RU2000125813A

RU2000125813A - Новые производные 3,3-дифенилпропиламинов

Info

Publication number: RU2000125813A
Application number: RU2000125813/04A
Authority: RU
Inventors: Клаус МЕЗЕ; Бенгт СПАРФ
Original assignee: Шварц Фарма Аг
Priority date: 1998-05-12
Filing date: 1999-05-11
Publication date: 2002-10-20

Claims

1. 3,3-Дифенилпропиламины общей формулы 1 и общей формулы VII'

где R и R' независимо выбраны из
а) водорода, C₁-С₆алкила, С₃-С₁₀циклоалкила, замещенного или незамещенного бензила, аллила или углевода; или
б) формила, С₁-С₆алкилкарбонила, циклоалкилкарбонила, замещенного или незамещенного арилкарбонила, предпочтительно бензоила; или
в) C₁-С₆алкоксикарбонила, замещенного или незамещенного арилоксикарбонила, бензоилацила, бензоилглицила, замещенного или незамещенного аминокислотного остатка; или
г)

где R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород, С₁-С₆алкил, замещенный или незамещенный арил, предпочтительно замещенный или незамещенный фенил, бензил или феноксиалкил, где алкильный остаток имеет от 1 до 4 атомов углерода, и где R⁴ и R⁵ могут образовывать кольцо вместе с аминным атомом азота; или
д)

где R⁶ и R⁷ независимо представляют собой С₁-С₆алкил, замещенный или незамещенный арил, предпочтительно замещенный или незамещенный фенил, бензил или феноксиалкил, где алкильный остаток имеет от 1 до 6 атомов углерода; или
е) сложноэфирной группировки неорганических кислот,
ж) -SiR_aR_bR_c, где R_a, R_b, R_c независимо выбраны из С₁-C₄алкила или арила, предпочтительно фенила, при условии, что R' не представляет собой водород, метил или бензил, если R представляет собой водород, и R не представляет собой этил, если R' представляет собой водород,
Х представляет собой третичную аминогруппу формулы la

где R⁸ и R⁹ представляют собой неароматические углеводородные группы, которые могут быть одинаковыми или разными и которые вместе содержат по меньшей мере три атома углерода, и где R⁸ и R⁹ могут образовывать кольцо вместе с аминным атомом азота,
Y и Z независимо представляют собой одинарную связь между (СН₂)_n группой и карбонильной группой, О, S или NH,
А представляет собой водород ('Н) или дейтерий (²H),
n является числом от 0 до 12,
и их соли с физиологически приемлемыми кислотами, их свободные основания и, если соединения могут находиться в форме оптических изомеров, рацемическая смесь и индивидуальные энантиомеры.

2. 3,3-Дифенилпропиламины по п. 1, где X представляет собой

3. 3,3-Дифенилпропиламины по п. 2, выбранные из сложных моноэфиров фенола, представленных общими формулами II и II'

где R¹ представляет собой водород, С₁-С₆алкил или фенил.

4. 3,3-Дифенилпропиламины по п. 3, выбранные из: 2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-муравьиной кислоты, 2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-уксусной кислоты, 2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-пропионовой кислоты, 2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-н-масляной кислоты, 2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-изомасляной кислоты, 2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (R)-(+)-изомасляной кислоты, 2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-2,2-диметилпропионовой кислоты, 2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-2-ацетамидоуксусной кислоты, 2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-циклопентанкарбоновой кислоты, 2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-циклогексанкарбоновой кислоты, 2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-бензойной кислоты, 2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (R)-(+)-бензойной кислоты, 2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-4-метилбензойной кислоты, 2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-2-метилбензойной кислоты, 2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-2-ацетоксибензойной кислоты, 2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-1-нафтойной кислоты, 2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-2-нафтойной кислоты, 2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-4-хлорбензойной кислоты, 2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-4-метоксибензойной кислоты, 2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-2-метоксибензойной кислоты, 2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-4-нитробензойной кислоты, 2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-2-нитробензойной кислоты, бис-[2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового] эфира (±)-малоновой кислоты, бис-[2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового] эфира (±)-янтарной кислоты, бис-[2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового] эфира (±)-пентандикислоты, бис-[2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового] эфира (±)-гександикислоты.

5. 3,3-Дифенилпропиламины по п. 2, выбранные из идентичных сложных диэфиров, представленных общей формулой III

где R¹ является таким, как определено в п. 3.

6. 3,3-Дифенилпропиламины по п. 5, выбранные из: 2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-формилоксиметилфенилового эфира (±)-муравьиной кислоты, 4-ацетокси-3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-бензилового эфира (±)-уксусной кислоты, 2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-пропионилоксиметилфенилового эфира (±)-пропионовой кислоты, 4-н-бутирилоксиметил-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-фенилового эфира (±)-н-масляной кислоты, 2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-изобутирилоксиметилфенилового эфира (±)-изомасляной кислоты, 3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-(2,2-диметил-пропионилокси)-бензилового эфира (±)-2,2-диметилпропионовой кислоты, 4-бензоилоксиметил-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-фенилового эфира (±)-бензойной кислоты, 4-бензоилоксиметил-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-фенилового эфира (R)-(+)-бензойной кислоты, 2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-(пент-4-еноилоксиметил)-фенилового эфира (±)-пент-4-еновой кислоты,
циклического окт-4-ен-1,8-диоата Промежуточного соединения Б, циклического октан-1,8-диоата Промежуточного соединения Б, поли-cо-DL-лактидов Промежуточного соединения Б, имеющего формулу

где А является таким, как определено в п. 1.

7. 3,3-Дифенилпропиламины по п. 2, выбранные из смешанных сложных диэфиров, представленных общей формулой IV

где R¹ является таким, как определено в п. 3, R² представляет собой водород, C₁-С₆алкил или фенил, при условии, что R¹ и R² не идентичны.

8. 3,3-Дифенилпропиламины по п. 7, выбранные из: 2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-формилоксиметилфенилового эфира (±)-уксусной кислоты, 2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-формилоксиметилфенилового эфира (±)-бензойной кислоты, 2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-ацетоксиметилфенилового эфира (±)-бензойной кислоты, 2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-ацетоксиметилфенилового эфира (R)-(+)-бензойной кислоты, 4-ацетоксиметил-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-фенилового эфира (±)-изомасляной кислоты, 4-ацетоксиметил-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-фенилового эфира (R)-(+)-изомасляной кислоты, 4-ацетокси-3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-бензилового эфира (±)-2,2-диметилпропионовой кислоты, 4-ацетоксиметил-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-фенилового эфира (±)-2,2-диметилпропионовой кислоты, 4-бензилокси-3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-бензилового эфира (±)-бензойной кислоты.

9. 3,3-Дифенилпропиламины по п. 2, выбранные из сложных бензиловых моноэфиров, представленных общей формулой V

где R¹ является таким, как определено в п. 3.

10. 3,3-Дифенилпропиламины по п. 9, выбранные из: 3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксибензилового эфира (±)-муравьиной кислоты, 3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксибензилового эфира (±)-уксусной кислоты, 3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксибензилового эфира (±)-пропионовой кислоты, 3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксибензилового эфира (±)-масляной кислоты, 3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксибензилового эфира (±)-изомасляной кислоты, 3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксибензилового эфира (±)-2,2-диметилпропионовой кислоты, 3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксибензилового эфира (±)-бензойной кислоты.

11. 3,3-Дифенилпропиламины по п. 2, выбранные из простых эфиров и силиловых простых эфиров, представленных общей формулой VI

где по меньшей мере один из R¹⁰ и R¹¹ выбран из C₁-С₆алкила, бензила или -SiR_aR_b, R_c, такого, как определено в п. 1, а другой из R¹⁰ и R¹¹ дополнительно может представлять собой водород, С₁-С₆алкилкарбонил или бензоил.

12. 3,3-Дифенилпропиламины по п. 11, выбранные из: (±)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-метоксиметилфенола, (±)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-этоксиметилфенола, (±)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-пропоксиметилфенола, (±)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-изопропоксиметилфенола, (±)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-бутоксиметилфенола, 2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-метоксиметилфенилового эфира (±)-уксусной кислоты, 2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-этоксиметилфенилового эфира (±)-уксусной кислоты, (±)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-триметилсиланилоксиметилфенола, (±)-диизопропил-[3-фенил-3-(2-триметилсиланилокси-5-триметилсиланилоксиметилфенил)-пропил] -амина, (±)-[3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-триметилсиланилоксифенил] -метанола, (±)-диизопропил-[3-(5-метоксиметил-2-триметилсиланилоксифенил)-3-фенилпропиламина, (±)-диизопропил-[3-(5-этоксиметил-2-триметилсиланилоксифенил)-3-фенилпропиламина, (±)-[4-(трет-бутил-диметилсиланилокси)-3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-фенил] -метанола, 4-(трет-бутил-диметилсиланилокси)-3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-бензилового эфира (±)-уксусной кислоты, (±)-4-(трет-бутил-диметилсиланилокси)-3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-фенола, 4-(трет-бутил-диметилсиланилокси)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-фенилового эфира (±)-уксусной кислоты, (±)-{ 3-[2-(трет-бутил-диметилсиланилокси)-5-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-фенил] -3-фенилпропил} -диизопропиламина, (±)-[4-(трет-бутил-дифенилсиланилокси)-3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-фенил] -метанола, 4-(трет-бутил-дифенилсиланилоксиметил)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-фенилового эфира (±)-уксусной кислоты, (±)-4-(трет-бутил-дифенилсиланилоксиметил)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-фенола, (±)-{ 3-[2-(трет-бутил-дифенилсиланилокси)-5-(трет-бутил-дифенилсиланилоксиметил)-фенил] -2-фенилпропил} -диизопропиламина, 4-бензилокси-3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-бензилового эфира (±)-уксусной кислоты, 4-бензилокси-3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-бензилового эфира (±)-бензойной кислоты, 4-бензилокси-3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-бензилового эфира (±)-изомасляной кислоты, (±)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-(1β-D-глюкуронозилоксиметил)-фенола.

13. 3,3-Дифенилпропиламины по п. 2, выбранные из карбонатов и карбаматов, представленных общими формулами VII и VIII

где Y, Z и n являются такими, как определено в п. 1, и где R¹² и R¹³ представляют собой C₁-С₆алкоксикарбонильную группу или

где R⁴ и R⁵ являются такими, как определено в п. 1.

14. 3,3-Дифенилпропиламины по п. 13, выбранные из: 2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-N-этилкарбаминовой кислоты, 2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-N, N-диметилкарбаминовой кислоты, 2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-N, N-диэтилкарбаминовой кислоты, 2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-N-фенилкарбаминовой кислоты, гидрохлорида этилового эфира (±)-[2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметил-феноксикарбониламино] уксусной кислоты, 3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-N-этилкарбамоилоксибензилового эфира (±)-N-этилкарбаминовой кислоты, 3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-N, N-диметилкарбамоилоксибензилового эфира (±)-N, N-диметилкарбаминовой кислоты, 3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-N, N-диэтилкарбамоилоксибензилового эфира (±)-N, N-диэтилкарбаминовой кислоты, 3-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-N-фенилкарбамоилоксибензилового эфира (±)-N-фенилкарбаминовой кислоты, 2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-{ 4-[2-(3-диизопропиламино-1 -фенилпропил)-4-гидроксиметилфеноксикарбониламино] -бутил} -карбаминовой кислоты, этилового эфира 2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-угольной кислоты, фенилового эфира 2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилового эфира (±)-угольной кислоты, этилового эфира 2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-этоксикарбонилоксиметилфенилового эфира (±)-угольной кислоты, фенилового эфира 2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-феноксикарбонилоксиметилфенилового эфира (±)-угольной кислоты.

15. 3,3-Дифенилпропиламины, выбранные из:
1) соединений формул IX и IX'

где х и у являются одинаковыми или разными и обозначают количество метиленовых единиц -СН₂- и могут изменяться в пределах от 0 до 6,
2) 2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-сульфооксиметил-фенилового эфира (±)-бензойной кислоты,
3) поли-со-DL-лактидов 2-(3-диизопропиламино-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенола,
4) (±)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-(1β-D-глюкуронозилоксиметил)-фенола, имеющего формулу

и их соли с физиологически приемлемыми кислотами, их свободные основания и, если соединения могут находиться в форме оптических изомеров, рацемическая смесь и индивидуальные энантиомеры.

16. Способ получения сложных моноэфиров фенола, представленных общей формулой II

таких, как определено в п. 3, при котором соединение формулы

обрабатывают эквивалентом ацилирующего агента, выбранного из

где LG представляет собой уходящую группу, выбранную из галогенида, карбоксилата и имидазолида, a R¹ является таким, как определено в п. 3, в инертном растворителе в присутствии конденсирующего агента.

17. Способ получения сложных моноэфиров фенола, представленных общей формулой II'

таких, как определено в п. 3, при котором два эквивалента соединения формулы

обрабатывают ацилирующим агентом, выбранным из

или

где Hal представляет собой атом галогена.

18. Способ получения идентичных сложных диэфиров, представленных общей формулой III

таких, как определено в п. 5, при котором соединение формулы

обрабатывают по меньшей мере двумя эквивалентами ацилирующего агента, такого, как определено в п. 16.

19. Способ получения сложных бензиловых моноэфиров, представленных общей формулой V

таких, как определено в п. 9, при котором соединение формулы

обрабатывают при комнатной температуре и в безводных условиях активированными сложными эфирами в присутствии ферментов, выбранных из липаз и эстераз.

20. Способ получения смешанных сложных диэфиров, представленных общей формулой IV

таких, как определено в п. 7, при котором ацилируют сложный бензиловый моноэфир, представленный общей формулой V

такой, как определено в п. 9, или сложный моноэфир фенола, представленный формулой II, такой, как определено в п. 3.

21. Способ получения простых эфиров, представленных общей формулой VI

таких, как определено в п. 11, где R¹¹ представляет собой водород, при котором соединение формулы

подвергают взаимодействию со спиртом R¹⁰-OH в присутствии катализатора этерификации.

22. Способ получения простых эфиров, представленных общей формулой VI

где R¹⁰ и R¹¹ являются такими, как определено в п. 11, при котором свободные бензиловые спирты, выбранные из

и

или

где R¹⁰ представляет собой водород, a R¹¹ является таким, как определено в п. 11, или

где R¹² представляет собой водород, а R¹³ представляет собой С₁-С₆алкоксикарбонильную группу или

где R⁴ и R⁵ являются такими, как определено в п. 1, или бензиловые продукты ацилирования, выбранные из

где R¹ и R² являются такими, как определено в п. 7, подвергают кислотной или щелочной обработке в присутствии подходящих гидроксиреагентов.

23. Способ получения простых эфиров формулы VI, таких, как определено в п. 11, при котором соединение формулы

обрабатывают алкилирующим агентом, выбранным из алкилгалогенидов. алкилсульфатов и алкилтрифлатов, причем указанная алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода.

24. Способ получения карбонатов и карбаматов, представленных общими формулами VII и VIII

таких, как определено в п. 13, при котором соединение, выбранное из группы, состоящей из

промежуточное соединение А

промежуточное соединение Б

где R¹ является таким, как определено в п. 3, n является числом от 0 до 12, Вn представляет собой бензил, один из R¹⁰ или R¹¹ представляет собой водород, а другой из них является таким, как определено в п. 11, подвергают взаимодействию с активированными карбонильными соединениями или реагентами, которые являются предшественниками карбонильных соединений, выбранными из галогеноформиатов, кетенов, активированных сложных эфиров, смешанных ангидридов органических или неорганических кислот, изоцианатов и изотиоцианатов.

25. 3,3-Дифенилпропиламины по пп. 1-15 для применения в качестве фармацевтически активных веществ, в частности в качестве антимускариновых агентов.

26. Фармацевтическая композиция, содержащая 3,3-дифенилпропиламин по пп. 1-15 и совместимый фармацевтический носитель.

27. Применение 3,3-дифенилпропиламина по пп. 1-15 для приготовления антимускаринового лекарства.