SI9300220A - Fungicidni arilpirazoli - Google Patents

Description

RHONE-POULENC AGROCHIMIE

Fungicidni arilpirazoli

Pričujoči izum se nanaša na nove derivate iz družine 3-arilpirazolov, na postopke za njihovo pripravo, na pripravke, ki jih vsebujejo, in na njihovo uporabo za zaščito rastlin pred glivičnimi boleznimi.

Predmet izuma so še posebno derivati 3-arilpirazolov, ki so označeni s tem, da imajo formulo I

I v kateri so X_p X?, S₄ in X_s, ki so enaki ali različni,

- atom vodika ali halogena, hidroksi, ciano, tiocianato, nitro, nitrozo ali amino skupina, ki je v danem primeru substituirana z enim ali dvema alkiloma ali feniloma,

- alkilni, hidroksialkilni, alkoksialkilni, alkiltioalkilni, alkilsulfinilalkilni, alkilsulfonilalkilni, benzilni, alkenilni, alkinilni, cianoalkilni, alkoksi, alkenoksi, alkiltio, formilni, acetilni, alkil- ali alkoksi(tio)-karbonilni, mono ali dialkilamino(tio)karbonilni, iminokarbonilni, mono- ali diarilamino(tio)karbonilni, karboksilni, karboksilatni, karbamoilni ali benzoilni radikal,

- fenilni, feniloksi ali feniltio radikal,

- alkil- ali alkoksi- ali mono ali dialkilamino- ali fenilsulfenilni ali sulfinilni ali sulfonilni radikal,

- fosforilna skupina, substituirana z dvema skupinama, izbranima v skupini, ki obsega alkil, alkoksi, alkiltio in dialkilamino, benziloksi, feniloksi ali fenil,

- trialkil- ali alikilfenil-sililna skupina, pri čemer sta dva od sosednjih X_p Χ^, X_y X₄ in X₅ lahko med seboj tudi povezana z ogljičnim mostom, ki obsega dva do štiri člene, od katerih je vsaj eden lahko nadomeščen z atomom kisika, žvepla ali dušika, pri čemer so lahko ogljiki tega mosta nesubstituirani ali substituirani z vsaj enim atomom halogena in/ali vsaj eno hidroksi, amino, alkilno, alkoksi, alkiltio, mono ali dialkilamino, alkilsulfinilno ali alkilsulfonilno skupino, pri čemer je alkilni del tak, kot je definirano zgoraj,

- s pridržkom, da Χ_χ do X₅ in X₃ do X₅ ne morejo biti istočasno vsak atom vodika; Xj in Y je atom vodika, halogena, nitro, nitrilna, tiocianato, alkilna, alkoksi, alkiltio, alkilsulfinilna ali alkilsulfonilna skupina, pri čemer je alkilni del teh radikalov v danem primeru mono- ali polihalogeniran, ali amino, ki je v danem primeru substituiran z enim ali dvema alkiloma ali feniloma;

Y in X₁ ali X₅ so lahko tudi med seboj povezani z ogljikovim mostom, ki obsega 5 do 7 členov, od katerih je vsaj eden lahko nadomeščen z atomom kisika, žvepla ali dušika, pri čemer so ogljiki tega mosta lahko nesubstituirani ali substituirani z vsaj enim atomom halogena in/ali vsaj eno hidroksi, alkoksi, alkiltio, mono- ali dialkilamino, alkilsulfinilno ali alkilsulfonilno skupino, pri čemer je alkilni del tak, kot je definirano zgoraj,

Z je

- atom vodika, halogena, ciano, nitro ali hidroksi skupina ali

- alkil, haloalkil, cikloalkil ali cikloalkilalkil, pri čemer je cikloalkilni del lahko substituiran s skupino GR4, definirano niže, ali

- alkoksi, ki so v danem primeru substituirani s hidroksi, alkoksi ali alkiltio; ali alkiltio,

- feniloksi ali feniltio,

- amino, ki je v danem primeru substituiran z enim ali dvema alkiloma, ali

- v danem primeru substituiran alkenil ali alkinil, ki vsebuje vsak 3 do 7 atomov ogljika,

- v danem primeru substituiran fenil ali Het,

- skupina s formulo C(Z₁)Z₂, v kateri je

- Ζ_χ atom kisika ali žvepla ali alkilamino ali imino ali arilamino skupina in je

-z₂

- atom vodika ali halogena, hidroksi, sulfhidrilna, ciano ali amino skupina,

- alkil, alkoksi, alkiltio,

- alkenil ali alkenil, od katerih vsebuje vsak 3 do 7 atomov ogljika,

- fenil, fenilalkil, fenoksi ali fenalkoksi,

- Het ali Het-alkil,

- fenilalkenil ali fenilalkinil; Het-alkenil ali Het-alkinil,

- mono- ali dialkilamino radikal, mono- ali difenil-amino ali -sulfonilamino,

- fosforilna skupina, substituirana z dvema radikaloma, izbranima iz skupine, ki obsega alkil, alkoksi, alkiltio, dialkilamino, cikloalkil ali cikloalkil-alkil, alkenil ali alkinil, fenil fenilalkil, Het ali Het-alkil, fenil ali Het, ki je v danem primeru substituiran;

- ali skupina S(Z_X)(Z₃)Z₂, v kateri imata Ζ_χ in Z₂ iste pomene kot zgoraj in ima Z₃ iste pomene, ne da bi bil nujno enak kot Z_p s pridržkom, da Z ni atom vodika, kadar so Xg, X₄ in X₅ vsak atom vodika;

kot tudi tavtomerne oblike s formulo I bis, kadar je Z atom vodika ali skupina s formulo C(Z_t)Z₂ ali S(Z₁)(Z₃)Z₂,

X

I bis njihove soli s kislino, ki ne vsebuje kisika, ali preklorovo ali dušikovo ali žveplovo ali alkilsulfonsko ali (v danem primeru substituirano) fenilsulfonsko kislino in njihovi kovinski ali nekovinski kompleksi, pri čemer velja, da v vseh gornjih pomenih

- lahko obsega ogljikovodični del teh skupin 1 do 7 atomov ogljika in je lahko v danem primeru halogeniran (z 1 do 8 atomi halogena),

- lahko cikloalkilni del teh skupin obsega 3 do 7 atomov ogljika in je lahko v danem primeru substituiran z vsaj enim substituentom, izbranim iz skupine GR4,

- označuje fenilni del fenilno jedro, ki je v danem primeru substituirano z 1 do 5 substituenti, izbranimi v skupini, ki obsega atom halogena, alkil ali alkoksi z 1 do 3 atomi ogljika,

- je Het mono- ali bicikličen heterocikličen radikal, ki vsebuje 5 do 10 atomov, od katerih so 1 do 4 heteroatomi (kisik, žveplo, dušik, fosfor).

Prednostno je v formuli Y atom klora ali broma.

Drugi prednostni derivati so tisti, pri katerih je v formuli I Z atom vodika ali skupina C(Z₁)Z₂, v kateri je Ζ_χ atom kisika ali žvepla.

Drugi prednostni derivati so tisti, pri katerih so v formuli I X_p X₂ in X₄ atom vodika ali halogena ali nitro ali v danem primeru halogenirana alkilna skupina z 1 do 4 atomi ogljika.

Prednostni derivati so tisti, pri katerih je v formuli I atom vodika ali fluora.

Drugi prednostni derivati so tisti, pri katerih je v formuli IX₅ atom vodika.

Drugi prednostni derivati so tisti, pri katerih tvorita v formuli I dva sosednja substituenta, izbrana izmed X_p X₂, X_y X₄ in X₅, most, ki obsega 3 ali 4 člene, zlasti metilendioksi most, ki je v danem primeru halogeniran in prednostno fluoriran.

Spojine s formulo I, v kateri je Z C(Zj)Z₂ ali S(Zj)(Z₃)Z₂, v katerem je Ζ_χ ali Z₃ atom kisika ali žvepla, lahko pripravimo na sam po sebi znan način s presnovo derivata s formulo II

H z acilimim sredstvom, kot je opisano v kompilacijah Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky in C.W. Rees 1984, Vol. 5, strani 222 do 242, Pergamon Press, in v The chemistry of heterocyclic compounds, L.C. Behr, R. Fusco in C.H. Jardoe, 1967, strani 137 do 140, J. Wiley & Sons. 1966, Vol. 6, strani 391 do 396, Academic Press, in The chemistry of heterocyclic compounds, L.C. Behr, R. Fusco in C.H. Jardoe, 1967, strani 84 do 91 in tabela 41, J. Wiley & Sons.

Z acilirnim sredstvom je mišjena spojina s formulo Z₄C(Zj)Z₂ ali Z₅S(Zj)(Z₃)Z₂, v kateri so Z_p Z₂ in Z₃ definirani kot zgoraj in sta Z₄ in Z₅ izbrana v skupini, ki obsega atom halogena, hidroksilno, alkoksi, alkiltio, amino, mono- ali dialkilamino skupino, pri čemer vsebuje alkilni del teh skupin 1 do 4 atome ogljika.

Spojine s formulo II v smislu izuma lahko pripravimo s pomočjo različnih postopkov, ki so sami po sebi znani, zlasti v kompilacijah Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky in C.W. Rees 1984, Vol. 5, strani 239 do 241 in 263, Pergamon Press; Advances in Heterocyclic Chemistry, A. N. Kost in I.I. Grandberg, 1966, Vol. 6, strani 391 do 396, Academic Press, in The chemistry of heterocyclic compounds, L.C. Behr, R.Fusco in C.H.Jardoe, 1967, J.Wiley & Sons.

Prvi postopek za pripravo spojin s formulo II, v kateri je Z atom vodika in je Y atom halogena, obsega presnovo 3-arilpirazola s formulo III

H

III v kateri imajo Χρ X₂, X_y X₄ in X₅ in Z isti pomen, kot v formuli I, in je Y atom vodika, s halogenirnim sredstvom.

Kot halogenirno sredstvo lahko navedemo kot klorimo sredstvo klor, prednostno v vodnem mediju, kot v vodi, ali organskem mediju, kot ocetni kislini ali ogljikovem tetrakloridu, ali tudi hipoklorasto kislino, klorovodikovo kislino v prisotnosti vodikovega peroksida v ocetni kislini ali tudi sulfuril klorid ali N-kloroimid, kot N-klorosukcinimid, v kloriranem topilu, kot diklorometanu, ali tudi fosforjev pentaklorid.

Kloriranje lahko izvedemo s klorom v mediju organskega topila, prednostno nižje karboksilne kisline, pri temperaturi od 16 do 30°C in prednostno pri sobni temperaturi, pri čemer so reagenti v približno stehiometričnem molskem razmerju. Kloriranje lahko izvedemo tudi z N-klorosukcinimidom v mediju organskega topila, prednostno kloriranega topila, kot diklorometana, 1,2-dikloroetana, pri temperaturi od 0°C do 80°C in prednostno od 20°C do 50°C, pri čemer so reagenti v približno stehiometričnem molskem razmerju.

Kot bromirno sredstvo lahko navedemo brom, prednostno v topilu, vodnem topilu kot vodi, v kislem mediju, npr. dušikovi ali ocetni kislini, v prisotnosti ali odsotnosti baze, kot natrijevega acetata, ali v organskem topilu, kot npr. kloroformu, ali tudi piridinijev perbromid.

Bromiranje lahko izvedemo npr. z bromom v mediju organskega topila, kot nižje karboksilne kisline, pri temperaturi od 16°C do prednostno sobne temperature.

Kot jodirno sredstvo lahko uporabimo jod v prisotnosti hipojodaste kisline ali v prisotnosti baze, kot alkalijskega hidroksida, ali bazične soli, kot natrijevega acetata, ali v prisotnosti nikljeve(II) soli; uporabimo lahko tudi jod na srebrovi(I) soli pirazola s formulo III.

Fluoriranje lahko izvedemo iz derivatov s formulo II, v kateri je Y amino skupina, tako da pripravimo tetrafluoroboratni derivat diazonija, izvedenega iz amino skupine, in nato to spojino obsevamo.

Drugi, sam po sebi znan postopek za pripravo derivatov s formulo II v smislu izuma, v kateri je Y atom broma, obsega presnovo spojine s formulo II, v kateri je Y formilna skupina, z bromom v ocetni kislini, da dobimo 4-bromo-3-fenilpirazol.

Enaminonske spojine s formulo III lahko pripravimo na sam po sebi znan način s presnovo derivata s formulo IV

iv v kateri je W hidroksilni radikal ali atom klora ali mono- ali dialkilamino ali fenilamino skupina in imajo X₁ do X₅ iste pomene kot v formuli I, s hidrazinhidratom pri temperaturi od 10°C do 150°C, prednostno od 20°C do 120°C, s pridom v mediju organskega topila, prednostno nižje karboksilne kisline ali v alkoholu, v prisotnosti organske ali mineralne kisline kot katalizatorja, pri čemer je molsko razmerje obeh reaktantov približno stehiometrično.

Spojine s formulo IV, v kateri je W dialkilamino skupina, in so Χ_χ do X₅ definirani kot prej, lahko dobimo na sam po sebi znan način s presnovo acetofenonov s formulo V

V v kateri so X₇ do X₅ definirani kot prej, z amidacetali, aminali estrov ali ortoaminali, prednostno v odsotnosti organskega topila, z dialkil (prednostno dimetil ali dietil)acetali Ν,Ν-dimetilformamida, pri temperaturi od 20°C do 130°C in prednostno od 70°Cdo 130°C.

Večina acetofenonov s formulo V je trgovskih produktov. Tiste, ki niso, lahko pripravimo na sam po sebi znan način

- a) bodisi (C. Atkinson et coli, J. Chem. 1983, vol. 26,1353; W. F. Beech v J. Chem. Sos., 1954, 1297) s presnovo acetaldoksima ali enega od njegovih O-substituiranih derivatov, hidrazona acetaldehida ali enega od njegovih N-substituiranih derivatov, v prisotnosti bakrovih soli in natrijevega sulfita, z anilinom s formulo VI

- b) bodisi (G.M. Rubottom et coli. J. Org. Chem. 1983,48,1550-1552) s presnovo metillitija in nato trimetilsilil klorida z benzojsko kislino s formulo VII

Na sam po sebi znan način lahko pripravimo tudi določene benzojske kisline s for mulo VII z ortolitiiranjem ustreznih benzenskih derivatov Vlil

VIII in obdelavo s trdnim ogljikovim dioksidom, kot opisuje V. Snieckus v Chem. Rev. 1990, 90, 879.

Te kisline lahko pripravimo tudi tako, da obdelamo benzojsko kislino s formulo IX

IX v kateri je eden od Xi in Xj skupina, ki je sposobna, da usmerja metaliranje v lego orto, z močno litiirano bazo (alkillitiji ali litijevimi dialkilamidi) in presnovo z elektrofilom, pri čemer sta metalirano sredstvo in elektrofil opisana v gornji referenci V. Snieckus;

- c) bodisi z nitritnim dezaminiranjem acetofenona s formulo V, v kateri je X₃ amino, z alkalijskim nitritom ali alkil nitritom, prednostno pri 0°C, nato pa presnovo diazonijeve soli z redukcijskim sredstvom, kot hipofosforasto kislino, alkoholom ali etrom, prednostno pri temperaturi od 0°C do sobne temperature;

- d) bodisi s presnovo substituiranega benzena s formulo VI z acetil kloridom v prisotnosti brezvodnega aluminijevega klorida;

- e) bodisi s Friesovo premestitvijo iz aril acetata;

- f) bodisi s sprostitvijo fenolne funkcije (Xj je hidroksi) iz acetofenonov s formulo V, kateri je Χ_χ alkoksi ali alkiltio;

- g) bodisi s presnovo acetofenona s formulo V, v kateri je vsaj eden od substituentov X atom halogena, z nukleofilnim sredstvom, ki vsebuje dušik, kisik ali žveplo, prednostno tiolatom v topilu, prednostno nepolamem protičnem topilu.

Drugi, sam po sebi znan postopek za pripravo derivatov s formulo II v smislu izuma, v kateri je Y atom broma, obstoji v presnovi spojine s formulo II, v kateri je Y formilna skupina, z bromom v ocetni kislini, da dobimo 4-bromo-3-fenilpirazol.

Tretji postopek za pripravo derivatov s formulo II v smislu izuma obstoji v presnovi enaminona s formulo IV, v katerem je W hidroksilni, alkoksilni, alkiltio, alkilsulfinilni ali alkilsulfonilni radikal ali halogen, amino, mono- ali dialkilamino ali fenilamino skupina ali halogen, in v kateri imajo X_p X? X_y X₄ in X₅ iste pomene kot zgoraj in je

Y halogen ali ciano, s hidrazinhidratom pri temperaturi od 10°C do 150°C, prednostno od 20°C do 120°C, s pridom v organskem topilu, prednostno v nižji karboksilni kislini ali v alkoholu v prisotnosti organske ali mineralne kisline kot katalizatorja, pri čemer je molsko razmerje obeh reaktantov približno stehiometrično.

Spojine s formulo IV, za katere je Y atom halogena ali ciano skupina, W dialkilamino skupina in so X₁, X? X₃, X₄ in X₅ definirani kot spredaj, lahko dobimo s presnovo acetofenonov s formulo V, v kateri so X₃ do X₅ definirani kot spredaj in je

Y atom halogena ali ciano, z acetali amidov, aminali estrov ali orto aminali, v odsotnosti organskega topila, z dialkil (prednostno dimetil ali dietil) acetali N,N-dimetilformamida, ali v inertnem organskem topilu, kot toluenu, cikloheksanu, heksanu, heptanu ali tetrahidrofuranu, pri temperaturi od 10°C do 50°C in prednostno od 15°C do 40°C.

Derivate s formulo V lahko pripravimo na sam po sebi znan način s presnovo halogenoacetil klorida v prisotnosti brezvodnega aluminijevega klorida s substituiranim benzenom s formulo VI.

Spojine s formulo IV, za katere je Y halogen, lahko dobimo tudi na sam po sebi znan način s presnovo N-halosukcinimida v kloriranem topilu s spojinami s formulo IV, za katere je Y vodik.

Četrti postopek za pripravo spojin II obstoji v presnovi spojine s formulo II, v kateri je vsaj ena od skupin X halogen, z nukleofilom, ki vsebuje dušik ali kisik ali žveplo, prednostno tiolatom, v topilu, prednostno apolarnem protičnem topilu.

Peti postopek za pripravo spojin II obstoji v presnovi spojine s formulo II, v kateri je vsaj ena od skupin X alkiltio, z oksidacijskim sredstvom, kot vodikovim peroksidom, organskimi ali mineralnimi perkislinami, prednostno persulfatom v topilu, pred12 nostno v polarnem protičnem topilu.

Naslednje primere navajamo z opisnim namenom, da bi ilustirali pripravo in fungicidni učinek derivatov v smislu izuma. Njihovo strukturo smo potrdili z NMR analizo.

PRIMER 1: 3’,5’-dikloroacetofenon

K 48,6 g (0,30 mola) 3,5-dikloroanilina dodamo 300 ml vode in 70 ml klorovodikove kisline. Po 30 min dodamo po kapljicah 27,5 g (0,40 mola) natrijevega nitrita v 32 ml vode, pri čemer vzdržujemo temperaturo med 0°C in 5°C. K filtrirani reakcijski zmesi dodamo 16,2 g (0,2 mola) natrijevega acetata. To raztopino dodamo po kapljicah raztopini 28,5 g (0,48 mola) acetaldoksima, 25,0 g (0,10 mola) bakrovega sulfata pentahidrata, 20,5 g (0,018 mola) brezvodnega natrijevega sulfita in 121 g (1,50 mola) natrijevega acetata v 250 ml vode, ki jo vzdržujemo pri 15°C. Po 1 uri mešanja nakisamo zmes z dodatkom koncentrirane klorovodikove kisline. Po predestilaciji s paro in kromatografiji neprečiščenega produkta na koloni z SiO₂ (eluent: heptan/etil acetat 90/100) dobimo 16,6 g (dobitek 30 %) 3’,5’-dikloroacetofenona (spojina 1) v obliki brezbarvne tekočine.

PRIMER 2: 4-acetil-7-kloro-2,2-difluoro- 1,3-benzodioksol (spojina 2)

a) V 75 ml suhega tetrahidrofurana (THF) raztopimo med mešanjem in pod atmosfero argona 7,5 g (0,038 mola) 2,2-difluoro-l,3-benzodioksol-4-karboksilne kisline, pripravljene po postopku, opisanem v evropski prijavi 0 333 658. Pri -70°C dodamo po kapljicah 0,081 mola n-butillitija, raztopljenega v heksanu. Po 1 uri mešanja dolijemo raztopino 8,9 g (0,038 mola) heksakloroetana v 50 ml suhega tetrahidrofurana (THF). Po 2 urah pri -70°C pustimo, da se temperatura dvigne na 10°C. Reakcijsko zmes hidroliziramo s 150 ml ledene vode in z dodatkom 1 N klorovodikove kisline nakisamo na pH okoli 1. Vodno fazo ekstrahiramo z etrom, sušimo na magnezijevim sulfatu in koncentriramo v vakuumu. Trdno snov speremo s heptanom, da dobimo 3,7 g (0,016 mola) 7-kloro-2,2-difluoro-l,3-benzodioksol-4karboksilne kisline (dobitek 42 %; tal. 185°C).

b) Med mešanjem in pod atmosfero argona presnovimo pri 0°C 3,7 g (0,016 mola) 7-kloro-2,2-difluoro-l,3-benzodioksol-4-karboksilne kisline, dobljene v a), raztopljene v 100 ml suhega THF, s 30 ml (0,047 mola) metillitija, raztopljenega v etru. Reakcijsko zmes vzdržujemo 2 uri pri tej temperaturi, nato pa hitro dodamo 29 ml (0,235 mola) klorometilsilana. Reakcijsko zmes pustimo, da doseže sobno temperaturo, in dodamo 130 ml 1 N klorovodikove kisline. Pri tej temperaturi mešamo še 30 min, nato pa vodno fazo ekstrahiramo z etrom, sušimo na magnezijevem sul14 fatu in koncentriramo v vakuumu.

Preostanek kromatografiramo na koloni z SiO₂ (eluent:heptan/ etil acetat 90/10), da dobimo 1,35 g (0,006 mola) 4-acetil-7-kloro-2,2-difluoro-l,3-benzodioksola (dobitek 37 %, tal. 40°C).

PRIMER 3

a) Med mešanjem raztopimo 29,0 g (0,200 mola) 6-kloro-2-fluorotoluena v 200 ml suhnega THF. Po ohlajenju na -70°C dodamo po kapljicah 151,0 ml (0,24 mola) n-butillitija, raztopljenega v heksanu. Po 2 urah zlijemo reakcijsko zmes, ki jo vzdržujemo pri -70°C, na trdni ogljikov dioksid. Po segretju na sobno temperaturo dodamo vodno raztopino amonijevega klorida. Vodno fazo ekstrahiramo z etrom, jo nakisamo s 6 N klorovodikovo kislino in ekstrahiramo z etrom. Organske faze sušimo na magnezijevem sulfatu in koncentriramo do suhega. Preostanek speremo s heptanona, da dobimo 9,0 g (0,048 mola) 4-kloro-2-fluoro-3-metilbenzojske kisline v obliki belega prahu (dobitek 24 %, tal. 198°C).

b) Če delamo kot v primeru 2 b, dobimo l-acetil-4-kloro-2-fluoro-3-metil-benzen (dobitek: 67 %, tal.: 57°C) (spojina 3).

PRIMER 4

Delali smo kot v primeru 2 in dobili iz primemo substituirane kisline derivate s formulo V in VII, zbrane v sledeči tabeli A:

Spojina faza X₁,X₂,X_J,X₄,X₅ dobitek(%) tal. °C ali št. analiza a OCF₂O, CH₃, H, H 50 b OCF₂O, CH₃, H, H 73

200°C

60°C

Primer 4A (Pretvorba spojine VIII v IV) 2,4-difluoro-3-klorobenzoiska kislina (spojina 47)

K raztopini 71 ml (0,471 mola) tetrametil etilen diamina (TMEDA) v 300 ml suhega tetrahidrofurana (THF) dodamo po kapljicah pri -70°C 294 ml (0,471 mola) 1,6 N raztopine n-butillitija v heksanu. Med mešanjem dodamo pod argonom in pri -70°C tej raztopini po kapljicah 33,8 g (0,214 mola) 2,4-difluorobenzojske kisline v 100 ml suhega tetrahidrofurana (THF). Po 1 uri mešanja dolijemo 111,5 g (0,471 mola) heksakloroetana, raztopljenega v 150 ml suhega THF. Po 2 urah pri -70° pustimo, da se temperatura dvigne na 10°C. Reakcijsko zmes hidroliziramo s 150 ml ledene vode in z dodatkom 3 N klorovodikove kisline naravnamo na pH okoli 1. Vodno fazo ekstrahiramo z etrom, sušimo na magnezijevem sulfatu in koncentriramo. Preostanek prekristaliziramo v heptanu/etru. Dobimo 16,5 g (dobitek 40 %) 2,4-difluoro3-klorobenzojske kisline.

Z litiiranjem ustreznih kislin in nato presnovo z ustreznim reaktantom smo dobili tele kisline.

dobitek (%) tal.(°C) ali analiza

48	CI, Cl, F, H, H	42	188
49	CH3,C1,F,H,H	59	186
50	ocf2o, sch3, H, H	28	227
51	ch3, CI, H, CI, H	85	160
52	ocf2o,ci, h, h	42	180
53	ocf2o,ch3,h,h	50	200

Primer 4B: (Pretvorba spojine VII v VI) (spojina 54)

Med mešanjem raztopimo v 200 ml suhega THF 29,0 g (0,2 mola) 6-kloro-2-fluorotoluena. Po ohlajenju na -70°C dodamo po kapljicah 151 ml (0,24 mola) n-butillitija, raztopljenega v heksanu. Po 2 urah zlijemo reakcijsko zmes, ki jo vzdržujemo pri

-70°C, na trden ogljikov dioksid. Po segretju na sobno temperaturo dodamo vodno raztopino amonijevega klorida. Vodno fazo ekstrahiramo z etrom, nakisamo s 6 N klorovodikovo kislino, ekstrahiramo z etrom, vodne faze sušimo na magnezijevem sulfatu in koncentriramo do suhega. Preostanek speremo s heptanom, da dobimo 9,0 g (0,048 mola) 4-kloro-2-fluoro-3-metilbenzojske kisline v obliki belega prahu (dobitek: 24 %; tališče: 198°).

Primer 4C: (Sinteza spojine VI iz druge spojine VI preko diazonija)

3-bromo-2-kloro-5-metilbenzoiska kislina (spojina 55)

Diazonijev klorid 2-amino-3-bromo-5-metilbenzojske kisline dobimo tako, da dodamo pri -5°C po kapljicah vodno raztopino natrijevega nitrita (0,013 mola) v raztopino, ki vsebuje 0,0109 mola 2-amino-3-bromo-5-metilbenzojske kisline, 10 ml klorovodikove kisline, 10 ml vode in 30 ml ocetne kisline. Reakcijsko zmes mešamo pri 0°C 30 minut in jo nato zlijemo v bučo z velikim volumnom, ki vsebuje 0,013 mola bakrovega(I) klorida v 10 ml ocetne kisline. Dobljeno zmes segrejemo na 60°C, mešamo 2 uri, in nato po ohlajenju z dodatkom ledu hidroliziramo. Dobljeno oborino filtriramo in speremo z vodo. Dobimo 3-bromo-2-kloro-5-metilbenzojsko kislino (dobitek 58%, tal. 160°C).

Na enak način kot zgoraj dobimo tele spojine:

Spojine Χ^Χ^,Χ,. št.

Dobitek(%) Tal.(°C) ali analiza

56	Br, Br, H, CH3, H	70	145
57	Br, NO2, H, CH3, H	65
58	Cl, no2, h, ch3, H	69
59	Cl, Cl, H, Cl, H	44	155
60	CH3, NO2, H, Br, H	75	175
61	CH3, NO2, H, Cl, H	56	138
62	Cl, ch3, h, no2, H	78	203

Primer 4D: (Sinteza acetofenonov V iz benzojskih kislin VI, T=C1)

Acetofenone dobimo iz predhodno dobljenih benzojskih kislin po temle načinu dela:

a) Klorid 2,3-dibromo-5-metilbenzojske kisline (spojina 63).

2,1 g (0,00714 mola) 2,3-dibromo-5-metilbenzojske kisline, raztopljene v 20 ml 1,2dikloroetana, obdelamo z dodatkom 0,78 ml (0,107 mola) tionil klorida, raztopljenega v 5 ml 1,2-dikloroetana. Tako dobljeno zmes mešamo pri 60°C okoli 5 ur, nato pa koncentriramo v vakuumu, da dobimo kot olje klorid 2,3-dibromo-5-metilbenzojske kisline.

b) (2,3-dibromo-5-metilfenil)etanon (spojina 64)

V 30 ml etra refluktiramo 3 ure zmes 0,87 g (0,0076 mola) magnezijevega etilata in 1,17 ml (0,0076 mola) etil malonata. Nato dodamo tej heterogeni raztopini 2 g (0,0064 mola) prej dobljenega kislinskega klorida, razredčenega v 5 ml etra. Reakcijsko zmes nato mešamo ob refluksu 3 ure. Po ohlajenju dodamo reakcijski zmesi 10 ml razredčene raztopine žveplove kisline in zmes nato ekstrahiramo z etrom in speremo z vodo. Po sušenju na MgSO₄ in uparjenju topila dobimo olje, ki ga uporabimo neposredno v stopnji dekarboksiliranja: razredčenje v zmesi 5 ml ocetne kisline, 5 ml vode in 1 ml koncentrirane žveplove kisline, nato pa okoli 2-umo segrevanje na 70°C. Reakcijsko zmes nato ekstrahiramo z etil acetatom in nevtraliziramo z vodno raztopino natrijevega hidroksida. Po sušenju na MgSO₄ in uparjenju topila dobimo kot olje (2,3-dibromo-5-metilfenil)etanon.

Na enak način kot zgoraj dobimo iz primerno substituiranih benzojskih kislin tele acetofenone:

Spojina št.	Χ^,Χ,,Χ^	Dobitek (%)	Tal.(°C) ali analiza
65	CI, NO2, h, Cl, H	93	64
66/406172	F, Cl, F, H, H	73	NMR
67/406158	ocf2o, sch3, H, H	63	76

68/406824	CH3, Cl, F, H, H	23	NMR
69	Cl, Cl, F, H, H	83	NMR
70	NO2, H, Cl, H, H	88	56
71	NO2, H, H, Cl, H	58	62
72	Cl, H, Cl, CH3, H	58	vrel.15:139
73	ch3, H, Cl, ch3, H	64	42
74	CH3, H, F, H, H	45	analiza
75	no2, h, no2, H, H	75	analiza
76	CHj, H, h, H, CH3	83	analiza
77	Br, H, H, NO2, H	54	analiza
78	no2, h, h, ch3, H	65	analiza
79	H, Cl, F, Cl, H	75	analiza
80	Cl, Cl, H, Cl, H	95*	NMR
81	CH3, NO2, H, Br, H	80*	80
82	CH3, NO2, H, Cl, H	43*	NMR
83	CH3, Cl, H, Cl, H	37*	NMR
84	NO2, CH3, H, CHj, H	67*	68
85	CHj, NO2, H, CHj, H	42*	NMR
86	ci,ch3,h,no2,h	61*	74

* dekarboksiliranje izvedemo s segrevanjem v zmesi DMSO-voda.

PRIMER 4E: (Sinteza acetofenonov V iz benzojskih kislin VI. T=OH

4-acetil-7-kloro-2,2-difluoro-l,3-benzodioksol (spojina 87).

Pri 0°C presnovimo med mešanjem in pod atmosfero argona 3,7 g (0,016 mola) 7-kloro-2,2-difluoro-l,3-benzodioksolkarboksilne kisline, raztopljene v 100 ml suhega THF, s 30 ml (0,047 mola) metillitija, raztopljenega v etru. Reakcijsko zmes vzdržujemo 2 uri pri tej temperaturi, nato pa hitro dodamo 29 ml (0,0235 mola) klorotrimetilsilana. Reakcijsko zmes pustimo, da se segreje na sobno temperaturo, in dodamo 130 ml 1 N klorovodikove kisline. Mešamo še 30 min pri tej temperaturi, nato pa vodno fazo ekstrahiramo z etrom, sušimo na magnezijevem sulfatu in koncentriramo v vakuumu. Preostanek kromatografiramo na koloni z SiO₂ (eluent:

heptan/etil acetat 90/10), da dobimo 1,35 g (0,006 mola) 4-acetil-7-kloro-2,2difluoro-l,3-benzodioksola (dobitek: 37 %; tališče: 40°C).

Če delamo kot zgoraj, dobimo tele benzojske kisline:

Spojina X₁,X₂,X_yX₄,X₅ Dobitek (%) Tal.(°C)ali št. analiza

F, CH₃, Cl, H, H 67 57

OCF₂O,CH₃,H,H 73 60

PRIMER 4F: Priprava (3,5-diklorofenil)etanona (spojina 90)

a) Iz 3,5-dikloroanilina (pretvorba spojine IV v V)

K 48,6 g (0,30 mola) 3,5-dikloroanilina dodamo 300 ml vode in 70 ml koncentrirane klorovodikove kisline. Po 30 min dodamo po kapljicah 27,5 g (0,40 mola) natrijevega nitrita v 32 ml vode, pri čemer vzdržujemo temperaturo med 0° in 5°C. Filtrirani reakcijski zmesi dodamo 16,2 g (0,2 mola) natrijevega acetata. To raztopino dodamo po kapljicah k raztopini 28,5 g (0,48 mola) acetaldoksima, 25,0 g (0,10 mola) bakrovega sulfata pentahidrata, 20,5 g (0,018 mola) brezvodnega natrijevega sulfita in 121 g (1,50 mola) natrijevega acetata v 250 ml vode, ki jo vzdržujemo pri 15°C. Po 1 h mešanja nakisamo zmes z dodatkom koncentrirane klorovodikove kisline. Po destiliranju s paro in kromatografiranju neprečiščenega produkta na koloni z SiO₂ (heptan 90, etil acetat 10) dobimo 16,6 g (30 %) (3,5-diklorofenil)etanona v obliki brezbarvne tekočine (analiza 44094).

Če delamo kot zgoraj, dobimo iz 3-bromo-5-trifluorometilanilina (3-bromo-5-trifluorometilfenil)etanon (dobitek: 35 %; tališče: NMR).

b) Iz 4-acetil-2,6-dikloroanilina (pretvorba spojine V, X₃=NH₂, v spojino V, X₃=H):

814 g (4 mole) 4-acetil-2,6-dikloroanilina, pripravljenega po patentu DD 273,435 z dne 15.11.1989, prekristaliziramo v zmesi 1200 ml koncentrirane klorovodikove kisline in 5200 ml koncentrirane ocetne kisline. Po ohlajenju na 0°C dolijemo v curku raztopino 290 g (4,2 mola) natrijevega nitrita v 770 ml vode. Po 2 h 30 min pri tej temperaturi zlijemo raztopino v raztopino 2200 ml 50 %-ne hipofosforaste kisline v vodi s 5°C. Po koncu prilivanja pustimo, da se segreje na sobno temperaturo, nato pa dodamo 10 1 vode in vodno fazo ekstrahiramo z diklorometanom. Po sušenju oddekantirane organske faze, koncentriranju in destilaciji neprečiščenega produkta dobimo 591 g (dobitek 78 %, vrelišče 91 - 95°C pri 1,333 mbara) (3,5-dikloro)fenil etanona v obliki svetlo rumene tekočine (analiza).

Če delamo kot zgoraj, dobimo iz 4-acetil-6-bromo-2-kloroanilina 89 % (3-bromo-5kloro)feniletanona (spojina 91) (analiza: 47225).

PRIMER 4G: (2-metoksi-3,5-dimetil)fenil etanon: (pretvorba spojine X v spojino V)

a) (2,4-dimetil)fenil acetat (spojina 92)

K raztopini 120 ml (1 mol) 2,4-dimetil fenola v 400 ml diklorometana, ohlajeni na 5°C, dodamo 83 ml (1,02 mola) piridina. Po 15 min mešanja in ohlajenju reakcijske zmesi na -10°C dodamo po kapljicah 73 ml (1,02 mola) acetil klorida, raztopljenega v 100 ml diklorometana. Reakcijsko zmes nato segrevamo do refluksa 2 uri, nato ohladimo in obdelamo z dodatkom 200 ml vode, nato pa nakisamo do pH 1. Organsko fazo ekstrahiramo, sušimo na MgSO₄ in filtriramo preko plasti SiO₂, da dobimo kot rumeno olje (2,4-dimetil)fenil acetat. Dobitek 98 %.

b) 2-acetil-4,6-dimetil fenol (spojina 93)

307 g (2,3 mola) aluminijevega klorida dodamo postopno po obrokih k 160 g (0,97 mola) (2,4-dimetil)fenil acetata, ki smo ga dobili prej in dali v 1-litrsko bučo s tremi vratovi. Reakcijsko zmes postopno segrejemo v teku 2 ur na 130°C, nato pa še vročo previdno zlijemo v raztopino, ki vsebuje 2 1 vode in ledu. Hidrolizo dokončamo z nakisanjem raztopine do pH 2. Dobljeno oborino filtriramo na stekleni friti in nato prekristaliziramo v heptanu, da dobimo kot oranžen prah 2,4-dimetil-6-acetilfenol. Dobitek 55 %.

c) (2-metoksi-3,5-dimetilfenil)etanon (pretvorba spojine V, X₁=OH, v spojino V, Xj=OMe) (spojina 94)

16,4 g (0,1 mola) prej dobljenega 2,4-dimetil-6-acetil fenola raztopimo v 100 ml acetona in obdelamo z dodatkom 13,8 g (0,1 mola) K^COg in 10,4 ml (0,11 mola) dimetil sulfata. Reakcijsko zmes segrevamo ob refluksu 14 ur, nato pa ji po ohlajenju dodamo 300 ml vode in ekstrahiramo z diklorometanom. Po sušenju organske faze na MgSO₄ in uparevanju očistimo dobljeni preostanek tako, da ga spustimo skozi kolono z SiO₂ (heptan/etil acetat 1/1), da dobimo kot olje (2-metoksi-3,5dimetilfenil)etanon, ki ga uporabimo neprečiščenega.

Na isti način dobimo (2-metoksi-3,5-diklorofenil)etanon (dobitek 78 %, NMR) kot tudi (4-etoksi-3-klorofenil)etanon (spojina 95).

PRIMER 4H: (2-difluorometoksi-3,5-dimetilfenil)etanon (spojina 96) (pretvorba spojine V, Χ₂=ΟΗ, v spojino V, Χ^ΟΟΗΚ)

K raztopini 8,2 g (0,05 mola) 2-acetil-4,6-dimetilfenola, dobljenega pred tem v primeru XXX, v diklorometanu dodamo 10 ml 30 %-ne vodne raztopine natrijevega hidroksida in 8,5 g (0,025 mola) tetrabutilamonijevega hidrogensulfata. Skozi reakcijsko zmes prevajamo nato 30 min tok klorodifluorometana in zmes nato mešamo pri sobni temperaturi 4 ure. Reakcijsko zmes nato ekstrahiramo z diklorometanom in speremo z vodo. Po sušenju organske faze na MgSO₄ in uparjenju očistimo dobljeni preostanek s tem, da ga spustimo skozi kolono z SiO₂ (diklorometan), da dobimo kot tekočino (2-difluorometoksi-3,5-dimetilfenil)etanon. Dobitek 21 %.

PRIMER 41: (Priprava kloroacetofenona V s kloroacetiliranjem (Friedel-Crafts) spojine VII)

2-kloro-l-(2-kloro-4-fluoro-5-metilfenil)etanon (spojina 97)

V suspenzijo 16,66 g (0,125 mola) brezvodnega aluminijevega klorida v 100 ml brezvodnega 1,2-dikloroetana, ki jo vzdržujemo v kopeli iz ledu in acetona pri temperaturi -5°C, dodamo po kapljicah 14,1 g (0,125 mola) monokloroacetilklorida. Nato dodamo v dobljeno raztopino pri isti temperaturi po kapljicah 14,46 g (0,1 mola)

4-kloro-2-fluorotoluena. Reakcijsko zmes mešamo 1 uro pri -5°C, pustimo stati preko noči in končno segrejemo na 60°C, dokler ne poneha razvijanje plina. Po ohladitvi na ledeni kopeli dodamo po kapljicah raztopino 5 ml koncentrirane klorovodikove kisline v 100 ml vode. Po dekantiranju organsko fazo zapored speremo s 50 ml vode, 50 ml nasičene raztopine NaHCO₃ in 50 ml vode, nato pa sušimo na brezvodnem magnezijevem sulfatu. Po uparjenju topila dobimo 22,3 g svetlo rumenega olja 2-kloro-l(2-kloro-4-fluoro-5-metilfenil)etanona, ki pri ohlajenju kristalizira (tališče: 32°C, dobitek: 100 %).

Ob uporabi enakih pogojev in ob nadomestitvi kloroacetil klorida z acetil kloridom, dobimo tele acetofenone:

Spojina št.	Χ^Χ^	Dobitek (%)	Tal.(°C) ali analiza
98	Cl, H, Cl, CH3, H	58	vrel.15:139
99	ch3, h, ci, ch3, h	64	42
100	CH3, H, F, H, H	45	analiza
101	CH3, Br, CH3, H, H	23	NMR

PRIMER 5: l-(3,5-diklorofenil)-3-dimetilaminopropen-2-on-l (derivat 6)

Pri sobni temperaturi in med mešanjem raztopimo 10 g (0,053 mola) 3’,5’-dikloroacetofenona v 50 ml dimetilacetala Ν,Ν-dimetilformamida. Z mešanjem nadaljujemo in reakcijsko zmes segrevamo 2 h na 90°C. Zmes koncentriramo do suhega pod zmanjšanim tlakom. Preostanek prevzamemo s 150 ml heptana. Oranžni preostanek filtriramo, da dobimo 10 g (dobitek 77 %, tališče 100°C) l-(3,5-diklorofenil)-3dimetilaminopropen-2-ona-l.

PRIMER 6

Delamo kot v primeru 5, pri čemer izhajamo iz primerno substituiranega acetofenona in drugega primernega reaktanta.

Dobili smo enaminonske derivate s formulo IV, v kateri je W dimetilamino skupina, ki so zbrani v tabeli B.

X₁,X₂,X₃,X₄,X₅

H, H, Cl, H, H Cl, H, Cl, H, H H, Cl, Cl, H, H Cl, H, H, Cl, H H, H, OCH₂O, H Cl, H, H, H, Cl Cl, Cl, Cl, H, H H, F, F, H, H OCF₂O, ch₃, H, H OCF₂O, Cl, H, H F, CH₃, Cl, H, H F, Cl, F, H, H Cl, NO₂, H, Cl, H Cl, Cl, F, H, H F, F, F, H, H H, Cl, Cl, Cl, H CH₃, Br, CH₃, H, H H, OCH₃, OCH₃, OCH₃, H, Cl, H, CH₃, H α^α,ρ,Η,Η NO₂, H, Cl, H, H CH₃, H, Cl·^, H, CH₃ NO₂, H, H, Cl, H Cl, H, Cl, CH₃, H no₂, h, cf₃, h, h ch₃, h, Cl, ch₃, h ch₃, h, f, h, h CH₃, H, CH₃, H, H no₂, h, no₂, h, h CH₃, H, H, H, CH₃ Br, H, H, NO₂, H no₂, H, H, ch₃, H H, H, F, H, H

Dobitek (%)	Tal.(°C) ali analiza
66	88°C
87	86°C
73	96°C
83	76°C
44	125°C
70	106°C
74	98°C
79	62°C
61	126°C
79	123°C
84	95°C
63	NMR
19	129
91	122
91	110
85	143
68	79
88	126
91	neprečiščena
77	106
91	147
42	analiza
87	159
88	114
75	analiza
68	92
81	61
77	analiza
95	analiza
87	analiza
76	analiza
82	analiza
76	84

124	H, Cl, F, Cl, H	86	analiza
125	H, H, Cl, H, H	66	88
126	Cl, H, Cl, H, H	87	86
127	H, Cl, Cl, H, H	73	96
128	Cl, H, H, Cl, H	83	76
129	Cl, H, H, H, Cl	70	106
130	H, H, OCH2O, H	44	125
131	ocf2o, ch3, H, H	61	126
132	F, CH3, Cl, H, H	84	95
133	H, CH3, H, CH3, H	74	88
134	H, CF3, H, CF3, H	82	NMR
135	H, Br, H, CF3, H	75	99
136	H, Br, H, Br, H	72	111
137	H, F, H, F, H	90	114
138	H, F, H, CF3, H	66	98
139	ocf2o, sch3, H, H	88	104
140	H, Br, F, H, H	93	76
141	H, Br, F, H, H	93	76
142	H, OCF3, H, H, H	95	NMR
143	H, Cl, OEt, H, H	99	142
144	H, Cl, F, H, H	83	71
145	H, Cl, H, NO2, H	89	141
146	H, Cl, H, Br, H	94	103
147	H, NO2, H, NO2, H	56	197

PRIMER 7:3-(3,5-diklorofenil)-lH-pirazol (derivat 18)

K raztopini 9 g (0,0369 mola) l-(3,5-diklorofenil)-3-dimetilaminopropen-2-ona-l v 100 ml etanola dodamo počasi pri sobni temperaturi 2,4 g (0,05 mola) hidrazin hidrata. Reakcijsko zmes mešamo 2 uri pri sobni temperaturi, nato pa jo koncentriramo do suhega. Preostanek trituriramo v heptanu. Dobimo 7,1 g (dobitek 90 %, tališče 156°C) 3-(3,5-diklorofenil)-lH-pirazola.

PRIMER 8

Če smo delali kot v primeru 7, razen za spojino 24, ki smo jo dobili v ocetni kislini pri refluksu iz ustrezno substituiranega enaminona, smo dobili v legi 4 nesubstituirane pirazolne derivate s formulo III, ki so zbrani v naslednji tabeli C:

Spojina št.	Χ^,Χ^,Χ,	Dobitek (%)	Tal.(°C) analiza
19	H, H, Cl, H, H	91	100°C
20	Cl, H, Cl, H, H	78	140°C
21	H, Cl, Cl, H, H	69	138°C
22	Cl, H, H, Cl, H	84	147°C
23	H, OCH2O, H, H	87	124°C
24	Cl, H, H, H, Cl	100	167°C
25	Cl, Cl, Cl, H, H	91	164°C
26	H, OCH3, OCH3, H, H	88	125°C
27	OCHj, 00¾ 00¾ H	72	125°C
28	OCF20,0¾ H, H	87	140°C
29	OCF2O, Cl, H, H	94	162°C
30	F, CH3, Cl, H, H	77	90°C
148	0¾ Cl, F, H, H	96	92
149	H, Cl, F, Cl, H	89	193
150	H, OCH3,00¾ OCH3, H	100	NMR
151	H, Cl, Cl, Cl, H	69	208
152	H, CH3, H, CH3, H	100	NMR
153	H, CF3, H, CF3, H	78	156
154	H, Br, H, CF3, H	73	139
	Cl, NO2, H, Cl, H	85	106
156	H, Br, H, Br, H	68	162
157	H,F,H,F,H	90	128
158	H, 00¾ H, 0CH3,H	97	109
159	ci, och3, h, och3, H	77	129
160	H, F, H, CF3, H	82	96
161	OH, Cl, H, Cl, H	72	206

ocf2o, sch3, h, h	62	169
H, Br, F, H, H	88	115
NO2, H, Cl, H, H	90	116
NO2, H, H, Cl, H	27	125
ch3, h, ch3, h, ch3	80	189
ch3, h, ch3, H, H	74	86
Cl, H, Cl, CH3, H	80	109
ch3, h, ci, ch3, h	91	71
Cl, Cl, F, H, H	77	139
CH3, H, F, H, H	94	51
no2, h, no2, H, H	75	150
no2, h, h, ch3, H	95	med
ch3, h, h, h, ch3	21	176
Br, H, H, NO2, H	71	174
no2,h,cf3,h,h	91	99
H, Cl, OEt, H, H	87	121
H, Cl, F, H, H	41	111
H, Cl, H, NO2, H	100	146
H, Cl, H, Br, H	83	150
ch3o, ch3, h, ch3o, H	50	106
H, H, F, H, H	90	101
H, Br, H, CH3, H	87	87
F, F, F, H, H	97	106
Br, NO2, H, CH3, H	48	122
H, NO2, H, NO2, H	79	195
F, CH3, H, H, F	75	70
F, H, H, H, F	87	84
H, Br, H, SCH3, H	89	103
H, Br, H, SCHtCH^, H	74	gumi
H, Cl, H, SCH3, H	100	84
H,C1,H,SCH(CH3)2,H	100	gumi
CH3, Br, CH3, H, H	79	110
Cl, OCH3, OCH3, OCH3, H	95	74
H, F, H, SCH(CH3)2, H	100	gumi
H, F, H, SCH3, H	64	82
F, CH3, H, H, Cl	66	88

198 F, Br, H, H, F 68 90

PRIMER 9: Halogeniranje pirazolov

a) 4-kloro-3-(3,5-diklorofenil)-lH-pirazol (spojina 31):

V 300 ml diklorometana raztopimo pri sobni temperaturi in med mešanjem 2,3 g (0,0152 mola) 3-(3,5-diklorofenil)-lH-pirazola. Nato dodamo 2,07 g (0,016 mola) N-klorosukcinimida in mešamo še 4 dni pri sobni temperaturi. Rekcijsko zmes nato koncentriramo in kromatografiramo na koloni z SiO₂ (eluent heptan/etil acetat 70/30). Dobimo 1,4 g (dobitek 57 %, tališče: 192°C) 4-kloro-3-(3,5-diklorofenil)-lHpirazola.

b) 4-kloro-3-(4-klorofenil)-lH-pirazol (spojina 32):

V 20 ml ocetne kisline raztopimo pri sobni temperaturi in med mešanjem 1,0 g (0,006 mola) 3-(4-klorofenil)-lH-pirazola. Nato uvedemo v reakcijsko zmes 0,5 g (0,007 mola) klora. Nastalo belo oborino filtriramo, speremo z vodo in heptanom in nato kromatografiramo na koloni z SiO₂ (eluent heptan/etil acetat 70/30). Dobimo 0,7 g (0,002 mola) (dobitek: 58 %, tališče: 158°C) 4-kloro-3-(4-klorofenil)-lH-pirazola.

c) 4-bromo-3-(4-klorofenil)-lH-pirazol (spojina 33):

V 25 ml ocetne kisline raztopimo pri sobni temperaturi in med mešanjem 1,5 g (0,0084 mola) 3-(4-klorofenil)-lH-pirazola, pripravljenega v prejšnjem primeru (19). Nato po kapljicah dodamo 1,6 g (0,01 mola) broma, pri čemer vzdržujemo temperaturo pod 30°C. Mešamo 3 ure in 30 min, nato pa reakcijsko zmes zlijemo v vodo. Oborino filtriramo, speremo z vodo in s heptanom. Dobimo 2,1 g (0,0084 mola) (dobitek: 100 %; tališče: 143°C) 4-bromo-3-(4-klorofenil)-lH-pirazola.

d) 4-kloro-3-(3,5-dibromofenil)pirazol (spojina 199)

V 50 ml dikloro-l,2-etana raztopimo pri sobni temperaturi in med mešanjem 4 g (0,0132 mola) 3-(3,5-dibromofenil)-pirazola in 1 g piridina (0,0132 mola). Nato dodamo pri 50°C po kapljicah 2 g (0,0145 mola) sulfuril klorida v 10 ml dikloro-1,2etana, nato pa nadaljujemo z mešanjem 30 dni pri tej temperaturi. Po ohladitvi oborino filtriramo in prekristaliziramo v 200 ml dikloro-l,2-etana. Dobimo 2,9 g (dobitek: 66 %; tališče: 188°C) 4-kloro-3-(3,5-dibromofenil)-pirazola.

e) 4-jodo-3-(3,5-diklorofenil)-pirazol (spojina 200)

V 50 ml diklorometana raztopimo pri sobni temperaturi in med mešanjem 2,13 g (0,01 mola) 3-(3,5-diklorofenil)-pirazola. Nato dodamo 2,5 g (0,011 mola) n-jodosukcinimida, nato pa mešamo še 4 dni. Reakcijsko zmes nato koncentriramo, dobljeno trdno snov speremo s heptanom in kuhamo v 100 ml 1 N natrijevega hidroksida. Po ohlajenju trdno snov filtriramo, speremo z vodo in sušimo, da dobimo 2 g (dobitek 59 %; tališče: 170°C) 4-jodo-3-(3,5-diklorofenil)-pirazola.

PRIMER 10

Delali smo kot v primeru 9 in izhajali iz primerno substituiranega 3-fenil-lH-pirazola in dobili 3-fenil-(4-kloro ali bromo)-pirazolne derivate s formulo II, ki so zbrani sledeči tabeli D:

Spojina št.	ΧρΧ,,Χ,,Χ^	Y	Dobitek (%)	Tal.(°C) analiza
34	Cl, H, Cl, H, H	Br	87	144°C
35	H, Cl, Cl, H, H	Br	100	159°C
36	Cl, H, Cl, H, H	Cl	86	144°C
37	H, CI, Cl, H, H	Cl	69	154,5°C
38	Cl, H, H, Cl, H	Cl	53	140°C
39	Cl, H, OCELjO, H	Cl	12	57°C
40	H, H, OCH2O, H	Cl	8	140°C
41	H, OCH3, OCH3, H, H	Cl	86	148°C
42	Cl, Cl, Cl, H, H	Cl	58	194°C
43	och3,och3,och3,h	Cl	43	110°C
44	ocf2o, ch3, h, h	Cl	58	170°C
45	ocf2o,ci,h,h	Cl	38	204°C
46	F, CH3, Cl, H, H	Cl	77	131°C
201	H, H, Cl, H, H	Br	100	143
202	H, CH3, H, CH3, H	Cl	68	122
203	H, CF3, H, CF3, H	Cl	86	101
204	H, Br, H, CF3, H	Cl	79	107
205	H, Br, H, Br, H	Cl	49	193
206	H, F, H, F, H	Cl	48	144
207	Cl, no2, H, Cl	Cl	71	158

ci, och₃, h, och₃, h h, f, h, cf₃ ocf₂, o, sch₂ci, h, h ocf₂o, sch₃, h, h H, Br, F, H, H F, Cl, F, H, H NO₂, H, Cl, H, H ch₃, H, ch₃, H, ch₃ NO₂, H, H, Cl, H Cl, H, Cl, CH₃, H Cl, Cl, H, Cl, H OCH₃, Cl, H, Cl, H NO₂, H, cf₃, H, H Cl, Cl, F, H, H H, Cl, F, H, H CH₃, H, Cl, CH₃, H CH₃, H, F, H, H CH₃,C1,F,H,H ch₃, H, ch₃, H, H no₂, H, no₂, H, H ch₃, h, h, h, ch₃ Br, H, H, NO₂, H no₂, H, H, ch₃, H NO₂, H, F, Cl, H no₂, H, H, cf₃, H NO₂, H, H, F, H H, Cl, OH, NO₂, H H, Cl, H, NO₂, H H, Cl, NO₂, H, H NO₂, H, F, Br, H H, Cl, H, Cl, H H, Cl, H, Br, H OCH₃, CH₃, H, CH₃, H H, H, F, H, H H, Br, H, CH₃, H CH₃, NO₂, H, Br, H CH₃, NO₂, H, Cl, H

Cl	37	218
Cl	57	57
Cl	1	161
CI	4	152
Cl	86	144
Cl	58	166
Cl	36	189
Cl	20	148
Cl	40	152
Cl	34	182
Cl	59	135
Cl	50	124
Cl	48	168
Cl	76	181
Cl	63	145
Cl	74	97
Cl	64	med
Cl	47	154
Cl	31	med
Cl	7	167
Cl	84	138
Cl	71	138
Cl	67	med
Cl	83	140
Cl	91	90
Cl	80	93
Cl	66	161
Cl	66	163
Cl	8	153
Cl	70	154
Br	68	181
Cl	89	188
Cl	63	130
Cl	17	147
Cl	82	180
Cl	75	145
Cl	30	145

F, F, F, Η, Η	Br	86	123
F, F, F, H, H	Cl	29	143
Br, NO2, H, CH3, H	Cl	50	187
Br, Br, H, CH3, H	Cl	32	135
H, NO2, H, NO2, H	Cl	79	179
Cl, Br, H, CH3, H	Cl	33	142
ochf2, ch3, h, ch3, H	Cl	20	NMR
Cl, no2, h, ch3, H	Cl	66	194
ch3, Cl, H, a, H	Cl	79	90
no2, CH3, h, ch3, h	Cl	24	160
ch3, no2, h, ch3, h	Cl	75	135
Cl, H, F, CH3, H	Cl	70	133
F, CH3, H, H, F	Br	100	gumi
F, H, H, H, F	Br	50	142
F, CH3, H, H, F	Cl	63	77
F,H,H,H,F	Cl	66	116
H, Br, H, SCH3, H	Br	40	145
H, Br, H, SCH(CH3)2, H	Br	19	gumi
H, Cl, H, SCH3, H	Br	41	130
H, Cl, H, SCH3, H	Cl	42	130
H, Cl, H, SCH(CH3)2, H	Br	63	gumi
H, Cl, F, Cl, H	Cl	60	167
H, Cl, Cl, Cl, H	Cl	61	208
CH3, Br, CH3, H, H	Cl	74	53
CH3, Br, CHg, H, H	Br	50	55
H, OCH3, OCH3, OCH3,	H Br	70	176
H, Cl, H, CH3, H	Cl	85	175
H, Br, H, SCH3, H	Cl	65	120
H, Br, H, SH, H	Cl	25	175
H, Cl, H, SH, H	Cl	50	175
H, F, H, SCH(CH3)2, H	Br	81	gumi
F, NO2, H, H, F	Cl	52	67
F, NO2, H, CH3, F	Cl	73	171
F, NO2, H, CH3, F	Br	56	185
F, CH3, H, H, Cl	Br	64	169
F, CH3, H, H, Cl	Cl	78	156
ci, no2, h, ch3	Br	59	177

281 Cl, N0₂, H, CH₃, F Cl 42

282 Cl, CH₃, H, N0₂, H Cl 45

167

183

PRIMER 11

3-fenil-4-kloro (ali bromo)-pirazolne spojine s formulo II, ki so zbrane v sledeči tabeli E, dobimo z oksidacijo ustreznih metiltio spojin z oksonom v metanolu.

Spojina št.	Χ^,Χ,,Χ,,Χ,	Y	Dobitek (%)	Tal.(°C) analiza
283	H, Br, H, SOCH3, H	Br	62	gumi
284	H, Br, H, SO2CH3, H	Br	73	158
285	H, Cl, H, SO2CH3, H	Cl	40	170,5
286	H, Cl, H, SOCH3, H	Cl	40	50
287	H, Cl, H, SOCH,, H	Br	87	gumi
288	H, Cl, H, SOCH(CH3)2, H	Br	67	60
289	H, Br, H, SOCH3, H	Cl	71	gumi
290	H, Br, H, SO2CH3, H	Cl	39	152

PRIMER 12: Priprava spojine s formulo II iz druge spojine s formulo II z nitraciio:

(spojina 291) a - Acetiliranje

K 11,0 g (0,046 mola) 4-kloro-3-(2,2-difluorobenzo-l,3-dioksol-4-il)-lH-pirazola, (pripravljenega, kot je opisano v patentu PH 91-033), raztopljenega v 100 ml THF, dodamo 0,25 g (0,005 mola) 4-dimetilaminopiridina in 4,25 g (0,042 mola) trietilamina. V to raztopino dodamo po kapljicah pri 0°C raztopino 3,6 g (0,046 mola) acetil klorida v 50 ml THF. Mešamo še 3 ure pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes zlijemo v 300 ml vode in ekstrahiramo z etil acetatom. Po sušenju organske faze in koncentriranju v vakuumu trituriramo preostanek s 50 ml heptana, filtriramo in sušimo. Dobimo 12,8 g l-acetil-4-kloro-3-(2,2-difluorobenzo-l,3-dioksol-4-il)pirazola, ki se tali pri 131°C.

b - Nitriranje:

K 12,8 g l-(acetil)-4-kloro-3-(2,2-difluorobenzo-l,3-dioksol-4-il)-pirazola, raztopljenega v 21 ml (96 %-na) in 140 ml CH₂C1₂, dodamo v majhnih obrokih pri 0°C 6,3 g (0,063 mola) KNO₃. Reakcijsko zmes mešamo 3 h pri 0°C in jo nato zlijemo na 300 cm³ ledu. Oborino zberemo s filtracijo, speremo z vodo in nato s heptanom in sušimo. Dobimo 8,05 g 4-kloro-3-(2,2-difluoro-5-nitrobenzo-l,3-dioksol-4il)-pirazola, ki se tali pri 180°C (dobitek 63 %).

Na enak način nitriramo 3-(3,5-dikloro)fenil-4-kloro-pirazol, da dobimo 3-(3,5dikloro-2-nitrofenil)-4-kloro-pirazol (spojina 292) (dobitek 55 %, tališče 173°C) in 3-(3,5-dikloro-4-nitrofenil)-4-kloro-pirazol (dobitek 8 %, tališče 177°C) (spojina 293).

PRIMER 13: Priprava spojine s formulo II iz druge spojine s formulo II z redukcijo (spojina 294)

6,0 g (0,02 mola) 4-kloro-3-(2,2-difluoro-5-nitrobenzo-l,3-dioksol-4-il)-pirazola, raztopljenega v 60 ml etanola, zlijemo pri sobni temperaturi na zmes 30 ml 36 %-ne HCl in 20,2 g (0,09 mola) SnCl₂.2H₂O v 60 ml etanola. Reakcijsko zmes mešamo 2 h pri sobni temperaturi, nevtraliziramo z 10 %-nim NaOH in nato filtriramo. Netopno speremo z etanolom. Alkoholno fazo koncentriramo pod zmanjšanim tlakom in preostanek prevzamemo v etil acetatu. Po sušenju organske faze in koncentriranju v vakuumu trituriramo preostanek s 50 ml heptana, filtriramo in sušimo. Dobimo 4,6 g 4-kloro-3-(5-amino-2,2-difluorobenzo-l,3-dioksol-4-il)-pirazola, ki se tali pri 195°C (dobitek 84 %).

4-kloro-3-(3-amino-2,5-dimetilfenil)-pirazol (spojina 295) dobimo na identičen način (tališče 70°C; dobitek 85 %).

PRIMER 14: 3-(2-amino-3,5-dikloro)fenil-4-kloro-pirazol (spojina 296)

V 500 ml bučo s tremi vratovi damo 14,6 g (0,05 mola) 3-(2-nitro-3,5-diklorofenil)4-kloro-pirazola, raztopljenega v 200 ml ocetne kisline. Raztopino segrejemo na 50°C in po obrokih dodamo 8,4 g (0,15 mola) železa v prahu. Reakcijsko zmes nato mešamo 5 h pri 70°C. Po ohlajenju zlijemo reakcijsko zmes v 800 ml vode, filtriramo na stekleni friti, splaknemo z vodo in sušimo, da dobimo kot belo trdno snov (dobitek: 90 %, tal.: razkroj pri 300°C) 3-(2-amino-3,5-diklorofenil)-4-kloro-pirazola.

4-kloro-3-(3-amino-5-klorofenil)-pirazol dobimo na enak način; tališče 150°C (dobitek 41 %) (spojina 297). 4-kloro-3-(4-amino-3,5-diklorofenil)-pirazol (spojina 298) dobimo na enak način; tališče 217°C (dobitek 82 %).

PRIMER 15: 3-(2-metiltio-3,5-dikloro)fenil-4-kloro-pirazol (spojina 299)

To spojino dobimo z diazotiranjem 3-(2-amino-3,5-diklorofenil)-4-kloro-pirazola po metodah, opisanih v literaturi; dobitek 30 %, med.

S podobnim postopkom s primernim reaktantom dobimo tele 3-fenil-4-kloro (ali

bromo)-pirazolne spojine s formulo II.
Spojina št.	Χ,,Χ,Χ/^ Y	Dobitek (%)	Tal.(°C) ali analiza

300	OCF2O, H, Cl, H	Cl	45	185
301	ocf2o, h, sch3, H	Cl	60	188
302	OCF2O, H, Br, H	Cl	19	218
303	CHj, OH, H, CH3, H	CI	32	175
304	Br, Cl, H, Cl, H	Cl

PRIMER 16: Priprava spojine s formulo II iz druge spojine s formulo II z aromatsko nukleofilno substitucijo

3-(5-kloro-2-nitro-3-metiltio)fenil-4-kloro-pirazol (spojina 305)

V 250 ml bučo s tremi vratovi uvedemo 5,85 g (0,02 mola) 3-(3,5-dikloro-2nitrofenil)- 4-kloro-pirazola in 1,5 g (0,021 mola) natrijevega metantiolata v 50 ml DMF. Reakcijsko zmes segrevamo 1 uro na 50°C, jo nato hidroliziramo z 200 ml vode in ekstrahiramo z etil acetatom. Po sušenju na MgSO₄ in uparjenju topila dobimo rumeno olje; dobitek 89 %.

Po podobnem postopku dobimo iz 3-(3,5-diklorofenil)-4-kloro-pirazola in 3 ekvivalentov natrijevega metanolata v NMP s 50 %-nim dobitkom 3-(3-kloro-5merkaptofenil)-4-kloro-pirazol, tališče 175°C (spojina 306).

PRIMER 17: Priprava soli 4-halogeno-3-fenil-pirazolov

Hemiklorhidrat 4-kloro-3-(3,5-diklorofenil)-pirazola (spojina 307)

V 200 ml dietil etra raztopimo pri sobni temperaturi in med mešanjem 2 g (0,008 mola) 4-kloro-3-(3,5-diklorofenil)-pirazola. Skozi raztopino prepihavamo mehurčke klorovodika, dokler obarjanje ni končano. Trdno belo snov filtriramo, speremo z etrom in dobimo 1,1 g (dobitek 52 %, tališče 175°C) hemiklorhidrata 4-kloro-3-(3,5diklorofenil)-pirazola.

Delali smo kot v gornjem primeru in dobili tele soli:

Spoji- X_rX₂,X₃,X₄,X₅; kislina Y Z Dobitek Tal.(°C) ali na št. (%) analiza

308 H, Cl, H, Cl, H; 1HSO₄H Cl H 58 195

309 H, Cl, H, Cl, H; 1HSO₃CH₃ Cl H 18 110

PRIMERI 18: Pirazoli, substituirani v legi 4 s substituentom Y, ki je različen od atoma halogena

A) 3-(4-bromofenil)-4-metilsulfonil-pirazol (spojina 310)

47,7 g (0,15 mola) 4-bromoacetofenona, raztopljenega v 500 ml acetonitrila, dodamo k 15,3 g (0,15 mola) natrijevega metilsulfinata in segrevamo do refluksa 48 ur. Po ohlajenju in upaijenju acetonitrila speremo reakcijsko zmes z vodo in ekstrahiramo s CH₂C1₂- Dobljeni neprečiščeni preostanek očistimo s trituracijo v diizopropiletra in dobimo beige prah; dobitek 72 %, tal. 165°C.

8.3 g (0,03 mola) (4-bromofenil)-metilsulfonilacetofenona raztopimo v 30 ml dimetilacetala Ν,Ν-dimetilformamida in segrejemo na 70°C po načinu dela, opisanem v primeru št. 5, in po izolaciji vmesnega enaminona dodamo 2,85 ml (0,06 mola) hidrazinhidrata po načinu dela, opisanem v primeru št. 7. Po čiščenju s trituriranjem v diizopropiletru dobimo beige prah; dobitek: 88 %, tal. 70°C.

B) 3-(3,5-diklorofenil)-4-metiltio-pirazol (spojina 311)

i) 2-bromo-l-(3,5-diklorofenil)-etan-l-on:

K 3,77 g (0,019 mola) (3,5-diklorofenil)-etanona, raztopljenega v 50 ml ocetne kisline, dodamo pri sobni temperaturi 1,03 ml (0,02 mola) broma. Po 12 urah mešanja dobimo po uparjenju ocetne kisline rumeno oborino 2-bromo-l-(3,5-diklorofenil)etan-l-ona (dobitek 81 %).

ii) l-(3,5-diklorofenil)-2-metiltio-etan-l-on:

3,7 g (0,015 mola) l-(3,5-diklorofenil)-2-metiltio-etan-l-ona pripravimo tako, da dodamo pri 0°C 1,23 g (0,017 mola) natrijevega metantiolata, raztopljenega v 10 ml metanola, k 4,28 g (0,016 mola) 2-bromo-l-(3,5-diklorofenil)-etan-l-ona, dobljenega predtem.

iii) 3-(3,5-diklorofenil)-4-metiltio-pirazol:

2.3 g (0,0098 mola) l-(3,5-diklorofenil)-2-metiltio-etan-l-ona raztopimo v 4 ml (0,029 mola) dimetilacetala Ν,Ν-dimetilformamida in segrejemo na 70°C po načinu dela, opisanem v primeru št. 5, nato pa dodamo po izolaciji intermediamega enaminona 0,9 ml (0,019 mola) hidrazin hidrata po načinu dela, opisanem v primeru št. 7. Po čiščenju s trituriranjem v heptanu dobimo 1,12 g želene spojine; dobitek 44 %, tal. 148°C.

C) 3-(3,5-dikloro)fenil-4-metoksi-pirazol (spojina 312):

i) l-(3,5-diklorofenil)-2-metoksi-etan-l-on:

1-(3,5-diklorofenil)-2-metoksi-etan-l-on dobimo tako, da dodamo pri 5°C 5,74 g (0,023 mola) 3,5-diklorofeniImagnezijevega bromida k raztopini 1,77 ml (0,0213 mola) metoksiacetonitrila v 10 ml THF. Zmes mešamo pri sobni temperaturi 2 uri, nato pa hidroliziramo tako, da jo zlijemo v ledeno raztopino vode in 1 N klorovodikove kisline. Vodno fazo ekstrahiramo z etil acetatom in organsko fazo naravnamo na bazičen pH z izpiranjem z nasičeno raztopino natrijevega bikarbonata. Po sušenju na MgSO₄ in uparjenju topil očistimo dobljeni oljnati preostanek s kromatografijo na silikagelu (etil acetat/heptan 10/90).

ii) 3-(3,5-diklorofenil)-4-metoksi-pirazol:

0,47 g (0,0021 mola) tako dobljenega l-(3,5-diklorofenil)-2-metoksi-etan-l-ona raztopimo v 1 ml (0,0074 mola) dimetilacetala Ν,Ν-dimetilformamida in segrejemo na 70°C po načinu dela, opisanem v primeru št. 5, nato pa po izolaciji intermediamega enaminona dodamo 0,12 ml (0,0024 mola) hidrazin hidrata po načinu dela, opisanem v primeru št. 7. Po čiščenju s trituriranjem v heptanu dobimo 0,27 g želene spojine; dobitek 52 %,tal. 173°C.

D) 3-(3,5-dikloro)fenil-4-dimetilamino-pirazol (spojina 313):

To spojino pripravimo analogno načinu dela, ki so ga opisali P. GIORI et al. v Π Farmaco Ed. Sc. 39, 618,1983, s 3,5-diklorofenilacetonitrilom kot izhodno surovino. Dobitek 33 %; med.

E) Priprava spojin s formulo II s ciklizacijo med Y in X₅:

8-bromo-4,5-dihidro-2H-benz{g}indazol (spojina 314). To spojino pripravimo iz 1,66 g (0,0059 mola) 6-bromo-2-dimetilaminometilen-tetralona in 0,58 g (0,008 mola) hidrazin hidrata v etanolu, kot je opisano v primeru 7; dobitek: 31 %, tališče: 155°C.

PRIMERI 19: Pirazoli, substituirani v legi 1 s substituentom Z, ki je različen od atoma vodika

A) l-izopropilaminokarbonil-4-kloro-3-(3,5-diklorofenil)pirazol (spojina 315):

0,95 g (0,011 mola) izopropil izocianata dodamo po kapljicah pri 0°C k raztopini 2,55 g (0,01 mola) 4-kloro-3-(3,5-diklorofenil)-lH-pirazola in 1,55 ml (0,011 mola) trietilamina v 20 ml brezvodnega DMF. Mešamo še 2 h pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes zlijemo v 100 ml vode in ekstrahiramo z etil acetatom. Po sušenju organske faze in koncentriranju v vakuumu trituriramo preostanek s 50 ml heptana, filtriramo in sušimo. Dobimo 2,10 g l-izopropilaminokarbonil-4-kloro-3-(3,5diklorofenil)-pirazola, ki se tali pri 127°C.

B) l-acetil-4-kloro-3-(3,5-diklorofenil)-pirazol (raztopina 316):

K 2,55 g (0,01 mola) 4-kloro-3-(3,5-diklorofenil)pirazola, raztopljenega v 30 ml THF, dodamo 0,35 g (0,003 mola) 4-dimetilaminopiridina in 1,55 ml (0,011 mola) trietilamina. Na to raztopino dodamo po kapljicah pri 0°C raztopino 0,85 g (0,011 mola) acetil klorida v 10 ml THF. Mešamo še 2 h pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes zlijemo v 100 ml vode in ekstrahiramo z etil acetatom. Po sušenju organske faze in koncentriranju v vakuumu trituriramo preostanek s 50 ml heptana, filtriramo in sušimo. Dobimo 2,80 g l-acetil-4-kloro-3-(3,5-diklorofenil)-pirazola, ki se tali pri 125°C.

C) l-metoksikarbonil-4-kloro-3-(3,5-diklorofenil)-pirazol (spojina 317):

K 30,35 g (0,12 mola) 4-kloro-3-(3,5-diklorofenil)pirazola, raztopljenega v 300 ml THF, dodamo 2,52 g (0,0204 mola) 4-dimetilaminopiridina in 18,3 ml (0,132 mola) trietilamina. Na to raztopino dodamo po kapljicah pri 0°C raztopino 12,5 g (0,132 mola) metil kloroformiata v 100 ml THF. Mešanje nadaljujemo 20 h pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes zlijemo v 500 ml vode in ekstrahiramo z etil acetatom. Po sušenju organske faze in koncentriranju v vakuumu trituriramo preostanek s 150 ml heptana, filtriramo in sušimo. Dobimo 33,5 g l-metoksikarbonil-4-kloro-3-(3,5diklorofenil)-pirazola, ki se tali pri 144°C.

Kot v primeru 19 C pripravimo tele 1-substituirane 4-kloro-3-fenil-pirazolne spojine:

Spojina št.	Χ^,ΧΛ,Χ,	Z	Dobitek (%)	Tal.(°C) ali analiza
318	H, Cl, H, Cl, H	CO2Bn	48	118
319	H, Cl, H, Cl, H	co2ch2ch2ci	60	108

320	H, Cl, H, Cl, H	CO2C(CH3)2CC1	75	135
321	H, Cl, H, Cl, H	J CO2Et	50	112
322	H, Cl, H, Cl, H	co2aii	48	80

D) l-acetoksimetil-4-kloro-3-(3,5-diklorofenil)pirazol (spojina 323):

Pri sobni temperaturi dodamo 0,15 ml l,8-diazabiciklo(5.4.0)undecen-7-ena k raztopini 2,55 g (0,01 mola) 4-kloro-3-(3,5-diklorofenil)-pirazola in 0,90 g (0,030 mola) paraformaldehida v 70 ml THF. Reakcijsko zmes mešamo 4 h pri sobni temperaturi. Po kapljicah dodamo pri 0°C raztopino 1,20 g (0,015 mola) acetil klorida v 10 ml THF in z mešanjem nadaljujemo 6 h pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes koncentriramo do suhega. Preostanek prevzamemo s 15 ml heptana in nato sušimo. Dobimo 3,05 g l-acetoksimetil-4-kloro-3-(3,5-diklorofenil)pirazola, ki se tali pri 95°C.

E) l-klorometil-4-kloro-3-(3,5-diklorofenil)pirazol (spojina 324):

Pri sobni temperaturi dodamo 0,15 ml l,8-diazabiciklo(5.4.0)undecen-7-ena k raztopini 2,55 g (0,01 mola) 4-kloro-3-(3,5-diklorofenil)pirazola in 0,90 g (0,030 mola) paraformaldehida v 70 ml THF. Reakcijsko zmes mešamo 4 h pri sobni temperaturi. Po kapljicah dodamo pri 0°C raztopino 4,75 g (0,015 mola) tionil klorida v 20 ml THF. Z mešanjem nadaljujemo 4 h pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes koncentriramo do suhega. Preostanek prevzamemo s 15 ml heptana in nato sušimo. Dobimo 2,15 g l-klorometil-4-kloro-3-(3,5-diklorofenil)pirazola, ki se tali pri 88°C.

F) l-azidometil-4-kloro-3-(3,5-diklorofenil)pirazol (spojina 325):

0,70 ml (0,010 mola) natrijevega nitrida dodamo pri sobni temperaturi raztopini 1,85 g (0,005 mola) l-klorometil-4-kloro-3-(3,5-diklorofenil)pirazola v 25 ml DMF. Reakcijsko zmes mešamo 12 h, razredčimo s 100 ml H₂O in ekstrahiramo z etrom. Po sušenju organske faze in koncentriranju v vakuumu trituriramo preostanek z 20 ml heptana, filtriramo in sušimo. Dobimo 1,30 g l-azidometil-4-kloro-3-(3,5diklorofenil)pirazola, ki se tali pri 74°C.

G) l-trifenilfosfonometil-4-kloro-3-(3,5-diklorofenil)-pirazol klorid (spojina 326)

1,85 g (0,005 mola) l-klorometil-4-kloro-3-(3,5-diklorofenil)-pirazola in 1,65 g (0,00625 mola) trifenilfosfina v 30 ml THF segrevamo 8 h ob refluksu (inertna atmosfera). Po ohlajenju na sobno temperaturo zberemo netopno s filtracijo, trituriramo s 15 ml heptana, filtriramo in sušimo. Dobimo 0,50 g 1-trifenilfosfonometil-4-kloro-3-(3,5-diklorofenil)pirazol klorida, ki se razkraja pri 260°C.

H) l-t-butoksikarbonilmetil-4-kloro-3-(3,5-diklorofenil)-pirazol (spojina 327):

Raztopino 5,00 g (0,033 mola) t-butil kloroacetata v 30 ml DMF dodamo po kapljicah pri sobni temperaturi v zmes 7,62 g (0,030 mola) 4-kloro-3-(3,5-diklorofenil)-pirazola in 5,60 g (0,040 mola) K₂CO₃. Reakcijsko zmes mešamo 12 h pri sobni temperaturi, razredčimo z 200 ml H₂O in ekstrahiramo z etrom. Po sušenju organske faze in koncentriranju v vakuumu trituriramo preostanek z 20 ml heptana, filtriramo in sušimo. Dobimo 10,20 g l-t-butoksikarbonilmetil-4-kloro-3-(3,5-diklorofenil)pirazola, ki se tali pri 86°C.

191) l-karboksimetil-4-kloro-3-(3,5-diklorofenil)pirazol (spojina 328):

Raztopino 6,85 g (0,0185 mola) l-t-butoksikarbonilmetil-4-kloro-3-(3,5-diklorofenil)pirazola v 100 ml trifluoroocetne kisline mešamo 16 h pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes zlijemo na 300 cm³ mešanice ledu in vode. Netopno zberemo s filtracijo, speremo s heptanom in sušimo. Dobimo 5,65 g l-karboksimetil-4-kloro-3-(3,5diklorofenil)pirazola, ki se tali pri 182°C.

J) l-karboksimetil-4-kloro-3-(3,5-diklorofenil)pirazol (spojina 329):

Raztopino 3,25 g (0,010 mola) l-karboksimetil-4-kloro-3-(3,5-diklorofenil)pirazola in 0,80 g natrijevega hidroksida v pastilah v 50 ml etanola segrevamo ob refluksu 1 h. Po ohlajenju na sobno temperaturo zberemo netopno s filtracijo, trituriramo s 30 ml heptana, filtriramo in sušimo. Dobimo 2,65 g natrijeve soli l-karboksimetil-4-kloro-3(3,5-diklorofenil)pirazola, ki se tali pri 246°C.

PRIMER 20: Test in vivo na Botrvtis cinerea (plesen) na razrezanem listu paradižnika (sevi, občutljivi in sevi, odporni proti benzimidazolom)

S finim mletjem pripravimo vodno suspenzijo testne učinkovine, ki ima tole sestavo:

- učinkovina: 60 mg

- površinsko aktivno sredstvo Tween 80 (polietoksisorbitan oleat), 10 %-na razredčina v vodi: 0,3 ml

- dopolnimo z vodo do 60 ml.

To vodno suspenzijo nato razredčimo z vodo, da dobimo želeno koncentracijo učinkovine.

Paradižnike, gojene v rastlinjaku (sorte Marmande), stare 30 dni, obdelamo z razprševanjem z zgoraj definiranimi vodnimi suspenzijami z različnimi koncentracijami testne spojine.

Po 24 urah liste razrežemo in damo v petrijevko (premer 14 cm), katere dno smo predhodno obložili s krožcem vlažnega filtrirnega papiija (10 lističev na petrijevko).

Nato dodamo inokulum s pomočjo brizgalke tako, da nanesemo kapljice (po 3 na listek) suspenzije spor Botrytis cinerea, občutljivih na benzimidazole ali odpornih proti benzimidazolom, dobljene iz 15-dnevnih kultur, ki smo jih nato suspendirali v množini 150.000 enot na cm³.

Kontrolo opravimo 6 dni po okuženju v primerjavi z neobdelanim vzorcem.

V teh pogojih opazimo pri dozi 1 g/1 dobro (vsaj 75 %-no) ali popolno zaščito s spojinami 20, 31, 45, 46, 199, 202, 204 do 207, 212, 213, 218, 219, 221,222, 225, 234, 238, 239, 241 do 247, 250, 253 do 255, 296, 307, 316, 319, 321 in 322 proti sevom Botrytisa, občutljivim na benzimidazole.

PRIMER 21: Test in vivo na Pvricularia orvzae, ki povzroča pirikulariozo riža

S finim mletjem pripravimo vodno suspenzijo testne učinkovine, ki ima tole sestavo:

- učinkovina: 60 mg

- površinsko aktivno sredstvo Tween 80 (polietoksisorbitan oleat), 10 %-na razredčina v vodi: 0,3 ml

- dopolnimo z vodo do 60 ml.

To vodno suspenzijo nato razredčimo z vodo, da dobimo želeno koncentracijo učinkovine.

Riž, posejan v lončkih v mešanici 50/50 obogatene šote in pucolana, obdelamo v stadiju z višino 10 cm z opršenjem z gornjo vodno suspenzijo.

Po 24 urah nanesemo na liste vodno suspenzijo spor Pyricularia oryzae, dobljenih iz 15-dnevne kulture, ki smo jih nato suspendirali v množini 100.000 enot na cm³.

Rastline riža damo za 24 ur v inkubacijo (25°C, 100 %-na relativna vlažnost), nato za 5 dni pri istih pogojih v opazovalno celico.

Ocenjevanje se vrši 6 dni po okuženju.

V teh pogojih opazimo pri dozi 1 g/1 dobro (najmanj 75 %-no) ali popolno zaščito s spojinami 7,20,22,31, 36, 37, 38,42, 45,46, 202 do 207, 209,211 do 213, 218 do 226, 231,238,239,241 do 246,249,250,253 do 256,293,294,301,305,316 do 318,321.

PRIMER 22: Test in vivo na Plasmopara viticola:

S finim mletjem pripravimo vodno suspenzijo testne učinkovine, ki ima tole sestavo:

- učinkovina: 60 mg

- površinsko aktivno sredstvo Tween 80 (polietoksisorbitan oleat), 10 %-na razredčina v vodi: 0,3 ml

- dopolnimo z vodo do 60 ml.

To vodno suspenzijo nato razredčimo z vodo, da dobimo želeno koncentracijo učinkovine.

Potaknjence trte (Vitis vinifera), sorta Chardonnay, gojimo v lončkih. Ko so rastline stare 2 meseca (stanje 8 do 10 listov, višina 10 do 15 cm), jih obdelamo z opršenjem z gornjo vodno suspenzijo.

Rastline, uporabljene kot primerjava, obdelamo z vodno raztopino, ki ne vsebuje učinkovine.

Po 24-urnem sušenju okužimo vsako rastlino z opršenjem z vodno suspenzijo spor Plasmopara viticola, dobljenih iz 7-dnevne kulture, ki smo jo nato suspendirali v množini 100 000 enot na cm³.

Okužene rastline damo nato v inkubacijo za 2 dni pri okoli 18°C v atmosferi, nasičeni z vlago, nato pa za 5 dni pri okoli 20 do 22°C ob 90 do 100 %-ni relativni vlažnosti.

Ocenjevanje se vrši 7 dni po okuženju v primerjavi s primerjalnimi rastlinami.

V teh pogojih opazimo pri dozi 1 g/1 dobro (najmanj 75 %-no) ali popolno zaščito s s temile spojinami: 20, 21, 25, 31, 33, 34, 36, 37, 41, 43, 200 do 204, 206, 207, 212, 213, 219 do 221, 223 do 228, 230, 231, 234, 236 do 239, 243 do 245, 248, 254 do 256, 291, 294,305,307 in 313.

PRIMER 23: Test in vivo na Puccinia recondita (žitna rja)

S finim mletjem pripravimo vodno suspenzijo testne učinkovine, ki ima tole sestavo:

- učinkovina: 60 mg

- površinsko aktivno sredstvo Tween 80 (polietoksisorbitan oleat), 10 %-na razredčina v vodi: 0,3 ml

- dopolnimo z vodo do 60 ml, da dobimo suspenzijo/raztopino z 1 g/1.

To vodno suspenzijo nato v danem primeru razredčimo z vodo, da dobimo želeno koncentracijo učinkovine.

Žito v lončkih, posejano na podlago iz šote in pucolanske zemlje 50/50, obdelamo v stadiju z višino 10 cm z opršitvijo z gornjo vodno suspenzijo.

Rastline, uporabljene za primerjavo, obdelamo z vodno raztopino, ki ne vsebuje učinkovine.

Po 24 urah razpršimo po žitu vodno suspenzijo spor (100.000 spor/cm³); to suspenzijo smo dobili iz okuženih rastlin. Nato damo žito za 24 ur v inkubacijsko celico pri okoli 20°C in 100 %-ni relativni vlažnosti, nato pa za 7 do 14 dni pri 60 %-ni vlažnosti.

Kontrolo stanja rastlin izvedemo med 8. in 15. dnevom po okuženju s primerjavo z neobdelanim vzorcem.

V teh pogojih opazimo pri dozi 1 g/1 dobro (najmanj 75 %-no) ali popolno zaščito s temile spojinami: 22, 35, 37, 31 in 32, 204, 206, 207, 213, 218, 221, 223, 225, 238, 239, 246,248,251,253,294,307, 316,322.

Ti rezultati jasno kažejo dobre fungicidne lastnosti derivatov v smislu izuma proti rastlinskim boleznim, ki jih povzročajo glive, ki pripadajo najrazličnejšim družinam, kot so Phycomycetes, Basidiomycetes, Ascomycetes, Adelomycetes ali Fungi imperfecti, zlasti Botrytis sp., Piricularia oryzae, trtna pepelasta plesen.

Za praktično uporabo spojine v smislu izuma redko uporabljamo same. Najpogosteje so te spojine sestavni del pripravkov. Ti pripravki, ki so uporabni kot fungicidna sredstva, vsebujejo kot učinkovino spojino v smislu izuma, kakršna je opisana spredaj, v mešanici s trdnimi ali tekočimi nosilci, ki so sprejemljivi v poljedelstvu, in površinsko aktivnimi sredstvi, ki so tudi sprejemljiva v poljedelstvu. Posebno uporabni so inertni in običajni nosilci in običajna površinsko aktivna sredstva. Tudi ti pripravki so del izuma.

Ti pripravki lahko vsebujejo tudi najrazličnejše druge sestavine, kot npr. zaščitne koloide, adhezive, zagostila, tiksotropna sredstva, penetracijska sredstva, stabilizatorje, sekvestrante itd. Bolj splošno lahko spojine, ki jih uporabljamo v izumu, kombiniramo z vsemi trdnimi ali tekočimi dodatki, ki ustrezajo običajnim tehnikam formuliranja.

Na splošno vsebujejo pripravki v smislu izuma običajno okoli 0,05 do 95 % (masnih) spojine v smislu izuma (v nadaljevanju imenovane učinkovina), enega ali več trdnih ali tekočih nosilcev in v danem primeru eno ali več površinsko aktivnih sredstev.

Z izrazom nosilec označujemo v pričujočem pregledu naravno ali sintetično organsko ali mineralno snov, s katero kombiniramo spojino, da olajšamo njeno uporabo na rastlini, na zrnju ali na tleh. Ta nosilec je torej na splošno inerten in mora biti sprejemljiv v poljedelstvu, zlasti na obdelani rastlini. Nosilec je lahko trden (gline, naravni ali sintetični silikati, kremenica, smole, voski, trdna gnojila itd.) ali tekoč (voda, alkoholi, zlasti butanol itd.).

Površinsko aktivno sredstvo je lahko emulgimo, dispergirno ali omočilno sredstvo ionske ali neionske vrste ali mešanica takih površinsko aktivnih sredstev. Navedemo lahko npr. soli poliakrilnih kislin, soli lignosulfonskih kislin, soli fenolsulfonskih kislin ali naftalensulfonskih kislin, polikondenzate etilenoksida z maščobnimi alkoholi ali maščobnimi kislinami ali maščobnimi amini, substituirane fenole (zlasti alkilfenole ali arilfenole), soli estrov sulfojantamih kislin, tavrinove derivate (zlasti alkiltavrate), estre fosforjeve kisline z alkoholi ali polioksietiliranih fenolov, estre maščobnih kislin in poliolov, derivate gornjih spojin s sulfatnimi, sulfonatnimi in fosfatnimi funkcijami. Prisotnost vsaj enega površinsko aktivnega sredstva je na splošno neobhodno potrebna, če spojina in/ali inertni nosilec nista topna v vodi in če je vehikel pri uporabi voda.

Tako lahko torej pripravki za poljedelsko uporabo v smislu izuma vsebujejo učinkovine v smislu izuma v zelo širokih mejah, od 0,05 % do 95 % (masnih). Njihova vsebnost površinsko aktivnega sredstva je s pridom med 5 in 40 mas. %.

Ti pripravki v smislu izuma imajo sami zelo različne trdne ali tekoče oblike.

Kot trdne oblike pripravkov lahko navedemo prahe za zapraševanje (z vsebnostjo spojine, ki lahko znaša do 100 %) in granulate, zlasti take, dobljene z ekstruzijo, s kompaktiranjem, z impregnacijo granuliranega nosilca, z granulacijo iz praha (vsebnost spojine v teh granulatih je med 0,5 in 80 % za te zadnje navedene primere), tablete ali šumeče tablete.

Spojine s formulo (I) lahko uporabimo tudi v obliki prahov za zapraševanje. Tako lahko uporabimo tudi pripravek, ki vsebuje 50 g učinkovine in 950 g smukca. Uporabimo lahko tudi pripravek, ki vsebuje 20 g učinkovine, 10 g fino porazdeljene kremenice in 970 g smukca. Te sestavine pomešamo in zmeljemo in mešanico nanesemo z zapraševanjem.

Kot tekoče oblike pripravkov ali kot oblike, ki so namenjene za to, da tvorijo pri uporabi tekoče pripravke, lahko navedemo raztopine, zlasti v vodi topne koncentrate, emulzibilne koncentrate, emulzije, koncentrirane suspenzije, aerosole, omočljive prahe (ali prah za razprševanje), paste, gele.

Emulzibilni ali topni koncentrati obsegajo najpogosteje 10 do 80 % učinkovine, za uporabo pripravljene emulzije ali raztopine pa vsebujejo 0,001 do 20 % učinkovine.

Poleg topila lahko vsebujejo emulzibilni koncentrati, če je to potrebno, 2 do 20 % primernih dodatkov, kot stabilizatorjev, površinsko aktivnih sredstev, penetracijskih sredstev, korozijskih inhibitorjev, barvil ali adhezivov, ki smo jih navedli spredaj.

Iz teh koncentratov lahko z razredčenjem z vodo dobimo emulzije s kakršnokoli želeno koncentracijo, ki so posebno primerne za uporabo na kulturah.

Za primer navajamo sestavo nekaterih emulzibilnih koncentratov:

PRIMER CE 1:

- učinkovina 400 g/1

- alkalijski dodecilbenzensulfonat 24 g/1

- oksietilirani nonilfenol z 10 molekulami etilen oksida 16 g/1

- cikloheksanon 200 g/1

- aromatsko topilo q.s. za 11

Po drugi formuli emulzibilnega koncentrata uporabimo:

PRIMER CE 2

- učinkovina

- epoksidirano rastlinsko olje

- zmes alkilarilsulfonata in poliglikoletra

250 g 25 g in maščobnih alkoholov

- dimetilformamid

- ksilen

100 g 50 g 575 g

Koncentrirane suspenzije, ki so uporabne tudi za razprševanje, pripravimo tako, da dobimo stabilen tekoč produkt, ki se ne useda, in običajno vsebujejo od 10 do 75 % učinkovine, 0,5 do 15 % površinsko aktivnih sredstev, 0,1 do 10 % tiksotropnih sredstev, 0 do 10 % primernih dodatkov, kot protipenil, korozijskih inhibitorjev, stabilizatorjev, penetracijskih sredstev in adhezivov in, kot nosilec, vodo ali organsko tekočino, v kateri je učinkovina malo topna ali netopna. Nekatere trdne organske snovi ali mineralne soli lahko raztopimo v nosilcu, da pomagamo preprečiti sedimentacijo, ali kot antifrize za vodo.

Za primer navajamo sestavo suspenzijskega koncentrata:

PRIMER SCI

- učinkovina 500 g

- fosfat polietoksiliranega tristirilfenola 50 g

- polietoksilirani alkilfenol 50 g

- natrijev polikarboksilat 20 g

- etilen glikol 50 g

- organopoliksiloksansko olje (propenilo) 1 g

- polisaharid 1,5 g

- voda 316,5 g

Omočljive prahe (ali prahe za razprševanje) pripravimo običajno tako, da vsebujejo 20 do 95 % učinkovine, in običajno vsebujejo poleg trdnega nosilca 0 do 30 % omočilnega sredstva, 3 do 20 % dispergirnega sredstva, in če je potrebno, 0,1 do 10 % enega ali več stabilizatorjev in/ali drugih dodatkov, kot penetracijskih sredstev, adhezivov, sredstev proti skepljenju, barvil itd.

Da bi dobili prahe za zapraševanje ali omočljive prahe, temeljito pomešamo učinkovine v primernih mešalnikih z dodatnimi snovmi in zmeljemo v mlinih ali drugih primernih drobilnikih. Tako dobimo prahe za zapraševanje, katerih omočljivost in suspendiranje sta ugodna. Suspendiramo jih lahko z vodo do vsake želene koncentracije in te suspenzije so zelo s pridom uporabne zlasti za uporabo na listih rastlin.

Namesto omočljivih prahov lahko izdelamo paste. Pogoji za izdelavo in način uporabe teh past so podobni tistim pri omočljivih prahih ali prahih za zapraševanje.

Za primer navajamo različne pripravke omočljivih prahov (ali prahov za zapraševanje:

PRIMER PM1

- učinkovina 50 %

- etoksilirani maščobni alkohol (omočilno sredstvo) 2,5 %

- etoksilirani feniletilfenol (dispergent) 5 %

- kreda (inertni nosilec) 42 %

PRIMER PM2

- učinkovina 10 %

- sintetični oksoalkohol razvejene vrste s 03, etoksiliran z 8 do 10 etilen oksidi (omočilno sredstvo) 0,75 %

- nevtralni kalcijev lignosulfonat (dispergent) 12 %

- kalicijev karbonat (inertno polnilo) q.s. do 100 %

PRIMER PM3

Ta omočljivi prah vsebuje iste sestavine, kot v prejšnjem primeru, v temle razmeiju:

- učinkovina

- omočilno sredstvo

- dispergent

- kalcijev karbonat (inertno polnilo)

PRIMER PM4

- učinkovina

- etoksilirani maščobni alkohol (omočilno sredstvo)

- ektoksilirani feniletilfenol (dispergent)

75%

1,50 %

8%

q.s. do 100 %

90%

4%

6%

PRIMER PM5
- učinkovina	50%
- zmes anionskih in neionskih površinsko
aktivnih sredstev (omočilno sredstvo)	2,5%
- natrijev lignosulfonat (dispergent)	5%
- kaolinska glina (inertni nosilec)	42,5 %

Vodne disperzije in emulzije, npr. pripravki, ki jih dobimo pri razredčevanju omočljivega praha ali emulzibilnega koncentrata v smislu izuma s pomočjo vode, so zajete v splošnem okviru pričujočega izuma. Emulzije so lahko vrste voda-v-olju ali olje-v-vodi in imajo lahko gosto konsistenco, kot jo ima majoneza.

Spojine v smislu izuma so lahko formulirane v obliki granulatov, ki so desperzibilni v vodi in ki so tudi zajeti v okviru izuma.

Ti disperzibilni granulati z navidezno gostoto, ki znaša na splošno med okoli 0,3 in 0,6, imajo dimenzijo delcev, ki znaša na splošno med okoli 150 in 2000 in prednostno med 300 in 1500 μια.

Vsebnost učinkovine v teh granulatih znaša na splošno med okoli 1 in 90 %, prednostno med 25 % in 90 %.

Ostanek granulata sestoji v bistvu iz trdnega polnila in v danem primeru površinsko aktivnih pomožnih snovi, ki podele granulatu lastnost disperzibilnosti v vodi. Ti granulati so lahko v bistvu dveh različnih vrst v odvisnosti od tega, ali je preostalo polnilo topno v vodi ali ne. Če je polnilno topno v vodi, je lahko mineralno ali prednostno organsko. Izvrstne rezultate smo dobili s sečnino. V primeru netopnega polnila je le-to prednostno mineralno, kot sta npr. kaolin ali bentonit. Takrat so mu s pridom dodana površinsko aktivna sredstva (v množini 2 do 20 mas. % granulata), od katerih več kot polovico tvori npr. vsaj en dispergent, v bistvu anionski, kot alkalijski ali zemeljskoalkalijski polinaftalensulfonat ali alkalijski ali zemeljskoalkalijski lignosulfonat, ostanek pa tovorijo ionska ali neionska omočilna sredstva, kot alkalijski ali zemeljskoalkalijski alkilnaftalensulfonat.

Sicer pa lahko, četudi to ni neobhodno, dodamo druga pomožna sredstva, kot protipenila.

Granulat v smislu izuma lahko pripravimo tako, da pomešamo potrebne sestavine in jih nato granuliramo po različnih, samih po sebi znanih tehnikah (dražimi boben, fluidizirani sloj, razprševalnik, ekstruzija itd.). Na splošno zaključimo z drobljenjem, ki mu sledi sejanje na dimenzijo delcev, izbrano v zgoraj omenjenih mejah.

Prednostno ga dobimo z ekstruzijo, pri čemer delamo tako, kot je navedeno v naslednjih primerih.

PRIMER GDI: Disperzibilni granulat

V mešalniku pomešamo 90 mas. % učinkovine in 10 % sečnine v zrncih. Mešanico nato zdrobimo v paličnem drobilniku. Dobimo prah, ki ga navlažimo z okoli 8 mas. % vode. Vlažni prah ekstrudiramo v ekstruderju s perforiranim valjem. Dobimo granulat, ki ga posušimo in nato zdrobimo in presejemo tako, da obdržimo samo granulat z dimenzijo med 150 in 2000 gm.

PRIMER GD2: Disperzibilni granulati

V mešalniku pomešamo tele sestavine:

- učinkovina 75 %

- omočilno sredstvo (natrijev alkilnaftalensulfonat) 2 %

- dispergent (natrijev polinaftalensulfonat) 8 %

- v vodi netopno inertno polnilo (kaolin) 15 %

To mešanico granuliramo v fluidiziranem sloju v prisotnosti vode, jo nato posušimo, zdrobimo in presejemo, da dobimo granulat z dimenzijo med 0,15 in 0,80 mm.

Ta granulat lahko uporabimo sam, raztopljen ali dispergiran v vodi tako, da dobimo zahtevano dozo. Uporabljamo ga lahko tudi za pripravo kombinacij z drugimi učinkovinami, zlasti fungicidi, pri čemer so le-te v obliki omočljivih prahov ali granulatov ali vodnih suspenzij.

Kar zadeva pripravke, primerne za skladiščenje in transport, vsebujejo bolj s pridom

0,5 do 95 % (masnih) učinkovine.

Smoter izuma je tudi uporaba spojin v smislu izuma za boj proti glivičnim boleznim rastlin s preventivno ali kurativno obdelavo le-teh na listju ali razmnoževalnemu materialu ali na njihovem rastišču.

Za

RHONE-POULENC AGROCHIMIE:

PATENTNA PISARNA

LJUBLJANA f

Claims (15)

1. PATENTNI ZAHTEVKI

   1. Derivati 3-arilpirazolov, označeni s tem, da imajo formulo I

   I v kateri so Xj, X₂, Xy S₄ in X₅, ki so enaki ali različni,

   - atom vodika ali halogena, hidroksi, ciano, tiocianato, nitro, nitrozo ali amino skupina, ki je v danem primeru substituirana z enim ali dvema alkiloma ali feniloma,

   - alkilni, hidroksialkilni, alkoksialkilni, alkiltioalkilni, benzilni, alkenilni, alkinilni, alkoksi, alkiltio, formilni, acetilni, alkil- ali alkoksi(tio)-karbonilni, mono ali dialkilamino(tio)karbonilni, karboksilni, karboksilatni, karbamoilni ali benzoilni radikal,

   - fenilni, feniloksi ali feniltio radikal,

   - alkil- ali alkoksi- ali mono ali dialkilamino- ali fenilsulfenilni ali sulfinilni ali sulfonilni radikal,

   - fosforilna skupina, substituirana z dvema skupinama, izbranima v skupini, ki obsega alkil, alkoksi, alkiltio in dialkilamino,

   - trialkil- ali alikilfenil-sililna skupina, pri čemer sta dva od sosednjih Xj, X?, Xj, X₄ in X₅ lahko med seboj tudi povezana z ogljičnim mostom, ki obsega dva do štiri člene, od katerih je vsaj eden lahko nadomeščen z atomom kisika, žvepla ali dušika, pri čemer so lahko ogljiki tega mosta nesubsti52 tuirani ali substituirani z vsaj enim atomom halogena in/ali vsaj eno hidroksi, amino, alkilno, alkoksi, alkiltio, mono ali dialkilamino, alkilsulfinilno ali alkilsulfonilno skupino, pri čemer je alkilni del tak, kotje definirano zgoraj,

   - s pridržkom, da X₂ do X₅ ne morejo biti istočasno vsak atom vodika;

   Y je atom vodika, halogena, nitro, nitrilna, tiocianato ali alkilna, alkoksi ali alkiltio skupina, ki je v danem primeru mono- ali polihalogenirana, ali amino, ki je v danem primeru substituiran z enim ali dvema alkiloma ali feniloma;

   Z je

   - atom vodika, halogena, ciano, nitro ali hidroksi skupina ali

   - alkil, haloalkil, cikloalkil ali cikloalkilalkil, pri čemer je cikloalkilni del lahko substituiran s skupino GR4, definirano niže, ali

   - alkoksi, ki so v danem primeru substituirani s hidroksi, alkoksi ali alkiltio; ali alkiltio,

   - feniloksi ali feniltio,

   - amino, ki je v danem primeru substituiran z enim ali dvema alkiloma, ali

   - v danem primeru substituiran alkenil ali alkinil, ki vsebuje vsak 3 do 7 atomov ogljika,

   - v danem primeru substituiran fenil ali Het,

   - skupina s formulo C(Zj)Z₂, v kateri je

   - Z_x atom kisika ali žvepla ali alkilamino ali imino ali arilamino skupina in je

   -z₂

   - atom vodika ali halogena, hidroksi, sulfhidrilna, ciano ali amino skupina,

   - alkil, alkoksi, alkiltio,

   - alkenil ali alkenil, od katerih vsebuje vsak 3 do 7 atomov ogljika,

   - fenil, fenilalkil, fenoksi ali fenalkoksi,

   - Het ali Het-alkil,

   - fenilalkenil ali fenilalkinil; Het-alkenil ali Het-alkinil,

   - mono- ali dialkilamino radikal, mono- ali difenil-amino ali

   - sulfonilamino,

   - fosforilna skupina, substituirana z dvema radikaloma, izbranima iz skupine, ki obsega alkil, alkoksi, alkiltio, dialkilamino, cikloalkil ali cikloalkil-alkil, alkenil ali alkinil, fenil fenilalkil, Het ali Het-alkil, fenil ali Het, ki je v danem primeru substituiran;

   - ali skupina S(Z_X)(Z₃)Z₂, v kateri imata Ζ_χ in Z₂ iste pomene kot zgoraj in ima Z₃ iste pomene, ne da bi bil nujno enak kot Z_x, s pridržkom, da Z ni atom vodika, kadar so X₃, X₄ in X₅ vsak atom vodika;

   kot tudi tavtomerne oblike s formulo I bis, kadar je Z atom vodika ali skupina s formulo C(Z_X)Z₂ ali S(Z_X)(Z₃)Z₂, njihove soli s kislino, ki vsebuje kisika, ali preklorovo ali dušikovo ali žveplovo ali alkilsulfonsko ali (v danem primeru substituirano) fenilsulfonsko kislino in njihovi kovinski ali nekovinski kompleksi, pri čemer velja, da v vseh gornjih pomenih

   - lahko obsega ogljikovodični del teh skupin 1 do 7 atomov ogljika in je lahko v danem primeru halogeniran (z 1 do 8 atomi halogena),

   - lahko cikloalkilni del teh skupin obsega 3 do 7 atomov ogljika in je lahko v danem primeru substituiran z vsaj enim substituentom, izbranim iz skupine GR4,

   - označuje fenilni del fenilno jedro, ki je v danem primeru substituirano z 1 do 5 substituenti, izbranimi v skupini, ki obsega atom halogena, alkil ali alkoksi z 1 do 3 atomi ogljika,

   - je Het mono- ali bicikličen heterocikličen radikal, ki vsebuje 5 do 10 atomov, od katerih so 1 do 4 heteroatomi (kisik, žveplo, dušik, fosfor).
2. 2. Derivati po zahtevku 1, označeni s tem, da je v formuli I Y atom klora ali broma.
3. 3. Derivati po zahtevku 1, označeni s tem, da je v formuli I Z atom vodika ali skupina C(Z₁)Z₂, v kateri je Z₁ atom kisika ali žvepla.
4. 4. Derivati po enem od zahtevkov 1 do 3, označeni s tem, da so v formuli I Xp Χ2 in X₄ atom vodika ali halogena ali nitro ali alkilna skupina z 1 do 4 atomi ogljika, ki je v danem primeru halogenirana.
5. 5. Derivati po enem od zahtevkov 1 do 4, označeni s tem, da je X₃ atom vodika ali fluora.
6. 6. Derivati po enem od zahtevkov 1 do 5, označeni s tem, daje X₅ atom vodika.
7. 7. Postopek za pripravo derivatov po enem od zahtevkov 1 do 6, označen s tem, da fenilpirazol s formulo III, v kateri imajo X_x do X₅ iste pomene in sta Y in Z vsak atom vodika, presnovimo s halogenirnim sredstvom.
8. 8. Postopek po zahtevku 7, označen s tem, da presnovimo v vodni raztopini ali organski raztopini s klorirnim sredstvom, kot klorom, hipoklorasto kislino, klorovodikovo kislino v prisotnosti vodikovega peroksida, sulfuril kloridom, N-kloroimidom, kot npr. N-klorosukcinimidom, ali fosforjevim pentakloridom.
9. 9. Postopek po zahtevku 7, označen s tem, da presnovimo z bromimim sredstvom, kot bromom v vodni raztopini ali organski raztopini ali s piridinijevim perbromidom.
10. 10. Postopek po zahtevku 7, označen s tem, da presnovimo z jodimim sredstvom, kot jodom, samim ali v kisli ali bazični raztopini.
11. 11. Postopek po zahtevku 7, označen s tem, da pripravimo tetrafluoroborat diazonijevega derivata amino skupine v legi 4 derivata s formulo II.
12. 12. Postopek za pripravo derivatov s formulo I, v kateri je Z skupina C(Z₁)Z₂, označen s tem, da presnovimo derivat s formulo II, v kateri je Z atom vodika, z acilirnim sredstvom s formulo Z₄C(Z₁)Z₂, v kateri je Z₄ atom halogena ali hidroksilna, amino, alkoksi, alkiltio, mono- ali dialkilamino skupina.
13. 13. Postopek za pripravo derivatov s formulo V, v kateri so X_r in X₄ definirani kot v zahtevku 1, označen s tem, da presnovimo derivat s formulo VI, v kateri so X_p X₂ in X₄ definirani kot spredaj, z acetaldoksidom ali enim njegovih O-substituiranih derivatov ali hidrazonom acetaldehida ali enim njegovih N-substituiranih derivatov ali semikarbazonom ali semitiokarbazonom acetaldehida ali enim njunih N₂- ali N₃substituiranih derivatov v prisotnosti bakrovih soli in natrijevega sulfita.
14. 14. Fungicidni pripravek za zaščito rastlin pred glivičnimi boleznimi, označen s tem, da vsebuje kot učinkovino derivat po enem od zahtevkov 1 do 6.
15. 15. Uporaba derivata po enem od zahtevkov 1 do 6 za zaščito rastlin pred glivičnimi boleznimi.