ES2692546T3 - Moduladores TRPC4 para usar en el tratamiento o la prevención del dolor - Google Patents

Moduladores TRPC4 para usar en el tratamiento o la prevención del dolor Download PDF

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ES2692546T3 ES12806318.7T ES12806318T ES2692546T3 ES 2692546 T3 ES2692546 T3 ES 2692546T3 ES 12806318 T ES12806318 T ES 12806318T ES 2692546 T3 ES2692546 T3 ES 2692546T3
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende 4-metil-2-piperidin-1-il-quinolina que tiene la fórmula**Fórmula** para usar en la reducción o prevención del dolor en un mamífero mediante la modulación de la actividad de TRPC4, en donde el dolor se selecciona entre agudo, crónico, neuropático, nociceptivo y dolor visceral, o sus combinaciones.

Description

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DESCRIPCION
Moduladores TRPC4 para usar en el tratamiento o la prevencion del dolor Campo y antecedentes de la invencion
Los canales potenciales de receptores transitorios (TRP) de mairnferos se describen como canales de seis transmembranas (6-TM) permeables a cationes. Los canales TRP controlan el mecanismo de compuerta voltaje- dependiente de Ca2+, K+, y Cl-, y se caracterizan por ser canales permeables al calcio con propiedades de activacion polimodal. Se piensa que la estructura de la protema TRP es una estructura formadora de canal compuesta por seis dominios transmembrana (TM) con un dominio de poro (P) que se ubica entre el quinto (S5) y el sexto (S6) TM. Los canales TRP se activan mediante tres mecanismos principales; el receptor, el ligando y la activacion ambiental directa. La activacion del receptor se lleva a cabo mediante los receptores acoplados a la protema G (GCPRs) y las tirosina quinasas, de tres maneras, lo cual resulta en la liberacion de Ca2+ de reservorios intracelulares: hidrolisis de fosfatidilinositol (4,5) bisfosfato (PIP2), diacilglicerol (DAG) e inositol (1,4,5) trifosfato (IP3). La activacion del ligando ocurre mediante pequenas moleculas exogenas (capsaicina, icilina, 2-APB), lfpidos endogenos o productos del metabolismo (diacilgliceroles), nucleotidos de purina y metabolitos (ADP-ribosa), e iones inorganicos. Los canales TRP tambien se activan mediante desencadenantes ambientales tales como la temperatura ambiente.
La subfamilia TRPC se establecio mediante la identificacion del primer TRP de mamffero, TRPC1. Los motivos comunes de TRPC se componen de 2-3 dominios repetidos similares a anquirina y un dominio superenrrollado en el N-terminal, seguido por seis dominios transmembrana, la caja TRP del C-term y un sitio de union de calmodulina (CaM). El dominio CaM de TRPC4 es un dominio de union de calcio que se parece a la protema CaM, la cual es normalmente pequena (-140+ aminoacidos de longitud) en forma de mancuernas, compuesto por dos dominios globulares estructuralmente similares separados por una helice central de bisagra flexible. Los dominios globulares son homologos y contienen pares de motivos helice-lazo-helice de union al Ca2+, que se refieren como motivos de mano EF. El mecanismo tfpico de union del calcio ocurre en estos motivos de mano EF, los cuales estan compuestos por dos a-helices unidas a un lazo de 12-residuos. Los dominios de mano EF se exponen a efectores y dianas mediante cambios conformacionales de las protemas. Las regiones hidrofobas expuestas en su momento se unen a helices anfifflicas (helices BAA). La bisagra de CaM permite a las protemas que albergan un dominio CaM contactar y activar dianas (Figura 1). CaM esta altamente conservado en animales y plantas y actua en muchas dianas, que incluyen los canales ionicos.
TRPC5 se expresa homomericamente y tambien heteromericamente en complejos con TRPC4. TRPC4 y TRPC5 son altamente homologos, y se expresan mucho en celulas del cerebro humano, utero, ovario y rinon. TRPC4 es un canal cationico no selectivo que se activa unicamente mediante los GPCRs de la familia Gq/11 a traves de la activacion de PLCp, y receptores quinasas y receptores tirosina quinasas. Aunque algunos estudios han mostrado que la activacion de TRPC4 requiere la actividad de fosfolipasa C (PLC), ni IP3 ni DAG son suficientes para activar TRPC4. TRPC4 contiene un motivo de union PDZ. Los dominios PDZ son motivos estructurales comunes que ayudan a las protemas en la senalizacion y anclaje de las protemas transmembrana al citoesqueleto. Las protemas adaptadoras del dominio PDZ, asf como tambien las moleculas de senalizacion, coinmunoprecipitan con TRPC4. El dominio PDZ es un dominio estructural comun de 80-90 aminoacidos que se encuentra en las protemas de senalizacion de bacterias, levaduras, plantas, virus y animales. PDZ es un acronimo que combina la primera letra de tres protemas-protema de densidad post sinaptica (PSD95), disco supresor de tumores grandes de Drosophila (DlgA), y protema de zonula occludens-1 (zo-1)- que fueron los primeros que se descubrio que compartfan el dominio. Los dominios PDZ tambien se refieren como DHR (region homologa Dlg) o dominios GLGF (glicina-leucina- glicina-fenilalanina). Estos dominios ayudan a anclar las protemas transmembrana al citoesqueleto y mantienen juntos los complejos de senalizacion.
Casi todos los tipos celulares examinados contienen al menos un canal TRP. Esta gran familia de canales fisiologicos importantes se ha implicado en muchas enfermedades humanas. La mayona de los canales TRP se conservan en ratones, ratas y humanos. Los estudios con ratones con desactivacion genica han probado ser perceptivos para determinar las funciones de los canales TRP. Los ratones carentes de Trpc2 son incapaces de distinguir las contrapartes masculinas o femeninas y TRPV6 es de regulacion positiva en el cancer de prostata. Los transcriptos de TRPC4 y la protema se expresan en cultivos primarios de celulas vasculares endoteliales de raton (MAECs) y los canales pueden activarse mediante protocolos de deplecion de almacenamiento en MAECs. En los ratones carentes de Trpc4, se reduce significativamente la entrada de Ca2+ inducida por agonista. Los ratones Trpc4-/- muestran una disminucion significativa de la vasorrelajacion dependiente de endotelio en los vasos sangumeos. Los ratones carentes de Trpc4 muestran una disminucion de la permeabilidad microvascular, y se les altera la liberacion del transmisor GABA desde las interneuronas talamicas. Aunque TRPC4 se expresa en el sistema nervioso, previamente no se ha validado como una diana para el dolor neuropatico y no habfa inhibidores espedficos conocidos para el canal.
La protema TRPC4 humana contiene multiples dominios anquirina a traves y dentro del N-terminal junto con un dominio superenrrollado. El N-terminal de TRPC4 es muy importante para el ensamblaje de la subunidad y para la
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formacion del poro. Hay dos regiones en el N-terminal que son esenciales para el ensamblaje del canal en los canales TRPC y mas espedficamente en TRCP4; las repeticiones de anquirina tercera y cuarta y la region aguas abajo del dominio superenrrollado. Las repeticiones de anquirina segunda y tercera se representan mediante F59- S137 en TRPC4. Ambos dominios son capaces de asociarse por sf mismos, pero no se ha demostrado que interaction entre si Los ultimos 18 aminoacidos de la region aguas abajo del dominio superenrrollado se representan en TRPC4 por 287-A RLKLAIKYRQKEFVAP-304, y en TRPC6 por 363-SRLKLAIK YEVKKFVAHP-380. Se ha identificado que estos peptidos estan involucrados en el ensamblaje del canal de TRPC y mas espedficamente de TRPC4. Hay dos dominios en la proterna TRPC4 que son responsables de la oligomerizacion. El primer dominio contiene las repeticiones de anquirina N-term en el dominio superenrrollado (M1-P304) y el segundo dominio corresponde a la region putativa del poro y la cola C-terminal (1516-L974). Existen dos modelos en los cuales el canal TRPC4 se hace funcional al ensamblar la subunidad. Un modelo es que la tercera repeticion de anquirina inicia un proceso molecular de cremallera. En este modelo cada dominio que interactua tendra la capacidad de tetramerizar. En otro modelo, el primer dominio de interaccion forma un dfmero entre dos subunidades y el segundo dominio es responsable de la formacion de un dfmero entre las otras dos subunidades. El N-terminal tanto de TRPC4 como de TRPC5 que incluyen al menos la primera repeticion de anquirina, son esenciales para los ensamblajes de subunidades homo y hetero. La formacion del poro homo y heteromerico de la proterna TRPC4 es cntica para la funcion proteica; por lo tanto, los agentes que bloquean la formacion multimerica de TRPC4 son candidatos razonables como inhibidores de la proterna TRPC4.
El dolor neuropatico es una enfermedad cronica resultante de una disfuncion del sistema nervioso. Esta disfuncion del sistema nervioso a menudo ocurre debido a dano de los nervios perifericos concentrados en las neuronas sensitivas de los ganglios de las rafces dorsales (DRG). La funcion nerviosa anormal surge a partir de los axones danados, y a partir de los nociceptores intactos que comparten la receptividad con el nervio danado. Las condiciones patologicas incluyen hiperalgesia prolongada, alodinia y perdida de la funcion sensitiva. La presentacion clasica del dolor neuropatico incluye un dolor omnipresente que no tiene explicacion de otra manera, defectos sensitivos, dolor quemante, dolor ante la luz en la piel y ataques subitos de dolor sin una causa clara. La inflamacion y el trauma son las causas principales del dano a los nervios. Los desordenes geneticos que causan distorsion de la conectividad, de la estructura o de la supervivencia de las neuronas tambien pueden resultar en dolor neuropatico.
La publicacion internacional num. WO2011/022638 describe el uso de los inhibidores de TRPC4 en el tratamiento del dolor, en particular, del dolor neuropatico. En ese sentido, se han descrito espedficamente los analogos trivalentes del lantano o siRNA contra TRPC4.
Breve resumen de la invencion
Se describen metodos para tratar, reducir o prevenir el dolor en un mairnfero, que comprende la administracion de un compuesto como se describe en la presente descripcion. En un aspecto, el compuesto debe ser capaz de modular un canal potencial de receptor transitorio, por ejemplo, TRPC4.
Las ventajas adicionales de la invencion se expondran en parte en la descripcion que sigue, y en parte seran evidentes a partir de la descripcion, o pueden aprenderse al llevar a la practica la invencion. Las ventajas de la invencion se comprenderan y conseguiran por medio de los elementos y las combinaciones particularmente destacadas en las reivindicaciones
adjuntas. Se debe entender que la descripcion general anterior y la siguiente descripcion detallada son solamente ilustrativas y explicativas y no son restrictivas de la invencion, como se reivindica.
Descripcion detallada de la invencion
Definiciones
La presente invencion puede entenderse mas facilmente con referencia a la siguiente descripcion detallada de modalidades preferidas de la invencion y cualquiera de los ejemplos incluidos en la misma y a cualquiera de las figuras y su descripcion. Aunque cualquiera de los metodos y materiales similares o equivalentes a aquellos descritos en la presente descripcion pueden usarse en la practica o en las pruebas de la presente invencion, ahora se describen los metodos, dispositivos, y materiales preferidos. Nada debe interpretarse en la presente descripcion como una admision de que la invencion no tiene derecho a preceder dicha descripcion en virtud de una invencion anterior.
Antes de que los presentes compuestos, composiciones, artoulos, dispositivos, y/o metodos se divulguen y describan, se debe entender que esta descripcion no se limita a metodos sinteticos espedficos o a metodos espedficos de biotecnologfa recombinante, a menos que se especifique de otra manera, o para reactivos particulares a menos que se especifique de otra manera, de modo que pueden, por supuesto, variar. Tambien debe entenderse que la terminologfa que se usa en la presente descripcion es para el proposito de esta descripcion solamente y no pretende ser limitante.
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En esta especificacion y en las reivindicaciones que siguen se hara referencia a un numero de terminos los cuales se definiran con los siguientes significados:
Como se usa en la especificacion y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares “un”, “una “, y “el/la” incluyen referentes plurales a menos que el contexto lo indique claramente de otra forma. Asf, por ejemplo, la referencia a "un portador farmaceutico" incluye mezclas de dos o mas portadores, y similares.
Los intervalos pueden expresarse en la presente descripcion como de "aproximadamente" un valor particular y/o a "aproximadamente" otro valor particular. Cuando se expresa un intervalo de este tipo, otra modalidad incluye desde un valor particular y/o hasta otro valor particular. De manera similar, cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecedente "aproximadamente" se entendera que el valor particular forma otra modalidad. Se entendera, ademas, que los criterios de valoracion principal de cada uno de los intervalos son significativos tanto en relacion con el otro criterio de valoracion principal, e independientemente del otro criterio de valoracion principal.
El termino “alquilo” como se usa en la presente descripcion se refiere a un hidrocarburo saturado lineal o ramificado, tal como un grupo lineal o ramificado de 1-22, 1-8, o 1-6 atomos de carbono, referidos en la presente descripcion como alquilo(C1-C22), alquilo(C1-C8), y alquilo(C1-C6), respectivamente. Los grupos alquilo ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metil-1 -propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-1 -butilo, 3-metil-1- butilo, 2-metil-3-butilo, 2,2-dimetiM-propilo, 2-metil-1 -pentilo, 3-metil-1 -pentilo, 4-metil-1 -pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3- metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-dimetil-1 -butilo, 3,3-dimetil-1 -butilo, 2-etil-1 -butilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, etc.
El termino "arilo" como se usa en la presente descripcion se refiere a un sistema de anillo aromatico mono-, bi-, u otro multi carbodclico. El grupo arilo puede opcionalmente fusionarse a uno o mas anillos que se seleccionan entre arilos, cicloalquilos y heterociclilos. Los grupos arilo pueden sustituirse con grupos que seleccionan entre alcoxi, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxilo, ciano, cicloalquilo, ester, eter, formilo, halogeno, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, cetona, nitro, fosfato, sulfido, sulfinilo, sulfonilo, acido sulfonico, sulfonamida y tiocetona. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, tolilo, antracenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo, y naftilo, asf como porciones carbodclicas benzo-fusionadas tal como 5,6,7,8-tetrahidronaftilo. Los ejemplos de grupos arilo tambien incluyen, pero no se limitan a, un sistema de anillo aromatico monodclico, en donde el anillo comprende 6 atomos de carbono, que se refieren en la presente descripcion como "arilo(C6)."
Los grupos "alquilo," "alquenilo," "alquinilo," "alcoxi," "amino," y "amida" pueden sustituirse por o interrumpirse por o ramificarse con al menos un grupo que se selecciona entre alcoxi, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxilo, ciano, cicloalquilo, ester, eter, formilo, halogeno, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, cetona, nitro, fosfato, sulfido, sulfinilo, sulfonilo, acido sulfonico, sulfonamida, tiocetona, ureido, y nitrogeno. Los sustituyentes pueden ser ramificados para formar un heterociclo o cicloalquilo sustituido o no sustituido.
Los "agonistas" son moleculas o compuestos que estimulan una o mas de las propiedades biologicas de un receptor. Estos pueden incluir, pero no se limitan a, pequenas moleculas organicas e inorganicas, peptidos, peptidomimeticos y anticuerpos agonistas. El termino "antagonista" se usa en sentido amplio y se refiere a cualquier molecula o compuesto que bloquea, inhibe o neutraliza, ya sea parcial o completamente, una actividad biologica mediada por un receptor mediante la prevencion de la union de un agonista. Los antagonistas pueden incluir, pero no se limitan a, pequenas moleculas organicas e inorganicas, peptidos, peptidomimeticos y anticuerpos neutralizantes.
Como se usa en la presente descripcion, los terminos "que comprende," "que contiene," "que tiene" y "que incluye" se usan en su sentido abierto, no limitado.
Como se usa en la presente descripcion, una "cantidad efectiva" generalmente es la dosis minima necesaria para lograr el efecto deseado al "tratar, reducir, o prevenir el dolor," como se define mas abajo.
"Potenciar" como se usa en la presente descripcion, incluye cualquier aumento en la actividad funcional de los canales ionicos.
“Opcional” u “opcionalmente” significa que el evento o circunstancia subsecuentemente descrito puede o no ocurrir, y que la descripcion incluye casos donde dicho evento o circunstancia ocurre y casos en los que no lo hace.
"Dolor" significa una experiencia sensitiva que percibe el tejido nervioso, y que es diferente de las sensaciones de tacto, presion, calor y fno. El intervalo de las sensaciones de dolor, asf como tambien la variacion individual en la percepcion del dolor, hace casi imposible una definicion exacta de dolor. En el contexto de la presente descripcion, "dolor" se usa en el sentido mas amplio posible e incluye el dolor nociceptivo, tal como el dolor que se relaciona con el dano tisular y a la inflamacion, el dolor que se relaciona con estfmulos nocivos, dolores agudos, dolores cronicos y el dolor neuropatico.
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El nivel de estimulacion al cual empieza a percibirse el dolor se refiere como "umbral del dolor." Los analgesicos son agentes farmaceuticos que alivian el dolor mediante el aumento del umbral del dolor, sin perdida de conciencia. Despues de la administracion de un farmaco analgesico, se requiere un estfmulo de mayor intensidad o de mayor duracion antes de que experimente el dolor. En un individuo que sufre de hiperalgesia, un farmaco analgesico puede tener un efecto antihiperalgesico. En contraste con los analgesicos, agentes tales como los anestesicos locales bloquean la trasmision en las fibras de los nervios perifericos, con el consiguiente bloqueo de la percepcion de dolor. Los anestesicos generales, por otra parte, reducen la percepcion de dolor mediante la perdida de la conciencia.
El "dolor agudo" a menudo es de corta duracion, con una causa y un proposito espedficos; generalmente no produce reacciones sicologicas persistentes. El dolor agudo puede ocurrir durante el dano a los tejidos blandos, y con la infeccion e inflamacion. Puede modularse y eliminarse mediante el tratamiento de su causa y a traves de estrategias combinadas mediante el uso de analgesicos para tratar el dolor y antibioticos para tratar la inflamacion.
El "dolor cronico" es inconfundiblemente diferente y mas complejo que el dolor agudo. El dolor cronico no tiene lfmite de tiempo, a menudo no tiene causa aparente y no tiene un proposito biologico aparente. El dolor cronico puede desencadenar multiples problemas sicologicos que confunden tanto al paciente como a quien lo trata, lo cual conduce a sentimientos de desamparo y desesperanza. Las causas mas comunes de dolor cronico incluyen el dolor de la columna lumbosacra, cefaleas, dolores faciales recurrentes, dolor que se asocia al cancer y dolores artnticos.
El dolor que es producto de dano a las estructuras neurales a menudo se manifiesta como una supersensitividad o hiperalgesia, y se denomina dolor "neuropatico". El dolor tambien puede ser producto de la estimulacion de receptores nociceptivos y trasmitirse sobre vfas neurales intactas, tal dolor se denomina "nociceptivo". Los metodos que se describen en la presente descripcion pueden usarse para tratar el dolor neuropatico. El dolor neuropatico tfpicamente es de larga duracion o cronico, y puede desarrollarse en dfas o meses a continuacion de un dano tisular agudo. Los smtomas del dolor neuropatico pueden involucrar dolor persistente, espontaneo, asf como tambien alodinia, lo cual es una respuesta dolorosa a un estfmulo que normalmente no es doloroso, hiperalgesia, una respuesta acentuada a un estfmulo doloroso que usualmente causa una incomodidad leve, tal como el pinchazo de un alfiler, o hiperpatia, una incomodidad corta que se convierte en un dolor severo prolongado.
El dolor neuropatico generalmente es resistente a la terapia con opioides. El dolor neuropatico puede distinguirse del dolor nociceptivo o "dolor normal," que es el dolor producto del procesamiento normal de los estfmulos que resultan del dano agudo tisular. En contraste con el dolor neuropatico, el dolor nociceptivo usualmente se limita en duracion al penodo de reparacion tisular y usualmente puede aliviarse mediante analgesicos opioides y no opioides.
El dolor visceral, como se usa en la presente descripcion, significa que el dolor proviene de los organos internos. El dolor visceral tiene cinco caractensticas clmicas importantes: (1) no es evocado por todas las vfsceras (organos como el tngado, rinones, la mayona de las vfsceras solidas, y parenquima pulmonar, no son sensitivos al dolor); (2)no siempre se vincula al dano visceral (cortar el intestino no causa dolor y es un ejemplo de dano visceral sin dolor acompanante, mientras que el estiramiento de la vejiga es doloroso y es un ejemplo de dolor sin dano); (3) es difuso y diffcil de localizar; (4) se refiere a otras localizaciones; y (5) se acompana de reflejos motores y autonomicos, tales como nausea, vomitos, y tension muscular de la columna lumbosacra que ocurre en el dolor renal. Lancet. 1999 Jun 19;353(9170):2145-8.
"Modulacion", como se usa en la presente descripcion, incluye cualquier efecto de los canales ionicos sobre la actividad funcional. Esto incluye el bloqueo de la actividad inhibitoria del canal en presencia de, o en respuesta a, un estfmulo apropiado. Alternativamente, los moduladores pueden potenciar la actividad del canal.
El termino “composicion farmaceutica aceptable” como se usa en la presente descripcion se refiere a una composicion que comprende al menos un compuesto descrito en la presente descripcion, que se formula junto con uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables.
Como se usa en la presente descripcion, el termino "farmaceuticamente aceptable" se refiere a cualquier entidad molecular o composicion que no produce una reaccion adversa, alergica u otra reaccion inapropiada o no deseada cuando se administra a un humano u otro marnffero.
El termino "sal(es) farmaceuticamente aceptable(s) se refiere a sales de grupos acidos o basicos que pueden estar presentes en los compuestos que se usan en las presentes composiciones. Los compuestos que se incluyen en las presentes composiciones que son de naturaleza basica son capaces de formar una amplia variedad de sales con varios acidos inorganicos y organicos. Los acidos que pueden usarse para preparar sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables de tales compuestos basicos son aquellos que forman sales de adicion acida no toxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacologicamente aceptables, que incluyen, pero no se limitan a, sulfato, citrato, malato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato acido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, sales de 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3- naftoato)). Los compuestos que se incluyen en las presentes composiciones que incluyen una porcion amino pueden
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formar sales farmaceuticamente aceptables con varios aminoacidos, ademas de los acidos que se mencionaron anteriormente. Los compuestos que se incluyen en las presentes composiciones que son de naturaleza acida son capaces de formar sales de bases con varios cationes farmacologicamente aceptables. Ejemplos de tales sales incluyen sales de metales alcalinos o metales alcalinoterreos y, particularmente, sales de calcio, magnesio, sodio, litio, zinc, potasio, y hierro.
Los compuestos de la descripcion pueden contener uno o mas centros quirales y/o enlaces dobles y, por lo tanto, existen como estereoisomeros, tales como isomeros geometricos, enantiomeros o diastereomeros. El termino “estereoisomeros” cuando se usa en la presente descripcion consiste en todos los isomeros geometricos, enantiomeros o diastereomeros. Estos compuestos pueden designarse por los sfmbolos “R” o “S,” en dependencia de la configuracion de los sustituyentes alrededor del atomo de carbono estereogenico. Se describen varios estereoisomeros de estos compuestos y sus mezclas. Los estereoisomeros incluyen enantiomeros y diastereomeros. Las mezclas de los enantiomeros o diastereomeros se pueden designar “(±)” en la nomenclatura, pero el tecnico experto reconocera que una estructura puede denotar un centro quiral implfcitamente.
Como se usa en la presente descripcion, el termino "sujeto" significa cualquier mairnfero u otro vertebrado en el cual se desea la modulacion del dolor, por ejemplo, un humano, primate, caballo, vaca, perro, gato o pajaro.
Los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono pueden referirse alternativamente como “cis” o “trans,” donde “cis” representa los sustituyentes en el mismo lado del doble enlace y “trans” representa los sustituyentes en lados opuestos del doble enlace. La disposicion de los sustituyentes alrededor de un anillo carboxflico se denomina "cis" o "trans." El termino "cis" representa a los sustituyentes en el mismo lado del plano del anillo, y el termino "trans" representa los sustituyentes en los lados opuestos del plano del anillo. Las mezclas de los compuestos en donde los sustituyentes se disponen tanto en el mismo lado como en los lados opuestos del anillo se designan como “cis/trans.”
Como se usa en la presente descripcion, un "sustituyente adecuado" se refiere a un grupo que no anula la utilidad sintetica o farmaceutica de los compuestos que se describen o los intermediarios utiles para prepararlos. Ejemplos de sustituyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a: C1-22, C1-8, y C1-6 alquilo, alquenilo o alquinilo; Cl-6 arilo, C2-5 heteroarilo; C3-7 cicloalquilo; C1-22, C1-8, y C1-6 alcoxi; C6 ariloxi; -CN; -OH; oxo; halo, carboxi;
amino, tales como -NH(C1-22, C1-8, o C1-6 alquilo), -N(C1-22, C1-8, y C1-6 alquilo)2, -NH((C6)arilo), o - N((C6)arilo)2; formilo; cetonas, tales como -CO(C1-22, C1-8, y C1-6 alquilo), -CO((C6 arilo) esteres, tales como - CO2(C1-22, C1-8, y C1-6 alquilo) y -CO2 (C6 arilo). Una persona experta en la tecnica puede escoger facilmente un sustituyente adecuado basado en la estabilidad y en la actividad farmacologica y sintetica de un compuesto.
Por "tratar, reducir, o prevenir el dolor" se entiende la prevencion, reduccion, la demora del inicio de, o la eliminacion de la sensacion de dolor en un sujeto antes, durante o despues que ha ocurrido. En comparacion con un control equivalente no tratado, tal reduccion o grado de prevencion es al menos 5 %, 10 %, 20 %, 40 %, 50 %, 60 %, 80 %, 90 %, 95 %, o 100 % medida mediante cualquier tecnica estandar conocida en la tecnica. Para tratar el dolor, el tratamiento no necesariamente proporciona una terapia para la patologfa subyacente que es la causante de la sensacion de dolor. El tratamiento del dolor puede ser puramente sintomatico.
Mientras se discuten configuraciones espedficas y metodos, debe entenderse que esto se hace con solamente con propositos ilustrativos.
En un primer aspecto de la invencion, se proporciona un compuesto farmaceutico que comprende 4-metil-2- piperidin-1-il-quinolina que tiene la formula
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para usar en la reduccion o prevencion del dolor en un marnffero mediante la modulacion de la actividad de TRPC4, en donde el dolor se selecciona entre agudo, cronico, neuropatico, nociceptivo y dolor visceral, o sus combinaciones.
Las modalidades preferidas de la invencion en cualquiera de sus varios aspectos son como se describen mas abajo o como se definen en las sub reivindicaciones.
Se describe un metodo para tratar, reducir, o prevenir el dolor en un mamffero, en donde dicho metodo comprende la etapa de administracion a un sujeto de una cantidad terapeuticamente efectiva de una composicion que
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comprende un compuesto que se selecciona de la Tabla 1 o de la Tabla 2, o sus combinaciones, en combinacion con uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables.
El compuesto puede comprender un componente de quinolona sustituido que se selecciona de la Tabla 1. Todos los compuestos en las Tablas 1 y 2 pueden prepararse mediante los metodos publicados por Miller y otros, y mas abajo se proporciona un procedimiento ilustrativo (ver material suplementario para J. Biol. Chemistry, Miller y otros, vol. 286, pp. 33436-33446.)
La formula 1a) se prepara como sigue:
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En un frasco de reaccion de microonda se agita cloroquinolina (100 mg, 0,56 mmol) y piperidina (0,22 ml, 2,25 mmol). Se sella el frasco y se irradia en el microondas a 200 °C con agitacion durante 15 min. LC/MS indica el completamiento de la reaccion. La mezcla de reaccion se diluyo en MeOH y despues se concentro al vado. Se disolvio el residuo en HCl 3 % acuoso (10 ml) y se lavo con diclorometano (2x5 ml). La capa acuosa se trato con NaOH 2 N hasta llegar a pH 8, lo cual resulta en una especie de lechada blanca. La lechada blanca se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar 70 mg (55 %) del producto como un solido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,527,45 (m, 2H), 7,21-7,17 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 3,67 (bs, 4H), 2,54 (s, 3H), 1,62-1,55 (m, 6H). LC/MS: Rt = 0,65 min, m/z = 227,2 [M + H]+.
Tabla 1. Compuestos quinolmicos sustituidos
R"
(Formula I), en donde R, R', y R" son como sigue:
R
R' R"
0*
H, CH3, Et, o X (en donde X es un halogeno) H o alquilo
\___1
H, CH3, Et, o X H o alquilo
(j
H, CH3, Et, o X H o alquilo
H, CH3, Et, o X H o alquilo
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HjC, <3-> 3
H, CH3, Et, o X H o alquilo
H,c-n^
H, CH3, Et, o X H o alquilo
u
H, CH3, Et, o X H o alquilo
H, CH3, Et, o X H o alquilo
H ^
H, CH3, Et, o X H o alquilo
k^N
H, CH3, Et, o X H o alquilo
H3C.nX 1 CH,
H, CH3, Et, o X H o alquilo
s^.Jh h3ct y H3(T
H, CH3, Et, o X H o alquilo
H3C^ V ch3
H, CH3, Et, o X H o alquilo
En un aspecto, el compuesto puede comprender un compuesto sustituido de piperidina que se describe en la Tabla 2.
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Tabla 2. Compuestos sustituidos de piperidina
£
-N'R J
Formula II, en donde RyR' son como sigue:
R
R'
Arilo, heteroarilo, alquilo, ciclo alquilo, H
H, arilo, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo
La composicion puede comprender uno o mas compuestos que se listan en las Tablas 1 y 2. El compuesto puede comprender un compuesto de la Formula I, en donde R es
imagen3
R' es H, y R" es CH3, y este compuesto se refiere como Formula 1a.
La composicion es capaz de modular el receptor Trcp4. Dicha modulacion puede ser un efecto antagonista o, alternativamente, un efecto agonista.
La efectividad de un compuesto, por ejemplo, un antagonista de Trpc4, en el tratamiento del dolor puede determinarse mediante la observacion de uno o mas smtomas clmicos o indicadores fisiologicos asociados al dolor, o mediante el uso de un modelo de dolor, como se describe mas abajo.
Los expertos en la tecnica pueden determinar, mediante las grnas que se proporcionan en la presente descripcion, la cantidad apropiada efectiva a administrar para una aplicacion particular de los metodos. Por ejemplo, una cantidad efectiva se puede extrapolar de ensayos in vitro e in vivo, como se describe en la presente descripcion mas arriba. Uno podra reconocer que la condicion del paciente puede monitorearse a traves del curso de la terapia y que la cantidad efectiva de un antagonista de Trpc4 que se administra puede ajustarse en consecuencia.
Uno o mas de los compuestos que se describen en la presente descripcion pueden administrarse en una composicion farmaceuticamente aceptable. La presente descripcion tambien proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden compuestos como los que se describen en la presente descripcion, que se formulan junto con uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables. Estas formulaciones incluyen aquellas adecuadas para administracion por via oral, rectal, topica, bucal y parenteral (por ejemplo, subcutanea, intramuscular, intradermica o intravenosa), aunque la forma de administracion mas adecuada en cualquier caso dado dependera del grado y la severidad de la afeccion a tratar y de la naturaleza del compuesto particular que se use.
Las composiciones farmaceuticas adecuadas para la administracion por via oral pueden presentarse en unidades discretas, tales como capsulas, papelillos, pastillas, otabletas, que contienen cada uno una cantidad predeterminada de los compuestos en forma de polvo o granulos; como una solucion o suspension en un lfquido acuoso o no acuoso; o como una emulsion de aceite en agua o de agua en aceite. Como se indica, tales formulaciones pueden prepararse por cualquier metodo adecuado de farmacia que incluya la etapa de poner en asociacion el componente activo y el portador o excipiente (el cual puede estar constituido por uno o mas ingredientes accesorios). El portador debe ser aceptable en el sentido de que sea compatible con los otros ingredientes de la formulacion y no perjudicial al receptor de estos. El portador puede ser un solido o un lfquido, o ambos, y puede formularse con el compuesto como una formulacion de dosis unitaria, por ejemplo, una tableta, la cual puede contener de 0,05 % a 95 % por peso del componente activo. Otras sustancias farmacologicamente activas tambien pueden estar presente, e incluir otros compuestos. Las formulaciones pueden prepararse mediante cualquiera de las tecnicas de farmacia bien conocidas que consisten esencialmente en mezclar los componentes.
Para las composiciones solidas, los portadores solidos no toxicos convencionales incluyen, por ejemplo, grados farmaceuticos de manitol, lactosa, almidon, estearato magnesico, sacarina sodica, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, carbonato magnesico, y similares. Las composiciones lfquidas farmacologicamente administrables pueden prepararse, por ejemplo, al disolver, dispersar, etc., un compuesto activo como se describe en la presente descripcion y adyuvantes farmaceuticos opcionales en un excipiente, tal como, por ejemplo, agua, solucion salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol, y similares, para formar de ese modo una solucion o suspension. Generalmente, las formulaciones adecuadas pueden prepararse mediante la mezcla mtima y uniforme del compuesto activo con un
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portador Kquido o solido finamente dividido o ambos, y despues, si es necesario, se conforma el producto. Por ejemplo, una tableta puede prepararse mediante la compresion o el moldeo de un polvo o granulos del compuesto, opcionalmente con uno o mas ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden prepararse al comprimir, en una maquina adecuada, el componente en una forma de flujo libre, tal como un polvo o granulos, opcionalmente mezclados con agentes aglutinantes, lubricantes, diluyentes inertes y/o agentes tensoactivos/dispersantes. Las tabletas moldeadas pueden fabricarse mediante moldeo, en una maquina adecuada, del componente en polvo humedecido con un diluyente lfquido inerte.
Las formulaciones farmaceuticas adecuadas para la administracion bucal (sublingual) incluyen pastillas que comprenden un compuesto en una base saborizada, que usualmente es sacarosa y acacia o tragacanto; y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia.
Las formulaciones adecuadas para administracion parenteral comprenden preparaciones acuosas esteriles de los compuestos,
que son aproximadamente isotonicas con la sangre del recipiente que las recibira. Estas preparaciones se administran por la via intravenosa, aunque la administracion tambien puede efectuarse mediante inyeccion subcutanea, intramuscular o intradermica. Tales preparaciones pueden prepararse convenientemente mediante la mezcla del compuesto con agua y unir la solucion esteril e isotonica resultante con la sangre. Las composiciones inyectables de acuerdo con la presente descripcion pueden contener de 0,1 a 5 % w/w del componente activo.
Las composiciones farmaceuticas adecuadas para la administracion por via rectal se presentan como supositorios de dosis unitaria. Estos se pueden preparar mediante la mezcla de los componentes con uno o mas portadores solidos convencionales, por ejemplo, manteca de cacao, y despues conformar la mezcla resultante.
Las formulaciones farmaceuticas adecuadas para la aplicacion topica a la piel toman la forma de unguento, crema, locion, pasta, gel, aspersion, aerosol, o aceite. Los portadores y los excipientes que pueden usarse incluyen vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes, y sus combinaciones con dos o mas de ellos. El componente activo generalmente esta presente a una concentracion de 0,1 % a 15 % w/w de la composicion, por ejemplo, de 0,5 % a 2 %.
La cantidad que se administra de la composicion activa puede depender del sujeto que se trata, del peso del sujeto, de la forma de administracion y de la valoracion del medico que la prescribe. Por ejemplo, un esquema de dosificacion puede involucrar la administracion diaria o semidiaria del compuesto encapsulado en una dosis percibida de 1 |jg a 1000 mg. Puede emplearse la administracion de manera intermitente, tal como mensual o anualmente, de una dosis del compuesto encapsulado. La encapsulacion facilita el acceso al sitio de accion y permite
la administracion de los ingredientes activos simultaneamente, lo cual en teona produce un efecto sinergico. De acuerdo con los regfmenes de dosificacion estandar, los medicos determinaran facilmente las dosis optimas y seran capaces de modificar facilmente la administracion para lograr dichas dosis.
Una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto o composicion que se describe en la presente descripcion, puede medirse por la efectividad terapeutica del compuesto. Sin embargo, debe entenderse que las dosis pueden variar en dependencia de los requisitos del paciente, de la gravedad de la afeccion que se trate, y del compuesto que se use. La cantidad terapeuticamente efectiva del compuesto que se describe puede ser suficiente para establecer una concentracion maxima en plasma. Las dosis preliminares, por ejemplo, se determinan de acuerdo con pruebas en animales, y el escalamiento de las dosis para la administracion en humanos, se lleva a cabo de acuerdo con las practicas aceptadas en la tecnica.
La toxicidad y la eficacia terapeutica pueden determinarse mediante procedimientos farmaceuticos estandar en cultivos celulares o en animales de experimentacion, por ejemplo, para determinar la LD50 (la dosis letal para el 50 % de la poblacion) y la ED50 (la dosis con eficacia terapeutica en el 50 % de la poblacion). La relacion de la dosis entre los efectos toxicos y terapeuticos es el mdice terapeutico y puede expresarse como la relacion LD50/ED50. Se prefieren las composiciones que exhiben indices terapeuticos grandes.
Los datos que se obtienen a partir de los ensayos en cultivo celular o estudios en animales pueden usarse en la formulacion de un intervalo de dosificacion para usar en humanos. Las dosis terapeuticamente efectivas que se logran en un modelo animal pueden convertirse para usar en otro animal, que incluye humanos, mediante factores de conversion que se conocen en la tecnica (ver, por ejemplo, Freireich y otros, Cancer Chemother. Reports 50(4):219-244 (1966) y Tabla 1 para los Factores equivalentes de dosificacion para area superficial).
Una composicion farmaceutica puede administrarse sola a un paciente o en combinacion con otros ingredientes activos suplementarios, agentes, farmacos u hormonas. Las composiciones farmaceuticas pueden fabricarse mediante cualquier variedad de procesos que incluyen, pero no se limitan a, mezcla convencional, disolucion, granulacion, fabricacion de grageas, levigacion, emulsificacion, encapsulacion, atrapamiento y liofilizacion. La
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composicion farmaceutica puede tomar cualquiera de una variedad de formas que incluyen, pero no se limitan a, solucion esteril, suspension, emulsion, liofilizado, tableta, pfldora, granulo, capsula, polvo, jarabe, elixir o cualquier otra forma de dosificacion adecuada para la administracion.
La dosis terapeuticamente efectiva (es decir, ED50) puede variar con la forma de dosificacion, via de administracion, edad del sujeto, condicion, y sexo, asf como tambien la gravedad de la condicion medica del sujeto. La dosificacion puede determinarse por un medico y ajustarse, cuando sea necesario, para adecuarse a los efectos observados del tratamiento.
El metodo puede comprender la administracion de una cantidad efectiva de un compuesto que se describe en la presente descripcion, junto con uno o mas otros agentes, que incluyen, pero no se limitan a, uno o mas agentes analgesicos. En tal terapia "combinada", se entiende que el antagonista puede liberarse independientemente o simultaneamente, en la misma o en diferentes composiciones farmaceuticas, y por las mismas o por diferentes vfas de administracion, igual que el uno o mas agentes. Un compuesto que se describe en la presente descripcion puede administrarse en combinacion con analgesicos no opioides, tales como acido acetilsalidlico, trisalicilato colina de magnesio, acetaminofeno, ibuprofeno, fenoprofeno, diflusinal, y naproxeno; o analgesicos opioides, que incluyen morfina, hidromorfona, metadona, levorfanol, fentanil, oxicodona, y oximorfhona. Ademas de los tratamientos mencionados mas arriba, el dolor neuropatico, que puede ser diffcil de tratar, tambien se ha tratado con antiepilepticos (por ejemplo, gabapectina, carbamazepina, acido valproico, topiramato, feniloina), antagonistas de NMDA (por ejemplo, ketamina, dextrometorfano), lidocama topica (para la neuralgia postherpetica), y antidepresivos tridclicos (por ejemplo, fluoxetina, sertralina y amitriptilina).
Tambien se vislumbra que una composicion farmaceutica puede incluir opcionalmente portadores farmaceuticamente aceptables que faciliten el procesamiento de un ingrediente activo hacia composiciones farmaceuticamente aceptables. Como se usa en la presente descripcion "portador farmacologicamente aceptable" se refiere a cualquier portador que no tenga sustanciales efectos perjudiciales permanentes o a largo plazo cuando se administre, y abarca terminos tales como "vetuculo, estabilizador, diluyente, auxiliar o excipiente farmaceuticamente aceptable." Tal portador generalmente se mezcla con un componente activo, o permite diluir o incluye el componente activo y puede ser un agente solido, semisolido, o lfquido. Se entiende que los ingredientes activos pueden ser solubles o pueden entregarse como una suspension en el portador o diluyente deseado. Puede usarse cualquier variedad de portadores farmaceuticamente aceptables, que incluyen, sin limitaciones, medios acuosos tales como, por ejemplo, agua destilada, agua desionizada, solucion salina, solventes; medios de dispersion; recubrimientos; agentes antibacterianos y antifungicos; agentes isotonicos y agentes retrasadores de la absorcion; o cualquier otro ingrediente inactivo. La seleccion de un portador farmacologicamente aceptable puede depender del modo de administracion. Excepto en la medida en que cualquier portador farmacologicamente aceptable sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones farmaceuticamente aceptables. Pueden encontrarse ejemplos no limitantes de los usos espedficos de tales portadores farmaceuticos en formas de dosis farmaceuticas y en sistemas de suministro de farmacos (Ansel, H. C. y otros, eds., Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 7th ed. 1999); Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, A. R. ed., Lippincott, Williams & Wilkins, 20th ed. 2000); Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Hardman, J. G. y otros, eds., McGraw- Hill Professional, 10th ed. 2001); y Handbook of Pharmaceutical Excipients (Rowe, R. C. y otros, APhA Publications, 4th edition 2003).
Una composicion farmaceutica puede incluir opcionalmente, sin limitacion, otros componentes farmaceuticamente aceptables, que incluyen, sin limitacion, tampones, preservantes, reguladores de tonicidad, sales, antioxidantes, sustancias fisiologicas, sustancias farmacologicas, agentes engrosantes, agentes emulsificantes, agentes humectantes, edulcorantes o saborizantes, y similares. Varios tampones y medios de ajustar el pH pueden usarse para preparar una composicion farmaceutica que se describe en la presente especificacion, siempre y cuando la preparacion resultante sea farmaceuticamente aceptable. Tales tampones incluyen, sin limitacion, tampones acetato, tampones citrato, tampones fosfato, tampones salinos neutrales, tampones fosfato salino y tampones borato. Se entiende que los acidos o bases se pueden usar para ajustar el pH de una composicion segun sea necesario. Los antioxidantes farmaceuticamente aceptables incluyen, sin limitacion, metabisulfito sodico, tiosulfato sodico, acetilcistema, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado. Los conservantes incluyen, sin limitacion, cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercurico, nitrato fenilmercurico y una composicion estabilizada de oxicloro. Los reguladores de la tonicidad utiles en una composicion farmaceutica incluyen, pero no se limitan a, sales tales como por ejemplo, cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol o glicerina y otros reguladores de la tonicidad farmaceuticamente aceptables. La composicion farmaceutica puede proporcionarse como una sal y puede formarse con muchos acidos, que incluyen, pero no se limitan a, clortudrico, sulfurico, acetico, lactico, tartarico, malico, sucdnico, etc. Las sales tienden a ser mas solubles en medio acuoso que otros solventes protonicos que son las correspondientes formas basicas libres.
Varias vfas de administracion pueden ser utiles. Las vfas de administracion periferica que son utiles son, sin limitacion, la administracion oral, la administracion topica, intravenosa u otra inyeccion, y las minibombas implantadas y otros dispositivos y formulaciones de liberacion prolongada. Una composicion farmaceutica puede administrarse perifericamente, por ejemplo, oralmente en cualquier forma aceptable, tal como una tableta, lfquido, capsula, polvo o similares; por via intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutanea o por inyeccion parenteral;
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por difusion transdermica o electroforesis; topicamente en cualquier forma aceptable tal como en gotas, cremas, geles o unguentos; y mediante minibombas u otros dispositivos implantados de liberacion prolongada o formulacion.
Modelos de dolor
La capacidad de un compuesto que trata dolor puede confirmarse mediante el uso de una variedad de ensayos bien conocidos, como se plantea mas adelante en la presente descripcion.
Modelo de golpe de cola: La prueba del golpe de cola (D'Amour y otros, J. Pharmacol. Exp. and Ther. 72: 74-79 (1941)) es un modelo de dolor agudo. Se coloca una rata suavemente atada en una mesa de prueba de manera que se enfoque una fuente de luz sobre la superficie dorsal o ventral de la cola de la rata. En la mesa de prueba debe haber un fotosensor que se ubica opuesto a la fuente de luz. Para comenzar la prueba, la cola de la rata bloquea la luz, por lo tanto impide que la luz alcance el fotosensor. La medicion de la latencia comienza con la activacion de la fuente de luz. Cuando la rata mueve o golpea su cola, el fotosensor detecta la fuente de luz y detiene la medicion. La prueba mide el periodo de tiempo (duracion) que la cola de la rata permanece inmovil (latente). Las ratas se prueban antes de la administracion en ese lugar de un compuesto de interes y despues, a varios tiempos despues de tal administracion.
Modelo de inmersion de la cola de la rata: El ensayo de inmersion de la cola de la rata es tambien un modelo de dolor agudo. Se sostiene suavemente una rata en la mano mientras se cubre con una pequena toalla doblada de algodon fino y se deja la cola expuesta. Se introduce la punta de la cola dentro de un bano de agua a, por ejemplo, 52 °C hasta una profundidad de dos pulgadas. La rata responde ya sea con meneo de la cola o saca la cola del agua; cualquiera de estas respuestas se registra como el criterio de valoracion principal de conducta. A las ratas se les prueba la latencia de respuesta de la cola (TRL) con una puntuacion antes de la administracion en el lugar de un compuesto de interes y despues se repite la prueba para TRL en varios tiempos despues de tal administracion.
Modelo de hiperalgesia de la pata inducido por carragenina: El modelo de hiperalgesia de la pata por carragenina es un modelo de dolor inflamatorio. Se practica una inyeccion subcutanea de carragenina en las patas traseras izquierdas de la rata. Las ratas se tratan con un agente que se selecciona antes, por ejemplo, 30 minutos, de la inyeccion de carragenina o despues, por ejemplo, dos horas despues de la inyeccion de carragenina. Para cada animal se prueba la sensibilidad a la presion en la pata mediante un analgesfmetro tres horas despues de la inyeccion de carragenina. Ver, Randall y otros, Arch. Int. Pharmacodyn. 111: 409-419 (1957).
Los efectos de los agentes que se seleccionan sobre el edema inducido por carragenina tambien pueden examinarse. Esta prueba (ver, Vinegary otros, J. Phamacol. Exp. Ther. 166: 96-103 (1969) permite una evaluacion de la capacidad de un compuesto para revertir o prevenir la formacion de edema que evoca la inyeccion de carragenina en la pata. La prueba para el edema de la pata se lleva a cabo mediante el uso de un pletismometro para mediciones de las patas. Despues de la administracion de un agente seleccionado, se inyecta una solucion de carragenina por via subcutanea en la almohadilla lateral de la pata en la superficie plantar de la pata trasera izquierda. A las tres horas del tratamiento con carragenina, se mide el volumen de la pata tratada (izquierda) y de la no tratada (derecha) mediante el uso de un pletismometro.
Modelo de respuesta conductual a la formalina: La prueba de la formalina es un modelo de dolor agudo, persistente. La respuesta al tratamiento con formalina es bifasica (Dubuisson y otros, Pain 4: 161-174 (1977)). La respuesta Fase I es indicativa de una respuesta nociceptiva pura al irritante. La Fase 2, que tfpicamente comienza de 20 a 60 minutos despues de la inyeccion de formalina, se piensa que refleja la sensibilidad aumentada de la medula espinal.
Prueba del filamento de Von Frey (modelo de Chang): El efecto de los compuestos sobre la alodinia mecanica puede determinarse mediante la prueba del filamento de von Frey en ratas con una ligadura apretada del nervio espinal L-5: es un modelo de neuropatfa periferica dolorosa. El procedimiento quirurgico se lleva a cabo como se describe en Kim y otros, Pain 50: 355-363 (1992). Se usa una serie de filamentos calibrados de von Frey para evaluar la alodinia mecanica (Chaplan y otros, J. Neurosci. Methods 53: 55-63 (1994)). Se aplican filamentos de rigidez cada vez mayor perpendicular a la superficie medioplantar en la distribucion del nervio ciatico de la pata trasera izquierda. Los filamentos se introducen lentamente hasta que se curvan y entonces se sostienen durante 4-6 segundos. Se consideran respuestas positivas cuando la pata del animal se estremece y el animal se lame la pata y cuando saca la pata del lado ligado.
Dano cronico por constriccion: Las respuestas a la alodinia por calor y por fno pueden evaluarse como se describe mas abajo en ratas que tienen dano cronico por constriccion (CCI). Se produce una mononeuropatfa unilateral en ratas mediante el uso del modelo de dano por constriccion cronica que se describe en Bennett y otros, Pain 33: 87107 (1988). CCI se produce en ratas anestesiadas como sigue. El aspecto lateral de cada pata trasera de la rata se afeita y se restriega con Nolvasan. Mediante el uso detecnicas ascepticas, se hace una incision en el aspecto lateral de la pata trasera a nivel de la mitad del muslo. Se diseca directamente el biceps femoral para exponer el nervio ciatico. Se hacen cuatro ligaduras flojas en la pata trasera derecha de cada rata (por ejemplo, Chromic gut 4.0; Ethicon, Johnson y Johnson, Somerville, N.J.) alrededor del nervio ciatico, separadas aproximadamente 1-2 mm. En la parte izquierda de cada rata, se hace una diseccion identica, excepto que no se liga el nervio ciatico (falso
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control). Se cierra el musculo con un patron de sutura continua con, por ejemplo, 4-0 Vicryl (Johnson y Johnson, Somerville, N.J.) y la piel de encima se cierra con presillas. Las ratas se identifican mediante marcas en las orejas y se devuelven a lasjaulas.
La prueba de Hargreaves: La prueba de Hargreaves (Hargreaves y otros, Pain 32: 77 88 (1998)) es tambien un modelo de calor radiante para el dolor. Las ratas CCI se prueban para hiperalgesia termica al menos 10 dfas despues de la operacion. El aparato de la prueba consiste en una plataforma de cristal calentada (80-82 grados F.). Al menos 15 minutos antes de la prueba se colocan ocho ratas, que representan todos los grupos de prueba, a la vez en una caja plastica invertida que se coloca sobre el suelo de cristal de la plataforma. Una fuente de calor radiante se coloca por debajo del cristal, dirigida a la planta de las patas traseras de cada rata. La aplicacion de calor se continua hasta que la rata retire la pata (latencia de retirada) o que pase un tiempo de 20 segundos. Esta prueba tambien se aplica a la pata operada en falso. Se llevan a cabo de dos a cuatro pruebas para cada pata, alternativamente, con al menos 5 minutos de intervalo entre pruebas. El promedio de estos valores representa la latencia de retirada.
Modelo de alodinia fna: El aparato de prueba y los metodos de las pruebas de conducta se describen en Gogas y otros, Analgesia 3: 111-118 (1997). El aparato para probar la alodinia fna en ratas neuropaticas (CCI) consiste en una camara de Plexiglass con una placa metalica de 6 cm desde el fondo de la camara. La camara se llena con hielo y agua hasta una profundidad de 2,5 cm sobre la placa metalica, con la temperatura del bano mantenida a 0- 4°C durante la prueba. Cada rata se coloca dentro de la camara individualmente, se inicia un medidor de tiempo, y se mide la respuesta de latencia del animal con una exactitud hasta la decima de segundo. Se define una "respuesta" como la retirada rapida de la pata derecha trasera ligada completamente fuera del agua, cuando el animal esta estacionario y no moviendose. No se considera respuesta una cojera exagerada cuando el animal camina y gira. La lmea base de puntuacion de los animales para la retirada de la pata ligada del agua tfpicamente esta en el intervalo de 7-13 segundos. El tiempo maximo de inmersion es de 20 segundos con un intervalo de 20 minutos entre pruebas.
Mediante el uso de cualquiera de estos ensayos y otras conocidas en la tecnica, los expertos en la tecnica reconocen que los valores de ED50 y sus errores estandar de la media pueden determinarse mediante el uso de metodos numericos aceptados, ver, por ejemplo, Roger E. Kirk, Experimental Design: Procedures for the Behavioral Sciences, (Wadsworth Publishing, 3rd ed. 1994).
Todos los porcentajes y relaciones se calculan por peso, a menos que se indique lo contrario.
Todos los porcentajes y relaciones se calculan basados en la composicion total, a menos que se indique lo contrario.
Debe entenderse que toda limitacion numerica maxima dada a lo largo de esta especificacion incluye todas las limitaciones numericas bajas, como si tales limitaciones numericas bajas se escribieran expresamente en la presente descripcion. Toda limitacion numerica minima dada a lo largo de esta especificacion incluira todas las limitaciones numericas altas, como si tales limitaciones numericas altas se escribieran expresamente en la presente descripcion. Todo intervalo numerico dado a lo largo de esta especificacion incluira todos los intervalos numericos estrechos que caen dentro de tal intervalo numerico ancho, como si tales intervalos numericos estrechos estuvieran todos expresamente escritos en la presente descripcion.
Las dimensiones y valores descritos en la presente descripcion no deben entenderse como limitados estrictamente a los valores numericos exactos citados. En lugar de ello, a menos que se especifique de otra manera, se pretende que cada una de estas dimensiones se refiera tanto al valor citado como a un intervalo funcionalmente equivalente alrededor de ese valor. Por ejemplo, se entiende que una dimension descrita como "20 mm" significa "aproximadamente 20 mm."
Datos Experimentales:
La Formula 1a) de la estructura de la quinolina se prueba en celulas y en ratas. Las ratas tipo salvaje que se dosifican con la Formula la) muestran una inhibicion dosis respuesta al dolor (Figura 1) sin efectos secundarios obvios, que incluyen no cardiotoxicidad.
A. Las conductas espontaneas relacionadas con el dolor y 50 % de umbral mecanico (en la pata) despues de infusion colonica de mostaza (con la Formula 1a).
5
10
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20
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30
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40
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imagen4
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Retracciones abdominales
imagen6
am 0,15 0.75 1,5
mg/kg
imagen7
B. Las conductas espontaneas relacionadas con el dolor y 50 % de umbral mecanico (en la pata) despues de infusion colonica de mostaza (con alimentacion oral de ML204); n=4 para cada grupo
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imagen9
imagen10
□ Vehteulo 0O.5mg □ lir^]
n l r-S-JBI __r ji i
Izquierda
Derecha
Llnea de base
3Gmfrt
C. Equivalencia de Morfina. El pretratamiento con morfina requiere dosis mucho mayores para inhibir las conductas relacionadas con el dolor inducidas por infusion intracolonica de MO. Las conductas espontaneas relacionadas con el dolor y 50 % de umbral mecanico (en la pata) despues de infusion colonica de mostaza (con morfina s.c.); n=3 para cada grupo.
ueuiqs aseq ap eaun
imagen11
k> m
og
IO ® o ^ 00
Lamerse la parte inferior del cuerpo

Claims (11)

  1. 5
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    40
    45
    50
    Reivindicaciones
    1. Una composicion farmaceutica que comprende 4-metil-2-piperidin-1-il-quinolina que tiene la formula
    imagen1
    para usar en la reduccion o prevencion del dolor en un mairnfero mediante la modulacion de la actividad de TRPC4, en donde el dolor se selecciona entre agudo, cronico, neuropatico, nociceptivo y dolor visceral, o sus combinaciones.
  2. 2. La composicion farmaceutica para usar de conformidad con la reivindicacion 1, en donde dicho dolor comprende el dolor visceral.
  3. 3. La composicion farmaceutica para usar de conformidad con la reivindicacion 1, en donde dicho dolor comprende el dolor neuropatico.
  4. 4. La composicion farmaceutica para usar de conformidad con la reivindicacion 1, en donde dicha composicion farmaceutica se administra por via oral y en donde la cantidad efectiva de 4-metil-2-piperidin-1 -il-quinolina se extrapola de los ensayos in vitro e in vivo que se seleccionan entre el Modelo de Golpe de Cola, el Modelo de Inmersion de la Cola de la Rata y el Modelo de Hiperalgesia de la Pata inducida por Carragenina.
  5. 5. La composicion farmaceutica para usar de conformidad con la reivindicacion 1, en donde dicha composicion farmaceutica se administra por via topica, y en donde la cantidad efectiva de 4-metil-2-piperidin-1 -il-quinolina se extrapola de los ensayos in vitro e in vivo que se seleccionan entre el Modelo de Golpe de Cola, el Modelo de Inmersion de la Cola de la Rata y el Modelo de Hiperalgesia de la Pata inducida por Carragenina.
  6. 6. La composicion farmaceutica para usar de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, comprende, ademas, al menos un agente farmaceuticamente activo adicional.
  7. 7. La composicion farmaceutica para usar de conformidad con la reivindicacion 6, en donde dicho al menos un agente farmaceuticamente activo adicional se selecciona entre analgesicos no opioides, antiepilepticos, antagonistas de NMDA, lidocama, antidepresivos tridclicos o sus combinaciones.
  8. 8. La composicion farmaceutica para usar de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, 6, o 7, en donde dicha composicion se administra por via oral.
  9. 9. La composicion farmaceutica para usar de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, 6 o 7, en donde la composicion farmaceutica se administra topicamente.
  10. 10. La composicion farmaceutica para usar de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o 6-9, en donde dicho dolor cronico es dolor que se asocia con cancer.
  11. 11. La composicion farmaceutica para usar de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o 6-9, en donde dicho dolor agudo es dolor que se asocia al dano de tejidos blandos, infeccion o inflamacion.
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