-C1-3亚烷基芳基、-C1-3亚烷基杂芳基、-C3-7环烷基、-CH(C1-4烷基)OC(O)R1aa、-C0-6亚烷基吗啉、
Figure G2008800120896D00293
其中R1aa如对式I所定义。在本发明的一个态样中，发现这些化合物特别可用作前药或用作在本文所述合成程序中的中间体。在一个特定实施例中，R1是-COOR1a且R1a是-C1-6烷基。在另一方面中，这些实施例具有式II、IIa、III、IIIa、IV、IVa、V、Va、VI、VIa或VII。
在一个特定实施例中，R1选自-COOR1a和四唑-5-基，其中R1a是H或-C1-6烷基。在另一方面中，此实施例具有式II、IIa、III、IIIa、IV、IVa、V、Va、VI、VIa或VII。
在一个实施例中，R5选自-C0-3亚烷基-SR5a、-C0-3亚烷基-C(O)NR5bR5c、和-C0-3亚烷基-NR5b-C(O)R5d、-NH-C0-1亚烷基-P(O)(OR5e)2、-C0-3亚烷基-P(O)OR5eR5f、-C0-2亚烷基-CHR5g-COOH、和-C0-3亚烷基-C(O)NR5h-CHR5i-COOH；其中R5a是H、R5b是-OH、R5c是H、R5d是H、R5e是H；且R5f、R5g、R5h、R5i均如对式I所定义。更具体来说，在一个实施例中，R5选自-C0-1亚烷基-SH、-C0-1亚烷基-C(O)-N(OH)H、和-C0-3亚烷基-N(OH)-C(O)H。在另一实施例中，R5选自-C0-3亚烷基-SR5a和-C0-3亚烷基-C(O)NR5bR5c，其中R5a是H；R5b是-OH。在一个特定实施例中，R5c是H。在另一方面中，这些实施例具有式II、IIa、III、IIIa、IV、IVa、V、Va、VI、VIa或VII。
在又一实施例中，R5选自-C0-3亚烷基-SR5a、-C0-3亚烷基-C(O)NR5bR5c、-C0-3亚烷基-NR5b-C(O)R5d、-NH-C0-1亚烷基-P(O)(OR5e)2、-C0-3亚烷基-P(O)OR5eR5f、和-C0-3亚烷基-S-SR5j；其中R5a是-C(O)-R5aa；R5b是H、-OC(O)R5ba、-CH2COOH、-O-苄基、-吡啶基、或-OC(S)NR5bbR5bc；R5e是-C1-6烷基、-C1-3亚烷基芳基、-C1-3亚烷基杂芳基、-C3-7环烷基、-CH(CH3)-O-C(O)R5ea、
Figure G2008800120896D00301
且其中R5aa、R5ba、R5bb、R5bc、R5c、R5d、R5ea、R5f、和R5j均如对式I所定义。在本发明的一个态样中，发现这些化合物特别可用作前药或用作在本文所述合成程序中的中间体前药。在另一方面中，这些实施例具有式II、IIa、III、IIIa、IV、IVa、V、Va、VI、VIa或VII。
在一个特定实施例中，R5选自-C0-3亚烷基-SR5a和-C0-3亚烷基-C(O)NR5bR5c；其中R5a选自H和-C(O)-C1-6烷基；R5b选自H、-OH、和-OC(O)-C1-6烷基；且R5c选自H和-C1-6烷基。在另一方面中，此实施例具有式II、IIa、III、IIIa、IV、IVa、V、Va、VI、VIa或VII。
在另一实施例中，R1选自-COOR1a，其中R1a是H、-NHSO2R1b、-SO2NHR1d、-SO2OH、-C(O)NH-SO2R1c、-P(O)(OH)2、-CN、-O-CH(R1e)-COOH、四唑-5-基、
Figure G2008800120896D00302
R5选自-C0-3亚烷基-SR5a、-C0-3亚烷基-C(O)NR5bR5c、和-C0-3亚烷基-NR5b-C(O)R5d、-NH-C0-1亚烷基-P(O)(OR5e)2、-C0-3亚烷基-P(O)OR5eR5f、-C0-2亚烷基-CHR5g-COOH、和-C0-3亚烷基-C(O)NR5h-CHR5i-COOH；R5a是H、R5b是-OH、R5c是H、R5d是H、R5e是H；且R5f、R5g、R5h、R5i均如对式I所定义。在一个特定实施例中，R1选自-COOH、-SO2NHR1d和四唑-5-基；且R5选自-C0-3亚烷基-SH和-C0-3亚烷基-C(O)N(OH)H。在另一方面中，这些实施例具有式II、IIa、III、IIIa、IV、IVa、V、Va、VI、VIa或VII。
在另一实施例中，R1是-COOR1a，其中R1a是-C1-6烷基、-C1-3亚烷基芳基、-C1-3亚烷基杂芳基、-C3-7环烷基、-CH(C1-4烷基)OC(O)R1aa、-C0-6亚烷基吗啉、
Figure G2008800120896D00303
R5选自-C0-3亚烷基-SR5a、-C0-3亚烷基-C(O)NR5bR5c、-C0-3亚烷基-NR5b-C(O)R5d、-NH-C0-1亚烷基-P(O)(OR5e)2、-C0-3亚烷基-P(O)OR5eR5f、和-C0-3亚烷基-S-SR5j；其中R5a是-C(O)-R5aa；R5b是H、-OC(O)R5ba、-CH2COOH、-O-苄基、-吡啶基、或-OC(S)NR5bbR5bc；R5e是-C1-6烷基、-C1-3亚烷基芳基、-C1-3亚烷基杂芳基、-C3-7环烷基、-CH(CH3)-O-C(O)R5ea、
Figure G2008800120896D00311
且其中R5aa、R5ba、R5bb、R5bc、R5c、R5d、R5ea、R5f、和R5j均如对式I所定义。在另一方面中，此实施例具有式II、IIa、III、IIIa、IV、IVa、V、Va、VI、VIa或VII。
式I化合物的特定群组是那些揭示于2007年4月24日提出申请的美国临时申请案第60/925,931号中的化合物。此群组包括如下式(I′)化合物：
Figure G2008800120896D00312
其中：Y′是-C(R3′)-、Z′是-N-、Q′是-C(R2′)-且A′是一键结；Y′是-N-、Z′是-C(R3′)-、Q′是-C(R2′)-和A′是一键结；Y′是-C(R3′)-、Z′是-N-、Q′是-N-且A′是一键结；Y′是-C(R3′)-、Z′是-CH-、Q′是-N-且A′是一键结；或者Y′是-C(R3′)-、Z′是-CH-、Q′是-C(R2′)-且A′是-C(O)-；r′是0、1或2；Ar′是选自下述的芳基
Figure G2008800120896D00313
R1′选自-COOR1a′、-NHSO2-C1-6烷基、-NHSO2芳基、-NHSO2NHC(O)-C1-6烷基、-NHSO2NHC(O)-芳基、-SO2NHC(O)-C1-6烷基、-SO2NHC(O)-芳基、-SO2NHC(O)NH-C1-6烷基、-SO2NHC(O)NH-芳基、-SO2OH、-SO2NH2、-SO2NH-C1-6烷基、-SO2NH-芳基、-C(O)NH-SO2-C1-6烷基、-C(O)NH-SO2-芳基、-P(O)(OH)2、-CN、-OCH(CH3)-COOH、-OCH(芳基)-COOH、四唑-5-基、
Figure G2008800120896D00321
其中R1a′选自H、-C1-6烷基、苄基、-C1-3亚烷基杂芳基、环烷基、-CH(CH3)OC(O)R1b′、
Figure G2008800120896D00322
R1b′选自-O-C1-6烷基、-O-环烷基、-NR1c′R1d′、-CH(NH2)CH2COOCH3；且R1c′和R1d′独立地选自H、-C1-6烷基、和苄基，或一起作为-(CH2)3-6-；R2′选自H、-CH2OH、卤基、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C3-6环烷基、-CN、-C(O)R2a、和-C0-3亚烷基芳基；其中R2a′选自H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C0-3亚烷基-苯基、-OR2b′和-NR2c’R2d′；R2b′选自H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、苯基和苄基；且R2c′和R2d′独立地选自H、-C1-4烷基、和-C0-1亚烷基-苯基；R3′选自-C1-10烷基、-C2-10烯基、-C3-10炔基、-C3-7环烷基、-C0-3亚烷基-C3-7环烷基、-C0-3亚烯基-C3-7环烷基、-C0-3亚炔基-C3-7环烷基、-(CH2)0-5NR3a′(CH2)0-5R3b′、-(CH2)0-5O(CH2)1-5R3b′、-(CH2)1-5S(CH2)1-5R3b′、和-C0-3亚烷基芳基；其中R3a′选自H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、和-C0-1亚烷基-苯基；且R3b′选自H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基、和苯基；R4′是-X′-CR5′R6′R7′；X′是C1-12亚烷基，其中所述亚烷基中的至少一个-CH2-部分经-NR4a′-C(O)-或-C(O)-NR4a′-部分代替，其中R4a′选自H、-OH、和-C1-4烷基；R5′选自-C0-3亚烷基-SR5a′、-C0-3亚烷基-C(O)NR5b′R5c′、-C0-3亚烷基-NR5b′-C(O)R5d′、-C0-1亚烷基-NHC(O)CH2SH、-NH-C0-1亚烷基-P(O)(OH)2、-C0-3亚烷基-P(O)OH-R5e′、-C0-2亚烷基-CHR5f′-COOH和-C0-3亚烷基-C(O)NR5g′-CHR5h′-COOH；其中R5a′选自H、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C0-6亚烷基-C3-7环烷基、-C(O)-C0-6亚烷基芳基、和-C(O)-C0-6亚烷基杂芳基；R5b′选自H、-OH、-OC(O)C1-6烷基、-CH2COOH、-O-苄基、-吡啶基、-OC(O)OCH2-苯基、-OC(O)CH2O-苯基、-OC(O)N(CH3)2、和-OC(S)N(CH3)2；R5c′选自H、-C1-6烷基、和-C(O)-R5c″，其中R5c″选自-C1-6烷基、-C3-7环烷基、芳基、和杂芳基；R5d′选自H、-C1-4烷基、-C0-3亚烷基芳基、-NR5d″R5d′″、和-O-C1-6烷基，其中R5d″和R5d′″独立地选自H和-C1-4烷基；R5e′选自H、-C1-4烷基、-C0-3亚烷基芳基、-C1-3亚烷基-NR5e″R5e′″、和-C1-3亚烷基(芳基)-C0-3亚烷基-NR5e″R5e′″，其中R5e″和R5e′″独立地选自H和-C1-4烷基；Rf′选自H、-C1-6烷基、-C1-3亚烷基芳基、和-CH2-O-(CH2)2-OCH3；R5g′选自H和-C1-4烷基；且R5h′选自H、-C1-4烷基、和-C0-3亚烷基芳基；R6′选自-C1-6烷基、-CH2O(CH2)2OCH3、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C0-3亚烷基芳基、-C0-3亚烷基杂芳基、和-C0-3亚烷基-C3-7环烷基；且R7′是H或与R6′一起形成-C3-8环烷基；其中：-(CH2)r′-中的每一-CH2-基团任选地经1个或2个独立地选自-C1-4烷基和氟的取代基取代；R1′-4′中的每一烷基和每一芳基任选地经1个至7个氟原子取代；Ar′中的每一环和R1′-4′中的每一芳基任选地经1个至3个独立地选自下述的取代基取代：-OH、-C1-6烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基、-CN、卤基、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、-S(O)(C1-6烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、-苯基、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2，其中每一烷基、烯基和炔基任选地经1个至5个氟原子取代；且X′中的亚烷基部分中的每一碳原子任选地经一个或多个R4b′基团取代且X′中的一个-CH2-部分可经-C4-8亚环烷基代替；其中R4b′选自-C0-5亚烷基-COOH、-C1-6烷基、-C0-1亚烷基-CONH2、-C1-2亚烷基-OH、-C0-3亚烷基-C3-7环烷基、和苄基；及其医药上可接受的盐。
在式(I′)化合物的一个特定实施例中，Y′表示-C(R3′)-、Z′是-N-、Q′是-C(R2′)-且A′是一键结，其可表示为：
Figure G2008800120896D00331
另外，令人感兴趣的特定式I化合物包括那些阐述于下文实例中者以及其医药上可接受的盐。
定义
当描述本发明化合物、组合物、方法和工艺时，除非另有说明，否则下述术语具有下述含义。此外，除非所用上下文明确表示其它含义，否则如本文所用单数形式“一(a，an)”和“所述(the)”包括相应的复数形式。术语“包含(comprising)”、“包括(including)”及“具有(having)”拟具有囊括性且意指除所列举要素外尚有其它要素。
术语“医药上可接受的”是指非生物学或其它方面不期望的物质。例如，术语“医药上可接受的载剂”是指可纳入到组合物中并投予患者而不会造成不期望生物学效应或以有害方式与本发明其它组份相互作用的物质。所述医药上可接受的材料通常符合毒理学及制造测试所要求的标准，且包括由美国食品与药品管理局(U.S.Food and Drugadministration)确定为适宜无活性成份的材料。
术语“医药上可接受的盐”意指可接受用于投予患者(例如，哺乳动物)的盐(例如，对给定剂量方案具有可接受哺乳动物安全性的盐)。然而，应理解，本发明所涵盖的盐不需要为医药上可接受的盐，例如，并非意欲投予患者的中间体化合物的盐。医药上可接受的盐可衍生自医药上可接受的无机碱或有机碱且可衍生自医药上可接受的无机酸或有机酸。另外，当式I化合物含有碱性部分(例如，胺、吡啶或咪唑)和酸性部分(例如，羧酸或四唑)时，可形成两性离子且所述两性离子涵盖于如本文所用术语“盐”内。衍生自医药上可接受的无机碱的盐包括铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐和锌盐及诸如此类。衍生自医药上可接受的有机碱的盐包括一级胺、二级胺和三级胺的盐，所述胺包括经取代胺、环胺、天然存在的胺及诸如此类，例如，精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基还原葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因(procaine)、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、胺丁三醇及诸如此类。衍生自医药上可接受的无机酸的盐包括硼酸、碳酸、氢卤酸(氢溴酸、氢氯酸、氢氟酸或氢碘酸)、硝酸、磷酸、氨基磺酸和硫酸的盐。衍生自医药上可接受的有机酸的盐的实例包括脂肪族羟基酸(例如，柠檬酸、葡萄糖酸、羟基乙酸、乳酸、乳糖酸、苹果酸和酒石酸)、脂肪族单羧酸(例如，乙酸、丁酸、甲酸、丙酸和三氟乙酸)、氨基酸(例如，天冬氨酸和谷氨酸)、芳香族羧酸(例如，苯甲酸、对氯苯甲酸、二苯基乙酸、龙胆酸、马尿酸和三苯基乙酸)、芳香族羟基酸(例如，邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸和3-羟基萘-2-甲酸)、抗坏血酸、二羧酸(例如，富马酸、马来酸、草酸和琥珀酸)、葡萄糖醛酸、扁桃酸、粘酸、烟酸、乳清酸、双羟萘酸、泛酸、磺酸(例如，苯磺酸、樟脑磺酸、乙二磺酸(edisylic acid)、乙磺酸、羟乙磺酸、甲磺酸、萘磺酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2，6-二磺酸及对甲苯磺酸)、羟萘甲酸(xinafoic acid)及诸如此类。
如本文所用术语“前药”意欲指可在体内于生理条件下转化成其活性形式的药物的无活性(或明显较不活跃)的前体，例如，通过正常新陈代谢过程。所述术语还意欲包括可在最终去保护阶段之前制成的式I化合物的某些经保护衍生物。所述化合物在AT1及/或NEP处可不拥有药理活性但可经口或非经肠投予且此后在体内代谢以形成在AT1及/或NEP处具有药理活性的本发明化合物。因此，式I化合物的所有经保护衍生物和前药均涵盖于本发明的范围内。具有游离羧基、巯基或羟基的式I化合物前药可通过所属领域熟知的技术来容易地合成。这些前药衍生物随后通过溶剂分解反应或在生理条件下转化成游离羧基、巯基及/或羟基化合物。例示性前药包括：酯类，包括C1-6烷基酯类和芳基-C1-6烷基酯类、碳酸酯类、半-酯类、磷酸酯类、硝基酯类、硫酸酯类；亚砜类、酰胺类、氨基甲酸酯类、偶氮化合物类、磷酰胺类、糖苷类、醚类、缩醛类、缩酮类、和二硫化物类。在一个实施例中，所述式I化合物具有游离巯基或游离羧基且所述前药是酯衍生物。
术语“溶剂化物”意指由一个或多个溶质分子(例如，式I化合物或其医药上可接受的盐)和一个或多个溶剂分子形成的复合体或聚集体。所述溶剂化物通常为具有实质上固定溶质与溶剂摩尔比的结晶固体。代表性溶剂包括(例如)水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸及诸如此类。当所述溶剂为水时，所形成的溶剂化物为水合物。
术语“治疗有效量的”意指在对有需要的患者投药时足以影响治疗的量，也就是，获得期望治疗效果所需药物的量。例如，治疗高血压的治疗有效量可为降低血压所需药物的量或者维持正常血压所需药物的量。另一方面，术语“有效量”意指足以获得期望结果的量，所述期望结果可能不一定是治疗结果。例如，当研究包含AT1受体的系统时，“有效量”可为拮抗所述受体所需量。
如本文所用术语“治疗(treating或treatment)”意指诸如哺乳动物(尤其为人类)等患者的疾病或医学病况(例如，高血压)的治疗(treating或treatment)，包括：(a)防止所述疾病或医学病况发生，也就是，患者的预防性治疗；(b)改善所述疾病或医学病况，例如，通过消除患者的所述疾病或医学病况或使其消退；(c)抑制所述疾病或医学病况，例如，通过减缓或阻止患者所述疾病或医学病状的发展；或(d)减轻患者的所述疾病或医学病况的症状。例如，术语“治疗高血压”可包括防止高血压发生、改善高血压、抑制高血压、和减轻高血压的症状(例如，降低血压)。术语“患者”意欲包括那些诸如人类等需要治疗或预防疾病或者目前正在接受具体疾病或医学病况的疾病预防或治疗的哺乳动物。术语“患者”还包括其中评估本发明化合物的测试个体或用于检验的测试个体，例如，动物模型。
术语“烷基”意指可为直链或具支链的单价饱和烃基团。除非另有定义，否则所述烷基通常含有1个至10个碳原子且包括(例如)-C1-4烷基、-C1-6烷基和-C1-10烷基。代表性烷基包括(例如)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基及诸如此类。
当欲表示本文所用特定术语的特定碳原子数时，碳原子数以下标形式显示在术语前。例如，术语“-C1-6烷基”意指具有1个至6个碳原子的烷基且术语“-C3-6环烷基”意指具有3个至6个碳原子的环烷基，其中所述碳原子呈任何可接受的构型。
术语“亚烷基”意指可为直链或具支链的二价饱和烃基团。除非另外定义，否则所述亚烷基通常含有0个至10个碳原子且包括(例如)-C0-1亚烷基-、-C0-2亚烷基-、-C0-3亚烷基-、-C0-5亚烷基-、-C0-6亚烷基-、-C1-2亚烷基-和-C1-12亚烷基-。代表性亚烷基包括(例如)亚甲基、乙烷-1，2-二基(“亚乙基”)、丙烷-1，2-二基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基、戊烷-1，5-二基及诸如此类。应了解，当所述亚烷基术语包括0个碳(例如，C0-1亚烷基或C0-5亚烷基)时，所述术语意欲包括单键。
术语“烷硫基”意指单价式-S-烷基，其中烷基如本文所定义。除非另有定义，否则所述烷硫基通常含有1个至10个碳原子且包括(例如)-S-C1-4烷基和-S-C1-6烷基。代表性烷硫基包括(例如)乙硫烷基、丙硫烷基、异丙硫烷基、丁硫烷基、仲丁硫烷基和叔丁硫烷基。
术语“烯基”意指可为直链或具支链且具有至少一个且通常1个、2个或3个碳碳双键的单价不饱和烃基团。除非另有定义，否则所述烯基通常含有2个至10个碳原子且包括(例如)-C2-4烯基及-C2-10烯基。代表性烯基包括(例如)乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁-2-烯基、正己-3-烯基及诸如此类。术语“亚烯基”指二价烯基且包括诸如-C2-3亚烯基等基团。
术语“烷氧基”意指单价式-O-烷基，其中烷基如本文所定义。除非另有定义，否则所述烷氧基通常含有1个至10个碳原子且包括(例如)-O-C1-4烷基和-O-C1-6烷基。代表性烷氧基包括(例如)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基及诸如此类。
术语“炔基”意指可为直链或具支链且具有至少一个且通常具有1个、2个或3个碳碳三键的单价不饱和烃基团。除非另有定义，否则所述炔基通常含有2个至10个碳原子且包括(例如)-C2-4炔基及-C3-10炔基。代表性炔基包括(例如)乙炔基、正丙炔基、正丁-2-炔基、正己-3-炔基及诸如此类。术语“亚炔基”意指二价炔基且包括诸如-C2-3亚炔基等基团。
氨基酸残基经常指定为-C(O)-CHR-NH-，其中R部分称作“氨基酸侧链”。因此，对于氨基酸缬氨酸，HO-C(O)-CH[-CH(CH3)2]-NH2来说，侧链是-CH(CH3)2。术语“氨基酸侧链”意欲包括如下20种常见天然存在氨基酸的侧链：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、和缬氨酸。尤其令人感兴趣的是诸如异亮氨酸、亮氨酸、和缬氨酸等非极性氨基酸的侧链。
术语“芳基”意指具有单环(例如，苯基)或稠合环的单价芳香族烃。稠合环系统包括那些完成不饱和的环系统(例如，萘)以及那些部分不饱和的环系统(例如，1，2，3，4-四氢萘)。除非另有定义，否则所述芳基通常含有6个至10个碳原子且包括(例如)-C6-10芳基。代表性芳基包括(例如)苯基和萘-1-基、萘-2-基及诸如此类。术语“亚芳基”意指诸如亚苯基等二价芳基。
术语“环烷基”意指单价饱和碳环烃基团。除非另有定义，否则所述环烷基通常含有3个至10个碳原子且包括(例如)-C3-5环烷基、-C3-6环烷基和-C3-7环烷基。代表性环烷基包括(例如)环丙基、环丁基、环戊基、环己基及诸如此类。术语“亚环烷基”意指诸如-C4-8亚环烷基等二价芳基。
术语“卤基”意指氟、氯、溴和碘。
术语“杂芳基”意指具有单环或两个稠合环且在环中含有至少一个(通常1个至3个)选自氮、氧或硫的杂原子的单价芳香族基团。除非另有定义，否则所述杂芳基通常总共含有5个至10个环原子且包括(例如)-C2-9杂芳基。代表性杂芳基包括(例如)如下单价物质：吡咯、咪唑、噻唑、噁唑、呋喃、噻吩、三唑、吡唑、异噁唑、异噻唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、三嗪、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噻唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉及诸如此类，其中结合点在任何可用碳或氮环原子上。
术语“任选地经取代”意指所讨论的基团可未经取代或其可经一次或数次(例如，1次至3次或1次至5次)取代。例如，“任选地经1个至5个氟原子取代”的烷基可未经取代，或其可含有1个、2个、3个、4个或5个氟原子。
术语“其经保护衍生物”意指特定化合物的衍生物，其中所述化合物的一个或多个官能团经保护或封闭基团保护或封闭以免经历不期望的反应。可被保护的官能团包括(例如)羧酸基、氨基、羟基、硫醇基、羰基及诸如此类。羧基的代表性保护基团包括酯类(例如，对-甲氧基苄基酯)、酰胺类和酰肼类；对于氨基来说，代表性保护基团包括氨基甲酸酯类(例如，叔丁氧基羰基)和酰胺类；对于羟基来说，代表性保护基团包括醚类和酯类；对于硫醇基团来说，代表性保护基团包括硫醚类和硫酯类；对于羰基今天来说，代表性保护基团包括缩醛类和缩酮类；及诸如此类。所述保护基团为那些所属领域的人员所熟知且阐述于(例如)T.W.格林(Greene)及G.M.伍兹(Wuts)，有机合成中的保护基团(Protecting Groups in Organic Synthesis)，第三版，威利(Wiley)，纽约(New York)，1999及其中所引用的参考文献中。
如本文所用所有其它术语均意欲具有那些所属领域的普通技术人员所了解的一般含义。
通用合成程序
本发明化合物可利用下述通用方法、实例中所述程序自可容易获得的起始材料制备，或通过使用那些所属领域的普通技术人员已知的其它方法、试剂和起始材料来制备。尽管下述程序可阐明本发明的特定实施例，但应了解，本发明的其它实施例同样可利用相同或类似方法或通过使用那些所属领域的普通技术人员已知的其它方法、试剂和起始材料来制备。也应了解，除非另有说明，否则在给出典型或优选工艺条件(例如，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下也可使用其它工艺条件。虽然最佳反应条件通常会根据各种反应参数(例如，所使用的特定反应物、溶剂和量)而改变，但那些所属领域的普通技术人员使用例行优化程序可容易地确定最佳反应条件。
此外，那些所属领域的技术人员应明了，可能需要或期望常用保护基团来防止某些官能团发生不期望反应。特定官能团的适宜保护基团以及用于这些官能团的保护和去保护的适宜条件和试剂的选择在所属领域内为熟知的。如果需要，那么可使用那些在本文所述程序中所示者以外的保护基团。例如，许多保护基团及其引入及去除阐述于T.W.格林(Greene)和G.M.伍兹(Wuts)，有机合成中的保护基团(Protecting基团s inOrganic Synthesis)，第三版，威利(Wiley)，纽约(New York)，1999及其中所引用的参考文献中。更具体来说，在下文所示反应图中使用下列缩写和试剂：
P1表示“氨基保护基团”，在本文中用于意指适用于防止在氨基处发生不期望反应的保护基团的术语。代表性氨基保护基团包括但不限于叔丁氧基羰基(BOC)、三苯甲基(Tr)、苄基氧基羰基(Cbz)、9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)、甲酰基、三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)及诸如此类。可利用标准去保护技术来去除所述P1基团。例如，N-BOC基团的去保护可涉及诸如存于在1，4-二氧杂环己烷中的DCM或HCl中的TFA等试剂，而Cbz基团可通过采用诸如H2(1atm)，10％Pd/C等催化氢化条件在醇溶剂中来去除。
P2表示“羧基保护基团”，在本文中用于意指适用于防止在羧基处发生不期望反应的保护基团的术语。代表性羧基保护基团包括但不限于甲基、乙基、叔丁基、苄基(Bn)、对-甲氧基苄基(PMB)、9-茀基甲基(Fm)、三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、二苯甲基(二苯甲基，DPM)及诸如此类。可利用标准去保护技术和试剂来去除所述P2基团且此可根据所用基团而变化。例如，当P2是甲基时，通常使用NaOH；当P2是叔丁基时，通常使用诸如TFA或HCl等酸；且当P2是苄基时可使用诸如H2(1atm)和10％Pd/C(“H2/Pd/C”)等催化氢化条件在醇溶剂中实施去保护。
P3表示“硫醇保护基团”，在本文中用于意指适用于防止在硫醇基团处发生不期望反应的保护基团的术语。代表性硫醇保护基团包括但不限于醚类、酯类(例如，-C(O)CH3)及诸如此类。可利用标准去保护技术和试剂(例如，NaOH、一级烷基胺、和肼)来去除所述P3基团。
P4表示“四唑保护基团”，在本文中用于意指适用于防止在四唑基团处发生不期望反应的保护基团的术语。代表性四唑保护基团包括但不限于三苯甲基和二苯基甲基。可利用来标准去保护技术和试剂(例如，存于在1，4-二氧杂环己烷中的DCM或HCl中的TFA)去除所述P4基团。
P5表示“羟基保护基团”，在本文中用于意指适用于防止在羟基处发生不期望反应的保护基团的术语。代表性羟基保护基团包括但不限于C1-6烷基、甲硅烷基，包括三C1-6烷基甲硅烷基，例如，三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)；酯(酰基)，包括C1-6烷酰基，例如，甲酰基、乙酰基和新戊酰基；及芳香族酰基，例如，苯甲酰基；芳基甲基，例如，苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、9-茀基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；及诸如此类。可利用标准去保护技术和试剂来去除所述P5基团且此可根据所用基团而变化。例如，当P5是苄基时，通常使用H2/Pd/C而当P5是酰基时通常使用NaOH。
P6表示“磺酰胺保护基团”，在本文中用于意指适用于防止在磺酰胺基团处发生不期望反应的保护基团的术语。代表性磺酰胺保护基团包括但不限于叔丁基和酰基。例示性酰基包括脂肪族低碳数酰基，例如，甲酰基、乙酰基、苯基乙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基和新戊酰基；和芳香族酰基，例如，苯甲酰基和4-乙酰氧基苯甲酰基。可利用标准去保护技术和试剂来去除P6基团且此可根据所用基团而变化。例如，当P6是叔丁基时，通常使用HCl而当P6是酰基时通常使用NaOH。
P7表示“磷酸根基保护基团或次膦酸根基保护基团”，在本文中用于意指适用于防止在磷酸根基或次膦酸根基处发生不期望反应的保护基团的术语。代表性磷酸根基和次膦酸根基保护基团包括但不限于C1-4烷基、芳基(例如，苯基)和经取代芳基(例如，氯苯基和甲基苯基)。经保护基团可通过-P(O)(OR)2来表示，其中R是诸如C1-6烷基或苯基等基团。可利用标准去保护技术和诸如TMS-I/2，6-二甲基吡啶和H2/Pd/C等试剂来分别去除诸如乙基和苄基等P7基团。
另外，L用于指示“离去基团”，在本文中用于意指在诸如亲核取代反应等取代反应中可经另一官能团或原子代替的官能团或原子的术语。举例来说，代表性离去基团包括氯、溴和碘基团；磺酸酯基团，例如，甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、4-溴苯磺酸酯、4-硝基苯磺酸酯及诸如此类；及酰氧基，例如，乙酰氧基、三氟乙酰氧基及诸如此类。
可用于这些反应图中的适宜碱包括(举例说明而非加以限制)碳酸钾、碳酸钙、碳酸钠、三乙胺、吡啶、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、N，N-二异丙基乙基胺(DIPEA)、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、和金属氢化物。
适可用于这些反应图中的宜惰性稀释剂或溶剂包括(举例说明而非加以限制)四氢呋喃(THF)、乙腈(MeCN)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、甲苯、二氯甲烷(DCM)、氯仿(CHCl3)、四氯化碳(CCl4)、1，4-二氧杂环己烷、甲醇、乙醇、水、及诸如此类。
适宜羧酸/胺偶合试剂包括六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(BOP)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鏻(PyBOP)、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基尿鎓(HATU)、二环己基碳化二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺(EDC)、羰基二咪唑(CDI)、及诸如此类。偶合反应是在惰性稀释剂中于碱存在时进行且在常用酰胺键形成条件下实施。
所有反应通常是在介于约-78℃至100℃之间的温度下(例如，在室温下)进行。各反应可通过使用薄层色谱(TLC)、高效液相色谱(HPLC)、及/或LCMS来监测直至完成。各反应可在若干分钟内完成或者可能需要若干小时，通常需要1-2小时及至多48小时。在完成时，所得混合物或反应产物可经进一步处理以获得期望产物。例如，可对所得混合物或反应产物实施一个或多个下列程序：浓缩或分层(例如，在EtOAc与水之间或在存于EtOAc中的5％THF与1M磷酸之间)；萃取(例如，用EtOAc、CHCl3、DCM、HCl)；洗涤(例如，用饱和NaCl水溶液、饱和NaHCO3、Na2CO3(5％)、CHCl3或1M NaOH)；干燥(例如，经MgSO4、经Na2SO4、或在真空中)；过滤；结晶(例如，自EtOAc和己烷)；及/或经浓缩(例如，在真空中)。
举例来说，式I化合物以及其盐、溶剂化物和前药可通过一种或多种下列例示性工艺来制备。
反应图I：肽偶合反应和可选择去保护
X部分含有一个或多个酰胺基团且因此本发明化合物可通过在常用酰胺键形成条件下进行偶合反应继而实施去保护步骤(如果需要)来形成。在反应图I中，A部分与B部分偶合形成X且a与b之和是在0至11范围内。因此，一个部分包含一胺基团且一个部分包含一羧酸基团，即，A是-NH2且B是-COOH或者A是-COOH且B是-NH2。
例如，为了合成其中X是-CONH-的式I化合物，A可为-COOH且B可为-NH2。同样地，作为-NH2的A与作为-COOH的B可偶合形成-NHCO-作为X部分。如果需要较长X，那么可容易地改变A和B，无论其含有亚烷基部分抑或额外酰胺基团。例如，作为-CH2NH2的A与作为-COOH的B可偶合形成-CH2NHCO-作为X部分。
应理解，-(CH2)a和-(CH2)b基团中的碳原子构成“X”连接基团。因此，这些碳原子可经一个或多个R4b基团取代。此外，所述-(CH2)a或-(CH2)b基团中的一个-CH2-基团可经-C4-8亚环烷基-、-CR4d＝CH-、或-CH＝CR4d-基团代替。
Ar*表示Ar-R1*，其中R1*可表示如本文所定义R1、或R1的经保护形式(例如，-四唑-5-基-P4或-C(O)O-P2，例如，-C(O)O-C1-6烷基)、或R1的前体(例如，随后转化成四唑的-CN、或随后转化成氨基形式的硝基，自其可制备期望R1)。R5*表示如本文所定义R5、或R5的经保护形式。因此，当R1*表示R1且R5*表示R5，所述反应是在偶合步骤后完成。
另一方面，当R1*表示R1的经保护形式及/或R5*表示R5的经保护形式时，后续全局或依序去保护步骤可产生无保护的化合物。同样地，当R1*表示R1的前体时，后续转化步骤可产生期望化合物。试剂和去保护条件可随所述化合物中保护基团的特性而变化。当R5*表示C0-3亚烷基-S-P3时，典型去保护条件包括于0℃或室温下在醇溶剂中用NaOH处理所述化合物以产生无保护的化合物。当R1*表示C(O)O-P2(其中P2是指叔丁基)时，典型去保护条件包括于室温下在DCM中用TFA处理所述化合物以产生无保护的化合物。因此，一种制备本发明化合物的方法涉及偶合化合物(1)与化合物(2)及可选择去保护步骤(当R1*是R1的经保护形式及/或R5*是R5的经保护形式时)，因此形成式I化合物或其医药上可接受的盐。
化合物(1)的实例包括：4′-(5-氨基甲基-2-丁基-4-氯咪唑-1-基甲基)联苯基-2-甲酸叔丁基酯；2-丁基-3-(4-甲氧基羰基苄基)-3H-咪唑-4-甲酸；4-(5-氨基甲基-2-丁基-咪唑-1-基甲基)-2，3-二氟苯甲酸甲基酯；C-{2-丁基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-基}甲基胺；4′-(3-氨基甲基-5-丙基[1，2，4]三唑-4-基甲基)联苯基-2-甲酸；4′-(3-氨基甲基-6-丁基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)联苯基-2-甲酸；4′-(5-氨基甲基-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基)联苯基-2-甲酸叔丁基酯；4′-(5-氨基甲基-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基)-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯；4′-(5-氨基甲基-2-丙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基)-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯；和4′-(5-氨基甲基-4-氯-2-乙氧基咪唑-1-基甲基)-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯。
化合物(2)的实例包括：(R)-1-苄基-2-羟基氨基甲酰基乙基)-氨基甲酸；(R)-2-((R)-2-氨基-3-苯基丙基二硫烷基)-1-苄基乙基胺；(S)-2-乙酰基硫烷基-4-甲基戊酸；2-乙酰基硫烷基甲基-4-甲基-戊酸和(S)-2-乙酰基硫烷基甲基-4-甲基戊酸；及(R)-2-(2-苄基氧基氨基甲酰基-3-苯基丙酰基氨基)琥珀酸1-甲基酯。
化合物(1)
化合物(1)可通过下列反应来制备：
Figure G2008800120896D00411
将化合物(1a)和(1b)与K2CO3合并于诸如DMF等溶剂中以形成中间体(1c)，其随后通过与羟胺氢氯酸盐(NH2OH·HCl)在吡啶中反应经历肟形成，以形成中间体(1d)。中间体(1d)与NaBH3CN、NH4OAc和TiCl3在诸如MeOH等溶剂中反应形成化合物(1)，其中A是-NH(R4a)。随后可通过使中间体(1c)与2-甲基-2-丁烯、磷酸二氢钠和亚氯酸钠反应形成其中A是-COOH的化合物(1)。
化合物(1a)
化合物(1a)可通过所属领域熟知的技术容易地制备及/或在市面上可购得。化合物(1a)的实例包括2-丁基-5-氯-3H-咪唑-4-甲醛、5-溴-2-丁基-3H-咪唑-4-甲醛、5-溴-2-乙氧基-3H-咪唑-4-甲醛、溴-2-丙氧基-3H-咪唑-4-甲醛、和5-氯-2-乙氧基-3H-咪唑-4-甲醛，所有这些化合物在市面上可购得或可通过所属领域熟知的技术容易地合成。举例来说：5-溴-2-丁基-3H-咪唑-4-甲醛可通过使2-丁基-3H-咪唑-4-甲醛与N-溴琥珀酰亚胺在诸如DMF等适宜溶剂中反应来制造；5-溴-2-乙氧基-3H-咪唑-4-甲醛可通过下述来制备：使2，4，5-三溴-1H-咪唑与[β-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基氯反应，继而与叔丁醇钾在乙醇中，随后与正丁基锂和DMF反应及最终去保护步骤；且5-氯-2-乙氧基-3H-咪唑-4-甲醛可通过使4，5-二溴-2-乙氧基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1H-咪唑依序与六氯乙烷和DMF反应来制备，所述两个步骤均借助正丁基锂、N，N，N′，N′-四甲基乙二胺和适当溶剂及最终去保护步骤进行。
化合物(1b)
Figure G2008800120896D00412
起始材料(1e)可使用报告于参考文献(例如，达西(Duncia)等人(1991)有机化学期刊(J.Org.Chem.)56：2395-400和其中所引述参考文献)中的合成方法来制备。另一选择为，呈经保护形式的起始材料(1f)可在市面上购得。当使用在市面上可购得无保护的起始材料(1e)时，首先对R1基团实施保护以形成经保护中间体(1f)，随后添加离去基团(L)以形成化合物(1b)，例如，通过卤化反应。例如，N-三苯基甲基-5-[4′-甲基联苯基-2-基]四唑的甲基的溴化反应阐述于超(Chao)等人(2005)中国化学会期刊(J.Chinese Chem.Soc.)52：539-544中。另外，当Ar*具有-CN基团时，其可接下来转化成期望四唑基，所述四唑基可经保护。腈基团的转化可通过与诸如叠氮化钠、三烷基叠氮化锡(特别是三丁基叠氮化锡)或三芳基叠氮化锡等适宜叠氮化物反应来容易地实现。当Ar具有其余若干式中的一个式时化合物(1b)可使用类似技术或所属领域熟知的其它方法来容易地合成。
制备化合物(1b)的例示性方法包括下列方法。在室温下搅拌起始材料(1e)的溶液和亚硫酰氯。在完成后，将反应物在真空中浓缩以提供固体，将此固体溶于诸如THF等溶剂中并冷却至0℃。随后添加叔丁醇钾。在完成时，使所述反应物在EtOAc与水之间分层。将有机层用饱和NaCl水溶液洗涤、经MgSO4干燥、过滤并浓缩以提供化合物(1f)。另一选择为，向起始材料(1e)和诸如甲醇等溶剂的溶液中添加HCl。将反应物加热至回流并搅拌直至反应完成(～48小时)，随后冷却并浓缩。将所回收材料在真空中干燥以获得中间体(1f)。将中间体(1f)、过氧化苯甲酰、和N-溴琥珀酰亚胺溶于CCl4或苯中并加热至回流。将反应物搅拌直至反应完成、冷却至室温、过滤并在真空中浓缩。使所得残留物自二乙醚和己烷结晶或对其实施快速色谱分离以得到化合物(1b)。化合物(1e)的实例包括：4′-甲基联苯基-2-甲酸；2，3-二氟-4-甲基-苯甲酸；和2-氟-4-甲基苯甲酸。
化合物(1f)的实例包括N-三苯基甲基-5-[4′-甲基联苯基-2-基]四唑。
其中R1是-SO2NHR1d的化合物(1b)可合成如下：
Figure G2008800120896D00421
起始材料，2-溴苯-1-磺酰胺在市面上可购得。使存于诸如DMF等溶剂中的2-溴苯-1-磺酰胺与1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺反应，继而添加存于水中的硫酸氢钠，产生2-溴-N-[1-二甲基氨基甲-(E)-亚基]苯磺酰胺。此化合物与4-甲基苯基硼酸反应以产生4′-甲基联苯基-2-磺酸1-二甲基氨基甲-(E)-亚基酰胺，随后添加-(CH2)r-L1部分(例如，通过卤化反应)以形成化合物(1b)。
其中Ar部分经取代的化合物(1b)可合成如下：
Figure G2008800120896D00422
起始材料，2-溴苯甲酸在市面上可购得。使存于适宜溶剂中的2-溴苯甲酸与叔丁基醇、DCC和DMAP反应，产生2-溴-苯甲酸叔丁基酯。此化合物与3-氟-4-甲基苯基硼酸反应以产生3′-氟-4′-甲基-联苯基-2-甲酸叔丁基酯，随后添加-(CH2)r-L1部分(例如，通过卤化反应)以形成化合物(1b)。
<}0{>化合物(1b)的实例包括5-(4′-溴甲基联苯基-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑；4′-溴甲基联苯基-2-甲酸叔丁基酯；4-溴甲基苯甲酸甲基酯；4-溴甲基-2，3-二氟苯甲酸甲基酯；4′-甲酰基-联苯基-2-磺酸叔丁基酰胺；4′-氨基甲基联苯基-2-甲酸叔丁基酯；和4′-溴甲基-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯。
化合物(2)
化合物(2)可通过按照阐述于参考文献(例如，诺伊施塔特(Neustadt)等人(1994)药物化学期刊(J.Med.Chem.)37：2461-2476和莫里(Moree)等人(1995)有机化学期刊(J.Org.Chem.)60：5157-69)中的技术以及通过使用下文所述例示性程序容易地合成。所绘示无手性化合物(2)的实例包括：
Figure G2008800120896D00431
由于化合物(2)具有手性中心，因此可期望合成特定立体异构体且实例提供如下。
手性氨基异羟肟酸酯化合物(2i)的制备
Figure G2008800120896D00432
向化合物(2a)存于含有HOBt和羟胺氢氯酸盐的DMF中的溶液中添加诸如DIPEA等碱和诸如EDC等偶合剂。将所述混合物在室温下搅拌直至反应完成(～12小时)，随后在真空中浓缩。
使所得材料分布于存于EtOAc中的5％THF与1M磷酸之间。收集有机层并用诸如1M NaOH等碱洗涤。碱性水性层随后经酸化(例如，用1M磷酸)并用EtOAc萃取。蒸发有机层并通过硅胶色谱纯化残留物以提供化合物(2i)。化合物(2a)的实例包括(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-苯基丁酸。
手性氨基巯基二聚体化合物(2ii)的制备
Figure G2008800120896D00441
向三苯基膦存于诸如THF等溶剂的经在冰浴中冷却的溶液中添加偶氮二甲酸二异丙酯。搅拌所述溶液并添加化合物(2b)和硫代乙酸。将所述混合物在0℃下搅拌1小时，随后在室温下搅拌直至反应完成(～12小时)。对所述混合物实施汽提，用EtOAc稀释且用冷饱和NaHCO3溶液洗涤。有机层经MgSO4干燥并将滤液蒸发至干燥。对所得材料进行快速色谱分离以提供化合物(2c)。将化合物(2c)溶于溶剂中，继而添加诸如1M LiOH等碱。向所述溶液中通入气体1小时继而添加溶剂。将所述反应物在室温下搅拌直至反应完成(～24小时)。随后用(例如)乙酸将所述溶液酸化至pH～5。过滤出沉淀并用去离子水冲洗，产生化合物(2d)二聚体。将所述固体悬浮于MeCN中，随后在低压下浓缩。将所回收材料溶于存于1，4-二氧杂环己烷中的4M HCl中并在室温下搅拌直至反应完成(～2小时)。随后在低压下浓缩反应物并将其与EtOAc一起研磨。过滤出产物，用EtOAc洗涤且在真空中干燥以提供化合物(2ii)。化合物(2b)的实例包括((R)-1-苄基-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁基酯。
手性硫烷基酸化合物(2iii)的制备
Figure G2008800120896D00442
化合物(2e)是通过将诸如D-亮氨酸等化合物(对于(例如)R6＝异丁基来说)溶于3M HBr(水性)中并冷却至0℃来形成。添加NaNO2存于水中的溶液并将反应物在0℃下搅拌直至反应完成(～2.5小时)。所述反应物随后用EtOAc萃取，用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥、过滤并浓缩以提供化合物(2e)。将化合物(2e)与硫代乙酸钾或硫代乙酸钠和DMF合并在一起且将反应物在室温下搅拌直至反应完成(～1小时)。添加水。所述反应物随后用EtOAc萃取、用饱和NaCl水溶液洗涤、经MgSO4干燥、过滤并浓缩以提供化合物(2iii)。通过硅胶色谱纯化产物。化合物(2e)的实例包括(R)-2-溴-4-甲基戊酸。化合物(2iii)的实例包括(S)-2-乙酰基硫烷基-4-甲基戊酸。
硫烷基酸化合物(2iv)的制备
Figure G2008800120896D00451
将化合物(2f)与二乙胺混合并在冰浴中冷却。随后添加甲醛水溶液(37％)并将所述混合物在0℃下搅拌大约2小时，升温至室温并搅拌过夜。所述混合物随后用醚萃取、洗涤、干燥、并蒸发至干燥以提供化合物(2g)。随后将化合物(2g)溶于1，4-二氧杂环己烷中并添加1M NaOH溶液。将所述混合物在室温下搅拌直至反应完成(大约2天)。在真空中去除有机溶剂且水性残留物用EtOAc冲洗并用浓HCl酸化至大约pH1。产物用EtOAc萃取、经干燥并蒸发至干燥以产生化合物(2h)。将化合物(2h)与硫羟乙酸(10mL)合并在一起并将所述混合物在80℃下搅拌直至反应完成(大约2小时)，随后浓缩至干燥以产生化合物(2iv)，将化合物(2iv)溶于甲苯中并浓缩以去除所有痕量硫羟乙酸。化合物(2f)的实例包括2-苄基丙二酸单乙基酯(R6＝苄基)和2-异丁基丙二酸单乙基酯(R6＝异丁基)。
手性硫烷基酸化合物(2v)的制备
Figure G2008800120896D00452
化合物(2i)，(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮在市面上可购得。化合物(2j)通常也在市面上可购得或可容易地合成。例如，将R6-CH2-COOH(例如，异己酸或3-苯基丙酸)溶于二氯甲烷中并添加亚硫酰氯。将所述混合物在室温下搅拌直至反应完成(例如，过夜)且随后浓缩以提供(2j)。化合物(2j)的实例包括4-甲基戊酰氯和3-苯基丙酰氯。
将化合物(2i)溶于适宜溶剂中并在氮中冷却(-78℃)。逐滴添加存于己烷中的正丁基锂并搅拌，继而逐滴添加(2j)。将所述混合物在-78℃下搅拌，随后升温至0℃。添加饱和NaHCO3并将所述混合物升温至室温。将所述混合物萃取、洗涤、干燥、过滤并浓缩以提供(2k)。将化合物(2k)溶于DCM中并在0℃下于氮中搅拌。添加1M四氯化钛，继而添加1，3，5-三氧杂环己烷，均存于适当溶剂中。添加第二等份的1M四氯化钛并将所述混合物在0℃搅拌直至反应完成。随后用饱和氯化铵使猝灭所述反应物。添加适当溶剂，萃取水性相并将各有机层合并、干燥、过滤并浓缩以提供(2l)，(2l)随后可通过硅胶色谱纯化或未经进一步纯化而用于下一步骤中。将化合物(2l)溶于溶剂中，向其中添加存于水中的9M过氧化氢，继而逐滴添加存于水中的1.5M氢氧化锂单水合物。将所述混合物升温至室温并搅拌。任选地，可添加氢氧化钾并将所述混合物在60℃下加热，随后在室温下冷却。向此混合物中添加亚硫酸钠水溶液，继而添加水和氯仿。将水性层萃取、酸化并再次萃取。将有机层洗涤、干燥、过滤并旋转蒸发以提供(2m)。将三苯基膦溶于适当溶剂中并在0℃(冰浴)下冷却。逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯并搅拌所述混合物。将溶于适当溶剂中的化合物(2m)和硫代乙酸逐滴添加至所述混合物中。在所述添加后，自冰浴移出所述混合物并在室温下搅拌直至反应完成(大约3.5小时)，浓缩且随后使其分层。萃取有机层且将合并水性萃取物洗涤、酸化并萃取。有机层经再次洗涤、干燥、过滤并旋转蒸发以提供化合物(2v)。化合物(2v)的实例包括(S)-2-乙酰基硫烷基甲基-4-甲基戊酸。
反应图II：肽偶合反应
式I化合物还可通过偶合化合物(3)与化合物(1)(其中A是-COOH)，继而与化合物(4)反应来制备。在化合物(1)和(3)中，a与b之和是在0至11范围内。在化合物(3)和(4)中，[R5]和[[R5]]部分表示R5部分的某些部分。例如，如果R5是-CH2C(O)N(OH)H，那么[R5]可为-CH2C(O)-且[[R5]]可为-N(OH)H。
Figure G2008800120896D00461
反应图II
化合物(1)与化合物(3)的酰胺偶合反应通常是在室温下用诸如与在诸如DMF等溶剂中的EDC和DIPEA组合的五氟苯酚等偶合试剂进行。化合物(3)和(4)在市面上可购得或可通过所属领域熟知的技术容易地合成。化合物(3)的实例包括3-氨基-4-(3-氯苯基)丁酸。化合物(4)的实例包括H2NOH、H2NO-苄基、和H2NO-叔丁基。
反应图III：肽偶合反应
式I化合物还可通过在常用酰胺键形成条件下偶合化合物(1)与化合物(5)来制备。此合成特别适用于制备其中亚烷基中的一个以上-CH2-部分经-NR4a-C(O)-或-C(O)-NR4a-代替的式I化合物。在下文所绘示化合物中，b通常会为至少1且a、b和c之和是在1至10的范围内。
反应图III
化合物(5)可通过下述形成：用碱将酯化合物(6)转化成酸，用N-羟基琥珀酰亚胺将所述酸转化成二氧吡咯烷基酯，随后用化合物(7)转化所述二氧吡咯烷基酯以形成化合物(5)。化合物(5)可在-(CH2)b-及/或-(CH2)c-部分中的碳原子上具有一个或多个R4b取代基。
Figure G2008800120896D00472
化合物(6)可通过按照阐述于参考文献(例如，佛恩尼-扎鲁斯基(Fournie-Zaluski)等人(1985)药物化学期刊(J.Med.Chem.)28(9)：1158-1169))中的技术容易地合成。化合物(6)包的实例括2-苄基-N-苄基氧基丙酰胺酸乙基酯。化合物(7)在市面上可购得或可通过所属领域熟知的技术容易地合成。当X中的亚烷基部分中的碳原子经R4b基团代替时，此反应物特别有用。例如，2-氨基琥珀酸1-甲基酯是化合物(7)的实例，其可用于制备其中R4b是-COOH的化合物，其中R4b部分是呈经保护形式，-COOMe。
反应图IV：两步反应
Figure G2008800120896D00473
反应图IV
式I化合物还可通过两步方法来制备，其中第一步涉及向化合物(1)中添加诸如α-溴异己酸等经卤素取代的烷酸(“L-酸”)以提供中间体(8)，其中L是诸如溴等离去基团。中间体(8)随后与硫醇或含有期望R5*基团的含硫亲核性反应物(例如，硫代乙酸钾或硫脲)反应。
如果需要，那么可通过使式I化合物的游离酸或碱形式与医药上可接受的碱或酸接触来制备式I化合物的医药上可接受的盐。
反应图V：前药合成
前药可使用上文所述技术容易地合成。另外，前药可通过进一步改变其中Ar**-COOH表示Ar-R1且R5是-C0-3亚烷基-SH的活性式I化合物来形成，如下所示：
Figure G2008800120896D00481
因此，前药A和前药C可自相应的活性前药容易地合成。
据信，某些本文所述中间体是新颖的且因此所述化合物作为本发明的其它方面提供，包括(例如)式VIII、IX和X化合物及其盐：
Figure G2008800120896D00482
其中Ar*是Ar-R1*；Ar、r、Y、Z、Q、W、X、和R5-7均如对式I所定义；且R1*选自-C(O)O-P2、-SO2O-P5、-SO2NH-P6、-P(O)(O-P7)2、-OCH(CH3)-C(O)O-P2、-OCH(芳基)-C(O)O-P2、和四唑-5-基-P4；其中P2是羧基保护基团、P4是四唑保护基团、P5是羟基保护基团、P6是磺酰胺保护基团且P7是磷酸根基保护基团；
Figure G2008800120896D00483
其中Ar、r、Y、Z、Q、W、X、和R6-7均如对式I所定义；R5*选自-C0-3亚烷基-S-P3、-C0-3亚烷基-C(O)NH(O-P5)、-C0-3亚烷基-N(O-P5)-C(O)R5d、-C0-1亚烷基-NHC(O)CH2S-P3、-NH-C0-1亚烷基-P(O)(O-P7)2、-C0-3亚烷基-P(O)(O-P7)-R5e、-C0-2亚烷基-CHR5f-C(O)O-P2和-C0-3亚烷基-C(O)NR5g-CHR5h-C(O)O-P2；且R5d-h均如对式I所定义；其中P2是羧基保护基团、P3是硫醇保护基团、P5是羟基保护基团且P7是磷酸根基保护基团；及
Figure G2008800120896D00484
其中Ar*是Ar-R1*；Ar、r、Y、Z、Q、W、X、和R6-7均如对式I所定义；R1*选自-C(O)O-P2、-SO2O-P5、-SO2NH-P6、-P(O)(O-P7)2、-OCH(CH3)-C(O)O-P2、-OCH(芳基)-C(O)O-P2、和四唑-5-基-P4；R5*选自-C0-3亚烷基-S-P3、-C0-3亚烷基-C(O)NH(O-P5)、-C0-3亚烷基-N(O-P5)-C(O)R5d、-C0-1亚烷基-NHC(O)CH2S-P3、-NH-C0-1亚烷基-P(O)(O-P7)2、-C0-3亚烷基-P(O)(O-P7)-R5e、-C0-2亚烷基-CHR5f-C(O)O-P2和-C0-3亚烷基-C(O)NR5g-CHR5h-C(O)O-P2  且R5d-h均如对式I所定义；其中P2是羧基保护基团、P3是硫醇保护基团、P4是四唑保护基团、P5是羟基保护基团、P6是磺酰胺保护基团且P7是磷酸根基保护基团。因此，制备本发明化合物的另一方法涉及对式VIII、IX、或X化合物去保护。
关于制备本发明代表性化合物或其中间体的具体反应条件及其它程序的更多细节描述于下文所述实例中。
效用
本发明化合物拥有血管紧张素II 1型(AT1)受体拮抗剂活性。在一个实施例中，本发明化合物相对于AT2受体可选择性地抑制AT1受体。本发明化合物还拥有肾胰岛素残基溶酶(NEP)抑制活性，也就是，所述化合物能够抑制酶-底物活性。在另一实施例中，所述化合物对血管紧张素转化酶并不呈现明显的抑制活性。式I化合物可为活性药物以及前药。因此，当讨论本发明化合物的活性时，应理解，任何所述前药在经代谢后具有预望的活性。
化合物对AT1受体的亲和力的一个量度是与所述AT1受体结合的抑制常数(Ki)。所述pKi值是Ki的以10为底数的对数的负值。化合物抑制NEP活性的能力的一个量度是抑制浓度(IC50)，其为对受NEP酶转化的底物产生半数最大抑制的化合物浓度。pIC50值是IC50的以10为底数的对数的负值。尤其令人感兴趣的是具有AT1受体拮抗活性和NEP酶抑制活性的式I化合物及其医药上可接受的盐，包括那些呈现大于或等于约5.0的AT1受体pKi且对NEP呈现大于或等于约5.0的pIC50的化合物。
在一个实施例中，令人感兴趣的化合物具有≥约6.0的AT1受体pKi、≥约7.0的AT1受体pKi、或≥约8.0的AT1受体pKi。令人感兴趣的化合物还包括那些对NEP具有pIC50≥约6.0或对NEP具有pIC50≥约7.0的化合物。在另一实施例中，令人感兴趣的化合物具有在约8.0-10.0范围内的AT1受体pKi及对NEP具有在约7.0-10.0范围内的pIC50。
在另一实施例中，尤其令人感兴趣的化合物具有大于或等于约7.5的与AT1受体结合的pKi及大于或等于约7.0的NEP酶pIC50。在另一实施例中，令人感兴趣的化合物具有大于或等于约8.0的pKi及大于或等于约8.0的pIC50。
注意：在某些情形中，本发明化合物在仍具有双重活性时可拥有弱AT1受体拮抗剂活性或弱NEP抑制活性。在所述情形中，那些所属领域的人员可认识到这些化合物仍具有分别主要作为NEP抑制剂或主要作为AT1受体拮抗剂的效用或作为研究工具的效用。
测定本发明化合物性质(例如，AT1受体结合及/或NEP抑制活性)的例示性检验阐述于各实例中且包括(举例说明而非加以限制)测量AT1和AT2结合(阐述于检验1中)及NEP抑制(阐述于检验2中)的检验。有用的二级检验包括测量ACE抑制(也阐述于检验2中)和氨基肽酶P(APP)抑制的检验(阐述于萨皮齐欧(Sulpizio)等人(2005)JPET315：1306-1313)。在麻醉大鼠中估计对ACE、AT1和NEP活体内抑制能力的药物动力学检验阐述于检验3中(也参见西莫(Seymour)等人高血压(Hypertension)7(增刊I)：I-35-I-42，1985和维格尔(Wigle)等人，加拿大生理学与药理学期刊(Can.J.Physiol.Pharmacol.)70：1525-1528，1992)，其中AT1抑制测量为血管紧张素II升压响应的百分比抑制，ACE抑制测量为血管紧张素I升压响应的百分比抑制，且NEP抑制测量为尿环鸟苷3′，5′-单磷酸(cGMP)输出量增加。有用的活体内检验包括有意识的具有自发性高血压的大鼠(SHR)模型，其是用于测量AT1受体阻断的肾素依赖性高血压模型(阐述于检验4中；也参见英腾茛(Intengan)等人(1999)循环(Circulation)100(22)：2267-2275和班德仰(Badyal)等人(2003)印度药理学期刊(Indian Journal ofPharmacology)35：349-362)；和有意识的去氧皮质酮乙酸盐(DOCA-盐)大鼠模型，其是用于测量NEP活性的体积依赖性高血压模型(阐述于检验5；也参见特拉帕尼(Trapani)等人(1989)心血管药理学期刊(J.Cardiovasc.Pharmacol.)14：419-424，英腾茛(Intengan)等人(1999)高血压(Hypertension)34(4)：907-913、和班德仰(Badyal)等人(2003)见上文)。SHR和DOCA-盐模型可用于评估测试化合物降低血压的能力。DOCA-盐模型还可用于测量测试化合物防止或延迟血压升高的能力。预计，本发明化合物在上文所列示任何检验或在相似特性的检验中可拮抗AT1受体及/或抑制NEP酶。因此，上述检验可用于测定本发明化合物的治疗效用，例如，其作为抗高血压药剂的效用。可使用那些熟悉所属领域的人员熟知的其它活体外和活体内检验来证实本发明化合物的其它性质和效用。
预计，本发明化合物用于治疗及/或预防响应AT1受体拮抗作用及/或NEP抑制的医学病况。因此，预计，患有可通过拮抗AT1受体及/或通过抑制NEP酶治疗的疾病或病症的患者可通过投予治疗有效量的本发明化合物来治疗。例如，预计，通过拮抗AT1受体及因此干扰血管紧张素II对其受体的作用，这些化合物在防止由血管紧张素II造成的血压升高中具有效用，一种强效血管加压剂。另外，还预计，通过抑制NEP，所述化合物可强化由NEP代谢的内源性肽(例如，利钠肽、铃蟾肽、缓激肽、降钙素、内皮缩血管肽、脑啡肽、神经降压肽、P物质和血管活性肠肽)的生物效应。例如，预计，通过强化利钠肽的效应，本发明化合物可用于治疗青光眼。还预计，这些化合物具有其它生理作用，例如，对肾脏、中枢神经、生殖系统和胃肠道系统的作用。
预计，本发明化合物在治疗及/或预防诸如心血管和肾脏疾病等医学病况中具有效用。尤其令人感兴趣的心血管疾病包括心脏衰竭，例如，充血性心脏衰竭、急性心脏衰竭、慢性心脏衰竭、及急性和慢性失代偿性心脏衰竭。尤其令人感兴趣的肾脏疾病包括糖尿病性肾病和慢性肾脏疾病。本发明的一个实施例涉及一种治疗高血压的方法，其包含对患者投予治疗有效量的本发明化合物。通常，所述治疗有效量的是足以降低患者血压的量。在一个实施例中，所述化合物是作为口服剂型投予。
本发明的另一实施例涉及一种治疗心脏衰竭的方法，其包含对患者投予治疗有效量的本发明化合物。通常，所述治疗有效量的是足以降低血压及/或改善肾脏功能的量。在一个实施例中，所述化合物是作为静脉注射剂型投予。当用于治疗心脏衰竭时，所述化合物可与诸如利尿剂、利钠肽和腺苷受体拮抗剂等其它治疗剂组合投予。
还预计，本发明化合物可用于预防性治疗，例如，在防止心肌梗塞后心功能不全发展、防止血管成形术后动脉再狭窄、防止血管手术后血管壁变厚、防止动脉粥样硬化、和防止糖尿病性血管病中。
另外，预计，作为NEP抑制剂，本发明化合物抑制脑啡肽酶，其会抑制内源性脑啡肽分解且因此所述化合物作为止痛剂也可以具有效用。鉴于其NEP抑制性质，还预计，本发明化合物可用作止咳剂和止泻剂(例如，用于治疗水泻)以及在治疗下述中具有效用：月经失调、早产、先兆子痫、子宫内膜异位症、生殖障碍(例如，男性和女性不育、多囊卵巢综合征、移植失败)、及男性和女性性功能障碍，包括男性勃起功能障碍和女性性唤起障碍。更具体来说，预计，本发明化合物可用于治疗女性性功能障碍，其经常定义为女性患者难以或不能够在性表现中获得满足。此涵盖各种各样的女性性机能障碍，包括(举例说明而非加以限制)机能减退的性欲障碍、性唤起障碍、情欲障碍和性交疼痛障碍。当用于治疗所述病症时，尤其是女性性功能障碍，本发明化合物可与一种或多种下列第二药剂组合：PDE5抑制剂、多巴胺激动剂、雌激素受体激动剂及/或拮抗剂、雄激素和雌激素。
每一剂量所投予本发明药剂的量或每天投予的总量可预先确定或可基于个别患者考虑多个因素来确定，所述多个因素包括患者病况的特性和严重程度、所治疗的病况、患者的年龄、体重和总体健康状况、患者对活性药剂的耐受性、投予途径、考虑的药理学问题(例如，所投予化合物和任一第二药剂的活性、功效、药物代谢动力学和毒理学特征)、及诸如此类。对患有疾病或医学病况(例如，高血压)的患者的治疗可以预定剂量或治疗医师所确定的剂量开始，且持续需要的时间段以预防、改善、抑制或减轻所述疾病或医学病状的症状。经历所述治疗的患者通常会常规实施监测以测定疗法的有效性。例如，在治疗高血压中，可利用血压测量来测定治疗的有效性。本文所述其它疾病和病况的类似指标已熟知且治疗内科医师可容易地得到。医师连续监测可确保在任一给定时间投予最适宜量的本发明化合物且有利于确定治疗的持续时间。此在也投予第二药剂时尤为重要，因为其选择、剂量和疗法持续时间也需要调整。这样，在治疗期间对治疗方案和投药时间方案进行调整，由此投予呈现期望有效性的最低量的活性药剂且此外投予仅持续成功治疗所述疾病或医学病况所需要的时间。
由于本发明化合物拥有AT1受体拮抗剂活性及/或NEP酶抑制活性，因此，所述化合物还可用作调查或研究具有AT1受体或NEP酶的生物系统或试样的研究工具以(例如)研究其中AT1受体或NEP酶起作用的疾病。具有AT1受体及/或NEP酶的任何适宜生物系统或试样都可用于这些可在活体外或活体内进行的研究中。适用于这些研究的代表性生物系统或试样包括但不限于细胞、细胞提取物、质膜、组织试样、分离的器官、哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、天竺鼠、兔子、狗、猪、人类等等)及诸如此类，其中哺乳动物尤其令人感兴趣。在本发明的一个特定实施例中，通过投予AT1-拮抗量的本发明化合物来拮抗哺乳动物中的AT1受体。在另一特定实施例中，通过投予NEP-抑制量的本发明化合物来抑制哺乳动物中的NEP酶活性。本发明化合物也可通过使用所述化合物进行生物学检验而用作研究工具。
当用作研究工具时，通常使包含AT1受体及/或NEP酶的生物系统或试样与AT1受体-拮抗量或NEP酶-抑制量的本发明化合物接触。在所述生物系统或试样暴露于所述化合物之后，使用常用程序和设备来测定拮抗AT1受体及/或抑制NEP酶的效果，例如，通过测量结合检验中的受体结合或测量功能性检验中的配体调介的变化。暴露涵盖使细胞或组织与所述化合物接触、将所述化合物投予哺乳动物(例如，经腹膜内(i.p.)、静脉内(i.v.)或经皮下(s.c.)投予)等等。此测定步骤可涉及测量响应(定量分析)或可涉及观察(定性分析)。
测量反应涉及(例如)使用常用程序和设备测定化合物对生物系统或试样的影响(例如，放射性配体结合检验)及在功能性检验中测量配体调介的变化。可利用检验结果来确定活性水平以及达成期望结果所需要的化合物量(也就是，AT1受体-拮抗量及/或NEP酶-抑制量)。通常，所述测定步骤会涉及测定AT1受体配体调介的效应及/或测定抑制NEP酶的效果。
另外，本发明化合物可用作评估其它化学化合物的研究工具，且因此也可用于筛选检验中以发现(例如)具有AT1受体-拮抗活性及/或NEP酶-抑制活性的新颖化合物。如此，本发明化合物可在检验中用作标准物以比较使用测试化合物及使用本发明化合物所获得的结果以识别具有大致相当或更佳活性的那些测试化合物(如果存在)。例如，将测试化合物或测试化合物群组的Ki数据(如通过(例如)结合检验所测定)与本发明化合物的Ki数据进行比较以识别那些具有期望性质的测试化合物，例如，具有与本发明化合物大致相当或优于本发明化合物的Ki值的测试化合物(如果存在)。本发明的此方面包括(作为单独实施例)产生比较数据(使用适当检验)并分析测试数据二者以识别出令人感兴趣的测试化合物。因此，测试化合物可在生物学检验中通过包含下述步骤的方法予以评估：(a)使用测试化合物进行生物学检验以提供第一检验值；(b)使用本发明化合物进行生物学检验以提供第二检验值；其中步骤(a)是在步骤(b)之前、之后或与步骤(b)同时实施；以及(c)比较来自步骤(a)的第一检验值与来自步骤(b)的第二检验值。例示性生物学检验包括AT1受体结合检验和NEP酶抑制检验。
医药组合物和调配物
本发明化合物通常是以医药组合物或调配物的形式投予患者。所述医药组合物可通过任何可接受的投予途径投予所述患者，所述投予途径包括但不限于经口、直肠、阴道、鼻、吸入、局部(包括经皮)、经眼睛及非经肠投予模式。而且，本发明化合物可(例如)以每天多个剂量(例如，每日两次、三次或四次)、每日单个剂量或每周单个剂量经口投予。应了解，适用于特定投予模式的本发明化合物的任何形式(也就是，游离碱、游离酸、医药上可接受的盐、溶剂化物等)均可用于本文所论述的医药组合物中。
因此，在一个实施例中，本发明涉及包含医药上可接受的载剂和本发明化合物的医药组合物。如果需要，那么所述组合物可含有其它治疗剂及/或调配剂。当论述组合物时，“本发明化合物”在本文中也可称为“活性药剂”以将其与所述调配物的其它组份(例如，载剂)区别开。因此，应理解术语“活性药剂”包括式I化合物以及所述化合物的医药上可接受的盐、溶剂化物和前药。
本发明的医药组合物通常含有治疗有效量的本发明化合物。然而，那些所属领域的技术人员应认识到，医药组合物可含有大于治疗有效量(例如，整体组合物)或小于治疗有效量(也就是，经设计用于多次投予以达成治疗有效量的个别单位剂量)。通常，所述组合物会含有约0.01-95wt％的活性药剂，包括约0.01-30wt％，例如，约0.01-10wt％，实际量视调配物本身、投予途径、投药频率等等而定。在一个实施例中，适用于口服剂型的组合物可含有(例如)约5-70wt％或约10-60wt％的活性药剂。
任何常用载剂或赋形剂均可用于本发明医药组合物中。具体载剂或赋形剂、或载剂或赋形剂之组合的选择将取决于正用于治疗特定患者的投予模式或医学病况的类型或疾病状态。关于这一点，用于特定投予模式的适宜组合物的制备同样在熟悉制药技术者的范围内。另外，用于所述组合物的载剂或赋形剂在市面上可购得。出于进一步阐释的目的，常用调配技术阐述于雷明顿：药物科学与实践(Remington：The Science andPractice of Pharmacy)(第20版，利平科特·威廉姆斯与怀特出版公司(Lippincott Williams& White)，巴尔的摩(Baltimore)，马里兰州(Maryland)(2000))；及H.C.安西尔(Ansel)等人的医药剂型与药物递送系统(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems)(第7版，利平科特·威廉姆斯与怀特出版公司，巴尔的摩，马里兰州(1999))中。可用作医药上可接受的载剂的材料的代表性实例包括但不限于下述物质：糖，例如，乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如，玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素(例如，微晶纤维素)及其衍生物，例如，羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，例如，可可油和栓剂蜡；油，例如，花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如，丙二醇；多元醇，例如，甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，例如，油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如，氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无致热源的水；等渗盐水；林格氏溶液(Ringer’s溶液)；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；压缩的推进剂气体，例如，氯氟碳化合物和氢氟碳化合物；及其它用于医药组合物中的无毒相容性物质。
医药组合物通常通过将活性药剂与医药上可接受的载剂及一种或多种可选成份彻底并充分混合或掺和来制备。可随后使用常用程序和设备将所得均匀掺和的混合物制成片剂、胶囊、药丸等或装填至药罐、药筒、分配器等中。
在其中本发明化合物含有硫醇基团的调配物中，可予以额外考虑以最小化或消除硫醇氧化形成二硫化物。在固体调配物中，此可通过减少干燥时间、降低所述调配物的水分含量及纳入诸如抗坏血酸、抗坏血酸钠、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠等材料以及诸如乳糖和微晶纤维素等材料来完成。在液体调配物中，可通过添加氨基酸、抗氧化剂、或乙二胺四乙酸二钠与抗坏血酸之组合来改善硫醇稳定性。
在一个实施例中，所述医药组合物适用于经口投予。适用于经口投予的组合物可呈胶囊、片剂、药丸、菱形片剂、扁囊剂、糖衣片、粉剂、颗粒剂；存于水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；水包油或油包水液体乳液；酏剂或糖浆；及诸如此类形式；各自含有预定量的活性药剂。
当意欲以固体剂型(胶囊、片剂、药丸及诸如此类)经口投予时，所述组合物通常会包含活性药剂及一种或多种医药上可接受的载剂(例如，柠檬酸钠或磷酸二钙)。固体剂型还可包含：填充剂或增量剂，例如，淀粉、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及/或硅酸；粘合剂，例如，羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖及/或阿拉伯胶；保湿剂，例如，甘油；崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐及/或碳酸钠；溶液阻断剂，例如，石蜡；促吸收剂，例如，季铵化合物；润湿剂，例如，鲸蜡醇及/或甘油单硬脂酸酯；吸收剂，例如，高岭土及/或膨润土；润滑剂，例如，滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及/或其混合物；着色剂；及缓冲剂。离型剂、润湿剂、涂布剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于所述医药组合物中。用于片剂、胶囊、药丸及诸如此类的例示性涂布剂包括那些用于肠溶包膜的试剂，例如，乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、乙酸偏苯三酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素及诸如此类。医药上可接受的抗氧化剂的实例包括：水溶性抗氧化剂，例如，抗坏血酸、氢氯酸半胱氨酸、硫酸氢钠、偏亚硫酸钠、亚硫酸钠及诸如此类；油溶性抗氧化剂，例如，棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚及诸如此类；及金属螯合剂，例如，柠檬酸、乙二胺四乙酸、山梨醇、酒石酸、磷酸及诸如此类
也可使用(例如)各种比例的羟丙基甲基纤维素或其它聚合物基质、脂质体及/或微球体来调配组合物以减缓或控制活性药剂释放。另外，本发明医药组合物可含有遮光剂且可调配成可任选地以延迟方式仅(或优先)在胃肠道的某一部分中释放活性药剂。可利用的包埋成份的实例包括聚合物质及蜡。所述活性药剂也可呈任选地具有一种或多种上述赋形剂的微胶囊形式。
适用于经口投予的液体剂型包括(举例说明)医药上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。液体剂型通常包含活性药剂和惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(例如，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和山梨醇酐脂肪酸酯、及其混合物。悬浮液可含有悬浮剂，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨醇酐酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶、及其混合物。
当意欲用于经口投予时，本发明医药组合物可以单位剂型进行包装。术语“单位剂型”是指适用于投予患者的物理离散单位，也就是，每一单位含有经计算可单独或与一种或多种额外单位组合产生期望治疗效果的预定量的活性药剂。例如，所述单位剂型可为胶囊、片剂、药丸及诸如此类。
在另一实施例中，本发明组合物适用于吸入投药且通常可呈气溶胶或粉剂形式。所述组合物通常使用诸如雾化器、干粉吸入器、或定量吸入器等熟知的递送装置来投予。雾化器装置产生高速度空气流，其使所述组合物以雾气形式喷雾输送至患者的呼吸道中。一种例示性雾化调配物包含溶于载剂中形成溶液，或微粉化并与载剂组合以形成具有可吸入大小的微粉化颗粒的悬浮液的活性药剂。干粉吸入器投予作为自由流动性粉末的活性药剂，所述自由流动粉末在吸气期间分散于患者的气流中。一种例示性干粉调配物包含与诸如乳糖、淀粉、甘露醇、右旋糖、聚乳酸、聚丙交酯-共-乙交酯、及其组合等赋形剂干燥掺和的活性药剂。定量吸入器使用压缩的推进剂气体排放出测定量的活性药剂。一种例示性定量调配物包含所述活性药剂在诸如氯氟碳化合物或氢氟烷等液化推进剂中的溶液或悬浮液。所述调配物的可选组份包括共溶剂(例如，乙醇或戊烷)和表面活性剂(例如，山梨醇酐三油酸酯、油酸、卵磷脂、甘油和月桂基硫酸钠)。所述组合物通常是通过将经冷冻或加压的氢氟烷添加至含有活性药剂、乙醇(如果存在)和表面活性剂(如果存在)的适宜容器中来制备。将活性药剂微粉化并随后与推进剂组合来制备悬浮液。另一选择为，悬浮液调配物可通过在活性药剂的微粉化颗粒上喷雾干燥表面活性剂涂层来制备。随后将所述调配物装填至气溶胶药罐中，其构成吸入器的一部分。
本发明化合物也可非经肠投予(例如，经皮下、静脉内、肌内或腹膜内注射)。对于所述投予，活性药剂以无菌溶液、悬浮液或乳液形式提供。用于制备所述调配物的例示性溶剂包括水、盐水、低分子量醇(例如，丙二醇)、聚乙二醇、油、明胶、脂肪酸酯(例如，油酸乙酯)、及诸如此类。非经肠调配物也可含有一种或多种抗氧化剂、增溶剂、稳定剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。表面活性剂、额外稳定剂或pH-调节剂(酸、碱或缓冲剂)和抗氧化剂特别适用于稳定所述调配物，例如，最小化或避免酯和酰胺连接键水解或者二聚合可存于所述化合物中的硫醇。这些调配物可通过使用无菌可注射介质、无菌剂、过滤、辐照或加热使其无菌。在一个特定实施例中，所述非经肠调配物包含水性环糊精溶液作为医药上可接受的载剂。适宜环糊精包括含有六个或更多个通过连接键在1，4位受到连接的α-D-吡喃葡萄糖单元的环状分子，如在淀粉酶、β-环糊精或环庚直链淀粉中。例示性环糊精包括环糊精衍生物，例如，羟基丙基和磺丁基醚环糊精，如羟基丙基-β-环糊精和磺丁基醚β-环糊精。用于所述调配物的例示性缓冲剂包括基于羧酸的缓冲剂，例如，柠檬酸盐、乳酸盐和马来酸盐缓冲溶液。
本发明化合物也可使用已知的经皮递送系统和赋形剂经皮投予。例如，可将所述化合物与渗透促进剂(例如，丙二醇、聚乙二醇单月桂酸酯、氮杂环烷-2-酮及诸如此类)混合并纳入到贴片或类似递送系统中。如果需要，可将额外赋形剂(包括胶凝剂、乳化剂和缓冲剂)用于这些经皮组合物中。
如果需要，本发明化合物可与一种或多种其它治疗剂组合投予。因此，在一个实施例中，本发明的医药组合物可含有与本发明化合物共投予的其它药物。例如，所述组合物可进一步包含一种或多种选自下述群组的药物(也称作“第二药剂”)：利尿剂、β1肾上腺素能受体阻断剂、钙通道阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂、AT1受体拮抗剂、肾胰岛素残基溶酶抑制剂、非甾体抗炎剂、前列腺素、抗脂质药剂、抗糖尿病药剂、抗血栓形成剂、肾素抑制剂、内皮缩血管肽受体拮抗剂、内皮缩血管肽转化酶抑制剂、醛固酮拮抗剂、血管紧张素转化酶/肾胰岛素残基溶酶抑制剂、及其组合。所述治疗剂在所属领域内熟知且实例阐述于下文中。通过将本发明化合物与第二药剂合并在一起，可实现三联疗法(triple therapy)；只使用两种活性组份可获得AT1受体拮抗剂活性、NEP抑制活性、及与所述第二药剂(例如，β1肾上腺素能受体阻断剂)相关的活性。由于含有两种活性组份的组合物与含有三种活性组份的组合物相比通常更易于调配，因此所述两组份组合物具有优于含有三种活性组份的组合物的明显优势。因此，在本发明的再一方面中，医药组合物包含本发明化合物、第二活性药剂及医药上可接受的载剂。第三、第四等活性药剂也可纳入所述组合物中。在组合疗法中，所投予本发明化合物的量以及第二药剂的量可能小于单一疗法中通常投予的量。
本发明化合物可与第二活性药剂物理混合以形成含有两种药剂的组合物；或者各药剂存在于分开且不同的组合物中，所述组合物同时或在不同的时间投予患者。例如，可使用常用程序和设备将本发明化合物与第二活性药剂组合以形成包含本发明化合物及第二活性药剂的活性药剂组合。此外，可将活性药剂与医药上可接受的载剂组合以形成包含本发明化合物、第二活性药剂及医药上可接受的载剂的医药组合物。在此实施例中，通常将组合物的各组份混合或掺和以产生物理混合物。随后使用本文所述任何途径以治疗有效量投予所述物理混合物。
另一选择为，所述活性药剂在投予患者之前可保持分开且不同。在此实施例中，投予之前所述试剂并未物理混合在一起，而是同时或在不同时间作为不同组合物投予。所述组合物可分开包装或包装在一起作为试剂盒。当在不同时间投予时，第二药剂通常会在投予本发明化合物之后不足24小时时投予，在从投予本发明化合物的同时到在投药后约24小时之间的任意时间。此也称为“依序投予”。因此，可使用两种片剂一一种片剂对应一种活性成份-来同时或依序经口投予本发明化合物与另一活性药剂，其中依序可意指在投予本发明化合物后立即或在一定预定时间后(例如，1小时后或3小时后)投予。另一选择为，所述组合可通过不同投予途径来投予，也就是，一种经口投予而另一种通过吸入投予。
在一个实施例中，所述试剂盒包含足以实施本发明方法的量的第一剂型，包含本发明化合物；及至少一种其它剂型，包含一种或多种本文所述第二药剂。第一剂型和第二(或第三等)剂型共同包含治疗有效量的活性药剂以治疗或预防患者的疾病或医学病况。
当包括第二药剂时，其以治疗有效量存在以使得其在与本发明化合物共投予时通常以产生治疗有益效果的量投予。第二药剂可呈医药上可接受的盐、溶剂化物、光学纯立体异构体等等形式。所述第二药剂还可呈前药形式，例如，具有经酯化的羧酸基团的化合物。因此，下文所列示第二药剂意欲包括所有所述形式，且在市面上可购得，或可使用常用程序和试剂来制备。
在一个实施例中，本发明化合物与利尿剂组合投予。代表性利尿剂包括但不限于：碳酸酐酶抑制剂，例如，乙酰唑胺(acetazolamide)和双氯非那胺(dichlorphenamide)；袢利尿剂，其包括磺酰胺衍生物，例如，乙酰唑胺、安布赛特(ambuside)、阿佐塞米(azosemide)、布美他尼(bumetanide)、布他唑胺(butazolamide)、氯米非那胺(chloraminophenamide)、氯非那胺(clofenamide)、氯帕胺(clopamide)、氯索隆(clorexolone)、二磺法胺(disulfamide)、依索唑胺(ethoxzolamide)、呋塞米、美夫西特(mefruside)、醋甲唑胺(methazolamide)、吡咯他尼(piretanide)、托拉塞米(torsemide)、曲帕胺(tripamide)和希帕胺(xipamide)，以及非磺酰胺利尿剂，例如，依他尼酸(ethacrynic acid)和其它苯氧基乙酸化合物，例如，替尼酸(tienilic acid)、茚达立酮(indacrinone)和喹卡酯(quincarbate)；渗透压性利尿剂，例如，甘露醇(mannitol)；保钾利尿剂，其包括醛固酮拮抗剂，例如，螺内酯(spironolactone)和Na+通道抑制剂，例如，阿米洛利(amiloride)和氨苯蝶啶；噻嗪和噻嗪样利尿剂，例如，阿尔噻嗪(althiazide)、苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)、苄氢氯噻嗪(benzylhydrochlorothiazide)、苄噻嗪(benzthiazide)、布噻嗪(buthiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、氯噻嗪(chlorothiazide)、环戊噻嗪(cyclopenthiazide)、环噻嗪(cyclothiazide)、依匹噻嗪(epithiazide)、乙噻嗪(ethiazide)、芬喹唑(fenquizone)、氟甲噻嗪(flumethiazide)、氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氢氟噻嗪(hydroflumethiazide)、吲达帕胺(indapamide)、甲氯噻嗪(methyclothiazide)、美替克仑(meticrane)、美托拉宗(metolazone)、对氟噻嗪(paraflutizide)、泊利噻嗪(polythiazide)、喹乙宗(quinethazone)、四氯噻嗪(teclothiazide)、和三氯噻嗪(trichloromethiazide)；及其组合。在一特定实施例中，所述利尿剂选自阿米洛利、布美他尼、氯噻嗪、氯噻酮、双氯非那胺、依他尼酸、呋塞米、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、吲达帕胺、甲氯噻嗪、美托拉宗、托拉塞米、氨苯蝶啶、及其组合。所述利尿剂将以足以提供约5-50mg/天(更为通常地，6-25mg/天)的量投予，其中常用计量为6.25mg、12.5mg或25mg/天。
本发明化合物还可与β1肾上腺素能受体阻断剂组合投予。代表性β1-肾上腺素能受体阻断剂包括但不限于醋丁洛尔(acebutolol)、阿普洛尔(alprenolol)、胺磺洛尔(amosulalol)、阿罗洛尔(arotinolol)、阿替洛尔(atenolol)、苯呋洛尔(befunolol)、倍他洛尔(betaxolol)、贝凡洛尔(bevantolol)、比索洛尔(bisoprolol)、波吲洛尔(bopindolol)、布新洛尔(bucindolol)、布库洛尔(bucumolol)、布非洛尔(bufetolol)、丁呋洛尔(bufuralol)、布尼洛尔(bunitrolol)、布拉洛尔(bupranolol)、bubridine、丁非洛尔(butofilolol)、卡拉洛尔(carazolol)、卡替洛尔(carteolol)、卡维地洛(carvedilol)、塞利洛尔(celiprolol)、塞他洛尔(cetamolol)、氯拉洛尔(cloranolol)、地来洛尔(dilevalol)、依泮洛尔(epanolol)、艾司洛尔(esmolol)、茚诺洛尔(indenolol)、拉贝洛尔(labetalol)、左布诺洛尔(levobunolol)、甲吲洛尔(mepindolol)、美替洛尔(metipranolol)、美托洛尔(metoprolol)(例如，琥珀酸美托洛尔和酒石酸美托洛尔)、甲氧苯心安(moprolol)、纳多洛尔(nadolol)、萘肟洛尔(nadoxolol)、奈必洛尔(nebivolol)、尼普地洛(nipradilol)、氧烯洛尔(oxprenolol)、喷布洛尔(penbutolol)、喷布洛尔(penbutolol)、吲哚洛尔(pindolol)、普拉洛尔(practolol)、丙萘洛尔(pronethalol)、普萘洛尔(propranolol)、索他洛尔(sotalol)、硫氧洛尔(sufinalol)、他林洛尔(talinolol)、特他洛尔(tertatolol)、替利洛尔(tifisolol)、噻吗洛尔(timolol)、托利洛尔(toliprolol)、及希苯洛尔(xibenolol)，及其组合。在一个特定实施例中，所述β1肾上腺素能受体阻断剂选自阿替洛尔、比索洛尔、美托洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、及其组合。
在一个实施例中，本发明化合物与钙通道阻断剂组合投予。代表性钙通道阻断剂包括但不限于氨氯地平、阿尼帕米(anipamil)、阿雷地平(aranidipine)、巴尼地平(barnidipine)、苄环烷(bencyclane)、贝尼地平(benidipine)、苄普地尔(bepridil)、克仑硫卓(clentiazem)、西尼地平(cilnidipine)、桂利嗪(cinnarizine)、地尔硫卓(diltiazem)、依福地平(efonidipine)、依高地平(elgodipine)、依他苯酮(etafenone)、非洛地平(felodipine)、芬地林(fendiline)、氟桂利嗪(flunarizine)、戈洛帕米(gallopamil)、伊拉地平(isradipine)、拉西地平(lacidipine)、乐卡地平(lercanidipine)、利多氟嗪(lidoflazine)、洛美利嗪(lomerizine)、马尼地平(manidipine)、米贝拉地尔(mibefradil)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼古地平(niguldipine)、尼鲁地平(niludipine)、尼伐地平(nilvadipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、尼伐地平(nivaldipine)、哌克昔林(perhexiline)、普尼拉明(prenylamine)、柳的平(ryosidine)、司莫地尔(semotiadil)、特罗地林(terodiline)、噻帕米(tiapamil)、维拉帕米(verapamil)、及其组合。在一特定实施例中，所述钙通道阻断剂选自氨氯地平、苄普地尔、地尔硫卓、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼鲁地平、尼莫地平、尼索地平、柳的平、维拉帕米、及其组合。
本发明化合物还可与血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂组合投予。代表性ACE抑制剂包括但不限于喹那普利(accupril)、阿拉普利(alacepril)、贝那普利、贝那普利拉(benazeprilat)、卡托普利、西那普利(ceranapril)、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、依那普利、依那普利拉、福辛普利(fosinopril)、福辛普利拉(fosinoprilat)、咪达普利(imidapril)、赖诺普利、莫昔普利(moexipril)、蒙诺普利(monopril)、莫维普利(moveltipril)、喷托普利(pentopril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、喹普利拉(qumaprilat)、雷米普利、雷米普利拉(ramiprilat)、乙酸沙拉新(saralasin acetate)、螺普利(spirapril)、替莫普利(temocapril)、群多普利(trandolapril)、佐芬普利(zofenopril)、及其组合。在一特定实施例中，所述ACE抑制剂选自：贝那普利、依那普利、赖诺普利、雷米普利、及其组合。
在一个实施例中，本发明化合物是与AT1受体拮抗剂(也称作血管紧张素II 1型受体阻断剂(ARB))组合投予。代表性ARB包括但不限于阿比沙坦(abitesartan)、苄基氯沙坦、坎地沙坦(candesartan)、坎地沙坦西酯、依利沙坦(elisartan)、恩布沙坦(embusartan)、烯醇他索沙坦(enoltasosartan)、依普罗沙坦、福沙坦(fonsartan)、福拉沙坦(forasartan)、甘氨酰洛沙坦(glycyllosartan)、厄贝沙坦、(isoteoline)、氯沙坦、medoximil、米法沙坦(milfasartan)、奥美沙坦(olmesartan)、奥普米沙坦(opomisartan)、普拉沙坦(pratosartan)、利匹沙坦(ripisartan)、沙普立沙坦(saprisartan)、沙拉新(saralasin)、(sarmesin)、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦、缬沙坦、佐拉沙坦(zolasartan)、及其组合。在一特定实施例中，所述ARB选自坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、厄贝沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、替米沙坦、及其组合。例示性盐包括甲磺酸依普罗沙坦、氯沙坦钾盐、和奥美沙坦酯。通常，所述ARB将以足以提供约4-600mg/剂的量投予，其中例示性日剂量是在20-320mg/天范围内。
在另一实施例中，本发明化合物与肾胰岛素残基溶酶(NEP)抑制剂组合投予。代表性NEP抑制剂包括但不限于：坎沙曲；坎沙曲拉；右卡多曲(dexecadotril)((+)-N-[2(R)-(乙酰基硫甲基)-3-苯基丙酰基]甘氨酸苄基酯)；CGS-24128(3-[3-(联苯基-4-基)-2-(膦酰基甲基氨基)丙酰胺基]丙酸)；CGS-24592((S)-3-[3-(联苯基-4-基)-2-(膦酰基甲基氨基)丙酰胺基]丙酸)；CGS-25155(N-[9(R)-(乙酰基硫甲基)-10-氧代-1-氮杂环癸-2(S)-基羰基]-4(R)-羟基-L-脯氨酸苄基酯)；3-(1-氨基甲酰基环己基)丙酸衍生物，阐述于授予赫普沃斯(Hepworth)等人(辉瑞(Pfizer)公司)的WO 2006/027680中；JMV-390-1(2(R)苄基-3-(N-羟基氨基甲酰基)丙酰基-L-异亮氨酰基-L-亮氨酸)；埃卡多曲(ecadotril)；磷酸阿米酮(phosphoramidon)；反-硫甲基氧代苯丙甘氨酸(retrothiorphan)；RU-42827(2-(巯基甲基)-N-(4-吡啶基)苯丙酰胺)；RU-44004(N-(4-吗啉基)-3-苯基-2-(硫烷基甲基)丙酰胺)；SCH-32615((S)-N-[N-(1-羧基-2-苯基乙基)-L-苯基丙胺酰基]-β-丙氨酸)及其前药SCH-34826((S)-N-[N-[1-[[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]羰基]-2-苯基乙基]-L-苯基丙胺酰基]-β-丙氨酸)；sialorphin；SCH-42495(N-[2(S)-(乙酰基硫烷基甲基)-3-(2-甲基苯基)丙酰基]-L-甲硫氨酸乙基酯)；spinorphin；SQ-28132(N-[2-(巯基甲基)-1-氧代-3-苯基丙基]亮氨酸)；SQ-28603(N-[2-(巯基甲基)-1-氧代-3-苯基丙基]-β-丙氨酸)；SQ-29072(7-[[2-(巯基甲基)-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]庚酸)；硫甲基氧代苯丙甘氨酸及其前药消旋卡多曲(racecadotril)；UK-69578(顺-4-[[[1-[2-羧基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]环戊基]羰基]氨基]环己烷羧酸)；UK-447,841(2-{1-[3-(4-氯苯基)丙基氨基甲酰基]-环戊基甲基}-4-甲氧基丁酸)；UK-505,749((R)2-甲基-3-{1-[3-(2-甲基苯并噻唑-6-基)丙基氨基甲酰基]环戊基}丙酸)；5-联苯基-4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲基戊酸和5-联苯基-4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲基戊酸乙基酯(WO 2007/056546)；达格鲁多曲(daglutril)[(3S，2′R)-3-{1-[2′-(乙氧基羰基)-4′-苯基丁基]-环戊-1-羰基氨基}-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯丙氮卓-1-乙酸]，阐述于授予奇德(Khider)等人(诺华(Novartis)AG)的WO 2007/106708中；及其组合。在一特定实施例中，所述NEP抑制剂选自坎沙曲、坎沙曲拉、CGS-24128、磷酸阿米酮、SCH-32615、SCH-34826、SQ-28603、硫甲基氧代苯丙甘氨酸、及其组合。所述NEP抑制剂将以足以提供约20-800mg/天的量投予，其中典型日剂量是在50-700mg/天范围内，更通常地，100-600或100-300mg/天。
在又一实施例中，本发明化合物是与非类固醇消炎药剂(NSAID)组合投予。代表性NSAID包括但不限于：阿西美辛(acemetacin)、乙酰基水杨酸、阿氯芬酸(alclofenac)、阿明洛芬(alminoprofen)、氨芬酸(amfenac)、氨普立糖(amiprilose)、阿莫西林(amoxiprin)、阿尼罗酸(anirolac)、阿扎丙宗(apazone)、阿扎丙宗(azapropazone)、贝诺酯(benorilate)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、苯哌立酮(bezpiperylon)、溴哌莫(broperamole)、布氯酸(bucloxic acid)、卡洛芬(carprofen)、环氯茚酸(clidanac)、双氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、地弗他酮(diftalone)、依诺利康(enolicam)、依托度酸(etodolac)、依托考昔(etoricoxib)、芬布芬(fenbufen)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、非诺洛芬(fenoprofen)、芬替酸(fentiazac)、非普拉宗(feprazone)、氟芬那酸(flufenamic acid)、氟苯柳(flufenisal)、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、呋罗芬酸(furofenac)、异丁芬酸(ibufenac)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、吲哚洛芬(indoprofen)、伊索克酸(isoxepac)、伊索昔康(isoxicam)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、洛非咪唑(lofemizole)、氯诺昔康(lornoxicam)、甲氯芬那酸盐(meclofenamate)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、美沙拉秦(mesalamine)、咪洛芬(miroprofen)、莫非布宗(mofebutazone)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼氟酸(niflumic acid)、奥沙普秦(oxaprozin)、oxpinac、羟布宗(oxyphenbutazone)、保泰松(phenylbutazone)、吡罗昔康(piroxicam)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、双水杨酯(salsalate)、舒多昔康(sudoxicam)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、舒洛芬(suprofen)、替诺昔康(tenoxicam)、硫平酸(tiopinac)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、硫噁洛芬(tioxaprofen)、托芬那酸(tolfenamic acid)、托美丁(tolmetin)、三氟米酯(triflumidate)、齐多美辛(zidometacin)、佐美酸(zomepirac)、及其组合。在一特定实施例中，所述NSAID选自依托度酸、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、美洛昔康、萘普生、奥沙普秦、吡罗昔康、及其组合。
在又一实施例中，本发明化合物是与抗脂质药剂组合投予。代表性抗脂质药剂包括但不限于他汀类药物(statins)例如，阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、罗舒伐他汀(rosuvastatin)和辛伐他汀(simvastatin)；胆固醇酯转移蛋白(CETP)；及其组合。
在又一实施例中，本发明化合物与抗糖尿病药剂组合投予。代表性抗糖尿病药剂包括但不限于：可注射药物，例如，胰岛素和胰岛素衍生物；口服有效的药物，包括诸如二甲双胍等双胍类药物、高血糖素拮抗剂、诸如阿卡波糖(acarbose)和米格列醇(miglitol)等α-葡糖苷酶抑制剂、诸如瑞格列奈(repaglinide)等美格替耐类(meglitinides)、噁二唑烷二酮类(oxadiazolidinediones)、诸如氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、格列本脲(glyburide)、和妥拉磺脲(tolazamide)等磺酰脲类药物、诸如吡格列酮(pioglitazone)和罗格列酮(rosiglitazone)等噻唑烷二酮类；及其组合。
在一个实施例中，本发明化合物是与抗血栓形成剂组合投予。代表性抗血栓形成剂包括但不限于阿司匹林(aspirin)、抗血小板剂、肝素(heparin)、及其组合。本发明化合物还可与肾素抑制剂组合投予，所述肾素抑制剂的实例包括但不限于(aliskiren)、依那吉仑(enalkiren)、瑞米吉仑(remikiren)、及其组合。在另一实施例中，本发明化合物是与内皮缩血管肽受体拮抗剂组合投予，所述内皮缩血管肽受体拮抗剂的代表性实例包括但不限于波生坦(bosentan)、达卢生坦(darusentan)、替唑生坦(tezosentan)、及其组合。本发明化合物还可与内皮缩血管肽转化酶抑制剂组合投予，所述内皮缩血管肽转化酶抑制剂的实例包括但不限于磷酸阿米酮、CGS26303、及其组合。在又一实施例中，本发明化合物是与醛固酮拮抗剂组合投予，所述醛固酮拮抗剂的代表性实例包括但不限于依普利酮(eplerenone)、螺内酯(spironolactone)、及其组合。
组合治疗剂还可有助于本发明化合物的进一步组合疗法。例如，ACE抑制剂依那普利(呈马来酸盐形式)与利尿剂氢氯噻嗪的以商标万泽利(
Figure G2008800120896D00611
)出售的组合、或钙通道阻断剂氨氯地平(呈苯磺酸盐形式)与ARB奥美沙坦(呈奥美沙坦酯前药形式)的组合、或钙通道阻断剂与抑制素的组合也都可与本发明化合物一起使用。双重作用的药剂还可有助于本发明化合物的组合疗法。例如，也可纳入诸如下述等血管紧张素转化酶/肾胰岛素残基溶酶(ACE/NEP)抑制剂：AVE-0848((4S，7S，12bR)-7-[3-甲基-2(S)-硫烷基丁酰胺基]-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯丙氮卓-4-甲酸)；AVE-7688(伊利帕曲(ilepatril))及其母体化合物；BMS-182657(2-[2-氧代-3(S)-[3-苯基-2(S)-硫烷基丙酰胺基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯丙氮卓-1-基]乙酸)；CGS-26303([N-[2-(联苯基-4-基)-1(S)-(1H-四唑-5-基)乙基]氨基]甲基膦酸)；CGS-35601(N-[1-[4-甲基-2(S)-硫烷基戊酰胺基]环戊基羰基]-L-色氨酸)；法西多曲(fasidotril)；法西多曲盐(fasidotrilate)；依那普利拉；ER-32935((3R，6S，9aR)-6-[3(S)-甲基-2(S)-硫烷基戊酰胺基]-5-氧全氢噻唑并[3，2-a]氮杂卓-3-甲酸)；杰帕曲拉；MDL-101264((4S，7S，12bR)-7-[2(S)-(2-吗啉基乙酰基硫基)-3-苯基丙酰胺基]-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯丙氮卓-4-甲酸)；MDL-101287([4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[2-(羧基甲基)-3-苯基丙酰胺基]-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯丙氮卓-4-甲酸)；奥马曲拉；RB-105(N-[2(S)-(巯基甲基)-3(R)-苯基丁基]-L-丙氨酸)；山帕曲拉；SA-898((2R，4R)-N-[2-(2-羟基苯基)-3-(3-巯基丙酰基)噻唑烷-4-基羰基]-L-苯丙氨酸)；Sch-50690(N-[1(S)-羧基-2-[N2-(甲烷磺酰基-L-赖氨酰基氨基]乙基]-L-缬氨酰基-L-酪氨酸)；及其组合。在一个特定实施例中，所述ACE/NEP抑制剂选自：AVE-7688、依那普利拉、法西多曲(fasidotril)、法西多曲盐(fasidotrilate)、奥马曲拉、山帕曲拉、及其组合。
诸如α2-肾上腺素能受体激动剂和加压素受体拮抗剂等其它治疗剂也可用于组合疗法。例示性α2-肾上腺素能受体激动剂包括可乐定(clonidine)、右美托咪定(dexmedetomidine)、和胍法辛(guanfacine)。例示性加压素受体拮抗剂包括托伐普坦(tolvaptan)。
下述调配物阐明本发明的代表性医药组合物。
用于经口投予的例示性硬明胶胶囊
将本发明化合物(50g)、440g经喷雾干燥乳糖和10g硬脂酸镁充分地掺和。随后将所得组合物装填到硬明胶胶囊中(500mg组合物/胶囊)。另一选择为，将本发明化合物(20mg)与淀粉(89mg)、微晶纤维素(89mg)和硬脂酸镁(2mg)充分掺和。随后使所述混合物经过45号网目美国筛并装填到硬明胶胶囊中(200mg组合物/胶囊)。
用于经口投予的例示性明胶胶囊调配物
将本发明化合物(100mg)与聚氧化乙烯山梨醇酐单油酸酯(50mg)和淀粉(250mg)充分掺和。随后将所述混合物装填到明胶胶囊中(300mg组合物/胶囊)。
另一选择为，将本发明化合物(40mg)与微晶纤维素(Avicel PH 103；260mg)和硬脂酸镁(0.8mg)充分掺和。随后将所述混合物装填到明胶胶囊(规格1号，怀特(White)，欧佩克(Opaque))中(300mg组合物/胶囊)。
用于经口投予的例示性片剂调配物
使本发明化合物(10mg)、淀粉(45mg)和微晶纤维素(35mg)经过20号网目美国筛并充分混合。将由此产生的颗粒在50-60℃下干燥并使其经过16号网目美国筛。将聚乙烯基吡咯烷酮(4mg，作为存于无菌水中的10％溶液)的溶液与羧甲基淀粉钠(4.5mg)、硬脂酸镁(0.5mg)、和滑石粉(1mg)混合且随后使此混合物经过16号网目美国筛。随后向所述颗粒中添加羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉。混合后，将所述混合物在压片机上压制以提供重100mg的片剂。
另一选择为，将本发明化合物(250mg)与微晶纤维素(400mg)、发烟二氧化硅(10mg)和硬脂酸(5mg)充分掺和。随后压制所述混合物以形成片剂(665mg组合物/片剂)。
另一选择为，将本发明化合物(400mg)与玉米淀粉(50mg)、交联羧甲基纤维素钠(25mg)、乳糖(120mg)和硬脂酸镁(5mg)充分掺和。随后压制所述混合物以形成单痕片剂(600mg组合物/片剂)。
另一选择为，将本发明化合物(100mg)与玉米淀粉(100mg)和明胶水溶液(20mg)充分掺和。将所述混合物干燥并研磨成细粉。将微晶纤维素(50mg)和硬脂酸镁(5mg)与明胶调配物搀和在一起，制成颗粒并压制所得混合物以形成片剂(100mg活性成份/片剂)。
用于经口投予的例示性悬浮液调配物
将下列各成份混合以形成每10mL悬浮液含有100mg活性药剂的悬浮液：
成份              量
                                    
本发明化合物      1.0g
富马酸            0.5g
氯化钠            2.0g
对羟基苯甲酸甲酯  0.15g
对羟基苯甲酸丙酯  0.05g
砂糖              25.5g
山梨醇(70％溶液)  12.85g
维格姆(
Figure G2008800120896D00631
)K(硅酸镁铝)          1.0g
矫味剂            0.035mL
着色剂            0.5mg
蒸馏水            补足至100mL
用于经口投予的例示性液体调配物
适宜液体调配物是一种具有基于羧酸的缓冲液(例如，柠檬酸、乳酸盐和马来酸盐缓冲溶液)的调配物。例如，将本发明化合物(其可预先与DMSO混合)与100mM柠檬酸铵缓冲液掺和在一起且将pH调节至pH5、或者与100mM柠檬酸溶液掺和在一起并将pH调节至pH2。所述溶液还可包括诸如环糊精等增溶赋形剂，例如，所述溶液可包括10wt％羟基丙基-β-环糊精。
其它适宜调配物包括5％NaHCO3溶液，含有或不含环糊精。
用于注射投予的例示性可注射调配物
将本发明化合物(0.2g)与0.4M乙酸钠缓冲溶液(2.0mL)掺和在一起。根据需要使用0.5N盐酸水溶液或0.5N氢氧化钠水溶液将所得溶液的pH值调整至pH4，且随后添加足够注射用水以提供20mL的总体积。随后使所述混合物经过无菌滤器(0.22微米)过滤以提供适合通过注射投予的无菌溶液。
用于吸入投予的例示性组合物
将本发明化合物(0.2mg)微粉化且随后与乳糖(25mg)掺和在一起。随后将此经掺和的混合物装填到明胶吸入药筒中。例如，使用干粉吸入器投予药筒内含物。
另一选择为，使微粉化本发明化合物(10g)分散在通过将卵磷脂(0.2g)溶解于脱矿质水(200mL)中所制成的溶液中。将所得悬浮液喷雾干燥且随后微粉化以形成包含平均直径小于约1.5μm的颗粒的微粉化组合物。随后将微粉化组合物装填至含有加压1，1，1，2-四氟乙烷的定量式吸入器药筒中，当通过所述吸入器投予时装填量足以提供每剂量约10μg至约500μg的本发明化合物。
另一选择为，将本发明化合物(25mg)溶于柠檬酸盐缓冲(pH5)等渗盐水(125mL)中。将所述混合物搅拌并实施超声处理直至所述化合物溶解。检查溶液的pH值并且如果需要就通过慢慢添加1N氢氧化钠水溶液调整至pH5。使用雾化器装置来投予所述溶液，其可提供每剂量约10μg至约500μg的本发明化合物。
实例
提供下述制备和实例来阐明本发明的具体实施例。然而，除非明确说明，否则这些具体实施例并不意欲以任何方式限制本发明的范围。
除非另有说明，否则下述缩写具有下述含义，且本文使用且未定义的任何其它缩写具有其公认的标准含义：
ACE    血管紧张素转化酶
APP    氨基肽酶P
AT1    血管紧张素II 1型(受体)
AT2    血管紧张素II 2型(受体)
BSA    牛血清白蛋白
DCM    二氯甲烷(dichloromethane或methylene chloride)
DIPEA  N，N-二异丙基乙胺
DMAP   4-二甲基氨基吡啶
DMF    N，N-二甲基甲酰胺
DMSO   二甲基亚砜
Dnp    2，4-二硝基苯基
DOCA   乙酸去氧皮质酮
EDC    N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺
EDTA   乙二胺四乙酸
EGTA   乙二醇双(β-氨基乙基醚)-N，N，N′N′-四乙酸
EtOAc  乙酸乙酯
HATU   六氟磷酸N，N，N’，N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-脲鎓
Mca    (7-甲氧基香豆素-4-基)酰基
MeCN    乙腈
MeOH    甲醇
NaBH3CN 氰基硼氢化钠
NBS     N-溴琥珀酰亚胺
NEP     肾胰岛素残基溶酶(EC 3.4.24.11)
PBS     磷酸缓冲盐溶液
SHR         自发型高血压大鼠
TFA         三氟乙酸
THF         四氢呋喃
Tris        三(羟甲基)氨基甲烷
Tween-20    聚乙二醇山梨醇酐单月桂酸酯
除非另有注明，否则诸如试剂、起始材料和溶剂等所有材料均自商业供应商(例如，西格玛-奥德里奇(Sigma-Alarich)、弗卢卡瑞戴尔-哈恩(Fluka Riedel-de Haen)及诸如此类)购得且未经进一步纯化即使用。
除非另有注明，否则反应是在氮气气氛下实施。反应物的进程是通过薄层色谱(TLC)、分析型高效液相色谱(分析型HPLC)和质谱来监测，其细节在各具体实例中给出。在分析型HPLC中所用溶剂如下：溶剂A是98％水/2％MeCN/1.0mL/L TFA；溶剂B是90％MeCN/10％水/1.0mL/L TFA.
按照每一制备或实例中的具体阐述来处理反应物；经常通过萃取和其它纯化方法(例如，温度-和溶剂-依赖性结晶、及沉淀)纯化反应混合物。另外，反应混合物按照常规通过制备型HPLC纯化，通常使用麦克锁(Microsorb)C18和麦克索(Microsorb)BDS柱填充物和常用洗脱剂。反应产物的表征按照常规通过质谱和1H-NMR谱来实施。对于NMR测量来说，将试样溶于氘代溶剂(CD3OD、CDCl3或DMSO-d6)中，并利用瓦里安杰米那(Varian Gemini)  2000仪器(400MHz)在标准观察条件下获得1H-NMR谱。化合物的质谱识别是使用电喷射电离法(ESMS)利用API 150 EX型应用型生物系统(Applied Biosystems)(福斯特市(Foster City)，CA)仪器或1200 LC/MSD型安捷伦(Agilent)(帕罗奥托(Palo Alto)，CA)仪器来实施。
制备1
4-甲基戊酰氯
将异己酸(10.0g，86.1mmol)溶于二氯甲烷(30.0mL，468.0mmol)中并添加亚硫酰氯(18.8mL，258mmol)。将所述混合物在室温下搅拌过夜，随后旋转蒸发以提供标题化合物，其立即用于下一反应中。
制备2
(S)-2-乙酰基硫烷基甲基-4-甲基戊酸
Figure G2008800120896D00651
(S)-4-苄基-3-(4-甲基戊酰基)噁唑烷-2-酮(2a)：将(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮(15.1g，85.0mmol)溶于THF(200mL，2.5mol)中，在-78℃下于氮中冷却并搅拌10分钟。逐滴添加存于己烷(53.1mL)中的1.6M正丁基锂并搅拌15分钟。逐滴添加4-甲基戊酰氯(12.6g，93.5mmol)，在-78℃下搅拌30分钟，随后升温至0℃，2小时。添加150mL饱和NaHCO3并所述混合物升温至室温，30分钟。所述混合物用DCM萃取、用Na2CO3(5％)和饱和NaCl水溶液洗涤、经MgSO4干燥、过滤并浓缩。使用己烷去除过量噁唑烷酮以提供中间体(2a)(14.5g)。
(S)-4-苄基-3-((R)-2-羟基甲基-4-甲基戊酰基)噁唑烷-2-酮(2b)：将中间体(2a)(14.5g，46.3mmol)溶于DCM(151mL，2.4mol)中并在0℃下于氮中搅拌。添加存于DCM(48.6mL)中的1M四氯化钛并搅拌15分钟。在0℃下逐滴添加DIPEA(8.9mL，51.0mmol)并将所述混合物搅拌75分钟。随后添加存于DCM(30mL)中的1，3，5-三氧杂环己烷(4.6g，51.0mmol)。在10分钟后，添加第二等份的存于DCM(48.6mL)中的1M四氯化钛并将所述混合物在0℃下搅拌5小时。随后用250mL饱和氯化铵猝灭所述反应物。添加水和DCM并将水性相用DCM再萃取两次。将各有机层合并、经MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过硅胶色谱(0-60％EtOAc∶己烷)纯化所得材料以提供中间体(2b)(13.9g)。
(R)-2-羟基甲基-4-甲基戊酸(2c)：将中间体(2b)(13.9g，40.8mmol)溶于THF(200mL，2mol)中并在0℃下搅拌。添加存于水(46.3mL)中的9M过氧化氢，继而逐滴添加存于水(54.4mL)中的1.5M氢氧化锂单水合物。随后将所述混合物升温至室温并搅拌2.5小时。添加氢氧化钾(4.6g，81.6mmol)并将所述混合物在60℃下加热30分钟且随后在室温下冷却。向此混合物中添加亚硫酸钠(10g，存于200mL水中)的溶液，继而添加水和氯仿(各自为200mL)。将水性层用CHCl3(150mL)再萃取两次、酸化并用EtOAc萃取。所述有机层随后用饱和NaCl水溶液洗涤、经MgSO4干燥、过滤、并旋转蒸发以提供中间体(2c)(5.4g)。
将三苯基膦(19.5g，74.3mmol)溶于THF(200mL，2mol)中并在0℃下冷却。逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(14.6mL，74.3mmol)并将所述混合物在0℃下搅拌10分钟。将中间体(2c)(5.4g，37.1mmol)和硫代乙酸(8.0mL，111mmol)溶于THF(20mL)中并逐滴添加到所述反应物中。在所述添加后，自冰浴取出所述混合物并在室温下搅拌。将所述混合物搅拌3.5小时，浓缩至所述体积的大约三分之一且随后使其在EtOAc与饱和NaHCO3之间分层。将有机层用饱和NaHCO3再萃取三次且将各合并水性萃取物用CHCl3洗涤两次、用1N HCl酸化并用EtOAc萃取三次。将所述有机层用饱和NaCl水溶液洗涤、经MgSO4干燥、过滤并旋转蒸发以提供标题化合物(产率为33％)。
制备3
4′-溴甲基联苯基-2-甲酸叔丁基酯
Figure G2008800120896D00671
4′-甲基联苯基-2-甲酸叔丁基酯(3a)：将4′-甲基联苯基-2-甲酸(48.7g，230mmol)和亚硫酰氯(150mL)的溶液在室温下搅拌。在5.5小时后，在真空中浓缩所述混合物。通过与甲苯共蒸馏来去除过量亚硫酰氯以提供黄色固体(52.6g)。随后将所述材料溶于THF(500mL)中并冷却至0℃。分若干份添加叔丁醇钾(15.0g，130mmol)，继而添加叔丁醇钾存于THF(250mL)中的1M溶液。添加额外固体叔丁醇钾(21.4g，100mmol)并将所述混合物在0℃下搅拌1.5小时。随后使所述混合物在EtOAc与水之间分层且有机层用饱和NaCl水溶液洗涤、经MgSO4干燥、过滤并浓缩以提供黄色油状中间体(3a)(62.3g)，其直接用于下一步骤中。向中间体(3a)(62g，230mmol)和NBS(41.2g，230mmol)存于苯(800mL)的溶液中添加过氧化苯甲酰(3.9g，16.0mmol)。随后将所述混合物在回流下加热。在4.5小时后，添加过氧化苯甲酰(1g)，继而30分钟后添加NBS(16g，66.0mmol)。将所述混合物搅拌总共6小时、冷却、过滤并在真空中浓缩。随后使所得残留物在4℃下自二乙醚和己烷结晶过夜以提供淡黄色固体状标题化合物(40.7g)。1H-NMR(DMSO)：δ(ppm)1.1(s，9H)，4.6(s，2H)，7.1-7.6(m，8H).
制备4
4′-(5-氨基甲基-2-丁基-4-氯咪唑-1-基甲基)联苯基-2-甲酸叔丁基酯
Figure G2008800120896D00672
4′-(2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑-1-基甲基)联苯基-2-甲酸叔丁基酯(4a)：将2-丁基-5-氯-3H-咪唑-4-甲醛(9.9g，53.3mmol)、4′-溴甲基联苯基-2-甲酸叔丁基酯(18.5g，53.3mmol)、和K2CO3(7.4g，53.3mmol)合并于DMF(200mL)中并在室温下搅拌过夜。所述反应物用水猝灭、用EtOAc萃取、用饱和NaCl水溶液洗涤、经MgSO4干燥、过滤并浓缩。所述粗制混合物通过快速色谱(0-40％EtOAc∶己烷)纯化以产生21.5g中间体(4a)。
4′-[2-丁基-4-氯-5-(羟基亚氨基甲基)咪唑-1-基甲基]联苯基-2-甲酸叔丁基酯(4b)：将中间体(4a)(12.1g，26.7mmol)和NH2OH·HCl(2.4g，34.7mmol)合并于80mL水和160mL吡啶中并在室温下搅拌过夜。添加水(80mL)并将所述混合物搅拌1小时。将沉淀过滤并干燥以产生11.7g中间体(4b)，其未经进一步纯化而用于下一步骤中。
将中间体(4b)(8.8g，19mmol)、NaBH3CN(5.3g，84.6mmol)和NH4OAc(3.2g，41.4mmol)溶于MeOH(100mL)中并冷却至0℃，在15分钟后，分三份添加TiCl3(8.70g，56.4mmol)并将所述混合物在0℃下搅拌10分钟。随后将所述混合物从冰浴中取出并升温至室温，同时搅拌3小时。将所述混合物冷却至0℃，反应物用NH4OH(100mL)猝灭并将所述混合物搅拌15分钟。将所得钛盐沉淀过滤出且用MeOH冲洗多次。浓缩滤液。使所得残留物吸收于CHCl3与异丙醇的3∶1混合物中。添加饱和NaCl水溶液和饱和NaHCO3水溶液。<将产物用CHCl3与异丙醇的3∶1混合物萃取两次，用饱和NaCl水溶液洗涤、经MgSO4干燥、过滤并浓缩以产生8.2g标题化合物。
实例1
4′-5-[((S)-2-乙酰基硫烷基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-丁基-4-氯咪唑-1-基甲基联 苯基-2-甲酸叔丁基酯(1a；R 1a ＝叔丁基；R 5a ＝-C(O)CH 3 )；4′-5-[(S)-2-乙酰基硫烷基甲 基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-丁基-4-氯咪唑-1-基甲基联苯基-2-甲酸(1b；R 1a ＝H；R 5a ＝-C(O)CH3)；及4′-2-丁基-4-氯-5-[(S)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基 甲基联苯基-2-甲酸(1c；R 1a ＝H；R 5a ＝H)
Figure G2008800120896D00681
将(S)-2-乙酰基硫烷基甲基-4-甲基戊酸(371mg，1.8mmol)和HATU(691mg，1.8mmol)溶于DMF(5mL，60mmol)中并在室温下搅拌15分钟。随后添加DIPEA(0.3mL，2mmol)并将所述混合物搅拌1小时。添加存于DMF(2mL)中的4′-(5-氨基甲基-2-丁基-4-氯咪唑-1-基甲基)联苯基-2-甲酸叔丁基酯(750mg，1.7mmol)和DIPEA(0.3mL，2mmol)并将所述混合物在室温下搅拌4小时。将反应物用水猝灭并用EtOAc萃取所述混合物。将有机层用饱和NaCl水溶液、经MgSO4干燥、过滤并浓缩。将所述反应物通过硅胶色谱(1∶1EtOAc∶己烷)纯化以获得乙酰基硫烷基酯中间体(1a)。将此中间体溶于DCM∶TFA(1∶1)(各自为3mL)中并在室温下搅拌3.5小时且随后浓缩以获得乙酰基硫烷基酸中间体(1b)。将中间体重新溶于1∶1MeOH∶NaOH(1N)(各自为2mL)中且在室温下在氮中搅拌1小时，将所述反应物用乙酸猝灭并浓缩混合物。所得材料通过制备型HPLC(30-70％)纯化以产生360mg最终产物(1c)。MS m/z：[M+H+]计算得C29H36ClN3O3S，542.22；实验值542.4。1H-NMR(DMSO)：8.4(1H，t)，7.69(1H，d)，7.53(1H，t)，7.42(1H，t)，7.33(1H，d)，7.27(2H，d)，7.01(2H，d)，5.23(2H，s)，4.18(2H，m)，2.35(1H，m)，2.05(1H，t)，1.45(2H，m)1.38(2H，m)1.2(3H，m)，0.77(9H，m)。
制备5
(S)-2-乙酰基硫烷基-4-甲基戊酸
Figure G2008800120896D00691
(R)-2-溴-4-甲基戊酸(5a)：将D-亮氨酸(9.9g，75.2mmol)溶于存于水(120mL)中的3.0M HBr中并冷却至0℃。添加NaNO2(8.3g，120mmol)存于水(20mL，100mmol)中的溶液。将反应物在0℃下搅拌2.5小时且随后用EtOAc萃取两次、用饱和NaCl水溶液洗涤两次、经MgSO4干燥、过滤并浓缩以提供12.6g淡黄色油状中间体(5a)。其未经进一步纯化即用于下一步骤中。1H-NMR(DMSO)：4.31(1H，t)，1.75(2H，m)1.65(1H，m)0.82(6H，dd)。
将中间体(5a)(12.5g，64.1mmol)、硫代乙酸钾(11.0g，96.1mmol)和DMF(100mL，1.0mol)合并在一起并将所述混合物在室温下搅拌1小时。随后添加水(100mL)并将所述混合物用EtOAc萃取三次、用饱和NaCl水溶液洗涤两次、经MgSO4干燥、过滤、并浓缩。通过硅胶色谱(0-40％EtOAc∶己烷及5％乙酸)纯化产物以产生6.8g淡黄色油状标题化合物。1H-NMR(DMSO)：3.96(1H，t)，2.45(3H，s)，1.70(1H，m)，1.55(1H，m)，1.42(1H，m)，0.84(6H，dd)。
标题化合物的替代合成
(R)-2-溴-4-甲基戊酸(5a)：在搅拌时，将D-亮氨酸(76.6g，584mmol，1.0eq)溶于920mL 3.0M HBr水溶液(2.8mol，4.7eq)中并冷却至0℃。经20分钟缓慢地添加NaNO2(64.5g，934mmol，1.6eq)存于200mL水中的溶液并将所述混合物在0℃下搅拌3小时。将所述混合物用500mL EtOAc萃取2x、用饱和NaCl水溶液洗涤、经MgSO4干燥、过滤、并在低压下浓缩以产生黄色油状(R)-2-溴-4-甲基戊酸(103g)。1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：0.9(m，6H)，1.6-1.7(m，1H)，1.7-1.9(m，2H)，4.3(t，1H)。
将中间体(5a)(103g，528mmol，1.0eq)溶于800mL DMF中并冷却至0℃。缓慢地添加硫代乙酸钾(90.5g，792mmol，1.5eq)并将所述混合物缓慢地升温至室温。在8小时后，将反应物用600mL水猝灭、用500mL EtOAc萃取3x、用饱和NaCl水溶液洗涤并经MgSO4干燥。将有机部分过滤并在低压下浓缩，产生棕色油状粗制标题化合物。将粗制产物(85g)溶于350mL二异丙基醚中并在0℃下于冰中冷淬。缓慢地添加1.0eq.二异丙基胺并将所得混合物搅拌1小时。将所述溶液过滤并将固体用250mL冷二异丙基醚洗涤。随后将固体悬浮于500mL EtOAc中并用900mL 5％KHSO4(aq.)洗涤中。有机部分经MgSO4干燥并在低压下浓缩以产生标题化合物黄色油状(39.6g)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.9(m，6H)，1.6(m，1H)，1.7(m，1H)，1.8(m，1H)，2.3(s，3H)，4.2(t，1H)。
另一选择为，将硫代乙酸(13.7g，180mmol)和DMF(300mL)合并在一起并在冰浴中冷却所述混合物。添加碳酸钠(19.0g，180mmol)。在30分钟后，逐滴添加存于20mLDMF中的中间体(5a)(33.4g，171mmol)并将所述混合物在0℃至室温下搅拌7小时。
将反应物用200mL EtOAc稀释并用200mL的1∶1饱和NaCl水溶液∶1N HCl溶液洗涤。分离各层且水性相再次用200mL EtOAc萃取。将各有机部分合并、用饱和NaCl水溶液洗涤、经MgSO4干燥、过滤并在低压下浓缩。将所回收的油状物溶于二异丙基醚(150mL，1.1mol)中并在0℃下冷淬。逐滴添加二环己基胺(33.4mL，168mmol)且自溶液中沉坠出固体。在再搅拌30分钟后，将所述材料过滤并用150mL冷二异丙基醚洗涤。将所回收的固体(41g)悬浮于300mL EtOAc中。添加500mL 5％KHSO4并分离各层。将有机部分用饱和NaCl水溶液洗涤、经MgSO4干燥、过滤、并在低压下浓缩以产生黄色油状标题化合物(20.7g)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.9(m，6H)，1.6(m，1H)，1.7(m，1H)，1.8(m，1H)，2.3(s，3H)，4.2(t，1H)。
制备6
5-溴-2-丁基-3H-咪唑-4-甲醛
Figure G2008800120896D00701
将2-丁基-3H-咪唑-4-甲醛(30.0g，197mmol)溶于DMF(220mL，2.8mol)中。添加NBS(36.8g，207mmol)并将所述混合物在室温下搅拌过夜。随后将所述混合物浓缩并使其吸收于EtOAc与水中。将水性层用EtOAc萃取三次且合并有机萃取物用饱和NaCl水溶液洗涤、经MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过硅胶色谱(0-50％EtOAc∶己烷)纯化混合物以获得7.8g灰色固体状标题化合物。MS m/z：[M+H+]计算得C8H11BrN2O，232.09；实验值233.0。1H-NMR(DMSO)：13.3(1H，br)，9.48(1H，s)，2.66(2H，t)，1.59(2H，m)，1.25(2H，m)，0.85(3H，t)。
制备7
4-溴甲基-2，3-二氟苯甲酸甲基酯
Figure G2008800120896D00702
2，3-二氟-4-甲基-苯甲酸甲基酯(7a)：将2，3-二氟-4-甲基-苯甲酸(10.0g，58.1mmol)溶于MeOH(200mL，6.0mol)和硫酸(1.00mL，19.0mmol)中并在回流下加热过夜。随后将混合物冷却并在低压下浓缩。使所得残留物吸收于EtOAc中并用饱和NaCl水溶液洗涤、经MgSO4干燥、过滤并浓缩以产生9.0g白色固体状中间体(7a)。1H-NMR(CDCl3)：7.61(1H，t)，7.00(1H，t)，3.93(3H，s)，2.35(3H，s)。
将中间体(7a)(9.0g，48.4mmol)、NBS(8.6g，48.4mmol)和过氧化苯甲酰(100mg，0.5mmol)溶于苯(200mL，2.0mol)中并将所述混合物在回流下加热过夜。随后将混合物冷却并在低压下浓缩。使所得残留物吸收于EtOAc中并用水和饱和NaCl水溶液洗涤、经MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过硅胶色谱(0-10％EtOAc∶己烷)纯化粗制反应物以获得4.6g浅黄色固体状标题化合物。MS m/z：[M+H+]计算得C9H7BrF2O2，266.05；实验值267.1。1H-NMR(CDCl3)：7.70(1H，t)，7.28(1H，t)，4.48(2H，s)，3.95(3H，s)。
制备8
4-(5-氨基甲基-2-丁基-咪唑-1-基甲基)-2，3-二氟苯甲酸甲基酯二氢氯酸盐
Figure G2008800120896D00711
4-(4-溴-2-丁基-5-甲酰基-咪唑-1-基甲基)-2，3-二氟苯甲酸甲基酯(8a)：将4-溴甲基-2，3-二氟苯甲酸甲基酯(3.5g，13.2mmol)、5-溴-2-丁基-3H-咪唑-4-甲醛(3.1g，13.2mmol)和碳酸钾(1.8g，13.2mmol)合并在一起并溶于DMF(20mL，300mmol)中将所述混合物在室温下搅拌过夜。随后将所述混合物用水稀释且用EtOAc萃取。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤、经MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过硅胶色谱(0-50％EtOAc∶己烷)纯化粗制反应物以获得4.16g黄色固体状中间体(8a)。MS m/z：[M+H+]计算得C17H17BrF2N2O3，416.23；实验值417.1。1H-NMR(CDCl3)：9.68(1H，s)，7.64(1H，t)，6.55(1H，t)，5.64(2H，s)，3.95(3H，s)，2.63(2H，t)，1.69(2H，m)，1.36(2H，m)0.90(3H，t)。
4-[4-溴-2-丁基-5-(羟基亚氨基甲基)咪唑-1-基甲基]-2，3-二氟苯甲酸甲基酯(8b)：将中间体(8a)(4.1g，10mmol)溶于吡啶(20mL，200mmol)和水(10mL，600mmol)中。添加NH2OH·HCl(898mg，12.9mmol)并将所述混合物在室温下搅拌过夜。通过添加水(20mL)来猝灭所述反应并将所述混合物搅拌20分钟。将所得固体过滤并干燥以产生3.6g浅黄色固体状中间体(8b)。MS m/z：[M+H+]计算得C17H18BrN3O3，431.24；实验值432.2。
将中间体(8b)(3.6g，8.2mmol)、氢氧化钯(0.58g，4.1mmol)、存于水(16.5mL)中的1M HCl、和MeOH(190mL，4.7mol)合并在一起。对所述混合物实施脱气且随后在氢中搅拌4小时。将钯过滤出且随后浓缩溶质以产生3.3g橙黄色固体状标题化合物。MS m/z：[M+H+]计算得C17H21F2N3O2，338.16；实验值338.2。1H-NMR(DMSO)：9.69(2H，br)，7.84(1H，s)，7.67(1H，m)，6.94(1H，m)5.80(2H，s)，4.10(2H，d)，3.88(3H，s)，2.98(2H，t)，1.56(2H，m)，1.29(2H，m)，0.84(3H，t)。
实例2
4-(2-丁基-5-[((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-咪唑-1-基甲基}-2，3-二氟苯甲酸
Figure G2008800120896D00712
将(S)-2-乙酰基硫烷基-4-甲基戊酸(205mg，1.1mmol)溶于DMF(8.1mL，104mmol)中。添加HATU(409mg，1.1mmol)和DIPEA(170μL，1.0mmol)并将所述混合物在室温下搅拌30分钟。将4-(5-氨基甲基-2-丁基-咪唑-1-基甲基)-2，3-二氟苯甲酸甲基酯二氢氯酸盐(401mg，1.0mmol)溶于DMF(1ml)及DIPEA(170μL，1.0mmol)中并添加至所述混合物中。将所述混合物在室温下搅拌2小时。随后用水猝灭所述反应并将所述混合物用EtOAc萃取、用饱和NaCl水溶液洗涤、经MgSO4干燥、过滤并浓缩。随后将粗制残留物重新溶于1∶1MeOH∶NaOH(4mL)中并在室温下于氮中搅拌1小时。将反应物用乙酸猝灭并浓缩所述混合物。通过制备型HPLC(2-90％)纯化产物以产生108mg白色固体状标题化合物。MS m/z：[M+H+]计算得C22H29F2N3O3S，454.19；实验值454.2。1H-NMR(DMSO)：8.44(1H，t)，7.59(1H，t)，7.25(1H，s)，6.62(1H，t)，5.56(2H，s)，4.24(2H，m)，3.14(2H，q)，2.79(2H，t)，2.72(1H，d)，1.2-1.6(7H，m)，0.78(6H，d)，0.71(3H，d).
制备9
2-丁基-3-(4-甲氧基羰基苄基)-3H-咪唑-4-甲酸(TFA盐)
Figure G2008800120896D00721
4-(4-溴-2-丁基-5-甲酰基-咪唑-1-基甲基)苯甲酸甲基酯(9a)：将5-溴-2-丁基-3H-咪唑-4-甲醛(38g，160mmol)溶于DMF(400mL，5mol)中。添加碳酸钾(27g，200mmol)继而添加4-溴甲基苯甲酸甲基酯(38g，160mmol)并将所述溶液在室温下搅拌过夜。随后将所述混合物浓缩并通过硅胶色谱(0-50％EtOAc∶己烷)纯化以产生中间体(9a)(32.2g，62.2mmol)。MS m/z：[M+H+]计算得C17H19O3Br，379.3；实验值379.1。1H-NMR(400Mz，CD3OD)δ(ppm)：0.82(t，3H，J＝5Hz)，1.28(m，2H)，1.54(q，2H，J＝5Hz)，2.70(t，2H，J＝5Hz)，5.69(s，2H)，7.15(d，2H，J＝5Hz)，7.96(d，2H，J＝5Hz)，9.66(s，1H)。
5-溴-2-丁基-3-(4-甲氧基羰基苄基)-3H-咪唑-4-甲酸(9b)：将中间体(9a)(20g，50mmol)溶于1-丁醇(580mL，6.3mol)中。向此混合物中添加存于THF(295mL)中的2.0M2-甲基-2-丁烯、磷酸二氢钠(50.6g，422mmol)和存于水(780mL，43mol)中的亚氯酸钠(50.6g，559mmol)。将所述混合物在室温下搅拌过夜，随后用500mL EtOAc萃取且用250mL饱和亚硫酸钠溶液洗涤两次。将有机萃取物经MgSO4干燥、浓缩，随后通过硅胶色谱(0-50％EtOAc∶己烷)纯化以产生中间体(9b)(20g，50mol)。MS m/z：[M+H+]计算得C17H19N2O4Br，395.3；实验值397.2。1H-NMR(400Mz，CD3OD)：δ(ppm)0.82(t，3H，J＝5Hz)，1.27(m，2H)，1.53(q，2H，J＝5Hz)，2.64(t，2H，J＝5Hz)，5.71(s，2H)，7.10(d，2H，J＝5Hz)，7.96(d，2H，J＝5Hz)。
将中间体(9b)(20g，50mmol)溶于MeOH(390mL，9.6mol)中。添加TFA(4.33mL，56.2mmol)以增溶所述材料。在氮中对所述混合物实施脱气并添加10wt％碳载钯(0.54g，5mmol)。将所述混合物置于氢中并在室温下搅拌4小时。随后使混合物经过硅藻土()垫过滤并浓缩。将所得残留物与EtOAc一起研磨并过滤以回收作为TFA盐的标题化合物(15.9g，36.9mmol)。MS m/z：[M+H+]计算得C17H20N2O4，316.4；实验值317.3。1H-NMR(400Mz，CD3OD)：δ(ppm)0.85(t，3H，J＝5Hz)，1.32(m，2H)，1.55(q，2H，J＝5Hz)，2.96(t，2H，J＝5Hz)，5.92(s，2H)，7.26(d，2H，J＝5Hz)，8.00(d，2H，J＝5Hz)，8.2(s，1H)。
实例3
4-{2-丁基-5-[(R)-1-(3-氯苄基)-2-羟基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基]咪唑-1-基甲基}苯甲 酸(TFA盐)
将2-丁基-3-(4-甲氧基羰基苄基)-3H-咪唑-4-甲酸TFA盐(2.7g，6.3mmol)溶于DMF(30mL)中。将所述溶液在室温下搅拌并添加五氟苯酚(1.2g，6.3mmol)、EDC(1.2g，6.3mmol)和DIPEA(1.1mL，6.3mmol)。将所述溶液在室温下搅拌过夜。向此溶液中添加(R)-3-氨基-4-(3-氯苯基)丁酸HCl盐(0.8g，6.3mmol)和DIPEA(1.1mL，6.3mmol)并将所述溶液在60℃下搅拌4小时。随后将粗制反应混合物冷却至室温、在低压下浓缩、随后用EtOAc稀释。将有机溶液用1M磷酸、NaCl饱和溶液洗涤，随后经MgSO4干燥。在过滤后，将有机溶液在低压下浓缩以提供粗制酸。
随后将所述粗制酸溶于DMF(30mL)中。将所述溶液在室温下搅拌并添加五氟苯酚(1.2g，6.3mmol)，EDC(1.2g，6.3mmol)和DIPEA(1.1mL，6.3mmol)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。向此溶液中添加羟胺HCl盐(450mg，6.3mmol)和DIPEA(1.1mL，6.3mmol)并将所述溶液在40℃下搅拌4小时。将粗制反应混合物冷却至室温、在低压下浓缩并用EtOAc稀释。将所述有机层用1M磷酸、饱和NaCl溶液洗涤且随后经MgSO4干燥。在过滤后，将所述混合物在低压下浓缩以提供粗制异羟肟酸酯。
将粗制异羟肟酸酯溶于THF(10mL)中继而添加1M NaOH(31.6mL，31.6mmol)。将所述混合物在40℃下搅拌4小时且随后用1M HCl酸化至pH4。水溶液用EtOAc萃取三次且将合并有机萃取物在低压下浓缩以提供粗制材料，通过反相色谱(1∶1水∶MeCN和0.1％TFA)纯化所述粗制材料以获得作为TFA盐的标题化合物(279mg，0.23mmol)。MS m/z：[M+H+]计算得C26H29ClN4O5，513.18；实验值513.5。1H-NMR(400Mz，(CD3)2SO)：δ(ppm)0.74(t，3H，J＝5Hz)，1.18(q，2H，J＝5Hz)，1.41(m，2H)，2.20(d，2H，J＝5Hz)，2.68(m，3H)，4.36(m，2H)，5.71(m，2H)，7.11(m，5H，J＝5Hz)，7.86(m，2H)，8.00(s，1H)，8.59(s，1H)。
制备10
5-(4′-溴甲基联苯基-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑
Figure G2008800120896D00741
向N-三苯基甲基-5-[4′-甲基联苯基-2-基]四唑(10g，20.9mmol)存于DCM的氮饱和悬浮液中添加NBS(3.7g，20.9mmol)和催化量的过氧化苯甲酰(60mg，0.24mmol)。将所述混合物在回流下搅拌15小时。在冷却至室温后，过滤出沉淀并在真空中浓缩有机溶液。实施硅胶色谱(EtOAc∶己烷)，获得白色固体状标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)4.61(s，2H)，6.80(d，6H)，7.01(d，2H)，7.24(d，2H)，7.28-7.35(m，9H)，7.43-7.45(dd，1H)，7.50-7.56(td，1H)，7.58-7.60(td，1H)，7.77-7.79(dd，1H)。
制备11
C-{2-丁基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-基}甲基胺·2[C 2 HF 3 O 2 ]
Figure G2008800120896D00742
2-丁基-5-氯-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-甲醛(11a)：向5-(4′-溴甲基-联苯基-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑(30g，53.8mmol)的DMF(150mL)溶液中添加2-丁基-5-氯-3H-咪唑-4-甲醛(10g，53.8mmol)和K2CO3(7.4g，53.8mmol)。将所述混合物在室温下搅拌过夜。添加EtOAc(500mL)并将有机部分相继用NaHCO3溶液(200mL)及饱和NaCl水溶液(200mL)洗涤三次。去除溶剂并通过硅胶色谱(50∶50EtOAc∶己烷)使用等梯度剂实现纯化以提供白色固体状中间体(11a)(41g)。MS m/z：[M+H+]计算得C41H35ClN6O，663.26；实验值663.4。1H-NMR(d4-MeOH)：0.83(m，3H)，1.26(m，2H)，1.53(m，2H)，2.53(m，2H)，5.56(s，2H)，6.87-6.96(m，8H)，7.05(m，2H)，7.25-7.43(m，10H)，7.53-7.58(m，2H)，7.84(d，1H)，9.73(s，1H)。
{2-丁基-5-氯-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-基}-甲醇(11b)：向中间体(11a)(41.0g，61.8mmol)的EtOH(500mL)溶液中添加NaBH4(2.8g，74.1mmol)。将所述混合物在室温下搅拌1小时。在冷却至0℃后，通过逐滴添加乙酸/水50/50的溶液直至观测到不再冒泡来猝灭所述反应。添加EtOAc(500mL)并将有机部分用饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤三次。去除溶剂并通过硅胶色谱(50∶50EtOAc∶己烷)使用等梯度剂实现纯化以提供白色固体状中间体(11b)(37g)。MS m/z：[M+H+]计算得C41H37ClN6O，665.28；实验值665.3。1H-NMR(d4-MeOH)：0.79(m，3H)，1.20(m，2H)，1.46(m，2H)，2.45(m，2H)，4.30(s，2H)，5.19(s，2H)，6.83-6.90(m，8H)，7.05(d，2H)，7.23-7.33(m，10H)，7.53(m，2H)，7.81(d，1H)。
甲烷磺酸2-丁基-5-氯-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-基甲基酯(11c)：向中间体(11b)(13.6g，20.4mmol)的冷却至-78℃的DCM(200mL)溶液中添加甲烷磺酰氯(6.3mL，81.6mmol)。将所述混合物在-78℃下搅拌15分钟。向冷却混合物中添加饱和NaHCO3溶液(100mL)和EtOAc(500mL)，随后使所述混合物达室温。将有机部分再用饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤三次。在经硫酸钠干燥和过滤后，去除溶剂，提供黄色油状中间体(11c)(15g)，其直接用于下一步骤中。MS m/z：[M+H+]计算得C42H39ClN6O3S，743.26；鉴于中间体(11c)的反应特性，在将试样溶于甲醇中实施质谱分析时只观测到经甲醇取代的产物；经甲醇取代的产物[M+H+]＝679.6。
5-[4′-(5-叠氮基甲基-2-丁基-4-氯-咪唑-1-基甲基)-联苯基-2-基]-1-三苯甲基-1H-四唑(11d)：向中间体(11c)(15g，20mmol)的二甲亚砜(100mL)溶液添加叠氮化钠(3.9g，60mmol)。将所述混合物在室温下搅拌20分钟。添加EtOAc(500mL)和饱和NaCl水溶液(100mL)并分离各层，保留有机层。将有机部分再用饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤三次。在经硫酸钠干燥和过滤后，去除溶剂，提供黄色固体状中间体(11d)(12g)，其直接用于下一步骤中。MS m/z：[M+H+]计算得C41H36ClN9，690.29；实验值690.5。
C-{2-丁基-5-氯-3-[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-基}甲基胺·2[C2HF3O2](11e)：向中间体(11d)(12g，17mmol)的MeOH(150mL)溶液中添加碳载钯(6.0g；10％Pd w/w)。首先对所述溶液实施脱气并回通氮气(1atm)，继而再脱气并回通氢气(1atm)。随后将所述溶液在室温下搅拌2-3小时，此时叠氮化物还原完成50％。再添加碳载钯(1.0g；10％Pd w/w)并在氢中搅拌溶液。在1.5小时后，反应完成，对所述混合物实施脱气并回通氮，然后经过硅藻土过滤。将滤液体积缩减至50mL。向所述滤液中缓慢地添加6N HCl(150mL)并将所述溶液搅拌4小时且随后蒸发至干燥。通过制备型HPLC(反相)完成纯化以提供白色固体状中间体(11e)双-TFA盐(4.0g)。MSm/z：[M+H+]计算得C22H24ClN7，422.19；实验值422.0。1H-NMR(d4-MeOH)：0.89(m，3H)，1.35(m，2H)，1.59(m，2H)，2.88(m，2H)，4.20(s，2H)，5.58(s，2H)，7.10(d，2H)，7.19(d，2H)，7.52-7.67(m，4H)。
向中间体(11e)(2.34g，5.5mmol)的MeOH(195mL)溶液中添加1N NaOH(58mL)和碳载钯(1.9g；10％Pd w/w)。首先对所述溶液实施脱气并回通氮气(1atm)，继而再脱气并回通氢气(1atm)。随后将所述溶液在室温下搅拌2-3小时。对所述溶液实施脱气并回通氮，然后经过硅藻土过滤。向所述滤液中缓慢地添加1N HCl(58mL)并将经中和溶液蒸发至干燥。通过制备型HPLC(反相)完成纯化以提供标题化合物白色固体状双-TFA盐(1.90g)。MS m/z：[M+H+]计算得C22H25N7388.22；实验值388.2。1H-NMR(d4-MeOH)：0.91(m，3H)，1.38(m，2H)，1.63(m，2H)，3.00(m，2H)，4.21(s，2H)，5.61(s，2H)，7.10(d，2H)，7.19(d，2H)，7.52-7.67(m，4H)，7.74(s，1H)。
制备12
(R)-2-(2-苄基氧基氨基甲酰基-3-苯基丙酰基氨基)琥珀酸1-甲基酯
Figure G2008800120896D00761
2-苄基-N-苄基氧基-丙酰胺酸乙基酯是按照在佛恩尼-扎鲁斯基(Fournie-Zaluski)等人(1985)药物化学期刊(J.Med.Chem.)28(9)：1158-1169)中所述来制备。
2-苄基-N-苄基氧基-丙酰胺酸(12a)：向2-苄基-N-苄基氧基-丙酰胺酸乙基酯(19g，58.1mmol)溶于THF(70mL)与MeOH(200mL)的混合物中的溶液中添加NaOH(5.4g，135mmol)存于水(100mL)中的溶液。将所述混合物在室温下搅拌24小时并蒸发以去除挥发性有机溶剂。将水性残留物用水(200mL)稀释并用DCM(200mL)洗涤。将水性层保存且通过添加浓HCl酸化至pH～4。期望产物沉淀出，用水洗涤，溶于丙酮(200mL)中并蒸发至干燥，提供白色固体状中间体(12a)(14.2g)。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.20-7.06(m，5H)，4.60-4.56(d，1H)，4.42-4.38(d，1H)，3.10-2.98(m，2H)。
2-苄基-N-苄基氧基-丙酰胺酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(12b)：将中间体(12a)(0.5g，1.7mmol)添加至N-羟基琥珀酰亚胺(290mg，2.6mmol)和EDC(320mg，1.7mmol)中并溶于MeCN(6mL)中。将所述混合物在室温下搅拌过夜且随后使其在EtOAc与10％柠檬酸水溶液之间分层。将有机层分离出、用饱和NaCl水溶液洗涤、经MgSO4干燥、过滤并浓缩以提供泡沫状中间体(12b)(0.8g，2mmol)。
将中间体(12b)(170mg，420(μmol)溶于MeCN(4mL)中并添加H-D-Asp-OMe(0.09g，0.63mmol)，继而添加固体NaHCO3(110mg，1.3mmol)与水(1mL)。将反应物在室温下搅拌过夜且随后使其在EtOAc与HCl水溶液(0.01N)之间分层。将有机层用饱和NaCl水溶液洗涤、经MgSO4干燥、过滤、浓缩且随后通过制备型HPLC纯化以提供标题化合物(80mg，190μmol)。
实例4
(R)-N-{2-丁基-3-[2′-(2H-四唑-5-基)联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-基甲基}-2-(2-羟基氨 基甲酰基-3-苯基1-丙酰基氨基)琥珀酰胺酸
Figure G2008800120896D00762
将(R)-2-(2-苄基氧基氨基甲酰基-3-苯基丙酰基氨基)琥珀酸1-甲基酯(70mg，160μmol)与DMF(1mL)混合。向此溶液中添加HATU(60mg，160μmol)并将所述溶液搅拌20分钟。随后添加{2-丁基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-基}甲基胺(60mg，160μmol)继而添加三乙胺(70μL，480μmol)。在大约5小时后，使所述反应物在EtOAc与0.01N HCl之间分层。将水性层分离出并用EtOAc萃取且将合并有机层用饱和NaCl水溶液洗涤、经MgSO4干燥、过滤并浓缩以产生140mg澄清油状物。将所得油状物溶于MeOH(10mL)中并添加1N NaOH(0.5mL)。随后将所述混合物在室温下搅拌过夜且随后简单地加热至45℃，90分钟。随后将所述混合物冷却并添加乙酸(20滴)，继而在惰性气氛中添加10％碳载钯(25mg)。随后向所述反应物中通入氢(1atm)并搅拌29小时。随后将所述溶液过滤、浓缩并通过制备型HPLC(反相)纯化以得到作为TFA盐的标题化合物(18mg，20μmol)。MS m/z：[M+H+]计算得C36H39N9O6，694.30；实验值694.4。
实例5
按照在上文实例中所述程序并替换为适当起始材料和试剂，还制备其中R是可选择取代基的具有下式的化合物5-1至5-42：
Figure G2008800120896D00771
  实例   R1a   R2   -X   R5   R6   R7   R
  5-34   H   Cl   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH(CH3)-CH2CH3   H   -
  5-35   H   Cl   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2-环戊基   H   -
  5-36   H   Cl   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2-环己基   H   -
  5-37   H   Cl   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2-萘基   H   -
  5-38   H   -CH2-CH3   -CH2-NHC(O)-   -SH   -CH2CH-(CH3)2   H   -
  5-39   H   -CH2-CH3   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2CH-(CH3)2   H   -
  5-40   H   环丙基   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2CH-(CH3)2   H   -
  5-41   H   环丙基   -CH2-NHC(O)-   -SH   -CH2-环丙基   H   -
  5-42   H   -O-CH3   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2CH-(CH3)2   H   -
(5-1)4′-[2-丁基-5-(6-{[4-({1-[2-羧基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]环戊烷羰基}氨基)环己烷羰基]氨基}己基氨基甲酰基)-4-氯咪唑-1-基甲基]联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C48H66ClN5O9，892.46；实验值892.2。
(5-2)4′-[2-丁基-5-(4-{[4-({1-[2-羧基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]环戊烷羰基}氨基)环己烷羰基]氨基}丁基氨基甲酰基)-4-氯咪唑-1-基甲基]联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C46H62ClN5O9，864.42；实验值864.4。
(5-3)4′-[2-丁基-5-(2-{[4-({1-[2-羧基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]环戊烷羰基}氨基)环己烷羰基]-氨基}-乙基氨基甲酰基)-4-氯咪唑-1-基甲基]联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C44H58ClN5O9，836.39；实验值836.4。
(5-4)4′-{2-丁基4-氯-5-[4-((S)-2-巯基-3-苯基丙酰基氨基)丁基氨基甲酰基]咪唑-1-基甲基}联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C35H39ClN4O4S，647.24；实验值648.2。
(5-5)4′-(2-丁基-4-氯-5-{2-[2-(2-羟基氨基甲酰基-3-苯基丙酰基氨基)乙酰基氨基]乙基氨基甲酰基}咪唑-1-基甲基)联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C36H39ClN6O7，703.26；实验值704.2。
(5-6)4′-(2-丁基-4-氯-5-{4-[2-(2-羟基氨基甲酰基-3-苯基丙酰基氨基)乙酰基氨基]丁基氨基甲酰基}咪唑-1-基甲基)联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C38H43ClN6O7，731.29；实验值732.2。
(5-7)4′-(5-{[3-(2-苄基-3-巯基-丙酰基氨基)丙酰基氨基]甲基}-2-丁基-4-氯咪唑-1-基甲基)联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C35H39ClN4O4S，647.24；实验值647.2。
(5-8)4′-(2-丁基-4-氯-5-{[3-((s)-2-巯基3-苯基丙酰基氨基)丙酰基氨基]甲基}-咪唑-1-基甲基)联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C34H37ClN4O4S，633.22；实验值633.2。
(5-9)4′-{2-丁基-5-[(3-{[4-({1-[2-羧基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]环戊烷羰基}氨基)-环己烷羰基]氨基}丙酰基氨基)甲基]-4-氯咪唑-1-基甲基}联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C45H60ClN5O9，850.41；实验值850.4。
(5-10)4′-{2-丁基-5-[(5-{[4-({1-[2-羧基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]环戊烷羰基}氨基)环己烷羰基]氨基}戊酰基氨基)甲基]-4-氯咪唑-1-基甲基}联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C47H64ClN5O9，878.44；实验值878.4。
(5-11)4′-{2-丁基-5-[(7-{[4-({1-[2-羧基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]环戊烷羰基}氨基)环己烷羰基]氨基}庚酰基氨基)甲基]-4-氯咪唑-1-基甲基}联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C49H68ClN5O9，906.47；实验值906.4。
(5-12)4′-{2-丁基-4-氯-5-[((s)-2-巯基-3-苯基丙酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C31H32ClN3O3S，562.19；实验值562.3。
(5-13)4′-{5-[(2-乙酰基硫烷基-3-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-丁基-4-氯咪唑-1-基甲基}联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C30H36ClN3O4S，570.21；实验值570.3。
(5-14)4′-{2-丁基-5-[(2-巯基-3-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C28H35N3O3S，494.24；实验值494.2。
(5-15)4′-{2-丁基-5-[(2-羟基氨基甲酰基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C29H36N4O5，521.27；实验值521.2。1H-NMR(DMSO)10.6(1H，s)，8.28(1H，t)，7.71(1H，d)，7.56(1H，t)，7.44(1H，d)，7.41(1H，d)，7.31(3H，t)，7.15(2H，d)，5.49(2H，s)，4.24(2H，d)，2.98(1H，t)，2.89，2H，t)，1.45，(5H，m)，1.2(2H，q)，0.77(9H，m)。
(5-16)4′-{5-[(2-乙酰基硫烷基-3-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-丁基咪唑-1-基甲基}联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C30H37N3O4S，536.25；实验值536.5。
(5-17)4′-{2-丁基-4-氯-5-[(2-羟基氨基甲酰基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C29H35ClN4O5，555.23；实验值555.4。
(5-18)4′-{5-[(2-乙酰氧基氨基甲酰基-4-甲基-戊酰基氨基)-甲基]-2-丁基-4-氯咪唑-1-基甲基}联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C31H37ClN4O6，597.24；实验值597.2。
(5-19)4′-[2-丁基-5-(1-羟基氨基甲酰基甲基-2-苯基乙基氨基甲酰基)咪唑-1-基甲基]联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C32H34N4O5，555.25；实验值556.4。
(5-20)4′-[2-丁基-5-(1-羟基氨基甲酰基甲基-3-甲基丁基氨基甲酰基)咪唑-1-基甲基]联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C29H36N4O5，521.27；实验值522.4。
(5-21)4′-{2-丁基-5-[(2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C29H37N3O3S，508.26；实验值508.2。
(5-22)4′-{2-丁基-4-氯-5-[(2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C29H36ClN3O3S，542.22；实验值542.4。1H-NMR(DMSO)8.4(1H，t)，7.69(1H，d)，7.53(1H，t)，7.42(1H，t)，7.33(1H，d)，7.27(2H，d)，7.01(2H，d)，5.23(2H，s)，4.18(2H，m)，2.35(1H，m)，2.05(1H，t)，1.45(2H，m)1.38(2H，m)1.2(3H，m)，0.77(9H，m)。
(5-23)4′-(2-丁基-5-{[2-(2-巯基-乙酰基氨基)-4-甲基戊酰基氨基]甲基}咪唑-1-基甲基)联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C30H38N4O4S，551.26；实验值551.3。
(5-24)4′-{2-丁基-4-氯-5-[(2-环戊基-2-羟基氨基甲酰基乙酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C30H35ClN4O5，567.23；实验值567.3。
(5-25)4′-{2-丁基-5-[(2-环戊基-2-羟基氨基甲酰基乙酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C30H36N4O5，533.27；实验值533.3。
(5-26)4′-[2-丁基-5-(1-羟基氨基甲酰基甲基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-4-羟基甲基咪唑-1-基甲基]联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C33H36N4O6，585.26；实验值585.2。
(5-27)4′-{2-丁基-4-氯-5-[(2-环丙基甲基-3-巯基丙酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C29H34ClN3O3S，540.20；实验值540.0。
(5-28)4′-{2-丁基-4-氯-5-[((r)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C29H36ClN3O3S，542.22；实验值542.4。1H-NMR(DMSO)8.4(1H，t)，7.69(1H，d)，7.53(1H，t)，7.42(1H，t)，7.33(1H，d)，7.27(2H，d)，7.01(2H，d)，5.23(2H，s)，4.18(2H，m)，2.35(1H，m)，2.05(1H，t)，1.45(2H，m)1.38(2H，m)1.2(3H，m)，0.77(9H，m)。
(5-29)4′-{5-[(2-苄基-3-巯基-丙酰基氨基)甲基]-2-丁基-4-氯咪唑-1-基甲基}-3-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C32H33ClFN3O3S，594.19；实验值594.4。
(5-30)4′-{2-丁基-4-氯-5-[(2-羟基氨基甲酰基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-3-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C29H34ClFN4O5，573.22；实验值574。
(5-31)4′-{2-丁基-4-氯-5-[((S)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}联苯基-2-甲酸甲基酯。MS m/z：[M+H+]计算得C30H38ClN3O3S，556.23；实验值556.2。
(5-32)4’-{2-丁基-4-氯-5-[(2-巯基甲基己酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C29H36ClN3O3S，542.22；实验值542.2。
(5-33)4′-{2-丁基-4-氯-5-[(2-巯基甲基-5-甲基己酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C30H38ClN3O3S，556.23；实验值556.2。
(5-34)4′-{2-丁基-4-氯-5-[(2-巯基甲基-3-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C29H36ClN3O3S，542.22；实验值542.2。
(5-35)4′-{2-丁基-4-氯-5-[(3-环戊基-2-巯基甲基丙酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C31H38ClN3O3S，568.23；实验值568.2。
(5-36)4′-{2-丁基-4-氯-5-[(3-环己基-2-巯基甲基丙酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C32H40ClN3O3S，582.25；实验值582.2。
(5-37)4′-{2-丁基-4-氯-5-[(2-巯基甲基-3-萘-1-基丙酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C36H36ClN3O3S，626.22；实验值626.2。
(5-38)4′-{2-丁基-4-乙基-5-[((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-咪唑-1-基甲基}-联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C30H39N3O3S，522.27；实验值522.4。
(5-39)4′-{2-丁基-4-乙基-5-[((S)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-咪唑-1-基甲基}-联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C31H41N3O3S，536.29；实验值536.4。
(5-40)4′-{2-丁基-4-环丙基-5-[((S)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-咪唑-1-基甲基}-联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C32H41N3O3S，548.29；实验值548.4。
(5-41)4′-{2-丁基-4-环丙基-5-[((S)-3-环丙基-2-巯基-丙酰基氨基)甲基]-咪唑-1-基甲基}-联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C31H37N3O3S，532.26；实验值532.2。
(5-42)4′-{2-丁基-5-[((R)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-4-甲氧基-咪唑-1-基甲基}-联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C30H39N3O4S，538.27；实验值538.6。
实例6
按照在上文实例中所述程序并替换为适当起始材料和试剂，还制备具有下式的化合物6-1至6-44：
Figure G2008800120896D00821
Figure G2008800120896D00831
  实例   R2   -X   R5   R6   R7
  6-21   Cl   -C(O)NH-(CH2)3-CH(COOH)-NHC(O)-   -C(O)N(OH)H   苄基   H
  6-22   Cl   -C(O)NH-(CH2)2-CH(COOH)-NHC(O)-   -C(O)N(OH)H   苄基   H
  6-23   Cl   -C(O)NH-(CH2)4-CH(COOH)-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2-联苯基   H
  6-24   Cl   -C(O)NH-(CH2)4-CH(COOH)-NHC(O)-   -C(O)N(OH)H   -CH2-联苯基   H
  6-25   H   -C(O)NH-(CH2)2-CH(COOH)-NHC(O)-   -C(O)N(OH)H   苄基   H
  6-26   H   -CH2-NHC(O)-CH2-CH(COOH)-NHC(O)-   -NH-CH2-P(O)(OH)2   -CH2-联苯基   H
  6-27   H   -C(O)NH-(CH2)4-CH(COOH)-NHC(O)-   -C(O)N(OH)H   苄基   H
  6-28   H   -CH2-NHC(O)-CH2-CH(COOH)-NHC(O)-   -C(O)NH2   苄基   H
  6-29   Cl   -CH2-NHC(O)-   -SC(O)CH3   苄基   H
  6-30   Cl   -CH2-NHC(O)-   -CH2SC(O)CH3   -CH(CH3)2   H
  6-31   Cl   -CH2-NHC(O)-   -C(O)N(OH)H   -CH2CH(CH3)2   H
  6-32   Cl   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   benzyl   H
  6-33   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   -CH2CH(CH3)2   H
  6-34   Cl   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2   H
  6-35   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   苄基   H
  6-36   H   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2   H
  6-37   H   -CH2-NHC(O)-   -C(O)N(OH)H   -CH2CH(CH3)2   H
  6-38   Cl   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2   H
  6-39   H   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2   H
  6-40   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   2-三氟甲基苄基   H
  6-41   H   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2   H
  6-42   Cl   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2   H
  6-43   H   -C(O)NH-   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2   H
  6-44   Cl   -CH2-NHC(O)-   -SH   CH2CH(CH3)2   H
(6-1)3-{1-[4-({2-丁基-5-氯-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-基甲基}氨基甲酰基)环己基氨基甲酰基]环戊基}-2-(2-甲氧基乙氧基甲基)丙酸。MS m/z：[M+H+]计算得C42H55ClN8O6，803.39；实验值803.0。
(6-2)3-(1-{4-[2-({2-丁基-5-氯-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-羰基}-氨基)-乙基氨基甲酰基]-环己基氨基甲酰基}-环戊基)-2-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-丙酸。MS m/z：[M+H+]计算得C44H58ClN9O7，860.42；实验值860.2。
(6-3)3-(1-{4-[4-({2-丁基-5-氯-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-羰基}氨基)丁基氨基甲酰基]环己基氨基甲酰基}环戊基)-2-(2-甲氧基乙氧基甲基)丙酸。MS m/z：[M+H+]计算得C46H62ClN9O7，888.45；实验值888.4.
(6-4)3-(1-{4-[6-({2-丁基-5-氯-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-羰基}氨基)己基氨基甲酰基]环己基氨基甲酰基}环戊基)-2-(2-甲氧基乙氧基甲基)丙酸。MS m/z：[M+H+]计算得C48H66ClN9O7，916.48；实验值916.4。
(6-5)2-丁基-5-氯-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-甲酸[4-(2-苄基-3-巯基丙酰基氨基)丁基]酰胺。MS m/z：[M+H+]计算得C36H41ClN8O2S，685.28；实验值685.2。
(6-6)2-丁基-5-氯-3-[2′-(2H-四唑-5-基)联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-甲酸[4-((R)-2-巯基-3-苯基丙酰基氨基)丁基]酰胺。MS m/z：[M+H+]计算得C35H39ClN8O2S，671.26；实验值671.2。
(6-7)N-[2-({2-丁基-5-氯-3-[2-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-基甲基}氨基甲酰基)乙基]-2-巯基甲基-3-苯基丙酰胺。MS m/z：[M+H+]计算得C35H39ClN8O2S，671.26；实验值671.2。
(6-8)5-(2-巯基甲基-3-苯基丙酰基氨基)戊酸{2-丁基-5-氯-3-[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-基甲基}酰胺。MS m/z：[M+H+]计算得C37H43ClN8O2S，699.29；实验值699.2。
(6-9)7-(2-巯基甲基-3-苯基丙酰基氨基)庚酸{2-丁基-5-氯-3-[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-基甲基}酰胺。MS m/z：[M+H+]计算得C39H47ClN8O2S，727.32；实验值727.2。
(6-10)[2-({[3-({2-丁基-5-氯-3-[2′-(2H-四唑-5-基)联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-羰基}氨基)丙酰基]羟基氨基}甲基)-3-苯基丙酰基氨基]乙酸。MS m/z：[M+H+]计算得C37H40ClN9O6，742.28；实验值742.2。
(6-11)(S)-6-({2-丁基-5-氯-3-[2′-(2H-四唑-5-基)联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-羰基}氨基)-2-(2-羟基氨基甲酰基-3-苯基丙酰基氨基)己酸。MS m/z：[M+H+]计算得C38H42ClN9O6，756.30；实验值756.2。
(6-12)(S)-2-(2-苄基-3-巯基-丙酰基氨基)-6-({2-丁基-5-氯-3-[2′-(2H-四唑-5-基)-联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-羰基}氨基)己酸。MS m/z：[M+H+]计算得C38H43ClN8O4S，743.28；实验值743.2。
(6-13)3-(1-{4-[2-({2-丁基-5-氯-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-基甲基}氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基]环己基氨基甲酰基}环戊基)-2-(2-甲氧基-乙氧基甲基)丙酸。MS m/z：[M+H+]计算得C45H60ClN9O7，874.43；实验值874.6。
(6-14)3-(1-{4-[4-({2-丁基-5-氯-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-基甲基}氨基甲酰基)丁基氨基甲酰基]环己基氨基甲酰基}环戊基)-2-(2-甲氧基乙氧基甲基)丙酸。MS m/z：[M+H+]计算得C47H64ClN9O7，902.46；实验值902.5。
(6-15)3-{1-[4-({2-丁基-5-氯-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-基甲基}羟基氨基甲酰基)环己基氨基甲酰基]环戊基}-2-(2-甲氧基乙氧基甲基)丙酸。MS m/z：[M+H+]计算得C42H55ClN8O7，819.39；实验值819.5。
(6-16)2-[({2-丁基-5-氯-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-羰基}氨基)甲基]-3-[1-(羧基甲基氨基甲酰基)环戊基]丙酸。MS m/z：[M+H+]计算得C34H39ClN8O6，691.27；实验值692.2。
(6-17)(R)-N-{2-丁基-5-氯-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-基甲基}-2-(2-羟基氨基甲酰基-3-苯基丙酰基氨基)琥珀酰胺酸。MS m/z：[M+H+]计算得C36H38ClN9O6，728.26；实验值728.5。
(6-18)(S)-N-{2-丁基-3-[2′-(2H-四唑-5-基)联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-基甲基}-2-(2-羟基氨基甲酰基-3-苯基丙酰基氨基)琥珀酰胺酸。MS m/z：[M+H+]计算得C36H39N9O6，694.30；实验值694.5。
(6-19)(R)-4-({2-丁基-5-氯-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-基甲基}氨基甲酰基)-2-(2-羟基氨基甲酰基-3-苯基丙酰基氨基)丁酸。MS m/z：[M+H+]计算得C37H40ClN9O6，742.28；实验值742.5。
(6-20)2-[({2-丁基-5-氯-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-羰基}氨基)甲基]-3-{1-[(S)-1-羧基-2-(4-羟基苯基)乙基氨基甲酰基]环戊基}丙酸。MS m/z：[M+H+]计算得C41H45ClN8O7，797.31；实验值797.2.
(6-21)(S)-5-({2-丁基-5-氯-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-羰基}氨基)-2-(2-羟基氨基甲酰基-3-苯基丙酰基氨基)戊酸。MS m/z：[M+H+]计算得C37H40ClN9O6，742.28；实验值742.5。
(6-22)(S)-4-({2-丁基-5-氯-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-羰基}氨基)-2-(2-羟基氨基甲酰基-3-苯基丙酰基氨基)丁酸。MS m/z：[M+H+]计算得C36H38ClN9O6，728.26；实验值728.5。
(6-23)(S)-2-(2-联苯基-4-基甲基-3-巯基丙酰基氨基)-6-({2-丁基-5-氯-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-羰基}氨基)己酸。MS m/z：[M+H+]计算得C44H47ClN8O4S，819.31；实验值819.7。
(6-24)(S)-2-(3-联苯基-4-基-2-羟基氨基甲酰基丙酰基氨基)-6-({2-丁基-5-氯-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-羰基}氨基)己酸。MS m/z：[M+H+]计算得C44H46ClN9O6，832.33；实验值832.7。
(6-25)(S)-4-({2-丁基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-羰基}氨基)-2-(2-羟基氨基甲酰基-3-苯基丙酰基氨基)丁酸。MS m/z：[M+H+]计算得C36H39N9O6，694.30；实验值694.5。
(6-26)(S)-2-[(S)-3-联苯基-4-基-2-(膦酰基甲基氨基)丙酰基氨基]-N-{2-丁基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-基甲基}琥珀酰胺酸。MS m/z：[M+H+]计算得C42H46N9O7P，820.33；实验值820.3。
(6-27)(S)-6-({2-丁基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-羰基}氨基)-2-(2-羟基氨基甲酰基-3-苯基丙酰基氨基)己酸。MS m/z：[M+H+]计算得C38H43N9O6，722.33；实验值722.3。
(6-28)(R)-N-{2-丁基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-基甲基}-2-(2-氨基甲酰基-3-苯基丙酰基氨基)琥珀酰胺酸。MS m/z：[M+H+]计算得C36H39N9O5，678.31；实验值679.4。
(6-29)硫代乙酸S-[1-({2-丁基-5-氯-3-[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-基甲基}氨基甲酰基)-2-苯基乙基]酯。MS m/z：[M+H+]计算得C33H34ClN7O2S，628.22；实验值628.5。
(6-30)硫代乙酸S-[2-({2-丁基-5-氯-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-基甲基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]酯。MS m/z：[M+H+]计算得C30H36ClN7O2S，594.23；实验值594.5。
(6-31)N-{2-丁基-5-氯-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-基甲基}-N′-羟基-2-异丁基丙二酰胺。MS m/z：[M+H+]计算得C29H35ClN8O3，579.25；实验值579.4。
(6-32)2-丁基-5-氯-3-[2′-(2H-四唑-5-基)联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-甲酸(1-羟基氨基甲酰基甲基-2-苯基乙基)酰胺。MS m/z：[M+H+]计算得C32H33ClN8O3，613.24；实验值614.4。
(6-33)2-丁基-3-[2′-(2H-四唑-5-基)联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-甲酸(1-羟基氨基甲酰基甲基-3-甲基丁基)酰胺。MS m/z：[M+H+]计算得C29H36N8O3，545.29；实验值545.4。
(6-34)2-巯基甲基-4-甲基戊酸{2-丁基-5-氯-3-[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-基甲基}酰胺。MS m/z：[M+H+]计算得C29H36ClN7OS，566.24；实验值566.4。
(6-35)2-丁基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-甲酸((R)-1-羟基氨基甲酰基甲基-2-苯基乙基)酰胺。MS m/z：[M+H+]计算得C32H34N8O3，579.28；实验值580.0。
(6-36)2-巯基甲基-4-甲基戊酸{2-丁基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-基甲基}酰胺。MS m/z：[M+H+]计算得C29H37N7OS，532.28；实验值532.2。
(6-37)N-{2-丁基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-基甲基}-N′-羟基-2-异丁基丙二酰胺。MS m/z：[M+H+]计算得C29H36N8O3，545.29；实验值545.5。
(6-38)(R)-2-巯基甲基-4-甲基戊酸{2-丁基-5-氯-3-[2′-(2H-四唑-5-基)-联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-基甲基}酰胺。MS m/z：[M+H+]计算得C29H36ClN7OS，566.24；实验值567。
(6-39)(R)-2-巯基甲基-4-甲基戊酸{2-丁基-3-[2′-(2H-四唑-5-基)-联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-基甲基}酰胺。MS m/z：[M+H+]计算得C29H37N7OS，532.28；实验值532。
(6-40)2-丁基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-甲酸[(R)-1-羟基氨基甲酰基甲基-2-(2-三氟甲基苯基)乙基]酰胺。MS m/z：[M+H+]计算得C33H33F3N8O3，647.26；实验值647.4。
(6-41)(S)-2-巯基甲基-4-甲基戊酸{2-丁基-3-[2′-(2H-四唑-5-基)-联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-基甲基}酰胺。MS m/z：[M+H+]计算得C29H37N7OS，532.28；实验值533。
(6-42)(S)-2-巯基甲基-4-甲基戊酸{2-丁基-5-氯-3-[2′-(2H-四唑-5-基)-联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-基甲基}酰胺。MS m/z：[M+H+]计算得C29H36ClN7OS，566.24；实验值567。
(6-43)2-丁基-3-[2′-(2H-四唑-5-基)联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-甲酸((R)-1-巯基甲基-3-甲基丁基)酰胺。MS m/z：[M+H+]计算得C28H35N7OS，518.26；实验值518.4。
(6-44)(S)-2-巯基-4-甲基-戊酸{2-丁基-5-氯-3-[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-基甲基}酰胺。MS m/z：[M+H+]计算得C28H34ClN7OS，552.22；实验值552.4。
实例7
按照在上文实例中所述程序并替换为适当起始材料和试剂，还制备其中R是可选择取代基的具有下式的化合物7-1至7-8：
Figure G2008800120896D00881
  实例   R1   R2   -X   R5   R6   R
  7-1   -COOH   Cl   -CH2-NHC(O)-   -SH   -CH(CH3)-CH2CH3   -
  7-2   -C(O)OC(CH3)3   Cl   -CH2-NHC(O)-   -SC(O)CH3   -CH(CH3)-CH2CH3   -
  7-3   -SO2NH-C(O)NH-(CH2)2CH3   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   苄基   -
  7-4   -NHSO2-CF3   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   苄基   -
  7-5   -SO2NH-C(O)CH3   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   苄基   -
  7-6   -SO2NH-C(O)NH-(CH2)2CH3   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   苄基   -
  7-7   -SO2NH-C(O)CH3   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   苄基   -
  7-8   -COOH   Cl   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2-CH(CH3)2   F
(7-1)4′-{2-丁基-4-氯-5-[(2-巯基-3-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C28H34ClN3O3S，528.20；实验值528.3。
(7-2)4′{5-[(2-乙酰基硫烷基-3-甲基-戊酰基氨基)甲基]-2-丁基-4-氯咪唑-1-基甲基}联苯基-2-甲酸叔丁基酯。MS m/z：[M+H+]计算得C34H44ClN3O4S，626.27；实验值626.5。
(7-3)2-丁基-N-(4-(羟基氨基)-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-1-((2′-(N-(丙基氨基甲酰基)氨磺酰基)联苯基-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺。MS m/z：[M+FT]计算得C35H42N6O6S，675.29；实验值675.2。
(7-4)2-丁基-3-(2′-三氟甲烷磺酰基氨基联苯基-4-基甲基)-3H-咪唑-4-甲酸((R)-1-苄基-2-羟基氨基甲酰基乙基)酰胺。MS m/z：[M+H+]计算得C32H34F3N5O5S，658.22；实验值658.2。
(7-5)3-(2′-乙酰基氨磺酰基联苯基-4-基甲基)-2-丁基-3H-咪唑-4-甲酸((R)-1-苄基-2-羟基氨基甲酰基乙基)酰胺。MS m/z：[M+H+]计算得C33H37N5O6S，632.25；实验值632.4。
(7-6)(R)-2-丁基-N-(4-(羟基氨基)-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-1-((2′-(N-(丙基氨基甲酰基)氨磺酰基)联苯基-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺。MS m/z：[M+H+]计算得C35H42N6O6S，675.29；实验值675.4。
(7-7)3-(2′-乙酰基氨磺酰基联苯基-4-基甲基)-2-丁基-3H-咪唑-4-甲酸((S)-1-苄基-2-羟基氨基甲酰基乙基)酰胺。MS m/z：[M+H+]计算得C33H37N5O6S，632.25；实验值632.4。
(7-8)4′-{2-丁基-4-氯-5-[(2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-3-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C29H35ClFN3O3S，560.21；实验值561。
实例8
按照在上文实例中所述程序并替换为适当起始材料和试剂，还制备具有下式的化合物8-1至8-77：
Figure G2008800120896D00891
  实例   R2   -X   R5   R6
  8-1   Cl   -C(O)NH-(CH2)4-CH(COOH)-NHC(O)-   -C(O)N(OH)H   苄基
  8-2   Cl   -C(O)NH-(CH2)2-CH(COOH)-NHC(O)-   -C(O)N(OH)H   苄基
  8-3   Cl   -CH2-NHC(O)-   -SH   -CH(CH3)-CH2CH3
  8-4   Cl   -CH2-NHC(O)-   -C(O)N(OH)H   -CH2CH(CH3)2
  8-5   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   苄基
  8-6   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   -CH2CH(CH3)2
  8-7   Cl   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   苄基
  8-8   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   苄基
  8-9   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   苄基
  8-10   Cl   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   苄基
  8-11   Cl   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2
  8-12   Cl   -CH2-NHC(O)-   -NHC(O)CH2SH   苄基
  8-13   Cl   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH(CH3)2
  8-14   Cl   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH3
  8-15   Cl   -CH2-NHC(O)-CH2-NHC(O)-   -CH2SH   苄基
  实例   R2   -X   R5   R6
  8-16   Cl   -CH2-NHC(O)-   -CH2C(O)N(OH)H   -CH2CH(CH3)2
  8-17   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   4-甲基苄基
  8-18   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   3，4-二氟苄基
  8-19   H   -C(O)NH-CH2-   -C(O)N(OH)H   苄基
  8-20   Cl   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   -CH2-吡啶-4-基
  8-21   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   -CH2-萘-2-基
  8-22   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   4-甲基苄基
  8-23   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   4-氯苄基
  8-24   H   -C(O)NH-   -CH2-C(O)NH[OC(O)OCH2苯基   苄基
  8-25   H   -C(O)NH-   -CH2-C(O)N[OC(O)CH2O-苯基]H   苄基
  8-26   H   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2
  8-27   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   -(CH2)2-苯基
  8-28   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   -CH2-噻吩-3-基
  8-29   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   -CH2-呋喃-2-基
  8-30   H   -CH2-NHC(O)-   -C(O)N(OH)H   -CH2CH(CH3)2
  8-31   H   -CH2-NHC(O)-   -C(O)N(OH)H   苄基
  8-32   H   -C(O)NH-   -CH2-C(O)N[OC(S)N(CH3)2]H   苄基
  8-33   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   4-三氟甲基苄基
  8-34   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   -CH2-萘-2-基
  8-35   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   4-氟苄基
  8-36   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   3-氟苄基
  8-37   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   4-溴苄基
  8-38   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   2-溴苄基
  8-39   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)NOH)H   4-硝基苄基
  8-40   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   2-甲基苄基
  8-41   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   3-甲基苄基
  8-42   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   五氟苄基
  8-43   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   2，4-二氯苄基
  8-44   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   2，4-二氯苄基
  8-45   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   3，4-二氯苄基
  8-46   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   4-碘苄基
  8-47   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   4-碘苄基
  8-48   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   2-三氟甲基苄基
  8-49   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   3-三氟甲基苄基
  8-50   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   2-氰基苄基
  8-51   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   3，4-二氟苄基
  8-52   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   2-氯苄基
  8-53   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   2-氟苄基
  8-54   H   -C(O)NH-CH(苄基)-CH2-NHC(O)-   -C(O)N(OH)H   苄基
  8-55   H   -C(O)NH-CH(苄基)-CH2-NHC(O)-   -CH2SH   苄基
  实例   R2   -X   R3   R6
  8-56   H   -C(O)NH-CH(苄基)-CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2
  8-57   H   -C(O)NH-CH(苄基)-CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH(CH3)2
  8-58   Cl   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2
  8-59   H   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2
  8-60   H   -C(O)NH-CH(苄基)-CH2-C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   苄基
  8-61   H   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2
  8-62   H   -C(O)NH-CH(苄基)-CH2-C(O)NH-   -CH2SH   苄基
  8-63   H   -C(O)NH-   -CH2SH   苄基
  8-64   Cl   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2
  8-65   H   -CH2-NHC(O)-   -SH   -CH2CH3
  8-66   H   -C(O)NH-   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2
  8-67   H   -C(O)NH-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2
  8-68   H   -C(O)NH-NHC(O)-   -CH2SH   苄基
  8-69   Cl   -(CH2)2-NHC(O)-   -CH2SH   苄基
  8-70   H   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -(CH2)3CH3
  8-71   H   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -(CH2)2CH(CH3)2
  8-72   H   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH(CH3)-CH2CH3
  8-73   H   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2-1环戊基
  8-74   H   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2-环己基
  8-75   H   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2-萘-3-基
  8-76   H   -CH-C(-CH2-2-噻吩)-C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   苄基
  8-77   H   -CH-C(-CH2-2-噻吩)-C(O)NH-   -CH2SC(O)CH3   苄基
(8-1)4-{2-丁基-5-[(S)-5-羧基-5-(2-羟基氨基甲酰基-3-苯基丙酰基氨基)戊基氨基甲酰基]-4-氯咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C32H38ClN5O8，656.24；实验值656.2。
(8-2)4-{2-丁基-5-[(S)-3-羧基-3-(2-羟基氨基甲酰基-3-苯基丙酰基氨基)丙基氨基甲酰基]-4-氯咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C30H34ClN5O8，628.21；实验值629.2。
(8-3)4-{2-丁基-4-氯-5-[(2-巯基-3-甲基-戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C22H30ClN3O3S，452.17；实验值452.2。
(8-4)4-{2-丁基-4-氯-5-[(2-羟基氨基甲酰基-4-甲基-戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C23H31ClN4O5，479.20；实验值479.2。
(8-5)4-[5-(1-苄基-2-羟基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)-2-丁基咪唑-1-基甲基]苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C26H30N4O5，479.22；实验值479.3。
(8-6)4-[2-丁基-5-(1-羟基氨基甲酰基甲基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)咪唑-1-基甲基]苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C23H32N4O5，445.24；实验值445.2。
(8-7)4-[5-(1-苄基-2-羟基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)-2-丁基-4-氯咪唑-1-基甲基]苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C26H29ClN4O5，513.18；实验值513.3。
(8-8)4-[5-((R)-1-苄基-2-羟基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)-2-丁基咪唑-1-基甲基]苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C26H30N4O5，479.22；实验值479.4。
(8-9)4-[5-((S)-1-苄基-2-羟基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)-2-丁基咪唑-1-基甲基]苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C26H30N4O5，479.22；实验值479.3。对于TFA盐来说：1H-NMR(400Mz，(CD3)2SO)：δ(ppm)0.74(t，3H，J＝5Hz)，1.20(q，2H，J＝5Hz)，1.41(m，2H)，2.19(d，2H，J＝5Hz)，2.73(m，3H)，5.69(m，4H)，7.11(m，7H，J＝5Hz)，7.85(m，2H)，8.50(s，1H)。
(8-10)4-(2-丁基-4-氯-5-[(2-巯基甲基-3-苯基丙酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C26H30ClN3O3S，500.17；实验值501。
(8-11)4-{2-丁基-4-氯-5-[(2-巯基甲基-4-甲基-戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C23H32ClN3O3S，466.19；实验值467。
(8-12)4-(2-丁基-4-氯-5-{[2-(2-巯基-乙酰基氨基)-3-苯基丙酰基氨基]-甲基}咪唑-1-基甲基)苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C27H31ClN4O4S，543.18；实验值544。
(8-13)4-{2-丁基-4-氯-5-[(2-巯基甲基-3-甲基-丁酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C22H30ClN3O3S，452.17；实验值453。
(8-14)4-{2-丁基-4-氯-5-[((S)-3-巯基-2-甲基丙酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C20H26ClN3O3S，424.14；实验值425。
(8-15)4-(5-{[2-(2-苄基-3-巯基丙酰基氨基)乙酰基氨基]甲基}-2-丁基-4-氯咪唑-1-基甲基)苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C28H33ClN4O4S，557.19；实验值558。
(8-16)4-{2-丁基-4-氯-5-[(2-羟基氨基甲酰基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C24H33ClN4O5，493.21；实验值494。
(8-17)4-{2-丁基-5-[(S)-2-羟基氨基甲酰基-1-(4-甲基苄基)乙基氨基甲酰基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C27H32N4O5，493.24；实验值493.4。
(8-18)4-{2-丁基-5-[(S)-1-(3，4-二氟苄基)-2-羟基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C26H28F2N4O5，515.20；实验值515.2。
(8-19)4-[2-丁基-5-(2-羟基氨甲酰基-3-苯基1-丙基氨基甲酰基)咪唑-1-基甲基]苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C26H30N4O5，479.22；实验值480.2。
(8-20)4-[2-丁基-4-氯-5-((R)-2-羟基氨基甲酰基-1-吡啶-4-基甲基乙基氨基甲酰基)咪唑-1-基甲基]苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C25H28ClN5O5，514.18；实验值515.2。
(8-21)4-[2-丁基-5-((R)-2-羟基氨基甲酰基-1-萘-2-基甲基乙基氨基甲酰基)咪唑-1-基甲基]苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C30H32N4O5，529.24；实验值529.4。
(8-22)4-{2-丁基-5-[(R)-2-羟基氨基甲酰基-1-(4-甲基苄基)乙基氨基甲酰基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C27H32N4O5，493.24；实验值493.4。
(8-23)4-{2-丁基-5-[(R)-1-(4-氯苄基)-2-羟基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C26H29ClN4O5，513.18；实验值514.2。
(8-24)(S)-4-((5-(4-(苄基氧基羰基氧基氨基)-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基氨基甲酰基)-2-丁基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C34H36N4O7，613.26；实验值613.2。
(8-25)4-(2-丁基-5-{(S)-1-[(2-苯氧基乙酰氧基氨基甲酰基)甲基]-2-苯基乙基氨基甲酰基}咪唑-1-基甲基)苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C34H36N4O7，613.26；实验值613.4。
(8-26)4-{2-丁基-5-[(2-巯基甲基-4-甲基-戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C23H33N3O3S，432.22；实验值433。1H-NMR(DMSO)8.07(2H，d)，7.6(1H，s)，7.2(2H，d)，5.6(2H，s)，4.45(1H，d)，4.32(1H，d)，2.9(2H，t)，2.55(2H，m)，2.4(1H，m)，1.58(2H，m)，1.35(5H，m)，0.83(9H，m)。
(8-27)4-[2-丁基-5-((R)-1-羟基氨甲酰基甲基-3-苯基丙基氨基甲酰基)咪唑-1-基甲基]苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C27H32N4O5，493.24；实验值493.5。
(8-28)4-[2-丁基-5-((R)-2-羟基氨基甲酰基-1-噻吩-3-基甲基-乙基氨基甲酰基)咪唑-1-基甲基]苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C24H28N4O5S，485.18；实验值485.5。
(8-29)4-[2-丁基-5-((R)-1-呋喃-2-基甲基-2-羟基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)咪唑-1-基甲基]苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C24H28N4O6，469.20；实验值469.5。
(8-30)4-{2-丁基-5-[(2-羟基氨基甲酰基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C23H32N4O5，445.24；实验值445.2。1H-NMR(DMSO)10.6(1H，s)，8.92(1H，s)，8.15(1H，t)，7.91(2H，d)，7.41(1H，s)，7.15(2H，d)，5.53(2H，s)，4.19(2H，d)，2.89(1H，t)，2.81(2H，t)，1.48(3H，m)，1.21，4H，m)，0.74(9H，m)。
(8-31)4-{2-丁基-5-[(2-羟基氨基甲酰基-3-苯基丙酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C26H30N4O5，479.22；实验值479.0。
(8-32)(S)-4-((2-丁基-5-(4-(二甲基氨甲酰硫基(carbamothioyl)氧基氨基)-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基氨基甲酰基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C29H35N5O5S，566.24；实验值566.2。
(8-33)4-{2-丁基-5-[(R)-2-羟基氨基甲酰基-1-(4-三氟甲基苄基)乙基-氨基甲酰基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C27H29F3N4O5，547.21；实验值547.7。
(8-34)4-[2-丁基-5-((R)-2-羟基氨基甲酰基-1-萘-2-基甲基乙基-氨基甲酰基)咪唑-1-基甲基]苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C30H32N4O5，529.24；实验值529.7。
(8-35)4-{2-丁基-5-[(R)-1-(4-氟苄基)-2-羟基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C26H29FN4O5，497.21；实验值497.6。
(8-36)4-{2-丁基-5-[(R)-1-(3-氟苄基)-2-羟基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C26H29FN4O5，497.21；实验值497.7。
(8-37)4-{5-[(R)-1-(4-溴苄基)-2-羟基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基]-2-丁基咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C26H29BrN4O5，557.13；实验值558.5。
(8-38)4-{5-[(R)-1-(2-溴苄基)-2-羟基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基]-2-丁基咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C26H29BrN4O5，557.13；实验值558.4。
(8-39)4-{2-丁基-5-[(R)-2-羟基氨基甲酰基-1-(4-硝基苄基)乙基氨基甲酰基]-咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C26H29N5O7，524.212；实验值524.7。
(8-40)4-{2-丁基-5-[(R)-2-羟基氨基甲酰基-1-(2-甲基苄基)乙基氨甲酰基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C27H32N4O5，493.24；实验值493.8。
(8-41)4-{2-丁基-5-[(R)-2-羟基氨基甲酰基-1-(3-甲基苄基)乙基氨基甲酰基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C27H32N4O5，493.24；实验值493.7。
(8-42)4-[2-丁基-5-((R)-2-羟基氨基甲酰基-1-五氟苯基甲基乙基-氨基甲酰基)咪唑-1-基甲基]苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C26H25F5N4O5，569.17；实验值569.7。
(8-43)4-{2-丁基-5-[(S)-1-(2，4-二氯苄基)-2-羟基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C26H28Cl2N4O5，547.14；实验值548.4。
(8-44)4-{2-丁基-5-[(R)-1-(2，4-二氯苄基)-2-羟基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C26H28Cl2N4O5，547.14；实验值548.5。
(8-45)4-{2-丁基-5-[(R)-1-(3，4-二氯苄基)-2-羟基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C26H28Cl2N4O5，547.14；实验值548.6。
(8-46)4-{2-丁基-5-[(S)-2-羟基氨基甲酰基-1-(4-碘苄基)乙基氨基甲酰基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C26H29IN4O5，605.12；实验值605.5。
(8-47)4-{2-丁基-5-[(R)-2-羟基氨基甲酰基-1-(4-碘苄基)乙基氨基甲酰基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C26H29IN4O5，605.12；实验值605.5。
(8-48)4-{2-丁基-5-[(R)-2-羟基氨基甲酰基-1-(2-三氟甲基苄基)乙基-氨基甲酰基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C27H29F3N4O5，547.21；实验值547.6。
(8-49)4-{2-丁基-5-[(R)-2-羟基氨基甲酰基-1-(3-三氟甲基苄基)乙基-氨基甲酰基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C27H29F3N4O5，547.21；实验值547.6。
(8-50)4-{2-丁基-5-[(R)-1-(2-氰基苄基)-2-羟基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C27H29N5O5，504.22；实验值504.7。
(8-51)4-{2-丁基-5-[(R)-1-(3，4-二氟苄基)-2-羟基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C26H28F2N4O5，515.20；实验值515.8。
(8-52)4-{2-丁基-5-[(R)-1-(2-氯苄基)-2-羟基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C26H29ClN4O5，513.18；实验值514.3。
(8-53)4-{2-丁基-5-[(R)1-(2-氟苄基)-2-羟基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C26H29FN4O5，497.21；实验值497.5。
(8-54)4-(2-丁基-5-{(S)-1-[(2-羟基氨基甲酰基-3-苯基丙酰基氨基)甲基]-2-苯基乙基氨基甲酰基}咪唑-1-基甲基)苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C35H39N5O6，626.29；实验值626.4。
(8-55)4-(2-丁基-5-{(S)-1-[(2-巯基甲基-3-苯基丙酰基氨基)甲基]-2-苯基乙基氨基甲酰基}咪唑-1-基甲基)苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C35H40N4O4S，613.28；实验值613.4。
(8-56)4-(2-丁基-5-{(S)-1-[(2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-苯基乙基氨基甲酰基}咪唑-1-基甲基)苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C32H42N4O4S，579.29；实验值579.4。
(8-57)4-(2-丁基-5-{(S)-1-[(2-巯基甲基-3-甲基丁酰基氨基)甲基]-2-苯基乙基氨基甲酰基}咪唑-1-基甲基)苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C31H40N4O4S，565.28；实验值565.2。
(8-58)4-{2-丁基-4-氯-5-[((R)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C23H32ClN3O3S，466.19；实验值466.3。
(8-59)4-{2-丁基-5-[((R)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+FT]计算得C23H33N3O3S，432.22；实验值432.3。1H-NMR(DMSO)8.52(1H，t)，7.92(2H，d)，7.48(1H，s)，7.18(2H，d)，5.55(2H，s)，4.21(2H，m)，2.84(2H，t)，2.16(1H，t)，1.46(2H，m)，1.22(5H，m)，0.76(9H，m)。
(8-60)4-{5-[(S)-1-苄基-2-((R)-1-苄基-2-羟基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基]-2-丁基咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C36H41N5O6，640.31；实验值640.3。
(8-61)4-{2-丁基-5-[(S)-2-巯基甲基-4-甲基-戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C23H33N3O3S，432.22；实验值432。
(8-62)4-{5-[(S)-1-苄基-2-((R)-1-巯基甲基-2-苯基乙基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基]-2-丁基咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C35H40N4O4S，613.28；实验值613.4。
(8-63)4-[5-((R)-1-苄基-2-巯基乙基氨基甲酰基)-2-丁基咪唑-1-基甲基]苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C25H29N3O3S，452.19；实验值452.2。
(8-64)4-{2-丁基-4-氯-5-[((S)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C23H32ClN3O3S，466.19；实验值467.2。
(8-65)4-{2-丁基-5-[(2-巯基丁酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C20H27N3O3S，390.18；实验值390.2。
(8-66)4-[2-丁基-5-((R)-1-巯基甲基-3-甲基丁基氨基甲酰基)咪唑-1-基甲基]苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C22H31N3O3S，418.21；实验值418.2。
(8-67)4-{2-丁基-5-[N′-(2-巯基甲基-4-甲基戊酰基)肼基羰基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C23H32N4O4S，461.21；实验值461.4。
(8-68)4-{5-[N′-(2-苄基-3-巯基-丙酰基)肼基羰基]-2-丁基咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C26H30N4O4S，495.20；实验值495.4。
(8-69)4-{5-[2-(2-苄基-3-巯基丙酰基氨基)乙基]-2-丁基-4-氯咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C27H32ClN3O3S，514.19；实验值514.2。
(8-70)4-{2-丁基-5-[(2-巯基甲基己酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MSm/z：[M+H+]计算得C23H33N3O3S，432.22；实验值432.2。
(8-71)4-{2-丁基-5-[(2-巯基甲基-5-甲基己酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C24H35N3O3S，446.24；实验值446.2。
(8-72)4-{2-丁基-5-[(2-巯基甲基-3-甲基-戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C23H33N3O3S，432.22；实验值432.2。
(8-73)4-{2-丁基-5-[(3-环戊基-2-巯基甲基丙酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C25H35N3O3S，458.24；实验值458.2。
(8-74)4-{2-丁基-5-[(3-环己基-2-巯基甲基丙酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C26H37N3O3S，472.26；实验值472.2。
(8-75)4-{2-丁基-5-[(2-巯基甲基-3-萘-1-基丙酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C30H33N3O3S，516.22；实验值517.2。
(8-76)4-{5-[(E)-2-((R)-1-苄基-2-羟基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)-3-噻吩-2-基丙烯基]-2-丁基咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C33H36N4O5S，601.24；实验值602.5。
(8-77)4-{5-[(E)-2-((R)-2-乙酰基硫烷基-1-苄基乙基氨基甲酰基)-3-噻吩-2-基丙烯基]-2-丁基咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C34H37N3O4S2，616.22；实验值616.4。
实例9
按照在上文实例中所述程序并替换为适当起始材料和试剂，还制备其中任选地存在一个或两个R基团的具有下式的化合物9-1至9-63。对于化合物9-1至9-60来说，R3是-(CH2)3CH3。对于化合物9-61至9-63来说，R3是-(CH2)2CH3。
Figure G2008800120896D00961
  实例   R   R2   -X   R5   R6
  9-1   3-甲氧基   Cl   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2
  9-2   3-甲氧基   Cl   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   苄基
  9-3   3-甲氧基   Cl   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH(CH3)2
  9-4   3-甲氧基   Cl   -CH2-NHC(O)-CH2-NHC(O)-   -CH2SH   苄基
  9-5   3-甲氧基   Cl   -CH2-NHC(O)-   -C(O)N(OH)H   -CH2CH(CH3)2
  9-6   3-甲氧基   Cl   -CH2-NHC(O)-   -C(O)N(OH)H   苄基
  9-7   2-溴   Cl   -CH2-NHC(O)-   -C(O)N(OH)H   -CH2CH(CH3)2
  9-8   2-溴   Cl   -CH2-NHC(O)-   -C(O)N(OH)H   苄基
  9-9   2-溴   Cl   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2
  9-10   2-苯基   Cl   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2
  9-11   2-溴   H   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2
  9-12   2-溴   H   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2
  9-13   2-氟   H   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2
  9-14   2-溴   H   -C(O)NH-   -CH2-C(O)N(OH)H   2-溴苄基
  实例   R   R2   -X   R5   R6
  9-15   2-溴   H   -C(O)NH-   -CH2-C(O)N(OH)H   2-甲基苄基
  9-16   3-氟   H   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2
  9-17   2，6-二氟   H   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2
  9-18   3-氟   H   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2
  9-19   2，6-二氟   H   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2
  9-20   2-溴   H   -CH2-NHC(O)-   -CH2SC(O)-苯基-OCH3   -CH2CH(CH3)2
  9-21   2-溴   H   -CH2-NHC(O)-   -CH2SC(O)-CH3   -CH2CH(CH3)2
  9-22   2-溴   H   -CH2-NHC(O)-   -CH2SC(O)-CH(CH3)2   -CH2CH(CH3)2
  9-23   2-溴   H   -CH2-NHC(O)-   -CH2SC(O)-C(CH3)2   -CH2CH(CH3)2
  9-24   2-溴   H   -CH2-NHC(O)-   -CH2SC(O)CH2-CH(CH3)2   -CH2CH(CH3)2
  9-25   2-溴   H   -CH2-NHC(O)-   -CH2-SC(O)-环己基   -CH2CH(CH3)2
  9-26   2-溴   H   -CH2-NHC(O)-   -CH2SC(O)-苯基   -CH2CH(CH3)2
  9-27   2-溴   H   -C(O)NH-   -CH2SH   苄基
  9-28   2-溴   H   -C(O)NH-   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2
  9-29   2-氟   H   -CH2-NHC(O)-   -SH   -CH3
  9-30   2-氟   H   -CH2-NHC(O)-   -SH   -CH2CH3
  9-31   2-氟   H   -CH2-NHC(O)-   -SH   -(CH2)2CH3
  9-32   2-氟   H   -CH2-NHC(O)-   -SH   -(CH2)3CH3
  9-33   2-氟   H   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2
  9-34   2-甲基   H   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2
  9-35   2-甲氧基   H   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2
  9-36   2-氯   H   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2
  9-37   3-溴   H   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2
  9-38   2-氟   H   -CH2-NHC(O)-   -SH   -CH(CH3)-CH2CH3
  9-39   2-氟   H   -CH2-NHC(O)-   -SH   -CH2CH(CH3)2
  9-40   2-氟   H   -CH2-NHC(O)-   -SH   -(CH2)4CH3
  9-41   3-氯   H   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2
  9-42   2-氯   H   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2
  9-43   2，5-二氟   H   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2
  9-44   2-氟   H   -CH2-NHC(O)-   -SH   苯基
  9-45   2-氟   H   -CH2-NHC(O)-   -SH   4-氟苯基
  9-46   2-氟   H   -CH2-NHC(O)-   -SH   -CH2C(CH3)3
  9-47   2，5-二氟   H   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2
  9-48   2，3-二氟   H   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2
  9-49   2，3-二氟   H   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2
  9-50   2-氟   Cl   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2
  9-51   2-氟   Cl   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2
  9-52   2-氟   H   -CH2-NHC(O)-   -SH   -CH2CH(CH3)2
  9-53   2-氟   H   -CH2-NHC(O)-   -SH   苄基
  9-54   2，3-二氟   H   -CH2-NHC(O)-   -SH   -CH2C(CH3)3
  9-55   2-氟   H   -CH2-NHC(O)-   -SH   -CH2CH(CH3)2
  9-56   2，3-二氟   H   -CH2-NHC(O)-   -SH   -CH2CH(CH3)2
  实例   R   R2   -X   R5   R6
  9-57   2，3-二氟   H   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH(CH3)-CH2CH3
  9-58   2-氟   H   -CH2-NHC(O)-   -SH   -CH2CF3
  9-59   2，3-二氟   H   -CH2-NHC(O)-   -SH   -CH2C(CH3)3
  9-60   2，3-二氟   H   -CH2-NHC(O)-   -SH   -CH2C(CH3)3
  9-61   2，3-二氟   -CH2CH3   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2
  9-62   2，3-二氟   -CH2CH3   -CH2-NHC(O)-   -SH   -CH2CH(CH3)2
  9-63   2，3-二氟   H   -CH2-NHC(O)-   -SH   -CH2CH(CH3)2
(9-1)4-{2-丁基-4-氯-5-[(2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-3-甲氧基苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C24H34ClN3O4S，496.20；实验值497.2。
(9-2)4-{2-丁基-4-氯-5-[(2-巯基甲基-3-苯基丙酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-3-甲氧基苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C27H32ClN3O4S，530.18；实验值531.2。
(9-3)4-{2-丁基-4-氯-5-[(2-巯基甲基-3-甲基丁酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-3-甲氧基苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C23H32ClN3O4S，482.18；实验值483.2。
(9-4)4-(5-{[2-(2-苄基-3-巯基丙酰基氨基)-乙酰基氨基]甲基}-2-丁基-4-氯咪唑-1-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C29H35ClN4O5S，587.20；实验值588.2。
(9-5)4-{2-丁基-4-氯-5-[(2-羟基氨基甲酰基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-3-甲氧基苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C24H33ClN4O6，509.21；实验值509.6。
(9-6)4-{2-丁基-4-氯-5-[(2-羟基氨基甲酰基-3-苯基丙酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-3-甲氧基苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C27H31ClN4O6，543.19；实验值543.6。
(9-7)2-溴-4-{2-丁基-4-氯-5-[(2-羟基氨基甲酰基-4-甲基戊酰基-氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C23H30BrClN4O5，557.11；实验值558.2。
(9-8)2-溴-4-{2-丁基-4-氯-5-[(2-羟基氨基甲酰基-3-苯基丙酰基-氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C26H28BrClN4O5，591.09；实验值593.2。
(9-9)2-溴-4-{2-丁基-4-氯-5-[(2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C23H31BrClN3O3S，544.10；实验值546.2。
(9-10)5-{2-丁基-4-氯-5-[(2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C29H36ClN3O3S，542.22；实验值543.2。
(9-11)2-溴-4-{2-丁基-5-[((S)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C23H32BrN3O3S，510.13；实验值510.4。1H-NMR(DMSO)8.53(1H，t)，7.72(1H，d)，7.48(2H，d)，7.07(1H，d)，5.51(2H，s)，4.23(2H，m)，2.86(2H，t)，2.34(1H，m)，2.17(1H，t)，1.44，(2H，m)，1.25(5H，m)，0.76(9H，m)。
(9-12)2-溴-4-{2-丁基-5-[((R)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C23H32BrN3O3S，510.13；实验值510.4。1H-NMR(DMSO)8.53(1H，t)，7.72(1H，d)，7.48(2H，d)，7.07(1H，d)，5.51(2H，s)，4.23(2H，m)，2.86(2H，t)，2.34(1H，m)，2.17(1H，t)，1.44，(2H，m)，1.25(5H，m)，0.76(9H，m)。
(9-13)4-{2-丁基-5-[((S)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-2-氟苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C23H32FN3O3S，450.22；实验值451.2。1H-NMR(DMSO)8.48(1H，t)，7.83(1H，t)，7.38(1H，s)，6.95(2H，d)，5.48(2H，s)，4.19(2H，m)，2.75(2H，t)，2.30(1H，m)，2.14(1H，t)，1.46(2H，m)，1.23(5H，m)，0.76(9H，m)。
(9-14)2-溴-4-{5-[((R)-1-(2-溴苄基)-2-羟基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基]2-丁基咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C26H28Br2N4O5，635.04；实验值636.0。
(9-15)2-溴-4-{2-丁基-5-[(R)-2-羟基氨基甲酰基-1-(2-甲基苄基)乙基氨基甲酰基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C27H31BrN4O5，571.15；实验值572.2。
(9-16)4-{2-丁基-5-[((R)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-3-氟苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C23H32FN3O3S，450.22；实验值451.2。1H-NMR(DMSO)8.48(1H，t)，7.73(2H，m)，7.46(1H，s)，5.59(2H，s)，4.22(2H，m)，2.85(2H，t)，2.3(1H，t)，2.16(1H，t)，1.47(2H，m)，1.22(5H，m)，0.75(9H，m)。
(9-17)4-{2-丁基-5-[((R)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-2，6-二氟苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C23H31F2N3O3S，468.21；实验值469.2。1H-NMR(DMSO)8.49(1H，t)，7.38(1H，s)，6.93(2H，d)，5.46(2H，s)，4.21(2H，m)，2.77(2H，t)，2.31(1H，m)，2.18(1H，t)，1.47(2H，m)，1.23(5H，m)，0.78(9H，m)。
(9-18)4-(2-丁基-5-[((S)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-3-氟苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C23H32FN3O3S，450.22；实验值451.2。1H-NMR(DMSO)8.48(1H，t)，7.73(2H，m)，7.46(1H，s)，5.59(2H，s)，4.22(2H，m)，2.85(2H，t)，2.3(1H，t)，2.16(1H，t)，1.47(2H，m)，1.22(5H，m)，0.75(9H，m)。
(9-19)4-{2-丁基-5-[((S)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-2，6-二氟苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C23H31F2N3O3S，468.21；实验值469。1H-NMR(DMSO)8.49(1H，t)，7.38(1H，s)，6.93(2H，d)，5.46(2H，s)，4.21(2H，m)，2.77(2H，t)，2.31(1H，m)，2.18(1H，t)，1.47(2H，m)，1.23(5H，m)，0.78(9H，m)。
(9-20)2-溴-4-(2-丁基-5-{[2-(4-甲氧基苯甲酰基硫烷基甲基)-4-甲基戊酰基氨基]甲基}咪唑-1-基甲基)苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C31H38BrN3O5S，644.17；实验值645.2。
(9-21)4-{5-[(2-乙酰基硫烷基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-丁基咪唑-1-基甲基}-2-溴苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C25H34BrN3O4S，552.15；实验值553.2。
(9-22)2-溴-4-{2-丁基-5-[(2-异丁酰基硫烷基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C27H38BrN3O4S，580.18；实验值581.2。
(9-23)2-溴-4-(2-丁基-5-{[2-(2，2-二甲基丙酰基硫烷基甲基)-4-甲基-戊酰基氨基]甲基}咪唑-1-基甲基)苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C28H40BrN3O4S，594.19；实验值595.2。
(9-24)2-溴-4-(2-丁基-5-{[4-甲基-2-(3-甲基丁酰基硫烷基甲基)戊酰基氨基]甲基}咪唑-1-基甲基)苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C28H40BrN3O4S，594.19；实验值595.2。
(9-25)2-溴-4-{2-丁基-5-[(2-环己烷羰基硫烷基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C30H42BrN3O4S，620.21；实验值621.2。
(9-26)4-{5-[(2-苯甲酰基硫烷基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-丁基咪唑-1-基甲基}-2-溴苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C30H36BrN3O4S，614.16；实验值615.2。
(9-27)4-[5-((R)-1-苄基-2-巯基乙基氨基甲酰基)-2-丁基咪唑-1-基甲基]-2-溴苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C25H28BrN3O3S，530.10；实验值530.2。
(9-28)2-溴-4-[2-丁基-5-((R)-1-巯基甲基-3-甲基丁基氨基甲酰基)咪唑-1-基甲基]苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C22H30BrN3O3S，496.12；实验值496.4。
(9-29)4-{2-丁基-5-[(2-巯基丙酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-2-氟苯甲酸。MSm/z：[M+H+]计算得C19H24FN3O3S，394.15；实验值394.2。
(9-30)4-{2-丁基-5-[(2-巯基丁酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-2-氟苯甲酸。MSm/z：[M+H+]计算得C20H26FN3O3S，408.17；实验值408.2。
(9-31)4-{2-丁基-5-[(2-巯基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-2-氟苯甲酸。MSm/z：[M+H+]计算得C21H28FN3O3S，422.18；实验值422.2。
(9-32)4-{2-丁基-5-[(2-巯基己酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-2-氟苯甲酸。MSm/z：[M+H+]计算得C22H30FN3O3S，436.20；实验值436.2。
(9-33)4-{2-丁基-5-[((R)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-2-氟苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C23H32FN3O3S，450.22；实验值450.2。1H-NMR(DMSO)8.48(1H，t)，7.83(1H，t)，7.38(1H，s)，6.95(2H，d)，5.48(2H，s)，4.19(2H，m)，2.75(2H，t)，2.30(1H，m)，2.14(1H，t)，1.46(2H，m)，1.23(5H，m)，0.76(9H，m)。
(9-34)4-{2-丁基-5-[((R)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-2-甲基苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C24H35N3O3S，446.24；实验值446.6。
(9-35)4-{2-丁基-5-[((R)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-2-甲氧基苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C24H35N3O4S，462.24；实验值462.6。
(9-36)4-{2-丁基-5-[((R)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-2-氯苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C23H32ClN3O3S，466.19；实验值466.2。
(9-37)3-溴-4-{2-丁基-5-[((R)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C23H32BrN3O3S，510.13；实验值510.4。
(9-38)4-{2-丁基-5-[(2-巯基-3-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-2-氟苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C22H30FN3O3S，436.20；实验值436.2。
(9-39)4-{2-丁基-5-[(2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-2-氟苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C22H30FN3O3S，436.20；实验值436.2。
(9-40)4-{2-丁基-5-[(2-巯基庚酰基氨基)甲基]-咪唑-1-基甲基}-2-氟苯甲酸。MSm/z：[M+H+]计算得C23H32FN3O3S，450.22；实验值450.2。
(9-41)4-{2-丁基-5-[((S)2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-3-氯苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C23H32ClN3O3S，466.19；实验值466.4。
(9-42)4-{2-丁基-5-[((S)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-2-氯苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C23H32ClN3O3S，466.19；实验值466.4。
(9-43)4-{2-丁基-5-[((S)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-2，5-二氟苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C23H31F2N3O3S，468.21；实验值468.3。1H-NMR(DMSO)8.50(1H，t)，7.70(1H，m)，7.46(1H，s)，6.86(1H，m)，5.55(2H，s)，4.24(2H，m)，2.83(2H，t)，2.30(1H，m)，2.16(1H，m)，1.52(2H，m)，1.23(5H，m)，0.76(9H，m)。
(9-44)4-{2-丁基-5-[(2-巯基-2-苯基乙酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-2-氟苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C24H26FN3O3S，456.17；实验值456.2。
(9-45)4-(2-丁基-5-{[2-(4-氟苯基)-2-巯基乙酰基氨基]甲基}咪唑-1-基甲基)-2-氟苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C24H25F2N3O3S，474.16；实验值474.2。
(9-46)4-{2-丁基-5-[(2-巯基-4，4-二甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-2-氟苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C23H32FN3O3S，450.22；实验值450.2。
(9-47)4-{2-丁基-5-[((R)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-2，5-二氟苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C23H31F2N3O3S，468.21；实验值468.4。
(9-48)4-{2-丁基-5-[((R)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-2，3-二氟苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C23H31F2N3O3S，468.21；实验值468.4。
(9-49)4-{2-丁基-5-[((S)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-2，3-二氟苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C23H31F2N3O3S，468.21；实验值468.4。1H-NMR(DMSO)8.45(1H，m)，7.62(1H，t)，7.42(1H，s)，6.71(1H，t)，5.59(2H，s)，4.21(2H，m)，2.83(2H，t)，2.28(1H，m)，2.16(1H，t)，2.51(2H，m)，1.24(5H，m)，0.75(9H，m)。
(9-50)4-{2-丁基-4-氯-5-[((R)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-2-氟苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C23H31ClFN3O3S，484.18；实验值484.4。
(9-51)4-{2-丁基-4-氯-5-[((S)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-2-氟苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C23H31ClFN3O3S，484.18；实验值484.4。
(9-52)4-{2-丁基-5-[((R)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-2-氟苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C22H30FN3O3S，436.20；实验值436.2。1H-NMR(DMSO)8.50(1H，t)，7.83(1H，t)，7.42(1H，s)，6.96(2H，t)，5.45(2H，s)，4.23(2H，m)，3.18(2H，m)，2.75(1H，m)，1.18-1.50(7H，m)，0.74(9H，m)。
(9-53)4-{2-丁基-5-[((S)-2-巯基-3-苯基丙酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-2-氟苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C25H28FN3O3S，470.18；实验值470.4。
(9-54)4-{2-丁基-5-[(2-巯基-4，4-二甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-2，3-二氟苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C23H31F2N3O3S，468.21；实验值468.3。
(9-55)4-{2-丁基-5-[((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-咪唑-1-基甲基}-2-氟苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C22H30FN3O3S，436.20；实验值436.4。
(9-56)4-{2-丁基-5-[((R)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-咪唑-1-基甲基}-2，3-二氟苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C22H29F2N3O3S，454.19；实验值454.2。
(9-57)4-{2-丁基-5-[(2-巯基甲基-3-甲基戊酰基氨基)甲基]-咪唑-1-基甲基}-2，3-二氟苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C23H31F2N3O3S，468.21；实验值468.2.
(9-58)4-{2-丁基-5-[(4，4，4-三氟-2-巯基丁酰基氨基)甲基]-咪唑-1-基甲基}-2-氟苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C20H23F4N3O3S，462.14；实验值462.4。
(9-59)4-{2-丁基-5-[((S)-2-巯基-4，4-二甲基戊酰基氨基)甲基]-咪唑-1-基甲基}-2，3-二氟苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C23H31F2N3O3S，468.21；实验值468.5。
(9-60)4-{2-丁基-5-[((R)-2-巯基-4，4-二甲基戊酰基氨基)甲基]-咪唑-1-基甲基}-2，3-二氟苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C23H31F2N3O3S，468.21；实验值468.5。
(9-61)4-{4-乙基-5-[((S)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-丙基咪唑-1-基甲基}-2，3-二氟苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C24H33F2N3O3S，482.22；实验值482.3。
(9-62)-{4-乙基-5-[((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-丙基咪唑-1-基甲基}-2，3-二氟苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C23H31F2N3O3S，468.21；实验值468.4。
(9-63)2，3-二氟-4-{5-[((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-丙基-咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C21H27F2N3O3S，440.17；实验值440.2。
实例10
按照在上文实例中所述程序并替换为适当起始材料和试剂，还制备具有下式的化合物10-1至10-5：
Figure G2008800120896D01021
  实例   R2   R3
  10-1   H   -(CH2)2CH3
  10-2   H   -(CH2)2CH3
  10-3   H   -CH2CH3
  10-4   H   -CH2CH3
  10-5   Cl   -CH2CH3
(10-1)2-溴-4-{5-[((R)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-丙基咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C22H30BrN3O3S，496.12；实验值497.2。
(10-2)2-溴-4-{5-[((S)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-丙基咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C22H30BrN3O3S，496.12；实验值497.2。
(10-3)2-溴-4-{2-乙基-5-[((R)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C21H28BrN3O3S，482.10；实验值483.2。
(10-4)2-溴-4-{2-乙基-5-[((S)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C21H28BrN3O3S，482.10；实验值483.2。1H-NMR(MeOH)8.67(1H，t)，7.83(1H，d)，7.51(2H，d)，7.10(1H，d)，5.57(2H，d)，4.47(1H，dd)，4.61(1H，dd)，2.93(2H，q)，2.56(2H，m)，2.38(1H，m)，1.36(7H，m)，0.83(6H，dd)。
(10-5)2-溴-4-{4-氯-2-乙基-5-[((S)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C21H27BrClN3O3S，516.06；实验值518.0。
实例11
按照在上文实例中所述程序并替换为适当起始材料和试剂，化合物11-1to 11-20还制备具有下式的：
Figure G2008800120896D01031
  实例   R1a   R6
  11-1   -CH(CH3)-O-C(O)O-CH2CH3   苄基
  11-2   -CH3   -(CH2)2-苯基
  11-3   -CH3   -CH2-噻吩-3-基
  11-4   -CH3   -CH2-呋喃-2-基
  11-5   -CH3   苄基
  11-6   -CH2CH3   苄基
  11-7   -(CH2)2CH3   苄基
  11-8   -CH(CH3)-CF3   苄基
  11-9   -(CH2)2-CF2CF3   苄基
  11-10   -CH(CH2F)2   苄基
  11-11   -CH(CH3)-O-C(O)O-CH(CH3)2   苄基
  11-12   -CH(CH3)-O-C(O)O-环己基   苄基
  11-13   环戊基   苄基
  11-14   -CH(CH3)2   苄基
  11-15   -CH2-吡啶-4-基   苄基
  11-16   苄基   苄基
  11-17   4-氟苄基   苄基
  11-18   4-三氟甲基苄基   苄基
  11-19   4-三氟甲氧基苄基   苄基
  11-20   二氢茚-5-基   苄基
(11-1)4-[5-(1-苄基-2-羟基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)-2-丁基-咪唑-1-基甲基]苯甲酸1-乙氧基羰基氧基乙基酯。MS m/z：[M+H+]计算得C31H38N4O8，595.27；实验值595.5。
(11-2)4-[2-丁基-5-((R)-1-羟基氨基甲酰基甲基-3-苯基丙基氨基甲酰基)咪唑-1-基甲基]苯甲酸甲基酯。MS m/z：[M+H+]计算得C28H34N4O5，507.25；实验值508.1。
(11-3)4-[2-丁基-5-((R)-2-羟基氨基甲酰基-1-噻吩-3-基甲基乙基氨基甲酰基)咪唑-1-基甲基]苯甲酸甲基酯。MS m/z：[M+H+]计算得C25H30N4O5S，499.19；实验值500.1。
(11-4)4-[2-丁基-5-((R)-1-呋喃-2-基甲基-2-羟基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)咪唑-1-基甲基]苯甲酸甲基酯。MS m/z：[M+H+]计算得C25H30N4O6，483.22；实验值483.9。
(11-5)4-[5-(1-苄基-2-羟基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)-2-丁基咪唑-1-基甲基]苯甲酸甲基酯。MS m/z：[M+H+]计算得C27H32N4O5，493.24；实验值493.2。
(11-6)4-[5-(1-苄基-2-羟基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)-2-丁基咪唑-1-基甲基]苯甲酸乙基酯。MS m/z：[M+H+]计算得C28H34N4O5，507.25；实验值507.2。
(11-7)4-[5-(1-苄基-2-羟基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)-2-丁基咪唑-1-基甲基]苯甲酸丙基酯。MS m/z：[M+H+]计算得C29H36N4O5，521.27；实验值521.2。
(11-8)4-[5-(1-苄基-2-羟基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)-2-丁基咪唑-1-基甲基]苯甲酸2，2，2-三氟-1-甲基乙基酯。MS m/z：[M+H+]计算得C29H33F3N4O5，575.24；实验值575。
(11-9)4-[5-(1-苄基-2-羟基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)-2-丁基咪唑-1-基甲基]苯甲酸3，3，4，4，4-五氟丁基酯。MS m/z：[M+H+]计算得C30H33F5N4O5，625.24；实验值625。
(11-10)4-[5-(1-苄基-2-羟基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)-2-丁基咪唑-1-基甲基]苯甲酸2-氟-1-氟甲基乙基酯。MS m/z：[M+H+]计算得C29H34F2N4O5，557.25；实验值557。
(11-11)4-[5-(1-苄基-2-羟基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)-2-丁基咪唑-1-基甲基]苯甲酸1-异丙氧基羰基氧基乙基酯。MS m/z：[M+H+]计算得C32H40N4O8，609.28；实验值609.4。
(11-12)4-[5-(1-苄基-2-羟基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)-2-丁基咪唑-1-基甲基]苯甲酸1-环己基氧基羰基氧基乙基酯。MS m/z：[M+H+]计算得C35H44N4O8，649.32；实验值649.4。
(11-13)4-[2-丁基-5-(1-羟基氨基甲酰基甲基-2-苯基乙基氨基甲酰基)咪唑-1-基甲基]苯甲酸环戊基酯。MS m/z：[M+H+]计算得C31H38N4O5，547.28；实验值547。
(11-14)4-[2-丁基-5-(1-羟基氨基甲酰基甲基-2-苯基乙基氨基甲酰基)咪唑-1-基甲基苯甲酸异丙基酯。MS m/z：[M+H+]计算得C29H36N4O5，521.27；实验值521。
(11-15)4-[5-(1-苄基-2-羟基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)-2-丁基咪唑-1-基甲基]苯甲酸吡啶-4-基甲基酯。MS m/z：[M+H+]计算得C32H35N5O5，570.26；实验值570.6。
(11-16)4-[5-(1-苄基-2-羟基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)-2-丁基咪唑-1-基甲基]苯甲酸苄基酯。MS m/z：[M+H+]计算得C33H36N4O5，569.27；实验值569.4。
(11-17)4-[5-(1-苄基-2-羟基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)-2-丁基咪唑-1-基甲基]苯甲酸4-氟苄基酯。MS m/z：[M+H+]计算得C33H35FN4O5，587.26；实验值587.0。
(11-18)4-[5-(1-苄基-2-羟基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)-2-丁基咪唑-1-基甲基]苯甲酸4-三氟甲基苄基酯。MS m/z：[M+H+]计算得C34H35F3N4O5，637.26；实验值638.0。
(11-19)4-[5-(1-苄基-2-羟基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)-2-丁基咪唑-1-基甲基]苯甲酸4-三氟甲氧基苄基酯。MS m/z：[M+H+]计算得C34H35F3N4O6，653.25；实验值653.2。
(11-20)4-[2-丁基-5-(1-羟基氨基甲酰基甲基-2-苯基乙基氨基甲酰基)咪唑-1-基甲基]苯甲酸二氢茚-5-基酯。MS m/z：[M+H+]计算得C35H38N4O5，595.28；实验值595.2。
实例12
按照在上文实例中所述程序并替换为适当起始材料和试剂，还制备其中R是可选择取代基的具有下式的化合物12-1至12-20：
Figure G2008800120896D01051
  实例   R1a   R   R5   R6
  12-1   -CH3   -   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2
  12-2   H   2-溴   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2
  12-3   -CH3   2-溴   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2
  12-4   -CH3   2-溴   -CH2SC(O)CH3   -CH2CH(CH3)2
  12-5   -CH2CH3   2-溴   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2
  12-6   -CH(CH3)2   2-溴   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2
  12-7   -(CH2)3CH3   2-溴   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2
  12-8   -CH3   2-氟   -CH2SC(O)CH3   -CH2CH(CH3)2
  12-9   -CH3   2-甲基   -CH2SC(O)CH3   -CH2CH(CH3)2
  12-10   -CH3   2-甲氧基   -CH2SC(O)CH3   -CH2CH(CH3)2
  12-11   -CH3   2-氯   -CH2SC(O)CH3   -CH2CH(CH3)2
  12-12   -CH3   3-氯   -CH2SC(O)CH3   -CH2CH(CH3)2
  12-13   -CH3   2-氯   -CH2SC(O)CH3   -CH2CH(CH3)2
  12-14   -CH3   2-氟   -SC(O)CH3   苯基
  12-15   -CH3   2-氟   -SC(O)CH3   2-氯苯基
  12-16   -CH3   2-氟   -SC(O)CH3   4-氟苯基
  12-17   -CH3   2-氟   -SC(O)CH3   4-氯苯基
  12-18   -CH3   2-氟   -SC(O)CH3   -CH2CH(CH3)2
  12-19   -CH3   2-氟   -SC(O)CH3   -CH(CH3)2
  12-20   -CH3   2-氟   -SC(O)CH3   -CH2C(CH3)3
(12-1)4-{2-丁基-5-[(2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸甲基酯。MS m/z：[M+H+]计算得C24H35N3O3S，446.24；实验值446.3.。
(12-2)2-溴-4-{2-丁基-5-[(2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C23H32BrN3O3S，510.13；实验值511。
(12-3)2-溴-4-{2-丁基-5-[(2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸甲基酯。MS m/z：[M+H+]计算得C24H34BrN3O3S，524.15；实验值524.4。
(12-4)4-{5-[(2-乙酰基硫烷基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-丁基咪唑-1-基甲基}-2-溴苯甲酸甲基酯。MS m/z：[M+H+]计算得C26H36BrN3O4S，566.16；实验值566.1。
(12-5)2-溴-4-{2-丁基-5-[(2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸乙基酯。MS m/z：[M+H+]计算得C25H36BrN3O3S，538.17；实验值539.2。
(12-6)2-溴-4-{2-丁基-5-[(2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸异丙基酯。MS m/z：[M+H+]计算得C26H38BrN3O3S，552.18；实验值553.2。
(12-7)2-溴-4-{2-丁基-5-[(2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸丁基酯。MS m/z：[M+H+]计算得C27H40BrN3O3S，566.20；实验值567.2。
(12-8)4-{5-[((R)-2-乙酰基硫烷基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-丁基-咪唑-1-基甲基}-2-氟苯甲酸甲基酯。MS m/z：[M+H+]计算得C26H36FN3O4S，506.24；实验值506.2。
(12-9)4-{5-[((R)-2-乙酰基硫烷基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-丁基咪唑-1-基甲基}-2-甲基苯甲酸甲基酯。MS m/z：[M+H+]计算得C27H39N3O4S，502.27；实验值502.2。
(12-10)4-{5-[((R)-2-乙酰基硫烷基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-丁基咪唑-1-基甲基}-2-甲氧基苯甲酸甲基酯。MS m/z：[M+H+]计算得C27H39N3O5S，518.26；实验值518.2。
(12-11)4-{5-[((R)-2-乙酰基硫烷基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-丁基咪唑-1-基甲基}-2-氯苯甲酸甲基酯。MS m/z：[M+H+]计算得C26H36ClN3O4S，522.21；实验值522.1。
(12-12)4-{5-[(S)-2-乙酰基硫烷基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-丁基咪唑-1-基甲基}-3-氯苯甲酸甲基酯。MS m/z：[M+H+]计算得C26H36ClN3O4S，522.21；实验值523.2。
(12-13)4-{5-[((S)-2-乙酰基硫烷基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-丁基咪唑-1-基甲基}-2-氯苯甲酸甲基酯。MS m/z：[M+H+]计算得C26H36ClN3O4S，522.21；实验值523.2。
(12-14)4-{5-[(2-乙酰基硫烷基-2-苯基乙酰基氨基)甲基]-2-丁基咪唑-1-基甲基}-2-氟苯甲酸甲基酯。MS m/z：[M+H+]计算得C27H30FN3O4S，512.19；实验值512.2。
(12-15)4-(5-{[2-乙酰基硫烷基-2-(2-氯苯基)-乙酰基氨基]甲基}-2-丁基咪唑-1-基甲基)-2-氟苯甲酸甲基酯。MS m/z：[M+H+]计算得C27H29ClFN3O4S，546.16；实验值546.2。
(12-16)4-(5-{[2-乙酰基硫烷基-2-(4-氟苯基)-乙酰基氨基]甲基}-2-丁基咪唑-1-基甲基)-2-氟苯甲酸甲基酯。MS m/z：[M+H+]计算得C27H29F2N3O4S，530.18；实验值530.2。
(12-17)4-(5-{[2-乙酰基硫烷基-2-(4-氯苯基)-乙酰基氨基]甲基}-2-丁基咪唑-1-基甲基)-2-氟苯甲酸甲基酯。MS m/z：[M+H+]计算得C27H29ClFN3O4S，546.16；实验值546.2。
(12-18)4-{5-[(2-乙酰基硫烷基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-丁基咪唑-1-基甲基}-2-氟苯甲酸甲基酯。MS m/z：[M+H+]计算得C25H34FN3O4S，492.23；实验值492.2。
(12-19)4-{5-[(2-乙酰基硫烷基-3-甲基丁酰基氨基)甲基]-2-丁基咪唑-1-基甲基}-2-氟苯甲酸甲基酯。MS m/z：[M+H+]计算得C24H32FN3O4S，478.21；实验值478.2。
(12-20)4-{5-[(2-乙酰基硫烷基-4，4-二甲基戊酰基氨基)甲基]-2-丁基咪唑-1-基甲基}-2-氟苯甲酸甲基酯。MS m/z：[M+H+]计算得C26H36FN3O4S，506.24；实验值506.2。
实例13
按照在上文实例中所述程序并替换为适当起始材料和试剂，还制备下列化合物：
4-{5-[(R)-2-((S)-2-乙酰基硫烷基-1-苄基乙基氨基甲酰基)-1-苄基乙基-氨基甲酰基]-2-丁基咪唑-1-基甲基}苯甲酸甲基酯。MS m/z：[M+H+]计算得C38H44N4O5S，669.30；实验值669.5。
实例14
按照在上文实例中所述程序并替换为适当起始材料和试剂，还制备具有下式的化合物14-1至14-24：
Figure G2008800120896D01072
  实例   R1   R2   X   R5   R6
  14-1   -O-CH(CH3)-COOH   Cl   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   -CH2CH(CH3)2
  14-2   -NHSO2-CF3   Cl   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   苄基
  14-3   -NHSO2-CF3   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   苄基
  14-4   -SO2-NHC(O)CH3   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   苄基
  实例   R1   R2   X   R5   R6
  14-5   -SO2-NH-C(O)NH-(CH2)2-CH3   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   苄基
  14-6   -SO2-NH-C(O)NH-(CH2)2-CH3   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   4-氯苄基
  14-7   -NHSO2-CF3   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   -CH2CH(CH3)2
  14-8   -NHSO2-CF3   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   苄基
  14-9   -O-CH(CH3)-COOH   Cl   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   苄基
  14-10   -O-CH(CH3)-COOH   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   -CH2CH(CH3)2
  14-11   -C(O)O-(CH2)2-CF3   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   苄基
  14-12   -SO2OH   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   苄基
  14-13   -SO2OH   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   苄基
  14-14   -SO2OH   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   -CH2CH((CH3)2
  14-15   -SO2OH   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   4-氯苄基
  14-16   -SO2OH   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   苄基
  14-17   -NHSO2-CF3   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   苄基
  14-18   四唑基   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   2-溴苄基
  14-19   四唑基   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   苄基
  14-20   四唑基   H   -C(O)NH-   -CH2COOH   苄基
  14-21   四唑基   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   -CH2CH(CH3)2
  14-22   四唑基   H   -C(O)NH-   -CH2SH   苄基
  14-23   四唑基   H   -C(O)NH-   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2
  14-24   -SO2NHC(O)-苯基   H   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2
(14-1)2-{4-[2-丁基-4-氯-5-(1-羟基氨基甲酰基甲基-3-甲基丁基-氨基甲酰基)咪唑-1-基甲基]苯氧基}丙酸。MS m/z：[M+H+]计算得C25H35ClN4O6，523.22；实验值523.4。
(14-2)2-丁基-5-氯-3-(4-三氟甲烷磺酰基氨基苄基)-3H-咪唑-4-甲酸(1-羟基氨基甲酰基甲基-2-苯基乙基)酰胺。MS m/z：[M+H+]计算得C26H29ClF3N5O5S，616.15；实验值616.4。
(14-3)2-丁基-3-(4-三氟甲烷磺酰基氨基苄基)-3H-咪唑-4-甲酸(1-羟基氨基甲酰基甲基-2-苯基乙基)酰胺。MS m/z：[M+H+]计算得C26H30F3N5O5S，582.19；实验值582.4。
(14-4)3-(4-乙酰基氨磺酰基苄基)-2-丁基-3H-咪唑-4-甲酸(1-羟基氨基甲酰基甲基-2-苯基乙基)酰胺。MS m/z：[M+H+]计算得C27H33N5O6S，556.22；实验值556.3。
(14-5)2-丁基-N-(4-(羟基氨基)-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-1-(4-(N-(丙基氨基甲酰基)氨磺酰基)苄基)-1H-咪唑-5-甲酰胺。MS m/z：[M+H+]计算得C29H38N6O6S，599.26；实验值599.4。
(14-6)(S)-2-丁基-N-(1-(4-氯苯基)-4-(羟基氨基)-4-氧代丁烷-2-基)-1-(4-(N-(丙基氨基甲酰基)氨磺酰基)苄基)-1H-咪唑-5-甲酰胺。MS m/z：[M+H+]计算得C29H37ClN6O6S，633.22；实验值634.2。
(14-7)2-丁基-3-(4-三氟甲烷磺酰基氨基苄基)-3H-咪唑-4-甲酸((S)-1-羟基氨基甲酰基甲基-3-甲基丁基)酰胺。MS m/z：[M+H+]计算得C23H32F3N5O5S，548.21；实验值548.3。
(14-8)2-丁基-3-(4-三氟甲烷磺酰基氨基-苄基)-3H-咪唑-4-甲酸((S)-1-苄基-2-羟基氨基甲酰基乙基)酰胺。MS m/z：[M+H+]计算得C26H30F3N5O5S，582.19；实验值582.3。
(14-9)2-{4-[2-丁基-4-氯-5-(1-羟基氨基甲酰基甲基-2-苯基乙基-氨基甲酰基)咪唑-1-基甲基]苯氧基}丙酸。MS m/z：[M+H+]计算得C28H33ClN4O6，557.21；实验值557.0。
(14-10)2-{4-[2-丁基-5-((S)-1-羟基氨基甲酰基甲基-3-甲基丁基氨基甲酰基)咪唑-1-基甲基]苯氧基}丙酸。MS m/z：[M+H+]计算得C25H36N4O6，489.26；实验值489.4。
(14-11)4-[5-(1-苄基-2-羟基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)-2-丁基咪唑-1-基甲基]苯甲酸3，3，3-三氟丙基酯。MS m/z：[M+H+]计算得C29H33F3N4O5，575.24；实验值575.4。
(14-12)4-[5-(1-苄基-2-羟基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)-2-丁基咪唑-1-基甲基]苯磺酸。MS m/z：[M+H+]计算得C25H30N4O6S，515.19；实验值515.5。
(14-13)4-[5-((S)-1-苄基-2-羟基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)-2-丁基咪唑-1-基甲基]苯磺酸。MS m/z：[M+H+]计算得C25H30N4O6S，515.19；实验值515.5。
(14-14)4-[2-丁基-5-(1-羟基氨基甲酰基甲基-3-甲基丁基氨基甲酰基)咪唑-1-基甲基]苯磺酸。MS m/z：[M+H+]计算得C22H32N4O6S，481.20；实验值481.2。
(14-15)4-{2-丁基-5-[(S)-1-(4-氯苄基)-2-羟基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基]咪唑-1-基甲基}苯磺酸。MS m/z：[M+H+]计算得C25H29ClN4O6S，549.15；实验值550.2。
(14-16)4-[5-((R)-1-苄基-2-羟基氨基甲酰基-乙基氨基甲酰基)-2-丁基咪唑-1-基甲基]苯磺酸。MS m/z：[M+H+]计算得C25H30N4O6S，515.19；实验值515.2。
(14-17)2-丁基-3-(4-三氟甲烷磺酰基氨基苄基)-3H-咪唑-4-甲酸((R)-1-苄基-2-羟基氨基甲酰基乙基)酰胺。MS m/z：[M+H+]计算得C26H30F3N5O5S，582.19；实验值582.2。
(14-18)2-丁基-3-[4-(1H-四唑-5-基)苄基]-3H-咪唑-4-甲酸[(R)-2-(2-溴苯基)-1-羟基氨基甲酰基甲基乙基]酰胺。MS m/z：[M+H+]计算得C26H29BrN8O3，581.15；实验值583.3。
(14-19)2-丁基-3-[4-(1H-四唑-5-基)苄基]-3H-咪唑-4-甲酸((R)-1-羟基氨基甲酰基甲基-2-苯基乙基)酰胺。MS m/z：[M+H+]计算得C26H30N8O3，503.24；实验值503.5。
(14-20)(R)-3-({2-丁基-3-[4-(1H-四唑-5-基)苄基]-3H-咪唑-4-羰基}氨基)-4-苯基丁酸。MS m/z：[M+H+]计算得C26H29N7O3，488.23；实验值488.3。
(14-21)2-丁基-3-[4-(1H-四唑-5-基)苄基]-3H-咪唑-4-甲酸((R)-1-羟基氨基甲酰基甲基-3-甲基丁基)酰胺。MS m/z：[M+H+]计算得C23H32N8O3，469.26；实验值469.2。
(14-22)2-丁基-3-[4-(2H-四唑-5-基)苄基]-3H-咪唑-4-甲酸((R)-1-巯基甲基-2-苯基乙基)酰胺。MS m/z：[M+H+]计算得C25H29N7OS，476.22；实验值476.4。
(14-23)2-丁基-3-[4-(2H-四唑-5-基)苄基]-3H-咪唑-4-甲酸((R)-1-巯基甲基-3-甲基丁基)酰胺。MS m/z：[M+H+]计算得C22H31N7OS，442.23；实验值442.4。
(14-24)2-巯基甲基-4-甲基戊酸[3-(4-苯甲酰基氨磺酰基苄基)-2-丁基-3H-咪唑-4-基甲基]酰胺。MS m/z：[M+H+]计算得C29H38N4O4S2，571.23；实验值571.2。
实例15
按照在上文实例中所述程序并替换为适当起始材料和试剂，还制备具有下式的化合物15-1至15-12：
Figure G2008800120896D01101
  实例   R2   X   R5   R6
  15-1   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   -CH2CH(CH3)2
  15-2   Cl   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2
  15-3   Cl   -C2-NHC(O)-   -CH2SH   苄基
  15-4   Cl   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH(CH3)2
  15-5   Cl   -CH2-NHC(O)-   -SH   -CH(CH3)-CH2CH3
  15-6   Cl   -CH2-NHC(O)-CH2-NHC(O)-   -CH2SH   苄基
  15-7   Cl   -CH2-NHC(O)-   -C(O)N(OH)H   -CH2CH(CH3)2
  15-8   Cl   -CH2-NHC(O)-   -C(O)N(OH)H   苄基
  15-9   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   苄基
  15-10   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   苄基
  15-11   Cl   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   苄基
  15-12   Cl   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H   苄基
(15-1)3-[2-丁基-5-(1-羟基氨基甲酰基甲基-3-甲基丁基氨基甲酰基)咪唑-1-基甲基]苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C23H32N4O5，445.24；实验值445.2。
(15-2)3-{2-丁基-4-氯-5-[(2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C23H32ClN3O3S，466.19；实验值466.2。
(15-3)3-{2-丁基-4-氯-5-[(2-巯基甲基-3-苯基丙酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C26H30ClN3O3S，500.17；实验值500.2。
(15-4)3-{2-丁基-4-氯-5-[(2-巯基甲基-3-甲基丁酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C22H30ClN3O3S，452.17；实验值452.2。
(15-5)3-{2-丁基-4-氯-5-[(2-巯基-3-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C22H30ClN3O3S，452.17；实验值452.2。
(15-6)3-(5-{[2-(2-苄基-3-巯基丙酰基氨基)乙酰基氨基]甲基}-2-丁基-4-氯咪唑-1-基甲基)苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C28H33ClN4O4S，557.19；实验值557.2。
(15-7)3-{2-丁基-4-氯-5-[(2-羟基氨基甲酰基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C23H31ClN4O5，479.20；实验值479.2。
(15-8)3-{2-丁基-4-氯-5-[(2-羟基氨基甲酰基-3-苯基丙酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C26H29ClN4O5，513.18；实验值513.2。
(15-9)3-[2-丁基-5-(1-羟基氨基甲酰基甲基-2-苯基乙基氨基甲酰基)咪唑-1-基甲基]苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C26H30N4O5，479.22；实验值479.4。
(15-10)3-[2-丁基-5-((R)-1-羟基氨基甲酰基甲基-2-苯基乙基氨基甲酰基)咪唑-1-基甲基]苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C26H30N4O5，479.22；实验值479.4。
(15-11)3-[2-丁基-4-氯-5-((R)-1-羟基氨基甲酰基甲基-2-苯基乙基-氨基甲酰基)咪唑-1-基甲基]苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C26H29ClN4O5，513.18；实验值514.2。
(15-12)3-[2-丁基-4-氯-5-(1-羟基氨基甲酰基甲基-2-苯基乙基氨基甲酰基)咪唑-1-基甲基]苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C26H29ClN4O5，513.18；实验值514.2。
实例16
按照在上文实例中所述程序并替换为适当起始材料和试剂，还制备具有下式的化合物16-1至16-4：
Figure G2008800120896D01111
  实例   -X R6
  16-1   -CH2-NHC(O)- -CH2CH(CH3)2
  16-2   -CH2-NHC(O)- 苄基
  16-3   -CH2-NHC(O)- -CH(CH3)2
  16-4   -CH2-NHC(O)-CH2-NHC(O)- 苄基
(16-1)2-{2-丁基-4-氯-5-[(2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C23H32ClN3O3S，466.19；实验值467。
(16-2)2-{2-丁基-4-氯-5-[(2-巯基甲基-3-苯基丙酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C26H30ClN3O3S，500.17；实验值501。
(16-3)2-{2-丁基-4-氯-5-[(2-巯基甲基-3-甲基丁酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C22H30ClN3O3S，452.17；实验值453。
(16-4)2-(5-{[2-(2-苄基-3-巯基丙酰基氨基)乙酰基氨基]甲基}-2-丁基-4-氯咪唑-1-基甲基)苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C28H33ClN4O4S，557.19；实验值558。
实例17
按照在上文实例中所述程序并替换为适当起始材料和试剂，还制备具有下式的化合物17-1至17-14：
Figure G2008800120896D01121
  实例   R2   -X   R5   R6
  17-1   Cl   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH2CH(CH3)2
  17-2   Cl   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   苄基
  17-3   Cl   -CH2-NHC(O)-   -CH2SH   -CH(CH3)2
  17-4   Cl   -CH2-NHC(O)-CH2-NHC(O)-   -CH2SH   苄基
  17-5   Cl   -CH2-NHC(O)-   -C(O)N(OH)H)   -CH2CH(CH3)2
  17-6   Cl   -CH2-NHC(O)-   -C(O)N(OH)H)   -CH(CH3)2
  17-7   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H)   -CH2CH(CH3)2
  17-8   Cl   -C(O)NH-   -C(O)N(OH)H)   苄基
  17-9   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H)   苄基
  17-10   Cl   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H)   苄基
  17-11   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H)   苄基
  17-12   H   -C(O)NH-   -CH2C(O)N(OH)H)   2-溴苄基
  17-13   H   -C(O)NH-   -CH2COOH   苄基
  17-14   H   -CH2-NHC(O)-   -C(O)N(OH)H)   -CH2CH(CH3)2
(17-1)4-{2-丁基-4-氯-5-[(2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-萘-1-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C27H34ClN3O3S，516.20；实验值517.2。
(17-2)4-{2-丁基-4-氯-5-[(2-巯基甲基-3-苯基丙酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-萘-1-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C30H32ClN3O3S，550.19；实验值551.2。
(17-3)4-{2-丁基-4-氯-5-[(2-巯基甲基-3-甲基丁酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-萘-1-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C26H32ClN3O3S，502.19；实验值502.2。
(17-4)4-(5-{[2-(2-苄基-3-巯基丙酰基氨基)乙酰基氨基]甲基}-2-丁基-4-氯咪唑-1-基甲基)萘-1-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C32H35ClN4O4S，607.21；实验值607.2。
(17-5)4-{2-丁基-4-氯-5-[(2-羟基氨基甲酰基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}萘-1-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C27H33ClN4O5，529.21；实验值529.2。
(17-6)4-{2-丁基-4-氯-5-[(2-羟基氨基甲酰基-3-甲基丁酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}萘-1-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C26H31ClN4O5，515.20；实验值515.2。
(17-7)4-[2-丁基-5-(1-羟基氨基甲酰基甲基-3-甲基丁基氨基甲酰基)咪唑-1-基甲基]萘-1-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C27H34N4O5，495.25；实验值495.4。
(17-8)4-[2-丁基-4-氯-5-((S)-1-羟基氨基甲酰基-2-苯基乙基氨基甲酰基)咪唑-1-基甲基]萘-1-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C29H29ClN4O5，549.18；实验值549.2。
(17-9)4-[2-丁基-5-(1-羟基氨基甲酰基甲基-2-苯基乙基氨基甲酰基)咪唑-1-基甲基]萘-1-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C30H32N4O5，529.24；实验值529.4。
(17-10)4-[2-丁基-4-氯-5-(1-羟基氨基甲酰基甲基-2-苯基乙基氨基甲酰基)咪唑-1-基甲基]萘-1-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C30H31ClN4O5，563.20；实验值563.4。
(17-11)4-[2-丁基-5-((R)-1-羟基氨基甲酰基甲基-2-苯基乙基氨基甲酰基)咪唑-1-基甲基]萘-1-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C30H32N4O5，529.24；实验值529.5。
(17-12)4-{5-[(R)-2-(2-溴苯基)-1-羟基氨基甲酰基甲基乙基氨基甲酰基]-2-丁基咪唑-1-基甲基}萘-1-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C30H31BrN4O5，607.15；实验值608.2。
(17-13)4-[2-丁基-5-((R)-1-羧基甲基-2-苯基乙基氨基甲酰基)咪唑-1-基甲基]萘-1-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C30H31N3O5，514.23；实验值514.2。
(17-14)4-{2-丁基-5-[(2-羟基氨基甲酰基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}萘-1-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C27H34N4O5495.25；实验值495.2。
实例18
按照在上文实例中所述程序并替换为适当起始材料和试剂，还制备下列化合物：
Figure G2008800120896D01131
(4-{2-丁基-4-氯-5-[(2-羟基氨基甲酰基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}苯氧基)苯基乙酸。MS m/z：[M+H+]计算得C30H37ClN4O6，585.24；实验值585.4。
制备13
5-溴-2-乙氧基-3H-咪唑-4-甲醛
Figure G2008800120896D01132
将2，4，5-三溴-1H-咪唑(13a)(98.7g，324mmol，1.0eq)溶于1.20L二氯甲烷中并冷却至0℃。向此混合物中添加DIPEA(62mL，360mmol，1.1eq)，继而缓慢地添加[β-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基氯(60.2mL，340mmol，1.05eq)。将所述溶液缓慢地升温至室温。在2小时后，将所述混合物用600mL 1M H3PO4饱和NaCl水溶液(1/10mL)洗涤2x。有机层经MgSO4干燥并蒸发至干燥，产生微黄色液体状中间体(13b)(137g)，其在静置时固化。
将中间体(13b)(130g，290mmol，1.0eq)溶于650mL无水乙醇中。向此混合物中缓慢地添加叔丁醇钾(98.6g，879mmol，3.0eq)并将所述混合物加热至回流16小时。随后将所述混合物冷却至室温，过滤并浓缩。将所得油状物溶于800mL EtOAc中并用400mL饱和NaHCO3洗涤。分离各层且将有机部分用饱和NaCl水溶液洗涤、经MgSO4干燥、过滤并浓缩，产生棕色油状中间体(13c)(115.3g)。MS m/z：[M+H+]计算得C11H20Br2N2O2Si，401.9实验值401.2。
将中间体(13c)(69.5g，174mmol，1.0eq)溶于600mL无水THF中并在氮中冷却至-78℃。逐滴添加正丁基锂存于己烷(72.9mL，180mmol，1.05eq)中的2.5M溶液并将所述混合物在-78℃下搅拌10分钟。随后添加DMF(40mL，520mmol，3.0eq)并将所述混合物在-78℃下搅拌15分钟且随后升温至室温。将反应物用10mL水猝灭，用600mLEtOAc稀释且用100mL水、饱和NaCl水溶液洗涤、经MgSO4干燥且在低压下浓缩。通过硅胶色谱(15-30％EtOAc∶己烷)纯化所回收材料以产生淡黄色油状中间体(13d)(45g)。
将中间体(13d)(105.8g，303mmol，1.0eq)在冰中于0℃下冷却。添加TFA(300mL)并将所述混合物在0℃下搅拌15分钟，随后升温至室温。在90分钟后，将所述混合物在低压下浓缩并重新溶于700mL EtOAc中。将有机部分用2x 600mL饱和碳酸氢盐、饱和NaCl水溶液洗涤、经MgSO4干燥并在低压下浓缩以产生黄色固体。将所述材料悬浮于300mL己烷中并在0℃下搅拌30分钟。将所述材料过滤并用150mL冷己烷洗涤固体以产生苍白色固体状标题化合物(61.2g)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.4(m，3H)，4.5(m，2H)，5.2(s，1H)，9.2(d，1H)。
制备14
4′-溴甲基-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯
Figure G2008800120896D01141
向1.0M DCC存于二氯甲烷(505mL，505mmol，1.0eq)中的在0℃下冷却的溶液中添加2-溴苯甲酸(14a)(101.6g，505mmol，1.0eq)，继而添加DMAP(5.7g，470mmol，0.09eq)和叔丁醇(53.2mL，560mmol，1.1eq)。将所述混合物在室温下搅拌18小时且随后过滤。将有机部分用400mL饱和NaHCO3、饱和NaCl水溶液洗涤、经MgSO4干燥、过滤并浓缩以产生油状粗制中间体(14b)(141.8g)。
将粗制中间体(14b)(111.2g，433mmol 1.0eq)和3-氟-4-甲基苯基硼酸(73.2g，476mmol，1.1eq)悬浮于异丙醇(370mL)中添加碳酸钠存于水(370mL)中的2.0M溶液并在氮中对所述混合物实施脱气。随后添加四(三苯基膦)钯(0)(5.0g，4.3mmol，0.01eq)并将所述混合物在90℃下搅拌46小时。将所述混合物冷却至室温，用800mL EtOAc稀释并分离各层。将有机部分用饱和NaCl水溶液洗涤并在低压下浓缩。通过硅胶色谱(4-6％EtOAc∶己烷)纯化所回收油状物以产生油状中间体(14c)(97.4g)。
将中间体(14c)(89.8g，314mmol，1.0eq)溶于CCl4(620mL)中并在氮中实施脱气。添加NBS(55.8g，314mmol，1.0eq)，继而添加过氧化苯甲酰(1.5g，6.3mmol，0.02eq)并将所述混合物在90℃下在氮中加热16小时。将所述反应物在冰浴中冷却、过滤并在低压下浓缩。将所回收油状物与150mL 3％EtOAc∶己烷一起研磨。将所述溶液在-20℃下冷淬2小时，随后过滤且用200mL冷3％EtOAc∶己烷溶液洗涤以产生灰白色固体状标题化合物(88.9g)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.3(m，9H)，4.6(s，2H)，7.0-7.1(m，2H)，7.3(dd，1H)，7.4(m，1H)，7.5(m，1H)，7.8(dd，1H)。
制备15
4′-(5-氨基甲基-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基)-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯
Figure G2008800120896D01151
4′-(4-溴-2-乙氧基-5-甲酰基咪唑-1-基甲基)-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯(15a)：将5-溴-2-乙氧基-3H-咪唑-4-甲醛(15.0g，68.5mmol)、4′-溴甲基-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯(25.0g，68.5mmol)和碳酸钾(9.5g，68.5mmol)溶于DMF(958mL，12.4mol)中并在室温下搅拌2小时。将所述反应物用水猝灭并将所述混合物用EtOAc萃取、用饱和NaCl水溶液洗涤、经MgSO4干燥、过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(0-30％EtOAc∶己烷)纯化所述混合物以产生中间体(15a)(25g)。MS m/z：[M+H+]计算得C24H24BrFN2O4，503.3；实验值503.2。1H-NMR(CDCl3)：9.57(1H，s)，7.80(1H，d)，7.48(2H，m)，7.27(1H，s)，7.11(1H，t)，7.01(2H，d)，5.47(2H，s)，4.33(2H，q)，1.41(3H，t)，1.24(9H，s)。
4′-(2-乙氧基-5-甲酰基-4-乙烯基咪唑-1-基甲基)-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯(15b)：将中间体(15a)(11.0g，21.8mmol)溶于1，2-二甲氧基乙烷(100mL，1mol)中。添加四(三苯基膦)钯(0)(252mg，218μmol)并将所述混合物在氮中搅拌20分钟。随后添加水(48mL，2.6mol)，2，4，6-三乙烯基环三硼氧烷吡啶复合物(2.1g，8.7mmol)和碳酸钾(3.0g，21.8mmol)并将所述混合物在90℃下在氮中加热。在2小时后，将所述混合物冷却至室温、用EtOAc稀释、用水和饱和NaCl水溶液洗涤、经MgSO4干燥、过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(0-50％EtOAc∶己烷)纯化所述混合物以产生中间体(15b)(9.8g)。MS m/z：[M+H+]计算得C26H27FN2O4，451.2；实验值451.0。1H-NMR(CDCl3)：8.17(1H，s)，7.79(1H，d)，7.48(1H，t)，7.40(1H，t)，7.28(1H，s)，7.01(2H，m)，6.86(1H，t)，6.67(1H，m)，5.95(1H，d)，5.41(2H，s)，5.27(1H，d)，4.48(2H，q)，1.38(3H，t)，1.25(9H，s)。
4′-[2-乙氧基-5-(羟基亚氨基甲基)-4-乙烯基咪唑-1-基甲基]-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯(15c)：将中间体(15b)(19.5g，43.4mmol)溶于吡啶(100mL，1mol)中。添加羟胺氢氯酸盐(9.0g，130mmol)，继而添加水(50mL，3mol)并将所述混合物在室温下搅拌过夜。随后添加水(100mL)并将所述混合物搅拌20分钟。将沉淀过滤出并干燥以产生中间体(15c)(13.5g)。MS m/z：[M+H+]计算得C26H28FN3O4，466.2；实验值466.4。1H-NMR(CDCl3)：9.78(1H，s)，7.81(1H，d)，7.48(2H，m)，7.26(1H，s)，7.0(4H，m)，6.20(1H，d)，5.53(1H，d)，5.50(2H，s)，4.55(2H，q)，1.43(3H，t)，1.25(9H，s)。
将中间体(15c)(4.0g，8.6mmol)溶于乙醇(250mL，4.3mol)和硫酸(0.50mL，9.4mmol)中并实施超声波处理。在完全溶解后，将所述混合物添加至存于20mL乙醇中的10％Pd/C，德古萨(Degussa)型，经润湿，50％(0.05∶0.45∶0.5，钯∶炭黑∶水，3.0g，1.4mmol)中。对所述溶液实施脱气并在室温下于氢中搅拌5小时。将钯过滤出并将所述混合物浓缩以产生标题化合物(3.3g)。MS m/z：[M+H+]计算得C26H32FN3O3，454.3；实验值454.2。1H-NMR(CDCl3)：7.82(1H，d)，7.50(1H，t)，7.42(1H，t)7.35(1H，d)，7.27(1H，d)，7.12(1H，s)，7.04(1H，d)，5.34(1H，b)，4.65(2H，s)，4.40(2H，q)，4.12(2H，q)，2.70(1H，b)，1.50(3H，t)，1.28(9H，s)，1.17(3H，t)。
中间体(15a)的替代合成
将5-溴-2-乙氧基-3H-咪唑-4-甲醛(19.8g，90.6mmol)和4′-溴甲基-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯(33.1g，90.6mmol)溶于DMF(400mL)中。将所述混合物在冰浴中冷却并经5分钟添加碳酸钾(12.5g，90.6mmol)。缓慢地升温，过夜。随后将所述反应物用水猝灭。所述混合物用300mL EtOAc萃取、用饱和NaCl水溶液洗涤、经MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过硅胶色谱(0-30％EtOAc∶己烷)纯化所述产物以获得白色固体状中间体(15a)(34.2g)。MS m/z：[M+H+]计算得C24H24BrFN2O4，503.3；实验值503.2。1H NMR(CDCl3)9.57(1H，s)，7.80(1H，d)，7.48(2H，m)，7.27(1H，s)，7.11(1H，t)，7.01(2H，d)，5.47(2H，s)，4.33(2H，q)，1.41(3H，t)，1.24(9H，s)。
标题化合物的替代合成
将中间体(15c)(4.5g，9.7mmol)溶于乙酸(100mL，2000mmol)中并在室温下搅拌10分钟。随后添加锌粉(5.9g，90.2mmol)并将所述混合物搅拌45分钟。过滤出锌并浓缩乙酸。使残留物吸收于EtOAc中并用碳酸氢钠和饱和NaCl水溶液洗涤。有机层经MgSO4干燥、过滤并在真空中浓缩。将所述残留物添加至存于乙醇(200mL，3mol)中的10％Pd/C，德古萨(Degussa)型，经润湿，50％(0.05∶0.45∶0.5，钯∶炭黑∶水，400mg，0.2mmol)中。对所述混合物实施脱气并在氢中搅拌1.5小时。将钯过滤出并将溶剂浓缩以获得标题化合物(4.6g)。MS m/z：[M+H+]计算得C26H32FN3O3，454.3；实验值454.2。1H-NMR(CDCl3)：7.82(1H，d)，7.50(1H，t)，7.42(1H，t)7.35(1H，d)，7.27(1H，d)，7.12(1H，s)，7.04(1H，d)，5.34(1H，b)，4.65(2H，s)，4.40(2H，q)，4.12(2H，q)，2.70(1H，b)，1.50(3H，t)，1.28(9H，s)，1.17(3H，t)。
标题化合物的替代合成
将中间体(15c)(5.1g，11mmol)溶于乙酸(100mL)和硫酸(640μL，12mmol)中。在氮中对所述混合物实施脱气并添加10％Pd/C，德古萨(Degussa)型，经润湿，50％(0.05∶0.45∶0.5，钯∶炭黑∶水，1.5g，723μmol)中。随后于氢中在50psi下使用帕尔(Parr)振荡器对所述混合物实施脱气并在室温下振荡。在12小时后，将所述混合物过滤并在低压下浓缩。将所回收材料溶于50mL EtOAc中、用50mL饱和碳酸氢盐、饱和NaCl水溶液洗涤并蒸发。通过硅胶色谱(0-10％MeOH∶DCM)纯化所述材料以产生澄清油状标题化合物(4.6g)。MS m/z：[M+H+]计算得C26H32FN3O3，454.3；实验值454.2。1HNMR(CDCl3)7.82(1H，d)，7.50(1H，t)，7.42(1H，t)7.35(1H，d)，7.27(1H，d)，7.12(1H，s)，7.04(1H，d)，5.34(1H，b)，4.65(2H，s)，4.40(2H，q)，4.12(2H，q)，2.70(1H，b)，1.50(3H，t)，1.28(9H，s)，1.17(3H，t)。
实例19
4′-{5-[((S)-2-乙酰基硫烷基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲 基}-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯(19a；R 1a ＝叔丁基；R 5a ＝-C(O)CH 3 )；4′-(5-[((S)-2- 乙酰基硫烷基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基 -2-甲酸(19b；R 1a ＝H；R 5a ＝-C(O)CH 3 )；和4′-{2-乙氧基-4-乙基-5-[((S)-2-巯基-4-甲基 戊酰基氨基)甲基]-咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸(19c；R 1a ＝H:R 5a ＝H)
Figure G2008800120896D01171
将(S)-2-乙酰基硫烷基-4-甲基戊酸(877mg，4.6mmol)溶于DMF(20mL，300mmol)中。添加HATU(1.8g，4.6mmol)和DIPEA(0.8mL，4.6mmol)并将所述混合物在室温下搅拌30分钟。添加存于DMF(20mL，300mmol)和DIPEA(0.8mL，4.6mmol)中的4′-(5-氨基甲基-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基)-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯(1.9g，4.2mmol)并将所述混合物在室温下搅拌2小时。将反应物用水猝灭、用EtOAc萃取、用饱和NaCl水溶液洗涤、经MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过硅胶色谱(0-50％EtOAc∶己烷)纯化所述混合物以获得乙酰基硫烷基酯中间体(19a)(2.4g)。MS m/z：[M+H+]计算得C34H44FN3O5S，626.3；实验值626.2。1H-NMR(CDCl3)：7.80(1H，d)，7.48(1H，t)，7.40(1H，t)，7.25(1H，d)，7.06(2H，d)，6.88(1H，t)，6.08(1H，t)，4.96(2H，s)，4.38(2H，q)，4.22(2H，m)，3.86(1H，t)，2.50(2H，q)，2.32(3H，s)，1.82(1H，m)，1.64(1H，m)，1.52(1H，m)，1.34(3H，t)，1.26(9H，s)，1.18(3H，t)，0.87(6H，dd)。
将中间体(19a)溶于DCM∶TFA(1∶1)(各自为5mL)中并在室温下搅拌3小时，随后浓缩并进一步处理以提供乙酰基硫烷基酸中间体(19b)。MS m/z：[M+H+]计算得C30H36FN3O5S，570.2；实验值570.4。1H-NMR(DMSO)：8.64(1H，b)，7.72(1H，d)，7.55(1H，t)，7.44(1H，t)，7.33(1H，d)，7.16(1H，d)，7.07(1H，d)，6.95(1H，b)，5.05(2H，s)，4.35(2H，d)，4.12(2H，t)，40.5(2H，t)，2.26(3H，s)，1.64(1H，m)，1.40(2H，m)，1.28(3H，t)，1.10(3H，t)，0.80(6H，dd)。
将中间体(19b)溶于MeOH(20ml)中并添加10N NaOH(2ml)。将所述混合物在室温下在氮中搅拌25分钟，然后将反应物用乙酸猝灭并浓缩所述混合物。通过制备型HPLC(10-70％)纯化所得材料以获得作为TFA盐的最终产物(19c)(1.6g；纯度为98％)。MS m/z：[M+H+]计算得C28H34FN3O4S，528.2；实验值528.2。1H-NMR(DMSO)：8.40(1H，s)，7.74(1H，d)，7.57(1H，t)，7.47(1H，t)，7.35(1H，d)，7.18(1H，d)，7.09(1H，d)，7.02(2H，b)，5.11(2H，s)，4.40(2H，d)，4.18(2H，d)，3.28(1H，q)，2.68(1H，d)，2.48(1H，d)，1.58(2H，m)，1.44(1H，m)，1.26(3H，t)，1.14(3H，t)，0.79(6H，dd)。
标题化合物(19c)的替代合成
另一选择为，通过下述程序来获得中间体(19a)：向4′-(5-氨基甲基-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基)-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯(1.2g，2.7mmol)溶于DCM(45mL)中的经冰-盐浴(-5℃)冷却的冷溶液中添加存于5mL DCM和EDC(535mg，2.8mmol)中的(S)-2-乙酰基硫烷基-4-甲基戊酸(手性纯度97.3％S：531mg，2.8mmol)。将所述混合物在-5℃下于氮中搅拌1小时。所述反应物通过添加1M H3PO4与饱和NaCl水溶液(1∶3；50mL)的混合物来猝灭并用DCM(200mL)稀释。在分液漏斗中振荡后，收集有机层并用饱和NaHCO3洗涤。在经MgSO4干燥后，将有机层蒸发至干燥，产生淡黄色油状中间体(19a)。粗制产物(2.1g)未进一步纯化即用于下一步骤中。ESMS[M+H+]计算得C34H44FN3O5S，626.31；实验值626.4。分析型HPLC滞留时间＝3.62min；梯度条件＝25-95％MeCN/H2O，经5min。通过用TFA/DCM(2∶1)在室温下处理1小时及用存于MeOH中的1M NaOH在室温下处理5分钟分两步对叔丁基酯和巯基乙酰基实施完全去保护，提供作为TFA盐的最终产物(19c)。通过对手性固定相实施分析型HPLC测得其手性纯度为97.1％S单一异构体。
标题化合物(19c)的替代合成
在烧瓶中将4′-(5-氨基甲基-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基)-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯(4.0g，8.8mmol)、(S)-2-乙酰基硫烷基-4-甲基戊酸(1.7g，8.8mmol)、4-甲基吗啉(970μL，8.82mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(1.2g，8.8mmol)合并在一起并溶于DMF(100mL，1.300mol)中且在0℃下冷却10分钟。随后添加EDC(1.6mL，8.8mmol)并将所述混合物在0℃下搅拌1小时且随后在室温下搅拌1小时和15分钟。将所述反应物用水(100mL)猝灭并用EtOAc(100mL)萃取且浓缩。通过柱色谱(0-50％EtOAc∶己烷)纯化所述混合物以获得4.2g中间体(19a)。将中间体(19a)溶于DCM∶TFA(各自为10mL)中将所述混合物在室温下搅拌3小时且随后浓缩。使残留物吸收于EtOAc中，用饱和NaHCO3溶液洗涤、经MgSO4干燥、并浓缩以产生3.7g中间体(19b)。将中间体(19b)溶于30mL MeOH中。对所述溶液实施脱气、在氮中搅拌并在0℃下冷却。添加存于MeOH(2eq.)中的25mL 0.5M甲醇钠并将所述混合物在0℃下在氮中搅拌20分钟。随后用1N HCl(15mL)酸化所述混合物。将所述混合物浓缩、溶于EtOAc中、用水洗涤、经MgSO4干燥、过滤且随后浓缩。通过制备型HPLC 10-70％MeCN：水与0.5％TFA(70分钟方法)纯化所述产物。将所述产物溶于～4mL MeCN、3mL水和0.5mL TFA中以便注入柱中。分离得2g最终产物(19c)，纯度为98％，93.6％ee。
作为HCl盐的标题化合物(19c)的合成
作为HCl盐的标题化合物(19c)还可以如下方式获得。离子交换柱的制备：将40克安珀莱特(amberlite)IRA-900树脂(奥尔德里奇(Aldrich))悬浮于400mL 1M HCl中。将所述混合物振荡60分钟并倾倒出全部上清液以提供经润湿树脂，其随后被转移至100mL塑性柱中。向所述树脂的顶层添加少量沙。通过用水(200mL)和50％MeCN水溶液(200mL)洗脱直至所经过洗脱剂的pH为～5来洗涤所述柱。将4′-{2-乙氧基-4-乙基-5-[((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基-氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸(945mg)的TFA盐溶于50％MeCN水溶液(5mL)中并装填至制得柱中。用50％MeCN水溶液在重力下对所述化合物实施洗脱。将各部分以5mL体积收集起来并通过HPLC和LCMS分析。将具有期望质量的各部分合并在一起并冻干，提供作为HCl盐的标题化合物(19c)(700mg)。使用离子型色谱分析所述盐的离子含量，得到7.1％Cl(w/w)。
标题化合物(19c)的(R)型对映异构体的制备
通过下述程序获得标题化合物(19c)的(R)对映异构体。
4′-{5-[((R)-2-乙酰基硫烷基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯(19a′)：将4′-(5-氨基甲基-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基)-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯(128mg，282μmol)、(R)-2-乙酰基硫烷基-4-甲基戊酸(53.7mg，282μmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(38.4mg，282μmol)和4-甲基吗啉(31.0μL，282μmol)合并在一起并溶于DMF(2.5mL，32.3mmol)中且在0℃下冷却10分钟。添加EDC(50.0μL，282μmol)。在20分钟后，将所述混合物升温至室温。所述反应在90分钟后完成，如通过HPLC和LCMS所测定并添加水(5mL)。将所述混合物用EtOAc萃取2X、用1N HCl(10mL)、水和饱和NaCl水溶液洗涤、经MgSO4干燥、过滤并浓缩以产生黄色油状物(164mg)。通过硅胶色谱(12g，0-100％EtOAc∶己烷)纯化此材料以产生第一批无色油状乙酰基硫烷基酯中间体(19a′)(46mg)。
将4′-(5-氨基甲基-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基)-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯(120.0mg，265μmol)和(R)-2-乙酰基硫烷基-4-甲基戊酸(50.3mg，264μmol)溶于二氯甲烷(2.0mL，31.2mmol)中并在0℃下冷却10分钟。添加EDC(46.8μL，264μmol)。将所述混合物经2小时升温至室温。随后在0℃下冷却所述混合物并添加DIPEA(46.1μL，264μmol)。将此混合物在0℃下搅拌5分钟，随后升温至室温。在30分钟后，添加水(5mL)。将所述混合物用DCM萃取2X、用饱和NaCl水溶液洗涤、经MgSO4干燥、过滤并浓缩以产生黄色油状物(164mg)。通过硅胶色谱(12g，0-100％EtOAc∶己烷)纯化此材料以提供第二批无色油状乙酰基硫烷基酯中间体(19a′)(68mg)。
4′-{5-[((R)-2-乙酰基硫烷基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸(19b′)：将合并在一起的各批中间体(19a′)(114mg，182μmol)溶于二氯甲烷(2.0mL，31mmol)中。添加TFA(2.0mL，26mmol)。在60分钟后，将所述混合物浓缩。添加饱和碳酸氢盐(5mL)并将所述混合物用EtOAc萃取3X、用饱和NaCl水溶液洗涤、经MgSO4干燥、过滤并浓缩以提供90mg粗制乙酰基硫烷基酸中间体(19b′)。
使中间体(19b′)吸收于MeOH(2.0mL)中并在0℃下在氮中冷却。添加存于MeOH(729μL，364μmol)中的0.50M甲醇钠。在30分钟后，将所述混合物用6NHCl(90μL)酸化并浓缩。通过制备型HPLC纯化产物以产生白色固体状4′-{2-乙氧基-4-乙基-5-[((R)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸TFA盐(59.4mg；纯度为96.0％)。分析所述产物的手性纯度且发现为99％ee。MS m/z：[M+H+]计算得C28H34FN3O4S，528.23；实验值528.2。
制备16
4′-(5-氨基甲基-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯
4′-(4-溴-2-乙氧基-5-甲酰基咪唑-1-基甲基)-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯(16a)：将5-溴-2-乙氧基-3H-咪唑-4-甲醛(6.0g，27.4mmol)、4′-溴甲基-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯(10.0g，27.4mmol)和碳酸钾(3.8g，27.4mmol)溶于DMF(383mL，4950mmol)中并将所述混合物在室温下搅拌2小时。将反应物用水猝灭且将所述混合物用EtOAc萃取、用饱和NaCl水溶液洗涤、经MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过硅胶色谱(0-30％EtOAc∶己烷)纯化所得材料以产生中间体(16a)(9.5g)。MS m/z：[M+H+]计算得C24BrFN2O4503.3；实验值503.2。1H-NMR(CDCl3)：9.57(1H，s)，7.80(1H，d)，7.48(2H，m)，7.27(1H，s)，7.11(1H，t)，7.01(2H，d)，5.47(2H，s)，4.33(2H，q)，1.41(3H，t)，1.24(9H，s)。
4′-(2-乙氧基-5-甲酰基-4-乙烯基咪唑-1-基甲基)-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯(16b)：将中间体(16a)(9.5g，18.9mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(1.0g，0.9mmol)、(2-乙烯基)三正丁基锡(11.0mL，37.8mmol)溶于DMF(70mL，900mmol)中并在90℃下加热1.5小时。将所述混合物冷却至室温并添加300mL EtOAc。使用20％氟化钾溶液(2x 100mL)和饱和NaCl水溶液洗涤有机层。通过硅胶色谱(0-60％EtOAc∶己烷)纯化所得材料以产生中间体(16b)(7.7g)。MS m/z：[M+H+]计算得C26H27FN2O4，451.2；实验值451.0。1H-NMR(CDCl3)：8.17(1H，s)，7.79(1H，d)，7.48(1H，t)，7.40(1H，t)，7.28(1H，s)，7.01(2H，m)，6.86(1H，t)，6.67(1H，m)，5.95(1H，d)，5.41(2H，s)，5.27(1H，d)，4.48(2H，q)，1.38(3H，t)，1.25(9H，s)。
4′-[2-乙氧基-5-(羟基亚氨基甲基)-4-乙烯基咪唑-1-基甲基]-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯(16c)：将中间体(16b)(7.7g，17.2mmol)溶于吡啶(40mL，500mmol)中。添加羟胺氢氯酸盐(3.6g，51.5mmol)，继而添加水(20mL，1mol)。将所述混合物在室温下搅拌过夜。加入水(50毫升)并搅拌20分钟。将沉淀过滤出并干燥以产生中间体(16c)(7.8g).MS m/z：[M+H+]计算得C26H28FN3O4，466.2；实验值466.4。1H-NMR(CDCl3)：9.78(1H，s)，7.81(1H，d)，7.48(2H，m)，7.26(1H，s)，7.0(4H，m)，6.20(1H，d)，5.53(1H，d)，5.50(2H，s)，4.55(2H，q)，1.43(3H，t)，1.25(9H，s)。
4′-[2-乙氧基-4-乙基-5-(羟基亚氨基甲基)咪唑-1-基甲基]-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯(16d)：将中间体(16c)(7.8g，16.6mmol)溶于乙醇(420mL，7.2mol)中。添加泊尔曼(Pearlman)催化剂，经润湿(0.1∶0.4∶0.5，氢氧化钯∶炭黑∶水，6g，4mmol)。对所述混合物实施脱气并于氢中搅拌2小时。将钯过滤出并将溶剂浓缩以产生中间体(16d)(7.7g)。MS m/z：[M+H+]计算得C26H30FN3O4，468.2；实验值468.4。
将中间体(16d)(7.9g，16.8mmol)、NaBH3CN(4.8g，75.7mmol)和乙酸铵(2.9g，37.0mmol)溶于MeOH中。将所述混合物冷却至0℃并搅拌15分钟然后添加氯化钛(III)(7.8g，50.4mmol)。将所述混合物在0℃下搅拌10分钟，随后升温至室温并搅拌4小时。添加氢氧化铵(75mL)以猝灭所述反应物并将所述混合物在室温下搅拌过夜。随后添加75mL饱和碳酸氢钠。将所得混合物用DCM萃取4次、经MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过硅胶色谱(0-10％MeOH存于DCM中的混合物)纯化所得材料以获得标题化合物(4.7g)。MS m/z：[M+H+]计算得C26H32FN3O3，454.3；实验值454.4。1H-NMR(CDCl3)：7.82(1H，d)，7.50(1H，t)，7.42(1H，t)7.35(1H，d)，7.27(1H，d)，7.12(1H，s)，7.04(1H，d)，5.34(1H，b)，4.65(2H，s)，4.40(2H，q)，4.12(2H，q)，2.70(1H，b)，1.50(3H，t)，1.28(9H，s)，1.17(3H，t)。
实例20
4′-{5-[((S )-2-乙酰基硫烷基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基 甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯(20a；R 1a ＝叔丁基；R 5a ＝-C(O)CH 3 )；4′-(5-[((S)-2- 乙酰基硫烷基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基}-3′-氟联 苯基-2-甲酸(20b；R 1a ＝H；R 5a ＝-C(O)CH 3 )；4′-(2-乙氧基-4-乙基-5-[((S)-2-巯基甲基-4- 甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸(20c；R 1a ＝H；R 5a ＝H)
Figure G2008800120896D01211
将(S)-2-乙酰基硫烷基甲基-4-甲基戊酸(2g，9.7mmol)溶于DMF(100mL，1000mmol)中。添加HATU(3.7g，9.7mmol)和DIPEA(1.5mL，8.8mmol)并将所述混合物在室温下搅拌20分钟。添加存于DMF(20mL，200mmol)与DIPEA(1.5mL，8.8mmol)中的4′-(5-氨基甲基-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基)-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯(4.0g，8.8mmol)并将所述混合物在室温下搅拌过夜。将反应物用水猝灭并将所述混合物用EtOAc萃取、用饱和NaCl水溶液洗涤、经MgSO4干燥、过滤并浓缩以产生乙酰基硫烷基酯中间体(20a)。使此中间体吸收于DCM:TFA(各自为4mL)中、在室温下搅拌4小时且随后浓缩以产生乙酰基硫烷基酸中间体(20b)。将此中间体溶于1∶1MeOH∶1NNaOH(各自为4mL)并在室温下在氮中搅拌1小时，然后将反应物用乙酸猝灭并浓缩所述混合物。通过制备型HPLC(10-70％存于水中的MeCN，含0.05％TFA)纯化所述残留物以获得最终产物(20c)(2.8g；纯度为98％)。MS m/z：[M+H+]计算得C29H36FN3O4S，542.2；实验值542.4。1H-NMR(DMSO)：8.39(1H，s)，7.75(1H，d)，7.58(1H，t)，7.45(1H，t)，7.34(1H，d)，7.19(1H，d)，7.10(2H，m)，5.16(2H，s)，4.43(2H，m)，4.18(2H，m)，2.58(2H，m)，2.41(1H，m)，2.32(2H，m)，2.10(1H，t)，1.24(8H，m)，0.78(6H，dd)。
制备17
4′-(5-氨基甲基-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基)-联苯基-2-甲酸叔丁基酯
Figure G2008800120896D01221
4′-(4-溴-2-乙氧基-5-甲酰基咪唑-1-基甲基)联苯基-2-甲酸叔丁基酯(17a)：将5-溴-2-乙氧基-3H-咪唑-4-甲醛(3.0g，13.7mmol)、4′-溴甲基联苯基-2-甲酸叔丁基酯(4.8g，13.7mmol)和碳酸钾(1.9g，13.7mmol)溶于DMF(60mL，780mmol)中并将所述混合物在室温下搅拌过夜。将反应物用水猝灭并将所述混合物用EtOAc萃取、用饱和NaCl水溶液洗涤、经MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过硅胶色谱(0-30％EtOAc∶己烷)纯化所得材料以产生中间体(17a)(5.6g)。MS m/z：[M+H+]计算得C24H25BrN2O4，485.1；实验值485.3。1H-NMR(CDCl3)：9.58(1H，s)，7.80(1H，d)，7.50(1H，t)，7.40(1H，t)，7.30(5H，m)，5.42(2H，s)，4.57(2H，q)，1.46(3H，t)，1.18(9H，s)。
4′-(2-乙氧基-5-甲酰基-4-乙烯基咪唑-1-基甲基)联苯基-2-甲酸叔丁基酯(17b)：将中间体(17a)(5.6g，11.5mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(2.1g，1.8mmol)和(2-乙烯基)三正丁基锡(13.5mL，46.2mmol)溶于DMF(70mL，900mmol)中并在90℃下加热1.5小时。将所述混合物冷却至室温并添加300mL EtOAc。使用20％氟化钾溶液(2x100mL)和饱和NaCl水溶液洗涤有机层。通过硅胶色谱(0-60％EtOAc∶己烷)纯化所得材料以产生中间体(17b)(4.3g)。MS m/z：[M+H+]计算得C26H28N2O4，433.2；实验值433.4。
4′-[2-乙氧基-5-(羟基亚氨基甲基)-4-乙烯基咪唑-1-基甲基]联苯基-2-甲酸叔丁基酯(17c)：将中间体(17b)(4.3g，10mmol)溶于吡啶(40mL，500mmol)中。添加羟胺氢氯酸盐(1.7g，25mmol)，继而添加水(20mL，1000mmol)。将所述混合物在室温下搅拌过夜。添加水(30mL)并将所述混合物搅拌20分钟。将沉淀过滤出并干燥以产生中间体(17c)(3.5g).MS m/z：[M+H+]计算得C26H29N3O4，448.2；实验值448.3。
4′-[2-乙氧基-4-乙基-5-(羟基亚氨基甲基)咪唑-1-基甲基]联苯基-2-甲酸叔丁基酯(17d)：将中间体(17c)(3.5g，7.7mmol)溶于乙醇(100mL，2mol)中。添加泊尔曼催化剂，经润湿(0.1∶0.4∶0.5，氢氧化钯∶炭黑∶水，660mg)。对所述混合物实施脱气并在室温下于氢中搅拌3小时。将钯过滤出并浓缩溶质以产生中间体(17d)(3.3g)。MS m/z：[M+H+]计算得C26H31N3O4，450.2；实验值450.3。
将中间体(17d)(3.5g，7.7mmol)、NaBH3CN(1.9g，30.5mmol)和乙酸铵(1150mg，14.9mmol)溶于MeOH(30mL，700mmol)中。将所述混合物在0℃下冷却并搅拌15分钟，然后添加氯化钛(III)(3.1g，20.3mmol)。将所述混合物在0℃下搅拌10分钟，随后升温至室温并搅拌3小时。添加氢氧化铵(75ml)并将所述混合物在室温下搅拌过夜。随后添加75mL饱和碳酸氢钠。将所得混合物用DCM萃取且有机层经MgSO4干燥、过滤并浓缩以获得标题化合物(2.5g)。MS m/z：[M+H+]计算得C26H33N3O3，436.3；实验值436.6。
实例21
4′-{5-[((S)-2-乙酰基硫烷基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基 甲基}联苯基-2-甲酸叔丁基酯(21a；R 1a ＝叔丁基；R 5a ＝-C(O)CH 3 )；4′-(5-[((S)-2-乙酰 基硫烷基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基)联苯基-2-甲酸 (21b；R 1a ＝H；R 5a ＝-C(O)CH 3 )；4′-{2-乙氧基-4-乙基-5-[((S)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基 氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}联苯基-2-甲酸(21c；R 1a ＝H；R 5a ＝H)
Figure G2008800120896D01231
将(S)-2-乙酰基硫烷基甲基-4-甲基戊酸(1.0g，5.1mmol)溶于DMF(50mL，600mmol)中。添加HATU(1.8g，4.8mmol)和DIPEA(800μL，4.6mmol)并将所述混合物在室温下搅拌20分钟。添加存于DMF(25mL，300mmol)与DIPEA(800μL，4.6mmol)中的4′-(5-氨基甲基-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基)联苯基-2-甲酸叔丁基酯(2.0g，4.6mmol)并将所述混合物搅拌在室温下过夜。将反应物用水猝灭并将所述混合物用EtOAc萃取、用饱和NaCl水溶液洗涤、经MgSO4干燥、过滤并浓缩以产生乙酰基硫烷基酯中间体(21a)。使此中间体吸收于DCM:TFA(各自为4mL)中，在室温下搅拌4小时，随后浓缩以产生乙酰基硫烷基酸中间体(21b)。将此中间体溶于1∶1MeOH∶1N NaOH(各自为5mL)中并在室温下在氮中搅拌1小时，然后将反应物用乙酸猝灭并浓缩所述混合物。通过制备型HPLC(10-70％存于水中的MeCN，含0.05％TFA)纯化残留物以获得最终产物(20c)(822mg)。MS m/z：[M+H+]计算得C29H37N3O4S，524.6；实验值524.4。1H-NMR(DMSO)：8.33(1H，s)，7.65(1H，d)，7.49(IH，t)，7.38(1H，t)，7.24(3H，m)，7.16(2H，d)，5.05(2H，s)，4.41(2H，d)，4.10(2H，m)，2.41(3H，m)，2.29(IH，m)，2.06(IH，t)，1.20(8H，m)，0.74(6H，dd)。
制备18
4′-(5-氨基甲基-2-丙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基)-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯
Figure G2008800120896D01241
4′-(4-溴-2-丙氧基-5-甲酰基咪唑-1-基甲基)-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯(18a)：将溴-2-丙氧基-3H-咪唑-4-甲醛(4.5g，19.3mmol)、4′-溴甲基-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯(7.1g，19.5mmol)和碳酸钾(8.0g，57.9mmol)溶于DMF(100mL)中。将所述溶液在室温下搅拌过夜。将反应物用水猝灭，用200mL EtOAc萃取、用4x100mL饱和NaCl水溶液洗涤、经MgSO4干燥、过滤并在真空中浓缩以产生无色油状中间体(18a)(10g)，其未经进一步纯化即可使用。分析型HPLC滞留时间＝5.0分钟。梯度条件：25％溶剂B/75％溶剂A至95％溶剂B/5％溶剂A，经6分钟。MS m/z：[M+H+]计算得C25H26BrFN2O4，517.11；实验值555.2。[M+K+]1H-NMR(CDCl3)9.55(1H，s)，7.77(1H，d)，7.46(2H，m)，7.41(2H，m)，7.12(1H，t)，6.99(2H，d)，5.45(2H，s)，1.78(2H，m)，1.28(2H，m)，1.24(9H，s)，0.98(3H，s)。
4′-(2-丙氧基-5-甲酰基-4-乙烯基咪唑-1-基甲基)-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯(18b)：将中间体(18a)(10.0g，19.3mmol)溶于DMF(100mL)中。添加四(三苯基膦)钯(0)(400mg，0.4mmol)，继而添加(2-乙烯基)三正丁基锡(8.5mL，29.0mmol)。对反应容器装备回流冷凝器并在氮中边搅拌边加热至110℃，1小时。将所述混合物冷却并添加200mL EtOAc。有机层相继用20％氟化钾溶液(2x50mL)及饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤，随后经MgSO4干燥、过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(0-80％EtOAc∶己烷)纯化所得材料以产生无色油状中间体(18b)(7.2g)。分析型HPLC滞留时间＝4.9分钟。梯度条件：25％溶剂B/75％溶剂A至95％溶剂B/5％溶剂A，经6分钟。MS m/z：[M+H+]计算得C27H29FN2O4，465.22；实验值465.6。
4′-[2-丙氧基-5-(羟基亚氨基甲基)-4-乙烯基咪唑-1-基甲基]-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯(18c)：将中间体(18b)(7.2g，15.5mmol)溶于吡啶(30mL)中。添加羟胺氢氯酸盐(4.0g，57.9mmol)，继而添加水(20mL)并将所述混合物在40℃下搅拌2小时。将反应物用水猝灭、用200mL EtOAc萃取、用3x100mL 1M磷酸、1x100mL饱和碳酸氢钠溶液和2x100mL饱和NaCl水溶液洗涤，随后经MgSO4干燥、过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(0-80％EtOAc∶己烷)纯化粗制产物以产生白色固体状中间体(18c)(7.4g)。分析型HPLC滞留时间＝4.9分钟。梯度条件：25％溶剂B/75％溶剂A至95％溶剂B/5％溶剂A，经6分钟。MS m/z：[M+H+]计算得C27H30FN3O4，480.23；实验值480.4。1H-NMR(DMSO-d6)10.99(1H，s)，8.21(1H，s)，7.67(1H，d)，7.54(1H，m)，7.44(1H，s)，7.34(1H，m)，7.11(2H，m)，6.81(2H，m)，5.73(1H，d)，5.36(2H，s)，5.10(1H，d)，1.66(2H，m)，1.13(9H，s)，0.85(4H，m).
将中间体(18c)(7.4g，15.0mmol)溶于EtOAc(200mL)中，继而添加硫酸(1.50mL)。随后添加10％Pd/C，德古萨(Degussa)型，经润湿，50％(0.05∶0.45∶0.5，钯∶炭黑∶水，16.0g)并在氮中对所述混合物实施脱气且随后在室温下于氢中搅拌2小时。随后用氮对所述混合物实施脱气，将钯在氮中过滤出并将所得材料浓缩以获得淡黄色油状标题化合物(6.5g)。分析型HPLC滞留时间＝3.2分钟。梯度条件：10％溶剂B/90％溶剂A至90％溶剂B/10％溶剂A，经6分钟。MS m/z：[M+H+]计算得C27H34FN3O3，468.27；实验值468.4。1H-NMR(DMSO-d6)7.67(1H，d)，7.54(1H，t)，7.33(1H，t)7.10(1H，d)，7.03(2H，d)，6.87(1H，s)，5.08(1H，s)，4.12(2H，m)，4.00(2H，s)，3.99(2H，s)，3.48(2H，s)，2.32(2H，m)，1.62(3H，m)，1.14(9H，s)，0.85(3H，t)。
实例22
4′-{5-[((S)-2-乙酰基硫烷基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-4-乙基-2-丙氧基咪唑-1-基甲 基}-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯(22a；R 1a ＝叔丁基；R 5a ＝-C(O)CH 3 )；4′-(5-[((S)-2- 乙酰基硫烷基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-4-乙基-2-丙氧基咪唑-1-基甲基}-3′-氟联 苯基-2-甲酸(22b；R 1a ＝H；R 5a ＝-C(O)CH 3 )；4′-{4-乙基-5-[((S)-2-巯基甲基-4-甲基戊 酰基氨基)甲基]-2-丙氧基咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸·C 3 HF 3 O 2 (22c；R 1a ＝H； R 5a ＝H)
Figure G2008800120896D01251
向(S)-乙酰基硫烷基甲基-4-甲基戊酸(1.7g，8.2mmol)存于DMF(60mL)的溶液中添加HATU(3.1g，8.2mmol)并在室温下搅拌5分钟。添加作为DMF溶液(5mL)的4′-(5-氨基甲基-2-丙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基)-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯(3.5g，7.5mmol)，继而添加DIPEA(2.6mL，15.0mmol)。将所述混合物搅拌15分钟，随后添加200mL EtOAc。将有机层用4x100mL饱和NaCl水溶液洗涤、经MgSO4干燥10分钟、过滤并在真空中蒸发至干燥。随后将所述材料浓缩并通过硅胶色谱(EtOAc/己烷，10-70％EtOAc)纯化所得粗制固体以产生乙酰基硫烷基酯中间体(22a)。分析型HPLC滞留时间＝4.4分钟。.梯度条件：10％溶剂B/90％溶剂A至90％溶剂B/10％溶剂A，经6分钟。MS m/z：[M+H+]计算得C36H48FN3O5S，654.34；实验值654.5。
向中间体(22a)中添加存于二氧杂环己烷(10mL)中的4N HCl并将所述混合物在室温下搅拌过夜。在真空中去除挥发物以产生橙色油状乙酰基硫烷基酸中间体(22b)，其未经进一步纯化即可使用。分析型HPLC滞留时间＝3.9分钟。梯度条件：10％溶剂B/90％溶剂A至90％溶剂B/10％溶剂A，经6分钟。MS m/z：[M+H+]计算得C32H40FN3O5S，598.28；实验值598.5。
向中间体(22b)的甲醇(50mL)溶液中添加10N NaOH(2.0mL)。将所述溶液在室温下在氮中搅拌30分钟，之后添加乙酸(2.0mL)。将所述溶液浓缩并通过制备型HPLC(反相)纯化：梯度为20-65％(经60分钟)；流速15mL/min；在280nm下检测。将各纯净部分合并在一起并在50/50水/MeCN中冻干以得到白色固体状TFA盐最终产物(22c)(1.4g)。分析型HPLC滞留时间＝3.9分钟。梯度条件：10％溶剂B/90％溶剂A至90％溶剂B/10％溶剂A，经6分钟。MS m/z：[M+H+]计算得C30H38FN3O4S，556.26；实验值556.2。1H-NMR(d4-MeOH)8.57(1H，t)，7.86(1H，d)，7.55(1H，t)，7.46(1H，t)7.32(1H，d)，7.22(2H，t)，7.12(2H，m)，5.32(1H，s)，4.42(2H，m)，4.3-4.4(1H，m)，2.73(2H，m)，2.55(2H，m)，2.42(1H，m)，1.80(2H，m)，1.48(2H，m)，1.26(2H，m)，0.94(3H，t)，0.86(3H，m)。
实例23
4′-{5-[((S)-2-乙酰基硫烷基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-4-乙基-2-丙氧基咪唑-1-基甲 基}-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯(23a；R 1a ＝叔丁基；R 5a ＝-C(O)CH 3 )；4′-{5-[((S)-2- 乙酰基硫烷基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-4-乙基-2-丙氧基咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基 -2-甲酸(23b；R 1a ＝H；R 3a ＝-C(O)CH 3 )；4′-{4-乙基-5-[((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基) 甲基]-2-丙氧基咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸·C 2 HF 3 O 2 (23c；R 1a ＝H；R 5a ＝H)
向(S)-2-乙酰基硫烷基-4-甲基戊酸(2.2g，11.3mmol)存于DMF(80mL)的溶液中添加HATU(4.3g，11.3mmol)并在室温下搅拌5分钟。添加作为DMF溶液(5mL)的4′-(5-氨基甲基-2-丙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基)-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯(4.8g，10.3mmol)，继而添加DIPEA(3.6mL，20.5mmol)。将所述混合物搅拌15分钟，随后添加200mL EtOAc。将有机层用4x100mL饱和NaCl水溶液洗涤、经MgSO4干燥10分钟、过滤并蒸发至干燥。将所述混合物浓缩并通过快速色谱(EtOAc/己烷，10-70％EtOAc)纯化所得粗制固体以产生乙酰基硫烷基酯中间体(23a)。分析型HPLC滞留时间＝3.4分钟。梯度条件：25％溶剂B/75％溶剂A至95％溶剂B/5％溶剂A，经6分钟。MS m/z：[M+H+]计算得C35H46FN3O5S，640.32；实验值640.0。
向中间体(23a)中添加存于二氧杂环己烷(10mL)中的4N HCl并将所述混合物在室温下搅拌过夜。在真空中去除挥发物以产生橙色油状乙酰基硫烷基酸中间体(23b)，其未经进一步纯化即可使用。分析型HPLC滞留时间＝2.9分钟。梯度条件：25％溶剂B/75％溶剂A至95％溶剂B/5％溶剂A，经6分钟。MS m/z：[M+H+]计算得C31H38FN3O5S，584.26；实验值584.0。
向中间体(23b)的甲醇(50mL)溶液中添加10N NaOH(2.0mL)。将所述溶液在室温下在氮中搅拌30分钟，之后添加乙酸(2.0mL)。将所述溶液浓缩并通过制备型HPLC(反相)纯化：梯度为20-65％(经60分钟)；流速15mL/min；在280nm下检测。将各纯净部分合并在一起并在50/50水/MeCN中冻干以得到白色固体状TFA盐最终产物(23c)(1.0g)。分析型HPLC滞留时间＝3.9分钟。梯度条件：10％溶剂B/90％溶剂A至90％溶剂B/10％溶剂A，经6分钟。MS m/z：[M+H+]计算得C29H36FN3O4S，542.25；实验值542.6。1H-NMR(d4-MeOH)8.53(1H，t)，7.86(1H，d)，7.56(1H，t)，7.46(1H，t)7.32(1H，d)，7.20(2H，t)，7.12(2H，m)，5.29(1H，s)，4.42(2H，m)，4.3-4.4(1H，m)，2.73(2H，m)，2.55(2H，m)，1.80(2H，m)，1.48(2H，m)，1.26(2H，m)，0.94(3H，t)，0.86(3H，m)。
实例24
按照在上文实例中所述程序并替换为适当起始材料和试剂，还制备具有下式的化合物24-1至24-3：
Figure G2008800120896D01271
  实例   R3   R5
  24-1   -O-(CH2)2CH3   -SH
  24-2   -O-CH2CH3   -CH2SH
  24-3   -O-(CH2)2CH3   -CH2SH
(24-1)2，3-二氟-4-{5-[((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-丙氧基咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C21H27F2N3O4S，456.17；实验值456.2。
(24-2)4-{2-乙氧基-5-[((S)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-咪唑-1-基甲基}-2，3-二氟苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C21H27F2N3O4S，456.17；实验值456.2。
(24-3)2，3-二氟-4-{5-[((S)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-丙氧基咪唑-1-基甲基}苯甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C22H29F2N3O4S，470.18；实验值470.4。
实例25
按照在上文实例中所述程序并替换为适当起始材料和试剂，还制备其中任选地存在一个或两个R基团的具有下式的化合物25-1至25-70。
Figure G2008800120896D01281
  实例   R   R1   R2   R3   R5   R6
  25-1   -   -COOH   H   -O-(CH2)2CH3   -CH2SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-2   -   -COOH   H   -O-CH2CH3   -CH2SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-3   -   -COOH   -CH2CH3   -O-(CH2)2CH3   -CH2SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-4   -   -COOH   -CH2CH3   -O-(CH2)2CH3   -SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-5   -   -COOH   -CH2CH3   O-CH2CH3   -SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-6   -   -SO2-NH-C(O)CH3   H   -O-(CH2)2CH3   -CH2SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-7   -   -SO2-NH-C(O)CH3   -CH2CH3   -O-(CH2)2CH3   -CH2SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-8 -   -SO2-NHC(O)-CH2CH3   H   -O-(CH2)2CH3   -CH2SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-9   2′-F   -COOH   -CH2CH3   -O-(CH2)2CH3   -SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-10   2′-F   -COOH   -CH2CH3   -O-(CH2)2CH3   -CH2SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-11   2′-F   -COOH   -CH2CH3   -O-(CH2)2CH3   -SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-12   2′-F   -COOH   -CH2CH3   -O-(CH2)2CH3   -CH2SH   -CH2-CH(CH3)2
  实例   R   R1   R2   R3   R5   R6
  25-13   2′-Cl   -COOH   -CH2CH3   -O-(CH2)2CH3   -SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-14   3′-Cl   -COOH   -CH2CH3   -O-(CH2)2CH3   -SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-15   -   -COOH   -CH2CH3   -O-CH2CH3   -CH2-SC(O)CH3   -CH2-CH(CH3)2
  25-16   3′-F   -COOH   -CH2CH3   -O-CH2CH3   -SC(O)-CH3   -CH2-CH(CH3)2
  25-17   2′-F   -COOH   -CH2CH3   -O-CH2CH3   -CH2SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-18   2′-F   -COOH   -CH2CH3   -O-CH2CH3   -SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-19   3′-F   -COOH   -CH2CH3   -O-(CH2)2CH3   -SC(O)-CH3   -CH2-CH(CH3)2
  25-20   3′-F   -COOH   -CH2CH3   -OCH3   -CH2SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-21   3′-F   -COOH   -CH2CH3   -OCH3   -SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-22   3′-F   -COOH   -CH2CH3   -O-CH2CH3   -SC(O)-CH3   -CH2-CH(CH3)2
  25-23   3′-F   -COOH   -CH2CH3   -O-CH2CH3   -CH2S-C(O)CH3   -CH2-CH(CH3)2
  25-24   -   -COOH   环丙基   -O-(CH2)2CH3   -SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-25   -   -COOH   环丙基   -O-(CH2)2CH3   -CH2SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-26   -   -COOH   环丙基   -O-CH2CH3   -CH2SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-27   3′-F   -COOH   -CH2CH3   -O-CH2CH3   -SH   -CH2-cyclo-propyl
  25-28   3′-F   -COOH   环丙基   -O-(CH2)2CH3   -SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-29   3′-F   -NHSO2CF3   -CH2CH3   -O-CH2CH3   -SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-30   -   -SO2NH-C(O)CH3   -CH2CH3   -O-CH2CH3   -SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-31   3-F   -SO2NH-C(O)CH3   -CH2CH3   -OCH3   -CH2SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-32   3′-F   -COOH   -CH2CH3   -O-CH2CH3   -SH   -(CH2)2CH3
  25-33   3′-F   -COOH   -CH2CH3   -O-CH2CH3   -SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-34   3′-F   -COOH   -CH2CH3   -O-CH2CH3   -SH   -CH2C(CH3)3
  25-35   3′-F   -COOH   -CH2CH3   -O-CH2CH3   -SC(O)-苯基   -CH2-CH(CH3)2
  25-36   3′-F   -COOH   -CH2CH3   -O-CH2CH3   -SC(O)-CH2-吗啉   -CH2-CH(CH3)2
  25-37   3′-F   -COOH   -CH2CH3   -O-CH2CH3   -SC(O)-(CH2)2-吗啉   -CH2-CH(CH3)2
  实例   R   R1   R2   R3   R5   R6
  25-38   -   -COOH   -CH3   -O-CH2CH3   -SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-39   -   -COOH   -CH3   -O-CH2CH3   -CH2SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-40   -   -COOH   -CH2CH3   -O-CH2CH3   -SH   -CH2CH3
  25-41   -   -COOH   -CH2CH3   -O-CH2CH3   -SH   -CH(CH3)-CH2CH3
  25-42   3′-F   -COOH   -CH2CH3   -O-CH2CH3   -SC(O)-CH2CH3   -CH2-CH(CH3)2
  25-43   3′-F   -COOH   -CH3   -O-CH2CH3   -SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-44   3′-F   -COOH   -CH3   -O-CH2CH3   -CH2SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-45   3′-F   -COOH   -CH2CH3   -O-CH2CH3   -SH   -CH2-环丙基
  25-46   -   -COOH   环丙基   -O-CH2CH3   -SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-47   3′-F   -COOH   -O-CH3   -(CH2)3CH3   -SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-48   3′-F   -COOH   -O-CH3   -(CH2)3CH   -CH2SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-49   3′-F   -COOH   -O-CH3   -(CH2)3CH   -SH   -CH(CH3)-CH2CH3
  25-50   2′-F   -COOH   -Cl   -(CH2)3CH3   -CH2SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-51   3′-F   -COOH   环丙基   -O-CH2CH3   -SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-52   3′-F   -COOH   -CH2CH3   -O-CH2CH3   -CH2-N(OH)-CHO   -CH2-CH(CH3)2
  25-53   3′-F   -COOH   -CH2CH3   -O-CH2CH3   -CH2-N(OH)-CHO   苄基
  25-54   3′-F   -COOH   -Cl   -(CH2)3CH3   -SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-55   3′-F   -COOH   -Cl   -(CH2)3CH3   -CH2SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-56   3′-F   -COOH   -CH2OH   -O-CH2CH3   -SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-57   3′-F   -COOH   -CH2OH   -O-CH2CH3   -CH2SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-58   -   四唑-5-基   -CH2CH3   -O-CH2CH3   -SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-59   3′-F   -COOH   -C(CH3)2-OH   -(CH2)2CH3   -SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-60   3′-F   -COOH   -C(CH3)2OH   -(CH2)2CH3   -CH2SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-61   3′-F   -COOH   -CH2CH3   -O-CH2CH3   -SH   -(CH2)2-苯基
  25-62   3′-F   -COOH   -CH2CH3   -O-CH2CH3   -SH   -CH(CH3)-CH2CH3
  实例   R   R1   R2   R3   R5   R6
  25-63   3′-F   -COOH   -CH2CH3   -O-CH2CH3   -SH   苯基
  25-64   3′-F   -COOH   -CH2CH3   -O-CH2CH3   -SH   2-2-氯苯基
  25-65   3′-F   -COOH   -CH2CH3   -O-CH2CH3   -SH   -CH2-环己基
  25-66   3′-F   -COOH   -CH2CH3   -O-CH2CH3   -SH   环丙基
  25-67   3′-F   -COOH   Cl   -O-CH2CH3   -SC(O)CH3   -CH2-CH(CH3)2
  25-68   3′-F   -COOH   -CH2CH3   -O-CH2CH3   -C(O)-NH(OH)   苄基
  25-69   3′-F   -COOH   -CH2CH3   -O-CH2CH3   -C(O)-NH(OH)   -CH2-CH(CH3)2
  25-70   3′-F   -COOH   -CH2CH3   -O-CH2CH3   -SH   -CH2-环丁基
(25-1)4′-{5-[((S)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-丙氧基咪唑-1-基甲基}-联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C28H35N3O4S，510.24；实验值510.5。
(25-2)4′-{2-乙氧基-5-[((S)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-咪唑-1-基甲基}-联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C27H33N3O4S，496.22；实验值496.3。
(25-3)4′-{4-乙基-5-[((S)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-丙氧基咪唑-1-基甲基}-联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C30H39N3O4S，538.27；实验值538.5。
(25-4)4′-{4-乙基-5-[((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-丙氧基咪唑-1-基甲基}-联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C29H37N3O4S，524.25；实验值524.6。
(25-5)4′-{2-乙氧基-4-乙基-5-[((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-咪唑-1-基甲基}-联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C28H35N3O4S，510.24；实验值510.5。
(25-6)(S)-2-巯基甲基-4-甲基戊酸[3-(2′-乙酰基氨磺酰基-联苯基-4-基甲基)-2-丙氧基-3H-咪唑-4-基甲基]酰胺。MS m/z：[M+H+]计算得C29H38N4O5S2，587.23；实验值587.5。
(25-7)(S)-2-巯基甲基-4-甲基戊酸[3-(2′-乙酰基氨磺酰基-联苯基-4-基甲基)-5-乙基-2-丙氧基-3H-咪唑-4-基甲基]酰胺。MS m/z：[M+H+]计算得C31H42N4O5S2，615.26；实验值615.4。
(25-8)(S)-N-((1-((2′-(N-(乙基氨基甲酰基)氨磺酰基)联苯基-4-基)甲基)-2-丙氧基-1H-咪唑-5-基)甲基)-2-(巯基甲基)-4-甲基戊酰胺。MS m/z：[M+H+]计算得C30H41N5O5S2，616.26；实验值616.4。
(25-9)4′-{4-乙基-5-[((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-丙氧基咪唑-1-基甲基}-2′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C29H36FN3O4S，542.24；实验值542.6。
(25-10)4′-{4-乙基-5-[((S)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-丙氧基咪唑-1-基甲基}-2′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C30H38FN3O4S，556.26；实验值556.2。
(25-11)4′-{4-乙基-5-[((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-丙氧基咪唑-1-基甲基}-2′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C29H36FN3O4S，542.24；实验值542.6。
(25-12)4′-{4-乙基-5-[((S)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-丙氧基咪唑-1-基甲基}-2′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C30H38FN3O4S，556.26；实验值556.2。
(25-13)2′-氯-4′-{4-乙基-5-[((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-丙氧基咪唑-1-基甲基}-联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C29H36ClN3O4S，558.21；实验值558.2。
(25-14)3′-氯-4′-{4-乙基-5-[((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-丙氧基咪唑-1-基甲基}-联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C29H36ClN3O4S，558.21；实验值558.4。
(25-15)4′-{5-[((S)-2-乙酰基硫烷基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-乙氧基-4-乙基-咪唑-1-基甲基}-联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C31H39N3O5S，566.26；实验值566.6。
(25-16)4′-{5-[((S)-2-乙酰基硫烷基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-乙氧基-4-乙基-咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C30H36FN3O5S，570.24；实验值570.4。
(25-17)4′-{2-乙氧基-4-乙基-5-[((S)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-咪唑-1-基甲基}-2′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C29H36FN3O4S，542.24；实验值542.6。
(25-18)4′-{2-乙氧基-4-乙基-5-[((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-咪唑-1-基甲基}-2′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C28H34FN3O4S，528.23；实验值528.4。
(25-19)4′-{5-[((S)-2-乙酰基硫烷基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-4-乙基-2-丙氧基咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C31H38FN3O5S，584.25；实验值584.0。
(25-20)4′-{4-乙基-5-[((S)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-甲氧基咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C28H34FN3O4S，528.23；实验值528.4。
(25-21)4′-{4-乙基-5-[((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-甲氧基咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C27H32FN3O4S，514.21；实验值514.6。
(25-22)4′-{5-[(2-乙酰基硫烷基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C30H36FN3O5S，570.24；实验值570.4。
(25-23)4′-{5-[((S)-2-乙酰基硫烷基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C31H38FN3O5S，584.25；实验值584.5。
(25-24)4′-{4-环丙基-5-[((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-丙氧基咪唑-1-基甲基}-联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C30H37N3O4S，536.25；实验值536.4。
(25-25)4′-{4-环丙基-5-[((S)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-丙氧基咪唑-1-基甲基}-联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C31H39N3O4S，550.27；实验值550.4。
(25-26)4′-{4-环丙基-2-乙氧基-5-[((S)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基-氨基)甲基]-咪唑-1-基甲基}-联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C30H37N3O4S，536.25；实验值536.4.。
(25-27)4′-{5-[((S)-3-环丙基-2-巯基-丙酰基氨基)甲基]-2-乙氧基-4-乙基-咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C28H32FN3O4S，526.21；实验值526.4。
(25-28)4′-{4-环丙基-5-[((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-丙氧基咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C30H36FN3O4S，554.24；实验值554.2。
(25-29)(S)-2-巯基-4-甲基戊酸[2-乙氧基-5-乙基-3-(3-氟-2′-三氟甲烷磺酰基氨基-联苯基-4-基甲基)-3H-咪唑-4-基甲基]酰胺。MS m/z：[M+H+]计算得C28H34F4N4O4S2，631.20；实验值631.4。
(25-30)(S)-2-巯基-4-甲基戊酸[3-(2′-乙酰基氨磺酰基-联苯基-4-基甲基)-2-乙氧基-5-乙基-3H-咪唑-4-基甲基]酰胺。MS m/z：[M+H+]计算得C29H38N4O5S2，587.23；实验值587.2。
(25-31)(S)-2-巯基甲基-4-甲基戊酸[3-(2′-乙酰基氨磺酰基-3-氟联苯基-4-基甲基)-5-乙基-2-甲氧基-3H-咪唑-4-基甲基]酰胺。MS m/z：[M+H+]计算得C29H37FN4O5S2，605.22；实验值605.4。
(25-32)4′-{2-乙氧基-4-乙基-5-[((S)-2-巯基戊酰基氨基)甲基]-咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C27H32FN3O4S，514.21；实验值514.4。
(25-33)4′-{2-乙氧基-4-乙基-5-[(2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C28H34FN3O4S，528.23；实验值529.0。
(25-34)4′-{2-乙氧基-4-乙基-5-[((S)-2-巯基-4，4-二甲基戊酰基氨基)甲基]-咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C29H36FN3O4S，542.24；实验值542.4。
(25-35)4′-{5-[((S)-2-苯甲酰基硫烷基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C35H38FN3O5S，632.25；实验值632.4。
(25-36)4′-(2-乙氧基-4-乙基-5-{[(S)-4-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙酰基硫烷基)-戊酰基氨基]-甲基}-咪唑-1-基甲基)-3′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C34H43FN4O6S，655.29；实验值655.6。
(25-37)4′-(2-乙氧基-4-乙基-5-{[(S)-4-甲基-2-(3-吗啉-4-基-丙酰基硫烷基)-戊酰基氨基]甲基}-咪唑-1-基甲基)-3′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C35H45FN4O6S，669.30；实验值669.5。
(25-38)4′-{2-乙氧基-5-[((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-4-甲基-咪唑-1-基甲基}-联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C27H33N3O4S，496.22；实验值496.6。
(25-39)4′-{2-乙氧基-5-[((S)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-4-甲基-咪唑-1-基甲基}-联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C28H35N3O4S，510.24；实验值510.6。
(25-40)4′-{2-乙氧基-4-乙基-5-[((S)-2-巯基丁酰基氨基)甲基]-咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C26H30FN3O4S，500.19；实验值500.4。
(25-41)4′-{2-乙氧基-4-乙基-5-[((2S，3S)-2-巯基-3-甲基戊酰基氨基)甲基]-咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C28H34FN3O4S，528.23；实验值528.4。
(25-42)4′-{2-乙氧基-4-乙基-5-[((S)-4-甲基-2-丙酰基硫烷基戊酰基氨基)-甲基]咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C31H38FN3O5S，584.25；实验值584.2。
(25-43)4′-{2-乙氧基-5-[((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-4-甲基-咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C27H32FN3O4S，514.21；实验值514.6。
(25-44)4′-{2-乙氧基-5-[((S)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-4-甲基-咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C28H34FN3O4S，528.23；实验值528.2。
(25-45)4′-{5-[((S)-3-环戊基-2-巯基丙酰基氨基)甲基]-2-乙氧基-4-乙基-咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C30H36FN3O4S，554.24；实验值554.4。
(25-46)4′-{4-环丙基-2-乙氧基-5-[((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)-甲基]咪唑-1-基甲基}联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C29H35N3O4S，522.24；实验值522.4。
(25-47)4′-{2-丁基-5-[((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-4-甲氧基-咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C29H36FN3O4S，542.24；实验值542.2。
(25-48)4′-{2-丁基-5-[((S)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-4-甲氧基咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C30H38FN3O4S，556.26；实验值556.2。
(25-49)4′-{2-丁基-5-[((2S，3S)-2-巯基-3-甲基戊酰基氨基)甲基]-4-甲氧基咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C29H36FN3O4S，542.24；实验值542.2。
(25-50)4′-{2-丁基-4-氯-5-[((S)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)-甲基]咪唑-1-基甲基}-2′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C29H35ClFN3O3S，560.21；实验值560.2。
(25-51)4′-{4-环丙基-2-乙氧基-5-[((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)-甲基]咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C29H34FN3O4S，540.23；实验值540.4。
(25-52)4′-[2-乙氧基-4-乙基-5-({2-[(甲酰基羟基氨基)甲基]-4-甲基戊酰基氨基}甲基)咪唑-1-基甲基]-3′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C30H37FN4O6，569.27；实验值569.6。
(25-53)4′-(5-{[2-苄基-3-(甲酰基羟基氨基)丙酰基氨基]甲基}-2-乙氧基-4-乙基-咪唑-1-基甲基)-3′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C33H35FN4O6，603.25；实验值603.4。
(25-54)4′-{2-丁基-4-氯-5-[((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C28H33ClFN3O3S，546.19；实验值546.6。
(25-55)4′-{2-丁基-4-氯-5-[((S)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)-甲基]咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C29H35ClFN3O3S，560.21；实验值560.2。
(25-56)4′-{2-乙氧基-4-羟基甲基-5-[((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)-甲基]-咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C27H32FN3O5S，530.20；实验值530.4。
(25-57)4′-{2-乙氧基-4-羟基甲基-5-[((S)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基-氨基)-甲基]-咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C28H34FN3O5S，544.22；实验值544.4。
(25-58)(S)-2-巯基-4-甲基-戊酸{2-乙氧基-5-乙基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-基甲基}酰胺。MS m/z：[M+H+]计算得C28H35N7O2S，534.26；实验值534.4。
(25-59)3′-氟-4′-{4-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-[((S)-2-巯基-4-甲基-戊酰基氨基)甲基]-2-丙基咪唑-1-基甲基}联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C30H38FN3O4S，556.26；实验值556.4。
(25-60)3′-氟-4′-{4-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-[((S)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-丙基咪唑-1-基甲基}联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C31H40FN3O4S，570.27；实验值570.4。
(25-61)4′-{2-乙氧基-4-乙基-5-[(2-巯基-4-苯基丁酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C32H34FN3O4S，576.23；实验值576.4。
(25-62)4’-{2-乙氧基-4-乙基-5-[((2S，3R)-2-巯基-3-甲基戊酰基氨基)甲基]-咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C28H34FN3O4S，528.23；实验值325.4。
(25-63)4′-{2-乙氧基-4-乙基-5-[(2-巯基-2-苯基乙酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C30H30FN3O4S，548.19；实验值548.4。
(25-64)4′-(5-{[2-(2-氯-苯基)-2-巯基乙酰基氨基]甲基}-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基)-3′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C30H29ClFN3O4S，582.16；实验值582.2。
(25-65)4′-{5-[((S)-3-环己基-2-巯基丙酰基氨基)甲基]-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C31H38FN3O4S，568.26；实验值568.4。
(25-66)4′-{5-[((S)-2-环戊基-2-巯基乙酰基氨基)甲基]-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C29H34FN3O4S，540.23；实验值540.4。
(25-67)4′-{5-[((S)-2-乙酰基硫烷基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-4-氯-2-乙氧基咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C28H31ClFN3O5S，576.17；实验值576.4。
(25-68)4′-{2-乙氧基-4-乙基-5-[(2-羟基氨基甲酰基-3-苯基丙酰基氨基)-甲基]咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C32H33FN4O6，589.24；实验值589.4。
(25-69)4′-{2-乙氧基-4-乙基-5-[(2-羟基氨基甲酰基-4-甲基戊酰基氨基)-甲基]咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C29H35FN4O6，555.25；实验值555.2。
(25-70)4′-{5-[((S)-3-环丁基-2-巯基丙酰基氨基)甲基]-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C29H34FN3O4S，540.23；实验值540.5。
按照在上文实例中所述程序并替换为适当起始材料和试剂，还可容易地制备化合物25-71至25-95。
  实例   R   R1  R2   R3   R5   R6
  25-71   3′-F   -COOH  Cl   -(CH2)2CH3   -SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-72   3′-F   -COOH  Cl   -(CH2)2CH3   -CH2SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-73   2′，5′-二氟   -COOH  -CH2CH3   -O-CH2CH3   -SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-74   2′，5′-二氟   -COOH  -CH2CH3   -O-CH2CH3   -CH2SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-75   3′-F   -COOH  -CH2F   -O-CH2CH3   -SH   -CH2-CH(CH3)2
  实例   R   R1   R2   R3   R5   R6
  25-76   3′-F   -COOH   -CH2F   -O-CH2CH3   -CH2SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-77   -   -COOH   -CF3   -O-CH2CH3   -SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-78   -   -COOH   Br   -O-CH2CH3   -SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-79   -   四唑-5基   -CH2CH3   -O-CH2CH3   -SC(O)CH3   -CH2-CH(CH3)2
  25-80   3′-F   四唑-5基   Cl   -O-CH2CH3   -SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-81   3′-F   四唑-5基   环丙基   -O-CH2CH3   -SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-82   3′-F   -COOH   Cl   -OCH3   -SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-83   3′-F   -COOH   Cl   -O-(CH2)2CH3   -SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-84   3′-F   -COOH   Cl   -OCH3   -CH2SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-85   3′-F   -COOH   Cl   -O-(CH2)2CH3   -CH2SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-86   3′-F   -C(O)OCH3   -CH2CH3   -O-CH2CH3   -SC(O)CH3   -CH2-CH(CH3)2
  25-87   3′-F   -C(O)OCH3   -CH2CH3   -O-CH2CH3   -SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-88   3′-F   -C(O)-NHSO2CF3   -CH2CH3   -O-CH2CH3   -SH   -CH2-CH(CH3)2
  25-89   3′-F   -COOH   -CH2CH3   -O-CH2CH3   -SH   苄基
  25-90   3′-F   -COOH   -CH2CH3   -O-CH2CH3   -SH   -CH2-CF3
  25-91   3′-F   -COOH   -CH2CH3   -O-CH2CH3   -SH   -(CH2)2-CF3
  25-92   3′-F   -COOH   -CH2CH3   -O-CH2CH3   -SH   2-氟苯基
  25-93   3′-F   -COOH   -CH2CH3   -O-CH2CH3   -SH   4-氯苄基
  25-94   3′-F   -COOH   -CH2CH3   -O-CH2CH3   -SH   2-氟苄基
  25-95   3′-F   -COOH   -CH2CH3   -O-CH2CH3   -SH   3-氟苄基
(25-71)4′-{4-氯-5-[((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)-甲基]-2-丙基-咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。
(25-72)4′-{4-氯-5-[((S)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-丙基咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。
(25-73)4′-{2-乙氧基-4-乙基-5-[((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-咪唑-1-基甲基}-2′，5′-二氟联苯基-2-甲酸。
(25-74)4′-{2-乙氧基-4-乙基-5-[((S)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)-甲基]咪唑-1-基甲基}-2′，5′-二氟联苯基-2-甲酸。
(25-75)4′-{2-乙氧基-4-氟甲基-5-[((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)-甲基]咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。
(25-76)4′-{2-乙氧基-4-氟甲基-5-[((S)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基-氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。
(25-77)4′-{2-乙氧基-5-[((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-4-三氟-甲基咪唑-1-基甲基}联苯基-2-甲酸。
(25-78)4′-{4-溴-2-乙氧基-5-[((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-咪唑-1-基甲基}联苯基-2-甲酸。
(25-79)硫代乙酸S-[(S)-1-({2-乙氧基-5-乙基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-基甲基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]酯。
(25-80)(S)-2-巯基-4-甲基戊酸{5-氯-2-乙氧基-3-[3-氟-2′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-基甲基}酰胺。
(25-81)(S)-2-巯基-4-甲基戊酸{5-环丙基-2-乙氧基-3-[3-氟-2′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基甲基]-3H-咪唑-4-基甲基}酰胺。
(25-82)4′-{4-氯-5-[((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-甲氧基-咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。
(25-83)4′-{4-氯-5-[((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-丙氧基-咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。
(25-84)4′-{4-氯-5-[((S)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-甲氧基咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。
(25-85)4′-{4-氯-5-[((S)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-丙氧基咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。
(25-86)4′-{5-[((S)-2-乙酰基硫烷基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-乙氧基-4-乙基-咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸甲基酯。
(25-87)4′-{2-乙氧基-4-乙基-5-[((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸甲基酯。
(25-88)(S)-2-巯基-4-甲基-戊酸[2-乙氧基-5-乙基-3-(3-氟-2′-三氟甲烷磺酰基氨基羰基联苯基-4-基甲基)-3H-咪唑-4-基甲基]-酰胺。
(25-89)4′-{2-乙氧基-4-乙基-5-[((R)-2-巯基-3-苯基丙酰基氨基)甲基]-咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。
(25-90)4′-{2-乙氧基-4-乙基-5-[(4，4，4-三氟-2-巯基丁酰基氨基)甲基]-咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。
(25-91)4′-{2-乙氧基-4-乙基-5-[(5，5，5-三氟-2-巯基戊酰基氨基)甲基]-咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。
(25-92)4′-(2-乙氧基-4-乙基-5-{[2-(2-氟苯基)-2-巯基乙酰基氨基]甲基}-咪唑-1-基甲基)-3′-氟联苯基-2-甲酸。
(25-93)4′-(5-{[3-(4-氯苯基)-2-巯基丙酰基氨基]甲基}-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基)-3′-氟联苯基-2-甲酸。
(25-94)4′-(2-乙氧基-4-乙基-5-{[3-(2-氟苯基)-2-巯基丙酰基氨基]-甲基}-咪唑-1-基甲基)-3′-氟联苯基-2-甲酸。
(25-95)4′-(2-乙氧基-4-乙基-5-{[3-(3-氟苯基)-2-巯基丙酰基氨基]-甲基}咪唑-1-基甲基)-3′-氟联苯基-2-甲酸。
按照在上文实例中所述程序并替换为适当起始材料和试剂，还可容易地制备化合物25-96：
Figure G2008800120896D01391
(25-96)4′-(2-乙氧基-4-乙基-5-{[((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基)甲基氨基]-甲基}-咪唑-1-基甲基)联苯基-2-甲酸。
实例26
按照在上文实例中所述程序并替换为适当起始材料和试剂，还制备具有下式的化合物26-1至26-10：
Figure G2008800120896D01392
  实例   R   R1   R2   R3   R5   R6
  26-1   3-氟   -SO2-NHC(O)-CH3   H   -O-CH2CH3   -CH2SH   苄基
  26-2   3′-氟   -COOH   H   -O-CH2CH3   -CH2SH   3，5-二氟苄基
  26-3   3′-氟   -COOH   H   -O-CH2CH3   -CH2SH   2-氟苄基
  26-4   3′-氟   -COOH   H   -O-CH2CH3   -CH2SH   3-氟苄基
  26-5   3′-氟   -COOH   H   -O-CH2CH3   -CH2SH   2-氯苄基
  26-6   3′-氟   -COOH   H   -O-CH2CH3   -CH2SH   3-氯苄基
  26-7   3′-氟   -COOH   H   -O-CH2CH3   -CH2SH   4-氟苄基
  26-8   3′-氟   -COOH   H   -O-CH2CH3   -CH2SH   -CH2-CH(CH3)2
  26-9   3′-氟   -COOH   -C(CH3)2-OH   -(CH2)2CH3   -CH2SH   苄基
  26-10   3′-氟   -COOH   -C(CH3)2-OH   -(CH2)2CH3   -CH2SH   2-甲基苄基
(26-1)3-(2′-乙酰基氨磺酰基-3-氟联苯基-4-基甲基)-2-乙氧基-3H-咪唑-4-甲酸((R)-1-苄基-2-巯基乙基)-酰胺。MS m/z：[M+H+]计算得C30H31FN4O5S2，611.17；实验值611.4。
(26-2)4′-{5-[(R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-巯基-乙基氨基甲酰基]-2-乙氧基-咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C29H26F3N3O4S，570.16；实验值570.6。
(26-3)4′-{2-乙氧基-5-[(R)-1-(2-氟苄基)-2-巯基-乙基氨基甲酰基]-咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C29H27F2N3O4S，552.17；实验值552.8。
(26-4)4′-{2-乙氧基-5-[(R)-1-(3-氟苄基)-2-巯基-乙基氨基甲酰基]-咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C29H27F2N3O4S，552.17；实验值552.8。
(26-5)4′-{5-[(R)-1-(2-氯苄基)-2-巯基乙基氨基甲酰基]-2-乙氧基-咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C29H27ClFN3O4S，568.14；实验值568.3。
(26-6)4′-{5-[(R)-1-(3-氯苄基)-2-巯基乙基氨基甲酰基]-2-乙氧基-咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C29H27ClFN3O4S，568.14；实验值568.2。
(26-7)4′-{2-乙氧基-5-[(R)-2-(4-氟苯基)-1-巯基甲基乙基氨基甲酰基]-咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C29H27F2N3O4S，552.17；实验值552.8。
(26-8)4′-[2-乙氧基-5-((R)-1-巯基甲基-2-邻-甲苯基乙基氨基甲酰基)-咪唑-1-基甲基]-3′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C30H30FN3O4S，548.19；实验值548.6。
(26-9)4′-[5-((R)-1-苄基-2-巯基-乙基氨基甲酰基)-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-1-基甲基]-3′-氟联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C33H36FN3O4S，590.24；实验值590.4。
(26-10)3′-氟-4′-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-((R)-1-巯基甲基-3-甲基丁基氨基甲酰基)-2-丙基咪唑-1-基甲基]-联苯基-2-甲酸。MS m/z：[M+H+]计算得C30H38FN3O4S，556.26；实验值556.4。
制备19
1-(4-叔丁氧基羰基苄基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸
Figure G2008800120896D01401
4-溴甲基苯甲酸叔丁基酯(19a)：向50mL DCM中添加4-溴甲基苯甲酰溴(13.9g，50mmol，1.0eq)，继而添加叔丁醇(9.6mL，100mmol，2.0eq)并将所述混合物缓慢地升温至室温。在20小时后，将所述反应物在低压下浓缩、溶于350mL EtOAc中、用400mL饱和碳酸氢盐和200mL饱和NaCl水溶液洗涤。将有机部分经MgSO4干燥、过滤并在低压下浓缩以产生半固体状中间体(19a)(7.3g)。
1-(4-叔丁氧基羰基-苄基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(19b)：向溶于15mL DMF中的所回收中间体(19a)(1.4g，5mmol，1.0eq)中添加5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(910mg，5.0mmol，1.0eq)和碳酸钾(0.8g，5.5mmol，1.1eq)并将所述混合物在室温下搅拌16小时。随后将所述混合物添加至50mL 10％LiCl水溶液中并用50mL EtOAc萃取。将有机部分经MgSO4干燥并在低压下浓缩以产生比率为1∶1的中间体(19b)与其区域异构体。将所回收区域异构体溶于25mL MeOH中。向此混合物中添加10mL 1MNaOH并将所述混合物在室温下搅拌过夜。将所述混合物用乙酸酸化并在低压下浓缩。通过制备型HPLC纯化所回收油状物，在冻干后产生期望的白色固体状标题化合物TFA盐的区域异构体(230mg)。1H NMR(DMSO)0.89(t，3H)，1.52(s，9H)，5.71(s，2H)，6.71(s，1H)，7.15(d，2H)，7.83(d，2H)，13.28(br s，1H)。
制备20
硫代乙酸S-((S)-2-氨基-3-苯基丙基)酯
Figure G2008800120896D01411
((S)-1-苄基-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(20a)：将(S)-2-氨基-3-苯基1-丙-1-醇(5g，33mmol，1.0eq)溶于100mL MeOH中。向此混合物中添加二碳酸二叔丁酯叔丁基(7.6g，35mmol，1.1eq)并将所述混合物在室温下搅拌4小时。随后将所述混合物在低压下浓缩、溶于EtOAc中并用1M H3PO4和饱和NaCl水溶液洗涤。在经MgSO4干燥后，将有机部分过滤并在低压下浓缩以产生粗制中间体(20a)(8.5g)。
甲苯-4-磺酸(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基丙基酯(20b)：将所回收中间体(20a)(8.5g，33mmol，1.0eq)溶于70mL含有氢氧化钾(2.1g，37mmol，1.1eq)的吡啶中并将所述混合物在冰浴中冷淬。添加甲苯磺酰氯(7.1g，37mmol，1.1eq)并将所述混合物在0℃下搅拌2小时，随后冷藏过夜。将所述混合物过滤并在低压下浓缩滤液。将所回收残留物溶于300mL EtOAc中，用2x200mL 1M H3PO4、饱和碳酸氢盐和饱和NaCl水溶液洗涤。将有机部分经MgSO4干燥并在低压下浓缩以产生淡棕色油状中间体(20b)(10.3g)。
向硫代乙酸(2.2mL，30mmol，1.2eq)和KOH(1.7g，30mmol，1.2eq)存于80mL冷却至0℃的DMF中的溶液中添加中间体(20b)(10.3g，25mmol，1.0eq)。将所述混合物在0℃下搅拌2小时，缓慢地升温至室温，随后搅拌48小时。将所述混合物用水稀释且用EtOAc萃取。将所述材料用饱和碳酸氢盐和饱和NaCl水溶液洗涤2x，随后经MgSO4干燥。将有机部分过滤并在低压下浓缩以产生油状物(7.1g)。随后将此油状物溶于30mL 1∶1TFA∶DCM中并在室温下搅拌1小时。将所述混合物浓缩以产生定量产率的标题化合物。
实例27
4-[5-((S)-1-苄基-2-巯基乙基氨基甲酰基)-3-丙基吡唑-1-基甲基]苯甲酸(化合物27-1；R 5 ＝-CH 2 SH)
将1-(4-叔丁氧基羰基苄基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸(460mg，0.1mmol，1.0eq)溶于1.0mL DMF中。向此混合物中添加HATU并将所述混合物振荡10分钟。添加硫代乙酸S-((S)-2-氨基-3-苯基丙基)酯(320mg，0.1mmol，1.0eq)，继而添加DIPEA(520μL，0.3mmol，3.0eq)。将所述混合物振荡过夜、在低压下浓缩并将残留物重新溶于3mL存于二氧杂环己烷中的4N HCl并振荡4小时。将所述混合物再次在低压下浓缩并溶于2.0mL MeOH中。向所述混合物中通入氮，添加1.0mL 3M NaOH并将所述混合物在室温下搅拌2小时。将所述混合物用0.5mL乙酸酸化且在低压下浓缩。通过反相HPLC纯化所回收油状物以产生白色固体状化合物27-1(1.3mg)。MS m/z：[M+H+]计算得C24H27N3O3S，438.2；实验值438。
以类似方式制备化合物(27-2)：4-[5-((S)-1-羟基氨基甲酰基-2-苯基乙基氨基甲酰基)-3-丙基吡唑-1-基甲基]苯甲酸(R5＝-C(O)N(OH)H)。MS m/z：[M+H+]计算得C24H26N4O5，451.19；实验值451。
制备21
[1-乙氧基-丁-(E)-亚基-肼基羰基甲基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure G2008800120896D01422
丁酰亚胺乙酯·HCl(21a)：将1-氰基丙烷(20g，290mmol)与丁基醚(250mL)混合并冷却至0℃。添加乙醇(18.6mL，320mmol)并向所述混合物中吹入HCl气体45分钟。随后将所述混合物密封并在5℃下储存过夜。抽取100mL所述混合物的分液并浓缩以得到油状物，将所述油状物溶于MeCN中并浓缩直至开始结晶。添加EtOAc并将所述混合物保持在-20℃下过夜。将所得固化混合物用EtOAc稀释、过滤并在氮中用二乙醚洗涤以得到7.8g白色固体状化合物(21a)。1H-NMR(DMSO)：11.5ppm(bs，2H)，4.45ppm(q，2H)，2.6ppm(t，2H)，1.65ppm(m，2H)，1.3ppm(t，3H)，0.9ppm(t，3H)。
将化合物(21a)(3.0g，19.9mmol)溶于乙醇(10mL)中并冷却至-78℃。经20分钟逐滴添加存于乙醇(10mL)中的肼基羰基甲基氨基甲酸叔丁基酯。随后将所述混合物盖封并在4℃下储存4天。过滤出沉淀并将溶剂浓缩以获得标题化合物(4.0g)。
制备22
4′-氨基甲基联苯基-2-甲酸叔丁基酯
Figure G2008800120896D01431
4′-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基甲基)联苯基-2-甲酸叔丁基酯(22a)：将4′-溴甲基联苯基-2-甲酸叔丁基酯(4.0g，11.5mmol)和邻苯二甲酰亚胺钾合并在一起并溶于DMF(30mL)中且将所述混合物在50℃下加热2天。随后将所述混合物冷却至室温并用水(30mL)猝灭反应物。随后将所述混合物用EtOAc萃取并用10％氯化锂水溶液洗涤。将有机层经MgSO4干燥、过滤并浓缩以获得中间体(22a)(4.8g)。MS m/z：[M+H+]计算得C26H23NO4，414.5；实验值414.3。
将中间体(22a)(4.8g，11.5mmol)和肼(5.0mL，100mmol)溶于乙醇(50mL)中并在80℃下加热5小时。随后将所述混合物冷却至室温，过滤出沉淀并将浓缩以获得标题化合物(3.4g)。MS m/z：[M+H+]计算得C18H21NO2，284.4；实验值284.3。
制备23
4′-(3-氨基甲基-5-丙基[1，2，4]三唑-4-基甲基)联苯基-2-甲酸
4′-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-5-丙基-[1，2，4]三唑-4-基甲基]联苯基-2-甲酸叔丁基酯(23a)：将4′-氨基甲基联苯基-2-甲酸叔丁基酯(1.5g，5.2mmol)和[1-乙氧基-丁-(E)-亚基-肼基羰基甲基]氨基甲酸叔丁基酯(1.0g，3.5mmol)合并在一起并溶于乙醇(50mL)中。将所述混合物在50℃下加热2小时且随后在70℃下过夜。随后将所述混合物冷却并浓缩。通过硅胶色谱(0-20％MeOH:DCM)纯化产物以获得中间体(23a)(400g)。MSm/z：[M+H+]计算得C29H38N4O4，507.6；实验值507.3。
将中间体(23a)(400mg，790μmol)溶于TFA(1mL)与DCM(2mL)的混合物中。将所述混合物在室温下搅拌4小时且随后浓缩。通过制备型HPLC(10-50％MeCN存于水中的混合物，含0.05％TFA)纯化产物以获得标题化合物(120mg)。MS m/z：[M+H+]计算得C20H22N4O2，351.4；实验值351.2。
实例28
4′-(3-[(2-乙酰基硫烷基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-5-丙基[1，2，4]三唑-4-基甲基}联苯 基-2-甲酸(28a；R 5a ＝-C(O)CH 3 )和4′-(3-[(2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-5-丙基 [1，2，4]三唑-4-基甲基}联苯基-2-甲酸(28b；R 5a ＝H)
Figure G2008800120896D01441
将2-乙酰基硫烷基甲基-4-甲基戊酸(66.0mg，0.314mmol)和HATU(119mg，314μmol)合并在一起并溶于DMF(2mL)中且搅拌15分钟。随后添加DIPEA(50μL，290μmol)并将所述混合物在室温下搅拌30分钟。向所述混合物中添加存于DMF(1mL)中的4′-(3-氨基甲基-5-丙基-1，2，4-三唑-4-基甲基)联苯基-2-甲酸(100mg，290μmol)，继而添加第二等份的DIPEA(50μL，290μmol).将所述混合物在室温下搅拌过夜。添加水(5mL)以猝灭所述反应物且随后将所述混合物用EtOAc萃取并用10％氯化锂水溶液洗涤。将有机层经MgSO4干燥、过滤并浓缩以获得中间体(28a)(50mg)，其直接进行下一反应。MS m/z：[M+H+]计算得C29H36N4O4S，537.7；实验值537.3。
将中间体(28a)(50mg，930μmol)溶于MeOH(2mL)和1N碳酸氢钠(2mL)中并在室温下在氮中搅拌30分钟。将反应物用乙酸猝灭并将所得混合物浓缩。通过制备型HPLC(30-70％MeCN存于水中的混合物，含0.05％TFA)纯化产物以获得标题化合物(9mg)。MS m/z：[M+H+]计算得C27H34N4O3S，494.7；实验值494.4。
实例29
按照在上文实例中所述程序并替换为适当起始材料和试剂，还制备具有下式的化合物29-1至29-4：
(29-1)4′-{3-[(2-羟基氨基甲酰基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-5-丙基[1，2，4]三唑-4-基甲基}联苯基-2-甲酸(R5＝-C(O)N(OH)H；R6＝-CH2CH(CH3)2)。MS m/z：[M+H+]计算得C27H33N5O5，508.25；实验值508.4。
(29-2)4′-{3-[(2-羟基氨基甲酰基-3-苯基丙酰基氨基)甲基]-5-丙基[1，2，4]三唑-4-基甲基}联苯基-2-甲酸(R5＝-C(O)N(OH)H；R6＝苄基).MS m/z：[M+H+]计算得C30H31N5O5，542.23；实验值542.2。
(29-3)4′-{3-[(2-巯基甲基-3-苯基丙酰基氨基)甲基]-5-丙基[1，2，4]三唑-4-基甲基}联苯基-2-甲酸(R5＝-CH2SH；R6＝苄基).MS m/z：[M+H+]计算得C30H32N4O3S，529.22；实验值529。
(29-4)4′-{3-[((R)-2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-5-丙基[1，2，4]三唑-4-基甲基}联苯基-2-甲酸(R5＝-CH2SH；R6＝-CH2CH(CH3)2).MS m/z：[M+H+]计算得C27H34N4O3S，495.24；实验值495.2。
实例30
按照在上文实例中所述程序并替换为适当起始材料和试剂，还制备具有下式的化合物30-1至30-4：
(30-1)4-{3-[(2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-5-丙基[1，2，4]三唑-4-基甲基}苯甲酸(R5＝-CH2SH；R6＝-CH2CH(CH3)2)。MS m/z：[M+H+]计算得C21H30N4O3S，419.20；实验值419.2。
(30-2)4-{3-[(2-巯基甲基-3-苯基丙酰基氨基)甲基]-5-丙基[1，2，4]三唑-4-基甲基}苯甲酸(R5＝-CH2SH；R6＝苄基)。MS m/z：[M+H+]计算得C24H28N4O3S，453.19；实验值453.2。
(30-3)4-{3-[(2-羟基氨基甲酰基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-5-丙基[1，2，4]三唑-4-基甲基}苯甲酸(R5＝-C(O)N(OH)H；R6＝-CH2CH(CH3)2)。MS m/z：[M+H+]计算得C21H29N5O5，432.22；实验值432.2。
(30-4)4-{3-[(2-羟基氨基甲酰基-3-苯基丙酰基氨基)甲基]-5-丙基[1，2，4]三唑-4-基甲基}苯甲酸(R5＝-C(O)N(OH)H；R6＝苄基).MS m/z：[M+H+]计算得C24H27N5O5，466.20；实验值466.2。
制备24
(6-丁基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯
Figure G2008800120896D01452
6-丁基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲腈(24a)：将二异丙基胺(20.5mL，2eq)存于THF(200mL)中的溶液冷却至-5℃。经10分钟添加正丁基锂(53.5mL，2.9M，存于己烷中，2eq)。将所述溶液升至0℃，搅拌0.5小时，随后再冷却至-30℃。分若干份添加3-氰基-6-甲基-2(1H)吡啶酮(10g，75mmol)并将所述混合物升温至室温且搅拌2小时。随后将所述溶液冷却至-50℃并添加1-溴丙烷(6.8mL，1eq)。将所述溶液升温至室温、搅拌1小时且随后用饱和氯化铵溶液猝灭。蒸发THF并用DCM(2x100mL)萃取水性相。将有机部分用饱和NaCl水溶液洗涤、经Na2SO4干燥并蒸发以产生橙色固体状中间体(24a)(10.8g，61mmol)，其未经进一步纯化即可使用。MS m/z：[M+H+]计算得C10H12N2O，177.2；实验值177.0。1H-NMR(DMSO)7.87(1H，d)，6.05(1H，d)，2.38(2H，t)，1.41(2H，m)，1.15(2H，m)，0.93(1H，d)，0.73(3H，t).。
3-氨基甲基-6-丁基-1H-吡啶-2-酮(24b)：将中间体(24a)(180mg，1mmol)溶于MeOH(10mL)中。添加氨水(1mL)，继而添加经润湿的拉尼镍(Raney Nickel)(100mg)。将所述混合物在室温下于氢中搅拌3小时。随后过滤所述混合物且蒸发滤液以产生中间体(24b)(157mg，870μmol)，其未经进一步纯化即可使用。MS m/z：[M+H+]计算得C10H17N2O，181.3；实验值181.3。
将中间体(24b)(157mg，0.87mmol)溶于DCM(10mL)中。添加三乙胺(121μL，1eq)，继而添加二碳酸二叔丁酯(189mg，1eq)。将所述混合物在室温下搅拌16小时。随后蒸发溶剂且通过硅胶色谱(1∶1EtOAc∶己烷)纯化残留物以提供标题化合物(200mg，710μmol)。MS m/z：[M+H+]计算得C15H25N2O3，281.4；实验值281.3。
制备25
4′-(3-氨基甲基-6-丁基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)联苯基-2-甲酸·HCl
Figure G2008800120896D01461
4′-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-6-丁基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]联苯基-2-甲酸叔丁基酯(25a)：将(6-丁基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(200mg，0.71mmol)溶于THF(5mL)中并冷却至-5℃。添加正丁基锂(285μL，2.5M溶液，存于己烷中，1eq)并将所述混合物在-5℃下搅拌5分钟。添加4′-溴甲基联苯基-2-甲酸叔丁基酯(247mg，1eq)并将所述溶液升温至回流且搅拌72小时。将所述溶液冷却，蒸发溶剂并通过硅胶色谱(3∶1己烷∶EtOAc)纯化残留物以产生白色固体状中间体(25a)(180mg，330μmol)。MS m/z：[M+H+]计算得C33H43N2O5，547.7；实验值547.3。
将中间体(25a)(180mg，0.33mmol)溶于DCM(3mL)和TFA(3mL)中。将所述混合物在室温下搅拌16小时且随后蒸发至干燥。将残留物溶于MeCN和水中并添加HCl(1M，0.5mL)。将所述溶液冻干以产生白色固体状标题化合物(133mg，310μmol)，其未经进一步纯化即可使用。MS m/z：[M+H+]计算得C24H27N2O3，391.5；实验值391.3。
实例31
4′-(6-丁基-3-[(2-巯基甲基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]联苯基 -2-甲酸(化合物31-1；R 6 ＝-CH 2 CH(CH 3 ) 2 )
Figure G2008800120896D01471
将2-乙酰基硫烷基甲基-4-甲基-戊酸(24mg，1.1eq)和HATU(44mg，1.1eq)溶于DMF(2mL)中。添加DIPEA(740μL，4eq)并将所述混合物在室温下搅拌15分钟。添加4′-(3-氨基甲基-6-丁基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)联苯基-2-甲酸HCl(45mg，0.1mmol)并将所述溶液在室温下搅拌4小时。将反应物用水(8mL)和浓HCl(3滴)猝灭且用EtOAc(10mL)萃取所述混合物。有机层经Na2SO4干燥并蒸发。将残留物溶于MeOH(1mL)和1M NaOH(3mL)中。将所述溶液在氮中搅拌20分钟且随后用乙酸(2mL)猝灭所述反应物。蒸发MeOH并用EtOAc(10mL)萃取水性组份。蒸发溶剂并通过反相色谱纯化残留物以提供标题化合物(7.5mg，140μmol)。MS m/z：[M+H+]计算得C31H39N2O4S，535.7；实验值535.2。
以类似方式制备化合物(31-2)：4′-{3-[(2-苄基-3-巯基丙酰基氨基)甲基]-6-丁基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基}联苯基-2-甲酸(R6＝苄基)。MS m/z：[M+H+]计算得C34H36N2O4S，569.24；实验值570.2。
制备26
4-氯-2-乙氧基咪唑-5-甲醛
Figure G2008800120896D01472
4-溴-5-氯-2-乙氧基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1H-咪唑(26a)：在-78℃下，向4，5-二溴-2-乙氧基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1H-咪唑(3.0g，7.5mmol)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(1.2mL，8.3mmol)存于THF(20mL)中的溶液中添加正丁基锂(2.5M，存于己烷中，3.3mL)。在3分钟后，在-78℃下添加六氯乙烷(2.3g，9.7mmol)存于THF(8mL)中的溶液。将所述混合物在-78℃下搅拌1小时且随后升温至室温。添加饱和NH4Cl水溶液(3mL)并将所述混合物在真空中浓缩。所述混合物用EtOAc(2x100mL)和饱和NaHCO3水溶液(30mL)萃取。合并有机部分经Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩。实施硅胶色谱(EtOAc∶己烷)，提供中间体(26a)(2.3g)。
5-氯-2-乙氧基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-甲醛(26b)：在-78℃下，向中间体(26a)(1.0g，2.8mmol)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(0.5mL，3.1mmol)存于THF(8mL)的溶液中添加正丁基锂(2.5M，存于己烷中，1.2mL)。在3分钟后添加DMF(0.3mL，3.4mmol)。将所述混合物在-78℃下搅拌1小时。将所述混合物经30分钟升温至室温。添加饱和NH4OH水溶液(1mL)并在真空中浓缩所述混合物。所述混合物用DCM(2x30mL)和0.5M PO3H4(10mL)萃取。将合并有机部分用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩。实施硅胶色谱(EtOAc∶己烷)，提供中间体(26b)(600mg)。
将中间体(26b)(500mg，2.0mmol)存于DCM(2mL)和TFA(4mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。在真空中浓缩所述混合物。用DCM(2x8mL)和饱和NaHCO3水溶液(5mL)萃取浓缩物。将合并有机部分经Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩以提供粗制标题化合物(298mg)。
制备27
4′-(5-氨基甲基-4-氯-2-乙氧基咪唑-1-基甲基)-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯
4′-(4-氯-2-乙氧基-5-甲酰基-咪唑-1-基甲基)-3′-氟-联苯基-2-甲酸叔丁基酯(27a)：将4-氯-2-乙氧基咪唑-5-甲醛(295.0mg，1.7mmol)、4′-溴甲基-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯(617mg，1.7mmol)和碳酸钾(467mg，3.4mmol)存于DMF(6mL)中的溶液搅拌过夜。将所述混合物过滤并在真空中浓缩。实施硅胶色谱(己烷∶EtOAc)，提供中间体(27a)(598mg)。
4′-[4-氯-2-乙氧基-5-(羟基亚氨基甲基)咪唑-1-基甲基]-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯(27b)：向中间体(27)(610.0mg，1.3mmol)存于吡啶(8mL)和水(3mL)的溶液中添加羟胺氢氯酸盐(185mg)。在1小时后，添加水(20mL)并过滤出所得沉淀。将所述固体在真空中干燥以提供粗制中间体(27b)(468mg)。
在0℃下，向中间体(27b)(459.0mg，1.0mmol)、NaBH3CN(274mg，4.4mmol)和乙酸铵(164mg，2.1mmol)存于MeOH(8mL)的溶液中添加氯化钛(III)(448mg，2.90mmol)。将所述混合物在室温下搅拌3小时。将所述混合物添加至饱和氨水(15mL)和MeOH(15mL)的溶液中。将所述溶液过滤并在真空中浓缩。用DCM(2x80mL)和饱和NaHCO3水溶液(50mL)萃取浓缩物。合并有机层经Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩。实施硅胶色谱[DCM:MeOH(5％三乙胺)]，提供标题化合物(85mg)。
实例32
4′-(4-氯-2-乙氧基-5-[((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基 -2-甲酸·C 2 HF 3 O 2
在0℃下，向4′-(5-氨基甲基-4-氯-2-乙氧基咪唑-1-基甲基)-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯(80.0mg，0.2mmol)、(S)-2-乙酰基硫烷基-4-甲基戊酸(33.1mg，0.2mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(23.7mg，0.2mmol)和4-甲基吗啉(19.1μL，0.2mmol)存于DMF(1mL)的溶液中添加EDC(30μL，0.2mmol)。将所述混合物在室温下搅拌过夜。用EtOAc(2x10mL)和0.5M HCl水溶液(10mL)萃取所述混合物。.将合并有机部分经硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供油状物。在室温下搅拌所述油状物存于DCM(2mL)和TFA(4mL)中的溶液。在2小时后，将所述混合物在真空中浓缩以提供油状物。将所述油状物存于MeOH(2mL)和1M NaOH水溶液(3mL)中的溶液在氮中搅拌1.5小时。将所述混合物用6M HCl水溶液中和并在真空中浓缩。实施反相HPLC，提供标题化合物(9.7mg)。MS m/z：[M+H+]计算得C26H29ClFN3O4S，534.16；实验值：534.0。
实例33
用以形成环状前药(33-1)和(33-2)的4′-{2-乙氧基-4-乙基-5-[((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨 基)甲基]-咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸的环化
Figure G2008800120896D01492
向4′-{2-乙氧基-4-乙基-5-[((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基-氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸·C2HF3O2(138mg，215μmol)存于二氯甲烷(20mL，0.3mol)的溶液中添加DMAP(27.6mg，0.226mmol)和EDC(43.3mg，0.226mmol)。将所述混合物在室温下搅拌过夜。在蒸发出挥发性溶剂后，通过制备型HPLC纯化残留物以产生呈纯净形式的作为单体(33-1)和二聚体(33-2)的环状硫酯(＞95％)。
(33-1)ESMS[M+H+]计算得C28H32FN3O3S，510.22；实验值510.6。分析型HPLC滞留时间＝3.86min；梯度条件＝25-95％MeCN/H2O，经5min。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.60(m，1H)，7,54(m，1H)，7.52-7.48(m，2H)，7.40(m，1H)，7.36-7.38(m，1H)，6.89-6.92(d，1H)，4.71(m，2H)，4.30-4.35(br d，1H)，4.20(br d，1H)，4.05(t，1H)，2.60-2.68(m，2H)，1.60-1.75(m，1H)，1.55-1.60(m，4H)，1.43(m，1H)，1.23(t，3H)，0.90(d，6H)。
(33-2)ESMS[M+H+]计算得C56H64F2N6O6S2，1019.44；实验值1019.8.分析型HPLC滞留时间＝4.19min；梯度条件：25-95％MeCN/H2O，经5min。
检验1
AT 1 和AT 2 放射性配体结合检验
这些活体外检验用于估计测试化合物结合AT1和AT2受体的能力。
从表达人类AT1或AT2受体的细胞制备膜
使分别表达克隆人类AT1或AT2受体的中国仓鼠卵巢(CHO-K1)衍生细胞系在5％CO2加湿培养箱中在37℃下于补充有10％胎牛血清、10μg/ml青霉素/链霉素和500μg/ml遗传霉素的HAM′s-F12培养基中生长。表达AT2受体的细胞于另外存在100nMPD 123,319(AT2拮抗剂)时生长。当培养物达80-95％融合时，将所述细胞在PBS中充分洗涤并用5mM EDTA提取出来。将细胞通过离心来沉降并在MeOH-干冰中快速冷冻且在-80℃下储存直至进一步使用。
对于膜制备来说，将细胞沉降物重新悬浮于溶胞缓冲液(25mM Tris/HCl pH7.5，在4℃下，1mM EDTA及一片完全蛋白酶抑制剂混合片剂和2mM EDTA/50mL缓冲剂(罗氏(Roche)目录编号1697498，罗氏分子生化公司(Roche Molecular Biochemicals)，印第安纳波利斯(Indianapolis)，IN))并使用装配紧密的当斯(Dounce)玻璃均质器(10次冲程)在冰上匀质化。将所述匀浆在1000xg下离心，将上清液收集起来并在20,000xg下离心。将最终沉降物重新悬浮于膜缓冲剂(75mM Tris/HCl pH7.5，12.5mM MgCl2，0.3mM EDTA，1mM EGTA，250mM sucrose at 4℃)中并通过经由20G号针头挤出来匀质化。通过在布拉德福(Bradford)(1976)分析生物化学(Anal Biochem.)72：248-54中所述方法来测定所述膜悬浮液的蛋白浓度。将膜在MeOH-干冰中快速冷冻并在-80℃下储存直至进一步使用。
测定化合物对人类AT1和AT2血管紧张素受体亲和性的配体结合检验
在96-孔雅克威尔(Acrowell)过滤板(颇尔(Pall)公司，目录编号5020)中以100μL总检验体积在检验缓冲液(50mM Tris/HCl pH7.5，在20℃下，5mM MgCl2，25μMEDTA，0.025％BSA)中对0.2μg膜蛋白(针对含有人类AT1受体的膜)或2μg膜蛋白(针对含有人类AT2受体的膜)实施结合检验。使用N-末端经铕标记的血管紧张素-II([Eu]AngII，H-(Eu-N1)-Ahx-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH；珀金埃尔默(PerkinElmer)，波士顿(Boston)，MA)在8种介于0.1nM至30nM之间的不同浓度下实施测定所述配体的Kd数值的饱和结合研究。用[Eu]AngII在2nM和11种介于1pM至10μM之间的不同浓度下实施置换检验以确定测试化合物的pKi数值。将药物溶于DMSO中达1mM浓度且从此开始在检验缓冲剂中进行系列稀释。在10μM未标记血管紧张素-II存在下测定非特异性结合。将检验物在黑暗中于室温或37℃下培育120分钟且通过经由雅克威尔过滤板快速过滤来终止结合反应，继而使用沃特斯多孔过滤器(Waters filtration manifold)用200μL冰冷洗涤缓冲剂(50mM Tris/HCl pH7.5在4℃下，5mM MgCl2)洗涤3次。将板轻轻拍打至干燥并与50μl DELFIA增强溶液(珀金埃尔默，目录编号4001-0010)一起在室温下于振荡器上培育5分钟。立即借助福仁(Fusion)平板读数器(珀金埃尔默)使用时间解析荧光(TRF)来定量结合过滤材料的[Eu]AngII。通过非线性回归分析利用格拉夫帕德(GraphPad)Prism软件包(格拉夫帕德(GraphPad)软件公司，圣地亚哥(San Diego)，CA)使用针对单位点竞争的3参数模型来分析结合数据。确定BOTTOM(曲线最小值)为非特异性结合的数值，如在10μM血管紧张素-II存在下所测定。自观测得IC50数值和[Eu]AngII的Kd数值根据阐述于陈(Cheng)等人(1973)生物化学药理学(Biochem Pharmacol.)22(23)：3099-108中的陈-普鲁索夫(Cheng-Prusoff)等式来计算药物的Ki数值。将测试化合物相对于AT2受体对AT1受体的选择性计算为比率AT2Ki/AT1Ki。测试化合物的结合亲和性表达为Ki数值的底数为10的对数的负值(pKi)。
在此检验中，较高pKi数值表示测试化合物对所测试受体具有较高结合亲和力。发现在此检验中所测试例示性本发明化合物在AT1受体处通常具有大于或等于约5.0的pKi。例如，发现实例1的化合物具有大于约7.0的pKi数值。
检验2
定量对人类和大鼠NEP及人类ACE抑制效力(IC 50 )的活体外检验
使用如下文所述活体外检验测定化合物对人类和大鼠NEP及人类ACE的抑制活性。
活性NEP从大鼠肾脏中的提取
自斯普拉-道来氏(Sprague Dawley)大鼠的肾脏制备大鼠NEP。将整个肾脏在冷PBS中洗涤并以5mL缓冲剂/克肾脏的比率置于冰冷溶胞缓冲液(1％Triton X-114，150mM NaCl，50mM Tris pH7.5；波迪尔(Bordier)(1981)生物化学期刊(J.Biol.Chem.)256：1604-1607)中。使用波利楚(polytron)手持式组织碾磨机在冰上匀质化试样。将匀浆在吊桶式转头中在1000xg下于3℃下离心5分钟。将沉降物重新悬浮于20mL冰冷溶胞缓冲液中并在冰上培育30分钟。随后将试样(15-20mL)铺层于25mL冰冷缓冲液层(6％w/v蔗糖，50mM pH7.5 Tris，150mM NaCl，0.06％，Triton X-114)上，加热至37℃(3-5分钟)并于吊桶式转头中在1000xg及室温下离心3分钟。吸出两个顶层，剩下的是含有丰富膜部分的粘性油状沉淀。添加甘油达50％浓度并将试样储存在-20℃下。使用BCA检测系统用BSA作为标样来定量蛋白浓度。
酶抑制检验
重组人类NEP和重组人类ACE可在市面上获得(R&D Systems，明尼阿波利斯(Minneapolis)，MN，目录编号分别为1182-ZN和929-ZN)。对人类NEP和ACE检验使用荧光肽底物Mca-BK2(Mca-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Ala-Phe-Lys(Dnp)-OH；约翰逊(Johnson)等人(2000)分析生物化学(Anal.Biochem.)286：112-118)且对大鼠NEP检验使用Mca-RRL(Mca-DArg-Arg-Leu-(Dnp)-OH；梅黛洛斯(Medeiros)等人(1997)比利时医学和生物学研究期刊(Braz.J.Med.Biol.Res.)30：1157-1162)(两者均来自安娜贝克(Anaspec)，圣何塞(San Jose)，CA)。
在384-孔白色不透明平板中在室温下使用相应的荧光肽在10μM浓度下于检验缓冲剂(50mM Tris/HCL在25℃下，100mM NaCl，0.01％吐温(Tween)-20，1μM Zn，0.025％BSA)中实施所述检验。人类NEP和人类ACE是以可在室温下于20分钟内达成5μM Mca-BK2定量蛋白酶解的浓度使用。所述大鼠NEP酶制剂是以可在室温下于20分钟内产生3μM Mca-RRL定量蛋白酶解的浓度使用。
通过向12种浓度(10μM至20pM)的12.5μL测试化合物中添加25μL酶来开始检验。在添加12.5μL荧光肽底物以开始所述反应之前使抑制剂与酶平衡10分钟。通过在培育20分钟后添加10μL 3.6％冰醋酸来终止反应。借助荧光计在激发波长和发射波长分别设定为320nm和405nm时读取平板。
根据在分别使用三种标准NEP和ACE抑制剂时的平均高读数(无抑制，100％酶活性)和平均低读数(完全抑制，最高抑制剂浓度，0％酶活性)将原始数据(相对荧光单元)归一化为％活性。使用一个位点竞争模型(格拉夫帕德软件公司，圣地亚哥，CA)实施归一化数据的非线性回归。将数据报告为pIC50数值。
发现在此检验中所测试例示性本发明化合物通常对NEP酶具有大于或等于约5.0的pIC50。例如，实例1的化合物具有大于或等于约7.0的pIC50数值。
检验3
麻醉大鼠的ACE、AT 1 和NEP活性的药物动力学(PD)检验
用120mg/kg(i.p.)仲丁硫巴比妥(inactin)将雄性斯普拉-道来氏大鼠血压正常的大鼠麻醉。在麻醉后，对颈静脉、颈动脉(PE 50管形材料)和膀胱(URI-1硅酮导尿管)插入导管并实施气管切开术(铁氟龙(Teflon)针头，大小为14号)以利于自发呼吸。随后使所述动物稳定一段时间(60分钟)且在整个过程中连续地输注5mL/kg/h盐水(0.9％)以保持其含水并确保产生尿。在整个实验过程中通过使用加热垫来维持体温。在60分钟稳定期结束时，经静脉内(i.v.)对所述动物投予两剂血管紧张素(AngI，1.0μg/kg，针对ACE抑制剂活性；AngII，0.1μg/kg，针对AT1受体拮抗剂活性)，间隔15分钟。在15分钟后，投予第二剂血管紧张素(AngI或AngII)，用媒剂或测试化合物治疗所述动物。在5分钟后，另外通过i.v.快速浓注心房钠尿肽(ANP；30μg/kg)来治疗所述动物。在ANP治疗后立即开始尿收集(至预称重的埃彭道夫管(eppendorf tube))并持续60分钟。在进入尿收集30分钟和60分钟时，用血管紧张素(AngI或AngII)再次攻击所述动物。使用诺特科德(Notocord)系统(卡拉马祖(Kalamazoo)，MI)实施血压测量。将尿试样在-20℃下冷冻直至用于cGMP检验。通过酶免疫检验使用可购得试剂盒(分析设计(Assay Designs)，安阿伯(Ann Arbor)，密歇根(Michigan)，目录编号901-013)测定尿cGMP浓度。以测定重量的方式测定尿体积。尿道cGMP输出量计算为尿输出量与尿cGMP浓度的乘积。ACE抑制或AT1拮抗作用是通过分别定量AngI或AngII的升压响应的％抑制来估计。NEP抑制是通过定量ANP-诱导尿道cGMP输出量升高的增强作用来估计。
检验4
具有高血压的有意识SHR模型的抗高血压效应的活体内评估
使具有自发性高血压的大鼠(SHR，大小为14-20周)在到达测试地点后适应最少48小时。在测试前7天，使动物接受食物含钠量为0.1％的限制性低盐饮食以获得低钠SHR(SD-SHR)或使动物接受正常饮食以获得高钠SHR(SR-SHR)。在测试前2天，对所述动物进行外科手术以在颈动脉和颈静脉中植入导管(PE50聚乙烯管形材料)以分别用于血压测量和测试化合物递送，所述导管经由PE10聚乙烯管形材料连接至选定硅酮管形材料(大小为0.020ID x 0.037OD x 0.008壁)。通过适当的术后护理使所述动物恢复。
在实验当天，将所述动物置于其笼中且所述导管经由转环连接至经校准的血压传感器。在适应1小时后，经至少5分钟时间进行基准测量。随后每60分钟对所述动物以渐增累积剂量投予(i.v.)媒剂或测试化合物，继而在每次投药后投予0.3mL盐水以澄清所述导管。在研究期间使用诺特科德(Notocord)软件(卡拉马祖，MI)连续地记录数据并作为电子数码信号储存。在某些研究中，在投药后监测单一静脉或口服(管饲法)剂量效应至少6小时。所测量参数是血压(收缩压、舒张压和平均动脉血压)和心率。
检验5
具有高血压的有意识DOCA-盐大鼠模型的抗高血压效应的活体内评估
使CD大鼠(雄性，成年，200-300克，查理士河实验动物公司(Charles RiverLaboratory)，USA)在到达测试地点后适应最少48小时，然后将其置于高盐饮食中。
在高盐饮食开始之后经皮下植入DOCA-盐颗粒(100mg，21天释放时间，美国创新研究所(Innovative Research of America)，萨拉索塔(Sarasota)，FL)并实施单侧肾切除术。在DOCA-盐颗粒植入之后的第16或17天，对所述动物进行外科手术以在颈动脉和颈静脉中植入导管(PE50聚乙烯管形材料)以分别用于血压测量和测试化合物递送，而所述导管经由PE10聚乙烯管形材料连接至选定硅酮管形材料(大小为0.020IDx 0.037OD x 0.008壁)。通过适当的术后护理使所述动物恢复。
在实验当天，将每一动物置于其笼中且经由转环连接至经校准的血压传感器。在适应1小时后，经至少5分钟时间进行基准测量。随后每60分钟对所述动物以渐增累积剂量投予(i.v.)媒剂或测试化合物，继而在每次投药后投予0.3mL盐水以冲洗所述导管。在某些研究中，在投药后测试单一静脉或口服(管饲法)剂量效应并监测至少6小时。在研究期间使用诺特科德(Notocord)软件(卡拉马祖，MI)连续地记录数据并作为电子数码信号储存。所测量参数是血压(收缩压、舒张压和平均动脉血压)和心率。对于累积和单一投药来说，按照对检验4所述来测定平均动脉血压(MAP，mmHg)或心率(HR，bpm)的百分比变化。
虽然已参考本发明的特定方面或实施例来描述本发明，但那些所属领域的普通技术人员应理解，在不偏离本发明的真实精神和范围的情况下可进行各种改变或可取代等效内容。另外，根据适用专利法和条例所允许的程度，本文中所引用的所有出版物、专利和专利申请案均是全文以引用方式并入本文中，其并入程度如同每个文件均单独地以引用方式并入本文中一般。

Claims (45)

1、一种式I化合物：
Figure A2008800120890002C1
其中：
r是0、1或2；
Ar选自：
Figure A2008800120890002C2
R1选自-COOR1a、-NHSO2R1b、-SO2NHR1d、-SO2OH、-C(O)NH-SO2R1c、-P(O)(OH)2、-CN、-O-CH(R1e)-COOH、四唑-5-基、
Figure A2008800120890002C3
R1a是H、-C1-6烷基、-C1-3亚烷基芳基、-C1-3亚烷基杂芳基、-C3-7环烷基、-CH(C1-4烷基)OC(O)R1aa、-C0-6亚烷基吗啉、
Figure A2008800120890003C1
R1aa是-O-C1-6烷基、-O-C3-7环烷基、-NR1abR1ac、或-CH(NH2)CH2COOCH3；R1ab和R1ac独立地选自H、-C1-6烷基、和苄基，或一起作为-(CH2)3-6-；R1b是R1c或-NHC(O)R1c；R1c是-C1-6烷基、-C0-6亚烷基-O-R1ca、-C1-5亚烷基-NR1cbR1cc、-C0-4亚烷基芳基或-C0-4亚烷基杂芳基；R1ca是H、-C1-6烷基、或-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基；R1cb和R1cc独立地选自H和-C1-6烷基，或一起作为-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)2-N[C(O)CH3]-(CH2)2-；R1d是H、R1c、-C(O)R1c、或-C(O)NHR1c；R1e是-C1-4烷基或芳基；
Y是-C(R3)-、Z是-N-、Q是-C(R2)-且W是一键结；Y是-N-、Z是-C(R3)-、Q是-C(R2)-且W是一键结；Y是-C(R3)-、Z是-N-、Q是-N-且W是一键结；Y是-C(R3)-、Z是-CH-、Q是-N-且W是一键结；或者Y是-C(R3)-、Z是-CH-、Q是-C(R2)-且W是-C(O)-；
R2选自H、卤基、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C3-6环烷基、-CN、-C(O)R2a、-C0-5亚烷基-OR2b、-C0-5亚烷基-NR2cR2d、-C0-3亚烷基芳基、和-C0-3亚烷基-杂芳基；其中R2a选自H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-OR2b和-NR2cR2d；R2b选自H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、和-C0-1亚烷基芳基；且R2c和R2d独立地选自H、-C1-4烷基、和-C0-1亚烷基芳基；
R3选自-C1-10烷基、-C2-10烯基、-C3-10炔基、-C0-3亚烷基-C3-7环烷基、-C2-3亚烯基-C3-7环烷基、-C2-3亚炔基-C3-7环烷基、-C0-5亚烷基-NR3a-C0-5亚烷基-R3b、-C0-5亚烷基-O-C0-5亚烷基-R3b、-C0-5亚烷基-S-C1-5亚烷基-R3b、和-C0-3亚烷基芳基；其中R3a选自H、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、和-C0-3亚烷基芳基；且R3b选自H、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基、和芳基；
X是-C1-12亚烷基-，其中所述亚烷基中的至少一个-CH2-部分经-NR4a-C(O)-或-C(O)-NR4a-部分代替，其中R4a选自H、-OH、和-C1-4烷基；
R5选自-C0-3亚烷基-SR5a、-C0-3亚烷基-C(O)NR5bR5c、-C0-3亚烷基-NR5b-C(O)R5d、-NH-C0-1亚烷基-P(O)(OR5e)2、-C0-3亚烷基-P(O)OR5eR5f、-C0-2亚烷基-CHR5g-COOH、-C0-3亚烷基-C(O)NR5h-CHR5i-COOH、和-C0-3亚烷基-S-SR5j；R5a是H或-C(O)-R5aa；R5aa是-C1-6烷基、-C0-6亚烷基-C3-7环烷基、-C0-6亚烷基芳基、-C0-6亚烷基杂芳基、-C0-6亚烷基吗啉、-C0-6亚烷基哌嗪-CH3、-CH[N(R5ab)2]-aa，其中aa是氨基酸侧链、-2-吡咯烷、-C0-6亚烷基-OR5ab、-O-C0-6亚烷基芳基、-C1-2亚烷基-OC(O)-C1-6烷基、-C1-2亚烷基-OC(O)-C0-6亚烷基芳基、或-O-C1-2亚烷基-OC(O)O-C1-6烷基；R5ab是H或-C1-6烷基；R5b是H、-OH、-OC(O)R5ba、-CH2COOH、-O-苄基、-吡啶基、或-OC(S)NR5bbR5bc；R5ba是H、-C1-6烷基、芳基、-OCH2-芳基、-CH2O-芳基、或-NR5bbR5ba；R5bb和R5bc独立地选自H和-C1-4烷基；R5c是H、-C1-6烷基、或-C(O)-R5ca；R5ca是H、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、芳基、或杂芳基；R5d是H、-C1-4烷基、-C0-3亚烷基芳基、-NR5daR5db、-CH2SH、或-O-C1-6烷基；R5da和R5db独立地选自H和-C1-4烷基；R5e是H、-C1-6烷基、-C1-3亚烷基芳基、-C1-3亚烷基杂芳基、-C3-7环烷基、-CH(CH3)-O-C(O)R5ea、
Figure A2008800120890004C1
R5ea是-O-C1-6烷基、-O-C3-7环烷基、-NR5ebR5ec、或-CH(NH2)CH2COOCH3；R5eb和R5ec独立地选自H、-C1-4烷基、和-C1-3亚烷基芳基，或一起作为-(CH2)3-6-；R5f是H、-C1-4烷基、-C0-3亚烷基芳基、-C1-3亚烷基-NR5faR5fb、或-C1-3亚烷基(芳基)-C0-3亚烷基-NR5faR5fb；R5fa和R5fb独立地选自H和-C1-4烷基；R5g是H、-C1-6烷基、-C1-3亚烷基芳基、或-CH2-O-(CH2)2-O-CH3；R5h是H或-C1-4烷基；R5i是H、-C1-4烷基、或-C0-3亚烷基芳基；且R5j是-C1-6烷基、芳基、或-CH2CH(NH2)COOH；
R6选自-C1-6烷基、-CH2O(CH2)2-O-CH3、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C0-3亚烷基芳基、-C0-3亚烷基杂芳基、和-C0-3亚烷基-C3-7环烷基；且
R7是H或与R6一起形成-C3-8环烷基；
其中：
-(CH2)r-中的每个-CH2-基团任选地经1个或2个独立地选自-C1-4烷基和氟的取代基取代；
Ar中的每一环及R1-3和R5-6中的每一芳基和杂芳基任选地经1个至3个独立地选自下述的取代基取代：-OH、-C1-6烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基、-CN、卤基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-苯基、-NO2、-NH2、-NH-C1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中每一烷基、烯基和炔基任选地经1个至5个氟原子取代；
X中的每一碳原子任选地经一个或多个R4b基团取代且X中的一个-CH2-部分可经选自-C4-8亚环烷基-、-CR4d＝CH-、和-CH＝CR4d-的基团代替；其中R4b选自-C0-5亚烷基-COOR4c、-C1-6烷基、-C0-1亚烷基-CONH2、-C1-2亚烷基-OH、-C0-3亚烷基-C3-7环烷基、1H-吲哚-3-基、苄基、和羟基苄基，其中R4c是H或-C1-4烷基；且R4d选自-CH2-2-噻吩和苯基；
R1-3、R4a-4d、和R5-6中的每一烷基和每一芳基任选地经1个至7个氟原子取代；
及其医药上可接受的盐。
2、如权利要求1所述的化合物，其中r是1。
3、如权利要求1所述的化合物，其中Ar选自：
Figure A2008800120890005C1
4、如权利要求1所述的化合物，其中R1选自-COOH、-NHSO2R1b、-SO2NHR1d、-SO2OH、-C(O)NH-SO2R1c、-P(O)(OH)2、-CN、-O-CH(R1e)-COOH、四唑-5-基、
Figure A2008800120890005C2
5、如权利要求4所述的化合物，其中R1选自-COOH、-SO2NHR1d、和四唑-5-基。
6、如权利要求1所述的化合物，其中R1是-COOR1a，其中R1a选自-C1-6烷基、-C1-3亚烷基芳基、-C1-3亚烷基杂芳基、-C3-7环烷基、-CH(C1-4烷基)OC(O)R1aa、-C0-6亚烷基吗啉、
Figure A2008800120890005C3
7、如权利要求1所述的化合物，其中Y表示-C(R3)-、Z是-N-、Q是-C(R2)-且W是一键结。
8、如权利要求1所述的化合物，其中Y表示-C(R3)-、Z是-N-、Q是-N-且W是一键结。
9、如权利要求1所述的化合物，其中Y表示-C(R3)-、Z是-CH-、Q是-C(R2)-且W是-C(O)-。
10、如权利要求1所述的化合物，其中Y表示-N-、Z是-C(R3)-、Q是-C(R2)-且W是一键结。
11、如权利要求1所述的化合物，其中Y表示-C(R3)-、Z是-CH-、Q是-N-且W是一键结。
12、如权利要求1所述的化合物，其中R2选自H、卤基、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、和-C0-5亚烷基-OR2b。
13、如权利要求1所述的化合物，其中R3选自-C1-10烷基和-C0-5亚烷基-O-C0-5亚烷基-R3b，其中R3b是-C1-6烷基。
14、如权利要求13所述的化合物，其中R3选自-C2-5烷基和-O-C1-5烷基。
15、如权利要求1所述的化合物，其中X是-C1-11亚烷基-，所述亚烷基中的1个至4个-CH2-部分经-NR4a-C(O)-或-C(O)-NR4a-部分代替且R4a选自H和-OH。
16、如权利要求15所述的化合物，其中X选自：-C(O)NH-；-CH2-NHC(O)-；-C(O)NH-CH2-；-C(O)NH-NHC(O)-；-CH＝C(-CH2-2-噻吩)-C(O)NH-；-(CH2)2-NHC(O)-；-C(O)NH-CH2-CH(COOH)-CH2-；-C(O)NH-CH(苄基)-CH2-NHC(O)-；-C(O)NH-CH(苄基)-CH2-C(O)NH-；-CH2-NHC(O)-CH2-NHC(O)-；-CH2-NHC(O)-亚环己基-NHC(O)-；-CH2-N(OH)C(O)-亚环己基-NHC(O)-；-CH2-NHC(O)-CH2-CH(COOH)-NHC(O)-；-CH2-NHC(O)-(CH2)2-NHC(O)-；-C(O)NH-(CH2)2-C(O)N(OH)-CH2-；-C(O)NH-(CH2)2-CH(COOH)-NHC(O)-；-C(O)NH-(CH2)4-NHC(O)-；-CH2-NHC(O)-(CH2)2-CH(COOH)-NHC(O)-；-C(O)NH-(CH2)3-CH(COOH)-NHC(O)-；-C(O)NH-(CH2)2-NHC(O)-CH2-NHC(O)-；-C(O)NH-(CH2)2-NHC(O)-亚环己基-NHC(O)-；-CH2-NHC(O)-(CH2)4-NHC(O)-；-C(O)NH-(CH2)4-CH(COOH)-NHC(O)-；-CH2-NHC(O)-(CH2)2-NHC(O)-亚环己基-NHC(O)-；-CH2-C(O)NH-(CH2)2-NHC(O)-亚环己基-NHC(O)-；-C(O)NH-(CH2)4-NHC(O)-CH2-NHC(O)-；-C(O)NH-(CH2)4-NHC(O)-亚环己基-NHC(O)-；-CH2-NHC(O)-(CH2)6-NHC(O)-；-CH2-NHC(O)-(CH2)4-NHC(O)-亚环己基-NHC(O)-；-C(O)NH-(CH2)6-NHC(O)-亚环己基-NHC(O)-；和-CH2-NHC(O)-(CH2)6-NHC(O)-亚环己基-NHC(O)-。
17、如权利要求16所述的化合物，其中X选自-C(O)NH-和-CH2-NHC(O)-。
18、如权利要求1所述的化合物，其中R5选自-C0-3亚烷基-SR5a、-C0-3亚烷基-C(O)NR5bR5c、-C0-3亚烷基-NR5b-C(O)R5d、-NH-C0-1亚烷基-P(O)(OR5e)2、-C0-3亚烷基-P(O)OR5eR5f、-C0-2亚烷基-CHR5g-COOH、和-C0-3亚烷基-C(O)NR5h-CHR5i-COOH；R5a是H、R5b是-OH、R5c是H、R5d是H、R5e是H。
19、如权利要求1所述的化合物，其中R5选自-C0-3亚烷基-SR5a、-C0-3亚烷基-C(O)NR5bR5c、-C0-3亚烷基-NR5b-C(O)R5d、-NH-C0-1亚烷基-P(O)(OR5e)2、-C0-3亚烷基-P(O)OR5eR5f、和-C0-3亚烷基-S-SR5j；其中R5a是-C(O)-R5aa；R5b是H、-OC(O)R5ba、-CH2COOH、-O-苄基、-吡啶基、或-OC(S)NR5bbR5bc；R5e是-C1-6烷基、-C1-3亚烷基芳基、-C1-3亚烷基杂芳基、-C3-7环烷基、-CH(CH3)-O-C(O)R5ea、
Figure A2008800120890006C1
20、如权利要求18所述的化合物，其中R1选自-COOH、-NHSO2R1b、-SO2NHR1d、-SO2OH、-C(O)NH-SO2R1c、-P(O)(OH)2、-CN、-O-CH(R1e)-COOH、四唑-5-基、
21、如权利要求19所述的化合物，其中R1是-COOR1a，其中R1a是-C1-6烷基、-C1-3亚烷基芳基、-C1-3亚烷基杂芳基、-C3-7环烷基、-CH(C1-4烷基)OC(O)R1aa、-C0-6亚烷基吗啉、
22、如权利要求18所述的化合物，其中R1是-COOR1a且R1a是-C1-6烷基、-C1-3亚烷基芳基、-C1-3亚烷基杂芳基、-C3-7环烷基、-CH(C1-4烷基)OC(O)R1aa、-C0-6亚烷基吗啉、
Figure A2008800120890007C2
23、如权利要求19所述的化合物，其中R1选自-COOH、-NHSO2R1b、-SO2NHR1d、-SO2OH、-C(O)NH-SO2R1c、-P(O)(OH)2、-CN、-O-CH(R1e)-COOH、四唑-5-基、
Figure A2008800120890007C3
24、如权利要求1所述的化合物，其中R6选自-C1-6烷基、-C0-3亚烷基芳基、-C0-3亚烷基杂芳基、和-C0-3亚烷基-C3-7环烷基。
25、如权利要求1所述的化合物，其中R7是H或与R6一起形成环戊基。
26、如权利要求7所述的化合物，其具有式IIa：
Figure A2008800120890007C4
27、如权利要求26所述的化合物，其中Ar选自：
Figure A2008800120890007C5
R1选自-COOR1a、-NHSO2R1b、-SO2NHR1d、-SO2OH、-O-CH(R1e)-COOH、和四唑-5-基；其中R1a是H、-C1-6烷基、-C1-3亚烷基芳基、-C1-3亚烷基杂芳基、-C3-7环烷基、-CH(C1-4烷基)OC(O)R1aa、或
R1aa是-O-C1-6烷基或-O-C3-7环烷基；R1b是R1c；R1c是-C1-6烷基或-C0-4亚烷基芳基；R1d是H、-C(O)R1c、或-C(O)NHR1c；R1e是-C1-4烷基；
R2选自H、卤基、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、和-C0-5亚烷基-OR2b；其中R2b选自H和-C1-6烷基；
R3选自-C1-10烷基和-C0-5亚烷基-O-C0-5亚烷基-C1-6烷基；
X是-C1-11亚烷基-，其中所述亚烷基中的1个至4个-CH2-部分经-NR4a-C(O)-或-C(O)-NR4a-部分代替，其中R4a选自H和-OH；
R5选自-C0-3亚烷基-SR5a、-C0-3亚烷基-C(O)NR5bR5c、-NH-C0-1亚烷基-P(O)(OR5e)2、-C0-2亚烷基-CHR5g-COOH和-C0-3亚烷基-C(O)NR5h-CHR5i-COOH；R5a是H或-C(O)-R5aa；R5aa是-C1-6烷基、-C0-6亚烷基-C3-7环烷基、-C0-6亚烷基芳基、或-C0-6亚烷基吗啉；R5b是H、-OH、-OC(O)R5ba、-CH2COOH、或-OC(S)NR5bbR5bc；R5ba是-OCH2-芳基或-CH2O-芳基；R5bb和R5bc独立地为-C1-4烷基；R5c是H；R5e是H；R5g是-CH2-O-(CH2)2-O-CH3；R5h是H；且R5i是-C0-3亚烷基芳基；
R6选自-C1-6烷基、-C0-3亚烷基芳基、-C0-3亚烷基杂芳基、和-C0-3亚烷基-C3-7环烷基；且
R7是H或与Rb一起形成环戊基。
28、如权利要求27所述的化合物，其中R1选自-COOH、-CO(O)(C1-6烷基)、-NHSO2(C1-6烷基)、和-SO2NH[-C(O)(C1-6烷基)]；R2选自H、卤基、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、和-C0-5亚烷基-OH；R3是-C0-5亚烷基-O-C0-5亚烷基-C1-6烷基；X是-C1-11亚烷基-，其中所述亚烷基中的1个至4个-CH2-部分经-NHC(O)-或-C(O)NH-代替；R5是-C0-3亚烷基-SR5a或-C0-3亚烷基-C(O)NH(OH)；R5a是H或-C(O)-R5aa；R5aa是-C1-6烷基、-C0-6亚烷基芳基、或-C0-6亚烷基吗啉；R6选自-C1-6烷基、-C0-3亚烷基芳基、和-C0-3亚烷基-C3-7环烷基；且R7是H。
29、如权利要求28所述的化合物，其中Ar中的一个环经1个或2个氟原子取代。
30、如权利要求8所述的化合物，其具有式IIIa：
Figure A2008800120890008C1
31、如权利要求30所述的化合物，其中Ar选自：
Figure A2008800120890008C2
R1是-COOR1a，其中R1a是H或-C1-6烷基；R3是-C1-10烷基；X是-CH2-NHC(O)-；R5选自-C0-3亚烷基-SR5a和-C0-3亚烷基-C(O)N(OH)H；R5a是H或-C(O)C1-6烷基；R6选自-C1-6烷基和-C0-3亚烷基芳基；且R7是H。
32、如权利要求9所述的化合物，其具有式IVa：
Figure A2008800120890009C1
33、如权利要求32所述的化合物，其中Ar是：
Figure A2008800120890009C2
R1是-COOR1a，其中R1a是H或-C1-6烷基；R2是H；R3是-C1-10烷基；X是-CH2-NHC(O)-；R5选自-C0-3亚烷基-SR5a和-C0-3亚烷基-C(O)N(OH)H；R5a是H或-C(O)C1-6烷基；R6选自-C1-6烷基和-C0-3亚烷基芳基；且R7是H。
34、如权利要求10所述的化合物，其具有式Va：
Figure A2008800120890009C3
35、如权利要求34所述的化合物，其中Ar是：
Figure A2008800120890009C4
R1是-COOR1a，其中R1a是H或-C1-6烷基；R2是H；R3是-C1-10烷基；X是-C(O)NH-；R5选自-C0-3亚烷基-SR5a和-C0-3亚烷基-C(O)N(OH)H；R5a是H或-C(O)C1-6烷基；R6是-C0-3亚烷基芳基；且R7是H。
36、一种医药组合物，其包含如权利要求1所述的化合物及医药上可接受的载剂。
37、如权利要求36所述的医药组合物，其进一步包含选自由下述组成的群组的第二治疗剂：利尿剂、β1肾上腺素能受体阻断剂、钙通道阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂、AT1受体拮抗剂、肾胰岛素残基溶酶(neprilysin)抑制剂、非甾体抗炎剂、前列腺素、抗脂质药剂、抗糖尿病药剂、抗血栓形成剂、肾素抑制剂、内皮缩血管肽受体拮抗剂、内皮缩血管肽转化酶抑制剂、醛固酮拮抗剂、血管紧张素转化酶/肾胰岛素残基溶酶抑制剂、加压素受体拮抗剂、及其组合。
38、一种制备如权利要求1所述的化合物的方法，其包含：
(a)使式1化合物与式2化合物偶合：
Figure A2008800120890010C1
以生成具有下式的化合物：
Figure A2008800120890010C2
其中：A是-NH2且B是-COOH或者A是-COOH且B是-NH2；a与b之和在0至11范围内；Ar*表示Ar-R1*，其中R1*是R1或R1的经保护形式；且R5*表示R5或R5的经保护形式；-(CH2)a和-(CH2)b基团中的碳原子可经一个或多个R4b基团取代；且所述-(CH2)a或所述-(CH2)b基团中的一个-CH2-基团可经-C4-8亚环烷基-、-CR4d＝CH-、或-CH＝CR4d-代替；及
(b)当R1*是R1的经保护形式及/或R5*是R5的经保护形式时，对步骤(a)的所述产物进行去保护以生成式I化合物。
39、一种通过如权利要求38所述的方法制备的化合物。
40、一种可用于合成如权利要求1所述的化合物的中间体，其选自包含下述的群组：
Figure A2008800120890010C3
其中：Ar*是Ar-R1*；R1*选自-C(O)O-P2、-SO2O-P5、-SO2NH-P6、-P(O)(O-P7)2、-OCH(CH3)-C(O)O-P2、-OCH(芳基)-C(O)O-P2、和四唑-5-基-P4；R5*选自-C0-3亚烷基-S-P3、-C0-3亚烷基-C(O)NH(O-P5)、-C0-3亚烷基-N(O-P5)-C(O)R5d、-C0-1亚烷基-NHC(O)CH2S-P3、-NH-C0-1亚烷基-P(O)(O-P7)2、-C0-3亚烷基-P(O)(O-P7)-R5e、-C0-2亚烷基-CHR5f-C(O)O-P2和-C0-3亚烷基-C(O)NR5g-CHR5h-C(O)O-P；P2是羧基保护基团；P3是硫醇保护基团；P4是四唑保护基团；P5是羟基保护基团；P6是磺酰胺保护基团；且P7是磷酸根基保护基团；及其盐。
41、一种如权利要求1所述的化合物的用途，其用于制造药剂。
42、如权利要求1所述的化合物，其用于治疗高血压或心脏衰竭。
43、如权利要求1所述的化合物，其用于拮抗哺乳动物的血管紧张素II 1型受体。
44、如权利要求1所述的化合物，其用于抑制哺乳动物的肾胰岛素残基溶酶。
45、一种如权利要求1所述的化合物的用途，其用作研究工具。
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