PL190540B1 - 4-hydroksybenzopiran-2-ony użyteczne w leczeniu zakażeń retrowirusami - Google Patents

Abstract

1. 4-hydroksybenzopiran-2-ony uzyteczne w leczeniu zakazen retrowirusami, o wzorze w którym R 1 i R2 niezaleznie oznaczaja a) etyl, b) n-propyl, c) cyklopropyl-(CH2)2-, d) F-fenyl-(CH2)2-, e) het-SO2 NH-fenyl, f) 2-metylopropyl, g) fenyl-(CH2)2 -, i h) F3 C-(CH2)2 -, R3 oznacza cyklopropyl, etyl lub t-butyl; R 4 oznacza het lub cyjanofenyl, przy czym het oznacza 4-imidazolil, 2-pirydynyl lub 8-chinolinyl, które moga byc ewentualnie podstawione grupami CH3, CN, CF3 N H 2 lub CONH2; lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól. PL PL PL PL PL

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy związków 4-hydroksy-benzopiran-2-onów użytecznych w leczeniu zakażeń retrowirusami, a więc nadających się do hamowania rozwoju retrowirusów w komórce ludzkiej zakażonej retrowirusem.

Ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) przez długi czas uznawany był za czynnik przyczynowy AIDS. Do dzisiaj trwają poszukiwania naukowe w pełni skutecznych i bezpiecznych środków hamowania retrowirusów w oganiźmie ludzkim i skutecznego leczenia chorób wywołanych takim wirusem, jak zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS).

J.Med.Chem. 37:2664-2667 (1994) ujawnia 4-hydroksy-3-(3-fenoksypropylo)-2H-1-benzopiran-2-on i jego strukturalne analogi, a zwłaszcza 4,7-dihydroksy-3-[4-(2-metoksyfenylo)butylo]-2H-1-benzopiran-2-on jako inhibitory proteazy HIV-1.

Publikacja Międzynarodowa Nr WO 94/11361 ujawnia 4-hydroksy-benzopiran-2-ony i 4-hydroksy-cykloalkilo[b]piran-2-ony jako inhibitory proteazy retrowirusowej.

Na sympozjum „Collaborative Structure-Based Design of Smali Organie Molecules as Inhibitors of HIV Proteases”, Keystone Symposia, Santa Fe,NM (4-11 marzec 1994) ujawniono krystalograficzne kompleksy proteazy HIV-1 i HTV-2 z takimi związkami jak 3-(a-etylobenzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on.

Na sympozjum „Discovery and Properties of Smali Organic Molecules Inhibiting HTV-1-Protease”, Keystone Symposia, Santa Fe,NM (4-11 marzec 1994) ujawniono badania do oznaczania aktywności inhibitorowej takich związków jak 3-(a-etylobenzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on.

Na sympozjum „Structure-based Design of Nonpeptide HIV Protease Inhibitors” 35th Annual Buffalo Medicinal Chemistry Symposium, Buffalo, NY (22-25 maj 1994) ujawniono takie związki jak 3-(a-etylobenzylo)-6-(a-etylofenetylo)-4-hydroksy-2H-piran-2-on jako potencjalne czynniki terapeutyczne przeciw HIV.

Niniejszy wynalazek dotyczy 4-hydroksybenzopiran-2-onów użytecznych w leczeniu zakażeń retrowirusami, o wzorze

190 540

w którym Rii R2 niezależnie oznaczają

a) etyl,

b) n-propyl,

c) cyklopropyl-(CH2)2-,

d) F-fenyl-(CH2)2-,

e) het-SO2NH-fenyl,

f) 2-metylopropyl,

g) fenyl-(CH₂)2-, i

h) F3C-(CH2)2-,

R3 oznacza cyklopropyl, etyl Iub t-butyl;

R4 oznacza het Iub cyjanofenyl przy czym het oznacza 4-imidazolil, 2-pirydynyl Iub 8-chinolinyl, które mogą być ewentualnie podstawione grupami CH3, CN, CF3, NH2 Iub CONH2;

Iub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

Korzystnym związkiem jest związek o powyższym wzorze, w którym R1 oznacza n-propyl lub 2-fenyloetyl,

R2 oznacza n-propyl Iub 2-fenyloetyl,

R3 oznacza etyl Iub t-butyl; i

R4 oznacza 4-imidazolil Iub 2-pirydynyl, podstawione grupami CH3, CN Iub CF3.

Bardziej szczegółowo, korzystne związki według wynalazku wybiera się z grupy obejmującej:

5-amino-N-[3(R Iub S)-(1-[5,6-dihydro-4-hydroksy-2-okso-6 (R Iub S)-(2-fenyloetylo)-6-propylo-2H-piran-3-ylolpropylo)fenylo]-2-pirydynosulfonamid,

N-[3(R Iub S)-(1-[6,6-bi.s(2-fenyloetylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-2-okso-2H-piran-3-ylo]propylo)fenylo]-5-cyjano-2-pirydynosulfonamid,

N-[3-{1-(4-hydroksy-5,6-dihydro-2-okso-6,6-dipropylo-2H-piran-3-ylo]propylo}fenylo]-5-karbamoilopirydyno-2-sulfonamid,

N-[3-{1-(R Iub S)-(4-hydroksy-5,6-dihydro-2-okso-6(R Iub S)-fenetylo-6-propylo-2H-piran-3-ylo]propylo}fenyio]-5-cyjanopirydyno-2-sulfonamid,

N-[3-{ 1(R Iub S)-(4-hydroksy-5,6-dihydro-2-okso-6,6-dipropylo-2H-piran-3-ylo]propylo}-fLUiylo|-5-cyjanopirydyno-2-sulfonamid,

N-[3-{ 1(R Iub S)-(4-hYdroksy-5.6-dihydro-2-okso-6,6-dipropylo-2H-piran-3-ylo|propylo}-fenylo]-5-aminopirydyno-2-sulfonamid, (3R Iub S)-(N-[3-[ 1 -(5,6-dίhydro-4-hydroksy-2-okso-6,6-dipropj'lo-2I l-piran-3-j'lo]prΌpj'lo]-fenylo]-5-trifluorometylo-2-pirydynosulfonamid,

N-[3 (R Iub S)-[1-[5,6-dihydro-4-hydroksy-2-okso-6(R Iub S)-(2-fenyloetylo)-6-propylo-2H-piran-3-ylo]propylo]fenylo]-5-trifluorometylo-2-pirydynosulfonamid,

N-[3(R Iub S)-[1-[5,6-dihydro-4-hydroksy-2-okso-6(R Iub S)-(2-fenetylo)-6-propylo-2H-piran-3 -ylo] -2,2-dimetylopropylo] fenylo] -1 -metylo-1 H-imidazolo-4-sulfonamid.

Związki według niniejszego wynalazku nazywane są zgodnie z zasadami nomenklatury IUPAC Iub CAS.

Związki według wynalazku są użyteczne jako nowe inhibitory proteazy retrowirusowej. Zatem, związki te hamując proteazy retrowirusowe hamują też replikacje wirusa. Są użyteczne w leczeniu ludzi zakażonych ludzkim retrowirusem, takim jak ludzki wirus niedoboru odporności (szczepy HIV-1 Iub HIV-2) Iub wirusami ludzkiej leukemii T-komórkowej (HTLV-I

190 540 lub HTLV-II), które prowadzą do nabytego zespołu niedoboru odporności (AIDS) i/lub chorób pokrewnych.

Kapsyd i enzymy replikacyjne (t.j. proteaza, odwrotna transkryptaza, integraza) retrowirusów są wytwarzane w wyniku translacji z wirusowych genów gag i pol jako poliproteiny, które podlegają dalszej jeszcze obróbce przez proteazę wirusową (PR) do dojrzałych białek, które znaleziono w kapsydzie wirusowym i które są niezbędne dla funkcji i replikacji wirusa. Jeżeli PR jest nieobecna Iub jest niefunkcjonalna, wirus nie może się replikować. Stwierdzono, że retrowirusowa PR, taka jak PR HIV-1, jest proteazą aspartylową z miejscem aktywnym o charakterystyce podobnej do wykazywanej przez bardziej złożoną proteazę aspartylową, reninę.

Termin „ludzki retrowirus (HRV)” obejmuje ludzki wirus niedoboru odporności typu I, ludzki wirus niedoboru odporności typu II Iub ich szczepy, jak również ludzki wirus białaczki T-limfocytowej 1 i 2 (HTLV-1 i HTLV-2) Iub szczepy znane specjalistom w dziedzinie, które należą do tych samych Iub pokrewnych rodzin i które wywołują podobne efekty fizjologiczne u ludzi jak różne retrowirusy.

Pacjenci, którzy mogą być leczeni są to osobnicy, którzy: 1) są zarażeni jednym Iub więcej szczepami ludzkich retrowirusów, co określono poprzez wykrycie w surowicy dającej się zmierzyć ilości wirusowych przeciwciał Iub antygenu, i 2) w przypadku HTV, osobnicy z zakażeniami bezobjawowymi Iub z objawami AIDS określającymi takie infekcje, jak i) rozsiana histoplazmoza, ii) izosporiaza (isisporiasis), iii) kandydoza płuc i pęcherza w tym zapalenie płuc, iv) chłoniak nie-Hodgkina, Iub v) mięsak Kaposiego, i mają mniej niż sześćdziesiąt lat, Iub mają absolutną liczbę limfocytów CD4+ we krwi obwodowej poniżej 500/mm³. Leczenie , tych pacjentów polegałoby na utrzymaniu przez cały czas u pacjenta hamującego poziomu związku według wynalazku i byłoby kontynuowane aż do wystąpienia wtórnych objawów AIDS wskazujących na konieczność zmiany terapii.

Dokładniej, przykładem jednego z ludzkich retrowirusów jest ludzki wirus niedoboru odporności (HIV, znany także jako HTLV-III Iub LAV), który uznano za czynnik przyczynowy w ludzkim zespole niedoboru odporności (AIDS), aczkolwiek były też nieliczne opinie przeciwne, P.Duesber, Proc.Nat.Acad.Sci., USA, 86:755(1989). HIV zawiera proteazę retrowirusową, proteazę HIV-1, która rozszczepia złożone polipeptydy na funkcjonalne białka i dojrzałe cząstki wirusowe, E.P.Lillehoj i in., J.Virolgy, 62:3053(1988); C.Deubuck i in., Proc.Nat.Acad.Sci.,USA, 84:8903(1987). Enzym ten, proteaza HIV-I jest klasyfikowana jako, proteaza aspartylowa i wykazuje homologie do innych proteaz aspartylowych, takich jak renina; L.H. Pearl i in. Nature 329:351(1987); I.Katon i in., Nature 329:654 (1987). Hamowanie proteazy HIV-1 blokuje replikacje HIV i w ten sposób jest użyteczne w leczeniu AIDS, E.D.Clerg, J.Med.Chem., 29:1561(1986). Inhibitory proteazy HIV-1 są użyteczne w leczeniu osobników zakażonych HIV, którzy mająbezobjawowy Iub z objawami AIDS.

Pepstatyna A, ogólny inhibitor proteaz aspartylowych została ujawniona jako inhibitor proteazy HIV-1, Seelmeier i in., Proc.Nat.Acad.Sci.,USA, 85:6612(1986). Inne pochodne inhibitory zawierające izostery ze zredukowanym wiązaniem Iub statynę w pozycji dającej się odciąć, są także ujawnione, M.L. Moore i in., Biochem.Biophys. Res. Commun. 159:420(1989); S. Billich i in., J.Biol.Chem., 263:17905(1988); Sandoz, D.E. 3812-576-A.

Tak wiec związki według wynalazku są użyteczne w leczeniu chorób wywołanych przez retrowirusy takie jak ludzki zespół niedoboru odporności (AIDS).

Związki te są także użyteczne w leczeniu zwierząt zakażonych retrowirusem, takich jak koty zakażone wirusem kociej białaczki. Inne wirusy, które zakażają koty, obejmują np. koci wirus zapalenia otrzewnej, wirus callici, wirus wścieklizny, koci wirus niedoboru odporności, koci parwowirus (wirus panleukopenii) i koci zarazek chlamydia. Dokładne dawki, formy i sposoby podawania związków według wynalazku zwierzętom jest w stanie określić specjalista w dziedzinie, jak weterynarz.

Związki według niniejszego wynalazku wytwarza się sposobami opisanymi poniżej w schematach, przykładach przygotowawczych i przykładach Iub wytwarza się sposobami do nich analogicznymi, które są dobrze znane i łatwe do przeprowadzenia dla specjalistów w dziedzinie syntezy organicznej.

190 540

Schemat D

Schemat ten opisuje ogólną procedurę otrzymywania C-3α-rozgałęzionych 5,6-dihydropiranonów w wyniku katalizowanej przez chlorek glinu (AICI3) kondensacji z aldehydem 3-nitrobenzoesowym. I tak, w katalizowanej przez AICI3 reakcji związku o wzorze D-1, otrzymanego tak jak opisano poniżej w przykładach przygotowawczych (np. jeśli R1 oznacza fenetyl lub propyl; i R2 oznacza fenetyl lub propyl) z handlowo dostępnym aldehydem 3-nitrobenzoesowym (o wzorze D-2) powstają związki o wzorze D-3 (np. takie gdzie R1 oznacza fenetyl lub propyl; i R2 oznacza fenetyl lub propyl). W kolejnej reakcji z trialkiloglinem lub odczynnikami Grignarda w obecności kompleksu bromek miedziawy-siarczek dimetylu (CuBr-Mp2S) powstają związki o wzorze D-4 (np. takie gdzie R1 oznacza fenetyl lub propyl; R2 oznacza fenetyl Iub propyl; R3 oznacza etyl lub cyklopropyl). W wyniku wodorowania z przeniesieniem wodoru (transferowego) z mrówczanem amonu wobec Pd/C powstają związki o wzorze D-5 (np. takie gdzie R1 oznacza fenetyl lub propyl; R2 oznacza fenetyl lub propyl; R3 oznacza etyl lub cyklopropyl). W reakcji związku o wzorze D-5 z chlorkami sulfonowymi o wzorze D-7, w którym R4 jest zdefiniowane poniżej, i pirydyną w chlorku metylenu (CH2Cl2) powstają związki o wzorze D-6 (w których, np. R1 oznacza fenetyl lub propyl; R2 oznacza fenetyl lub propyl; R3 oznacza etyl lub cyklopropyl; R4 oznacza 4-cyjanofenyl, 1-metylo-imidazol-4-il, chinolin-8-yl, 2-pirydyl, lub 4-cyjano-2-pirydyl.

Schemat Q

Z handlowo dostępnego acetylooctanu metylu generowano dwuanion przez kolejne reakcje z wodorkiem sodu i n-butylolitem w tetrahydrofuranie w 0°C, a następnie poddano go reakcji z ketonem o wzorze Q-1 otrzymanym według Schematu S (wzór S-4). Uzyskany przejściowy hydroksyester ulega cyklizacji pod wpływem rozcieńczonego wodnego roztworu wodorotlenku, a następnie wodnego roztworu kwasu solnego do związku o wzorze Q-2. Związek o wzorze Q-2 poddano kondensacji z dostępnym handlowo aldehydem 3-nitrobenzoesowym w tetrahydrofuranie wobec trichlorku glinu jako katalizatora, a następnie przejściowy addukt benzylidenowy reakcji z trietyloglinem w obecności kompleksu bromek miedzi-siarczek dimetylu otrzymując związek o wzorze Q-3. Po przeprowadzeniu katalitycznego wodorowania transferowego z Pd/C i mrówczanem amonu w metanolu otrzymano związek Q-4. W reakcji tego związku z odpowiednim chlorkiem sulfonylu i pirydyną w dichlorometanie powstaje żądany związek o wzorze Q-5 (w którym, na przykład, R1 oznacza 5-cyjano-2-pirydyl lub 1-metylo-imidazol-4-il).

Schemat S

Dostępny handlowo kwas 4-pentenowy o wzorze S-1 sprzęgano z N,O-dimetylo-hydroksyloaminą przy użyciu chlorku bis(2-okso-3-oksazolidynylo)fosfiniowego otrzymując amid o wzorze S-2. Amid o wzorze S-2 poddano reakcji z bromkiem 3-butenylomagnezowym w tetrahydrofuranie otrzymując keton o wzorze S-3. Keton ten w reakcji z cynkiem metalicznym, chlorkiem miedzi i dijodometanem przechodzi w keton o wzorze S-4 (patrz również Q-1 na powyższym Schemacie Q).

Schemat T

Związek o wzorze T-2 (patrz również wzór D-1), [którego otrzymywanie z handlowo dostępnego acetylooctanu metylu i 1-fenylo-3-heksanonu(wzór T-1) opisano szczegółowo na schemacie D i w przykładzie przygotowawczym 17] poddano kondensacji z aldehydem 3-nitrobenzoesowym w tetrahydrofuranie stosując trichlorek glinu jako katalizator, a następnie przejściowy addukt benzylidenowy reakcji z t-butyloCu(CN)ZnI (odczynnikiem metaloorganicznym uzyskanym z metalicznego cynku, 2-jodo-2-metylo-propanu, cyjanku miedzi i chlorku litu) otrzymując związek o wzorze T-3. (Przygotowanie odczynnika metaloorganicznego jest opisane dalej w tekście odnoszącym się do przykładu przygotowawczego J, powyżej). W wyniku katalitycznego wodorowania transferowego z Pd/C i mrówczanem amonu w metanolu otrzymano związek o wzorze T-4. W reakcji związku o wzorze T-4 z odpowiednim chlorkiem sulfonylowym i pirydyną w dichlorometanie uzyskano żądany związek o wzorze T-5 (w którym, na przykład, R1 oznacza 5-cyjano-2-pirydyl lub 1-metyloimidazol-4-il).

Schemat U

Dostępny handlowo kwas 4-fluorohydrocynamonowy o wzorze U-1 poddano sprzęganiu z N,O-dimetylohydroksyloaminą za pomocą cyjanofosforanu dietylowego otrzymując amid

190 540 o wzorze U-2. W reakcji amidu z chlorkiem n-propylo-magnezowym powstaje keton o wzorze U-3. Kondensacja ketonu z dianionem wywodzącym się z acetylooctanu metylu, następnie hydroliza przejściowego estru i zamknięcie pierścienia prowadzi do otrzymania dihydropironu o wzorze U-4. W reakcji dihydropironu z aldehydem o wzorze B-2, otrzymanym według powyższego Schematu B, prowadzonej w obecności AICI3 powstaje związek benzylidenowy o wzorze U-5; jego reakcja z odczynnikami Grignarda lub trialkiloglinami w obecności kompleksu bromek miedzi siarczek dimetylu prowadzi do związków o wzorze U-6 (w których, przykładowo, R1 oznacza etyl, tertbutyl lub cyklopropyl). Grupę ochronną benzyloksykarbonylową (CBZ) usunięto za pomocą mrówczanu amonu i palladu na węglu uzyskując aminy o wzorze U-7 (w których, przykładowo, R1 oznacza etyl, tertbutyl lub cyklopropyl). Reakcja amin z chlorkami sulfonowymi i pirydyną w chlorku przykładowo, R1 oznacza etyl, tertbutyl lub cyklopropyl i R2 oznacza alkil, aryl lub heteroaryl).

Schemat V

Handlowo dostępny aldehyd 4-fluorobenzoesowy o wzorze V-1 kondensowano z acetonem w warunkach zasadowych otrzymując 1,5-bis-(^z^-^ill^Koi^of'c^r^llo)^^t^^it^^^1,4-dien-3-on o wzorze V-2. Dienon redukowano w reakcji z magnezem w metanolu do ketonu o wzorze V-3. Keton o wzorze V-3 przekształcono w produkt dihydropironowy o wzorze V-8 stosując metodykę chemiczną analogiczną do opisanej na schemacie U dla sekwencji reakcji od U-3 do U-8.

Schemat W

Dostępny handlowo kwas trans 2-pentenowy o wzorze W-1 przeprowadzono w odpowiedni chlorek kwasowy za pomocą chlorku oksalilu w chlorku metylenu otrzymując produkt o wzorze W-2. Pochodną litową amidu, łatwą do otrzymania w reakcji handlowego (S)-(+)-4-fenylo-oksazolidynonu z n-butylolitem w tetrahydrofuranie w -78°C, poddano reakcji z chlorkiem kwasowym o wzorze W-2 otrzymując nienasycony amid o wzorze W-4. Amid o wzorze W-4 dodano, w temperaturze -20°C, do roztworu zawierającego handlowo dostępny CuBr/(CH3)2S i chlorek 3-[bis(trimetylosililo)amino]fenylomagnezowy w tetrahydrofuranie i po obróbce z kwasem uzyskano związek o wzorze W-5 (Hruby i in., J.Org.Chem., 58(26): 7567 (1993)). W reakcji pochodnej aniliny o wzorze W-5 z bromkiem benzylu i węglanem sodu w mieszaninie woda/chlorek metylenu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną; lub węglanem potasu we wrzącym acetonitrylu powstaje związek o wzorze W-6. Poddanie amidu o wzorze W-6 działaniu TiClą, a następnie aminy jako zasady w takim rozpuszczalniku jak chlorek metylenu w temperaturze poniżej -20°C, korzystnie przy -78°C, a następnie przyłączenie 2-metoksy-2-metylo-1,3-dioksoliny o wzorze W-7 (otrzymanej według Santry'ego i in., J.Amer.Chem.Soc., 110(9) : 2910(1988)) prowadzi do powstania związku o wzorze W-8. Krótkie traktowanie związku o wzorze W-8 kwasem protonowym przekształca go w β-ketoamid o wzorze W-9, który po dalszej reakcji z TiGU, a następnie z aminąjako zasadą i z kolei z 4-heptanonem lub propylofenetyloketonem daje związek o wzorze W-10, w którym R1 oznacza, odpowiednio, n-propyl lub fenetyl. W reakcji związku o wzorze W-10 z wodorkiem sodu, lub korzystniej, z t-butanolanem potasu w eterze powstaje piron o wzorze W-11. Uwodornienie związku o wzorze W-11, np. wobec katalizatora Pd na węglu, prowadzi do związku o wzorze W-12. Na koniec, w reakcji związku o wzorze W-12 z chlorkiem sulfonylu o wzorze D-7, w którym R4 oznacza 5-tnlliiorometylo-2-pirydynyl, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorek metylenu, w obecności zasady organicznej, takiej jak pirydyna, otrzymuje się związek końcowy o wzorze W-13, w którym R1 oznacza n-propyl lub fenetyl (w przypadku gdy K1 oznacza fenetyl powstaje para diastereoizomerów).

Schemat X

Końcowy enancjomer (R) o wzorze X-13, w którym R1 oznacza n-propyl lub fenetyl otrzymano postępując według procedur przedstawionych na Schemacie W.

Schemat Y

Chlorek acetylu o wzorze Y-1 dodano do amidolitu o wzorze Y-2 (również X-3), który otrzymuje się łatwo w reakcji handlowego (R)-(-)-4-fenylooksazolidynonu z n-butylolitem w tetrahydrofuranie w -78°C, otrzymując produkt o wzorze Y-3. Związek o wzorze Y-3 zadano najpierw TiCl, w chlorku metylenu w temperaturze poniżej temperatury pokojowej, następnie dodano trzeciorzędową aminę jako zasadę i z kolei aldehyd o wzorze Y -4 (aldehyd o wzorze Y-4 otrzymuje się łatwo w reakcji dostępnego w handlu aldehydu 3-aminobenzoesowego z bromkiem benzylu

190 540 i węglanem potasu lub sodu w acetonitrylu albo w mieszaninie woda/chlorek metylenu) uzyskując związek o wzorze Y-5. Dodanie amidu o wzorze Y-5 do roztworu zawierającego handlowy CuBr/(CHj)2S i chlorek etylomagnezowy w tetrahydrofuranie w temperaturze 20°C prowadzi do powstania związku o wzorze Y-6. Alternatywnie, w reakcji dostępnego handlowo związku o wzorze Y-7 z chlorkiem oksalilu powstaje związek o wzorze Y-8. Związek o wzorze Y-8 dodano następnie do roztworu w THF związku o wzorze Y-2 (również X-3), który łatwo przygotowuje się w reakcji handlowego (R)-(-)-4-fpnylo-2-oksazolidynonu z n-butylolitem w tetrahydrofuranie w -78°C, otrzymując związek o wzorze Y-9. Redukcja związku o wzorze Y-9 żelazem metalicznym w mieszaninie alkohol/woda prowadzi do związku o wzorze Y-10.

Związek o wzorze Y-10 w reakcji z bromkiem benzylu i węglanem potasu lub sodu w acetonitrylu albo w mieszaninie woda/chlorek metylenu) przechodzi w związek o wzorze Y-5, który w opisany powyżej sposób przeprowadza się w związek o wzorze Y-6. Związek o wzorze Y-6 przekształca się w końcowy produkt w ten sam sposób jak przekształcano związek o wzorze W-6 w związek o wzorze W-13 (w którym R1 oznacza propyl lub fenetyl), co przedstawiono powyżej na Schemacie W.

Schemat Z

Syntezę (3S)-amidu o wzorze Z-6 przeprowadzono w ten sam sposób jak przedstawiony na powyższym Schemacie Y z tą różnicą, że do reakcji brano związek o wzorze Z-2 (również W-3). Związek o wzorze Z-6 przeprowadzano w finalny produkt tak jak to opisano na Schemacie Z dla przekształcenia związku o wzorze X-6 w związek o wzorze X-13 (w którym R1 oznacza propyl lub fenetyl).

Schemat AA

Otrzymywanie 3(S),6(S) diastereoizomerów AA-12 i AA-14: W wyniku przyłączenia nienasyconego amidu o wzorze AA-1 (również Y-5) do roztworu zawierającego handlowo dostępny CuBr/(CH3)2S i chlorek etylomagnezowy w THF w -20°C powstaje związek o wzorze AA-2 (ten sam co Y-6). Redukcja związku o wzorze AA-2 wodorkiem metalu (borowodorkiem sodu, wodorkiem litowo-glinowym) prowadzi do związku o wzorze AA-3. Utlenianie związku o wzorze o wzorze AA-3 (utlenianie Swerna) daje aldehyd o wzorze AA-4, który w reakcji z cyjankiem trimetylosililowym tworzy chronioną grupą trimetylosililową cyjanohydrynę o wzorze AA-5. Alternatywnie, związek o wzorze AA-2 w reakcji z trimetyloglinem, a następnie z N-metylo-O-metylohydroksyloaminą tworzy amid o wzorze AA-6, który poddany reakcji z wodorkiem litowo-glinowym przechodzi w aldehyd o wzorze AA-4. Trimetylosililocyjanohydrynę o wzorze AA-5 poddano reakcji z mocną zasadą (np. n-butylolitem), a następnie reakcji przyłączenia z chiralnym epoksydem o wzorze aA-7 (również BB-12; jego syntezę przedstawiono na schemacie BB) prowadzącej do powstania związku o wzorze AA-8. Związek ten rozpuszczono w chlorku metylenu i oziębiono do temperatury -78°C po czym dodano TiClą, a następnie trzeciorzędową aminę jako zasadę. Po dodaniu do takiego roztworu ortomrówcznu trimetylowego, a następnie dodatkowej ilości TiClą otrzymano związek o wzorze AA-9. Związek o wzorze AA-9 zadano zasadą, a następnie chlorkiem trimetylosililu; z kolei czynnikiem utleniającym (ozonem) a następnie kolejno fluorkiem terabutyloamoniowym i tert-butanolanem potasu Iub wodorkiem sodu w eterze otrzymując na koniec związek o wzorze AA-10. Wodorowanie związku AA-10 prowadzi do związku o wzorze AA-11. Na koniec, w wyniku reakcji związku o wzorze AA-11 z chlorkiem sulfonylu o wzorze D-7 ze schematu D, w którym R4 oznacza, przykładowo, 5-trifluorometylo-2-pirydynyl, w takim rozpuszczalniku organicznym jak chlorek metylenu, w obecności zasady organicznej, takiej jak pirydyna, otrzymano związek końcowy o wzorze AA-12.

Ponadto, dodanie związku o wzorze AA-1 do roztworu zawierającego handlowo dostępny CuBr/(CH3)2S i chlorek tert-butylomagnezowy w tetrahydrofuranie w temperaturze -20°C prowadzi do powstania związku o wzorze AA-13. Związek AA-13 przekształcono w produkt końcowy, związek o wzorze AA-14, stosując opisaną przy otrzymywaniu związku AA-12 metodykę syntezy chemicznej.

Schemat BB

Schemat BB opisuje asymetryczną syntezę epoksydów o wzorze BB-7 i BB-12. Alkilowanie 2-met;^lj^^;^-olu (BB-1) dostępnym handlowo bromkiem benzylu prowadzi do

190 540 alkoholu allilowego o wzorze BB-2 (patrz: Lipshutz B.H. i in., Synthesis 1992,191). Podczas katalitycznej epoksydacji Sharplessa z zastosowaniem handlowo dostępnego (+)-L-winianu dietylu powstaje epoksyalkohol o wzorze BB-8 (patrz: (a) Phenninger A., Synthesis 1986, 89; (b) Johnson R.A.,Sharpless K.B., w Catalytic Asymmetric Synthesis; Ojima I.,Ed.; VCH:New York,1993, Rozdział 4.1, 103). Alkilowanie związku o wzorze BB-8 bromkiem benzylu (patrz: Lipshutz B.H. i in., Synthesis 1992, 191) prowadzi do związku o wzorze BB-9. W reakcji związku o wzorze BB-9 z dostępnym handlowo bromkiem etylomagnezowym powstaje trzeciorzędowy alkohol o wzorze BB-10 (patrz: Hanson R.M., CHem.Rev. 1991, 91, 437). Po katalitycznym wodorowaniu związku o wzorze BB-10 powstaje diol o wzorze BB-11. Związek ten przekształca się do chiralnego epoksydu według standardowej metodologi (odnośnie dyskusji na temat przekształcania wicynalnych dioli w epoksydy, patrz: Mitsunobu O., w Comprehensive Organic Synthesis; Trost B.M. Ed.; Pergamon Press: Oxford, 1991; Tom. 6; rozdział 1.1,1).

W analogiczny sposób epoksyd o wzorze BB-7 można na koniec otrzymać z epoksyalkoholu o wzorze BB-3, który z kolei otrzymuje się w epoksydowaniu Sharplessa alkoholu allilowego BB-2 przy użyciu handlowo dostępnego (-)-D-winianu dietylu.

Alternatywnie, w reakcji epoksyalkoholu o wzorze BB-8 z dostępnym handlowo chlorkiem 4-toluenosulfonowym w standardowych warunkach otrzymuje się tosylan BB-13. W reakcji związku o wzorze BB-13 z bromkiem etylomagnezowym prowadzonej w warunkach zbliżonych do opisanych dla nukleofilowego otwierania arenosulfenowych pochodnych glicydolu (patrz: Klunder J.M., Onami T.,Sharpies K.B, J.Org.Chem. 1989, 54, 1295) otrzymuje się mieszaninę żądanego epoksydu o wzorze BB-12 i hydroksytosylanu o wzorze BB-14. Hydroksytosylan o wzorze BB-14 przekształca się łatwo pod wpływem K2CO3 w metanolu w epoksyd BB-12.,

Schemat CC

Otrzymywanie 3(S),6(R) diastereoizomerów CC-12 i CC-14: Diastereoizomery te otrzymuje się w sposób identyczny do opisanego na schemacie AA z tą różnicą, że do reakcji bierze się epoksyd o wzorze CC-7 (identyczny z BB-7).

Schemat DD

Otrzymywanie 3(R),6(S)diastereoizomerów DD-12 i DD-14: Diastereoizomery te otrzymuje się w sposób identyczny do opisanego na Schemacie AA z tą różnicą, że do reakcji bierze się epoksyd o wzorze DD-1 (identyczny z Z-5).

Schemat EE

Otrzymywanie 3(R),6(R)diastereoizomerów EE-12 i EE-14: Diastereoizomery te otrzy- muje się w sposób identyczny do opisanego na Schemacie DD z tą różnicą, że do reakcji bierze się epoksyd o wzorze EE-7 (identyczny z BB-7).

Schemat FF

Pochodną litową amidu o wzorze FF-2, łatwą do otrzymania w reakcji handlowego (S)-(+)-4-fenylooksazolidynonu z n-butylolitem w tetrahydrofuranie w -78°C, poddano reakcji z chlorkiem acetylu o wzorze FF-1 otrzymując amid o wzorze FF-3. Związek o wzorze FF-3 poddano reakcji z TiClą, a następnie z trialkiloaminą; z kolei w reakcji przyłączania dostępnego handlowo aldehydu trimetylooctowego otrzymano związek o wzorze fF-4. Amid o wzorze FF-4 dodano, w temperaturze -20°C, do roztworu zawierającego handlowo dostępny CuBrĄCHi^S i chlorek 3-bis(trimetylosililo)amino]fenylomagnezowy w tetrahydrofuranie i po obróbce z kwasem uzyskano związek o wzorze FF-5. W reakcji pochodnej aniliny o wzorze FF-5 z bromkiem benzylu i węglanem sodu w mieszaninie woda/chlorek metylenu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną; Iub węglanem potasu we wrzącym acetonitrylu powstaje związek o wzorze FF-6. Pochodną litową amidu o wzorze FF-7, łatwą do otrzymania w reakcji handlowego (S)-(-)-4-benzylo-2-oksa-zolidynonu z n-butylolitem w tetrahydrofuranie w -78°C, poddano reakcji z chlorkiem acetylu o wzorze FF-1 otrzymując amid o wzorze FF-8. Związek o wzorze FF-8 poddano reakcji z TiClą, a następnie z trialkiloaminą; z kolei w reakcji przyłączania dostępnego handlowo aldehydu trimetylooctowego otrzymano związek o wzorze FF-9. Amid o wzorze FF-9 dodano, w temperaturze -20°C, do roztworu zawierającego handlowo dostępny CuBr/(CH3)2S i chlorek 3-[bis (trimetylosililo)amino]fenylomagnezowy w tetrahydrofuranie z kwasem uzyskując związki o wzorach FF-10a i FF-10b. W reakcji pochodnej aniliny o wzorze FF-10b z bromkiem benzylu i węglanem sodu w mieszaninie woda/chlorek metylenu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną; Iub węglanem potasu we

190 540 wrzącym acetonitrylu powstaje związek o wzorze FF-11. W reakcji związku o wzorze FF-11 z TiCl4 w chlorku metylenu i późnieszym dodaniu trzeciorzędowej aminy jako zasady i na koniec przyłączeniu do 2-metylo-2-metoksy-1,3-dioksolanu otrzymano przejściowy dioksolan (patrz W-8 na Schemacie W), który w łagodnych warunkach kwasowych daje związek o wzorze FF-12. W reakcji związku o wzorze FF-12 z TiCE i późnieszym dodaniu trzeciorzędowej aminy jako zasady i na koniec przyłączeniu do 4-heptanonu lub 1-fenylo-3-hehsanonu powstaje produkt aldolowy o wzorze FF-13. W reakcji związku o wzorze FF-13 z wodorkiem sodu lub tertbutanolanem potasu w eterze powstaje związek o wzorze FF-14, który redukowany wodorem pod ciśnieniem atmosferycznym w obecności katalizatora palladu na węglu przechodzi w związek o wzorze FF-15. Na koniec, w reakcji związku o wzorze FF-15 z chlorkiem sulfonylu, o wzorze D-7 ze Schematu D, w którym R4 oznacza, przykładowo, 5-trifluorometylo-2-pirydynyl, w rozpuszczalniku organicznym takim jak chlorek metylenu, w obecności zasady organicznej jak pirydyna, powstaje związek końcowy o wzorze FF-16, w którym R1 oznacza, na przykład, propyl Iub fenetyl.

Schemat GG

Związek przejściowy o wzorze GG-6 i produkt końcowy o wzorze GG-16 otrzymano w sposób analogiczny do przedstawionego na schemacie FF z tą różnicą ,że jako pomocników chiralnych użyto (R)-(-)-4-fenylo-2-oksazolidynon oraz (R)-(+)-4-benzylo-2-oksazolidynon.

Schemat HH

Związek o wzorze HH-1 (W-6) otrzymano w sposób przedstawiony na schemacie W, a następnie dodając do roztworu związku HH-1 w tetrahydrofuranie w 0°C t-butanolan potasu przeprowadzono go w ester o wzorze HH-2, w którym R oznacza t-butyl. Związek o wzorze HH-2, w którym R oznacza t-butyl można również otrzymać z HH-1 w dwóch etapach. W pierwszym etapie ze związku o wzorze HH-1 odszczepia się grupę oksazolidynową działaniem wodorotlenku litu i nadtlenkiem wodoru w 0°C w tetrahydrofuranie i wodzie. Następnie, przejściowy kwas zadaje się t-butyloacetalem dimetyloformamidu we wrzącym benzenie uzyskując ester o wzorze HH-2 (R oznacza t-butyl). Ester o wzorze HH-2, w którym R oznacza metyl otrzymano przez ogrzewanie mieszaniny tetrachlorku tytanu i HH-1 w metanolu. Związek o wzorze HH-3 otrzymano w reakcji estru o wzorze HH-2 z diizopropyloamidolitem lub heksametylodisililiazydkiem sodowym prowadzącej do enolanu. Enolan reagując z mrówczanem etylu daje związek o wzorze HH-3. Poddając ten związek reakcji z chlorkiem tosylu w 1,2-dimetoksyetanie otrzymuje się związek o wzorze HH-4, który przeprowadzono w pochodną siarkową o wzorze HH-5 w reakcji z mieszaniną wodorku potasowego i tiofenolu w tetrahydrofuranie. Po odszczepieniu ze związku HH-5 protonu za pomocą t-butylolitu w tetrahydrofuranie w niskiej temperaturze i przyłączeniu epoksydu o wzorze HH-6 (BB-7), otrzymanego według Schematu BB wobec równoważnikowej ilości dietyloeteratu trifluorku boru otrzymano związek o wzorze HH-7. Ten związek przejściowy poddawano od razu cyklizacji do związku o wzorze HH-8 lub izolowano go i zadawano wodorkiem sodu w tetrahydrofuranie otrzymując związek o wzorze HH-8. Zawierającą siarkę grupę poddano hydrolizie stosując wodorotlenek sodu w acetonitrylu lub wodny roztwór chlorku miedzi uzyskując pochodną o wzorze HH-9. Następnie usunięto benzylowe grupy ochronne przez katalityczne wodorowanie z użyciem 10% palladu na węglu w octanie etylu. Otrzymaną aminę o wzorze HH-10 przeprowadzono w żądaną pochodną sulfonamidu o wzorze HH-11 w reakcji z chlorkiem 5-cyjanopirydyno-2-sulfonylu (otrzymanym metodą przedstawioną na Schemacie O) i pirydyną w dichlorometanie.

Schematy II-OO

Diastereoizomer związku o wzorze II-7 otrzymano według Schematu II stosując procedury analogiczne do opisanych przy otrzymywaniu produktu diastereoizomerycznego na schemacie HH. Podobnie, streoizomery o wzorach JJ-11, KK-7, LL-11, MM-7, NN-11 i 00-7 otrzymano, odpowiednio, według Schematów JJ, KK, LL, MM, NN i 00, stosując procedury analogiczne do przedstawionych na Schemacie HH.

Schemat PP związek o wzorze PP-4 (HH-8) także wytwarza się sposobem przedstawionym na schemacie Pp. Kwas o wzorze PP-2 otrzymano działając wodnym kwasem na ester t-butylowy o wzorze PP-1 (HH-5)(Schemat HH). Następnie związek o wzorze PP-2 zadano t-butylolitem w tetrahydrofuranie w niskiej temperaturze wytwarzając przejściowy dwu190 540 anion, który w reakcji z epoksydem o wzorze PP-3 (BB-7), otrzymanym tak jak przedstawiono na Schemacie BB, oraz równoważnikiem dietyloeteratu trifluorku boru tworzy związek o wzorze PP-4 (HH-8).

Schematy QQ-WW

Diastereoizomer związku o wzorze QQ-3 (II-4) otrzymano według Schematu QQ stosując procedury analogiczne do opisanych przy otrzymywaniu produktu diastereoizomerycznego na Schemacie PP. Podobnie, stereoizomery o wzorach RR-4 (jJ-8), SS-3 (KK-4), TT-4 (LL-8), UU-3 (MM-4), W-4 (NN-8) i WW-3 (00-4) otrzymano, odpowiednio, według schematów RR, SS, TT, UU, W i WW stosując procedury analogiczne do przedstawionych na schemacie PP.

Schemat XX

Związek o wzorze XX-6 (HH-9) również wytwarza się według Schematu XX. Związek o wzorze XX-1 (HH-2), otrzymany sposobem opisanym na Schemacie HH, ogrzewano (bez rozpuszczalnika) z dostępnym handlowo tris(dimetyloamino)-metanem, bis(dimetyloamino)-metoksymetanem lub t-butoksy-bis(dimetyloamino)metanem otrzymując związek przejściowy o wzorze XX-2. Do roztworu tego estru w tetrahydrofuranie w niskiej temperaturze dodano jeden równoważnik t-butylolitu celem wytworzenia przejściowego dwuanionu, a następnie do roztworu dodano epoksyd o wzorze XX-3 (BB-7), otrzymany zgodnie z opisem przedstawionym na Schemacie BB, oraz równoważnik dietyloeteratu trifluorku boru uzyskując związek o wzorze XX-4. Związek przejściowy o wzorze XX-4 poddawano od razu cyklizacji do przejściowego dihydropironu o wzorze XX-5 lub XX-4 izolowano i cyklizowano działając t-butanolanem potasu lub wodorkiem sodu w tetrahydrofuranie. Podobnie, związek przejściowy XX-5 hydrolizowano bezpośrednio do związku o wzorze XX-6 (HH-9), lub izolowano go i przeprowadzano w dihydropiron o wzorze XX-6 (HH-9) w reakcji z wodnym roztworem kwasu lub zasady.

Schematy YY-EEE

Diastereoizomer związku o wzorze YY-5 (II-5) otrzymano według Schematu YY stosując procedury analogiczne do opisanych przy otrzymywaniu produktu diastereoizomerycznego na Schemacie XX. Podobnie, stereoizomery o wzorach ZZ-6 (JJ-9), AAA-5 (KK-5), BBB-6 (LL-9), CCC-5 (MM-5), DDD-6 (NN-9) i EEE-5 (00-5) otrzymano według Schematów ZZ, AAA, BBB, CCC, DDD i EEE stosując procedury analogiczne do przedstawionych na Schemacie XX.

Schemat FFF

Diastereoizomery o wzorach FFF-5 i FFF-7 otrzymano również rozdzielając przejściowe związki diastereoizomeryczne. Mieszaninę diastereoizomerów o wzorze FFF-1 (W-11), otrzymaną tak jak to przedstawiono na schemacie W, rozdzielono na pojedyncze diastereoizomery o wzorze FFF-2 (diastereoizomer mniej polarny) i FFF-3 (diastereoizomer bardziej polarny) stosując preparatywną chiralną kolumnę HPLC. Grupę ochronną benzylową w związkach FFF-2 i FFF-3 usunięto następnie poprzez katalityczne wodorowanie wobec 10% palladu na węglu w octanie etylu otrzymując, odpowiednio, aminy o wzorach FFF-4 i FFF-6. Przejściowe aminy przeprowadzono następnie w żądane pochodne sulfonamidu o wzorach, odpowiednio, FFF-5 (HH-11) i FFF-7 (II-7) w reakcji z chlorkiem 5-cyjanopirydyno-2-sulfonylu (otrzymanym metodą przedstawioną na schemacie O) i pirydyną w dichlorometanie.

Schemat GGG

Chlorek kwasu m-nitrocynamonowego (otrzymany w reakcji dostępnego w handlu kwasu z chlorkiem oksalilu) o wzorze GGG-1 dodano do eterowego roztworu pochodnej litowej oksazolidynonu o wzorze GGG-2 (otrzymanej łatwo w reakcji handlowo dostępnego (R)-(+)-4-benzylo-2-oksazolidynonu z n-butylolitem) otrzymując związek o wzorze gGG-3. W związku o wzorze GGG-3 redukowano grupę nitrową do aminowej albo za pomocą SnCl2-2H2O w etanolu lub proszku żelaznego w mieszaninie etanol/woda zawierającej chlorek amonu otrzymując aminę o wzorze GGG-4. Związek o wzorze GGG-4 w reakcji z nadmiarem bromku benzylu w obecności węglanu potasu lub sodu w rozpuszczalniku obojętnym (również w układzie chlorek metylenu/woda) tworzy związek o wzorze GGG-5. Dodanie roztworu związku GGG-5 w THF do mieszaniny zawierającej odczynnik miedziowy otrzymany z bromku etylomagnezowego i kompleksu bromek miedzi/siarczek dimetylu w układzie THF/siarczek dimetylu prowadzi do powstania związku o wzorze GGG-6. Związek o wzorze GGG-6 zadano

190 540

T1CI4, następnie trzeciorzędową aminą, a następnie poddano reakcji przyłączenia z 2-metylo2-metoksy-l,3-dioksolanem o wzorze GGG-7 otrzymując związek o wzorze GGG-8. W reakcji związku o wzorze GGG-8 z kwasem nadchlorowym powstaje związek o wzorze GGG-9. Alternatywnie, związek o wzorze GGG-6 poddano reakcji z mocną zasadą taką jak diizopropyloamidolit w eterze poniżej temperatury pokojowej po czym dodano chlorek acetylu (również w eterze w temperaturze poniżej temperatury pokojowej) otrzymując związek o wzorze GGG-9. Związek o wzorze GGG-9 zadano TiCfi w chlorku metylenu, następnie dodano trzeciorzędową aminę, i całość poddano z kolei reakcji przyłączenia do 4-heptanonu lub 1-fenylo-3-heksanonu uzyskując związek o wzorze GGG-10. Związek o wzorze GGG-10 w reakcji z wodorkiem sodu lub t-butanolanem potasu w eterze otworzy związek o wzorze GGG-11. Związek ten poddano następnie wodorowaniu do związku o wzorze GGG-12. Związek o wzorze GGG-12 przeprowadzono wówczas w końcowy tytułowy związek w reakcji z chlorkiem sulfonylu o wzorze D-7 ze Schematu D, w którym R4 oznacza, przykładowo, 5-trifluorometylo-2-pirydynyl, w rozpuszczalniku organicznym takim jak chlorek metylenu, w obecności zasady organicznej jak pirydyna; otrzymano związek końcowy o wzorze GGG-13, w którym R1 oznacza np. n-propyl lub fenetyl.

Alternatywnie, dodanie związku o wzorze GGG-5 do roztworu zawierającego chlorek t-butylomagnezowy i kompleks bromek miedzi/siarczek dimetylu w mieszaninie THF/ siarczek dimetylu w temperaturze poniżej 0°C prowadzi do powstania mieszaniny związków o wzorach GGG-14a i GGG-14b. Oba te związki, GGG-14a i GGG-14b, przeprowadzono w produkty końcowe GGG-19 i GGG-20 stosując metodykę syntezy przedstawioną na Schemacie GGG przy otrzymywaniu związku C-3 etylowego o wzorze GGG-13.

Schemat HHH

Związki końcowe o wzorach HHH-13, HHH-19 i HHH-20 otrzymano w ten sam sposób jak związki końcowe, których syntezę przedstawiono na schemacie GGG.

Schemat III

Dostępny handlowo kwas o wzorze III-1 przeprowadzono w związek III-2 w reakcji z chlorkiem oksalilu. Chlorek kwasowy o wzorze III-2 kondensowano następnie z pochodną litową oksazolidynonu o wzorze III-3 (którą łatwo otrzymuje się w reakcji handlowo dostępnego (S)-(-)-4-benzylo-2-oksazolidynonu z n-butylolitem w eterze) uzyskując związek o wzorze III-4. Dodanie amidu o wzorze ΠΙ-4 do roztworu zawierającego handlowo dostępny kompleks bromek miedzi/siarczek dimetylu oraz chlorek 3-[bis(trimetylo-sililo)ionino]fenylomagnezowy w tetrahydrofuranie w temperaturze -20°C, prowadzi, po obróbce z kwasem, do otrzymania związków o wzorze III^5a i III-5b. Związki te rozdzielono metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym. Związek o wzorze III-5a w reakcji z bromkiem benzylu w acetonitrylu lub w mieszaninie chlorek metylenu/woda w obecności węglanu potasu lub sodu tworzy związek o wzorze III-6. Związek III-6 zadano TiCfi w chlorku metylenu, a następnie dodano trzeciorzędową aminę i 2-metylo-2-metoksy-l,3-dioksolan o wzorze III-7 otrzymując w rezultacie związek o wzorze HI-8. W reakcji związku o wzorze III-8 z kwasem nadchlorowym powstaje związek o wzorze III-9. Związek III-9 po zadaniu TiCfi w chlorku metylenu, następnie trzeciorzędowa aminą i reakcji z 4-heptanonem lub 1-fenylo-3-heksanonem przechodzi w związek o wzorze 111-10. W reakcji z wodorkiem sodu Iub t-butanolanem potasowym związek 111-10 przekształcono w związek o wzorze III-I 1. Związek III-11 poddano wodorowaniu do związku III-12. Na koniec, w wyniku reakcji związku o wzorze 111-12 z chlorkiem sulfonylu o wzorze D-7 ze Schematu D, w którym R4 oznacza, przykładowo, 5-trifluorometylo-2-pirydynyl, w takim rozpuszczalniku organicznym jak chlorek metylenu, w obecności zasady organicznej, takiej jak pirydyna, otrzymano związek końcowy o wzorze 111-13, w którym R1 oznacza np. propyl lub fenetyl.

W sposób analogiczny, wychodząc ze związku o wzorze III-5b, otrzymano również związek końcowy o wzorze 111-14.

Schemat JJJ

Związki końcowe o wzorach JJJ-13 i JJJ-14 otrzymano stosując metodologię przedstawioną na Schemacie III.

190 540

Schemat KKK

Związek o wzorze KKK-1 (taki sam jak JJJ-9) zadano TiClą w chlorku metylenu, a następnie dodano trzeciorzędową aminą. Do tak sporządzonego roztworu dodano dostępny handlowo aldehyd hydrocynamonowy otrzymując związek o wzorze KKK-2. Związek o wzorze KKK-2 poddano utlenianiu (np. układem Me2SO-SO3/pirydyna) do związku o wzorze KKK-3. Związek ten poddano reakcji z chlorkiem propylomagnezowym (gdzie R1 oznacza, np. fenyl) otrzymując związki o wzorze KKK-4a i KKK-4b. Stosunek zawartości KKK-4a do KKK-4b w produkcie był zmienny i zależał od specyficznych warunków reakcji. Alernatywnie, związki o wzorze KKK-4a i KKK-4b otrzymano również w reakcji przyłączenia bromku allilocynku lub allilosilanu, w obecności TiClą lub n- Bu4NF (patrz Taniguchi i in., Chemistry Letters 2135, 1992) do związku o wzorze KKK-3 i późniejsze wodorowanie produktu. W zależności od specyficznych warunków reakcji stosunek zawartości KKK-4a do KKK-4b był różny. Reakcja związku KKK-4 wodorkiem sodu lub t-butanolanem potasu prowadziła do powstania związku o wzorze KKK-5. Możliwy jest również taki przebieg reakcji, w którym po zadaniu związku KKK-3 bromkiem allilocynkowym, allilosilanem lub chlorkiem propylomagnezowym przejściowy alkoksyd metalu (metalem może być magnez, cynk lub tytan) będzie spontanicznie cyklizował do przejściowego związku nienasyconego, a po wodorowaniu przejdzie wprost w związek KKK-5 bez izolowania związku KKK-4a. Po uwodornieniu związku o wzorze KKK-5 otrzymano związek o wzorze KKK-6. Na koniec, w wyniku reakcji związku o wzorze KKK-6 z chlorkiem sulfonylu o wzorze D-7 ze Schematu D, w którym R4 oznacza, przykładowo, 5-trifluorometylo-2-pirydynyl, w takim rozpuszczalniku organicznym jak chlorek metylenu, w obecności zasady organicznej, takiej jak pirydyna, otrzymano związek końcowy o wzorze KKK-7a, w którym R1 i R2 oznaczają np. odpowiednio fenyl lub propyl.

Związek o wzorze KKK-4b przeprowadzono w produkt końcowy KKK-7b w sposób analogiczny do opisanego przekształcenia związku o wzorze KKK-4a do związku o wzorze KKK-7a.

Związki o wzorze KKK-14a i KKK-14b, w których R1 i R2 oznaczają, przykładowo, odpowiednio, metyl i fenetyl otrzymano wychodząc ze związku o wzorze KKK-8 (również III6)w sposób analogiczny do opisanego przekształcenia związku o wzorze KKK-1 do produktów końcowych o wzorze KKK-7a i KKK-7b.

Związki o wzorze KKK-15 i związek o wzorze KKK-19 (każdy z nich zawierał układ pomocnika 4-fenylo-2-oksazolidynonu) przeprowadzono, odpowiednio, w produkty końcowe KKK-7a i KKK-7b oraz w produkty końcowe KKK-14a i KKK-14b, w których R(i R2 oznaczają odpowiednio, np., metyl i fenetyl w sposób analogiczny do opisanego przekształcenia związku o wzorze KKK-1 i związku o wzorze KKK-8 (zawierających układ pomocnika 4-benzylo-2-oksazolidynonu), odpowiednio, do produktów końcowych o wzorach KKK-7a i KKKK-7b oraz związków końcowych KKK-14a i KKK-14b.

Schemat LLL

W reakcji związku o wzorze LLL-1 (takiego samego jak AA-1 jeśli R oznacza fenyl, i takiego samego jak GGG-5 jeśli R oznacza benzyl) dodanego, w temperaturze poniżej 0°C, do roztworu zawierającego dostępny handlowo kompleks bromek miedzi/siarczek dimetylu oraz chlorek t-butylomagnezowy w THF powstaje jako dominujący diastereoizomeryczny produkt związek o wzorze LLL-2.

Związek o wzorze LLL-2, w przypadku gdy R oznaczało grupę benzylową, zadano TiClą w chlorku metylenu poniżej 0°C, następnie dodano trzeciorzędową aminą i z kolei przeprowadzając przyłączenie do 2-metylo-2-metoksy-1,3-dioksolanu otrzymano związek o wzorze LLL-3. Związek o wzorze LLL-3 zadany kwasem protonowym przechodzi w związek o wzorze LLL-4. Związek o wzorze LLL-4 zadano TiCL w chlorku metylenu poniżej 0°C, następnie dodano aminę jako zasadę i z kolei przeprowadzając przyłączenie do 4-heptanonu Iub 1-fenylo-3-heksanonu otrzymano związek o wzorze LLL-5, w którym R1 oznacza, np., odpowiednio, n-propyl i fenetyl. W reakcji związku o wzorze LLL-5 z wodorkiem sodu lub t-butanolanem potasu w eterze powstaje piron o wzorze LLL-6. Wodorowanie związku o wzorze LLL-6, z użyciem np. palladu na węglu jako katalizatora, prowadzi do związku o wzorze LLL-7. Na koniec, w wyniku reakcji związku o wzorze LLL-7 z chlorkiem sulfonylu o wzorze D-7 ze Schematu D, w którym R4 oznacza, przykładowo, 5-trifluorometylo-2-pirydynyl, w takim

190 540 rozpuszczalniku organicznym jak chlorek metylenu, w obecności zasady organicznej, takiej jak pirydyna, otrzymano związek końcowy o wzorze LLL-8, w którym R1 oznacza np. propyl lub fenetyl. Związek o wzorze LLL-2, w przypadku gdy R oznaczało grupę fenylową, zadano TiCl4 w metanolu otrzymując związek o wzorze LLL-9. Związek o wzorze LLL-9 po dodaniu zasady powodującej hydrolizę przeprowadzono w związek o wzorze LLL-10. Kwas o wzorze LLL-10 zadano metylolitem w eterze przekształcając go w związek o wzorze LLL-11. Keton o wzorze LLL-11 zadano TiClą w chlorku metylenu poniżej 0°C, następnie dodano aminę jako zasadę i z kolei przeprowadzając przyłączenie do 4-heptanonu lub 1-fenylo-3-heksanonu otrzymano związek o wzorze LLL-12, w którym R1 oznacza, np., odpowiednio, n-propyl i fenetyl. Związek o wzorze LLL-12 zadano TiClą w chlorku metylenu poniżej 0°C, następnie dodano aminę jako zasadę, a następnie przeprowadzając przyłączenie do ortomrówczanu trimetylu otrzymano związek o wzorze LLL-13. Związek o wzorze LLL-13 poddano w rozpuszczalniku organicznym takim jak THF lub chlorek metylenu reakcji z chlorkiem trimetylosililu i zasady. Po usunięciu rozpuszczalnika z mieszaniny reakcyjnej powstający trzeciorzędowy alkohol utleniano wprost do laktonu LLL-6 [za pomocą, np.: katalizatora Ru/t-BuOH (patrz Murahashi i in., Chemistry Letters 2237, 1992); nadchloranu trytylu w chlorku metylenu (patrz Mu-kaiyama i in.,Chemistry Letters 1255, 1988); ozonu w chlorku metylenu (patrz Can.J.Chem. 49,2465,1971)] lub proces realizowano dwuetapowo przeprowadzając laktonizację przejściowego estru za pomocą wodorku sodu, t-butanolanu potasu lub n-BuąNF w eterze. Przekształcenie związku o wzorze LLL-6 w produkt finalny opisano powyżej.

Postępując według tej samej strategii związek o wzorze LLL-16 przeprowadzono w produkt końcowy o wzorze LLL-23, w którym R1 oznacza propyl lub fenetyl.

Schemat MMM

Mieszaninę diastereoizomeryczną obu związków o wzorach MMM-5 i MMM-7 rozdzielono również na poszczególne diastereoizomery. Alternatywnie, mieszaninę diastereoizomeryczną o wzorze MMM-1 (X-l l, gdzie R1 oznacza np. fenetyl), otrzymaną w sposób przedstawiony na schemacie X, rozdzielono chromatograficznie z użyciem chiralnej kolumny HPLC na poszczególne diastereoizomery o wzorach MMM-2 i MMM-3. Benzylową grupę ochronną usunięto ze związku MMM-2 (diastereoizomer mniej polarny) i ze związku MMM-3 (diastereoizomer bardziej polarny) przez katalityczne wodorowanie z zastosowaniem 10% palladu na węglu jako katalizatora w octanie etylu otrzymując aminy o wzorach odpowiednio MMM-4 i MMM-6. Przejściowe aminy przeprowadzono w żądane pochodne sulfonamidowe o wzorach MMM-5 i MMM-7 w reakcji z chlorkiem 5-trifluorometylo-2-pirydynylosulfonylu (otrzymanym metodą przedstawioną na Schemacie O) i pirydyną w chlorku metylenu.

Schemat NNN

Dostępną handlowo (1R,2S)-(-)-efedrynę o wzorze NNN-2 przeprowadzono w reakcji z trietyloaminą i chlorkiem kwasowym o wzorze NNN-1 (W-2), otrzymanym sposobem przedstawionym na Schemacie W, w amid o wzorze NNN-3. Roztwór powyższego amidu w eterze t-butylowo-metylowym zadano w temperaturze 0°C kolejno 1.1 równoważnikiem chlorku propylomagnezowego i 2.0 równoważnikami chlorku 3-[bis(trimetylosililo)amino]fenylomagnezowego; mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 3 godziny, przemyto ją roztworem chlorku amonu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie pozostałość mieszano z żelem krzemionkowym w chloroformie otrzymując związek o wzorze NNN-4. Alternatywnie, podczas przeróbki przemywanie powyższej mieszaniny reakcyjnej chlorkiem amonu można zastąpić przemywaniem 1N roztworem kwasu solnego wytwarzając związek o wzorze NNN-4. Ogrzewając mieszaninę związku o wzorze NNN-4 z 2.2 równoważnikami bromku benzylu 1 2.2 równoważnikami węglanu sodu w acetonitrylu aminę przeprowadzono w pochodną o wzorze NNN-5. Związek przejściowy o wzorze NNN-5 zadano następnie 2 równoważnikami diizopropyloamidolitu w tetrahydrofuranie wytwarzając enolan litowy, który „wyłapywany” w reakcji z chlorkiem acetylu przechodzi w β-ketoamid o wzorze NNN-6. Roztwór tego amidu w chlorku metylenu można poddać w niskiej temperaturze działaniu 1 równoważnika tetrachlorku tytanu i 1 równoważnika diizopropyloetyloaminy, a następnie w reakcji z 4-heptanonem wytworzyć związek o wzorze NNN-7. Amid o wzorze NNN-7 można przeprowadzić w dihydropiron o wzorze NNN-8 bądź działaniem wodorku sodu w tetrahydrofuranie lub w wodnym roztworze kwasu. Benzylową grupę ochronną usunięto przez katalityczne wodorowanie w octa190 540 nie etylu z zastosowaniem 10% palladu na węglu jako katalizatora. Otrzymaną aminę o wzorze NNN-9 przeprowadzono w żądaną pochodną sulfonamidową o wzorze NNN-10 (W-12) w reakcji z chlorkiem 5-tri-fluorometylopirydyno-2-sulfonylu (otrzymanym metodą przedstawioną na Schemacie O) i pirydyną w dichlorometanie.

Schemat OOO

Związek o wzorze 00)0-7 (NNN-8) można również otrzymać metodą przedstawioną na schemacie O. Amid o wzorze OOO-1 (NNN-5) zadany wodnym roztworem kwasu przechodzi w związek o wzorze 000-2. Ze związku o wzorze 000-2 pod wpływem katalitycznej ilości kwasu w metanolu tworzy się ester metylowy o wzorze 00)0-3. Zadanie estru metylowego o wzorze 000-3 diizopropyloamidolitem, a następnie chlorkiem trimetylosililu prowadzi do związku o wzorze 000-4. W reakcji tego związku przejściowego albo z 2-metoksy-2-metylo-1,3-dioksolanem i hydrolizie produktu albo w reakcji z chlorkiem acetylu powstaje p-ketoester o wzorze 000-5. Otrzymany β-ketoester przekształcono w związek o wzorze 0)00-6 albo w reakcji enolanu tytanowego (przygotowanego w reakcji β-ketoesteru z 1 równoważnikiem tetrachlorku tytanu i 1 równoważnikiem diizopropyloetyloaminy w chlorku metylenu w niskiej temperaturze) albo dwuanionu litowego (przygotowanego w reakcji β-ketoesteru z 2 równoważnikami diizopropyloamidolitu w tetrahydrofuranie w niskiej temperaturze) z 4-heptanonem. Dihydropiron o wzorze 000)-7 (NNN-8) powstaje ze związku o wzorze 000-6 albo w reakcji z wodorkiem sodu w tetrahydrofuranie albo w reakcji z wodnym roztworem zasady.

Schemat PPP

W wyniku redukcji dostępnego handlowo 4,4,4-trifluoromaślanu etylu o wzorze PPP-1 za pomocą odczynnika DiBAL-H i bezpośrednim alkilowaniu bromkiem lub chlorkiem 2-fenetylomagnezowym tworzy się alkohol o wzorze PPP-2. Utlenianie Swerna alkoholu prowadzi do ketonu o wzorze PPP-3. Keton przeprowadzono w dihydropiran o wzorze PPP-4 poprzez alkilowanie dwuanionem acetylooctanu metylu, hydrolizę produktu do kwasu i jego laktonizację z użyciem zasady.

Schemat QQQ

Katalizowana trichlorkiem glinu reakcja dihydropironu o wzorze QQQ-1 (PPP-4) (otrzymanym według Schematu PPP) z CBZ-blokowanym aldehydem 3-aminbbenzoesowym o wzorze QQQ-2 (który otrzymano w reakcji chloromrówczanu benzylu z dostępnym handlowo aldehydem Ś-aminobenzoesowym), a następnie reakcja produktu z trialkilowymi pochodnymi glinu lub odczynnikami Grignarda w obecności kompleksu bromek miedzi-siarczek dimetylu prowadzą do związków o wzorze QQQ-3. Poszczególne stereoizomery rozdzielono metodą HPLC z zastosowaniem chiralnej fazy stacjonarnej i otrzymano cztery możliwe stereoizomery o wzorach QQQ-4, QQQ-5, QQQ-6 i QQQ-7. Po przeprowadzeniu wodorowania transferowego każdego ze stereoizomerów stosując Pd/C i mrówczan amonu otrzymano aminy o wzorach QQQ-8, QQQ-9, QQQ-10 i QQQ-11. W reakcji amin z chlorkami sulfonylowymi o wzorze ogólnym QQQ-12 i pirydyną w chlorku metylenu powstają związki o wzorze ogólnym QQQ-13, QQQ-14, QQQ-15 i QQQ-16, w których R2 oznacza, na przykład, 5-cyjano-2-pirydynyl, 1-metylo-4-imidazolil lub 5-amino-2-pirydynyl.

Schemat RRR

Na Schemacie RRR przedstawiono procedurę otrzymywania związków o wzorach od RRR-11 do RRR-15. Piron RRR-A sprzęgano z CBZ-blokowanym aldehydem benzoesowym RRR-B w THF w obecności AICI3, a następnie otrzymany związek przejściowy poddano reakcji z RjMgX, gdzie X=Br lub Cl, w THF z dodatkiem CuBr Me2S otrzymując RRR-1. Po odblokowaniu otrzymanego związku przejściowego wobec 10% Pd/C w metanolu z dodatkiem mrówczanu amonu otrzymano RRR-2. Rozdział racemicznego związku RRR-1 na jego cztery enancjomery daje produkty od RRR-3 do RRR-6. Usunięcie grupy ochronnej w otrzymanych związkach przejściowych wobec 10% Pd/C w metanolu z dodatkiem mrówczanu amonu prowadzi do otrzymania wolnych amin od RRR-7 do RRR-10. W reakcji amin od RRR-7 do RRR-10 oraz RRR-2 z odpowiednim chlorkiem sulfonylowym powstają sulfonamidy, odpowiednio, od RRR-11 do RRR-14 oraz RRR-15.

Schemat SSS

Na Schemacie SSS przedstawiono procedurę otrzymywania związków o wzorach od SSS-7 do SSS-9. Piron SSS-A sprzęgano z CBZ-blokowanym aldehydem benzoesowym SSS-B

190 540 w THF w obecności AICI3, a następnie otrzymany związek przejściowy poddano reakcji z R]MgX, gdzie X=Br lub Cl, w THF z dodatkiem CuBr Me2S otrzymując SSS-1. Po odblokowaniu otrzymanego związku przejściowego wobec 10% Pd/C w metanolu z dodatkiem mrówczanu amonu otrzymano SSS-2. Rozdział racemicznego związku SSS-1 na jego dwa enancjomery daje produkty od SSS-3 do SSS-4. Usunięcie grupy ochronnej w otrzymanych związkach przejściowych wobec 10% Pd/C w metanolu z dodatkiem mrówczanu amonu prowadzi do otrzymania wolnych amin od SSS-5 do SSS-6. W reakcji aminy z odpowiednim chlorkiem sulfonylowym powstają sulfon-amidy od SSS-7 do SSS-9.

Schemat TTT

Na Schemacie TTT przedstawiono procedurę otrzymywania związków o wzorach TTT-6 i TTT-7. Piron TTT-A sprzęgano z CBZ-blokowanym aldehydem benzoesowym TTT-B w THF w obecności AICI3, a następnie otrzymany związek przejściowy poddano reakcji z RiMgX, gdzie X=Br lub Cl, w THF z dodatkiem CuBr Me2S otrzymując TTT-1. Rozdział racemicznego związku TTT-1 na jego dwa enancjomery daje produkty TTT-2 i TTT-3. Usunięcie grupy ochronnej w otrzymanych związkach przejściowych wobec 10% Pd/C w metanolu z dodatkiem mrówczanu amonu prowadzi do otrzymania wolnych amin TTT-4 i TTT-5. W reakcji aminy z odpowiednim chlorkiem sulfonylowym powstają sulfonamidy TTT-6 i TTT-7.

Schemat UUU

W reakcji pomiędzy dostępnym handlowo tiomocznikiem z handlowo dostępną 2-chloro-5-nitropirydyną o wzorze UUU-1 w gorącym etanolu powstaje związek typu izotiomocznika o wzorze UUU-2. Zadanie związku o wzorze UUU-2 wodnym roztworem węglanu sodu i wodorotlenku sodu prowadzi do związku typu tiolu o wzorze UUU-3. W wyniku utleniania związku o wzorze UUU-3 gazowym chlorem tworzy się związek typu chlorku sulfonylu o wzorze UUU-4. W reakcji związku o wzorze D-5 (np. związku o wzorze T-4, w którym R1 oznacza 2-fenyloetyl, R2 oznacza propyl, R3 oznacza t-butyl) w dichlorometanie z dwoma równoważnikami pirydyny, a następnie jednym równoważnikiem związku o wzorze UUU-4 powstaje związek typu sulfonamidu o wzorze UUU-5 (w którym R1 oznacza 2-fenyloetyl, R2 oznacza propyl, R3 oznacza t-butyl). Redukcja związku o wzorze UUU-5 za pomocą palladu na węglu i mrówczanu amonu prowadzi do powstania związku o wzorze UUU-6, tj. związku: 5-anυno-i\-|3-(1-[5,6-dil^ydro-4Tydroksy-2-okso-6-(2-fenyloetylo)-6-propylo-2H-prran-3-yk)--2,2-dinκFvk)propyk))fenyk)J-2-pirydyjlosulfonamidu (Wzór UUU-6: gdzie R1 oznacza 2-fenyloetyl, R2 oznacza propyl, R3 oznacza t-butyl).

Schemat VVV

Związek o wzorze VW-1 będący 2-merkapto-5-karbamoilopirydyną otrzymano według opublikowanej w literaturze procedury (J.Chem.Soc. 1948,1939-1945). Potraktowanie zawiesiny tego związku w rozcieńczonym kwasie solnym gazowym chlorem w temperaturze 0°C prowadzi do utworzenia chlorku sulfonylu o wzorze VW-2.

Schemat WWW

Aminy o wzorze ogólnym WWW-1 poddano reakcji z chloromrówczanem benzylu otrzymując CBZ pochodne o wzorze WWW-2. Poszczególne stereoizomery związków o wzorze WWW-2 rozdzielono ogólną metodą chiralnej chromatografii HPLC, po czym poprzez wodorowanie powrócono do wolnych amin WWW-3. Sulfonowanie amin w zwykły, znany osobom pracującym w dziedzinie, sposób prowadzi do stereochemicznie czystych związków końcowych o wzorze WWW-4.

Schemat XXX

Dihydropiron XXX-1, który otrzymano według procedur analogicznych do opisanych w przykładach przygotowawczych 17 i 84, poddano kondensacji z aldehydem m-nitrobenzoesowym w obecności trichlorku glinu otrzymując przejściową pochodną benzylidenową XXX-2. Redukcja sprzężonego wiązania podwójnego cyjanoborowodorkiem sodu, a następnie katalityczna redukcja grupy nitrowej prowadzą do powstania aminy o wzorze XXX-4, którą w reakcji z odpowiednim chlorkiem sulfonylu i pirydyną w dichlorometanie przeprowadzono w sulfonamid o wzorze XXX-5.

Schemat YYY

Dihydropirony o wzorze YYY-1, w których Ru R2 oznaczają propyl lub fenetyl, i które zsyntetyzowano według opisu podanego w przykładzie przygotowawczym 84, poddano kon190 540 densacji z aldehydem o wzorze B-2 w obecności trichlorku glinu otrzymując przejściową pochodną benzylidenową YYY-2. Przyłączanie chlorku t-butylomagnezowego do sprzężonego wiązania podwójnego w obecności kompleksu bromek miedzi-siarczek dimetylu prowadzi do związków o wzorze YYY-3. Usunięcie grupy ochronnej poprzez wodorowanie prowadzi do amin o wzorze YYY-4, które w reakcji z odpowiednim chlorkiem sulfonylu w dichlorometanie z dodatkiem pirydyny przeprowadzono w sulfonamidy o wzorze YYY-5. Zastosowane tu procedury są analogiczne do opisanych na schemacie D.

Schemat ZZZ

Polimeryczny aldehyd metaaminobenzoesowy blokowano przez ogrzewanie do wrzenia pod chłodnicą zwrotną z bromkiem benzylu i węglanem potasu w acetonitrylu otrzymując związek o wzorze ZZZ-2. Z 2-bromowinylotrimetylosilanu o wzorze ZZZ-3 w reakcji z t-butylolitem w temperaturze od -78°C do -20°C generowano anion winylowy. Tak wytworzony anion winylowy oziębiono do -78°C i po dodaniu dwupodstawionego (podwójnie chronionego) aldehydu metaaminobenzoesowego o wzorze ZZZ-2 otrzymano żądany alkohol allilowy o wzorze ZZZ-4. Alkohol ten łatwo, standardowymi metodami (np. CH3COCI, pirydyna, CH2CI2, 0°C) przeprowadza się w octan lub węglan o wzorze ZZZ-5. Substraty te uczestniczą w katalizowanych palladem reakcjach podstawienia allilowego jak to przedstawiono na Schematach aAaA-CCCC (C.G. Frost;J.Howarth;J.M.J.Williams, Tetrahedron: Asymetry (1992) 3:1089-1122).

Schemat AAAA

Sól sodowa acetylooctanu metylu o wzorze AAAA-1 wytworzona w reakcji acetylooctanu metylu z wodorkiem sodu w temperaturze 0°C w DMF Iub THF reaguje jako nukleofil w katalizowanej palladem reakcji podstawienia allilowego. Jeśli reakcja przebiega w obecności dimeru chlorku allilopalladowego o wzorze AAAA-3 jako dostarczyciela (źródła) palladu oraz chiralnego ligandu fosfinowego (P. von Mat t; A.Pfaltz, Angew.Chem.Int.Ed.Engl. (1993) 32:566-568) wówczas występuje kinetyczne zróżnicowanie („rozdział”) wyjściowego octanu Iub węglanu allilowego co prowadzi do syntezy wzbogaconego optycznie produktu allilowania o wzorze AAAA-4. Jeśli reakcja z nukleofilem przebiega wolno, wówczas octan powstający z tworzenia przejściowego związku pi-allilopalladowego izomeryzuje dwa możliwe dia-stereoizomeryczne kompleksy piallilowe tak, że ma miejsce stereoselektywna synteza allilowanego produktu (B.M. Trost; P.E.J.Strege, Am.Chem.Soc. (1977) 99: 1649). Ogrzewanie do wrzenia powstającego winylosilanu o wzorze AAAA-4 z kwasem p-toluenosulfonowym w acetonitrylu prowadzi do olefiny z usuniętą grupą sililową o wzorze AAAA-5. Produkt di-hydropiran o wzorze AAAA-7 powstaje przez wytwarzanie dwuanionu β-ketoestru w standardowych warunkach (J. R. Peterson; T. J.Winger/C.P.Miller, Syn. Comm. (1988) 18 (9): 949963, (NaH, n-butylolit, THF) i jego reakcje (wyłapywanie) z symetrycznym ketonem o wzorze AAAA (takim jak 4-heptanon). Po hydrolizie estru (0.1N NaOH/THF) i kwaśnej „obróbce” otrzymano produkt dihydropiran o wzorze AAAA-7. W standardowych warunkach reakcji wodorowania zachodzi redukcja olefiny i usunięcie grupy ochronnej z funkcji aminowej. W kolejnej reakcji amino związku z odpowiednim chlorkiem sulfonylowym o wzorze AAAA-8 (pirydyna, CH2CI2) otrzymano żądany sulfonamid o wzorze AAAA-9 - inhibitor proteazy.

Schemat BBBB

Alternatywnie, katalizowane palladem podstawienie allilowe można przeprowadzać z anionem soli sodowej żądanego dihydropironu (J. R. Peterson; T. J. Winger; C.P.Miller, Syn. Comm. (1988) (9) : 949-963) o wzorze BBBB-1 (dihydropiron, NaH, THF Iub DMF, 0°C) jako partnerem nukleofilowym. Ponownie, jeśli jako katalizator zastosuje się dimer chlorku allilopalladowego o wzorze BBBB-3 i chiralny ligand fosfinowy (P. von Mat t; A.Pfaltz, Angew. Chem. Int. Ed.Engl. (1993) 32:566-568) wówczas wystąpi kinetyczny rozdział prowadzący do syntezy optycznie czystego allilowanego dihydropiranu o wzorze BBBB-4; jeśli zaś reakcja z nukleofilem jest wolna w porównaniu do izomeryzacji dwóch możliwych diastereoizomerycznych kompleksów pillilowych przez octan generowany z powstawania przejściowego związku pi-allilopalladowego to zajdzie też stereoselektywna synteza allilowanego produktu. Następnie, po usunięciu grupy sililowej (p-TsOH, CH3CN), redukcji olefiny i usunięciu ochrony funkcji aminowej (H2/PCI/C) oraz po sulfonowaniu aminy (ArSO2Cl, pirydyna,

190 540

CH2CI) związkiem o wzorze BBBB-5 uzyskuje się żądany dihydropiron inhibitor proteazy o wzorze BBBB-6.

Schemat CCCC

W reakcji kwasu m-bis(benzylo)aminobenzoesowego o wzorze CCCC-1 z chlorkiem oksalilu powstaje chlorek kwasowy, który poddany rekcji z bis(trimetylosililo)acetylenem i AICI3 w chlorku metylenu tworzy keton propargilowy o wzorze CCCC-2. Po asymetrycznej redukcji ketonu chiralnym boranem (H.C.Brown; Beeraraghaven Ramachandran, P.Acc.Chem.Res. (1992) 25:16-24) takim jak chlorek DIP [(+) lub (-)-p-chlorodiizopinokamfeiloboran] (ang. 3-chlorodiisopinocampheylborane) i redukcji układu acetylenowego odczynnikiem REDAL otrzymano alkohol allilowy o wzorze CCCC-3, zasadniczo jako pojedynczy enancjomer. Ze związku tego otrzymano węglan o wzorze CCCC-4 (chloromrówczan metylu, pirydyna, CH2CI2, 0°C), który poddano katalizowanemu palladem podstawieniu allilowemu z żądanym dihydropironem o wzorze CCCC-5 jako nukleofilem uzyskując zasadniczo jeden enancjomer allilowanego dihydropironu o wzorze CCCC-6 (zachowanie konfiguracji) (T.Hayashi; T.Hagihara; M.Konishi; M.J.Kumada, Am.Chem.Soc. (1983)105:7768-7770). Produkt ten przeprowadzono w inhibitor proteazy o wzorze CCCC-7 sposobem przedstawionym poprzednio na Schemacie BBBB.

Schemat DDDD

Znane cykloalkilopiranony o wzorze DDDD-1 otrzymano przez acylowanie eteru trimetylosililowego enolu odpowiedniego ketonu cykloalkilowego dichlorkiem malonylu tak jak opisano w pracy R.Effenberger, T.Ziegler, K.-H.Schonwalder, T. Kesmarszky, B. Bauer; Chem.Ber.l 19:3394-3404 (1986). Katalityczne wodorowanie cykloalkilopiranonów o wzorze DDDD-1 wobec tlenku platyny (PtO2) w kwasie octowym prowadzi do cykloalkilodihydropiranonów o wzorze DDDD-2. Następnie w wyniku kondensacji związku o wzorze DDDD-2 z dostępnym handlowo aldehydem 3-nitrobenzoesowym katalizowanej chlorkiem glinu (AICI3) otrzymano związek przejściowy o wzorze DDDD-3. Kolejna reakcja związku przejściowego o wzorze DDDD-3 z trialkilowymi pochodnymi glinu w obecności kompleksu bromek miedzisiarczek dimetylu (CuBr-Me2S) lub odczynnikami cynkoorganicznymi przygotowanymi z cynku metalicznego, halogenku alkilowego i cyjanku miedziawego (CuCN) i chlorku litu (LiCl) prowadzi do otrzymania związków o wzorze DDDD-4 zawierających rozgałęziony podstawnik na atomie węgla C-3a. Katalityczne wodorowanie związków o wzorze DDDD-4 wobec Pd/C w etanolu (EtOH) prowadzi do pochodnych amin o wzorze DDDD-5. W reakcji związków o wzorze DDDD-5 z chlorkami sulfonylowymi o wzorze DDDD-6 i pirydyną w chlorku metylenu (CH2CI2) otrzymano związki o wzorze DDDD-7 (np. taki, w których n równa się 1,2 lub 3; R1 oznacza etyl lub t-butyl; R2 oznacza 4-cyjanofenyl lub 5-cyjano-2-pirydyl).

Procedury, według których otrzymano związki niniejszego wynalazku opisano również w Zgłoszeniu Międzynarodowym PCT/US93/10645, które wpłynęło 9 listopada 1993 (WO 94/11361, opublikowane 26 maja 1994), i Zgłoszeniu Międzynarodowym PCT/US94/00938, które wpłynęło 3 lutego 1994 (WO 94/18188, opublikowane 18 sierpnia 1994); oba zgłoszenia załączono tutaj jako odnośniki.

Dla osób biegłych w dziedzinie jest oczywiste, że związki według wynalazku mogą występować w szeregu form diastereoizomerycznych w zależności od konfiguracji na asymetrycznych atomach węgla. Wszystkie takie formy dia-stereoizomeryczne wchodzą w zakres niniejszego wynalazku.

Dihydropiranony według niniejszego wynalazku można również rozdzielić na indywidualne stereoizomery lub otrzymać jako indywidualne diastereoizomery. W otrzymanej parze diastereoizomerów węgiel C-3a może być homogenicznym centrum asymetrii, a węgiel C-6 może stanowić mieszaninę. Wszystkie takie formy enancjomeryczne i diastereoizomeryczne, oraz ich mieszaniny, wchodzą w zakres niniejszego wynalazku.

Związki według wynalazku przedstawione wzorem w zastrzeżeniu 1 mogą występować w szeregu form tautomerycznych, w tym w określonych formach enolowych. Dla związków niniejszego wynalazku będących 5,6-dihydro-4-hydroksy-piran-2-onami oczekuje się powszechnie występowania mieszaniny obu form enolowej i ketonowej.

190 540

Związki według niniejszego wynalazku mogą występować w postaci wolnej bądź jedna lub więcej z pozostałych (poprzednio nie blokowanych) reaktywnych grup jak karboksylowa, aminowa, hydroksylowa i inne może być chroniona.

Może być użyta dowolna, znana w dziedzinie, grupa ochronna.

Przykłady azotowych i tlenowych grup ochronnych omówione są w T.W. Grrene, Protecting Groups in Organie Synthesis, Wiley, New York, (1981); J.F.W. McOmie,ed. Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973); i J.Fuhrhop i G.Benzlin, Organie Synthesis, Yerlag Chemie (1983). Wśród azotowych grup ochronnych są grupy t-butoksykarbonylowa (BOC), benzyloksykarbonylowa, acetylowa, allilowa, ftalilowa, benzylowa, benzoilowa, trytylowa i tym podobne.

Niniejszy wynalazek dotyczy związków o wzorze przedstawionym w zastrzeżeniu 1 Iub ich farmacetycznie dopuszczalnych soli. Termin farmacetycznie dopuszczalne sole oznacza takie sole, które byłyby w sposób oczywisty dla zajmującego się wytwarzaniem leków farmaceutyka-chemika równoważne wyjściowemu związkowi w takich właściwościach jak sporządzanie formy farmaceutycznej, stabilność, akceptowanie przez pacjenta i biodostępność. Przykładami soli związków według wynalazku są sole, gdzie związek jest kwasem takie jak sole sodowe, potasowe, z lizyną, z argininą i wapniowe; sole gdzie związek jest zasadą (podstawniki R we wzorze zawierają element zasadowy) jak chlorowodorki.

Niniejszy wynalazek obejmuje również sole związków według wynalazku będące bissolami takimi jak sole bis-arginylowe, bis-lizynowe. bis-sodowe, bis-potasowe i biswapniowe; dotyczy to związków, które zawierają np. grupy sNH-SO2-, -SO3H, -CONH-, -OH i -COOH. Najkorzystniejszymi są sole bis-sodowe.

Związki według niniejszego wynalazku są przydatne w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), który prowadzi do nabytego zespołu, niedoboru odporności (AIDS) i chorób związanych. W tych wskazaniach związki można podawać doustnie, donosowo, przez skórę, podskórnie i pozajelitowe (w tym domięśniowo i dożylnie) w dawce od 0,1 mg do 100 mg/kg wagi ciała dziennie.

Sposób przeprowadzania związków według wynalazku w odpowiednie dozowane formy farmaceutyczne jest znany specjalistom w dziedzinie. Przykłady form użytkowych obejmują preparaty doustne, takie jak tabletki Iub kapsułki i preparaty pozajelitowe, takie jak roztwory jałowe.

Gdy związki według wynalazku podaje się doustnie, skuteczna ilość wynosi od około 0,1 mg do 100 mg na kg wagi ciała dziennie. Do podawania doustnego można przygotować dozowane formy stałe Iub ciekłe. Stałe kompozycje wytwarza się przez zmieszanie związków według wynalazku z konwencjonalnymi składnikami takimi jak talk, stearynian magnezu, fosforan diwapnia, glinokrzemian magnezu, siarczan wapnia, skrobia, laktoza, akacja, metyloceluloza Iub z funkcjonalnie podobnymi farmacetycznymi rozcieńczalnikami Iub nośnikami. Kapsułki wytwarza się przez zmieszanie związków według wynalazku z obojętnym farmaceutycznym rozcieńczalnikiem i umieszczenie mieszaniny w twardych kapsułkach żelatynowych o odpowiedniej wielkości. Miękkie kapsułki żelatynowe wytwarza się przez maszynowe kapsułkowanie zawiesiny Iub roztworu związków według wynalazku z dopuszczalnym obojętnym olejem, takim jak olej roślinny Iub jasna ciekła parafina.

Dopuszczalne farmaceutycznie formy soli dwusodowych związków niniejszego wynalazku obejmują: miękkie elastyczne kapsułki (SEC) zawierające zawiesinę soli; tabletki zawierające sól; ziarenka sacharozy powlekane solą do natryskiwania (spray); i wysuszone powłoczki z soli z polimerem rozpuszczalnym Iub nierozpuszczalnym w jelitach do natryskiwania (spray).

Korzystne jest, aby w formach farmaceutycznych związków według niniejszego wynalazku zawierających związki w postaci wolnego kwasu, związek występował w formie bezpostaciowej (niekrystalicznej). Przykładami takich form są: miękkie elastyczne kapsułki z roztworem wolnego kwasu; wysuszona matryca wolnego bezpostaciowego kwasu z polimerem rozpuszczalnym Iub nierozpuszczalnym w jelitach do natryskiwania (sprayowania); stała bezpostaciowa matryca wolnego kwasu w glikolu polietylenowym (PEG) Iub Gelucire 44/14 (Gattefosse, Saint Priest, France).

190 540

Syropy wytwarza się przez rozpuszczenie związków według wynalazku w ciekłym podłożu i dodanie cukru, aromatycznych środków smakowozapachowych i środków konserwujących. Eliksiry wytwarza się stosując podłoże wodnoalkoholowe takie jak etanol, odpowiednie środki słodzące, takie jak cukier Iub sacharyna i aromatyczny środek smakowozapachowy. Zawiesiny wytwarza się stosując wodny nośnik i środek zawieszający, taki jak akacja, tragakanta Iub metyloceluloza.

Gdy związki według wynalazku podaje się pozajelitowe można to przeprowadzić przez iniekcję Iub wlew dożylny. Skuteczną ilością jest ilość w zakresie od około 0,1 mg do 100 mg na kg wagi ciała dziennie. Roztwory do podawania pozajelitowego wytwarza się przez rozpuszczenie związków według wynalazku w wodnym podłożu i przesączenie wyjałowionego roztworu przed umieszczeniem go w odpowiedniej fiolce Iub ampułce, którą można zatopić. Zawiesiny do podawania pozajelitowego wytwarza się zasadniczo takim samym sposobem, z tą różnicą, że stosuje się jałowy nośnik, a związki według wynalazku wyjaławia się za pomocą tlenku etylenu Iub odpowiedniego gazu przed zawieszeniem go w nośniku.

Dokładny sposób podawania, dawkę, częstość podawania może łatwo określić specjalista, w zależności od wieku, wagi, ogólnego stanu pacjenta Iub innych klinicznych objawów specyficznych dla pacjenta, który ma być leczony. Pacjenci, którzy mogą być leczeni są to osobnicy, którzy: 1) są zarażeni jednym Iub więcej szczepami ludzkich retrowirusów, co określono poprzez wykrycie w surowicy dającej się zmierzyć ilości wirusowych przeciwciał Iub antygenu, i 2) w przypadku HIV, osobnicy z zakażeniami bezobjawowymi Iub z objawami AIDS określającymi takie infekcje, jak i) rozsiana histoplazmoza, ii) izoporiaza (isoporiasis), iii) kandydoza płuc i pęcherza w tym zapalenie płuc, iv) chłoniak nie-Hodkgina, Iub v) mięsak Kaposiego, i mają mniej niż sześćdziesiąt lat, Iub mają absolutną liczbę limfocytów CD4+ we krwi obwodowej poniżej 500/mm³. Leczenie tych pacjentów polegałoby na utrzymaniu przez cały czas u pacjenta hamującego poziomu związku według wynalazku i byłoby kontynuowane aż do wystąpienia wtórnych objawów AIDS wskazujących na konieczność zmiany terapii.

Użyteczność reprezentatywnych związków wynalazku demonstrowana jest w opisanych poniżej testach biologicznych:

Próba skriningowa na proteazę HIV oparta jest na znakowanym fluorescencyjnie substracie, który może być odszczepiony od nieznakowanego produktu odszczepienia, z użyciem specjalnych kuleczek pokrytych streptavidyną. Substrat biotynylowany jest na grupie aminowej terminalnej argininy i znakowany fluorescencyjnie izotiocyjanianem fluoresceiny (FITC) przy grupie karboksylowej terminalnej lizyny. Taką próbę stosuje się do wykrycia nowych niepeptydowych inhibitorów proteazy HIV-1. Substrat (20 ul roztworu 0,2 μΜ), próbkę (10 μΐ o żądanym stężeniu) i enzym (10 μl roztworu 0,1 μΜ) nanosi się na płytkę pandex z 96 dołkami. Próbę przeprowadza się w 0,1M octanie sodu jako buforze przy pH 5,5 w obecności 1,0M chlorku sodu i 0,05% NP-40 i inkubuje się w ciemności przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Dodaje się kuleczki polistyrenowe powleczone strepawidyną {40 μΐ, 0,1% (wag./obj.)} i płytkę inkubuje się w ciemności przez dalsze pół godziny. Znakowany produkt rozszczepienia oddziela się od nieprzereagowanego substratu przez filtrację i odczytuje się określające go dane w aparacie Idexx screen machinę. Dane analizuje się za pomocą odpowiednich algorytmów komputerowych, aby ocenić procentowe wartości hamowania.

Przy wyznaczaniu wartości Ki wykorzystuje się te same materiały i aparaturę jak w procentowych badaniach hamowania. Dla danego inhibitora sporządza się wychodząc z 2, 3 Iub 4 wyjściowych stężeń dwukrotne seryjne rozcieńczania uzyskując 24, 36 Iub 48 indywidualnych stężeń inhibitora. Rozcieńczania przeprowadza się za pomocą przyrządu BioMek robotics system. Do badania bierze się 10 μΐ 40 μΜ proteazy HIV-1, 10 μl inhibitora o różnym stężeniu i 20 ul, 200 μΜ substratu (całkowita objętość 40 μ^. Reakcje prowadzi się przez 90 minut w temperaturze pokojowej i przerywa dodając 40 μΐ kuleczek powleczonych awidyną i przerabia (patrz wyżej ) . Równolegle przeprowadza się eksperyment z inhibitorem o znanej wartości Ki, aby zweryfikować ważność wyników. Dane obrabia się z użyciem programu komputerowego przeprowadzającego analizę metodą najmniejszych kwadratów, aby wyznaczyć wartości Ki.

190 540

Procentowe wartości hamowania i/lub wartości K, dla reprezentatywnych związków niniejszego wynalazku wyznaczone w skriningowym badaniu proteazy HIV przedstawiono w tabeli I (poniżej).

W opisanym powyżej badaniu hamowania enzymu czułość wyznaczania wartości K jest częściowo ograniczona możliwością obniżania stężenia enzymu dla związków o dużym powinowactwie wiązania. Aby uniknąć cofania się dimeryzacji przy niskim stężeniu enzymu przygotowuje się podwójnie związany enzym, w którym dwa monomery połączone są kowalencyjnie poprzez odpowiednio rozciągnięte reszty amino-kwasowe. Stosując taki enzym poprawia się czułość określania stopnia hamowania ponieważ można już stosować znacznie niższe stężenia enzymu niż w przypadku użycia enzymu typu dzikiego.

Protokół wyznaczania wartości K, z podwójną (tandem) proteazą HIV:

Z uwagi na wyższą stabilność (brak cofania dimeryzacji) pojedynczego łańcucha enzymu proteazy HIV (podwójnej, „spętanej”), w której dwie monomeryczne jednostki zostały połączone metodą inżynieryjną poprzez rozciągnięty polipeptyd metoda wyznaczania wartości Kj inhibitorów pozwala na stosowanie bardzo niskich stężeń enzymu (0,2 nM) i wydłużenie czasu inkubacji (96 godzin) w temperaturze pokojowej co zwiększa dokładność wyznaczania wartości K dla bardzo silnych inhibitorów. Wyjściowe stężenia inhibitorów wyznacza się w oparciu o wstępne skriningowe wyniki hamowania enzymu, z których oszacowuje się oczekiwaną aktywność inhibitora. Następnie różne stężenia inhibitora sporządza się stosując aparaty Biomek 1000 (Beckman) i Quadra 96 (Tomtec). Substrat (biotynylowany w grupie aminowej terminalnej argininy i fluorescencyjnie znaczony na grupie karboksylowej końcowej lizyny), inhibitor i podwójny (tandem) enzym poddaje się reakcji w roztworze o pH 5,5 (stosując ten sam bufor jak w badaniu z natywnym dimerycznym enzymem) w ciemności przez 96 godzin. Reakcje przerywa się dodając kuleczki polistyrenowe powleczone streptavidyną. Znaczony produkt rozszczepienia oddziela się od nieprzereagowanego substratu przez filtrację. Resztkową fluorescencje oznacza się ilościowo w przyrządzie Idexx SM2000 (Idexx) i otrzymane dane analizuje się stosując program NLLSF.

Procentowe wartości hamowania i/lub wartości K dla reprezentatywnych związków niniejszego wynalazku wyznaczone w skriningowym badaniu proteazy HIV i/lub podwójnej (tandem) proteazy HIV przedstawiono w tabeli II (poniżej).

Szereg związków niniejszego wynalazku, jak N-[3-(1-[5,6-dihydro-4-hydroksy-2-okso-6-(2-fenetylo)-6-propylo-2H-piran-3-ylo]-2,2-dimetylopropylo)fenylo] -1 -metylo-1 H-imidazolo-4-sulfonamid testowano na znanych ludzkich liniach komórkowych, jak ludzkie linie T-komórkowe, np. MT4 i H9, które zakażono wirusem HIV-1hib; pewne z tych związków testowano dalej na monojądrowych komórkach krwi obwodowej (PBMC), które zakażono wirusem HIV-1jrcsf (wyodrębnionym klinicznie). Stwierdzono, że związki hamują replikację retrowirusów.

W całym dokumencie, jak również, w poniższych przykładach przygotowawczych oraz przykładach:

°c	oznacza stopnie Celsjusza
‘HNMR	oznacza widmo protonowego magnetycznego rezonansu jądrowego
13C NMR	oznacza widmo węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego
δ	oznacza przesunięcie chemiczne (w częściach na milion) względem TMS
AICI3	oznacza chlorek glinu
Anal.	oznacza dane analityczne
Bz	oznacza benzyl
CBZ	oznacza benzyloksykarbonyl
CDCI3	oznacza deuterowany chloroform
CD3OD	oznacza deuterowany metanol
CH2CI2 cm-1	oznacza chlorek metylenu
oznacza odwrotność centymetra
CuBr2	oznacza bromek miedziowy
DMSO	oznacza dimetylosulfotlenek
DMSOdó	oznacza deuterowany dimetylosulfotlenek
El MS	oznacza widmo masowe rejestrowane techniką zderzeń z elektronami (electron impact)

190 540

EtOAc	oznacza octan etylu
Et3Al	oznacza trietyloglin
FAB MS	oznacza widmo masowe rejestrowane techniką bombardowania szybkimi atomami
HCl	oznacza kwas chlorowodorowy
H2O	oznacza wodę
HOBT	oznacza wodzian 1-hydroksybenzotriazolu
HRMS	oznacza wysokorozdzielczą spektrometrię masową
KOH	oznacza wodorotlenek potasu
M	oznacza molowe (stężenie)
MeOH	oznacza metanol
Me3S	oznacza siarczek dimetylu
mg	oznacza miligram
MgSO4	oznacza siarczan magnezu
ml	oznacza mililitr
mmHg	oznacza milimetry słupa rtęci
T.t.	oznacza temperaturę topnienia
N	oznacza normalne (stężenie)
NaCl	oznacza chlorek sodu
NaOH	oznacza wodorotlenek sodu
NaH	oznacza wodorek sodu
NaHCO3	oznacza wodorowęglan sodu
No2CO3	oznacza węglan sodu
NO2SO4	oznacza siarczan sodu
NHąCl	oznacza chlorek amonu
Pd/C	oznacza pallad osadzony na węglu aktywnym
Rf	oznacza chromatograficzne przemieszczanie się względem frontu rozpuszczalnika
TFA	oznacza kwas trifluorooctowy THF oznacza tetrahydrofuran
TMS	oznacza tetrametylosilan.
Niniejszy	wynalazek ilustruje się następującymi przykładami przygotowawczymi

i przykładami:

Przykład Przygotowawczy 1.

5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenetylo-6-propylo-2H-piran-2-on (Wzór D-1: R1 oznacza fenetyl, R2 propyl). Patrz schemat D.

Do zawiesiny wodorku sodowego (567 mg, 60% dyspersja w oleju mineralnym) w THF (30 ml) dodaje się w temperaturze 0°C acetylooctan metylu (1,47 ml). Po 15 minutach wkropla się roztwór n-butylolitu (8,5 ml, 1,6 M roztwór w heksanie) i całość miesza w czasie 15 minut. Następnie jednorazowo strzykawką wprowadza się do mieszaniny reakcyjnej 1-fenylo-3-heksanon (2,0 g). Mieszanie kontynuuje się w czasie 1 godziny po czym mieszaninę wlewa do nasyconego roztworu chlorku amonowego. Po ekstrakcji octanem etylu ekstrakty suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany materiał rozpuszcza się w THF (25 ml) i dodaje 0,1 N roztwór wodorotlenku sodu (113 ml). Po trzygodzinnym mieszaniu mieszaninę ekstrahuje się jeden raz octanem etylu. Wartość pH warstwy wodnej doprowadza się za pomocą kwasu solnego, a następnie ekstrahuje CH2CI2 (3x25 ml), suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i oddestylowuje rozpuszczalnik otrzymując tytułowy związek w postaci osadu o barwie białej.

Dane fizykochemiczne:

*H NMR(300 MHz,CDCl₃), δ: 0,96, 1,21, 1,48, 1,72, 1,98, 2,73, 3,43, 7,15-7,32.

Analiza elementarna: znaleziono: C, 73,77; H, 7,96

Przykład Przygotowawczy 2.

4-Hydroksy-3 - [ 1-(3 -nitrofenylo)-propylo] -5,6-dihydro-6-fene1ylo-6-propylo-2H-piron-2-on (Wzór D-4: R1 oznacza fenetyl, R2 propyl, R3 etyl). Patrz schemat D.

Do roztworu tytułowego produktu z przykładu przygotowawczego 1 (Wzór D-1: R1 oznacza fenetyl, R2 propyl) (1 g) i aldehydu 3-nitrobenzoesowego (Wzór D-2) (581 mg)

190 540 w suchym THF w temperaturze 0°C dodaje się w jednej stałej porcji AICI3 (1,0 g). Po usunięciu łaźni roztwór o barwie żółtej pozostawia się do ogrzania i miesza w temperaturze pokojowej w czasie 2 godzin. Reakcje przerywa się dodając stały Na2C0^3-10H^9 (2,2 g) i całość miesza energicznie w czasie 5 minut. Mieszaninę sączy się przez warstwę Celitu z eterem i z przesączu całkowicie oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Przejściową pochodną benzylidenową o wzorze D-3 i CuBr-Me2S (237 mg) rozpuszcza się w suchym THF i w temperaturze pokojowej wkropla w czasie 5 minut roztwór Et3Al (4,23 ml; 1M roztwór w heksanie). Po zakończeniu reakcji (co określa się metodą chromatografii cienkowarstwowej, TLC) reakcje przerywa się dodając wodę i całość przenosi do rozdzielacza z eterem. Warstwę wodną ekstrahuje się eterem (3x15 ml) i połączone warstwy organiczne przemywa solanką, suszy (MgSOą), sączy i ndddestylnwuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej. Produkt oczyszcza się metodą „szybkiej” chromatografii (flash) na żelu krzemionkowym w mieszaninie heksany/octan etylu (3:1) otrzymując 1,1 g tytułowego produktu w postaci pianki o barwie jasnożółtej.

Dane fizykochemiczne:

Widmo Ή NMR komplikuje obecność didstereniznmerów.

*H NMR (300 MHz,CD3OD), δ: 0,93, 1,37, 1,74, 1,82-2,14, 2,29, 2,52-2,71,4,19, 6,987,24, 7,44, 7,72, 8,02, 8,26.

Przykład Przygotowawczy 3.

3s[1-(3-Aminofenylo)-propyln]4-hydroksy-5,6-dihydro-6-fenetylo-6spropylo-2H-piran-2-on (Wzór D-5: R1 oznacza fenetyl, R2 propyl, R3 etyl). Patrz schemat D.

Do roztworu tytułowego produktu z przykładu przygotowawczego 2 (Wzór D-4: R1 oznacza fenetyl, R2 oznacza propyl, R3 oznacza etyl) (350 mg) w metanolu dodaje się w temperaturze pokojowej 10% Pd/C (35 mg) oraz mrówczan amonowy (521 mg). Otrzymaną mieszaninę miesza się w czasie 2 godzin, a następnie sączy przez warstwę Celitu i przemywa CH2Cl2. Z przesączu oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość zadaje CH2CI2 (3x10 mL). Połączone roztwory organiczne sączy się i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 325 mg tytułowego związku w postaci pianki o barwie jasnożółtej.

Dane fizykochemiczne:

Widmo Ή NMR komplikuje obecność diastereoizomerów.

'H NMR(300 MHz,CDCl3), 8: 0,89, 1,40, 1,64-2,07, 2,20, 2,62, 3,94, 6,54, 6,72-7,25.

Związki o wzorze D-5, w których R1 oznacza propyl, R2 oznacza propyl i R3 oznacza etyl lub IIIrz.butyl otrzymuje się według analogicznych procedur.

Dane fizyczne związku o wzorze D-5, w którym R1 i R2 oznaczają propyl i R3 oznacza etyl są następujące:

Ή NMR, δ: 0,9, 1,3, 1,5-1,8, 2,0, 2,2, 2,5, 3,9, 4,5, 6,5, 6,8, 7,0.

TLC R-: 0,32 (10% octan etylu w chlorku metylenu).

Przykład 1.

4sCyjano-N-[3-[1-(4-hydroksy-2sokso-6-fenetyln-6-propylos5,6-dihydros2H-pirans3sylo)-propylo]-fenylo]-benzenosulfonamid (Wzór D-6: R1 i oznacza fenetyl, R2 oznacza propyl, R3 oznacza etyl, R4 oznacza 4scyjanofenyl). Patrz schemat D.

Do roztworu tytułowego produktu z przykładu przygotowawczego 3 (Wzór D-5: R1 oznacza fenetyl, R2 oznacza propyl, R3 oznacza etyl) (30 mg) i chlorku 4-cyjanobenzenosulfonylu o wzorze D-7, w którym R4 oznacza 4-cyjano-fenyl (16,1 mg) w chlorku metylenu (1 ml) w temperaturze pokojowej dodaje się pirydynę (13 μΐ) za pomocą strzykawki. Otrzymany roztwór miesza się w czasie 3 godzin, po którym wyjściowa amina zostaje zużyta. Mieszaninę poddaje się szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu 5% octanu etylu w chlorku metylenu i otrzymuje 21 mg tytułowego produktu w postaci pianki o barwie białej.

Dane fizykochemiczne:

Widmo ^rH NMR komplikuje obecność diastereoizomerów.

*H NMR(300 MHz,CDCl3), 8: 0,6-1,1, 1,2-2,2, 2,4-2,7, 3,86-4,01, 6,89-7,45, 7,66-7,92.

HR MS znaleziono : 559,2267.

190 540

Sposobem ogólnym, który przedstawia się w przykładzie 1, lecz podstawiając odpowiednie reagenty, wytwarza się następujący związek według niniejszego wynalazku:

Przykład 2.

N-[3-[UIrz.butylo-(4-hydroksy-2-okso-6-fenetylo-6-propylo-5,6-dihydro-2H-piran-3-ylo)me-tyIo]fenylo]-1-metylo-lH-imidazolilo-4-sulfonamid (wzór D-6: Rj oznacza fenetyl, R2 oznacza propyl, R3 oznacza Illrz.butyl, R4 oznacza 1-metyloimidazol-4-il). Patrz schemat D.

Przykład Przygotowawczy 4.

Ester fenylometylowy kwasu (3-benzaldehydo)-karbaminowogo.

W kolbie zaopatrzonej w rurkę do wprowadzania azotu umieszcza się wodorowęglan sodu (10,4 g) w 200 ml THF i 200 ml wody i kolejno dodaje aldehyd m-aminobenzoesowy (10,0 g) oraz chloromrówczan benzylu (13,6 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 40 minut. Po dodaniu eteru oddziela się warstwę organiczną i przemywają nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, suszy nad siarczanem sodu, sączy i po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymuje olej o barwie brązowej. Po chromatografii kolumnowej na 300 g żelu krzemionkowego otrzymuje się 16,3 g tytułowego związku w postaci oleju o barwie jasnożółtej. Próbkę analityczną krystalizuje się z mieszaniny octan etyluheksan.

Dane fizykochemiczne: Temperatura topnienia 100-104°C *H NMR (300 MHz,CDCl3), 5: 9,98, 7,91, 7,69, 7,59, 7,43-7,35, 6,83, 5,23 ppm.

13C NMR(CDCl3), 5: 191,8, 153,0, 138,6, 137,1, 135,6, 129,7, 128,6, 128,4, 128,3, 124,2, 119,1, 67,2 ppm.

IR (olej mineralny): 3269, 2954, 2925, 2868, 2855, 1729, 1682, 1597, 1560, 1465, 1455, 1326, 1294, 1237, 1229, 1170, 1155, 1048, 695 cm'1

Analiza elementarna, znaleziono: C, 70,74; H, 5,14; N, 5,33.

MS (El) m/e 255, 211,91.

MS wysokiej rozdzielczości, znaleziono: 255, 0900.

Przykład Przygotowawczy 5.

3-[2,2-dimetylo-1-(3-nitrofenylo)propylo--5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenetylo-6-propylopiran-2-on (wzór T-3). Patrz schemat T.

Do wysuszonej w płomieniu kolby zawierającej 977 mg aktywowanego cynku metalicznego w 1,0 ml bezwodnego tetrahydrofuranu w atmosferze argonu dodaje się 40 μΐ 1,2-dibromoetanu. Mieszaninę umieszcza się w temperaturze 40°C w łaźni ultradźwiękowej (Branson 2200) i poddaje działaniu ultradźwięków przy jednoczesnym mieszaniu. Po upływie 10 minut mieszaninę poddaje się działaniu 0,25 ml chlorotrimetylosilanu (1,0 molowy roztwór w tetrahydrofuranie). Po czasie 10 minut mieszaninę rozcieńcza się 4 ml tetrahydrofuranu i wkrapla do niej 1,5 ml 2-jodo-2-metylopropanu. Całość miesza się i poddaje działaniu ultradźwięków w temperaturze 45 °C w czasie dodatkowych 3 godzin, po czym oziębia do temperatury pokojowej bez mieszania. W oddzielnej kolbie 954 mg bezwodnego chlorku litowego ogrzewa się w temperaturze 110°C w łaźni olejowej pod zmniejszonym ciśnieniem w czasie 1 godziny. Kolbę z LiCl oziębia się do temperatury pokojowej, umieszcza w atmosferze argonu i dodaje do niej 1,01 g cyjanku miedziawego (I) i 10 ml tetrahydrofuranu. Całość miesza się w czasie 15 minut w temperaturze pokojowej, mieszaninę LiCl-CuCN oziębia się do tt^imper^^ti^iry -30°C i poprzez strzykawkę dodaje się cynkoorganiczną mieszaninę uzyskaną sposobem opisanym powyżej w pierwszej kolbie. Kolbę reakcyjną ogrzewa się od temperatury -30°C do 0°C, miesza w czasie 10 minut i następnie oziębia do temperatury -78°C. Sposób wytwarzania tego związku metaloorganicznego jest analogiczny do przedstawionego w literaturze dla otrzymywania odpowiednich reagentów (Org. Syn. 70: 195-203 (1991)).

W oddzielnej kolbie miesza się roztwór 1,56 g 6-fonotylo-6-propylo-dihydro-piran-2,4-dionu o wzorze T-2 (uzyskanego ze związku o wzorze T-1, sposobem opisanym w przykładzie przygotowawczym 1, powyżej) i 915 mg 3-nitrobenzaldehydu w 22 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i poddaje działaniu roztworu 1,60 g trójchlorku glinu w 14 ml tetrahydrofuranu. Po czasie 2 godzin, mieszaninę reakcyjną poddaje się działaniu 3,6 g dziesięciowodzianu węglanu sodowego, miesza w czasie 5 minut, rozcieńcza eterem dietylowym i dodaje siarczan magnezowy. Otrzymaną mieszaninę sączy się przez warstwę celitu i przemywa eterem dietylowym. Przesącze łączy się i oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się 9 ml bezwodnego tetrahydrofuranu w atmosferze argonu i poprzez

190 540 strzykawkę roztwór ten dodaje się do oziębionego do temperatury -78°C roztworu odczynnika metaloorganicznego uzyskanego sposobem opisanym powyżej. Po czasie 0,5 godziny mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury 0°C. Następnie utrzymuje się w czasie 0,5 godziny w temperaturze 0°C i mieszaninę reakcyjną wylewa do oziębionego wodnego roztworu chlorku amonowego. Wodną warstwę zakwasza się rozcieńczonym kwasem solnym. Mieszaninę poddaje działaniu octanu etylu, sączy przez warstwę celitu i przemywa octanem etylu. Organiczną warstwę oddziela się, zaś wodną trzykrotnie ekstrahuje dodatkowymi porcjami octanu etylu. Łączy się organiczne ekstrakty i przemywa wodnym roztworem tiosiarczanu sodowego i solanką, suszy nad siarczanem magnezowym i oddestylowuje z nich rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem.

Otrzymaną pozostałość oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując 30% do 50% octanu etylu w heksanie i uzyskuje 1,73 g związku tytułowego w postaci piany o barwie brunatnej.

Dane fizykochemiczne:

*H NMR δ 0,9, 1,1, 1,3, 1,6-2,0, 2,5-2,8, 4,3, 6,9-7,3, 7,8, 8,0, 8,50.

HRMS : 452, 2449 (FAB).

Przykład Przygotowawczy 6.

3-[1-(3-aminofenylo)-2,2-dimetylopropylo]-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenetylo-6-propylo-piran-2-on (wzór T-4). Patrz schemat T.

Do roztworu 1,72 g związku tytułowego z przykładu przygotowawczego 5 (wzór T-3) w 25 ml metanolu dodaje się 3,0 g mrówczanu amonowego i 400 mg 10% palladu na węglu.

Zawiesinę o barwie czarnej miesza się w atmosferze azotu w czasie 3 godzin, sączy przez warstwę celitu i przemywa metanolem. Przesączę łączy się i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość kilkakrotnie uciera się z porcjami chlorku metylenu i łączy przemycia organiczne, po czym oddestylowuje z nich rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym eluując 10% octanem etylu w chlorku metylenu i uzyskuje 1,48 g tytułowego związku w postaci piany o barwie białej.

Dane fizykochemiczne:

‘H NMR δ 0,7-0,9, 1,1, 1,3-2,6, 4,2, 6,55,6,9-7,3.

HRMS : 422, 2686 (FAB).

Przykład 3.

N-[3-(l-[5,6-dihydro-4-hyrroksy22-okso-6((2-fenetylo)-6-propylo-2H-pirain-3-ylo]-2,2-dimetvlopropylo)fcmylo]-1-metylo- 1H-imiyazolo-4-kulfonamiy (wzór T-5; R oznacza 1-mftyloimiyazol-4-il). Patrz schemat T.

Do roztworu zawierającego 1,48 g tytułowego związku z przykładu przygotowawczego 6 (wzór T-4) w 25 ml chlorku metylenu, w temperaturze 0°C dodaje się 0,57 ml pirydyny i następnie 632 mg chlorku 1-metyloimiyazolo-4lkulfonhlu. Po czasie 3 godzin mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury pokojowej i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się rozpuszczalnik. Pirydynę usuwa się za pomocą trzykrotnego azeotropowania z toluenem. Otrzymaną pozostałość oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym eluując 2% do 6% metanolu w chlorku metylenu i uzyskuje 1,7 g tytułowego związku w postaci ciała stałego o barwie białej.

Dane fizykochemiczne:

*H NMR 8 0,8-1,0, 0,97, 1,35, 1,6-2,0, 2,5-2,7, 3,6, 4,1, 6,9-7,5.

HRMS : 566, 2684.

Poniżej zestawia się poszczególne ktfrfoizomfrh tego związku:

N-[3-(1(S)-[5,6-dihhyro-4-hyyroksy-2-okko-6(R)-(2-ffnethlo)-6-propy-o-2H-praUl-3-hlo]12.2- dimetylopropylo)fenylo]-1-metylo-lH-imiyazolo-4-sulfonamiy (wzór KK-8; R4 oznacza

1-mftylo-1H-imiyazol-4-il). Patrz schemat KK.

Nl[34J(l<)-[5.6-yΠ^yyro-4lhyyrokkyl2-okk0l6(R)l(2--'enets'l--)-6-propylo-2II-piran-3-ylo]12.2- yirnethlopr0pγll-)fenylo]-]lmethlo-1II-imiya/.olo-4-sul-bnarniy (wzór LL-8; R4 oznacza 1lmftylo-1H-imiyazol-4-il). Patrz schemat LL.

190 540

N-[3-(1(S)-[5,6-dihydro-4-hydroksy-2-okso-6(S)-(2-fenetylo)-6-propylo-2H-piran-3-ylo]-2,2-dimetylopropylo)fenylo]-1-metylo-1H-imidazolo-4-sulfonamid (wzór MM-8; R4 oznacza 1im;tt^yo-11^Hiimiku^^to-^‘^'^il). Patrz schemat MM.

N-[3-(1(R)-[5,6-dihydro-4-hydroksy-2-okso-6(S)-(2-fenetylo)-6-propylo-2H-piran-3-ylo]-2,2-dimetylopropylo)fenylo]-1-metylo-1H-imidazoto-4-sulfonamid (wzór NN-8; R4 oznacza 1lmetylo-1H-Imidazol-4-il). Patrz schemat NN.

Przykład Przygotowawczy 7.

N-metoksy-N-metyloamid kwasu 3-(4-fluorofenylo)-propionowego (wzór U-2). Patrz schemat U.

Do oziębionego do temperatury 0°C, mieszanego roztworu kwasu 3-(4-fluorofenylo)propionowego o wzorze U-l, 3,2 g chlorowodorku (N,0)-dimetylohydroksyloaminy i 11,4 ml diizopropyloetyloaminy w 40 ml chlorku metylenu powoli dodaje się roztwór 5,0 ml cyjanofosforanu dietylu w 10 ml chlorku metylenu. Całość pozostawia się w czasie 18 godzin i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu, roztwór przemywa rozcieńczonym kwasem solnym, wodą, wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką i suszy nad siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje 6,94 g tytułowego związku.

Dane fizykochemiczne:

'H NMR δ 2,7, 2,9, 3,17, 3,61, 7,0, 7,2 ppm.

IR 1665, 1511, 1222, 1033,990 cm-.

TLC Rf 0,34 (5% octanu etylu w chlorku metylenu).

Przykład Przygotowawczy 8.

‘-(‘Rfluorofenyloj^-heksanon (wzór U-3). Patrz schemat U.

W czasie mieszania roztwór związku tytułowego z przykładu przygotowawczego 7 (wzór U-2) w 25 ml bezwodnego tetrahydrofuranu w atmosferze argonu, oziębia się do temperatury -15°C i dodaje do niego 17 ml 1 matowego roztwoni ctlloi^k^u propylomagnezowego w eterze. Otrzymane ciało stałe ogrzewa się do temperatury 0°C i utrzymuje w tej temperaturze w czasie 90 minut, po czym dodaje eter i oziębiony kwas solny. Wodna warstwę ekstrahuje się dodatkową porcją eteru, połączone warstwy organiczne przemywa solanką i suszy nad siarczanem magnezowym. Następnie rozpuszczalnik oddestylowuje się pod ciśnieniem atmosferycznym, a pozostałość oczyszcza za pomocą destylacji (około 160°C pod ciśnieniem 13 mm Hg) i uzyskuje 3,51 g tytułowego związku w postaci bezbarwnej cieczy.

Dane fizykochemiczne:

‘H NMR δ 0,89, 1,6, 2,36, 2,7, 2,9, 6,9, 7,1 ppm.

IR 2965, 1714, 1511, 1222 cm-.

Przykład Przygotowawczy 9.

5,6ldihydro-4-hydroksy-6-(2-(4-fluorofenyto)-etyto)-6-propyto-2H-piran-2-on (wzór U-4). Patrz schemat U.

Do oziębionej do temperatury 0°C, mieszanej zawiesiny wodorku sodowego (60% zawiesina w oleju mineralnym) w 30 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, w atmosferze argonu wkrapla się 2,3 ml acetooctanu metylu. Po czasie 5 minut dodaje się 13,5 ml butylolitu (1,6 molowy roztwór w heksanach), mieszaninę miesza w czasie dalszych 5 minut i dodaje roztwór 3,51 g tytułowego związku z przykładu przygotowawczego 8 (wzór U-3) w 4 ml tetrahydrofuranu. Całość miesza się w czasie 1 godziny i dodaje octan etylu i oziębiony rozcieńczony kwas solny. Wodną warstwę dwukrotnie ekstrahuje się dodatkowymi porcjami octanu etylu, połączone warstwy organiczne przemywa solanka i suszy nad siarczanem magnezowym. Pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się rozpuszczalnik i uzyskuje pośredni ester o następujących właściwościach:

TLC Rf 0,45 (50% octan etylu w heksanie).

Ester miesza się w 20 ml 1 molowego roztworu wodorotlenku sodowego, 80 ml wody i 40 ml metanolu w czasie 90 minut i następnie metanol oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Wodną warstwę dwukrotnie przemywa się eterem i warstwy eterowe odrzuca, zaś pozostałość zakwasza rozcieńczonym kwasem solnym. Otrzymany osad czterokrotnie ekstrahuje się chlorkiem metylenu, ekstrakt suszy nad siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie eter

190 540 heksan 1:1 i roztwór pozostawia do krystalizacji, po czym sączy, przemywa mieszaniną eteru i heksanu, suszy pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje 3,24 g tytułowego związku.

Dane fizykochemiczne:

‘H NMR δ 0,96, 1,4, 1,8, 2,0, 2,5, 2,7ę 7,0, 7,1 ppm.

IR 2962, 1655, 1604, 1510, 1221 cm^.

Temperatura topnienia 113-114,5°C.

Analiza elementarna: znaleziono - C, 68,85; H, 6,99.

MS : M+ 278.

Rf 0,44 (5% metanolu w chlorku metylenu).

Przykład Przygotowawczy 10.

3-(1-(3-bezzyloksykarbrnylr>ammrfezylr)-2,2-dimety-loerrpylo)-5,6-dihydrr>-4-hydeoksy-6-(2-(4-flurrrfenylo)-etylr)-6-errpylr-2H-eiran-2-rz (wzór U-6). Patrz schemat U.

Do mieszanego roztworu 3,06 g związku tytułowego z przykładu przygotowawczego 9 (wzór U-4) i 2,81 g związku tytułowego z powyższego przykładu przygotowawczego 4 w 30 ml bezwodnego ietrahydrofύrazu dodaje się roztwór 2,93 g AICI3 w 20 ml tetrahydrofuranu. Po czasie 2 godzin dodaje się 6,4 g dziesięciowodzianu węglanu sodowego i po czasie 5 minut mieszaninę sączy się przez warstwę celitu i przemywa eterem. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje benrylidenowy związek pośredni o wzorze U-5.

Do tego produktu w atmosferze argonu dodaje się 1,13 g kompleksu bromku miedziawego® z siarczkiem dimetylu w 30 ml tetrahydrofuranu, mieszaninę oziębia do temperatury 0°C i wkrapla 18,1 ml chlorku Illrz.butylomagnezowego (1,0 molowy roztwór w tetrahydrofurazie). Po czasie 10 minut do mieszaniny reakcyjnej dodaje się eter i oziębiony rozcieńczony kwas solny. Organiczną warstwę przemywa się solanką, suszy nad siarczanem magnezowym i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 30-35% octanem etylu w heksanie i uzyskuje 1,83 g tytułowego związku w postaci piany.

Dane fizykochemiczne:

'H NMR δ 0,87, 1,1, 1,3, 1,6-2,2, 2,5, 5,12, 6,8-7,6 ppm.

HRMS : 574,2955.

Rf 0,29 (35% octanu etylu w heksanie).

Przykład Przygotowawczy 11.

3-(1-(3-aminrfenylo)-2,2-dimetylopropylot)5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-(4-fluorofezylr)-etylot-6-psopylo-2H-piraz-2-oz (wzór U-7). Patrz schemat U.

Mieszaninę 1,83 g związku tytułowego z przykładu przygotowawczego 10 (wzór U-6), 2,0 g mrówczanu amonowego i 400 mg 10% palladu na węglu w 25 ml metanolu, w atmosferze argonu w czasie 90 minut miesza się i następnie sączy przez warstwę celitu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddaje szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 10% octanem etylu w chlorku metylenu i uzyskuje 1,24 g tytułowego związku w postaci piany o barwie białej.

Dane fizykochemiczne:

Rf 0,28 (10% octanu etylu w chlorku metylenu).

Związek o wzorze U-7, w którym R1 oznacza etyl uzyskuje się ze związku o wzorze U-4 sposobem analogicznym do stosowanego do wytwarzania związku o wzorze U-7, w którym R1 oznacza Illrz.butyl (przykłady przygotowawcze 10 i 11).

Przykład 4.

N-[3-(1-[4-hydroksy-5,6-dihydro-2-oksr-6-(2-(4-flurrofezylo)eiylo)-6-propylo-2H-piraz-3-ylr]-2,2-dimetylrproeylr)fenylo]-1-meiylo-1H-Smidarolo-4-sulfozamSd (wzór U-8; R1 oznacza Illrz.butyl, R2 oznacza 1-meiylrimidazol-4-il). Patrz schemat U.

Do oziębionego do temperatury 0°C, mieszanego roztworu 88 mg związku tytułowego z przykładu przygotowawczego 11 (wzór U-7) z 32 p.l pirydyny w 0,5 ml chlorku metylenu dodaje się 36 mg chlorku 1-meiyloimidazolr-4-sulfrnylu. Po czasie 90 minut mieszaninę reakcyjną poddaje się szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu 3-4% metanolu w chlorku metylenu i uzyskuje 112 mg tytułowego związku w postaci piany o barwie białej.

190 540

Dane fizykochemiczne:

*H NMR δ 0,8-1,0, 0,96, 1,3, 1,7, 2,35, 2,5, 3,6, 3,7, 6,8-7,5 ppm.

HRMS: 583,2525.

Rf 0,31 (5% metanol w chlorku metylenu).

Przykład 5.

N-[3-(1s[4shydroksy-5,6-dihydro-2-okso-6,6sdiprnpyl-2H-piran-3-ylo)prnpylo}fenylo]-5scyjanopirydyno-2-sulfonamid (wzór D-6, R1 oznacza propyl, R2 oznacza propyl, R3 oznacza etyl, R4 oznacza 5-cyjanopirydynyl-2). Patrz schemat D.

Powtarzając ogólny sposób sulfonylowania z przykładu 4, 67 mg aminy o wzorze D-5 (R oznacza propyl, R2 oznacza propyl, R3 oznacza etyl) z przykładu przygotowawczego 4 poddaje się reakcji z chlorkiem 5-cyjannpirydynn-2-sulfonylu o wzorze D-7 (R4 oznacza 5-cyjanopiryd^ynyl-2). Szybka chromatografia na żelu krzemionkowym z eluowaniem 10% octanem etylu w chlorku metylenu pozwala uzyskać 78 mg związku tytułowego jako bezpostaciowe ciało stałe.

Dane fizykochemiczne:

*H NMR 8 0,6-1,0, 1,2-1,8, 3,4, 3,5, 6,9-7,4, 8,0-8,2, 8,9 ppm.

HRMS: 498,2072.

Rf 0,38 (15% octan etylu w chlorku metylenu).

Przykład 6.

N-[3-{1-(4-hydroksy-5,6-dihydrn-2-okso-6-fenetylo-6-propylo-2H-pirdns3-ylo)propylo}fesnylo]-5-cyjanopiiydyno-2-sulfonamid (wzór D-6, R1 oznacza fenetyl, R2 oznacza propyl, R3 oznacza etyl, R4 oznacza 5scyjannpirydynyl-2). Patrz schemat D.

Powtarzając ogólny sposób sulfonylowania z przykładu 4, 79 mg aminy o wzorze D-5 (R1 oznacza fenetyl, R2 oznacza propyl, R3 oznacza etyl) z przykładu przygotowawczego 4, poddaje się reakcji z chlorkiem 5scyjanopirydyno-2-sulfonylu o wzorze D-7 (R4 oznacza 5-cyjanopirydynyl-2). Szybka chromatografia na żelu krzemionkowym z eluowaniem 10% octanem etylu w chlorku metylenu pozwala uzyskać 102 mg związku tytułowego jako bezpostaciowe ciało stałe.

Dane fizykochemiczne:

*H NMR δ 0,7-1,0, 1,2-2,6, 3,4, 3,5, 6,9-7,3, 7,9-8,2, 8,9 ppm.

HRMS: 560, 2231.

Rf 0,37 (15% octan etylu w chlorku metylenu).

Przykład Przygotowawczy 12.

2smprkaptns4-triflunrnmetylopirydyna.

Do 1,0 g 2schlnrns4-triflunrometylopirydyny (Lancaster Chemical Co.) dodaje się 10 ml absolutnego etanolu i 417 mg tiomocznika. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 4 godzin i dodaje 1,25 ml roztworu 7,44 g wodorotlenku potasowego w 20 ml wody. Roztwór ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie dodatkowej 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębia się i wylewa do 100 ml 0,1 normalnego roztworu wodorotlenku sodowego. Otrzymany roztwór trzykrotnie ekstrahuje się 100 ml chlorku metylenu, pozostałą warstwę wodną zakwasza się do pH 4 za pomocą lodowatego kwasu octowego. Wodny roztwór trzykrotnie ekstrahuje się 100 ml chlorku metylenu i organiczne warstwy suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym. Z przesączu całkowicie oddestylowuje się rozpuszczalnik i uzyskuje 501 mg krystalicznego ciała stałego o barwie żółtej.

Dane fizykochemiczne:

Znaleziono: C: 40,22, H: 2,33, N: 8,07, S: 17,59.

HRMS : 179,0019.

Przykład Przygotowawczy 13.

2-chlnrosulfnnylo-4-triflunrometylopirydynd.

Do 425 mg 2-merkaptn-4-triflunrometylnpirydyny z przykładu przygotowawczego 12 dodaje się 10 ml 1 normalnego kwasu solnego. Mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatuiy 0°C i w czasie 15 minut przepuszcza przez nią gazowy chlor. Mieszaninę reakcyjną sączy się, otrzymane ciało stałe dobrze przemywa wodą. Ciało stałe o barwie białej rozpuszcza się w chlorku metylenu, dwukrotnie przemywa nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i raz wodą. Po wysuszeniu organicznego roztworu nad bezwodnym siarczanem sodowym, sączy się i całkowicie oddestylowuje rozpuszczalnik uzyskując 300 mg 2schlorn-sulfonylo-4-SriflιloroIoetylopirydynę,

190 540 którą stosuje się Bezpośrednio Bez dalszego oczyszczania i przechowuje w temperaturze -78°C aż do zastosowania.

Przykład Przygotowawczy 14.

2-chlbrbsulfonylo-δ-trifluc>rc>metylbpπydyna.

Stosując 2-merkapto-5-trifluorometylopirydynę zamiast 2-merkapto-4-trifluorometylopirydyny w reakcji opisanej powyżej w przykładzie przygotowawczym 13 uzyskuje się 2-chlorosulfonylb-5-trifluorometylopirydynę w postaci Bezbarwnego oleju, który powoli krystalizuje.

Produkt ten stosuje się Bez dalszego oczyszczania i przechowuje w temperaturze -78°C aż do zastosowania.

Przykład Przygotowawczy 15.

Kwas 3-[ 1 -[δ,6-dihydro-4-hydroky--2-oks--6,--d--n-propylo-2H-praan33-ylo]propylo]eenylokarbaminowy (wzór SSS-1, R1 oznacza etyl, patrz Schemat SSS).

Do 7,2 g trójchlorku glinu w temperaturze -70°C w atmosferze azotu dodaje się 180 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w czasie 15 minut i dodaje 5,38 g związku o wzorze SSS-A, patrz schemat SSS, uzyskanego sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie przygotowawczym 17. Całość miesza się w czasie 15 minut i dodaje 6,88 g

3-aminbbenzylbksykarbonyloBenzaldehydu (wzór SSS-B, patrz Schemat SSS). Mieszaninę reakcyjną miesza się w czasie 15 minut w temperaturze 0°C i następnie w czasie 3 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury 0°C i przy silnym mieszaniu dodaje 35 g monowodzianu węglanu sodowego i 1,6 ml wody. Całość miesza się w temperaturze 0°C w czasie dodatkowych 15 minut, dodaje 120 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę sączy przez warstwę celitu. Sączek dobrze przemywa się tetrahydrofuranem i z roztworu tego tetrahydrofuran całkowicie oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując pianę o barwie bursztynowej. Pozostałość rozpuszcza się w 180 ml tetrahydrofuranu, roztwór oziębia do temperatury -5°C i dodaje 3,2 g CuBr Me2S. Całość miesza się w czasie 15 minut i wkrapla 65 ml 2 molowego roztworu chlorku etylomagnezowcgo w tetrahydrofuranie, przy czym temperaturę utrzymuje się nie wyżej niż 0°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się w czasie dodatkowych 15 minut i powoli dodaje 9 ml wody i następnie 45 ml 1 normalnego kwasu solnego. Dodawania te również przeprowadza się w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do 2 litrów eteru etylowego i 200 ml wody. Oddziela się warstwę wodną, zaś organiczną trzykrotnie ekstrahuje 10% wodnym roztworem węglanu amonowego i wodą. Organiczną warstwę suszy się nad bezwodnym siarczanem sodowym, sączy i całkowicie oddestylowuje z niej rozpuszczalnik uzyskując 10,2 g surowego produktu jako ciała bezpostaciowego w postaci piany. Tę surową substancję poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując 2% octan etylu w chlorku metylenu jako eluent i uzyskuje 4,74 g kwasu 3-[1-[5,6-dihydrb-4-hydroksy-2-oksb-6,6-di-n-prbpylo-2H-piran-3-ylo]propylo]fenylokarBammowego.

Przykład Przygotowawczy 16.

Kwas 3-[1 -[5,6-dihydro-4-hydroksy-2-okso-6ffenetydo-6-propylo)-2II-piran-3-ylloJpropylo]-fenylokarbaminowy (wzór RRR-1, R1 oznacza etyl, patrz schemat RRR).

Powtarzając sposób postępowania z przykładu przygotowawczego 15, stosując związek z przykładu przygotowawczego 17 uzyskuje się związek tytułowy.

Dane fizykochemiczne:

*H NMR (CD3OD): 5 6,9-7,5, 5,1,4,0, 1,4-2,7, 0,9.

TLC (żel krzemionkowy gF)

Rf = 0,28, 30% octan etylu w heksanie.

Przykład Przygotowawczy 17.

Przeprowadzenie chiralnego rozdziału kwasu 3-[1-[5,6-dihydro-4-hydroksy-2-oksb-6,6-di-n-prbpylb-2H-piran-3-ylo]propylo]fenylokarBaminbwego (wzór SSS-1, R1 oznacza etyl, patrz schemat SSS) w celu uzyskania dwóch izomerów kwasu 3(R lub S)-[1-[5,6-dihydro-4-hydrbksy-2-okso-6,6-di-n-propylb-2H-piran-3-ylo]prbpylo]fenylokarbammowego (wzory SSS-3 i SSS-4, R1 oznacza etyl, patrz schemat SSS).

Próbki tytułowego związku z przykładu przygotowawczego 15 nanosi się na kolumnę

2.1 x 25 cm Chiralcel OD i eluuje 20% izopropanolem w heksanie (objętościowoobjętościowe) z szybkością przepływu 10 ml/minutę. Substancja, która wydziela się w pobliżu

19.1 minut jest kwasem 3(R lub S)-[1-[δ,6-dihydrb-4-hydroksy-2-okso-6,6-di-n-propylb)-2H30

190 540

-piran-3-ylo]^^<^^^^o]fenylokarbammowym, (a)-⁵D +26° (metanol), (wzór SSS-3, patrz schemat RRR) (pik 1), zaś ta która eluuje się w pobliżu 37,7 minut jest kwasem 3 (R lub S)-[1-[5,6-dihydro-4-hydroksy-2-okso-f©)-di-n-propylo-2Il-piran-3-ylo]propylo]fenylokarbaminow'ym ((α^ο -27° (metanol), (wzór SSS-4, patrz schemat SSS) (pik 2). Z wycieków oddzielnie oddestylowuje się rozpuszczalnik za pomocą wyparki obrotowej (około 30 mm, temperatura łaźni nie wyższa niż 50°C) i uzyskuje bezpostaciowe ciała stałe o barwie białej.

Przykład Przygotowawczy 18.

3(R lub S)-[ 1 -(3-aminofenylo)propylo-4-hydroksy-5,6-dihydro-6,6-dipropylo-2H-pirond -2-on (wzór SSS-5, R1 oznacza etyl, patrz Schemat SSS).

Do 1,04 g kwasu 3(R lub S)-[1-[5,6-dihydro-4-hydroksy-2-okso-6,6-di-n-pr^opylo)-2H-piran-3-ylo]propylo]fenylokarbaminowego (wzór SSS-3, patrz schemat SSS) z przykładu przygotowawczego 17, związku identyfikowanego jako pik 1 z rozdziału chiralnego z przykładu przygotowawczego 17, dodaje się 20 ml metanolu i 1,29 g mrówczanu amonowego. Po zakończeniu rozpuszczania, dodaje się 275 mg 10% palladu osadzonego na węglu i całość miesza w temperaturze pokojowej w czasie 60 minut. Mieszaninę reakcyjną sączy się przez warstwę celitu i z metanolowego roztworu całkowicie oddestylowuje rozpuszczalnik w celu uzyskania surowego ciała stałego. Do otrzymanego ciała stałego dodaje się chlorek metylenu i wodę. Organiczną warstwę dwukrotnie przemywa się wodą i suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym. Roztwór w chlorku metylenu sączy się i całkowicie oddestylowuje rozpuszczalnik uzyskując 625 mg 3(R lub S^C-^-ćmnnofenyk^propyk^-Ghydroksy-.y^-dihydro-6,6-dipropylo-2H-piran-2-on jako bezpostaciową pianę.

Dane fizykochemiczne:

MS (El) : 331.

(a)o +38° (c = 0,3715, metanol).

Przykład Przygotowawczy 19.

3(R lub S)-[ 1 -(3-aminofenylo)propylo-4-hydroksy-5,6-dihydro-6,6-di-n-propylo-2H-piran-2-on (wzór SSS-6, R1 oznacza etyl, patrz Schemat SSS).

Do 825 mg 3(R lub S)-[1-(3-aminofenylo)propylo]-4-hydroksy-5,6-dihydro-6,6-dipropylo-IH-piran-I-onu (wzór SSS-4, patrz Schemat SSS) z przykładu przygotowawczego 17 związku identyfikowanego jako pik 2 z rozdziału chiralnego z przykładu przygotowawczego 17, dodaje się 20 ml metanolu i 1,02 g mrówczanu amonowego. Po zakończeniu rozpuszczania, dodaje się 210 mg 10% palladu osadzonego na węglu i całość miesza w temperaturze pokojowej w czasie 60 minut. Mieszaninę reakcyjną sączy się przez warstwę celitu i z metanolowego roztworu całkowicie oddestylowuje rozpuszczalnik. Do otrzymanego surowego ciała stałego dodaje się chlorek metylenu i wodę. Organiczną warstwę dwukrotnie przemywa się wodą i suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym. Roztwór w chlorku metylenu sączy się i całkowicie oddestylowuje rozpuszczalnik uzyskując 483 mg tytułowego związku jako bezpostaciową pianę.

Dane fizykochemiczne:

MS (El): 331.

(a-o -39° (c = 0,2580, metanol).

Przykład 7.

5-trifluon^met^;^l^^l^-[;3-[1-[4-hydroksy-2-okso-6,6-di-n-propylo-5,6-dihydro-2H-piran-3-ylo]propylo]fenylo]-2-pirydynosulfonamid (wzór SSS-9, R1 oznacza etyl, R2 oznacza 5-tri-fluorometylopirydynę, patrz schemat SSS).

Tytułowy związek z przykładu przygotowawczego 15 poddaje się odblokowaniu sposobem opisanym w przykładzie przygotowawczym 18 i uzyskuje związek o wzorze SSS-2. Do 132 mg związku o wzorze SSS-2 dodaje się 15 ml chlorku metylenu i 66 mikrolitrów pirydyny. Otrzymany roztwór oziębia się do temperatury -5°C i dodaje 98 mg 2-chloro-sulfonylOl5l -trifluorometylopirydyny (produkt z przykładu przygotowawczego 14). Całość miesza się w temperaturze 0°C w czasie 60 minut i roztwór nanosi się na kolumnę z żelem krzemionkowym i eluuje 10% octanem etylu w chlorku metylenu aż zbierze się frakcję z 5-trifluorometylo-N-[3-[l-[4-hydroksy-2-okso-6,6-di-n-propylo-5,6-dihydro-2H-piran-3-ylo]propylo]fenylo]-2-pirydynosullfbnomidu. Rf = 0,6 w 10% octanie etylu w chlorku metylenu. Z organicznego roztworu całkowicie

190 540 oddestylowuje się rozpuszczalnik i uzyskuje 177 mg 5-trifluorometylo-N-[3-[1-[4-hydroksy-2-okso-6,6-di-n-propylo-5,6-dihydro-2H-pir£nl-3-ylo]propylo-fenylo]-2-pirydynosulfonamid.

Dane fizykochemiczne:

MS (El) : 540, 497, 411, 401, 383, 342, 331, 197, 174, 146, 133.

HRMS : 540,1938.

Rf = 0,6 w 10% octanie etylu w chlorku metylenu.

*H NMR (MeCOD); δ 8,91, 8,21-8,19, 7,12, 6,98-6,96, 6,86-6,83, 3,85-3,79, 2,46, 2,10-1,98,

1,84-1,75, 1,58-1,47, 1,27-1,15, 0,82-0,72 ppm.

Przykład 8.

--trifluorometylo-N-[3-(R lub S)-[1-[4-hydroksy-2-okso-6,6-di-n-propylo-5,6-dihydro-2H-piran-3-ylo]propylo]fenylo]-2-pirydynosulfonamid (wzór SSS-7, R1 oznacza etyl, R2 oznacza 5-trifluorometylopirydynę, patrz schemat SSS).

Do 66 mg tytułowego związku z przykładu przygotowawczego 18 (wzór SSS-5, schemat SSS) dodaje się 8 ml chlorku metylenu i 33 mikrolitry pirydyny. Otrzymany roztwór oziębia się do temperatury -5°C i dodaje 49 mg 2-chlorosulfonylo-5-trifluorometylopirydyny (produkt z przykładu przygotowawczego 14). Całość miesza się w temperaturze 0°C w czasie 60 minut i roztwór nanosi się na kolumnę z żelem krzemionkowym i eluuje 10% octanem etylu w chlorku metylenu aż zbierze się frakcję z 5-trifluorometylo N-[3-(R lub S) [1-[4-hydroksy-2-okso-6, 6-di-n-propylo-5,6-dihydro-2H-piran-3-ylo-propylo]fenylo]-2-pirydynosulfonamidu. Rf = 0,6 w 10% octanie etylu w chlorku metylenu. Z organicznego roztworu całkowicie oddestylowuje się rozpuszczalnik i uzyskuje 69 mg związku tytułowego.

Dane fizykochemiczne:

MS (El) : 540, 497, 411, 401, 383, 342, 331, 197, 174, 146, 133.

Rf = 0,6 w 10% octanie etylu w chlorku metylenu.

*H NMR (^e<^!D) ; δ 8,91, 8,21-8,19, 7,12, 6,98-6,96, 6,86-6,83, 3,85-3,79, 2,46, 2,10-1,98,

1,84-1,75, 1,58-1,47, 1,27-1,15,0,82-0,72 ppm.

Przykład 9.

--trifluorometylo-N-[3-(R lub S)-[ 1 -[4-hydroksy-2-okso-6,6-di-n-propylo-5,6-dihydro-2H-piran-3-ylo]propylo]fenylo]-2-pirydynosulfonamid (wzór SSS-8, R1 oznacza etyl, R2 oznacza 5-trifluorometylopirydynę, patrz schemat SSS).

Powtarzając sposób postępowania z przykładu 8 lecz podstawiając produkt z przykładu przygotowawczego 19 (wzór SSS-6) uzyskuje się --trifluorometylo-N-[3-(R lub S)-[1-[4-hydroksy-2-okso-6,6-di-n-propylo-5,6-dihydro-2H-piran-3-ylo]propylo]fenylo]-2-pirydynosulfonamid jako bezpostaciową pianę.

Dane fizykochemiczne:

MS (El) : 540, 497,411,401,383,342, 331, 197, 174, 146, 133.

Rf = 0,6 w 10% octanie etylu w chlorku metylenu.

‘H NMR (MeOD) ; δ 8,91, 8,21-8,19, 7,12, 6,98-6,96, 6,86-6,83, 3,85-3,79, 2,46, 2,10-1,98,

1,84-1,75, 1,58-1,47, 1,27-1,15,0,82-0,72 ppm.

Przykład Przygotowawczy 20.

Ester fenylometylowy kwasu N-[3-[1-[5,6-dihydro-4-hydroksy-2-okso-6-(2-fenetylo)-6-n-propylo-2H-piran-3-ylo]-2,2-dimetylopropylo]fenylokarbaminowogo (wzór RRR-1, R‘ oznacza Illrz.butyl, patrz schemat RRR).

Do 4,8 g trójchlorku glinu w temperaturze -70°C w atmosferze azotu dodaje się 120 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w czasie 15 minut i dodaje 4,68 g związku o wzorze RRR-A, uzyskanego sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie przygotowawczym 1. Całość miesza się w czasie 15 minut i dodaje 4,59 g 3-aminobenzyloksykarbonylobenzaldehydu (wzór RRR-B). Mieszaninę reakcyjną miesza się w czasie 15 minut w temperaturze 0°C i następnie w czasie 3 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury 0°C i przy silnym mieszaniu dodaje 26 g monowodzianu węglanu sodowego (0,21 mola) i 1,08 ml wody. Całość miesza się w temperaturze 0°C w czasie dodatkowych 15 minut, dodaje 120 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę sączy przez warstwę celitu. Sączek dobrze przemywa się tetrahydrofuranem i z roztworu tego tetrahydrofuran całkowicie oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując pianę o barwie bursztynowej. Pozostałość rozpuszcza się w 120 ml tetrahydrofuranu, roztwór oziębia do temperatury

190 540

-5°C i dodaje 2,1 g CuBr.Me2S. Całość miesza się w czasie 15 minut i wkrapla 65 ml 1 molowego roztworu chlorku IΠrz.butylomagnfzowego w tetrahhyro-urame, przy czym temperaturę utrzymuje się nie wyżej niż 0°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się w czasie dodatkowych 15 minut i powoli dodaje 6 ml wody i następnie 30 ml 1 normalnego kwasu solnego. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do 1,3 litra eteru etylowego. Oddziela się warstwę wodną, zaś organiczną trzykrotnie ekstrahuje 10% wodnym roztworem węglanu amonowego i wodą. Organiczną warstwę suszy się nad bezwodnym siarczanem sodowym, sączy i całkowicie oddestylowaje z niej rozpuszczalnik uzyskując bezpostaciową pianę. Ten surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując 30% octan etylu w heksanie jako eluent i uzyskuje 6,15 g związku tytułowego.

Przykład Przygotowawczy 21.

Przeprowadzenie chiralnego rozdziału estru fenyloetylowego kwasu N-[3-[1-[4-hhyrokshl5,6-yihhyro-2lOkso-6l(fenftylo)-6-propylo-2H-piran-3-ylo)propylo]ffnhlokarbaminowfgo (wzór WwW-2, R1 oznacza fenetyl, R2 oznacza propyl, R3 oznacza etyl). Patrz schemat WWW i RRR.

Cztery izomery produktu z przykładu przygotowawczego 16 (wzór RRR-1; R‘ oznacza etyl) oznacza się w kolejności wzrastających czasów retencji dla Układu B : około 16,9 minut - izomer 1, około 28,0 minut - izomer 2, około 38,2 minut - izomer 3, oraz około 49,8 minut izomer 4. Układ B obejmuje: kolumnę 0,46 x 25 cm Chiralcel OD-H (Chuci Teshnologies, Inc.) z elucją 25% izopropanolem w heksanie (objętościowo-objętościowych) z szybkością 0,5 ml/minutę.

Pierwszą fazę rozdzielania przeprowadza się na 55 mg próbkach produktu z przykładu przygotowawczego 16 przy użyciu kolumny 2,1 x 25 cm typu (R,R)W''helk-0 1 (Regis Technologies, Inc.). Elucja z szybkością 10 ml/minutę z użyciem 35% (objętościowo-objętościowych) izopropanolu i 0,5% kwasu octowego w heksanie. Pierwszy z trzech pików (około 12 minuty) zawiera mieszaninę izomeru 1 (wzór RRR-4 ze schematu RRR) i izomer 2 (wzór RRR-3 ze schematu RRR) w odniesieniu do Układu B. Mieszaninę tę rozdziela się w fazie drugiej poniżej.

W drugiej fazie rozdzielania stosuje się kolumnę 2,1 x 25 cm Chiralcel OD w temperaturze 30°C. Prowadzi się nastrzyki po 60 mg mieszaniny uzyskanej w fazie pierwszej i eluuje 25% izopropanolem z 0,05% kwasu trifluorooatowego w heksanie (objętościowoobjętościowych) z szybkością 9,0 ml/minutę. Oddzielnie zbiera się i oddestylowuje z nich rozpuszczalnik, frakcje eluowane w pobliżu 14,5 i 23,9 minuty uzyskując odpowiednio: izomer 1 (wzór RRR-4, w którym R‘ oznacza etyl, schemat RRR) oraz izomer 2 (wzór RRR-3, R1 oznacza etyl, schemat RRR).

Przykład Przygotowawczy 22.

3-(R lub S)l[1-(3-aminofenylo)prophlo]-4-hhyrokky-5,6-yihyyro-6-(R lub S)-fenfthlo-6-(R lub S^propylo^H-piran^-on (wzór RRR-7, R‘ oznacza etyl; patrz schemat RRR).

Powtarzając sposób postępowania z przykładu przygotowawczego 18, wychodząc z piku identyfikowanego jako pik 2 (wzór RRR-3, R‘ oznacza etyl, patrz schemat RRR), po chiralnym rozdziale produktu z przykładu przygotowawczego 21, uzyskuje się związek tytułowy. Dane fizykochemiczne:

‘HNMR (CD3OD): 6,5-7,3, 3,9-4,0, 2,5-2,7, 1,2-2,3, 0,8-1,0.

TLC (żel krzemionkowy GF): R- = 0,31 (40% octan etylu w chlorku metylenu)).

Przykład 10.

5-trifiuoromet\io-N-[3(R lub S)-[l-[5,6-dihyyro-4-hyyroksy-2-okso-6(R lub S)-(2-ffnftylo)-6(R lub S)-n-propylo-2H-piran-3-h)o]prophlo]fenh)o]-2-piryyyno-kulfonamiy (wzór RRR-11, R‘ oznacza etyl, R2 oznacza 5-trifluorometyl, patrz schemat RRR).

Powtarzając sposób postępowania z przykładu 8 lecz stosując produkt z przykładu przygotowawczego 22 uzyskuje się 5-trifluorometylo-N-[3(R lub S)-[1-[5,6-yihs'yro-4-hyyroksy-2-okso-6(R lub S)-(2-fenetylo)-6(R lub S)-n-prophlo-2H-piran-3-ylo]propylo]fenylo]-2-piryyhnosUlfonamiy jako bezpostaciową pianę.

Dane fizykochemiczne:

MS (El) : 605, 604, 603, 602, 586, 585, 393, 201, 91, 57.

HRMS : 603,2153.

190 540

Przykład 11.

5-trifluorometylo-N-[3(R lub S)-[1-[5,6sdihydro-4-hydroksy-2-nkso-6(R lub S)-(2-fenetylo)-6(R lub S)-nspropyln-2H-pirans3syln]prnpyln]fenyln]s2-pirydynosulfondmid (wzór RRR-12, R1 oznacza etyl, R2 oznacza 5-triflunrnmetyl, patrz schemat RRR).

Powtarzając sposób postępowania z przykładu 8 lecz stosując aminę uzyskaną z izomeru 1 z przykładu przygotowawczego 21 (uzyskaną sposobem opisanym w przykładzie przygotowawczym 22 uzyskuje się związek tytułowy jako bezpostaciową pianę).

Dane fizykochemiczne:

*H NMR (CD3OD): δ 8,9, 8,2, 8,0, 7,0-7,3, 3,9, 2,4-2,7, 1,2-2,2, 0,8-1,0.

TLC (żel krzemionkowy GF) : Rf = 0,19, 40% octan etylu w heksanie.

Przykład Przygotowawczy 23.

Chlorowodorek (5snitro-pirydyn-2-ylo)izotiomocznika (wzór UUU-1). Patrz schemat UUU.

Roztwór 3,81 g tiomocznika w 75 ml gorącego absolutnego etanolu poddaje się działaniu 7,61 g 2-chloro-5snitropirydyny (wzór UUU-1) i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 6 godzin. Mieszaninę oziębia się do temperatury 0°C i oddziela wytrącone ciało stałe. Przemywa się je kolejno etanolem i chloroformem. Produkt ten suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje 6,91 g tytułowego związku w postaci ciała stałego o barwie jasnobrązowej.

Dane fizykochemiczne:

Temperatura topnienia : 175 °C (z rozkładem).

'H NMR (CD3OD) δ 7,9, 8,6, 9,4 ppm.

Przykład Przygotowawczy 24.

5-nitro-2-tiopirydyna (wzór UUU-3). Patrz schemat UUU.

Roztwór 1,65 g węglanu sodowego w 50 ml wody poddaje się działaniu 2,35 g związku tytułowego z przykładu przygotowawczego 23. Do mieszaniny dodaje się roztwór 2,75 g wodorotlenku sodowego w 50 ml wody i otrzymaną mieszaninę ogrzewa się w temperaturze pokojowej. Całość miesza się w czasie 1 godziny i ogrzewa w temperaturze 95°C w czasie 1 godziny, po czym oziębia do temperatury pokojowej. Wodną mieszaninę ekstrahuje się dwukrotnie eterem dietylowym i następnie ostrożnie zakwasza 6 normalnym kwasem solnym. Wytrącone ciało stałe o barwie pomarańczowej oddziela się i kolejno przemywa oziębionym rozcieńczonym kwasem solnym i wodą. Ciało stałe suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje R27 g związku tt^tl^Htnw^g(^i w postfici ciiba stałego o biu^r^ite pomarańczowej.

Dane fizykochemiczne: Temperatura topnienia: 167-170°C.

'H NMR (CDCI3-CD3OD) 8 7,4, 7,9, 8,5 ppm.

Przykład Przygotowawczy 25.

Chlorek 5-mtros2-tinpirydynosulfonylu (wzór UUU-4). Patrz Schemat UUU.

Do zawiesiny 1,27 g związku tytułowego z przykładu przygotowawczego 24 w 25 ml 1 normalnego kwasu solnego i 5 ml kwasu octowego w temperaturze 0°C silnie wprowadza się gazowy chlor przez bełkotkę. Po czasie 15 minut przerywa się wprowadzanie chloru i mieszaninę przepłukuje azotem. Uzyskane ciało stałe oddziela się i kolejno przemywa oziębionym rozcieńczonym kwasem solnym i wodą. Ciało stałe suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje 1,60 g związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie brunatnej.

Dane fizykochemiczne:

Temperatura topnienia: 77-80°C.

*H NMR (CDCI3) δ 8,3, 8,8, 9,6 ppm.

Przykład Przygotowawczy 26.

Ns|3-(1-|5,6sdihydro-4-hydroksy-2-oksii-6s(2-fenetylo)-6-propylo-2I I-piran-3-ylo]-2,2s -dimptylnprnpylo)-fenylo]-5-nitro-2-pirydynnsulfonamid (wzór UUU-5, R' oznacza 2-fenylnetyl, R2 oznacza propyl, R3 oznacza IIIrz.butyl). Patrz schemat UUU.

Do roztworu 210 mg związku tytułowego z przykładu przygotowawczego 6 (wzór T-4) w 2 ml chlorku metylenu w temperaturze 0°C dodaje się 80 μg pirydyny i 111 mg związku tytułowego z przykładu przygotowawczego 25 (wzór UUU-4). Całość ogrzewa się do temperatury pokojowej i pozostawia w czasie nocy, po czym poddaje szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując 3% do 9% octanu etylu w chlorku metylenu i uzyskuje 303 mg związku tytułowego w postaci piany o barwie żółtej.

190 540

Dane fizykochemiczne:

‘H NMR (CDC13-CD3OD) 80,8-1,0, 1,2-^^-4,1,6-1,^, 2,4-2,7,4,0, 6,9-7,4, 8,0, 8,5,9,4 ppm.

HRMS 608,2412 (El).

Przykład 12.

5-amino-N-[3-(1-[5,6-dihydrr-4-hydrrksy-2-oksr-6-(2-fnzetylo)-6-eroeylo-2H-piraz-3-ylo]-2,2-dimetylrprrpylo)-fezylo]-2-eirydyzosulfrnamSd (wzór UUU-6, R‘ oznacza fenyloetyl, R2 oznacza propyl, R3 Illrz.butyl). Patrz schemat UUU.

Do roztworu 300 mg związku tytułowego z przykładu przygotowawczego 26 (wzór UUU-5) w 5 ml metanolu w atmosferze argonu dodaje się 500 mg mrówczanu amonowego i następnie 100 mg 10% palladu osadzonego na węglu. Po czasie 1 godziny mieszaninę cyjną sączy się przez warstwę celitu i przemywa metanolem. Przesącze łączy się, oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość uciera z porcjami chlorku metylenu. Z połączonych przemywek chlorkiem metylenu oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddaje szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując 50% octanem etylu w chlorku metylenu i uzyskuje 246 mg tytułowego związku w postaci ciała stałego o barwie białej.

Dane fizykochemiczne:

*H NMR (CDCI3-CD3OD) δ 0,8-1,0, 1,2-1,4,1,5-2,0,2,4-2,6,4,0,6,7,6,8-7,3,7,4,7,9 ppm.

HRMS 577,2617 (El).

Przykłady ‘3-20.

Powtarzając sposoby postępowania i związki opisane powyżej i stosując jako związki wyjściowe znane i dostępne dla specjalistów z dziedzinie syntezy organicznej, ze związków wytwarzanych poniższym sposobem uzyskuje się dodatkowe związki zamieszczone w tabeli 3 niniejszego opisu wynalazku:

Przykład Przygotowawczy 27.

Preearatywze rozdzielanie estru fenylometylowego kwasu N-[3-[1-[5,6-dihydro-4-hydroksy-2-rksr-6-(2-fezeiylo)-6-n-propylo-2H-pSrm-3-ylot-2,2-dimetylopropylo]-fenylokarbaminowego na 4 izomery.

Tytułowy związek z przykładu przygotowawczego 20 rozdziela się na cztery składowe siereoizrmery, które oznacza się (zgodnie z kolejnością eluowania z układu A) następująco: izomer 1, izomer 2, izomer 3 i izomer 4, z obserwowanymi czasami retencji odpowiednio 10,5, 14,9, 21,4 i 65,2 minuty. Układ A obejmuje kolumnę 0,46 x 25 cm Chiralcel OD-H eluowaną z szybkością 0,5 ml/minutę 20% izopropazolem i 0,1% kwasem trifluorooctowym w heksanie (objętościowo-objętościowych). (Chiralcel OD-H oznacza zarejestrowaną nazwę handlową produktu Chiral Technologies, Inc., Extoz PA 19341).

Pierwszą fazę rozdzielania przeprowadza się przy użyciu kolumny 2,1 x 25 cm typu (R,R)Whdk-0 1 eluowanej 20% (objętościowo-objętościowych) Sroeroeazolu w heksanie z szybkością 12 ml/minutę. ((R,R) Whelk-O 1 oznacza rejestrowaną nazwę handlową produktu firmy Regis Technologies, Inc., Morton Grove, IL 60053). Piki eluucji obserwuje się przy około 35 i 41 minutach, odpowiednio dla mieszaniny izomeru 3 i 4 i mieszaniny izomeru 1 i 2, uzyskuje się przy użyciu poniższego Układu A. Obie mieszaniny poddaje się poniższym działaniom.

W drugiej fazie rozdzielania, mieszaninę wyduowaną powyżej w pobliżu 41 minut, wprowadza się na chiralną kolumnę 2,1 x 25 cm Chiralcel OD (Chiral Technologies, Inc.) i eluuje 15% izoeropanrlem z 0,05% kwasu trSflurrroctrwngo w heksanie (objętościowoobjętościowych) z szybkością 9,0 ml/minutę. Obserwuje się piki przy 11,0 i 22,0 minutach, zawierające odpowiednio izomer 1 i izomer 2, co wynika z Układu A.

W końcowej fazie rozdzielania, mieszaninę wyduowaną. powyżej w pobliżu 35 minut z kolumny (R,R)Whelk-O 1, wprowadza się na chiralną kolumnę 2,1 x 25 cm Chiralcel OD i eluuje 35% irreroeazrlem z 0,1% kwasu trifluorooctowego w heksanie (objętościowoobjętościowych) z szybkością 9,0 ml/minutę. Obserwuje się piki przy 9,7 minut zawierający izomer 3, oraz eluujący się przy 16,6 minutach - zawierający izomer 4.

W obu fazach rozdzielania stereoSromerów, frakcje zbiera się po zbadaniu przez Układ A i próbki poddaje się oddestylowaniu rozpuszczalnika za pomocą wyparki obrotowej.

190 540

Przykład Przygotowawczy 28.

Rozdzielanie estru fenylometylowego kwasu N^S-ld-^to-bis^-fenyloetylo^^-dihydrol4lhydroksy-2-okso-2H-piran-3-ylo]pI^opyle]fenylokarbaminowego na 2 izomery.

Próbki wyjściowego związku (do 1,3 g na każdy nastrzyk) nanosi się na kolumnę 5,1 x 50 cm Chiralcel OD (Chiral Technologies, Inc.). Enantiomeiy eluuje się 20% izopropanolem z 0,025%, kwasem octowym w heksanie (objętościowo-objętościowych), przy szybkości przepływu 60 ml/minutę dla elucji pierwszego enantiomeru. Po czym (około 120 minut przebiegu) szybkość przepływu zwiększa się do 90 ml/minutę w celu elucji drugiego enancjomeru. Enantiomeiy eluują się około 91,2 minuty (odpowiada benzyloksykarbonylowemu analogowi aminy - izomer 1) i około 132 minuty (odpowiada benzyloksykarbonylowemu analogowi aminy - izomer 2). Czystość zapewnia się po przeprowadzeniu przez kolumnę 0,46 x 25 cm Chiralcel OD-H. Faza ruchoma 30% izopropanol w heksanie (objętościowo-objętościowych), przy szybkości przepływu 0,5 ml/minutę.

Przykład Przygotowawczy 29.

Chlorek 5lkarbamoilopirydyno-2-sulfonylu (wzór VW-2). Patrz schemat WV.

Przez oziębioną do temperatury 0°C mieszaną zawiesinę 400 mg 2-merkapto-5-karbamoilopirydyny o wzorze VVV-1 w 7,5 ml 1 normalnego kwasu solnego przepuszcza się strumień gazowego chloru. Po czasie 10 minut zawiesinę sączy się, ciało stałe dobrze przemywa wodą i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskuje się 517 mg tytułowego związku w postaci ciała stałego o barwie prawie białej.

Przykład 21.

N-[3- {1 -(4lhydroksy-5,6-dIhydIΌ-2lOksOl6,6-bIs(2-fenyloetylo)-2H-piran-3-ylo)propylo}fel nylo]-5-cyjanopirydyno-2-sulfonamid (wzór D-6 : R‘ oznacza fenetyl, R2 oznacza fenetyl, R3 oznacza etyl, R4 oznacza 5-cyjanopirydynyl-2). Patrz schemat D.

Stosując ogólny sposób sulfonylowania z przykładu 4, 77 mg aminy o wzorze D-5, w którym R1 i R2 oznaczają fenetyl, zaś R3 oznacza etyl, poddaje się reakcji z chlorkiem 5-cyjanopirydyno-2-sulfonylu. Szybka chromatografia na żelu krzemionkowym, przy użyciu ‘0% octanu etylu w chlorku metylenu, pozwala uzyskać 88,3 mg tytułowego związku w postaci krystalicznego ciała stałego o barwie białej.

Dane fizykochemiczne:

*H NMR δ 0,85, 1,8-2,2, 2,5-2,7, 3,97, 6,9-7,4, 7,9, 8,8 ppm.

HRMS : 622,2355.

Rf 0,28 (10% octan etylu w chlorku metylenu).

Przykład 22.

N-[3-{1-(4-hydroksy-5,6ldIhydro-2-okso-6,6-dIpropylo-2H-piran-3ylo)propylo}fenylo]-5-karbamoilopirydyno-2-sulfonamid (wzór D-6: R‘ oznacza propyl, R2 oznacza propyl, R3 oznacza etyl, R4 oznacza 5-karbamoilopirydynyl-2). Patrz schemat D.

Stosując ogólny sposób sulfonylowania z przykładu 4, 66 mg aminy o wzorze D-5 (R‘ i R2 oznaczają propyl, R3 oznacza etyl) poddaje się reakcji z chlorkiem 5-karbamoilopirydyno-2-sulfonylu z przykładu przygotowawczego 29. Szybka chromatografia na żelu krzemionkowym, przy użyciu 3-6% metanolu w chlorku metylenu, pozwala uzyskać 83,8 mg tytułowego związku w postaci bezpostaciowego ciała stałego o barwie białej.

Dane fizykochemiczne:

*H NMR δ 0,7-0,9, 1,2-2,1, 3,87, 7,0-7,3, 7,8, 8,2 ppm.

HRMS : 516,2156.

Rf 0,22 (5% metanolu w chlorku metylenu).

Przykład 23.

N-[3-{1-(R lub S)-(4-hydroksyl5,6ldihydrOl2lOkso-6(R lub S)-fenetylo-6-propylo-2H-piranl3lylo)propylo}fenylo]-5lCyjanopirydyno-2-sulfonamid (wzór WWW-4, R‘ oznacza fenetyl, R2 oznacza propyl, R3 oznacza etyl, R4 oznacza 5-cyjanopirydynyl-2) [izomer 1], patrz schemat WWW.

Tytułowy związek wytwarza się za pomocą ogólnego sposobu sulfonylowania według przykładu 4, przy użyciu aminy o wzorze WWW-3, w którym R‘ oznacza fenetyl, R2 oznacza propyl, R3 oznacza etyl. Aminę uzyskuje się z pierwszego stereoizomeru o wzorze WWW-2 eluowanego z chiralnej kolumny HPLC typu Chiralcel OD według postępowania z przykładu

190 540 przygotowawczego 21. Tytułowy związek uzyskuje się w postaci ciała stałego bezpostaciowego po szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu 10% octanu etylu w chlorku metylenu.

Dane fizykochemiczne:

*H NMR δ 0,7-1,0, 1,2-2,6, 3,3-3,6, 6,9-7,3, 7,7-8,2, 8,8-9,0 ppm.

HRMS : 560, 2210.

Rf 0,41 (15% octanu etylu w chlorku metylenu).

Przykład 24.

N-[3-{1-(R lub S)-(4-hydroksys5,6-dihydro-2-okso-6(R lub S)-fenetylo-6-propylo-2Hsplran-3-ylo)propylo}fenylo]-5scyjanoplrydynn-2sSulfonamid (wzór WWW-4, R' oznacza fenetyl, R2 oznacza propyl, R3 oznacza etyl, R4 oznacza 5-cyjanopirydynyl-2) [izomer 2], patrz schemat WWW.

Tytułowy związek wytwarza się za pomocą ogólnego sposobu sulfonylowania według przykładu 4, przy użyciu aminy, która jest związkiem tytułowym z przykładu przygotowawczego 22 (wzór WWW-3, w którym R' oznacza fenetyl, R2 oznacza propyl, R3 oznacza etyl). Aminę uzyskuje się z drugiego sterenizomeru o wzorze WWW-2 eluowanego z chiralnej kolumny HPLC typu Chiralcel OD według postępowania z przykładu przygotowawczego 22. Tytułowy związek uzyskuje się w postaci ciała stałego bezpostaciowego po szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu 10% octanu etylu w chlorku metylenu.

Dane fizykochemiczne:

*H NMR δ 0,6-2,6, 3,3-3,6, 6,9-7,3, 7,7-8,2, 8,8-9,0 ppm.

HRMS : 560, 2215.

Rf 0,41 (15% octanu etylu w chlorku metylenu).

Przykład 25.

^^{‘-(R lub S)-(4-hydroksy-5,6-dlhydro-2-nksn-6(R lub S)-fenetyIos6-propyln-2Hs splran-3-ylo)propylo}fenylo]-5-cyjanoplrydyno-2-sulfondmid (wzór WWW-4, R' oznacza fenetyl, R2 oznacza propyl, R3 oznacza etyl, R4 oznacza 5-cyjanopirydynyl-2) [izomer 3], patrz schemat WWW.

Tytułowy związek wytwarza się za pomocą ogólnego sposobu sulfonylowania według przykładu 4, przy użyciu aminy o wzorze WWW-3, w którym R' oznacza fenetyl, R2 oznacza propyl, R3 oznacza etyl. Aminę uzyskuje się z trzeciego stereoizomeru o wzorze WWW-2 eluowanego z chiralnej kolumny HPLC typu Chiralcel OD według postępowania z przykładu przygotowawczego 21. Tytułowy związek uzyskuje się w postaci ciała stałego bezpostaciowego po szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu 10% octanu etylu w chlorku metylenu.

Dane fizykochemiczne:

*H MMR δ 0,6-2,6, 3,3-3,6, 6,9-7,3, 7,7-8,2, 8,8-9,0 ppm.

HRMS : 560, 2210.

Rf 0,41 (15% octanu etylu w chlorku metylenu).

Przykład 26.

N-^HR lub S)-(4-hydroksy-5,6-dlhydros2sokso-6(R lub S) -fenetylo-6-propyln-2Hsplran-3-ylo)propylo}fenylo]-5scyjanoplrydynns2-sulfonamid (wzór WWW-4, R' oznacza fenetyl, R2 oznacza propyl, R3 oznacza etyl, R4 oznacza 5scyjannpirydynyl-2) [izomer 4], patrz schemat WWW.

Tytułowy związek wytwarza się za pomocą ogólnego sposobu sulfonylowania według przykładu 4, przy użyciu aminy o wzorze WWW-3, w którym R' oznacza fenetyl, R2 oznacza propyl, R3 oznacza etyl. Aminę uzyskuje się z czwartego stereoizomeru o wzorze WWW-2 elunwanpgn z chiralnej kolumny HPLC typu Chiralcel OD według postępowania z przykładu przygotowawczego 21. Tytułowy związek uzyskuje się w postaci ciała stałego bezpostaciowego po szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu 10% octanu etylu w chlorku metylenu.

Dane fizykochemiczne:

‘H NMR δ 0,7-1,0, 1,2-2,6, 3,3-3,6, 6,9-7,3, 7,7-8,2, 8,8-9,0 ppm.

HRMS : 560, 2210.

Rf 0,41 (15% octanu etylu w dichlorometanie).

190 540

Przykład Przygotowawczy 30.

Rozdzielanie estru fenylometylowego kwasu N-[3-[1-(4-hydroksy-5,6-dihydro-2-bkso6,6-dipropylo-2H-piran-3-ylo)prbpylb]fenylo]karbaminowego na 2 izomery (wzór WWW-2: R1 i R2 oznaczają propyl, R3 oznacza etyl). Patrz schemat WWW.

Próbki wyjściowego związku nastrzykuje się na kolumnę 2,1 x 25 cm Chiralcel OD i eluuje 20% izopropanolu w heksanie (bBjętbściowb-objętościbwych), z szybkością przepływu 10 ml/minutę. Substancję eluowaną w pobliżu 19,1 minut oznacza się jako jeden izomer [enantiomer 1], zaś eluowaną w pobliżu 37,7 minut jako inny izomer [enantiomer 2], Wycieki zbiera się oddzielnie, oddestylowuje z nich rozpuszczalnik, przy pomocy wyparki obrotowej (około 30 mm, przy maksymalnej temperaturze 50°C) i uzyskuje ciało stałe o barwie białej.

Przykład 27.

N-[3-{ 1(R lub S)-(4-hyτlroksγ-5,6-dihydro-2-oksb-6,6-dipropylo-2H-piran-3-γlo)propγlo}ί'e-nylo]-5-cyyanopiiydyno-2-sulfonamid (wzór WWW-4, R1 i R2 oznaczają propyl, R3 oznacza etyl, R4 oznacza 5-cyjanopirydynyl-2), [enantiomer 1], patrz Schemat WWW.

Powtarzając sposoby opisane powyżej lecz stosując enantiomer 1 z przykładu przygotowawczego 30 uzyskuje się związek tytułowy.

Dane fizykochemiczne:

‘HNMR δ 0,8-1,0, 1,2-2,2, 3,90, 6,9-7,2, 8,0, 8,15, 8,9 ppm.

HRMS : 497, 1984.

Rf 0,38 (15% octanu etylu w chlorku metylenu).

Przykład 28.

N-[3-{ 1 (S lub R)-(4-hydroksγ'-5,6-dihγdiΌ-2-oksb-6,6-diprbpylo-2H-piran-3-ylo)propγlo}le-nylo]-5-cyjanopirydyno-2-sulfonamid (wzór WWW-4, R‘ i R2 oznaczają propyl, R3 oznacza etyl, R4 oznacza 5-cyjanopirydynyl-2), [enantiomer 2], patrz Schemat WWW.

Powtarzając sposoby opisane powyżej lecz stosując enantiomer 2 z przykładu przygotowawczego 30 uzyskuje się związek tytułowy.

Dane fizykochemiczne:

*H NMR δ 0,8-1,0, 1,2-2,2, 3,90, 6,9-7,2, 8,0, 8,15, 8,9 ppm.

HRMS : 497, 1980.

Rf 0,38 (15% octanu etylu w chlorku metylenu).

Przykład 29.

N-[3-{ 1(R lub S)-(4-hydroksy-5,6-dihydro-2-bksb-6,6-dipropylo-2H-piran-3-ylo)propylb}fe-nylo]-5-aminopirydyno-2-sulfonamid (wzór WWW-4, R‘ i R2 oznaczają propyl, R3 oznacza etyl, R4 oznacza 5-aminopirydynyl-2), [enantiomer 1], patrz Schemat WWW.

Powtarzając sposoby opisane powyżej lecz stosując enantiomer 1 z przykładu przygotowawczego 30 uzyskuje się związek tytułowy.

Dane fizykochemiczne:

*H NMR δ 0,7-0,9, 1,2-2,2, 3,8, 6,8-7,2, 7,5, 7,9 ppm.

HRMS : 487, 2122.

Rf 0,28 (5% metanolu w chlorku metylenu).

Przykład 30.

N-[3-{ 1(S lub R)-(4-hydroksγ-5,6-dihydro-2-bksb-6.6-diprbpylo-2H-piran-3-ylo)propylo}fe-nylojd-aminopirydyno^-sulfonamid (wzór WWW-4, R‘ i R2 oznaczają propyl, R3 oznacza etyl, R4 oznacza 5-aminopirydynyl-2), [enantiomer 2], patrz schemat WWW. Powtarzając sposoby opisane powyżej lecz stosując enantiomer 2 z przykładu przygotowawczego 30 uzyskuje się związek tytułowy.

Dane fizykochemiczne:

*H NMR δ 0,7-0,9, 1,2-2,2, 3,8, 6,8-7,2, 7,5, 7,9 ppm.

HRMS : 487,2140.

Rf 0,28 (5% metanolu w chlorku metylenu).

Przykład Przygotowawczy 31.

(3(2E),4S)-3-(2-pentenylb)-4-fenylb-2-bksazolidynbn (wzór W-4). Patrz schemat W.

W kolbie okrągłodennej o pojemności 1 litra, zaopatrzonej we wlot azotu i wkraplacz, umieszcza się 6,92 g (S)-(+)-4-fenylo-2-oksazolidynbn i 250 ml tetrahydrofuranu, po czym oziębia do temperatury -78°C. Do tego roztworu dodaje się 25,6 ml n-butylolitu i w tym cza38

190 540 sie wytrąca się osad o barwie białej, który wypada z roztworu reakcyjnego W-3. Do tej zawiesiny dodaje się 4,88 g chlorku trans^-pentenoilu o wzorze W-2 (wytwarzanego z dostępnego w handlu kwasu trans-2-pentenoilowego o wzorze W-1 i chlorku oksalilu) w niewielkiej objętości tetrahhyro-uranu. Otrzymany homogeniczny roztwór o barwie bladożółtej, pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza w czasie dalszych 20 minut. Reakcję przerywa się za pomocą dodania nasyconego roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje octanem etylu. Oddziela się warstwę organiczną, przemywa ją solanką i wodą, suszy nad siarczanem magnezowym, sączy i po oddestylowaniu rozpuszczalnika uzyskuje ciało stałe o barwie białej. Przeprowadza się krystalizację z gorącego heksanu i uzyskuje 9,13 g związku tytułowego.

Dane fizykochemiczne:

Temperatura topnienia 86-88°C.

‘H NMR (CDCfi) δ 7,42-7,23, 7,18-7,09, 5,49, 4,70, 4,28, 2,28, 1,08 ppm.

[a]o(CDCI₃) = +109.

Analiza elementarna: znaleziono - C, 68,59, H, 6,25, N, 5,70.

Przykład Przygotowawczy 32.

(3(?3R),4S)-3-[3-(3-arninofenylo)-1-kftopentsio]l4-fenylo-2-okkazo)iyhnon (wzór W-5). Patrz schemat W.

W kolbie okrągłodennej o pojemności 1 litra, zaopatrzonej we wlot azotu i wkraplacz, umieszcza się 8,90 g kompleksu bromku miedziawego (I) z siarczkiem dimetylu i 125 ml tetrahhyro-Uranu, po czym oziębia do temperatury -40°C. Do tej zawiesiny wkrapla się 43 ml 1 molowego (w tftrahhyrofuranie) roztworu chlorku 3-[bik(trimetylo-sililo)amino]fens'lomagnezo\vfgo w czasie 15 minut. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury 0°C w czasie 30 minut i następnie yoyąjf 25 ml roztworu w tetrahydrofuranie, zawierającego 8,85 g (3(2E),4S)-3-(2-pfntfno-ilo)-4-fenylo-2-oksazoliyynonu z przykładu przygotowawczego 31 (wzór W-4). Całość miesza się w temperaturze 0°C i reakcję przerywa za pomocą dodania 1 normalnego kwasu solnego, po czym wartość pH doprowadza do 8 za pomocą 1 normalnego roztworu wodorotlenku sodowego. Mieszaninę reakcyjną przemywa się wodą, solanką i warstwę organiczną suszy nad siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik organiczny oyyektylowujf się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymany olej poddaje chromatografii na 600 g żelu krzemionkowego i eluuje mieszaniną octanu etylu i heksanu uzyskując 7,91 g związku tytułowego.

Dane fizykochemiczne:

Temperatura topnienia 94-95°C.

‘H NMR (CDCI3) δ 7,28-7,25, 7,07-6,99, 6,60-6,51, 5,38, 4,63, 4,16, 3,52-3,44, 3,10-2,92, 1,,65-1,53, 0,76 ppm.

[α]π( 19,87 mg/2 ml CDCI3) = +60°.

Analiza elementarna: znaleziono - C, 71,00, H, 6,67, N, 8,17.

IR (olej mineralny) 3437, 3355, 1773, 1696, 1605, 1337, 1322, 1299, 1263, 1212, 1096, 1070, 791,762, 704 cm⁴.

EI-MS : {M+} = 338.

Przykład Przygotowawczy 33.

(3R)(4S)3l[3l(3 - [bik(fenylomfthlo)amino] fenyl o) -1 -ketopentylo] -4-fenylo-24oksazoliyhnon (wzór W-6). Patrz schemat W.

Do mieszaniny 25 ml węglanu sodowego i 80 ml chlorku metylenu dodaje się 7,90 g (3(3R),4S)l3-[3-(3-laminofenylo)-1-ketopenthlo]-4-fenylo-2-oksazoliyhnonu z przykładu przygotowawczego 32 (wzór W-5) i następnie 15,94 g bromku benzylu. Całość ogrzewa się w temperaturze 65°C w czasie 18 godzin, oddziela warstwę organiczną, suszy nad siarczanem sodowym i rozpuszczalnik oddestylowuje uzyskując surowy produkt w postaci ciemnego, gęstego oleju. Produkt ten poddaje się chromatografii na 700 g żelu krzemionkowego i eluuje mieszaniną 25% octanu etylu i heksanu uzyskując 8,55 g związku tytułowego.

Dane fizykochemiczne:

Temperatura topnienia 92-3°C.

*H NMR (CDCI3) δ 7,24, 7,02, 6,53, 5,34, 4,59, 4,14, 3,44, 3,07, 2,89, 1,50, 0,64 ppm.

[a]_D (19, 602 mg/2 ml CDCh) = +32°.

Analiza elementarna: znaleziono - C, 78,47, H, 6,68, N, 5,26.

190 540

Przykład Przygotowawczy 34.

(3R.),(4S)-3-[3-(3-[bis(fenylometylo)amino]fenylo)-2-(2-metylo-1,3ldioksolonylo-2)-1lketopentylo]l4-fenylo-2-oksazolidynon (wzór W-8). Patrz Schemat W.

Do 25 ml chlorku metylenu dodaje się 2,1 g amidu o wzorze W-6 z przykładu przygotowawczego 33 i otrzymany roztwór oziębia się do temperatury -78°C w atmosferze azotu. Do tego roztworu dodaje się 872 pl nierozcieńczonego TiClą i następnie 732 pl diizopropyloetyloaminy. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury 0°C w czasie 30 minut i następnie ponownie oziębia do temperatury -78°C i dodaje 1,3 g 2lmetoksy-2-metylo-1,3-diokso)anu o wzorze W-7, otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury 0°C, miesza w czasie 1 godziny i reakcję przerywa nasyconym chlorkiem amonowym i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Organiczny ekstrakt suszy się nad siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik organiczny oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymany surowy produkt poddaje chromatografii na 100 g żelu krzemionkowego i eluuje mieszaniną 10% heksanu w chlorku metylenu uzyskując 1,76 g związku tytułowego.

Dane fizykochemiczne:

'H NMR (CDCls) δ 7,36, 7,08, 5,99, 5,42, 4,80, 4,68, 4,60, 4,25, 3,68, 3,57, 3,48, 3,07,

2.90, 1,5, 0,86, 0,54 ppm.

Analiza elementarna : znaleziono - C, 75,34, H,6,99, N,4,87.

[a]D (18, 086 mg/2 ml CDCI3) = +25°.

Przykład Przygotowawczy 35.

(3R),(4S)-3-[2-acetylo-3-[3-(bis(fenylometylo)-amino)fenylo]-1-ketopentylo]l4-fenylol2-oksozolidynon (wzór W-9). Patrz schemat W. .

Do 25 ml tetrahydrofuranu i 10 ml 30% HCIO4 dodaje się 5,0 g związku tytułowego z przykładu przygotowawczego 34 (wzór W-8) i otrzymany roztwór miesza w czasie 3 godzin w temperaturze 40°C. Mieszaninę reakcyjną zobojętnia się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego doprowadzając wartość pH do 8 i następnie ekstrahuje 400 ml eteru. Eterową warstwę przemywa się wodą, solanką i suszy nad siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik organiczny oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymany olej poddaje chromatografii na 300 g żelu krzemionkowego i eluuje mieszaniną 15% acetonu w heksanie, uzyskując 4,12 g związku tytułowego.

Dane fizykochemiczne:

‘H NMR (CDCI3) δ 7,31, 7,08,6,59, 6,55, 5,42,4,67,4,61,4,22, 3,09,1,63, 1,56, 0,61 ppm.

[a]D(20,172 mg/2 ml CDCI3) = -10°.

Analiza elementarna: znaleziono - C, 77,11, H, 6,76, N, 4,98.

Przykład Przygotowawczy 36.

(3R),(4S)l3-[2-[1-(3-[bls(fenylometylo)amino]fenylo)propylo]-5-hydroksy-1,3-diketol5-propylooktylo]-4-fenylo-2-oksazolldynon (wzór W-10). Patrz schemat W.

Do 25 ml chlorku metylenu dodaje się 1,32 g związku z przykładu przygotowawczego 35 (wzór W-9) i otrzymany roztwór w atmosferze azotu oziębia do temperatury -78°C. Do tego roztworu dodaje się 279 pl TiClą i 450 pl diizopropyloetyloaminy, po czym mieszanie kontynuuje się w czasie 1 godziny. Do tego roztworu dodaje się 689 pl heptanonu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa do temperatury 0°C w czasie 1,5 godziny. Reakcję przerywa się za pomocą dodania nasyconego roztworu chlorku amonowego i następnie ekstrahuje chlorkiem metylenu. Organiczny ekstrakt przemywa się nasyconym wodorowęglanem sodowym, suszy nad siarczanem sodowym i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt. Otrzymany olej poddaje się chromatografii na 100 g żelu krzemionkowego i eluuje mieszaniną 5% heksanu w chlorku metylenu uzyskując 1,16 g związku tytułowego w postaci piany o barwie białej.

Dane fizykochemiczne:

‘H NMR (CDCI3) 7,36, 7,07, 6,58, 6,54, 5,44, 5,24, 4,69, 4,61, 4,27, 3,21, 3,01, 2,48,

1.90, 1,54, 1,15, 0,81, 0,76, 0,58 ppm.

[a]D (15,380 mg/2 ml CDCI3) = +16°. Analiza elementarna: znaleziono - C, 76,62, H, 7,63, N, 4,17.

190 540

Przykład Przygotowawczy 37.

(3S)-3^[1-(3-(bis(fenylometylo)amino)tenylc))propylo|-6,6-dipropylo-5,6-dihydr^o-4-hydroksy-2H-piran-2-on (wzór W-11). Patrz schemat W.

Do 10 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodaje się 770 mg tytułowego związku z przykładu przygotowawczego 36 (wzór W-10) i otrzymany roztwór oziębia do temperatury 0°C w atmosferze azotu. Do tego roztworu dodaje się 150 mg 60% olejowej zawiesiny wodorku sodowego, mieszaninę reakcyjną ogTzewa się do temperatury 20°C i mieszanie kontynuuje w czasie 16 godzin. Reakcję przerywa się za pomocą dodania nasyconego roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt suszy się i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt. Produkt ten poddaje się chromatografii na 100 g żelu krzemionkowego i eluuje mieszaniną 15% octanu etylu i heksanu uzyskując 560 mg związku tytułowego.

Dane fizykochemiczne:

*H NMR (CDCh) 7,34, 6,69, 5,87, 4,69, 4,60, 4,09, 2,28, 2,17, 1,89, 1,73, 1,55, 1,32, 0,88 ppm.

[[a]_D (15,998 mg/2 ml CDCI3) = -56°].

[Analiza elementarna: znaleziono - C, 79,71, H, 8,07, N, 2,61].

Przykład Przygotowawczy 38.

(3S)-3-[1-(3-aminofenylo)propylo]-6,6-dipropylo-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-piran-2-on (wzór W-12). Patrz schemat W.

Tytułowy związek z przykładu przygotowawczego 37 ((3R)-3-[1-(3-(bis(bonzyloamino-fenylo)propylo]-6,6-dipropylo-5,6-dihydro-4-hydroksypiran-2-on) (wzór W-11) 110 mg dodaje się do 20 ml octanu etylu. Do tego roztworu, dodaje się 50 mg 10% palladu osadzonego na węglu i otrzymaną mieszaninę poddaje wodorolizie pod ciśnieniem 50 psi w czasie 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną sączy się przez warstwę celitu i uzyskuje 83 mg związku tytułowego.

Dane fizykochemiczne:

[a]D (6,526 mg/2 ml CH3OH) = -34°.

IR 2957, 2922, 2855, 2871, 2854, 1378, 1605, 1459, 1617, 1262, 1319, 1251, 1282, 1107 cm’1

Przykład Przygotowawczy 39.

(4R)-3-(1-keto-2-pentenylo)-4-fenylo-2-oksazolidynon (wzór X-4). Patrz schemat X.

W trójszyjnej kolbie okrągłodennej o pojemności 2 litry, zaopatrzonej we wlot azotu i wkraplacz, umieszcza się (R)-(-)-4-fenylo-2-oksazolidynon (31,2 g) i tetrahydrofuran (1,2 1), po czym oziębia do temperatury -78°C. We wkraplaczu umieszcza się n-butylolit (1,6 molowy roztwór w heksanie, 117 ml) i w czasie 20 minut wkrapla do mieszaniny reakcyjnej. Wytrąca się osad o barwie białej, będący X-3. Całość miesza się w czasie dodatkowych 30 minut w temperaturze -78°C. Do wkraplacza wprowadza się chlorek trans-2-pentenoilu o wzorze X-2, wytwarzany z dostępnego w handlu kwasu trans-2-pentenoilowego o wzorze X-1 (24,4 g) w tetrahydrofuranie (50 ml), po czym roztwór ten wkrapla się do mieszaniny reakcyjnej. Otrzymany homogeniczny roztwór o barwie bladożóltej, pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza w czasie dalszych 30 minut. Reakcję przerywa się za pomocą dodania nasyconego roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje octanem etylu (2500 ml). Oddziela się warstwę organiczną, przemywa ją solanką i wodą, suszy nad siarczanem magnezowym, sączy i po oddestylowaniu rozpuszczalnika uzyskuje 48 g ciała stałego o barwie białej. Przeprowadza się krystalizację z octanu etylu (100 ml) i heksanu (200 ml) i uzyskuje 38,0 g związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej.

Dane fizykochemiczne:

Temperatura topnienia 86-88°C.

'H NMR (CDCI3) δ 7,42-7,23, 7,18-7,09, 5,49, 4,70, 4,28, 2,28, 1,08 ppm.

IR (olej mineralny) 1785, 1764, 1686, 1638, 1349, 1336, 1329, 1257, 1234, 1214, 1087, 1076,756,716, 699 cm⁴.

EI-MS: [M+] = 245.

190 540

Przykład Przygotowawczy 40.

(3(3S),4R)-3-[3-(3-aminofenylo)-i-ketopentylo]-4-fenylo-2-oksazolidynon (wzór X-5). Patrz schemat X.

W trójszyjnej kolbie okrągłodennej o pojemności 2 litra, zaopatrzonej we wlot azotu i wkraplacz, umieszcza się kompleks bromku miedziawego (I) z siarczkiem dimetylu (25,1 g) i tetrahydrofuran (250 ml), po czym oziębia do temperatury -40°C. We wkraplaczu umieszcza się chlorek 3-[bis(trimetylosililo)amino]fenylomagnezowy (1,0 molowy roztwór w tetrahydrofuranie, 122 ml) i wkrapla go do mieszaniny reakcyjnej w czasie 20 minut. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania od temperatury -40°C do temperatury -20°C w czasie 20 minut. Do wkraplacza wprowadza się 25 g związku tytułowego z przykładu przygotowawczego 39 (wzór X-4) i tetrahydrofuran (100 ml), po czym roztwór ten wkrapla do mieszaniny reakcyjnej w czasie 30 minut w temperaturze 0°C. Całość miesza się w temperaturze 0°C w czasie 15 minut i reakcję przerywa za pomocą dodania nasyconego roztworu chlorku amonowego (doprowadzonego do wartości pH 8 za pomocą wodorotlenku amonowego). Mieszaninę reakcyjną wylewa się do eteru (21) i przemywa roztworem chlorku amonowego dotąd aż warstwa wodna nie będzie posiadała barwy niebieskiej. Oddziela się warstwę organiczną, przemywa wodą i suszy nad siarczanem magnezowym, po czym sączy i oddestylowuje rozpuszczalnik otrzymując 58 g oleju o barwie żółtej. Surową mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej z zawiesiną żelu krzemionkowego (75 g) i chlorku metylenu (100 ml) w czasie 1 godziny. Następnie sączy się, przemywa metanolem i po oddestylowaniu rozpuszczalnika uzyskuje 49 g oleju. Produkt ten poddaje się chromatografii kolumnowej na 300 g żelu krzemionkowego (eluując 10-74% octanem etylu w heksanie i 100% octanem etylu), uzyskując 30,9 oleju o barwie żółtej. Olej ten krystalizuje się z octanu etylu (75 ml) i heksanu (150 ml) i uzyskuje 21,4 g związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej.

Dane fizykochemiczne:

Temperatura topnienia 94-97°C.

'H NMR (CDCl3) δ 7,28-7,25, 7,07-6,99, 6,60-6,51, 5,38, 4,63, 4,16, 3,52-3,44, 3,10-2,92, 1,65-1,53, 0,76 ppm.

IR (olej mineralny) 3437, 3355, 1773, 1696, 1605, 1337, 1322, 1299, 1263, 1212, 1096, 1070, 791,762, 704 cm⁴.

EI-MS : {M+} = 338.

Przykład Przygotowawczy 41.

(3(3S),4R)-3-[3-(3-(fenylometylo)amino)fenylo)-i-ketopentylo]-4-fenylo-2-oksazolIdynon (wzór X-6). Patrz schemat X.

Do mieszaniny 80 ml węglanu sodowego i 280 ml chlorku metylenu dodaje się 21,0 g (3(3S),4R)l3-[3-(3-amino-fenylo)-i-ketopentylo]-4-fenylo-2-oksazolidynonu z przykładu przygotowawczego 40 (wzór X-5) i następnie 23,4 g bromku benzylu. Całość ogrzewa się w temperaturze 65°C w czasie 18 godzin, oddziela warstwę organiczną, suszy nad siarczanem sodowym i rozpuszczalnik oddestylowuje uzyskując surowy produkt w postaci ciemnego, gęstego oleju. Produkt ten poddaje się chromatografii na 700 g żelu krzemionkowego i eluuje mieszaniną 25% octanu etylu i heksanu uzyskując 31,42 g związku tytułowego.

Dane fizykochemiczne:

Temperatura topnienia 91,8-93,5.

‘H NMR (CDCI3) δ 7,32, 7,08, 6,60, 5,34, 4,67, 4,15, 3,43, 3,02, 2,91, 1,56, 0,65 ppm. Przykład Przygotowawczy 42.

(3S)(4S)l3l[3l[3-(bIs(fenylometylo)amino]fenylo)-2-(2-metylo-1,3-dioksolanylo-2)-i-ketolpentylo]-4-fenylOl2loksazolIdynon (wzór X-8). Patrz schemat X.

Do 12 ml chlorku metylenu, w atmosferze azotu dodaje się 1,55 g (3(3S),4R)-3-[3-(3-bisbenzyloaminofenylo)-pentanoilo]-4-fenylo-2-oksazolidynonu (wzór X-6) z przykładu przygotowawczego 41 i otrzymany roztwór oziębia się do temperatury -78°C. Do tego roztworu dodaje się 646 pl TiClą i następnie 525 pl diizopropyloetyloaminy. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury 0°C w czasie 30 minut i następnie ponownie oziębia do temperatury -78°C i dodaje 886 pl 2-metoksy-2-metylo-1,3-dioksolanu (wzór X-7) (również W-7). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w czasie 1 godziny, reakcję przerywa nasyconym roztworem chlorku amonowego, następnie dodaje nasycony wodorowęglan sodowy (pH 8)

190 540 i wodną waastwę ekstrahLye clhorkiem metylenu i eterem 6ϊυ1οόιιο. Rozpuszczalmk oddestylowuje się i otrzymany gęsty olej poddaje chromatografii na 150 g żelu krzemionkowego i ellu-ue mieezaniną 7% heksanu w chlorku metylenu uzyskuiąc 1J4 g związku itrowego.

Dane fizykochemiczne:

IR (olej mineralny) 2920, 2954, 2854, 2870, 1776, 1376, 1453, 1196, 699 cm''.

Analiza elementarna : znaleziono - C, 75,27, H, 6,68, N,4,55.

Przykład Przygotowawczy 43.

(3S),(4R)-3- [2sacetylos3 - [3 -(bis(fenylometylo)-amino)fenylo] -1 -ketopentylo] -4-fenylo-2snksaznlldynon (wzór X-9). Patrz schemat X.

Do 15 ml tetrahydrofuranu dodaje się 960 mg (3(3S),4R)s3-[2s(2-metylo-I,3-dioktanylo-2)-3-(3-bltbenzyloaminofenylo)pentannllo]s4-fenylo-2-oktdznlidynonu (wzór X-8) z przykładu przygotowawczego 42. Do otrzymanego roztworu dodaje się 4 ml 30% kwasu nadchlorowego i całość miesza w czasie 2 godzin w temperaturze 40°C. Mieszaninę reakcyjną oziębia sśę do temperatury pokojowej i reakcję przerywa za pomocą dodania nadmiaru nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego. Mieszaninę reakcyjną ekstrahuje 200 ml eteru etylowego, suszy nad siarczanem sodowym i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 981 mg surowego produktu. Produkt ten poddaje się chromatografii na 100 g żelu krzemionkowego i eluuje mieszaniną 10% pentanu w chlorku metylenu, uzyskując 854 mg związku tytułowego.

Dane fizykochemiczne:

'HNMR (CDCl3) δ 7,40,7,08,6,6' 6,56,5,41,4,96,4,61,4,21,3,09,1,63,1,65,0,61 ppm.

IR (olej mineralny) 1778, 1718, 1600, 1695, 1452, 1335, 1385, 1200 cm⁴.

EI-MS : [M+] = 560.

Analiza elementarna: znaleziono - C, 76,81, H, 6,59, N, 4,84.

Przykład Przygotowawczy 44.

(3S),(4R)-3-[2-[1-(3-[bls(fenylnmetyIo)ammo]fenylo)-prnpylo]-5shydrnksy-1,3-diketos -5sprnpylnnktylo]-4-fenyln-2-nktaznlidynnn (wzór X-10). Patrz schemat X.

Do 8 ml chlorku metylenu, w atmosferze azotu dodaje się 440 mg (3(3S),4R)-3[2s(acetyle)-3-(3-bisbenyΆjoaIolno-fenylo)pentanolln]s4-fenylo-2-nksazolidynonu (wzór X-9) z przykładu przygotowawczego 104 i otrzymany roztwór oziębia do temperatury -78°C. Do tego roztworu dodaje się 90 μΐ TiClą i następnie 143 μl diizopropyloetyloaminy. Roztwór ogrzewa się do temperatury 0°C w czasie 40 minut i następnie ponownie oziębia do temperatury -78°C i dodaj 126 μΐ 4-heptanonu i mieszaninę reakcyyną odgrzewa do 0°C i mieszanie kontynuuje w czasie 1,5 godziny. Reakcję przerywa się za pomocą dodania nasyconego roztworu chlorku amonowego i następnie dodaje się nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego. Mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się chlorkiem metylenu (3 x 60 ml), suszy nad siarczanem sodowym i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt w postaci oleju. Otrzymany olej poddaje się chromatografii na 100 g żelu krzemionkowego i eluuje 10% pentanem w chlorku metylenu uzyskując 293 mg związku tytułowego.

Dane fizykochemiczne:

*H NMR (CDCI3) 67,28, 7,07, 6,56, 5,44, 5,24, 4,68, 4,61, 4,26, 3,21, 3,10, 2,48, 1,90, 1,55, 1,21, 0,81, 0,74, 0,58.

IR (olej mineralny) 2959, 2931, 1779, 1720, 1690, 1600, 1494, 1452, 1385, 1359, 1334, 1238, 698 cm''.

Przykład Przygotowawczy 45.

(3R)-3 - [ 1-(3 s(bls(lpnylnmetylo)amino)f enylo)propYlo]-6,6sdlpIΌpylo-5,6-dihγdrOs4-hγdroksγs -2Hsplrans2snn (wzór X-11). Patrz schemat X.

Do 3 ml tetrahydrofuranu dodaje się 28 mg wodorku sodowego w atmosferze azotu i do otrzymanej zawiesiny dodaje 418 mg (3(3S),4R-3-[2-((3-hydroktys3-propyln)sheksanoilo)s3-(3-bisbenzyloaminofenylo)pentannilo]-4-fenylo-2-oksαzoIidynon (wzór X-10) z przykładu przygotowawczego 44 w 3 ml tetrahydrofuranu w temperaturze 20°C. Całość miesza się w czasie 16 godzm. oziębaa do temperahny 0°C i reakcję przerywa za pomocą dodania 1 normakego kwasu solnego. Następnie mieszaninę reakcyjną alkalizuje się za pomocą dodania nasyconego wodorowęglanu sodowego i wodną warstwę kilkakrotnie ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt

190 540 suszy się nad siarczanem sodowym i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 518 mg surowego produktu. Produkt ten poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym i eluuje 15% octanem etylu w heksanie uzyskując 128 mg związku tytułowego.

Dane fizykochemiczne:

IR (olej mineralny) 2959, 2931, 2873, 1636, 1599, 1451, 1465, 1386, 1363, 1328, 1249, 1260, 696 cm’1

EI-MS : [M+] = 511.

Przykład Przygotowawczy 46.

(3R)-3-[1-(3-[ammo]fenylr]propylo]-5,6-dihydro-4-hydeoksy-6,6-dSproeylo-2H-piran-2on (wzór X-12). Patrz schemat X.

Dihydrrpirrn o wzorze X-11 ((3R)-3-[1-(3-bisbelzrylo-amizofezylo)propylo]-6,6-dipro-eylr-5,6-dihydrr-4-hydroksypiran-2-on) z przykładu przygotowawczego 45, 110 mg dodaje się do 20 ml octanu etylu. Do tego roztworu dodaje się 50 mg 10% palladu na węglu i otrzymaną mieszaninę poddaje wodorowaniu pod ciśnieniem 50 psi w czasie 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną sączy się przez warstwę celitu i uzyskuje 83 mg związku tytułowego.

Dane fizykochemiczne:

IR (olej mineralny) 2961, 2932, 2873, 1682, 1623, 1604, 1458, 1384, 1369, 1319, 1281, 1259, 1150, 1108 cm’1

EI-MS : [M+] = 331.

Przykład Przygotowawczy 47.

(3(3R),4S)-3-[2-[1-[3-[bis(fenylomeiylr)aminr]-fenylo]propylo]-5-hydroksy-1,3-diknto-5-(2-fenyloetylo)-oktylo]-4-fenylo-2-oksarolidynon (wzór W-10, w którym R‘ oznacza 2-fenyloetyl). Patrz schemat W.

Do 100 ml chlorku metylenu dodaje się 5,0 g związku tytułowego z przykładu przygotowawczego 44 (W-8), i otrzymany roztwór oziębia do temperatury -78°C w atmosferze azotu. Do tego roztworu dodaje się 1,0 ml TiCfi i 1,63 ml diiroeropyloetyloammy, po czym otrzymany roztwór miesza w czasie 1 godziny. Dodaje się 3,30 g 1-fenylo-3-heksanrnu i temperaturę mieszaniny reakcyjnej podnosi do 0°C i miesza w czasie 2,5 godziny. Reakcję przerywa się za pomocą dodania nasyconego roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt organiczny przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 9,7 g oleju o barwie żółtej. Produkt ten poddaje się chromatografii kolumnowej na 900 g żelu krzemionkowego (eluując 10% heksanem w chlorku metylenu i 100% chlorkiem metylenu) i uzyskuje 3,30 g związku tytułowego w postaci piany o barwie żółtej.

Dane fizykochemiczne:

‘H NMR (CDCl3) δ 7,33-7,23, 7,14, 7,04, 6,61-6,50, 5,45, 5,22, 4,71, 4,60, 4,48, 4,26, 3,33,3,15-3,03,2,58, 2,47-2,31, 1,93, 1,-4^^1,:^^, 1,24-1,13,1,11-0,96, 0,88-0,77,0,62-0,57 ppm.

Temperatura topnienia : 121-126°C.

‘³C NMR (CDCI3) δ 167,2, 167,1, 153,7, 142,6, 141,0, 138,2, 138,1, 129,6, 129,5, 129,2, 128,9, 128,8, 128,6 128,4, 128,3, 127,0, 125,8, 125,6, 73,1, 70,0, 69,9, 63,9, 57,9, 54,8, 54,7,51,5,51,4,48,3,41,3,41,0,40,8,40,5,29,8,29,6,27,126,9,16,8,16,6,14,6,11,7,11,6 ppm.

IR (olej mineralny) 3525, 3061, 3026, 1777, 1720, 1690, 1601, 1495, 1361, 1335, 1238, 1199, 1104, 735,698 cm’1

EI-MS : [M+] = 736.

Analiza elementarna, znaleziono : C, 78,03, H, 7,11, N, 3,79.

Przykład Przygotowawczy 48.

(3S)-3-[1-[3-bis(fenylrmeiylr)amino]fenylo]perpylo]-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2fezylretylr)-6-propylo-pieaz-2-on (wzór W-11, w którym Ri oznacza 2-fenyloetyl). Patrz schemat W.

Do 5 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodaje się 2,7 g związku tytułowego z przykładu przygotowawczego 47 i otrzymany roztwór oziębia do temperatury 0°C w atmosferze azotu. Do tego roztworu dodaje się 0,45 ml 1 molowego roztworu Illrz.butanolami potasowego w ietrahydrrfuranie. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury 20°C i miesza w czasie 2 godzin. Reakcję przerywa się za pomocą nasyconego roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje

190 540 octanem etylu. Organiczną warstwę przemywa się wodą, suszy i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 0,28 g oleju o barwie żółtej. Przeprowadza się chromatografię kolumnową na 80 g żelu krzemionkowego (eluując 10-30% acetonem w heksanie) i uzyskuje 0,195 g piany o barwie żółtej. Po krystalizacji z mieszaniny octanu etylu i heksanu uzyskuje się 0,146 g tytułowego związku.

Dane fizykochemiczne:

Temperatura topnienia : 128-131°C.

‘H NMR (CDCl3) δ 7,35-7,12, 6,73-6,64, 5,84, 4,73-4,57, 4,12, 2,69-2,61, 2,38-2,20, 1,95-1,65, 1,-41-1,32, 0, 98-0,87 ppm.

‘3<C NMR (CDCI₃) 5 204,1, 204,0, 171,7, 171,4, 169,6,

140.4, 139,9, H9,8, 133,3, 129,7, 129,6, 12^5, 128,9, 128,6,

127.1, 126,9, 1268, 122,77 126,5, 126,4, 12631; 126,2, 126,0,

112.4, 112,3, 112,f 112,0, 82,0, 81,9, 81,8, 80,4, 80,3,

50.1, 49,9, 47,8, 47,4, 47,0, 46,6, 43,0, 42,9, 42,2, 41,9, 40,2, 40,1, 39,2, 29,8, 29,7, 29,6

29.1, 29,0, 26,8, 26,7, 24,7, 24,6, 24,3, 16,9, 16,5, 14,0, 12,3 ppm.

140.. , 140,8, 140,6, 140,5,

128., , 1284,, 128,2, 128,1, 125,9 , 116,8, 112,6, 112,5, 58,6, 58,5, 54,5, 51,41, 50,41,

IR (olej mineralny) 3023, 1637, 1599, 1584, 1575, 1494, 1347, 1300, 1257, 1243, 1234, 920, 731,704, 695 cm’1.

EI-MS : [M+] = 573.

Analiza elementarna, znaleziono : C, 81,53, H, 7,82, N,2,34.

[a]_D(CHCl₃) = -83°.

Przykład Przygotowawczy 49.

(3S)-3 - [ 1 -(3-aminofenylo)propylo] -5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-fenyloetylo)-6-propylo-2H-piran-2-on (wzór W-12, w którym R‘ oznacza 2-fenyloetyl). Patrz schemat W.

g tytułowego związku z przykładu przygotowawczego 48 rozpuszcza się w 45 ml octanu etylu i 15 ml metanolu. Do tego roztworu dodaje się 0,47 g 10% palladu osadzonego na węglu i otrzymaną mieszaninę poddaje wodorowaniu pod ciśnieniem 50 psi w czasie 2,5 godzin. Mieszaninę reakcyjną sączy się przez warstwę celitu i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 0,466 g piany o barwie prawie białej. Przeprowadza się chromatografię kolumnową na 80 g żelu krzemionkowego (eluując 20-50% octanem etylu w heksanie) i uzyskuje 0,389 g związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie prawie białej.

Dane fizykochemiczne:

Temperatura topnienia : 155-159°C.

’H NMR (CDCI3) δ 7,26-7,20, 7,15-7,04, 6,95, 6,81, 6,74, 6,54-6,51, 3,98-3,91, 2,682,54-, 2,25-2,17, 2,02-1,67, 1,43-1,28, 0,99-0,87 ppm.

„C NMR (CD3OD) δ 171,2, 171,0, 148,5, 148,2, 143,9, 130,4, 130,2, 127,8, 120,8,

117,8, 115,3,107,4, 82,7, 44,6,44,4,41,8,41,7,41,5, 38,4, 31,8,26,8, 26,7, 18,8,15,6,14,3 ppm.

IR (olej mineralny) 3085, 3061, 3026, 1617, 1605, 1495, 1314, 1258, 1168, 1119, 1065, 1030, 923,776, 699 cm-‘.

EI-MS : [M+] = 393.

Analiza elementarna, znaleziono : C, 76,13, H, 8,16, N, 3,37. [a]_D (MeOH) = -41°.

Przykład 31.

N-[3-[1-(S)-[5,6-dihydro-4-hydroksy-2-okso-6-(2-fenydoetydo)-6-propylo-2H-piran-3-ylb]propylb]fenylo]-5-(trifluorometylo)-2-pirydynosulfonamid (wzór W-13, w którym R‘ oznacza 2-fenyloetyl). Patrz schemat W.

Do roztworu 0,200 g tytułowego związku z przykładu przygotowawczego 49 w 5 ml chlorku metylenu dodaje się 0,12 ml pirydyny. Otrzymaną mieszaninę oziębia się do temperatury 0°C i dodaje 0,132 g chlorku 5-triflubrometylopiΓydyno-2-sulfbnylu. Całość miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 1,5 godziny, oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodaje octan etylu i wodę. Z organicznej warstwy oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 0,39 g olejowej pozostałości o barwie różowej. Przeprowadza się chromatografię kolumnową na 50 g żelu krzemionkowego (eluując 20-50% octanem etylu w heksanie) i uzyskuje 0,252 g związku tytułowego w postaci piany o barwie białej.

190 540

Dane fizykochemiczne:

Temperatura topnienia : 170-173°C.

*H NMR (CD3OD) δ 8,95-8,92, 8,23-8,16, 8,04-8,00, 7,25-6,90, 4,86, 3,98-3,90, 3,31, 3,30, 2,69-2,46, 2,18-2,09, 1,96-1,65, 1,41-1,28, 0,99-0,81 ppm.

‘^jC NMR (CD3OD) 5 167,3, 147,7, 147,5, 142,9, 142,8, 137,7, 137,0, 129,5, 129,2,

126.9, 126,2, 126,1, 124,1, 122,6, 122,5, 120,3, 120,2, 81,8, 81,7, 43,6, 43,2, 40,9, 40,5, 37,5,

30.9, 25,8, 25,6, 17,9, 14,7, 13,3, 13,2 ppm.

IR (olej mineralny) 3087, 3027, 1642, 1606, 1327, 1260, 1173, 1142, 1110, 1074, 1016, 720, 700, 613 cm*‘.

FAB-MS : [M+H] = 603.

Analiza elementarna, znaleziono : C, 61,79, H, 5,86, N, 4,48, S, 5,16.

[a]_D(MeOH) = -31°.

Przykład Przygotowawczy 50.

(3S,6R)l3-[1l[3-bis(ffnylomethlo)amino]fenyls]prophlo]-5,6-yihyyro-4-hhyrokkh-6l(2lffnhloetylo-6-propylo-piran-2-on (wzór FFF-2). Patrz schemat FFF.

Tytułowy związek z przykładu przygotowawczego 48 poddaje się chromatografii na kolumnie 5,1 x 30 cm Cyclobony I 2000 w łaźni lodowej, podając 90 mg w jednym nastrzyku, przy automatycznym układzie chromatograficznym i fazie ruchomej obejmującej acetonitryl zawierający 0,1% yiethloaminh i 0,05% kwasu octowego (objętościowo-objętościowych). Wyciek analizuje się przy 260 nm, szybkość przepływu 45 ml/minutę, odpowiednie frakcje z wielokrotnych nastrzyków, łączy się i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 0,300 g oleju o barwie ciemnej. Olej dodaje się do octanu etylu i nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i wody. Oddziela się warstwę organiczną i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii kolumnowej na 50 g żelu krzemionkowego (elucja 10-20% acetonem w heksanie) uzyskuje się 0,22 g tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.

Dane fizykochemiczne:

Czas retencji tytułowego związku wynosi 57 minut.

Przykład Przygotowawczy 51.

(3δ,6δ)l3-[1-[3-bis(ffnylometylo)amino]fenhlo]-propylo]-5,6-yihhyro-4-hyyrokky-6-(2fenhloftylo-6-prophlopiran-2-on (wzór FFF-3). Patrz schemat FFF.

Tytułowy związek z przykładu przygotowawczego 48 oddziela się sposobem opisanym w przykładzie przygotowawczym 48 powyżej. Dalsze oczyszczanie przeprowadza się sposobem opisanym w przykładzie przygotowawczym 50 i uzyskuje 0,117 g tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.

Dane fizykochemiczne:

Czas retencji związku tytułowego wynosi 66 minut.

Przykład Przygotowawczy 52.

(3δ,6δ)l3-[1-(3-aminoffnhlo)prophlo]-5,6-yihhyro-4-hhyroksy-6-(2-fenyloetylo)-6prsphlopiran-2-on (wzór FFF-4). Patrz schemat FFF.

Powtarza się ogólny sposób postępowania z przykładu przygotowawczego 49, dokonując nieistotne zmiany, lecz zamieniając związek tytułowy z przykładu przygotowawczego 50 na tytułowy związek z przykładu przygotowawczego 48, uzyskuje się 0,022 g tytułowego związku.

Dane fizykochemiczne:

‘H NMR (CD3OD) δ 7,25-7,18, 7,15-7,12, 7,07-7,05, 6,97, 6,82-, 6,76-6,71, 6,53, 4,003,92, 2,67-2,54, 2,29-2,15, 2,06-1,92, 1,90-1,62, 1,46-1,28, 0,97-0,88 ppm.

Przykład 32.

(3S,6R)-N-[3-[1 -[5,6lylhhyrOl4-hhyrokkh-2-okkSl6-(2-ffnyloethlo)-6-propylo-2H-piran-3lhlo]prophlo]ffnhlo]-5-(trifluoromftylo)l2lplIyyhnosulfonamiy (wzór FFF-5). Patrz schemat FFF.

Powtarzając ogólny sposób postępowania z przykładu 31, dokonując nieistotne zmiany, lecz zamieniając związek tytułowy z przykładu przygotowawczego 52 na tytułowy związek z przykładu przygotowawczego 49, uzyskuje się 0,024 g tytułowego związku w postaci piany o barwie białej.

190 540

Dane fizykochemiczne:

Temperatura topnienia : 156-159°C.

*H NMR (CD3OD) δ 8,90, 8,20-8,17, 8,02-7,99, 7,28-6,88, 4,00-3,90, 2,71-2,46, 2,20-2,10, 1,98-1,67, 1,41-1,28, 0,98-0,81 ppm.

Przykład 33.

(3S)-N-[3-[1-(5,6-dihydro-4-hydroksy-2-okso-6,6-dipropylo-2H-piran-3-ylo]propylo]fenylo]---(trifluorometylo)-2-pirydynosulfonamid (wzór W-13). Patrz schemat W.

182 mg tytułowego związku z przykładu przygotowawczego 38 rozpuszcza się w 5 ml chlorku metylenu i dodaje 0,133 ml pirydyny. Otrzymaną mieszaninę oziębia się do temperatury 0°C i dodaje 132 mg chlorku --trifluorometylopirydyno-2-sulfonylu. Całość miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 30 minut, oddestylowuje chlorek metylenu i do pozostałości dodaje octan etylu. Organiczną warstwę przemywa się wodą, solanką i suszy nad siarczanem sodowym. Oddestylowuje się rozpuszczalnik i uzyskuje 580 mg surowego produktu. Przeprowadza się chromatografię kolumnową na 50 g żelu krzemionkowego (eluując 50% octanem etylu w heksanie) i uzyskuje 211 mg pożądanego produktu w postaci piany o barwie białej.

Dane fizykochemiczne:

Analiza elementarna, znaleziono : C, 57,80, H, 5,95, N, 5,01, S, 5,64.

[a]D (18,094 mg/2 ml CHC3₃) = -30°.

Przykład 34.

(3R)-N-[3-[1-(-,6-dihydro-4-hydroksy-2-okso-6,6-dipropylo-2H-piran-3-ylo)propylo]fenylo]---(trifluorometylo)-2-pirydynosulfonamid (wzór X-13). Patrz schemat X.

Do roztworu 170 mg tytułowego związku z przykładu przygotowawczego 46 w 5 ml chlorku metylenu dodaje się 0,136 ml pirydyny. Otrzymaną mieszaninę oziębia się do temperatury 0°C i dodaje 132 mg chlorku --trifluorometylopirydyno-2-sulfonylu. Całość miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 30 minut, oddestylowuje rozpuszczalnik i do pozostałości dodaje octan etylu. Organiczny roztwór przemywa się woda i solanką i następnie suszy nad siarczanem sodowym. Z organicznej warstwy oddestylowuje się rozpuszczalnik i surowy produkt poddaje chromatografii na 50 g żelu krzemionkowego (eluując 50% octanem etylu w heksanie) i uzyskuje 225 mg pożądanego produktu w postaci piany o barwie białej.

Dane fizykochemiczne:

[a]D (mg/2 ml CHCI3) = + 29°.

Przykład Przygotowawczy 53.

(3S,6R)-3-[2-[1-[3-bis(fenylometylo)ammo-fenylo]propylo]-5-hydroksy-1,3-diketo-5-fenetylooktylo]-4-fenylo-2-oksazolidynon (wzór X-10, w którym Rx oznacza fenetyl). Patrz schemat X.

Do 1,12 g tytułowego związku z przykładu przygotowawczego 43 dodaje się 20 ml chlorku metylenu i otrzymany roztwór oziębia do temperatury -78°C. Do tego roztworu dodaje się 237 μl TiCU i następnie 400 μl diizopropyloetyloaminy i otrzymany roztwór miesza w temperaturze -78°C w czasie 1 godziny. Do roztworu dodaje się 776 μΐ 1-fenylo-3-heksanonu i mieszanie kontynuuje w temperaturze -40°C w czasie 40 minut, po czym temperaturę podnosi do -10°C i utrzymuje w czasie 1,5 godzin. Reakcję przerywa się za pomocą dodania nasyconego roztworu chlorku amonowego, ekstrahuje chlorkiem metylenu i z ekstraktów organicznych rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt poddaje się chromatografii kolumnowej na 200 g żelu krzemionkowego (elucją 10% heksanem w chlorku metylenu) i uzyskuje 870 mg tytułowego związku.

Dane fizykochemiczne:

IR (olej mineralny) 2956, 2926, 2854, 1777, 1600, 1494, 1452, 698 cm’1

[a]_D (16,578 mg w CHCl₃) = +4°.

Widmo masowe : jon molowy przy 736.

Analiza elementarna: znaleziono - C, 78,00, H,7,14, N, 3,61.

Przykład Przygotowawczy 54.

(3R)-3-[1-[3 - [bis(fenylornetylo)amino] fenyIo] propylo] -5,6-dihydro-4-hydiOksy-6-ienetylo-6-propylo-2H-piran-2-on (wzór X-11, w którym R‘ oznacza fenetyl). Patrz schemat X.

Związek z przykładu przygotowawczego 53 (750 mg) dodaje się do 5 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i następnie dodaje się Illrz.butanolan potasowy ( 1,2 ml 1,0 molowego roztworu

190 540 w tetrahydrofuranie). Całość miesza się w temperaturze 20°C w czasie 30 minut i reakcję przerywa za pomocą dodania nasyconego roztworu chlorku amonowego. Mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się octanem etylu, organiczne ekstrakty przemywa wodą i solanką, po czym oddestylowuje rozpuszczalnik i uzyskuje surowy produkt. Po chromatografii na 100 g żelu krzemionkowego eluowanego 15% octanem etylu w heksanie uzyskuje się 511 mg tytułowego związku.

Dane fizykochemiczne:

IR (olej mineralny) 2956, 2855, 1628, 1599, 1577, 1494, 1385, 1364, 697 cm'¹.

Analiza elementarna: znaleziono - C, 81,30, H, 7,68, N,2,30. Widmo masowe : jon molekularny przy 573.

[a]_D (18,116 mg/2 mł CH3OH) = +38°.

Przykład Przygotowawczy 55.

(3R)-3 -[ 1 - [3 -aminofenylojpropylo] -5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenetylo-6-propylo-2H-piran-2-on (wzór Χ-12, w którym Ri oznacza fenetyl). Patrz schemat X.

Związek z przykładu przygotowawczego 54 (370 mg) rozpuszcza się w 35 ml octanu etylu i 6 ml metanolu. Do uzyskanego roztworu dodaje się 200 mg 10% palladu osadzonego na węglu jako katalizatora i mieszaninę reakcyjną poddaje wodorolizie pod ciśnieniem wodoru 50 psi (345 kPa) w czasie 2 godzin. Z mieszaniny reakcyjnej oddestylowuje się rozpuszczalnik i poddaje chromatografii na 60 g żelu krzemionkowego, uzyskując 244 mg tytułowego związku.

Dane fizykochemiczne:

IR (olej mineralny) 3025, 2954, 2871, 2854, 1635, 1619, 1604, 1494, 1456, 1383, 1378, 1256 cm' ,

[a]_D (16,764 mg/ml w CH3OH) = +39°.

Widmo masowe : jon molowy przy 393.

Analiza elementarna : znaleziono - C, 75,79, H,8,O5, N,3,27.

Przykład 35.

(3R)-N-[3-[l-(5,6-dihydro-4-hydroksy-2-okso-6-fenetylo-6-propylo-2H-piran-3ylo]propylo]fenyło]-5-(trifluorometylo)-2-pirydynosulfonamid (wzór Χ-13, w którym Ri oznacza 2-fenetyl). Patrz schemat X.

Do roztworu 156 mg produktu z przykładu przygotowawczego 55 w 5 ml chlorku metylenu dodaje się 96 μΐ pirydyny. Otrzymaną mieszaninę oziębia się do temperatury 0°C i dodaje 102 mg chlorku 5-trifluorometylopirydyno-2-sulfonylu. Całość miesza się w czasie 1 godziny i wylewa do octanu etylu, przemywa wodą i solanką i suszy nad siarczanem magnezowym. Oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddaje chromatografii na 100 g żelu krzemionkowego (eluując 50% octanem etylu w heksanie), uzyskując 200 mg związku tytułowego.

Dane fizykochemiczne:

Widmo masowe : jon molowy przy 602.

IR (olej mineralny) 2953, 2922, 2870, 2853, 1642, 1605, 1459, 1457, 1326, 1259, 1180, 1171, 1141 cm'¹.

UV (EtOH) λ,_η3Χ 216 (22300), 264 ostre (10700), 270 (11500), 279 (12100).

Analiza elementarna, znaleziono : C, 57,53, H, 5,98, N, 4,84.

Przykład 36.

(3R,6S)-N-[3-[l-(5,6-dihydro-4-hydroksy-2-okso-6-fenetylo-6-propylo-2H-piran-3-ylo)pro-pylo]fenylo]-5-(trifluorometylo)-2-pirydynosulfonamid (wzór Χ-13, w którym Ri oznacza fenetyl). Patrz Schemat FFF.

Produkt z przykładu 35 dodaje się do izopropanolu i poddaje chromatografii na kolumnie 0,46 x 25 cm Cyclobond I 2000 (Advanced Separations Technologies, Inc.,Whippany, NJ). Kolumnę umieszcza się w łaźni lodowej. Próbkę eluuje się z szybkością przepływu 1,0 ml/minutę, przy użyciu acetonitrylu zawierającego 0,1% dietyloaminy i 0,6% lodowatego kwasu octowego (objetościowo-objętościowych). Monitor pracuje przy 250 nm. Wcześniej eluowany diastereomer identyfikuje się jako związek z Przykładu 10. Drugi eluowany diastereomer oczyszcza się na 60 g żelu krzemionkowego, eluując 40% octanem etylu w heksanie i uzyskuje 13 mg tytułowego związku.

190 540

Dane fizykochemiczne:

wskazują na położenie podstawnika przy atomie węgla C-6, przeciwne do stwierdzonego w związku z przykładu 10.

'H NMR (CD3OD) 5 8,91, 8,19, 8,16, 8,02, 7,99, 7,25, 7,18, 7,15, 7,13, 7,11, 7,04, 6,97, 6,89, 6,75, 3,95, 2,69, 2,64, 2,53, 2,48, 2,13, 1,91, 1,71, 1,68, 1,37, 1,19, 1,17, 1,14, 0,94, 0,92, 0,89, 0,85, 0,83, 0,80, 0,93.

Przykład Przygotowawczy 56.

(3 S ,6S)-3 - [ l-(3-aminofenhlo)prophlo]-5,6-yihyyro-4-hyyroksh-6-(2-finylof1ylo)-6-propylol2H-plranl2lOn (wzór FFF-6). Patrz schemat FFF.

Powtarzając ogólny sposób postępowania z przykładu przygotowawczego 49, nie dokonując istotnych zmian, lecz podstawiając tytułowy produkt z przykładu przygotowawczego [U-141164] zamiast tytułowego produktu z przykładu przygotowawczego 48, uzyskuje się 0,040 g surowego tytułowego związku. Związek ten bez oczyszczania stosuje się bezpośrednio w następnych etapach.

Przykład 37.

(3 S ,6S )-N- [3 - [1- [5,6-yihyyro-4-hyyroksy-2-okko-6-(2-fenyloetylo)-6-propylo-2H-piranl3-hlo]propylo]fenylo]-5-(trlfluoromety)o)-2-pπ·yyynosulfonamiy (wzór FFF-7). Patrz schemat FFF.

Powtarzając ogólny sposób postępowania z przykładu 31, nie dokonując istotnych zmian, lecz podstawiając tytułowy produkt z przykładu przygotowawczego 56, zamiast tytułowego produktu z przykładu przygotowawczego 49, uzyskuje się 0,015 g tytułowego związku jako pianę o barwie białej.

Dane fizykochemiczne:

’H NMR (CD3OD) δ 8,95, 8,25-8,21, 8,07-8,02, 7,25-6,93, 3,94-3,88, 2,70-2,51, 2,202,18, 1,97-1,66, 1,^0-1,30, 0,92-0,81 ppm.

Claims (12)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. 4-hydroksybenzopiran-2-ony użyteczne w leczeniu zakażeń retrowirusami, o wzorze w którym R1 i R2 niezależnie oznaczają

   a) etyl,

   b) n-propyl,

   c) cyklopropyl-(CH2)2-,

   d) F-fenyl-(CH2)2-,

   e) het-SO2NH-fenyl,

   f) 2-metylopropyl,

   g) fenyl-(CH2)2-, i

   h) FaC-(CH2)2-,

   R3 oznacza cyklopropyl, etyl lub t-butyl;

   R4 oznacza het lub cyjanofenyl, przy czym het oznacza 4-imidazolil, 2-pirydynyl lub 8-chinolinyl, które mogą być ewentualnie podstawione grupami CH3, CN, CF3, NH2 lub CONH2;

   lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól.
2. 2. 4-hydroksy-benzopiran-2-ony według zastrz. 1, o wzorze w którym R1 R2 niezależnie oznaczają

   a) etyl,

   b) n-propyl,

   c) 2-metylopropyl,

   d) fenyl- (CH2)2-, i

   e) F3C-(CH2)2-,

   R3 oznacza cyklopropyl, etyl lub t-butyl;

   R4 oznacza het lub cyjanofenyl, przy czym het oznacza 4-imidazolil, 2-pirydynyl lub 8-chinolinyl, które mogą być ewentualnie podstawione grupami CH3, CN, CF3, NH2 lub CONH2;

   lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól.
3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym Ri oznacza n-propyl lub 2-fenyloetyl,

   190 540

   R.2 oznacza n-propyl lub 2-fenyloetyl,

   R3 oznacza etyl lub t-butyl; i

   R4 oznacza 4-imidazolil lub 2-pirydynyl, podstawione grupami CH3, CN lub CF3.
4. 4. Związek według zastrz. 1, który stanowi 5-amino-N-[3(R lub S)-(1-[5,6-dihydro-4hydroksy-2-okso-6(R lub S)-(2-fenyloetylo)-6-propylo-2H-piran-3-ylo]propylo)fenylo]-2-pirydynosulfonamid.
5. 5. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-[3(R lub S)-(1-[6,6-bis(2-fenyloetylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-2-okso-2H-piran-3-ylo]propylo)fenylo]-5-cyjano-2-pirydyriosulfonamid.
6. 6. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-[3-{1-(4-hydroksy-5,6-dihydro-2-okso-6,6-dipropylo-2H-piran-33-ylo]propylo}fenylo]-5-karbamoilopirydyno-2-sulfonamid.
7. 7. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-[3-{1-(R lub S)-(4-hydroksy-5,6-dihydro-2okso-6(R lub S)-fenetylo-6-propylo-2H-piran-3-ylo]propylo}fenylo]-5-cyjanopirydyno-2-sulfonamid.
8. 8. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-[3-{1(R lub S)-(4-hydroksy-5,6-dihydro-2-okso-6,6-dipropydo-2H-piran-3-y1o]propy3o}feny3o]-5-cyjanopirydyno-2-sulfbnamid.
9. 9. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-[3-{1(R lub S)-(4-hydroksy-5,6-dihydro-2-bkso-6,6-dipropylo-2H-piran-3-ylo]propylo}fenylo]-5-ammopirydyno-2-sulfonamid.
10. 10. Związek według zastrz. 1, który stanowi (3R lub S)-(N-[3-[1-(5,6-dihydro-4-hydroksy-2-okso-6,6-dipropylo-2H-piran-3-ylo]propylo]fenylo]-5-trifluorometylo-2-pirydynosulfonamid.
11. 11. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-[3(R lub S)-[1-[5,6-dihydro-4-hydroksy-2-okso-6(R lub S)-(2-fenetylo)-6-propylo-2H-piran-3-ylo]propylo]fenylo]-5-trifluorometylo-2-pirydynosulfonamid.
12. 12. Związek według zastrz. 1, który stanowi N-[3(R lub S)-[1-[5,6-dihydro-4-hydroksy-2-okso-6(R-lub-S)-(2-fenetylo)-6-propylo-2H-piran-3-ylo]-2,2-dimetylopropylo]fenylo]-1-metylo-1H-imidazolo-4 -sulfonamid.