CA2134453A1 - Arylpyrazoles fongicides - Google Patents

Abstract

2134453 9322287 PCTABS00164 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la famille des 3-arylpyrazoles, leurs procédés de préparation, les compositions les contenant et leur utilisation pour la protection des plantes contre les maladies fongiques. L'invention a plus spécialement pour objet des dérivés 3-arylpyrazoles de formule (I), dans laquelle: X1 à X5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, ou un atome d'halogène, ou un groupement nitro ou alkyle; Y représente un atome d'halogène ou un groupe nitro; et Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe C(Z1)Z2.

Description

- ~ wo 93/22287 ~ 13 4 ~ 5 3 pcr/FRs3/oo4o3 , I .~

ARYLPYRAZOLES EO~QlClDES.

La présente im~ention concerne de nouveaux der~vés de la famille des 3-arylpyrazoles, leurs procédés de préparation, les compositions les contenant et leur utilisation pour la protection des plantes contre les maladies fongiques.

L'invenion a plus spécialement pour objet des dérivés 3-arylpyrazoles, caractérisés en ce qu'ils sont de formule I:

"

Z
~: I
i ~ dans laquelle:
~:~ ~
:~ : ~ X1, X2, X3, X4 et Xs, identiques ou différents, sont:
: 15~ - un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe hydroxy, cyano, thiocyanato, nitro, nitroso, amino éventudlement subsdtué par un ou deux alkyles ou phényles, - un radical alkyle, hydroxyaLkyle, alkoxyalkyle, aLkylthioalkyle aLkylsulfinylalkyl, alkylsulfonylalkyl, benzyle, alkenyle, alkynyle, cyanoalkyle, alkoxy, aLkenoxy, alkylthio, fo~nyle, acétyle, aLkyl- ou alkoxy(thio)-carbonyle,mono ou di aLkylamino(thio)carbonyle, iminocarbonyle, mono- ou diaryla nino(thio)carbonyle, carboxyle, carboxylate, carbamoyle ou benzoyle, FEUILLE DE REMF~ ACE~ENl Wo 93/22287 2 ~3 4 4~ 2 PCI /FR93/00403 - un radical phényle, phényloxy, phénylthio, - un radical alkyle- ou alkoxy- ou mono ou di alkylamino- ou phényl-sulfenyl ou sulfinyle ou sulfonyle, - un groupe phosphoryle, substitué par deux groupes choisis dans le S groupe comprenant allcyle, aL~;oxy, alkylthio et diaLkylaminn, benzyloxy, phényloxy ou phényle, - un groupe trialkyl- ou alkylphényle-silyle, Deux des Xl X2 X3 X4 et Xs adjacents peuvent également être reliés entre eux par un pont carboné comprenant de 2 à 4 chaînons, dont au moins un - peut être remplacé par un un atome d`oxygène,de soufre ou d'azote, les carbones de ce pont pouvant être ou non substitués par au moins un atome d'halogène et/ou au moins un groupe hydroxy, amino, alcoyle, alcoxy ,alcoylthio, mono ou di alkylamino, aLkylsulfinyle ou -sulfonyle la partie alcoyle étant telle que - 1~ définie ci-dessus, sous réserve que Xlà Xs et X 3 à XS ne peuvent être à la fois chacun un atome d'hydrogène; X1 et : Y est un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe nitro, nitrile, : thiocyanato ou alkyle, alkoxy ou alkylthio, alkylsulfinyle ou -sulfonyle, la partie ~: 20 aIkyle de ces radicaux étant évcntucllement mono- ou po]yhalogénée, un amino éventuellement substitué par un ou deux alkyles ou phényles;
Y et X1 ou XS peuvent également être reliés entre eux par un pont carboné comprenant de S à 7 chaînons, dont au moins un peut être remplacé par - un un atome d'oxygène,de soufre ou d'azote, les carbones de ce pont pouvant

2~ être ou non substitués par au moins un atome d'halogène et/ou au moins un groupe hydroxy, alcoxy ,alcoylthio, mono ou di alkylamino, alkylsulfinyle ou -sulfonyle la partie alcoyle étant telle que définie ci-dessus, Z est:
- un atome d' hydrogène, d'halogène, un groupe cyano, nitro, hydroxy ou --) Wo 93t22287 pcr~FRs3/oo4o3 - alkyle, h310al};yl, cycloal~yl ou cycloalkyl -alkyl la par~ie cycloalkyl pouvant être substituée par le groupe GR4, défini ci-après,ou - alkoxy, éventuellement subs~itués p~r un hydroxy, un alkoxy, s un alkylthio; ou un alkylthio, -un phényloxy ou phénylthio, - un amino éventuellement substitué par un ou deux aLtcyles ou - alkényl ou alkynyl, chacun contenant de 3 à 7 atomes de carbone, éventuellement subtitué
- phényl ou Het, éventueliement subtitué
- un groupe de formule C(Zl)Z2 dans lequel:
- Z1 est un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe alkylamino ou imino ou srylalT~ino et - Z2 est:
- un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe hydroxy, sulfhydrile, cyano, amino, - alkyl, alkoxy, alcoylthiot - alkényl ou alkynyl, chacun contenant de 3 à 7 atomes de carbone - phényle, phénylalkyl, phénoxy, phénaL~yloxy, -Het ou Het- aLkyl, -phénylalkényl ou phénylalkynyl; Het-alkényl ou Het-alkynyl - mono ou di allcylamino, un radical mono- ou diphényl-arnino ou -sulfonylamino, - un groupe phosphoryle substitué par deux radicaux choisis parmi Ic groupe comprenant alkyle, alkoxy, alkylthio, dialkylamino, cycloaLkyl ou cycloslkyl -alkyl, slkényl ou alkynyl, phényl phénylaLkyl, ~13~4~3 WO 93/22287 PCr/FR93/00403 Het ou Het-aLkyl, phényl ou Het, éventuellement subtitué;
;

- ou un groupe S(Zl)(Z3)Z2, dans lequel Zl ~t Z~ ont les mêmes s significations que ci-dessus et Z3 a les mêmes significations sans ê~e forcémént égal à Z1, sous reserve que Z n'est pas un atome d'hydrogène quand X3, X4 et Xs . sont chacun un a~ome d'hydrogène;
ainsi que les fonnes tautomères de formule I bis, lorsque Z est un atome d'hydrogène ou un groupe de formule C(Zl)Z2, ou S(Zl)~Z3)Z2-: X4 X

~ X2 ~y Z~N~N

1~ I bis :
leurs sels d'hydracide ou perchlorique ou nitrique ou d'acide sulfurique ou d'acides alkyl- ou phényl(éventuellement substitué) sulfoniques et leurs complexes métalliques ou métalloidiques, étant entendu quc dans tou~es les significations ci-dessus, - la partie hydrocarbonée dc ces groupes peut comprendre de 1 à
7 atomes de carbone et être évcntuellement halogénée( de 1 à 8 atomes d'halogène), FEUILLE DE REMPLACEMENT

,, . ~. . .. . .. . .. .

'~134453 -- ~ WO 93/22287 ~ PCI/FR93/00403 - la partie cycloalcoyle de ces groupes peut comprendre de 3 à 7 atomes de carbone et être éventuellement substitué par au moins un subs~tuant choisi dans le groupe GR4, - la par~ie phényle désigne le noyau phényle éventuellement s substitué par 1 à 5 substituants choisis dans le groupe comprenant un atome d'halogène, un alkyle ou aL~;oxy de 1 à 3atomes de carbone - Het est un radical hétérocyclique, rnono ou bicyclique, contenant de 5 à 10 atomes, dont là 4 sont des hétéroatomes(oxygène, soufre, azote, phosphore~

De préférence, dans la formule, Y est un atome de chlore ou de brome.
D'autres dérivés préférés sont tels que ,dans la formule I, Z est un atome d'hydrogène ou un groupe C(Z1)Z2, dans lequel Zl est un atome d'oxygène ou de soufre.
-~ 15 D'autres dérivés préférés sont tels que, dans la formule I, Xl,X2 et X4 sont un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe nitro ou aLlcyle éventuellement halogéné, de 1 à 4 atomes de carbone.
D'autres dérivés préférés sont tels que, dans la formule I, X3 est un atome d'hydrogène ou de fluor~
D'autres dérivés préférés sont tels que ,dans la formule I, Xs est un atome d'hy~rogène.
! . D'autres dérivés préférés sont tels ~ue ,dans la formule I, deux substituants adjacents choisis parmi X 1 X2 X3 X4 et Xs forrnent un pont comprenant 3 ou 4 chaînons, en particulier un pont methylènedioxi éventuellement halo~éné et de préférence fluoré.

Les composés de formule I, dans laquelle Z est C(Zl)Z2 ou S(Zl)(Z3)Z2, dans lequcl Z1 ou Z3 est un atome d'oxygène ou de soufre, peuvent être prêparés, de manière en soi connue, par réaction avec un déAvé de formule II:

- ~EU I LLE DE RE~M PLAC Et~l ENT

s~l3 4453 Wo 93/222~7 PCT/FR93/00403 ~
x4 X,~ ~ ~y H

II

avec un agent acylant comme décrit dans les compilations S "Comprehensive Heterocyclic Chemistry",A.R.Katritzky et C.W.Rees 1984, Vol.S, pages 222 à 242, Pergamon Press et dans "The chemistry of heterocyclic eompounds", L.C. Behr, RFusco et C.H.Jard~e, 1967, pages 137 à 140, J.Wiley & sons.1966, Vol~6,pages 391 à396, Academic Press et '~hc chemistry of heterocyclic compounds", L.C.Behr, R.Fusco et CH.Jardoe,1967, pages 84 à 91 et tableau 41, J.Wiley & sons.
Par agent acylant, on entend un composé de forrnulc Z4C(Z1)Z2 ou ZsS(Z1)(Z3)Z2, dans lesquelles Z1~ Z2 et Z3 sont définis comme ci-dessus et Z4 et Zs sont choisis dans le groupe comprenan~ un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, alkoxy, aL~cylthio, amino, mono- ou dialkylamino, la par~e aLkyle de ces groupes Gon~enant de 1 à 4 atomes de carbone.

Les délivés de formule II selon l'invendon peuvent êtro pr~parés à
l'aide de divers procédés en soi connus notamment dans les compiladons "Comprehensive Heterocyclic Chemistry",A.R.Katritzky ct C.W.Recs 1984, Vol.5, pages 239 à 241 ct 263, Pergamon Press; "Advances in Heterocyclic Chemis~y",A.N.Kost et I.I.Grandberg, 1966, Vol.6,pages 391 à396, Academic - FEUILLE DE RE~IPLACEMENT

w093/22zg7 7 ;~13~l4~3 PCr/FRg3/oo4o3 Press et "The chemis~ of heterocyclic compounds", L.C.Behr, R.Fusco et C.H.Jardoe,1967 J.Wiley & sons.

l~n premier procédé de fabrication des composés de fonnule II, dans laquelle Z est un atome d'hydrogène et Y est un atome d'halogène, consiste à
faire réagir un 3-arylpyrazole de fonnule III:

X3 ~ `

X2 ~ ~ H

III
dans laquelle Xl, X2, X3, X4 et Xs et Z ont la même signification que dans la formule 1 et Y cst un atome d'hydrogène, avec un agent d'halogénation.
Comme a~ent d'halo~énation on peut citer, comme agent de chloration, le chlore, de préférence en milieu aqueux comme dans l`eau, ou organique tel que l'acide acédque ou le tétrachlorure de carbcne, ou encore l'acide hypochloreux, l'acide chlorhydrique en présence d'eau oxygén~o dans l'acide acétique, ou encore le chlorure de sulfwyle ou un N-chloroimidc tel que le N-chlorosuccinimide dans un solvant chloré tel que le dichlorométhane, ou encore le pentachlorure de phosphore.
La chloradon peut être effectuée avec le chlore en milieu solvant organique, de préférence un acide carboxylique inférieur, à une température de 16 à 30C, et de pr~férence à température ambiante, les réactifs étant dans un rapport molaire sensiblement stoechiométrique.La chloration peut également FEU!LLE DE REMPLACEMENT

wo 93/zz287 ~ 1 3 '1 4 5 3 8 PCI /FR93/00403 ~

être cffectuéc avec le N-chlorosuccinin~ide en milieu solvant organiquc, de préférence un salvant chlor~ tel que le dichlorométhane, le 1,2 dichloroéthane àune température de 0C à 80C. et de préférence de 20C à 50C, les rcactifs étant dans un rapport molaire sensiblement stoechiométrique.
Comme agent de bromation, on peut citer le brome, de préférence dans un solvant, aqueux ~el que l'eau, en milieu acide par exemple nitrique ou acétique,en présence ou non d'une base tel que l'acétate de sodium, ou dans un ; solvant organique comme par exemple le chloroforrne,ou encore le perbromure de pyridinium.
~0 La bromation peut être effectuée par exemple, avec du brome en rnilieu solvant organique tel qu'un acide carboxylique inférieur, à une température de ~ ~ 16C à de pr~férence à la température ambiante.
; ~ ~ ~ Comme a~gent de iodation, on peut utiliser l'iode en présence d'acide - `~ hypoiodeux ou en présence d'une base comme un hydroxyde alcalin ou un sel basique tel que l'acétate de sodium, ou en pr~sence d'un sel dc nickel(II); on peut encore utiliser l'iode sur le sel d'argent a) du pyrazole de formule m.
La fluoration pcut s'effectuer à partir de dérivés de formule ~ dans laquelle Y est un groupe amino, par préparation du dérivé tétrafluoroborate de diazonium dérivé de groupe amino puis irradiation de ce composé~
..
~ j ~ 20 : ., Un second procédé en soi connu de preparation des dérivés de formule II selon l'invention, dans laquelle Y est un atome de brome, consiste à faire réagirun composé de formulc Il, dans laquelle Y est un groupe fonnylc, avec du brome dans l'acide ac~qque pour donner le 4-bromo-3-phénylpyrazole.
Les composés énaminones, de formule III, peuvent être préparés ,de manière en soi connue, par r~acion d'un derivé de formule IV:

FEUILLE DE REMPLACEMENT

wo 93/22287 ~ 14 ;~ 3 pcr/FRs3too4o3 ~ 9 O H

IV

dans laquelle W est un radical hydroxyle ou un atome de chlore ou un groupe mono ou dialkylamino ou phenylamino et X1 à X5 ont les mêmes significations que dans la fonnule I, avec de l'hydrate d'hydrazine, à une température de 10C a 150C,de préférence de 20C à 120C, avantageusement en n~ilieu sol~ant organique, de préférence un acide carboxylique inféneur ou : 10 dans un alcool, en présence d'un catalyseur acide organique ou minéral, le . ~ rapport molaire des 2 réactifs étant sensiblement stoechiométrique.
Les composés de forrnule IV, dans laquelle W un groupe - dialcoylals~ino, Xl à X5 étant définis comme précedemment, peuvcnt être obtenus, de manière en soi connue, par réaction d'acétophensnes de formule V:

. X~x5 Me Xl o FEIJ5~LE ~E REMPLA~ 3T

WO 93/22287 ,~3 4 4~3 PCI ~FR93/00403 dans lesquellcs X 1 à Xs sont définis comme précedemment, avec des acétals d'amide, des aminals d'esters ou des orthoaminals, de préférence en l'absence de solvant organique avec `des dialcoyl (de préférence diméthyl ou di~thyl)-acétals du ~,N-diméthylfonnanude, à une température de 20C à
¦ 130C et de préférence de 70C à 130C.
!~ Les acétophénones de formule V sont pour la plupart commerciales.
Celles qui ne le sont pas peuvent être préparées de manière en soi connue a~ soit ( C.Atkinson et coll, J.Chem. 1983, YOl 26, 1353; W.F.Beech dans J.Chem.Soc., 1954, 1297) par action de l'acétaldoxime ou d'un de ses dérivés O-substitués, de l'hydrazone de l'acétialdéhyde ou d'un de ses dérivés N-substitués, cn présence de sels de cuivre et de sulfite de sodium sur une aniline ~` ~ de formule VI: -- ~ X4 .~ ~

~ 1 ~ XX2~x~2 i x, ! 15 VI
I - b) soit t G.M. Rubottom et coll. J. Org.Chem. 1983, 48~ 1550-1552) par action de méthyllithium, puis de chlorure de ~iméthylsilyle, sur un :
~ ~ acide benzoique de forrnule VII:

,.~;

: ~ .

FEUILLE ~E ~EIiflPl_ACEE~s:NT

~ w093/2228711 21 34 4 53 Pcr/FRg3/l)wo3 ; ~ X~
~ ~ VII
; : :
5On peut également préparer de manières en soi connue certains acides ben~oiques de fonnule VII par ortholithiaion des dérivés benz~niques VIII
correspondants:
, ~ ~ .
~ ~ X
;` ~ ` 4 I ~ X7~"X5 :~ ~ X
~,~ ~ 10 -~ ~ VIII
~ ':
, iet ~aitement par du dioxyde de carbone solide tel que décrit par V.Snieckus dans Chem. Rev.l990,~Q, 879.
On pcut aussi prcparcr ces acides en traitant un acide bcnzoïque de formule IX:

F~UE5 LE ~ EN~P~QCE~ NT -`

wO 93/22?87 ~13 4 ~ 5 3 12 PCr/FR93/00403 COOH
Xl , IX

dans laquelle l'un des Xi, Xj est un groupe capable de diriger en ortho la métalladon, par une base forte lithiée (alkyllithiens ou dialkylarnidures de lithium) et réaction avec un électrophile, l'agent de métallation et l'électrophile étant décrits dans la référence V.Snieckus ci-dessus.
~: - c) soit par désaminadon nitreuse sur une asétophénone de fo~nule V, dans laquel!e X3 est un amino, avec un nitrite alcalin ou d'alkyle, de préférence à OC, puis à faire réagir le sel de diazonium avec un agent réducteur comme ~- l'acide hypophosphoreux, un alcool ou un éther, de préférence à une tempéran~re -~ ~ de 0C à la température ambiante.
, FEUILLE DE-REMPLACEMENT

WO 93/22287 1~ ~13 4 ~ 5 3 PCI`/FR93~00403 - d) soit par action, sur un benzene substitué de forrnule VI, de . ch10rure d'acétyle, en présence de chlorure d'aluminium anhydre;
- e) soit par transposition de Fries à par~ir d'un acétate d'aryle;
- f) soit par libération de la fonction phénoi (X 1 est hydroxy) à partir d'acétophénones de foImule V, dans laquelle X1 est un alkoxy ou un alkylthio;
- g~ soit p~r réaction d'une acétophénone de formule V, dans laquelle au moins un des substituants X est un atome d'halogène, avec un agent nucléophile azoté, oxygéné ou soufre, de préférencc un thiolate en milieu solvant, de préférence protique apolaire.
0 Un second procédé en soi connu de préparation des dérivés de formule II
selon l'invention, dans laquelJe Y est un atome de brome, consiste à faire réagir un composé de formule II, dans laquelle Y est un groupe formyle, avec du brome ~: dans l'acide acétique pour donner le 4-bromo-3-phénylpyræole.
Un troisième procedé de préparation des dérivés de formule II selon I'invention consiste à faire réagir une énaminone de forrnule IV, dans laquelle W
: est un radical hydroxyle, alcoxyle, alkylthio, alkylsulfinyl ou -sulfonyle ou : halogène, un groupe amino~ mono ou dialkylamino ou phenylamino ou un halogène et dans laquelle Xl, X2, X3, ~f4, X5 ont les mêmes significations que ci-dessus et Y est halogène ou cyano, avec de l'hydrate d'hydrazine à une température de 10C à 150~C, de préférence de 20C à 120C, avantageusement : I en rnilieu solvant organique, de préférence un acide carboxylique inférieur ou dans un alcool en présence d'un catalyseur acide organique ou minéral, le rapport molaire des 2 réactifs étant sensiblement stoechiométrique.
- l Les composés de formule IV pour lesquels Y est un atome d' halogène ou 2~ un groupe cyano, W un groupe dialcoylamino et Xl, X2, X3, X4, XS étant -, définis comme précédemment, peuvent être obtenus, par réaction d'acétophénones de formule V, dans laquelle Xl, à Xs sont définis comme précedemment et Y un atome d'halogène ou un cyano! avec des acétals d'amide, des aminals d'esters ou des orthoaminals, en l'absence de solvant organique avecdes dialkyl (de préférence diméthyl ou diéthyl) acétals du N~N-diméthylformamide~ ou en milieu solvant organique inerte tel que le toluène le 1~:~ 1 I r ~ n ~ , ~ ~ r ~

- wo 93~22287 ~13 4 ~ ~ 3 PCr/FRs3JOW03 cyclohexane, l'hexane, I'heptane ou le tétrahydrofi~raMe, à une température de I OCC à 50~C et de préfërence de 1 5C à 40C.
Les dérivés de folmule V peuvent être préparés, de manière en soi connue, par action d'un chlorure d'halogènoacétyle en présence de chlorure S d'aluminium anhydre sur un benzène substitué de forrnule VI.
Les composés de formule IV pour lesquels Y est halogène peuvent aussi être obtenus, de manière en soi connue, par réaction d'un N-halosuccinimide dansun solvant Ghloré sur les composes de forrnule IV pour lesquels Y est hydrogène.Un quatrième procédé de préparation des composés II consiste à faire réagir un composé de forrnule II dans lequel au moins un des groupes X est halogène avec un nucléophile a~oté ou oxygéné ou soufré, de préférence un thiolate en milieu solvant, de préférence protique apolaire.
Un cinquième procédé de préparation des composés II consiste à faire reagir un composé de formule II dans lequel au moins un des groupes X est atkylthio avec un agerit oxydant, comme l'eau oxygénée, les peracides organiquesou minéraux, de préférence un persulfate en rnilieu solvant, de préférence protique polaire.
~: ~
~-:
I

~ i :
l,es exemples suivants sont donnés à titre indicatif pour illustrer la préparation et l'activité fon~icide des dérivés selon 1'invention. La structure de ces derniers a été confirrnée par analysc RMN.

FEUILLE DE-REMPLACEMENT

Wo 93/22287 ~ 3 ~ q ,~j 3 PCI~/FR93/00403 ~L~ 3',5'-dichloroacétophénone.
On ajoute 300 ml d'eau et 70 ml d'acide chlorhydrique concentré à
48,6g (0,30) de 3-S-dichloroaniline.Puis, au bout de 30 minutes, on coule goutteà goutte 27,5 g (0,40 mole~ de ni~ite de sodium dans 32 ml d'eau en maintenant s la température entre 0~(: et 5C. Au mélange réactionnel filtré est ajouté 16,2 g ~0,2 mole) d'acétate de sodium. Cette solution est coulée goutte à goutte sur une solution de 28,5 g (0.48 mole) d'acétaldoxime, de 25,0 g(0,10 mole) de sulfate de cuivre pentahydraté, de 20,5 g (0,018 mole) de sulfite de sodium anhydre et de 121 g (1,50 mole) d'acétate de sodium dans 25û ml d'eau maintenue à 15C.
lo Au bout d'une heure d'agitation, le milieu est acidifié par addition d'acide chlorhydrique concen~é. Après entraînement à la vapeur et chromatographie du produit brut sur colonne de silice (éluant heptane/acétate d'éthyle 90/10), on - récupère 16,6 g (rendement 30%) de 3',5'-dicholoroacétophénone (composé 1), sous forme d'un liquide incolore.

EXEMPI,~ 2: 4-acétyl-7-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole I (compos~ 2).
; a) On dissout, 7,5 g (0,038 mole) de l'acide 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole4-carboxylique, préparé sclon le procédé décrit dans la demande européenne 0 333 658,sous agitation et sous atmosphère d'argon, dans 7S ml de tetrahydrofurane (l`Hl;) sec. On coule goutte à goutte, à -70C, ml (0,081 mole)de n-butyllithium en solution dans l'hexane. Au bout d'une heure d'agitation, oncoule 8,9 g (0,038 mole) d'hexachloroéthane en solution dans 50 ml de 2~ tétrahydrofurane (l~IF) sec. Après 2 heures à -70C, on laisse remonter la tempétature à 10C. Le mélange réactionnel est hydrolysé par 150 ml d'eau glacée et amené à pH 1 environ p~r addition d'acide chlorhydrique lN. La phase aqueuse est extraite à l'éther, séchée sur sulfate de magnésium ct concentr~e sous vide.Le solide est lavé à l'heptane pour donner 3,7 g (0,016 mole) d'acide 7-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole~-carboxylique (rendcment: 42%; point de fusion: l ~5C).

FEUiL~E ~ R~LACEP~ci~
~'` -WO 93/22287 pcr/FR93/oo4o3 '' C,~134453 b) on fait réagir, à 0C,sous a~itation et sous atmosphère d'argon, 3,7 ~g (0,016mole) de l'acide 7-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-4-carboxylique obtenu en a) dissout dans 100 ml deTHF sec, avec 30 ml (0,047 mole) de méthyllithium en solution dans l'éther. Le mélange réactionnel est maintenu 2 S heures à cette température puis o~i ajoute rapidement 29 ml (0,235mole) de chlorométhylsilane.On laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante et on ajoute 130 rnl d'acide chlorhydrique lN.L'agitation est maintenue 30 mn à cette température puis la phase aqueuse est extraite à l'éther, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide.
Le résidu est chromatographié sur colonne de silice (éluant heptane/acétate d'éthyle 90/10) pour donner 1.35 g (0,006 mole) de 4-acétyl-7-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole (rendement: 37%; point de fusion: 40C).
~ .
~: :
EXEMPLE ~, a) On dissout, 29,0 g (0,200 mole) de 6-chloro-2-fluorotoluène,sous agitation, dans 200 ml deTHF sec. Après refroidissement à -70C ,on ajoute goutte à goutte 151,0 ml (0,24 mole) de n-butyl lithium en solution dans l'hexane. Au bout de deux heures . Le mélange réactionnel maintenu à -70C est versé sur du dioxyde de carbone solide. Après retour à la tempétature ambiante, on ajoute une solution aqueuse de chlorure d'amrnonium. La phase aqueuse est extraite à l'éther, acidifiée à l'acide chlorhydrique 6N, extraite à l'éther. Les phases`organiques sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à scc.
Le résidu est lavé à l'heptane pour donner 9,0 g (0,048 mole) d'acide 4-chloro-2-2S fluoro-3-méthyl benzolque, sous forme d'une poudre blanche (rendement: 24~o;
point de fusion: 198C).
b) en opérant comme à l'exemple 2b, on obtient le l-acétyl~ -chloro-2-fluoro-3-méthylbenzène (rendement: 67%; point de fusion: 57C) (composé 3).

FEUILLE DE REMPLACEMENt ~; W093l22287 17 2~34~ PCr/FR93/01)403 EXl~MPLE 4.
En opérant comme à l'exemple 2 en partant de l'acide convenablement subsitué, on a obtenu les dérivés de formuleV et VII, rassemblés dans le tableauA suivant:

¦ COMPOSE ¦ ph~se ¦ Xl,X2,X~"X4,X~ Rdt(%) ¦ FCou ¦
4 a OCF~O, CH~ H. H _ 50 200C _ b OCF~O. CH~, H. H 73 60C

, .
Ex~le 4A ( ~assa~e de VIII à VI~ Acicle 2~4-difluorQ-3-chloro benzol~ue o (com~osé 47~
- On ajoute au goutte à goutte et à -70C, 294 ml (0,471 mole) d'une solution 1,6 N de n-butyl lithium dans l'hexane à une solution de 71 ml (0,471 mole) de tétraméthyl éthylcne diarnine (TMEDA) dans 300 ml de i ~ ~ t~trahydrofurane (THF) sec. Sous agitation, sous argon ct à -70~C, 33,8 g (0,214 mole) d'acide 2,4-tlifluoro benzoique, dans 100 ml de tétrahydrofurane ;) sec sont ajoutés au goutte à goutte à la solution précédcnte. Au bout d'une heure d'agitation, on coule 111,5 g (0,471 mole) d' hexachloréthanc en solution dans 150 ml deTHP sec. Après 2 heures à -70C, on laisse remonter la température à 10C. Le milieu réactionnel est hydrolysé par 150 ml d'eau glacée et amené à pHl environ par addition d'acide chlorhydrique 3N. La phase aqueuse est extraite à l'éther, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le résidu est recristallisé dans heptane/éther. On obtient 16,5 g (rendement 40%) d'acide 2,4-difluoro-3-chloro benzoique. --Par lithiation des acides colsespondnnts puis réaction avec le réactif appropriéont été obtenus les acides suivants.

Fi~Ul~LE DE R~ NT
,.. .. ., ~ ~ . .

wO 93/22287 ~ 1 3 ~ ~ 5 ~ PCI /FR93/00403 :

.
Xl, X2, X3, X4, X5 Rdt(%) F (C) ou . _ _ analYse_ 48 Cl, Cl. !:, 42 188 49 _CH3,Cl~F,H~H ` 59 186 ~0 OCF2 O, SCH3, H. H 28 227 .
_ 51 CH3, Cl~ H, Cl, H 85 160 ~2 OCF2 O, Cl. H, H 42 180 53C)CF2 O, CH3. H, H 50 200 _ !
~?~çmple 4 B: ( ~assa~e tle VII ~Vl)(c~mpos~l On dissout, 29, 0 g(0,2 mnle) de 6-chloro-2-fluorotoluène, sous agitation, dans 200 ml de TEIF sec. Après refroidissement à -70C, on ajoute gouttc à goutte 151 ml (0,24 mole) dQ n-butyllithium en solution dans l'hexane. Au bout de deux heures, le mélange réactionnel maintenu à -70C cst versé sur du dioxyde ~; ~ de carbone solide. Après retour à température ambiante, on ajoute une solution aqueuse de chlorurei d'ammonium. La phase aqueuse est extraitc à l'éther, acidifiée à l'acide chlorhydrique 6N, extraite à l'éther. Ies phases organiqucs sont séchées sur sulfate de ma~nesium et concentr~es à sec. Le résidu est lavé àl'heptane pour donner 9,0 g (0,048 mole) d'acide 4-chloro-2-fluoro-3-méthylbenzoique, sous forme d'une poudre blanche (rendement: 24%; ponit de fusion 198) ~: 15 Exemple 4 C ( svnthèse cle Vl à ~artir d~un~~ snium) Acide 3-bromo-2-chloro-5-méthvl benz~laue (com~osé 5~i) ; i ` Le chlorurc de diazonium de l'acide 2-amino-3-bromo-5-méthyl benzoique est obtenu en coulant goutte à goutte à -5C une solution aqueuse de nitrite de sodium ( 0,013 mole ) sur une solution contenant 0,0109 mole d'acide 2-amino-3-bromo-5-méthyl benzolque, 10 ml d'acide chlorhydrique, 10 ml d'eau et 30 ml d'acidc acétique. Le milieu réactionnel est ainsi agité à 0C pendant 30 minutes puis vcrsé dans un ballon`de gros volume contenant 0,013 mole de FE~U~L~ M~ T

: ~ WO 93/22287 ~ 1 3 4 4 5 3 pcr/FR93/oo4o3 ,9 chlon~re cuivrcux dons 10 ml d'acide ac6uque. Le m~lange oblenu est poné à
. 60C, agité pendant 2 heures, hydrolysé cnsuite après refroidissement par addition de glace. Le precipité obtenu est filtré et lavé à l'eau. On obtient l'acide

3-bromo-2-chloro-5-méthyl benzoique: (Rendement 58 %, PF 160C) De la même manière que ci-dessus sont obtenus les composés suivans:

N~Xl, X2t X3, X4, X5 Rdt(~b) F (C) ou analyse .
~6 Br, Br~ H, CH3, H _ 70 _145 57 Br~ NO2, H~ CH3~ H 65 ~8 Cl~ NO2 H, CH3, H 69 ?
S9 Cl, Cl, H, Cl, H 44 155 60 CH3, NO2, H, Br, H 75 175 61 CH3, NO2, H, Cl, H 56 138 62 Cl~ CH3~ H~ NO2~ H 78 203 EX~MPLE 4 D: fsvnthèse (l`acét~hénones V ~ ~ar~k d'acicles benzoi~ues VI.
T=CI~
Les acetophénones sont obtenues à partir des acides benzo~ques précédemment obtenus selon le mode opératoire suivant:
; a) Chlorure de l'acide 2,3-dibromo-S-méthyl benzoique(composé 63)~
2,1 g (0,00714 mole) d'acide 2,3-dibromo-S-méthyl benzoique en solution dans 20 ml de 1,2-dichloroéthane sont traités par l'addition de 0,78 ml (0,107 mole) 1~ de chlorure de thionyle en solution dans 5 ml de 1,2-dichloroéthane. Le mélange ainsi obtenu est agité à 60C pendant environ S heures puis concentré
sous ~ide pour conduire à l'obtention d'une huile: chlorure de l'acide 2,3 dibromo-S-méthyl benzoique.
b) t2,3-dibromo-5-méthylphényl) éthanone (compos6 64) On porte à reflux dc 30 ml d'éther pendant 3 heures un mélange de 0t87g (0,0076 mole) d`ethyl~te de magnésium et 1,17 ml (0,0076 mole) de malonate d'éthyle. On ajoute ensuite ~ cette solution hétérogène 2g ( 0,0064 mole ) de F~ I F ~ pLAcl~MEl~
~.. ',`.~, .. ~ ..... ...

wo 93/22287 ~ 5 3 pcr/FRs3/oo4o3 chlorure d'acide ~btenu précédemment dilué dans 5 ml d'ether. Le milieu réactionnel est ensuite agité à reflux pendant 3 heures. Après ref~oidissement, 10 ml d'une solution diluée d'acide sulfurique sont ajoutés au n~ilieu reactionnel qui est ensuite extrait à l'éther et lavé à l'eau. Après séchage sur MgSO4 et S évaporation du solvant on obtient une huile directement engagée dans l'étape de décarboxylation: dilution dans un mélan~e de 5 rnl d'acide acétique, 5 ml d'eau et 1 ml d'acide sulfurique concentré puis chauffage à 70 C pendant environ 2 heures. Le milieu réactionnel est ensuite extrait à l'acétate d'éthyle et neutralisé
par une solution aqueuse de soude. Après séchage sur MgSO4 et é,vaporation du solvant on obtient une huile: (2,3-dibromo-5-methylphényl) éthanone.
De la même rnanière que ci-dessus sont obtenus les acétophénones suivantes à
partir des acides benzoiques substisués de façon appropriée:
: .

COMPOSE X1. X2, X3, X4, Xs Rdt(%)F (C) ou N analyse Cl, NO2, H, Cl H 93 64 , ~
66 F, Cl, F, H, H 73 RMN
67 OCP2 O, SCH3, H, H 63 76 _ ~
68 CH3, Cl, F~H. H 23 RMN
69 Cl, Cl, F, H, H 83 _ RMN
NO2,H,CI H,H 88 56 _ 71 NO2, H, H, CI, H 58 62 ! I 72 Cl, H, Cl, CH3, H 58Ebl ~:139 73 CH~" H, CL CH~. H 64 42 74 CH~, H, F, H. H 45 analvse NO2 H, NO2, H H ~ 75 anal se . . _ Y
76 CH~" H, H, H, CH~ 83 analvse _ 77 Br, H. H, NO2. H 54 analvse 78 NO2 H,H CH~ H 65 analYse _ .
79 H, Cl, F. Cl. H 7S analyse - FF ~ l i @ ! ~ E'~ I P ~ NT

~ ~ WO 93/22287 21 21 3 4 ~ 5 3 PCr/FR93/00403 Cl. Cl. H. CL H 95* RMN _ 81 CH3, NO2, H, Br, H 80* 80 82 CH3, NO2, H. Cl. H 43* RMN
B3 CH3, Cl, H,CI~ H 37* RMN
84 NO2~ CH3, H~ CH3, H 67* 68 CH3~ NO2~ H. CH3. H 42* RMN
~ 86 Ch CH3. H~ NO2. H 61* 74 : ~
* la décarboxylation es~ effectuée par chauffage dans un mélange DMS~eau.

EXEMPI,E 4 E :(svnthèse d'acétQphénones V à partir d'açicles ben~olques VI.
s T=OH) ~ .
- ~ 4-acétyl-7-chloro-2~2-difluoro-1,3-benzodioxole(composé 87).
On fait réagir, à 0C? SOUS agitation et sous atmosphère d'argon, 3,7 g (0,016 ~; ~ mole) de l'acide 7-chloro-2,2-difluoro-1~3-benzodioxolè carboxylique dissout dans 100ml de THF sec, avec 30 ml (0,047 mole) de méthyllithium en solution dans l'éther. le mélange réactionnel est maintenu deux heures à cette température puis on ajoute rapidement 29 ml (0,0235 mole) de ` chlorotriméthylsilane. On laisse le mélan~e réactionnel revenir à température ambiante et on ajoute 130 ml d'acide chlorhydrique lN. l'agitation est maintcnue 30 mn à cette température puis la phasc aqueuse est extraite à l'éther, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide. Le résidu est chromatographié sur colonne de silice (éluant heptane/ acétate d'éthyle 90/10) pour donner 1,3Sg (0,006 mole) de 4-acétyl-7-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole (rendement: 37%; point de fusion: 40C).
'! En opérant comme ci-dessus, on obtient les acides benzoiques suivants:
COMPOSE Xl, X2, X3, X4, X5 Rdtt%) F (C) ou N _ analYse 88 F~CH3~CI~H~H 67 57 89 OCF2 O~ CH3~ H 73 60 FEU~ LE~. P.EM~ C~ 5F

wO 93/22287 ~ 3 3 ~ ~$ 3 22 PCr/FR93/01\403 EXEMPLE 4 F: ~ré~aration de la t~ dichloro~hénvl) éthanone(com~osé 90) ~ à ~artir de 3.5-dichloroaniline ( passD~e ~e JV à V~
On ajoute 300 ml d'eau et 70 ml d'acide chlorydrique concentré à 48,6 g (0,30 mole) de 3,S-dichloroaniline. 30 minutes après, on coule au goutte à goutte 27,Sg (0,40 mole) de nitrite de sodium dans 32 ml d'eau en maintenant la température entre 0 et 5C. Au mélan~e réactionnel filtre est ajouté 16,2 g (0,2 mole) d' acétate dc sodium. Cette solution est coulée au goutte à goutte sur unesolution de 28,5 g ~0,48 mole) d'acétaldoxime, de 25, 0 g (0,10 mole) de sulfatede cuivre pentahydraté, de 20,5 g (0,018 mole) de sulfite de sodium anhydre et de 121 g (1,50 mole) d'acétate de sodium dans 250 ml d'eau maintenu à 15C.
Après lh d'agitation, le milieu est acidifié par addition d'acide chlorhydrique concentre. Après entrainement à la ~apeur et chromatographie du produit brut I5 ~ sur colonne de silice (heptane 90, acétate d'éthyle 10), on récupère 16,6 g (30%) ~. ~
, ~ de (3,5-dichlorophényl) éthanone,sous foIme d'un liquide incolore .
En opérant comme ci-dessus, à p~rtir de la 3-bromo-5-trifluorométhylaniline, on obticnt la (3-bromo-S-trifluorométhylphényl) éthanone (rendement: 35%;
point de fusion: RMN).
b~ à partir de 4-acétyl-2,6-dichloroaniline ( passa~c de V, X3= NH2 à V X3=
H):
On reoristallise 814 g (4 moles) de 4-acétyl-2,6-dichloroaniline, préparée selonlc brevet DD 273,435 du 15-11-1989, dans un mélange de 1200 ml d'acide - chlorhydrique concentré et de 5200 ml d'acide acétique concentré. Après refroidisscmnt à 0C, on coule en filet une solution de 290 g (4,2 moles) de ~, nitrite de sodium dans 770 ml d'eau. Après 2h30 à cette température, la solution est coulée sur une solution à ~C de 2200 ml d'acide hypophosphoreux à 50%
dans l'eau. A la fin de la coulée, on laisse remonter à températurc ambiante puis on ajoute 10 1 d'eau et on extrait la phase aqueusc par du dichlorométhane.
Après sécha~e de la phasc or~anique décantée~ concentration et distillation du FEUILLE DE REMPLACEMENT

`; WO 93/22287 7 1 3 ~ 4 5 3 PCI /FR93/00403 brut, on obtient 591 g (rendement 78%, point d'ébullition: 91-95C sous llTun Hg) de (3,5-dichloro)phényl éthanone sous forme d'un liquide jaune clair .
En opérant comsne ci-dessus à partir de 4-acétyl-6^bromo-2-chloroaniline, on i obtient 89% de (3-bromo-5-chloro)phényl éthanone(composé 91) S
~MPI~E 4 G: (2-méthoxv-~-dimethvl)phénv! éthanone f ~assa~e cle X à
. V) a) acétate de (2,4-diméthyl) phényle (composé 92) On ajoute à une solution de 120 ml (1 mole) de 2,4-diméthyl phénol dans 400 ml de dichlorométhane refroidie à 5C, 83 ml (1,02 mole) de pyridine. Après une agitation de 15 minutes et un refroidissement du milieu réactionnel à -10C,on ajoute goutte à goutte 73 ml (1,02 mol) de chloIure d'acétyle en solution dans 100 ml dichlorométhane. Le milieu réactionnel est ensuite porté au reflux ~ . ~ ~
pen:dant 2 heures puis refroidi et traité par I'addition de 200 ml d' eau, puis acidifié jusqu'à pH i. La phase organique est extraite, séchée sur MgSO4, et filtrée sur un lit de silice, pour conduire à l'obtention d'une huile jaune: acétate de (2,4-dim6thyl) phényle: Rendement 98%
b) 2-acéyl-4,6-dim6thyl phénol(compose 93) 307 g (2,3 mole) de chlorure d'aluminium sont ajoutés progressivemcnt par ; l 20 portions à 160 g t0,97 mole) d'acétate de (2,4-diméthyl) phényle précédemmcnt obtenus et placés dans un tricol de 1 litre. Le rrulieu réactionnel est porté
progressivement à 130C pendant 2 heures puis versé cncore chaud précautionneusement dans une solution contenant 2 litres d'eau et de glace.
L'hydrolyse est complétée p~r l'acidification de la solution jusqu'à pH 2. Le 2s précipité obtenu est filtré sur verre fritté puis recnstallisé dans l'heptanc pour conduire à l'obtention d'une poudre oranée: 2,4-diméthyl-6-acétyl phénol:
Rendement 55%
c) (2-méthoxy-3,5-diméthylphényl) éthanone ( passage de V Xl=OH à
V Xl= OMe)(composé 94) 16,4 g (0,1 mole) du 2,4-diméthyl-6-~cétyl phénol pr~cédemment obtenu sont dissous dans 100 ml d'~cétone et traités par l'addition de 13,8 g (0,1 mole) de - FEUILLE DE REMPLACEMENT

~'. ', '.'` ''` . :'", . `` .. ` '` ` ~ ` `

W093/22287 213~4~3 PC~/FR93/00403 ! ~

K2CO3 et de 10,4 ml (0,11 mole) de diméthyl sulfate. Le milieu réactionnel est porté au ref~ux pendant 14 heures puis après refroidissement est additionné de 300 ml d'eau puis extrait au dichlorométhane. Après séchage de la phase organique sur MgSO4 et évaporation, le résidu obtenu est purifié par passage S sur une colonne de silice (Heptane/ Acétate d'éthyle 1/1) pour conduire àl'obtention d'une huile: (2-méthoxy-3,5-diméthylphényl) éthanone utilisée brut.
De la même manière est obtenue la (2-méthoxy-3,5-dichlorophényl) éthanone (rendement 78%, RMN), ainsi que la (4-éthoxy-3-chlorophényl) éthanone(composé 95).
.:
Exemple 4 ~: (2-difll~orométhoxv~ -(liméthylphénvl! éthanone(com~osé 96) ( ~,~ag~ V Xl=OH ~ V Xl= O(:HF2) A une solution de 8,2 g (0,0~ mole)-de 2-acétyl~,6-diméthyl phénol précédemrnent obtenu à 1' exemple X~ dans le dichlorométhane sont additioMées 10 ml d;une solution aqueuse de soude 30% et 8,5 g (0,02~ mole) d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium. Un courant de - chlorodifluorométhane est ensuite passé dans le milieu réactionnel pendant 30 minutes et ce dernier est ensuite agité à temp6rature ambiante pendant 4 heures.Le milieu réactionnel est ensuite extrait au dichlorométhane et lavé à l'eau.
Après séchage de la phase or~anique sur MgSO4 et ~aporation, le résidu obtenu est purifié par passa~e sur une colonne de silice ~dichlorométhane) pour condui~e à l'obtention d'un liquide:
(2-difluorométhoxy-3,5-diméthylphényl) éthanone: Rendement 21%

Exemple 41 f préparation de chlorncét()~hénone V ~r chloracétvlation (Frie(lel-Crafts) deVTT~
2-chloro-1-(2-chloro-4-fluoro-5-méthylphényl) éthanone(composé ~7) On coule goutte à goutte 14,1 g (0,125 mole) de chlorurc dc monochloracétyle dans une suspension de 16.66 ~ (0,125 mole) de chlorure d'aluminium anhydre dans 100 ml de 1,2-dichloréthane sec maintcnuc à la températurc de -5C par un bain ~lace-acétone.

FE'J~LLE DE REMPLACEMENT

Wo 93/22287 ,5 ~ 1 3 ~ ~ 5 3 Pcr/FRg3/00403 On coule ensuiee ~outte ~ goutte 14,46 g (0,1 mole) de 4-chloro-2-fluorotoluène à la même température dans la solution obtenue. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à -5C puis laissé au repos pendant une nuit~ enfin porté à
60C jusqu'à fin de dégagement gazeux. Après refroidissement par un bain de s glace, on coule gout~e à ~outte une solution de 5 ml d'acide chlorhydrique conçentré dans 100 rnl d'eau. Après décan~tion la phase organique est lavée successivemen~ par 50 ml d'eau, 5û ml de solution saturée de NaHCO3 et 50 rnl d'eau puis séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Après évaporation du solvant, on obtient 22,3 g d'huile jaune pâle de 2-chloro-1-(2-chloro~-fluoro-5-méthylphényl~ éthanonequi cristallise au refroidissement (point dle fusion:
32C; rendement: 100%) En utilisant les mêmes conditions et en remplaçant le chlorure de chloracétyle par du chlorure d'acétyle, on obtient les acétophénones suivantes:
COMPOSEXl, X2, X3, X4~ Xs Rdt (%) F ~'~ ou 98 Cl. H, Cl. CH?~, H 58 Ebl5:139 99 CH?~, H, Cl, CH~. H 64 42 100 CH?~, H, F~ H, H 45 anah~se 101 CH~, Br, CH?~, H, H 23 RMN

~EMPLE ~ (3,5-dichlorophényl)-3-diméthylaminopropèn-2-one-1 (dérivé 6).
20; On dissout, à température ambiante et sous agitation, 10g (0,053 mole) de 3',5'-dicholoroacétophénone dans 50 ml de N,N-diméthylformamide diméthylacétal. L'agitation est maintenue et le mélange réactionnel est chauffé
pendant 2h à 90C. Le milieu est concentrc à sec, sous pression réduite. Le résidu est repris avec 150 ml d'hcptane. Le résidu oran~e cst filtré pour donner FEUILLE DE REM PLACEMENT

WO 93/22287 PCr/FR93/00403 44~3 26 10,0 g (rend~ment 77%, point de fusion: 100C) de 1-(3,5-dichlorophényl)-3-diméthylaminopropèn-2-one- 1.

- EXEMPLE 6.
On opère comme à l'exemple S en partant de l'acétophénone convenablement substituée et du second reactif appropné.
On a obtenu les dénvés enaminones de formule IV, dans laquelle W est : le groupe dimethylamino, rassemblées dans le tableau B.
COMPOSE Xl ,X2,X~.X4.x.~ Rdt (%) F (~C) ou N analvse : ~ ~ H, H, Cl, H, H 66 88C
:: ~ 8 Cl, H, Cl,H, H 87 86C
~: . . H, Cl, Cl, H, H 73 96C
Cl,H,H,Cl,H 83 76C
11 H, H, (:)CH2O, H 44 125C
: 12 Cl, H, H, H, Cl 70 106C
:~ 13 Cl, Cl, Cl, H, H 74 98C
14 H,F,F,H,H 79 62C
. 15 OCF2O, CH~, H, H 61 126C
16 OCF2O, Cl, H, H 79 123C
l? F,CH~,CI,H,H 84 95C
~: 102 F, Cl, F, H, H 63 RMN103 Cl, NO2, H, Cl, H 19 129 104 Cl, Cl, F, H, H 91 122 105 F, F, F, H, H 91 110 106 H, Cl, Cl, Cl, H 85 143 107 CH3, Br, CH3, H, H 68 79 108 H, OCH3, OCH3, 88 126 OCH3, H

FEUII Ll~ DE REMPLACEMENT

~ WO 93/22287 27 2 t 3 ~ 9 5 3 PCT/FRg3/00403 109H,CI,H,CH3,H 9l brut 111NO2,H,CI,H,H 91 147 112CH3,H,CH3,H,CH3 42 an~yse 113NO2,H,H,CI,H 87 159 114Cl,H,Cl,CH3,H 88 114 115NO2,H,CF3,H,H 7S an~yse 116CH3,H,Cl,CH3,H 68 92 117CH3,H,F,H,H 81 61 118CH3,H,CH3,H,H 77 an~yse 119NO2,H,NO2,H,H 95 an~yse 120CH3,H,H,H,CH3 87 an~yse 121Br,H,H,N 02,H 76 an~yse 122NO2,H,H,CH3.H 82 an~yse 123H,H,F,H,H 76 84 124H,CI, F, Cl, H 86 an~yse 125H,H,Cl,H,H 66 88 126Cl,H,Cl,H,H 87 86 127H,CI,CI,H,H 73 96 128Cl;H;H,Cl,H 83 76 129Cl,H,H,H,CI .70 106 130H,H,OCH2O,H 44 125 131OCF20,CH3,H,H 61 126 132F,CH3,Cl,H~H 84 95 133H,CH3,H,CH3.H 74 88 134H, CF3, H, CF3, H 82 R~N
135H,Br,H,CF3, H 75 99 136H, Br, H, Br, H 72 lll 137H,F,H,F,H 90 114 138H,F,H,CF3,H 66 98 139OCF2 O, SCH3, H, H 88 104 FE~U1LLE D~ REMPLAC:EMENT

WO 93t22287 PCr/FR93/00403 344S3 28 ~-140 H, Br, F, H, H 93 76 141 H,Br,F,H,E~ 93 76 142 H, OCF3, H, H, H 95 RMN
143 H, Cl, OEt, H, H 99 142 144 H,Cl,F,H,H 83 71 145 H, Cl, H, NO2, H 89 141 146 H, Cl, H, Br, H 94 103 ¦ 147 l H,NO2,H.NO2~H j 56 l 197 EXEMPLE 7: 3-(3,5-dichlorophényl) lH-pyrazole (dérivé 18).
On ajoute lentement et à température ambiante, 2,4 g (0,05 mole) S d'hydrate d'hydrazine à une solution de 9 g (0,0369 mole) de 1-(3,5-dichlorophényl)-3-diméthylaminopropèn-2-one-1 dans 100 snl d'éthanol. Le mélange r~acaonnel est agité pendant 2 heures à température ambiante puis concen~S à sec. Le residu est tritur~ dans l'heptane. On obtient 7,1 g (rendemcnt 90%, point de fusion 1S6C) de 3-(3,5-dichlorophényl) lH-pyrazole.
EXEMPL~8.
En opérant comme à l'exemple 7, sauf pour le composé 24 obtenu dans I'acide acétique au reflux, en partant de l'énaminone conYenablement substituée,on a obtenu les dérivés pyrazoles non substitués en 4 de formule III rassemblés 15dans le tableau C suivant:

COMPOSE Xl,X2,X~.X4.X~ Rdt (%) F (C) ou N~ analyse 19 H,H,Cl,H,H 91 100C
Cl, H, Cl, H, H 78 140C
21 H,CI,CI,H,H 69 138C
22 Cl, H, H, Cl~ H 84 147C
23 H, OCH2O, H, H 87 124C

~EUILLE DE REMPLACEMENT

~, wo 93/22287 29 ~ 9 53 PCT/FR93/00403 24 Cl, H. H, H, Cl l00 167'C
Cl, Cl, Cl, H, H 91 164C
26 H, OCH~. OCH~ H, H 88 125C
27 OCH~" OCH ~,. OCEl~,.H 72 125C
28 OCF20, CH~" H, H 87 140C
29 OCF2O, Cl, H, H 94 162C
F, CH~, Cl, H, H 77 90C
148 CH3, Cl, F, H, H 96 92 149 H, Cl, F, Cl, H 89 193 150 H, OCH~, OCH?s, OCH~, H 100 RMN
151 Ht Cl, Cl, Cl, H 69 208 152 H, CH3, H, CH3, H 100 RMN
153 H, CF3, H, CF3, H 78 156 154 H, Br, H, CF3, H 73 139 155 Cl, NO2, H, Cl, H 85 106 156 H, Br, H, Br, H 68 162 lS7 H, F, H, F, H 90 128 158 H, OCH3, H, OCH3, H 97 109 159 Cl, OCH3, H, OCH3, H 77 129 160 H, F, H, CF3, H 82 96 161 OH, Cl, H, Cl, H 72 206 162 OCF2 O, SCH3, H, H 62 169 163 H,Br,F,H,H 88 115 164 NO2, H, Cl, H, H 90 116 165 NO2, H, H, Cl, H 27 125 166 CH3, H, CH3, H, CH3 80 189 167 CH3, H, CH3, H, H 74 86 168 Cl, H, Cl, CH3, H 80 109 169 CH3, H, Cl, CH3, H 91 71 170 Cl, Cl, F, H, H 77 139 171 CH3, H, F, H, H 94 51 ~EU~ E !~

WO 93/22287 PCr/FR93/00403 ~0 172NO2, H, NO2, H, H 75 150 173NO2, H, H, CH3, H 95 n~iel 174CH3, H, H, H, CH3 21 176 175Br,H,H,NO2,H 71 174 176NO2, H, CF3, H, H 91 99 177H, Cl, OEt, H, H 87 121 178H,CI,F,H,H 41 111 179H, Cl, H, NO2, H 100 146 180H, Cl, H, Br, H 83 150 181C}~o, CH3, H, CH~O, H ~0 106 182H,H,F,H,H 90 ltll 183H,Br,H,CH3,H 87 87 184F,F,F,H,H 97 106 185Br, NO2, H, CH3, H 48 122 186H, NO2, H, NO2, H 79 195 187F, CH3, H, H, F 75 70 188F, H, H, H, F 87 84 189H, Br, H, SCH3, H 89 103 190H.Br,H,SCH(CH~ H 74 gomme 191H, Cl, H, SCH3, H 100 84 192H,Cl,H,SCHtCH~)2,H 100 go~une 193CH3,Br,CH3,H,H 79 110 194Cl, OCH~I,OCH~,OCH~,H 95 74 195H, F, H, SCH(CH3)2, H 100 gomme 196H, F, H, SCH3, H 64 82 197F, CH3, H, H, Cl 66 88 198F,Br,H,H,F 68 90 .;
.EXEMPLE 9: Halo~énntit)n de gvrazc)les.

FEUILLE DE REMPLACEMENT

-~) W093/222g7 PCr/FR93/00403 a) 4- chloro-3-(3,5-dichorophényl) lH-pyrazole (composé 31):0n dissout, à température ambiante et sous agitation, 2,3g (0,OlS2 mole) de 3-(3,5-dichlorophényl) lH-pyrazole dans 300 ml de dichlorométhane. On ajoute ensuite 2, 07 g (0,016 mole) de N-chlorosuccinimide, puis on poursuit s l'agitation 4 jours à température ambiante. Le mélange réactionnel est alors concentré puis chromatographié sur colonne de silice (éluant heptane/acétate d'éthyle 70/30).0n obtient 1.4 g (rendement:57%, Point de fusion :192C) de 4-chloro-3-(3,5-dichlorophényl) lH-pyrazole.

b) 4- chloro-3-(4-chlorophényl) 1 H-pyrazole(composé 32):
On dissout, à température ambiante et sous agitation, 1,0g (0,006 mole) de 3-(4-chorophényl) lH-pyrazole dans 20 ml d'acide acétique. On introduit ensuite 0,5 g (0,007 mole) de chlore dans le mélange réactionnel. Le précipité
blanc formé est filtré, lavé à l'eau et à l'heptane puis chromatographié sur lS colonne de silice(éluant heptane/acétate d'éthyle 70/30) On obtient 0.7 g (0,002 mole) (rendement:~8%, Point de fusion :lS8C) de 4- chloro-3-(4-chlorophényl) lH-pyrazole.
~: ~
c) 4-bromo-3-(4-chloroph~nyl) lH-pyrazole(composé 33):
On dissout, à ternpérature ambiante et sous agitadon,1,5g (0,0084 mole) de 3-(4-chlorophényl) lH-pyrazole, préparé à l'exemple précédent (19) dans 2S ml d'acide acétique. On coule ensuite 1,6 g (0,01 mole) de brome au - - goutte à goutte en maintenant la température inférieure à 30C. L'agitation cst maintenue 3 heures 30 mn puis le mélange réactionnel est versé dans l'eau. Le précipité est ~lltré, lavé à l'eau et à l'heptane. On obtient 2.1 g (0,0084 mole) (rendement: 100%; Point de fusion :143C) de 4-bromo-3-(4-chlorophényl) lH-pyrazole.
d) 4-chloro-3-(3,S-dibromophényl) pyrazole(compos~ 199) On dissoùt, ~ température ambiante et sous agitation, 4 g (0,0132 mole) de 3-(3,5-dibromophényl) pyr~zole et 1 ~ de pyridine (0,0132 mole) dans 50 ml de dichloro-1,2-éthane. On ajoute ensuite au ~outte à goutte à 50C 2 g (0,Q145 FEUILLE DE REMPLACEMENT

W O 93/22287 PC~r/FR93/00403 '~13~453 mole) de chlomre de sulfuryle dians 10 ml de dichloro-1,2-éthane, puis on poursuit l'agitation 30 mn jours à cette température. Après refroidissement, lc pr6cipité est filtré et recristallisé dans 200 ml de dichloro- 1 ,2-éthane. On obtient 2,9 g (rendement: 66%; point de fusion: l 88C) de 4-chloro-3-(3,5-dibromophényl) pyrazole e) 4-iodo-3-(3,5-dichlorophényl) pyrazole( composé 200) On dissout, à température ambiante et sous agitation, 2,13 g (0,01 mole ) de 3-(3,5-dichlorophényl) pyrazole dans 50ml de dichlorométhane. On ajoute ensuite 2,5g (0,011 mole) de n-iodosuccinimide, puis on pousuit l'agita~ion pendant 4 jours. Le mélange réactionnel est alors concentr~, le solide obtenu lavé à
l'heptane et mis à bouillir dans 100ml de soude lN. Après refroidissement, le ~-~ solide est filtré, lavé à l'eau, séché pour donner 2g (rendement 59%, point de fusion: 170C)de4-iodo-3-(3,5-dichlorophényl)pyrazole.
.~ : ~ :
- ~ 15 EXEMPLE io.
En opérant comme à l'exemple 9 en partant d'un 3- phényl- lH-pyrazolc convenablement substitué, on a obtenu les dérivés 3-phényl-4- chloro . ~ ~ ~ QU bromo) pyr~zoles de forrnule II,.rassemblés dans le tableau D suivant:
. ~

~:-~ :
~: :i : `

FEUILLE DE REMPLACEMENT

: ~ WO 93~22287 ~ 1 3 i 9 5 3 PC~/FR93/00403 ..,, . .
COMPOSEXl,X2,X~,X4,X~ Y Rdt(%) F (C) ou N analyse . . . .
34 Cl,H,Cl,H,H Br 87 144C
H, Cl, Cl, H, H Br 100 159~C
36 Cl, H,Cl, H, H Cl 86 144C
37 H, Cl, Cl, H, H Cl 69 154,5C
38 Cl, H, H, Cl, H Cl 53 140C
39 Cl, H, OCH2O, H Cl 12 57C
H, H, OCH2O, H Cl 8 140C
41H, OCH ~ OCH~ H, H Cl 86 148C
42 Cl, Cl, Cl, H, H Cl 58 194C
43` OCH~, OCH~ OCH~ H Cl 43 110C
44 OCF20, CH~, H, H Cl 58 170C
OCF2O, Cl, H, H Cl 38 204C
46 F, CH~, Cl, H, H Cl 77 131C
201 H,H,CI,H,H Br 100 143 202 H, CH3,H, CH3, H Cl 68 122 203 H,CF3, H, CF3, H Cl 86 101 204 H,Br,H, CF3, H Cl 79 107 205 H, Br,H,Br,H Cl 49 193 206 H, F, H, F, H Cl 48 144 207 Cl, NO2, H, Cl Cl 71 158 208Cl, OCH3~ H, OCH3~ H Cl 37 218 2~9 H, F, H, CF3 Cl 57 57 210 OCF2O~SCH'CI~H~H Cl 1 161 211OCF2 O, SCH3, H, H Cl 4 152 212 H, Br, F, H, H Cl 86 144 213 F,CI,F,H,H Cl 58 166 214 NO2,H ,CI.H,H Cl 36 189 215 CH3,H, CH3, H,CH3 Cl 20 148 FEUILi_E l~E REMPLACE~IENT

WO 93/22287 i! ~ 34 PCr/FR93/00403 216 NO2,H,H,Cl,H Cl 40 152 217 Cl, H, Cl, CH3, H Cl 34 182 218 Cl,CI,H,CI,H Cl 59 135 219 OCH3,CI,H,CI,H Cl 50 124 220 NO2, H, CF3, H, H Cl 48 168 221 Cl, Cl, F, H, H Cl 76 181 222 H, Cl, F, H, H Cl 63 145 223 CH3, H, Cl, CH3, H Cl 74 97 224 CH3, H, F, H, H Cl 64 n~iel 225 CH3, Cl, F, H, H Cl 47 154 226 CH3, H, CH3, H, H Cl 31 rr~iel 227 NO2, H, NO2, H, H Cl 7 167 228 CH3, H, H, H, CH3 Cl 84 138 229 Br, H, H, NO2, H Cl 71 138 230 N02, H, H, CH3, H Cl 67 rniel 231 NO2, H, F, Cl, H Cl 83 140 232 NO2, H, H, CF3, H Cl 91 90 233 NO2, H, H, F, H Cl 80 93 234 H, Cl, OH, NO2, H Cl 66 161 235 H, Cl, H, NO2, H Cl 66 163 236 H, Cl, NO2, H, H Cl 8 lS3 237 NO2, H, F, Br, H Cl 70 154 238 H,CI,H,Cl,H Br 68 181 239 H, CI, H, Br, H Cl 89 188 240 OCH3, CH?s, H, CH?~ H Cl 63 130 241 H, H, F, H, H Cl 17 147 242 H, Br, H, CH3, H Cl 82 180 243 CH3, NO2, H, Br, H Cl 75 145 244 CH3, NO2, H, Cl, H Cl 30 145 245 F, F, F, H, H Br 86 123 246 F, F, F, H, H Cl 29 143 FEUILLE DE REMPLACEME~

~ ~ WO 93/22287 ~ 1 3 4 ~ 5 3PCI /FR93/00403 247Br, NO2, H, CH3, H Cl 50 187 248Br, Br, H, CH3, H Cl 32 135 249H, NO2, H, NO2, H Cl 79 179 2S0Cl, Br, H, CH3, H Cl 33 142 251OCHF2, CH3, H, CH3, Cl 20 RMN
H
252Cl, NO2, H, CH3, H Cl 66 194 253CH3,CI,H,Cl,H ~1 79 90 254NO2,CH3,H,CH3,H Cl 24 160 255CH3,NO2,H,CH3,H Cl 75 135 256Cl, H, F, CH3, H Cl 70 133 257F, CH3, H, H, F Br 100 gornrne 258F, H, H, H, F Br 50 142 259F, CH3, H, H, F Cl 63 77 260F, H, H, H, F Cl 66 116 261H, Br, H, SCH3, H ~r 40 145 262H, sr~ H, SCH(CH~)2. H Br 19 gomme 263H, Cl ,H, SCH3, H Br 41 130 264H, Cl, H, SCH3, H Cl 42 130 265H, Cl~ H,SCH(CH?/)2.H Br 63 gornme 266H, Cl, F, Cl, H Cl 60 167 267H, Cl, Cl, Cl, H Cl 61 208 268CH3, Br, CH3, H, H Cl 74 53 269CH3, Br, CH3, H, H Br 50 55 270H, OCH3, OCH3, Br 70 176 OCH3, H
271H, Cl, H, C~H3, H Cl 85 175 272H, Br, H, SCH3, H Cl 65 120 273H, Br, H, SH, H Cl 25 175 274H, Cl, H, SH, H Cl 50 175 275H,F.H.SCH(CH~)2,H Br 81 gomme FEIJ~LL DE RENIP' ~ ~M~N~

WO 93/22287 c~ ~, 3 4 ~ PCI /FR93/00403 `

276 F, NO2, H, H, F Cl 52 67 276 F, NO2, H, CH3, F Cl 73 171 277 F, NO2, H, CH3, F Br 56 185 278 F, CH3, H, H, Cl Br 64 169 279 F, CH3, H, H, Cl Cl 78 156 280 Cl, NO~, H, CH3, Br 59 177 281 Cl, NO2, H, CH3,F Cl 42 167 ¦ 282 ¦Cl,CI 3.H.NO2~H ¦ Q ¦ 4 i 1 183 Exemplel 1:
Les composés 3-(phényl-4-chloro ou bromo) pyrazoles de fonnule II
j rassemblés dans le tableau suivant E sont obtenus par oxydati~n du méthyltkio correspondant à l'oxone dans le méthanol.

COMPC)SE ¦ Xl, X2, X3, X4, Xs Rdt(~o) F (C) QU
N analyse 2~3H, Br, H, SOCH3,H Br 62 gomme 284H, Br, H, SO2CH3,H Br 73 158 285H, Cl, H, SO2CH3, H Cl 40 170,5 . ~ 286H, Cl, H, SOCH3, H Cl 40 50 287H, Cl, H, SOCH3, H Br 87 gorr~ne 288H, Cl, H, SOCH(CH3)2, Br 67 60 289H, Br, H, SOCH3, H Cl 71 gomme 290H, Br, H, SO2CH3, H Cl 39 152 EXEMPLE 12: Obtention cl'un comDosé de fonnule II à Rar~iL~autre ~Qm~Qsé de fo~nule Il ~nr nitratinn; (com~osé 29l~
~0 a - Acétyladon:
A 11,0 g (0,046 mole) de 4-chloro, 3-(2,2-difluorobenzo-1,3-dioxol-4-yl) pyrazole lH (préparé comme décrit dans le brevet PH 91-033) dissous dans 100 FEl~L5 E E~E REMPLA~EI~S,_N .

~13~4S3 M WO 93t22287 pcr/FR93/oo4o3 ~7 ml de THF som ajoutés 0.25 ~ (0,005 mole) de 4-diméthylan~inopylidine ct

4,25 ~ (0"042 mole) de triéthylamine. Sur cette solution est coulée, au goutte àgoutte et à 0C, une solution de 3,6 g (0,046 mole) de chlorure d'acétyle dans 50 ml de THF. L'agitation est poursuivie 3 h à température ambiante. Le mélange reactionnel est versé dans 300 ml d`eau et extrait à l'acétate d'éthyle.Aprés séchage de la phase organique et concentration sous vide, le résidu est tritur~ avec ~0 ml d'heptane, filtre et séché. Nous obtenons 12,8 g de 1-acétyl-4-chloro-3-(2,2-dilluorobenzo-1,3-dioxol~-yl) pyrazole fondant à 131C.
b- Nitration:
0 A 12,8 g de 1-(acétyl), 4-chloro, 3-(2,2-difluorobenzo-1,3-dioxol 4-yl) pyrazole dissous dans 21 ml H2SO4 (96%) et 140 ml CH2C12 sont addinonnés, par petites portions et à 0C, 6,3 g (0,063 mole) de KNO3. Le rnilieu réactionnel cst agité 3 h à 0C puis versé versé sur 300 cm3 de glace. Le précipité est récupérépar filtration, lavé à l'eau puis à l'heptane et séché. Nous obtcnons 8,05 g de 4-chloro-3-(2,2-difluoro-5-nitrobenzo-1,3-dioxol-4-yl) pyrazole fondant à 180C
(rendement 63%).
De la même manière, on nitre le 3-(3,5-dichloro)phényl-4-chloro pyrazole pour obtenir les 3-(3,5-dichloro-2-nitrophényl)-4-chloro pyrazole(composé 292) (Rendement 55%, PF 173C) et 3-(3,5-dichloro4-nitrophényl)~-chloro pyrazole (Rendement 8%, PF 177C)(composé 293) EX~MPLE 13~ Obtentinn d'un compQsé de formule 1~ à partir d'un autre composé ~e formule 1~ p~r réduction(ct)mposé 294) 6,0 ~ (0,02 mole) de 4-chloro-3-(2,2-difluoro-5-nitrobenzo-1,3-dioxol-4-yl) pyrazole, en solution dans 60 ml d'éthanol, sont coulés, à température ambi~nte, sur un mélange de 30 ml HCI 36% et 20,2 g (0,09 mole) de SnC12,2H~0 dans 60 ml d'éthanol. Le milieu réactionncl est agité 2 h à
température ambiante, neutralisé avec NaOH 10%, puis filtré. L'insoluble cst i, ` lavé à l'éthanol. La phase alcoolique est concentrée sous p~ssion rédui~e et le rcsidu repris à l'acétate d'éthyle. Aprés séchage de la phase organique et concentration sous vide, le résidu est trituré avec 50 ml d'heptane, ~lltré et FEUILLE DE REF~APLACEMENT

WO 93/22287 PCr/FR93/00403 ';1.~-3~4~3 ~8 séché. Nous obtenons 4,6 ~ de 4-chloro, 3-(5-amino, 2,2-difluorobenzo-1,3-dioxol-4-yl~ pyrazole fondant à 195C (rendement 84%).
Le pyrazole 4-chloro-3-(3-amino-2,5-diméthylphényl) pyrazole(composé 295) est obtenu de manière identique (point de fusion 70C; rendement 85%).
S
EXEMPLE 14- ~-(2~mino-~ 5-dichloro)phénvl-4-chloro pvrazole(composé
~2~
Dans un ballon tricol de 500 ml sont insroduits 14,6 g ( 0,05 mole ) de 3-t2-nitro-3,5-dichlorophényl) 4-chloro pyrazole, en solution dans 200 ml d'acide acétique. La solution est portée à 50C et 8,4 g ( 0,15 mole ) de fer en poudre sont introduits par portions. On m~intient ensuite le milieu réactionnel sous agitation à 70C pendant 5 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est versé dans 800 ml d'eau, filtré sur verre fritté, rincé à l'eau et séché pour condu;re à l'obtention d'un solide blanc( Rendement: 90%, PF: décomposition à
1~ 300C) du 3-(2-amino-3,5-dichlorophényl) 4-chloro pyrazole.
Le pyrazole 4-chloro-3-(3-amino-5-chlorophényl) pyrazole est obtenu de manière identique point de fusion 150C(rendement 41%)(composé 297).
Le pyrazole 4-chloro-3-(4-amino-3,5-dichlorophényl) pyrazole(composé 298) est obtenu de manière identique point de fusion 217C(rendement 82%).
EXEMPI~El~: 3-(2-méthvlthio-~.5-tlichloro)~hénvl-4-chloror~vrazole (cornpn~ 9!
Ce composé est obtcnu par diazotation du 3-(2-amino-3,5-dichlorophényl)-4-chloro pyrazole, selon les méthodes décrites dans la littérature: Rendement 2530%, miel.
Par un procédé similaire avec le réactif approprié sont obtenus les composés 3-phényl~- chloro ou bromo) pyrazoles de formule II suivants:
_ COMPOSE X1, X2. X3, X4, X5 Y Rdt(%) F (C) ou N analvse 300 OCF20, H, Cl. H Cl 45 185 ~EUILLE DE REMPLACEMENT

;, WO93~22287 - PCI/FR93/00403 ~9 ~13~3 301 ¦OCF20, H, SCH3, H ¦ Cl ¦ 60 ¦ 188 302 OCF20, H, Br, H Cl 19 218 303 CH3, OH, H, CH3, H Cl 32 175 304 Br, Cl~ H. Cl~ H _ Cl EXEMPLE 16 Obtention tl'un ~nmposé tl~ fn~nwle 1~ à ~arir d'un autre com~o~é ~e forrnule ~I ~ar sllb~tinltion n~cléophile aromati~ue.
3-(5-chloro-2-nitro-3-méthylthio)phényl-4-chloro pyrazole(composé 305) Dans s un ballon tricol de 250 ml sont introduits 5,85 g ( 0,02 mole) de 3-(3,5-dichloro-2-nitrophényl) 4-chloro pyrazole J obtenu à l'exemple nXXX, et 1,~ g ( 0,021 mole ) de méthanethiol~te de sodium dans 50 ml de DMF. Le milieu rcactionnel est chauffé à 50C pendant 1 heure puis hydrolysé par 200 ml d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. Après séchage sur MgS04 et évaporaion du solvant, on obticnt une huile jaune: Rendement 89%
Par un procédé similairc en partant de 3-(3,5-dichlorophenyl)-4-chloro pyrazole et de 3 ~quivalents de méthanolate de sodium dans la NMP, on obtient avcc un rendement de 50% le 3-(3-chloro-5-mercaptophényl)-4-chloro pyrazole, point ~` ~ de fusion 175C.(composé 306) EXEMPLE 17: Obtention clc ~el~ tle 4-halo~éno-3-~hénvl- ~v~znl~;
Hémichlorhvdratc du 4-chlnro-~ -(lichlorophénvl) ~vrazole(comDosé 307):
On dissout, à température ambiante et sous agita~ion, 2~ (0,008 mole) de 4-chloro-3-(3,5-dichlorophényl) pyrazoledans 200ml d'éther diéthylique. On fait alors barboter de l'~cide chlrohydrique jusqu'à cessation de la précipitation. le solide blanc est filtré, rincé à l'éther pour donncr l,lg (rendemcnt 52%, point de fusion: 175C) d'hémichlorhydrate de 4-chloro-3-(3,5-dichlorophényl) pyrazole.
En opérant comme ~ I'exemple ci-dessus, on a obtenu les sels suivants:

¦ COMPOSE ¦ Xl,X2,X3,X4,Xs; Acide ¦ Y ¦ Z ¦ Rdt(%) ¦ F(C) ou ¦
N anah/se 308 H, Cl, H, Cl, H; 1 EIS04H Cl H 58 195 - FEUII LE DE REMPLACEMENT

W0 93/22287 ~ 4453 40 PCr/FR93/0040 309 ¦ H, Cl. H, Cl. H; 1 HSO~CH3 ¦ Cl I H 1 18 1 _110 E~PLES 1~ Pvrazole~ substitl~és en 4 par un subs~tuant Y différent d'un atome cl'halo~ène 18 A) 3-(4-bromophényl)-4-méthylsulfonyl pyrazole(composé 310) On ajoute 47,7g (0,15 mole) de 4-bromoacétophénone en solution dans 500 ml d'acétonitrile à 15,3g (0,lSmol) de méthylsulfinate de sodium et portés àreflux pendant 48 heures. Après refroidissement et évaporation de l'acétonitrile, ` le milieu r~actionnel est lavé à l'eau et extrait au CH2C12.Le résidu brut obtenu es~ purifié par trituration dans l'éther diisopropylique et conduit à l'obtention d'une poudre bei~e: Rendement 72% PF 165C.
On dissout 8,3 g ( 0,03 mole) de (4-bromophényl) methylsulfonylacétophénone dans 30ml de N,N dimétnylformamide diméthylacétal et on chauffe à 70 C
selon le mode opératoire décrit à l'exemple n~ 5 puis additionne après isolementde l'ènaminone interrnédiaire de 2,85 ml (0,06 mol) d'hydrate d'hydrazine selon lS le mode opératoire d~crit à l'exemple n 7. Après purification par trituration dans l'ether diisopropylique, on obtient une poudre beige :Rcndement: 88%
PF 70C.
:
18 B) 3-(3,5-dichlorophényl)-4-méthylthio pyrazole(compose 311):
i) 2-bromo-1-(3,5-dichlorophényl) éthan-l-one 3,77g ( 0,019 mole) de (3,5-dichlorophényl) éthanone, en solution dans 50 ml d'acide acétique sont additionnées de 1,03 ml ( 0,02 mole) de brome à
température ambiante. Après 12 heures d`agitation, I'évaporation de l'acide acétique conduit à l'obtention d'un précipité jaune: 2-bromo-1-(3,5 2s dichlorophényl) éthan-l-one (Rendemcnt 81%).
ii) 1-(3,5-dichlorophényl)^2-méthylthio éthan-l-one:
3,7 g ( 0,015 mole) de 1-(3,5-dichlorophényl)-2-méthylthio éthan-1-one sont préparés par addition à 0C de 1,23 g ( 0,01~ mole) de méthanethiolate de sodium en solution dans 10 ml de méthanol sur 4,28 g ( 0,016 mole) de 2 bromo-1-(3,5-dichlorophényl) éthan-l-one ob~enus précédemment.

FEUILLE C~E RE~flPLACEMENT

-, WO 93/22287 ~I 3 ~ ~ S3 PCT/FR93/00403 iii) 3-(3,5-dichlorophényl)-4-méthyl~hio pyrazole:
2,3 g ( 0,0098 mole) de 1-(3,5-dichlorophényl?-2-méthylthio éthan-1-one sont dissous dans 4ml ( 0,029 mole) de N,N diméthylforrnamide dimethylacétal et chauffés à 70 C selon ]e mode opératoire décrit à l'exemple n 5 puis additionnés après isolement de l`ènaminone intermédiaire de 0?9 rr~
(0,019 mole) d'hydrate d'hydrazine selon le mode opératoire décrit à l'exemple n 7. Après purification par trituration dans l'heptane, 1,12g du composé désirésont obtenus: Rendement 44%, PF 148C .
18 C) 3-(3,5-dichloro)phényl-4-méthoxy pyrazole(composé 312):
i) 1-(3,5-dichlorophényl)-2-méthoxy éthan-1-one:
La 1-(3,S-dichlorophényl)-2-méthoxy éth~n-l-one est obtenue par addition à
~C de 5,74 g ( 0,023 mole ) de bromure de 3,5-dichlorophényl magnésium sur une solution dans 10 ml de THF de 1,77 ml ( 0,0213 mole ) de méthoxyacétonitrile. Le milieu est agité ~ température ambiante pendant 2 heures puis hydrolysé en le versant dans une solution glacée d'eau et d'acide chlorhydrique lN. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle et la phaseorganique est ramenée à un pH basique par des lavages avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. Après séchage sur MgSO4 et évaporation des solvants, le résidu huilèux obtenu est purifié par une chromatographie sur gel de silice ( Acétate d'éthyle ~ Hept~ne 10/90 ).
ii) 3-(3,5-dichlorophényl)-4-méthoxy pyrazole:
0,47 g ( 0,0021 mole) de 1-(3,5-dichlorophényl)-2-méthoxy éthan-l-one ainsi obtenue sont dissous dans lml ( OtO074 mole) de N,N diméthylformamide 2S diméthylacétal et chauffés à 70 C selon le mode opératoire décrit à l'exemple n S puis additionnés après isolemen~ de l'ènaminone intermédiaire de 0,12 ml (0,0024 mole) d'hydrate d'hydrazine selon le mode opératoire décrit à l'exemple n 7. Après purification par trituration dans l'heptane, 0,27 g du composé
désiré sont obtenus:
Rendement 52% PF 173C .

FEUILLE DE REMPLACE~MENT

` ~3~4S3 W093/22287 ~ pcr/FR93/oo4o3 - 18 D) 3-(3,5-dichloro)phényl-4-diméthylamino pyrazole(composé 313):
Ce composé est préparé par analo~ie avec le mode opératoire décrit dans "Il Fannaco Ed. Sc. 39, 618,1983 p~r P. GIORI et coll. avec le 3,5-dichlorophényl~cétonitrile comme matière pren~ière. Rendement 33% Miel.
S 18 E) Obtention de composés de formule II par cyclisaion entre Y et XS:
8-bromo-4,5 -dihydro-2~-benz ~ g ~ indazole(composé 314) Ce composé est préparé à partir de 1,66g (0,0059 mole) 6-bromo-2-diméthylaminométhylène tétralone et de 0,58g (0,008 mole) d'hydrate lo d'hydrazine dans l'éthanol comme décrit à l'exemple 7:rendement: 31%, point de fusion: 15SC.
::
E~MPLl~S 19: Pv=razoles substitllé~ en I par un substituant Z différ~nt d'un atome d'h~dro~ène:
lS 19A~ 1-isopropylaminocarbonyl~-chloro-3-(3,5-dichlorophényl) pyrazole(composé 315): :0,95 g (0,011 mole) d'isocyanate d'isoprowle sont additionnés, au ~outte à goutte et à 0C, à une solution de 2,55 g (0,01 mole) de 4-chloro-3-(3,S-dichlorophényl)pyrazole lH et 1,55 ml (0,011 mole) dc ~- triéthylamine dans 20 ml de DMF anhydre. L'agitation est poursuivie 2 h à
tempcrature ambiante. Le mélange réactionnel est versé dans 100 ml d'eau et extrait à l'ac6tate d'éthyle. Aprés séchage de la phase organique et conccntration sous vide, le nésidu est trituré avec 50 inl d'heptane, filtr~ et séché. Nous obtenons 2,10 ~ de 1-isopropylaminocarbonyl-4-chloro-3-(3,5-dichlorophényl) pyrazole fondant à 127C
19 B) 1-acétyl~-chloro-3-(3,5-dichlorophényl) pyrazole(composé
316):
A 2,55 g (0,01 mole) de 4-chloro-3-(3,5-dichlorophényl)pyrazole dissous dans 30ml de THF sont ajoutés 0,35 g (0,003 molc) dc 4-diméthylarninopyridine et - 1,55 ml (0,011 molc) dc triéthyl~mine. Sur cette solution est coulée, au goutte à
goutte et à 0C, unc solution de 0,85 ~ (0,011 mole) de chlorure d'acésyle dans 10 ml de THF. L'a~itation est poursuivie 2 h à température ambiante. Le FEUILLE DE REMPLACEMENT

~I WO 93/22287 PCr/FR93~00403 4~ 2.1.~ 3 mélange réactionnel est versé dans 100 ml d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle.Aprés séchage de la phase organique et concentration sous vide, le résidu est trituré avec 50 ml d'heptane, filtré et séché. Nous obtenons 2,80 g de 1-acétyl-4-chloro-3-(3,S-dichlorophényl) pyrazole fondant à 125C.
19 C) I -méthoxycarbonyl-4-chloro-3-(3,5-dichlorophényl) pyrazole (composé 317):
A 30,55 g (0,12 mole) de 4-chloro-3-(3,5-dichlorophényl)pyrazole dissous dans 300 ml de THF sont ajoutés 2,52 g (0,0204 mole) de 4-diméthylaminopyridine et 18,3 ml (0,132 mole) de triéthylamine. Sur cette solution cst coulée, au goutte à goutte et à 0C, une solution de 12,5 g (0,132 mole) de chloroforn~iate de méthyle dans 100 ml de THF. L'agitation est poursuivie 20 h à température ambiante. Je mélange réactionnel est versé dans 500 rnl d'eau et extrait à
l'acétate d'éthyle. Aprés sécha~e de la phase organique et concentrahon sous vide, le r~sidu est trituré avec 150 ml d'heptane, filtré et séché. Nous obtenons 1~ 33,~ g de 1-méthoxycarbonyl-4-chloro-3-(3,5-dichlorophényl) pyrazole fondant à 144C.

Sont prépar~s comme à l'exemple 19 C les composés l-substituté-4-chloro-3-pbényl) pyrazoles suivants:
, COMPOSE Xl, X2, X3, X4, X5 ~ Rdt F (C) ou N (%)analYse 318 H, Cl, H, Cl, H CO2Bn 48 118 319 H, Cl, H, Cl, H CO2CH2CH2Cl 60 108 --320 H, Cl, H, Cl, H CO2C(CH3)2CC13 7S 135 321 H, Cl, H, Cl, H CO2Et 50 112 322 H~ Cl~ H~ Cl~ H CO2AII 48 80 19 1~ cétoxyméthyl-4-chloro-3-(3,5-dichlorophényl)pyrazole (composé 323):

FEUll LE ~E REMPLACEMENT

WO 93/22287 ;~ 1 3 4 ~ ~ 3 pcr/FRg3/oo4o3 -0,15 ml de 1,8-diazabicyclo(5.4.0)undécèn-7-ene est additionné, à température ambiante, à une solution de 2,5~ g (0,01 mole) de 4-chloro-3-(3,5-dichlorophényl) pyrazole et 0,90 g (0,030 mole~ de paraformaldéhyde dans 70 ml de THF. Le mélange réactionnel est agité 4 h à température ambiante. Une s solution de 1,20 g (0,015 mole) de chlorure d'acétyle dans 10 rnl de THF, est coulée goutte à ~outte à 0C et l'agitation poursuivie 6 h à température arnbiante. Le milieu réactionnel est concentré à sec. Le résidu est repris avec 15 rnl d'heptane puis séché. Nous obtenons 3,05 g de 1-acétoxyméthyl-4-chloro-3-(3,5-dichlorophényl)pyrazole fondant à 95C.
19 E) 1-chlorométhyl-4-chloro-3-(3,5-dichlorophényl~pyrazole (composé 324):
0,15 ml de 1,8-diazabicyclo(5.4.0)undécèn-7-ene est addidonné, à température ambiante, à une solution de 2,55 g (0,01 mole) de 4~chloro-3-(3,5-dichlorophényl~ pyraiole et 0,90 g (0,030 mole) de paraformaldéhyde dans 70 ml de THF. Le mélange réactionnel est agité 4 h à température ambiante. Une solution de 4,75 g (0,015 mole) de chlorure de thionyle dans 20 rnl de THF est coulée ~outte à ~outte à 0C. L'a~itation est poursuivie 4 h à température ambiante. Le milieu réacdonnel est concentré à sec. Le résidu est repris avec 15rnl d'heptane puis séché. Nous obtenons 2,15 g de 1-chlorométhyl-4-chloro-3-(3,5-dichlorophényl)pyrazole fondant à 88C.
.19 F) l-azidométhyl-4-chloro-3-(3,5-dichlorophényl)pyrazole (composé
325):
0,70 g (0,010 mole) d'azoture de sodium est additionné, à température ambiante, à une solution de l,85 g (0,005 mole) de l-chlorométhyl-4-chloro-3-(3,5-dichlorophényl)pyrazole dans 25 ml de DMF. Le milieu réactionnel est agité 12 h, dilué avec lO0 ml d'H20 et extrait à l'éther. Aprés séchage de la phase organique et concentration sous vide, le résidu est trituré avec 20 ml d'heptane, filtré et séché. Nous obtenons 1,30 g de 1-azidométhyl-4-chloro-3-(3,5-dichloroph~nyl)pyrazole fondant à 74C, FEUI~ L~ ~ R~MPLA~.,r~-N~

) WO 93/22287 4~ 2 1 3 ~ ~ ~3 PCr/FR93/00403 19 G) chlorure de 1-~iphénylphosphonométhyl-4-chloro-3-(3,5-dichlorophényl) -pyrazole(composé 326):
1,85 g (0,005 mole) de 1-chlorométhyl-4-chloro-3-(3,5-dichlorophényl) pyrazole et 1,65 g (0,00625 mole) de tnphénylphosphine dans 30 ml de THF
sont portés au reflux pendant 8 h (atmosphère inerte). Après retour à
température ambiante, l'insoluble est récupéré par filtration, trituré avec 15 rnl d'heptane, filtré et séché. Nous obtenons 0,50 g de chlorure de 1-triphénylphosphonométhyl-4-chloro-3-(3,5-dichlorophényl)pyrazole qui se décompose à 260C.

19 H) l-t-butoxycarbonylméthyl-4-chloro-3-(3,5-dichlorophényl) pyrazole (composé 327):
Une solution de 5,00 g (0,033 mole) de chloroacétate de t-butyle dans 30 ml de ~.
` 15 DMP est coulée, au goutte à goutte et à température ambiante, dans un mélange ~ ~ de 7,62 g (0,030 mole) de 4-chloro-3-(3,5-dichlorophényl) pyrazole et 5,60 g -~ (Q,040 mole) de K2C03. Le milieu réactionnel est agité 12 h à température ambiante, dilué avec 200 ml d'H2O et extrait à l'éther. Aprés séchage de la ; phase organique et concentration sous vide, le résidu est trituré avec 20 ml d'hep~e, filtré et s~ché. Nous obtenons 10,20 g de l-t-butoxycarbonylméthyl-~chloro-3-(3,5-dichlorophényl) pyrazole fondant à 86C.
~`
19 I~ 1-carboxyméthyl4-chloro-3-(3,5-dichlorophényl)pyrazole (composé 328):
Une solution de 6,85 ~ (0,0185 mole) de l-t-butoxycarbonylméthyl~-chloro-3-(3,5-dichlorophényl)pyrazole dans lO0 ml d`acide trifluoroacétique est agitée 16h à températurc ambiante. Le milieu réactionnel est versé sur 300 cm3 d'un mélange glace-cau. L'insoluble est rccupéré p~r filtration, lavc à l'heptane et - séché. Nous obtenons 5,65 g de l-carboxym~thyl-4-chloro-3-(3,5-dichlorophényl)pyrazole fondant à 1 82C.

FEUI~ LE ~E ~E~LACEMEN~

WO 93J22287 213 4 ~ 5 3 46 pcr/FR93/oo~o3 19 J) 1-carboxyméthyl-4-ch]oro-3-(3,5-dichlorophényl)pyrazole (cornposé 329):
Une solution de 3,2~ g (0,010 mole) de 1-carboxyméthyl-4-chloro-3-(3,5-dichlorophényl)pyrazole et 0~80 ~ de soude en pastilles dans 50 rnl d'ethanol, est portée au reflux pendant 1 h. Après retour à tempéranlre ambiante, l'insoluble est Iecupéré par filtration, trituré avec 30 rnl d'heptane, filtré et séché. Nous obtenons 2,65 ~ du sel de sodium du 1-carboxyméthyl4-chloro-3-(3,5-dichlorophényl)pyrazole fondant à 246C.

.~ .
EXEMPLE 20 Test in vivo sur Bntrvti~ cinerea sur feuille excis~e dc tomate:
(souches sensi~les et sollche,s resis~ntes anx benzimidazoles~:
_; ~ On prepare, par broyage fin, une suspension aqueuse de la matière active à tester ayant la composition suivante:
- matière active: 60 mg - agent tensioactif Tween 80, oléate de dérivé polyoxyéthyléné du sorbitan) dilué à 10% dans l'eau: 0,3 ml - :~
- on complète à 60 ml d'eau.
Cette suspension aqueuse est ensuite diluée par de l'eau pour obtenir la concentration désirée en matière nctive.
. Des tomates cultivces en serre (variété Marmande) agées de 30 jours sont traitées par pulvérisation avec des suspensions aqueuses telles que définies ci-dessus et ~` diverses concentrations du composé à tester.
Au bout de 24 heures les feuilles sont coupées et mises dans une boîte de Pétri (diamètre 14 cm), dont le fond a été préalablement garni d'un disque depapier filtre humide (10 folioles par boîte).
L'inoculum est ensuite apporté à l'aide d`une seringue par dépôt de gouttes( 3 par foliole) d'une suspension dc spores dc l~otr~tis cinerea, sensibles aux benzimidazoles ou résistants aux benzimidazoles, obtenue à pa~ir de FEUILLE l~E RI~MPLACEl~lENT

~''`.'` .

`~ wo 93/22287 ~ pcr/FRs3/oo4o3 cultures de 15 jours, n~ises ensuite en suspension à raison de 150 000 unités par cm3, Le contrôle est fait 6 jours après la contamination en comparaison avec un témoin non traité.
DDQS ces conditions, on observe, ~ la dose de 1 g/l, une protection bonne (au moins 75~Yo) ou totale avec les composés suivants: 20, 31, 45, 46, 199, 202, 204 à 207, 212, 213, 218, 219, 221, 222, 225, 234, 238, 239, 241 à
247, 250, 253 à 255, 296, 307, 316, 319, 321 et 322 sur Bot~ytis sensible aux benzirnidazoles.

E~EMPLE 21: Test in vivo sur Pvric~llaria oryzae resp~nsable dQla : ` ~iricula~iose tlu riz:
On prépare, par broya~e fin, une suspension aqueuse de ~a matiere acdve à tester ayant la composition suivante:
- matière active: 60 mg ~; ` - agent tensioactif Tween 80, oléate de dérivé polyoxyéthyléné du - ~ ; sorbitan) dilué à 10% dans l'eau: 0,3 ml 1~ 1 - on complate à 60 ml d'eau.
C~ette suspension aqueuse est ensuite diluée par de l'eau pour obtcnir la concentraion désirée en matière active.
. Du riz, semé en godets dans un mélange S0/50 de tourbe enrichie et de pouzzolane, est traité au stade 10 cm de hauteur par pulvérisation de la suspension ~queuse ci dessus.
Au bout de 24 heures, on applique sur les feuilles une suspension ¦; aqueuse de spores de Pvriclllaria nrvzae, obtenue à partir d' une culture de lS
I, jours, mise ensuite en suspension à raison de 100 000 unités par cm3.

.. . .
Les plants de riz sont placés pendan~ 24 heures en incubation ( 25C, 100% d'humidité relative), puis mis cn ccllule d'observation, dans les mêmcs conditions, pendant S jours.

FEUILLE ~E REMPLACEMENT

WO 93/22287 ~ 13 4 4 5 3 4~ pcr/FR93/oo4o3 La lecture se fait 6 jours après la contamination.
i Dans ces conditions, on observe, à la dose de 1 g/l, une protection bonne (au moins 75%) ou to~le avec les composés suivants: 7, 20, 22, 31, 36, 37, 38,42, 45, 46, 202 à 207, 209,211 à 213,218 à 226, 231, 238, 239, 241 à
246, 249, 250, 253 à 256, 293, 294, 301, 305,316 à 318, 321.

EXLMPLE 22: Te.st in vivo sur PIasmopara viticola:
On prépare, par broya~e fin, une suspension aqueuse de la matière active à tester ayant la composition suivante:
lo - matière active: 60 m~
-~ - agent tensioactif Tween 80, oléate de dérivé polyoxyéthyléné du sorbitan) dilué à 10% dans l'eau: 0,3 m - - on complète à 60 ml d'eau.
~ ~ Cette suspension aqueuse est ensuite diluée par de l'eau pour obtenir la -~ ~ ~ 15 concentration désirée en matière active.
Des boutures de vigne (Vitis vinifera~, variété Chardonnay~ sont~
cultivées dans des godets. Lorsque ces plants sont âgés de 2 mois (stade 8 à 10 feuilles, hauteur de 10 à lS cm), ils sont traités par pulvérisation au moyen de la suspension aqueuse ci-dessus.
- 20 Des plants, utilisés comme témoins sont traités par une solution ~ aqueuse ne contenant pas la matièrc active.
¦ ~ . Après séchage pendant 24 heures, on contamine chaque plant par pulvéAsation d'une suspension aqueuse de spores de Plasmo~ara vi~icola obtenue à partir d' une culture de 7 jours, mise ensuite en suspension à raison de 100 000 unités par cm3.
Les plants contaminés sont ensuite mis en incubation pendant deux jours à 18C environ, en atmosphère saturée d'humidité puis pendant 5 jours à
20-22C environ sous 90-100% d'humidité relative.
La lecture se fait 7 jours après la contamination, en comparaison avec les plants témcins.

~EUILLE DE REMPLACEMENT

~.^,"'''.'.' ~'"''-''~,"-"'''', o ~13~453 . ~ wo 93/22287 pcr/FRs3/oo4o3 Dans ces conditions, on observe, à la dose de 1 ~, une protection bonne (au moins 75%~ ou ~otale avec les composés suivants: 20, 21, 25, 31, 33, 34, 36,37, 41, 43, 200 à 204, 206, 207, 212,213, 219 à 221,223 à 228, 230, 231, 234, 236 ~ 239, 243 à 245, 248, 254 à 256, 291, 294, 305,307 et 313.
. S
~XE3MPLE 2~: Test in viy~ sur Pllc~n;a refnndi~a (rouille du blé):
On prépare, par broya~e fin, une suspension aqueuse de la matière active à tester ayant la composition suivante:
- matière active: 60 mg - agent tensioactif Tween 80, (oléate de dérivé polyoxyéthyléné du sorbitan) dilué à 10% dans l'eau: 0,3 ml : - on complète à 60 ml d'eau pour obtenir une suspension/solution à 1 ~ : , g,/l .
: : ::
lS Cette suspension aqueuse est ensuite éventuellement diluée par de l'eau ~:
pour obtenir la concentration désirée en matière active~
.
:
Du blé, en ~odets, semé sur un substrat tourbe terr~e pouzzolane 5~/50, :: : ~ est traité au stade 10 cm de hauteur par pulvérisation de la suspension aqucuse : 20 ci dessus~
Des plants, utilisés comme témoins sont traités par une solution aqueuse ne conten~nt pas la matière active~
` Au bout de 24 heures, une suspension aqueuse de spores (100000 : ~ ~ sp/cm3) est pulvérisée sur le blé; cette suspension a été obtenue à pardr de plants contaminés. On place ensuite le blé pendant 24 heures en cellule d'incubation à
environ 20C et à 100% d'humidité relative, puis pendant 7 à 14 jours à 60%
d'humidité relative~
Le contrôle de l'état des plants se fait entre le 8ème et le lSème jour apr~s la contamination, par compnraison avec un témoin non traité~
Dans ces conditions, on obscrve, à 1~ dosc de 1 g/l, une protection bonne (au moins 75%) ou totale auec les composés sui~ants: 22, 35, 37, 31 et FEUiLLE DE F~EMPLR~Er~ENT

WO 93/22287 PCr/FR93/00403 ~134~53 ~

32, 204, 206, 207, 213, 218, 221, 223, 225, 238, 239, 246, 248, 251, 2~3, 294, 307, 316, 322.

Ces résultats montrent clairement les bonnes propriétés fongicides des dérivés selon l'invention contre les maladies fongiques des plantes dûes à des champignons appartenant aux familles les plus diverses telles quc les Phycomycètes, les Basidiomycètes, les Ascomycè~es, les Adelomycètes ou fungi imperfecti, en particulier les Botrytis sp., Pyricularia oryzae, le mildiou de la vigne.

Pour leur emploi pratique, les composés selon l'invention sont rarement . utilisés seuls. Le plus souvent ces composés font partie de compositions. Ces composiions, utilisables comme agents fongicides, contiennent cornme matière - 15 active un composé selon l'invention tel que décrit précédemment en mélange avec les supports solides ou liquides, acceptables en agriculture et les agents tensio-actifs également acceptables en agriculture. En particulier sont utilisables les supports inertes et usuels et les a~ents tensio-actifs usuels. Ces compositions font également partie de l'invention.
Ces compositions peuvent contenir aussi toute sorte d'autres ingredients tels que, par exemple, des colloides protecteurs, des adhésifs, des épaississants, des agents thixotropes, des ngents de pénétration, des stabilisants, des séquestrants, etc... Plus ~énéralement les composés utilisés dans l'invention peuvent être combinés à tous les additifs solides ou liquides correspondant aux techniques habituelles de la mise en formulation.
D'une façon générale, les compositions selon l'invention contiennent habituellement de 0,05 à 95 % environ (en poids) d'un composé selon l'invention (appelé par la suite matière active), un ou plusieurs supports solides OU liquides et, éventuellement, un ou plusieurs a~ents tensioactifs.
Par le terme "support", dans le présent exposé, on désigne une matière organique ou minérale, naturelle ou synthétique, avec laquelle le composé est - FEli;LLE DE REMPLACEMENT

~ -, -. .... .

.5 3 ~WO 93/22287 ~I PCr/FRs3/00403 combiné pour faciliter son application sur la plante, sur des graines ou sur le sol.
Ce support est donc ~énéralement inerte et il doit être acceptable en agriculture, notarnrnent sur la plante ~itee. Le support peut être solide (argiles, silicatesnaturels ou synthétiques, silice, résines, cires, engrais solides, etc...) ou liquide S (eau; alcools, not~rnment le but~nol etc.. ).
L'agent tensioactif peut être un a~ent émulsionnant, dispersant ou mouillant de type ionique ou non ionique ou un mélange de tels agents tensioactifs. On peut citer p~r exemple des sels d'acides polyacryliques, des sels d'acides lignosulfoniques, des sels d'acides phénolsulfoniques ou naphtalènesulfoniques, des polycondensats d'oxyde d'éthylène sur des alcools gras ou sur des acides ~ras ou sur des amines grasses, des phénols substitués (notamment des ~};ylphénols ou des ~rylphénols), des sels d'esters d'acides sulfosucciniques, des dérivés de la taurine ~notamment des alkyltaurates), des esters phosphoriques d'alcools ou de phénols polyoxyéthylés, des esters d'acides` ~ 15 gras et de polyols, les dérivés à foncion sulfates, sulfonates et phosphates des ` composés précédents. La présence d'au moins un agent tensioactif est généralement indispensable lorsque le composé et/ou le support inerte ne sont pas solubles dans l'eau et que l'a~ent vecteur de l'application est l'eàu.
Ainsi donc, les compositions à usa~e agricole selon l'invendon peuvent ; 20 contenir les matières actives selon l'invention dans de très larges limites, allant de 0,05 % à 95 % (en poids). Leur teneur en agent tensio-actif est avanta~eusement comprise entre 5 % et 40 % en poids.
Ces compositions selon l'invention sont elles-mêmes sous des formes assez divcrses, solides ou liquides.
Comme fonnes de compositions solides, on peut citer les poudres pour poudrage (à teneur en composé pouvant al]er jusqu'à 100 %) et les granulés, ' notamment ceux obtenus par extrusion, par compacta~e, par imprégnation d'un support ~ranulé, p~r granulation à partir d'une poudre (la teneur cn composé
dans ces granulés étant entre 0,5 et 80 % pour ces derniers cas), les comprimés ou tablettes effervescents.

FEUI: LE DE REMPLACEMENT

W093/22287 PCr/FR93/00403 ~134~5'~ 52 Les composés de fonnule (I) peuvent encore être u~ilisés sous forme de poudres pour poudrage; on peut aussi utiliser une composition comprenant S0 g de matière active et 9S0 g de talc; on peut aussi utiliser une composition comprenant 20 g de matière active, 10 ~ de silice finement divisée et 970 g de s talc; on mélange et broie ces constituants et on applique le mélange par poudra~e.

Comme formes de compositions liquides ou destinées à cons~ituer des compositions liquides lors de l'application, on peut citer les solutions, en particulier les conccntrés solubles dans l'eau, les concentrés émulsionnables, les émulsions, les suspensions concentrées, les aérosols, les poudres mouillables (ou poudre à pulvériser), les pâtes, les ~els.
Les concen~s émulsionnables ou solubles comprennent le plus souvent 10 à 80 % de ma~ière active, les émulsions ou solutions prêtes à
I'applicadon contenarit, quant à elles, 0,001 à 20 % de matière active.
En plus du solvant, les concentrés émulsionnables peuvent con~enir quand c'est nécessaire, 2 à 20 % d'additifs appropriés comme les stabilisants, les agents tensio-actifs, les a~ents de pénétration, les inhibiteurs de corrosion, les colorants ou les adhésifs précédemment cités.
A partir de ces conccntrés, on peut obtenir par dilution avcc de l`cau des émulsions de toute concentration désirée, qui conviennent par~iculièrement àl'application sur les cultures.
:
A titre d'exemple, voici la composition de quelques conccntrés 2~ émulsionnables:
~cemple CE l:
- m~tière active 400 g/l - dodécylbenzène sulfonate alcalin 24 gll - nonylphénol oxyéthylé ~ 10 molécules d'oxyde d'éthylène 16 g/l - cyclohexanone 200 ~11 FEU~LLE ~:3E ~EMPLACE~IENT

,7~ S3 ;`~ WQ 93/22287 pcr~FR93/oo4o3 - solv~t aromatique q.s.p.1 litre Selon une autre fo~nule de concentre émulsionnable, on utilise:
Exemple CE 2 - matière active 250 g - huile végétale époxydée 25 g - mélange de sulfonate d'alcoylaryle et d'éther de polyglycol et d'nlcools gras 100 g - diméthylfonnamide 50 g - xylène 575 g Les suspensions concenaées, également applicables en pulvérisation, ~ sont préparées de manière à obtenir un produit fluide stable ne se déposant pas : - et elles contiennent habituellement de 10 à 75 % de matière acti~e, de 0,5 à 15 ~ % d'agents tensioactifs, de 0,1 ~10 % d'agents thixo~opes, de 0 à 10 %
:: ~ 15 d'additifs appropriés, comme des anti-mousses, des inhibiteurs de corrosion, des :~; ~ stabilisants, des aents de pénétration et des adhésifs et, comme suppor~ de l'eau - ~ ~ ou un liquide organique dans lequel la matière active est peu ou pas soluble:
:- certaines matières solides or~aniques ou des sels minéraux peuvent être dissous dans le support pour aidcr à empêcher la sédimentation ou comme antigcls pour l'eau.

. A titre d'exemple, voici une composition de suspension concentrée:
Exemple SC 1:
- matière active 500 g , .
- phosphate de tristyrylphénol polyéthoxylé 50 g - alkylphénol polyéthoxylé 50 g - polycarboxylnte de sodium 20 g - éthylène glycol 50 g - huile organopolysiloxnnique (antimousse) l g - polysnccharide l,5 g - eau 316,5 g FEU~ I F CE F~EMPLACEMENT

WO 93/22287 54 PCl /FR93/00403 ~,134~S3 Les poudres mouillables (ou poudre à pulvériser) sont habituellement préparées de manière qu'elles contiennent 20 à 9~ % de matière active, e~ elles con~ennent habituellement, en plus du support solide, de 0 à 30 % d'un agent mouillant, de 3 à 20 % d'un a~ent dispersant, et, quand c'est nécessaire, de 0,1 à
10 % d'un ou plusieurs stabilisants et/ou autres additifs, comme des agents de pénétration, des adhésifs, ou des a~ents antimottants, colorants, etc Pour obtenir les pouAres à pulvériser ou poudres mouillables, on mélange intimement les matières actives dans les m~langeurs appropriés avec les substances additionnelles et on broie avec des moulins ou autres broyeurs appropriés. On obtient par là des poudres à pulvénser dont la mouillabilité et la n~ise en suspension sont avanta~euses; on peut les mettre en suspension avec de l'eau à toute concentration désirée et ces suspensions sont utilisables trés avantageusement en par~iculier pour l'application sur les feuilles des végétaux.A la place dès poudres mouillables, on peut réaliser des pâtes. Les conditions et modalités de réalisation et d'utilisation de ces pâtes sont semblables à celles des poudres mouillables ou poudres à pulvériser.
A titre d'exemple, voici diverses compositions de poudres mouillables (ou poudres à pulvériser):
E~em~le PM I
- matière active 50%
. - alcool gras éthoxylé (a~ent mouillant) 2,5%
- phényléthylphénol éthoxylé (a~ent dispersant) 5%
- craie (support inerte) 42,5%
2~
Exemple PM 2:
- matière active 10%
- alcool synthétique oxo de type ramifié, en ` C13 éthoxylé par 8 à 10 oxyde d'éthylène (a~ent mouillznt) 0,75%
nosulfonate de calcium neutre (a~ent FEUI~E DE R~:MPLA~

- VvO 93/22287 5 t 3 4 4 5 3 PCI /FR93/00403 !

dispersant) 12%
- carbonate de calcium (c!large inerte) q.s.p. 100 %

Exemple PM 3:
Cette poudre mouillable contient les mêmes ingrédients que dans l'exemple précédent, dans les proportions ci-après:
- matière active 75%
:
- agent mouillant 1,50%
~ ~ . - agent dispersant 8%
: lo - carbonate de calcium (charge inerte) q.s.p. 100%

Exem~le PM 4:
: ~ - matière active 90%
- alcool ~ras éthoxylé (agent mouillant) 4%
~: ~ -; : 15 - phényléthylphénol éthoxylé (agent dispersant) 6%
, Exem~le PM ~:
matière active 50%
- mélange de tensio-actifs anioniqucs et non ioniques (~gcnt mouillnnt) 2,5%
~:: ~ - lignosulfonate de sodium (a~cnt dispersant) 5%
. - argile kaolinique (support inerte) 42,5%
~' ~
Les dispersions et émulsions aqueuses, par exemple les compositions ; 2~ obtenues en diluant à l'aicle d'eau une poudre mouillable ou un concent~
: ; , émulsionnable selon l'invention~ sont comprises dans le cadre général de la présente invention. Les émulsions peuvent être du type eau-dans-l`huile ou huile-dans-l'eau et elles peuvent avoir une consistance épaisse colTune celle d'une"mayonnaise".

FEUI~F ~_ F~EM?L~lr~

~ WO 93~222~7 ~ 13 ~ 4 5 3 s6 PCl /FR93/00403 Les composés selon l'invention peuvent être formulés sous la forme de granulés dispersibles dans l'eau é~alement compris dans le cadre de l'invention.Ces granulés dispersibles, de densité apparente généralement comprise entre environ 0,3 et 0,6 ont une dimension de particules ~énéralement comprise entre environ 150 et 2000 et de préférence entre 300 et 1500 microns.
La teneur en ma~ière active de ces granulés est généralement comprise en~e environ 1 % et 90 %, et de préférence entre 25 % et 90 %.
Le reste du ~ nulé est essentiellement composé d'une charge solide et éventudlement d'adjuvants tensio-aictifs conférant au granulé des propriétés de dispersibilité dans l'eau. Ces ~ranulés peuvent être essentiellement de deux types distincts selon que la char~e retenue est soluble ou non dans l'eau. Lorsque la charge est hydrosoluble, elle peut être minérale ou, de préférence, organique.
On a obtenu d'excellents résultats avec l'urée. Dans le cas d'une charge ;~ ~ insoluble~ cdle-ci est de préférence minérale, comme par exemple le kaolin ou ls la bentonite. Elle est alors avantageusement accompngnée d'agents tensio-act;fs ` ~ (à raison de 2 à 20 % en poids du granulé) dont plus de la moitié est, par exemple, constituée par au moins un n~ent dispersant, essentiellement anionique, tel qu'un polynaphtalène sulfonate alcalin ou alcalino terreux ou un -; lignosulfonate alcalin ou alcalino-terreux, le restc étant constitué par des .. 20 mouillants non ioniques ou anioniques ~el qu'un alcoyl naphtalène sulfonatc alcalin ou alcalino-terreux.
~ ~ Par ailleurs, bicn que cela ne soit pns indispensable, on peut ajouter ;~ ~ d'autres adjuvants tels que des ngents anti-mousse.
Le ~ranulé selon l'invention peut être préparé par mélan~e des ` 25 ingrédients nécessaires puis grallulation selon plusieurs techniques en soi connues (drageoir, lit fluide, atomiseur, extrusion, etc..~). On tennine généralement par un concassn~e suivi d'un tamisage à la dimension de particule choisie dans les limites mentionnées ci-dessus.
De préférence, il est obtenu par extrusion, en opérant comme indiqué
3Q dans les exemples ci-apr~s.

FEll~' L~ ~E RENllPL~ g~P'~ 3T

~134453 Exç~nple Gl~l: Gr~n~!lé~ dis~en~i~le~
Dans un mélangeur, on mélange 90 % en poids de matière active et 10 % d'urée en perles. Le mél~ne est ensuite broyé dans un broyeur à broches~ On obtien~ une poudre que l'on humidifie avec environ 8 % en poids d'eau. La poudre humide est extrudée dans une extrudeuse à rouleau perforé. On obtient un granulé qui est séché, puis concassé et ~misé, de façon à ne g~rder respectiYement que les ~ranulés d'une dimension comprise entre 150 et 2000 microns.

Exemple GD2: Gr~nulé~ di~per~ibIe~
Dans un mélangeur, on mélange les constituants suivants:
- matière active 75%
. - agent rnouillant (alkylnaphtalène sulfonate de sodium) 2%
- agent dispersant (polynaphtalène sulfonate de sodium) 8%
- charge inerte insoluble dans l'eau (kaolin) 15%

Ce mélange est ~ranulé en lit fluide, en présence d'eau, puis séché, - concassé et tamisé de manière à obtenir des ~ranulés de dimension comprise entre 0,15 et 0,80 mm.
Ces ~ranulés peuvent être utilisés seuls, en solution ou dispersion dans de l'eau de manière à obtenir la dose cherchée. Ils peuvent aussi être utilisés pour préparer des associations avec d'autres matières actives, notamment fongicides, ces dernières étant sous la fonne de poudres mouillables, ou de granulés ou suspensions aqueuses.
En ce qui concerne les compositions adaptées au stockage et au transport, elles contiennent plus avantageusement de 0,5 à 95 % (en poids) de substance active.

L'invention a également pour objet l'utilisation des composés selon l'invention pour la lutte contre les maladies fon~iques des plantes par traitement FEUIil E DE REMPLACEMENT

WO 93/22287 213 4 4 5 3 ~8 PCI`/FR93/00403 .

pré~endf ou curauf, sur le feuillage ou le ma~eiel do propagahon, de ces dcmières ou de leur lieu de croissance.

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.

FEUILLE DE REMPLAr~ME~T

Claims (15)

REVENDICATIONS

1) Dérivés 3-arylpyrazoles caractérisés en ce qu'ils sont de formule (I):

FORMULE I
dans laquelle:

X1, X2, X3, X4 et X5, identiques ou différents, sont:
- un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe hydroxy, cyano, thiocyanato, nitro, nitroso, amino éventuellement substitué par un ou deux alkyles ou phényles, - un radical alkyle, hydroxyalkyle, alkoxyalkyle, alkylthioalkyle benzyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, alkylthio, formyle, acétyle, alkyl- ou alkoxy(thio)-carbonyle, mono ou di alkylamino(thio)carbonyle, carboxyle, carboxylate, carbamoyle ou benzoyle, - un radical phényle, phényloxy, phénylthio, - un radical alkyle- ou alkoxy- ou mono ou di alkylamino- ou phényl-sulfényl ou sulfinyle ou sulfonyle, - un groupe phosphoryle, substitué par deux groupes choisis dans le groupe comprenant alkyle, alkoxy, alkylthio et dialkylamino, - un groupe trialkyl- ou alkylphényle-silyle, Deux des X1 X2 X3 X4 et X5 adjacents peuvent également être reliés entre eux par un pont carboné comprenant de 2 à 4 chaînons, dont au moins un peut être remplacé par un un atome d'oxygène,de soufre ou d'azote, les carbones de ce pont pouvant être ou non substitués par au moins un atome d'halogène et/ou au moins un groupe hydroxy, amino, alcoyle, alcoxy ,alcoylthio, mono ou di alkylamino, alkylsulfinyle ou -sulfonyle la partie alcoyle étant telle que définie ci-dessus, sous réserve que X1à X5 ne peuvent être à la fois chacun un atome d'hydrogène;
Y est un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe nitro, nitrile, thiocyanato ou alkyle, alkoxy ou alkylthio éventuellement mono ou polyhalogéné, un amino éventuellement substitué par un ou deux alkyles ou phényles;
Z est:
- un atome d' hydrogène, d'halogène, un groupe cyano, nitro, hydroxy ou - alkyle, haloalkyl, cycloalkyl ou cycloalkyl -alkyl la partie cycloalkyl pouvant être substituée par le groupe GR4, défini ci-après,ou - alkoxy, éventuellement substitués par un hydroxy, un alkoxy, un alkylthio; ou un alkylthio, -un phényloxy ou phénylthio, - un amino éventuellement substitué par un ou deux alkyles ou - alkényl ou alkynyl, chacun contenant de 3 à 7 atomes de carbone, éventuellement subtitué
- phényl ou Het, éventuellement subtitué
- un groupe de formule C(Z1)Z2 dans lequel:
- Z1 est un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe alkylamino ou imino ou arylamino et - Z2 est:
- un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe hydroxy, sulfhydrile, cyano, amino, - alkyl, alkoxy, alcoylthio, - alkényl ou alkynyl, chacun contenant de 3 à 7 atomes de carbone - phényle, phénylalkyl, phénoxy, phénalkyloxy, -Het ou Het- alkyl, -phénylalkényl ou phénylalkynyl; Het-alkényl ou Het-alkynyl - mono ou di alkylamino, un radical mono- ou diphényl-amino ou -sulfonylamino, - un groupe phosphoryle substitué par deux radicaux choisis parmi le groupe comprenant alkyle, alkoxy, alkylthio, dialkylamino, cycloalkyl ou cycloalkyl -alkyl, alkényl ou alkynyl, phényl phénylalkyl, Het ou Het-alkyl, phényl ou Het, éventuellement subtitué;

- ou un groupe S(Z1)(Z3)Z2, dans lequel Z1 et Z2 ont les mêmes significations que ci-dessus et Z3 a les mêmes significations sans être forcémént égal à Z1, sous réserve que Z n'est pas un atome d'hydrogène quand X3, X4 et X5 sont-chacun un atome d'hydrogène;
ainsi que les formes tautomères de formule I bis, lorsque Z est un atome d'hydrogène ou un groupe de formule C(Z1)Z2, ou S(Z1)(Z3)Z2,

1 bis leurs sels d'hydracide ou perchlorique ou nitrique ou d'acide sulfurique ou d'acides alkyl- ou phényl(éventuellement substitué) sulfoniques et leurs complexes métalliques ou métalloïdiques, étant entendu que dans toutes les significations ci-dessus, - la partie hydrocarbonée de ces groupes peut comprendre de 1 à 7 atomes de carbone et être éventuellement halogénée( de 1 à 8 atomes d'halogène), - la partie cycloalcoyle de ces groupes peut comprendre de 3 à 7 atomes de carbone et être éventuellement substitué par au moins un substituant choisi dans le groupe GR4, - la partie phényle désigne le noyau phényle éventuellement substitué par 1 à 5 substituants choisis dans le groupe comprenant un atome d'halogène, un alkyle ou alkoxy de 1 à 3atomes de carbone - Het est un radical hétérocyclique, mono ou bicyclique, contenant de 5 à 10 atomes, dont là 4 sont des hétéroatomes(oxygène, soufre, azote, phosphore).

2) Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que, dans la formule, Y est un atome de chlore ou de brome.

3) Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que, dans la formule, Z est un atome d'hydrogène ou un groupe C(Z1)Z2, dans lequel Z1 est un atome d'oxygène ou de soufre.

4) Dérivés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que, dans la formule I, X1,X2 et X4 sont un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe nitro ou alkyle éventuellement halogéné de 1 à 4 atomes de carbone.

5) Dérivés selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que X3 est un atome d'hydrogène ou de fluor.

6) Dérivés selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que X5 est un atome d'hydrogène.

7) Procédé de préparation de dérivés selon l'une des revendications 1 à
6, caractérisé en ce qu'on fait réagir un phénylpyrazole de formule III, dans laquelle X1àX5 ont les mêmes significations et Y et Z sont chacun un atome d'hydrogène avec un agent d'halogénation.

8) Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'on fait agir en solution aqueuse ou organique, un agent de chloration tel que le chlore, l'acidehypochloreux, l'acide chlorhydrique en présence d'eau oxygénée,le chlorure de sulfuryle, un N chloroimide comme par exemple le N chloro succinimide ou le pentachlorure de phosphore.

9) Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'on fait réagir un agent de bromation tel que le brome en solution aqueuse ou organique, le perbromure de pyridinium.

10) Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'on fait agir un agent d'iodation tel que l'iode seule ou en solution acide ou basique.

11) Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'on effectue la préparation du tétrafluoroborate du dérivé de diazonium de l'amino en 4 du dérivé de formule II.

12)Procédé de préparation de dérivés de formule I, dans laquelle Z est un groupe C(Z1)Z2,caractérisé en ce qu'on fait agir un dérivé de formule II, dans laquelle Z est un atome d'hydrogène, avec un agent acylant de formule Z4C(Z1)Z2, dans laquelle Z4 est un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle,amino, alkoxy, alkylthio mono ou di alkylamino.

13) Procédé de préparation de dérivés de formule V, dans laquelle X1,X2 et X4 sont définis comme à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait agir un dérivé de formule VI,dans laquelle X1,X2 et X4 sont définis comme précédemment, avec l'acétaldoxime ou un de ses dérivés O-substitués, ou l'hydrazone de l'acétaldéhyde ou un de ses dérivés N-substitués ou la semicarbazone ou semithiocarbazone de l'acétaldéhyde ou un de leurs dérivés N2 ou N3-substitués, en présence de sels de cuivre et de sulfite de sodium.

14) Composition fongicide pour la protection des plantes contre les maladies fongiques, caractérisée en ce qu'elle contient ,comme matière active, un dérivé selon l'une des revendications 1 à 6.

15) Utilisation d'un dérivé selon l'une des revendications 1 à 6 pour la protection des plantes contre les maladies fongiques.