CN111187213B - 多卤代5-(2-羟基苯基)吡唑类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及植物保护领域，公开了一种多卤代5‑(2‑羟基苯基)吡唑类化合物及其制备方法和应用。该化合物具有式(I)所示的化学结构，其中，R1、R2、R3和R4相同或不同，且R1和R2各自为氢、卤素、C1‑C5的烷基或C1‑C5的烷氧基，R3和R4各自为卤素，X为氢或氟。按照本发明所述的多卤代5‑(2‑羟基苯基)吡唑类化合物具有较高的杀菌活性。
Description
技术领域
本发明涉及植物保护领域，具体涉及一种多卤代5-(2-羟基苯基)吡唑类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
2C-甲基赤藓糖-4-磷酸途径(MEP途径)广泛存在于细菌和植物体中，是脂质体前体类异戊二烯的生物合成所必需的途径，在生物代谢和细胞壁合成过程中至关重要。近年来的研究发现，MEP途径所涉及的七种关键酶，都可以作为新型除草剂和杀菌剂的潜在作用靶标。由于MEP途径不存在于哺乳动物中，依据这些关键酶发展的抑制剂，将具有对哺乳动物低毒的特点。
IspD酶是MEP途径的第三个关键酶，其抑制剂有可能成为新型的除草剂或杀菌剂。对IspD酶有抑制活性的化合物包括酰化的氨基苯并噻唑、三唑并嘧啶、含多氯和多溴pseudilin、苯基异噁唑等。依据IspD酶抑制剂pseudilin的研究现状，我们设想，采用生物电子等排的研究策略，参照具有IspD抑制活性苯基异噁唑pseudilin类似物结构，对pseudilin结构进行改造，有可能发现新型的IspD酶抑制剂。因此，针对IspD酶开展新型除草剂和杀菌剂的设计合成研究将具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种多卤代5-(2-羟基苯基)吡唑类化合物及其制备方法和应用。
为了实现上述目的，本发明一方面提供了一种多卤代5-(2-羟基苯基)吡唑类化合物，其中，该化合物具有式(I)所示的化学结构，
其中，R1、R2、R3和R4相同或不同，且R1和R2各自为氢、卤素、C1-C5的烷基或C1-C5的烷氧基，R3和R4各自为卤素，X为氢或氟。
本发明第二方面提供了一种式(I)所示的多卤代5-(2-羟基苯基)吡唑类化合物的制备方法，其中，该方法包括以下步骤：
(1)将式(1)所示的邻羟基苯乙酮系化合物与式(2)所示的酸酐化合物进行环化反应，得到式(3)所示的化合物；
(2)将式(3)所示的化合物进行环转化反应，得到式(4)所示的化合物；
(3)对式(4)所示的化合物进行卤代反应，
其中，R1、R2、R3、R4和X的定义与前文描述的相同。
本发明第三方面提供了上述多卤代5-(2-羟基苯基)吡唑类化合物作为杀菌剂的应用。
按照本发明所述的多卤代5-(2-羟基苯基)吡唑类化合物具有较高的杀菌活性，具体地，本发明提供的所有多卤代5-(2-羟基苯基)吡唑类化合物对小麦壳针孢菌(Zymoseptoria tritici，基本培养基和完全培养基两种条件下)具有100％的杀菌活性，对辣椒疫霉菌(Phytophthora capsici)均具有85％以上的杀菌活性，部分多卤代5-(2-羟基苯基)吡唑类化合物同时对腐霉病(Pythium dissimile)和/或灰霉病(Botryotiniafuckeliana)和/或小麦赤霉病(Gibberella zeae)具有较高的杀菌活性。
本发明的其他优点和特征将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明所述的多卤代5-(2-羟基苯基)吡唑类化合物具有式(I)所示的化学结构，
其中，R1、R2、R3和R4相同或不同，且R1和R2各自为氢、卤素、C1-C5的烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基或戊基)或C1-C5的烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或戊氧基)，R3和R4各自为卤素(如氟、氯或溴)，X为氢或氟。
在优选情况下，在式(I)中，R1为氢、卤素或C1-C5的烷氧基，R2为卤素或C1-C5的烷基。
进一步优选地，在式(I)中，R1为氢、氟、氯、溴或甲氧基，R2为氟、氯、溴或甲基，R3和R4各自为溴或氯，X为氢或氟。
更进一步优选地，在式(I)中，R3和R4相同。
在具体的实施方式中，本发明所述的多卤代5-(2-羟基苯基)吡唑类化合物为以下化合物中的至少一种：
化合物I-1：X为F，R1为H，R2、R3和R4均为Br；
化合物I-2：X为F，R1为F，R2、R3和R4均为Br；
化合物I-3：X为F，R1为Cl，R2、R3和R4均为Br；
化合物I-4：X为F，R1、R2、R3和R4均为Br；
化合物I-5：X为F，R1为-OCH3，R2、R3和R4均为Br；
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化合物I-9：X为F，R1为H，R2、R3和R4均为Cl；
化合物I-10：X为F，R1为F，R2、R3和R4均为Cl；
化合物I-11：X为F，R1、R2、R3和R4均为Cl；
化合物I-12：X为F，R1为Br，R2、R3和R4均为Cl；
化合物I-13：X为F，R1为-OCH3，R2、R3和R4均为Cl；
化合物I-14：X为F，R1为H，R2为F，R3和R4均为Cl；
化合物I-15：X为F，R1为H，R2为Br，R3和R4均为Cl；
化合物I-16：X为F，R1为H，R2为-CH3，R3和R4均为Cl；
化合物I-17：X为H，R1为H，R2、R3和R4均为Br；
化合物I-18：X为H，R1为F，R2、R3和R4均为Br；
化合物I-19：X为H，R1为Cl，R2、R3和R4均为Br；
化合物I-20：X为H，R1、R2、R3和R4均为Br；
化合物I-21：X为H，R1为H，R2为F，R3和R4均为Br；
化合物I-22：X为H，R1为H，R2为Cl，R3和R4均为Br；
化合物I-23：X为H，R1为H，R2为-CH3，R3和R4均为Br；
化合物I-24：X为H，R1为H，R2、R3和R4均为Cl；
化合物I-25：X为H，R1为F，R2、R3和R4均为Cl；
化合物I-26：X为H，R1为Br，R2、R3和R4均为Cl；
化合物I-27：X为H，R1为H，R2为F，R3和R4均为Cl；
化合物I-28：X为H，R1为H，R2为Br，R3和R4均为Cl。
上述具体化合物I-1至化合物I-28是指在式(I)中取代基团R1、R2、R3、R4和X各自分别为上述基团的化合物。
本发明还提供了制备上述式(I)所示的多卤代5-(2-羟基苯基)吡唑类化合物的方法，该方法包括以下步骤：
(1)将式(1)所示的邻羟基苯乙酮系化合物与式(2)所示的酸酐化合物进行环化反应，得到式(3)所示的化合物；
(2)将式(3)所示的化合物进行环转化反应，得到式(4)所示的化合物；
(3)对式(4)所示的化合物进行卤代反应，
其中，R1、R2、R3、R4和X的定义与前文描述的相同。
在步骤(1)中，优选地，所述环化反应在碱存在下进行。
作为上述环化反应中所使用的碱可以为本领域常规使用的各种碱，例如可以使用吡啶、三乙胺和碳酸钾中的至少一种，优选为三乙胺。
作为上述碱的用量，相对于1摩尔当量的式(1)所示的邻羟基苯乙酮系化合物的用量，所述碱的用量可以为3.1-5摩尔当量，优选为4摩尔当量。
上述环化反应中所使用的溶剂可以为吡啶和/或二氯甲烷。
步骤(1)所述的环化反应的条件可以包括：温度为25-120℃，时间为1.5-3h。
作为环化反应中所使用的所述邻羟基苯乙酮系化合物和所述酸酐化合物均为本领域所公知，均可通过商购获得。
此外，所述邻羟基苯乙酮系化合物与所述酸酐化合物反应得到式(3)所示化合物的方法也可以按照Tetrahedron letters,52.13(2011):1436-1440.中报道的方法进行。
在步骤(2)中，优选地，所述环转化反应在水合肼存在下进行。
环转化反应所用的水合肼可以为本领域常用的，可通过商购获得。
作为环转化反应所使用的溶剂，例如可以为乙醇。
作为环转化反应的试剂水合肼的用量，相对于1摩尔当量的式(3)所示化合物的用量，水合肼的用量可以为1.2-2摩尔当量，优选为1.5摩尔当量。
所述环转化反应的条件可以包括：温度为25℃至回流，时间为1-2h。
此外，式(3)所示化合物通过环转化得到式(4)所示化合物的方法也可以按照Chemistry ofHeterocyclic Compounds,42.4(2006):500-505.中报道的方法进行。
在步骤(3)中，所述卤代反应可以为溴代反应或氯代反应。
溴代反应
溴代反应所用的溴代试剂可以为N-溴代丁二酰亚胺和/或三溴化吡啶盐，优选为三溴化吡啶盐。
溴代反应所用的溴代试剂可以为本领域常规使用的，可通过商购获得。
作为溴代反应所使用的溶剂，例如可以为乙醇。
作为溴代反应所用溴代试剂的用量，相对于1摩尔当量式(4)所示化合物的用量，所述溴代试剂的用量可以为2.1-3.1摩尔当量。
从式(4)所示化合物得到溴代的式(I)所示化合物的方法也可以按照EuropeanJournal of Organic Chemistry 2014.21(2014):4487-4505.中报道的方法进行。
氯代反应
氯代反应所用的氯代试剂可以为N-氯代丁二酰亚胺和浓盐酸。
氯代反应所用的氯代试剂可以为本领域常规使用的，可通过商购获得。
作为氯代反应所使用的溶剂，例如可以为乙醇。
作为氯代反应所用氯代试剂N-氯代丁二酰亚胺和浓盐酸的用量，相对于1摩尔当量式(4)所示化合物的用量，所述氯代试剂的用量可以为2.1-3.1摩尔当量，所述浓盐酸的用量可以为4-6mL。
从式(4)所示化合物得到氯代的式(I)所示化合物的方法也可以按照Res.J.Chem.Sci.2015.5(12),54-73.中报道的方法进行。
步骤(3)所述的卤代反应的条件可以包括：温度为25-40℃，时间为1-4h。
本发明还提供了上述多卤代5-(2-羟基苯基)吡唑类化合物作为杀菌剂的应用。
下面通过实施例详细地说明本发明，但本发明并不仅限于下述实施例。
以下实施例中所使用的化合物，如无特别说明，均通过商购获得。
以下实施例中，核磁数据的测定通过采用Varian Mercury 400/600M型核磁共振仪进行，高分辨质谱(HRMS)由Agilent Technologies 6530Accurate-Mass Q-TOF型质谱仪测定，熔点由Electrothermal型数字熔点仪测得且未经校正。
以下实施例的合成路线如下所示：
在上述合成路线中，式(I)中的R3与R4相同，因而R4用R3代替。
在上述合成路线中，各个实施例中使用的各通式化合物中的取代基团如下表1所示。
表1
实施例1-8和17-23
本实施例用于说明本发明所述的溴代5-(2-羟基苯基)吡唑类化合物的制备方法
(1)式(3)所示化合物的合成
在干燥的25mL双颈烧瓶中，加入邻羟基苯乙酮(1.0mmol)和10mL二氯甲烷，电磁搅拌，由注射器缓慢加入三乙胺(即NEt3，0.7mL，5.0mmol)。然后在室温下，向上述混合液中由恒压滴液漏斗缓慢滴加酸酐(0.3mL，1.5mmol)(约30min)。继续室温下电磁搅拌反应1.5h，TLC跟踪反应进程直至反应完全。向反应液中加入2mL的1.0M的盐酸溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取(3×50mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(3×50mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发脱溶，得粗产品。使用石油醚/乙酸乙酯(80:1，v/v)柱层析得到式(3)所示化合物。
(2)式(4)所示化合物的合成
在装有回流冷凝管的50mL的三颈烧瓶中，加入步骤(1)制备的式(3)所示化合物(1.0mmol)，10mL乙醇，电磁搅拌溶解。用注射器加入水合肼(0.1mL，1.5mmol)，加热回流1h，TLC跟踪反应进程直至反应完全。将反应液冷却，旋转蒸发脱溶，加入乙酸乙酯溶解，转入分液漏斗，用饱和食盐水洗涤(3×50mL)。有机相用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发脱溶，得到式(4)所示化合物的粗产物，真空干燥。
(3)目标化合物的合成
在50mL的圆底烧瓶中加入5-(2-羟基苯基)吡唑类化合物(即式(4)所示化合物，1.0mmol)，15mL乙醇，电磁搅拌溶解。加入2.1-3.1摩尔当量的溴代试剂三溴化吡啶盐，室温下继续搅拌4h，TLC跟踪反应进程直至反应完全。转移至分液漏斗，加入20mL水和50mL乙酸乙酯，分出有机层。水相以乙酸乙酯萃取(2×50mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(3×50mL)。有机相用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发脱溶，得到粗产品，用石油醚/乙酸乙酯(10:1，v/v)柱层析得表1中所示的目标化合物I-1至I-8以及I-17至I-23。
化合物I-1至I-8以及I-17至I-23的分子结构数据如下：
化合物I-1：淡黄色固体，熔点194.3℃-195.1℃，1H NMR(600MHz,DMSO)δH ppm14.26(s,1H),10.16(s,1H),7.93(s,1H),7.56(s,1H).13C NMR(150MHz,DMSO)δC ppm155.96,143.13,140.48,137.23,126.28,124.50,122.82,117.41,115.09,96.14.HRMS(ESI)cal.For[M+H+]:cal.462.7898,found.462.7915.
化合物I-2：棕色固体，熔点182.2℃-183.5℃，1HNMR(600MHz,DMSO)δH ppm14.26(s,1H),10.72(s,1H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H).13C NMR(150MHz,DMSO)δC ppm 161.50,159.87,158.03,142.78,137.90,125.37,118.35,104.96,102.07,96.40.HRMS(ESI)cal.For[M+H+]:cal.480.7804,found.480.7826.
化合物I-3：淡黄色固体，熔点192.5℃-193.8℃，1HNMR(600MHz,DMSO)δH ppm14.28(s,1H),10.57(s,1H),7.82(s,1H).13C NMR(150MHz,DMSO)δC ppm 157.44,142.66,140.07,138.11,126.24,124.46,120.92,118.55,115.71,96.38(s).HRMS(ESI)cal.For[M+H+]:cal.496.7509,found.496.7530.
化合物I-4：白色固体，熔点208.9℃-209.8℃，1HNMR(600MHz,DMSO)δH ppm 14.22(s,1H),10.54(s,1H),7.81(s,1H).13C NMR(150MHz,DMSO)δC ppm 157.03,142.86,138.02,133.60,126.24,124.46,121.36,121.10,118.30,96.30.HRMS(ESI)cal.For[M+H+]:cal.461.7820,found.461.7842.
化合物I-5：淡黄色固体，熔点202.6℃-203.9℃，1HNMR(600MHz,DMSO)δH ppm14.20(s,1H),10.22(s,1H),7.65(d,J＝1.2Hz,1H),3.85(s,3H).13C NMR(150MHz,DMSO)δCppm 155.10,152.82,138.33,132.92,121.54,119.75,113.60,108.37,105.85,91.39,59.84.HRMS(ESI)cal.For[M+H+]:cal.492.8004,found.492.7979.
化合物I-6：棕黄色固体，熔点146.7℃-147.9℃，1HNMR(600MHz,DMSO)δH ppm14.28(s,1H),9.88(s,1H),7.71(dd,J＝7.8,2.8Hz,1H),7.33(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H).13CNMR(150MHz,DMSO)δC ppm 160.56,158.96,153.97,144.34,127.13,126.52,125.35,123.07–121.40,117.46,96.80.HRMS(ESI)cal.For[M+H+]:cal.402.8699,found.402.8658.
化合物I-7：淡黄色固体，熔点178.8℃-179.9℃，1HNMR(600MHz,dmso)δH ppm14.29(s,1H),10.13(s,1H),7.84(s,1H),7.46(s,1H).13C NMR(150MHz,dmso)δC ppm156.42,144.07,138.76,135.33,128.77,127.12,125.34,123.14,117.90,96.96.HRMS(ESI)cal.For[M-H-]:cal.416.8258,found.416.8228.
化合物I-8：淡黄色固体，熔点166.4℃-167.6℃，1HNMR(400MHz,DMSO)δH ppm14.16(s,1H),9.50(s,1H),7.53(s,1H),7.14(s,1H),2.26(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δCppm 150.05,140.74,135.26,131.51,130.77–130.32,123.00,120.33,117.18,112.25,91.73,19.92.HRMS(ESI)cal.For[M+H+]:cal.398.8950,found.398.8971.
化合物I-17：淡黄色固体，熔点215.2℃-216.8℃，1HNMR(400MHz,DMSO)δH ppm13.89(s,1H),10.06(s,1H),7.91(d,J＝2.4Hz,1H),7.53(s,1H),7.07(t,J＝53.2Hz,1H).13C NMR(150MHz,DMSO)δC ppm 156.78,148.34,143.13,141.01,137.90,124.34,118.27,115.94,96.80.HRMS(ESI)cal.For[M+H+]:cal.444.7847,found.444.7820.
化合物I-18：淡黄色固体，熔点198.3℃-199.5℃，1HNMR(600MHz,DMSO)δH ppm13.89(s,1H),10.63(s,1H),7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(t,J＝52.8Hz,1H).13CNMR(150MHz,DMSO)δC ppm 157.48,155.77,154.06,133.73,115.11,101.06,98.13,92.31.HRMS(ESI)cal.For[M+H+]:cal.462.7899,found.462.7857.
化合物I-19：淡黄色固体，熔点202.1℃-203.3℃，1HNMR(600MHz,DMSO)δH ppm13.95(s,1H),10.52(s,1H),7.78(s,1H),7.08(t,J＝52.8Hz,1H).13C NMR(150MHz,DMSO)δCppm 153.50,143.49,137.98,135.82,133.96,117.73,114.64,111.81,92.30.HRMS(ESI)cal.For[M+H+]:cal.478.7603,found.478.7625.
化合物I-20：淡黄色固体，熔点223.0℃-224.2℃，1HNMR(600MHz,DMSO)δH ppm13.96(s,1H),10.45(s,1H),7.77(s,1H),7.07(t,J＝53.4Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO)δCppm 153.19,138.70,133.91,129.31,118.24,117.22,114.38,111.61,109.29,92.25.HRMS(ESI)cal.For[M+H+]:cal.522.7098,found.522.7057.
化合物I-21：白色固体，熔点170.5℃-171.9℃，1HNMR(600MHz,DMSO)δH ppm 13.94(s,1H),9.73(s,1H),7.68(d,J＝5.6Hz,1H),7.31(d,J＝6.8Hz,1H),7.07(t,J＝53.2Hz,1H).13C NMR(150MHz,DMSO)δC ppm 155.86,154.24,149.14,121.36,118.53,117.20,112.68,111.57,110.01,91.89.HRMS(ESI)cal.For[M+H+]:cal.384.8648,found.384.8609.
化合物I-22：淡黄色固体，熔点194.0℃-195.7℃，1HNMR(400MHz,DMSO)δH ppm13.93(s,1H),10.06(s,1H),7.82(s,1H),7.42(s,1H),7.06(t,J＝53.0Hz,1H).13C NMR(150MHz,DMSO)δC ppm 151.63,143.48,138.59,133.66,130.36,124.02,119.10,113.15,111.70,92.04.HRMS(ESI)cal.For[M+H+]:cal.400.8439,found.400.8439.
化合物I-23：淡黄色固体，熔点167.5℃-168.9℃，1H NMR(400MHz,DMSO)δH ppm13.86(s,1H),9.49(s,1H),7.55(s,1H),7.12(dd,J＝71.0,35.2Hz,1H),2.31(s,3H).13CNMR(150MHz,DMSO)δC ppm 149.91,143.47,139.78,134.84,131.35,130.65,117.70,115.24,112.16,91.48,19.91.HRMS(ESI)cal.For[M+H+]:cal.380.9044,found.380.8966.
实施例9-16和24-28
本实施例用于说明本发明所述的氯代5-(2-羟基苯基)吡唑类化合物的制备方法
按照实施例1中的方法进行，不同的是在步骤3)中，具体实施过程如下：
在50mL的二颈烧瓶中加入5-(2-羟基苯基)吡唑化合物(即式(4)所示化合物，1.0mmol)，15mL乙醇，电磁搅拌溶解。加入2.1-3.1摩尔当量的氯代试剂N-氯代丁二酰亚胺，同时用恒压滴液漏斗缓慢滴加5mL浓盐酸溶液(约30min)，室温下继续搅拌4h，TLC跟踪反应进程直至反应完全。转移至分液漏斗，加入20mL水和50mL乙酸乙酯，分出有机层。水相以乙酸乙酯萃取(2×50mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(3×50mL)。有机相用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发脱溶，得到粗产品，用石油醚/乙酸乙酯(15:1，v/v)柱层析得表1中所示的目标化合物I-9至I-16以及I-24至I-28。
化合物I-9至I-16以及I-24至I-28的分子结构数据如下：
化合物I-9：白色固体，熔点194.5℃-196.1℃，1HNMR(600MHz,DMSO)δH ppm 14.24(s,1H),10.40(s,1H),7.72(d,J＝2.4Hz,1H),7.47(d,J＝2.4Hz,1H).13C NMR(150MHz,DMSO)δC ppm 149.81,136.47,130.27,128.85,122.83,122.36,121.37,119.59,117.05,106.09.HRMS(ESI)cal.For[M+H+]:cal.330.9414,found.330.9397.
化合物I-10：白色固体，熔点184.6℃-185.8℃，1HNMR(600MHz,DMSO)δH ppm 14.22(s,1H),10.98(s,1H),7.67(dd,J＝8.2,3.2Hz,1H).13C NMR(150MHz,DMSO)δC ppm 154.98,153.32,151.65,136.04,129.40,121.35,119.57,112.33,110.44,106.27.HRMS(ESI)cal.For[M+H+]:cal.348.9320,found.348.9283.
化合物I-11：黄色固体，熔点210.1℃-211.8℃，1HNMR(400MHz,DMSO)δH ppm 14.30(s,1H),10.86(s,1H),7.74(s,1H).13C NMR(150MHz,DMSO)δC ppm 150.98,135.97,131.75,129.34,122.16,121.98,121.33,119.54,115.22,106.32.HRMS(ESI)cal.For[M+H+]:cal.364.9024,found.364.9044.
化合物I-12：淡黄色固体，熔点214.7℃-215.8℃，1HNMR(600MHz,DMSO)δH ppm14.30(s,1H),10.79(s,1H),7.71(s,1H).13C NMR(150MHz,DMSO)δC ppm 150.59,136.07,129.25,124.48,124.31,124.01,121.33,119.54,115.73,106.26.HRMS(ESI)cal.For[M+H+]:cal.408.8519,found.408.8541.
化合物I-13：白色固体，熔点169.3℃-170.4℃，1HNMR(600MHz,DMSO)δH ppm 14.19(s,1H),10.43(s,1H),7.54(d,J＝4.4Hz,1H),3.88(s,3H).13CNMR(150MHz,DMSO)δC ppm153.09,151.17,136.43,129.06,121.39,119.60,117.61,117.32(s),112.17,106.02,60.11.HRMS(ESI)cal.For[M+Na+]:cal.382.9339,found.382.9339.
化合物I-14：棕黄色固体，熔点148.8℃-150.1℃，1HNMR(400MHz,DMSO)δH ppm14.26(s,1H),9.99(s,1H),7.62(s,1H),7.34(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO)δC ppm156.08,153.70,148.32,137.61,122.95,120.10,118.98,117.36,116.78,106.92.HRMS(ESI)cal.For[M-H-]:cal.312.9564,found.312.9558.
化合物I-15：淡黄色固体，熔点204.8℃-205.9℃，1HNMR(600MHz,DMSO)δH ppm14.22(s,1H),10.38(s,1H),7.83(s,1H),7.57(s,1H).13C NMR(150MHz,DMSO)δC ppm155.86,142.00,138.54,137.26,128.27,127.01,125.23,123.15,115.54,111.73.HRMS(ESI)cal.For[M+H+]:cal.374.8909,found.374.8930.
化合物I-16：淡黄色固体，熔点157.3℃-158.4℃，1HNMR(400MHz,DMSO)δH ppm14.16(s,1H),9.72(s,1H),7.39(s,1H),7.15(s,1H),2.26(s,3H).13C NMR(150MHz,DMSO)δCppm 153.75,143.39,142.29,136.87,135.01,127.11,126.64,125.33,121.24,111.13,24.74.HRMS(ESI)cal.For[M
+H+]:cal.310.9960,found.310.9982.
化合物I-24：淡黄色固体，熔点171.0℃-171.9℃，1HNMR(400MHz,DMSO)δH ppm13.89(s,1H),10.28(s,1H),7.71(s,1H),7.43(s,1H),7.09(t,J＝52.8Hz,1H).13C NMR(150MHz,DMSO)δC ppm 155.19,146.50,141.11,135.32,134.21,128.24,127.76,123.07,111.27.HRMS(ESI)cal.For[M+H+]:cal.312.9509,found.312.9567.
化合物I-25：淡粉色固体，熔点181.1℃-182.8℃，1HNMR(400MHz,DMSO)δH ppm13.89(s,1H),10.96(s,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.10(t,J＝53.0Hz,1H).13CNMR(150MHz,DMSO)δC ppm 159.23,157.57,156.27,152.41,136.26,131.94,112.24,109.45,105.99,104.86.HRMS(ESI)cal.For[M-H-]:cal.for 328.9269,found.328.9257.
化合物I-26：淡黄色固体，熔点169.8℃-171.4℃，1HNMR(400MHz,DMSO)δH ppm13.93(s,1H),10.73(s,1H),7.67(s,1H),7.11(t,J＝52.8Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO)δCppm 155.23,151.40,136.08,131.48,124.99,123.27,121.01,115.63,111.62,106.12.HRMS(ESI)cal.For[M+H+]:cal.390.8468,found.390.8440.
化合物I-27：白色固体，熔点163.9℃-165.2℃，1HNMR(400MHz,DMSO)δH ppm 13.91(s,1H),9.95(s,1H),7.57(dd,J＝8.2,2.8Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.11(t,J＝53.0Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO)δC ppm 156.05,153.67,148.20,136.78,122.84,118.54,117.94,116.56,111.64,106.65.HRMS(ESI)cal.For[M-H-]:cal.for294.9658,found.294.9651.
化合物I-28：白色固体，熔点188.7℃-190.0℃，1HNMR(400MHz,DMSO)δH ppm 13.89(s,1H),10.31(s,1H),7.80(s,1H),7.53(s,1H),7.10(t,J＝52.4Hz,1H).13C NMR(150MHz,DMSO)δC ppm 151.00,142.08,136.36,133.41,132.80,132.27,123.47,119.01,110.73,106.69.HRMS(ESI)cal.For[M+H+]:cal.356.9003,found.356.9062.
测试例1
本测试例用于说明本发明所述的多卤代5-(2-羟基苯基)吡唑类化合物的杀菌活性
采用菌丝生长试验方法测试目标化合物I-1至I-28在2ppm或在20ppm浓度下对辣椒疫霉菌(Phytophthora capsici)、腐霉病(Pythium dissimile)、灰霉病(Botryotiniafuckeliana)、小麦赤霉病(Gibberellazeae)和小麦壳针孢菌(Zymoseptoriatritici，基本培养基和完全培养基两种条件下)这五种菌的抑制活性，测试结果见表2。
表2
注：以上结果均由先正达(Syngenta)公司提供，每个结果为2个平行测试的平均值。
由上表2的数据可以看出，本发明所述的多卤代5-(2-羟基苯基)吡唑类化合物对小麦壳针孢菌(Zymoseptoria tritici，基本培养基和完全培养基两种条件下)具有100％的杀菌活性，对辣椒疫霉菌(Phytophthora capsici)均具有85％以上的杀菌活性，部分多卤代5-(2-羟基苯基)吡唑类化合物同时对腐霉病(Pythium dissimile)和/或灰霉病(Botryotiniafuckeliana)和/或小麦赤霉病(Gibberellazeae)具有较高的杀菌活性。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。
Claims (13)
1.一种多卤代5-(2-羟基苯基)吡唑类化合物，其特征在于，该化合物具有式(I)所示的化学结构，
其中，R1、R2、R3和R4相同或不同，且R1和R2各自为氢、卤素、C1-C5的烷基或C1-C5的烷氧基，R3和R4各自为卤素，X为氢或氟。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，在式(I)中，R1为氢、卤素或C1-C5的烷氧基，R2为卤素或C1-C5的烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，在式(I)中，R1为氢、氟、氯、溴或甲氧基，R2为氟、氯、溴或甲基，R3和R4各自为溴或氯。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为以下化合物中的至少一种：
化合物I-1：X为F，R1为H，R2、R3和R4均为Br；
化合物I-2：X为F，R1为F，R2、R3和R4均为Br；
化合物I-3：X为F，R1为Cl，R2、R3和R4均为Br；
化合物I-4：X为F，R1、R2、R3和R4均为Br；
化合物I-5：X为F，R1为-OCH3，R2、R3和R4均为Br；
化合物I-6：X为F，R1为H，R2为F，R3和R4均为Br；
化合物I-7：X为F，R1为H，R2为Cl，R3和R4均为Br；
化合物I-8：X为F，R1为H，R2为-CH3，R3和R4均为Br；
化合物I-9：X为F，R1为H，R2、R3和R4均为Cl；
化合物I-10：X为F，R1为F，R2、R3和R4均为Cl；
化合物I-11：X为F，R1、R2、R3和R4均为Cl；
化合物I-12：X为F，R1为Br，R2、R3和R4均为Cl；
化合物I-13：X为F，R1为-OCH3，R2、R3和R4均为Cl；
化合物I-14：X为F，R1为H，R2为F，R3和R4均为Cl；
化合物I-15：X为F，R1为H，R2为Br，R3和R4均为Cl；
化合物I-16：X为F，R1为H，R2为-CH3，R3和R4均为Cl；
化合物I-17：X为H，R1为H，R2、R3和R4均为Br；
化合物I-18：X为H，R1为F，R2、R3和R4均为Br；
化合物I-19：X为H，R1为Cl，R2、R3和R4均为Br；
化合物I-20：X为H，R1、R2、R3和R4均为Br；
化合物I-21：X为H，R1为H，R2为F，R3和R4均为Br；
化合物I-22：X为H，R1为H，R2为Cl，R3和R4均为Br；
化合物I-23：X为H，R1为H，R2为-CH3，R3和R4均为Br；
化合物I-24：X为H，R1为H，R2、R3和R4均为Cl；
化合物I-25：X为H，R1为F，R2、R3和R4均为Cl；
化合物I-26：X为H，R1为Br，R2、R3和R4均为Cl；
化合物I-27：X为H，R1为H，R2为F，R3和R4均为Cl；
化合物I-28：X为H，R1为H，R2为Br，R3和R4均为Cl。
5.一种式(I)所示的多卤代5-(2-羟基苯基)吡唑类化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)将式(1)所示的邻羟基苯乙酮系化合物与式(2)所示的酸酐化合物进行环化反应，得到式(3)所示的化合物；
(2)将式(3)所示的化合物进行环转化反应，得到式(4)所示的化合物；
(3)对式(4)所示的化合物进行卤代反应，
其中，R1、R2、R3、R4和X的定义与权利要求1-4中任意一项相同。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述环化反应在碱存在下进行，相对于1摩尔当量的所述邻羟基苯乙酮系化合物的用量，所述碱的用量为3.1-5摩尔当量。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述碱为吡啶、三乙胺和碳酸钾中的至少一种。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述环化反应的条件包括：温度为25-120℃，时间为1.5-3h。
9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述环转化反应在水合肼存在下进行。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述环转化反应的条件包括：温度为25℃至回流，时间为1-2h。
11.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(3)所述的卤代反应为溴代反应或氯代反应，所述溴代反应所用的溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺和/或三溴化吡啶盐，所述氯代反应所用的氯代试剂为N-氯代丁二酰亚胺和浓盐酸。
12.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(3)所述的卤代反应的条件包括：温度为25-40℃，时间为1-4h。
13.权利要求1-4中任意一项所述的多卤代5-(2-羟基苯基)吡唑类化合物在制备杀菌剂中的应用。
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Application publication date: 20200522 Assignee: Wuhan Nanwang Environmental Protection Technology Research Co.,Ltd. Assignor: CENTRAL CHINA NORMAL University Contract record no.: X2023980053268 Denomination of invention: Polyhalogenated 5- (2-hydroxyphenyl) pyrazole compounds and their preparation methods and applications Granted publication date: 20210907 License type: Common License Record date: 20231220 |
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