RO111934B1

RO111934B1 - Derivati de 3-arilpirazol, procedeu de preparare a acestora si compozitie fungicida pentru protectia plantelor

Info

Publication number: RO111934B1
Application number: RO93-00588A
Authority: RO
Inventors: Richard Cantegril; Denis Croisat; Philippe Desbordes; Francois Guigues; Jacques Mortier; Raymond Peignier; Jean-Pierre Vors
Original assignee: Rhone Poulenc Agrochimie
Priority date: 1992-04-27
Filing date: 1993-04-27
Publication date: 1997-03-31
Also published as: IL105525A0; AP9300522A0; SI9300220A; AU675790B2; US5945382A; ZW5493A1; FI945034A; RU94046018A; MA22882A1; BG97668A; JPH07506355A; FR2690440B1; MX9302420A; CN1079735A; KR950701320A; FR2690440A1; WO1993022287A1; AU4263993A; BG61711B1; HUT69065A

Description

Invenția se referă la noi derivați de 3-arilpirazol, la procedeele lor de preparare și la compozițiile care îi conțin pentru protecția plantelor, împotriva maladiilor fungice. 5

Se cunosc derivați de 3-fenilpirazol având la atomul de azot din poziția 1 o grupă alchilcarbamat sau alchiltiocarbamat, precum și procedee pentru prepararea acestor compuși și compoziții erbicide 10 conținându-i (DE 25 50 566]

Se cunosc de asemenea derivați de 3-fenilpirazol având o grupă cian în poziția 4, precum și procedee pentru prepararea acestora, compuși având 15 proprietăți fungicide (US 3 658 838).

Se cunosc compoziții fungicide pentru sănătatea umană, care conțin 3-(2'oxifenilj-pirazol în amestec cu esteri ai acidului salicilic (DE 1 089 587). 20

Invenția se referă la derivați de 3arilpirazol cu formula generală (I):

în care: X_v x₂, Xg, Xț și Xg sunt identici sau diferiți și reprezintă: un atom de hidrogen sau de halogen, o grupă hidroxi, cian, tiociano, nitrozo, amino eventual substituită cu unul sau doi radicali alchil cu 1...4 atomi de carbon sau fenil; un radical alchil cu 1 ...4 atomi de carbon , hidroxialchil cu 1...4 atomi de carbon, alcoxialchil cu 1...4 atomi de carbon în radicalul alchil și alcoxi, alchiltio cu 1...4 atomi de carbon în radicalul alchil, benzii, alchenil cu 2...5 atomi de carbon, alchinil cu 2...5 atomi de carbon, alchiltio cu 1...4 atomi de carbon, formil, acetil, alchil sau alcoxi(tio)-carbonil cu 1 ...4 atomi de carbon în radicalul alchil sau alcoxi, mono sau dialchilamino(tio)carbonil cu 1...4 atomi de carbon în radicalul alchil, mono sau diarilamino(tio)-carbonil, carboxil, carboxilat, carbamoil sau benzoil; un radical fenil sau feniloxi; feniltio, un radical alchil- sau alcoxi sau mono sau dialchilamino-fenil-sulfenil, sulfinil sau sulfonilîn care alchilul are 1 ...4 atomi de carbon, o grupare sulfonică, sărurile sale, esterii și amide derivate; o grupă fosforil substituită prin 2 grupe alese din grupa cuprinzând alchil, alcoxi, alchiltio și dialchilamino, benziloxi, feniloxi sau fenil; o grupă trialchil sau alchilfenil-silil, două din grupările X_v Xg, Xg, X, și X adiacente pot în mod egal să fie legate între ele printr-o punte de carbon cuprinzând 2 la 4 atomi, din care cel puțin unul poate fi înlocuit prinr-un atom de oxigen, de sulf, sau azot care pot comporta unul sau mai mulți atomi sau grupe C, □, S, N, C=0, C=S, SO, S0₂, CH=CH, carbonul din această punte putând fi substituit sau nu prin cel puțin un atom de halogen și/sau cel puțin o grupă hidroxi, amino, alcanoil, alcoxi, alcanoiltio, mono sau dialchilamino, alchilsulfinil sau sulfonil, partea alchil fiind definită mai jos, cu condiția ca X., la Χς și sau X₃ la nu pot fi în același timp toți hidrogen și că Χ_η nu este o grupă hidroxi când Y și R sunt atomi de hidrogen; Y este un atom de hidrogen sau halogen sau o grupare nitro, hidroxi, carbonil, carboxilat, tiocianat sau alchil, alcoxi sau alchiltio, radicalii alchil ai acestor grupe având 1.. .4 atomi de carbon fiind eventual mono sau polihalogenați, un radical amino eventual substituit cu unu sau doi radicali alchil sau fenil și Z reprezintă un atom de hidrogen sau halogen, o grupă cian, hidroxi sau alchil cu 1...4 atomi de carbon, haloalchil cu 1 ...4 atomi de carbon, alchil sau aril(tio) carboniloxi-alchil cu 1 ...4 atomi de carbon în radicalul alchil, alcoxi(tio)-carboniloxialchil cu 1 ...4 atomi de carbon în radicalul alchil sau alcoxi, cicloalchil sau cicloalchilachil, radicalul cicloalchil având 3...7 atomi de carbon, aminocarboniloxi-alchil cu 1...4 atomi de carbon în radicalul alchil; alchiltio(tio)carbonil-oxi-alchil cu 1.. .4 atomi de carbon; sau alcoxi cu 1...4 atomi de carbon eventual substituit cu hidroxi, alcoxi sau un radical alchiltio; alchilsulfinil sau sulfonil; feniloxi sau feniltio, amino eventual substituit cu unu sau doi radicali alchil cu 1 ...4 atomi de carbon sau alchenil cu 3...7 atomi de carbon sau alchinil cu 3...7 atomi de carbon; o grupare cu formula C^ZJZg,, în care Ζ_Λ este un atom de oxigen sau sulf și Zg este un atom de hidrogen sau halogen

RO 111934 Bl sau o grupă hidroxi, mercapto, cian, amino, alchil cu 1...4 atomi de carbon, alcoxi cu 1 ...4 atomi de carbon, haloalcoxi cu 1 ...4 atomi de carbon, alchiltio cu 1 ...4 atomi de carbon, alchenil cu 3...7 atomi de carbon, alchinil cu 3...7 atomi de carbon sau alcheniloxi cu 3...7 atomi de carbon, fenil, fenilalchil cu 1 ...4 atomi de carbon în radicalul alchil, fenoxi, fenalcoxi, cu condiția că Z nu este un atom de hidrogen când Xg, și sunt fiecare un atom de hidrogen.

Derivații de 3-arilpirazol conform invenției cuprind formulele tautomere cu formula (I bis):

când Z este un atom de hidrogen sau un grup cu formula CfZJZg, X_1t Xg, Xg, \ și Xg au semnificațiile de mai sus și sărurile lor de hidracid sau acid percloric sau nitric sau sulfuric sau de acizi alchil sau fenilsulfonici eventual substituiți și complecșii lor metalici și metaloidici.

Derivați preferați de 3-arilpirazol sunt cei în care Y este un atom de clor sau brom, Z este un atom de hidrogen sau o grupă cu formula C(Z₁)Z₂ în care 7-_y este un atom de oxigen sau sulf.

De asemenea sunt preferați compușii cu formula generală (I), în care X_v Xg și X₄ sunt atomi de hidrogen sau halogen sau o grupă nitro sau alchil, având 1 până la 4 atomi de carbon eventual halogenată, X₃ este un atom de hidrogen sau fluor.

Procedeul pentru prepararea acstor compuși constă în tratare derivaților de pirazol cu formula generală (III):

în care Χ_η la Xg au semnificațiile de mai sus, cu un agent de halogenare în soluție apoasă sau solvent organic. Drept agent de bromurare se utilizează brom în soluție apoasă sau organică, per bromura de piridiniu, iar drept agent de iodurare se utilizează iod singur sau în soluție acidă sau bazică.

Pentru prepararea derivaților de pirazol cu formula generală (I), în care Z este o grupă CfZJZg, se supune reacției un derivat cu formula generală (II):

X î⁴ ^A3k JL	_ζ ^χ ₅
o	Y
x, T	li ii
² X,	i*. Jl
	H ()
cu un agent	de acilare cu formula

Z₄C(Zy]Z₃ în care Z₄ este un atom de halogen, sau o grupă hidroxil, amino, alcoxi cu 1...4 atomi de carbon, mono sau dialchilamino cu 1 ...4 atomi de carbon în radicalul alchil.

Invenția se referă și la o compoziție fungicidă care conține ca substanță activă un derivat de 3-arilpirazol, conform invenției, în greutate de 0,05 la 95 %, unul sau mai multe suporturi solide sau lichide și eventual unul sau mai mulți agenți tensoactivi în greutate între 5 și 40 %.

Invenția prezintă avantaje prin aceea că realizează noi derivați de 3-arilpirazol care au importante proprietăți fungicide.

Materiile prime, compușii cu formula generală (II), se pot obține prin mai multe procedee.

Un prim procedeu de fabricare a compușilor cu formula generală (II), în care Z este un atom de hidrogen și Y este un halogen, constă în a supune reacției un 3-arilpirazol cu formula generală (III):

în care X_v X₂, X₃, X₄, Xg și Z au semnificație ca în formula generală (I), și Y este un atom de hidrogen, cu un agent de halogenare. Ca agent de halogenare

RO 111934 Bl se pot cita, ca agent de clorurare clorul, de preferință în mediul apos ca apa, sau organic ca acidul acetic sau tetraclorura de carbon, sau de asemenea acidul hipocloros, acidul clorhidric în prezența de apă oxigenată în acid acetic, sau de asemenea clorura de sulfuril sau Ncloroimidă ca N-clorosuccinimida într-un solvent clorurat ca diclormetan, sau de asemenea pentaclorura de fosfor. Clorurarea se poate efectua cu clor în mediu de solvent organic, de preferință un acid carboxilic inferior, la o temperatură de 16 la 30 °C și de preferință la temperatura ambiantă, reactivii fiind într-un raport molar sensibil stoechiometric. Ca agent de bromurare, se poate cita bromul, de preferință într-un solvent apos ca apa, în mediu acid, de exemplu nitric sau acetic, în prezența sau nu a unei baze ca acetatul de sodiu sau într-un solvent organic, ca de exemplu cloroformul sau de asemenea se poate cita perbromura. Bromurarea se poate efectua de exemplu cu brom în mediu de solvent organic, ca un acid carboxilic inferior la o temperatură de 16 °C, de preferință la temperatura ambiantă. Ca agent de iodurare, se poate utiliza iodul, în prezența de acid hipoiodos sau în prezența unei baze ca hidroxid alcalin sau a unei sări bazice, ca acetatul de sodiu, sau în prezența unei sări de nichel (II); se poate utiliza de asemenea iodul sub formă de sare de argint (I) a pirazolului din formula (III). Florurarea se poate efectua pornind de la derivații cu formula (II), în care Y este o grupă amino, prin prepararea derivatului tetrafluoroborat de diazoniu derivat al grupei amino, apoi iradierea acestui compus.

Un al doilea procedeu, în sine cunoscut, de preparare a derivaților cu formula (II), conform invenției, în care Y este un atom de brom, constă în a supune reacției un compus cu formula (II), în care Y este o grupă formil, cu brom în acid acetic, pentru a se obține 4-bromo-3fenilpirazol. Compușii enaminone, cu formula (II), se pot prepara, în mod în sine cunoscut, prin reacția unui derivat cu formula (IV):

(IV) în care W este un radical hidroxil sau un atom de clor, o grupă mono sau dialchilamino sau fenilamino și Xt la Xg, au semnificațiile din formula (I), cu hidrat de hidrazină, la temperatura de la 10 la 150 °C și de preferință de la 20 la 120 °C, avantajos în mediu de solvent organic, de preferință un acid carboxilic inferior sau într-un alcool, în prezența unui catalizatorun acid organic sau mineral· raportul molar a celor doi reactivi fiind sensibil stoechiometric.

Compușii cu formula (IV), în care W este o grupă dialchilamino și X., la Xg, sunt definiți ca mai sus, se obțin prin reacția acetofenonelor cu formula (V):

în care X₁ la Xg sunt definiți ca mai sus, cu acetali de amide, aminați de esteri sau ortoaminali, de preferință în absența de solvent organic, cu dialchil de preferință dimetil sau dietil-acetali ai N,Ndimetilformamidei, la temperatura de 20 la 130 °C și de preferință de 70 la 130 °C. Acetofenonele cu formula (V) se pot prepara în mod în sine cunoscut după cum urmează:

- a) Prin acțiunea acetaldoximei sau a unui din derivații O-substituiți ai acesteia, al hidrazonei de acetaldehidă sau a unuia din derivații acesteia N-substituiți, în prezența de săruri de cupru și de sulfit de sodiu, asupra unei aniline cu formula (VI):

(VI)

RO 111934 Bl (C.Atkinson și col., J.Chem., 1983, voi 26 1353; W.F. Beechîn J.Chem.Soc., 1954, 1297)

- b) Prin acțiunea metil-litiului, apoi clorurareatrimetilsiliFului, asupra unui acid benzoic cu formula (VII):

(G.M.Rubottom și col., J.Org.Chem., 1983, 48, 1550... 1552)

Se pot prepara de asemenea, în modul în sine cunoscut, anumiți acizi benzoici cu formula (VII), prin ortolitionarea derivaților benzoici cu formula (VIII), corespunzători:

și tratarea cu dioxid de carbon solid, cum este descris de către V.Sniekus în Cem.Rev., 1990, 90, 879.

Se pot prepara acești acizi, prin tratarea unui acid benzoic cu formula (IX):

în care unul dintre Xj sau X^ este o grupă capabilă să dirijeze în orto metalarea, cu o bază puternic litiată, alchil-litiați, sau dialchil-amiduri de litiu, și reacția cu un electrofil. Agentul de metalare și electrofilul sunt descriși în referința V.Snieckus de mai sus.

c) Printr-o desaminare nitroasă a acetofenonei cu formula (V), în care X₃este o grupă amino, cu un nitril alcalin sau de alchil, de preferință la O °C, după care se aduce în reacție sarea de diazoniu cu un agent reducător ca acidul hipofosforos, un alcool sau un eter, de preferință în intervalul de temperatură între O °C și mediul ambiant;

- d) Prin acțiunea clorurii de acetil, asupra unui benzen substituit, cu formula (VI), în prezența clorurii de aluminiu anhidru.

- e) Prin transpoziția Friea, plecând de la un acetat de arii.

-f) Prin eliberarea funcției fenol, X., este hidroxi, plecând de la acetofenone cu formula (V), în care X·! este un alcoxi sau un alchiltio.

- g) Prin reacția unei acetofenone cu formula (V), în care cel puțin unul din substituenții X este un atom de halogen, cu un agent nucleofil azotat oxigenat, sulfurat de preferință tiolat, în mediu de solvent, de preferință protic nepolar.

Un al doilea procedeu, în sine cunoscut, de preparare a derivaților cu formula (II), conform invenției, în care Y este un atom de brom, constă în aducerea în reacție a unui compus cu formula (II), în care Y este o grupă formil, cu brom în acid acetic, pentru a se obține 4-bromo-3fenil-pirazolul.

Un al treilea procedeu de preparare a derivaților cu formula (II), conform invenției, constă în a supune reacției enaminona cu formula (IV), în care W este un radical hidroxi, alcoxi, alchiltio, alchilsulfinil sau -sulfonil, sau hidrogen, o grupă amino, mono sau dialchilamino sau fenilamino sau un halogen, și în care X_vX₂, X₃, X4, Xs, au aceleași semnificații ca mai sus, și Y este halogen sau ciano, cu hidrat de hidrazină la temperatura de la 150 °C și de preferință la 20 la 120 °C, avantajos în mediu de solvent organic, de preferință un acid carboxilic inferior sau în alcool, în prezența de catalizator- un acid organic sau mineral-, raportul molar al celor doi reactivi fiind sensibil stoechiometric. Compușii cu formula (IV), în care Y este un atom de halogen sau o grupă ciano, un grup dialchilamino, și X_vX₂, X₃, X4, X5, au aceleași semnificații ca mai sus, se pot obține prin reacția acetofenonei cu formula (V), în care Χ_ή la

RO 111934 Bl

Xg au semnificațiile de mai sus și Y este un atom de halogen sau ciano, cu acetali de amide, aminali de esteri sau ortoaminali, în absență de solvent organic, cu dialchil, de preferință dimetil sau dietilacetali ai n,b-dimetil-formamidei, sau în mediu de solvent organic inert, cum ar fi toluen, ciclohexan, hexan, heptan sau tetrahidrofuran, la temperaturi de la 10 la 50 °C și de preferință 15 la 40 °C. Derivații cu formula (V) se pot obține prin acțiunea unei cloruri de halogenoacetil, în prezența clorurii de aluminiu anhidre, asupra unui benzen substituit cu formula (VI). Compușii cu formula (VI) pentru care Y este halogen, se pot obține de asemenea, într-un mod în sine cunoscut, prin reacția unei N-halosuccinimide, într-un solvent clorurat, cu compușii cu formula (VI), în care Y este un halogen.

Se dau, în continuare, exemple pentru a ilustra prepararea și activitatea fungicidă a derivaților, conform invenției. Structura acestora este confirmată prin analiza RMN.

Exemplul 1. 3',5'-dicloroacetofenona. Se adaugă 300 ml apă și 70 ml acid clorhidric concentrat la 48,6 g (0,3 moli) de 3-5-dicloroanilină. Apoi, după 30 min, se toarnă prin picurare, 27,5 g (0,4 moli) nitrit de sodiu, în 32 ml apă, menținând temperatura între O și 5 °C, In amestecul de reacție filtrat, se adaugă 16,2 g (0,2 moli) acetat de sodiu. Această soluție este turnată prin picurare într-o soluție ce conțune 28,5 g (0,48 moli) acetaldoximă, 25 g (0,1 moli) sulfat de cupru pentahidrat, 20,5 g (0,018 moli) sulfit de sodiu anhidru și 121 g (1,5 moli) acetat de sodiu în 250 ml apă menținută la 15 °C. După o oră de agitare, amestecul este acidulat cu acid clorhidric concentrat. După antrenare cu vapori și cromatografie a produsului brut pe o coloană de silice, eluant heptan/acetat de etil 90/10, se recuperează 16,6 g, randament 30 %, de 3',5'-dicloroacetofenonă, compusul 1, sub forma unui lichid incolor.

Exemplul 2. 4-acetil-7-cloro-2,2difluoro-1,3-benzodioxol:

- a) se dizolvă 7,5 g (0,038 moil) de acid 2,2-dif luoro-1,3-benzodioxol-4-carboxilic, preparat conform procedeului descris în cererea europeană 0333658, sub agitare și atmosferă de argon, în 75 ml tetrahidrofuran sec. Se toarnă prin picurare la -70 °C, (0,081 moli) n-butillitiu sub formă de soluție în hexan. După o oră de agitare, se toarnă 8,9 g (0,038 moli) hexacloretan sub formă de soluție în 50 ml tetrahidrofuran sec. După o menținere de 2 h la -70 °C, se ridică temperatura la 10 °C. Amestecul de reacție este hidrolizat cu 150 ml apă, de la gheață și se aduce la pH 1 aproximativ, prin adiționare de acid clorhidric 1 N. Faza apoasă este extrasă cu eter, uscată pe sulfat de magneziu și concentrată sub vid. Solidul este spălat cu heptan, pentru a rezulta 3,7 g (0,016 moli] de acid 7-cloro2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-carboxilic, randament 42 %, punct de topire 185 °C;

- b) se aduce în reacție, la O °C, sub agitare și atmosferă de argon 3,7 g (0,016 moli) acid 7-cloro-2,2-difluoro-1,3benzodioxol-4-carboxilic obținut în condițiile de la punctul (a), dizolvat în 100 ml tetrahidrofuran uscat, cu 30 ml (0,047 moli) metillitiu, sub formă de soluție în eter. Amestecul de reacție este menținut 2 h la această temperatură, apoi se adaugă rapid 29 ml (0,235 moli) clormetilsilan. Amestecul de reacție este lăsat să revină la temperatura ambiantă și se adaugă 130 ml acid clorhidric 1 N. Agitarea este menținută 30 min la această temperatură, apoi faza apoasă este extrasă cu eter, uscată pe sulfat de magneziu și concentrată în vid. Reziduul este cromatografiat pe coloană de silice, eluent heptan/acetat de etil 90:10, pentru a se obține 1,35 g (0,006 moli) de 4-acetil-7clor o-2,2-dif luoro-1,3-benzodioxol, randament 37 %, punct de topire 40 °C.

Exemplul 3. - a) Se dizolvă 29 g (0,2 moli) de 6-cloro-2-fluorotoluen sub agitare în 200 ml tetrahidrofuran uscat. După răcire la -70 °C, se adaugă prin picurare 151 ml (0,24 moli) n-butil litiu sub formă de soluție în hexan.După 2 h, amestecul de reacție menținut la -70 °C este turnat pe dioxid de carbon solid. După revenire la temperatura ambiantă, se adaugă o soluție apoasă de clorură de

RO 111934 Bl amoniu. Faza apoasă este extrasă cu eter și acidulată cu acid clorhidric 6 N. Fazele organice sunt uscate cu sulfat de magneziu și concentrate la sec. Reziduul este spălat cu heptan pentru a rezulta 9,0 g (0,048 5 moli) acid 4-cloro-2-fluoro-3-metil benzoic sub formă de pudră albă, randament 24 %, punct de topire 198 °C.

- b) Se operează ca în exemplul (2b), rezultând 1 -acetil-4-cloro-2-fluoro-3-metilbenzen, randament 67 %, punct de topire 57 °C (compusul 3).

Exemplul 4. Procedând ca în exemplul (2) și plecând de la acidul convenabil substituit, s-au obținut derivați cu formulele (V) și (VII), sintetizați în tabelul (A) ce urmează:

Compusul nr.	Faza	X1	X₂	*3	X₄	X5	Rdt %	Punct de topire sau analiză
4	a	0CF₂0	CH₃	H	H		50	200 °C
5	b	OCFpO	CH_a	H	H		73	60 °C

Exemplul 4A. Trecere de la VIII la 15 VI, Acidul 2,4-difluoro-3-cloro benzoic. (Compusul 47). Se adaugă prin picurare și la -70 °C, 294 ml (0,471 moli) soluție 1,6 N de n-butil litiu în hexan, la o soluție de 71 ml (0,471 moli) tetrametil-etilen- 20 diamină, TMDA, în 300 ml tetrahidrofuran uscat, THF, sub agitare, sub argon și la -70 °C, se adaugă prin picurare în soluția precedentă, 33,8 g (0,214 moli) acid 2,4difluoro benzoic, în 100 ml tetrahidrofuran 2 5 uscat. După agitare timp de o oră, se toarnă 111,5 g (0,471 moli) hexacloretan sub formă de soluție în 150 ml tetrahidrofuran uscat. După o menținere de h la -70 °C, temperatura este lăsată să se ridice la 10 °C. Mediul de reacție este hidrolizat cu 150 ml apă de la gheață și pH-ul este adus la valoarea de aproximativ 1 prin adiționare de acid clorhidric 3 N. Faza apoasă este extrasă cu eter, uscată pe sulfat de magneziu și concentrată. Reziduul este recristalizat pe heptan/eter. Se obțin 16,5 g, randament 40 %, de acid 2,4-difluoro-3-cloro benzoic. Prin litiația acizilor corespunzători apoi prin reacție cu reactivul corespunzător s-au obținut acizii următori:

Compusul nr.	X1	x₂	X₃	X4	Xs	Rdt %	Punct de topire sau analiză °C
48	CI	CI	F	H	H	42	188
49	CH₃	CI	F	H	H	59	186
50	ocf₂	0	sch₃	H	H	28	227
51	ch₃	CI	H	CI	H	85	160
52	ocf₂	0	CI	H	H	42	180
53	OCFp	0	ch₃	H	H	50	200

RO 111934 Bl

Exemplul 4 B. Trecere de la VII la VI, compusul 54. Se dizolvă 29,2 g (0,2 moli) de 6-cloro-2-fluorotoluen, sub agitare în 200 ml tetrahidrofuran uscat. După răcire la -70 °C, se adaugă prin picurare 5 151 ml (0,24 moli) de n-butillitiu sub formă de soluție în hexan. După 2 h de menținere la -70 °C, amestecul de reacție este turnat pe dioxid de carbon solid. După revenire la temperatura ambiantă, se io adugă o soluție apoasă de clorură de amoniu. Faza apoasă este extrasă cu eter, acidulată cu acid clorhidric 6 N, extrasă cu eter. Fazele organice sunt uscate pe sulfat de magneziu și concentrate la sec. 15 Reziduul este spălat cu heptan pentru a se obține 9,0 g (0,048 moli) de acid 4cloro-2-fluoro-3-metilbenzoic, sub formă de pudră albă, randament 24 %, punct de topire 198 °C. 20

Exemplul 4 C. Sinteza compusului cu formula VI, plecând de la alt compus VI prin diazoniu, compus 55. Clorura de diazoniu a acidului 2-amino-3-bromo-5metilbenzoic, este obținută prin picurare la -5 °C a unei soluții apoase de nitrit de sodiu (0,013 moli) într-o soluție ce conține 0,0109 moli de acid 2-amino-3-bromo-5metil benzoic, 10 ml acid clorhidric, 10 ml apă și 30 ml acid acetic. Mediul de reacție este astfel agitat la O °C, timp de 30 min, apoi turnat într-un balon de volum mare conținând 0,013 moli de clorură cuproasăîn 10ml acid acetic. Amestecul obținut este adus la 60 °C, agitat apoi timp de 2 h, și hidrolizat apoi după răcire prin adiție de gheață. Precipitatul obținut este filtrat și spălat cu apă. Se obține acidul 3bromo-2-cloro-5-metil benzoic, randament 58 %, punct de topire 160 °C. In același mod ca mai sus, s-au obținut compușii următori:

Compusul nr.	X1	X₂	x₃	X₄	X5	Rdt %	Punct de topire sau analiză °C
56	Br	Br	H	ch₃	H	70	145
57	Br	N0₂	H	ch₃	H	65
58	CI	no₂	H	ch₃	H	69
59	CI	CI	H	CI	H	44	155
60	ch₃	N0₂	H	Br	H	75	175
61	ch₃	no₂	H	CI	H	56	138
62	CI	CH_a	H	N0_?	H	78	203

Exemplul 4 D. Sinteza acetofenonelor V, plecând de la acizii benzoici VI T=CI. Acetofenonele se obțin din acizii benzoici obișnuiți precedenți, conform următorului mod operator:

- a) clorura acidului 2,3-dibromo-5-metil benzoic, compusul 63, 2,1 g (7,14 mmoli) de acid 2,3-dibromo-5-metil benzoic, soluție în 20 ml 1,2-dicloretan se tratează prin adiționare a 0,78 ml (0,107 moli) clorură de tionil, soluția în 5 ml 1,2-dicloretan. Amestecul astfel obținut este agitat la 60 °C timp de circa 5 h, apoi concentrat sub vid, pentru a conduce la obținerea unui ulei, clorura acidului 2,3-dibromo-5-metil benzoic.

- b) (2,3-dibromo-5-metilfenil)etanonă, compusul 64. Se aduce la refluxul a 30 ml eter, timp de 3 h, un amestec de 0,87 g (7,6 mmoli) etilat de magneziu și 1,17 ml (7,6 mmoli) malonat de etil. Se adaugă apoi în această soluție heterogenă, 2 g (6,4 mmoli) clorura acidului de mai sus diluat cu 5 ml eter. Mediul de reacție este apoi agitat sub reflux timp de 3 h. După răcire, se adaugă 10 ml soluție de acid sulfuric în mediul de reacție, care este apoi extras cu eter și spălat cu apă. După uscare pe sulfat de magneziu, și evaporarea solventului, se obține un ulei direct

RO 111934 Bl care se trece la etapa de decarboxilare, diluare într-un amestec de 5 ml acid acetic, 5 ml acid sulfuric concentrat, apoi încălzire la 70 °C, timp de 2 h. Mediul de reacție este extras cu acetat de etil și neutralizat cu o soluție apoasă de sodă. După uscare pe sulfat de magneziu și evaporarea solventului, se obține un ulei, (2,3-dibromo5-metilfenil)etanonă. In același mod ca mai sus, s-au obținut acetofenonele următoare, plecând de la acizii benzoici substituiți în mod corespunzător:

Compusul nr.	Xi	x₂	X₃	X₄	Xs	Rdt %	Punct de topire sau analiză °C
65	CI	N0₂	H	CI	H	93	64
66/406172	F	CI	F	H	H	73	RMN
67/406458	ccf₂	0	SCH₃	H	H	63	76
68/406824	ch₃	CI	F	H	H	23	RMN
69	CI	CI	F	H	H	83	RMN
70	no₂	H	CI	H	H	88	56
71	no₂	H	H	CI	H	58	62
72	CI	H	CI	ch₃	H	58	Eb15:139
73	ch₃	H	CI	ch₃	H	64	42
74	ch₃	H	F	H	H	45	analiză
75	no₂	H	N0₂	H	H	75	analiză
76	ch₃	H	H	H	ch₃	83	analiză
77	Br	H	H	N0₂	H	54	analiză
78	N0₂	H	H	ch₃	H	65	analiză
79	H	CI	F	CI	H	75	analiză
80	CI	CI	H	CI	H	95*	RMN
81	ch₃	N0₂	H	Br	H	80*	80
82	ch₃	no₂	H	CI	H	43*	RMN
83	ch₃	CI	H	CI	H	37*	RMN
84	no₂	ch₃	H	ch₃	H	67*	68
85	ch₃	no₂	H	ch₃	H	42*	RMN
86	CI	ch₃	H	N0_?	H	61*	74

decarboxiiarea este efectuată prin încălzire într-un amestec DMSO-apă.

RO 111934 Bl

Exemplul 4 E. Sinteza acetofenonelor cu formula V, plecând de la acizi benzoici cu formula VI. 4-acetil-7cloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol, compusul 87. Se aduc în reacție la 1 °C, 5 sub agitare și sub atmosferă de argon, 3,7 g (0,016 moli) de acid 7-cloro-2,2difluoro-1,3-benzodioxol carboxilic dizolvat în 100 ml tetrahidrofuran uscat, cu 30 ml (0,047 moli) metillitiu în soluție de eter, io Amestecul de reacție este menținut 2 h la această temperatură, apoi se adaugă rapid 29 ml (23,5 mmoli) de clorotrimetilsilan. Amestecul este lăsat să revină la temperatura ambiantă și se adaugă 130 ml de acid clorhidric 1 N. Agitarea este continuă timp de 30 min la această temperatură, apoi faza apoasă este luată cu eter, uscată pe sulfat de magneziu și concentrată sub vid. Reziduul este cromatografiat pe coloană de silice, eluat pe heptan/acetat de etil 90:10, pentru a se obține 1,35 g (6 mmoli) de 4-acetik7-cloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol, randament 37 %, punct de topire 40 °C. Operând ca mai sus, se obțin următorii acizi benzoici:

Compusul nr.	X,	X₂	*3	*4	*5	Rdt %	Punct de topire sau analiză °C
88	F	ch₃	CI	H	H	67	57
89	OCFp	0	CH,	H	H	73	80

Exemplul 4 F. Prepararea (3,5- 25 diclorofeniljetanonei, compusul 90.

- a) Plecând de la 3,5-dicloroanilină, trecere de la IV la V. Se adaugă 300 ml apă și 70 ml acid clorhidric concentrat la 48,6 g (0,3 moli) de 3,5-dicloroanilină. 30 După 30 min, se toarnă prin picurare 27,5 g (0,4 moli] nitrat de sodiu în 32 I apă, menținând temperatura între O și 5°C. In mediul de reacție filtrat, se adaugă 16,2 g (0,2 moli) acetat de sodiu. Această 35 soluție este turnată prin picurare într-o soluție ce conține 28,5 g (0,48 moli) acetaldoximă, 25 g (0,1 moli) sulfat de cupru pentahidrat, 20,5 g (0,018 moli) sulfit de sodiu anhidru și 121 g (1,5 moli) 4 o acetat de sodiu în 250 ml apă menținută la 15 °C. După agitare timp de o oră, mediul este acidulat prin adiție de acid clorhidric concentrat. După antrenare cu vapori și cromatografierea produsului pe 45 coloană de silice, heptan/acetat de etil 90:10, se recuperează 16,6 g, randament 30 % de (3,5-diclorfenil]acetonă, sub formă de lichid incolor, analiză 44094. Operând ca mai sus, plecând de la 3-bromo-5- 50 trifluorometilanilină, se obține (3-bromo-5trifluorometilfeniljetanonă, randament 35 %, punct de fuziune RMN.

- b) Plecând de la 4-acetil-2,6dicloroanilină, trecere de la V, X₃=NH₂la V, X₃=H. Se recristalizează 814 g (4 moli) de 4-acetil-2,6-dicloroanilină, preparată conform brevetului DD 273435, din 15.11.89, în amestecul de 1200 ml acid clorhidric concentrat și 3200 ml acid acetic concentrat. După răcire la O °C, se toarnă în fir continuu o soluție cu conținut de 290 g (4,2 moli) nitrit de sodiu în 770 ml apă. După o menținere de 2,5 h la această temperatură, soluție turnată la 5 °C în 2210 ml soluție de acid hipofosforic 50 % în apă. La sfârșitul turnării, temperatura este lăsată să se ridice la cea ambiantă, apoi se adugă 10 I apă, și se extrage faza apoasă cu diclormetan. După uscarea fazei organice decantate, concentrarea și distilarea produsului brut, se obțin 591 g, randament 78 %, punct de fierbere 91...95 °C la 1 mm Hg de (3,5-dicloro)fenil etanonă, sub formă de lichid galben clar (analiză).

Operând ca mai sus, plecând de la 4-acetil6-bromo-2-cloroanilină, se obțin 89 % (3bromo-5-cloro)fenil etanonă, compus 91 (analiză 47225).

Exemplul 4 G. (2-metoxi-3,5dimetil)fenil etanonă, trecere de la X la V:

RO 111934 Bl

- a) Se adaugă într-o soluție de 129 ml (1 mol) 2,4-dimetil fenol în 400 ml diclorometan, răcită la 5 °C, 83 ml (1,02 moli) piridină. După o agitare timp de 15 min și o răcire a mediului de răcire la -10 °C, se adaugă prin picurare 73 ml (1,02 moli) clorură de acetil soluție 100 ml diclormetan. Mediul de reacție este apoi adus la reflux timp de 2 h, apoi răcit și tratat prin adiționare a 200 ml apă, apoi acidulat până la pH 1. Faza organică este extrasă, uscată pe sulfat de magneziu și filtrată pe un pat de silice, pentru a conduce la obținerea unui ulei galben de (2,4-dimetil)fenil, randament 98 %.

- b) 2-acetil-4,6-dimetil fenol, compus 93. Se adaugă 307 g (2,3 moli) clorură de aluminiu, progresiv în porții, la 160 g (0,97 moli) de acetat de (2,4dimetil)fenil obținuți mai sus și plasați într-un tricol de

I. Mediul de reacție este adus progresiv la 130 °C timp de 2 h, apoi este turnat cald cu precauție într-o soluție conținând

I de apă și gheață. Hidroliza este complectată prin acidularea soluției până la pH 2. Precipitatul obținut este filtrat pe sticlă iritată apoi este recristalizat în heptan pentru a conduce la obținerea unei pudre oranj 2,4-dimetil-6-acetil fenol, randament 55 %.

- c) (2-metoxi-3,5-dimetilfenil)etanonă, trecerea de la V, Χ₄=ΟΗ la V, X^OMe, compus 94. 16,4 g (0,1 moli) de 2,4dimetil-6-acetil fenol, obținuți mai sus se dizolvă în 100 ml acetonă, și se tratează prin adiția a 13,8 g (0,1 moli) carbonat de potasiu și a 10,4 ml (0,11 moli) dimetil sulfat. Rezidiuul de reacție este adus la reflux timp de 14 h, apoi după răcire se adiționează 300 ml apă și apoi este extras cu diclormetan. După uscarea fazei organice cu sulfat de magneziu și evaporare, reziduul obținut este purificat prin trecere pe o coloană de silice, heptan/acetat de etil 1:1, pentru a conduce la obținerea unui ulei (2-metoxi-

3,5-dimetilfenil)etanonă, utilizată brut. In condiții similare, se obține (2-metoxi-3,5dimetilfenil)etanonă, randament 78 %, RMN, cât și (4-etoxi-3-clorofenil)etanonă compus 95.

Exemplul 4 H. (2-difluorometoxi-

3.5- dimetilfenil)etanonă, compus 96, trecere de la , X^OH la V, x₁=0CHF₂. La o soluție de 8,2 g (0,05 moli) de 2-acetil-

4.6- dimetilfenol, obținut în exemplul XXX, în diclormetan, se adiționează 10 ml soluție apoasă de sodă 30 % și 8,5 g (0,025 moli) hidrogensulfonatdetetrabutilamoniu. Este trecut apoi un curent clorodifluormetan, prin mediu de reacție timp de 30 min, după care mediul de reacție este apoi agitat la temperatura ambiantă timp de 4 h. Mediul de reacție este apoi extras cu diclorometan și spălat cu apă. După uscarea fazei organice pe sulfat de magneziu și evaporare, reziduul obținut este purificat prin trecere pe o coloană de silice, diclorometan, pentru a conduce la obținerea unui lichid (2-difluorometoxi-3,5-dimetilfenil)etanonă. Randament 21 %.

Exemplul 4 I. Prepararea cloracetofonelor V prin cloracetilarea Friedel Crafts a compușilor cu formula VII. 2-cloro1 -(2-cl o r ο-4-f I u o r ο-5-m eti If e n i I) eta η o n ă, compus 97. Se toarnă prin picurare, 14,1 g (0,125 moli) clorură de monocloracetil într-o suspensie de 16,66 g (0,125 moli) de clorură de aluminiu anhidră în 100 ml de 1,2-dicloretan uscat, menținută la temperatura de -5 °C cu o baie de gheațăacetonă. Se toarnă apoi prin picurare 14,46 g (0,1 moli) 4-cloro-2-fluorotoluen, la aceeași temperatură în soluția obținută. Amestecul de reacție este agitat timp de o oră la -5 °C, lăsat în repaus o noapte și apoi adus la 60 °C până la degajare gazoasă. După răcire pe baie de gheață, se toarnă prin picurare o soluție de 5 ml acid clorhidric concentrat 100 ml apă. După decantarea fazei organice, aceasta este spălată succesiv cu 50 ml apă, 50 ml soluție saturată de carbonat acid de sodiu, 50 ml apă, apoi uscat pe sulfat de magneziu anhidru. După evaporarea solventului, se obțin 22,3 g ulei slab galben 2-c I or o -1 - (2-cloro-4-fluor-5metilfenil)etanonic cristalizat la răcire, punct de fuziune 32 °C, randament 100 %. Folosind aceleași condiții și înlocuind clorură de cloracetil prin clorură de acetil, se obțin acetofenonele următoare:

RO 111934 Bl

22

Compusul nr.	Xi	X,	x₃	X4	Xs	Rdt %	Punct de topire sau analiză °C
98	CI	H	CI	ch₃	H	58	Eb15:139
99	ch₃	H	CI	ch₃	H	64	42
100	ch₃	H	F	H	H	45	analiză
101	ch₃	Br	CH_a	H	H	23	RMN

Exemplul 5. 1-(3,5-diclorofenil)-3dimetilaminopropen-2-onă-1 derivatul 16. Se dizolvă la temperatura ambiantă sub agitare, 10 g (0,053 moli) de 3',5'dicloroacetofenonă în 50 ml de N,Ndimetilformamidă dimetilacetal. Agitarea este menținută și amestecul de reacție este încălzit timp de 2 h la 90 °C. Mediul este concentrat la sec, sub presiune redusă. Reziduul este reluat cu 150 ml heptan. Reziduul portocaliu este filtrat pentru a se obține 10,0 g, randament 77 %, punct de topire 100°Cde 1-(3,5-diclorofenil)-3dimetilaminopropen-2-onă-1.

Exemplul 6. Se defășoară operațiile la fel ca în exemplul 5, plecând de la acetofenonă substituită corespunzător și de la al doilea reactiv apropiat. Se obțin derivații enaminonici cu formula IV, în care W este grupa dimetilamino, sintetizați în tabelul 8 ce urmează:

Compusul nr.	X,	x₂	X₃	X₄	Xs	Rdt %	Punct de topire sau analiză °C
1	2	3	4	5	6	7	8
7	H	H	CI	H	H	66	88
8	CI	H	CI	H	H	87	86
9	H	CI	CI	H	H	73	96
10	CI	H	H	CI	H	83	76
11	H	H	OCH 2	0	H	44	125
12	CI	H	H	H	CI	70	106
13	CI	CI	CI	H	H	74	98
14	H	F	F	H	H	79	62
15	OCF 2	0	ch₃	H	H	61	126
16	□CF 2	0	CI	H	H	79	123
17	F	ch₃	CI	H	H	84	97
102	F	CI	F	H	H	63	RMN
103	CI	N0_?	H	CI	H	19	129

RO 111934 Bl

24

Continuare tabel

104	CI	CI	F	H	H	91	122
105	F	F	F	H	H	91	110
106	H	CI	CI	CI	H	85	143
107	ch₃	Br	ch₃	H	H	68	79
108	H	OCH 3	OCH 3	och₃	H	88	126
109	H	CI	H	ch₃	H	91	brut
110	ch₃	CI	F	H	H	77	106
111	no₂	H	CI	H	H	91	147
112	ch₃	H	ch₃	H	ch₃	42	analiză
113	no₂	H	H	CI	H	87	159
114	ci	H	CI	ch₃	H	88	114
115	no₂	H	cf₃	H	H	75	analiză
116	ch₃	H	CI	ch₃	H	68	92
117	ch₃	H	F	H	H	81	61
118	ch₃	H	ch₃	H	H	77	analiză
119	NOg	H	no₂	H	H	95	analiză
120	ch₃	H	H	H	ch₃	87	analiză
121	Br	H	H	N0₂	H	76	analiză
122	N0₂	H	H	ch₃	H	82	analiză
123	H	H	F	H	H	76	84
124	H	CI	F	CI	H	86	analiză
125	H	H	CI	H	H	66	88
126	CI	H	CI	H	H	87	86
127	H	CI	CI	H	H	73	96
128	CI	H	H	CI	H	83	76
129	CI	H	H	H	CI	70	106
130	H	H	□CH 2	0	H	44	125
131	OCF P	0	ch₃	H	H	61	126

RO 111934 Bl

26

Continuare tabel

132	F	ch₃	CI	H	H	84	95
133	H	ch₃	H	ch₃	H	74	88
134	H	cf₃	H	cf₃	H	82	RMN
135	H	Br	H	cf₃	H	75	99
136	H	Br	H	Br	H	72	111
137	H	Br	H	F	H	90	114
138	H	F	H	O m ω	H	66	98
139	□CF 2	0	SCH 3	H	H	88	104
140	H	Br	F	H	H	93	76
141	H	Br	F	H	H	93	76
142	H	□CF 2	H	H	H	95	RMN
143	H	CI	□Et	H	H	99	142
144	H	CI	F	H	H	83	71
145	H	CI	H	N0₂	H	89	141
146	H	CI	H	Br	H	94	103
147	H	NOp	H	no₂	H	56	197

Exemplul 7. 3-(3,5-diclorfenil]-1Hpirazol, derivatul 18. Se adaugă lent la temperatura ambiantă, 2,4 g (0,05 moli) hidrat de hidrazină la o soluție cuprinzând 9 g (0,0369 moli) de 1-(3,5-diclorfenil)-3dimetilaminopropen-2-onă-1 în 100 ml etanol. Amestecul de reacție este agitat timp de 2 h la temperatura ambiantă, apoi este concentrat la sec. Reziduul este trituratîn heptan. Se obțin 7,1 g, randament 90 %, punct de topire 156 °C, de 3-(3,5-diclorfenil]-1H-pirazol.

Exemplul 8. Lucrând ca în exemplul 7, cu excepția cazului compusului 24, care este obținut în acid acetic sub reflux, plecând de la enaminona convenabilă substituită, se obțin derivați de pirazoli nesubstituiți în poziția 4 de formula III, sintetizați în tabelul C, ce urmează:

Compus ul nr.	Xi	X₂	*3	*4	*5	Rdt %	Punct de topire sau analiză °C
1	2	3	4	5	6	7	8
19	H	H	CI	H	H	91	100
20	CI	H	CI	H	H	78	140
21	H	CI	CI	H	H	69	138

RO 111934 Bl

28

Continuare tabel

1	2	3	4	5	6	7	8
22	CI	H	H	CI	H	84	147
23	H	0CH₂	□	H	H	87	124
24	CI	H	H	H	CI	100	167
25	CI	CI	CI	H	H	91	164
26	H	□ch₃	0CH₃	H	H	88	125
27	och₃	och₃	OCHg	H	H	72	125
28	ocf₃	0	ch₃	H	H	87	140
29	ocf₃	□	CI	H	H	94	162
30	F	ch₃	CI	H	H	77	90
148	ch₃	CI	F	H	H	96	92
149	H	CI	F	CI	H	89	193
150	H	och₃	0CH₃	0CH₃	H	100	RMN
151	H	CI	CI	CI	H	69	208
152	H	ch₃	H	ch₃	H	100	RMN
153/	H	cf₃	H	cf₃	H	78	156
154	H	Br	H	cf₃	H	73	139
155	CI	N0₂	H	CI	H	85	106
156	H	Br	H	Br	H	68	162
157	H	F	H	F	H	90	128
158	H	0CH₃	H	och₃	H	97	109
159	CI	och₃	H	och₃	H	77	129
160	H	F	H	cf₃	H	82	96
161/	OH	CI	H	CI	H	72	206
162	0CF₂	0	sch₃	H	H	62	169
163	H	Br	F	H	H	88	115
164	N0₂	H	CI	H	H	90	116
165/	no₂	H	H	CI	H	27	125
166	ch₃	H	ch₃	ch₃	H	80	189
167	ch₃	H	ch₃	H	H	74	86

RO 111934 Bl

30

Continuare tabel

1	2	3	4	5	6	7	8
168	CI	H	CI	ch₃	H	80	109
169	ch₃	H	CI	ch₃	H	91	71
170	CI	CI	F	H	H	77	139
171	ch₃	H	F	H	H	94	51
172	no₂	H	N0_P	H	H	75	150
173	no₂	H	H	ch₃	H	95	vâscos
174	ch₃	H	H	H	CH	21	176
175	Br	H	H	N0₂	H	71	174
176	no₂	H	cf₃	H	H	91	99
177	H	CI	OEt	H	H	87	121
178	H	CI	F	H	H	41	111
179	H	CI	H	N0₂	H	100	146
180	H	CI	H	Br	H	83	150
181	CH₃0	ch₃	H	CHgO	H	50	106
182	H	H	F	H	H	90	101
183	H	Br	H	ch₃	H	87	87
184	F	F	F	H	H	97	106
185	Br	no₂	H	ch₃	H	48	122
186	H	N0_P	H	no₂	H	79	195
187	H	ch₃	H	H	F	75	70
188	F	H	H	H	F	87	84
189	H	Br	H	sch₃	H	89	103
190	H	Br	H	SCH(CH₃)	H	74	gumă
191	H	CI	H	sch₃	H	100	84
192	H	CI	H	SCH(CH₃)	H	100	gumă
193	ch₃	Br	ch₃	H	H	79	110
194	CI	0CH₃	□ch₃	0CH₃	H	95	74
195	H	F	H	SCH(CH₃)	H	100	gumă
196	H	F	H	ch₃	H	64	82
197	F	ch₃	H	H	CI	66	88
198	F	Br	H	H	F	68	90

RO 111934 Bl

Exemplul 9. Halogenarea pirazolilor. - a) 4-cloro-3-(3,5-diclorofenil)-1Hpirazol, compusul 31. Se dizolvă la temperatura ambiantă și sub agitare, 2,3 g (0,0152 moli) 3-(3,5-diclorofenil)-1 Hpirazol în 300 ml diclormetan. Se adaugă apoi 2,07 g (0,016 moli) N-clorosuccinimidă, după care se continuă agitarea timp de 4 zile la temperatura ambiantă. Amestecul de reacție este atunci concentrat și apoi cromatografiat pe coloană de silice, eluant heptan/ acetat de etil, 70:30. Se obțin 1,4 g 4-cloro-3-(3,5diclorofenil)-1 H-pirazol, randament 57 %, punct de topire 192 °C.

- b) 4-cloro-3-(4-diclorofenil)-1 H-pirazol, compus 32. Se dizolvă la temperatura ambiantă și sub agitare, 1,0 g ( 6,0 mmoli) 3-(4-dicloro-fenil)-1 H-pirazol în 20 ml acid acetic. Se introduc apoi 0,5 g (7,0 mmoli) clor în amestecul de reacție. Precipitatul alb format este filtrat, spălat cu apă și heptan și apoi cromatografiat pe coloană de silice, eluat cu heptan/acetat de etil, 70:30. Se obțin 0,7 g (2,0 mmoli) 4-cloro3-(4-diclorofenil)-1 H-pirazol, randament 58 %, punct de topire 158 °C.

- c) 4-bromo-3-(4-clorofenil)-1 H-pirazol, compus 33. Se dizolvă la temperatura ambiantă și sub agitare 1,5 g (8,4 mmoli) 3-(4-clorofenil]-1 H-pirazol, preparat în exemplul precedent (19) în 25 ml acid acetic. Se toarnă apoi 1,6 (0,01 moli) brom, prin picurare și menținând temperatura sub 30 °C. Agitarea este menținută 3,5 h apoi amestecul de reacție este turnat în apă. Precipitatul este filtrat, spălat cu apă și heptan. Se obțin 2,1 g (8,4

mmoli) 4Î3romo-3-{4-clorofenil)-1 H-pirazol, randament 100 %, punct de topire 143 °C.

- d) 4-cloro-3-(3,5-dibromfenil)-pirazol, compus 199. Se dizolvă la temperatura ambiantă și sub agitare 4 g (0,0132 moli] de 3-(3,5-dibromfenil)-pirazol și 1 g (0,0123 moli) piridină în 50 ml diclor-1,2etan. Se adaugă apoi prin picurare la 50 °C, 2 g (0,0145 moli) clorură de sulfuril în 10 ml dicloro-1,2-etan, apoi se continuă agitarea 30 min la această temperatură. După răcire precipitatul este filtrat și recristalizatîn 200 ml de dicloro-1,2-etan. Se obțin 2,9 g 4-cloro-3-(3,5-dibromfenil]pirazol, randament 66 %, punct de topire 188 °C.

- e) 4-iodo-3-(3,5-diclorofenil)-pirazol, compusul 200. Se dizolvă la temperatura ambiantă și sub agitare, 2,13 g (0,01 moli) de 3-(3,5-diclorofenil)-pirazol în 50 ml diclorometan. Se adaugă apoi 2,5 g (0,011 moli] n-iodosuccinimidă apoi se continuă agitarea timp de 4 zile. Mediul de reacție este atunci concentrat, solidul obținut este spălat cu heptan și adus la fierbere și fiert în 100 ml sodă 1 N. După răcire solidul este filtrat, spălat cu apă, uscat pentru a se obține 2 g 4-iodo-3-(3,5diclorofenil)-pirazol, randament 59 %, punct de topire 170 °C.

Exemplul 10. Efectuând operațiile ca în exemplul 9, plecând de la un 3-fenil1 H-pirazol, substituit în mod corespunzător, se obțin derivații 3-fenil-4-cloro(sau bromo)pirazol, cu formula (II), sintetizați în tabelul D ce urmează:

Compusul nr.	Xi	X₂	x₃	X₄	Xs	Y	Rdt %	Punct de topire sau analiză °C
7	2	3	4	5	6	7	8	9
34	CI	H	CI	H	H	Br	87	144
35	H	CI	CI	H	H	Br	100	159
36	CI	H	CI	H	H	CI	86	144
37	H	CI	CI	H	H	CI	69	154,5

RO 111934 Bl

34

Continuare tabel

1	2	3	4	5	6	7	8	9
38	CI	H	H	CI	H	CI	53	140
39	CI	H	0CH₂	0	H	CI	12	57
40	H	H	och₂	0	H	CI	8	140
41	H	0CH₃	och₃	H	H	CI	86	148
42	CI	CI	CI	H	H	CI	58	194
43	0CH₃	0CH₃	och₃	H	H	CI	43	110
44	ocf₂	0	ch₃	H	H	CI	58	170
45	ocf₂	0	CI	H	H	CI	38	204
46	F	ch₃	CI	H	H	CI	77	131
201	H	H	CI	H	H	Br	100	143
202	H	ch₃	H	ch₃	H	CI	68	122
203	H	cf₃	H	cf₃	H	CI	86	101
204	H	Br	H	cf₃	H	CI	79	107
205	H	Br	H	Br	H	CI	49	193
206	H	F	H	F	H	CI	48	144
207	CI	N0₂	H	CI	H	CI	71	158
208	CI	och₃	H	0CH₃	H	CI	37	218
209	H	F	H	cf₃	H	CI	57	57
210	0CF₂	0	SCH₂CI	H	H	CI	1	161
211	□cf₂	0	sch₃	H	H	CI	4	152
212	H	Br	F	H	H	CI	86	144
213	F	CI	F	H	H	CI	58	166
214	no₂	H	CI	H	H	CI	36	189
215	ch₃	H	ch₃	H	ch₃	CI	20	148
216	no₂	H	H	CI	H	CI	40	152
217	CI	H	CI	ch₃	H	CI	34	182
218	CI	CI	H	CI	H	CI	59	135

RO 111934 Bl

36

Continuare tabel

1	2	3	4	5	6	7	8	9
219	0CH₃	CI	H	CI	H	CI	50	124
220	no₂	H	cf₃	H	H	CI	48	168
221	CI	CI	F	H	H	CI	76	181
222	H	CI	F	H	H	CI	63	145
223	ch₃	H	CI	ch₃	H	CI	74	97
224	ch₃	H	F	H	H	CI	64	vâscos
225	ch₃	CI	F	H	H	CI	47	154
226	ch₃	H	ch₃	H	H	CI	31	vâscos
227	no₂	H	no₂	H	H	CI	7	167
228	ch₃	H	H	H	ch₃	CI	84	138
229	Br	H	H	N0₂	H	CI	71	138
230/	NO_a	H	H	ch₃	H	CI	67	vâscos
231	N0₂	H	F	CI	H	CI	83	140
232	no₂	H	H	cf₃	H	CI	91	90
233	no₂	H	H	F	H	CI	80	93
234	H	CI	OH	N0₂	H	CI	66	161
235	H	CI	H	no₂	H	CI	66	163
236	H	CI	NO_a	H	H	CI	8	153
237	no₂	H	F	Br	H	CI	70	154
238	H	CI	H	CI	H	Br	68	181
239	H	CI	H	Br	H	CI	89	188
240/	□ch₃	ch₃	H	ch₃	H	CI	63	130
241	H	H	F	H	H	CI	17	147
242	H	Br	H	ch₃	H	CI	82	180
243	ch₃	N0₂	H	Br	H	CI	75	145
244	ch₃	no₂	H	CI	H	CI	30	145
245	F	F	F	H	H	Br	86	123
246	F	F	F	H	H	CI	29	143

RO 111934 Bl

38

Continuare tabel

1	2	3	4	5	6	7	8	9
247	Br	N0₂	H	ch₃	H	CI	50	187
248	Br	Br	H	ch₃	H	CI	32	135
249	H	N0₂	H	no₂	H	CI	79	179
250	CI	Br	H	ch₃	H	CI	33	142
251	□chf₂	ch₃	H	ch₃	H	CI	20	RMN
252	CI	no₂	H	ch₃	H	CI	66	194
253	ch₃	CI	H	CI	H	CI	79	90
254	N0_a	ch₃	H	ch₃	H	CI	24	160
255	ch₃	no₂	H	ch₃	H	CI	75	135
256	CI	H	F	ch₃	H	CI	70	135
257	F	ch₃	H	H	F	Br	100	rășină
258	F	H	H	H	F	Br	50	142
259	F	ch₃	H	H	F	CI	63	77
260	F	H	H	H	F	CI	66	116
261	H	Br	H	sch₃	H	Br	40	145
262	H	Br	H	SCH(CH₃)₂	H	Br	19	rășină
263	H	CI	H	sch₃	H	Br	41	130
264	H	CI	H	sch₃	H	CI	42	130
265	H	CI	H	SCH(CH₃)₂	H	Br	63	rășină
266	H	CI	F	CI	H	CI	60	167
267	H	CI	CI	CI	H	CI	61	208
268	ch₃	Br	ch₃	H	H	CI	74	53
269	ch₃	Br	ch₃	H	H	Br	50	55
270	H	OCH 3	och₃	och₃	H	Br	70	176
271	H	CI	H	ch₃		CI	85	175
272	H	Br	H	sch₃		CI	65	120
273	H	Br	H	SH		CI	25	125
274	H	CI	H	SH		CI	50	175

RO 111934 Bl

Continuare tabel

1	2	3	4	5	6	7	8	9
275	H	F	H	SCH(CH₃)₂	H	Br	81	rășină
276	F	N0₂	H	H		CI	52	67
276	F	NO_a	H	ch₃		CI	73	171
277	F	no₂	H	ch₃		Br	56	185
278	F	ch₃	H	H		Br	64	169
279	F	ch₃	H	H		CI	78	156
280	CI	no₂	H	ch₃		59	177
281	CI	no₂	H	ch₃		CI	42	167
282	CI	ch₃	H	N0_P		Br	45	183

Exemplul 11. Compușii 3-fenil-4-cloro(sau bromojpirazoli, cu formula [II], sintetizați în tabelul ce urmează E, sunt obținuți prin oxidarea metiltio corespunzător cu ozon în metanol.

Compusul nr.	Xi	X₂	*3	*4	*5	Y	Rdt %	Punct de topire sau analiză °C
283	H	Br	H	soch₃	H	Br	62	cauciuc
284	H	Br	H	so₂ch₃	H	Br	73	158
285	H	CI	H	so₂ch₃	H	CI	40	170,5
286	H	CI	H	soch₃	H	CI	40	50
287	H	CI	H	SOCHg	H	Br	87	cauciuc
288	H	CI	H	SCH(CH₃)₂	H	Br	67	60
289	H	Br	H	soch₃	H	CI	71	cauciuc
290	H	Br	H	SOpCHp	H	CI	39	152

Exemplul 12. Obținerea unui compus cu formula (II), plecând de la un alt compus cu formula (II) prin nitrurare, compus 291:

- a] Acetilarea: La 11 g (0,046 moli) de 4-cloro-3-(2,2-difluor-benzen-1,3-dioxikT il)pirazol-1 H, preparat cum este descris în brevetul PH 91-033, dizolvați în 100 ml THF tetrahidrofuran se adaugă 0,25 g (5 mmoli) 4-dimetilaminopiridină și 4,25 g (0,042 moli) trietilenă. In această soluție, se toarnă prin picurare și la O °C o soluție de 3,6 g (0,046 moli) clorură de acetil în 50 ml tetrahidrofuran. Agitarea este continuată 3 h la temperatura ambiantă. Amestecul de reacție este turnat în 300 ml apă și extras cu acetat de etil. După uscarea fazei organice și concentrarea sub vid, reziduul este triturat cu 50 ml heptan, filtrat și uscat. Se obțin 12,8 1-acetil-4cloro-3-(2,2-difluorobenzen-1,3-dioxol-4iljpirazol ce se topește la 131 °C.

- b) Nitrurarea: La 12,8 g 1-acetil-4cloro-3-(2,2-difluorobenzen-1,3-dioxol-4

RO 111934 Bl iljpirazol, dizolvate în 21 ml acid sulfuric 98 % și 100 ml CH₂CI₂, se adiționează, în porții mici la 0 °C 6,3 g (0,063 moli) KN0₃azotat de potasiu . Mediul de reacție se agită 2 h la O °C, apoi este tutnat peste 300 cm³ de gheață. Precipitatul este recuperat prin filtrare, spălat cu apă apoi cu heptan și uscat. Se obțin 8,05 g 4cloro-3-(2,2-difluoro-5-nitrobenzen-1,3dioxol-4-il)pirazol ce se topește la 180 °C , randament 63 %. In același mod se nitrează 3-(3,5-dicloro-2-nitrofenil)-4-cloropirazol, compus 292, randament 55 %, punct de topire 173 °C și 3-(3,5-dicloro-4nitrofenil)-4-cloro-pirazol, randament 8 %, punct de topire 177 °C, compus 293.

Exemplul 13. Obținerea unui compus cu formula (II), plecând de la un alt compus cu formula (II) prin reducere, compus 294. 6,o g (0,02 moli) 4-cloro-3(2,2-dif luoro-5-nitrobenzen-1,3-dioxol-4iljpirazol, soluție 60 ml etan, se toarnă, la temperatura ambiantă, într-un amestec cuprinzând 30 ml acid clorhidric 36 % și 20,2 g (0,09 moli) SnCI₂.2H₂0 (clorură de staniu) în 60 ml etanol. Mediul de reacție este agitat 2 h la temperatura ambiantă, neutralizat cu NaOH, hidroxid de sodiu 10 %, apoi filtrat. Insolubilul este spălat cu etanol. Faza alcoolică este concentrată sub presiune redusă și reziduul este reluat cu acetat de etil. După uscarea fazei organice și concentrare sub vid, reziduul este triturat cu 50 ml heptan, filtrat și uscat. Se obțin 4,6 4-cloro-3-(5-amino-2,2-difluorobenzen1,3-dioxol-4-il)pirazol, care se topește la 195 °C, randament 84 %. Pirazolul 4όΙογοio

3-(3-amino-2,5-dimetiFfenil)pirazol, compus 295, se obține în mod identic, randament 85 %, punct de topire 70 °C.

Exemplul 14. 3-(2-amino-3,55 dicloro)fenil-4-cloro-pirazol, compus 296.

Intr-un balon tricol de 500 ml, sunt introduse 14,6 (0,05 moli) de 3-(2-nitro3,5-diclorofenil)-4-cloro-pirazol, soluție în 200 ml acid acetic. Soluția este adusă la 50 °C și se introduc în porții 8,4 g (0,15 moli) pudră de fier. Se menține apoi mediul de reacție sub agitare la 70 °C, timp de 5 h. După răcire mediul de reacție este turnat în 800 ml apă, filtrat pe sticlă fritată, clătit cu apă și uscat, pentru a conduce la obținerea unui solid alb 3-(2-amino-3,5diclorofenil) - 4 - cloro - pirazol, randament 90 %, punct de descompunere 300 °C. Pirazolul4-cloro-3-(3-amino-5-diclorofenil)-4cloro-pirazol, se obține în mod identic, randament 41 %, punct de fuziune 50 °C, compus 297.

Pirazolul 4-cloro-3-(4-amino-3,5diclorofeniljpirazol, compusul 298, se obține în mod identic, randament 82 %, punct de topire 217 °C.

Exemplul 15. 3-(2-metiltio-3,5dicloro)fenil-4-cloro pirazol, compusul 299). Acest compus se obține prin diazotarea 30 3-(2-amino-3,5-diclorofenil)-4-cloropirazol, prin metodele descrise în literatura de specialitate. Randament 30 %. Printr-un procedeu similar cu reactivi corespunzători se obțin compușii 3-feniF4-(cloro sau bromo) 35 pirazoli cu formula (II), ce urmează:

Compusul nr.	Xi	X₂	*3	*4	*5	Y	Rdt %	Punct de topire sau analiză °C
300	ocf₂	0	H	CI	H	CI	45	185
301	ocf₂	0	H	sch₃	H	CI	60	188
302	ocf₂	0	H	Br	H	CI	19	218
303	ch₃	□H	H	ch₃	H	CI	32	175
304	Br	CI	H	CI	H	CI

RO 111934 Bl

Exemplul 16. Obținerea unui compus cu formula (II), plecând de la un alt compus cu formula (II), prin substituție nucleofilă aromatică. 3-(5-cloro-2-nitro-3metiltio)fenil-4-cloro pirazol, compus 305. Intr-un balon tricol de 250 ml, se introduc 5,85 g (0,02 moli) 3-(3,5-dicloro-2nitrofenil)-4-cloro pirazol și 1,5 g (0,021 mmoli) de metan-tiolat de sodiu în 50 ml dimetilformamidă. Mediul de reacție este încălzit la 50 °C timp de o oră, apoi hidrolizat cu 200 ml apă și extras cu acetat de etil. După uscare pe sulfat de magneziu și evaporarea solventului, se obține un ulei galben, randament 89 %. Printr-un procedeu similar, plecând de la 3-(3,5diclorofenil)-4-cloro pirazol și de la 3 echivalenți de metanolat de sodiu în NMP,

Compusul nr.	X.	X₂	X₃		Xs	Acidul	Y	z	Rdt %	Punct de topire sau analiză °C
308	H	CI	H	CI	H	1HS0₄H	CI	H	58	195
309	H	CI	H	CI	H	1HS0₃CH_a	CI	H	18	110

Exemplul 18. Pirazoli substituiți în 4 cu un substituent Y diferit de un atom de halogen. A) 3-(4-bromofenil)-4-metilsulfonil pirazol, compusul 310. Se adaugă 47,7 g (0,15 moli) 4-bromoacetofenonă soluție în 500 ml acetonitril la 15,3 g (0,15 moli) de metilsulfinat de sodiu și amestecul se aduce la reflux timp de 48 h. După răcire și evaporarea acetonitrilului, mediu de reacție este spălat cu apă și extras cu CHgCIg. Reziduul brut obținut este purificat prin triturare în eter diizopropilic, fapt ce conduce la obținerea unei pudre bej, randament 72 %, punct de topire 165 °C.

Se dizolvă 8,3 g (0,03 moli) de (4bromofenil)metilsulfonilaceto-fenonă în 30 ml Ν,Ν-dimetilformamidă dimetilacetal, și amestecul rezultat este încălzit la 70 °C, conform modului de lucru descris în exemplul 5, după care se distanțează, după izolarea enaminonei intermediare, 2,85 ml (0,06 moli) hidrat de hidrazină, conform modului de lucru descris în exemplul 7. După purificare prin triturare cu eter diizopropilic, se obține o pudră bej. Ranio se obține cu un randament de 50 %, 3-(3cloro-5-mercaptofenil)-4-cloropirazol, cu punct de topire 175 °C, compus 306.

Exemplul 17. Obținerea sărurilor de 4-halogeno-3-fenil-pirazoli. Hemihidratul de 4-cloro-3-(3,5-diclofenil)pirazol, punct de topire 175 °C, compus 307. Se dizolvă, la temperatura ambiantă și sub agitare, 2 g (8,0 mmoli) 4-cloro-3-(3,5-diclofenil)pirazol în 200 ml eter dietilic. Se barbotează atunci acid clorhidric până la încetarea precipitării. Solidul alb este filtrat, clătit cu eter, pentru a rezulta 1,1 g, randament 52 %, punct de topire 175 °C, de hemiclorhidrat de 4-cloro-3-(3,5diclofenil)pirazol. Operând ca în acest exemplu, se obțin sărurile următoare:

dament 88,4 %, punct de topire 70 °C.

B) 3-(3,5-diclorofenil)-4-metiltio pirazol, compusul 311:

- i) 2-bromo-1-(3,5-diclorofenil)etan-1-onă. 3,77 g (0,019 moli) de (3,5diclorofeniljetanonă soluție în 50 ml acid acetic se adiționează cu 1,03 ml (0,02 moli) brom la temperatura ambiantă. După 12 h de agitare, evaporarea acidului acetic conduce la obținerea unui precipitat galben:

2-bromo-1-(3,5-diclorofenil)etan-1-onă, randament 81 %.

- ii) 1-(3,5-diclorofenil)-2-metiltio etan-1onă: 3,7 g (0,015 moli) de 1-(3,5diclorofenil}-2-metiltio etan-1-onă se prepară prin adiție la O °C a 1,23 g (0,017 moli) metanetiolat de sodiu soluție 10 ml metanol, la 4,28 g (0,016 moli) de 2bromo-1 -{3,5-diclorofenil)etan-1 -onă, obținut precedent.

- iii) 3-(3,5-diclorofenil)-4-metiltiopirazol.

2,3 g (9,8 mmoli) de 1-(3,5-diclorofenil)-2metiltio etan-1-onă, se dizolvă în 4 ml

RO 111934 Bl (0,029 moli) de N,N-dimetilformamidă dimetilacetal și se încălzesc la 70 °C, în condițiile descrise exemplul 5, apoi se adiționează, după izolarea enaminonei intermediare, 0,9 ml (0,019 moli] hidrat de hidrazină în condițiile de operare descrise în exemplul 7. După purificare prin triturare în heptan, se obțin 1,12 g compus dorit, randament 44 %, punct de topire 148 °C.

C) 3-(3,5-dicloro)fenil-4-metoxi pirazol, compus 312:

- i) 1-(3-diclorofenil)-2-metoxi etan-1-onă este obținută prin adiția la 5 °C a 5,74 g (0,023 moli) de bromură de 3,5-diclorofenil magneziu la o soluție în 10 ml tetrahidrofuran de 1,77 ml (0,0213 moli) de metoxiacetonitril. Mediul este agitat la temperatura ambiantă timp de 2 h apoi hidrolizat, turnându-l într-o soluție înghețată de apă și de acid clorhidric 1N. Faza apoasă este extrasă cu acetat de etil, și faza organică este adusă la un pH bazic prin spălări cu o soluție saturată de bicarbonat de sodiu. După uscare pe sulfat de magneziu și evaporarea solvenților, reziduul uleios obținut este purificat printr-o cromatografie pe silicagel, acetat de etil/heptan 10:90.

- ii) 3-(3,5-diclorofenil)-4-metoxi pirazol. 0,47 g (2,1 mmoli] de 1-(3-diclorofenil)-2metoxi etan-1-onă, astfel obținți se dizolvă în 1 ml (7,4 mmoli) de N,N-dimetilformamidă dimetilacetal și se încălzesc la 70 °C în condițiile descrise în exemplul 5, apoi se adiționează, după izolarea enaminonei intermediare, 0,12 ml (2,4 mmoli] hidrat de hidrazină, conform modelului de operare descris în exemplul 7. După purificare prin triturare în heptan, se obțin 0,27 g compus dorit, randament 52 %, punct de topire 173 °C.

D. 3-{3,5-diclorofenil>4-dimetilamino pirazol, compus 313. Acest compus este preparat analog cu modul de operare descris în II Farmco, Ed. Sc. 39, 618, 1983 de către P. Giorgi și col. cu 3,5diclorofenilacetonitril ca materie primă. Randament 33 %, miere.

E. Obținerea compușilor cu formula (II), prin ciclizare între Y și X^: 8-bromo-4,5dihidro-2H-benz(g)imidazol, compus 314.

Acest compus se prepară plecând de la 1,86 g (5,9 mmoli) 6-bromo-2-dimetilaminometilenă tetralonă, și de la 0,58 g (8 mmoli) hidrat de hidrazină în etanol cum este descris în exemplul 7, randament 31 %, punct de topire 155 °C.

Exemplul 19. Pirazoli substituiți în 1 printr-un substituent Z diferit de un atom de hidrogen.

A) 1 -izopropilaminocarbonil-4-cloro-3(3,5-diclorofenil) pirazol, compusul 315: 0,95 g (0,011 moli) izocianat de izopropil se adiționează prin picurare și la O °C la o soluție de 2,53 g (0,01 moli) de 4-cloro-

3-(3,5-diclorofenil)pirazol 1H și 1,53 ml (0,011 moli) trietilamină în 20 ml DMF anhidră. Agitarea se continuă timp de 2 h la temperatura ambiantă. Amestecul de reacție este turnat în 100 ml apă și extras cu acetat de etil. După uscarea fazei organice și concentrare sub vid, reziduul este triturat cu 50 ml heptan, filtrat și uscat. Se obțin 2,1 g 1-izoprolilaminocarbonil-4-cloro-3-(3,5-diclorofenil)pirazol ce se topește la 127 °C.

B) 1-acetil-4-cloro-3-(3,5-diclorofenil)pirazol, compus 316: La 2,55 g (0,01 moli) de 4-cloro-3-(3,5-diclorofenil)pirazol dizolvat în 30 ml tetrahidrofuran, se adaugă 0,36 g (3 mmoli) 4-dimetilaminopiridină și 1,55 ml (0,011 moli) de trietanolamină.ln această soluție, se toarnă prin picurare și la O °C o soluție de 0,85 g (0,011 moli) clorură de acetil în 10 ml tetrahidrofuran. Agitarea de continuă 2 h la temperatura ambiantă. Amestecul de reacție este turnat în 100 ml apă și extras în 100 ml etat de etil. După uscarea fazei organice și concentrare sub vid, reziduul este triturat cu 50 ml heptan, filtrat și uscat. Se obțin 2,80 g 1-acetil-4-cloro-3-(3,5-diclorofeniljpirazol care se topește la 125 °C.

C) 1-metoxicarbonil-4-cloro-3-(3,5diclorofeniljpirazol, compusul 317. La 30,55 g (0,12 moli) de 4-cloro-3-(3,5diclorofenil]pirazol dizolvat în 300 ml de tetrahidrofuran, se adugă 2,52 g (0,0204 moli) de 4-dimetilaminopiridină și 18,3 ml (0,132 moli) de trietilamină. In această soluție, se toarnă prin picurare și la O °C o soluție de 12,5 g (0,132 moli) cloroformiat de metil în 100 ml tetrahidrofuran.

RO 111934 Bl

Agitarea se continuă 20 h la temperatura ambiantă. Amestecul de reacție este turnat în 500 ml apă și extras cu acetat de etil. După uscarea fazei organice și concentrarea sub vid, reziduul este triturat cu 150 ml heptan, filtrat și uscat. Se obțin 33,5 g de 1-metoxicarbonil-4Oloro-3-(3,5-didlorofenil)pirazol ce se topește la 144 °C. Se prepară ca în exemplul 190 compușii 1substituiți-4-cloro-(3-fenil) pirazoli ce urmează:

Compusul nr.	X	X₂	*3	X₄	Xs	z	Rdt %	Punct de topire sau analiză °C
319	H	CI	H	CI	H	co₂ch₂ch₂ci	60	108
320	H	CI	H	CI	H	C0₂C(CH₃)₂CCI₃	75	135
321	H	CI	H	CI	H	C0₂Et	50	112
322	H	CI	H	CI	H	C0₂ 11	48	80

D) 1-acetoximetil-4-cloro-3-(3,5diclorofenil)pirazol, compus 323, 0,15 ml de 1,8-diazabiciclo(5.4.O) undecen-7-enă, se adiționează la temperatura ambiantă, la o soluție de 2,55 g (0,01 moli) de 4cloro-3-(3,5- diclorofenil)pirazol și 0,9 g (0,03 moli) de paraformaldehidă în 70 ml de tetrahidrofuran. Amestecul de reacție se agită la temperatura ambiantă. O soluție de 1,2 g (0,015 moli) de clorură de acetil în 10 ml de tetrahidrofuran este turnată prin picurare la O °C și agitarea se continuă 6 h la temperatura ambiantă. Mediul de reacție este concentrat la sec. Reziduul este reluat cu 15 ml heptan apoi uscat. Se obțin 3,05 g de 1-acetoximetikhcloro-3(3,5-diclorofenil)pirazol ce se topește la 95 °C.

E) 1-clorometil-4-cloro-3-(3,5diclorofenil)pirazol, compusul 324, 0,15 ml de 1,8-diazabiciclo(5.4.O)undecen-7-enă, este adiționată la temperatura ambiantă, la o soluție de 2,55 g (0,01 moli) de 4cloro-3-(3,5-diclorofenil)pirazol și 0,9 g (0,03 moli) de paraformaldehidă în 70 ml de tetrahidrofuran. Amestecul de reacție este agitat 4 h la temperatura ambiantă. □ soluție de 4,75 g (0,015 moli) de clorură de tionil în 20 ml de tetrahidrofuran este turnată prin picurare la O °C. Agitarea este continuată 4 h la temperatura ambiantă. Mediul de reacție concentrat la sec. Reziduul este reluat cu 15 ml heptan și apoi uscat. Se obțin 2,15 g de 1 -clorometil-4cloro-3-(3,5-diclorofenil)-pirazol ce se topește la 88 °C.

F) 1-azidometil-4-cloro-3-(3,5diclorofenilj-pirazol, compus 325, 0,7 g (0,01 moli) azotură de sodiu este adiționată, la temperatura ambiantă, la o 20 soluție de 1,85 g (5 mmoli) de 1-clorometil· 4-cloro-3-(3,5-diclorofenil)-pirazolîn 25 ml dimetilformamidă. Mediul de reacție este agitat 12 h, diluat cu 100 ml apă și extras cu eter. După uscarea fazei organice și 25 concentrare în vid, reziduul este triturat cu 20 ml heptan, filtrat și uscat. Se obțin 1,3 g de 1-azidometil-4-cloro-3-(3,5diclorofenil)-pirazol ce se topește la 74 °C.

G) Clorură de 1 -trifenilfosfonometil-430 cloro-3-(3,5-diclorofenil)-pirazol, compus 326, 1,85 g (5 mmoli) de 1 -clorometil-4cloro-3-(3,5-diclorofenil)-pirazol și 1,65 g (6,25 mmoli) de trifenilfosfină în 30 ml tetrahidrofuran, se aduc la reflux timp de 35 8 h, atmosferă inertă. După revenire la temperatura ambiantă, insolubilul este recuperat prin filtrare, triturat cu 15 ml heptan, filtrat și uscat. Se obțin 0,5 g clorură de 1-trifenilfosfonometil-4-cloro-340 (3,5-diclorofenil)-pirazol, care se descompune la 260 °C.

H) 1-t-butoxicarbonilmetil-4-cloro-3(3,5-diclorofenil)-pirazol, compus 327. O soluție de 5 g (0,033 moli) de cloroacetat 45 de t-butil în 30 ml de dimetilformamid este turnată prin picurare, la temperatura ambiantă în amestecul de 7,62 g (30 mmoli) de 4cloro-3-(3,5-dicloro-fenil)-pirazol și 5,6 g (40 mmoli) de K2CO3 carbonat de

RO 111934 Bl potasiu. Mediul de reacție este agitat 12 h la temperatura ambiantă, diluat cu 299 ml apă și extras cu eter. După uscarea fazei organice și concentrare sub vid, reziduul este triturat cu 20 ml heptan, filtrat și uscat. Se obțin 10,2 g de 1-t-butoxicarbonilmetil-4-cloro-3-(3,5-diclorofenil)pirazol ce se topește la 86 °C.

I) 1-carboximetil-4-cloro-3-(3,5diclorofenilj-pirazol, compusul 328. O soluție de 6,85 g (18,5 mmoli) de 1-tbutoxicarbonilmetil-4-cloro-3-(3,5-diclorofenilj-pirazol în 100 ml acid trifluoroacetic este agitată 16 h la temperatura ambiantă. Mediul de reacție este turnat într-un amestec gheață-apă. Insolubilul este recuperat prin filtrare, spălat cu heptan și uscat. Se obțin 5,65 g de 1-carboximetil-

4-cloro-3-(3,5-diclorofenil)-pirazol, care se topește la 182 °C.

J) 1-carboximetil-4-cloro-3-(3,5diclorofenil)-pirazol, compus 329. O soluție de 3,25 g (10 mmoli) de 1 -carboximetil-4cloro-3-(3,5-diclorofenil)-pirazol și 0,8 g de sodă în pastile în 50 ml etanol și este adus la reflux timp de 1 h. După revenire la temperatura ambiantă, insolubilul este recuperat prin filtrare, triturat cu 30 ml heptan, filtrat și uscat. Se obțin 2,65 g de sare de sodiu a 1-carboximetil-4-cloro-3(3,5-diclorofenil)-pirazolului, care se topește la 246 °C.

Compușii conform invenției prezintă proprietăți pentru combaterea maladiilor fungice ale plantelor datorate unor ciuperci ce aparțin familiilor celor mai diverse ca Phycomiceți, Dasidiomiceți, Ascomyceți, Acelomyceți sau fungi imperfecți, în special Botrytis sp., Pyricularia oryzae, mana viței de vie.

Pentru utilizarea lor practică, compușii conform invenției rareori pot fi utilizați singuri. Cel mai frecvent, acești compuși fac parte din compoziții. Aceste compoziții utilizabile ca agenți fungicizi, conțin ca materie activă un compus conform invenției descris mai sus, în amestec cu suporturi solide sau lichide acceptabile în agricultură, și agenți tensioactivi, de asemenea acceptabili în agricultură. In special sunt utilizabili suporturi inerte și uzuale, și agenți tensioactivi uzuali. Aceste compoziții fac de asemenea parte din invenție. Aceste compoziții pot să conțină de asemenea tot felul de alți ingredienți ca de exemplu protectori de coloizi, adezivi, îngroșători, agenți tixotropi, agenți de penetrație, stabilizanți, sechestrând, etc. La modul mai general, compușii utilizați în invenție pot să fie combinați cu toți aditivii solizi sau lichizi corespunzător tehnicilor obișnuite. In mod general, compoziția conform invenției conține de obicei între 0,05 la 95 % în greutate un compus conform invenției, denumit în continuare materie activă, și unu sau câteva suporturi solide sau lichide și eventual unul sau câțiva agenți tensioactivi. Prin termen suport, în prezenta expunere, se desemnează o materie organică sau minerală, naturală sau sintetică, cu care compusul este combinat pentru a facilita aplicarea sa pe plante, pe grăunțe sau pe sol. Acest suport este deci în general inert și el trebuie să fie acceptabil în agricultură, respectiv pe planta tratată. Suportul poate să fie solid, argile, silicați, naturali sau sintetici, silice, rășini, ceruri, îngrășeminte solide, etc., sau lichide, apa, alcooli în special butanolul, etc. Agentul tensioactiv poate să fie un agent emulsionant, dispersant sau umectant de tip ionic sau neionic sau un amestec de asemenea agenți tensioactivi. Se pot cita de exemplu sărurile acizilor poliacrilici, sărurile acizilor lignosulfonici, sărurile acizilor fenolsulfonici sau naftalensulfonici, policondensate de oxid de etilenă cu alcoli grași, acizi grași sau amine grase, fenoli substituiți, mai ales alchilfenoli sau arilfenoli, sărurile esterilor acizilor sulfosuccinici, derivații taurinei, în special alchiltaurații, esterii fosforici ale alcoolilor sau fenolilor polioxietilații, esterii acizilor grași și ple poliolilor, derivații cu funcție sulfat, sulfonat, fosfat ale compușilor precedenți. Prezența a cel puțin unui agent tensioactiv este general indispensabilă atunci când compusul și/sau suportul inert nu sunt soluili în apă și agentul vector de aplicare este apos. Astfel deci, compozițiile cu utilizare agricolă, conform invenției, pot să conțină materii active, conform invenției, în limite foarte largi, mergând între 0,05 la 95 % în greutate. Conținutul lor în agent

RO 111934 Bl tensioactiv este în mod avantajos cuprins între 5 la 40 % în greutate. Aceste compoziții conform invenției sunt la rândul lor sub forme destul de diverse, solide sau lichide.

Ca formă de compoziții solide, se pot cita pudrele pentru pudrare, cu conținut de compus ce poate să meargă până la 100%, și granulatele mai ales cele obținute prin exruziune, prin compactare, prin împregnarea unui suport granulat, prin granulare plecând de la o pudră, conținutul în compus în aceste granule fiind între 0,5 și 80 %, pentru aceste ultime cazuri, comprimatele sau tabletele efervescente. Compușii cu formula (I), se pot utiliza de asemena sub formă de pudre pentru pudrare:

- se poate utiliza astfel o compoziție cuprinzând 50 g materie activă și 950 g talc;

- se poate utiliza o compoziție cuprinzând 20 g materie activă, 10 g silice fin divizată și 970 g talc;

- se amestecă și se mărunțesc componenții și se aplică amestecul prin pudrare.

Ca forme de compoziții lichide sau destinate a constitui compoziții lichide în momentul aplicării, se pot cita soluțiile, în special concentratele solubile în apă, concentratele emulsionabile, emulsiile și suspensiile concentrate, aerosolii, pudrele muiabile, sau pudrele de pulverizat, pastele, gelurile.

Concentratele emulsionabile sau solubile cuprind cel mai frecvent 10 la 80 % materie activă, emulsiile sau soluțiile gata de aplicare, conțin însă 0,001 la 20 % materie activă. Pe lângă solvent, concentratele emulsionabile pot să conțină, când este necesar, 2 la 20 % aditivi apropiați ca stabilizanți, agenți tensioactivi, agenți de penetrare, inhibitori de coroziune, coloranți sau adezivi precedent citați. Din aceste concentrate se pot obține prin diluare cu apă, emulsii de orice concentrație dorită, care convin mai ales aplicării pe culturi. Se dau în continuare exemple de realizare a compozițiilor.

Exemplul 20. Prepararea unor compoziții de concentrați emulsionabile:

- materie activă ........ 400 g/l

- dodecilbenzen sulfonat alcalin 24 g/l

- nonilfenol oxietilat cu 10 molecule oxid de etilenă .............. 16 g/l

- ciclohexanonă ........ 200 g/l

- solvent aromatic..... până la 1 I

Conform unei alte formule de concentrat emulsionabil se utilizează:

Exemplul 21. Prepararea unor compoziții de concentrate:

- materie primă 250 g

- ulei vegetal25 g

- amestec de sulfonat de alcanoilării și de eter de poliglicol și de alcooli grași100

- dimetilformamidă 50 g

- xilen 575 g

Suspensiile concentrate, de asemenea aplicabile orin pulverizare, sunt preparate în modul de a obține un produs fluid stabil care nu se depune și ele conțin obișnuit dale 10 la 75 % materie activă, între 0,5 la 15 % agenți tensioactivi, 0,1 la 10 % agenți tixotropici, O la 10 % aditivi apropiați ca anti spumanți, inhibitori de coroziune, stabilizanți, agenți de penetrare și adezivi și ca suport apa sau un lichid organic în materia activă este insolubilă sau puțin solubilă, anumite materiale solide organice sau săruri minerale pot să fie dizolvate în suport pentru a ajuta sau a împiedica sedimentarea sau ca antigeli în cazul apei. Cu titlu de exemplu, iată o compoziție de suspensie concentrată:

Exemplul 22. Procedeu pentru prepararea unor concentrații umectabile:

- materie activă .......... 500g

- fosfat de tristirilfenol polietoxilat 50 g

- alchilfenol polietoxilat........50g

- policarboxilat de sodiu ......20g

- etilenglicol...............50g

- ulei organopolisiloxanic, anti- spumant..................1g

- polizaharidă ........... 1,5g

- apă................ 316,5g

Pulberi umectabile, sau pudre de pulverizat, sunt de obicei într-un mod ca să conțină 20 la 95 % materie activă, și ele conțin în majoritate pe lângă suportul solid, O la 30 % agent umectant, 3 la 20 % agent dispersant, și când este necesar între 0,1 la 10 % unu sau câțiva stabilizanți

RO 111934 Bl și/sau alți aditivi ca ageriți de penetrare, aditivi sau agenți antiaglomeranți, colorantă, etc. Pentru obținerea pudrelor de pulberelor de pulverizat sau a pudrelor umectabile, se amestecă intim materiile active în amestecătoare adevcate cu substanțele adiționale și se mărunțesc în moari sau în alți concasori adecvați. Se obțin în acest mod pudre de pulverizat a căror umectabilitate și aducere în suspensie este avantajoasă, ele pot fi aduse în suspensie cu apă la orice concentrație dorită și aceste suspensii sunt utilizabile foarte avantajos în special pentru aplicare pe frunzele vegetalelor. In locul pudrelor umectabile, se pot realiza paste. Condițiile și modalitățile de realizare și de utilizare a acestor paste, sunt asemănătoare celor ale pudrelor umectabile sau pudrelor de pulverizat.

Cu titlu de exemplu, iată diverse compoziții de pudre umectabile, pudre de pulverizat.

Exemplul 23. Prepararea pulberilor umectabile:

- materie activă........... 50 %

- alcool gras etoxilat, agent de îmuiere................ 2,5 %

- feniletilfenol etoxilat, agent dispersa nt..................... 5 %

- cretă, suport inert.......42,5 %

Exemplul 24. Prepararea pulberilor umectabile:

- materie activă .......... 10%

- alcool sintetic oxo de tip ramificat, în Cl₃ etoxilat cu 8...10 oxid de etilenă, agent de înmuiere ...............0,75 %

- lignosulfonat de calciu neutru, agent dispersant............... 12 %

- carbonat de calciu, șarjă inertă..............q.s.p. 100%

Exemplul 25. Prepararea pulberilor umectabile. Aceaste pulberi umectabile conțin aceleași ingrediente ca și în exemplul precedent, dar proporțiile sunt cele de mai jos:

- materie activă ......... 75%

- agent de îmuiere.........1,5%

- agent dispersant.......... 8 %

- carbonat de calciu, șarje inertă..............q.s.p. 100%

Exemplul 26. Procedeu pentru prepararea pulberilor umectabile:

- materie activă........... 90 %

- alcool gras etoxilat, agent de îmuiere.................. 4 %

- feniletilfenol etoxilat, agent dispersant..................... 6 %

Exemplul 27. Procedeu pentru prepararea unor pulberilor umectabile:

- materie activă........... 50 %

- amestec tensioactiv anionic și neionic, agent de îmuiere...........2,5 %

- lignosulfonat de sodiu, agent dispersant..................... 5 %

- argilă caolinică, suport inert. 42,5 %

Dispersiile și emulsiile apoase, de exemplu compozițiile obținute prin diluare cu apă a unei pudre de îmuiere sau a unui concentrat emulsionabil conform invenției, sunt cuprinse în cadrul general al prezentei invenții. Emulsiile pot să fie de tipul apă-înulei sau ulei-în-apă și ele pot să aibă o consistență groasă ca cea a unei maioneze.

Compușii conform invenției pot să fie formați sub forma de granulate dispersabile în apă de asemenea cuprinse în cadrul invenției. Aceste granulate dispersabile, de densitate aparentă în general cuprinsă între aproximativ 0,3 și 0,6 au dimensiunea particulelor în general cuprinsă între aproximativ 150 și 2000 și de preferință între 300 și 1500 μ. Conținutul în materie activă al acestor granule este în general cuprins între aproximativ 1 și 90 % și de preferință între 25 și 90 %. Restul granulatului este în esență compus dintr-o șarje solidă și eventual din adjuvanți tensioactivi ce conferă granulatului proprietăți de dispersabilitate în apă. Aceste granule în esență pot să fie de două tipuri distincte în funcție de faptul dacă șarja reținută este solubilă sau nu în apă. Atunci când șarja este hidrosolubilă ea poate să fie minerală sau de preferință organică. S-au obținut rezultate excelente cu uree. In cazul unei șarje insolubile, aceasta de preferință este minerală, ca de exemplu caolin sau bentonită. Ea este atunci însoțită de agenți tensioactivi, în proporție de 2 la 20 % din greutatea granulatului, din care mai mult de jumătate este de exemplu constituită din cel puțin un agent dispersant, în esență anionic, ca un poli

RO 111934 Bl naftalensulfonat alcalin sau alcalino pământos sau un lignosulfonat alcalin sau alcalino pământos, restul fiind constituit din agenți muiați neionici sau anionici ca un alcoilnaftalensulfonat alcalin sau alcalino pământos. Granulatul conform invenției se poate prepara prin amestecarea ingredienților necesari apoi granularea în conformitate cu câteva tehnici în sine cunoscute, obținerea de drajeuri, pat fluidizat, atomizor, extrudere, etc. Se încheie în general printr-o concasare urmată de sitare la dimensiunea particulei selectate în limitele menționate mai sus. De preferință granulatul se obține prin extrudare, operând în condițiile indicate în exemplele de mai jos.

Exemplul 28. Granulate dispersabile. Intr-un amestecător, se amestecă 90 % în greutate materie activă și 10 % uree în perle. Amestecul este apoi concasat într-un concasor cu came. Se obține o pulbere care se umezește cu aproximativ 8 % în greutate apă într-un extruder cu tambur perforat. Se obține un granulat care este apoi uscat, apoi concasat și sitat, astfel încât să nu se rețină decât granulatele cu dimensiunea cuprinsă între 150 și 2000 μ.

Exemplul 29. Prepararea unor granulate dispersabile. Intr-un amestecător se amestecă constituenții următori:

- materie activă........... 75 %

- alchilnaftalen sulfonat de sodiu, agent de îmuiere............ 2 %

- polinaftalen sulfonat de sodiu, agent dispersant............8 %

- caolin, șarje inertă insolubilă în apă.................... 15%

Acest amestec este granulat în pat fluidizat, în prezență de apă, apoi uscat, concasat și sitat astfel încât să se obțină granulate cu dimensiunea cuprinsă între 0,15 și 0,80 mm. Aceste granule se pot utiliza singure în soluție sau dispersie în apă în modul necesar pentru obținerea dozei căutate. Ele pot de asemenea să fie utilizate pentru prepararea asociațiilor cu alte materii active, respectiv fungicide, acestea din urmă fiind sub formă de pudre înmuiabile, granulate sau suspensii apoase. Cu referire la compozițiile adaptate pentru stocare și transport ele conțin în mod mai avantajos între 0,5 la 95 % în greutate substanță activă. Invenția are de asemenea ca obiect utilizarea compușilor conform invenției pentru a combate maladiile fungice ale plantelor, prin tratament preventiv sau curativ pe frunze, material de propagare sau pe locul lor de creștere.

Se dau, în continuare, teste pentru a dovedi proprietățile compușilor conform invenției.

Test in vivo pe Botrytis tinerea pe frunza excizată de tomate, sușe sensibile și sușe rezistente la benzimidazoli:

- se prepară prin mărunțire fină, o suspensie apoasă de materie activă de test având compoziția următoare:

- materie activă.......... 60mg

- agent tensioactv Tween 80, oleat de derivat polixietilan al sorbitantului, diluat la 10 % cu apă, .................. 0,3ml

- complectare apă la60 ml

Această suspensie este apoi diluată cu apă pentru obținerea concentrației dorite în materie activă. Tomate cultivate în seră, varietate Marmande, având 30 zile, sunt tratate prin pulverizare cu suspensii apoase definite mai sus, și la diverse concentrații ale compusului de tratat. După 24 h, frunzele sunt tăiate și introduse într-o cutie Petri, diametrul 14 cm, al cărui fund a fost prevăzut cu disc de hârtie de filtru umedă, lOfoliole per cutie. Inoculum este apoi adus cu ajutorul unei seringi prin depunere de picături, 3 per foliolă, de suspensie de spori de Botrytis tinerea, sensibile la benzimidazoli sau rezistenți la benzimidazoli, obținându-le din culturi de 15 zile, aduse în suspensie în cantitate de 150000 unități per cm³. Controlul este făcut după 6 zile de la contaminare în comparație cu un martor netratat. In aceste condiții, se observă la o doză de 1g/l, o protecție bună, cel puțin 75 % sau totală cu compușii următori: 20, 31,45, 46, 199, 202, 204 la 207, 212, 213, 218, 219, 221, 222, 225, 234, 238, 239, 241 la 247, 250, 253-255, 296, 307, 316, 319, 321, 322, în cazul Botrytis tinerea sensibile la benzimidazoli.

RO 111934 Bl

Testul in vivo pe Pyricularia oryzae, responsabilă cu piriculariosa orezului. Se prepară prin mărunțire fină, o suspensie apoasă de materie activă de testat având compoziția următoare:

- materie activă.......... 60 mg

- agent tensioactiv Tween 80, oleat de derivat polioxietienic al sorbitalului, diluat la 10 % în apă....... 0,3 ml

- se complectează cu apă la 60 ml.

Această suspensie apoasă este apoi diluată cu apă pentru obținerea concentrației dorite în materie activă. Orez, semănat în ghivece într-un amestec 50/50 de turbă îmbogățită și de pouzzolane, este tratat în stadiul de 10 cm înălțime prin pulverizarea suspensiei apoase de mai sus. După 24 h se aplică pe frunze o suspensie apoasă de spori de Pyricularia oryzae, obținută dintr-o cultură de 15 zile, adusă apoi în suspensie de 100000 unități per cm³. Plantele de orez sunt plasate timp de 24 h în incubație, 25 °C, 100 % umiditate relativă, apoi în celule de observație, în aceleași condiții, timp de 5 zile. Lecturarea se face 6 zile după contaminare. In aceste condiții, se observă, la o doză de 1 g/l, o protecție bună, cel puțin 75 % sau totală cu compușii următori:

7, 20, 22^ 31, 36, 37, 38, 42, 45, 46, 202 la 207, 209, 211 la 213, 218 la 226, 231, 238, 239, 241 la 246, 249, 250, 253 la 265, 293, 294, 301, 305, 316 la 318, 321.

Test in vivo pe Plasmopara viticola. Se prepară prin mărunțire fină, o suspensie apoasă a materiei active de testat, având compoziția următoare:

- materie activă........... 60 mg

- se complectează cu apă la 60 ml.

Această suspensie apoasă este apoi diluată cu apă pentru a se obține concentrație dorită materie activă. Butași de viță de vie, Vittis vinifera, varietate Chardonnay, sunt cultivate în cupe. Atunci când aceste plante au 2 luni, stadiu de 8 la 10 frunze, înălțimea de 10 la 15 cm, ele sunt tratate prin pulverizare cu suspensia apoasă de mai sus. Plantele utilizate ca martor sunt tratate cu o soluție apoasă ce nu conține materie activă. După uscare timp de 24 h se contaminează fiecare plantă prin pulverizarea unei suspensii apoase de spori de Plasmopara viticola, obținută de la o cultură de 7 zile, adusă în suspensie în proporție de 100000 unități per cm³. Plantele contaminate sunt apoi plasate în incubație timp de două zile la 18 °C aproximativ, în atmosferă saturată de umiditate, apoi timp de 5 zile la 20...22 °C aproximativ, sub o umiditate relativă de 90. ..100%. Lecturarea se face 7 zile după contaminare, în comparație cu plantele martor. In aceste condiții, se observă la o doză de 1 g/l, o protecție bună, cel puțin 75 % sau totală cu următorii: 20, 21,25, 31,33, 34, 36, 37, 41,43, 200 la 204, 206, 207, 212, 213, 219 la 221, 223 la 228, 230, 231, 236 la 239, 243 la 245, 248, 254 la 256, 291, 294, 305, 307 și 313.

Test in vivo pe Puccinia recondita, rugina grâului. Se prepară prin mărunțire fină o suspensie apoasă de materie activă de testat având compoziția următoare:

- materie activă.......... 60 mg

- se complectează cu apă la 60 ml, pentru obținerea unei suspensii/soluții de 1 g/l.

Această suspensie apoasă este apoi eventual diluată cu apă pentru a se obține concentrația dorită materie activă. Grâu în cupe, semănat pe un substrat turbă pământ puozzolane 50/50, este tratat în stadiul de 10 cm înălțime, prin pulverizarea suspensiei apoase de mai sus. Răsadurile utilizate ca martori sunt tratate cu o soluție apoasă ce nu conține materie activă. După 24 h, o suspensie apoasă de spori, 100000 sp/cm₃ este pulverizată pe grâu; această suspensie este obținută din plante contaminate. Se plasează apoi grâul timp de 24 h în celulă de incubație la circa 20 °C și la 100 % umiditate relativă, apoi timp de 7 la 14 zile la 60 % umiditate relativă. Controlul stării răsadurilor se face între a 8-a și a 15-a zi după contaminare, prin comparare cu martorul netratat. In aceste condiții, se observă, la o doză de 1 g/l o

RO 111934 Bl protecție bună, cel puțin 75 % sau totală cu compușii următori: 22, 35, 37, 31 și 32, 204, 206, 213, 218, 221,223, 225, 238, 239, 246, 248, 251, 253, 294, 307, 316, 322.

Aceste rezultate demonstrează clar proprietățile bune fungicide ale derivaților conform invenției, pentru combaterea maladiilor fungice ale plantelor datorate unor ciuperci ce aparțin familiilor celor mai diverse cu Phycomiceți, Basidiomiceți, Ascomyceți, Adelomyceți sau fungi imperfecți, în special Botrytis sp., Pyricularia oryzae, mana viței de vie.

Claims

Revendicări

1. Derivați de 3-arilpirazol cu formula generală (I):

caracterizați prin aceea că, X_v Xg, X₄ și X₅ sunt identici sau diferiți și reprezintă: un atom de hidrogen sau de halogen, o grupă hidroxi, cian, tiociano, nitrozo, amino eventual substituită cu unul sau doi radicali alchil cu 1...4 atomi de carbon sau fenil; un radical alchil cu 1 ...4 atomi de carbon, hidroxialchil cu 1 ...4 atomi de carbon, alcoxialchil cu 1...4 atomi de carbon în radicalul alchil și alcoxi, alchiltio cu 1 ...4 atomi de carbon în radicalul alchil, benzii alchenil cu 2...5 atomi de carbon, alchinil cu 1...5 atomi de carbon, alchiltio cu 1 ...4 atomi de carbon, formil acetil alchil sau alcoxi(tio)-carbonil cu 1...4 atomi de carbon în radicalul alchil sau alcoxi, mono sau dialchilamino(tio)carbonil cu 1 ...4 atomi de carbon în radicalul alchil, mono sau diarilamino(tio)carbonil, carboxil, carboxilat, carbamoil sau benzoil; un radical fenil sau feniloxi; feniltio, un radical alchil- sau alcoxi sau mono sau dialchilamino-fenil-sulfenilsulfinil sau sulfonil în care alchilul are 1 ...4 atomi de carbon, o grupare sulfonică, sărurile sale, esterii și amide derivate; o grupă fosforil substituită prin 2 grupe alese din grupa cuprinzând alchil, alcoxi, alchiltio și dialchilamino, benziloxi, feniloxi sau fenil; o grupă trialchil sau alchilfenil-silil, doi din grupările X_v X₂, X₃, X₄ și Xg adiacente pot în mod egal să fie legate între ele printro punte de carbon cuprinzând 2 la 4 atomi, din care cel puțin unul poate fi înlocuit prinrun atom de oxigen, de sulf, sau azot care pot comporta unul sau mai mulți atomi sau grupe C,O,S,N C=O,C=S,SO,SQ_a, CH=CH, carbonul din această punte putând fi substituit sau nu prin cel puțin un atom de halogen și/sau cel puțin o grupă hidroxi, amino, alcanoil, alcoxi, alcanoiltio, mono sau dialchilamino, alchilsulfinil sau sulfonil, partea alchil fiind definită mai jos, cu condiția ca Χ_η la Xg și sau K, la X> nu pot fi în același timp toți hidrogen și că X₁ nu este o grupă hidroxi când Y și R sunt atomi de hidrogen; Y este un atom de hidrogen sau halogen sau o grupare nitro, hidroxi, carbonil, carboxilat, tiocianat sau alchil, alcoxi sau alchiltio, radicalii alchil ai acestor grupe având 1...4 atomi de carbon fiind eventual mono sau polihalogenați, un radical amino eventual substituit cu unul sau doi radicali alchil sau fenil și Z reprezintă un atom de hidrogen sau halogen, o grupă cian, hidroxi sau alchil cu 1...4 atomi de carbon, haloalchil cu 1 ...4 atomi de carbon, alchil sau aril(tio) carboniloxi-alchil cu 1 ...4 atomi de carbon în radicalul alchil, alcoxi(tio)-carboniloxialchil cu 1...4 atomi de carbon în radicalul alchil sau alcoxi, cicloalchil sau cicloalchilachil, radicalul cicloalchil având 3...7 atomi de carbon, aminocarboniloxi-alchil cu 1...4 atomi de carbon în radicalul alchil; alchiltio(tio)carbonil-oxi-alchil cu 1...4 atomi de carbon; sau alcoxi cu 1 ...4 atomi de carbon eventual substituit cu hidroxi, alcoxi sau un radical alchiltio; alchilsulfinil sau sulfonil; feniloxi sau feniltio, amino eventual substituit cu unu sau doi radicali alchil cu 1 ...4 atomi de carbon sau alchenil cu 3...7 atomi de carbon sau alchinil cu 3...7 atomi de carbon; o grupare cu formula C(=ZJZ₂ în care Z_y este un atom de oxigen sau sulf și Z₂ este un atom de hidrogen sau halogen sau o grupă hidroxi, mercapto, cian, amino, alchil cu 1...4 atomi de carbon, alcoxi cu 1 ...4 atomi de carbon, haloalcoxi cu 1 ...4

RO 111934 Bl atomi de carbon, alchiltio cu 1...4 atomi de carbon, alchenil cu 3...7 atomi de carbon, alchinil cu 3...7 atomi de carbon sau alcheniloxi cu 3...7 atomi de carbon, fenil, fenilalchil cu 1 ...4 atomi de carbon în radicalul alchil, fenoxi, fenalcoxi, cu condiția că Z nu este un atom de hidrogen când X₃, X4 și sunt fiecare un atom de hidrogen.
2. Derivați de 3-arilpirazol, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, cuprind formulele tautomere cu formula când Z este un atom de hidrogen sau un grup cu formula CfZ^Zg, X,. Xg, Xg, Xj și Xs au semnificațiile de mai sus și sărurile lor de hidracid sau acid percloric sau nitric sau sulfuric sau de acizi alchil sau fenilsulfonici eventual substituiți și complecșii lor metalici și metaloidici.
3. Derivați de 3-arilpirazol conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, în formula generală (I), Y este un atom de clor sau brom.
4. Derivați de 3-arilpirazol conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, în formula generală (I), Z este un atom de hidrogen sau o grupă cu formula CțZJZg în care este un atom de oxigen sau sulf.
5. Derivați de 3-arilpirazol conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, în formula generală (I) în care X_v X₂și X₄ sunt atomi de hidrogen sau halogen sau o grupă nitro sau alchil, având 1 până la 4 atomi de carbon eventual halogenată.
6. Derivați de 3-arilpirazol conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, în formula generală (I), Xg este un atom de hidrogen sau fluor.
7. Derivați de 3-arilpirazol conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, în formula generală (I), Xg este un atom de hidrogen.
8. Derivați de 3-arilpirazol conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că se utilizează drept ingredienți activi în compoziții fungicide pentru protecția plantelor contra maladiilor fungice.
9. Procedeu pentru prepararea derivaților de pirazol cu formula generală (I), caracterizat prin aceea că se tratează derivați de pirazol cu formula generală (III):

în care X₁ la X^ au semnificațiile de mai sus, cu un agent de halogenare în soluție apoasă sau solvent organic.
10. Procedeu pentru prepararea derivaților de pirazol, conform revendicării 9, (I) caracterizat prin aceea că, drept agent de halogenare se utilizează clor, acid hipocloros, acid clorhidric în prezență de apă oxigenată, clorură de sulfuril, o Nclorimidă ca de exemplu N-clor-succinimidă sau pentaclorură de fosfor.
11. Procedeu pentru prepararea derivaților de pirazol conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că, drept agent de bromurare, se utilizează brom în soluție apoasă sau organică, perbromura de piridiniu.
12. Procedeu pentru prepararea derivaților de pirazol, conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că, drept agent de iodurare se utilizează iod, singur sau în soluție acidă sau bazică.
13. Procedeu pentru prepararea derivaților de pirazol cu formula generală (I), în care Z este o grupă CfZJZg, caracterizat prin aceea că se supune reacției un derivat cu formula (II):

cu un agent de acilare cu formula Z₄C(Z₁)2^

RO 111934 Bl în care Z₄ este un atom de halogen, sau o grupă hidroxil sau dialchilamino cu 1 ...4 atomi de carbon în radicalul alchil.
14. Compoziție fungicidă pentru protecția plantelor contra maladiilor fungice, caracterizat prin aceea că, conține ca materie activă un derivat conform revendicărilor 1 la 6 în greutate de 0,05 la 95 %, unul sau mai multe suporturi solide sau lichide și eventual unul sau mai mulți agenți tensio-activi în greutate între 5 si 40 %.