PT97992B - Processo de preparacao de analogos de um patrimonio peptoide com resistencia a protease, e processo para a sintese de uma mistura de polimeros com eles relacionados - Google Patents

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Description

Este invento refere-se a uma gama de diferentes substitutos de aminoácidos, bem como aos seus métodos de síntese e métodos de utilização de tais substitutos de aminoáci dos na síntese de peptoides e de patrimónios de peptoides. São também revelados mé todos de pesquisa de patrimónios a fim de obter os peptoides desejados de uma particular actividade biológica. Os peptoides estão preferivelmente ligados a um fármaco farmaceuticamente activo formando um conjugado com aumentada afinidade de ligação para um local receptor biológico particular.
DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° . 97.992
REQUERENTE:
PAUL A. BARTLETT, CHARLES K. MARLOWE, DANIEL V. SANTI, e REYNA J. SIMON
EPÍGRAFE: PROCESSO DE PREPARAÇAO DE ANALOGOS POLIPEPTIDICOS
INVENTORES: Paul A. Barfclefcfc, Charles K. Marlcwe, Daniel V. Santi e Reyna J. Simor todos cientistas norte americanos, residentes respectivamente em Dept of Chentistry, University of Califórnia, Berkeley, Califórnia 94720; em 6455 Christie Avenue, Emeryville, Califórnia 94608; em University of San Francisco, San Francisco, Califórnia 94143; e em 6544 Christie Avenue, Emeryville, Califórnia 94608, E.U.A.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
de Junho de 1990, nos Estados Unidos da Anérica, sob o NS. 538.339
ÍNPI. MOD 113 R F 16732
J·
Titulares;
PAUL A. BARTLETT, CHARLES K. MAKLOWE, DANIEL V. SANTI, e REYNA J. SIMON
Epígrafe: PROCESSO DE PREPARAÇAO DE ANALOGOS POLIPEPTIDICOS
MEMÓRIA DESCRITIVA
Descrição
Campo Técnico
Esta invenção relaciona-se com os campos da bioquimica e concepção de fármacos. Mais particularmente, a invenção refere-se a análogos peptidicos terem susceptibilidade reduzida à degradação por enzimas proteoliticos.
Antecedentes da Invenção
As pesquisas médicas e terapêuticas currentes exploram o facto de que, actualmente, a preparação de polipéptidos de pequeno e médio comprimento é uma prática relativamente simples. Um elevado número de hormonas polipeptidicas de pequenas dimensões, exibindo uma potente actividade biológica, podem ser sintetizadas directamente, utilizando sintetizadores peptidicos automatizados, técnicas de resinas no estado sólido e outras semelhantes. Hormonas e factores de crescimento, como o factor de crescimento epidérmico, a hormona do crescimento, factor de libertação da hormona do crescimento, somatostatina, vasopressina, encefalinas, endorfinas, bradicininas e outros semelhantes são todos suficientemente pequenos para serem facilmente acessíveis, usando a tecnologia actual. Adicionalmente, epitopos antigénicos definidos podem ser sintetizados como polipéptidos de curto ou médio comprimento, para utilização em vacinas. No entanto, em geral, os pequenos polipéptidos gozam de um reduzido tempo de semi-vida, uma vez administrados, e são rapidamente degradados por proteases endógenas. 0 potencial terapêutico destes polipéptidos seria dramaticamente aumentado por extensão do tempo de semi-vida in vivo.
Uma tentativa para resolver este problema consiste na substituição dos D-aminoácidos pelos L-estereoisómeros normais. A teoria refere que os enzimas proteoliticos responsáveis pela clivagem podem ser estereo-especificos, de modo que a substituição de um D-aminoácido pode tornar o péptido inaceitável como substrato de clivagem. No entanto, a substituição pode também destruir a actividade peptidica, tornando-o inaceitável como um ligando para o seu receptor normal. R. M. Freidinger et al , Pept Chem 1987 539-48, preparou análogos peptidicos da colecistocinina ciclica, usando D-Trp. N. Sakura et al, Pept Chem 1987 557-60 preparou uma série de análogos das neurocininas B, usando D-Ala, D-Trp e D-Phe. J. Rivier et al, Pept Chem 1987 597600, preparou uma série de análogos peptidicos do factor de libertação da corticotropina (CRF), nos quais um aminoácido foi substituído pelo seu análogo D, e os valores de actividades registados para os análogos variaram de 0,05 a 50% da actividade
nativa do CRF. No entanto, os aminoácidos dos isómeros-D requerem uma sintese estereo-especifica ou um passo de estereo-resoluçâo para a sua preparação. Também, uma vez que os aminoácidos Disoméricos estão condicionados à orientação oposta, o seu uso pode não resultar em estruturas que fazem lembrar a conformação peptidica nativa. Adicionalmente, os aminoácidos D-isoméricos estão sujeitos a racemizaçâo, o que reduz a libertação e afecta a potência.
Outra tentativa de resolução do problema tem consistido na modificação das ligações peptidicas que são sensíveis à clivagem, por exemplo por substituição da amida por uma amina saturada. Ver, por exemplo, Skiles et al, na Patente dos E.U. No. 4.496.542. J. S. Kaltenbronn et al, Proceedings of the ll1 American Peptide Symposium (ESCOM Science Publishers, The Netherlands, 1990) pp.969-70 revelou péptidos, nos quais todas as ligações peptidicas foram substituídas por ligações de aminas saturadas.
Outros prepararam polipéptidos derivados, tipicamente por acetilaçâo ou alquilação. J. T. Suh et al, Eur J Med Chem Chim Ther (1985) 2j0s 563-70 revelou derivados dipeptidicos da Lys-Gly para inibição da enzima conversora de angiotensina, nos quais o nitrogénio amidico da glicina foi substituído por 2,3dihidro-lH-indeno. Sempuku et al, JP 58/150, 562 (Chem Abs (1984) 100: 68019b) revelaram derivados da glicina N-substituidos úteis na inibição da enzima conversora da angiotensina. J. D. Young et al, Proceedings of the 11^ American Peptide Symposium (ESCOM Science Publishers, The Netherlands, 1990) pp. 155-56 revelaram, a sintese de bradicinina, na qual a prolina na posição 7 foi
substituída por N-benzilglicina.
Revelação da Invenção
A presente invenção ultrapassa os problemas de degradaçao proteolitica, apresentando polipéptidos contendo um ou mais substituintes para os aminoácidos convencionais. Se se desejar^ a totalidade do polipéptido pode consistir apenas em substituintes peptídicos. Os substituintes sao derivados Nalquilados da glicina, que são facilmente sintetizados e | incorporados em cadeias polipeptidicas.
Modos de Realização da Invenção
A. Definições
A frase composto de fórmula I refere-se a um análogo peptldico, possuindo a seguinte estrutura:
R 0 (Fórmula I)
Xn-N-cH2-CO-Xc
I em que R é um grupo alquil de 2-6 átomos de carbono, grupo aloalquil de 1-6 átomos de carbono, onde o halogénio é F, Cl, Br ou I, grupo alquenil de 2-6 átomos de carbono, grupo alquinil de 2-6 átomos de carbono, grupo ciclo-alquil de 3-8 átomos de carbono, grupo aril de 6-10 átomos de carbono, grupo aril-alquil de 7-12 átomos de carbono, substituídos com 1-3 radicais, independentemente seleccionados dos grupos halo, nitro ou hidroxil, grupos aminoalquil de 1-6 átomos de carbono, grupos aminoalquil de 1-6 átomos de carbono, grupos hidroxialquil de 1-6
átomos de carbono, grupos carboxialquil de 2-6 átomos de carbono, grupos carboalcoxi-alquil de 3-10 átomos de carbono, grupos carbamil, grupos carbamil alquil de 2-6 átomos de carbono, grupos guanidina, guanidinoalquil de 1-6 átomos de carbono, mercapto, mercaptoalquil de 1-6 átomos de carbono, tioalquil de 1-6 átomos de carbono, alquiltioalquil de 2-10 átomos de carbono, imidazolil, imidazolilalquil de 4-10 átomos de carbono, indolil, ou indolilalquil de 9-15 átomos de carbono; Xn e Xc são, cada um independentemente H, uma cadeia peptidica de 1-50 aminoácidos, ou outro radical de Formula I; onde se Xn é um H, então Xc é uma i
cadeia de, pelo menos, 2 aminoácidos ou um radical de Fórmula I, e se Xc é um H, então Xn é uma cadeia de, pelo menos, um aminoácido ou um radical de Formula I; e sais destes compostos. Na sua essência a invenção obtém polipéptidos, contendo análogos N-substituidos da glicina que se assemelham a aminoácidos de ocorrência natural (i. e., Ala, Cys, Asp, Glu, Phe, His, Ile, Lis, Leu, Met, Asn, Gin, Arg, Ser, Thr, Vai, Trp e Tyr). Os radicais Xn e Xc são aminoácidos de cadeia convencional, cadeia de uma ou mais glicinas análogas N-substituidas ou cadeias nas
I quais os aminoácidos convencionais e análogos da glicina Nsubstituida estão intercalados. Os análogos da glicina Nsubstituida actualmente preferidos são aqueles em que o R é um grupo etil, prop-l-il, prop-2-il, 1-metilprop-l-il, 2-metilprop1-il, benzil, 4- hidroxibenzil, hidroximetil, 1-hidroxietil, 2hidroxietil, mercaptometil, 2-aminoetil, 3-aminopropil, 4aminobutil, 2-metiltioetil-l-il, carboximetil, 2-carboxietil, carbamilmetil, 2-carbamiletil, 3-guanidinoprop-l-il, imidazolilmetil, ou indol-3-il-metil, particularmente onde R é um
2-metilpropil, benzil, 2-hidroxietil, 2-aminoetil, ou carboximetil. No entanto, a semelhança entre o aminoácido e o substituto não precisa ser exacta. Por exemplo, pode substituirse a lisina com compostos de formula I em que o R é um grupo aminometil, 2-aminoetil, 3-aminopropil, 4-aminobutil, 5aminopentil, ou 6-aminohexil. A Serina pode ser substituída com hidroximetil, 2-hidroxietil, 3-hidroxipropil, 2-hidroxipropil e outros semelhantes. Geralmente um aminoácido convencional pode ser substituído por um análogo da glicina N-substituido tendo uma cadeia lateral de carácter semelhante, por exemplo, hidrofóbica, hidrofilica, polar, não polar, aromática, etc.
Os termos monómero e análogo N-substituido da glicina referem-se a compostos da fórmula RNH-CH2-COOH , onde o R ê um dos grupos definidos acima. Os sais e ésteres destes compostos, assim como compostos da fórmula contendo grupos protectores Standard (por exemplo, Fmoc, t-Boc, e outros semelhantes) sâo também considerados incluídos na definição de monómero e análogo N-substituido da glicina a menos que se especificado de outra forma.
Os termos convencional e de ocorrência natural aplicados a péptidos como no presente texto, referem-se a polipéptidos construídos exclusivamente a partir de aminoácidos de ocorrência natural: Ala, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gin, Arg, Ser, Thr, Vai, Trp e Tyr. Um composto da invenção corresponde a um péptido natural quando tem essencialmente a mesma sequência aminoacidica, e quando um aminoácido natural fôr substituído por um derivado N-substituido da glicina, se o derivado N-substituido da glicina se assemelhar ao aminoácido original em hidrofilia, hidrofobia, polaridade etc. Assim, os seguintes pares de péptidos seriam considerados correspondentes:
Ia: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe (Angiotensina II)
W iç
Ib: Asp-Arg-Val -Tyr-Ile -His-Pro-Phe
Ila: Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg (Bradicinina)
W it
Ilb: Arg-Pro-Pro-Gly-Phe -Ser -Pro-Phe -Arg
Illa: Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr (beta-Endorf ina)
Illb: Gly-Gly-Phe -Met-Ser*-Ser-Glu-Leu -Ser-Gln-Ser -Pro-LeuVal*-Thr ie
Nestes exemplos, Vai refere-se a N-(prop-2* * il)glicina, Phe refere-se a N-bezilglicina, Ser refere-se a N-(2-hidroxietil)glicina, Leu refere-se a N-(2-metilprop(il))glicina, e Ile refere-se a N-(1-metilprop-l-il)glicina. A correspondência não necessita ser exacta: por exemplo, N-(2hidroxietil)glicina pode substituir a Ser, Thr, Cys e Met; N-(2metilprop-l-il)glicina pode substituir a Vai, Leu e Ile. E de * notar que em Illa e Illb acima, a Ser é usada para substituir o
Thr e a Ser apesar das diferenças estruturais: a cadeia lateral * na Ser é um grupo metileno mais longo do que o da Ser e difere da Thr no local da substituição hidroxi. Geralmente pode usar-se uma glicina N-hidroxialquil-substituida para substituir qualquer aminoácido polar, uma glicina N-benzil ou N-aralquil-substituida, para substituir qualquer aminoácido aromático (e. g., Phe, Trp, etc.) uma glicina N-alquil-substituida como a N-butilglicina para substituir qualquer aminoácido não polar (e. g., Leu, Vai, Ile, etc.) e um derivado da N-(aminoalquil)glicina para substituir qualquer aminoácido polar básico (e.g., Lys).
B. Método Geral
Análogos individuais da glicina N-substituida são conhecidos pelos peritos no ramo podem ser preparados por métodos conhecidos. Ver, por exemplo, Sempuku et al, JP 58/150, 562 (Chem Abs (1984) 100: 68019b); Richard et al, Patente Norte Americana No. 4.684.483 (incorporada por referência no presente texto); e Pulwer et al, EPO 187.130. Uma vez preparados os análogos Nsubstituidos da glicina, eles podem ser protegidos e ligados em cadeias polipeptidicas com aminoácidos convencionais e/ou outros análogos N-substituidos da glicina, usando qualquer técnica adequada para acoplar péptidos. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser preparados utilizando técnicas sintéticas de fase sólida, após imobilização de um terminal numa resina.
Vários derivados N-substituidos da glicina estão disponíveis a partir de várias fontes comerciais. Por exemplo, a N-benzilglicina encontra-se disponível na Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI) assim como o etil éster. O éster é hidrolizado em KOH/MeOH, depois protonado em HC1 para libertar a Nbenzilglicina. Esta pode então ser protegida com Fmoc (fluorenilmetoxicarbonil) por tratamento com Fmoc-Cl em dioxano aquoso, a um pH elevado (cerca de 10).
Outros análogos N-substituidos da glicina são
sintetizados por procedimentos quimicos simples. A N-
isobutilglicina pode ser preparada por reacçâo de 2-
metilpropilamina em excesso, com um ácido haloacético.
A N-(2-aminoetil)glicina pode ser preparada por reacçâo de 1,2-diaminoetano em excesso com um ácido haloacético e purificada em Dowex-r—7(forma OH), eluindo com ácido acético. A amina desprotegida protege-se com t-butoxicarbonil (t-Boc) utilizando técnicas convencionais a pH 11,2, seguida da protecção da amina secundária com Fmoc.
A N-(2-hidroxietil)glicina pode preparar-se por reacção de 2-aminoetanol em excesso com ácido haloacético e purificada em ír)
Dowex-r-7 (forma OH), eluindo com ácido acético. 0 nitrogénio da amina é então protegido com Fmoc. Depois o grupo ácido é esterificado com metanol sob condições acidicas. 0 metil éster é então tratado com isobutileno para formar o t-butil éter. Então o metil éster é hidrolizado utilizando uma esterase de figado de porco, em tampão fosfato a um pH de 8,0, para fornecer um análogo da glicina N-substituida protegida de uma forma adequada para a sintese peptidica.
A N-(carboximetil)glicina pode preparar-se por reacção do éster t-butilico da glicina com dois haloacetatos em solução aquosa. 0 produto pode ser protegido directamente por adição de
Fmoc.
Uma vez sintetizados os monómeros, eles podem ser acoplados com outros monómeros e/ou aminoácidos convencionais para formar análogos polipeptidicos, utilizando a quimica peptidica Standard. Por exemplo, um monómero protegido por Fmoc (glicina N-substituida ou aminoácido convencional) pode ser imobilizado numa resina adequada (e.g,, HMP) por reacção com benzotriazol-l-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonium hexafluorofosfato (BOP), ou uma carbodiimida (por exemplo, diciclohexilcarbodiimida) sob condições básicas (e.g., pH= 9) num solvente adequado, 0 grupo protector Fmoc é removido por tratamento com piperidina. Cada monómero adicional é então ligado sequencialmente usando BOP ou uma carbodiimida, até toda a sequência ter sido construída. A cadeia completada é então separada da resina e a cadeia lateral desprotegida por tratamento com ácido trifluoroacético (TFA) .
Alternativamente, podem ligar-se os análogos da glicina N-substituida às extremidades de péptidos produzidos por outros métodos, por exemplo, por expressão recombinante ou isolamento de fontes naturais. Ainda, os análogos N-substituidos da glicina podem ser inseridos dentro da sequência desses péptidos por clivagem do péptido na posição desejada, ligando um análogo Nsubstituido da glicina e tornando a ligar a restante porção da molécula ou uma substituição, por síntese quimica.
Os péptidos da invenção terão, pelo menos, um análogo N-substituido da glicina, preferencialmente, pelo menos dois, sendo ainda preferível três ou mais. Se existe apenas um análogo N-substituido da glicina, prefere-se que o análogo não seja a Nbenzilglicina. Utilizando os análogos da glicina N-substituida desta invenção, podem construir-se péptidos contendo apenas análogos da glicina N-substituidos. Através da variação das cadeias laterais (e.g., através da extensão ou encurtamento de uma cadeia metilénica), pode obter-se uma familia de péptidos análogos úteis na sondagem de interacções de ligação entre péptidos particulares e proteínas, por exemplo a interacçâo entre factores de crescimento peptidico e os seus receptores.
Os produtos vão assemelhar-se em geral aos polipéptidos naturais correspondentes (tendo a mesma sequência aminoacidica) no que respeita às suas interacções de ligação. Uma vez que as cadeias laterais se assemelham às cadeias laterais de ocorrência natural, a maioria das interacções péptido-proteina será preservada. Caracteristicas como o peso molecular, retenção cromatográfica, pi, e outras semelhantes, devem ser similares para o péptido correspondente. Os compostos da invenção devem também ser suficientemente similares para darem reacções cruzadas com receptores e anticorpos específicos para o péptido correspondente. Assim, os compostos da invenção podem ser purificados e testados pelas mesmas técnicas que são usadas para o correspondente péptido natural.
Péptidos adequados para modificação ou imitação de acordo com a invenção incluem a hormona adrenocorticotrópica, angiotensina I-III, bradicininas, dinorfinas, endorfinas, encefalinas, gastrina e péptidos relacionados com a gastrina, bombesinas, colecistocininas, galanina, péptidos inibitórios gástricos, péptido libertador da gastrina, motilina, neuropéptido Y, pancreostatina, secretina, péptido intestinal vasoactivo, hormona do crescimento, factor libertador da hormona do crescimento (GRF), hormona libertadora da hormona luteinizante (LHRH), hormonas estimuladoras dos melanócitos (MSH), neurotensinas, factor de crescimento nervoso (NGF), oxitocina, vasopressina, somatostatina, substância P, péptido natriurético atrial (ANP), factores libertadores da corticotropina, factor de crescimento epidérmico, insulina, timosina, calcitonina, urotensina, e outros semelhantes. Outros péptidos adequados incluem fragmentos de proteínas maiores, como o activador do plasminogénio tecidular (tPA) e a eritropoietina (EPO) e epitopos antigénicos derivados de organismos infecciosos, por exemplo, péptidos derivados de antigénios do circunsporozoito da malária ou antigénios proteicos da membrana externa maior da chlamydia. No entanto, os péptidos da invenção não necessitam de ser directamente padronizados em nenhum péptido conhecido, mas podem ser construídos ao acaso e testados em ensaios de screening gerais para qualquer actividade biológica relacionada com a descoberta. Geralmente, qualquer péptido tendo pelo menos três aminoácidos, preferencialmente 4 ou mais, sendo ainda preferível l que possua 6 ou mais aminoácidos, irá beneficiar deste método da invenção. Teoricamente não existe um limite superior para as dimensões do péptido; no entanto, prefere-se actualmente seleccionar péptidos que não possuam mais de 500 aminoácidos, preferencialmente 200 ou menos, sendo ainda preferível que possuam 100 ou menos, sendo o ideal que possuam entre 10 e 50 aminoácidos.
C. Exemplos
Os exemplos que se apresentam a seguir são fornecidos I como um outro guia para os peritos neste ramo e não devem ser encarados como limitantes da invenção em qualquer sentido.
Exemplo 1 (Preparação dos monómeros)
Monómeros representativos da invenção, adequados para a construção peptidica, foram preparados como se descreve abaixo.
(A) FMOC-N-Benzilglicina:
O éster etílico da N-benzilglicina (Aldrich, 4,0 mL, 20,9 mmol) foi dissolvido em metanol (40 mL) e tratado durante a noite com KOH aquoso (10 M, 8mL) à temperatura ambiente. A TLC indicou uma completa conversão no produto. A solução foi arrefecida num banho de gelo e cuidadosamente acidificada até pH de 2 com HC1. Os cristais brancos foram colhidos e recristalizados a partir do metanol aquoso, para fornecer 3,95 g (93%) do sal de HC1.
A N-benzilglicina.HC1 (1,07 g, 5,3 mmol) foi dissolvida em acetonitrilo aquoso e o pH trazido para 9-10 com NaOH IN. A solução de FMOC-CL em acetonitrilo foi adicionada gota a gota, e o pH mantido por adição de uma base, até a reacção estar completa (como se avalia por TLC). O pH da solução foi baixado para 4, e a solução extraída com etil acetato. A camada orgânica foi lavada com água e seca sobre sulfato de sódio. A cromatografia em silica gel (etil acetato/hexanos) libertou FMOC-N-benzilglicina como um óleo (1,43 g, 70%), que podia ser recristalizado a partir do ácido acético/metanol. Este monómero pode ser usado em péptidos em qualquer posição, na qual seja desejada uma cadeia lateral aromática.
(B) FMOC-N-isobutilglicina
A isobutilamina (50 mL, 0,5 mol) foi arrefecida num banho de gelo e o ácido bromoacético (6,1 g, 43,9 mmol) na fase sólida foi adicionado lentamente, certificando-nos de que cada porção ficava dissolvida. Após reacção durante a noite, o excesso de amina foi removido e foi adicionado MeOH ao óleo resultante. A mistura resultante foi concentrada, e repetida usando MeOH/HCl. Finalmente, foi recristalizado um sólido branco a partir do
..____________— - -.....- —________ etanol/éter para fornecer N-isobutilglicina.HCl (3,95 g, 53,7%).
A N-isobutilglicina.HCl (1,25 g,7,46 mmol) foi dissolvida em acetonitrilo aquoso e tratada com FMOC-C1 como se descreve na parte (A) acima. Após a reacção estar completa, o pH foi baixado para 2,5 e a solução aquosa extraida com etil acetato. A camada orgânica foi lavada com água, saturada com NaCl, e seca sobre sulfato de sódio. A cromatografia em silica gel (etil acetato/hexanos) libertou FMOC-N-isobutilglicina como um óleo (1,29 g, 47%). Podia ser recuperado material adicional a partir de fracções cromatográficas impuras. Este monómero pode ser usado em péptidos em qualquer posição na qual seja desejada uma cadeia lateral alifática hidrofóbica.
(C) FMOC-N-(Ν'-B0C-2-aminoetil)glicina:
A etilenodiamina (65 mL, 0,97 mol) foi arrefecida num banho de gelo e foi adicionado ácido cloroacético (10,0 g, 0,106 mol) em pequenas porções, permitindo a cada porção dissolver-se. Após a adição estar completa, deixou-se a solução a agitar durante a noite à temperatura ambiente. Foi adicionada água e a solução aplicada a uma coluna Dowej^-AG-l (forma OH-, 2,5 X 50cm). A coluna foi lavada com água (2 L) até ser ninidrinanegativa e o produto eluido com HOAc 0,5 N. As fracções ninidrina positivas foram misturadas, concentradas e recristalizadas a partir de ETOH/Et2O/HCl, para se obter Ν-2-aminoetilglicina.HCl (9,7 g, 48%).
A Ν-2-aminoetilglicina.HCl (2,5 g, 13,1 mmol) foi dissolvida em água (20 mL) e dioxano (25 mL). O pH foi trazido a 11,2 com NaOH concentrado. 0 BOC-nitrofenilcarbonato (3,5 g, 14,6
mmol) foi dissolvido em dioxano (20 mL) e adicionado durante 45 min com agitação, mantendo o pH estacionário. Após a adição, a solução foi agitada por um dia a pH constante. Adicionou-se então água, o pH baixou para 6 e a solução resultante foi extraída com éter. 0 pH desceu ainda para 3 com KHSO4 e efectuou-se nova extracçâo com éter, depois fez-se descer o pH para 2 e fez-se uma extracçâo com EtOAC. A TLC indicou-nos que o produto permaneceu na fase aquosa, o produto foi usado sem mais purificações.
pH da solução foi ajustado a 9,5 com NaOH, fornecendo um volume total de cerca de 200 mL. Adicionou-se então acetona (50 mL) e FMOC-N-hidroxisuccinimida (4,64 g, 13,6 mmol) em acetona (100 mL) adicionada gota a gota mantendo o pH. A mistura reaccional foi agitada durante a noite. A solução básica foi extraida com éter e cuidadosamente acidificada para pH 2,5 com HC1 e KHSO4. A solução acidica foi lavada com NaCl saturado e seca sobre sulfato de sódio. Após concentração, o sólido foi recristalizado a partir de etil acetato/hexanos para fornecer FMOC-N-(N'-BOC-2-aminoetil)glicina (4,74 g, a 57%, em duas fases). Este monómero pode ser usado em péptidos em qualquer posição na qual tuna cadeia lateral contendo uma cadeia lateral básica seja desejada.
(D) FMOC-N-(2-t-butoxietil)glicina:
A etanolamina (60 mL) foi arrefecida num banho de gelo, e o ácido cloroacético (10,0 g, 10,5 mmol) adicionado em porções, permitindo a cada porção a dissolução completa. A solução foi então aquecida a 60°C durante uma hora. Após arrefecimento, o produto foi aplicado a uma coluna Dowejí^-AGl (forma OH-, 2,5 X 50 cm). A coluna foi lavada com água até os lavados serem negativos para a ninidrina e o produto eluido com HOAC 0,5 N. Após a concentração, foi obtida a glicina.HOAC (9,8 g, 52%).
A glicina.HOAC (5,18 g, 28,9 mmol) foi dissolvida em NaOH 1 N (60 mL) e dioxano (60 mL). 0 pH foi ajustado a 9,5 e a solução arrefecida num banho de gelo. O FMOC-C1 (10,0 g, 38,7 mmol) em dioxano (50 mL) foi adicionado gota a gota com agitação, mantendo o pH por adição de NaOH. Após a adição estar completa deixou-se a solução a agitar à temperatura ambiente por mais duas horas. A solução básica foi extraída com éter. Depois a solução
I foi cuidadosamente acidificada até pH 2,5 com HC1 e a solução acidica extraída com EtOAC que foi lavada com NaCl e seca sobre sulfato de sódio.
Após concentração, o produto foi recristalizado a partir de etil acetato/hexanos fornecendo FMOC-Nhidroxietilglicina (9,11 g, 92%).
produto (805 mg, 2,36 mmol) foi dissolvido em MeOH e a solução acidificada com algumas gotas de H2SO4. A solução foi arrefecida a refluxo por 30 minutos, até que, por TLC, fosse
I indicada uma conversão completa do produto. Foi adicionada água e a solução extraída com éter, etil acetato e cloreto de metileno. As soluções de éter e etil acetato foram combinadas e lavadas com água e água salgada e secas sobre sulfato de sódio. O extrato de cloreto de metileno foi lavado com água e seco. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para 880 mg do produto, que foi utilizado sem mais purificações. Este produto foi dissolvido em cloreto de metileno (11 mL) e arrefecido num banho de gelo seco. Foi adicionado isobutileno (cerca de 10 mL),
seguido de ácido sulfúrico concentrado (100 microlitros). O balão foi tapado e deixado á temperatura ambiente. Após uma semana, o balão foi arrefecido a -78°C, aberto e deixado aquecer até à temperatura ambiente sob uma corrente de nitrogénio. A solução de cloreto de metileno foi lavada com carbonato de sódio e água e seca sobre sulfato de sódio. O material concentrado foi sujeito a cromatografia usando etil acetato/hexanos para fornecer dois produtos principais. A NMR indicou um dos produtos desejados, sendo este, aparentemente, o bis t-butil.
produto desejado (521 mg, 1,27 mmol) foi suspenso em fosfato de sódio 0,1 M (pH 8,0). Adicionou-se esterase de figado de porco (100 microlitros, 108,5 U/mg, 10 mg/mL) seguida de Tritoií^ (200 microlitros, solução aquosa a 10%). O pH foi mantido em 8 por adição periódica de NaOH. Após um dia, a solução foi extraída com etil acetato. A TLC indicou, em adição com o material inicial que não reagiu, um composto de movimento mais lento que se verificou por NMR, tratar-se da FMOC-N-(2-tbutoxietil)glicina. Este monómero pode ser usado em péptidos em qualquer posição na qual seja desejada uma cadeia lateral ) contendo um grupo hidroxi.
(E) FMOC-N-carboximetil(t-butilester)glicina:
Dissolveu-se em água (150 mL) a glicina, t-butil éster (10,0 g, 52,3 mmol) e o pH ajustado a 9,5 com NaOH. O ácido cloroacético (1,1 g, 11,6 mmol) em 50 mL de água foi adicionado gota a gota à solução com agitação enquanto o pH se mantinha estacionário. Após a adição estar completa, a reacção sofreu agitação toda a noite. A solução básica foi exaustivamente extraída com EtOAc e CH2CI2 até não haver glicina t-butil éster adicional na camada aquosa, como verificado por TLC. 0 material foi usado sem mais purificações.
pH da solução foi ajustado a 9,5 e foi-lhe adicionada acetona (100 mL). A solução de FMOC-NHS (4,0 g, 11,9 mmol) em acetona (50 mL) foi adicionada lentamente e o pH mantido a 9,5. Após agitação durante 2 dias, a solução básica foi extraída com éter, arrefecida num banho de gelo, e cuidadosamente acidificada até um pH de 2,5 com KHSO4. A solução acidica foi extraida com etil acetato. A camada orgânica foi lavada com água e seca sobre sulfato de sódio. Após concentraçaõ, a FMOC-N-carboximetil(tbutil éster)glicina (3,07 g, 64% do ácido cloroacético) foi obtida como um óleo. Este monómero pode ser usado em péptidos em qualquer posição no qual uma cadeia lateral acidica seja desejada.
Exemplo 2 (Preparação de Péptidos)
Di- e tri-péptidos contendo 1-3 análogos da glicina Nsubstituida desta invenção, foram preparados usando os aminoácidos N-substituidos FMOC-N-isobutilglicina (Leu ) e FMOC*
N-benzilglicina (Phe ). Os aminoácidos foram colocados numa resina Wang (S.-S. Wang, J Am Chem Soc (1973) 95:1328) e acoplados usando benzotriazoiloxi-tris(dimetilamino)fosfonium hexafluoro-fosfato (BOP) e diisopropiletilamina (DIEA). Os niveis de substituição foram determinados usando procedimentos analíticos Standard, por quantificação da quantidade de FMOC libertada por tratamento com piperidina em DMF. Estas resinas são
S rotineiramente tapadas com cloreto de benzoil/piridina, antes de mais reacções de acoplamento.
A análise por HPLC foi realizada usando um cromatógrafo liquido Hewlett-Packard Diode-Array 1090, utilizando um gradiente a 2% de 0-100% de acetonitrilo (0,1% ácido trifluoroacético)/H2O (0,1% TFA) durante 50 minutos, com um atraso inicial de 5 minutos (velocidade de fluxo 0,8 mL/min). A coluna utilizada foi uma
40ram X 25cm de aço inoxidável. Os espectros de IR foram obtidos usando um Nicolet FT-IR. Os aminoácidos FMOC, a resina carregada e o BOP foram obtidos a partir do Advenced Chemtech.
* (A) FMOC-Leu -Cl foi preparada por dissolução de FmocN-isobutilglicina (150 mg, 0,42 mmol) em CH2CI2 (2,8 mL), adicionando cloreto de tionil (309 microlitros, 4,2 mmol) e 3 microlitros de DMF (0,04 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante 5 horas e concentrada no vácuo, repetidamente dissolvida •ff em CH2CI2 (3X) para fornecer o FMOC-Leu -Cl como um óleo sem cor (146 mg, 92%): IR (cm-1) -1804, 1720, 1715. 0 FMOC-Phe*-Cl foi preparado de forma similar.
(B) A resina Wang (0,94 mmol/g, Applied Biosystems, *
Inc.) foi carregada por combinação do FMOC-Phe (0,8 mmol) com a resina Wang (325 mg, 0,3 mmol) em CH2CI2 (4,5 mL) . 0 BOP (267 mg, 0,6 mmol) foi adicionado e dissolvido, seguido por DIEA (265 microlitros, 1,5 mmol). Esta mistura semi-liquida foi agitada a 23°C durante 24 horas. A resina foi então filtrada e lavada com CH2CI2 e 40% de MeOH/CH2Cl2, e seca sob vácuo. Para finalizar a resina é tapada por intumescência com CH2CI2 (4,3 mL) e arrefecida a 0°C. Adicionou-se piridina (120 microlitros) seguida de cloreto de benzoilo (140 microlitros). A resina foi agitada enquanto aquecia até aos 23°C durante 1 hora, filtrada e lavada * com CH2CI2 θ seca sob vácuo para fornecer FMOC-Phe -Wang.
(C) de forma similar, procedendo como na parte (B) acima, mas substituindo a FMOC-N-isobutilglicina, FMOC-N-(N'-BOC2-aminoetil) glicina, FM0C-N-(2-t-butoxietil)glicina; ou FMOC-Ncarboximetil (t-butil éster)glicina por FMOC-N-benzilglicina, são preparadas as correspondentes resinas.
(D) A resina FMOC-Phe*-Wang (63 mg, 0,43 mmol/g) foi desprotegida por lavagem inicial com piperidina a 20% em DMF, seguida de tratamento durante 20 minutos. Após repetidas lavagens com DMF, MeOH e CH2CI2/ a resina foi tratada com FMOC-Leu -Cl (30 mg, 0,08 mmol) em CH2CI2 (380 microlitros). Foi adicionada piridina (110 gL, 1,4 mmol), e a resina agitada durante 4 horas. A monitorização do acoplamento (A. Grandas et al, Int J Peptide Protein Res (1989) 33: 386-90 revelou que a reacção estava completa em 20 minutos. Filtração e lavagem com CH2CI2 e MeOH forneceram a resina totalmente acoplada FMOC-Leu -Phe -Wang.
(E) Similarmente, procedendo como nas partes (B-D) acima, as resinas seguintes (e as suas formas desprotegidas) foram preparadas:
•f( ff
FMOC-Leu -Pro-Wang; Fmoc-Leu -Leu -Wang; Fmoc-Leu -Leu-Wang; Fmoc-Phe -Phe -Wang; Fmoc-Gly-Leu -Wang; FMOC-Leu -Phe-Wang;
•ff <ff e FMOC-Leu -Leu -Phe-Wang.
* £
Leu indica N-isobutilglicina e Phe indica Nbenzilglicina. Os péptidos são separados das resinas usando TFA a 95%, enquanto a reacção era monitorizada por RP-HPLC como se descreve acima. Os resultados foram os que se seguem:
Tabela 1; Péptidos e tempos de retenção
Péptido
FMOC-Leu* *
Leu
FMOC-Phe* *
Phe
FMOC-Leu -Leu * ★
Leu -Leu ) FMOC-Leu*-Phe*
FMOC-Phe*-Phe* *
Fmoc-Leu -Leu
A
Leu -Leu
Tempo de retenção (min.)
38.7 (não foi retida)
39.3 15,0
40.1
19.7
41.1
43.4
40.4
21,9

Claims (9)

REIVINDICAÇÕES
1- Um processo de preparação de um análogo peptidico I contendo derivados da glicina N-substituidos, caracterizado pelo facto do análogo compreender um composto da fórmula I:
R O
I
Xn-N-CH2-CO-Xc (Formula I) em que:
R é um alquilo com 2-6 átomos de carbono, haloalquilo com 16 átomos de carbono, em que o grupo halo é F, Cl, Br, ou I, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo com 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3-8 átomos de carbono, alcoxialquilo com 2-8 átomos de carbono, arilo com 6-10 átomos de carbono, ariloalquilo com 7-12 átomos de carbono, ariloalquilo com 7-12 átomos de carbono substituídos com 1-3 radicais, seleccionados independentemente do grupo halo e nitro, e hidroxi, aminoalquilo de 1-6 átomos de carbono, hidroxialquilo com 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboxialquilo com 2-6 átomos de carbono, carboalcoxi-alquilo com 3-10 átomos de carbono, carbamilo, carbamiloalquilo com 2-6 átomos de carbono, guanidina, guanidinoalquilo com 1-6 átomos de carbono, mercapto, mercaptoalquilo com 1-6 átomos de carbono, alquiltio com 1-6 átomos de carbono, alquil-tioalquilo com 2-10 átomos de carbono, imidazolilo, imidazolilo-alquilo com 4-10 átomos de carbono, piridilo, piridilalquilo com 6-10 átomos de carbono, piperidilo, piperidilalquilo com 5-10 átomos de carbono, indolilo, ou indolilalquilo com 9-15 átomos de carbono;
Xn e Xc sâo, cada um e independentemente, H, uma cadeia peptidica de 1-50 aminoácidos, ou outro radical da fórmula I, em que, se Xn fôr H, então Xc é uma cadeia de, pelo menos, 2 aminoácidos ou um radical da fórmula I, e se Xc fôr H, então Xn é uma cadeia de, pelo menos, 1 aminoácido ou um radical da fórmula i;
ou um sal ou éster do mesmo.
2- Um processo de preparação de um composto, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R ser seleccionado do grupo consistindo em alquilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2-8 átomos de carbono, arilo de 6-10 átomos de carbono, arilalquílo de 8-12 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboxialquilo de 2-6 átomos de carbono, carboalcoxi-alquilo de 3-10 átomos de carbono, carbamilo, carbamiloalquilo de 2-6 átomos de carbono, guanidina, guanidinoalquilo de 1-6 átomos de carbono, imidazolilo, e imidazolilalquilo de 4-10 átomos de carbono.
3- Um processo de preparação de um composto, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R ser seleccionado do grupo consistindo em etilo, prop-l-ilo, prop2-ilo, 1-metilprop-l-ilo, 2-metilprop-l-ilo, benzilo, 4hidroxibenzilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, mercaptometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, 2metiltioet-l-ilo, carboximetilo, 2-carboxietilo, carbamilmetilo, 2-carbamil-etilo, 3-guanidinoprop-l-ilo, imidazolilmetilo, e indol-3-ilmetilo.
4- Um processo de preparação de um composto, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R ser seleccionado do grupo consistindo em 2-metilpropilo, benzilo, 2-hidroxietilo, 2-arainoetilo, e carboximetilo.
5- Um processo de preparação de um composto, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R ser seleccionado do grupo consistindo em 2-metilpropil, 2hidroxietilo, 2-aminoetilo, e carboximetilo.
6- Um processo de preparação de um composto, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de Xn e Xc serem, cada um e independentemente, cadeias peptidicas de 2-20 aminoácidos convencionais.
7- Um processo de preparação de um composto, caracterizado pelo facto de o referido composto ser um péptido de 4-50 péptidos compreendendo mais de 50 derivados da glicina N-substituidos.
8- Um processo de preparação de um composto, conforme reivindicado na reivindicação 7, caracterizado pelo facto de o referido composto ser um péptido de 4-20 péptidos compreendendo mais de 20 derivados da glicina N-substituidos.
9- Um processo de preparação de um composto, conforme reivindicado na reivindicação 8, caracterizado pelo facto de o referido composto ser um péptido de 4-10 péptidos compreendendo mais do que 10 derivados da glicina N-substituidos.
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