JP5553386B2 - 二重の作用を有する血圧降下剤 - Google Patents
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Description
rは、0、1または2であり;
Arは、
R1は、−COOR1a、−NHSO2R1b、−SO2NHR1d、−SO2OH、−C(O)NH−SO2R1c、−P(O)(OH)2、−CN、−O−CH(R1e)−COOH、テトラゾール−5−イル、
R1aは、H、−C1〜6アルキル、−C1〜3アルキレンアリール、−C1〜3アルキレンヘテロアリール、−C3〜7シクロアルキル、−CH(C1〜4アルキル)OC(O)R1aa、−C0〜6アルキレンモルホリン、
R1aaは、−O−C1〜6アルキル、−O−C3〜7シクロアルキル、−NR1abR1acまたは−CH(NH2)CH2COOCH3であり;R1abおよびR1acは、独立して、H、−C1〜6アルキルおよびベンジルから選択されるか、または、R1abとR1acとで、−(CH2)3〜6−になり;R1bは、R1cまたは−NHC(O)R1cであり;R1cは、−C1〜6アルキル、−C0〜6アルキレン−O−R1ca、−C1〜5アルキレン−NR1cbR1cc、−C0〜4アルキレンアリールまたは−C0〜4アルキレンヘテロアリールであり;R1caは、H、−C1〜6アルキルまたは−C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキルであり;R1cbおよびR1ccは、独立して、Hおよび−C1〜6アルキルから選択されるか、または、R1cbとR1ccとで、−(CH2)2−O−(CH2)2−または−(CH2)2−N[C(O)CH3]−(CH2)2−になり;R1dは、H、R1c、−C(O)R1cまたは−C(O)NHR1cであり;R1eは、−C1〜4アルキルまたはアリールであり;
Yは−C(R3)−であり、Zは−N−であり、Qは−C(R2)−であり、Wは結合であり;Yは−N−であり、Zは−C(R3)−であり、Qは−C(R2)−であり、Wは結合であり;Yは−C(R3)−であり、Zは−N−であり、Qは−N−であり、Wは結合であり;Yは−C(R3)−であり、Zは−CH−であり、Qは−N−であり、Wは結合であるか;またはYは−C(R3)−であり、Zは−CH−であり、Qは−C(R2)−であり、Wは−C(O)−であり;
R2は、H、ハロ、−NO2、−C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニル、−C3〜6シクロアルキル、−CN、−C(O)R2a、−C0〜5アルキレン−OR2b、−C0〜5アルキレン−NR2cR2d、−C0〜3アルキレンアリールおよび−C0〜3アルキレンヘテロアリールから選択され;R2aは、H、−C1〜6アルキル、−C3〜6シクロアルキル、−OR2bおよび−NR2cR2dから選択され;R2bは、H、−C1〜6アルキル、−C3〜6シクロアルキルおよび−C0〜1アルキレンアリールから選択され;R2cおよびR2dは、独立して、H、−C1〜4アルキルおよび−C0〜1アルキレンアリールから選択され;
R3は、−C1〜10アルキル、−C2〜10アルケニル、−C3〜10アルキニル、−C0〜3アルキレン−C3〜7シクロアルキル、−C2〜3アルケニレン−C3〜7シクロアルキル、−C2〜3アルキニレン−C3〜7シクロアルキル、−C0〜5アルキレン−NR3a−C0〜5アルキレン−R3b、−C0〜5アルキレン−O−C0〜5アルキレン−R3b、−C0〜5アルキレン−S−C1〜5アルキレン−R3bおよび−C0〜3アルキレンアリールから選択され;R3aは、H、−C1〜6アルキル、−C3〜7シクロアルキルおよび−C0〜3アルキレンアリールから選択され;R3bは、H、−C1〜6アルキル、−C3〜7シクロアルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニルおよびアリールから選択され;
Xは−C1〜12アルキレン−であり、アルキレンの少なくとも1個の−CH2−部分が、−NR4a−C(O)−または−C(O)−NR4a−部分と交換されており、R4aは、H、−OHおよび−C1〜4アルキルから選択され;
R5は、−C0〜3アルキレン−SR5a、−C0〜3アルキレン−C(O)NR5bR5c、−C0〜3アルキレン−NR5b−C(O)R5d、−NH−C0〜1アルキレン−P(O)(OR5e)2、−C0〜3アルキレン−P(O)OR5eR5f、−C0〜2アルキレン−CHR5g−COOH、−C0〜3アルキレン−C(O)NR5h−CHR5i−COOHおよび−C0〜3アルキレン−S−SR5jから選択され;R5aは、Hまたは−C(O)−R5aaであり;R5aaは、−C1〜6アルキル、−C0〜6アルキレン−C3〜7シクロアルキル、−C0〜6アルキレンアリール、−C0〜6アルキレンヘテロアリール、−C0〜6アルキレンモルホリン、−C0〜6アルキレンピペラジン−CH3、−CH[N(R5ab)2]−aa(aaは、アミノ酸側鎖である)、−2−ピロリジン、−C0〜6アルキレン−OR5ab、−O−C0〜6アルキレンアリール、−C1〜2アルキレン−OC(O)−C1〜6アルキル、−C1〜2アルキレン−OC(O)−C0〜6アルキレンアリールまたは−O−C1〜2アルキレン−OC(O)O−C1〜6アルキルであり;R5abは、独立してHまたは−C1〜6アルキルであり;R5bは、H、−OH、−OC(O)R5ba、−CH2COOH、−O−ベンジル、−ピリジルまたは−OC(S)NR5bbR5bcであり;R5baは、H、−C1〜6アルキル、アリール、−OCH2−アリール、−CH2O−アリールまたは−NR5bbR5bcであり;R5bbおよびR5bcは、独立して、Hおよび−C1〜4アルキルから選択され;R5cは、H、−C1〜6アルキルまたは−C(O)−R5caであり;R5caは、H、−C1〜6アルキル、−C3〜7シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;R5dは、H、−C1〜4アルキル、−C0〜3アルキレンアリール、−NR5daR5db、−CH2SHまたは−O−C1〜6アルキルであり;R5daおよびR5dbは、独立して、Hおよび−C1〜4アルキルから選択され;R5eは、H、−C1〜6アルキル、−C1〜3アルキレンアリール、−C1〜3アルキレンヘテロアリール、−C3〜7シクロアルキル、−CH(CH3)−O−C(O)R5ea、
R5eaは、−O−C1〜6アルキル、−O−C3〜7シクロアルキル、−NR5ebR5ecまたは−CH(NH2)CH2COOCH3であり;R5ebおよびR5ecは、独立して、H、−C1〜4アルキルおよび−C1〜3アルキレンアリールから選択されるか、または、R5ebとR5ecとで、−(CH2)3−6−になり;R5fは、H、−C1〜4アルキル、−C0〜3アルキレンアリール、−C1〜3アルキレン−NR5faR5fbまたは−C1〜3アルキレン(アリール)−C0〜3アルキレン−NR5faR5fbであり;R5faおよびR5fbは、独立して、Hおよび−C1〜4アルキルから選択され;R5gは、H、−C1〜6アルキル、−C1〜3アルキレンアリールまたは−CH2−O−(CH2)2−O−CH3であり;R5hは、Hまたは−C1〜4アルキルであり;R5iは、H、−C1〜4アルキルまたは−C0〜3アルキレンアリールであり;R5jは、−C1〜6アルキル、アリールまたは−CH2CH(NH2)COOHであり;
R6は、−C1〜6アルキル、−CH2O(CH2)2−O−CH3、−C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、−C0〜3アルキレンアリール、−C0〜3アルキレンヘテロアリールおよび−C0〜3アルキレン−C3〜7シクロアルキルから選択され;
R7は、Hであるか、またはR6とともに−C3〜8シクロアルキルを形成し;
ここで、−(CH2)r−のそれぞれの−CH2−基は、任意に、−C1〜4アルキルおよびフルオロから独立して選択される1個または2個の置換基で置換され;Arのそれぞれの環、ならびにR1〜3およびR5〜6のそれぞれのアリールおよびヘテロアリールは、任意に、−OH、−C1〜6アルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニル、−CN、ハロ、−O−C1〜6アルキル、−S−C1〜6アルキル、−S(O)−C1〜6アルキル、−S(O)2−C1〜4アルキル、−フェニル、−NO2、−NH2、−NH−C1〜6アルキルおよび−N(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、1〜5個のフッ素原子で任意に置換されており;Xのそれぞれの炭素原子は、1個以上のR4b基で任意に置換されており、Xの1個の−CH2−部分は、−C4〜8シクロアルキレン−、−CR4d=CH−および−CH=CR4d−から選択される基と交換されていてもよく;R4bは、−C0〜5アルキレン−COOR4c、−C1〜6アルキル、−C0〜1アルキレン−CONH2、−C1〜2アルキレン−OH、−C0〜3アルキレン−C3〜7シクロアルキル、1H−インドール−3−イル、ベンジルおよびヒドロキシベンジルから選択され、R4cは、Hまたは−C1〜4アルキルであり;R4dは、−CH2−チオフェンおよびフェニルから選択され;R1〜3、R4a〜4dおよびR5〜6のそれぞれのアルキルおよびアリールは、1〜7個のフッ素原子で任意に置換されている。
任意に、R1*が、R1の保護された形態であり、および/またはR5*が、R5が保護された形態である場合、上述の生成物を脱保護する工程を含む、本発明の化合物を調製するプロセスに関する。本発明の別の態様は、遊離酸または遊離塩基の形態の式Iの化合物と、医薬的に許容される塩基または酸とを接触させる工程を含む、式Iの化合物の医薬的に許容される塩を調製するプロセスに関する。他の態様では、本発明は、本明細書に記載の任意のプロセスによって調製される生成物、およびこのプロセスで使用する新規中間体に関する。本発明のある態様では、新規中間体は、式VIII、IXまたはXを有する。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
(項目1)
式(I)の化合物およびその医薬的に許容される塩:
〔式中、
rは、0、1または2であり;
Arは、
から選択され;
R 1 は、−COOR 1a 、−NHSO 2 R 1b 、−SO 2 NHR 1d 、−SO 2 OH、−C(O)NH−SO 2 R 1c 、−P(O)(OH) 2 、−CN、−O−CH(R 1e )−COOH、テトラゾール−5−イル、
から選択され、
R 1a は、H、−C 1〜6 アルキル、−C 1〜3 アルキレンアリール、−C 1〜3 アルキレンヘテロアリール、−C 3〜7 シクロアルキル、−CH(C 1〜4 アルキル)OC(O)R 1aa 、−C 0〜6 アルキレンモルホリン、
であり、
R 1aa は、−O−C 1〜6 アルキル、−O−C 3〜7 シクロアルキル、−NR 1ab R 1ac または−CH(NH 2 )CH 2 COOCH 3 であり;R 1ab およびR 1ac は、独立して、H、−C 1〜6 アルキルおよびベンジルから選択されるか、または、R 1ab とR 1ac とで、−(CH 2 ) 3〜6 −になり;R 1b は、R 1c または−NHC(O)R 1c であり;R 1c は、−C 1〜6 アルキル、−C 0〜6 アルキレン−O−R 1ca 、−C 1〜5 アルキレン−NR 1cb R 1cc 、−C 0〜4 アルキレンアリールまたは−C 0〜4 アルキレンヘテロアリールであり;R 1ca は、H、−C 1〜6 アルキルまたは−C 1〜6 アルキレン−O−C 1〜6 アルキルであり;R 1cb およびR 1cc は、独立して、Hおよび−C 1〜6 アルキルから選択されるか、または、R 1cb とR 1cc とで、−(CH 2 ) 2 −O−(CH 2 ) 2 −または−(CH 2 ) 2 −N[C(O)CH 3 ]−(CH 2 ) 2 −になり;R 1d は、H、R 1c 、−C(O)R 1c または−C(O)NHR 1c であり;R 1e は、−C 1〜4 アルキルまたはアリールであり;
Yは−C(R 3 )−であり、Zは−N−であり、Qは−C(R 2 )−であり、Wは結合であり;Yは−N−であり、Zは−C(R 3 )−であり、Qは−C(R 2 )−であり、Wは結合であり;Yは−C(R 3 )−であり、Zは−N−であり、Qは−N−であり、Wは結合であり;Yは−C(R 3 )−であり、Zは−CH−であり、Qは−N−であり、Wは結合であるか;またはYは−C(R 3 )−であり、Zは−CH−であり、Qは−C(R 2 )−であり、Wは−C(O)−であり;
R 2 は、H、ハロ、−NO 2 、−C 1〜6 アルキル、−C 2〜6 アルケニル、−C 3〜6 シクロアルキル、−CN、−C(O)R 2a 、−C 0〜5 アルキレン−OR 2b 、−C 0〜5 アルキレン−NR 2c R 2d 、−C 0〜3 アルキレンアリールおよび−C 0〜3 アルキレン−ヘテロアリールから選択され;R 2a は、H、−C 1〜6 アルキル、−C 3〜6 シクロアルキル、−OR 2b および−NR 2c R 2d から選択され;R 2b は、H、−C 1〜6 アルキル、−C 3〜6 シクロアルキルおよび−C 0〜1 アルキレンアリールから選択され;R 2c およびR 2d は、独立して、H、−C 1〜4 アルキルおよび−C 0〜1 アルキレンアリールから選択され;
R 3 は、−C 1〜10 アルキル、−C 2〜10 アルケニル、−C 3〜10 アルキニル、−C 0〜3 アルキレン−C 3〜7 シクロアルキル、−C 2〜3 アルケニレン−C 3〜7 シクロアルキル、−C 2〜3 アルキニレン−C 3〜7 シクロアルキル、−C 0〜5 アルキレン−NR 3a −C 0〜5 アルキレン−R 3b 、−C 0〜5 アルキレン−O−C 0〜5 アルキレン−R 3b 、−C 0〜5 アルキレン−S−C 1〜5 アルキレン−R 3b および−C 0〜3 アルキレンアリールから選択され;R 3a は、H、−C 1〜6 アルキル、−C 3〜7 シクロアルキルおよび−C 0〜3 アルキレンアリールから選択され;R 3b は、H、−C 1〜6 アルキル、−C 3〜7 シクロアルキル、−C 2〜4 アルケニル、−C 2〜4 アルキニルおよびアリールから選択され;
Xは−C 1〜12 アルキレン−であり、アルキレンの少なくとも1個の−CH 2 −部分が、−NR 4a −C(O)−または−C(O)−NR 4a −部分と交換されており、R 4a は、H、−OHおよび−C 1〜4 アルキルから選択され;
R 5 は、−C 0〜3 アルキレン−SR 5a 、−C 0〜3 アルキレン−C(O)NR 5b R 5c 、−C 0〜3 アルキレン−NR 5b −C(O)R 5d 、−NH−C 0〜1 アルキレン−P(O)(OR 5e ) 2 、−C 0〜3 アルキレン−P(O)OR 5e R 5f 、−C 0〜2 アルキレン−CHR 5g −COOH、−C 0〜3 アルキレン−C(O)NR 5h −CHR 5i −COOHおよび−C 0〜3 アルキレン−S−SR 5j から選択され;R 5a は、Hまたは−C(O)−R 5aa であり;R 5aa は、−C 1〜6 アルキル、−C 0〜6 アルキレン−C 3〜7 シクロアルキル、−C 0〜6 アルキレンアリール、−C 0〜6 アルキレンヘテロアリール、−C 0〜6 アルキレンモルホリン、−C 0〜6 アルキレンピペラジン−CH 3 、−CH[N(R 5ab ) 2 ]−aa(aaは、アミノ酸側鎖である)、−2−ピロリジン、−C 0〜6 アルキレン−OR 5ab 、−O−C 0〜6 アルキレンアリール、−C 1〜2 アルキレン−OC(O)−C 1〜6 アルキル、−C 1〜2 アルキレン−OC(O)−C 0〜6 アルキレンアリールまたは−O−C 1〜2 アルキレン−OC(O)O−C 1〜6 アルキルであり;R 5ab は、Hまたは−C 1〜6 アルキルであり;R 5b は、H、−OH、−OC(O)R 5ba 、−CH 2 COOH、−O−ベンジル、−ピリジルまたは−OC(S)NR 5bb R 5bc であり;R 5ba は、H、−C 1〜6 アルキル、アリール、−OCH 2 −アリール、−CH 2 O−アリールまたは−NR 5bb R 5bc であり;R 5bb およびR 5bc は、独立して、Hおよび−C 1〜4 アルキルから選択され;R 5c は、H、−C 1〜6 アルキルまたは−C(O)−R 5ca であり;R 5ca は、H、−C 1〜6 アルキル、−C 3〜7 シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;R 5d は、H、−C 1〜4 アルキル、−C 0〜3 アルキレンアリール、−NR 5da R 5db 、−CH 2 SHまたは−O−C 1〜6 アルキルであり;R 5da およびR 5db は、独立して、Hおよび−C 1〜4 アルキルから選択され;R 5e は、H、−C 1〜6 アルキル、−C 1〜3 アルキレンアリール、−C 1〜3 アルキレンヘテロアリール、−C 3〜7 シクロアルキル、−CH(CH 3 )−O−C(O)R 5ea 、
であり;
R 5ea は、−O−C 1〜6 アルキル、−O−C 3〜7 シクロアルキル、−NR 5eb R 5ec または−CH(NH 2 )CH 2 COOCH 3 であり;R 5eb およびR 5ec は、独立して、H、−C 1〜4 アルキルおよび−C 1〜3 アルキレンアリールから選択されるか、または、R 5eb とR 5ec とで、−(CH 2 ) 3〜6 −になり;R 5f は、H、−C 1〜4 アルキル、−C 0〜3 アルキレンアリール、−C 1〜3 アルキレン−NR 5fa R 5fb または−C 1〜3 アルキレン(アリール)−C 0〜3 アルキレン−NR 5fa R 5fb であり;R 5fa およびR 5fb は、独立して、Hおよび−C 1〜4 アルキルから選択され;R 5g は、H、−C 1〜6 アルキル、−C 1〜3 アルキレンアリールまたは−CH 2 −O−(CH 2 ) 2 −O−CH 3 であり;R 5h は、Hまたは−C 1〜4 アルキルであり;R 5i は、H、−C 1〜4 アルキルまたは−C 0〜3 アルキレンアリールであり;R 5j は、−C 1〜6 アルキル、アリールまたは−CH 2 CH(NH 2 )COOHであり;
R 6 は、−C 1〜6 アルキル、−CH 2 O(CH 2 ) 2 −O−CH 3 、−C 1〜6 アルキレン−O−C 1〜6 アルキル、−C 0〜3 アルキレンアリール、−C 0〜3 アルキレンヘテロアリールおよび−C 0〜3 アルキレン−C 3〜7 シクロアルキルから選択され;
R 7 は、Hであるか、またはR 6 とともに−C 3〜8 シクロアルキルを形成し;
ここで、
−(CH 2 ) r −のそれぞれの−CH 2 −基は、任意に、−C 1〜4 アルキルおよびフルオロから独立して選択される1個または2個の置換基で置換され;
Arのそれぞれの環、ならびにR 1〜3 およびR 5〜6 のそれぞれのアリールおよびヘテロアリールは、任意に、−OH、−C 1〜6 アルキル、−C 2〜4 アルケニル、−C 2〜4 アルキニル、−CN、ハロ、−O−C 1〜6 アルキル、−S−C 1〜6 アルキル、−S(O)−C 1〜6 アルキル、−S(O) 2 −C 1〜4 アルキル、−フェニル、−NO 2 、−NH 2 、−NH−C 1〜6 アルキルおよび−N(C 1〜6 アルキル) 2 から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、1〜5個のフッ素原子で任意に置換されており;
Xのそれぞれの炭素原子は、1個以上のR 4b 基で任意に置換されており、Xの1個の−CH 2 −部分は、−C 4〜8 シクロアルキレン−、−CR 4d =CH−および−CH=CR 4d −から選択される基と交換されていてもよく;R 4b は、−C 0〜5 アルキレン−COOR 4c 、−C 1〜6 アルキル、−C 0〜1 アルキレン−CONH 2 、−C 1〜2 アルキレン−OH、−C 0〜3 アルキレン−C 3〜7 シクロアルキル、1H−インドール−3−イル、ベンジルおよびヒドロキシベンジルから選択され、R 4c は、Hまたは−C 1〜4 アルキルであり;R 4d は、−CH 2 −2−チオフェンおよびフェニルから選択され;
R 1〜3 、R 4a〜4d およびR 5〜6 のそれぞれのアルキルおよびそれぞれのアリールは、1〜7個のフッ素原子で任意に置換されている〕。
(項目2)
rが1である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
Arが
から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目4)
R 1 が、−COOH、−NHSO 2 R 1b 、−SO 2 NHR 1d 、−SO 2 OH、−C(O)NH−SO 2 R 1c 、−P(O)(OH) 2 、−CN、−O−CH(R 1e )−COOH、テトラゾール−5−イル、
から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目5)
R 1 が、−COOH、−SO 2 NHR 1d およびテトラゾール−5−イルから選択される、項目4に記載の化合物。
(項目6)
R 1 が−COOR 1a であり、R 1a が、−C 1〜6 アルキル、−C 1〜3 アルキレンアリール、−C 1〜3 アルキレンヘテロアリール、−C 3〜7 シクロアルキル、−CH(C 1〜4 アルキル)OC(O)R 1aa 、−C 0〜6 アルキレンモルホリン、
(項目7)
Yが−C(R 3 )−をあらわし、Zが−N−であり、Qが−C(R 2 )−であり、Wが結合である、項目1に記載の化合物。
(項目8)
Yが−C(R 3 )−をあらわし、Zが−N−であり、Qが−N−であり、Wが結合である、項目1に記載の化合物。
(項目9)
Yが−C(R 3 )−をあらわし、Zが−CH−であり、Qが−C(R 2 )−であり、Wが−C(O)−である、項目1に記載の化合物。
(項目10)
Yが−N−をあらわし、Zが−C(R 3 )−であり、Qが−C(R 2 )−であり、Wが結合である、項目1に記載の化合物。
(項目11)
Yが−C(R 3 )−をあらわし、Zが−CH−であり、Qが−N−であり、Wが結合である、項目1に記載の化合物。
(項目12)
R 2 が、H、ハロ、−C 1〜6 アルキル、−C 3〜6 シクロアルキルおよび−C 0〜5 アルキレン−OR 2b から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目13)
R 3 が−C 1〜10 アルキルおよび−C 0〜5 アルキレン−O−C 0〜5 アルキレン−R 3b から選択され、R 3b が−C 1〜6 アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目14)
R 3 が、−C 2〜5 アルキルおよび−O−C 1〜5 アルキルから選択される、項目13に記載の化合物。
(項目15)
Xが−C 1〜11 アルキレンであり−、アルキレンの1〜4個の−CH 2 −部分が、−NR 4a −C(O)−部分または−C(O)−NR 4a −部分と交換しており、R 4a が、Hおよび−OHから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目16)
Xが、−C(O)NH−;−CH 2 −NHC(O)−;−C(O)NH−CH 2 −;−C(O)NH−NHC(O)−;−CH=C(−CH 2 −2−チオフェン)−C(O)NH−;−(CH 2 ) 2 −NHC(O)−;−C(O)NH−CH 2 −CH(COOH)−CH 2 −;−C(O)NH−CH(ベンジル)−CH 2 −NHC(O)−;−C(O)NH−CH(ベンジル)−CH 2 −C(O)NH−;−CH 2 −NHC(O)−CH 2 −NHC(O)−;−CH 2 −NHC(O)−シクロヘキシレン−NHC(O)−;−CH 2 −N(OH)C(O)−シクロヘキシレン−NHC(O)−;−CH 2 −NHC(O)−CH 2 −CH(COOH)−NHC(O)−;−CH 2 −NHC(O)−(CH 2 ) 2 −NHC(O)−;−C(O)NH−(CH 2 ) 2 −C(O)N(OH)−CH 2 −;−C(O)NH−(CH 2 ) 2 −CH(COOH)−NHC(O)−;−C(O)NH−(CH 2 ) 4 −NHC(O)−;−CH 2 −NHC(O)−(CH 2 ) 2 −CH(COOH)−NHC(O)−;−C(O)NH−(CH 2 ) 3 −CH(COOH)−NHC(O)−;−C(O)NH−(CH 2 ) 2 −NHC(O)−CH 2 −NHC(O)−;−C(O)NH−(CH 2 ) 2 −NHC(O)−シクロヘキシレン−NHC(O)−;−CH 2 −NHC(O)−(CH 2 ) 4 −NHC(O)−;−C(O)NH−(CH 2 ) 4 −CH(COOH)−NHC(O)−;−CH 2 −NHC(O)−(CH 2 ) 2 −NHC(O)−シクロヘキシレン−NHC(O)−;−CH 2 −C(O)NH−(CH 2 ) 2 −NHC(O)−シクロヘキシレン−NHC(O)−;−C(O)NH−(CH 2 ) 4 −NHC(O)−CH 2 −NHC(O)−;−C(O)NH−(CH 2 ) 4 −NHC(O)−シクロヘキシレン−NHC(O)−;−CH 2 −NHC(O)−(CH 2 ) 6 −NHC(O)−;−CH 2 −NHC(O)−(CH 2 ) 4 −NHC(O)−シクロヘキシレン−NHC(O)−;−C(O)NH−(CH 2 ) 6 −NHC(O)−シクロヘキシレン−NHC(O)−;および−CH 2 −NHC(O)−(CH 2 ) 6 −NHC(O)−シクロヘキシレン−NHC(O)−から選択される、項目15に記載の化合物。
(項目17)
Xが、−C(O)NH−および−CH 2 −NHC(O)−から選択される、項目16に記載の化合物。
(項目18)
R 5 が、−C 0〜3 アルキレン−SR 5a 、−C 0〜3 アルキレン−C(O)NR 5b R 5c 、−C 0〜3 アルキレン−NR 5b −C(O)R 5d 、−NH−C 0〜1 アルキレン−P(O)(OR 5e ) 2 、−C 0〜3 アルキレン−P(O)OR 5e R 5f 、−C 0〜2 アルキレン−CHR 5g −COOHおよび−C 0〜3 アルキレン−C(O)NR 5h −CHR 5i −COOHから選択され;R 5a がHであり、R 5b が−OHであり、R 5c がHであり、R 5d がHであり、R 5e がHである、項目1に記載の化合物。
(項目19)
R 5 が、−C 0〜3 アルキレン−SR 5a 、−C 0〜3 アルキレン−C(O)NR 5b R 5c 、−C 0〜3 アルキレン−NR 5b −C(O)R 5d 、−NH−C 0〜1 アルキレン−P(O)(OR 5e ) 2 、−C 0〜3 アルキレン−P(O)OR 5e R 5f および−C 0〜3 アルキレン−S−SR 5j から選択され;R 5a が−C(O)−R 5aa であり;R 5b が、H、−OC(O)R 5ba 、−CH 2 COOH、−O−ベンジル、−ピリジルまたは−OC(S)NR 5bb R 5bc であり;R 5e が、−C 1〜6 アルキル、−C 1〜3 アルキレンアリール、−C 1〜3 アルキレンヘテロアリール、−C 3〜7 シクロアルキル、−CH(CH 3 )−O−C(O)R 5ea 、
から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目20)
R 1 が、−COOH、−NHSO 2 R 1b 、−SO 2 NHR 1d 、−SO 2 OH、−C(O)NH−SO 2 R 1c 、−P(O)(OH) 2 、−CN、−O−CH(R 1e )−COOH、テトラゾール−5−イル、
から選択される、項目18に記載の化合物。
(項目21)
R 1 が−COOR 1a であり、R 1a が、−C 1〜6 アルキル、−C 1〜3 アルキレンアリール、−C 1〜3 アルキレンヘテロアリール、−C 3〜7 シクロアルキル、−CH(C 1〜4 アルキル)OC(O)R 1aa 、−C 0〜6 アルキレンモルホリン、
(項目22)
R 1 が−COOR 1a であり、R 1a が、−C 1〜6 アルキル、−C 1〜3 アルキレンアリール、−C 1〜3 アルキレンヘテロアリール、−C 3〜7 シクロアルキル、−CH(C 1〜4 アルキル)OC(O)R 1aa 、−C 0〜6 アルキレンモルホリン、
である、項目18に記載の化合物。
(項目23)
R 1 が、−COOH、−NHSO 2 R 1b 、−SO 2 NHR 1d 、−SO 2 OH、−C(O)NH−SO 2 R 1c 、−P(O)(OH) 2 、−CN、−O−CH(R 1e )−COOH、テトラゾール−5−イル、
から選択される、項目19に記載の化合物。
(項目24)
R 6 が、−C 1〜6 アルキル、−C 0〜3 アルキレンアリール、−C 0〜3 アルキレンヘテロアリールおよび−C 0〜3 アルキレン−C 3〜7 シクロアルキルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目25)
R 7 が、Hであるか、またはR 6 とともにシクロペンチルを形成する、項目1に記載の化合物。
(項目26)
式IIaを有する、項目7に記載の化合物:
(項目27)
Arが
から選択され;
R 1 が、−COOR 1a 、−NHSO 2 R 1b 、−SO 2 NHR 1d 、−SO 2 OH、−O−CH(R 1e )−COOHおよびテトラゾール−5−イルから選択され;R 1a が、H、−C 1〜6 アルキル、−C 1〜3 アルキレンアリール、−C 1〜3 アルキレンヘテロアリール、−C 3〜7 シクロアルキル、−CH(C 1〜4 アルキル)OC(O)R 1aa または
であり;
R 1aa が、−O−C 1〜6 アルキルまたは−O−C 3〜7 シクロアルキルであり;R 1b がR 1c であり;R 1c が、−C 1〜6 アルキルまたは−C 0〜4 アルキレンアリールであり;R 1d が、H、−C(O)R 1c または−C(O)NHR 1c であり;R 1e が−C 1〜4 アルキルであり;
R 2 が、H、ハロ、−C 1〜6 アルキル、−C 3〜6 シクロアルキルおよび−C 0〜5 アルキレン−OR 2b から選択され;R 2b が、Hおよび−C 1〜6 アルキルから選択され;
R 3 が、−C 1〜10 アルキルおよび−C 0〜5 アルキレン−O−C 0〜5 アルキレン−C 1〜6 アルキルから選択され;
Xが−C 1〜11 アルキレン−であり、アルキレンの1〜4個の−CH 2 −部分が、−NR 4a −C(O)−部分または−C(O)−NR 4a −部分と交換されており、R 4a が、Hおよび−OHから選択され;
R 5 が、−C 0〜3 アルキレン−SR 5a 、−C 0〜3 アルキレン−C(O)NR 5b R 5c 、−NH−C 0〜1 アルキレン−P(O)(OR 5e ) 2 、−C 0〜2 アルキレン−CHR 5g −COOHおよび−C 0〜3 アルキレン−C(O)NR 5h −CHR 5i −COOHから選択され;R 5a が、Hまたは−C(O)−R 5aa であり;R 5aa が、−C 1〜6 アルキル、−C 0〜6 アルキレン−C 3〜7 シクロアルキル、−C 0〜6 アルキレンアリールまたは−C 0〜6 アルキレンモルホリンであり;R 5b が、H、−OH、−OC(O)R 5ba 、−CH 2 COOHまたは−OC(S)NR 5bb R 5bc であり;R 5ba が、−OCH 2 −アリールまたは−CH 2 O−アリールであり;R 5bb およびR 5bc が、独立して、−C 1〜4 アルキルであり;R 5c がHであり;R 5e がHであり;R 5g が−CH 2 −O−(CH 2 ) 2 −O−CH 3 であり;R 5h がHであり;R 5i が−C 0〜3 アルキレンアリールであり;
R 6 が、−C 1〜6 アルキル、−C 0〜3 アルキレンアリール、−C 0〜3 アルキレンヘテロアリールおよび−C 0〜3 アルキレン−C 3〜7 シクロアルキルから選択され;
R 7 がHであるか、またはR 6 とともにシクロペンチルを形成する、項目26に記載の化合物。
(項目28)
R 1 が、−COOH、−CO(O)(C 1〜6 アルキル)、−NHSO 2 (C 1〜6 アルキル)および−SO 2 NH[−C(O)(C 1〜6 アルキル)]から選択され;R 2 が、H、ハロ、−C 1〜6 アルキル、−C 3〜6 シクロアルキルおよび−C 0〜5 アルキレン−OHから選択され;R 3 が、−C 0〜5 アルキレン−O−C 0〜5 アルキレン−C 1〜6 アルキルであり;Xが−C 1〜11 アルキレン−であり、アルキレンの1〜4個の−CH 2 −部分が、−NHC(O)−または−C(O)NH−と交換されており;R 5 が、−C 0〜3 アルキレン−SR 5a または−C 0〜3 アルキレン−C(O)NH(OH)であり;R 5a がHまたは−C(O)−R 5aa であり;R 5aa が、−C 1〜6 アルキル、−C 0〜6 アルキレンアリールまたは−C 0〜6 アルキレンモルホリンであり;R 6 が、−C 1〜6 アルキル、−C 0〜3 アルキレンアリールおよび−C 0〜3 アルキレン−C 3〜7 シクロアルキルから選択され;R 7 がHである、項目27に記載の化合物。
(項目29)
Arの1個の環が、1個または2個のフッ素原子で置換されている、項目28に記載の化合物。
(項目30)
式IIIaを有する、項目8に記載の化合物:
(項目31)
Arが
から選択され;
R 1 が−COOR 1a であり、R 1a がHまたは−C 1〜6 アルキルであり;R 3 が−C 1〜10 アルキルであり;Xが−CH 2 −NHC(O)−であり;R 5 が、−C 0〜3 アルキレン−SR 5a および−C 0〜3 アルキレン−C(O)N(OH)Hから選択され;R 5a がHまたは−C(O)C 1〜6 アルキルであり;R 6 が、−C 1〜6 アルキルおよび−C 0〜3 アルキレンアリールから選択され;R 7 がHである、項目30に記載の化合物。
(項目32)
式IVaを有する、項目9に記載の化合物:
(項目33)
Arが
であり;
R 1 が−COOR 1a であり、R 1a が、Hまたは−C 1〜6 アルキルであり;R 2 がHであり;R 3 が−C 1〜10 アルキルであり;Xが−CH 2 −NHC(O)−であり;R 5 が、−C 0〜3 アルキレン−SR 5a および−C 0〜3 アルキレン−C(O)N(OH)Hから選択され;R 5a が、Hまたは−C(O)C 1〜6 アルキルであり;R 6 が、−C 1〜6 アルキルおよび−C 0〜3 アルキレンアリールから選択され;R 7 がHである、項目32に記載の化合物。
(項目34)
式Vaを有する、項目10に記載の化合物:
(項目35)
Arが
であり;
R 1 が−COOR 1a であり、R 1a がHまたは−C 1〜6 アルキルであり;R 2 がHであり;R 3 が−C 1〜10 アルキルであり;Xが−C(O)NH−であり;R 5 が、−C 0〜3 アルキレン−SR 5a および−C 0〜3 アルキレン−C(O)N(OH)Hから選択され;R 5a がHまたは−C(O)C 1〜6 アルキルであり;R 6 が−C 0〜3 アルキレンアリールであり;R 7 がHである、項目34に記載の化合物。
(項目36)
項目1に記載の化合物と、医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
(項目37)
利尿薬、β 1 アドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、AT 1 受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、プロスタグランジン、抗脂質剤、抗糖尿病薬、抗血栓剤、レニン阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、アルドステロンアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素/ネプリライシン阻害剤、バソプレシン受容体アンタゴニストおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される第2の治療薬剤をさらに含む、項目36に記載の医薬組成物。
(項目38)
(a)式1の化合物と、式2の化合物とをカップリングさせ、
以下の式を有する化合物:
〔式中、Aは−NH 2 であり、Bは−COOHであるか、またはAは−COOHであり、Bは−NH 2 であり;aとbの合計は、0〜11の範囲にあり;Ar * は、Ar−R 1* をあらわし、R 1* は、R 1 であるか、またはR 1 の保護された形態であり;R 5* は、R 5 であるか、R 5 の保護された形態であり;−(CH 2 ) a 基および−(CH 2 ) b 基の炭素原子は、1個以上のR 4b 基で置換されていてもよく;−(CH 2 ) a 基または−(CH 2 ) b 基の1個の−CH 2 −基は、−C 4〜8 シクロアルキレン−、−CR 4d =CH−または−CH=CR 4d −と交換されていてもよい〕
を製造する工程と、
(b)R 1* が、R 1 の保護された形態であり、および/またはR 5* が、R 5 の保護された形態である場合、工程(a)の生成物を脱保護し、式Iの化合物を製造する工程とを含む、
項目1に記載の化合物を調製するプロセス。
(項目39)
項目38に記載のプロセスによって調製される化合物。
(項目40)
からなる群から選択される、項目1に記載の化合物を合成するのに有用な中間体およびその塩
〔式中、Ar * は、Ar−R 1* であり;R 1* は、−C(O)O−P 2 、−SO 2 O−P 5 、−SO 2 NH−P 6 、−P(O)(O−P 7 ) 2 、−OCH(CH 3 )−C(O)O−P 2 、−OCH(アリール)−C(O)O−P 2 およびテトラゾール−5−イル−P 4 から選択され;R 5* は、−C 0〜3 アルキレン−S−P 3 、−C 0〜3 アルキレン−C(O)NH(O−P 5 )、−C 0〜3 アルキレン−N(O−P 5 )−C(O)R 5d 、−C 0〜1 アルキレン−NHC(O)CH 2 S−P 3 、−NH−C 0〜1 アルキレン−P(O)(O−P 7 ) 2 、−C 0〜3 アルキレン−P(O)(O−P 7 )−R 5e 、−C 0〜2 アルキレン−CHR 5f −C(O)O−P 2 および−C 0〜3 アルキレン−C(O)NR 5g −CHR 5h −C(O)O−P 2 から選択され;P 2 は、カルボキシ保護基であり;P 3 は、チオール保護基であり;P 4 は、テトラゾール保護基であり;P 5 は、ヒドロキシル保護基であり;P 6 は、スルホンアミド保護基であり;P 7 は、ホスフェート保護基である〕。
(項目41)
医薬を製造するための、項目1に記載の化合物の使用。
(項目42)
高血圧または心不全を治療するのに有用な、項目1に記載の化合物。
(項目43)
哺乳動物においてアンジオテンシンIIの1型受容体をアンタゴナイズするのに有用な、項目1に記載の化合物。
(項目44)
哺乳動物においてネプリライシン酵素を阻害するのに有用な、項目1に記載の化合物。
(項目45)
項目1の化合物の、研究ツールとしての使用。
以下の置換基および値は、本発明の種々の態様および実施形態の代表例を提供するためのものである。これらの代表的な値は、上述の態様および実施形態をさらに規定し、説明するためのものであり、他の実施形態を排除したり、本発明の範囲を限定したりするためのものではない。この観点で、特定の値または置換基が好ましいという表現は、特段示されていない限り、本発明から、他の値または置換基をいかなる様式でも排除することを意図したものではない。
特に興味深い化合物は、Arが、1個または2個のハロ原子(特にフッ素原子)で置換された化合物である。
−C(O)NH−
−NHC(O)−
1個の−CH2−部分が交換したC2アルキレン
−CH2−NHC(O)−
−C(O)NH−CH2−
−CH2−C(O)NH−
−CH[CH(CH3)2]−C(O)NH−
2個の−CH2−部分が交換したC2アルキレン
−C(O)NH−NHC(O)−
−CH=C(−CH2−2−チオフェン)−C(O)NH−
1個の−CH2−部分が交換したC3アルキレン
−(CH2)2−NHC(O)−
−CH(CH3)−CH2−NHC(O)−
−CH[CH(CH3)2]−CH2−NHC(O)−
−CH(COOH)−CH2−NHC(O)−
−CH2−CH(COOH)−NHC(O)−
2個の−CH2−部分が交換したC3アルキレン
−NHC(O)−CH2−NHC(O)−
1個の−CH2−部分が交換したC4アルキレン
−(CH2)3−NHC(O)−
−C(O)NH−CH2−CH(COOH)−CH2−
2個の−CH2−部分が交換したC4アルキレン
−C(O)NH−CH(ベンジル)−CH2−NHC(O)−
−C(O)NH−CH(ベンジル)−CH2−C(O)NH−
−CH2−NHC(O)−CH2−NHC(O)−
3個の−CH2−部分が交換したC4アルキレン
−CH2−NHC(O)−シクロヘキシレン−NHC(O)−
−CH2−N(OH)C(O)−シクロヘキシレン−NHC(O)−
2個の−CH2−部分が交換したC5アルキレン
−CH2−NHC(O)−CH2−CH(COOH)−NHC(O)−
−CH2−NHC(O)−(CH2)2−NHC(O)−
−C(O)NH−(CH2)2−C(O)N(OH)−CH2−
−C(O)NH−(CH2)2−CH(COOH)−NHC(O)−
−CH(COOH)−CH2−NHC(O)−CH2−NHC(O)−
−(CH2)2−NHC(O)−シクロヘキシレン−NHC(O)−
2個の−CH2−部分が交換したC6アルキレン
−C(O)NH−(CH2)4−NHC(O)−
−CH2−NHC(O)−(CH2)2−CH(COOH)−NHC(O)−
−C(O)NH−(CH2)3−CH(COOH)−NHC(O)−
3個の−CH2−部分が交換したC6アルキレン
−C(O)NH−(CH2)2−NHC(O)−CH2−NHC(O)−
4個の−CH2−部分が交換したC6アルキレン
−C(O)NH−(CH2)2−NHC(O)−シクロヘキシレン−NHC(O)−
2個の−CH2−部分が交換したC7アルキレン
−CH2−NHC(O)−(CH2)4−NHC(O)−
−C(O)NH−(CH2)4−CH(COOH)−NHC(O)−
3個の−CH2−部分が交換したC7アルキレン
−CH[CH(CH3)2]−C(O)NH−(CH2)2−NHC(O)−CH2−NHC(O)−
4個の−CH2−部分が交換したC7アルキレン
−CH2−NHC(O)−(CH2)2−NHC(O)−シクロヘキシレン−NHC(O)−
−CH2−C(O)NH−(CH2)2−NHC(O)−シクロヘキシレン−NHC(O)−
3個の−CH2−部分が交換したC8アルキレン
−C(O)NH−(CH2)4−NHC(O)−CH2−NHC(O)−
4個の−CH2−部分が交換したC8アルキレン
−C(O)NH−(CH2)4−NHC(O)−シクロヘキシレン−NHC(O)−
2個の−CH2−部分が交換したC9アルキレン
−CH2−NHC(O)−(CH2)6−NHC(O)−
4個の−CH2−部分が交換したC9アルキレン
−CH2−NHC(O)−(CH2)4−NHC(O)−シクロヘキシレン−NHC(O)−
4個の−CH2−部分が交換したC10アルキレン
−C(O)NH−(CH2)6−NHC(O)−シクロヘキシレン−NHC(O)−
3個の−CH2−部分が交換したC11アルキレン
−CH(CH(CH3)2)−C(O)NH−(CH2)6−NHC(O)−CH2−NHC(O)−
4個の−CH2−部分が交換したC11アルキレン
−CH2−NHC(O)−(CH2)6−NHC(O)−シクロヘキシレン−NHC(O)−
ある特定の実施形態では、Xは、−C(O)NH−または−CH2−NHC(O)−である。
本発明のある実施形態では、式Iの化合物は、式IIaに含まれる一種の化合物およびその医薬的に許容される塩である:
R1が、−COOR1a、−NHSO2R1b、−SO2NHR1d、−SO2OH、−O−CH(R1e)−COOHおよびテトラゾール−5−イルから選択され;R1aが、H、−C1〜6アルキル、−C1〜3アルキレンアリール、−C1〜3アルキレンヘテロアリール、−C3〜7シクロアルキル、−CH(C1〜4アルキル)OC(O)R1aaまたは
R1aaが、−O−C1〜6アルキルまたは−O−C3〜7シクロアルキルであり;R1bがR1cであり;R1cが、−C1〜6アルキルまたは−C0〜4アルキレンアリールであり;R1dが、H、−C(O)R1cまたは−C(O)NHR1cであり;R1eが−C1〜4アルキルであり;R2が、H、ハロ、−C1〜6アルキル、−C3〜6シクロアルキルおよび−C0〜5アルキレン−OR2bから選択され;R2bが、Hおよび−C1〜6アルキルから選択され;R3が、−C1〜10アルキルおよび−C0〜5アルキレン−O−C0〜5アルキレン−C1〜6アルキルから選択され;Xが−C1〜11アルキレン−であり、アルキレンの1〜4個の−CH2−部分が、−NR4a−C(O)−部分または−C(O)−NR4a−部分と交換されており、R4aが、Hおよび−OHから選択され;R5が、−C0〜3アルキレン−SR5a、−C0〜3アルキレン−C(O)NR5bR5c、−NH−C0〜1アルキレン−P(O)(OR5e)2、−C0〜2アルキレン−CHR5g−COOHおよび−C0〜3アルキレン−C(O)NR5h−CHR5i−COOHから選択され;R5aが、Hまたは−C(O)−R5aaであり;R5aaが、−C1〜6アルキル、−C0〜6アルキレン−C3〜7シクロアルキル、−C0〜6アルキレンアリールまたは−C0〜6アルキレンモルホリンであり;R5bが、H、−OH、−OC(O)R5ba、−CH2COOHまたは−OC(S)NR5bbR5bcであり;R5baが、−OCH2−アリールまたは−CH2O−アリールであり;R5bbおよびR5bcが、独立して、−C1〜4アルキルであり;R5cがHであり;R5eがHであり;R5gが−CH2−O−(CH2)2−O−CH3であり;R5hがHであり;R5iが−C0〜3アルキレンアリールであり;R6が、−C1〜6アルキル、−C0〜3アルキレンアリール、−C0〜3アルキレンヘテロアリールおよび−C0〜3アルキレン−C3〜7シクロアルキルから選択され;R7がHであるか、またはR6とともにシクロペンチルを形成する。ある実施形態では、Arのそれぞれの環、ならびにR1〜3およびR5〜6のそれぞれのアリール、Xのそれぞれの炭素原子、およびR1〜3、R4a〜4dおよびR5〜6のそれぞれのアルキルおよびアリールは、任意に、式Iに定義されるように置換されている。さらに別の実施形態では、Arのそれぞれの環、ならびにR1およびR5〜6のそれぞれのアリールは、任意に、−C1〜6アルキル、−CN、ハロ、−O−C1〜6アルキルおよび−NO2から独立して選択される1〜2個の置換基で置換されており、それぞれのアルキルは、任意に、1〜5個のフッ素原子で任意に置換されており;Xのそれぞれの炭素原子は、任意に、1個のR4b基で置換されており、Xの1個の−CH2−部分は、−C4〜8シクロアルキレン−、−CR4d=CH−および−CH=CR4d−から選択される基と交換されていてもよく;R4bは、−C0〜5アルキレン−COOR4cまたはベンジルであり;R4cはHであり;R4dは−CH2−チオフェンであり;R1およびR6のそれぞれのアルキルおよびアリールは、1〜7個のフッ素原子で任意に置換されている。さらに別の実施形態では、Arの1個の環は、1個または2個のフッ素原子で置換されている。
R1が−COOR1aであり、R1aがHまたは−C1〜6アルキルであり;R3が−C1〜10アルキルであり;Xが−CH2−NHC(O)−であり;R5が、−C0〜3アルキレン−SR5aおよび−C0〜3アルキレン−C(O)N(OH)Hから選択され;R5aがHまたは−C(O)C1〜6アルキルであり;R6が、−C1〜6アルキルおよび−C0〜3アルキレンアリールから選択され;R7がHである。ある実施形態では、Arのそれぞれの環およびR6のアリール、Xの炭素原子およびR1、R3およびR5〜6のそれぞれのアルキルおよびアリールは、任意に、式Iに定義されるように置換されている。
R1が−COOR1aであり、R1aがHまたは−C1〜6アルキルであり;R2がHであり;R3が−C1〜10アルキルであり;Xが−CH2−NHC(O)−であり;R5が、−C0〜3アルキレン−SR5aおよび−C0〜3アルキレン−C(O)N(OH)Hから選択され;R5aがHまたは−C(O)C1〜6アルキルであり;R6が、−C1〜6アルキルおよび−C0〜3アルキレンアリールから選択され;R7がHである。ある実施形態では、Arのそれぞれの環およびR6のアリール、Xの炭素原子およびR1、R3およびR5〜6のそれぞれのアルキルおよびアリールは、任意に、式Iに定義されるように置換されている。
R5aa、R5ba、R5bb、R5bc、R5c、R5d、R5ea、R5fおよびR5jは、式Iで定義されるとおりである。本発明のある態様では、上述の化合物は、プロドラッグまたは本明細書に記載の合成手順での中間体として特定の有用性が発見されてもよい。別の態様では、この実施形態は、式II、IIa、III、IIIa、IV、IVa、V、Va、VI、VIaまたはVIIを有する。
(定義)
上述の本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを記載する場合、以下の用語は、特段示されていない限り、以下の意味を有する。さらに、本明細書で使用する場合、単数形である「1つの(a)」、「1つの(an)」および「その(the)」は、文脈に特段明確に示されていない限り、対応する複数形も含む。用語「含む(comprising)」、「含む(including)」および「有する(having)」は、包括的(inclusive)であることを意味し、列挙した要素以外のさらなる要素が存在してもよいことを意味する。
(一般的な合成手順)
本発明の化合物は、以下の一般的な方法、実施例に記載の手順を用い、または当業者に既知の他の方法、試薬および出発物質を用いることによって、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。以下の手順は、本発明の特定の実施形態を説明しているが、本発明の他の実施形態が、同じ方法または同様の方法を用いて、または当業者に既知の他の方法、試薬および出発物質を用いることによって、同じように調製することができることが理解される。典型的なプロセス条件または好ましいプロセス条件(例えば、反応温度、時間、反応剤のモル比、溶媒、圧力など)が与えられている場合、特段記載されていない限り、他のプロセス条件を使用してもよいことも理解される。最適な反応条件は、典型的には、種々の反応パラメータ(例えば、使用する特定の反応剤、溶媒および量)に依存して変わるが、当業者は、通常の最適化手順を用いて、適切な反応条件を簡単に決定することができる。
X部分は、1個以上のアミド基を含有し、したがって、本発明の化合物は、従来のアミド結合形成条件下でのカップリング反応、次いで必要な場合、脱保護工程によって合成されてもよい。スキームIでは、A部分およびB部分がカップリングしてXを形成し、aとbの合計は0〜11の範囲である。したがって、ある部分はアミン基を含み、ある部分はカルボン酸基を含む。すなわち、Aは−NH2であり、Bは−COOHであるか、またはAは−COOHであり、Bは−NH2である。
化合物(1)は、以下の反応によって調製することができる。
当該技術分野で周知の技術によって、化合物(1a)を容易に調製することができ、および/または化合物(1a)は市販されている。化合物(1a)の例としては、2−ブチル−5−クロロ−3H−イミダゾール−4−カルボアルデヒド、5−ブロモ−2−ブチル−3H−イミダゾール−4−カルボアルデヒド、5−ブロモ−2−エトキシ−3H−イミダゾール−4−カルボアルデヒド、ブロモ−2−プロポキシ−3H−イミダゾール−4−カルボアルデヒドおよび5−クロロ−2−エトキシ−3H−イミダゾール−4−カルボアルデヒドが挙げられ、これらの化合物はすべて市販されているか、または当該技術分野で周知の技術によって容易に合成される。例えば、DMFのような溶媒中、2−ブチル−3H−イミダゾール−4−カルボアルデヒドとN−ブロモスクシンイミドとを反応させることによって、5−ブロモ−2−ブチル−3H−イミダゾール−4−カルボアルデヒドを合成することができ、2,4,5−トリブロモ−1H−イミダゾールと[β−(トリメチルシリル)エトキシ]メチルクロリドとを反応させ、次いでエタノール中のカリウム t−ブトキシドと反応させ、次いでn−ブチルリチウムおよびDMFと反応させ、最後に脱保護することによって、5−ブロモ−2−エトキシ−3H−イミダゾール−4−カルボアルデヒドを調製することができ、4,5−ジブロモ−2−エトキシ−1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−イミダゾールおよびヘキサクロロエタンを反応させ、次いでDMFと反応させ、両方の工程を、n−ブチルリチウム、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミンおよび適切な溶媒を用いて行い、最後に脱保護することによって、5−クロロ−2−エトキシ−3H−イミダゾール−4−カルボアルデヒドを調製することができる。
化合物(2)は、例えば、Neustadtら(1994)J.Med.Chem.37:2461−2476およびMoreeら(1995)J.Org.Chem.60:5157−69のような文献に記載されている技術にしたがって、および以下に記載する例示的な手順を用いて、容易に合成される。化合物(2)(キラリティは記載されていない)の例としては、以下のものが挙げられる:
式Iの化合物は、化合物(3)および化合物(1)(Aは−COOHである)をカップリングさせ、次いで化合物(4)と反応させることによって調製することもできる。化合物(1)および(3)では、aとbの合計は、0〜11の範囲である。化合物(3)および(4)では、[R5]部分および[[R5]]部分は、R5部分の一部をあらわす。例えば、R5が−CH2C(O)N(OH)Hの場合、[R5]は−CH2C(O)−であり、[[R5]]は−N(OH)Hである。
式Iの化合物は、従来のアミド結合形成条件下、化合物(1)および(5)をカップリングさせることによって調製することができる。この合成は、特に、式Iの化合物(アルキレンの2個以上の−CH2−部分が−NR4a−C(O)−または−C(O)−NR4a−と交換したもの)を調製するのに有用である。以下に示す化合物では、bは、典型的には少なくとも1であり、a、bおよびcの合計は、1〜10の範囲である。
(スキームV:プロドラッグの合成)
プロドラッグは、上述の技術によって容易に合成することができる。それに加え、プロドラッグは、式Iの活性化合物(Ar**−COOHはAr−R1をあらわし、R5は−C0〜3アルキレン−SHである)を、以下に示すようにさらに改変することによって合成することができる。
本発明の化合物は、アンジオテンシンIIの1型(AT1)受容体アンタゴニスト活性を有する。ある実施形態では、本発明の化合物は、AT2受容体よりもAT1受容体を選択的に阻害する。さらに本発明の化合物は、ネプリライシン(NEP)阻害活性を有し、すなわち、この化合物は、酵素−基質活性を阻害することが可能である。別の実施形態では、この化合物は、アンジオテンシン変換酵素の顕著な阻害活性を示さない。式Iの化合物は、活性薬物であってもプロドラッグであってもよい。したがって、本発明の化合物の活性について記載する場合、このような任意のプロドラッグは、代謝されると、予想通りの活性を有することが理解される。
本発明の化合物は、典型的には、医薬組成物または配合物の形態で患者に投与される。このような医薬組成物は、限定されないが、経口、直腸、膣内、経鼻、吸入、局所(経皮を含む)、眼球内および非経口の投与態様を含む任意の許容される投与経路で患者に投与されてもよい。さらに、本発明の化合物を、例えば、1日に複数回、経口投与してもよく(例えば、1日に2回、3回または4回)、1日に1回、または1週間に1回投与してもよい。特定の投与態様に適した本発明の化合物の任意の形態(すなわち、遊離塩基、遊離酸、医薬的に許容される塩、溶媒和物など)を、本明細書に記載の医薬組成物で使用してもよいことが理解されるであろう。
本発明の化合物(50g)、スプレー乾燥したラクトース440gおよびステアリン酸マグネシウム10gを十分に混合する。得られた組成物を硬質ゼラチンカプセルに入れる(カプセル1個あたり、組成物500mg)。または、本発明の化合物(20mg)を、デンプン(89mg)、微晶質セルロース(89mg)およびステアリン酸マグネシウム(2mg)と十分に混合する。次いで、混合物を米国製の45番メッシュのふるいに通し、硬質ゼラチンカプセルに入れる(カプセル1個あたり、組成物200mg)。
本発明の化合物(100mg)を、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(50mg)およびデンプン粉末(250mg)と十分に混合する。次いで、混合物をゼラチンカプセルに入れる(カプセル1個あたり、組成物300mg)。
本発明の化合物(10mg)、デンプン(45mg)および微晶質セルロース(35mg)を米国製の20番メッシュのふるいに通し、十分に混合する。このようにして得た顆粒を50〜60℃で乾燥し、米国製の16番メッシュのふるいに通す。ポリビニルピロリドン(滅菌水10%溶液として4mg)をナトリウムカルボキシメチルデンプン(4.5mg)、ステアリン酸マグネシウム(0.5mg)およびタルク(1mg)と十分に混合し、この混合物を米国製の16番メッシュのふるいに通す。ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加える。混合した後、混合物を錠剤作成機で圧縮し、重さ100mgの錠剤を得る。
以下の成分を混合し、懸濁物10mLあたり、活性薬剤100mgを含有する懸濁物を作成する。
適切な液体配合物は、クエン酸緩衝化溶液、乳酸緩衝化溶液およびマレイン酸緩衝化溶液のようなカルボン酸系バッファを用いるものである。例えば、本発明の化合物(DMSOとあらかじめ混合していてもよい)を、100mM クエン酸アンモニウムバッファと混合し、pHを5に調節するか、または100mM クエン酸溶液と混合し、pHを2に調節する。このような溶液は、シクロデキストリンのような賦形剤を可溶化することを含んでもよく、例えば、この溶液は、10wt% ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含んでもよい。
本発明の化合物(0.2g)を0.4M 酢酸ナトリウムバッファ溶液(2.0mL)と混合する。必要な場合、0.5N塩酸水溶液または0.5N水酸化ナトリウム水溶液を用い、得られた溶液のpHを4に調節し、注射するのに十分な水を加え、全量を20mLにする。次いで、この混合物を滅菌フィルタ(0.22ミクロン)で濾過し、注射によって投与するのに適した滅菌溶液を提供する。
本発明の化合物(0.2mg)を微粉化し、ラクトース(25mg)と混合する。このブレンドした混合物をゼラチン吸入カートリッジに入れる。カートリッジの内容物を、例えば乾燥粉末吸入器を用いて投与する。
APP アミノペプチダーゼP
AT1 アンジオテンシンIIの1型(受容体)
AT2 アンジオテンシンIIの2型(受容体)
BSA ウシ血清アルブミン
DCM ジクロロメタンまたは塩化メチレン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
Dnp 2,4−ジニトロフェニル
DOCA 酢酸デオキシコルチコステロン
EDC N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド
EDTA エチレンジアミン四酢酸
EGTA エチレングリコールビス(β−アミノエチルエーテル)−N,N,N’N’−四酢酸
EtOAc 酢酸エチル
HATU N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Mca (7−メトキシクマリン−4−イル)アシル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
NaBH3CN シアノホウ化水素ナトリウム
NBS N−ブロモスクシンイミド
NEP ネプリライシン(EC 3.4.24.11)
PBS リン酸緩衝化食塩水
SHR 高血圧自然発症ラット
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
Tris トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
Tween−20 ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート。
(4−メチルペンタノイルクロリド)
イソカプロン酸(10.0g、86.1mmol)を塩化メチレン(30.0mL、468.0mmol)に溶解し、塩化チオニル(18.8mL、258mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、回転させながら蒸発させて表題化合物を得て、これをすぐに次の反応で使用した。
((S)−2−アセチルスルファニルメチル−4−メチルペンタン酸)
(4’−ブロモメチルビフェニル−2−カルボン酸 t−ブチルエステル)
(4’−(5−アミノメチル−2−ブチル−4−クロロイミダゾール−1−イルメチル)ビフェニル−2−カルボン酸 t−ブチルエステル)
(4’−5−[((S)−2−アセチルスルファニルメチル−4−メチルペンタノイルアミノ)メチル]−2−ブチル−4−クロロイミダゾール−1−イルメチルビフェニル−2−カルボン酸 t−ブチルエステル(1a;R1a=t−ブチル;R5a=−C(O)CH3);4’−5−[((S)−2−アセチルスルファニルメチル−4−メチルペンタノイルアミノ)メチル]−2−ブチル−4−クロロイミダゾール−1−イルメチルビフェニル−2−カルボン酸(1b;R1a=H;R5a=−C(O)CH3);および4’−2−ブチル−4−クロロ−5−[((S)−2−メルカプトメチル−4−メチルペンタノイルアミノ)メチル]イミダゾール−1−イルメチルビフェニル−2−カルボン酸(1c;R1a=H;R5a=H))
((S)−2−アセチルスルファニル−4−メチルペンタン酸)
(R)−2−ブロモ−4−メチルペンタン酸(5a):撹拌しながら、D−ロイシン(76.6g、584mmol、1.0当量)を、3.0M HBr水溶液920mL(2.8mol、4.7当量)に溶解し、0℃まで冷却した。NaNO2(64.5g、934mmol、1.6当量)の水200mL溶液を20分間かけてゆっくりと加え、混合物を0℃で3時間撹拌した。混合物をEtOAc 500mLで2回抽出し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、(R)−2−ブロモ−4−メチルペンタン酸を黄色油状物として得た(103g)。1H−NMR(DMSO)δ(ppm):0.9(m、6H)、1.6−1.7(m、1H)、1.7−1.9(m、2H)、4.3(t、1H)。
(5−ブロモ−2−ブチル−3H−イミダゾール−4−カルボアルデヒド)
(4−ブロモメチル−2,3−ジフルオロ安息香酸メチルエステル)
(4−(5−アミノメチル−2−ブチル−イミダゾール−1−イルメチル)−2,3−ジフルオロ安息香酸メチルエステル二塩酸塩)
中間体(8b)(3.6g、8.2mmol)、水酸化パラジウム(0.58g、4.1mmol)、1M HCl水溶液(16.5mL)およびMeOH(190mL、4.7mol)を混合した。混合物を脱気し、水素下で4時間撹拌した。パラジウムを濾過し、溶質を濃縮し、表題化合物3.3gを黄色から橙色の固体として得た。MS m/z:[M+H+]C17H21F2N3O2として計算値、338.16;実測値 338.2.1H−NMR(DMSO):9.69(2H、br)、7.84(1H、s)、7.67(1H、m)、6.94(1H、m)5.80(2H、s)、4.10(2H、d)、3.88(3H、s)、2.98(2H、t)、1.56(2H、m)、1.29(2H、m)、0.84(3H、t)。
(4−{2−ブチル−5−[((S)−2−メルカプト−4−メチルペンタノイルアミノ)メチル]−イミダゾール−1−イルメチル}−2,3−ジフルオロ安息香酸)
(2−ブチル−3−(4−メトキシカルボニルベンジル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(TFA塩))
(4−{2−ブチル−5−[(R)−1−(3−クロロベンジル)−2−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル]イミダゾール−1−イルメチル}安息香酸(TFA塩))
(5−(4’−ブロモメチルビフェニル−2−イル)−1−トリチル−1H−テトラゾール)
(C−{2−ブチル−3−[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イルメチル]−3H−イミダゾール−4−イル}メチルアミン・2[C2HF3O2])
5−[4’−(5−アジドメチル−2−ブチル−4−クロロ−イミダゾール−1−イルメチル)−ビフェニル−2−イル]−1−トリチル−1H−テトラゾール(11d):中間体(11c)(15g、20mmol)のジメチルスルホキシド(100mL)溶液に、ナトリウムアジド(3.9g、60mmol)を加えた。混合物を室温で20分間撹拌した。EtOAc(500mL)および飽和NaCl水溶液(100mL)を加え、層分離させ、有機層を残した。有機物を飽和NaCl水溶液(100mL)でさらに3回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を除去し、中間体(11d)を黄色固体(12g)として得て、これを次の工程で直接使用した。MS m/z:[M+H+]C41H36ClN9として計算値 690.29;実測値 690.5.
C−{2−ブチル−5−クロロ−3−[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イルメチル]−3H−イミダゾール−4−イル}メチルアミン・2[C2HF3O2](11e):中間体(11d)(12g、17mmol)のMeOH(150mL)溶液に、パラジウム/炭素(6.0g;10%Pd w/w)を加えた。最初に、溶液を脱気し、窒素気体(1atm)で満たし、次いで、さらに脱気し、水素気体(1atm)で満たした。この溶液を室温で2〜3時間撹拌し、この時点で、アジドの還元は50%終了していた。パラジウム/炭素(1.0g;10%Pd w/w)をさらに加え、この溶液を水素下で撹拌した。1.5時間後、反応が終了し、混合物を脱気し、窒素で満たした後、セライト濾過した。濾液の容積を50mLまで濃縮した。濾液に6N HCl(150mL)をゆっくりと加え、この溶液を4時間撹拌し、乾燥するまで蒸発させた。分取HPLC(逆相)で精製し、中間体(11e)を白色固体のビス−TFA塩(4.0g)として得た。MS m/z:[M+H+]C22H24ClN7として計算値、422.19;実測値.422.0.1H−NMR(d4−MeOH):0.89(m、3H)、1.35(m、2H)、1.59(m、2H)、2.88(m、2H)、4.20(s、2H)、5.58(s、2H)、7.10(d、2H)、7.19(d、2H)、7.52−7.67(m、4H)。
((R)−2−(2−ベンジルオキシカルバモイル−3−フェニルプロピオニルアミノ)コハク酸 1−メチルエステル)
((R)−N−{2−ブチル−3−[2’−(2H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イルメチル]−3H−イミダゾール−4−イルメチル}−2−(2−ヒドロキシカルバモイル−3−フェニル−プロピオニルアミノ)スクシンアミド酸)
(実施例5)
上述の実施例に記載した手順にしたがって、適切な出発物質および試薬に換え、以下の式を有する化合物5−1〜5−42(Rは任意の置換基である)も調製した。
上述の実施例に記載した手順にしたがって、適切な出発物質および試薬に換え、以下の式を有する化合物6−1〜6−44も調製した。
上述の実施例に記載した手順にしたがって、適切な出発物質および試薬に換え、以下の式を有する化合物7−1〜7−8(Rは任意の置換基である)も調製した。
上述の実施例に記載した手順にしたがって、適切な出発物質および試薬に換え、以下の式を有する化合物8−1〜8−77も調製した。
上述の実施例に記載した手順にしたがって、適切な出発物質および試薬に換え、以下の式を有する化合物9−1〜9−63(R基は、任意に1個または2個存在する)も調製した。化合物9−1〜9−60では、R3は−(CH2)3CH3である。化合物9−61〜9−63では、R3は−(CH2)2CH3である。
上述の実施例に記載した手順にしたがって、適切な出発物質および試薬に換え、以下の式を有する化合物10−1〜10−5も調製した。
上述の実施例に記載した手順にしたがって、適切な出発物質および試薬に換え、以下の式を有する化合物11−1〜11−20も調製した。
上述の実施例に記載した手順にしたがって、適切な出発物質および試薬に換え、以下の式を有する化合物12−1〜12−20(Rは任意の置換基である)も調製した。
上述の実施例に記載した手順にしたがって、適切な出発物質および試薬に換え、以下の式を有する化合物も調製した。
上述の実施例に記載した手順にしたがって、適切な出発物質および試薬に換え、以下の式を有する化合物14−1〜14−24も調製した。
上述の実施例に記載した手順にしたがって、適切な出発物質および試薬に換え、以下の式を有する化合物15−1〜15−12も調製した。
上述の実施例に記載した手順にしたがって、適切な出発物質および試薬に換え、以下の式を有する化合物16−1〜16−4も調製した。
(16−2) 2−{2−ブチル−4−クロロ−5−[(2−メルカプトメチル−3−フェニルプロピオニルアミノ)メチル]イミダゾール−1−イルメチル}安息香酸。MS m/z:[M+H+]C26H30ClN3O3Sとして計算値、500.17;実測値 501.
(16−3) 2−{2−ブチル−4−クロロ−5−[(2−メルカプトメチル−3−メチルブチリルアミノ)メチル]イミダゾール−1−イルメチル}安息香酸。MS m/z:[M+H+]C22H30ClN3O3Sとして計算値、452.17;実測値 453.
(16−4) 2−(5−{[2−(2−ベンジル−3−メルカプトプロピオニルアミノ)アセチルアミノ]メチル}−2−ブチル−4−クロロイミダゾール−1−イルメチル)安息香酸。MS m/z:[M+H+]C28H33ClN4O4Sとして計算値、557.19;実測値 558.
(実施例17)
上述の実施例に記載した手順にしたがって、適切な出発物質および試薬に換え、以下の式を有する化合物17−1〜17−14も調製した。
(17−2) 4−{2−ブチル−4−クロロ−5−[(2−メルカプトメチル−3−フェニルプロピオニルアミノ)メチル]イミダゾール−1−イルメチル}−ナフタレン−1−カルボン酸。MS m/z:[M+H+]C30H32ClN3O3Sとして計算値、550.19;実測値 551.2.
(17−3) 4−{2−ブチル−4−クロロ−5−[(2−メルカプトメチル−3−メチルブチリルアミノ)メチル]イミダゾール−1−イルメチル}−ナフタレン−1−カルボン酸。MS m/z:[M+H+]C26H32ClN3O3Sとして計算値、502.19;実測値 502.2.
(17−4) 4−(5−{[2−(2−ベンジル−3−メルカプトプロピオニルアミノ)アセチルアミノ]メチル}−2−ブチル−4−クロロイミダゾール−1−イルメチル)ナフタレン−1−カルボン酸。MS m/z:[M+H+]C32H35ClN4O4Sとして計算値、607.21;実測値 607.2.
(17−5) 4−{2−ブチル−4−クロロ−5−[(2−ヒドロキシカルバモイル−4−メチルペンタノイルアミノ)メチル]イミダゾール−1−イルメチル}ナフタレン−1−カルボン酸。MS m/z:[M+H+]C27H33ClN4O5として計算値、529.21;実測値 529.2.
(17−6) 4−{2−ブチル−4−クロロ−5−[(2−ヒドロキシカルバモイル−3−メチルブチリルアミノ)メチル]イミダゾール−1−イルメチル}ナフタレン−1−カルボン酸。MS m/z:[M+H+]C26H31ClN4O5として計算値、515.20;実測値 515.2.
(17−7) 4−[2−ブチル−5−(1−ヒドロキシカルバモイルメチル−3−メチルブチルカルバモイル)イミダゾール−1−イルメチル]ナフタレン−1−カルボン酸。MS m/z:[M+H+]C27H34N4O5として計算値、495.25;実測値 495.4.
(17−8) 4−[2−ブチル−4−クロロ−5−((S)−1−ヒドロキシカルバモイル−2−フェニルエチルカルバモイル)イミダゾール−1−イルメチル]ナフタレン−1−カルボン酸。MS m/z:[M+H+]C29H29ClN4O5として計算値、549.18;実測値 549.2.
(17−9) 4−[2−ブチル−5−(1−ヒドロキシカルバモイルメチル−2−フェニルエチルカルバモイル)イミダゾール−1−イルメチル]ナフタレン−1−カルボン酸。MS m/z:[M+H+]C30H32N4O5として計算値、529.24;実測値 529.4.
(17−10) 4−[2−ブチル−4−クロロ−5−(1−ヒドロキシカルバモイルメチル−2−フェニルエチルカルバモイル)イミダゾール−1−イルメチル]ナフタレン−1−カルボン酸。MS m/z:[M+H+]C30H31ClN4O5として計算値、563.20;実測値 563.4.
(17−11) 4−[2−ブチル−5−((R)−1−ヒドロキシカルバモイルメチル−2−フェニルエチルカルバモイル)イミダゾール−1−イルメチル]ナフタレン−1−カルボン酸。MS m/z:[M+H+]C30H32N4O5として計算値、529.24;実測値 529.5.
(17−12) 4−{5−[(R)−2−(2−ブロモフェニル)−1−ヒドロキシカルバモイルメチルエチルカルバモイル]−2−ブチルイミダゾール−1−イルメチル}ナフタレン−1−カルボン酸。MS m/z:[M+H+]C30H31BrN4O5として計算値、607.15;実測値 608.2.
(17−13) 4−[2−ブチル−5−((R)−1−カルボキシメチル−2−フェニルエチルカルバモイル)イミダゾール−1−イルメチル]ナフタレン−1−カルボン酸。MS m/z:[M+H+]C30H31N3O5として計算値、514.23;実測値 514.2.
(17−14) 4−{2−ブチル−5−[(2−ヒドロキシカルバモイル−4−メチルペンタノイルアミノ)メチル]イミダゾール−1−イルメチル}ナフタレン−1−カルボン酸。MS m/z:[M+H+]C27H34N4O5として計算値、495.25;実測値 495.2.
(実施例18)
上述の実施例に記載した手順にしたがって、適切な出発物質および試薬に換え、以下の化合物も調製した。
(5−ブロモ−2−エトキシ−3H−イミダゾール−4−カルボアルデヒド)
(4’−ブロモメチル−3’−フルオロビフェニル−2−カルボン酸 t−ブチルエステル)
(4’−(5−アミノメチル−2−エトキシ−4−エチルイミダゾール−1−イルメチル)−3’−フルオロビフェニル−2−カルボン酸 t−ブチルエステル)
5−ブロモ−2−エトキシ−3H−イミダゾール−4−カルボアルデヒド(19.8g、90.6mmol)および4’−ブロモメチル−3’−フルオロビフェニル−2−カルボン酸 t−ブチルエステル(33.1g、90.6mmol)をDMF(400mL)に溶解した。混合物を氷浴で冷却し、炭酸カリウム(12.5g、90.6mmol)を5分かけて加えた。温度を一晩でゆっくりと加温した。反応物に水を加えて反応を停止させた。混合物をEtOAc 300mLで抽出し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0−30% EtOAc:ヘキサン)で精製し、中間体(15a)を白色固体として得た(34.2g)。MS m/z:[M+H+]C24H24BrFN2O4として計算値、503.3;実測値 503.2.1H NMR(CDCl3)9.57(1H、s)、7.80(1H、d)、7.48(2H、m)、7.27(1H、s)、7.11(1H、t)、7.01(2H、d)、5.47(2H、s)、4.33(2H、q)、1.41(3H、t)、1.24(9H、s)。
中間体(15c)(4.5g、9.7mmol)を酢酸(100mL、2000mmol)に溶解し、室温で10分間撹拌した。亜鉛粉末(5.9g、90.2mmol)を加え、混合物を45分間撹拌した。亜鉛を濾別し、酢酸を濃縮した。残渣をEtOAcに入れ、重炭酸ナトリウムおよび飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、10% Pd/C(Degussaのもの、湿潤、50%(0.05:0.45:0.5、パラジウム:カーボンブラック:水、400mg、0.2mmol)をエタノール(200mL、3mol)と混合したものに加えた。混合物を脱気し、水素下で1.5時間撹拌した。パラジウムを濾別し、溶媒を濃縮し、表題化合物を得た(4.6g)。MS m/z:[M+H+]C26H32FN3O3として計算値、454.3;実測値 454.2.1H−NMR(CDCl3):7.82(1H、d)、7.50(1H、t)、7.42(1H、t)7.35(1H、d)、7.27(1H、d)、7.12(1H、s)、7.04(1H、d)、5.34(1H、b)、4.65(2H、s)、4.40(2H、q)、4.12(2H、q)、2.70(1H、b)、1.50(3H、t)、1.28(9H、s)、1.17(3H、t)。
中間体(15c)(5.1g、11mmol)を酢酸(100mL)および硫酸(640μL、12mmol)に溶解した。混合物を窒素下で脱気し、10% Pd/C(Degussaのもの、湿潤、50%(0.05:0.45:0.5、パラジウム:カーボンブラック:水、1.5g、723μmol)を加えた。Parrシェーカー上で、混合物を水素下50psiで脱気し、室温で振とうした。12時間後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。回収した物質をEtOAc 50mLに溶解し、飽和重炭酸塩50mL、飽和NaCl水溶液で洗浄し、蒸発させた。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー(0−10% MeOH:DCM)で精製し、表題化合物を透明油状物として得た(4.6g)。MS m/z:[M+H+]C26H32FN3O3として計算値、454.3;実測値 454.2.1H NMR(CDCl3)7.82(1H、d)、7.50(1H、t)、7.42(1H、t)7.35(1H、d)、7.27(1H、d)、7.12(1H、s)、7.04(1H、d)、5.34(1H、b)、4.65(2H、s)、4.40(2H、q)、4.12(2H、q)、2.70(1H、b)、1.50(3H、t)、1.28(9H、s)、1.17(3H、t)。
(4’−{5−[((S)−2−アセチルスルファニル−4−メチルペンタノイルアミノ)メチル]−2−エトキシ−4−エチルイミダゾール−1−イルメチル}−3’−フルオロビフェニル−2−カルボン酸 t−ブチルエステル(19a;R1a=t−ブチル;R5a=−C(O)CH3);4’−{5−[((S)−2−アセチルスルファニル−4−メチルペンタノイルアミノ)メチル]−2−エトキシ−4−エチルイミダゾール−1−イルメチル}−3’−フルオロビフェニル−2−カルボン酸(19b;R1a=H;R5a=−C(O)CH3);および4’−{2−エトキシ−4−エチル−5−[((S)−2−メルカプト−4−メチルペンタノイルアミノ)メチル]−イミダゾール−1−イルメチル}−3’−フルオロビフェニル−2−カルボン酸(19c;R1a=H;R5a=H))
または、中間体(19a)を以下の手順によって得た。4’−(5−アミノメチル−2−エトキシ−4−エチルイミダゾール−1−イルメチル)−3’−フルオロビフェニル−2−カルボン酸 t−ブチルエステル(1.2g、2.7mmol)をDCM(45mL)に溶解し、氷−塩浴(−5℃)で冷却した溶液に、(S)−2−アセチルスルファニル−4−メチルペンタン酸(キラル純度97.3% S:531mg、2.8mmol)とDCM 5mLおよびEDC(535mg、2.8mmol)とを混合したものを加えた。窒素下、混合物を−5℃で1時間撹拌した。反応物に、1M H3PO4および飽和NaCl水溶液の混合物(1:3;50mL)を加えることによって反応を停止させ、DCM(200mL)で希釈した。分液漏斗で振り混ぜた後、有機層を集め、飽和NaHCO3で洗浄した。MgSO4で乾燥した後、有機層を乾燥するまで蒸発させ、中間体(19a)を淡黄色油状物として得た。粗生成物(2.1g)をさらに精製することなく、次の工程で使用した。ESMS [M+H+]C34H44FN3O5Sとして計算値、626.31;実測値 626.4.分析HPLC保持時間=3.62分;勾配条件=5分で、25−95% MeCN/H2O。TFA/DCM(2:1)で室温で1時間処理し、1M NaOH−MeOH水溶液で室温で5時間処理するという2段階工程によって、t−ブチルエステル基およびメルカプトアセチル基を完全に脱保護し、最終生成物(19c)をTFA塩として得た。キラル固定相を用いた分析HPLCによって、キラル純度は、97.1% Sの1個の異性体であることが分かった。
フラスコ中で、4’−(5−アミノメチル−2−エトキシ−4−エチルイミダゾール−1−イルメチル)−3’−フルオロビフェニル−2−カルボン酸 t−ブチルエステル(4.0g、8.8mmol)、(S)−2−アセチルスルファニル−4−メチルペンタン酸(1.7g、8.8mmol)、4−メチルモルホリン(970μL、8.82mmol)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(1.2g、8.8mmol)を混合し、DMF(100mL、1.300mol)に溶解し、0℃で10分間冷却した。次いで、EDC(1.6mL、8.8mmol)を加え、混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで室温で1時間15分撹拌した。反応物に水(100mL)を加えて反応を停止させ、EtOAc(100mL)で抽出し、濃縮した。混合物をカラムクロマトグラフィー(0−50% EtOAc:ヘキサン)で精製し、中間体(19a)4.2gを得た。中間体(19a)をDCM:TFA(それぞれ10mL)に溶解し、混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮した。残渣をEtOAcに入れ、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、中間体(19b)3.7gを得た。中間体(19b)をMeOH 30mLに溶解した。この溶液を脱気し、窒素下で撹拌し、0℃で冷却した。0.5MナトリウムメトキシドMeOH溶液25mL(2当量)を加え、窒素下、混合物を0℃で20分間撹拌した。混合物を1N HCl(15mL)で酸性にした。混合物を濃縮し、EtOAcに溶解し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を分取HPLC(10−70% MeCN:水、0.5%TFA含有(70分法))で精製した。カラム注入用に、生成物をMeCN約4mL、水3mLおよびTFA0.5mLに溶解した。最終生成物(19c)2gを純度98%、93.6% eeで単離した。
さらに、以下のように、表題化合物(19c)をHCl塩として得た。イオン交換カラム:amberlite IRA−900樹脂(Aldrich)40gを400mlの1M HClに懸濁させた。混合物を60分間振り混ぜ、上澄み部分をデカンテーションし、湿った樹脂を得て、これを100mLのプラスチック製カラムに移した。樹脂の上部層に少量の砂を乗せた。水(200mL)および50%MeCN水溶液(200mL)を含む溶出液で、カラムを通った溶出液のpHが約5になるまで、カラムを洗浄した。4’−{2−エトキシ−4−エチル−5−[((S)−2−メルカプト−4−メチルペンタノイル−アミノ)メチル]イミダゾール−1−イルメチル}−3’−フルオロビフェニル−2−カルボン酸のTFA塩(945mg)を50%MeCN水溶液(5mL)に溶解し、準備したカラムの上に乗せた。50%MeCN水溶液を用い、重力によって、この化合物を溶出させた。フラクションを容積5mLずつ集め、HPLCおよびLCMSで分析した。所望の質量を有するフラクションを合わせ、凍結乾燥し、表題化合物(19c)をHCl塩として得た(700mg)。この塩のイオン含量をイオンクロマトグラフィーで分析し、7.1% Cl(w/w)を得た。
表題化合物(19c)の(R)エナンチオマーを、以下の手順によって得た。
(4’−(5−アミノメチル−2−エトキシ−4−エチルイミダゾール−1−イルメチル)−3’−フルオロビフェニル−2−カルボン酸 t−ブチルエステル)
(4’−{5−[((S)−2−アセチルスルファニルメチル−4−メチルペンタノイルアミノ)メチル]−2−エトキシ−4−エチルイミダゾール−1−イルメチル}−3’−フルオロビフェニル−2−カルボン酸 t−ブチルエステル(20a;R1a=t−ブチル;R5a=−C(O)CH3);4’−{5−[((S)−2−アセチルスルファニルメチル−4−メチルペンタノイルアミノ)メチル]−2−エトキシ−4−エチルイミダゾール−1−イルメチル}−3’−フルオロビフェニル−2−カルボン酸(20b;R1a=H;R5a=−C(O)CH3);4’−{2−エトキシ−4−エチル−5−[((S)−2−メルカプトメチル−4−メチルペンタノイルアミノ)メチル]イミダゾール−1−イルメチル}−3’−フルオロビフェニル−2−カルボン酸(20c;R1a=H;R5a=H))
(4’−(5−アミノメチル−2−エトキシ−4−エチルイミダゾール−1−イルメチル)−ビフェニル−2−カルボン酸 t−ブチルエステル)
(4’−{5−[((S)−2−アセチルスルファニルメチル−4−メチルペンタノイルアミノ)メチル]−2−エトキシ−4−エチルイミダゾール−1−イルメチル}ビフェニル−2−カルボン酸 t−ブチルエステル(21a;R1a=t−ブチル;R5a=−C(O)CH3);4’−{5−[((S)−2−アセチルスルファニルメチル−4−メチルペンタノイルアミノ)メチル]−2−エトキシ−4−エチルイミダゾール−1−イルメチル}ビフェニル−2−カルボン酸(21b;R1a=H;R5a=−C(O)CH3);4’−{2−エトキシ−4−エチル−5−[((S)−2−メルカプトメチル−4−メチルペンタノイルアミノ)メチル]イミダゾール−1−イルメチル}ビフェニル−2−カルボン酸(21c;R1a=H;R5a=H))
(4’−(5−アミノメチル−2−プロポキシ−4−エチルイミダゾール−1−イルメチル)−3’−フルオロビフェニル−2−カルボン酸 t−ブチルエステル)
(4’−{5−[((S)−2−アセチルスルファニルメチル−4−メチルペンタノイルアミノ)メチル]−4−エチル−2−プロポキシイミダゾール−1−イルメチル}−3’−フルオロビフェニル−2−カルボン酸 t−ブチルエステル(22a;R1a=t−ブチル;R5a=−C(O)CH3);4’−{5−[((S)−2−アセチルスルファニルメチル−4−メチルペンタノイルアミノ)メチル]−4−エチル−2−プロポキシイミダゾール−1−イルメチル}−3’−フルオロビフェニル−2−カルボン酸(22b;R1a=H;R5a=−C(O)CH3);4’−{4−エチル−5−[((S)−2−メルカプトメチル−4−メチルペンタノイルアミノ)メチル]−2−プロポキシイミダゾール−1−イルメチル}−3’−フルオロビフェニル−2−カルボン酸・C2HF3O2(22c;R1a=H;R5a=H))
(4’−{5−[((S)−2−アセチルスルファニル−4−メチルペンタノイルアミノ)メチル]−4−エチル−2−プロポキシイミダゾール−1−イルメチル}−3’−フルオロビフェニル−2−カルボン酸 t−ブチルエステル(23a;R1a=t−ブチル;R5a=−C(O)CH3);4’−{5−[((S)−2−アセチルスルファニル−4−メチルペンタノイルアミノ)メチル]−4−エチル−2−プロポキシイミダゾール−1−イルメチル}−3’−フルオロビフェニル−2−カルボン酸(23b;R1a=H;R5a=−C(O)CH3);4’−{4−エチル−5−[((S)−2−メルカプト−4−メチルペンタノイルアミノ)メチル]−2−プロポキシイミダゾール−1−イルメチル}−3’−フルオロビフェニル−2−カルボン酸・C2HF3O2(23c;R1a=H;R5a=H))
上述の実施例に記載した手順にしたがって、適切な出発物質および試薬に換え、以下の式を有する化合物24−1〜24−3も調製した。
上述の実施例に記載した手順にしたがって、適切な出発物質および試薬に換え、以下の式を有する化合物25−1〜25−70(1個または2個のR基が、任意に存在する)も調製した。
(25−8) (S)−N−((1−((2’−(N−(エチルカルバモイル)スルファモイル)ビフェニル−4−イル)メチル)−2−プロポキシ−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)−2−(メルカプトメチル)−4−メチルペンタンアミド。MS m/z:[M+H+]C30H41N5O5S2として計算値、616.26;実測値 616.4。
上述の実施例に記載した手順にしたがって、適切な出発物質および試薬に換え、以下の式を有する化合物26−1〜26−10も調製した。
(1−(4−t−ブトキシカルボニルベンジル)−5−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸)
(チオ酢酸 S−((S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル)エステル)
(4−[5−((S)−1−ベンジル−2−メルカプトエチルカルバモイル)−3−プロピルピラゾール−1−イルメチル]安息香酸(化合物27−1;R5=−CH2SH))
([1−エトキシ−ブタ−(E)−イリデン−ヒドラジノカルボニルメチル]カルバミン酸 t−ブチルエステル)
(4’−アミノメチルビフェニル−2−カルボン酸 t−ブチルエステル)
(4’−(3−アミノメチル−5−プロピル[1,2,4]トリアゾール−4−イルメチル)ビフェニル−2−カルボン酸)
中間体(23a)(400mg、790μmol)を、TFA(1mL)およびDCM(2mL)の混合物に溶解した。混合物を室温で4時間撹拌し、濃縮した。生成物を分取HPLC(10−50% MeCN水溶液/0.05% TFA)で精製し、表題化合物(120mg)を得た。MS m/z:[M+H+]C20H22N4O2として計算値、351.4;実測値 351.2。
(4’−{3−[(2−アセチルスルファニルメチル−4−メチルペンタノイルアミノ)メチル]−5−プロピル[1,2,4]トリアゾール−4−イルメチル}ビフェニル−2−カルボン酸(28a;R5a=−C(O)CH3)および4’−{3−[(2−メルカプトメチル−4−メチルペンタノイルアミノ)メチル]−5−プロピル[1,2,4]トリアゾール−4−イルメチル}ビフェニル−2−カルボン酸(28b;R5a=H))
上述の実施例に記載した手順にしたがって、適切な出発物質および試薬に換え、以下の式を有する化合物29−1〜29−4も調製した。
上述の実施例に記載した手順にしたがって、適切な出発物質および試薬に換え、以下の式を有する化合物30−1〜30−4も調製した。
(6−ブチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルメチル)カルバミン酸 t−ブチルエステル
(4’−(3−アミノメチル−6−ブチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル)ビフェニル−2−カルボン酸・HCl)
(4’−{6−ブチル−3−[(2−メルカプトメチル−4−メチルペンタノイルアミノ)メチル]−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イルメチル}ビフェニル−2−カルボン酸(化合物31−1;R6=−CH2CH(CH3)2))
(4−クロロ−2−エトキシイミダゾール−5−カルボキサアルデヒド)
(4’−(5−アミノメチル−4−クロロ−2−エトキシイミダゾール−1−イルメチル)−3’−フルオロビフェニル−2−カルボン酸 t−ブチルエステル)
(4’−{4−クロロ−2−エトキシ−5−[((S)−2−メルカプト−4−メチルペンタノイルアミノ)メチル]イミダゾール−1−イルメチル}−3’−フルオロビフェニル−2−カルボン酸・C2HF3O2)
(4’−{2−エトキシ−4−エチル−5−[((S)−2−メルカプト−4−メチルペンタノイルアミノ)メチル]−イミダゾール−1−イルメチル}−3’−フルオロビフェニル−2−カルボン酸を環化し、環状プロドラッグ(33−1)および(33−2)を合成)
(AT1およびAT2放射性リガンド結合アッセイ)
これらのin vitroアッセイを用い、試験化合物がAT1受容体およびAT2受容体に結合する能力を評価した。
クローン化したヒトAT1受容体またはAT2受容体をそれぞれ安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO−K1)細胞株を、5% CO2加湿インキュベータで37℃で、10%ウシ胎児血清、10μg/mlペニシリン/ストレプトマイシンおよび500μg/mlジェネティシンを追加したHAM−F12培地で成長させた。AT2受容体を発現する細胞を、100nM PD123,319(AT2アンタゴニスト)が存在する状態で成長させた。密集率が80〜95%になるまで培養したら、細胞をPBSで十分に洗浄し、5mM EDTAではがした。細胞を遠心分離によってペレット状にし、MeOH−ドライアイスでパリパリになるまで凍結させ、使用するまで−80℃で保存した。
結合アッセイを、96ウェルAcrowellフィルタープレート(Pall Inc.、カタログ番号5020)中、アッセイバッファ(50mM Tris/HCl pH7.5、20℃、5mM MgCl2、25μM EDTA、0.025% BSA)中で、最終アッセイ容積100μLで、ヒトAT1受容体を含有する膜の場合には0.2μgの膜タンパク質を用いるか、またはヒトAT2受容体を含有する膜の場合には2μgの膜タンパク質を用いて行った。N−末端がユーロピウムで標識されたアンジオテンシン−II([Eu]AngII、H−(Eu−N1)−Ahx−Asp−Arg−Val−Tyr−Ile−His−Pro−Phe−OH;PerkinElmer、Boston、MA)を0.1nM〜30nMの8種類の異なる濃度で用い、リガンドのKd値を決定するための飽和結合試験を行った。[Eu]AngII 2nMと、1pM〜10μMの11種類の異なる濃度範囲の薬物を用い、試験化合物のpKi値を決定する交換アッセイを行った。濃度1mMになるように、薬物をDMSOに溶解し、順次アッセイバッファで希釈した。10μMの標識されていないアンジオテンシン−II存在下、特異的ではない結合を決定した。暗室でアッセイサンプルを室温または37℃で、120分間インキュベートし、Watersの濾過法を用い、Acrowellフィルタプレートで迅速に濾過し、氷冷した洗浄バッファ(50mM Tris/HCl pH7.5、4℃、5mM MgCl2)200μLで3回洗浄し、結合反応を停止させた。プレートを叩いて乾燥させ、振とう機の上で、50μl DELFIA Enhancement Solution(PerkinElmerカタログ番号4001−0010)とともに室温で5分間インキュベートした。フィルタに結合した[Eu]AngIIを、時間分解蛍光(TRF)を用い、Fusionプレートリーダ(PerkinElmer)ですばやく計測した。結合データは、GraphPad Prism Softwareパッケージ(GraphPad Software、Inc.、San Diego、CA)を用い、1か所の競争に対し、3パラメータモデルを用い、非線形回帰分析で分析した。10μM アンジオテンシンII存在下で決定する場合、BOTTOM(曲線の最小部)を非特異的な結合の値に固定した。Chengら(1973)Biochem Pharmacol.22(23):3099−108に記載のCheng−Prusoff式にしたがって、[Eu]AngIIのIC50の実測値およびKd値から、薬物のKi値を算出した。試験化合物が、AT2受容体よりもAT1受容体に結合する選択性をAT2Ki/AT1Ki比として算出した。試験化合物の結合アフィニティは、Ki値の基数10の負の対数である(pKi)。
(ヒトNEPおよびラットNEPおよびヒトACEでの阻害能力を定量化するためのin vitroアッセイ(IC50))
ヒトNEPおよびラットNEPおよびヒトACEでの化合物の阻害活性を、以下に記載するin vitroアッセイで決定した。
Sprague Dawleyラット成体の腎臓から、ラットNEPを調製した。腎臓全体を冷PBSで洗浄し、氷冷した溶解バッファ(1% Triton X−114、150mM NaCl、50mM Tris pH7.5;Bordier(1981)、J.Biol.Chem.256:1604−1607)に、腎臓1gに対しバッファ5mLという比率で入れた。ポリトロン手持ち組織粉砕機を用い、氷の上でサンプルを均質化した。スウィング型ロータを用い、3℃で5分間、1000×gで均質物を遠心分離した。氷冷した溶解バッファ20mLにペレットを再び懸濁させ、氷上で30分間インキュベートした。サンプル(15〜20mL)を氷冷した25mLのクッションバッファ(6%w/v ショ糖、50mM pH7.5 Tris、150mM NaCl、0.06%、Triton X−114)の上に置き、37℃まで3〜5分間加熱し、スウィング型ロータを用い、室温で3分間、1000×gで遠心分離した。2層の上側の層をアスピレータで吸引し、膜フラクションを豊富に含む粘性油状沈殿を残した。グリセロールを濃度50%になるまで加え、サンプルを−20℃で保存した。標準としてBSAを用い、BCA検出システムでタンパク質濃度を定量した。
組み換えヒトNEPおよび組み換えヒトACEを購入して得た(R&D Systems、Minneapolis、MN、カタログ番号は、それぞれ1182−ZNおよび929−ZN)。蛍光ペプチド基質Mca−BK2(Mca−Arg−Pro−Pro−Gly−Phe−Ser−Ala−Phe−Lys(Dnp)−OH;Johnsonら、(2000)Anal.Biochem.286:112−118)をヒトNEPおよびACEアッセイに使用し、Mca−RRL(Mca−DArg−Arg−Leu−(Dnp)−OH;Medeirosら、(1997)Braz.J.Med.Biol.Res.30:1157−1162)をラットNEPアッセイに使用した(両方ともAnaspec、San Jose、CA)。
(麻酔したラットにおける、ACE活性、AT1活性およびNEP活性の薬物動態(PD)アッセイ)
正常血圧を有するオスのSprague Dawleyラットに、イナクチン120mg/kg(静脈)を投与して麻酔した。麻酔したら、頸静脈、頸動脈にカニューレ(PE50管)を通し、膀胱にカニューレ(URI−1シリコーン製尿カテーテル)を通し、気管を切開し(Teflon Needle、14ゲージ)、自発呼吸をしやすくする。次いで、動物を60分間放置して安定させ、水和状態を保ち、尿を作り続けるように、連続して塩水5mL/kg/h(0.9%)を全体的に連続して注入した。熱パッドを用いることによって実験中は体温を維持する。安定期間60分の終了時に、15分間隔でアンジオテンシン(AngI、1.0μg/kg、ACE阻害剤活性;AngII、0.1μg/kg、AT1受容体アンタゴニストの場合)を動物に2回静脈内投与して投薬する。アンジオテンシン(AngIまたはAngII)を2回目に投与して15分後に、動物をビヒクルまたは試験化合物で処置する。5分後に、動物の心房にナトリウム利尿ペプチド(ANP;30μg/kg)をボーラス静脈注射してさらに処置する。ANP処置直後から尿を集め始め(あらかじめ秤量しておいたエッペンドルフ管に)、60分集め続けた。尿を集め始めて30分経過時と60分経過時に、動物にアンジオテンシン(AngIまたはAngII)を与え、再びチャレンジ試験した。Notocord system(Kalamazoo、MI)を用いて血圧を測定する。cGMPアッセイで使用するまで、尿サンプルを−20℃で凍結する。市販のキット(Assay Designs、Ann Arbor、Michigan、カタログ番号901−013)を用い、尿cGMP濃度をEnzyme Immuno Assayで決定する。尿の容積を重量測定法で測定する。尿の排出量と、尿のcGMP濃度との掛け算によって、尿のcGMP排出量を算出する。ACE阻害またはAT1アンタゴニズムを、それぞれAngIまたはAngIIの昇圧反応の阻害率%を定量することによって評価する。尿cGMP排出量が、ANPによって誘発され、高められる程度を定量することによって、NEP阻害を評価する。
(意識のある高血圧SHRモデルの降圧効果のin vivoでの評価)
自然に発生した高血圧ラット(SHR、14〜20週齢)が、試験場所に到着してから最低でも48時間、その場所に慣れさせる。試験7日前に、動物の餌を低塩のものに制限する。ナトリウム欠乏性SHR(SR−DHR)には、ナトリウム0.1%を含有する餌を置き、ナトリウムが正常値のSHR(SR−SHR)には、通常の餌を置く。試験2日前に、血圧測定用と、試験化合物送達用に、動物の頸動脈および頸静脈に、手術によってカテーテルを埋め込み(PE50ポリエチレン管)、選択されたシリコーン管(大きさ 内径0.020×外径0.037×壁0.008)に、PE10ポリエチレン管を介して接続する。動物を適切な術後処置で、回復させる。
(意識のある高血圧のDOCA塩ラットモデルにおける、降圧効果のin vivoでの評価)
CDラット(オス、成体、200〜300グラム、Charles River Laboratory、USA)が試験場所に到着したら、最低でも48時間はその場所に慣れさせた後、高塩分の餌を置く。
Claims (38)
- 式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩:
rは、0、1または2であり;
Arは、
R1は、−COOR1a、−NHSO2R1b、−SO2NHR1d、−SO2OH、−C(O)NH−SO2R1c、−P(O)(OH)2、−CN、−O−CH(R1e)−COOH、テトラゾール−5−イル、
R1aは、H、−C1〜6アルキル、−C1〜3アルキレンアリール、−C1〜3アルキレンヘテロアリール、−C3〜7シクロアルキル、−CH(C1〜4アルキル)OC(O)R1aa、−C0〜6アルキレンモルホリン、
R1aaは、−O−C1〜6アルキル、−O−C3〜7シクロアルキル、−NR1abR1acまたは−CH(NH2)CH2COOCH3であり;R1abおよびR1acは、独立して、H、−C1〜6アルキルおよびベンジルから選択されるか、または、R1abとR1acとで、−(CH2)3〜6−になり;R1bは、R1cまたは−NHC(O)R1cであり;R1cは、−C1〜6アルキル、−C0〜6アルキレン−O−R1ca、−C1〜5アルキレン−NR1cbR1cc、−C0〜4アルキレンアリールまたは−C0〜4アルキレンヘテロアリールであり;R1caは、H、−C1〜6アルキルまたは−C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキルであり;R1cbおよびR1ccは、独立して、Hおよび−C1〜6アルキルから選択されるか、または、R1cbとR1ccとで、−(CH2)2−O−(CH2)2−または−(CH2)2−N[C(O)CH3]−(CH2)2−になり;R1dは、H、R1c、−C(O)R1cまたは−C(O)NHR1cであり;R1eは、−C1〜4アルキルまたはアリールであり;
Yは−C(R3)−であり、Zは−N−であり、Qは−C(R2)−であり、Wは結合であり;Yは−N−であり、Zは−C(R3)−であり、Qは−C(R2)−であり、Wは結合であり;Yは−C(R3)−であり、Zは−N−であり、Qは−N−であり、Wは結合であり;Yは−C(R3)−であり、Zは−CH−であり、Qは−N−であり、Wは結合であるか;またはYは−C(R3)−であり、Zは−CH−であり、Qは−C(R2)−であり、Wは−C(O)−であり;
R2は、H、ハロ、−NO2、−C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニル、−C3〜6シクロアルキル、−CN、−C(O)R2a、−C0〜5アルキレン−OR2b、−C0〜5アルキレン−NR2cR2d、−C0〜3アルキレンアリールおよび−C0〜3アルキレン−ヘテロアリールから選択され;R2aは、H、−C1〜6アルキル、−C3〜6シクロアルキル、−OR2bおよび−NR2cR2dから選択され;R2bは、H、−C1〜6アルキル、−C3〜6シクロアルキルおよび−C0〜1アルキレンアリールから選択され;R2cおよびR2dは、独立して、H、−C1〜4アルキルおよび−C0〜1アルキレンアリールから選択され;
R3は、−C1〜10アルキル、−C2〜10アルケニル、−C3〜10アルキニル、−C0〜3アルキレン−C3〜7シクロアルキル、−C2〜3アルケニレン−C3〜7シクロアルキル、−C2〜3アルキニレン−C3〜7シクロアルキル、−C0〜5アルキレン−NR3a−C0〜5アルキレン−R3b、−C0〜5アルキレン−O−C0〜5アルキレン−R3b、−C0〜5アルキレン−S−C1〜5アルキレン−R3bおよび−C0〜3アルキレンアリールから選択され;R3aは、H、−C1〜6アルキル、−C3〜7シクロアルキルおよび−C0〜3アルキレンアリールから選択され;R3bは、H、−C1〜6アルキル、−C3〜7シクロアルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニルおよびアリールから選択され;
Xは、−C(O)NH−;−CH 2 −NHC(O)−;−C(O)NH−CH 2 −;−C(O)NH−NHC(O)−;−CH=C(−CH 2 −2−チオフェン)−C(O)NH−;−(CH 2 ) 2 −NHC(O)−;−C(O)NH−CH 2 −CH(COOH)−CH 2 −;−C(O)NH−CH(ベンジル)−CH 2 −NHC(O)−;−C(O)NH−CH(ベンジル)−CH 2 −C(O)NH−;−CH 2 −NHC(O)−CH 2 −NHC(O)−;−CH 2 −NHC(O)−シクロヘキシレン−NHC(O)−;−CH 2 −N(OH)C(O)−シクロヘキシレン−NHC(O)−;−CH 2 −NHC(O)−CH 2 −CH(COOH)−NHC(O)−;−CH 2 −NHC(O)−(CH 2 ) 2 −NHC(O)−;−C(O)NH−(CH 2 ) 2 −C(O)N(OH)−CH 2 −;−C(O)NH−(CH 2 ) 2 −CH(COOH)−NHC(O)−;−C(O)NH−(CH 2 ) 4 −NHC(O)−;−CH 2 −NHC(O)−(CH 2 ) 2 −CH(COOH)−NHC(O)−;−C(O)NH−(CH 2 ) 3 −CH(COOH)−NHC(O)−;−C(O)NH−(CH 2 ) 2 −NHC(O)−CH 2 −NHC(O)−;−C(O)NH−(CH 2 ) 2 −NHC(O)−シクロヘキシレン−NHC(O)−;−CH 2 −NHC(O)−(CH 2 ) 4 −NHC(O)−;−C(O)NH−(CH 2 ) 4 −CH(COOH)−NHC(O)−;−CH 2 −NHC(O)−(CH 2 ) 2 −NHC(O)−シクロヘキシレン−NHC(O)−;−CH 2 −C(O)NH−(CH 2 ) 2 −NHC(O)−シクロヘキシレン−NHC(O)−;−C(O)NH−(CH 2 ) 4 −NHC(O)−CH 2 −NHC(O)−;−C(O)NH−(CH 2 ) 4 −NHC(O)−シクロヘキシレン−NHC(O)−;−CH 2 −NHC(O)−(CH 2 ) 6 −NHC(O)−;−CH 2 −NHC(O)−(CH 2 ) 4 −NHC(O)−シクロヘキシレン−NHC(O)−;−C(O)NH−(CH 2 ) 6 −NHC(O)−シクロヘキシレン−NHC(O)−;および−CH 2 −NHC(O)−(CH 2 ) 6 −NHC(O)−シクロヘキシレン−NHC(O)−からなる群より選択され;
R5は、−C0〜3アルキレン−SR5a、−C0〜3アルキレン−C(O)NR5b*R5c、−C0〜3アルキレン−NR5b−C(O)R5d、−NH−C0〜1アルキレン−P(O)(OR5e)2、−C0〜3アルキレン−P(O)OR5eR5f、−C0〜2アルキレン−CHR5g−COOH、−C0〜3アルキレン−C(O)NR5h−CHR5i−COOHおよび−C0〜3アルキレン−S−SR5jから選択され;R5aは、Hまたは−C(O)−R5aaであり;R5aaは、−C1〜6アルキル、−C0〜6アルキレン−C3〜7シクロアルキル、−C0〜6アルキレンアリール、−C0〜6アルキレンヘテロアリール、−C0〜6アルキレンモルホリン、−C0〜6アルキレンピペラジン−CH3、−CH[N(R5ab)2]−aa(aaは、アミノ酸側鎖である)、−2−ピロリジン、−C0〜6アルキレン−OR5ab、−O−C0〜6アルキレンアリール、−C1〜2アルキレン−OC(O)−C1〜6アルキル、−C1〜2アルキレン−OC(O)−C0〜6アルキレンアリールまたは−O−C1〜2アルキレン−OC(O)O−C1〜6アルキルであり;R5abは、Hまたは−C1〜6アルキルであり;R5b*は、−OH、−OC(O)R5ba、−CH2COOH、−O−ベンジル、−ピリジルまたは−OC(S)NR5bbR5bcであり;R5bは、H、−OH、−OC(O)R5ba、−CH2COOH、−O−ベンジル、−ピリジルまたは−OC(S)NR5bbR5bcであり;R5baは、H、−C1〜6アルキル、アリール、−OCH2−アリール、−CH2O−アリールまたは−NR5bbR5bcであり;R5bbおよびR5bcは、独立して、Hおよび−C1〜4アルキルから選択され;R5cは、H、−C1〜6アルキルまたは−C(O)−R5caであり;R5caは、H、−C1〜6アルキル、−C3〜7シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;R5dは、H、−C1〜4アルキル、−C0〜3アルキレンアリール、−NR5daR5db、−CH2SHまたは−O−C1〜6アルキルであり;R5daおよびR5dbは、独立して、Hおよび−C1〜4アルキルから選択され;R5eは、H、−C1〜6アルキル、−C1〜3アルキレンアリール、−C1〜3アルキレンヘテロアリール、−C3〜7シクロアルキル、−CH(CH3)−O−C(O)R5ea、
R5eaは、−O−C1〜6アルキル、−O−C3〜7シクロアルキル、−NR5ebR5ecまたは−CH(NH2)CH2COOCH3であり;R5ebおよびR5ecは、独立して、H、−C1〜4アルキルおよび−C1〜3アルキレンアリールから選択されるか、または、R5ebとR5ecとで、−(CH2)3〜6−になり;R5fは、H、−C1〜4アルキル、−C0〜3アルキレンアリール、−C1〜3アルキレン−NR5faR5fbまたは−C1〜3アルキレン(アリール)−C0〜3アルキレン−NR5faR5fbであり;R5faおよびR5fbは、独立して、Hおよび−C1〜4アルキルから選択され;R5gは、−C1〜6アルキル、−C1〜3アルキレンアリールまたは−CH2−O−(CH2)2−O−CH3であり;R5hは、Hまたは−C1〜4アルキルであり;R5iは、H、−C1〜4アルキルまたは−C0〜3アルキレンアリールであり;R5jは、−C1〜6アルキル、アリールまたは−CH2CH(NH2)COOHであり;
R6は、−C1〜6アルキル、−CH2O(CH2)2−O−CH3、−C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、−C0〜3アルキレンアリール、−C0〜3アルキレンヘテロアリールおよび−C0〜3アルキレン−C3〜7シクロアルキルから選択され;
R7は、Hであるか、またはR6とともに−C3〜8シクロアルキルを形成し;
ここで、
−(CH2)r−のそれぞれの−CH2−基は、任意に、−C1〜4アルキルおよびフルオロから独立して選択される1個または2個の置換基で置換され;
Arのそれぞれの環、ならびにR1〜3およびR5〜6のそれぞれのアリールおよびヘテロアリールは、任意に、−OH、−C1〜6アルキル、−C2〜4アルケニル、−C2〜4アルキニル、−CN、ハロ、−O−C1〜6アルキル、−S−C1〜6アルキル、−S(O)−C1〜6アルキル、−S(O)2−C1〜4アルキル、−フェニル、−NO2、−NH2、−NH−C1〜6アルキルおよび−N(C1〜6アルキル)2から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、1〜5個のフッ素原子で任意に置換されており;
R1〜3 およびR5〜6のそれぞれのアルキルおよびそれぞれのアリールは、1〜7個のフッ素原子で任意に置換されている〕。 - rが1である、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- R1が、−COOH、−SO2NHR1dおよびテトラゾール−5−イルから選択される、請求項4に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- Yが−C(R3)−をあらわし、Zが−N−であり、Qが−C(R2)−であり、Wが結合である、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- Yが−C(R3)−をあらわし、Zが−N−であり、Qが−N−であり、Wが結合である、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- Yが−C(R3)−をあらわし、Zが−CH−であり、Qが−C(R2)−であり、Wが−C(O)−である、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- Yが−N−をあらわし、Zが−C(R3)−であり、Qが−C(R2)−であり、Wが結合である、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- Yが−C(R3)−をあらわし、Zが−CH−であり、Qが−N−であり、Wが結合である、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- R2が、H、ハロ、−C1〜6アルキル、−C3〜6シクロアルキルおよび−C0〜5アルキレン−OR2bから選択される、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- R3が−C1〜10アルキルおよび−C0〜5アルキレン−O−C0〜5アルキレン−R3bから選択され、R3bが−C1〜6アルキルである、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- R3が、−C2〜5アルキルおよび−O−C1〜5アルキルから選択される、請求項13に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- Xが、−C(O)NH−および−CH2−NHC(O)−から選択される、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- R5が、−C0〜3アルキレン−SR5a、−C0〜3アルキレン−C(O)NR5b*R5c、−C0〜3アルキレン−NR5b−C(O)R5d、−NH−C0〜1アルキレン−P(O)(OR5e)2、−C0〜3アルキレン−P(O)OR5eR5f、−C0〜2アルキレン−CHR5g−COOHおよび−C0〜3アルキレン−C(O)NR5h−CHR5i−COOHから選択され;R5aがHであり、R5b*が−OHであり、R5bが−OHであり、R5cがHであり、R5dがHであり、R5eがHである、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- R5が、−C0〜3アルキレン−SR5a、−C0〜3アルキレン−C(O)NR5b*R5c、−C0〜3アルキレン−NR5b−C(O)R5d、−NH−C0〜1アルキレン−P(O)(OR5e)2、−C0〜3アルキレン−P(O)OR5eR5fおよび−C0〜3アルキレン−S−SR5jから選択され;R5aが−C(O)−R5aaであり;R5b*が、−OC(O)R5ba、−CH2COOH、−O−ベンジル、−ピリジルまたは−OC(S)NR5bbR5bcであり;R5bが、H、−OC(O)R5ba、−CH2COOH、−O−ベンジル、−ピリジルまたは−OC(S)NR5bbR5bcであり;R5eが、−C1〜6アルキル、−C1〜3アルキレンアリール、−C1〜3アルキレンヘテロアリール、−C3〜7シクロアルキル、−CH(CH3)−O−C(O)R5ea、
- R6が、−C1〜6アルキル、−C0〜3アルキレンアリール、−C0〜3アルキレンヘテロアリールおよび−C0〜3アルキレン−C3〜7シクロアルキルから選択される、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- R7が、Hであるか、またはR6とともにシクロペンチルを形成する、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- Arが
R1が、−COOR1a、−NHSO2R1b、−SO2NHR1d、−SO2OH、−O−CH(R1e)−COOHおよびテトラゾール−5−イルから選択され;R1aが、H、−C1〜6アルキル、−C1〜3アルキレンアリール、−C1〜3アルキレンヘテロアリール、−C3〜7シクロアルキル、−CH(C1〜4アルキル)OC(O)R1aaまたは
R1aaが、−O−C1〜6アルキルまたは−O−C3〜7シクロアルキルであり;R1bがR1cであり;R1cが、−C1〜6アルキルまたは−C0〜4アルキレンアリールであり;R1dが、H、−C(O)R1cまたは−C(O)NHR1cであり;R1eが−C1〜4アルキルであり;
R2が、H、ハロ、−C1〜6アルキル、−C3〜6シクロアルキルおよび−C0〜5アルキレン−OR2bから選択され;R2bが、Hおよび−C1〜6アルキルから選択され;
R3が、−C1〜10アルキルおよび−C0〜5アルキレン−O−C0〜5アルキレン−C1〜6アルキルから選択され;
R5が、−C0〜3アルキレン−SR5a、−C0〜3アルキレン−C(O)NR5b*R5c、−NH−C0〜1アルキレン−P(O)(OR5e)2、−C0〜2アルキレン−CHR5g−COOHおよび−C0〜3アルキレン−C(O)NR5h−CHR5i−COOHから選択され;R5aが、Hまたは−C(O)−R5aaであり;R5aaが、−C1〜6アルキル、−C0〜6アルキレン−C3〜7シクロアルキル、−C0〜6アルキレンアリールまたは−C0〜6アルキレンモルホリンであり;R5b*が、−OH、−OC(O)R5ba、−CH2COOHまたは−OC(S)NR5bbR5bcであり;R5bが、H、−OH、−OC(O)R5ba、−CH2COOHまたは−OC(S)NR5bbR5bcであり;R5baが、−OCH2−アリールまたは−CH2O−アリールであり;R5bbおよびR5bcが、独立して、−C1〜4アルキルであり;R5cがHであり;R5eがHであり;R5gが−CH2−O−(CH2)2−O−CH3であり;R5hがHであり;R5iが−C0〜3アルキレンアリールであり;
R6が、−C1〜6アルキル、−C0〜3アルキレンアリール、−C0〜3アルキレンヘテロアリールおよび−C0〜3アルキレン−C3〜7シクロアルキルから選択され;
R7がHであるか、またはR6とともにシクロペンチルを形成する、請求項24に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - R1が、−COOH、−CO(O)(C1〜6アルキル)、−NHSO2(C1〜6アルキル)および−SO2NH[−C(O)(C1〜6アルキル)]から選択され;R2が、H、ハロ、−C1〜6アルキル、−C3〜6シクロアルキルおよび−C0〜5アルキレン−OHから選択され;R3が、−C0〜5アルキレン−O−C0〜5アルキレン−C1〜6アルキルであり;R5が、−C0〜3アルキレン−SR5aまたは−C0〜3アルキレン−C(O)NH(OH)であり;R5aがHまたは−C(O)−R5aaであり;R5aaが、−C1〜6アルキル、−C0〜6アルキレンアリールまたは−C0〜6アルキレンモルホリンであり;R6が、−C1〜6アルキル、−C0〜3アルキレンアリールおよび−C0〜3アルキレン−C3〜7シクロアルキルから選択され;R7がHである、請求項25に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- Arの1個の環が、1個または2個のフッ素原子で置換されている、請求項26に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- (a)式1の化合物と、式2の化合物とをカップリングさせ、
を製造する工程と、
(b)R1*が、R1の保護された形態であり、および/またはR5*が、R5の保護された形態である場合、工程(a)の生成物を脱保護し、式Iの化合物を製造する工程とを含み、
ここで、R1、R5〜7 、Q、W、X、Y、Z、Arおよびrは、請求項1に規定された通りである、
請求項1に記載の化合物を調製するプロセス。 -
〔式中、Ar*は、Ar−R1*であり;R1*は、−C(O)O−P2、−SO2O−P5、−SO2NH−P6、−P(O)(O−P7)2、−OCH(CH3)−C(O)O−P2、−OCH(アリール)−C(O)O−P2およびテトラゾール−5−イル−P4から選択され;R5*は、−C0〜3アルキレン−S−P3、−C0〜3アルキレン−C(O)NH(O−P5)、−C0〜3アルキレン−N(O−P5)−C(O)R5d、−C0〜1アルキレン−NHC(O)CH2S−P3、−NH−C0〜1アルキレン−P(O)(O−P7)2、−C0〜3アルキレン−P(O)(O−P7)−R5e、−C0〜2アルキレン−CHR5f−C(O)O−P2および−C0〜3アルキレン−C(O)NR5g−CHR5h−C(O)O−P2から選択され;P2は、カルボキシ保護基であり;P3は、チオール保護基であり;P4は、テトラゾール保護基であり;P5は、ヒドロキシル保護基であり;P6は、スルホンアミド保護基であり;P7は、ホスフェート保護基であり;R5〜7、R5d〜5h、Q、W、X、Y、Z、Arおよびrは、請求項1に規定の通りである〕。 - 請求項1の化合物またはその医薬的に許容される塩の、インビトロ(in vitro)研究ツールとしての使用。
- 4’−{4−シクロプロピル−2−エトキシ−5−[((S)−2−メルカプト−4−メチルペンタノイルアミノ)−メチル]イミダゾール−1−イルメチル}−3’−フルオロビフェニル−2−カルボン酸である請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
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