RO112812B1 - Metoda de tratament al unor stari sau boli si compozitie pentru aceasta - Google Patents

Metoda de tratament al unor stari sau boli si compozitie pentru aceasta Download PDF

Info

Publication number
RO112812B1
RO112812B1 RO148511A RO14851190A RO112812B1 RO 112812 B1 RO112812 B1 RO 112812B1 RO 148511 A RO148511 A RO 148511A RO 14851190 A RO14851190 A RO 14851190A RO 112812 B1 RO112812 B1 RO 112812B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
hyaluronic acid
tumor
patient
component
agent
Prior art date
Application number
RO148511A
Other languages
English (en)
Inventor
Rudolf Edgar Falk
Samuel S Asculai
Original Assignee
Norpharmco Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=4140639&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RO112812(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Norpharmco Inc filed Critical Norpharmco Inc
Publication of RO112812B1 publication Critical patent/RO112812B1/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/503—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines spiro-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Prezenta invenție se referă la o metodă de tratament al unor stări sau boli la om, în terapie și la o compoziție farmaceutică utilizată pentru aplicarea metodei de tratament, folosite în tratamentul condițiilor și bolilor, de exemplu, cancer.
Se cunoaște, din articolul intitulat “Solid cores of tumors keeping out best drugs de Sandra Blakeslee, publicat în 8 iulie, 1989, ediția Globe și Mail, Toronto, Gntario, că un număr mare de cercetători consideră că o neînțelegere de bază asupra structurii tumorilor solide a condus pe cercetători la indicarea de medicamente în cancer, care provoacă neajunsuri la mulți pacienți. Sandra Blakeslee relatează ca Dr. Herberman, directorul centrului de cancer din Pittsburg, spune de decenii că cercetătorii asupra cancerului au dezvoltat medicamente în mod simplist, le-au pus în circuitul sanguin și asigură că ele vor fi duse la tumoare nedând, în general, considerație modului cum va fi distribuit medicamentul, din nefericire odată ce atinge tumoarea. Articolul ei, de asemenea, afirma că, conform Dr. Judah Folkman, un cercetător care conduce la școala medicală Harvard factorii de creștere pe sînge, de mult timp, doctorii s-au gîndit că tumorile furnizează sînge dezvoltării lor. Conform acestui articol, afirmația nu este adevărată. Tumorile comprimă furnizarea sîngelui. Aceasta comprimare se face mai greu la administrarea de medicamente (droguri). Acest articol mai afirma ca cei mai mulți cred ca o tumoare nu este altceva decît o colecție de celule canceroase. Conform Dr. Jain, alt cercetător, în realitate tumoarea este numai 50% celule. Cealaltă jumătate este reprezentată de vase de sînge și spațiu interstițial. Spațiul interstițial într-o tumoare, spune el, poate fi asemănat cu spațiul dintre marmore ambalate într-o cutie. Acest articol afirmă mai departe că nu are nici o importanță cum sunt amestecați și administrați agenții biologici, ei trebuie să întretăie pereții vaselor sanguine și apoi să întretaie interstițiile pentru a-și atinge ținta lor, celulele canceroase. Articolul continuă că fiecare tumoare este diferită și există regiuni diferite în fiecare. Mai mult încă, tumorile se schimbă zilnic pe măsură ce cresc și se rearanjează părții. Cele mai multe vase sanguine din interiorul tumorii sunt foarte des aranjate deoarece iau drumuri întortochiate și se formează legături peliculare în vecinătatea vaselor.
în general, Dr. Jain spune că deoarece o tumoare crește regiunea ei exterioară recrutează noi vase de sînge din țesutul normal înconjurător. De asemenea se formează mai multe vase de sînge anormale. Deoarece tumoarea crește într-un spațiu limitat multe din vasele de sînge întortochiate aproape de centrul ei sunt strivite . în schimb, celulele tumorale vecine lor par sa moară, cu toate că ele cresc într-un cancer activ dacă este transplantat la alte animale. în aceste regiuni necrotice se formează presiuni sanguine mari.Atit vasele sanguine, cit și lichidul plasmatic din spațiile interstițiale sunt presate. Presiunea, deci, previne nașterea de noi molecule sanguine, încluzînd oxigen de la zona de intrare a tumorii centrale. Dacă presiunea nu este uniforma în țesutul normal, Dr. Jain spune că o moleculă mare, astfel un anticorp, poate atinge ținta sa prin convecția indusă prin diferența de presiune, dar în centrul tumorii presiunea este uniform de mare, blocînd convecția. Moleculele de asemenea migrează prin difuzie spune Dr. Jain, ceea ce este asemănător drumului unei picături de cerneală care se răspîndește în apă.El a măsurat difuzia anticorpului în tumoare și că a găsit că poate lua zile, săptămîni și luni pentru astfel de molecule mari să atingă uniform concentrația prin difuzie în tumori. Din aceasta cauza poate fi prea tîrziu pentru tratamente ca să facă ceva bun. în final fluidul care se formează în interstiții se scurge încet din tumoare, spune el, spălînd mai departe moleculele care încearcă să atingă centrul.
în cererea de brevet CA 568 512 se prezintă o nouă formulare potrivită pentru a fi folosită pentru tratarea cancerului (pentru folosire în legătură cel puțin cu termoterapie=hipertermia) și dacă se doresc alte modalități (astfel ca chemotera
RO 112812 Bl pie sau radioterapie], formularea cuprinzînd un suport farmaceutic acceptabil) :
(a) o cantitate (netoxică) care inhibă glucoză dintr-un agent care blochează proteină care transportă glucoza (transportul molecular activ în membrană) al celulei de la glucoza care se transportă în celulă și (b) o cantitate netoxică eficientă dintr-un agent care (i) mărește penetrația și transportul agentului (a) prin țesutul care înconjoară diferite elemente celulare - în general cunoscute că țesut lezat sau reacție fibroasă în jurul tumorii canceroase și (ii) alterează caracteristicile de penetrație ale țesutului din jurul tumorii pentru a permite agentului (a) să fie transportat la centrul tumorii.- Noi am descoperit, de asemenea, o combinație și formulare potrivită pentru a fi folosită în tratamentul cancerului, combinația cuprinzînd:
(a) o cantitate (netoxica) de agent care inhibă glucoza, care blochează proteina care transportă glucoza (transportul molecular activ în membrană) a unei celule de la glucoză care transportă în celulă și (b) o cantitate eficientă (netoxica) dintr-un agent care (i) mărește penetrația și transportul unui agent (a) prin țesutul înconjurător al diferitelor elemente celulare - în general cunoscute ca țesut lezat sau reacție fibroasa în jurul tumorii canceroase și (ii) altereaza caracteristicile de penetrație ale țesutului din jurul tumorii pentru a permite agentului (a) sa fie transportat la centrul tumorii.
După introducerea formulării sau combinației cuprinzînd agenții (a) și (b) la pacient, care are ca efect de a compromite metabolic celulele de cancer ale tumorii, tumoarea și celulele canceroase ale tumorii sunt stresate cel puțin prin termoterapie (hipertermie). în aceasta privința cînd agentul (a) este transportat în tumoare și celulele tumorale sunt stresate, exista o cantitate neadecvata de glucoza disponibila la celulele tumorale pentru a continua funcția în mod metabolic. Astfel celula tumorala este deteriorata în ceea ce privește furnizarea energiei și moare. Noi am dezvăluit în cerere de asemenea o metodă pentru tratamentul cancerului, metodă care cuprinde administrarea (de exemplu într-un suport acceptabil farmeceutic): (a) o cantitate (netoxică) care inhibă glucoză dintr-un agent care blochează proteină care transportă glucoză (transportul molecular activ în membrană) dintr-o celulă de la glucoză care se transportă în celulă și (b) o cantitate netoxică eficientă dintr-un agent care (i) mărește penetrația și transportul agentului (a) prin țesutul care înconjoară diferite elemente celulare - în general cunoscute ca țesut lezat sau reacție fibroasă din jurul tumorii canceroase și (ii) alterează caracteristicile de penetrație ale țesutului care înconjoară tumoarea pentru a permite agentului (a) să fie transportat la centrul tumorii și supunînd celulele canceroase la hipertermie (termoterapie). în unele cazuri alte modalitațichemoterapie și/sau terapie prin radiații) pot fi, de asemenea, folosite.
Cantitatea netoxică, care inhibă glucoza din agentul care blochează proteina, care blochează transportul glucozei din celula care transportă glucoza în alte celule (celulele de cancer par să fie mai multe decît în celulele normale) poate cuprinde:
floretin florizin sau analogii lor incluzînd florizin glucuronid; 4-deoxi-floretin-2-D-glucosid și asemănătoare.
Cantitatea eficientă (netoxică] dintrun agent care (i) mărește penetrația și transportul agentului (a) prin țesutul care înconjoară diferite elemente celulare - în general cunoscute ca țesut lezat sau reacție fibroasă în jurul tumorii canceroase și (ii) alterează caracteristicile de penetrație ale țesutului care înconjoară tumoarea pentru a permite ca agentul (a) care trebuie să fie transportat la centrul tumorii poate conține dimetilsulfoxid (DMSO), metilsulfonilmetan (MSM) de asemenea numit metilsulfonilmetan sau alți purtători molecule tip transport, avînd caracteristicile care (i) măresc penetrația și transportul agentului (a) prin țesutul înconjurînd diferite elemente celulare - în
RO 112812 Bl general cunoscute ca țesut lezat sau reacție fibroasă în jurul tumorii canceroase și (ii) alterează caracteristicile de penetrație ale țesutului înconjurător tumorii pentru a permite agentului (a) să fie transportat la centrul tumorii.
în publicația Ontario Medicine, voi. 8 nr. 16 din 21 august 1989 articolul : “Medicamente toxice îmblîhzesc dar Încă potențează' descrie cum un medicament experimental liposomal care furnizează sistemul, este folosit pentru a încapsula un agent antifungic de mare toxicitate, dar cu o mare eficiența antifungică, care demonstrează ca medicamentele vătămătoare pot fi transformate în agenți netoxici, fără a compromite eficacitatea clinică. Articolul trage următoarele concluzii:
Inițial s-a sperat ca liposoamele ar putea oferi un potențial considerabil ca un sistem de eliberare a medicamentului pentru în general toți agenții farmaceutici. Totuși cercetarea în sistemul de eliberare al medicamentului de peste doua decade a arătat ca sferele de mărimi celulare artificiale formează în mod spontan cu numai un mic subset de medicamente disponibile azi limitînd astfel folosirea. ”
Hoffer, într-un studiu, explorează efectele acidului ascorbic (vitamina C) cu privire la sănătatea pacienților. în articol, el discută efectele vitaminei C (acidul ascorbic) cu privire la tratamentul cancerului. El discută de asemenea descoperirea lui Cameron și Pauling asupra folosirii acidului ascorbic în doze de 1 □ g pentru tratarea pacienților cu cancer și care administrare de acid ascorbic mărește supraviețuirea în final a pacienților bolnavi de cancer. El discuta de asemenea siguranța folosirii acidului ascorbic și siguranța în doze mari. El declară la pagina 110a acestui studiu ca acidul ascorbic era solubil în apa, dar nu avea LD-50. Hoffer declara ca: “Dacă vitamina nu poate fi absorbită complet de sistemul gastrointestinal, va ramîne apa în intestine conducînd la diaree, care este apoasă dar nu periculoasă, dar să nu provoace deshidratare, astfel pacienții sunt obligați să micșoreze dozele. Este folosită de milioane de pacienți în aceste doze. Este știut că pacienții l-au luat 30 g pe zi, timp de 30 de ani. Este mai sănătos decît sarea de masă, gram pentru gram. Nu provoacă pietre la rinichi, nu provoacă anemie pernicioasă, nu face femeile nefertile, nu provoacă cancer.
Brevetul US 4 801 619 se referă la acidul hialuronic administrat intraarticular avînd o greutate moleculară de circa 3x 10® daltoni sau mai mult, care este înclinat sa descrească conținutul de proteoglican al fluidului sinovial la nivele aproape normale. Conform acestui brevet, aceasta indică un efect pozitiv asupra metabolismului proteoglicanic al articulației. Conform acestui brevet, acest fapt este aplicabil atît în condiții inflamatorii cit și la degenerarea provocată de tratamentul cu simptomatice la fel ca preparatele corticosteroidice. Este astfel clar că o greutate moleculară suficient de mare a acidului hialuronic este potrivită să contracareze efectele secundare care pot fi provocate de corticosteroizi sau de alte simptomatice, care produc efecte similare. Cînd se aplică corticosteroizii cantitatea de acid hialuronic în cavitatea sinovială va mări , conform brevetului în mod substanțial și conform inventatorilor preparatele lor de acid hialuronic cu un efect pozitiv asupra unor astfel de simptome clasice, ca durerea, umflăturile și șchiopătările.
Brevetul declară că obiectivele invenției sunt atinse prin administrarea intraarticulară a unei cantități eficiente de acid hialuronic cu o greutate moleculara principala trecînd peste 3x10® daltoni, de preferința trecînd peste 4 x1ο6 daltoni, de obicei greutatea moleculara nu va excede 7x10® daltoni. Dozarea acidului hialuronic administrat este declarata a fi preferabil în intervalul de 5 mg - 8ϋ mg. Cantitatea de soluție data la fiecare administrare este în general mai mica de 60 ml, de ex. mai mica de 20 ml dintr-o soluție apoasa de acid sau sare a sa. Este convenabil sa se administreze acidul dizolvat în apa (L 2% g/g, tamponat pe pH fiziologic) de ex. în forma de sare de sodiu solubila în apa. Cantitatea exacta va depinde de articulația speciala care se trateaza.
RO 112812 Bl
Indexul Merck specifica ca acidul hialuronic are o greutate moleculara în intervalul pf 50 000 la 8 x 106 , în funcție de surse, metodele de preparare și metodele de determinare. Publicația Merck ne prezintă acidul hialuronic ca un auxiliar chirurgical (oftalmologie).
Brevetul US 4808576 susține explcația că acidul hialuronic, un agent binecunoscut pentru reducerea sechelelor traumelor din țesuturile articulare de mamifere va fi dus la aceste țesuturi traumatizate prin procesele naturale ale mamiferelor daca se aplica la o parte îndepărtata din țesutul traumatizat. Astfel acidul hialuronic într-o forma acceptabila terapeutic poate, conform brevetului, sa fie administrat pe caile tipice izolate incluzînd caile intravenoasa, intramusculara, subcutana și topica. Astfel, numitul brevet face utilizarea acidului hialuronic mult mai convenabila și atractiva. De exemplu, tratamentul artritelor de la articulațiile cîinilor sau omului cu acid hialuronic conform acestui brevet nu necesita mai departe injecții intraarticulare mai dificile.
Brevetul US 4 725 585 se refera la o metoda de îmbunătățire sau regularizarea apararii gazului unui mamifer, metoda cuprinzînd administrarea la un mamifer a unei cantități eficiente terapeutic de acid hialuronic. în coloana 1 rîndurile 43-46 brevetul demonstrează ca invenția se bazeaza pe descoperirea neașteptata ca administrarea de acid hialuronic la mamifere duce la o mărire considerabila a apararii.
Acidul hialuronic folosit în brevetul citat a fost Healon (T.M.) furnizat de Pharmacia AB, Uppsala Suedia ( Pharmacia AB este de asemenea îndreptățită la beneficiul brevetului US 4 141 973) Brevetul furnizează la coloana 4, rîndul 19, ca datorita infecției pacientului a fost greu sa se trateze în loc de exact acid hialuronic fiind administrat pacientului pentru a-i mări apărarea pacientului I s-a dat acid hialuronic și un antibiotic. Cu toate că brevetul stabilește că antibioticul a fost în combinație cu acidul hialuronic, în fapt datorită faptului că acidul hialuronic a fost administrat subcutan și datorită faptului că pacientul era un cardiac, un specialist ar fi înțeles că un antibiotic se administra cu toate că era posibil să se administreze simultan era în mod definit administrat separat pe cale intravenoasă (probabil) sau intramuscular (mai puțin probabil). Astfel (cel mai probabil) acidul hialuronic administrat conform indicațiilor acestui brevet a fost administrat cu scopul de a preveni dezvoltarea posibilă a infecțiilor (mărește apărarea gazului] și nu pentru altă rațiune.
Brevetul US 4 636 524 dezvăluie geluri încrucișate de acid hialuronic, singure și amestecate cu polimeri hidrofilici și conținînd diferite substanțe sau legături legate covalent substanțe cu greutate moleculară joasă și procedee pentru prepararea acestora. Aceste produse se pretind a fi utilizabile în numeroase aplicații, inclusiv formulări cosmetice și ca sisteme de eliberare a medicamentelor.
Brevetul arată mai departe ca acidul hialuronic este cunoscut ca fiind un polimer tolerabil biologic, în sensul ca nu provoacă vreo imunitate sau altfel de răspuns, cînd este introdus în organismul uman, gelurile de acid hialuronic cu legături încrucișate pot fi folosite pentru diferite aplicații medicale.
Gelurile cu legături încrucișate modificate cu alți polimeri sau substanțe cu greutate moleculară joasă se presupune că pot fi folosite ca dispozitive de eliberare a medicamentelor. De ex., inventatorii au pretenția de a fi găsit că heparina introdusă într-un gel de acid hialuronic cu legături încrucișate reține activitatea antitrombogenica.
Inventatorii pretind, de asemenea, că ei au găsit geluri de acid hialuronic cu legături încrucișate care pot să coboare slab eliberarea substanțelor cu greutate moleculară joasă dispersate acolo, dar nu legate covalent la matricea de gel macromolecular.
Brevetul US 4 736 024 își propune să arate noi medicamente pentru uz topic conținînd: (I) o substanța activa farmacologic, fie activă fie potrivită pentru administrare topică și (II) un vehicul topic,
RO 112812 Bl care cuprinde acid hialuronic sau o fracțiune moleculară de acid hialuronic sau o sare a acestuia cu un metal alcalin, metal alcalino-pamîntos, magneziu, aluminiu, amoniu sau substanțe farmacologice, facultativ împreună cu excipienți convenționali adiționali pentru preparate farmaceutice pentru uz topic.
Titularii sunt, de asemenea, conștienți de recent publicatul document de brevet JP 61 OOO 017 datat din 86/01/06 al cărui rezumat în limba engleza dezvăluie că documentul de brevet japonez se referă la folosirea acidului hialuronic sau a legăturilor încrucișate de acid hialuronic sau sărurile acestuia, ca ingredient activ pentru inhibarea carcinoamelor metastazice.
Conform rezumatului prezentat al brevetului, mai multe decît 1,0% acid hialuronic este dizolvat în soluție apoasă alcalină și de preferință este adăugat mai mult decît 50% solvent organic solubil în apa egal cu alcool, acetona, dioxan, față de soluția totală. De preferință pH-ul este 12-14. Deci epoxi-multifuncțional cpd este adăugat și reacționează la 10-60°C , de preferința la 20-40%oC timp de 24 h. Raportul legăturii încrucișate de acid hialuronic încrucișat sau sărurile sale este regularizat prin schimbarea raportului molecular de acid hialuronic sau o sare a sa și epoximultifuncțional cpd. Acidul hialuronic preferat întrebuințat are vîscozitatea intrinsecă 0,2-30, iar greutatea moleculară 4000-2 000 000. Doza clinică pentru adult este pretinsă a fi în mod-normal, ca acid hialuronic sau acid hialuronic cu legă vuri încrucișate, de 25 mg-5 g pe zi (p.o.) și 10 mg-2,5 g /1 doza (injectabila]. Rezumatul arată că avantajul este că acidul hialuronic nu are efecte secundare, așa cum au alte medicamente anticanceroase și are un efect analgic și de refacere a țesuturilor.
Brevetul EP 0295-092 propune să arate un vehicul, care împreună cu fragmente de acid hialuronic pentru eliberarea de acid hialuronic în piele pentru a atinge stratul dermal al pielii pentru a mari dezvoltarea vaselor de sînge pentru stimularea creșterii părului sau recreșterii.
Fragmentele preferate de acid hialuronic sunt polizaharide conținînd de la 7 la 25 unități de monozaharide. Brevetul arată că este evident că este aparent că fragmente mai mari de acid hialuronic prezintă o mai mare dificultate în eliberarea fragmentelor către stratul dermal al pielii, se impune condiția că acolo să fie prezent în compoziție un mijloc pentru îmbunătățirea activității ziselor fragmente.
Combinația poate să includă astfel un mijloc pentru îmbunătățirea activității fragmentelor de acid hialuronic, în special pentru a îmbunătăți pătrunderea lor prin piele, ca urmare a aplicării topice. Astfel de agenți de îmbunătățire a activității se pretinde că funcționează ca vehicule pentru fragmentele de acid hialuronic.
Unii agenți de îmbunătățire a activității sunt, de asemenea, prezentați că posedă capacitatea de a stimula sau mări creșterea părului. Minoxidilul este susținut printre alții a fi un astfel de agent de mărire a activității. Astfel ambele fragmente de acid hialuronic și minoxidilul sunt pretinse a stimula creșterea părului, ambii furnizați cu ajutorul unui vehicul.
Cererea de brevet european EP 0179442 ne arată că acolo unde se formează radicali liberi în cantități considerabile, acidul hialuronic este sfarîmat în fragmente inferioare sau degradat, înainte ca acidul hialuronic să fi dat efectul dorit.
Brevetul Ca 1 240 929 arată că combinația de compus de sulfat de chondroitin și un hialuronat ca să protejeze atît straturile de celule umane cît și animale precum și țesuturile supun expunerea la traumă.
Cererea de brevet european EP 0209623 ne prezintă acidul hialuronic ca un agent de mărire a activității unor proteaze. De asemenea pretinde să arate folosirea acidului hialuronic pentru tratarea bolilor legate de țesut incluzînd tumorile maligne și dezordinile cardiovasculare.
Cererea de brevet european EP 270317 pretinde să arate combinația de agent antioral, căruia îl lipsește acțiunea inhibitorie și un compusacidul hialuronic) posedînd activitate inhibitorie de fuziune
RO 112812 Bl celulară și/sau activitate inhibitorie de absorbție pentru tratamentul bolilor purtătoare de virus.
Brevetul US 4840941 recomandă folosirea unor cantități eficiente de acid hialuronic ca agent activ pentru tratamentul retrovirusurilor în asociație cu un suport farmaceutic diluent sau excipient.
Brevetul US 4 851521 și cererea de brevet european EP 0265116 împreună descriu fracțiunile de acid hialuronic, fabricarea acestora și esterii cu legături încrucișate de acid hialuronic. Brevetul US. 4 851 521 descrie esterii de acid hialuronic încorporați în preparate farmaceutice ca ingredient activ și ca vehiculi pentru medicamentele oftalmologice pentru folosire topică (a se vedea coloana 11, rîndurile 35 la 42 și coloana 12 rîndurile 62 la coloana 13 rîndul 3) și în supozitoare pentru efectul sistemic datorat efectului de absorbție transcutană, astfel că în supozitoare. Brevetul afirmă în coloană 13,rîndurile 5 la 31 /'Acțiunea de vehiculare a esterilor hialuronici se aplică, de asemenea, la medicamentele asociate ale tipului de mai sus menționat, în care substanță activă acționează nu numai topic sau prin absorbție nazală sau rectală, de ex. prin spray-uri nazale sau preparate pentru inhalare pentru cavitatea orală sau faringe, dar de asemenea prin calea orală sau parenterală de exemplu pe cale intramusculară, subcutană sau intravenoasă, după cum se favorizează absorbția medicamentului, pe -partea care se aplică. Noile medicamente pot fi așadar aplicate, în afară de cîmpurile deja menționate, practic în toate sectoarele medicale astfel ca în medicina interna, de exemplu în patologiile sistemului cardiovascular, în infecții ale sistemului respirator, sistemul digestiv, sistemul renal, bolile de natură endocrină, în oncologie, în psihiatrie etc. și pot fi de asemenea clasificate așadar din punct de vedere al acțiunii lor specifice fiind probabil anestezice, analgezice, antiinflamatoare, vindecătoare ale rănilor, antimicrobiene, adrenergice, agoniste și antagoniste, citostatice, antireumatice, antihipertensive, diuretice, hormoni sexuali, imunostimulante și imunosupresoare, de exemplu unul dintre medicamente avînd activitatea deja descrisă pentru alcooli activi terapeutici care trebuie folosiți ca componenți de esterificare, conform invenției sau pentru bazele terapeutic active folosite pentru salificarea grupelor carboxilice”.
Furosemidul inhibă reabsorbția . sodiului în membrul ascendent al Henle’s Loop și atîtîn tubii proximali cît și distali. Acțiunea medicamentului este independentă de orice afectare inhibitoare asupra anhidrazei carbonice sau aldosteronei. Furosemidul este cunoscut că promovează diureza în cazurile care au efecte farmacologice semnificative, altele declt funcția renală. La om este absorbit de tractusul gastrointestinal. Urmare a administrării intravenoase se petrece în general o diureză în interval de 30 minute și durata acțiunii este de circa 2 ore.
Sub o varietate de circumstanțe pacientul poate deveni relativ rezistent la efectele de Lasix. Aceasta poate fi astfel pentru o varietate de rațiuni, dar este în mod cert văzut în aceste situații în care este o cantitate mai mare de edeme periferice sau “al treilea spațiu” de fluid care poate fi adevărat în malnutriție și/sau în carcinoame avansate. în ultimele cazuri, acolo există un nivel descrescut în mod marcant de albumină și în toată probabilitatea crește permeabilitatea și transudația fluidului în afara sistemului vascular. De aici acești pacienți pot deveni relativ rezistenți la orice diuretice, incluzînd doze mari de Lasix administrat intravenos.
Au fost făcute studii extensive pentru a determina defectul în funcția imună, care permite unei celule tumorale să se dezvolte. S-a demonstrat inițial de Jerne și apoi de Burnett că rolul major al sistemului imun a fost acela al supravegherii imunologice pentru a distruge celulele anormale. Concepția de supraveghere, cu toate că oarecum simplistă, rămîne pe concepția acceptată pentru mecanismul elaborat al recunoașterii imune și funcția care este prezentă la speciile de mamifere superioare.
S-a demonstrat apoi că tumorile se dezvoltă datorită supresiunii imense
RO 112812 Bl locale sau generalizate. Totuși așa cum s-a punctat de Moller, dacă se dezvoltă o supresiune imună generală aceasta este numai de anumite tipuri de dezordine neoplazică care dezvoltă în principal pe acelea ale sistemului limfo-reticular. Această observație este corectă și reprezină o schimbare majoră iar teoria suprareglării impune, în afară de cazul cînd o rațiune specifică poate fi aratată de celula de cancer individuală se poate dezvolta mai mult în mod individual și evadează din sistemul imun.
S-a demonstrat experimental, în 1974, că defectele funcției macrofage pot să existe în bolile neoplazice.
în experimentele inițiale s-a găsit că celulele supresor trebuie să fie parte din sistemul imun; acestea au fost tipul de celule T ale sistemului celular macrofag. Prezența acestora a fost demonstrată în neoplazie, infecții bacteriene cronice, recuperări din vătămări masive și infecții fungice, cronice.
Acolo a fost repetată demonstrația în experiențe pe animale, că funcția celulară macrofagă este alterată în bolile neoplazice. Macrofagele în sistemele animale apar “blocate” în funcția lor. în general cînd se îndepărtează din situația in vivo se spală cu soluție salină și se cultivă ele pot să se prezinte normal. Acest blac a fost arătat că trebuie să fie descris la o producție excesivă de prostaglandine prin țesutul neoplazie sau prin macrofag el însuși.
în eforturile cercetării de baza în ultimii 70-s și în întregime 8O’s, a existat o considerabilă confuzie în ceea ce trebuie luat în cancer ca rol al imunoterapiei. Acționarea sau “punerea în dificultate a macrofagelor a fost gîndită ca trebuie să fie importantă. Totuși într-o examinare prin Romans și Falk a macrofagelor peritoneale obținute de la pacienți cu boala neoplazică s-a definit evidența că aceste macrofage care au fost deja activate coexistă cu celulele de cancer și nu provoacă distrugerea acestora. în partea dinainte a acestui an s-a aratat prin numeroase investigări independente că malfuncția macrofagelor sau blochul putitiv este datorat prostaglandinelor excesive și că acesta poate fi alterat în culturi tisulare prin corticosteroizi ASA și medicamente antiinflamatoare nesteroidale, de exemplu indometacin și naproxen (Naprosyn TM). Iarăși în tumorile animale s-a demonstrat în mod repetat că aceste substanțe pot altera răspunsul la celulele neoplazice și că diferite combinații din aceste substanțe folosite cu agenți de mărirea imunității pot produce un foarte credibil succes în eliminarea tumorilor experimentale. Lala și colaboratorii au combinat terapia cu Indometacin cu Interlentin 2 și a arătat că acesta ar putea efectua remediere în neoplasmul experimental.
Au fost continuate probleme cu folosirea unora dintre acești agenți în experimentele in vivo actuale pe om. Toți acești agenți antiinflamatori nesteroidici (NSAID) au produs toxicitate majoră în termeni de gastrointestinal, neurologic și alte zone. Astfel baza prezentei recomandări este că în circumstanțe generale folosirea acestor agenți în bolile omului, în cantități suficiente drogul va pătrunde în țesutul patologic pentru a modifică terapeutic producția locală de prostaglandine. în timp ce există preparate intravenoase de indometacin există și acum și de alți agenți, efectele sunt de distrugere, după propria noastră experiență, deoarece folosind aceste medicamente singure, ele produc în mod prohibitiv efecte secundare la subiecții umani. Așadar numai cantități insuficiente pot fi aduse în corp pentru a efectua mai mult decit răspunsuri ocazionale la neoplasm.
Cu toate că majoritatea evidenței este prezentă să indice și deci poate fi demonstrat prin aceasta o bază pentru dezvoltarea neoplazică și cum celula inițială “transfera prin”, mecanismul de supraveghere imun se referă la producția acesteia de prostaglandine. O demonstrație necesită numai o mutație pentru a modifică cantitatea de sinteza de prostaglandina, produsă de celule cînd ele devin maligne” pentru a stabili un mecanism de blocare în afara celulei inițiale într-o reacție imună, adică macrofagul. Deci devine esențial să se dezvolte o combinație de NSAIDS pentru
RO 112812 Bl folosirea clinică pentru a produce o îmbunătățire în boala neoplazică și alte condiții unde sinteza excesivă de prostaglandine reprezintă baza patogenezei stadiului acestei boli, adică artrite și diferite alte așa numite boli inflamatorii ale țesutului conjunctiv și/sau boli autoagresive. A se vedea de asemenea: 1 ] Modulation of Immunity in Cancer Patients by Prostaglandin Antagonists, Immunit to CancerII, Alan R. Liss, Inc.; și 2} Goodwin, J.S. (1981) Prostaglandin E and Cancer Growth Potențial for Immuotherapy with Prostaglandin Synthesis Inhibitors, Augmentive Agents in Cancer Therapy, Raven Press, New York.
Brevetul US 4711780 indică o compoziție farmaceutică cuprinzînd vitamina C, o sare de zinc, un aminoacid cu sulf pentru tratarea epiteliului de suprafață pentru regenerarea epiteliului. Acidul hialuronic poate fi adăugat pentru aplicații în tractul reproductiv.
Publicația japoneză de brevet 63/045223 se referă la tratamentul bolii provocate de retrovirusuri. Acidul hialuronic este gândit pentru prevenirea sau terapia leucemiei sau AIDS prin suprimarea replicării virusului.
Un articol intitulat “Inactivation of Herpes Simplex Viruses by Nonionic Surfactants de unul dintre inventatorii de aici (Dr. Samuel Asculae) printre alții (publicat în Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Aprilie 1978 p. 686-690, dezvăluie agenți activi de suprafața neionici, de exempJu, nonoxynol-9 găsit în Delfen ™ , “avînd legături eter sau amida între porțiuni hidrofilice și hidrofobice ale moleculei în mod rapid inactivate prin infectivitatea virusurilor de Herpes Simplex.
Activitatea este stabilită de capacitatea agenților neionici de suprafața, de a dizolva membranele conținând lipide. Aceasta a fost confirmată observând distrugerea la suprafață a membranelor plasmatice de celule de mamifere și învelișurile virusului de Herpes Simplex. Formulările contraceptive vaginale, brevetate, conținînd agenți activi de suprafața neionici, de asemenea, inactivează infecția cu virus de Herpes
Simplex. Aceasta observație sugerează că agenții activi de suprafața neionici în formulări potrivite pot în mod eficient să prevină transmisia virusului de Herpes Simplex”.
Următoarele referințe arată acidul hialuronic, sursele acestuia și procedeele de fabricare și recuperare a acestuia.
Brevetul US 4141373 indică fracțiuni de acid hialuronic (incluzînd săruri de sodiu) avînd: “(a) o greutate moleculară medie mai mare de circa 750 000, de preferința mai mare de 1 200 000 adică, un număr de limitare al vîscozitații mai mare de circa 1400 cm3/g, și de preferință mai mare decît circa 200 cm3/g; (b) un conținut de proteine de mai puțin de 0,5% în greutate; (c) absorbție în ultraviolete a unei soluții de 1% hialuronat de sodiu de mai puțin decît 3,0 la 257 nanometri lungime de undă și mai puțin de 20 la 280 nanometri lungime de undă; (d) vîscozitatea cinematică a unei soluții de hialuronat de sodiu 1 % în tampon fiziologic mai mare de circa 1000 de centistok, de preferință mai mare decît 10 000 centistok; (e) rotația optică molară a unei soluții de hialuronat de sodiu de O,ΙΟ,2% în tampon fiziologic mai mică decît -11 x 103 grade- cm2/mol (de dizaharida) măsurat la 220 nanometri; (f) infiltrația celulară nesemnificativă a camerei vitroase și anterioare, nici o dilatare în tumoarea apoasă, nici o ceața sau dilatare în vitros și nici un fel de schimbări patologice în cornee, cristalin, iris, retina și coroida unui ochi de maimuță sau bufnița cînd un ml dintr-o soluție 1% de hialuronat desodiu dizolvată în tampon fiziologic este implantată în vitros înlocuind aproximativ 1/2 din lichidul vitros, care există, zisă HUA fiind (g) sterilă și lipsită de pirogenitate și (h) neantigenică”.
Brevetul CA 1205031 (care se referă la brevetul US 4141973 că stadiu al tehnicii) se referă la fracțiuni de acid hialuronic avînd greutățile moleculare medii de la 50 000 la 100 000; 250 000 la 350 000; și 500 000 la 730000 și discută procesele lor de fabricare.
Problema pe care o rezolvă invenția este o metodă de tratament al unor stări
RO 112812 Bl sau boli la om în terapie și la o compoziție farmaceutică utilizată pentru aplicarea metodei de tratament .
Metoda de tratament al unor stări sau boli, conform invenției, înlătură dezavantajele de mai sus prin aceea că, cuprinde administrarea unui agent medicinal și/sau terapeutic (componentul
1) într-o cantitate eficientă pentru tratarea respectivei stări sau boli în asociere cu un acid hialuronic și/sau săruri acceptabile farmaceutic ale acestuia și/sau omologi, analogi, derivați, complecși, esteri și subunități de acid hialuronic (componentul
2) într-o doză cuprinsă între 1O-1OOO mg/70 kg corp și nu mai mult de 3000 mg/70 kg corp, administrarea realizînduse pe cale orală, injecții intravenos, intraperitoneal, intratumoral, subcutanat, irigare, intrarectal, sau topic și în care masa moleculară a componentului (2) este mai mică decit 750000 daltoni.
Compoziția farmaceutică utilizată în metoda de tratament al unor stări sau boli, conform invenției, conține componentul (1) în doză terapeutică uzuală și componentul (2) într-o doză cuprinsă între 10-1000 mg/70 kg corp și nu mai mult de 3000 mg/70 kg corp, iar raportul dintre cei doi componentă este cuprins între 10/600 și 4000/10 și în care masa moleculară a componentului (2) este mai mare decit 150 000 daltoni dar mai mică decit 750 000 daltoni
Este deci un obiect al acestei invenții să furnizeze formulări apte pentru folosire pentru a trata bolile și condițiile, metode de tratare a bolilor și condițiilor și furnizarea de agenți terapeutici și medicinali pentru tratarea boliicancer) și a condițiilor.
Mai departe vor fi realizate și alte obiecte ale invenției de către specialiștii din următoarea dezvăluire și în care solicitantul se referă la literatura neacoperită după data acestei invenții.
Acidul hialuronic este un glucosaminoglican care se găsește în mod natural. Greutatea sa moleculară poate varia de la 50 000 daltoni în jos și formează soluții foarte vîscoase. Cu privire la greutatea moleculară a acidului hialuronic în contextele biologice naturale este încă o problema incertă. Cînd greutatea moleculară de acid hialuronic trebuie să fie determinată, se obțin diferite valori în funcție de metoda de încercare folosită, ca și de sursa, metoda de izolare, etc.. Acidul se găsește în țesutul animal de ex. fluid spinal, fluid ocular, fluid sinovial, piele, creastă de cocoș și de asemenea în unii streptococi. □ preparare cu un grad de puritate după cum se pretinde și o puritate după cum se pretinde ca să fie în întregime liber de efecte secundare, este o forma neinflamatorie, descrisă în brevetul SUA nr. 4 141 973; aceasta preparare, se spune că duce la un preparat cu o greutate moleculară care trece de 750 000 de daltoni, de preferință trece de 1200000 daltoni și este sugerată pentru folosire terapeutică în diferite condiții articulare.
Titularii au descoperit acum că combinațiile și formularileo formulare injectabila] pot fi furnizate pentru administrarea la un mamifer pentru tratamentul unei boli sau condiții, care combinații sau formulări folosesc sau încorporează după caz pot fi o cantitate netoxică eficienta terapeutic dintr-un agent medical și/sau terapeutic pentru a trata boala sau condițiaun radical liberacid ascorbic (Vitamina CJ], Vitamina C (pentru tratmentul de mononucleasis], un agent anticancer, agent chemoterapeutic, agenți antivirali de exemplu un agent de suprafața neionic, de ex. nonoxnol-9 (nonil-fenoxi polietoxi etanol] găsit în crema contraceptiva în Delfen ™ și agenți de suprafața anioniciclorura de cetii piridiniu] și agenți de suprafața cationici (de exemplu, clorura de benzalconiu), medicamente antiinflamatorii nesteroidice (NSAID) de ex. indometacin, naproxen și (+/-] sare trometaminică de ketorolac (vîndută sub numele comercial de Toradol™ și medicamente antiinflamatorii steroidice, agenți antifungici, agenți detoxifianți (de exemplu pentru administrare pe cale rectală prin clismă), analgezic, bronhodilatator, agent antibacterian, antibiotice, medicamente pentru tratamentul ischemiei vasculare (de exemplu boli diabetice și boala lui Berger], agent monoclonal anticorp, minoxidil pentru apli
RO 112812 Bl cații topice pentru creșterea părului, diuretice [de exemplu furosemid (vîndut sub numele de Lasix™ ]), imunosupresori (de exemplu ciclosporine), limfokine (astfel că interleukin-2 și asemanator, alfa și betainterferon și asemănătoare) administrate cu sau pe suport de acid hialuronic și/sau sărurile acestuia (de exemplu sare de sodiu) și/sau homologii, analogii, derivații, complecșii, esterii, fragmente și/sau subunități de acid hialuronic (preferabil acid hialuronic și sărurile acestuia], într-o cantitate suficientă să ușureze pătrunderea agentului prin țesut (incluzînd țesutul bolnav), la partea care trebuie să fie tratată prin membrană celulei în celulele individuale care trebuie să fie tratate. Cînd astfel de combinații și formulări sunt administrate la pacienți suferind de boala sau condiție, boala sau condiția este îmbunătățită în mod neașteptat.
Formularea poate fi administrată prin alte metode , intravenoasă, intraarterială, intraperitoneală, intrapleurală, transdermală, pe piele (topic), rectală, orală sau prin injectare directă (de exemplu într-o tumoră, într-un abces sau un focar de boală asemănător) sau pune un plasture pentru a fi asigurat pe pielea pacientului. Acidul hialuronic și/sau sărurile acestuia și agentul pot fi administrate în mod separat, dar sunt administrate în cantități suficiente și într-o secvența de timp imediat sau interval (de preferința concurent și mai preferabil simultan] de preferință la o parte identică (de exemplu unul dat intravenos și altul “piggy bached”], pentru a trata boala sau condiția.
Astfel conform unui aspect al invenției este furnizata o combinație potrivita pentru folosirea pentru a trata o condiție sau boală, combinația cuprinzînd cantități netoxice eficiente terapeutice de :
a) un agent medical și/sau terapeutic pentru a trata o boala sau condiție (de exemplu un radical liber scavenger (de exemplu acid ascorbic (Vitamina C]J], Vitamina C (pentru tratmentul mononucleozei), un agent anticancer, agent chemoterapeutic, agenți antivirali de exemplu un agent de suprafața neionic, de ex. nonoxnol-9 (nonil-fenoxi polietoxi etanol] găsit în crema contraceptiva Delfen ™ și agenți de suprafața anionici (de exemplu clorură de cetii piridiniu) și agenți de suprafață cationici (de exemplu clorură de benzalconiu), medicamente antiinflamatorii nesteroidice (NSAID) de ex. indometacin, naproxen și (+/-) sare trometaminică de ketorolac (vînduta sub numele comercial de Toradol™ ) și medicamente antiinflamatorii steroidice, agenți antifungici, agenți detoxifianți (de exemplu pentru administrare pe cale rectală prin clisma), analgezic, bronhodilătător, agent antibacterian, antibiotice, medicamente pentru tratamentul ischemiei vasculare (de exemplu boli diabetice și boala lui Berger), agent monoclonal anticorp, minoxidil pentru aplicații topice pentru creșterea părului, diuretice (de exemplu furosemid (vîndut sub numele de Lasix™ )], imunosupresori (de exemplu ciclosporine), limfokine (astfel ca interleukin-2 și asemanator, alfa și betainterferon și asemănătoare) și
b) o cantitate suficientă de acid hialuronic și/sau sărurile acestuia (de exemplu sare de sodiu) și/sau homologi, analogi, derivați complecși, esteri, fragmente și/sau subunități de acid hialuronic, preferabil acid hialuronic și sărurile acestuia, cantitate suficientă să faciliteze pătrunderea agentului prin țesut (incluzînd țesutul bolnav] la partea care trebuie sa fie tratată, prin membrana celulei înspre celulele individuale care trebuie să fie tratate.
Combinația poate fi administrată separat sau ca amestec sau soluție. Dacă se administrează separat componentele sunt de preferința administrate simultan și la partea identificată.
Conform unui alt aspect al invenției, este prevăzută o formulare potrivită pentru uzul de tratare a condiției sau bolii, formularea cuprinzînd o cantitate netoxică eficientă terapeutic dintr-un agent medicinal și/sau terapeutic pentru a trată boala sau condiția (de exemplu un radical liber (de exemplu acid ascorbic (Vitamina C])], Vitamina C (pentru tratmentul de mononucleozei), un agent anticancer, agent chemoterapeutic, agenți antivirali de exem
RO 112812 Bl piu un agent de suprafața neionic, de ex. nonoxinol-9 (nonil-fenoxi polietoxi etanol) găsit în crema anticoncepționala Delfen™ și agenți activi de suprafața (de exemplu clorura de benzalconiu), medicamente antiinflamatorii nesteroidice (NSAID) de ex. indometacin, naproxen și (+/-) sare de trometamin de ketorolac (vînduta sub numele comercial de Toradol™ ) și medicamente antiinflamatorii steroidice, agenți antifungici, agenți detoxifianți (de exemplu pentru administrare pe cale rectală prin clisma), analgezic, bronhodilatator, agent antibacterian, antibiotice, medicamente pentru tratamentul ischemiei vasculare (de exemplu boli diabetice și boala lui Berger), agent monoclonal anticorp, minoxidil pentru aplicații topice pentru creșterea părului, diuretice (de exemplu furosemid (vîndut sub numele de Lasix™ )), imunosupresori (de exemplu ciclosporine), limfokine (astfel ca interleukin-2 și asemanator, alfa și betainterferon și asemanatoare) într-o cantitate de acid hialuronic și/sau sărurile acestuia (de exemplu sare de sodiu) și/sau homologii, analogii, derivații, complecșii, esterii, fragmente și/sau subunități de acid hialuronic, de preferință acid hialuronic și sărurile acestuia, în cantitate suficienta sa ușureze agentul, la partea care trebuie tratata,sa pătrundă prin țesut (inclusiv țesutul bolnav), prin membrana celulei în celulele individuale care trebuie sa fie tratate.
Conform unui alt aspect al invenției, este furnizata o metoda de tratare a condiției roau a bolii la un mamifer cuprinzînd administrarea la mamifer a unei cantități din combinația terapeutică eficienta netoxică de:
a) un agent medicinal și/sau terapeutic pentru a trata o boală sau condiție (de exemplu un radical liber (de exemplu acid ascorbic (Vitamina C))), Vitamina C (pentru tratmentul mononucleozei), un agent anticancer, agent chemoterapeutic, agenți antivirali de exemplu un agent de suprafața neionic, de ex. nonoxinol-9 (nonil-fenoxi polietoxi etanol) găsit în crema anticoncepționala Delfen ™ și agenți de suprafața anionici (de exemplu clorura de cetii piridiniu) și agenți de suprafața cationici (de exemplu clorura de benzalconiu), medicamente antiinflamatorii nesteroidice (NSAID) de ex. indometacin, naproxen și (+/-) sare trometaminică de ketorolac (vînduta sub numele comercial de Toradol™ ) și medicamente antiinflamatorii steroidice, agenți antifungici, agenți detoxifianți (de exemplu pentru administrare pe cale rectala prin clisma), analgezic, bronhodilatator, agent antibacterian, antibiotice, medicamente pentru tratamentul ischemiei vasculare (de exemplu boli diabetice și boala lui Berger), agent monoclonal anticorp, minoxidil pentru aplicații topice pentru creșterea parului, diuretice (de exemplu furosemid (vîndut sub numele de Lasix™ )), imunosupresori (de exemplu ciclosporine), limfokine (astfel ca interleukin-2 și asemanator, alfa și betainterferon și combinații ale acestora și
b) o cantitate suficienta de acid hialuronic și/sau sărurile acestuia (de exemplu sare de sodiu) și/sau homologii, analogii, derivații, complecșii, esterii, fragmente și/sau subunități de acid hialuronic, preferabil acid hialuronic și sărurile acestuia, cantitate suficientă să faciliteze pătrunderea agentului prin țesut (incluzînd țesutul bolnav) la partea care trebuie sa fie tratata, prin membrana celulei înspre celulele individuale care trebuie să fie tratate.
De preferința a) și b) sunt administrate simultan la partea identică, de ex. una intravenos și cealalta “piggy backed”.
Conform unui alt aspect al invenției, se furnizează o metodă de tratare a boli sau a condiției cuprinzînd administrarea la un mamifer a unei cantități netoxice eficiente terapeutic dintr-o formulare cuprinzînd o cantitate netoxică eficienta terapeutic dintr-un agent medicinal și/sau terapeutic pentru a trata boală sau condiția (de exemplu un radical liber scavenger (de exemplu acid ascorbic (Vitamina C)), Vitamina C (pentru tratmentul de mononucleozei), un agent anticancer, agent chemoterapeutic, agenți antivirali de exemplu un agent de suprafața neionic,
RO 112812 Bl de ex. nonoxinol-9 (nonil-fenoxi polietoxi etanol) găsit în cremă anticoncepționala Delfen™ și agenți anionici de suprafață (de exemplu clorură de cetii piridiniu), agenți de suprafață cationici (de exemplu clorură de benzalconiu), medicamente antiinflamatorii nesteroidice (NSAID) de ex. indometacin, naproxen și (+/-) sare de trometamin de ketorolac (vîndută sub numele comercial de Toradol™ ) și medicamente antiinflamatorii steroidice, agenți antifungici, agenți detoxifianți (de exemplu pentru administrare pe cale rectală prin clismă), analgezic, bronhodilatator, agent antibacterian, antibiotice, medicamente pentru tratamentul ischemiei vasculare (de exemplu diabet și boală lui Berger), agent anticorp monoclonal, minoxidil pentru aplicații topice pentru creșterea părului, diuretice (de exemplu furosemid (vîndut sub numele de Lasix™ )), imunosupresori (de exemplu ciclosporine), limfokine (astfel ca interleukin-2 și asemanator, alfa și β-interferon și asemanatoare) într-o cantitate de acid hialuronic și/sau sărurile acestuia (de exemplu sare de sodiu) și/sau homologi, analogi, derivați, complecși, esteri, fragmente și/sau subunități de acid hialuronic, de preferința acid hialuronic și sărurile acestuia, în cantitate suficienta sa ușureze pătrunderea agentului la partea care trebuie tratată prin țesut (inclusiv țesutul bolnav), prin membrană celulei în celulele individuale care trebuie să fie tratate.
Conform unui alt aspect al invenției, este furnizată eliberarea unei cantități eficiente terapeutic dintr-un agent medicinal și/sau terapeutic pentru a trata o condiție sau o boală la un mamifer, eliberarea cuprinzînd administrarea unei cantitatați netoxică eficientă terapeutic dintr-un agent medicinal sau terapeutic (de exemplu un radical liber scavenger (de exemplu acid ascorbic (Vitamina C)J), Vitamina C (pentru tratmentul de mononucleozei), un agent anticancer, agent chemoterapeutic, agenți antivirali de exemplu un agent de suprafața neionic, de ex. nonoxinol-9 (nonil-fenoxi polietoxi etanol) găsit în crema anticoncepționala
Delfen™ și un agent activ de suprafața anionic (de exemplu clorură de cetii piridiniu], și agenți de suprafață cationici (de exemplu clorură de benzalconiu), medicamente antiinflamatorii nesteroidice (NSAID) de ex. indometacin, naproxen și (+/-) sare de trometamin de ketorolac (vîndută sub numele comercial de Toradol™ ) și medicamente antiinflamatorii steroidice, agenți antifungici, agenți detoxifianți (de exemplu pentru administrare pe cale rectala prin clisma), agent analgezic, bronhodilatator, agent antibacterian, antibiotice, medicamente pentru tratamentul ischemiei vasculare (de exemplu diabet și boala lui Berger), agent monoclonal anticorp, minoxidil pentru aplicații topice pentru creșterea părului, diuretice (de exemplu furosemid (vîndut sub numele de Lasix™ )), imunosupresori (de exemplu ciclosporine), limfokine (astfel ca interleukin-2 și asemanator, alfa și β-interferon și asemănătoare) cu o cantitate suficientă de acid hialuronic și/sau sărurile acestuia (de exemplu sare de sodiu) și/sau homologii, analogii, derivații, complecșii, esterii, fragmente și/sau unități de acid hialuronic, de preferință acid hialuronic și sărurile acestuia, în cantitate suficientă pentru a transporta sau facilita transportul agentului prin membrana celulei spre celulele individuale care trebuie să fie tratate.
Astfel conform unui alt aspect al invenției, este furnizată folosirea unei combinații sau formulări pentru a trata o condiție sau o boală, combinația și formularea cuprinzînd o cantitatate netoxică eficientă terapeutic dintr-un agent medicinal sau terapeutic pentru a trata o boală sau o condiție (de exemplu un radical liber scavenger (de exemplu acid ascorbic (Vitamina C))), Vitamina C (pentru tratmentul de mononucleozei], un agent anticancer, agent chemoterapeutic, agenți antivirali de exemplu un agent de suprafață neionic, de ex. nonoxinol-9 (nonil-fenoxi polietoxi etanol) găsit în crema anticoncepționala Delfen™ și un agent activ de suprafața anionic (de exemplu clorură de cetii piridiniu), și agenți de suprafața cationici (de exemplu clorură de benzalconiu],
RO 112812 Bl medicamente antiinflamatorii nesteroidice (NSAID) de ex. indometacin, naproxen și (+/-] sare de trometamin de ketorolac (vîndută sub numele comercial de Toradol™ ] și medicamente antiinflamatorii steroidice, agenți antifungici, agenți detoxifianți (de exemplu pentru administrare pe cale rectală prin clisma), agent analgezic, bronhodilatator, agent antibacterian, antibiotice, medicamente pentru tratamentul ischemiei vasculare (de exemplu diabet și boala lui Berger), agent monoclonal anticorp, minoxidil pentru aplicații topice pentru creșterea părului, diuretice (de exemplu furosemid (vîndut sub numele de Lasix™ )), imunosupresori (de exemplu ciclosporine), limfokine (astfel ca interleukin-2 și asemănător, alfa și β-interferon și asemănătoare) și o cantitate suficienta de acid hialuronic și/sau sărurile acestuia (de exemplu sare de sodiu) și/sau homologii, analogii, derivații, complecșii, esterii, fragmente și/sau subunități de acid hialuronic, de preferință acid hialuronic și sărurile acestuia, pentru a ușura că agentul să fie transportat la partea care trebuie tratată, pentru a pătrunde prin membrană celulei spre celulele care trebuie să fie tratate.
Solicitanții demonstrează că acidul hialuronic și/sau sărurile acestuia (de exemplu sare de sodiu) și/sau homologii, analogii, derivații, complecșii, esterii, fragmente și/sau subunități de acid hialuronic ușurează transportul agentului la partea care trebuie tratată și pătrunderea prin țesut (inclusiv țesutul bolnav) prin toate membranele în celulele individuale care trebuie să fie tratate.
Pe cale de exemplu și pentru a ilustra ușurarea eliberării sau transportului unui produs chimic la o parte a unui mamifer, cînd se injectează alcool etilic direct în tumoră și se face evaluarea sonografic (cu ultrasunete] nu este dispersat prin tumora. Cînd alcoolul etilic trebuie să fie administrat într-o tumoră, se pune pe suport de acid hialuronic și/sau sărurile acestuia, evaluarea sonografică a tumorii demonstrează dispersia alcoolului etilic prin tumoră.
în timp ce titularii demonstrează că acidul hialuronic ușurează transportul și eliberarea, invenția titularilor poate fi folosită după cum s-a descris fără a ține seamă de actuală metodă de lucru a acidului hialuronic și/sau sărurile acestuia și/sau homologii, analogii, derivații, complecșii, esterii, fragmente și subunități de acid hialuronic.
Combinații de acid hialuronic și sărurile acestuia și alte forme cu diferite substanțe chimice și medicamente (vitamina C, medicamente anticancer, etc.) modifică distribuirea lor și porformanța în corpul uman și produce o neobișnuită țintă pentru țesutul subperfuzat și/sau țesutul patologic cu aceasta folosirea acidului ascorbic (vitamina C) ca un radical liber 50 gr. zilnic - 1000 de ori doza zilnică în scopuri terapeutice ca o vitamină administrată intravenos cu 300-500 mg de acid hialuronic (hialuronat de sodiu) imediat alina durerea din os și durerea musculară și reduce inflamația la pacienții canceroși. Acidul hialuronic îmbunătățește activitatea antineoplazică și efectul acidului ascorbic, s-a presupus că aceasta activitate îmbunătățită elimină radicalii liberi acționînd ca un radical liber. în aceasta eventualitate pacienții s-au simțit mai bine. Aceasta s-a demonstrat cu furosemid și acid hialuronic, în care activitatea furosemidului este îmbunătățită numai minimal cînd se administrează cu acid hialuronic la un subiect “normal, dar activitatea este îmbunătățită semnificativ cînd se administrează la un pacient al cărui rinichi este subperfuzat sau malfuncționînd datorită volumului intravascular insuficient.
O situație asemănătoare se petrece cu NSAIDS. Deoarece este necesară o cantitate mai mare de indometacin solubil, produsul chimic a fost solubilizat folosind n-metil glucamină la o diluție de 5 mg/ml de n-metil glucamin (NMG). Această substanță este apoi trecută printr-un filtru Milipor de 22 microni pentru a produce sterilitatea. Acest material este netoxic la de 16 ori doza terapeutică la animale și pentru această rațiune s-a considerat potrivit sa fie folosit în condiții de om. Astfel, Indacid™ solubilizat în NMG este administrat la pacienții umani fie în tumoare intraperitoneal, intrapleural sau intravascular la o doză care variază pîna la 10 mg/kg unde fiecare doză de indometacin este combinată cu 200-1000 mg de acid hialuronic (de exemplu “Life Core™ “ (sodium hialuronat]] diluat în soluția originală de indometacin și NMG ca de exemplu “Life Core™ “ acid hialuronic. Aceasta produce o mixtură potrivită și poate fi administrat în mod sigur prin una din cai. Studii clinice asemanatoare au fost făcute cu acid hialuronic preparat prin alte metode, adică extracție.
RO 112812 Bl
Materialul extras trebuie să fie folosit în mod satisfăcător pentru folosire intratumorală, intraperitoneală sau intrapleurala cu aceasta substanță.
Astfel și conform unui alt aspect al invenției cînd un NSAID de ex. indometacin (dizolvat în n-metil glucamina) sau alt NSAID este administrat cu mai mult decît 200 mg de acid hialuronic pentru 1 -2 mg/kg corp greutate de NSAID (într-un exemplu indometacin și NMG), nu se petrec efecte secundare toxice majore, astfel ca suferințe gastrointestinale, anormalități neurologice, depresiuni, etc. chiar la cantități ridicate de indometacin (dacă este necesar). Dacă cantitatea de acid hialuronic este descrescută sub aceasta cantitate efectele secundare obișnuite pot să reapară. în plus răspunsurile care au fost observate sunt superioare cînd NSAID (de exemplu Indocid™ ) este combinat cu acidul hialuronic demonstrînd clar că combinația este acum “cea care țintește” spre țesutul patologic chiar dacă se administrează pe calea sistemului intravenos. Astfel s-a observat că pacienții cu boli neoplazice dacă pe lîngă alte substanțe chimice (de ex, acid ascorbic vitamina C, floretin și medicamente anticanceroase), primesc în plus 50-200 mg NSAID-acid hialuronic (hialuronat de sodiu] de ex. indometacin și acid hialuronic, experiența dramatică alină imediat durerea. Aceasta este urmată într-o scurta perioadă de timp de rezolvare și resorbție a leziunilor neoplazice cu o îmbunătățire a funcției pulmonare și hepatice,-dacă tumoarea este prezentă în aceste organe. Astfel materialul tumoral mort și sfarîmăturile și toxinele tumorale par să fie mai bine eliminate prin corp prin acțiunea macrofagelor a căror activitate este îmbunătățită prin adăugarea de NSAID (sau un medicament antiinflamator steroidic] administrat cu acid hialuronic (sau sarea sau alta formă a acestuia). Astfel titularii consideră că adăugarea de NSAID de ex. cu acid hialuronic (hialuronat de sodiu) deblochează macrofagele prin prevenirea producției enzimatice de prostaglandin-sintetaza, care blochează funcționarea macrofagelor. Astfel acidul hialuronic (și sarea și alte forme) nu numai că îmbunătățesc activitatea NSAID-ului, dar și reduce orice efect secundar și toxicitate, care este asociată cu folosirea de inhibitori de sinteza ai prostaglandinei.
Exemple de agenți potriviți pentru folosirea ca agenți chemoterapeutici sunt novatronul (Mitoxandron) Methotrexat, 5FU (5-fluorouracil) carboplatin, metilCCNU, administrate oral și Mitomicina C.
într-un caz Methotrexatul a fost edministrat cu acid hialuronic peste o zona a țesutului tumoral (de exemplu peretele toracic) pe o perioadă de 5-7 zile consecutiv. Indicii hematologici ai pacientului au scăzut cel puțin comparabil cu methotrexatul, fiind dat în aceleași doze fie intravenos, fie oral.
Mai departe cînd tumoarea canceroasă se sparge (după tratamentul așa cum s-a descris în prealabil) în multe cazuri ficatul nu poate face față la toxinele tumorale, sfărîmăturile și reziduurile, pacientul fiind omorît. Este nu numai folosirea acidului hialuronic cu un NSAID potrivit, este folosirea de clismă folosind acid hialuronic (hialuronat de sodiu) și un agent toxifiant administrat în intestinul gros.
Acidul hialuronic și sărurile acestuia pot fi utilizați în doze diferite 10 pîna la 1000 mg la o persoană de 70 kg cu doze optime, care tind să fie în intervalul 50 și 350 mg pe individul de 70 kg. Deoarece acolo nu este toxicitate, acidul hialuronic poate fi, evident, administrat într-o doza în exces (de exemplu 3000 mg/pe individul de 70 kg] fara efecte adverse.
Astfel noi am combinat acidul hialuronic și/sau sărurile acestuia cu un agent citotoxic chemoterapeutic, de exemplu fie administrînd acidul hialuronic imediat după agent (dacă cel două nu pot fi amestecate dinainte) fie avînd amestecate pe cele două, adică este acidul hialuronic și medicamentul înainte de administrare. Noi am utilizat de exemplu adriamicină, administrînd adriamicină înaintea acidului hialuronic, methotrexat, cînd cei doi agenți sunt amestecați împreună, mitomicină C, bleomicină, 5-fluorouracil, novantron, carbo- și cis-platinum
RO 112812 Bl și în toate aceste ultime cazuri medicamentul a fost amestecat direct cu acid hialuronic la o doza de 10 mg/per ml de acid hialuronic, mărind doza totală pîna la 100 mg fiind utilizata cu doză standard 5 a medicamentului în discuție.
în prealabil noi am utilizat phloridzin, phloretin și 5-deoxiglucuronida de phloridzin ca agenți cu dimetilsulfoxid pentru a transporta un obstacol competitiv de io glucoza în celulele neoplazice. Acești agenți pot fi de asemenea combinați cu acidul hialuronic la doze asemănătoare acelora deja menționate pentru medicamentele chemoterapeutice în care phloretinul este 15 solubilizat de ex. N-metil glucamina.
Astfel, un tratament de protocol în diferite situații neoplazice poate consta din administrarea de acid ascorbic și Oncostatin IV, o combinație de phloretin, 20 solubilizat în N-metil glucamina, cu un amestec de acid hialuronic sau sare a acestuia, folosind o doza de 2-4 p de phloretin solubilizat, după cum s-a descris, cu 30 mg pîna la 1000 de mg sau mai 25 mult (doua în exces) de acid hialuronic sau sare de sodiu. Acesta a permis o pătrundere substanțial îmbunătățită a medicamentului în celulele tumorii și a efectuat un mai bun rezultat cînd aceste 30 tumori sunt lipsite de glucoză și apoi ca urmare stresate fie prin hipertermie, chemoterapie și/sau radiații. în mod asemănător agenții chemoterapeutici citotoxici deja menționați au fost combinați 35 cu doze comparabile de acid hialuronic și/sau sărurile acestuia fie intravenos, intraarterial, intrperitoneal sau intrapleural, fie direct în tumora prin injectare printr-un ac plasat sub ghidarea sonografică sau 40
CT.
Eliberarea intradermala a altor medicamente poate fi însoțită de acid hialuronic sau sărurile acestuia : de ex. insulina în diabet, estrogenul la femeile după menopauza, progesteronă în controlul fertilității și antimetaboliților pentru prevenirea infecțiilor topice, astfel că cele care provoacă acneea prin corinebacterium. Ele pot fi de asemenea aplicate folosind acidul hialuronic.
Administrarea intravenoasa de bronhodilatatoare (de exemplu aminofilina și teofilina) pot fi de asemenea însoțite de acdi hialuronic și/sau sărurile acestuia. Rezultatul a fost îmbunătățirea efectului bronhodilatatoarelor prin administrarea de acid hialuronic. Administrarea orală de acid hialuronic și/sau sărurile acestuia poate fi de asemenea potrivită.
Conform unui alt aspect al invenției, combinația de agent de suprafața neionic de ex. nonoxinol-9 (nonilfenoxi polietoxi etanol) (găsit în crema anticoncepționala Delfen TM) și acid hialuronic și/sau sărurile acestuia și alte forme este furnizat pentru tratarea (a) herpesului simplu tip I și II (b) herpes zoster (shingles) și furnizează în mod neașteptat imediat alinarea simptomelor și ca urmare dispariția leziunilor.
Agentul de suprafața neionic preferabil cuprinde o legătură de eter sau amidă între porțiunile hidrofilice și hidrofobice ale moleculei, fiind mai activ decît agenții de suprafață avînd o legătură ester sau eter-ester.
Următorii agenți de suprafața neionici și legăturile identificate sunt oferiți pentru a fi luați în considerație:
Agentul activ de suprafața legătură
nici un (control virus)
5% nonoxinol-9 (nonilfenoxi polietoxi etanol) eter
1% triton x-100 (p-diizobutilfenoxi-polietoxi-etanol) eter
1% Briz-97 (polioxietilen (10) oleil eter) eter
1 % span-20 (sorbitron monclamat) ester
1 % span-80 (sorbitan moncleat) ester
1 % tween-20 (polisorbat-20) eter-ester
1 % tween-80 (polisorbat-80) eter-ester
1 % oxixol 345 amida.
RO 112812 Bl
Cînd trebuie să fie implantate obiecte străine (de exemplu tuburi de drenare) în corpul omenesc și trebuie să fie lasate pentru folosire, se impune pentru ca țesutul din jurul implantului să nu se infecteze, deoarece odată ce țesutul devine infectat, de obicei nici un material oricît de mult antibiotic ar fi administrat infecția nu se clarifică și implantul trebuie îndepărtat. Titularii au găsit totuși că acolo țesutul înconjurător infectat implantul este tratat cu antibiotic în acid hialuronic (hialuronat de sodiu), infecția se clarifică imediat și implantul nu este necesar sa fie îndepărtat.
Aplicanții au găsit de asemenea că cu privire la tratarea ischemiei vasculare (de exemplu la pacienții cu cancer, unde țesutul tumoral este subperfuzat, la pacienții care suferă de diabet și boala lui Berger), administrarea medicamentelor în acid hialuronic (hialuronat de sodiu] îmbunătățește răspunsul pacientului fața de medicament.
La pacienții care suferă de tumori cerebrale umflarea trebuie sa fie redusa. Administrarea de sulfoxid de metil (DMSO) în cantități de mai puțin de 1OO g zilnic într-o soluție de 1 □% în acid hialuronic (hialuronat de sodiu] 300 -500 mg reduce acut edemele cerebrale și spinale.
Pentru tratamentul bolii mononucleoza, titularii la un pacient care suferă de cîtva timp fiind un caz rebel în special, au administrat cu succes vitamina C și acid hialuronic și pacientul a fost rapid recuperat.
O forma de acid hialuronic și/sau sărurile acestuia de exemplu sare de sodiu și homologii, analogii, derivații, complecșii, esterii, fragmente și subunități de acid hialuronic, preferabil acid hialuronic și sărurile potrivite ale acestuia pentru folosirea cu invenția titularilor este furnizata de Sterivet Laboratories Limited. O astfel de fracțiune este o fiola de 15 ml de hialuronat de sodiu 20 mg/ml/300 mg/fiola-Lot 273. Fracțiunea de hialuronat de sodiu este o soluție de 2% cu o greutate moleculara medie de circa 225 □00. Fracțiunea conține de asemenea apa q.s., care este triplu distilată și sterilă în conformitate cu brevetul SUA pentru formulări de injecții. Fiolele de acid hialuronic și/sau sărurile acestuia pot fi puse pe suport de tip 1 borosilicat în fiole de sticlă închise printr-un dop de butii, care nu reacționează cu conținutul fiolei.
Fracțiunea de acid hialuronic și/sau sărurile acestuia (de exemplu sare de sodiu) și homologii, analogii, derivații, complecșii, esterii, fragmente și subunități de acid hialuronic, de preferință acid hialuronic și sărurile acestuia pot cuprinde acid hialuronic și/sau sărurile acestuia avînd următoarele caracteristici.
O fracțiune substanțial apirogenă purificată de acid hialuronic obținută dintr-o sursă naturală, avînd cel puțin o caracteristică aleasă din grupul constînd din următoarele:
(i) o greutate moleculară în intervalul de 150 000-225 000; (ii) mai mic decît circa 1,25% mucopolizaharide sulfatate pe baza unei greutăți totale; (iii) mai puțin decît circa 0,6% proteină pe baza unei greutăți totale; (iv)mai puțin decît circa 150 ppm fer pe o baza de greutate totală;
(v) mai puțin decît circa 15 ppm plumb pe o bază de greutate totală; (vi) mai puțin decît 0,0025% glucozamina; (vii) mai puțin decît 0,025% acid glucuronic; (viii) mai puțin decît 0,025% N-acetilglucozamina; (ix) mai puțin decît 0,0025% aminoacizi; (x) un coeficient UV de extincție la 257 nm de mai puțin decît circa 0,275; (xi) un coeficient rev de extincție la 280 nm de mai puțin decît circa 0,25; și (xii) un pH în intervalul de 7,3-7,9. De preferința acidul hialuronic este amestecat cu apa și fracțiunea de acid hialuronic are o greutate moleculară medie în intervalul de 150 000-225000. Mai preferabil fracțiunea de acid hialuronic cuprinde cel puțin o caracteristică aleasa din grupul constînd din următoarele caracteristici:
(i) mai puțin de circa 1% mucopolizaharide sulfatate pe baza greutății totale; (ii) mai puțin decît circa 0,4% proteina pe baza greutății totale; (iii)mai puțin de circa 100 ppm fer pe baza greutății totale;
(iv) mai puțin decît circa 10 ppm plumb pe baza de greutății totale; (v) mai
RO 112812 Bl puțin decît 0,00166% glucozamina; (vi) mai puțin decît 0,0166% acid glucuronic; (vii) mai puțin decît 0,0166% N-acetilglucozamina; (viii) mai puțin decît 0,00166% aminoacizi; (ix) un coeficient 5 UV de extincție la 257 nm de mai puțin decît circa 0,23; (x) un coeficient de extincție UV la 280 nm de mai puțin decît 0,19; și (xi) un pH în intervalul de 7,5-7,7.
Alte forme de acid hialuronic și/sau sărurile lui și homologii, analogii, derivații, complecșii, esterii, fragmente și subunități de acid hialuronic pot fi alese din alte surse, de ex. cele descrise în partea anterioara a documentelor la care s-a făcut referire în prealabil. în plus titularii au folosit cu succes hialuronatul de sodiu produs și furnizat de Life Core™ Biomedical, Inc. avînd următoarele specificații:
Caracteristici Specificații
aparența particule colorate alb spre crem
miros neperceptibil
media vîscozitații
greutate moleculara 750 000 Daltoni
UV/VIS Scan, 190-820 mm Matches reference scan
OD, 260 mm 0,25 unități OD
Sensibilitatea hialuronidoza răspuns pozitiv
IR Scan
pH, 10 mg/g soluție 6,2-7,8
apa maximum 8%
proteina 0,3 mcg/mg NaHi
acetat 100 mcg/mg NaHi
metale grele, maximum ppm:
As Cd Cr Co Cu Fe Pb Hg Ni
2,0 5,0 5,0 10,0 10,0 25,0 10,0 10,0 5,0
Bioburden microbian nu s-a observat
Endotoxina OmO7 EU/mg NaHi
Test de siguranța biologică Trece pe ochi de iepure
Test de toxicitate
Următoarele referințe arată acidul 35 hialuronic, sursele acestuia și procedeele de fabricare și recuperare a acestuia.
Brevetul US 4141373 indică fracțiuni de acid hialuronic (incluzînd săruri de sodiu] avînd: “(a) o greutate moleculara 4o medie mai mare de circa 750 000, de preferința mai mare de 1 200 000 adică, un număr de limitare al vîscozitații mai mare de circa 1400 cm3/g, și de preferința mai mare decît circa 200 45 cm3/g; (b) un conținut de proteine de mai puțin de 0,5% în greutate; (c) absorbție în ultraviolete a unei soluții de 1% hialuronat de sodiu de mai puțin decît 3,0 la 257 nanometri lungime de undă și mai 50 puțin de 20 la 280 nanometri lungime de unda; (d) viscozitatea cinematică a unei soluții de hialuronat de sodiu 1 % în tampon fiziologic mai mare de circa 1000 de centistok, de preferință mai mare decît 10 000 centistok; (e) rotația optică molară a unei soluții de hialuronat de sodiu de O,ΙΟ, 2% în tampon fiziologic mai mică decît -11 x 103 grade- cm2/mol (de dizaharida] măsurat la 220 nanometri; (f) infiltrația celulara nesemnificativă a camerei vitroase și anterioare, nici o dilatare în tumoarea apoasă, nici o ceața sau dilatare în vitros și nici un fel de schimbări patologice în cornee, cristalin, iris, retină și coroidă unui ochi de maimuță sau bufniță cînd un ml dintr-o soluție 1% de hialuronat desodiu dizolvată în tampon fiziologic este implantată în vitros înlocuind aproximativ 1/2 din lichidul vitros, care există, zisa HUA fiind (g) sterilă și lipsită de pirogenitate și (h) neantigenică”.
RO 112812 Bl
Brevetul CA 1205031 (care se referă la brevetul US 4141973 că stadiu al tehnicii] se referă la fracțiuni de acid hialuronic avînd greutățile moleculare medii de la 50 000 la 100 000; 250 000 la 5 350 000; și 500 000 la 730000 și discută procesele lor de fabricare.
Cînd se folosește acid hialuronic cu greutate moleculara mare (sau săruri sau alte forme ale acestuia], trebuie să fie io diluat pentru a permite administrarea și a asigura că nu are loc o coagulare intramusculară.
□ formulare de acid ascorbic (vitamina C] pentru injectare pU rin USP 15 este fabricată de Sterio Laboratories, Inc., Phoenix, Arizona, 85043 SUA și cuprinde 22 mg/ml (echivalent cu ascorbatul de sodiu 250 mg/ml în containere individuale la 30 ml, 50 ml sau 100 ml, marimea de 20 ml fiind cea preferata.
Prezenta invenție prezintă următoarele avantaje:
-ușurează transportul agentului, și pătrunderea în țesut, prin toate membranele, în celulele individuale care trebuie tratate;
-modifică distribuirea și performanța . agentului în corpul uman;
-îmbunătățește răspunsul pacientului fața de medicament;
în continuare, se prezintă exemplele de realizare ale prezentei invenției:
Exemplul 1. Se combina acid hialuronic (și hialuronat de sodiu și/sau alte forme) cu agenții medicinali (produse chimice și medicamente) și/sau terapeutici pentru tratamentul condițiilor și bolilor după cum reiese din tabelul următor:
RO 112812 Bl
Condiția / Boala
1. Cancer, activitate crescută de macrofage
1A. Reducerea umflării în creier la persoane care suferă de traume cerebrale
2. Creșterea parului
3. Herpes gangrena dureroasa zona zoster
Produse chimice si medicamente radical liber superoxid dismutaza acid ascorbic (vitamina C] medicamente anticancer, NSAID agenți chimioterapici agenți detoxifianțifde ex. colestiramina);
dimetil sulfoxid (DMSO);
minoxidil-combinație-o creștere mai mare a părului cînd se aplica topic;
agenți de suprafața neionici de ex. nonoxinol-9 și anionici (de exemplu clorura de acetat piridiniu] și cationic (de exemplu clorura de benzalconiu);
4. Insuficiența renala, insuficiența cârd iacă, hipertensiune, edeme
5. Infecție, acnee, nucleosis
6. Transplante
7. Inflamație, eliminare de material tumoral sfărâmat (toxine și sfarâmaturi), efecte secundare de descreștere, alinarea durerii (de ex. dureri dorsale)
8. Detoxificare
9. Bronhodilatație
10. Ischemie vasculara
11. HIV (AIDS-SIDA)
12. Diabet
13. Post-menopauza
14. prevenire infecții topice
15. Reducere umflare
16. Hipertensiune, insuficiența cardiaca
17. Inhibarea sintezei de prostaglandine
18. îmbunătățirea oxigenării țesutului prin perfuzie cu lichid care scalda țesutul (pentru scopuri de transplantare) antibiotice, antibacteriene, antimicrobiene, etc. acid ascorbic și acid hialuronic;
ciclosporine;
antiinflamatorii nesteroidice (NSAID), de ex. diclofenac, indometacin, piroxicam, ibuprofen, sarea de trometamin de ketorolac, naproxen;
clisma, agent detoxifiant dializa peritoneala;
bronhodilatatoare, de ex. depropionat de beclometason (cromoglicat de sodiu, cu toate că este un bronhodilatator nespecific), teofilina;
tratarea membrelor cu privire la diabet, boala lui Berger, cu medicamente potrivite de ex. Treutal
DMSO, vitamina C, NSAID (de ex. indometacin, naproxen, trometamin ketorolac), interferon, vibramicin™(doxiciclina), tetraciclină;
insulina înlocuire estrogeni;
antimetaboliți (de ex. sulfonamide);
DMSO blocanți ai canalelor de calciu de ex. nifedipin, βblocanți de ex. atenolol, propanolol;
acid acetilsalicilic perfuzat.
RO 112812 Bl
40
Cu privire la tratamentul cancerului în special, s-a furnizat acum o metodă pentru tratamentul și combinații de produse chimice și medicamente, care par să îmbunătățească perspectiva vieții pacientului și calitatea vieții (chiar la acei pacienți care nu răspund la tratamente uzuale). S-a tratat cu succes, cu prezenta invenție, pacienți, mărind rata de distrugere a tumorii, îmbunătățind de exemplu funcția macrofagelor, pentru a face corpul să elimine celulele tumorale, resturile de tumori moarte, sfarîmaturi și toxine.
Se va prezenta în continuare exemple de realizare a compoziției farmaceutice sub forma de tabel în care se prezintă: cazul (diagnosticul 5 pacientului) (1 ]; agentul medicinal și/sau terapeutic (2) : cantitatea de agent medicinal și/sau terapeutic (3) ; forma acidului hialuronic (4); cantitatea de acid hialuronic (5); raportul cantitativ dintre agentul medicinal și/sau terapeutic și acid hialuronic (6);
cazul (Ή agentul medicinal și/sau terapeutic (2) cantitatea de agent medicinal și/sau terapeutic (3); forma acidului hialuronic (4) cantitatea de acid hialuronic (5); raportul cantitativ dintre agentul medicinal și/sau terapeutic și acid hialuronic (6);
I adriamicin acid hialuronic 1 D-60mg
carboplatinium - -
indometacin 300mg - 300mg 1
II floretin 2-4mg - 10-50mg 200
carboplatinium 250mg -
metotrexat 37,5mg - 60mg 0,625
floretin -
indometacin -
III floretin
IV floretin -
V floretin -
VI floretin 3mg - 10mg 0,3
floretin 2mg - 20mg 0,1
mitomicin 5mg - 10mg 0,5
vinblastin 5mg - 10mg 0,5
5 fluoracil 250mg - 10mg 25
5 fluoracil 250mg - 10mg 25
floretin 3mg 50mg 0,06
5 fluoracil 250mg - 10mg 25
5 fluoracil 250mg - 10mg 25
mitomicin 5mg - 10mg 0,5
vinblastin 5mg - 10mg 0,5
floretin 3mg 50mg 0,06
carboplatin 20mg - 1Omg 2
carboplatin 150mg - 50mg 3
floretin 3 mg - 50mg 0,06
carboplatin 100mg - 10mg 10
floretin 3 mg - 50mg 60
floretin 3mg - 50mg 60
5 fluorocil 500mg - 50mg 10
carboplatin 250mg - 50mg 2,5
floretin 3 mg - 100mg 30
carboplatin 200mg - 150mg 1,33
RO 112812 Bl
42
Continuare tabel
carboplatin 30mg - 50mg 0,6
adriamicin 2,5mg - 10mg 0,25
floretin 3mg - 100mg 30
5 floracil 500mg - 100mg 5
calciu leucovorim 40mg
floretin 2mg - 200mg 10,02
VI metotrexat 12,5mg - 50mg 0,27
adriamicin 1mg
metotrexat 2,5mg - 10mg 3,2
carboplatin 20mg - 10mg
carboplatin 30mg - 50mg 0,6
adriamicin 25,5mg - 1Omg 2,55
VII metotrexat 25mg acid hialuronic sau hialuronat de sodiu 10mg 2,5
metotrexat 25mg - 10mg 2,5
metotrexat 25mg - 10mg 2,5
floretin 3mg - 20mg 150
floretin 3mg acid hialuronic 30mg 0,1
metotrexat 25mg acid hialuronic sau hialuronat de sodiu 30mg 0,833
metotrexat 25mg - 30mg 0,833
vinblastin 5mg - 10mg 0,5
floretin 3mg - 30mg 100
5 florocil 250mg - 10mg 25
5 florocil 250mg - 10mg 25
vinblastin 5mg - 10mg 0,5
floretin 3mg - 30mg 100
carboplatin 20mg 10mg 2
vinblastin 5mg 10mg 0,5
mitomicin 5mg 10mg 0,5
floretin -
carboplatin 25mg - 20mg 1,25
metotrexat 12,5 - 20mg 0,625
floretin 3mg - 50mg 60
floretin 2mg - 50mg 40
vinblastin 5mg - 50mg 0,1
5 floracil 50mg - 50mg 1
floretin 3g - 100mg 30
floretin 3g 100mg 30
5 floracil acid hialuronic
mitomicin -
VIII bleomicin -
indometacin 30Qmg - 300mg 1
IX 5FU (5floracil) leucovorin mitomicin metotrexat 10-30mg 5OO-6OOmg 0,02 0,05 0,017
RO 112812 Bl
Continuare tabel
XI indometacin 300mg - 3OOmg 1
XIA metotrexat -
floretin -
a-interferon -
vitamina C 50mg
indometacin 300mg - 300mg 1,167
XIB carboplatin -
floretin -
metotrexat - 25-35mg
XII ampicilina -
flagil -
keflosporin -
XII ampicilina 1mg - 50mg 20
flagil 500mg - 50mg 10
ancef 1mg -
XIII ampicilin 1mg - 50mg 20
flagil -
XIV ampicilin 1mg 50mg 20
XV ampicilin 500mg - 200mg 2,5
a 2-interferon -
XVI nonoxinol acid hialuronic sau hialuronat de sodiu
nonoxinol hialuronat de sodiu
XVII 5-fluoracil acid fialuronic
mitomicin -
novantrone -
XVIII vitamina C 50mg - 300mg 166,67
indometacin 300mg - 300mg 1
toradol 60mg - 50mg 1.2
XIX vitamina C indometacin 50mg 1OOmg - 167
toradol 60mg - 300mg 0,2
XX metotrexat 25mg - 400mg 0,066
floretin 2mg - 300-500mg 6,67-4
vitamina C 50mg - 300mg 166,7
indometacin 100mg - 3OOmg 0,33
indometacin 250mg - 500mg 0,5
XXI floretin 0,5-0,3mg - 30O-500mg 1,67-6
vitamina C 50mg - 300mg 167
XXII floretin 2-3g - 500mg 4 la 6
indometacin 75mg- 450mg - 2OO-7OOmg 0,375 0,643
vitamina C 50mg - 3ddmg 166,7
naproxan 1mg - 4ddmg 2,5
XXIII floracil 60mg -
indometacin -
vitaminaC -
XXIV vitamina C -
RO 112812 Bl
Continuare tabel
XXV indometacin -
vitamina C -
XXVI vitamina C 5Og - 300mg 166,7
XXVII floretin -
vitamina C -
indometacin -
5-FU
XXVIII furosemid 40mg - 350mg 0,114
furosemid 4Cmg - 300mg 0,1333
XXIX furosemid 40mg - 300mg 0,1333
XXX minoxidil -
XXXI floretin -
vitamina C -
metotrexat
XXXI vitaminaC -
naproxan -
indometacin -
toradol 30-129mg - 100mg 0,3
XXXII antiinflamatornonsteroid -
floretin -
XXXIII indometacin -
XXXIV ampicilin 500mg -
flagil 500mg -
XXXV carboplatin -
metotrexat -
XXXV NSAID -
vitaminaC 50mg - 300 167
mg
XXXVI floretin -
XXXVI floridzin -
vitaminaC -
furosemid -
furosemid -
indometacin -
XXXVII ampicilin 1mg - 5OOmg 2
ancef și flagil - 5OOmg 0,2
indometacin 100mg - 50Omg 0,2
XXXVII anti-oxidant -
indometacin -
XXXIX NSAID hialuronat de sodiu
indometacin acid hialuronic
toradol -
XL indometacin 3OOmg
vitaminaC 50mg hialuronat de sodiu 300mg 167
gentamicina acid hialuronic
ciclosporin -
Figura 1 gentamicina 2mg/kg/zi (3mg/kg/zi) — 4mg/kg/zi echivalent și la 280/zi
RO 112812 Bl în continuare se prezintă 40 de cazuri de tratare folosind metoda de tratament al unor stări sau boli și a compoziției farmaceutice pentru aplicarea metodei de tratament.
în mod substanțial, dacă nu toate cazurile de cancer, pacientul nu a răspuns la tratamentul convențional. Acidul hialuronic la care se face referire aici include alte forme de exemplu hialuronat de sodiu.
Cazul 1
Un bărbat în vîrsta de 59 de ani cu un epidermoid laringeal (tumoare de tip solzos) tratat în stadiul sau primar cu o combinație de chirurgie și radiație, a dezvoltat boala metostazică în ficat 7 ani mai tîrziu. S-au observat 2 tumori majore de mărimea de 12 cm și 6 cm diametru. Acestea sunt tratate cu o terapie combinată, folosind chematoterapia sistematică cu DMSO adăugat pentru a îmbunătăți pătrunderea floretinului solubilizat cu N-metil glucamin cu DMSO adăugat pentru a îmbunătăți pătrunderea și administrarea directă a adriamicinei, carboplatinului și metotrexatului în tumoare prin terapie cu injecții sistematică și intratumorala, dar în acest caz se adaugă acid hialuronic într-o doză de 1 □ la 60 mg la diferite medicamente. Aceasta se realizează fără efecte secundare și pacientul este calmat timp de patru săptamîni. La acest punct, în timp, tumoarea mai mică dispare în întregime. Tumoarea mai mare este aparentă numai că un focar necrotic măsurînd acum 5 cm în diametru, dar neaparentă, tumoarea supravețuitoare putea fi detectată prin examinare și biopsie cu acul. Acest caz ilustrează efectul superior al acidului hialuronic de pătrundere a medicamentului, astfel permițînd mai bine distrugerea tumorii.
După aceea pacientul se trateaza cu indometacin 300 mg și 300 mg acid hialuronic zilnic; Apoi el este în remisie, și cu toate acestea el a murit dintr-o infecție la o data mai tîrziu.
Cazul 2
O femeie în vîrsta de 42 de ani are dezvoltată o melanomă malignă cu o tumoare prezentă în stîngă regiunii femurale de sus și îngroșarile inghinale, cavitatea abdominală și ficat, plamîni și baza cerebrală, afectînd implicarea a diferiți nervi cranieni. Tumoarea primară este excizata și ea se dezvoltă din nou, care este considerată netratabilă prin vreo chemoterapie citotoxică sau citostatică, care are efecte majore asupra tumorii, dacă este raspîndită după cum se observă la acest pacient. Pacientă este tratata cu o combinație de floretin solubilizat în Nmetil glucamin cu adăugare de acid hialuronic 100 doza de 10 la 50 mg\ 2 la 4 g administrat intravenos și acest agent este dat timp de 5 zile timp de 4-24 h pe zi. Ea primește deasemenea hipertermie în diferite zone ale tumorii și concomitent terapie sistematică cu carboplatin cu adăugare de acid hialuronic la o doză de 250 mg carboplatin total plus metil CCNU administrat la o doză totală de 120 mg timp de 5 zile oral, în timp ce pacientul primește acid hialuronic în mod sistematic. Se injectează metotrexat cu acid hialuronic în tumoare, care putea fi palpată la coapsă femurală stînga și regiunea inghinală la o doza de 37,5 mg cu 60 mg acid hialuronic, care a fost adăugat, dozele fiind divizate egal în injecții în două zile diferite. Pacienta răspunde peste 10-20 de zile cu o regresiune dramatică și totala a tumorilor din coapsa femurală și inghinală, îmbunătățire dramatică în funcția ficatului cu tumori în ficat, devenind chistic ( în general privit ca un semn al tumorii sfarîmate și dispariția tumorilor din plamîni ). Tumoarea de la baza cerebrală regreseaza după cum se manifestă prin îmbunătățirea funcției nervului cranian și descrește durerea și durerea de cap. La acest pacient o tumoare care nu răspundea la majoritatea agenților în această fază de dezvoltare răspunde în mod marcant, cînd aceeași agenți au fost folosiți cu acid hialuronic ca agent de pătrundere.
Pacientei i se dau apoi tratamente cu floretin, indometacin (NSAID) și acid hialuronic. Această pacientă este acum în completă remisie.
RO 112812 Bl
Cazul 3 :
Un pacient femeie în vîrsta de 55 ani cu cancer de vezică biliara ocupînd întregul lob drept al ficatului. Aceasta pacienta a fost tratata în trei ocazii prealabile cu o combinație de căldura, chemoterapie sistematică cu DMSO adăugat, floretin cu DMSO adăugat și injecții directe de medicamente citotoxice cu adaugare de DMSO. Începînd din mai 1 989 ea este tratata cu medicamente comparabile cu adaugare de acid hialuronic ca suport sau molecula dispersanta, administrat împreuna în mod sistematic și prin directa injectare în tumoare. Tumoarea care a fost micșorată marginal cu aproximativ 20% înainte de aceasta, acum este redusa în măsură dramatică cu peste 50% și continua sa se diminueze în mărime. Aceasta tumoare este considerata că nu răspunde la aceste medicamente singure, cînd se administrează pe căile normale.
Din nefericire pacientul face o reșuta devine depresiv și moare.
Cazul 4 :
O femeie de 55 de ani cu cancer de colon metastatic către ficat cu o masa tumorala mare, majora ocupînd întregul lob drept al ficatului și segmentul medial al lobului stîng, extinzîndu-se în primul lob stîng și considerata nerezecabila prin chirurgie hepatică a fost tratata înainte timp de doua luni cu chemoterapie și injectare de agenți chemoterapeutici direct în tumoare plus fluoretin solubilizat cu Nmetil glucamin cu acid hialuronic și hipertermie. Pacienta are pe o durata de trei zile terapie și este injectată într-o ocazie direct în tumora cu medicamente citostatice și acid hialuronic și reconfortat trei zile mai tîrziu. Examinarea sonografică arata o lichefiere totala a tumorii ramînînd numai o mică margine de țesut aparent viabil; 500 cm3 de lichid colorat ambru cu țesutul tumoral prezent necrotic este drenat din leziunea acum chistică. Acesta este un răspuns dramatic neobișnuit pentru un adenocarcinom cu răspunsuri în general destul de slabe. Este considerat că mai puțin de 30% din acești pacienți realizează o regresie semnificativa a bolii utilizînd chemoterapia standard citotoxică sau citostatică; distrugerea sporita s-a petrecut în acest caz în timp de trei saptamîni și se considera că se datorește folosirii acidului hialuronic ca suport de parundere în molecula.
Din examinări se constata necroza totala a tumorii. Pacienta totuși a murit după cîtva timp mai tîrziu din cauza unei insuficiențe a ficatului și embolie pulmonara.
Cazul 5 :
Un barbat în vîrsta de 53 de ani cu un cancer cu celule tranziționale de vezică urinara într-un stadiu foarte avansat de boala cu metastaze, implicînd întregul pelvis stîng, extinzîndu-se în îngroșarile periaortice, parapancreatice și supraclaviculare, cu revenire după o prealabila excizie chirurgicala, iradiere și neraspunzînd prin regresie majora la chemoterapia standard, este tratat folosind floretin solubilizat în N-metil glucamin cu acid hialuronic adăugat cu o injectare directa de carboplatin și metotrexat în țesutul tumoral. Se aplică de asemenea hipertermie la zonele tumorale. Pacientul dezvolta un răspuns dramatic și dezvolta o reacție febrila datorita tumorii care se sfarîma și se eliberează de bacterii. Aceasta reacție este controlata cu antibiotice și hidratare potrivita și deoarece pacientul este observat prin aceasta faza printr-o descreștere dramatică a mărimii tumorii se observa în general zilnic o reducere cu 50% a mărimii tumorii care se petrece în timp de 7 zile de terapie. Acesta este un răspuns remarcabil și dramatic al tumorii, care în aceasta faza este considerata ca neraspunzînd la toate terapiile și considerat că se datorește folosirii unui medicament care blochează transportul glucozei, folosita aici ca suport și molecula de pătrundere, acidul hialuronic și chimioterapie, administrata direct în tumora cu același agent.
Ca rezultat este necroza totala a tumorii. Totuși la o data ulterioara pacientul moare datorita unei infecții.
Cazul 6 :
Acest pacient are o leziune de lobul de sus drept, dignosticata, confirmata prin biopsie și considerata chirurgical nerezecabila. Aceasta tumora, conform documentației utilizînd chemoterapia și radioterapia are o nota de răspuns zero. Este tratata cu chemoterapie sistematică în acid hialuronic după cum urmeaza.
RO 112812 Bl
Data Medicamentul Doza
05/10 vinblastin 3 mg
05/10 mitomycin 3 mg
05/10 calcium leukovorin 40 mg
05/10 5-fluorouracil 250 mg
05/10 5-fluorouracil 250 mg
05/10 Oncostatin IV Acid hialuronic III 3 mg 10 mg
05/11 carboplatin 250 mg
□5/11 vinblastin 5mg
05/11 mitomycin 4 mg
□5/11 calcium leukovorin 40 mg
□5/11 5-fluorouracil 250 mg
□5/11 5-fluorouracil 250 mg
□5/12 carboplatin 100 mg
□5/12 vinblastin 2 mg
□5/12 5-fluorouracil 250 mg
□5/12 5-fluorouracil 250 mg
□5/12 calcium leukovorin 40 mg
□5/12 Oncostatin IV Acid hialuronic 2 mg 20 mg
□6/19 mitomycin Acid hialuronic 5 mg 10 mg
□6/19 vinblastin Acid hialuronic IV 5 mg 10 mg
□6/19 5-fluorouracil Acid hialuronic IV 5-fluorouracil 250 mg 10 mg 250 mg
□6/19 Acid hialuronic IV calcium leukovorin 10 mg 40 mg
□6/19 Oncostatin IV 3 mg
□6/19 Acid hialuronic 5-fluorouracil 50 mg 250 mg
□6/20 Acid hialuronic IV 5-fluorouracil 1 □ mg 250 mg
□6/20 Acid hialuronic IV calcium leukovorin 10 mg 40 mg
06/20 mitomycin 5 mg
□6/20 Acid hialuronic IV vinblastin 10 mg 5 mg
□6<20 Acid hialuronic IV Oncostatin IV 10 mg 3 mg
06<20 Acid hialuronic IV 50 mg
carboplatin 20 mg
□6<21 Acid hialuronic IT methotrexat 10 mg 12,5 mg
□6<21 carboplatin 150 mg
□6<21 Acid hialuronic IV Oncostatin IV Acid hialuronic IV carboplatin 50 mg 3 mg 50 mg 100 mg
□6<22 Acid hialuronic IV Oncostatin IV 10 mg 3 g
□6<22 Acid hialuronic IV Oncostatin IV 50 mg 3 g
□6<23 Acid hialuronic IV calcium leukovorin 50 mg 40 mg
□8<16 5-fluorouracil 500 mg
□8<16 Acid hialuronic IV carboplatin 50 mg 250 mg
□8<16 Acid hialuronic IV 100 mg
RO 112812 Bl
El este de asemenea tratat cu phloretinîn acid hialuronic. Tumora pacientului este injectată cu următorii agenți chemoterapeutici în acid hialuronic:
DATA MEDICAMENTUL
DOZA
□5/11 metotrexat 12,5 mg
acid hialuronic 5D mg
adriamycin 1 mg
□6/21 metotrexat 12,5 mg
carboplatin 20 mg
acid hialuronic 10 mg
□8/18 carboplatin 30 mg
acid hialuronic 50 mg
08/18 adriamycin 25,5 mg
acid hialuronic 10 mg
Pacientul prezintă o regresie a bolii sale cu 5D de procente într-o situație netratabila în alt fel. Aceasta dovedește prin urmare că tumorile neresponsive pot răspunde la chemoterapie atunci cînd este administrata în acid hialuronic și/sau sărurile sale.
Cazul 7:
O pacienta în vîrsta de 58 de ani suferă de un cancer de sîn masiv cu nodulii limfatici supraclaviculari și axilari palpabili. Acesta este confirmat printr-o biopsie. Ea este tratata cu o combinație de terapie sistemică și hipertermie dar nu se ameliorează semnificativ. Apoi primește radiații din decembrie 1988 pîna în ianuarie 1989. Ulterior este văzută de Dr. Falk pe 17 mai 1989 și nu avea vreun răspuns la terapie la acea data. Apoi ea a dezvoltat o reacție pleurala. Ea este tratata de Dr. Falk cu o combinație de agenți chemoterapeutici după cum urmeaza:
(Acidul hialuronic poate fi Hialuronat de sodiu)
RO 112812 Bl
55 56
DATA MEDICAMENTUL DOZA
05/16 metotrexat Acid hialuronic IT 25 mg 10 mg
05/16 metotrexat Acid hialuronic axila IT 25 mg 10 mg
□5/16 metotrexat Acid hialuronic nodul SC IT 25 mg 1 □ mg
□5/16 Oncostatin IV Acid hialuronic 3 g 20 mg
05/17 5-fluorouracil 250 mg
□5/17 5-fluorouracil 250 mg
05/17 vinblastin 5 mg
□5/17 mitomycin 5 mg
05/17 Oncostatin IV Acid hialuronic 3 mg 30 mg
□6/02 metotrexat Acid hialuronic IT 25 mg 30 mg
□6/02 vinblastin Acid hialuronic IV 5 mg 1 □ mg
□6/02 Oncostatin IV Acid hialuronic 3 g 30 mg
□6/05 5-fluorouracil Acid hialuronic IV 250 mg 10 mg
□6/05 5-fluorouracil Acid hialuronic IV 250 mg 10 mg
□6/05 calcium leukovorin 35 mg
□6/05 vinblastin Acid hialuronic IV 5 mg 10 mg
□6/05 Oncostatin IV Acid hialuronic 3 g 30 mg
□6/21 carboplatin Acid hialuronic IT 20 mg 10 mg
□6/21 metotrexat 12,5 mg
□6/21 vinblastin Acid hialuronic IV 5 mg 10 mg
□6/21 mitomycin Acid hialuronic IV 5 mg 10 mg
□6/21 Oncostatin IV 3 mg
Acid hialuronic 50 mg
□7<10 carboplatin Acid hialuronic IT 25 mg 20 mg
□7<10 metotrexat Acid hialuronic IT 12,5 mg 20 mg
□7<10 Oncostatin IV Acid hialuronic 3 g 50 mg
□7<12 Oncostatin IV Acid hialuronic 2 g 50 mg
□8<14 vinblastin Acid hialuronic IV 5 mg 50 mg
□8<14 5-fluorouracil Acid hialuronic IV 50 mg 50 mg
□8<14 calcium leukovorin 30 mg
08<14 Oncostatin IV Acid hialuronic 3 g 100 mg
□8<16 Oncostatin IV 3 g
RO 112812 Bl
Ea are, de asemenea, o toracenteza apoi cu instilație de 5-fluorouracil, mitomicina C și acid hialuronic în cavitatea toracică. Efuzia sa pleurala este total rezolvata. Leziunile în piept (sîn) continua sa recedeze și adenopatia limfatică supraclaviculara și axilara este total îndepărtata.
Acest pacient prezintă un răspuns la doze relativ mici de acid hialuronic șiXsau sărurile acestuia adăugat la chemoterapia convenționala folosita în mod sistemic, prin injectare în tumori și prin instilare în cavitatea intrapleurala. Răspunsul este mai departe mărit prin folosirea de floretin în sinacid T.M. (acid hialuronic și\sau sărurile acestuia ) în același timp.
După maimult timp de la acestea acest pacient este în remisie și se simte foarte bine.
Cazul 8 :
Acesta este o femeie de 62 de ani tratata în prealabil cu chemoterapie sistemică, cu combinație de doua droguri diferite fara nici un răspuns. Tratamentul la care se face referire include hipertermia și injecții chimioterapice la care a răspuns inițial, începînd cu luna septembrie.
Ea este observata în aprilie-mai sa aiba o creștere a tumorii în partea de sus din dreapta a lobului pulmonar. Tumoarea este tratata prin injectare în leziune cu bleomicina, cu acid hialuronic și indometacin cu acid hialuronic. Ea primește în mod sistematic indometacin 3DO g zilnic cu 300 mg acid hialuronic. Pacienta este urmărită radiologie și se îmbunătățește dramatic în timp de 2-4 saptamîni.Ultimul film arata că hemitoraxul stîng este clar. Pe partea dreapta nu este nici o dovada a reacției pleurale. Acolo se afla o pierdere de volum în lobul de sus drept proeminent cu ridicarea hilului dtrept. Zona de transparența mărită în apexul drept poate reprezenta o regiune de cavitație în lobul colapsat sau ridicarea segmentului superior al lobului drept inferior. Comparația cu filmele prealabile arata că masa a descrescut semnificativ în mărime și nu poate fi în mod distinct identificata la aceasta examinare.
Titularii sunt de părere că acest răspuns este un rezultat direct al purtătorului moleculei-acidul hialuronic injectat cu un agent chemoterapeutic și cu un medicament antiinfiamator nesteroidic pentru a ajuta la clarificarea tumorii necrotice.
Cazul 9:
Acest pacient este diagnosticat ca avînd cancer gastric în iulie 1988 și considerat nerezecabil.
Este realizat un tip de gastroenterostomie prin canal derivat. Pacientul este văzut inițial în august și tratamentul este început în septembrie 1988. în acest moment este supus la încălzire și primește fluoretin cu foarte mici doze terapeutice folosind 5-FU plus agenți de mărire a imunității.
Aceasta terapie a continuat în mod esențial pîna în februarie 1989, cînd Dr.Falk începe sa utilizeze DMSO ca purtător de pătrundere a agentului în plus la MSN. El primește cantități crescute de chemoterapie folosind 5FU-leucovorin, mitomicina C și metotrexat și apoi în iulie și la începutul lui august deoarece tumoarea este în progresie, el primește deasemenea novatron.
Deoarece în mai începe sa primească aceste medicamente în acid hialuronic, dar la început cantități foarte mici de acid hialuronic, folosind 10-30 mg per doza medie cu medicamentul original, adică floretin sau agent chemoterapeutic. Este o oarecare îmbunătățire în acest status, dar apoi în mijlocul lui august progresează la o situație cînd se mărește evidența obstrucției gastrice și de asemenea obstrucția arborelui biliar cu îngalbenire și creșterea bilirubinei. Dr. Falk trateaza apoi cu doze mari de acid hialuronic pîna la o doza totala de 5DO-600 mg de acid hialuronic, divizat printre diferite medicamente. Pacientul continua sa primească aceleași tipuri de medicamente. Inițial condiția sa era deteriorata o serie gastrointestinala superioara realizata în 7 septembrie arata canalul de derivație ca fiind total deschis, în acest timp înainte de aceasta pacientul vomitase totul oral intact. Acest status este acum ferm îmbunătățit.
RO 112812 Bl
La baza faptului că pacientul primea mai înainte medicamente identice îmbunătățirea trebuie sa fie atribuita dozelor crescînde de suport molecular, permițînd o mai buna pătrundere a medicamentului în ceea ce este totdeauna o tumora ca o rana fibrotică și în general fatala în aceasta faza.
Din nenorocire la o data ulterioara pacientul moare ca o consecința a necrozei tumorale și țesutul rănit care nu se dezvolta din cauza cancerului.
Cazul 1O.
Pacientul este diagnosticat ca avînd un hepatom acum în vîrsta de peste 2 ani. Tumoarea a fost stabila sau cu o dezvoltare minima timp de 18 luni trecute. Deoarece tratamentul cu doza chimioterapeutică scăzuta și suportul pentru pătrunderea moleculei, acidul hialuronic, părea sa fi avut un răspuns complet. Fosfataza sa alcalina este acum la 150 unități internaționale și ceea ce ramîne din testele pentru funcția ficatului sunt în mod esențial normale. Ultrasonarea nu arata tumori distincte în ficat. La dr. Falkîn curs de tratament încă odată la fiecare 2-3 luni.
Cazul 11:
Aceasta pacienta a fost la 15 iunie 1989 cu chemoterapie cu adaos de acid hialuronic într-o ocazie. Primește apoi hipertermie. în prealabil cu multiple metastaze hepatice de cancer de piept, este stabila la tamoxifen, o substanța care blochează estrogenii.
După o durata de infuzie de numai 8 h părea a fi răspuns complet. Ultrasunetela nu mai aratau acum prezenta tumoare în ficat și testele asupra funcției ficatului ei sunt toate normale. în prezent nu mai este necesar sa fie urmat tratament mai departe și se continua cu tamoxifen pentru a bloca receptorii estrogenici.
După aceea pacienta se duce la un alt doctor care îl da crema estrogenică (tamoxifen) pentru iritația ei vaginala. Ca răspuns pacienta primește tratamente de 300 mg de indometacin în 300 mg de acid hialuronic zilnic. Ea este acum în remisie.
Cazul 12 A:
Această pacient avea un masiv leiomiosarcom de uter rezecat în martie 26/1989. Era prezenta o tumora reziduala după cum a demonstrat testul CAT. Dr. Falk o trateaza cu o combinație de hipertermie, doza foarte joasa de metotrexat folosindu-l pe acesta intraperitoneal pe un purtător molecula de penetrare -acid hialuronic și apoi folosind agentul, care blocă proteina care transporta glucoza -floretin, de asemenea cu acid hialuronic și alfa II interferon intraperitoneal, iarași combinat cu acid hialuronic.
Un test următor CT pe acest pacient arata îmbunătățire semnificativa în mărime a masei reziduale. Deoarece țesuturile sarcomatoase mai sunt așa de rezistente la toate formele de terapie, acesta ar putea fi descris ca un neobișnuit răspuns și este probabil un semn al folosirii suportului de pătrundere moleculara -acid hialuronic. Dr. Falk trateaza acum aceasta pacienta aproximativ fiecare 6-8 saptamîni timp de 2 zile și spera ca regresia tumorii va continua. Dacă așa este cazul se poate considera închiderea colostomiei în timp de circa 6 luni.
O tumora a regresat. Pacientei i se da tratament cu vitamina C (50 mg zilnic), indometacin (300 mg zilnic) în 300 mg de acid hialuronic. Aceasta pacienta se simte mai bine.
Cazul 12 B:
Aceasta pacienta primește doze relativ mici, inițial, de metil CCNU și carboplatin cu metotrexat injectat în melanomul înghinal recurent. Toate aceste molecule sunt date pe suport, agent de penetrare -acidul hialuronic. în plus ea primește agentul care blochează transportul glucozei pe care dr. Falk l-a dezvoltat. Acesta este o molecula numita floretin, care este folosita de mulți ani.
Se solubilizeaza într-o soluție speciala și de asemenea i se da acid hialuronic, care de asemenea va îmbunătăți penetrarea acestei molecule în tumoare. Dr. Falk trateaza apoi cu hipertermie folosind hipertermia cu frecvența radio capacitiva și inductiva și hipertermia cu microunde. în plus ea primește agenți de stimulare a imunității, pe care dr. Falk îi
RO 112812 Bl considera că îi vor fi de folos, dar numai în legătură cu alți agenți.
în ultimele doua perioade de tratament ea primește numai carboplatin cu adaugare de acid hialuronic, floretin cu adaugare de acid hialuronic și metotrexat administrat acum pe cale intraperitoneala la o doza inferioara de 25-35 mg din nou în acid hialuronic. Dr. Falk a vazut-o în aceasta saptamîna și o va trata timp de 2 zile. Ea este din punct de vedere clinic în condiție excelenta. Ea are o nemulțumire de durere în spate în partea dreapta. 0 examinare a dus la impresia că ar fi o sensibilitate a rinichiului drept. Ultrasunetele la rinichi au sugerat o masa solida în rinichiul drept, care s-a interpretat ca fiind fia un hamartom fie chiar un angiomiom.
în scopul unui răspuns dramatic al pacientului dr. Falk considera că ar fi de valoare sa primească un test CAT făcut pe abdomen. Este încă chestiunea unei mici leziuni chistice în lobul drept al ficatului, dar funcția ficatului ei este normala.
Această pacientă este acum în completa remisie.
Cazul 13:
Pacientul are o linie arteriala și orificiu subcutan instalat în timpul unei operații chirurgicale abdominale originale. El vine la dr. Falk și acesta observa că exista o roșeața, indurație și umflare în jurul orificiului subcutan. Pacientul are un răspuns febril și creșterea leucocitelor.
O canula de plastic de măsură L 14 este inserata în regiune și se drenează 75 cm3 de material purulent și se cultiva crescînd E. Coli și Pseudomonas aeruginosa. Dr. Falk îl trateaza prin irigarea părții cu combinație de acid hialuronic cu ampicilina, acid hialuronic cu flagyl, cu acid hialuronic cu cefalosporin. Astfel rana este irigata zilnic cu un gram ampicilina cu 50 mg de acid hialuronic, 500 mg flagyl cu 50 mg de acid hialuronic și 1 g de Ancef cu acid hialuronic. în timpul primelor 2-3 zile de irigare este posibil în continuu sa se aspire material purulent din partea subcutana. în cursul a 5 zile nu a mai ramas acolo material purulent ci exact un fluid și la sfîrșitul saptamînii nu a mai fost prezenta nici o infecție reziduala.
Continua sa funcționeze în ultimele peste 3 luni ale vieții pacientului.
Aici este citat că un exemplu de agenți antibacterieni cu adaugare de acid hialuronic, producînd o mai buna pătrundere a diferitelor medicamente antibacteriene în partea în care se afla infecția și se poate trage concluzia ca exista o îmbunătățire a pătrunderii în însăși bacterii.
Cazul 14·.
Acest pacient a fost operat pe 1 iunie 1989 și -sa realizat o rezecție a unei porțiuni de rect și de colon sigmoid și de intestin subțire. Postoperator în a 7-a zi se observa umflarea și indurarea în țesutul rănit și din doua părți se drenează material purulent. Se trateaza apoi prin irigare locala cu 1 g ampicilina combinata cu 50 mg de acid hialuronic și 5DD mg de flagyl combinat cu acid hialuronic. Aceste doua zone de infecție sunt clarificate de orice infecție în timp de 4 zile. Timpul uzual necesar trebuia sa fie de ordinul unui număr de saptamîni.
Cazul 15:
Această pacientă cu cancer de sîn a fost infectata cu tubul Hickman. Acesta este un catater de plastic care sta în vena subclaviculara. Aceasta infecție este prezenta subcutan cu material purulent venind din partea intrării canulei de plastic, în aceasta situație dr. Falk injectează ampicilina 1 g și 50 mg de acid hialuronic adiacent direct la cataterul de plastic. în plus pacientul primește flagyl intravenos cu acid hialuronic adăugat. Infecția se clarifică și cateterul se prezintă normal în a 4-a zi.
Cazul 16:
Acest om dezvoltă un abces pe un sector din partea dreaptă de sus a abdomenului, pe peretele abdominal anterior. Acesta este chemat la spital, dar continuă să fie o problemă. Dr. Falk îl descarcă acum pe el și începe să irige această zonă cu ampicilină 500 mg zilnic și 200 mg de acid hialuronic. Cu toate că acest abces a fost drenat și eventual ar fi trebuit să se însănătoșească, aceasta a durat o perioadă de timp mai mare decît
RO 112812 Bl se anticipase. Pe abces se dezvoltă atât Staphilococus aureus cît și E. coli. După 2 zile de irigare cu ampicilina și acid hialuronic după cum s-a descris cavitatea este curată, liberă de infecție și începe să granuleze bine. Dr. Falk continuă să-l trateze o săptămână și să însănătoșește satisfăcător.
La alți pacienți alfa-2-interferonul este combinat cu acid hialuronic și aplicat la pacienți cu plăgi dureroase și durerile se calmează rapid.
La alt pacient, metotrexatul este pus pe suport de acid hialuronic și aplicat topic la un pacient cu psoriazis. Formularea este absorbita și psoriazisul clarificat.
La alți 10 pacienți suferinzi de herpes simplu tip I și II aplicarea unei cantități de nonoxinol-9 (nonilfenoxi polietoxi etanol) [delfen™] combinat cu acid hialuronic și/sau sărurile acestuia la zonele pe care s-au efectuat de 2-3 ori pe zi duce imediat la calmarea simptomelor [durere) și dispariția leziunilor.
în sfîrșit la 2 pacienți o cantitate eficientă de nonoxinol-9 pentru tratarea herpes zoster (zona zoster] se combină cu acid hialuronic și/sau sărurile acestuia și se folosește cu succes pentru herpes zoster (zona zoster).
Cazul 17:
Un dentist cu melanom în vîrsta de 51 de ani, dezvoltă un herpes zoster acut cutanat pe regiunea a 9-a toracică pe partea stînga a corpului. El are dureri chinuitoare care nu se calmează prin indicațiile .clasice. Dr. Falk îi recomandă să ia pe cale orală ciclofur, ca antiviral, dar el nu începe aceasta imediat. Cu toate acestea dr. Falk îi indică de asemenea că trebuie să ia “Delfen™” și Ufe Core™”, acid hialuronic, porțiuni egale în amestec și apoi sa aplice aceasta topic. El face aceasta și durerea dispare în 5 minute. Durerea rămîne absentă în următoarele 4 zile. în plus leziunile de herpes zoster încep imediat să dispară în primele 24 h și acum, după 5 zile, nu mai apar. Acesta este un răspuns dramatic sugerînd o influență majora antivirală a acestei combinații, cu acidul hialuronic, care în mod evident îmbunătățește pătrunderea.
Cazul 18:
Acest bărbăt are un cancer de stomac cu metastaze în ficat. Este tratat timp de 7 luni cu doze mici chemoterapice (5-FU), doze mici de mitomicină și novatron, cu diferite cantități de acid hialuronic și vitamină C (50 mg zilnic). Nu se mai detectează nici o tumoare. El este acum în remisie și toate tumorile sunt calcifiate.
Cazul 19:
Acest pacient bărbăt a avut un accident serios de automobil, scurt timp după aceea el dezvoltă un cancer de colon, care este rezecat, cu multiple metastaze în ficat. El se prezintă la dr. Falk în iunie 1989. El este tratat cu chemoterapie (floretin) și acid hialuronic, cu căldură. El rămîne stabil timp de aproximativ un an, apoi alcalin-fosfatază sa începe sa crească. Dr. Falk îl tratează cu vitamina C (50 mg zilnic timp de trei zile], acid hialuronic (pîna la 300 mg zilnic], indometacin în N-metil glucamin (300 mg zilnic în 300 mg de acid hialuronic] și Toradol™ (60 mg] o data sau de două ori pe zi cu acid hialuronic (50 mg], în acest timp se arată îmbunătățirea. Fosfataza să alcalina descrește și deci ficatul este într-o funcționare mai bună.
Cazul 20.
Acest bărbăt în vîrsta de 46 de ani este diagnosticat în ultimele trei luni cu o dificultate de tratament pentru carcinom alveolar broniolar al plămînului. Nu s-au folosit nici chemoterapia nici cantități majore de radiații, cu toate că spotul radiației a arătat două zone, una pe o parte a pieptului unde aparent era o oarecare indicație de implicare scheletala. Apoi pacientul vizitează o unitate de transplant cardio-pulmonar în Londra, unde se gîndea că ar putea sa-i fie potrivit un transplant, dar există o listă de așteptare de circa 1 an.
După aceea pacientul merge la clinică dr. Frederick Douwe din Germania și este plasat pe o varietate de regimuri, direcție principală care includea: a) îmbunătățirea imună a nivelului celulei T; și b) radical liber care scavar și detoxifiere. El este îmbunătățit oarecum deoarece acest tratament este inițiat cu episoade
RO 112812 Bl cînd el avea o respirație foarte scurtă. Este examinat cînd are de nenumărate ori intrarea aerului diminuată în ambele părți cu raluri și ronchi bilaterale. Nu este nici o evidența de slăbiciune scheletala la acest punct sau marirea ficatului.
Apoi el vine la dr. Falk și se trateaza cu vitamina C (50 mg), indometacin nesteroidic (NSAID) (100 mg redus de la cantitatea inițială de 300 mg din cauza arsurilor de la căldura) dizolvat în acid hialuronic (300 mg). El se îmbunătățește dramatic după primele zile de terapie cu referire la capacitatea pulmonară și ceea ce apare radiologie la razele X, dr. Falk prescrie apoi zilnic injecții cu acid hialuronic (300 mg) cu Toradol™ (60 mg), care trebuie să fie luat acasă (locuința fiind în afara Canadei). Comparația este făcută examinării prealabile. La examinarea care s-a făcut cu mult înainte există rezoluția unor marcări interstițiale mărite astfel că plamînii acum păreau mai clari decît au fost la examinarea peralabilă. Cu toate acestea mărcările interstițiale mărite sunt încă prezente în cîmpurile pulmonare.
Cazul 21:
Un pacient femeie în vîrsta de 74 de ani este diagnosticata cu cancer de colon și i se face rezecție. Totuși cancerul avea metastaze la ficat (lobul drept). Peste o perioadă de o lună, ea este tratată de două ori cu metotrexat (25 mg) în acid hialuronic (400 mg) intraperitoneal, de cinci ori cu oncostatin (2 g) în acid hialuronic (300-500 mg), vitamina C (50 mg) în acid hialuronic (300 mg] și indometacin (NSAID) dat de două ori, 100 mg de indometacin în 300 mg de acid hialuronic și 250 mg de indometacin în 500 mg de acid hialuronic. Pacienta este acum foarte bine, simțindu-se mai bine și tumora din ficat regresînd (miesorîndu-se).
Cazul 22:
Acest pacient femeie de 51 de ani, era diagnosticată cu un cancer de uter care s-a răspîndit pînă la plămîni (leiomiosarcom). Dr. Falk o trateaza cu diferite doze de oncostatin (doze mici de 0,5 mg la 3 g) cu acid hialuronic (300-500 mg), vitamina C (50 mg) în acid hialuronic (300 mg) și indometacin în acid hialuronic (intraperitoneal și intravenos). Masa pelviană este în prezent în regresie și plămînii sunt stabili.
Cazul 23:
Acest om, în vîrsta de 52 de ani are un istoric de boala lui Crohn și infecție în intestin datorită bolii lui Crohn. El dezvolta, eventual o tumoră în peritoneu (adenocarcinom). Pacientul este tratat cu doze de 2 g și 3 g de oncostatin™ (floretin) fiecare în acid hialuronic (500 mg) și DMSO (total de 2000). Dozele de indometacin date se află în intervalul de 75 mg la 450 mg în 200 la 700 mg de acid hialuronic. Pacientul este de asemenea tratat cu vitamina C (50 mg) în acid hialuronic (300 mg) și naproxen (1 g) în acid hialuronic (400 mg). Aceste tratamente sunt date la pacient pe mai multe căi: intraperitoneal, intravenos, rectal (pentru detoxifiere] (inserția cateterului și administrat rectal). Nu mai are dureri.
Pacientului i se da sonda CT pentru abdomen și pelvis. Se găsește o steatoza hepatică moderată fără evidența bolii metastatice. Splina, pancreasul, glandele suprarenale și rinichiul drept apar normale. Există un tub nefrostomic stâng fără a pune în evidența hidronefroză reziduala. Exista o masa tumorala mare și necrotică, ocupînd cea mai mare parte din adîncimea pelviana cu deplasare anterioara a vezicii urinare și oarecare evaziune a prostatei. Nu exista nici o evidența de distrugere sacrala, cu toate că tumoarea rectala este strîns distribuita la suprafața sa anterioară -astfel acolo apare ca fiind o masă tumorală pelvică mare și necrotică, fără evidența distrugerii sacrale, limfadenopatie paraaortică sau metastaze viscerale distale. Un stent uretral, transrenal, percutan stîng este în loc.
Pacientul este văzut pe 1 august 1990 în clinică și se simte foarte bine. El se simte acum foarte bine, masa tumorală necrotică este ușor redusa în mărime.
Cazul 24: '
Acest pacient, femeie în vîrsta de 47 de ani este diagnosticată în ianuarie 1990. A fost realizata o rezecție gastrică și înlocuirea cu colon a esofagului (pentru a înghiți). Ea de asemenea a dezvoltat o
RO 112812 Bl tumoare intraperitoneala. I se dau chimioterapice șiîși pierde părul. Dr. Falk îi da minoxidil și acid hialuronic să aplice pe pielea capului și părul crește înapoi. Dr. Falk vede aceasta pacientă pe 6 iunie 1 99D și îi dă doze scăzute de floretin împreună cu căldura și acid hialuronic, indometacin în acid hialuronic și vitamina C în acid hialuronic. De la acest timp de tratament pacientă face o bună ameliorare. Ea cîștiga în greutate și nu mai simte mai departe nici o durere. Antigenul carcinoembrionic este scăzut la 26 nanograme/ml și scăde singur.
Cazul 25:
Acest bărbăt în vîrstă de 45 de ani este văzut de dr. Falk pe 1 martie 1988 și i se diagnostichează carcinom de pancreas. El este tratat cu DMSO și căldura împreună cu doze mici de chemoterapie. Dr. Falk îi injectează DMSO și alte medicamente în tumoră. Mai mult de 1 an mai tîrziu, acest pacient primește tratamente cu vitamina C și alți agenți în acid hialuronic. Acest pacient este acum în remisie. El nu este tratat în mai mult timp decît șase luni.
Cazul 26:
Dr Falk a văzut pe acest pacient femeie în vîrsta de 62 de ani în august 1989. Aceasta femeie a fost diagnosticată cu carcinom de pancreas. Ea este tratată cu mici doze de chemoterapie (5-FU și mitomicina) împreuna cu 300 mg deacid hialuronic și căldură. Ea avea tulburări de canale biliare. Ea este operată, dar tumoarea, nu este găsită și canalele biliare sunt cu -derivație. Pacienta este apoi tratata cu indometacin și vitamina C în acid hialuronic și tratamentele cu încălzire sunt stopate. în acest timp de tratament are loc un cîștig de greutate și nu se pune în evidența o tumoare semnificativa.
Cazul 27:
Acest pacient femeie, în vîrsta de 18 ani este tratata pentru o mononucleoza infecțioasa. Trei luni de testare a pacientei au dus la teste cu anticorpi lutecofile p..nituri. Pacienta nu avea energie. Pacientei i se dau 50 mg de vitamina C și 300 mg de acid hialuronic. în intervalul de 16 h de tratament i se mărește energia în mod dramatic și în doua sptamîni testul cu anticorpi heterofilici devine negativ.
Cazul 28:
Aceasta pacientă femeie de 65 ani ilustrează puncte importante. Chemoterapeuții care au tratat-o înainte nu recunosc că au distrus cea mai mare parte din tumoare. Ea a primit înainte chemoterapie. Totuși, deoarece tumoarea s-a sfărâmat, după cum dr.Falk trage concluzia acum că a existat acolo o retenție de fluid apos în zona tumorii (ei au trebuit să privească la ultrasunete pentru siguranță). Dr. Falk o vede și o tratează cu căldură, floretin, vitamina C, indometacin și ceva 5-FU, toate în acid hialuronic. (Conform doctorilor dinainte ea avea o tumora mare, după ce luase 5-FU. Deci ei stopau prin chemoterapie.) Pacienta arată acum mai bine, se simte mai bine și acolo nu mai sunt edeme.
Cazul 29:
Acest pacient femeie avea carcinom de ovare cu intermitent la completă obstrucție de intestine cu împachetarea intestinelor în tumoare și de asemenea cantități semnificative de fluid pleural. Exemplul cel mai izbitor al efectului de Lasix (furosemid) se petrece în următoarele circumstanțe. în aprilie 28 și 29 1990 pacienta a excretat un volum total de 2,450 I de urină timp de 48 h în ciuda administrării de 33% soluție de clorură de sodiu cu adăugare de clorură de potasiu la 40 mEq/l administrat la rata de 100125 ml pe ora. Greutatea corpului pacientei a fost de 40 kg. în timpul acestei perioade de timp pacienta primește 120200 mg de Lasix administrat intravenos. Pe 30 aprilie ea primește 40 mg de Lasix cu adăugare de 350 mg de acid hialuronic administrat timp de o jumătate de ora. Ea produce o diureza în următoarele 5 h de 2500 ml de urină. în timpul orelor de seară fără nici o adăugare de Lasix, urina scade dramatic și ea excretă numai 400 ml de urină de la 7:00 p.m. aprilie 30 la 7:00 a.m. 1 mai. La 7:30 a.m. ea primește 40 mg de Lasix în 300 mg de acid hialuronic administrat intravenos. Acest caz demonstrează faptul că chiar o insensibilitate relativă de furosemid
RO 112812 Bl (Lasix) poate fi depășită cu adăugare de acid hialuronic pentru a îmbunătăți pătrunderea medicamentului în zona potrivită. Un tip similar de fenomen este observat la folosirea la pacienți unde există așa-numitul “sindrom hepatorenal” și unde rinichiul stopează excreția urinei datorită lipsei ficatului de funcția adecvată. în aceste circumstanțe urina care iese poate descrește esențial la nivele zero. Aceasta poate fi efectuată în mod dramatic de furosemid (Lasix™) administrat intravenos în acid hialuronic, chiar dacă furosemidul (Lasix™) administrat el însuși nu a produs efecte.
Cazul 30:
La indivizi cu sănătate normală se observa că adăugind acid hialuronic la furosemid (Lasix™) administrat la o doza de 2Q mg intravenos cu 300 mg de acid hialuronic duce la o mărire a excreției de urina de 3 pîna la 5 ori comparat cu ceea ce se observă cu furosemidul (Lasix™) singur. Aceasta este citată ca evidentă că acidul hialuronic crește pătrunderea /permeația medicamentului și astfel să-i ușureze funcția.
Cazul 31:
Acest pacient cu chelie aplică minoxidil (Rogaine) topic la acest scalp. Crește păr minim sau puțin. Apoi se aplică minoxidil împreună cu acid hialuronic în mod continuu la fiecare 2 la 3 zile. Ca rezultat părul acestui pacient crește mai des și mai rapid.
Cazul 32:
Acșst pacient femeie în vîrsta de 32 de ani este diagnosticată ca avînd un sarcom epitelioid pe baza revizuirii clinicii Mayo. Istoricul acestei boli datează din 21 decembrie 1978, cînd ea a dezvoltat nodozitați în degetul inelar sting, care a fost excizat. Ea a avut episoade recurente de acest tip de problema cînd a avut o amputație a celui de-al patrulea deget de la mîna stânga. Ea a fost extensiv urmărită și investigată, după cum a fost descoperită că are noduli de același tip de boală în braț și o biopsie de nod limfatic axilar stîng a fost pozitivă în martie 1990 pentru sarcom epitelioid. La clinică Mayo ea a primit trei serii de chemoterapie cu mitomicină C, adriamicină, cisplatinum în doze mari, fără vreun răspuns. Ea a fost programată pentru amputație de sfert anterior pentru sarcom la brațul stîng și antebraț.
Aceasta pacientă este văzută de dr. Falk pe 25 iunie 1990 și tratată timp de trei zile cu căldură, floretin-acid hialuronic, vitamina C-acid hialuronic, metotrexat-acid hialuronic și de asemenea primește solumedrol. Ea nu are un răspuns clar la acest punct în timp și leziunile rămîn aceleași. Ea se întoarce pe 23 iulie și este tratata trei zile consecutiv cu o doza de floretin, aceeași doza de vitamina C-acid hialuronic și primește împreună cu naproxen și indometacin cu acid hialuronic, împreună subcutan și intravenos. Ea se întoarce acasă și primește Toredol™ (Sintexmedicament nesteroidic antiinflamator) intramuscular, pe o bază zilnică la o doză de 30-120 mg administrat o dată sau de două ori pe zi cu 100 mg de Hyal Pharmaceutical tip acid hialuronic.
Ea este reconsiderată în 20 august și are o descreștere dramatică în măsura bolii totale este mai mare de 50%. în fapt, la acest punct, biopsia ar fi trebuit să dea asigurare dacă există prezenta o tumoare viabilă. Planul de tratament este de a continuă cu Toredol™ și acid hialuronic.
Cu toate că pacienta are un minim de răspuns la căldura, floretin, chemoterapie convenționala cu adăugare de acid hialuronic cu aceste medicamente, ea are un excelent răspuns cu medicamente nesteroidice, antiinflamatorii folosind toate cele trei tipuri: Indometacin™ , naproxen și Toredol™ cînd se combină cu acid hialuronic ca un purtător/vehicul de pătrundere pentru a ușura pătrunderea în țesutul patologic urmărit. Ea are puține dintre efectele secundare standard care se petrec cu medicamente antiinflamatoare nesteroidice.
Cazul 33:
Acest bărbăt este diagnosticat ca avînd cancer gastric în 1988. Tumoarea este în treimea distală a esofagului joncțiunea gastroesofagiana. Un tub Celestin este plasat printr-o procedură abdominală intraoperatorie și suturat la curbura mică a stomacului.
RO 112812 Bl
Pacientul este tratat din ianuarie 1990 pîna cu trei luni în urmă (iunie 1990). Testele CAT repetate nu arată schimbări în situație; simptomatic el este complet bine. Cea mai recentă testare CAT este în 26 iunie 1990. Această ridică întrebări cu privire la o oarecare zonă în ficat; totuși examinări sonografice au sugerat ca acesta era de fapt omogen.
Pe 4 iulie el consumă hot dog” la un picnic. în timpul nopții se trezește cu o acută durere în partea stînga sus care nu este asociată cu greață sau vomă. După aceasta el are episoade de durere esențial în fiecare moment cînd consumă mîncare. Durerea este totdeauna aceeași, o simte în fața și în spatele abdomenului și tinde să se raspîndească pe amîndouă flancurile. Nu este niciodată asociată cu vreo lipsă de suplețe peritoneală directă, vomă, diaree sau febră și frisoane. Investigarea include un test CAT prealabil făcut exact opt zile înainte de izbucnirea durerii și o serie Gl în partea superioara.
Mai departe nu poate fi făcut un test CAT deoarece el este încă plin de bariu. Este important să se recunoască ca o doză semnificativă de Demerol exact îi calmează durerea. Examinarea mai departe este neremarcabilă. Nu se găsește nici un semn abdominal, toracic sau limfatic, care să sugereze vreo răspîndire a bolii. Dr. Falk îl revede la raze X cu un profesor de la Departamentul de Radiologie, Toronto General Hospital, Universitatea din Toronto. El sugerează că seriile Gl din partea superioară sunt un tablou clasic de suferința-a intestinului subțire. El spune că aceasta poate fi de la adeziuni fibroase sau de la boală neoplazică și în sfîrșit o combinație de ambele, deoarece este foarte comună cu adenocarcinomul de stomac. Cu toate acestea însămînțarile neoplazice sunt în mod necesar foarte mici, deoarece testul CAT prealabil nu arată nimic. Dr. Falk trateaza pacientul cu o combinație de antiinflamatoare nesteroidiene administrate intravenos cu acid hialuronic, împreună cu hipertermie și oncostatin, care este o combinație de floretin și acid hialuronic și realizează aproape imediat alinarea durerii. El poate acum să manînce fără să aibă simptome (recent a mîncat supă de homari la unul din restaurantele locale).
Dr. Falk îi dă de asemenea un supliment de probantin pe care el îl poate folosi, deoarece tipul de durere care se produce cu acest tip de adeziuni este de obicei alinat printr-un medicament anticolinergic. Dr. Falk îi sugerează de asemenea lui să reia o terapie mai departe și continuă cînd merge înapoi acasă, o combinație de Felden 10 mg b.i.d și naproxen 5DD mg direct cu supozitoare o dată pe zi și să ia zantac 150 g de două ori pe zi. în plus dr. Falk îi recomandă Vibramicina (Doxiciclina) 200 mg pentru o zi și 100 mg zilnic doză pentru 14 zile. Acesta este un agent antibacterial și de asemenea blochează intracelular și anaerobic glicoliza.
Biopsia recenta arata inflamarea cronică a treimii inferioare a esofagului (tub în esofag îndepărtat recent); cu toate acestea nu este găsit malign.
Cazul 34 :
Acest bărbat are o tumora majora sfărâmată și aceasta se întîmplă numai după ce chemoterapia este omisă de la regimul de tratament. Aceasta în mod semnificativ îi face lui mai multă boală; aceasta se reflectă numai la o extensie mică în termenii testelor funcției hepatice. Fosfataza alcalină este ridicată. El are un rău profund, slăbiciune, oboseală excesivă și pierderea poftei de mîncare. Aceasta este corectată cu folosirea intensiva de indometacin în acid hialuronic și programele de detoxifiere. El se restabilește și este semnificativ mai bine. Sub ultrasunete tumoarea se arată virtual total necrozată. Este acum prezent țesutul normal hepatic.
Cazul 35:
Acest barbat are un abces cronic în cavitatea pelviană, cu o obstrucție intestinala care necesită o operație pe 5 ianuarie 1990. în acest timp cavitatea este irigată și drenată prin perineu. El are un curs postoperator liniștit și părăsește spitalul în 18 ianuarie 1990. Totuși, după aceea are febră și fiindcă a avut o mare cavitate în pelvis, drenată acum prin partea anterioară inferioară a inciziei abdominale.
RO 112812 Bl
Aceasta s-a petrecut cu 2 săptămâni înainte de prezenta vizită.
Dr. Falk îl evaluează. Aceasta este o cavitate mare și se gîndea că va lua 46 de săptamîni să se închidă. Dr. Falk instituie zilnic irigații timp de 5 zile, lucrînd o săptamînă cu ampicilina, flagyl și acid hialuronic, folosind 5OO mg de ampicilină și 500 mg de flagyl. Aceasta este o formă benignă de tratament în contrast cu care dr. Falk ar fi folosit-o de obicei, care ar consta în irigarea și ambalarea zonei deschise.
Cînd 11 vede mai tîrziu, abcesul din cavitate este închis. Pacientul admite că îngrijitoarea care-l vizitează la sfîrșitul săptamînii are dificultatea de a pune un cateter în aceasta cavitate. Sîmbătă și duminică în fapt nu putea obține introducerea cateterului. Dr. Falk trage concluzia că aceasta cavitate are granulații de la baza “bottom up” dar s-au produs mai rapid decît se anticipa. în vederea faptului că aceasta este o cavitate cronică la un pacient care avea o problema cronică și depașea pelvisul acesta este un rezultat clar și neanticipat, cu o rezolvare mult mai bună și mai rapidă a abcesului cronic din cavitate decît anticipase. Dr. Falk instruiește pacientul să-l cheme dacă face tempratură după aceea. El are o senzație ușoară de mîncărime pe piele, pe care dr. Falk o consideră probabil o reacție la rece și pentru care îi dă un unguent să-l aplice zilnic.
Cazul 36:
□ femeie are leziune pe al 9-lea și al 12-lea nerv, care este se pare localizata exact lateral la baza craniului. Se considera de asemenea că ea poate să aibă metastaze în regiunea procesului dentoid și se face un test MRI pentru a încercă și demonstra aceasta. Se arată unele anormalități în zona respectivă. O testare CT a regiunii se dovedește nefolositoare. Pacientul este apoi îngrijit la “The Ontario Cancer Treatment and Research Foundation” și este găsit ca are un foarte avansat melanom malign și este externat din spital cu o prognoza fără speranță.
Mai tîrziu cei de la “The Ontario Cancer Treatment and Research
Foundation” sunt surprinși și bucuroși să găsească că ea răspunde necrezut de bine la imaginea mentală pozitivă și la tratamentul dr. Falk. Acesta implică hiprtermia și chemoterapia cu acid hialuronic. Dr. Falk folosește doze uzuale de carboplatin și mici doze de metotrexat în acid hialuronic. Pieptul ei apare acum clar și ea are unele leziuni persistente în ficat și rinichi, dar acestea pot fi sub un bun control. în timpul verii, limba a fost mai bună și nu a mai deviat la stînga. Totuși în timpul ultimelor 3-4 săptămâni lucrurile sunt deteriorate de la acest punct de vedere.
La o recentă examinare, examinarea neurologică este în întregime normală, cu excepția unui deficit (incomplet) pe partea stîngă a faringelui și o problemă cu unele fasciculații și atrofie de partea stîngă a limbii. Acest pacient este acum remarcabil bine.
Mai recent acestei femei i s-a administrat acid hialuronic (300 mg zilnic) NSAID și vitamina C (50 g zilnic). Pacienta pare acum sa fie clara de tumoare.
Cazul 37:
Acest bărbat are un mesotheliom ca urmare a rezecției chirurgicale și apoi tratament adjuvant. Sunt acum șapte ani de la diagnosticul inițial. în primăvară acestui an el a dezvoltat o revenire în timp ce se afla în Florida. Cu toate că dr. Falk face biopsie de trei ori, nu obține niciodată diagnostic de malignitate pe celule. Totuși clinic situația este foarte clară din testul CAT, testul pentru funcția ficatului și ultrasunete. Acest pacient este tratat cu floretin în acid hialuronic și căldura în zona. Inițial el nu dă răspuns major. Totuși la ultima ocazie el nu primește chemoterapie ci numai floretin în acid hialuronic cu o doză mare de acid hialuronic.
El are un răspuns major și are probleme cu acumulare de lichid, dr. Falk consideră secundar la tumoarea sfarîmată. Tumoarea sfarîmată este clară evaluării sonografice, aici este lichefierea actuală a tumorii. în timpul acestei stări el este tratat o zi cu hipertermie și primește floretin în acid hialuronic. Totuși el necesită un tratament adițional de două zile de
RO 112812 Bl tratament cu vitamina C în acid hialuronic pentru a ajuta detoxifierea. El primește de asemenea adițional diuretice Lasix™ (furosemid) cu acid hialuronic. Creatinina lui, care era 400 mmoli/l descrește la 155 mmoli/l (testele de funcționare a rinichiului merg de la înalt la aproape normal], Dr. Falk nu gîndește că pacientul va necesita o terapie majora mai departe deoarece dr. Falk gîndește că majoritatea din aceasta tumoare a fost distrusă, printrun răspuns imun propriu, anticorpii și mediatorii solubili fiind să intre în tumoare prin acidul hialuronic. în iulie 1990 se produc ascite moderate (fluide în corp). Pacientul primește furosemid (Lasix™ ) și acid hialuronic, indometacin și acid hialuronic. Descărcările de urină ale pacientului se măresc substanțial și problema se clarifică.
Cazul 38:
□ femeie de 37 de ani avea un carcinom de cervix, care era de clasa III B la timpul diagnosticului. Ea a fost tratată cu radiații la Cross Cancer Centre, fără succes și s-a dezvoltat mai departe creșterea tumorii, care a fost diagnosticată aproximativ 1 la 9 luni după radioterapie. Ea a fost văzută de dr. Walde de la Spitalul Sault Ste. Mărie. El i-a administrat epirubicin, cisplatin în doze mari și s-a produs regresia tumorii după cum s-a constatat prin examen intravaginal și biopsie, dar aparent există acolo o redezvoltare și înrăutățirea durerii cu obstrucție ureterică parțială demonstrată după cum, s-a dovedit printr-o testare CT a abdomenului și pelvisului făcută la 28 iunie 1990.
La laparotomie pacientul avea o tumoare extensivă cu zone mari de necroza, dar tumoarea se extindea și implică artera și vena iliacă comuna stânga, producînd obstrucția venei, Tumoarea era considerată nerezecabilă prin tratament chirurgical, datorită extinderii ei în pelvisul fals și adevărat la peretele pelvian. Aceasta a fost dovedită prin metoda urologică și două metode generale oncologice, chirurgicale.
Din acest motiv și datorită iminenței obstrucției rectale, s-a făcut o colostomie.
în plus examenul chirurgical urologic a stabilit o conduită ileală. Acest pacient a avut dureri cumplite cîteva săptămâni înainte și după procedura chirurgicală. Aceasta a necesitat doze mari de morfină intravenos cu numai parțial central al durerii. Pe 8 iulie s-a observat că are o reacție febrila majoră și s-a făcut un test CAT care a arătat în acea zi un abces în pelvisul stîng. Acesta a fost drenat sub localizarea testului CATși pacientul a fost pus pe antibiotice, Cu numai o slabă îmbunătățire a simptomelor sale de infecție.
Ea este adusă la dr. Falk miercuri 11 iulie. Ea primește 1 mg de ampicilina prin cateterul de drenare pentru abces cu 500 mg de acid hialuronic. în plus ea primește 1 mg de ampicilină intravenos și ancef și flagyl sistemic în 500 mg “Life Core™” acid hialuronic. Ea primește de asemenea 100 mg de indometacin cu 500 mg “Life Core™” acid hialuronic, intravenos, în 24 h durerea descrește dramatic, toate simptomele de infecție sunt eliminate și drenarea din cavitatea abcesului este aproape stopată. Piciorul stîng masiv mărit datorită obstrucției venoase și limfatice este îmbunătățit aproape la dimensiunea normală, într-o perioadă de timp de 12 ore. Pacientul este apoi tratat mai departe cu același regim în următoarele trei zile ducînd la o alinare totală a durerii și continuă îmbunătățirea stării sale la punctul cînd poate fi scoasă din spital pe 18 iulie, fără terapie antibiotică. Analgezicele sistemice cu morfină sunt eliminate. Nu se mai face hipertermie și nici chimioterapie citostatică și/sau oncostatin (floretin) nu se mai utilizează la pacientă. Ea primește terapie antioxidantă cu acid hialuronic concomitent cu indometacin -acid hialuronic.Acest pacient demonstrează o foarte dramatică îmbunătățire demonstrînd că indometacin -acid hialuronic este cel care țintește specific în țesutul patologic îmbunătățind funcția macrofagă în acest loc și permițînd sistemului imunitar al corpului să realizeze distrugerea potrivită a tumorii.
RO 112812 Bl
Cazul 39:
Un pacient bărbăt suferind de SIDA (HIV) este tratat cu indometacin (NSAID), vitamina C, interferon și DMSO și/sau acid hialuronic și neașteptat pacientul are o stare îmbunătățită.
Cazul 40:
Un pacient bărbăt suferă de cifoza cu dureri constante în spate. Luînd analgezice pe cale orală și frecându-și spatele cu preparate își ușura puțin durerea de spate. Cînd i se aplică NSAIDS în acid hialuronic (hialuronat de sodiu) direct pe spate, durerea de spate se ușurează și dispare. Cu indometacin (dizolvat în N-metil glucamin) și naproxen împreună dizolvate în acid hialuronic, pacientul încearcă efecte secundare. Totuși cu Toradol™ (+/-) sub formă de sare de trometamin de ketorolat - un inhibitor de prostaglandină - de biosinteza, analgezic și antiinflamator, durerea de spate se ușurează și dispare și nu mai sunt efecte secundare.
Cazul 41:
Acest pacient bărbăt este diagnosticat cu SIDA (HIV) și ca un posibil rezultat al acestuia o dezordine neoplazică nedeterminată în plamîni. înainte de tratament, pacientul era aproape de moarte; celulele albe numărau 1,4 x 109 /litru. Pacientul este tratat intravenos cu indometacin (300 mg) vitamina C (50 g zilnic) și acid hialuronic (sodium hialuronat) (300 mg). După tratament plachetele sanguine ale pacientului cresc la 65 x 109 /litru și celulele albe cresc la 108,2 x 1D9 /litru. Limfocitele sale se dublează.
în continuare s-au efectuat a serie de teste în conformitate cu invenția.
TESTE în continuare, testele au fost conduse pe animale (șoareci) cu rezultate care vor indică activitatea îmbunătățită a antibioticelor cu acid hialuronic·.
S-a folosit un model de șoarece cu abces. Au fost inserate palete de bacteri pe pîntecele șoarecelui și apoi șoarecii au fost tratați după cum s-a indicat. în acest model activitatea terapeutică a gentamicinei a fost comparată cu gentamicină în acid hialuronic rezultatele demonstrînd o îmbunătățire statistică semnificativă a combinației fața de antibioticul singur. Cu privire la aceasta în situații refractare la antibiotice au fost necesare numai doze mici de antibiotice ca un rezultat al antibioticului cînd este administrat cu acidul hialuronic. A se vedea fig. 1/1 din desene.
în alt test pe animale cu grefări de la specii de șoareci de ALI (albi) la specii de șoareci Lawis (albi) îmbunătățirea supraviețuirii grefării a fost găsită prin combinații de supresori imuni și acid hialuronic (HA) administrat la șoareci tulpina Lewis. Supraviețuirea grefei depinde în mare parte de capacitatea de a reprima respingerea grefei cu agenți imunosupresori, optimum de activitate a acestor agenți fiind rareori realizată, deoarece ei nu furnizează la locul grefei concentrații suficiente; combinațiile de agent cu acidul hialuronic depășesc această dificultate. S-a folosit un model de rezecție a grefei de piele la un șoarece standard. S-a folosit ca agent imunosupresor ciclosporina. Rezultatele indică că acidul hialuronic mărește în mod semnificativ supraviețuirea grefei indusă de ciclosporina.
RO 112812 Bl
Graficul supraviețuirii la diferite tratamente iulie 1990
CYA + HA # zile CYA # zile
1 20 7 20
2 19 8 20
3 19 9 20
4 20 10 19
5 19 11 19
6 20 12 20
13 21 20 19
14 19 21 17
15 18 22 14
16 20 23 14
17 20 24 14
18 20 25 19
19 20
fel 19,615 17,917
SE 0,213 0,723
CYA + HA vs. CYA = P valoare acele ANOVA =0,05 (0,0287)
LSDMRT = 0,05
CYA = Cyclosporina
HA = Acid hialuronic
Deoarece pot fi făcute multe schimbări la invenție fara a se îndepărtă de scopul invenției, se intenționează ca toate materialele conținute aici sa fie interpretate ca ilustrative ale invenției și nu sa-i limiteze sensul.

Claims (6)

  1. Revendicări
    1. Metodă de tratament a unor stări sau boli la om în terapie, caracterizată prin aceea că se administrează un agent medicinal -și/sau terapeutic (componentul 1), într-o cantitate eficientă, pentru tratarea respectivei stări sau boli, în asociere cu un acid hialuronic, și/sau săruri acceptabile farmaceutic, ale acestuia și/sau omologi analogi, derivași, complecși, esteri și subunitățide acid hialuronic (component 2) într-o doză cuprinsă între ΙΟΙ 000 mg/7D kg corp și nu mai mult de 3D0D mg/7D kg corp, administrarea realizânu-se pe cale orală, injectabil, intravenos, intraperitoneal, intratumoral, subcutanat, irigare, intrarectal, sau topic și în care masa moleculară a componentului^) este mai mică decât 750.000 daltoni.
  2. 2. Metodă de tratament a unor stări sau boli la om, în terapie, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că componentul (2) este de preferință hialuronat de sodiu.
  3. 3. Metodă de tratament a unor stări sau boli, la om în terapie, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că masa moleculară a componentului (2) este mai mare decât 150.000 daltoni.
  4. 4. Metodă de tratament a unor stări sau boli la om, în terapie, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că componentul (1) este un medicament/agent ales dintr-un grup alcătuit din vitamina C, agenți chimioterapeutici sau anticancer cum ar fi adriamicin, carbaplatinum, fluoridzin, floretin, metotrexan, 5-Floroacil (5-FU), calciu-leucovorin, metil CCNU, mitomicin, vinblastin, bleomicin, novantrone și/sau combinații ale acstora, antiinflamatori nesteroidieni aleși dintre indometacin, naproxen, toradol (sare trometamină de chetoralac) și/sau combinații
    RO 112812 Bl ale acestora, antibiotice alese dintre ampicilina, flagil, cheflosporin, ancei, gentamicină și/sau combinații ale acestora, acestora cum ar fi nonilfenoxi polietoxi etanol[nonoxinol-9), diuretice cum 5 ar fi furosemid, imunosupresoare cum ar fi ciclosporina, alfa-interferon și/sau combinații ale acestora.
  5. 5. Metodă de tratament a unor stări sau boli la om, în terapie, conform 10 revendicării 1, caracterizată prin aceea că componentul (1) este un antiinflamator nesteroidian (NSAID) într-un exces de doză, administrat sistemic și în asociere cu componentul (2) care este acidul hialuronic 15 sau o sare acceptabilă farmaceutic al acestuia, cum este hialuronat de sodiu, componentul (2) având o masă moleculară mai mică decât 75O.OOOdaltoni și fiind administrat într-o cantitate suficientă pentru a asigura în organism o doză de peste 2OO mg/70 kg corp, dar mai mică decât 3000 mmmg/70 kgcorp.
  6. 6. Compoziție farmaceutică, utilizată pentru aplicarea metodei de tratament descrisă în revendicarea 1, caracterizată prin aceea că este constituită din componentul (1) în doza terapeutică uzuală și componentul (2] într-o doză cuprinsă între 10-1000 mg/70 kg corp și mai mică decât 3000 mg/70 kg corp, iar raportul dintre cei doi componență este cuprins între 10/600 și 4000/10 și în care masa moleculară a componentului (2) este mai mare decât 150.000 daltoni dar mai mică decât 750.000 dalton
RO148511A 1989-09-21 1990-09-18 Metoda de tratament al unor stari sau boli si compozitie pentru aceasta RO112812B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA000612307A CA1340994C (en) 1989-09-21 1989-09-21 Treatment of conditions and disease
PCT/CA1990/000306 WO1991004058A2 (en) 1989-09-21 1990-09-18 Treatment of conditions and disease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO112812B1 true RO112812B1 (ro) 1998-01-30

Family

ID=4140639

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO148511A RO112812B1 (ro) 1989-09-21 1990-09-18 Metoda de tratament al unor stari sau boli si compozitie pentru aceasta

Country Status (26)

Country Link
US (14) US6069135A (ro)
EP (2) EP0445255B2 (ro)
JP (1) JP3256761B2 (ro)
KR (1) KR920700697A (ro)
CN (1) CN1101228C (ro)
AP (1) AP175A (ro)
AT (2) ATE227587T1 (ro)
AU (3) AU6433090A (ro)
BR (1) BR9006924A (ro)
CA (2) CA1340994C (ro)
DE (2) DE69024039T3 (ro)
DK (2) DK0445255T4 (ro)
ES (2) ES2080837T5 (ro)
FI (1) FI912470A0 (ro)
HK (2) HK44797A (ro)
HU (2) HU220758B1 (ro)
IL (1) IL95745A (ro)
IN (1) IN171745B (ro)
LT (1) LT3545B (ro)
NO (1) NO911952L (ro)
RO (1) RO112812B1 (ro)
RU (1) RU2146139C1 (ro)
SG (1) SG49658A1 (ro)
SK (1) SK459890A3 (ro)
WO (1) WO1991004058A2 (ro)
ZA (1) ZA907564B (ro)

Families Citing this family (237)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1340994C (en) * 1989-09-21 2000-05-16 Rudolf Edgar Dr. Falk Treatment of conditions and disease
EP0589871B1 (en) * 1990-02-13 2000-04-26 Ethicon, Inc. Peritoneal induced medicaments
CA2061566C (en) * 1992-02-20 2002-07-09 Rudolf E. Falk Treatment of disease employing hyaluronic acid and nsaids
US5639738A (en) * 1992-02-20 1997-06-17 Hyal Pharmaceutical Corporation Treatment of basal cell carcinoma and actinic keratosis employing hyaluronic acid and NSAIDs
CA2061703C (en) * 1992-02-20 2002-07-02 Rudolf E. Falk Formulations containing hyaluronic acid
DE69125595T2 (de) * 1990-10-18 1997-11-13 Shiseido Co. Ltd., Tokio/Tokyo Kombination von hyaluronsäure mit einem medizinischen bestandteil, und seine herstellung
US5733891A (en) * 1990-10-18 1998-03-31 Shiseido Co., Ltd. Compound for medicinal ingredient and hyaluronic acid and process for producing the same
US5629287A (en) * 1991-01-18 1997-05-13 University College London Depot formulations
US5610148A (en) * 1991-01-18 1997-03-11 University College London Macroscopically oriented cell adhesion protein for wound treatment
CA2062659A1 (en) * 1991-03-12 1992-09-13 Yasutaka Igari Composition for sustained-release of erythropoietin
US5416071A (en) * 1991-03-12 1995-05-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Water-soluble composition for sustained-release containing epo and hyaluronic acid
US6432405B1 (en) * 1991-03-15 2002-08-13 Duke University Method of inhibiting HIV infection with CD44 and anti-CD44 antibodies
WO1994007505A1 (en) * 1991-07-03 1994-04-14 Norpharmco Inc. Use of hyaluronic acid and forms to prevent arterial restenosis
US5990095A (en) * 1991-07-03 1999-11-23 Hyal Pharmaceutical Corporation Use of hyaluronic acid and forms to prevent arterial restenosis
US5817644A (en) * 1991-07-03 1998-10-06 Hyal Pharmaceutical Corporation Targeting of dosages of medicine and therapeutic agents
US6022866A (en) * 1991-07-03 2000-02-08 Hyal Pharmaceutical Corporation Use of hyaluronic acid and forms to prevent arterial restenosis
CA2079205C (en) * 1992-09-25 1998-02-10 Rudolf Edgar Falk Use of hyaluronic acid and forms to prevent arterial restenosis
CA2122519C (en) * 1994-04-29 2001-02-20 Rudolf Edgar Dr. Falk Cancer treatment and metastasis prevention
DE69227607T2 (de) * 1991-07-10 1999-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd Arzneimittel auf Basis von Hyaluronsäure
FR2686899B1 (fr) * 1992-01-31 1995-09-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux polypeptides biologiquement actifs, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
CA2061567C (en) * 1992-02-20 1998-02-03 Rudolf E. Falk Use of hyaluronic acid to repair ischemia reperfusion damage
CA2130762C (en) * 1994-08-24 1999-07-06 Eva Anne Turley Treatment of disease and conditions associated with macrophage infiltration
US5438075A (en) 1993-03-30 1995-08-01 Skubitz; Keith M. Oral glutamine to reduce stomatitis
CA2094203A1 (en) * 1993-04-16 1994-10-17 Derek A. Willoughby Inhibition of angiogenesis
PT1155689E (pt) * 1993-07-19 2007-01-31 Angiotech Pharm Inc Composições anti-angiogenicas e metodos de utilização
JPH10504828A (ja) * 1994-08-30 1998-05-12 ハイアル ファーマスティカル コーポレイション 細胞活性調整のためのヒアルロン酸およびその誘導体
KR100517210B1 (ko) * 1994-12-12 2006-06-07 오메로스 코포레이션 통증,염증및경련억제용관주용액
EP0799051B1 (en) * 1994-12-12 2005-07-27 Omeros Corporation Irrigation solution and use thereof for perioperatively inhibiting pain, inflammation and spasm at a wound
US7091181B2 (en) 1994-12-12 2006-08-15 Omeros Corporation Method of inhibition of pain and inflammation during surgery comprising administration of soluble TNF receptors
US6492332B1 (en) 1995-12-12 2002-12-10 Omeros Corporation Irrigation solution and methods for inhibition of tumor cell adhesion, pain and inflammation
CA2154103C (en) * 1995-07-18 1998-02-24 Samuel Simon Asculai Treatment of mucous membrane disease, trauma or condition and for the relief of pain
US6013641A (en) * 1995-09-28 2000-01-11 Sangstat Medical Corporation Use of hyaluronic acid as an immunosuppressant
CN1209068A (zh) * 1995-10-23 1999-02-24 海欧制药澳大利亚有限公司 作为基因治疗所用的dna载体的透明质酸及治疗异常视网膜血管化的vegf反义dna
US5652273A (en) * 1995-11-30 1997-07-29 Henry; James Reduction of hair growth
EP0869798A1 (en) * 1995-12-01 1998-10-14 Hyal Pharmaceutical Corporation Targeting of dosages of medicine and therapeutic agents and other glycosaminoglycans (gags)
BR9509985A (pt) 1995-12-12 1998-11-03 Omeros Med Sys Inc Solução para irrigação e método para inibição de dor inflamação e esparmo
US6413961B1 (en) 1995-12-12 2002-07-02 Omeros Medical Systems, Inc. Irrigation solution and method for inhibition of pain and inflammation
CA2166155C (en) * 1995-12-27 2008-02-05 Eva Anne Turley Agents binding to hyaluronic acid binding domains and the use thereof
IL124977A0 (en) 1996-01-11 1999-01-26 Hyal Pharma Corp Oral administration of effective amounts of forms of hyaluronic acid
US6875753B1 (en) * 1996-03-14 2005-04-05 The Governors Of The University Of Alberta Methods for cell mobilization using in vivo treatment with hyaluronan (HA)
US20050113335A1 (en) * 1996-04-02 2005-05-26 Pilarski Linda M. Methods for cell mobilization using in vivo treatment with hyaluronan (HA)
US5939047A (en) * 1996-04-16 1999-08-17 Jernberg; Gary R. Local delivery of chemotherapeutic agents for treatment of periodontal disease
US6787530B1 (en) * 1996-08-23 2004-09-07 Monash University Use of pregnane-diones as analgesic agents
AU740111B2 (en) 1996-09-27 2001-11-01 Jagotec Ag Hyaluronic drug delivery system
US6451784B1 (en) * 1996-12-30 2002-09-17 Battellepharma, Inc. Formulation and method for treating neoplasms by inhalation
CA2205692A1 (en) * 1997-05-16 1998-11-16 Hyal Pharmaceutical Corporation Method of administration for a therapeutic agent utilizing suitable forms of hyaluronic acid and combinations with electroporation
CA2205771C (en) * 1997-05-22 2002-05-14 Hyal Pharmaceutical Corporation Improved delivery of disease modifiers
US6123957A (en) * 1997-07-16 2000-09-26 Jernberg; Gary R. Delivery of agents and method for regeneration of periodontal tissues
US5938658A (en) * 1997-12-02 1999-08-17 Tu; Hosheng Device and methods for treating canker sores by RF ablation
US6017545A (en) * 1998-02-10 2000-01-25 Modi; Pankaj Mixed micellar delivery system and method of preparation
US7070799B1 (en) 1998-02-10 2006-07-04 Generex Pharmaceuticals, Inc. Method for administering insulin to the buccal region
JP4470321B2 (ja) 1998-04-03 2010-06-02 味の素株式会社 抗腫瘍剤
US7799766B2 (en) * 1998-04-08 2010-09-21 Theta Biomedical Consulting & Development Co., Inc. Composition for treating hormonally-dependent cancers
US6984667B2 (en) * 1998-04-08 2006-01-10 Theta Biomedical Consulting And Development Co. Synergistic proteoglycan compositions for inflammatory conditions
GB9810127D0 (en) * 1998-05-13 1998-07-08 Ml Lab Plc Prevention of surgical adhesions
US6391861B1 (en) 1998-05-14 2002-05-21 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method for the prevention of tissue elastic fiber injury
US6663874B2 (en) 1998-11-02 2003-12-16 Victor Stevens Composition to alleviate pain and topical method of applying same
EP1140006B1 (de) * 1998-12-23 2003-07-23 Esparma GmbH Mittel zum schutz der haut enthaltend hydrolysierte hyaluronsäure
AU773984B2 (en) * 1999-01-13 2004-06-10 Alchemia Oncology Pty Limited A composition and method for the enhancement of the efficacy of drugs
JP4790911B2 (ja) * 1999-01-13 2011-10-12 アルケミア オンコロジー ピーティワイ リミテッド 薬物の効力を増強するための組成物および方法
JP2002536323A (ja) * 1999-02-04 2002-10-29 ジェンザイム コーポレーション 膿瘍形成の予防
DK1091750T3 (da) * 1999-02-26 2009-12-21 Maas Biolab Llc Cerebrospinalt og vaskulært farmaceutisk præparat og fremgangsmåde til fremstilling heraf
WO2000069470A2 (en) * 1999-05-17 2000-11-23 Aesgen, Inc. Improved cellular uptake of bioactive agents
JP4450456B2 (ja) * 1999-09-27 2010-04-14 株式会社マルハニチロ水産 皮脂産生抑制剤
SE9904121D0 (sv) * 1999-11-15 1999-11-15 Gustaf Jederstroem Hydrophobe biomolecular structure
DK1238070T3 (da) * 1999-12-13 2007-12-03 Bioniche Life Sciences Inc Terapeutisk anvendelige syntetiske oligonucleotider
US7125858B2 (en) * 1999-12-28 2006-10-24 Bioniche Life Sciences Inc. Hyaluronic acid in the treatment of cancer
GB0003048D0 (en) * 2000-02-11 2000-03-29 Dealler Stephen F The therapeutic use of polysulphonated polyglycosides or other polyanionic compounds in autism
PT1142566E (pt) 2000-04-07 2004-02-27 Medidom Lab Formulacao oftalmica topica na forma de uma solucao aquosa e uso de uma ciclosporina em associacao com acido hialuronico ou um de seus sais e com polisorbato 80
US20050100991A1 (en) * 2001-04-12 2005-05-12 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
CA2405701A1 (en) * 2000-04-12 2001-10-25 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
AU2001257022B2 (en) * 2000-04-13 2005-02-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Abeta 42 lowering agents
JP2004513071A (ja) * 2000-05-23 2004-04-30 ザ・トラスティーズ・オブ・コロンビア・ユニバーシティ・イン・ザ・シティ・オブ・ニューヨーク 肺の弾性繊維損傷に関連した呼吸器疾患の治療方法
US6221166B1 (en) 2000-06-07 2001-04-24 Simplus Systems Corporation Multi-thermal zone shielding apparatus
AU9407501A (en) * 2000-06-23 2002-04-22 Medigenes Agent for reduction of scar formation by using wound alkalinization
AUPQ879500A0 (en) 2000-07-14 2000-08-10 Meditech Research Limited Hyaluronan as cytotoxic agent, drug presensitizer and chemo-sensitizer in the treatment of disease
US9066919B2 (en) * 2000-07-14 2015-06-30 Alchemia Oncology Pty Limited Hyaluronan as a chemo-sensitizer in the treatment of cancer
US7285284B2 (en) * 2000-09-08 2007-10-23 Kuhnau Stephen C Cosmetic composition, method of use and method of making
CA2423585A1 (en) * 2000-09-26 2002-04-04 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Analgesic and glucosamine compositions
US6924273B2 (en) * 2000-10-03 2005-08-02 Scott W. Pierce Chondroprotective/restorative compositions and methods of use thereof
HUP0303719A2 (hu) * 2000-10-16 2004-03-01 Neopharm, Inc. Mitoxantron hatóanyag-tartalmú liposzómás gyógyszerkészítmények és eljárás az előállításukra
CA2428753C (en) * 2000-11-17 2013-05-21 Idenix (Cayman) Limited Methods for inhibiting the transmission of hiv using topically applied substituted 6-benzyl-4-oxopyrimidines
CN1131036C (zh) * 2001-02-28 2003-12-17 中国人民解放军第三军医大学 N－乙酰－d－氨基葡萄糖在制备抑制放化疗副反应药物中的应用
US20020172712A1 (en) * 2001-03-19 2002-11-21 Alan Drizen Antiemetic, anti-motion sustained release drug delivery system
US20020176841A1 (en) * 2001-03-19 2002-11-28 Praecis Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical formulations for sustained release
US20060198815A1 (en) * 2001-03-19 2006-09-07 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained release
JP5024497B2 (ja) * 2001-03-27 2012-09-12 キユーピー株式会社 経口用肌改善剤、肌改善方法及び肌改善用食品組成物
US8403954B2 (en) 2001-05-22 2013-03-26 Sanostec Corp. Nasal congestion, obstruction relief, and drug delivery
AU2002310122A1 (en) * 2001-05-25 2002-12-09 Human Genome Sciences, Inc. Chemokine beta-1 fusion proteins
US20030027867A1 (en) * 2001-06-29 2003-02-06 Myriad Genetics, Incorporated Use of R-NSAID compounds for anti-HIV treatment
JP4537057B2 (ja) * 2001-08-14 2010-09-01 テルアビブ・ユニバーシティ・フューチャー・テクノロジー・デベロップメント・エルピー 脂質化グリコサミノグリカン粒子ならびに診断及び処置のための薬物及び遺伝子送達におけるその使用
AU2002325635C1 (en) * 2001-08-27 2008-09-25 Alchemia Oncology Pty Limited Improved therapeutic protocols
CA2458856C (en) * 2001-08-27 2011-02-15 Meditech Research Limited Improved therapeutic protocols
JP4335005B2 (ja) * 2001-10-18 2009-09-30 生化学工業株式会社 炎症性腸疾患処置剤
EP1443944A1 (de) * 2001-11-12 2004-08-11 Johannes Reinmüller Pharmazeutische anwendungen von hyaluronsäure-präparaten
US6806259B2 (en) 2001-12-21 2004-10-19 Soft Gel Technologies, Inc. Hyaluronic Acid in soft gel form
CA2471363C (en) * 2001-12-21 2014-02-11 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
RU2213557C2 (ru) 2001-12-26 2003-10-10 Закрытое акционерное общество "Аксис" Фармацевтическая композиция, обладающая тромболитическими, противовоспалительными и цитопротективными свойствами
US7993390B2 (en) * 2002-02-08 2011-08-09 Boston Scientific Scimed, Inc. Implantable or insertable medical device resistant to microbial growth and biofilm formation
US6887270B2 (en) 2002-02-08 2005-05-03 Boston Scientific Scimed, Inc. Implantable or insertable medical device resistant to microbial growth and biofilm formation
US8506647B2 (en) * 2002-02-14 2013-08-13 Boston Scientific Scimed, Inc. System for maintaining body canal patency
EP1480656A4 (en) * 2002-02-15 2007-07-18 Res Dev Foundation ADENOVIRAL TRANDUCTION INDUCED BY HYALURONIC ACID
FR2836336B1 (fr) * 2002-02-26 2004-08-27 Diana Ingredients Utilisation dans un traitement cosmetique d'une fraction phenolique riche en dihydrochalcones
WO2003075943A2 (en) * 2002-03-06 2003-09-18 The Medical Research And Education Trust Botanical extract compositions with anti-cancer or phytoestrogenic activity comprising wogonin, isoliquiritigenin and/or coumestrol
EP1507543A4 (en) * 2002-05-09 2006-07-26 Cambridgemed Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF WOOD WITH BLOOD PLASMA OR SERUM
ITMI20020986A1 (it) * 2002-05-10 2003-11-10 Acraf Composizione a base di diclofenac per il trattamento topico di affezioni del cavo orofaringeo
CN103638040A (zh) * 2002-07-03 2014-03-19 派瑞克科学公司 透明质酸组合物以及使用方法
JP4664071B2 (ja) * 2002-08-01 2011-04-06 エーザイ コーポレーション オブ ノース アメリカ グルタミンによるガンの改良治療
US20040253296A1 (en) * 2002-09-11 2004-12-16 Martin Kenneth A. Food bar for treating musculoskeletal disorders
US6660308B1 (en) 2002-09-11 2003-12-09 Kenneth A. Martin Beverage and additive for the ill
US6979458B1 (en) 2002-09-11 2005-12-27 Kenneth A. Martin Beverage and additive for wellness
US6900173B2 (en) * 2002-09-11 2005-05-31 Kenneth A. Martin Perioperative multivitamin protein bar for use in preparing an individual for fast surgical recovery
US20040253227A1 (en) * 2002-09-11 2004-12-16 Martin Kenneth A. Perioperative multivitamin protein beverage and additive for use in preparing an individual for fast surgical recovery
US20040254095A1 (en) * 2002-09-11 2004-12-16 Martin Kenneth A. Supplement for treating musculoskeletal disorders
DE10246340A1 (de) * 2002-10-04 2004-04-29 Wohlrab, David, Dr. Kombinationspräparat aus Hyaluronsäure und mindestens einem Lokalanästhetikum und dessen Verwendung
WO2004071431A2 (en) * 2003-02-05 2004-08-26 Myriad Genetics, Inc. Method and composition for treating neurodegenerative disorders
US6946551B2 (en) 2003-03-12 2005-09-20 New Life Resources, Llc Preparation of hyaluronic acid from eggshell membrane
US20040180025A1 (en) * 2003-03-12 2004-09-16 New Life Resources, Llc Therapeutic, nutraceutical and cosmetic applications for eggshell membrane and processed eggshell membrane preparations
US20080063677A1 (en) * 2004-03-10 2008-03-13 New Life Resources, Llc Therapeutic, nutraceutical and cosmetic applications for eggshell membrane and processed eggshell membrane preparations
US20050136126A1 (en) * 2003-03-17 2005-06-23 Cambridgemed, Inc. Agent for reduction of scar formation by using wound alkalinization
JP4212970B2 (ja) * 2003-06-30 2009-01-21 株式会社キーエンス 安全リレーシステム
JP2007528857A (ja) * 2003-07-11 2007-10-18 ミリアド ジェネティクス， インコーポレイテッド アルツハイマー病の処置のための薬学的方法、投与レジメンおよび投薬形態
US6913968B2 (en) * 2003-07-30 2005-07-05 International Business Machines Corporation Method and structure for vertical DRAM devices with self-aligned upper trench shaping
US8236794B2 (en) * 2003-09-29 2012-08-07 Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie Treatment of mesothelioma
KR20070009527A (ko) * 2003-09-30 2007-01-18 신테스 아게 츄어 정형외과 인플란트의 항균성 히알루론산 코팅
HUP0303313A2 (hu) * 2003-10-09 2005-07-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Transzdermális gyógyszerkészítmények
US20050196455A1 (en) * 2003-10-27 2005-09-08 Jianbing Chen Suspension delivery system for the sustained and controlled local release of pharmaceuticals
US20050100537A1 (en) * 2003-11-10 2005-05-12 Evans Gregory S. Methods and kits for reducing cellular damage, inhibiting free radical production, and scavenging free radicals in mammals
US20050147570A1 (en) * 2004-01-06 2005-07-07 Nordsiek Michael T. Methods of administering diclofenac compositions for treating photodamaged skin, rosacea and/or acne
US20070053963A1 (en) * 2004-01-13 2007-03-08 Hotchkiss Robert N Drug delivery to a joint
DE102004002001A1 (de) * 2004-01-14 2005-08-11 Reinmüller, Johannes, Dr.med. Mittel zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
US20050186269A1 (en) * 2004-02-25 2005-08-25 Udell Ronald G. Stabilized feverfew formulations
US8580315B2 (en) * 2004-03-10 2013-11-12 Esm Technologies, Llc Anti-inflammatory activity of eggshell membrane and processed eggshell membrane preparations
US7699783B2 (en) * 2004-04-08 2010-04-20 Techniscan, Inc. Method for imaging and treating a breast
US20070293538A1 (en) * 2004-04-13 2007-12-20 Myriad Genetics, Incorporated Pharmaceutical Composition And Methods For Treating Neurodegenerative Disorders
AR051429A1 (es) * 2004-04-20 2007-01-17 Stenti De Pirillo Haydee A Composicion farmaceutica ozonizada y metodos para obtenerla
KR20070004036A (ko) * 2004-04-29 2007-01-05 키스톤 리테이닝 월 시스템스, 아이엔씨 벽, 옹벽 및 그 외 유사한 것을 위한 베니어
EP1765365A4 (en) * 2004-06-22 2008-02-20 Pro Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE COMMON RELEASE OF ANTICROBIAL AGENTS, ANTIANGIOGENIC MEDICINAL PRODUCTS AND POLYSACCHARIDES
DE102004030155B4 (de) * 2004-06-22 2020-04-23 Robert Bosch Gmbh Dosiervorrichtung und Verfahren zum Betrieb derselben
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020853A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
EP1781305A2 (en) * 2004-08-13 2007-05-09 Angiotech International Ag Compositions and methods using hyaluronic acid and hyaluronidase inhibitors
US7414021B2 (en) * 2004-10-01 2008-08-19 Vincent Carmine Giampapa Method and composition for restoration of age related tissue loss in the face or selected areas of the body
US20060275230A1 (en) 2004-12-10 2006-12-07 Frank Kochinke Compositions and methods for treating conditions of the nail unit
AU2005314426A1 (en) 2004-12-10 2006-06-15 Talima Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating conditions of the nail unit
US20060292250A1 (en) * 2005-06-23 2006-12-28 Suracell, Inc. Supplement composition and method of use for enhancement of anti-inflammation process
CA2615063A1 (en) * 2005-07-22 2007-02-01 Myriad Genetics, Inc. High drug load formulations and dosage forms
US7276257B2 (en) * 2005-07-22 2007-10-02 The Hong Kong University Of Science And Technology Schisandrin B preparation
CA2616607C (en) * 2005-07-27 2015-06-02 Alchemia Oncology Pty Limited Therapeutic protocols using hyaluronan
US7323184B2 (en) * 2005-08-22 2008-01-29 Healagenics, Inc. Compositions and methods for the treatment of wounds and the reduction of scar formation
US20070048391A1 (en) * 2005-08-23 2007-03-01 Cambridgemed, Inc. Composition for reduction of scar formation on wound scar
US8319625B2 (en) * 2005-09-01 2012-11-27 Simplexgrinnell Lp Fire alarm textual notification related application
WO2007030623A2 (en) * 2005-09-07 2007-03-15 Amo Regional Holdings Bi-modal hyaluronate solution
EA013877B1 (ru) * 2005-09-07 2010-08-30 Алкемиа Онколоджи Пти Лимитед Терапевтические композиции, содержащие гиалуроновую кислоту и терапевтические антитела, а также способы лечения
US9492381B1 (en) 2005-11-10 2016-11-15 Reyn Pharma, Llc Method of administering hyaluronan formulation for preventing and ameliorating osteoarthritis
US8598144B1 (en) 2005-11-10 2013-12-03 Reyn Pharma, Llc Method of administering hyaluronan formulation for the amelioration of osteoarthritis
US8497258B2 (en) 2005-11-12 2013-07-30 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US8324192B2 (en) 2005-11-12 2012-12-04 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US8679545B2 (en) 2005-11-12 2014-03-25 The Regents Of The University Of California Topical corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US7722665B2 (en) * 2006-07-07 2010-05-25 Graft Technologies, Inc. System and method for providing a graft in a vascular environment
US20080033045A1 (en) * 2006-07-07 2008-02-07 Myriad Genetics, Incorporated Treatment of psychiatric disorders
CA2662581C (en) * 2006-09-13 2018-01-30 Enhance Skin Products, Inc. Cosmetic composition for the treatment of skin and methods thereof
KR101729986B1 (ko) 2006-09-22 2017-04-25 노보 노르디스크 에이/에스 프로테아제 내성 인슐린 유사체
US8956602B2 (en) * 2006-12-05 2015-02-17 Landec, Inc. Delivery of drugs
US8945523B2 (en) * 2006-12-26 2015-02-03 Bomi Patel Framroze Skin lightening composition for hyperpigmented skin
US8466128B2 (en) 2007-01-30 2013-06-18 Cypress Pharmaceuticals, Inc. Hyaluronate compositions
CA2679919C (en) * 2007-03-02 2015-12-15 University Of Wollongong Compositions and methods for delivery of anti-cancer agents
US20080268039A1 (en) * 2007-03-06 2008-10-30 Soft Gel Technologies, Inc. Loquat compositions
ES2858224T3 (es) * 2007-05-15 2021-09-29 QT Ultrasound LLC Sistema de exploración de senos
CA2704946C (en) 2007-11-13 2013-09-24 Meritage Pharma, Inc. Compositions for the treatment of inflammation of the gastrointestinal tract
US20090123390A1 (en) * 2007-11-13 2009-05-14 Meritage Pharma, Inc. Compositions for the treatment of gastrointestinal inflammation
US20100216754A1 (en) * 2007-11-13 2010-08-26 Meritage Pharma, Inc. Compositions for the treatment of inflammation of the gastrointestinal tract
US20090123551A1 (en) * 2007-11-13 2009-05-14 Meritage Pharma, Inc. Gastrointestinal delivery systems
ITMI20080284A1 (it) * 2008-02-22 2009-08-23 Indena Spa Agenti antitumorali a struttura benzofenantridinica e formulazioni che li contengono
ES2618073T3 (es) 2008-03-14 2017-06-20 Novo Nordisk A/S Análogos de insulina estabilizados frente a proteasas
DK2910570T3 (en) 2008-03-18 2017-01-30 Novo Nordisk As Protease-stabilized acylated insulin analogues.
US20090264392A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Meritage Pharma, Inc. Treating eosinophilic esophagitis
US8163716B1 (en) 2008-06-30 2012-04-24 Smith James D Method of administering hyaluronan formulation for the amelioration of osteophytes
US8178511B1 (en) 2008-07-02 2012-05-15 Smith James D Method of administering hyaluronan formulation for the amelioration of osteopenia
IT1397247B1 (it) * 2009-05-14 2013-01-04 Fidia Farmaceutici Nuovi agenti regolatori dell'attivita' citochinica
GB0913442D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Univ Ramot Cell-targeting nanoparticles comprising polynucleotide agents and uses thereof
US8273725B2 (en) * 2009-09-10 2012-09-25 Genzyme Corporation Stable hyaluronan/steroid formulation
US20110172180A1 (en) 2010-01-13 2011-07-14 Allergan Industrie. Sas Heat stable hyaluronic acid compositions for dermatological use
US9669053B2 (en) 2010-07-26 2017-06-06 Chemotherapeutics, Llc Compositions and methods for enhancing the effectiveness of systemic, HIPEC, IP, and related cancer treatments
US8398611B2 (en) 2010-12-28 2013-03-19 Depuy Mitek, Inc. Compositions and methods for treating joints
US8524662B2 (en) 2010-12-28 2013-09-03 Depuy Mitek, Llc Compositions and methods for treating joints
US8455436B2 (en) 2010-12-28 2013-06-04 Depuy Mitek, Llc Compositions and methods for treating joints
US20130096081A1 (en) 2011-06-03 2013-04-18 Allergan, Inc. Dermal filler compositions
US9408797B2 (en) 2011-06-03 2016-08-09 Allergan, Inc. Dermal filler compositions for fine line treatment
KR102015676B1 (ko) 2011-06-03 2019-10-21 알러간, 인코포레이티드 항산화제를 포함하는 피부 충전제 조성물
US9393263B2 (en) 2011-06-03 2016-07-19 Allergan, Inc. Dermal filler compositions including antioxidants
TW201249843A (en) * 2011-06-14 2012-12-16 Univ Kaohsiung Medical Processes for preparing amine salts of KMUP-3 and use thereof
US8623839B2 (en) 2011-06-30 2014-01-07 Depuy Mitek, Llc Compositions and methods for stabilized polysaccharide formulations
LT2543357T (lt) * 2011-07-07 2018-06-11 Holy Stone Healthcare Co.,Ltd. Kompozicija, skirta panaudoti su uždegimu susijusių susirgimų gydymui arba prevencijai
US20150359798A1 (en) * 2011-09-06 2015-12-17 Jansfat Biotechnology Co., Ltd. Piperazinyl derivative reduces high-fat diet-induced accumulation of fat in the livers, therapeutically
EP2567697A1 (en) 2011-09-12 2013-03-13 Almirall, S.A. Topical pharmaceutical compositions
TWI466675B (zh) * 2011-09-16 2015-01-01 Univ China Medical 用於抑制發炎之醫藥組合物
GB201118198D0 (en) 2011-10-21 2011-12-07 Jagotec Ag Improvements in or relating to organic compounds
GB201118193D0 (en) 2011-10-21 2011-12-07 Jagotec Ag Improvements in or relating to oranic compounds
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
JP6285866B2 (ja) 2011-11-23 2018-02-28 セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． 天然複合ホルモン補充製剤および療法
RU2497200C1 (ru) * 2012-03-28 2013-10-27 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Способ фармакологической коррекции ишемии скелетной мышцы миноксидилом
RU2497201C1 (ru) * 2012-03-28 2013-10-27 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Способ увеличения выживаемости кожного лоскута в условиях редуцированного кровообращения миноксидилом
JP2015514746A (ja) 2012-04-18 2015-05-21 ラモット アット テル アビブ ユニバーシティ， リミテッド 核酸を送達するための脂質化グリコサミノグリカン粒子
ITPD20120173A1 (it) 2012-05-31 2013-12-01 Fidia Farmaceutici "nuovo sistema di rilascio di proteine idrofobiche"
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
ITMI20121316A1 (it) 2012-07-27 2014-01-28 Altergon Sa Complessi di condroitina ad assorbimento transcutaneo
FR2994846B1 (fr) 2012-08-29 2014-12-26 Vivacy Lab Composition, sterilisee, comprenant au moins un acide hyaluronique et de l'ascorbyl phosphate de magnesium
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
FR3000670B1 (fr) * 2013-01-10 2015-02-27 Oreal Composition cosmetique apaisante a base d'acide salicylique.
AU2014241396A1 (en) 2013-03-14 2015-09-17 Hallux, Inc. Method of treating infections, diseases or disorders of nail unit
WO2014165713A2 (en) 2013-04-03 2014-10-09 Cedars-Sinai Medical Center Treatment of inflammatory conditions by modulation of hyaluronan and hyaluronidase activity
GR1008308B (el) 2013-05-31 2014-10-02 UNI-PHARMA ΚΛΕΩΝ ΤΣΕΤΗΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑ ΑΒΕΕ με δ.τ. "UNI-PHARMA ABEE", Τοπικες φαρμακευτικες και ιατροτεχνολογικες συνθεσεις που περιεχουν συνδυασμους σουκραλφατης, υαλουρονικου οξεος, αργινινης και ενος φυσικου ενυδατικου παραγοντα
KR101439032B1 (ko) * 2013-06-13 2014-09-05 동아에스티 주식회사 피록시캄과 히알루론산을 포함하는 골관절염 치료를 위한 액상 조성물
CN103330945B (zh) * 2013-07-16 2014-07-02 山东大学齐鲁医院 平阳霉素联合透明质酸钠在治疗淋巴管畸形药物中的应用
CN103341157A (zh) * 2013-07-25 2013-10-09 山东大学齐鲁医院 平阳霉素联合透明质酸钠在治疗静脉畸形药物中的应用
CA2926701A1 (en) 2013-10-07 2015-04-16 Novo Nordisk A/S Novel derivative of an insulin analogue
KR20170005819A (ko) 2014-05-22 2017-01-16 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 천연 복합 호르몬 대체 제형 및 요법
JP2017520549A (ja) 2014-06-26 2017-07-27 ラモット アット テル アビブ ユニバーシティ， リミテッド 核酸の送達のためのリポソーム製剤
US9682099B2 (en) 2015-01-20 2017-06-20 DePuy Synthes Products, Inc. Compositions and methods for treating joints
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
WO2017173071A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
HUE055231T2 (hu) 2016-12-16 2021-11-29 Novo Nordisk As Inzulint tartalmazó gyógyászati készítmények
WO2019173261A1 (en) * 2018-03-06 2019-09-12 Samuel Asculai Composition and method to treat cancer using hyaluronic acid
CN109512825A (zh) * 2018-12-29 2019-03-26 江苏靶标生物医药研究所有限公司 一种铂类化合物和透明质酸钠的组合物及其应用
CN110467689A (zh) * 2019-09-09 2019-11-19 山东众山生物科技有限公司 一种透明质酸衍生物及其制备方法
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2583096A (en) * 1949-01-15 1952-01-22 Searle & Co Process for the production of high viscosity hyaluronic acid
GB769287A (en) * 1954-08-18 1957-03-06 American Home Prod Preparation of partially depolymerized hyaluronic acid and therapeutic compositions thereof
FR3715M (fr) * 1964-06-11 1965-11-29 Lucien Nouvel Antithermiques et antirhumatismaux améliorés.
US3887703A (en) * 1967-03-24 1975-06-03 Oreal Mucopolysaccharides, their preparation and use in cosmetic and pharmaceutical compositions
GB1283892A (en) * 1970-06-08 1972-08-02 Irwin Irville Lubowe Improvements in and relating to medicinal compositions for application to the skin and/or hair
DE2364373A1 (de) * 1973-12-22 1975-07-10 Hahn Carl Dr Gmbh Pharmazeutische und kosmetische praeparate zur aeusserlichen anwendung
US4141973A (en) * 1975-10-17 1979-02-27 Biotrics, Inc. Ultrapure hyaluronic acid and the use thereof
US4282216A (en) * 1977-04-20 1981-08-04 Johnson & Johnson Topical anti-inflammatory drug therapy
US4296104A (en) * 1979-08-30 1981-10-20 Herschler R J Therapeutic dimethyl sulfoxide composition and methods of use
US4272522A (en) * 1979-10-15 1981-06-09 Balazs Endre A Method for stimulating phagocytic activity and synergistic compositions therefor
US4303676A (en) * 1980-03-21 1981-12-01 Balazs Endre A Hyaluronate based compositions and cosmetic formulations containing same
JPS57183707A (en) * 1981-05-02 1982-11-12 Shiseido Co Ltd Cosmetic
US4684627A (en) * 1981-09-08 1987-08-04 Leveen Harry H Treatment of cancer with phlorizin and its derivatives
IT1229075B (it) * 1985-04-05 1991-07-17 Fidia Farmaceutici Medicamenti per uso topico, ottenuti tramite l'impiego dell'acido ialuronico
US5166331A (en) * 1983-10-10 1992-11-24 Fidia, S.P.A. Hyaluronics acid fractions, methods for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same
US4582685A (en) 1982-10-07 1986-04-15 Helena Laboratories Corporation Test kit for performing a medical test
US4711884A (en) * 1983-02-28 1987-12-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Thiazine and thiazepine containing compounds
AU555747B2 (en) * 1983-08-09 1986-10-09 Cilco Inc. Chondroitin sulfate and sodium hyaluronate composition
AU570998B2 (en) * 1983-09-07 1988-03-31 Takeda Chemical Industries Ltd. Topical steroid compositions for acne
FR2553099B1 (fr) * 1983-10-11 1989-09-08 Fidia Spa Fractions d'acide hyaluronique ayant une activite pharmaceutique, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
IL74715A0 (en) * 1984-03-27 1985-06-30 Univ New Jersey Med Biodegradable matrix and methods for producing same
CH663353A5 (de) * 1984-03-28 1987-12-15 Joaquin Amat Larraz Mittel gegen krebs.
US4716224A (en) * 1984-05-04 1987-12-29 Seikagaku Kogyo Co. Ltd. Crosslinked hyaluronic acid and its use
US4711780A (en) * 1984-06-11 1987-12-08 Fahim Mostafa S Composition and process for promoting epithelial regeneration
JPS6117A (ja) * 1984-06-11 1986-01-06 Seikagaku Kogyo Co Ltd ムコ多糖系癌転移抑制剤
US4735902A (en) * 1984-10-23 1988-04-05 Matti Siren Stabilized composition containing inositoltriphosphate
US4582865A (en) * 1984-12-06 1986-04-15 Biomatrix, Inc. Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels
US4636524A (en) * 1984-12-06 1987-01-13 Biomatrix, Inc. Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels
DE3686275T2 (de) * 1985-01-11 1993-03-18 Teijin Ltd Praeparate mit verzoegerter freisetzung.
SE8501723L (sv) * 1985-04-09 1986-10-10 Pharmacia Ab Preparation att anvendas vid behandling av ledinflammation
JPS61233622A (ja) * 1985-04-09 1986-10-17 Riken Vitamin Co Ltd 眼薬組成物
US4725585A (en) * 1985-04-26 1988-02-16 Pharmacia Ab Method of enhancing the host defense
US4725852A (en) 1985-05-09 1988-02-16 Burlington Industries, Inc. Random artificially perturbed liquid apparatus and method
IT1214609B (it) * 1985-05-17 1990-01-18 Opocrin Spa Esosaminoglicani solfati depolimerizzati ad attivita'antitrombotica, fibrinolitica, antinfiammatoria, loro procedimento di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
EP0207638B1 (en) * 1985-06-04 1990-12-19 Teijin Limited Sustained-release pharmaceutical preparation
US4617319A (en) * 1985-06-13 1986-10-14 American Cyanamid Company Method of treating multiple sclerosis
US4851521A (en) * 1985-07-08 1989-07-25 Fidia, S.P.A. Esters of hyaluronic acid
FR2584606A1 (fr) * 1985-07-12 1987-01-16 Dropic Utilisation de poly- et oligosaccharides pour l'obtention de medicaments actifs dans les pathologies du tissu conjonctif
IN166447B (ro) * 1985-11-27 1990-05-12 Ethicon Inc
EP0224987B1 (en) * 1985-11-29 1992-04-15 Biomatrix, Inc. Drug delivery systems based on hyaluronan, derivatives thereof and their salts and method of producing same
JP2604135B2 (ja) * 1986-02-28 1997-04-30 ライオン株式会社 口腔骨疾患治療剤
US5262403A (en) * 1986-03-10 1993-11-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Glycosaminoglycan derivatives and their use as inhibitors of tumor invasiveness of metastatic profusion-II
JPS62212335A (ja) * 1986-03-14 1987-09-18 Mitsui Toatsu Chem Inc ２−アリ−ル−２−メチルプロピルエ−テル誘導体およびそれを有効成分として含有する殺虫剤
JPS62240628A (ja) * 1986-03-26 1987-10-21 Kao Corp 経皮吸収促進剤およびこれを含有する外用剤
JPS6345223A (ja) * 1986-04-04 1988-02-26 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyusho:Kk ひと免疫不全ウイルス性疾患処置剤
EP0240098A3 (en) * 1986-04-04 1989-05-10 Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Oligo and polysaccharides for the treatment of diseases caused by retroviruses
AU604236B2 (en) * 1986-04-28 1990-12-13 Iolab, Inc. Intraocular dosage compositions and method of use
US4808576A (en) * 1986-04-28 1989-02-28 Mobay Corporation Remote administration of hyaluronic acid to mammals
JPH06104624B2 (ja) * 1986-05-07 1994-12-21 太郎 小木曽 経皮吸収剤
IT1189111B (it) * 1986-05-08 1988-01-28 Minnesota Mining & Mfg Elementi radiografici con un ridotto cross-over e ridotta colorazione residua
JPS62287041A (ja) * 1986-06-05 1987-12-12 Kawasaki Steel Corp 高合金鋼焼結材料の製造方法
US4946870A (en) * 1986-06-06 1990-08-07 Union Carbide Chemicals And Plastics Company Inc. Delivery systems for pharmaceutical or therapeutic actives
JPS6311678A (ja) 1986-06-30 1988-01-19 Hitachi Chem Co Ltd 無電解銅めつき法
JPH0725689B2 (ja) * 1986-10-07 1995-03-22 中外製薬株式会社 顆粒球コロニ−刺激因子を含有する徐放性製剤
IT1198449B (it) * 1986-10-13 1988-12-21 F I D I Farmaceutici Italiani Esteri di alcoli polivalenti di acido ialuronico
JPH07110349B2 (ja) * 1986-11-04 1995-11-29 セイレイ工業株式会社 籾摺選別装置
ZA878877B (en) * 1986-11-29 1988-05-24 Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Treatment of diseases caused by viruses
EP0270319A3 (en) * 1986-12-03 1990-03-28 Logistics Data Systems, Inc. Video c.a.d. system
US5385938B1 (en) * 1986-12-23 1997-07-15 Tristrata Inc Method of using glycolic acid for treating wrinkles
GB8706052D0 (en) * 1987-03-13 1987-04-15 Medical Research Int Therapeutic compositions
JP2511829B2 (ja) * 1987-03-19 1996-07-03 アースロファーム ピーティーワイ．リミティッド 抗炎症作用のある化合物および組成物
EP0285357A3 (en) * 1987-03-31 1989-10-25 Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Control of retroviruses
US4795741A (en) * 1987-05-06 1989-01-03 Biomatrix, Inc. Compositions for therapeutic percutaneous embolization and the use thereof
US5079236A (en) * 1987-05-27 1992-01-07 Hyal Pharmaceutical Corporation Pure, sterile, pyrogen-free hyaluronic acid formulations their methods of preparation and methods of use
GB8713662D0 (en) * 1987-06-11 1987-07-15 Skandigen Ab Hyaluronic acid derivatives
GB8713747D0 (en) * 1987-06-12 1987-07-15 Unilever Plc Skin treatment composition
GB8715242D0 (en) * 1987-06-29 1987-08-05 Wood E M Fenclofenac as immunosuppressant drug
IL86933A (en) * 1987-07-01 1993-07-08 Genentech Inc Method and therapeutic compositions for the prevention of fibrin deposition for adhesions
US4900550A (en) * 1987-08-19 1990-02-13 Amy Allene Cosmetiques, Inc. Skin care cosmetic regime
WO1989001772A1 (en) * 1987-09-03 1989-03-09 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Ocular cyclosporin composition
ATE90205T1 (de) * 1987-09-08 1993-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Wasserunloesliche cytokine.
NZ226171A (en) * 1987-09-18 1990-06-26 Ethicon Inc Gel formulation containing polypeptide growth factor
HU203198B (en) * 1987-10-26 1991-06-28 Sandoz Ag Process for producing pharmaceutical compositions having immunity-inhibiting, monokin-, particularly interleukin-1-inhibiting effect
JPH01151462A (ja) * 1987-12-09 1989-06-14 Terumo Corp 腹膜灌流液
DK505488D0 (da) * 1987-12-21 1988-09-09 Bar Shalom Daniel Middel og anvendelse af samme
DK505588D0 (da) * 1988-02-26 1988-09-09 Jesper Hamburger Middel og anvendelse af samme
US4943560A (en) * 1988-04-06 1990-07-24 Regents Of The University Of Minnesota Solvent system for chronic vascular infusion of hydrophobic drugs
JPH01265970A (ja) * 1988-04-19 1989-10-24 Shiseido Co Ltd ヒアルロン酸を含有させたコラーゲン水溶液又は水分散液
US4840341A (en) 1988-05-09 1989-06-20 Hasegawa Gary K Clip and holder
JPH01287041A (ja) * 1988-05-13 1989-11-17 Rooman Kogyo:Kk 徐放性製剤
IT1219587B (it) * 1988-05-13 1990-05-18 Fidia Farmaceutici Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati
US5135915A (en) * 1988-10-14 1992-08-04 Genentech, Inc. Method for the treatment of grafts prior to transplantation using TGF-.beta.
DE3900198A1 (de) * 1989-01-05 1990-07-12 Merck Patent Gmbh Topisch anwendbare pharmazeutische zubereitung
US5032384A (en) * 1989-01-27 1991-07-16 Block Drug Company, Inc. Compositions and method for the treatment of disease
US5156846A (en) * 1989-02-23 1992-10-20 University Of Utah Percutaneous drug delivery system
US4996193A (en) * 1989-03-03 1991-02-26 The Regents Of The University Of California Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine
US5053222A (en) * 1989-06-07 1991-10-01 Shiseido Company Ltd. Hair cosmetic composition
CA1340994C (en) * 1989-09-21 2000-05-16 Rudolf Edgar Dr. Falk Treatment of conditions and disease
US5095037B1 (en) * 1989-12-21 1995-12-19 Nissho Kk Combined anti-inflammatory agent
US5181276A (en) * 1990-02-22 1993-01-26 Baxter International Inc. Infection resistant products
US5290271A (en) * 1990-05-14 1994-03-01 Jernberg Gary R Surgical implant and method for controlled release of chemotherapeutic agents
US5091182A (en) * 1990-07-23 1992-02-25 Syntex (U.S.A.) Inc. Dispensing units for ketorolac topical gel formlations
US5234914A (en) * 1991-06-11 1993-08-10 Patent Biopharmaceutics, Inc. Methods of treating hemorrhoids and anorecial disease
DE69332959T2 (de) * 1992-02-04 2004-05-13 Baxter International Inc., Deerfield Lösungen für die Peritonealdialyse und deren Verwendung zum Verringern von Schädigungen an mesothelialen Zellen

Also Published As

Publication number Publication date
ES2080837T3 (es) 1996-02-16
BR9006924A (pt) 1991-12-10
ATE227587T1 (de) 2002-11-15
HK1005985A1 (en) 1999-02-05
DE69034018D1 (de) 2002-12-19
CA1340994C (en) 2000-05-16
IL95745A (en) 1999-09-22
US6069135A (en) 2000-05-30
WO1991004058A3 (en) 1991-09-19
US5827834A (en) 1998-10-27
DE69034018T2 (de) 2003-07-24
FI912470A0 (fi) 1991-05-21
RU2146139C1 (ru) 2000-03-10
DK0445255T4 (da) 2002-02-18
NO911952D0 (no) 1991-05-21
EP0445255B1 (en) 1995-12-06
ATE131068T1 (de) 1995-12-15
CA2042034A1 (en) 1991-03-22
US5929048A (en) 1999-07-27
JP3256761B2 (ja) 2002-02-12
US20060128655A1 (en) 2006-06-15
IL95745A0 (ro) 1991-06-30
EP0445255B2 (en) 2001-12-05
DK0445255T3 (da) 1996-03-04
US5985851A (en) 1999-11-16
AU6433090A (en) 1991-04-18
AP9000206A0 (en) 1990-10-31
AU674894B2 (en) 1997-01-16
HU907339D0 (en) 1991-08-28
ES2186693T3 (es) 2003-05-16
HU211953A9 (en) 1996-01-29
US5852002A (en) 1998-12-22
HK44797A (en) 1997-04-18
EP0445255A1 (en) 1991-09-11
NO911952L (no) 1991-07-05
LTIP1582A (en) 1995-06-26
US6194392B1 (en) 2001-02-27
CN1051503A (zh) 1991-05-22
DE69024039T2 (de) 1996-06-13
US6048844A (en) 2000-04-11
IN171745B (ro) 1992-12-26
AP175A (en) 1992-04-03
SK459890A3 (en) 2000-09-12
HU220758B1 (hu) 2002-05-28
US5811410A (en) 1998-09-22
LT3545B (en) 1995-11-27
SG49658A1 (en) 1998-06-15
HUT64699A (en) 1994-02-28
ZA907564B (en) 1991-08-28
WO1991004058A2 (en) 1991-04-04
ES2080837T5 (es) 2002-03-01
CN1101228C (zh) 2003-02-12
US5830882A (en) 1998-11-03
US5932560A (en) 1999-08-03
DE69024039T3 (de) 2002-12-12
AU1485097A (en) 1997-05-22
EP0656213A1 (en) 1995-06-07
US5985850A (en) 1999-11-16
US20040019011A1 (en) 2004-01-29
AU674894C (en) 2002-03-14
KR920700697A (ko) 1992-08-10
AU5227493A (en) 1994-03-03
US5914314A (en) 1999-06-22
DK0656213T3 (da) 2003-03-17
DE69024039D1 (de) 1996-01-18
JPH04504579A (ja) 1992-08-13
EP0656213B1 (en) 2002-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO112812B1 (ro) Metoda de tratament al unor stari sau boli si compozitie pentru aceasta
RU2162327C2 (ru) Лечение рака и профилактика метастазирования
CZ290534B6 (cs) Kombinační prostředky pro léčení bazocelulárního karcinomu nebo aktinických keratóz
CA2175282A1 (en) Use of forms of hyaluronic acid (ha) for the treatment of cancer
TWI516269B (zh) 使用於炎症性腸疾病（ｉｂｄ）治療和預防之透明質酸混合物
CZ267995A3 (en) THE USE OF (a) NON-STEROIDAL ANTIPHLOGISTIC AGENT AND (b) HYALURONIC ACID
WO1998052613A2 (en) Method of administration for a therapeutic agent utilizing suitable forms of hyaluronic acid and combinations with electroporation
AU6173599A (en) Treatment of conditions and disease
CZ288292B6 (en) Compound therapeutic preparations intended for treatment of diseases or states of tissues comprising insufficiently perfused tissues and pathological tissues of human being