CZ296515B6 - Pyranonové slouceniny uzitecné pro lécení retrovirových infekcí a zpusob jejich výroby - Google Patents

Pyranonové slouceniny uzitecné pro lécení retrovirových infekcí a zpusob jejich výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ296515B6
CZ296515B6 CZ0317296A CZ317296A CZ296515B6 CZ 296515 B6 CZ296515 B6 CZ 296515B6 CZ 0317296 A CZ0317296 A CZ 0317296A CZ 317296 A CZ317296 A CZ 317296A CZ 296515 B6 CZ296515 B6 CZ 296515B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
hydroxy
propyl
compound
pyran
Prior art date
Application number
CZ0317296A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ317296A3 (en
Inventor
Rene Romines@Karen
L. Bundy@Gordon
M. Schwartz@Theresa
A. Tommasi@Ruben
Walter Strohbach@Joseph
Ronald Turner@Steven
Thasrivongs@Suvit
Adrian Aristoff@Paul
D. Johnson@Paul
Irving Skulnick@Harvey
L. Skaletzki@Louis
John Anderson@David
Morris@Joel
B. Gammill@Ronald
P. Luke@George
Original Assignee
The Upjohn Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Upjohn Company filed Critical The Upjohn Company
Publication of CZ317296A3 publication Critical patent/CZ317296A3/cs
Publication of CZ296515B6 publication Critical patent/CZ296515B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/74—Benzo[b]pyrans, hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Vynález se týká pyranonových sloucenin obecného vzorce I, zejména pyran-2-onu, 5,6-dihydropyran-2-onu, 4-hydroxybenzopyran-2-onu, 4-hydroxy-cykloalkyl(b)pyran-2-onu a jejich derivátu uzitecných pro inhibici retroviru v lidské bunce infikované tímto retrovirem.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká sloučenin užitečných pro inhibici retroviru v lidské buňce infikované tak zvaným retrovirem. Zejména se tento vynález týká pyran-2-onů, 5,6-dihydropyran-2-onů, 4-hydroxybenzopyran-2-onů, 4-hydroxycykloalkyl(b)pyran-2-onů a jejich derivátů jako inhibitorů proteinázy HIV.
Dosavadní stav techniky
Během minulého desetiletí syndrom získané imunodeficience (AIDS) postoupil ze statutu lékařské kuriozity zasahující jen malý počet jednotlivců na problém velkého dosahu, jak lékařsky, tak ekonomicky. John Saunders a Richard Stoter, „Nové vývoje RT inhibitorů“, BNaP 5 (3), duben 1992, strany 153-159. Údaje WHO ukazují, že v celém světě bylo registrováno více než 360 000 případů AIDS, včetně téměř 175000 případů v USA. Z nich asi 100 000 ve světě (50 000 v USA) byly oznámeny během předcházejících 12 měsíců. V USA počet seropozitivních jednotlivců se odhaduje na asi dva miliony a odhady předpokládají, že ve světě může být 5-10 milionů lidí seropozitivních, Saunders a Stoter, strana 153.
Od prvního popisu nemoci na počátku tohoto desetiletí byl syndrom získané imunodefícience (AIDS) a jeho ničivé následky předmětem stálého a intenzivního zájmu jak v laickém, tak vědeckém tisku. Například jedno číslo Scientifíc Američan bylo zcela věnováno AIDS (Scientific Američan 289, číslo 4 (1988)), a literatura o nemoci a viru je již tak rozsáhlá, že ji nelze podrobně citovat.
20. března 1987 FDA schválila používání sloučeniny zidovudinu (AZT) pro léčení AIDS pacientů s čerstvou počáteční epizodou pneumonie pneumonocystis carinii, AIDS pacientů s jiným potížemi než pneumonie pneumonocystis cariniii nebo pacientů nakažených virem s absolutním počtem CD4 lymfocytů v periferní krvi menším než 200/mm3. AZT je známým inhibitorem virové reverzní transkriptázy, enzymu nezbytného pro replikaci viru lidské imunodefícience. Patent US 4 724 232 nárokuje způsob léčení lidí majících syndrom získané imunodefícience pomocí 3-azido-3 -deoxythymidinu (azidothymidin, AZT).
Po objevu anti-HIV aktivity AZT se mnoho úsilí zaměřilo na široký rozsah jiných dideoxynukleosidových analogů při hledání nejlepších látek. V případě 2,3-dideoxy série, ddC a ddl ukázaly mohutnou aktivitu proti HIV in vitro a vyhodnocovaly se v klinických pokusech, Saunders a Stoter, strana 160. Sloučenina ddC se nyní vyvíjí firmou Hoffman-La Roche jako možný lék proti AIDS. Její omezující toxicitou u lidí je periferní neuropathie, která je u nízkých dávek reverzibilní, Raymond R. Schinazi, Jan R. Mead a Paul M. Feorino, „Insights Into HIV Chemoterapy“, Aids Research and Human Retroviruses, Sv. 8, číslo 6, 1992, strany 963-990. FDA schválila její používání pro léčení AIDS v kombinaci s AZT. Sloučenina ddl se také testovala v klinických pokusech. Její omezující toxicitou je periferní neuropathie a pankreatida. Také se ukázalo, že stimuluje hepatickou glykolýzu vedoucí k ireverzibilnímu poškození jater, Schinazi, Mead a Feorino, strana 966. FDA ji nedávno schválila pro léčení HIV-1 infekci u dospělých a pediatrických pacientů, kteří jsou nesnášenliví k AZT nebo jejichž zdraví se při ošetřování s AZT významně zhoršilo, Schinazi, Mead a Feorino, strana 966.
Mezi těmito schválenými léky je nyní AZT jediným lékem, o kterém je dokázáno, že snižuje úmrtnost a počet oportunních infekcí spojených s IDS, Schinazi, Mead a Feorino, strana 963.
Virus lidské imunodefícience (HIV) je dlouho považován jako příčina AIDS, ačkoliv se objevil i menšinový názor (například P. Duesberg, Proč. Nati. Acad. Sci., USA, 86, 755-764 (1989)).
-1 CZ 296515 B6
Sekvenční analýza kompletních genomů z mnoha infekčních a neinfekčních HIV izolátů osvětlila značně složení viru a typy molekul, které jsou důležité pro jeho replikaci a dospívání na infekční typ HIV proteáza je základem pro zpracování virových gag a gag-pol polypeptidů na zralé virinové proteiny, L. Ratner aj., Nátuře, 313, 277-284 (1985), L. H. Pearl a W. R. Taylor, Nátuře, 329, 351 (1987). HIV vykazuje stejnou gag-pol-env organizaci jaká se pozoruje u jiných retrovirů, L. Ratner aj., jako výše, S. Wain-Hobson aj., Cell, 40, 9-17 (1985), R. Sanches-Pescador aj., Science, 227, 484-492 (1985) a M. A. Muesing aj., Nátuře, 313, 450-458 (1985).
Reverzní transkriptáza (RT) je enzym jedinečný pro retroviry, který katalyzuje konverzi virové RNA na dvojvláknové DNA. Blokáda v kterémkoliv místě transkripčního procesu AZT nebo jiným odvádějícím deoxynukleosidovým trifosfátem neschopným prodloužení by měla dramatické důsledky na replikaci viru. Nyní se hodně pracuje na cílové RT v širokém rozsahu na základě faktu, že nukleosidy podobné AZT se snadno dopravují k buňkám. Avšak neúčinnost fosforylačního kroku na trifosfát a nedostatek specifičnosti a následná toxicita tvoří hlavní nedostatky při použití AZT a podobných nukleosidů majících blokovanou nebo scházející 3hydroxylovou skupinou.
Buněčný receptor T4 pro HIV, tak zvaná CD4 molekula, byl rovněž cílem jako intervenční bod pro AIDS terapii, R. A. Fischer, a kol., Nátuře, 331: 76-78 (1988), R. E. Hussey, a kol., Nátuře, 331: 78-81 (1988) a K. C. Deen, a kol., Nátuře, 331: 82-84 (1988). Vnější část tohoto transmembránového proteinu, molekula s 371 aminokyselinami (sCD4) byla eprimována v buňkách vaječníku čínského křečka (CHO) a Genentech (D. H. Smith a kol., Science, 238: 1704-1707 (1987)) a byla předmětem klinických pokusů od podzimu 1987. Ukázalo se, že CD4 má úzké spektrum aktivity proti viru divokého typu a zatím neuspěla při kontrole HIV infekcí u lidí, Schinazi, Mead a Feorino, strana 963. Základní představa o CD4 terapii je, že molekuly mohou neutralizovat HIV, když zabrání připojení viru k T4 a jiným buňkám, které vyjadřují CD4 na svém povrchu. Obměnou tohoto tématu je připojení buněčných toxinů k CD4 pro specifickou vazbu a dodání do nakažených buněk, které ukazují glykoprotein gp-120 na svém povrchu, M. A. Till a kol., Science, 242: 1166-1168 (1988)) a V. K. Chaudhary a kol., Nátuře, 335: 369-372 (1988).
Jiný terapeutický cíl při AIDS vyžaduje inhibici virové proteázy (nebo proteinázy), která je podstatná pro zpracování prekurzorů spojovacích HIV polypeptidů. Ukázalo se, že u HIV a mnoha jiných retrovirů proteolytické zrání gag a gag-pol spojovacích polypeptidů (proces nezbytný pro tvorbu infekčních virových částic) je zprostředkován proteázou, která sama je zakódována v pol oblasti virového genomu, Y. Yoshinaka a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 82: 1618-1622 (1985); Y. Yoshinaka a kol., J. Virol., 55: 870-873 (1985); Y. Yoshinaka a kol., J. Virol., 57: 826-532 (1986), K. von der Helm, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 74: 911-915 (1977). Ukázalo se, že inhibice proteáz inhibuje zpracování HIV p55 v savčích buňkách a HIV replikaci v T-lymfocytech, T. J. McQuade, a kol., Science, 247,454 (1990).
Proteáza (nebo proteináza), složená pouze z 99 aminokyselin patří mezi nejmenší známé enzymy a její dokázaná homologie s asparágovými proteázami, jako je pepsin a renin (L. H. Pearl a W. R. Taylor, Nátuře, 329: 351-354 (1987); a I. Katoh a kol., Nátuře, 329: 654-656 (1987)) vedla ke sporům týkajícím se třírozměrné struktury a mechanizmu enzymu (L. H. Pearl a W. R. Taylor, jak je uvedeno výše), zjištěných experimentálně. Aktivní HIV proteáza byla exprimována v bakterii (viz například P. L. Darke a kol., J. Biol. Chem., 264: 2307-2312 (1989)) a chemicky syntetizována (J. Schneider a S. B. Kent, Cell, 54: 363-368 (1988); a R. F. Nutt. a kol., Proč. Nati. Acad. Sci., USA, 85: 7129-7133 (1988)). Místně směrovaná mutageneze (P. L. Darke, a kol., jako výše, a N. E. Kohl, aj., Proč. Nati. Acad. Sci., USA 85: 4686-4690 (1988)) a inhibice pepstatinu (P. L. Darke, a kol., J. Biol. Chem., 264: 2307-2312 (1989), S. Seelmeier a kol., Proč. Nati. Acad. Sci., USA, 85: 6612-6616 (1988)), C.-Z. Giam a I. Borsos, J. Biol. Chem., 263: 14617-14720 (1988) a kol. Hansen a kol. EMBO J., 7: 1785-1791 (1988) daly důkazy pro mechanickou íúnkci HIV proteázy jako asparágové proteázy. Studie ukázala, že proteáza štěpí na očekávaných místech v peptidech modelovaných podle oblastí už odštěpených enzymem v gag
-2CZ 296515 B6 a pol prekurzorových proteinů během zrání viru. P. L. Darke a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun., 156: 297-303 (1988). Krystalografická analýza X paprsky HIV proteázy (M. A. Navia a kol., Nátuře, 337: 615-620 (1989) a příbuzného retrovirového enzymu z viru Rousova sarkomu (M. Miller a kol., Nátuře, 337: 576-579 (1989) ukázaly aktivní místo dimeru, který je identický 5 s místem pozorovaným u jiných asparágových proteáz, což podporuje předpoklad (L. H. Pearl a W. R. Taylor, výše), že HIV enzym je aktivní jako dimer. Viz též Joseph A. Martin, „Recent Advances in the Design of HIV Proteinase Inhibitore“, Antiviral Research, 17: 265-278 (1992).
Do dnešního dne vědecké hledání zcela účinných a bezpečných prostředků inhibující retroviry ío v lidech hostujících takový virus a tím účinně léčících nemoci způsobené takovým virem, jako je syndrom získané imunodefícience (AIDS), pokračuje.
JO 3227-923-A (Sawai Seiyaku KK) popisuje použití kumarinů jako terapeutická činidla pro pacienty infikované HIV, avšak jedinou sloučeninou specificky popsanou pro toto použití je 15 4-hydroxy-kumarin.
WO 91/04663 (Univ. of Calif. vOaklandu) popisuje 6-amino-l,2-benzopyrony, které jsou užitečné pro léčení virových nemocí.
WO 91/12804 (Kabi Pharmaceutical), publikovaná 5. září 1991 popisuje použití N-fenyl-Nmethyl-l,2-dihydro-4—hydroxy-l-methyl-2-oxo-chinolin-3-karboxamidu, také známého jako Linomide (R) pro léčení retrovirových infekci.
Mezinárodní přihláška číslo WO 89/0739, publikovaná 8. září 1989, popisuje specifické kumari25 nové sloučeniny, které jsou inhibitory reverzní transkriptázy.
Patenty US 3 489 774 a 3 493 586 popisují 3-(beta- aryl-beta-(arylthio) (nebo aryl seleno) propionylkumarinové a pyronové produkty užitečné jako parasiticidy.
Biochemical and Biophysical Research Communications, svazek 188, číslo 2, 1992, strany 631-637, popisuje chromony mající hydroxylové substituenty a fenolickou skupinu, všechny v 2-poloze (flavony), jako mající anti-HIV-1 proteinázovou aktivitu.
Antimicrobial patent Fast-Alert, týden končící 4. zářím 1992, popisuje gama-pyrony, 35 gama-pyridony a gama-thio-pyrony jako antivirové látky.
Mezinárodní přihlášky čísla WO 92/04326, 92/04327 a 92/04328, všechny publikované 19. března 1992, popisují antivirové heterocyklické deriváty, jako chinolinony a benzopyranony, jako replikační inhibitory léčení herpes simples 1 a 2, cytomegaloviru a Epstein-Barr viru.
C. A. Selects: Antitumor Agents, výtisk 19, 1992, strana 25, číslo 117: 90147q (PCT mezinárodní přihláška WO 92 06687) popisuje přípravu 5-jod-5-amino-l,2-benzopyronů a analogů jako cytostatických a antivirových látek.
Nikde tyto odkazy nepopisují nebo nepředpokládají použití 4-hydroxy-alfa-pyronů jako inhibitorů HIV proteázy nebo jako mající anti-virovou aktivitu.
Phytochemistry, 31(3):953-956 (1992) popisuje sloučeniny, jako jsou 4-hydroxy-alfa-(4methoxyfenyl)-6-[2-(4-methoxyfenyl)ethenyl]-2-oxo, methylester, (E)-(-)-2H-pyran-3-octo50 vé kyseliny.
Tetrahedron, 48(9): 1695-1706 (1992), viz též Tetrahedron Lett., 30(23):3109-12 (1989) popisuje sloučeniny, jako jsou 3-[l-(4-chlorfenyl)-3-(4-nitrofenyl)-2-propenyl]-4—hydroxy-6methyl-2H-pyran-2-on, 3—[ 1 -(4-chlorfenyl)-l -(4—nitrofenyl)-2-propenyl]-4-hydroxy-655 methyl-2H-pyran-2-on, 4-hydroxy-3-[3-(4-methoxyfenyl)-1 -(4-nitrofenyl)-2-propenyl]-6
-3CZ 296515 B6 methyl-2H-pyran-2-on a 4—hydroxy-3-[ l-(4-methoxyfenyl)-3-(4-nitrofenyl)-2-propenyl]-6methyl-2H-pyran-2-on.
Tennen Yuki Kagobutsu Toronkai Koen Yoshihu, 30:17-24 (1988) popisuje sloučeniny, jako j sou 4~hydroxy-beta-(4-methoxyfenyl)-6-[2-(4—methoxyfenyl)ethenyl]-2-oxo, methyl-ester, (E)-(-)-2H-pyran-3-propanové kyseliny.
Chem. Absts. 53:15072f popisuje sloučeniny, jako jsou alfa-l,3-dihydroxy-2-butyliden-betaethyl, delta-lakton hydroskořicové kyseliny.
Chem. Absts. 53:15072c popisuje sloučeniny, jako jsou alfa-l,3-dihydroxy-2-butyliden-betaizopropyl, delta-lakton hydroskořicové kyseliny.
Arch. Pharm. (Weinheimer, Ger), 316(12):988-94 (1983) popisuje sloučeniny, jako jsou
3- [ 1 -(4-chlorfenyl)-3-oxobutyl)-4-hydroxy-6-methyl-2H-pyran-2-on a 3-( 1 -(4-chlorfenyl)propyl]^4—hydroxy-6-methyl-2H-propan-2-on.
Chem. Ber. 110(3):1047-57 (1977) popisuje sloučeniny, jako jsou 6-(3,4-dimethoxyfenyl)-3[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-l-(4-methoxy-2-oxo-2H-pyran-6-yl)ethyl]-4-hydroxy-2Hpyran-2-on a 3-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)-l -(4-methoxy-2-oxo-2H-pyran-6-yl)ethyl]-4hydroxy-6-[2-(4—methoxyfenyl)ethyl]2H-pyran-2-on.
J. Heterocycl. Chem., 23(2):413-16 (1986) popisuje sloučeniny, jako je 3-[(4-chlorfenyl)-lpiperidinylmethyl]-4-hydroxy-6-methyl-2H-pyran-2-on.
Následné publikované PCT přihlášky popisují peptidy užitečné jako inhibitory retrovirové proteázy: Mezinárodní přihláška číslo WO 91/06561, publikovaná 16. května 1991; a mezinárodní přihláška číslo WO 92/17490, publikovaná 15. října 1992.
Následné odkazy popisují pyronové sloučeniny, které jsou považovány za charakteristické v této oblasti:
EP 443449 (německy) popisuje 3-hexyl-5,6-dihydro-6-pentyl-2H-pyran-2-on a 3-ethyl-6hexadecyl-5,6-dihydro-4—4-hydroxy-2H-pyran-2-on. Pěst. Sci., 27(1):45-63 (1989) popisuje
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-methyl-6-( 1 -methyl-1 -propenyl-3-( 1 -oxobutyl)-2H-pyran-2-on a 6-cyklopropyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-methyl-3-(l-oxobutyl) 2H-pyran-2-on. Acta Chem. Scan., 43(2):193-95 (1989), popisují 4-(acetyloxy)-5,6-dihydro-3,6-dimethyl-2Hpyran-2-on. J. Org. Chem., 54(14):3383-9 (1989) popisuje 5,6-dihydro-3,6,6-trimethyl-2Hpyran-2-on a Tetrahedron Lett., 34(2):277-80 (1993), popisuje 3-hexyldihydro-6-undecyl-2Hpyran-2,4 (3H)-dion, (6R)-. J. Chem. Soc. Perkins Trans., 1(6):1157-9 (1985), popisuje dihydro-3-methyl-6-nonyl-6-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]methyl]-2H-pyran-2,4 (3H)-dion. J. Chem. Ecol., 9 (6):703-14 (1983) popisuje 5,6-dihydro-4-hydroxy-3,6-dimethyl2H-pyran-2-on. J. Org. Chem., 48(7):1123-5 (1983) popisuje 6-(2-chlor-l-methylethenyl-
5.6- dihydro-4-hydroxy-3-methyl-2H-pyran-2-on, Acta Chem. Scan., 43 (2):
193-95 (1989) a Tetrahedron Lett. 21(6):551-4 (1980), popisují 5,6-dihydro-4—hydroxy-3,6dimethyl-2H-pyran-2-on. Helv. Chem. Acta 59(7):2393-2401 (1976) popisují 4-((3,6-dihydro-
4- hydroxy-5-methyl-6-oxo-2H-pyran-2-yl)methyl]-2,6-piperidindion. Acta Chem. Scan., 30(7):613-18 (1976) a Tetrahedron Lett., 22:1903-4(1976), popisují 5,6-dihydro—4-hydroxy-3methyl-6-(l-methyl-l-propenyl-2H-pyran-2-on, (E)-3,3-[(4-nitrofenyl)methylen]bis-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-methyl-2H-pyran-2-on a 3,3-(fenylmethylen)bis5,6-dihydro-4—hydroxy6-methyl-2H-pyran-2-on, jak jsou popsány v Synth. Commun., 20(18):2827-2836 (1990).
WO 93/07868 publikovaná 29. dubna 1993, popisuje nové nitroso-benzopyronové, -benzamidové a -izoquinolinonové deriváty jako inhibitory adenosin di-fosfo:ribose transferázy pro léčení virových infekcí a rakoviny.
-4CZ 296515 B6
WO 93/07128 publikovaná 15. dubna 1993 se týká substituovaných cyklických karbonylů a jejich derivátů, užitečných jako inhibitory retrovirální proteázy.
J. Indián Chem. Soc., 69: 397-398 (červenec 1992) popisuje, že se testovaly sloučeniny, jako je kumarin-4-octová kyselina, na protirakovinovou a anti-AIDS aktivitu. Zjistilo se, že jsou neaktivní.
Journal of Antibiotics, 46(7): 1126 (červenec 1993), popisuje germicidin, který je 6-(2-butyl)-3ethyl-4-hydroxy-2-pyron jako autoregulační inhibitor germinace Streptomyces viridochromogenes NRRL B-l 551.
Derwent Abstract, 93-168920/21 zEP 5433201 popisuje použití derivátů kumarinu, jako jsou l-(N-morfolyl)-6-(4-ethylester kyseliny hydroxybenzoové)hexan pro léčení virových infekcí, jako jsou chřipka nebo akutní rhinitida.
J. Org. Chem., 48(22):3945-7(1983) a Chem. Pharm. Bull., 29(10):2762-8 (1981) popisují sloučeniny, jako jsou 4-hydroxy-6-(3-pyridinyl)-2H-pyran-2-on.
J. Labelled Compds. Radiopharm., 28(10):1143-8 (1990) popisuje sloučeniny, jako je 4—hydroxy-6-methyl-2H-pyran-2-on.
J. Am. Chem. Soc., 113(25):9585-95 (1991) popisuje sloučeniny, jako je 3-(3-fenyl-2-propenl-yl)-6-methyl—4—hydroxy-2H-pyran-2-on.
CA 54:14239d a CA 53:4272c popisují sloučeniny, jako je alfa-(alfa,gamma-dihydroxycinammyliden)-, delta-lakton hydroskořicové kyseliny.
CA 53:15072f popisuje sloučeniny, jako je alfa-l,3-dihydroxy-2-butyliden-beta-ethyl, delta-lakton hydroskořicové kyseliny.
Synth. Commun., 20(18):2827-2836 (1990) popisuje sloučeniny, jako jsou 3,3-[(4-nitrofenyl)methylen]bis [5,6-dihydro-4-hydroxy-6-methyl-2H-pyran-2-on a 3,3-(fenylmethylen)bis[5,6-dihydro-A-hydroxy-6-methyl-2H-pyran-2-on.
J. Org. Chem., 54(14):3383-9 (1989) popisuje 5,6-dihydro-3,6,6-trimethyl-2H-pyran-2-on.
Derwent Abstract, 92-166863/20 popisuje nové případně substituované deriváty 5-jod-6amino-l,2-benzopyronu, které jsou inhibitory adenosin di-fosfo:ribose transferázy pro léčení virů a tumorů spojených s AIDS.
„Syntéza heterocyklů. XV. 4-hydroxy-2-pyronocykleny.“ E. Ziegler, H. Junek a E. Nolken, Monatsh., 89: 678-82 (1958) (CA 5:12283-4) popisují sloučeniny, jako jsou následnou: 4—hydroxy-3-benzyl-5,6-oktamethylen-2-pyron, 4-hydroxy-3-benzyl-5,6-pentamethylen-2pyron, 4-hydroxy-3-benzy 1-5,6-hexamethylen-2-pyron, 4-hydroxy-3-benzyl-5,6-hexamethylen-2-pyron a 4-hydroxy-3-benzyl-5,6-tridekamethylen-2-pyron.
R. Effenberger, T. Ziegler, K.-H. Schonwalder, T. Kesmarszky, B. Bauer, Chem. Ber. 119: 3394-3404 (1986) popisují pyronové meziprodukty, jako jsou vzorce J-l (kde n jsou 4, srovnej se schématem J níže).
Monatsh. Chem., 119(6-7): 727-37 (1988) (CA 110(13): 114430k) popisuje sloučeniny 8H-acetnafto(l,2-b)pyran-8-on, 10-hydroxy-9-(fenylmethyl)- a indeno(l,2-b)pyran-3(5H)on, l-hydroxy-2-(fenylmethyl)-.
-5CZ 296515 B6
CA 54:14239b popisuje sloučeninu 3-benzyl-4-hydroxy-2-oxoindeno(l,2-b)pyran.
Monatsh. Chem., 113(4): 475-84 (1982) popisuje sloučeniny jako 6,7-dihydro-4-hydroxy-6(3-methylfenyl)-7-(fenylmethyl)-pyrano-(2,3-c)pyrrol-2,5-dion a 6,7-dihydro—4-hydroxy-
6,7-difenyl-3-(fenylmethyl)-pyrano-(2,3-c)pyrrol-2,5-dion.
Monatsh. Chem., 90: 594-94 (1959) (CA 54:14238g,h popisuje sloučeniny, jako je kyselina 5H-benzocyklohepten- 8-akrylová, alfa-benzyl-6,7-dihydro-beta,-9-dihydroxy-, beta-lakton a 3-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-4-hydroxy-8-izopropyl-5-methyl-kumarin.
Bull. Soc. Chim. Fr„ 5: 1719-23 (1969) (Fr.) (CA 71(21): 101655p) popisuje sloučeninu
3- benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-4-hydroxy-kumarin.
WO 8804652 (ekvivalent 8810440 (Jap.)) popisuje sloučeninu 3-(chlor-2-nitrobenzoyl-5,6,7,8te trahydro—4-hydroxy-2H-1 -benzopyran-2-on.
Monatsh. 92: 246-53 (1961) (Něm.) (CA 55:2729d) popisují sloučeninu 3-(3,5-dimethylsalicyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4-hydroxy-kumarin.
CA 94(9): 65472r popisují 5,6,7,8-hexahydro-3-fenyl-cyklohepta[b]pyran-2(5H)-on a 5,6,7,8hexahydro-4-hydroxy-3-fenyl-cyklohepta[b]pyran-2(5H)-on.
J. Org. Chem., 28(11): 3112-14 (1963) (CA 59:15185e) popisuje sloučeninu, beta-lakton hexandioové kyseliny, 2-(hydroxy(2-hydroxy-l-cyklopenten-l-ylmethylen)-,beta-lakton.
Antimicrobial Patent Fast-Alert, týden končící 30. dubnem 1993, popisuje cyklické močoviny a jejich analogy, užitečné jako inhibitory retrovirové proteázy.
Je známo mnoho typů 4-hydroxykumarinů. Například tyto odkazy - CA 54: 577e,g,h (1960), patent US 2 872 457 (CA 53: 12305e (1959)), CA 51: 14826f,h (1957), patent US 2 723 276 (CA 52: 5480g,h (1958), CA 51: 14827a,b (1960), CA 51: 16453a (1957), CA 54: 5699d (1960), CA 54: 16450f (1960), CA 53: 22454a (1960) a CA 53: 20046a (1960) popisují sloučeniny, jako jsou:
4- hydroxy-3-( 1 -fenylbutyl)-kumarin, 4—hydroxy-3-( 1 -fenylpentyl)-kumarin, 3-(cyklohexylfenymethyl)-4-hydroxykumarin, 4-hydroxy-3-(2-methyl-l-fenylpropyl)-kumarin, 4-hydroxy3-(2-fenylpropyl)-kumarin, 4-hydroxy-3-( 1,3-difenylpropyl)-kumarin, 4-hydroxy-3-( 1 -(4— methylfenyl)-butyl)-kumarin, 4-hydroxy-( l-( l-naftylpropyl)-kumarin, 4-hydroxy-7-methyl-
3- ( 1 -fenylpropyl)-kumarin, 7-chlor—4-hydroxy-3-( 1 -fenylpropylj-kumarin, 4—hydroxy-3-[ 1 (4-methoxyfenylpropyl]-kumarin, 3-(alfa-ethyl-p-fluorbenzyl)-4-hydroxy-kumarin, 3-(alfaethyl-p-methoxybenzyl)-4-hydroxy-kumarin a 3-( l-fenylpropenyl)-4—hydroxy-kumarin.
Z výše uvedených odkazů je zřejmé, že tyto sloučeniny se nepoužívají jako inhibitory HIV proteázy. Uvádějí se využitelné jako: rodenticidy, snižující úroveň prothrombinu v krvi, krevní antikoagulanty a pesticidy.
Další 4-hydroxy-kumariny s podobným použitím se popisují v následujících odkazech:
Indián J. Chem., Séct. B, 25B: 1167-70 (CA 107(17): 154201Í a CA 93(23): 220546t popisují sloučeninu 4-hydroxy-3-(l-fenyl-2-propenyl)-kumarin.
CA 96(19): 157432x, CA 90(1): 1707f, CA 84(9): 55338f, CA 79(13): 74969a a CA 71(15): 69677j popisují sloučeninu 4-hydroxy-3-(l-(l,2,3,4—tetrahydro)naftyl)-kumarin, CA 54:579e popisuje sloučeninu 4-hydroxy-3-(l-mdanyl)-kumarm, CA 63: 14743c popisuje sloučeninu
4- hydroxy-3-(l-naftylmethyl)-kumarin, CA 63: 5589c popisuje sloučeninu 3-(l-(2-methoxy
-6CZ 296515 B6
3-methyl-5-chlorfenyl)propyl)-4-hydroxy-kumarin, CA 64: 12969b popisuje sloučeninu 3-(alfa-acetonyl-alfa-acetylbenzyl)-4-hydroxy-kumarin.
CA 79(13):74969a, Chim. Ther., 7(4): 300-6 (1972) (Fr) (CA 78(7): 38016h), CA 52: 5399b, 5 (CA 54: 579e a CA 72(15): 7882v popisují 4-hydroxy-kumarinové sloučeniny substituované v polohách 6- nebo 7-, například methylem, methoxylem či chlorem.
J. M. Mulder, patent US 3 835 161, 10. září 1974 popisuje sloučeninu 3-[l-[4-(2-bromethyl)fenyl]ethyl]-4-hydroxy-2H-l-benzopyran-2-on.
Měrek Index, 11. vydání (1989), odstavec 9950 popisuje warfarin, jeho chemický název 3-(alfa-ethyl-beta-acetylethyl)-4-hydroxy-kumarin- a jeho používání jako rodenticidu a antikoagulantu. J. Med. Chem., 21(2): 231-234 (1978) popisuje aktivitu warfarinu proti vitaminu K a popisuje antikoagulační aktivitu mnoha 3-substituovaných 4—hydroxy-kumarinů, jako je 415 hydroxy-3-(l-fenylbutyl)-kumarin a 4-hydroxy-3-(alfa-methylbenzyl)-kumarin. J. Am.
Chem. Soc., 83: 2676-9 (1961) (CA 55: 22306e (1961) popisuje rozdělení a absolutní konfiguraci warfarinu a popisuje přípravu sloučenin, jako je 4-hydroxy-3-(l-fenylbutyl)-kumarin.
Joumal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, Vol. XXIII, číslo 2: 137-148 (1986) 20 popisuje mnoho metabolitů warfarinu a fenprokumonu značených deuteriem, jako je deuteriem značený analog sloučeniny 4-hydroxy-7-methoxy-3-(l-fenylpropyl)-kumarinu.
JP 48023942 popisuje sloučeniny, jako jsou 4-hydroxy-3-(alfa-methylbenzyl)-kumarin, 4hydroxy-3-(3-methyl-l-fenylbutyl)-kumarin, a 2H-l-benzopyran-2-on, 4-hydroxy-725 methoxy-3-(l-fenylpropyl)- (také citovaný v předchozím odkazu) a jejich používání jako rodenticidů.
Tr. Voroněž. Technol. Ins., 19(2): 27-30 (1971), abstrakt číslo Izh274 (ruský) popisuje sloučeninu 4-hydroxy-3-fenethylkumarin. Tento odkaz a Helv. Chim. Acta, 74 (7): 1451-8 (1991) 30 popisují sloučeninu 4-hydroxy-3-(3-fenylpropyl)kumarin.
J. Org. Chem., 33 (1): 437-8 (1968) a Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 12(2): 125-30 (1977) popisují sloučeniny, jako jsou 4-hydroxy-3-difenylmethyl-kumarin.
Patent US 3 764 693 popisuje sloučeninu 4-hydroxy-3-(3-hydroxy-l-fenylbutyl)-kumarin a její antikoagulační a rodenticidní aktivitu.
J. Med. Chem., 18 (5): 513-19 (1975) (CA 83(5): 37913q), J. Chromatogr. 338(2): 325-34 (1985), J. Chromatogr. 562(1-2): 31-8 (1991), J. Labelled Compds. and Radiopharm., 23(2): 40 137-148 (1986) (citovaný výše) a kol. Chromatogr. 529(2): 479-85 (1990) popisují sloučeniny, jako jsou 4-hydroxy-3-(l-(3-fenylmethoxy)fenylpropyl)-2H-l-benzopyran-2-on, 4-hydroxy8-fenylmethoxy-3-( 1 -fenylpropyl)-2H-1 -benzopyran-2-on, 4-hydroxy-3-( 1 -(4-hydroxyfenyl)-propyl-kumarin, 4-hydroxy-6-methoxy-3-(l-fenylpropyl)-kumann, 4,7-di-hydroxy3-( l-fenylpropyl)-kumarin, 4,6-dihydroxy-3-( l-fenylpropyl)-kumarin, 4-hydroxy-3-( 1—(3— 45 hydroxyfenylpropyl)-kumarin a p-chlorfenprokumon.
AIDS 1993, Sv. 7, číslo 1, str. 129-130 popisuje účinek warfarinu na replikaci a šíření HIV-1.
CA Selects: AID and Related Immunodeficiencies, Výtisk 24, 1993, abstrakt 119: 195147 popi50 suje inhibiční účinek jediné dávky derivátů kumarinu, warfarinu, 4-hydroxykumarinu a umbelliferonu na replikaci HIV-1 a virovou transmisi zprostředkovanou buňkami a bez buněk.
Na prvé národní konferenci o lidských retrovirech a spojených infekcí, 12-16. prosince 1993, Washington, D. C. se popisovalo, že kumariny, jako jsou warfarin a pyrony, jako je 3-(thiofenyl55 6-fenyl~4-hydroxy-pyron, vykazovaly v jednom testu inhibici proteázy HIV.
-7CZ 296515 B6
Biochemical and Biophysical Research Communications, Sv. 201, číslo 1, str. 290-294 (30. května 1994) popisuje, že warfarin a strukturně podobné deriváty kumarinu jsou inhibitory proteázy HIV-1.
J. Med. Chem., 37:2664-2377 (1994) popisuje strukturní analogy 4-hydroxy-3-(3-fenoxypropyl)-2H-l-benzopyran-2-onu, zejména 4,7-dihydroxy-3-(4—(2-methoxyfenyl)butyl)-2Hl-benzopyran-2-onu jako inhibitory proteázy HIV-1.
Biochemical and Biophysical Research Communications, Sv. 200, číslo 3, 1658-1664 (16. května 1994) uvádí, že 4-hydroxy-3-(3-fenoxypropyl)-l-benzopyran-2-on a 4-hydroxy6-fenyl-3-(fenylthio)-pyran-2-on a strukturní analogy těchto sloučenin jsou inhibitory proteázy HIV-1.
J. Am. Chem. Soc., 116:6989-6990 (1994) uvádí, že 4-hydroxy-6-fenyl-3-(fenylthio)pyran-2on a jeho strukturní analogy těchto sloučenin jsou inhibitory proteázy HIV-1.
Acta Virol., 37: 241-250 (1993) popisují anti-HIV aktivitu derivátů kumarinu, warfarinu, 4—hydroxykumarinu a umbelliferonu.
Antiviral Research 24:275-288 (1994) popisuje bicyklické imidazo deriváty (imidazothiazoly a imidazopyridiny), které inhibují HIV-1 interakcí s reverzní transkriptázou (RT).
Patent US 332 515 (J. Schmitt aj.) popisuje, že deriváty kumarinu, jako je methyl ester 3-(4—hydroxy-3-kumarinyl)-3-fenyl-l-propionové kyseliny, jako mající antikoagulační aktivitu.
Patent US 2 723 277 (A. Grussner aj.) popisuje deriváty kyseliny malonové, jako je 3-(l-(pchlor-fenyl)-propyl-4-hydroxykumarin jako antikoagulanty.
FR A 1276654 popisuje 4-hydroxykumariny, jako je (2-hydroxy)-3-benzyl—4-hydroxykumarin, které mají antikoagulační, antibakteriální nebo protiplísňové vlastnosti.
Be A 674997 popisuje deriváty 4-hydroxykumarinu, jako je 3-(5-methoxytetralyl-( 1))-4hydroxykumarin jako rodenticidy.
GB A 734142 popisuje přípravu 3-substituovaných 4-hydroxykumarinů, jako je 3-(l-fenyl-2acetyl)-ethyl-4-hydroxykumarin a 3-(l-furan-2-acetyl)-ethyl-4-hydroxykumarin jako antikoagulanty a rodenticidy. „Použití počítače k návrhu léku při objemu nepeptidických inhibitorů HIV-1 proteáz“, Parke-Davis Pharm. Res., Keystone Symposia, 5-11. března 1994,
Santa Fe, NM, popisuje 4-hydroxy-3-(3-fenoxypropyl)-l-benzopyran-2-on jako inhibitor proteázy HIV.
Structural Biology, 1(1):199-200 (duben 1994) uvádí, že krysí jed warfarin byl užitečným vodítkem při hledání inhibitorů proteinázy HIV-1.
CA 85:78002b (1976)) popisuje deriváty 3-(2,4,6-trihydroxybenzyl)-4—hydroxy-2H-l-benzopyran-2-onu jako mající antibakteriální aktivitu.
FR A 1092278 (Hoffman) (1955) popisuje přípravu derivátů kumarinu, jako je 3-(l-fenyl-propen( 1)—yl—4—hydroxykumarin.
Mezinárodní přihláška číslo WO 94/11361, publikovaná 29. května 1994, popisuje pyran-2-ony a 5,6-dihydropyran-2-ony jako inhibitory retrovirové proteázy.
-8CZ 296515 B6
Mezinárodní přihláška číslo WO 94/11361, publikovaná 18. srpna 1994, popisuje 4-hydroxybenzopyran-2-ony a 4-hydroxy-cykloalkyl(b)pyran-2-ony jako inhibitory retrovirové proteázy.
Následující odkazy byly citovány vůči předchozí původní přihlášce jako popisující stav techniky:
Patent US 3 651 091 (Boschetti aj.), patent US 4 262 013 (Mitsui aj.), patent US 4 900 754 (Regan aj.), patent US 5 294 724 (Jendralla aj.), australská patentová přihláška 219371 (Enders aj.), kanadský patent číslo 1171424 (Willard aj.), britská patentová přihláška 836740 (Bayer), evropská patentová přihláška 0 024 348 (Willard aj.), evropská patentová přihláška 0 5888137 (Fisher aj.), francouzský patent číslo 1276654 (Molho, citovaný výše) a mezinárodní přihláška číslo WO 94/11361 (Thairivongs aj., citovaný výše).
„Collaborative Structure-Based Design of Smáli Organic Molecules as Inhibitors of HIV Proteases“, Keystone Symposia, 5-11. března 1994, Santa Fe, NM, popisuje krystalografické komplexy HIV-1 a HIV-2 proteáz se sloučeninami, jako je 3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(alfa-fenethyl)^4-hydroxy-2H-pyran--2-on.
„Discovery and Properties of Smáli Organic Molecules Inhibiting HIV-1 Protease“ Keystone Symposia, 5-11. března 1994, Santa Fe, NM, popisuje pokus stanovit inhibiční vlastnosti sloučenin, jako je 3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(alfa-fenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.
„Structure-based Design of Non-peptide HIV Protease Inhibitors“, 35. Annual Buffalo Medicinal Chemistry Symposium, Buffalo, NY (22.-25. května 1994), popisuje sloučeniny, jako je 3-(alfa-ethylbenzyl)-6-(alfa-fenethyl)-4—hydroxy-2H-pyran-2-on jako potenciální terapeutická činidla proti HIV.
Hrubý aj. (J. Org. Chem., 58 (26): 7567 (1993) uvádí popis adice arylového Grignardova činidla katalyzovaný mědí na nenasycený chirální amid, 3-(2-butenoyl)-4-fenyl-2-oxazolidinon. V Evans aj. (J. Am. Chem. Soc., 112:8215 (1990) se popisuje reakce chirálního amidu a 2-methoxy-2-methyl-l,3-dioxolinu. Příprava 2-methoxy-2-methyl-l,3-dioxolinu je uvedena v Santry a kol., J. Am. Chem. Soc., 110(9):2910 (1988).
Pro odkazy o reakci esterenolátu s ketonem viz Dongala aj., Tetrahedron Lett., 4983 (1973) a Mitsui aj., Tetrahedron, 23:4271 (1967). Pro odkazy o reakci amidenolátu s ketonem viz Viteva aj., Tetrahedron 50:7193 (1994), Oaer aj., J. Org. Chem., 55:132 (1990), Hullot aj. Can. J. Chem., 55:266 (1977), Woodbury aj., J. Org. Chem., 42:1688 (1977), Stefanovsky aj., Tetrahedron 42:5355 (1986) a Mathew aj., patent US 5 284 975.
G. Carganico, P. Cozzi, G. Orsini, J. Med. Chem., 26: 1767-1769 (1983), popisují syntetizované sloučeniny s methylovou a hydroxylovou skupinou v poloze 4 dihydropyronového kruhu a bez substituce v poloze 3. Sloučeniny vynálezu mají v poloze 4 keton (který může být ve formě enolu) a substituci v poloze 3.
D. T. Witiak aj., J. Med. Chem., 31:1437-1445 (1988), popisuje benzopyran-2-ony s hydroxylovou skupinou v poloze 3. Sloučeniny vynálezu mají v této poloze substituci.
B. Tait, Winter Conference on Bioorganic Medicinal Chemistry, 29. ledna-2. února 1995, Steamboat Springs, Colorado, popisuje dihydropyrony mající fenylovou skupinu a pentylovou skupinu v poloze 6 a -S-CH2-CH2-fenylovou skupinu v poloze 3 v oblasti proteázy HIV.
J. V. N. Vara Prasad aj., J. Med. Chem., 38:898-905 (1995), popisuje 4-hydroxy-6-fenyl-2oxo-2H-pyran-3-yl)thiomethany, jako je (+)-3-(cyklopentyl)(cyklopentylthio)methyl-4hydroxy-6-fenyl-2-oxo-2H-pyran-2-on jako inhibitory proteázy HIV-1.
-9CZ 296515 B6 (I).
Podstata vynálezu
Vynález uvádí pyranonovou sloučeninu obecného vzorce I
NH-SOfRi nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující
a) ethyl,
b) n-propyl,
c) cyklopropyl-(CH2)2,
d) F-fenyl-(CH2)2-,
e) het-SO2-NH-fenyl,
f) 2-methylpropyl,
g) fenyl-(CH2)2-, a
h) F3C-(CH2)2-;
kde R3 je cyklopropyl, ethyl nebo t-butyl;
kde R4 je het nebo kyanofenyl; a het je 4-imidazolyl nebo 2-pyridinyl nebo 8-chinolinyl, přičemž kterýkoli z nich je případně substituován CH3, CN, CF3, NH2 nebo CONH2;
Skupina pyranonových sloučenin vzorce I zahrnuje:
5-amino-N-[3-(R nebo S)-(l-[5,6-dihydro—4-hydroxy-2-oxo-6-(R nebo S)-6-(2-fenylethyl)-6-propyl-2H-pyran-3-yl]-propyl)fenyl]-2-pyridinsulfonamid.
N-[3-(R nebo S)-(l-[6,6-bis(2-fenylethyl)-5,6-dihydro-4—hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yljpropyl)fenyl]-5-kyano-2-pyridinsulfonamid.
N-[3-{l-(4~hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-dipropyl-2H-pyran-3-yl]-propyl}fenyl]-5karbamoylpyridin~2sulfonamid
-10CZ 296515 B6
N-[3-{l-(R nebo S)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(R nebo S)-fenylethyl-6 propyl-2Hpyran-3-yl]propyl} fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid
N-[3-{ 1-(R nebo S)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-dipropyl-2H-pyran-3-yl]propyl}fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid
N-[3-{ 1-(R nebo S)-(4—hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-dipropyl-2H-pyran-3-yl]propyl}fenyl]-5-aminopyridin-2-sulfonamid (3R nebo S)-N-[3-{l-(5,6- dihydro—4-hydroxy-2-oxo-6,6-dipropyl-2H-pyran-3-yl]propyl}fenyl]-5-trifluormethyl-2-pyridinsulfonamid
N-[3-(R ne^° S)-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-oxo-6-(R nebo S)-(2-fenylethyl)-6-propyl-2Hpyran-3-yl]propyl]fenyl]-5-trifluormethyl-2-pyridinsulfonamid
N-[3-(R nebo S)-[l-[5,6-dihydro—4-hydroxy-oxo-6-(R nebo S)-(2-fenylethyl)-6-propyl-2Hpyran-3-yl]-2,2-dimethyl-propyl]fenyl]-l-methyl-lH-imidazol—4-sulfonamid.
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu inhibují retrovirové proteinázy a tak inhibují replikaci viru. Jsou užitečné pro léčení pacientů nakažených virem lidské imunodeficience (HIV), který vede k syndromu získané imunodeficience (AIDS) a spojeným nemocím.
Zejména jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné jako nové inhibitory lidské retrovirové proteázy. Tedy tyto sloučeniny inhibují retrovirové proteázy a tím inhibují replikaci viru. Jsou užitečné pro léčení lidských pacientů nakažených lidským retrovirem, jako je virus lidské imunodeficience (kmeny HIV-1 a HIV-2), nebo viry lidské leukémie T-buněk (HTLV-I nebo HTLVΠ), které vedou k syndromu získané imunodeficience (AIDS) a nebo podobným onemocněním.
Kapsidové a replikativní enzymy (například proteáza, reverzní transkriptáza, integráza) retrovirů se překládají z virových gag a pol genů jako polyproteiny, které jsou dále zpracovány virovou proteázou (PR)) na zralé proteiny, které se nacházejí ve virových kapsidech a jsou nezbytné pro funkci a replikaci viru. Pokud PR chybí nebo není funkční, virus se nemůže rozmnožovat. Bylo zjištěno, že retrovirová PR, jako je HIV-1 PR, je asparágová proteáza s charakteristikou aktivního centra podobnou charakteristice, kterou má mnohem složitější aspartyl proteáza renin.
Výraz lidský retrovirus (HRV) zahrnuje virus lidské imunodeficience typu I, virus lidské imunodeficience typu II nebo jejich kmeny, jakož i viry lidské leukémie T-buněk 1 a 2 (HTLV-1 nebo HTLV-2), nebo jejich kmeny zřejmé odborníkům, které patří ke stejným nebo příbuzným rodům virů a které působí u lidí podobné fyziologické účinky jako různé lidské retroviry.
Léčba může být provedena u pacientů, kteří: 1) byli infikováni jedním či více kmeny lidských retrovirů, stanovených přítomností buď měřitelných virových antičástic, nebo antigenů v séru a 2) v případě HIV, majícími buď asymptomatickou infekci HIV, nebo symptomatickou infekci definující AIDS, jako je i) roztroušená histoplazmóza, ii) izosporiasis, iii) bronchiální a plicní candidiasis včetně pneumocystické pneumonie, iv) ne-Hodgkinův lymfom nebo v) Kaposiho sarkom, a pokud mají méně než šedesát let nebo mají absolutní počet CD4+ lymfocytů menší než 500/mm3 v periferní krvi. Léčení těchto pacientů by spočívalo v udržování inhibiční hladiny sloučeniny podle vynálezu v pacientovi po celou dobu a pokračovalo by pokud by výskyt druhé symptomatické infekce definující AIDS nenaznačil, že je potřeba alternativní terapie.
Přesněji, příkladem je jeden takový retrovirus lidské imunodeficience (HIV, též známý jako HTLV-III nebo LAV), který byl rozpoznán jako příčina syndromu lidské získané imunodeficience (AIDS), P. Duesberg, Proč. Nati. Acad. Sci., USA, 86, 755-764 (1989). HIV obsahuje zakódovanou retrovirovou proteázu, HIV-I proteázu, která štěpí spojené polypeptidy na funkční proteiny ve zralé virové částici, E. P. Lillehoj a kol., Virology, 62: 3053 (1988), C. Debuck aj.,
-11 CZ 296515 B6
Proč. Nati. Acad. Sci., USA, 84, 8903 (1987). Tento enzym, HIV-I proteáza, byl klasifikován jako asparágová proteáza a byla dokázaná jeho homologie s jinými asparágovými proteázami, jako je renin, L. H. Pearl a kol., Nátuře, 329: 351 (1987); a I. Katoh a kol., Nátuře, 329: 654 (1987). Inhibice HIV-I proteázy blokuje HIV replikaci a tedy je užitečná pro léčení lidské ADIS, E. D. Clerq, J. Med. Chem. 29: 1561 (1986). Inhibitory HIV-I jsou užitečné pro léčení jednotlivců infikovaných HIV s asymptomatickou nebo symptomatickou AIDS.
Pepstatin A, obecný inhibitor asparágových proteáz byl popsán jako inhibitor HIV-I proteázy,
S. Seelmeier a kol., Proč. Nati. Acad. Sci., USA, 85: 6612 (1986). Byly popsány také inhibitory jiných substrátů obsahující snížené vazebné izostery nebo statin na štěpné poloze, M. L. Moore a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun., 159: 420 (1989), S. Billich a kol., J. Biol. Chem., 263: 17905 (1988), Sandoz, D. E. 3812-576-A.
Tedy sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné pro léčení nemocí působených retroviry, jako je syndrom získané imunodeficience (AIDS).
Sloučeniny jsou také užitečné pro léčení zvířat nakažených retroviry, jako jsou kočky nakažené virem kočičí leukémie. Jiné viry infikující kočky zahrnují například virus kočičí nakažlivé peritonitidy, calicivirus, virus vztekliny, virus kočičí imunodeficience, kočičí parvo virus (panleukopenia virus) a kočičí chlamydia. Přesné dávkování, formy a způsoby podávání peptidů podle vynálezu zvířatům budou zřejmé odborníkům, jako jsou veterináři.
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu se připraví, jak se popisuje ve schématech, preparacích a příkladech níže, nebo se připraví metodami jim analogickými, které jsou snadno zřejmé a dostupné odborníkům na organickou syntézu.
Schéma A
Nitrací komerčně dostupného cyklopropylfenyl ketonu vzorce A-l dýmavou kyselinou dusičnou při -40 °C se získá směs asi 2:1 izomerů. Žádaná meta-nitro sloučenina vzorce A-2 se snadno oddělí ze surové směsi rekrystalizací z methanolu. Katalyzovanou hydrogenací cyklopropyl-(3nitrofenyl)methanonu vzorce A-2 v methanolu 10% palladiem na uhlíku vznikne volný anilin vzorce A-3. Anilin se pak spojí s benzensulfonylchloridem pomocí pyridinu v dichlormethanu za vzniku sulfonamidového derivátu vzorce A-4. Keton se pak redukuje borohydridem sodným v tetrahydrofuranu a ethanolu na karbinol vzorce A-5.
Dianion cyklooktylpyranonu vzorce A-6, který se připraví podle schématu B, vzniklá pomocí lithium diizopropylamidu v tetrahydrofuranu při 0 °C, a pak se alkyluje jodpropanem na 10-propyl-cyklooktylpyranon vzorce A-7. Cyídooktylpyranon vzorce A-7 a karbinol vzorce A-5 se pak spojí pomocí kyseliny p-toluensulfonové v dichlormethanu, a získá se sulfonamidový derivát vzorce A-8.
Schéma B
Komerčně dostupný amin vzorce B-l se chrání pomocí benzyl chlormravenčanu a kyselého uhličitanu sodného v roztoku THF/voda, čímž vznikne sloučenina vzorce B-2. Aldehyd vzorce b-2 pak reaguje s Grignardovým činidlem na sekundární alkohol vzorce B-3, kde Ri je například izobutyl. Známý cyklooktylpyranon vzorce B^l se připraví acylací trimethylsilyl enoletherů cyklooktanonu malonyl dichloridem, jak popisují R. Effenberger, T. Ziegler, K. H. Schonwalder,
T. Kesmarszky, B. Bauer, Chem. Ber, 119: 3394-3404 (1986). Alkohol vzorce B-3 se pak použije k alkylaci cyklooktylpyranonu vzorce B-4 kyselinou p-toluensulfonovou v refluxujícím toluenu, aby se získala sloučenina vzorce B-5, kde R] je izobutyl. Zde se separují enantiomery vzorce B-5 pomocí chirální HLC kolony. Benzylová chránící skupina se odštěpí na amin vzorce
- 12CZ 296515 B6
B-6, kde Ri je izobutyl, pomocí 10% paládia na uhlíku v cyklohexenu. B-6 pak reaguje s arylsulfonylchloridy, aby se získaly sloučeniny vzorce B-7, kde Rj je například izobutyl, a R2 je 1-methylimidazol.
Schéma C
Komerčně dostupný 3-brombenzylalkohol vzorce C-l reaguje postupně v tetrahydrofuranu s methyllithiem, n-butyllithiem a cyklopropankarboxaldehydem při -78 °C. Vzniklý roztok se postupně ohřeje na teplotu místnosti a zahřívá na reflux. Tak vznikne alkohol vzorce C-2. Vzniklý alkohol v dichlormethanu v přítomnosti molekulárních sít reaguje s 4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyklookta[b]pyran-2-onem vzorce C-8, který se připraví podle schématu C, a kyselinou p-toluensulfonovou. Roztok se zahřívá na reflux. Tak vznikne alkohol vzorce C-3. Benzylalkohol reaguje s tetrabrommethanem a trifenylfosfinem v dichlormethanu při 0 °C na sloučeniny vzorců C-4 a C-5, jako nerozdělitelná směs po vodném zpracování. Směs pak reaguje s nějakým thiolem (například thiofenolem) a organickou bází a zahřívá se na reflux. Tak se získají sulfidy vzorce C-6. Konečně reakcí sloučenin vzorce C-6 s oxonem ve směsi tetrahydrofuranu, methanolu a vody se získají sulfony vzorce C-7.
Schéma D
Toto schéma popisuje generický postup přípravy B-3 alfa rozvětvených 5,6-dihydropyronů kondenzací s 3-nitrobenzaldehydem pomocí chloridu hlinitého. Tedy reakci sloučeniny vzorce D-l (například kde Rj je fenethyl nebo propyl, R2 je fenethyl nebo propyl), připravené jak se popisuje níže v preparátech, s 3-nitrobenzaldehydem vzorce D-2, který je komerčně dostupný, za katalýzy chloridem hlinitým, se získají sloučeniny vzorce D-3 (například kde R| je fenethyl nebo propyl R2 je fenethyl nebo propyl). Následnou reakcí s trialkylaluminiem nebo Grignardovým činidlem v přítomnosti komplexu bromidu měďného s dimeťhylsulfidem (CuBr-Me2S) se získají sloučeniny vzorce D-4 (například kde Ri je fenethyl nebo propyl, R2 je fenethyl nebo propyl). Transferovou hydrogenací s paladiem na uhlíku a mravenčanem amonným vzniknou sloučeniny vzorce D-5 (například kde Ri je fenethyl nebo propyl, R2 je fenethyl nebo propyl, R3 je ethyl nebo cyklopropyl). Reakcí sloučeniny vzorce D-5 se sulfonylchloridy vzorce D-7, kde R4 je definováno níže, získají sloučeniny vzorce D-5 (například kde Rj je fenethyl nebo propyl, R2 je fenethyl nebo propyl, R3 je ethyl nebo cyklopropyl, R4 je 4-kyanofenyl, 4-fluorfenyl,
1- methylimidazol-4-yl, chinolin-8-yl, 2-pyridyl, 4—kyanopyridyl, chinolin-2-yl, 2-hydroxyfenyl, pyrimidin-2-yl, chinazolin-2-yl, 7H-purin-6-yl, lH-imidazol-4-yl, lH-benzimidazol-
2- yl nebo thiazol-2-yl).
Schéma E
Reakcí komerčně dostupného 4-hydroxy-6-methyl-2-pyronu vzorce E-l s třemi ekvivalenty lithium diizopropylamidu v tetrahydrofuranu a hexamethylfosforamidem a následně s methylcyklopropanem se získá sloučenina vzorce E-2. Reakcí mezi sloučeninou vzorce E-2 a sloučeninou vzorce F-5, připravené jak se popisuje v schématu F, v benzenu katalyzovaná kyselinou ptoluensulfonovou v přítomnosti molekulárních sít, se získá sloučenina vzorce E-3. Hydrogenolýzou sloučeniny vzorce E-3 v methanolu vodíkem a paladiem na uhlíku vznikne volný amin vzorce E-4. Reakcí sloučeniny vzorce E-4 s dvěma ekvivalenty pyridinu v dichlormethanu následovaná jedním ekvivalentem 4-fluorbenzensulfonylchloridu vznikne sloučenina vzorce E-5 (například kde R je 4-fluorfenyl), což je sloučenina N-(3-{cyklopropyl-[6-(2-cyklopropyl-lcyklopropylmethyl-ethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]methyl}fenyl)-4-fluorbenzensulfonamid.
-13CZ 296515 B6
Za podobných podmínek se získají sloučeniny obecného vzorce E-5 reakcí aminu E-4 s alkyl, aryl a heteroaryl sulfonylchloridy v přítomnosti pyridinu. Tak se získají sloučeniny vzorce E-5, kde R je alkyl, aryl nebo heteroaryl. Také se například separují enantiomery sloučeniny vzorce E-9 chromatograficky chirální HLC. Získají se tak sloučeniny vzorců E-10 a E—11. Další konečné sloučeniny vynálezu vzorců E-6, E-7, E-8 a E-12-16 se získají za podobných podmínek.
Schéma F
Nitrace komerčně dostupného cyklopropylfenyl ketonu vzorce F-l dýmavou kyselinou dusičnou se získá sloučenina vzorce F-2. Redukcí sloučeniny vzorce F-2 v methanolu vodíkem katalyzovaná platinou na uhlíku vznikne amin vzorce F-3. Sloučenina vzorce F-3 reaguje sbenzyl chlormravenčanem a diizopropylethylaminem v dichlormethanu za vzniku sloučeniny vzorce F4. Redukcí sloučeniny vzorce F—4 tetrahydroboritanem sodným v tetrahydrofuranu a ethanolu vznikne sloučenina vzorce F-5.
Schéma G
Dianion komerčně dostupného 4-hydroxy-6-methyl-2-pyronu vzorce G-0 se vytvoří deprotonací dvěma ekvivalenty lithium diizopropylamidu v tetrahydrofuranu a hexamethylfosforamidem. Alkylací s 2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyljodidu, který se připraví z komerčně dostupného alkoholu standardním způsobem, se získá sloučenina vzorce G-l. Reakcí sloučeniny vzorce G-l s meta-benzyloxykarbonylaminofenylcyklopropylkarbinolem, sloučeninou vzorce F-5, připravenou jak se popisuje v schématu F, katalyzovanou kyselinou p-toluensulfonovou v dichlormethanu v přítomnosti molekulárních sít se získá sloučenina vzorce G-2. Hydrogenolýzou sloučeniny vzorce G-2 v ethanolu vodíkem a paladiem na uhlíku vznikne volný amin vzorce G3. Reakcí volného aminu vzorce G-3 s dvěma ekvivalenty pyridinu v dichlormethanu následovaná jedním ekvivalentem 1-methyl-IH-imidazol-4-sulfonylchloridu se získá sloučenina vzorce G-4, což je sloučenina N-(3-{cyklopropyl-[4-hydroxy-6-(3- {2-methoxy-ethoxy]-propyl)-2-oxo-2H-pyran-3-yl]methyl}fenyl)-l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonamid.
Schéma H
Reakcí komerčně dostupného 4-hydroxy-6-methyl-2-pyronu vzorce H-0 s metabenzyloxykarbonylaminofenylcyklopropylkarbinolem, sloučeninou vzorce E-5, připravenou jak se popisuje v schématu F, katalyzovanou kyselinou p-toluensulfonovou v dichlormethanu v přítomnosti molekulárních sít se získá sloučenina vzorce H-l. Alkylací trianionu sloučeniny vzorce H-l vytvořené ze třech ekvivalentů lithium diizopropylamidu v tetrahydrofuranu ethylbromidem se získá sloučenina vzorce H-2. Reakcí sloučeniny vzorce H-2 se dvěma ekvivalenty lithium diizopropylamidu v tetrahydrofuranu a s 2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyljodidem se získá sloučenina vzorce H-3. Hydrogenolýzou sloučeniny vzorce H-3 v ethanolu vodíkem a paladiem na uhlíku vznikne volný amin vzorce H-4. Reakcí volného aminu vzorce H—4 s dvěma ekvivalenty pyridinu v dichlormethanu následovaná jedním ekvivalentem l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonylchloridu vznikne sloučenina vzorce H-5, což je sloučenina N-(3-{cyklopropyl-[6-(l-ethyl-3{2-methoxy-ethoxy)-propyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]methyl}fenyl)-l-methyllH-imidazol-4—sulfonamidu. Za podobných podmínek se získají sloučeniny vynálezu s reakcí aminu vzorce H-4 s alkyl, aryl a heteroaryl sulfonylchloridy v přítomnosti pyridinu. Tak vzniknou další sulfonamidy vzorce H-5.
-14CZ 296515 B6
Schéma I
Reakcí sloučeniny vzorce H-2, připravené jak se popisuje v schématu I, s třemi ekvivalenty lithium diizopropylamidu v tetrahydrofuranu a ethylenoxidu se získá sloučenina vzorce 1-1. Reakcí sloučeniny vzorce 1-1 s trifenylfosfmem a karbontetrabromidem v tetrahydrofuranu se získá sloučenina vzorce 1-2. Reakcí sloučeniny vzorce 1-2 s azidem sodným ve vodném ethanolu vznikne sloučenina vzorce 1-3. Reakcí sloučeniny vzorce 1-3 s vodíkem a paladiem na uhlíku vznikne sloučenina vzorce 1-4. Reakcí sloučeniny vzorce 1-4 s diizopropylethylaminem v dichlormethanu s následnou reakcí s l-methyl-ÍH-imidazol-4-sulfonylchloridem se získá sloučenina vzorce J-5. Reakcí sloučeniny vzorce J-5 s amoniem v methanolu vznikne sloučenina vzorce 1-6, což je sloučenina N-(3-{cyklopropyl-[6-(l-ethyl-3-{l-methyl-lH-imidazol-4sul fonyl amino} -propy 1 )-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-y 1] methyl} fenyl)-1 -methyl-1 H-imi dazol-4-sulfonamidu.
Schéma J
Hydrogenolýzou sloučeniny vzorce 1-1, připravené jak se popisuje v schématu I, v ethanolu vodíkem a paladiem na uhlíku se získá sloučenina vzorce 1-1. Reakcí sloučeniny vzorce J-l s trifenylfosfínem a karbontetrabromidem v tetrahydrofuranu se získá sloučenina vzorce J-2. Reakcí sloučeniny vzorce J-2 s pyridinem v dichlormethanu následovaná reakcí s 1-methyl-lHimidazol-4-sulfonylchloridem se získá sloučenina vzorce J—3, což je sloučenina N-(3-{[6-(3brom-l-ethyl-propyl-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]-cyklopropyl-methyl}fenyl)-lmethyl-lH-imidazol-4-sulfonamidu. Reakcí sloučeniny vzorce J-3 s azidem sodným ve vodném ethanolu vznikne sloučenina vzorce J-4, což je sloučenina N-(3-{[6-(3-azido-l-ethylpropyl-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]-cyklopropyl-methyl}fenyl)-l-methyl-lH-imidazol-4—sulfonamidu. Reakcí sloučeniny vzorce J-4 s vodíkem a paladiem na uhlíku se získá sloučenina vzorce J-5. Reakcí sloučeniny vzorce J-5 s triethylaminovou solí suleptanové kyseliny (Anderson, B. F., Conradi, R. A., Knuth, K. E., J. Pharm.Sci., 74:365 (1985) adiizopropylkarbodiamidem vznikne sloučenina J-6, což je sodná sůl sloučeniny N-(3-{cyklopropyl-[6-(lethyl-3-{N-[8-(methyl-{2-sulfoethyl}-amino)-l,8-di-oxooktyl]-amino-propyl}]-4-hydroxy-
2-oxo-2H-pyran-3-yl]-methyl}-fenyl)-l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonamidu.
Schéma K
Příprava sloučeniny vzorce K-8, což je sloučenina N-(3-{cyklopropyl-[6-(l-(tetrahydropyran4-yl)methyl)-propyl-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]methyl}fenyl)-l-methyl-lH-imidazol^l—sulfonamidu, je ukázána v schématu K. Redukcí komerčně dostupné kyseliny tetrahydropyran-4—karboxylové vzorce K-l boranem v tetrahydrofuranu se získá sloučenina vzorce K-2. Sloučenina vzorce K-2 reaguje s p-toluensulfonylchloridem na odpovídající tosylát vzorce K-3, který se převede na jodid vzorce K-4 reakcí sjodidem draselným vrefluxujícím acetonu. Alkylací dianionu komerčně dostupného 4-hydroxy-6-methyl-2-pyronu vzorce K-10 ethyl bromidem v tetrahydrofuranu a hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné se získá propylový derivát vzorce K-9. Sloučenina vzorce K-4 se použije k alkylaci sloučeniny vzorce K-9 v poloze 6a, a tím se získá sloučenina vzorce K-5. Sloučenina vzorce K-5 se dále alkyluje v poloze 3 pomocí karbinolu vzorce F-5, připraveného jak se popisuje v schématu F, čímž se získá sloučenina vzorce K-6. Odstranění benzyloxykarbonylové chránící skupiny se dosáhne pomocí transferové hydrogenace, čímž se získá sloučenina vzorce K-7. Reakce aminu vzorce K-7 s 1-methyl-1 H-imidazol^4—sulfonylchloridem v přítomnosti pyridinu dá sloučeninu vzorce K-8.
- 15CZ 296515 B6
Schéma L
Jak schéma L ukazuje, dianion komerčně dostupného 4-hydroxy-6-methyl-2-pyronu vzorce L-l se vytvoří deprotonací dvěma ekvivalenty lithium diizopropylamidu v tetrahydrofuranu a hexamethylfosforamidu. Alkylací benzylbromidem se získá sloučenina vzorce L-2, která pak reaguje s dvěma ekvivalenty lithium diizopropylamidu v tetrahydrofuranu a hexamethylfosforamidu, pak s ethyljodidem, což dá sloučeninu vzorce L-3. Reakcí sloučeniny vzorce L-2 se sloučeninou vzorce F-5, připravené jak se popisuje v schématu F, s kyselinou p-toluensulfonovou v benzenu v přítomnosti molekulárních sít vznikne sloučenina vzorce L-4, což je
3-(3-benzyloxykarbonylaminofenyl)-cyklopropyl--6-(l-ethylfenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran2-on. Hydrogenolýzou sloučeniny vzorce L--4 v methanolu pomocí paládia na uhlíku a mravenčanu amonného nebo vodíku se získá volný amin vzorce L-5, což je 3-[(3-aminofenyl)-cyklopropyl-methyl]-6-(l-ethylfenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on. Reakce sloučeniny vzorce L-5 a vhodného sulfonylchloridu dá konečné sloučeniny vynálezu.
Schéma M
Jak schéma L ukazuje, komerčně dostupný triethylenglykol monomethylether reaguje sp-toluensulfonylchloridem a pyridinem na tosylát vzorce M-2, který se pak použije k alkylaci komerčně dostupného 2,4-dihydroxyacetofenonu, což dá sloučeninu vzorce M-3. Kondenzací s diethylkarbonátem se získá sloučenina vzorce M-4. Uzavření kruhu u sloučeniny vzorce M-4 na sloučeninu vzorce M-5 se dosáhne refluxováním v kyselině octové. Sloučenina vzorce M-5 se alkyluje v poloze 3 pomocí karbinolu vzorce F-5, připraveného jak je popsáno v schématu F, a katalytické kyseliny p-toluensulfonové a vznikne tak sloučenina vzorce M-6. Odstranění benzyloxykarbonylové chránící skupiny se dosáhne transferovou hydrogenací, čímž se získá sloučenina vzorce M-7. Reakcí aminu s l-methylimidazol-4—sulfonylchloridem v přítomnosti pyridinu se získá konečná sloučenina vzorce M-8, což je N-(3-{cyklopropyl-[7-(2-(2-(2methoxyethoxy)-ethoxy)ethoxy)-4~hydroxy-kumarm-3-y l]-methyl} -fenyl)-1 -methyl-1Himidazol-4-sulfonamid.
Schéma N
Nitrací komerčně dostupného cyklopropylfenyl ketonu vzorce N-l dýmavou kyselinou dusičnou při -40 °C se získá směs asi 2:1 izomerů. Žádaná meta-nitro sloučenina vzorce A-2 se snadno oddělí ze surové směsi rekrystalizací z methanolu. Katalyzovanou hydrogenací cyklopropyl-(3nitrofenyl) methanonu vzorce N-2 v methanolu 10% platinou na uhlíku se získá anilin vzorce N-3. Produkt se izoluje filtrací a koncentrací. Aminová skupina se pak chrání pomocí benzyl chlormravenčanu a diizopropylethylaminu v dichlormethanu. Tak vznikne keton vzorce N-4. Keton se pak redukuje tetrahydroboritanem sodným v 5:1 tetrahydrofuranu a ethanolu na alkohol vzorce N-5. Sloučenina vzorce N-5 se pak použije k alkylaci 4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyklookta[b]pyran-2-onu, který se připraví, jak popisují R. Effenberger, T. Ziegler, K.-H. Schoenzoalder, T. Kesmarskzy, B. Bauer, Chem. Ber., 119: 3394-3404 (1986). Tak vznikne sloučenina vzorce N-6. Preferované podmínky této alkylační reakce jsou kyselina p-toluensulfonová v refluxujícím dichlormethanu se Soxhletovým extraktorem obsahujícím molekulární síta. Nakonec se dostane sloučenina vzorce N-7 odštěpením benzylové chránící skupiny transferovou hydrogenací. Nej lepší výsledky této reakce se dosáhnou se 10% paladiem na uhlíku v čistém cyklohexenu.
Schéma O
Reakce aminu vzorce O-l, připraveného jak se popisuje v schématu N, se sulfonylchloridy a bází, jako je pyridin, v dichlormethanu se získají sulfonamidy vzorce O-2, kde R«o je například
-16CZ 296515 B6
4-nitrofenyl. Tyto sulfonamidy se dále modifikují standardními postupy uvedenými v literatuře, jak je zřejmé odborníkům, čímž vzniknou sulfonamidy vzorce O-3, kde R61 je například 4-aminofenyl nebo jiné funkční skupiny, které nejsou snadno dostupné, ze snadno dostupných sulfonylchloridů. Například nitro skupina N-[3-[cyklopropyl(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)methyl] feny l]-4-nitrobenzensulfonamidu se redukuj e katalytickou hydrogenací s paládiem na uhlíku v ethylacetátu a vznikne tak 4-amino-N-[3[cyklopropyl(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)methyl]fenylj-benzensulfonamid. Karboxylová kyselina 3-[[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)methyl]fenyl]-amino-]-sulfonyl]-benzoové kyseliny se také esterifikuje methanolem a katalytickou kyselinou sírovou na methyl ester 3[[(3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)methyl]fenyl]amino]sulfonyl]-benzoové kyseliny. Sulfonamidy vzorce 0-3 se také dostanou ze sloučenin vzorce 0-2 dalším zpracováním reaktivními funkčními skupinami. Například amin 3amino-N-[3-[cyklopropyl(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-
3-yl)methyl]fenyl]—4-nitro-benzensulfonamidu reaguje s benzoylchloridem a bází, jako je pyridin, na benzamid v N-[3-[[[3-[cyklopropyl(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2Hcyklookta[b]pyran-3-yl)methyl]fenyl]amino]sulfonyl]-benzamidu Pomocí běžně dostupných sulfonylchloridů se připraví další sloučeniny podle vynálezu vzorce II, kde R10 a R2o je skupina vzorce IV.
Sulfonylchloridy použité k přípravě sloučenin podle vynálezu se snadno připraví postupy popsanými v literatuře odborníky, jak ilustrují následnou příklady. Reakcí vhodného thiolu s KHF2 ve vodě/methanolu s plynným chlorem se získá sulfonylfluorid (D. J. Brown, J. A. Hoskins, Aust. J. Chem. 25:2641 (1972)), který se pak konvertuje na žádaný sulfonylchlorid (T. Norris, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (121):1378 (1978)). Oxidací vhodného thiolu ve vodě chlorem s přidaným chloridem železitým se získá žádaný sulfonylchlorid (G. Plál, Ed. Sci. 13:461 (1958), W. J. Close, J. Am. Chem. Soc., 82:1132 (1960)). Reakcí heteroaromatické sloučeniny sdýmavou kyselinou sírovou se získá heteroaromatická sulfonová kyselina, následnou reakcí s oxychloridem fosforečným (POC13) a chloridem fosforečným (PCI5) vznikne žádaný sulfonylchlorid (V. Georgian, R. J. Harrison, L. L. Skaletzky, J. Org. Chem. 27:4571 (1962)). Reakce heteroaromatické sloučeniny s oxidem manganičitým (MnO2) a siřičitanem sodným (Na2SO3) ve vodě dá žádaný sulfonylchlorid (N. A. Androva, Izvest. 455 (1972), J. O. Morley, J. Chem. Comm. 88 (1976)). Reakcí vhodného heteroaromatického chloridu se síranem sodným a HC1 ve vodě vznikne žádaný sulfonylchlorid (T. R. Norton, J. Am. Chem. Soc., 68:1330 (1946)). Reakcí vhodné hydroxy sloučeniny s Ν,Ν-dimethylthiokarbonyl chloridem (M. S. Newman, H. A. Kames, F. W. Hetzel, Org. Synth. Coll. kap. IV:824 (1988); M. S. Newman, H. A. Karmes, J. Org. Chem. 31:3980 (1966) s následnou reakcí vzniklého thiolu, jak se popisuje výše, se získá žádaný sulfonylchlorid. Reakcí vhodně chráněné thioheteroaromatické sloučeniny s chlorem v kyselině octové vznikne žádaný sulfonylchlorid (Can. J. Chem. 55:421 (1977)). Podle postupů v literatuře, jak se popisuje výše, se připraví heteroaromatické sulfonylchloridy podle vynálezu.
Schéma P
Preferovaný způsob přípravy heteroarylových sulfonamidů vzorce P-2 je popsán v schématu P. Sulfonace aminu vzorce P-l, připraveného v schématu N, heteroarylovými sulfonylchloridy vzorce P-3, kde například R je 2-pyridyl, 4-pyridyl, 5-kyanopyridin-2-yl, 2-pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 4,6-dimethylpyrimidin-2-yl, 4-methylpyrimidin-2-yl, dá sulfonamidy vzorce P-2, kde R je odpovídající substituent.
Schéma Q
Vzniklý postupnou deprotonací hydridem sodným a n-butyllithiem v tetrahydrofuranu při 0 °C, dianion komerčně dostupného methylacetoacetátu reaguje s ketonem vzorce Q-l, připraveného
- 17CZ 296515 B6 jak se popisuje v schématu S (vzorec S—4). Vzniklý meziprodukt, hydroxyester, se cyklizuje zředěným vodným hydroxidem s následnou vodnou kyselinou solnou, čímž se získá sloučenina vzorce Q-2. Sloučenina vzorce Q-2 se kondenzuje s komerčně dostupným 3-nitrobenzaldehydem v tetrahydrofuranu pomocí chloridu hlinitého jako katalyzátoru s následnou reakcí meziproduktu, benzylidenového aduktu s triethylaluminiem v přítomnosti bromidu měďného/dimethylsulfidu, což dá sloučeninu vzorce Q-3. Transferovou hydrogenací s paladiem na uhlíku a mravenčanem amonným v methanolu se získá sloučenina vzorce Q-4. Reakcí sloučeniny vzorce Q-4 s vhodným sulfonylchloridem a pyridinem v dichlormethanu se získá sloučenina vzorce Q-5 (například kde R] je 5-kyano-2-pyridyl nebo l-methylimidazol-4~yl.
Schéma R
Katalytickou hydrogenací komerčně dostupného 3-nitropropiofenonu vzorce R-l se získá amin vzorce R-2. Amin vzorce R-2 reaguje s diizopropylethylaminem a benzylbromidem za vzniku sloučeniny vzorce R-3. Dianion methylacetoacetátu, který se připraví reakcí komerčně dostupného methylacetoacetátu s hydridem sodným a n-butyllithiem v tetrahydrofuranu při 0 °C, reaguje s ketonem vzorce R-3. Vzniklý meziprodukt, hydroxyester, se cyklizuje zředěným vodným hydroxidem s následnou vodnou kyselinou solnou, a vznikne tak sloučenina vzorce R-4. Sloučenina vzorce R-4 se kondenzuje s komerčně dostupným 3-nitrobenzaldehydem v tetrahydrofuranu pomocí chloridu hlinitého jako katalyzátoru s následnou reakcí meziproduktu, benzylidenového aduktu, s triethylaluminiem v přítomnosti bromidu měďného/dimethylsulfidu, za vzniku sloučeniny vzorce R-5. Katalytickou hydrogenací s paladiem na uhlíku se získá sloučenina vzorce R-6. Reakce sloučeniny vzorce R-6 s vhodným sulfonylchloridem a pyridinem v dichlormethanu, dá sloučeninu vzorce R-7 (například kde R] je 5-kyano-2-pyridyl nebo l-methylimidazol-4-yl.
Schéma S
Komerčně dostupná 4-pentenová kyselina vzorce S-l se spojí s Ν,Ο-dimethylhydroxylaminem pomocí bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfínylchloridu. Amid vzorce S-2 reaguje s 3-butenylmagneziumbromidem v tetrahydrofuranu, což dá keton vzorce S-3. Keton vzorce S-3 reaguje s kovovým zinkem, chloridem měďným a dijodmethanem na keton vzorce S-4 (také vzorce Q-l, viz schéma Q.
Schéma T
Sloučenina vzorce T-2 (také vzorce D-l, jejíž příprava byla specificky popsána ve schématu D a v preparaci 17) z komerčně dostupného methylacetoacetátu a l-fenyl-3-hexanonu (vzorec T-l) se kondenzuje s 3-nitrobenzaldehydem v tetrahydrofuranu pomocí chloridu hlinitého jako katalyzátoru s následnou reakcí meziproduktu, benzylidenového aduktu, s t-butylCu)CN)ZnI (organokovového reagentu odvozeného z kovového zinku, 2-jod-2-methylpropanu, kyanidu měďného a chloridu lithného) dá sloučeninu vzorce T-3. (Příprava organokovového reagentu se dále popisuje v textu odpovídajícího preparaci J výše). Katalytickou transferovou hydrogenací s paladiem na uhlíku a mravenčanem amonným v methanolu vznikne sloučenina vzorce T—4. Reakce sloučeniny vzorce T-4 s vhodným sulfonylchloridem a pyridinem v dichlormethanu se získá žádaná sloučenina vzorce T-5 (například kde Ri je 5-kyano-2-pyridyl nebo 1-methylimidazol-4-yl.
Schéma U
Komerčně dostupná 4-fluorhydroskořicová kyselina vzorce U-l se spojí s Ν,Ο-dimethylhydroxylaminem pomocí diethylkyanofosfonátu a se získá se tak amid vzorce U-2. Amid reaguje
- 18CZ 296515 B6 s n-propylmagnezium chloridem, čímž vznikne keton vzorce U-3. Kondenzací ketonu s dianionem methylacetoacetátu a následnou hydrolýzou meziproduktu a uzavřením kruhu se získá dihydropyran vzorce U-4. Reakcí dihydropyronu s aldehydem vzorce B-2 (příprava se popisuje v schématu B výše) v přítomnosti chloridu hlinitého se získá benzylidenová sloučenina vzorce U-5. Ta reaguje s Grignardovými činidly nebo trialkylaluminium v přítomnosti komplexu bromidu měďného/dimethylsulfídu za vzniku sloučeniny vzorce U-6 (například kde Ri je ethyl, tercbutyl nebo cyklopropyl a R2 je alkyl, aryl nebo heteroaryl).
Schéma V
Komerčně dostupný 4-fluorbenzaldehyd vzorce V-l kondenzuje s acetonem za základních podmínek, což dá l,5-bis-(4-fluorfenyl)-penta-l,4-dien-3-on vzorce V-2. Dienon se redukuje hořčíkem v methanolu na keton vzorce V-3. Keton vzorce V-3 se konvertuje na dihydropyronové produkty vzorce V-8 s použitím chemie analogické popisované v schématu U pro sekvence reakcí od U-3 k U-8.
Schéma W
Komerčně dostupná trans 2-pentenová kyselina vzorce W-l se konvertuje na odpovídající chlorid kyseliny pomocí oxalylchloridu v dichlormethanu a získá se produkt vzorce W-2. Lithium amid vzorce W-3, snadno dostupný reakcí komerčně dostupného (S)-(+)-4-fenyl-2oxazolidinonu s n-butyl lithiem při -78 °C v tetrahydrofuranu, reaguje s chloridem kyseliny vzorec W-2 na nenasycený amid vzorce W-4. Přidáním amidu vzorce W—4 k tetrahydrofuranovému roztoku obsahujícímu komerčně dostupný CuBr/(CH3)2S a 3-[bis(trimethylsilyl)amino]fenyl magnézium chlorid při -20 °C se získá po kyselém zpracování sloučenina vzorce W-5 (Hrubý aj., J. Org. Chem. (1993) 58 (26), 766). Reakcí anilinu vzorce W-5 s benzylbromidem a uhličitanem sodným v refluxující směsi vody s methylenchloridem nebo uhličitanem draselným v refluxujícím acetonitrilu vznikne sloučenina vzorce W-6. Reakce aminu vzorce W-6 s TiCl4 následovaná aminovou bází v rozpouštědle, jako je dichlormethan, pod -20 °C, výhodně při 78 °C, pak přídavek 2-methoxy-2-methyl-l,3-dioxolanu vzorce W-7 (který se připraví, jak popisují Santry aj., J. Am. Chem. Soc., 110(9): 2910 (1988)) dá vznik sloučeniny vzorce W-8. Krátkým zpracováním sloučeniny vzorce W-8 s protickou kyselinou se získá beta-ketoamid vzorce W-9. Další zpracování sloučeniny vzorce W-9 s TiCl4, následované aminovou bází a pak
4-heptanonem nebo propylfenethyl ketonem dá vznik sloučenině vzorce W-10, kde Ri je propyl nebo fenethyl. Reakcí sloučeniny vzorce W-10 s hydridem sodným nebo výhodně t-butoxidem v etherickém rozpouštědle pak dá vznik pyrononu vzorce W-l 1. Hydrogenací sloučeniny vzorce W-ll například paladiem na uhlíku vznikne sloučenina vzorce W-l2. A konečně reakcí sloučeniny vzorce W-l2 se sulfonylchloridem vzorce D-7, kde Rt je 5-trifluormethyl-2-pyridinyl v organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, v přítomnosti organické báze, jako je pyridin, vznikne konečná sloučenina vzorce W-13, kde Rj je n-propyl nebo fenethyl (když R] je fenethyl, je to pár diastereomerů).
Schéma X
Konečný (R) enantiomer vzorce X-13, kde Ri je n-propyl nebo fenethyl, se připraví podle schématu W.
Schéma Y
Acetylchlorid vzorce Y-l se přidá k lithium amidu vzorce Y-2 (také X-3), který je snadno dostupný reakcí komerčně dostupného (S)-(-)-4-fenyl-2-oxazolidinonu s n-butyl lithiem při
-19CZ 296515 B6
-78 °C v tetrahydrofuranu, což dá produkt vzorce Y-3. Sloučenina vzorce Y-3 reaguje nejprve s TiCl4 v methylenchloridu pod pokojovou teplotou, pak se přidá terciární aminová báze s následným přidáním aldehydu vzorce Y-4 (aldehyd vzorce Y-4 je snadno dostupný z reakce komerčně dostupného 3-aminobenzaldehydu s benzylbromidem a uhličitanem sodným nebo draselným buď v acetonitrilu nebo směsi vody s methylenchloridem) a získá se sloučenina vzorce Y-5. Přidání amidu vzorce Y-5 k tetrahydrofuranovému roztoku obsahujícímu komerčně dostupný CuBr/(CH3)2S a ethylmagnezium chlorid při -20 °C vznikne sloučenina vzorce Y-6. Nebo komerčně dostupná sloučenina vzorce Y-7 reaguje oxalylchloridem, což dá sloučeninu vzorce Y-8. Sloučenina vzorce Y-8 se pak přidá k tetrahydrofuranovému roztoku sloučeniny vzorce Y-2 (také X-3), který je snadno dostupný reakcí komerčně dostupného (S)-(-)-4-fenyl2-oxazolidinonu sn-butyl lithiem při -78 °C v tetrahydrofuranu za vzniku sloučeniny vzorce Y-9. Redukcí sloučeniny vzorce Y-9 kovovým železem ve směsi vody s alkoholem se získá sloučenina vzorce Y-10. Reakce sloučeniny vzorce Y-10 s benzylbromidem a uhličitanem sodným nebo draselným buď v acetonitrilu, nebo směsi vody s dichlormethanem dá vznik sloučenině vzorce Y-5, která se, jak se popisuje výše, konvertuje na sloučeninu vzorce Y-6. Sloučenina vzorce Y-6 se konvertuje na konečný produkt, jak se popisuje pro konverzi sloučeniny vzorce W-6 na sloučeninu vzorce W-13, kde R+je n-propyl nebo fenethyl) ve schématu W.
Schéma Z
Příprava (3S) amidu vzorce Z-6 se dosáhne stejným způsobem, jak je naznačeno v schématu Y výše, s výjimkou použití sloučeniny vzorce Z2 (také X-3). Sloučenina vzorce Z-6 se konvertuje na konečný produkt, jak se popisuje pro konverzi sloučeniny vzorce X-6 na sloučeninu vzorce X-13, kde R| je n-propyl nebo fenethyl) v schématu X.
Schéma AA
Příprava 3(S),6(S) diastereomerů AA-12 a AA-14: Adice nenasyceného amidu vzorce AA-1 (také Y-5) k tetrahydrofuranovému roztoku obsahujícímu komerčně dostupný CuBr/(CH3)2S a ethylmagneziumchlorid při -20 °C dá vznik sloučenině vzorce AA-2 (stejná jako Y-6). Redukcí sloučeniny vzorce AA-2 kovovým hydridem (tetrahydroboritanem sodným, lithium aluminium hydridem) vznikne sloučenina vzorce AA-3. Oxidací sloučeniny vzorce AA-3 (Swemova oxidace) vznikne aldehyd vzorce AA-A, který reaguje s trimethylsilylkyanidem na trimethylsilyl chráněný kyanohydrid vzorce AA-5. Nebo sloučenina vzorce AA-2 reaguje s trimethylaluminiem a pak s N-methyl-O-methylhydroxylaminem na amid vzorce AA-6, který reaguje s lithium aluminium hydridem na aldehyd vzorce AA-4. Trimethylsilyl kyanohydrid vzorce AA-5 reaguje se silnou bází (například n-butyllithiem) s následujícím přidáním epoxidu vzorce AA-7 (také BB-12), jeho syntéza se popisuje v schématu BB), což dá sloučeninu vzorce AA-8. Sloučenina vzorce AA-8 se rozpustí v dichlormethanu a ochladí na -78 °C a přidá se TiCl4, následovaný terciární aminovou bází. K tomuto roztoku se přidá trimethylortomravenčan a pak další TiCl4, což dá sloučeninu vzorce AA-9. Reakce sloučeniny vzorce AA-9 s bází následovaná trimethylsilylchloridem, následovaná reakcí s tetrabutylamoniumfluoridem a buď s t-butoxidem draselným, nebo s hydridem sodným v etherickém rozpouštědle se získá sloučenina vzorce AA-10. Hydrogenací sloučeniny vzorce AA-10 pak vznikne sloučenina vzorce AA-11. A konečně reakce sloučeniny vzorce AA-11 se sulfonylchloridem vzorce D-7 ve schématu D, kde R) je například 5-trifluormethyl-2-pyridinyl v organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, v přítomnosti organické báze, jako je pyridin, dá konečnou sloučeninu vzorce AA-12. Mimo to přidání sloučeniny vzorce AA-1 k tetrahydrofuranovému roztoku obsahujícímu komerčně dostupný CuBr/(CH3)2S a terciární butylmagnezium chlorid při -20 °C dá sloučeninu vzorce AA-13. Sloučenina vzorce AA-13 se konvertuje na konečný produkt, sloučeninu vzorce AA-14, s využitím chemie popsané u syntézy sloučeniny vzorce AA-12.
-20CZ 296515 B6
Schéma BB
Schéma BB popisuje asymetrickou syntézu epoxidů vzorců BB-7 a BB-12. Alkylací 2-methyl2-propen-l-olu (BB-1) komerčně dostupným benzylbromidem se získá allylový alkohol vzorce BB-2 (viz Β. H. Lipshutz aj., Synthesis 1992, 191). Katalyzovanou Sharplessovou epoxidací s využitím komerčně dostupného (+) diethyl L-vinanu se získá epoxy alkohol vzorce BB-8 (viz a. A. Pfenniger, Synthesis 1986, 89, b. R. A. Johnson, K. B. Sharpless vCatalytic Assymetric Synthesis, I. Ojima, Ed., VCH, New York, 1993, kapitola 4.1, 103). Alkylace sloučeniny vzorce BB-8 benzylbromidem (viz Β. H. Lipshutz aj., Synthesis 1992, 191) sloučeninu vzorce BB-9. Reakce sloučeniny vzorce BB-9 s komerčně dostupným ethylmagneziumbromidem dá terciární alkohol vzorce BB-10 (viz R. M. Hanson, Chem. Rev. 1991, 91, 437). Katalyzovaná hydrogenolýza sloučeniny vzorce BB-10 dá diol vzorce BB-11. Sloučenina vzorce BB-11 se konvertuje na chirální epoxid vzorce BB-12 standardní metodologií (diskuzi konverze vicinálních diolů na epoxidy viz O. Mitsunobu, v Comprehensive Organic Synthesis, Β. M. Trošt, Ed., Pergamon Press, Oxford, 1991, sv. 6, kapitola 1.1, 1).
Analogickým způsobem se epoxid vzorce BB-7 konečně dostane z epoxy alkoholu vzorce BB-3, který se zase připraví Sharplessovou epoxidací allylového alkoholu vzorce BB-2 s využitím komerčně dostupným (-) diethyl D-vinanu. Nebo reakcí epoxy alkoholu vzorce BB-8 s komerčně dostupným 4-toluensulfonylchloridem za standardních podmínek vznikne tosylát vzorce BB-13. Reakce sloučeniny vzorce BB-13 ethylmagneziumbromidem za podmínek podobných popsaným pro nukleofilní otevření arensulfonátových derivátů glycidolu (viz J. M. Klunder, T. Onami, K. B. Sharpless, J. Org. Chem., 1989, 54, 1295) dá směs žádaného epoxidu vzorce BB-12 a hydrotosylátu vzorce BB-14. Hydrotosylát vzorce BB-14 se snadno konvertuje na epoxid vzorce BB-12 účinkem K2CO3 v methanolu.
Schéma CC
Příprava 3(S),6(R) diastereomerů CC-12 a CC-14: Tyto diastereomery se snadno připraví způsobem shodným s popsaným v schématu AA s výjimkou, že se použije epoxid vzorce CC-7 (stejný jako BB-7).
Schéma DD
Příprava 3(S),6(S) diastereomerů DD-12 a DD-14: Tyto diastereomery se snadno připraví způsobem shodným s popsaným v schématu AA s výjimkou, že se použije epoxid vzorce DD-1 (stejný jako Z—5).
Schéma EE
Příprava 3(S),6(S) diastereomerů EE-12 a EE-14: Tyto diastereomery se snadno připraví způsobem shodným s popsaným v schématu DD s výjimkou, že se použije epoxid vzorce EE-7 (stejný jako BB-7).
Schéma FF
Lithium amid vzorce FF-2, snadno dostupný reakcí komerčně dostupného (S)—(+)-4-feny 1-2oxazolidinonu s n-butyl lithiem při -78 °C v tetrahydrofuranu, reaguje s acethyl chloridem kyseliny vzorce FF-1 na amid vzorce FF-3. Zpracování sloučeniny vzorce FF-3 s TiCl4, následované zpracováním trialkylaminem, následované přidáním komerčně dostupného trimethylacetaldehydu dá sloučeninu vzorce FF Přidání amidu vzorce FF-4 k tetrahydrofuranovému roztoku obsahuji jícímu komerčně dostupný CuBr/(CH3)2S a 3-[bis(trimethylsilyl)amino]fenyl magnézium chlorid při -20 °C vznikne po kyselém zpracování sloučenina vzorce FF-5. Reakce anilinu vzorce FF-5 s benzylbromidem a uhličitanem sodným v refluxující směsi vody s dichlormethanem nebo uhličitanem draselným v refluxujícím acetonitrilu dá sloučeninu vzorce FF-6. Lithium amid vzorce FF-7 snadno dostupný reakcí komerčně dostupného (S)-(-)-4-benzyl-2-oxazolidinonu s n-butyl lithiem při -78 °C v tetrahydrofuranu, reaguje s acethyl chloridem kyseliny vzorce FF-1 na amid vzorce FF-8. Zpracování sloučeniny vzorce FF-8 s TiCl4, následované zpracováním trialkylaminem, následované přidáním komerčně dostupného trimethylacetaldehydu dá sloučeninu vzorce FF-9. Přidání amidu vzorce FF-4 k tetrahydrofuranovému roztoku obsahujícímu komerčně dostupný CuBr/(CH3)2S a 3-[bis(trimethylsilyl)amino]fenyl magnézium chlorid při 20 °C vzniknou po kyselém zpracování sloučeniny vzorců FF-lOa a FF-lOb. Reakce anilinu vzorce FF-lOb s benzylbromidem a uhličitanem sodným v refluxující směsi vody s dichlormethanem nebo uhličitanem draselným v refluxujícím acetonitrilu dá sloučeninu vzorce FF-11. Reakcí sloučeniny vzorce FF-11 s TiCl4 v methylenchloridu následovaná přidáním terciární aminové báze a přidáním 2-methoxy-2-methyl-l,3-dioxolanu vznikne meziprodukt dioxolan (viz W-8 v schématu W), který reaguje se slabou kyselinou na sloučeninu vzorce FF-12. Reakcí sloučeniny vzorce FF-12 sTiCl4, následovanou terciární aminovou bází a pak buď 4heptanonem, nebo l-fenyl-3-hexanonem vznikne aldolový produkt vzorce FF-13. Reakce sloučeniny vzorce FF-13 buď s hydridem sodným, nebo t-butoxidem draselným v etherickém rozpouštědle pak dá sloučeninu vzorce FF-14. Hydrogenací sloučeniny vzorce FF-14 v atmosféře vodíku v přítomnosti katalyzátoru paladia na uhlíku vznikne sloučenina vzorce FF-15. A konečně reakce sloučeniny vzorce FF-15 se sulfonylchloridem vzorce D-7, kde R4 je 5trifluormethyl-2-pyridinyl, v organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, v přítomnosti organické báze, jako je pyridin, dá konečnou sloučeninu vzorce FF-16, kde Ri je n-propyl nebo fenethyl.
Schéma GG
Meziprodukty vzorců GG-6 a konečné produkty vzorců GG-16 se připraví, jak je popsáno v schématu FF, s výjimkou použití chirálních činidel (R)-(-)-4-fenyl-2-oxazolidinonu a (R)-(+)-4-benzyl-2-oxazolidinonu.
Schéma HH
Sloučenina vzorce HH-1 (W-6) připravená, jak je popsáno v schématu W, se konvertuje na sloučeninu vzorce HH-2, kde R je t-Bu, přidáním t-butoxidu draselného k roztoku sloučeniny vzorce HH-1 v tetrahydrofuranu při 0 °C. Sloučeninu vzorce HH-2, kde R je t-Bu, lze též připravit z HH-1 ve dvou krocích. Nejprve se oxazolidinonová skupina štěpí reakcí sloučeniny vzorce HH-1 s hydroxidem lithným a peroxidem vodíku v tetrahydrofuranu a vodě při 0 °C. Pak kyselý meziprodukt reaguje s Ν,Ν-dimethylformamid t-butylacetálem v refluxujícím benzenu, což dá ester vzorce HH-2, kde R je t-Bu. Ester vzorce HH-2, kde R je Me se připraví zahříváním směsi chloridu titaničitého a HH-1 v methanolu. Sloučenina vzorce HH-3 se připraví reakcí esteru vzorce HH-2 s lithium diizopropylamidem nebo hexamethyldisilylazidem sodným, čímž vznikne enolát, který se pak zachytí ethylmravenčanem, a tak vznikne sloučenina vzorce HH-3. Reakcí tohoto meziproduktu s tosylchloridem v 1,2-dimethoxyethanu se získá sloučenina vzorce HH-4, která se konvertuje na simý derivát vzorce HH-5 reakcí se směsí hydridu draselného a thiofenolu v tetrahydrofuranu. Sloučenina vzorce HH-5 se pak deprotonuje t-butyl lithiem v tetrahydrofuranu za nízké teploty. Přidání epoxidu vzorce HH-6 (BB-7), připraveným jak je popsáno v schématu BB, a jednoho ekvivalentu bortrifluordiethyletherátu dá sloučeninu vzorce HH-7. Tento meziprodukt se cyklizuje in šitu na sloučeninu vzorce HH-8, nebo se izoluje a reaguje s hydridem sodným v tetrahydrofuranu za vzniku cyklické sloučeniny vzorce HH-9. Benzylová ochranná skupina se odstraní katalyzovanou hydrogenací 10% paladiem na uhlíku v ethylacetátu. Vzniklý amin vzorce HH-10 se konvertuje na žádaný sulfonamidový derivát vzorce HH-5 reakcí
-22 CZ 296515 B6 s 5-kyanopyridin-2-sulfonylchloridem, připraveným pomocí metod popsaných ve schématu O, a pyridinu v dichlormethanu.
Schémata 11-00
Diastereomer vzorce II—7 se připraví podle schématu II pomocí metod analogickým popsaným pro preparaci diastereomemích produktů v schématu HH. Podobně se připraví stereomery vzorců JJ-11, KK-7, LL-11, MM-7, NN-11 a OO-l 1 podle schémat JJ, KK, LL, MM, NN a 00 metodami analogickými popsaným v schématu HH.
Schéma PP
Sloučenina vzorce PP-4 (HH-8) se také připraví, jak je popsáno v schématu PP. Kyselina vzorce PP-2 se připraví reakcí t-butyl esteru vzorce PP-1 (HH-5), připraveného, jak je popsáno v schématu HH, s vodnou kyselinou. Sloučenina vzorce PP-2 pak reaguje s t-butyl lithiem v tetrahydrofuranu za nízké teploty na dianiontový meziprodukt, který reaguje s epoxidem vzorce BB-7, připraveným, jak je popsáno v schématu BB, a jedním ekvivalentem bortrifluorid diethyletherátu, což dá sloučeninu vzorce PP-4 (HH-8).
Schémata QQ-WW
Diastereomer vzorce QQ-3 (II—4) se připraví podle schématu QQ pomocí metod analogických popsaným pro preparaci diastereomemích produktů v schématu PP. Podobně se připraví stereoizomery vzorců RR-4 (JJ-8), SS-3 (KK-4), TT-4 (LL-8), UU-3 (MM-4), VV-4 (NN-8) a WW-3 (00-4) podle schémat RR, SS, TT, UU, VV a WW metodami analogickými popsaným v schématu PP.
Schéma XX
Sloučenina vzorce XX-6 (HH-9) se také připraví, jak je popsáno v schématu XX. Sloučenina vzorce XX-1 (HH-2) připravená, jak je popsáno v schématu HH, se zahřívá čistá s komerčně dostupným tris(dimethylamino)methanen, bis(dimethylamino)methoxymethanem nebo t-butoxybis(dimethylamino)methanem, aby vznikl meziprodukt vzorce XX-2. Přidá se jeden ekvivalent t-butyl lithia v tetrahydrofuranu za nízké teploty, aby vznikl dianiontový meziprodukt, který reaguje s epoxidem vzorce XX-3 (BB-7), připraveným, jak je popsáno v schématu BB, a jedním ekvivalentem bortrifluordiethyletherátu, čímž vznikne sloučenina vzorce XX-4. Meziprodukt vzorce XX-4 se cyklizuje in šitu na dihydropyronový meziprodukt XX-5, nebo se XX-4 izoluje a cyklizuje reakcí s t-butoxidem draselným nebo hydridem sodným v tetrahydrofuranu. Podobně se meziprodukt XX-5 hydrolyzuje in šitu na sloučeninu vzorce XX-6 (HH-9), nebo se XX-4 izoluje a konvertuje na dihydropyron XX-6 (HH-9) reakcí s vodnou kyselinou nebo s vodnou bází.
Schémata YY-EEE
Diastereomer vzorce YY-5 (II—5) se připraví podle schématu YY pomocí metod analogickým popsaným pro preparaci diastereomemích produktů v schématu XX. Podobně se připraví stereomery vzorců ZZ-6 (JJ-9), AAA-5 (KK-5), BBB-6 (LL-9), CCC-5 (MM-5), DDD-6 (NN-9) a EEE-6 (00-5) podle schémat ZZ, AAA, BBB, CCC, DDD a EEE metodami analogickými popsaným v schématu XX.
-23CZ 296515 B6
Schéma FFF
Diastereomery vzorců FFF-5 a FFF-7 se také připraví separací diastereomemího meziproduktu. Diastereomerní směs vzorce FFF-1 (W-l 1) připravená, jak je popsáno v schématu W, se dělí na jednotlivé diastereomery vzorců FFF-2 (méně polární diastereomer) a FFF-3 (více polární diastereomer) pomocí preparativní chirální HPLC kolony. Benzylová ochranná skupina sloučenin FFF-2 a FFF-3 se pak odstraní katalyzovanou hydrogenací 10 % palladiem na uhlíku v ethylacetátu za vzniku aminů vzorců FFF-4 a FFF-6. Aminové meziprodukty se pak konvertují na žádané sulfonamidové deriváty vzorců FFF-5 (HH-11) a FFF-7 (Π-7) reakcí s 5-kyanopyridin-2-sulfonylchloridem, připraveným pomocí metod popsaných v schématu O, a pyridinu v dichlormethanu.
Schéma GGG
Chlorid meta-nitroskořicové kyseliny vzorce GGG-1 (připravený z komerčně dostupné kyseliny reakcí s oxalylchloridem) vzorce GGG-1 se přidá k etherovému roztoku lithiové soli oxazolidinonu (snadno dostupné při reakci komerčně dostupného (S)-(+)-4-benzyl-2-oxazolidinonu sn-butyl lithiem). Tak vznikne sloučenina vzorce GGG-3. Sloučenina vzorce GGG-3 reaguje buď s SnCl22H2O v ethanolu, nebo s železným prachem ve směsi ethanolu s vodou obsahující chlorid amonný, aby se dosáhla redukce nitroskupiny na odpovídající amin nalézající se ve sloučenině vzorce GGG-4. Sloučenina vzorce GGG-4 reaguje s přebytkem benzylbromidu v přítomnosti uhličitanu sodného nebo draselného v organickém rozpouštědle (též s přidanou vodou s dichlormethanem) za vzniku sloučeniny vzorce GGG-5. Přidání sloučeniny vzorce GGG-5 ke směsi obsahující kuprátové činidlo připravené z ethyl magnézium bromidu a komplexu bromidu měďného/dimethylsulfídu dá sloučeninu vzorce GGG-6. Sloučenina GGG-6 pak reaguje s TiCl4 pak s terciární aminovou bází a pak přidáním 2-methoxy-2-methyl-l,3-dioxolanu vzorce GGG-7, a získá se sloučenina vzorce GGG-8. Reakcí sloučeniny vzorce GGG-8 s kyselinou chloristou vznikne sloučenina vzorce GGG-9. Nebo sloučenina vzorce GGG-6 reaguje se silnou bázi, jako je lithium diizopropylamidu v etherickém rozpouštědle při teplotě nižší než teplota místnosti a přidá se k roztoku acethylchloridu (také v etherickém rozpouštědle a ochlazeném pod teplotou místnosti), což dá sloučeninu vzorce GGG-9. Sloučenina vzorce GGG-9 reaguje s TiCl4 v dichlormethanu následovaným přidáním terciárního aminu, pak přidáním buď 4-heptanonu, nebo l-fenyl-3-hexanonu, a vznikne sloučenina vzorce GGG-10. Sloučenina vzorce GGG-10 pak reaguje buď s hydridem sodným, nebo t-butoxidem draselným v etherickém rozpouštědle a tak dá sloučeninu vzorce GGG-11. Sloučenina vzorce GGG-11 se pak hydrogenuje na sloučeninu vzorce GGG-12. Sloučenina vzorce GGG-12 se pak konvertuje na konečnou titulní sloučeninu reakcí se sulfonylchloridem vzorce D-7, kde R4 je například 5-trifluormethyl-2pyridinyl, v organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, v přítomnosti organické báze, jako je pyridin, což dá konečnou sloučeninu vzorce GGG-13, kde Ri je n-propyl nebo fenethyl. Nebo přidáním sloučeniny vzorce GGG-5 k roztoku THF/dimethylsulfídu obsahujícímu směs tercbutyl magnézium chlorid a komplex bromidu měďného/dimethylsulfídu pod 0 °C vznikne směs sloučenin vzorce GGG-14a a GGG-14b. Obě sloučeniny vzorců GGG-14a a GGG-14b se konvertují na konečné produkty GGG-19 a GGG-20, s využitím metod, jak se popisují pro syntézu C-3 sloučeniny vzorce GGG-13 v schématu GGG.
Schéma HHH
Konečné sloučeniny vzorců HHH-13, HHH-19 a HHH-20 se připraví způsobem shodným s popsaným pro konečné sloučeniny v schématu GGG.
-24CZ 296515 B6
Schéma III
Komerčně dostupná kyselina vzorce III—1 se konvertuje na sloučeninu vzorce III—2 reakcí s oxalylchloridem. Chlorid kyseliny vzorce ΠΙ-2 se pak připojí k lithium oxazolidinonu vzorce 5 ΙΠ-3 (snadno dostupný reakcí komerčně dostupného (S)-(-)-4-benzyl-2-oxazolidinonu s n-butyl lithiem v etherickém rozpouštědle) na sloučeninu vzorce III-4. Přidáním amidu vzorce III-4 k tetrahydrofuranovému roztoku obsahujícímu komerčně dostupný CuBr/(CH3)2S a 3-[bis-(trimethylsilyl)amino]fenylmagnezium chlorid při -20 °C vzniknou po kyselém zpracování sloučeniny vzorců III—5a III—5b. Tyto sloučeniny jsou oddělitelné chromatografíí na silika10 gelu. Sloučenina vzorce III—5a reaguje s benzylbromidem buď v acetonitrilu, či ve směsi vody s dichlormethanem v přítomnosti buď uhličitanu sodného, nebo draselného na sloučeninu vzorce III—6. Reakce sloučeniny vzorce lil·—6 s TiCl4 v dichlormethanu následovaná přidáním terciárního aminu a pak přidáním 2-methoxy-2-methyl-l,3-dioxolanu vzorce ΙΠ-7, dá sloučeninu vzorce III—8. Zpracováním sloučeniny vzorce III—8 kyselinou, jako je kyselina chloristá, vznikne slouče15 nina vzorce ΙΠ-9. Zpracování sloučeniny vzorce III—9 s TiCl4 v dichlormethanu, následován přidáním terciárního aminu, pak přidáním buď 4-heptanonu, nebo l-fenyl-3-hexanonu dá sloučeninu vzorce III—10. Reakcí sloučeniny vzorce III—10 buď s hydridem sodným, nebo s t-butoxidem pak vznikne sloučenina vzorce III—11. Hydrogenací sloučeniny vzorce III—11 vznikne sloučenina vzorce III—12. A konečně reakcí sloučeniny vzorce III-12 se sulfonylchloridem vzorce D20 7 v schématu D, kde R4 je 5-trifIuormethyl-2-pyridinyl v organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, v přítomnosti organické báze, jako je pyridin, vznikne konečná sloučenina vzorce ΠΙ-13, kde Rt je například n-propyl nebo fenethyl. Analogickým způsobem se také připraví konečná sloučenina vzorce III—14 vycházeje ze sloučeniny vzorce III—5b.
Schéma JJJ
Konečné sloučeniny vzorců JJJ—13 a JJJ—14 se připraví způsobem popsaným v schématu ΙΠ.
Schéma KKK
Sloučenina vzorce KKK-1 (stejná jako JJJ—9) reaguje s TiCl4 a následně s terciárním aminem.
K tomuto roztoku se přidá hydroskořicový aldehyd, což dá sloučeninu vzorce KKK-2. Slouče35 nina vzorce KKK-2 se oxiduje (například Me2SO-SO3/pyridin, což dá sloučeninu vzorce KKK3. Sloučenina vzorce KKK-3 reaguje s propyl magnézium chloridem (kde R! je například fenyl), za vzniku sloučeniny vzorců KKK-4a a KKK-4b. V závislosti na specifických reakčních podmínkách se poměr KKK- 4a/KKK-4b mění. Nebo přidání allylzinek bromidu nebo allylsilanu v přítomnosti TiCl4 nebo Bu4NF (viz Taniguchi a j., Chemistry Letters 2135, 1992) ke sloučenině 40 vzorce KKK-3 následované hydrogenací se získají sloučeniny vzorců KKK-4a aKKK-4b.
V závislosti na specifických reakčních podmínkách poměr KKK4a/KKK-4b se mění. Sloučenina vzorce KKK-4a reaguje buď s hydridem sodným, nebo s t-butoxidem, čímž se získá sloučenina vzorce KKK-5. Je též možné, že po reakci KKK-3 s allylzinek bromidem, allylsilanem nebo s propyl magnézium chloridem, meziprodukt alkoxid kovu (kovy jsou hořčík, zinek a titan) 45 podlehne spontánní cyklizaci na nenasycený meziprodukt, který po hydrogenací vede přímo ke
KKK-5 bez izolace KKK-4a. Sloučenina vzorce KKK-5 se hydrogenuje, čímž vznikne sloučenina vzorce KKK-6. A konečně reakcí sloučeniny vzorce KKK-6 se sulfonylchloridem vzorce D-7 v schématu D, kde R4 je například 5-trifluormethyl-2-pyridinyl v organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, v přítomnosti organické báze, jako je pyridin, vznikne konečná sloučenina 50 vzorce KKK-7a, kde Rj a R2 jsou fenyl nebo propyl. Analogickým způsobem popsaným pro konverzi sloučeniny vzorce KKK-4a na sloučeninu vzorce KKK-7a sloučenina vzorce KKK—4b se konvertuje na konečný produkt vzorce KKK-7b. Analogickým způsobem popsaným pro konverzi sloučeniny vzorce KKK-1 na konečné produkty vzorců KKK-7a a KKK-7b se připraví sloučeniny vzorců KKK-14a a KKK-14b, kde Rt a R2 jsou například methyl nebo fenethyl, 55 vycházeje ze sloučeniny vzorce KKK-8 (stejná jako ΠΙ-6). Analogickým způsobem popsaným
-25CZ 296515 B6 pro konverzi sloučeniny vzorce KKK-1 a sloučeniny vzorce KKK-8 (každá obsahuje 4-benzyl2-oxazolidinonovou skupinu) na konečné produkty vzorců KKK-7a a KKK-7b a na konečné vzorce KKK-14a a KKK-14b sloučeniny vzorce KKK-15 a sloučenina vzorce KKK-19 (každá obsahuje 4-benzyl-2-oxazolidinonovou skupinu) se konvertuje na konečné produkty vzorců KKK-14a a KKK-14b, kde Rj a R2 jsou například methyl nebo fenethyl.
Schéma LLL
Sloučenina vzorce LLL-1 (stejná jako AA-1, když R je fenyl, jako GGG-5, když R je benzyl) se přidá k tetrahydrofuranovému roztoku komerčně dostupného komplexu CuBr/(CH3)2S a terc-butylmagnezium chloridu pod 0 °C, což dá sloučeninu vzorce LLL-2 jako hlavní diastereomemí produkt. Když R je definován jako benzyl ve sloučenině vzorce LLL-2, tato sloučenina reaguje s TiCl4 v dichlormethanu pod 0 °C, následovaným přidáním terciární aminu, pak přidáním 2-methoxy-2-methyl-l,3-dioxolanu, vznikne sloučenina vzorce LLL-3. Sloučenina vzorce LLL-3 reaguje s protickou kyselinou na sloučeninu vzorce LLL-4. Sloučenina vzorce LLL-4 reaguje s TiCl4 v dichlormethanu pod 0 °C; následným přidáním aminové báze, pak přidáním buď 4-heptanonu, nebo l-fenyl-3-hexanonu, vznikne sloučenina vzorce LLL-5, kde R] je například n-propyl nebo fenethyl. Reakcí sloučeniny vzorce LLL-5 buď s hydridem sodným, nebo s t-butoxidem v etherickém rozpouštědle se pak získá pyron vzorce LLL-6. Hydrogenací sloučeniny vzorce LLL-6, katalyzovaná například paladiem na uhlíku vznikne sloučenina vzorce LLL-7. A konečně reakcí sloučeniny vzorce LLL-7 se sulfonylchloridem vzorce D-7 v schématu D, kde R4 je například 5-trifluormethyl-2-pyridinyl v organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, v přítomnosti organické báze, jako je pyridin, se získá konečná sloučenina vzorce LLL-8, kde Ri je například n-propyl nebo fenethyl. Sloučenina vzorce LLL-2, kde R je fenyl, reaguje s TiCl4 v methanolu na sloučeninu vzorce LLL-9. Sloučenina vzorce LLL-9 reaguje sbází, aby se dosáhla hydrolýza, za vzniku sloučeniny vzorce LLL-10. Kyselina vzorce LLL-10 reaguje s methyllithiem v etherickém rozpouštědle za vzniku sloučeniny vzorce LLL11. Keton vzorce LLL-11 reaguje s TiCl4 v methylenchloridu pod 0 °C, následovaným přidáním aminové báze, pak přidáním buď 4-heptanonu, nebo l-fenyl-3-hexanonu vznikne sloučenina vzorce LLL-12, kde R] je například n-propyl nebo fenethyl. Reakcí sloučeniny vzorce LLL-12 s TiCl4 v methylenchloridu pod 0 °C, následovaná přidáním aminové báze, pak přidáním trimethylortomravenčanu vznikne sloučenina vzorce LLL-13. Sloučenina vzorce LLL-13 v organickém rozpouštědle, jako je THF nebo dichlormethan, reaguje s bází s následným přidáním trimethylsilyl chloridu. Rozpouštědlo z této reakce se odstraní a vzniklý chráněný terciární alkohol se oxiduje (například Ru katalyzátor/t-BuOH (viz Murahashi aj., Chemistry Letters 2237, 1992), tritylperchlorát/dichlormethan (viz Mukaiyama aj., Chemistry Letters 1255, 1985), ozon/dichlormethan (viz Can. J. Chem., 49, 2465, 1971)), což dá lakton vzorce LLL-6 přímo, nebo v dvojstupňovém postupu, když meziprodukt ester se laktonizuje pomocí buď hydridu sodného, t-butoxidu draselného, nebo n-Bu4NF v etherickém rozpouštědle. Konverze sloučeniny vzorce LLL-6 na konečný produkt je popsaná shora. Podle stejné strategie se konvertuje sloučenina vzorce LLL-16 na konečné produkty vzorce LLL-23, kde Ri je n-propyl nebo fenethyl.
Schéma MMM
Diastereomery vzorců MMM-5 a MMM-7 se také připraví separací diastereomerní směsi těchto dvou sloučenin. Nebo diastereomerní směs vzorce MMM-1 (X-l 1, kde Ri je například fenethyl) připravená, jak je popsáno v schématu X, se dělí na jednotlivé diastereomery vzorců MMM-2 a MMM-3 pomocí preparativní chirální HPLC kolony. Benzylová ochranná skupina sloučenin MMM-2 (méně polární diastereomer) a MMM-3 (více polární diastereomer) se pak odstraní katalyzovanou hydrogenací 10% palladiem na uhlíku v ethylacetátu za vzniku aminů vzorců MMM4 a MMM-6. Aminové meziprodukty se pak konvertují na žádané sulfonamidové deri
-26CZ 296515 B6 váty vzorců MMM-5 a FFF-7 reakcí s 5-trifluormethyl-2-pyridinyIsulfonylchloridem, připraveným pomocí metod popsaných v schématu O, a pyridinu v methylenchloridu.
Schéma NNN
Komerčně dostupný (lR,2S)-(-)efedrin vzorce NNN-2 reaguje s triethylaminem a chloridem kyseliny vzorce NNN-1 (W~2), připraveným, jak je popsáno v schématu W, za vzniku aminu vzorce NNN-3. Roztok tohoto amidu v t-butylmethyletheru reaguje postupně s 1.1 ekvivalentem propyl magnézium chloridu a s 2.0 ekvivalenty 3-bis(trimethylsilyl)aminofenylmagnezium chloridu, míchá se 3 hodiny při 0 °C, promyje se chloridem amonným a koncentruje ve vakuu. Zbytek se pak míchá se silikagelem v chloroformu, což dá sloučeninu vzorce NNN-4. Nebo se tato reakční směs promyje během zpracování roztokem 1 N kyseliny solné místo roztokem chloridu amonného, aby vznikla sloučenina vzorce NNN-4. Amin se pak konvertuje na derivát vzorce NNN-5 zahříváním směsi sloučeniny vzorce NNN-4, 2.2 ekvivalentů benzylbromidu a 2.2 ekvivalentů uhličitanu sodného v acetonitrilu. Meziprodukt vzorce NNN-5 pak reaguje s 2 ekvivalenty lithium diizopropylamidu na lithium enolát, vznikne tak enolát, který se pak zachytí acethylchloridem, což dá beta-ketoamid vzorce NNN-6. Roztok tohoto amidu v dichlormethanu může reagovat za nízké teploty s 1 ekvivalentem chloridu titaničitého a 1 ekvivalentem diizopropylethylaminu, pak s 4-heptanonem na sloučeninu vzorce NNN-7. Konverzi amidu vzorce NNN-7 na dihydropyron vzorce NNN-8 lze dosáhnout buď hydridem sodným v tetrahydrofuranu, nebo vodnou kyselinou. Benzylová ochranná skupina se pak může odstranit katalyzovanou hydrogenací 10% palladiem na uhlíku v ethylacetátu. Vzniklý amin vzorce NNN-9 se konvertuje na žádaný sulfonamidová derivát vzorce NNN-10 (W12) reakcí s 5-trifluormethyl-pyridin-2-sulfonylchloridem, připraveným pomocí metod popsaných ve schématu O, a pyridinu, v methylenchloridu.
Schéma OOO
Sloučenina vzorce OOO-7 (NNN-8) se také může připravit způsobem popsaným v schématu IH. Amid vzorce OOO-l (NNN-5) reaguje s vodnou kyselinou na sloučeninu vzorce 000-2. Methyl ester vzorce 000-3 vznikne ze sloučeniny vzorce 000-2 pomocí katalytické kyseliny v methanolu. Reakce methyl esteru vzorce 000-3 s diizopropylamidem a pak trimethylsilyl chloridem dá sloučeninu vzorce 000-4. Reakcí tohoto meziproduktu buď s 2-methoxy-2methyl-l,3-dioxolanem následovaná hydrolýzou, nebo reakce acethylchloridem vznikne betaketoester vzorce 000-5. Tento beta-ketoester se konvertuje na sloučeninu vzorce 000-6 buď reakcí s enolátem titaničitým (vznikne z 1 ekvivalentu chloridu titaničitého a 1 ekvivalentem diizopropylethylaminu v dichlormethanu za nízké teploty), nebo lithiovým dianiontem (vznikne z 2 ekvivalentů lithium diizopropylamidu v tetrahydrofuranu za nízké teploty) s 4-heptanonem. Dihydropyron vzorce 000-7 (NNN-8) vznikne reakcí buď s hydridem sodným v tetrahydrofuranu, nebo s vodnou bází.
Schéma PPP
Redukcí komerčně dostupného ethyl 4,4,4-trifluorbutyrátu vzorce PPP-1 s DiBAL-H, a následovanou alkylací in šitu s 2-fenethylmagnezium bromidem nebo chloridem vznikne alkohol vzorce PPP-2. Swemovou oxidací alkoholu vznikne keton vzorce PPP-3. Keton se konvertuje na dihydropyron vzorce PPP-4 alkylací dianionem methylacetoacetátu a následně zmýdelnění na kyselinu a laktonizuje bází.
-27CZ 296515 B6
Schéma QQQ
Reakcí dihydropyronu vzorce QQQ-1 (PPP-4), připraveného jak se popisuje v schématu PPP, katalyzovanou chloridem hlinitým s CBZ-chráněného 3-aminobenzaldehydu (který je dostupný z reakce komerčně dostupného 3-aminobenzaldehydu s benzylchlormravenčanem) vzorce QQQ-2 a následnou reakcí s Grignardovými činidly nebo trialkylaluminiem v přítomnosti komplexu bromidu měďného/dimethylsulfídu, vzniknou sloučeniny vzorce QQQ-3. Jednotlivé stereoizomery se dělí HPLC s použitím chirální stacionární fáze. Získají se čtyři možné stereoizomery vzorců QQQ-4, QQQ-5, QQQ-6 a QQQ-7. Transferová hydrogenace s palladiem na uhlíku a mravenčanem amonným dá aminy vzorců QQQ-8, QQQ-9, QQQ-10 a QQQ-11. Reakcí aminů se sulfonylchloridy obecného vzorce QQQ-12 a pyridinem v dichlormethanu vzniknou sloučeniny obecných vzorců QQQ-13, QQQ-14, QQQ-15 a QQQ-16, kde R2 je 5-kyano-2-pyridinyl, l-methylimidazol-4-yl nebo 5-amino-2-pyridinyl.
Schéma RRR
Postup přípravy sloučenin RRR-11 až RRR-15 je popsaný ve schématu RRR Pyron RRR-A se spojí s CBZ- chráněným benzaldehydem RRR-B v THF s A1C13, s následnou reakcí vzniklého meziproduktu s RjMgX, kde X je Br nebo Cl, v THF, v přítomnosti bromidu měďného/dimethylsulfídu, čímž vznikne RRR-1. Odstraněním chránění vzniklého meziproduktu s 10% paladiem na uhlíku s přidaným mravenčanem amonným v methanolu vznikne RRR-2. Separace racemické sloučeniny RRR-1 na své čtyři enantiomery dá RRR-3 až RRR-6. Odstraněním chránění vzniklých meziproduktů s 10% palladiem na uhlíku s přidaným mravenčanem amonným v methanolu vzniknou volné aminy RRR-7 až RRR-10. Reakcí aminů RRR-7 až RRR-10 a RRR-2 s vhodným sulfonylchloridem vzniknou sulfonamidy RRR-11 až RRR-14 a RRR-15.
Schéma SSS
Postup přípravy sloučenin vzorců SSS-7 až SSS-9 je popsaný v schématu SSS. Pyron SSS-A se spojí s CBZ-chráněným benzaldehydem SSS-B v THF s A1C13, s následnou reakcí vzniklého meziproduktu s RiMgX, kde X je Br nebo Cl, v THF v přítomnosti bromidu měďného/dimethylsulfídu a vznikne SSS-1. Odstraněním chránění vzniklého meziproduktu s 10% palladiem na uhlíku s přidaným mravenčanem amonným v methanolu vznikne SSS-2. Separací racemické sloučeniny SSS-1 na své dva enantiomery se získají SSS-3 až SSS-4. Odstraněním chránění vzniklých meziproduktů s 10% palladiem na uhlíku s přidaným mravenčanem amonným v methanolu vzniknou volné aminy SSS-5 až SSS-6. Reakcí aminu s vhodným sulfonylchloridem vzniknou sulfonamidy SSS-7 až SSS-9.
Schéma TTT
Postup přípravy sloučenin vzorců TTT-7 a TTT-7 je popsaný v schématu TTT. Pyron TTT-A se spojí s CBZ-chráněným benzaldehydem TTT-B v THF s A1C13, s následnou reakcí vzniklého meziproduktu s RjMgX, kde X je Br nebo Cl, v THF v přítomnosti bromidu měďného/dimethylsulfídu za vzniku TTT-1. Separací racemické sloučeniny TTT-1 na své dva enantiomery vzniknou TTT-2 a TTT-3. Odstraněním chránění vzniklých meziproduktů s 10% palladiem na uhlíku s přidaným mravenčanem amonným v methanolu vzniknou volné aminy TTT-4 až TTT-5. Reakcí aminu s vhodným sulfonylchloridem se získají sulfonamidy TTT-6 až TTT-7.
-28CZ 296515 B6
Schéma UUU
Reakcí mezi komerčně dostupnou thiomočovinu v horkém ethanolu a komerčně dostupným 2-chlor-5-nitropyridinem vzorce UUU-1 vznikne izothiomočovinová sloučenina vzorce UUU-2. Reakce sloučeniny vzorce UUU-2 s vodným uhličitanem sodným a hydroxidem sodným vznikne thiolová sloučenina vzorce UUU-3. Oxidace sloučeniny vzorce UUU-3 plynným chlorem dá sulfonylchloridovou sloučeninu vzorce UULM. Reakcí sloučeniny vzorce D-5 (například sloučeniny vzorce T—4, kde R] je 2-fenethyl, R2 je propyl, R3 je terc-butyl) v dichlormethanu s dvěma ekvivalenty pyridinu a následně jedním ekvivalentem sloučeniny vzorce UUU-4 vznikne sulfonamidová sloučenina vzorce UUU-5 (kde Ri je 2-fenethyl, R2 je propyl, R3 je terc-butyl). Redukcí sloučeniny vzorce UUU-5 palladiem na uhlíku amravenčanem amonným vznikne sloučenina vzorce UUU-6, což je N-[3-(l-[5,6-dihydro-4—hydroxy2-oxo-6-(2-fenethyl)-6-propyl-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethyl)propyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid. (Vzorec UUU-6 (kde R| je 2-fenethyl, R2 je propyl, R3 je terc-butyl).
Schéma VVV
Sloučenina vzorce VW-1, což je 2-merkapto-5-karbamoylpyridin, se připraví popsaným způsobem (J. Chem. Soc. 1948, 1939-1945). Reakce suspenze této sloučeniny v zředěné kyselině solné s plynným chlorem při 0 °C dá sulfonylchlorid vzorce VVV-2.
Schéma WWW
Aminy generického vzorce WWW-1 reagují s benzylchlormravenčanem na CBZ-deriváty WWW-2. Jednotlivé stereoizomery vzorce WWW-2 se dělí chirálními HPLC metodami a pak se konvertují zpět na volné aminy hydrogenolýzou. Sulfonací aminů obvyklým způsobem známým odborníkům vzniknou konečné sloučeniny vzorce WWW-4 v stereoizomemí čisté formě.
Schéma XXX
Dihydropyron vzorce XXX-1, který se připraví způsobem analogickým popsanému v preparacích 17 a 84, se kondenzuje s meta-nitrobenzaldehydem pomocí chloridu hlinitého na benzylidenový meziprodukt XXX-2. Konjugovaná redukce dvojné vazby pomocí kyanotetrahydroboritanu sodného s následující redukcí nitro skupiny katalytickou hydrogenací dá amin vzorce XXX-4, který se konvertuje na sulfonamidy XXX-5 reakcí s vhodným sulfonylchloridem v pyridinu a dichlormethanu.
Schéma YYY
Dihydropyrony vzorce YYY-1, kde R] a R2 jsou propyl nebo fenethyl, a které se připraví způsobem popsanému v preparaci 84, se kondenzují s aldehydem vzorce B-2 pomocí chloridu hlinitého na benzylidenové meziprodukty YYY-2. Konjugovanou adicí terc-butylmagnezium chloridu v přítomnosti CuBr/(CH3)2S vzniknou sloučeniny vzorce YYY-3. Hydrogenolytickým odstraněním chránící skupiny vzniknou aminy vzorce YYY-4, které se konvertují na sulfonamidy YYY-5 reakcí s vhodným sulfonylchloridem v methylenchloridu s přidaným pyridinem. Použité postupy jsou analogické popsaným v schématu D.
-29CZ 296515 B6
Schéma ZZZ
Chráněním polymemího meta-aminobenzaldehydu pomocí benzyl chlormravenčanu a kyselého uhličitanu sodného v refluxujícím acetonitrilu vznikne sloučenina vzorce ZZZ-2. Z 2-bromvinyltrimethylsilanu se vytvoří vinylová anion vzorce ZZZ-3 reakcí s t-butyllithiem při -78 až -20 °C. Takto vytvořený vinylový anion se ochladí na -78 °C a přidá se dvakrát chráněný meta-aminobenzaldehyd vzorce ZZZ-2, aby se dostal žádaný allylový alkohol vzorce ZZZ-3. Alkohol se snadno konvertuje na acetát nebo karbonát vzorce ZZZ-5 standardními prostředky (například CH3COC1, pyridin, CH2C12, 0 °C). Tyto substráty se účastní allylových substitucí katalyzovaných palladiem, jak je znázorněno ve schématech AAAA-CCCC (C. G. Frost, J. Horwarth, J. M. J. Williams, Tetrahedron: Assymmetry (1992) 3: 1089-1122).
Schéma AAAA
Sodná sůl methylacetoacetátu vzorce AAAA-1, která se vytvoří reakcí methylacetoacetátu s hydridem sodným při 0 °C buď v DMF, nebo v THF působí jako nukleofil při allylové substituci katalyzované palladiem. Pokud tato reakce probíhá v přítomnosti dimerů palladium allylchloridu vzorce AAAA-3 jako zdroje paládia a chirálního fosfinového ligandu (P. von Matt, A. Pfaltz, Angew. Chem., Int. Ed. (1993) 32:566-568), kinetické odlišení výchozího allylacetátu nebo karbonátu vede k syntéze opticky obohaceného allylovaného produktu vzorce AAAA-4. Pokud reakce s nukleofilem je pomalá, acetát vytvořený při tvorbě pi-allylpalladiového meziproduktu izomeruje na dva možné diastereoizomemí pi-allylové komplexy, takže dojde k stereoselektivní syntéze allylovaného produktu (Β. M. Trošt, P. E. J. Strege, J. Amer. Chem. Soc., (1977) 99:1649). Reakcí vzniklého vinylsilanu vzorce AAAA-4 s kyselinou p-toluensulfonovou v refluxujícím acetonitrilu vznikne olefín zbavený silanu vzorce AAAA-5. Dihydropyronový produkt vzorce AAAA-7 vzniká při generování dianiontu beta-ketoesteru za standardních podmínek (J. R. Peterson, T. J. Winger, C. P. Miller, Syn. Comm., (1988) 18(9):949-963), (NaH, n-butyl lithium, THF) a jeho zhašením vhodným symetrickým ketonem vzorce AAAA-6 (jako 4-heptanon). Hydrolýza esteru (0.1 N NaOH/THF) a kyselé zpracování dá dihydropyronový produkt vzorce AAAA-7. Standardní hydrogenační podmínky redukují olefín a zbavují amin ochrany. Následnou reakcí amino sloučeniny s vhodným sulfonylchloridem v dichlormethanu s přidaným pyridinem vznikne žádaný sulfonamidový inhibitor proteázy vzorce AAAA-9.
Schéma BBBB
Allylovou substituci katalyzovanou palladiem lze též provádět se sodným aniontem potřebného dihydropyronu (J. R. Peterson, T. J. Winger, C. P. Miller, Syn. Comm. (1988) 18 (9):949-963), (dihydropyron, NaH, THF nebo DMF, 0 °C) jako nukleofilem. Opětně, jestliže se použijí dimer palladium allychloridu vzorce BBBB-3 a chirální fosfinový ligand (P. von Matt, A. Pfaltz, Angew. Chem., Int. Ed. (1993) 32: 566-568) jako katalyzátor, kinetické odlišení vede k syntéze opticky čistého allylovaného dihydropyronu vzorce BBBB-4, pokud reakce s nukleofilem je pomalá vzhledem k izomeraci dvou možných diastereoizomemích pi-allylových komplexů acetátem vytvořeným při tvorbě pi-allylpalladiového meziproduktu. Pak zbavení silanu (kyselina ptoluensulfonová, acetonitril), redukcí olefínu (H2/Pd/C) a sulfonací (sulfonylchlorid, dichlormethan, pyridin) se sloučeninou vzorce BBBB-5 vznikne žádaný dihydropyronový inhibitor proteázy vzorce BBBB-6.
-30CZ 296515 B6
Schéma CCCC
Reakcí m-bis(benzyl)aminobenzoové kyseliny vzorce CCCC-1 s chloridem kyseliny šťavelové vznikne chlorid kyseliny a reakce s bis(trimethylsilyl)acethylenem a A1C13 v dichlormethanu dá propargylový keton vzorce CCCC-2. Asymetrickou redukcí ketonu chirálním boranem H. C. Brown, Breeraraghavan Ramachadran, P. Acc. Chem. Res. (1992) 25:16-24), takovým jako DIP chlorid ((+) nebo (-)-beta chlordiizopinokamfeyl-boranu, a redukcí acethylenu s REDAL vznikne allylový alkohol vzorce CCCC-3, primárně jako jednotlivý enantiomer. Tvorbou karbonátu vzorce CCCC-4 (CH3COC1, pyridin, CH2C12, 0 °C) a podrobení allylové substituci katalýzo váné palladiem s žádaným dihydropyronem vzorce CCCC-5 jako nukleofilem vznikne primárně jeden enantiomer allylovaného dihydropyronu vzorce CCCC-6 (zachování konfigurace, T. Hayashi, T. Hagihara, M. Konishi, M. J. Kumada, J. Amer. Chem. Soc., 105:7768-7770 (1983)). Tento produkt se převede na žádaný dihydropyronový inhibitor proteázy vzorce CCCC-7 způsobem popsaným v schématu BBBB.
Schéma DDDD
Známé cykloalkylpyranony vzorce DDDD-1 se připraví acylací trimethylsilyl enoléterů odpovídajících cykloalkylketonů malonyl dichloridem, jak popisují R. Effenberger, T. Ziegler, K.-H. Schonwalder, T. Kesmarszky, B. Bauer, Chem. Ber., 119: 3394-3404 (1986). Katalytická hydrogenace cykloalkylpyranonů vzorce DDDD-1 oxidem platiničitým v kyselině octové dá cykloalkylpyranony vzorce DDDD-2. Meziprodukt vzorce DDDD-3 se tvoří kondenzací s komerčně dostupným meta-nitrobenzaldehydem katalyzovanou chloridem hlinitým. Následná reakce meziproduktu vzorce DDDD-3 s trialkylaluminiem v přítomnosti komplexu bromidu měďného/dimethylsulfidu nebo zinečnatých činidel připravených z kovového zinku, alkylhalidu, kyanidu měďného a lithium chloridu dá sloučeniny vzorce DDDD-4, které obsahují C-3alfa rozvětvený substituent. Katalytickou hydrogenací sloučenin vzorce DDDD-4 palladiem na uhlíku vethanolu vzniknou aminové deriváty vzorce DDDD-5. Reakcí sloučenin vzorce DDDD-5 se sulfonylchloridem vzorce DDDD-6 v dichlormethanu a pyridinu vzniknou sloučeniny vzorce DDDD-7 (kde například n je 1, 2 nebo 3, Ri je ethyl nebo t-butyl, R2 je 4—kyanofenyl nebo 5-kyano-2-pyridyl).
Postupy přípravy sloučenin podle vynálezu se také popisují v mezinárodní přihlášce PCT/US93/10645, podané 9.1istopadu 1993 (WO 94/11361, publikovaná 26. května 1994, a v mezinárodní přihlášce PCT/US94/00938, podané 3. února 1993 (WO 94/18188, publikovaná 18. srpna 1994), obě jsou zde zahrnuty odkazem.
Jak je zřejmé odborníkům, sloučeniny podle vynálezu se mohou vyskytovat v mnoha diastereomemích formách závisejících na konfiguraci okolo asymetrických atomů uhlíku. Všechny takové diastereomemí formy spadají do rozsahu vynálezu.
Dihydropyrony podle vynálezu se mohou také oddělit na jednotlivé stereoizomery nebo připravit jako jednotlivé diastereomery. Diastereomemí pár lze připravit, když C-3alfa je homogenní centrum a C-6 je směs. Všechny takové enantiomemí a diastereomemí formy, i jejich směsi, spadají do rozsahu vynálezu.
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu se mohou vyskytovat v mnoha tautomemich formách, včetně zvláštních enolových forem zobrazených vzorci I a LA a keto formy vzorce IB a jejich směsí. (U vzorců I, IA a IB čárkované čáry naznačují, že dvojná vazba může být přítomna nebo nepřítomna). Všechny takové tautomemí formy spadají do rozsahu vynálezu. U sloučenin vzorce VII podle vynálezu, 4-hydroxypyran-2-onů, převládá enolová forma. U sloučenin podle vynálezu 5,6-dihydro-4-hydroxypyran-2-onů, se obyčejně čeká směs enolové a keto formy.
-31 CZ 296515 B6
Také sloučeniny vzorce II podle vynálezu se mohou vyskytovat v mnoha tautomemích formách 4-hydroxypyronového kruhu, včetně zvláštních enolových forem zobrazených vzorci Π a ΠΑ a zvláštní keto formy vzorce IIB a jejich směsí. Všechny takové tautomemí formy spadají do rozsahu vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být buď ve volné formě, nebo chráněné formě na jedné či více (dříve nechráněných) karboxylových, aminových, hydroxylových nebo jiných reaktivních skupinách. Chránícími skupinami mohou být všechny známé. Příklady dusík a kyslík chránících skupin jsou uvedeny v T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York (1981), J. F. W. McOmie, Ed., Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press (1973) a J. Fuhrhop a G. Benzlin, Organic Synthesis, Verlag Chemie (1983). Mezi chránícími skupinami dusíku jsou zahrnuty terc-butoxykarbonyl (BOC).
Vynález uvádí sloučeniny vzorce I a II nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a nebo hydráty. Farmaceuticky přijatelné soli znamenají takové soli, které by byly snadno zřejmé výrobnímu farmaceutickému chemikovi jako ekvivalentní k původní sloučenině ve vlastnostech, jako je formulace stabilita, přijatelnost pro pacienta a biodostupnost. Příklady solí sloučenin vzorce I zahrnují kyselé soli, jako jsou sodná, draselná, lysinová, argininová a vápenatá sůl a bazické soli, jako jsou hydrochlorid, když R substituenty vzorce I obsahují bazickou skupinu. Příklady solí sloučenin vzorce II zahrnují hydrohalidové soli, jako jsou hydrochlorid a hydrojodid, a sodné, draselné, lysinové, argininové a vápenaté soli.
Jako soli sloučenin vzorce I a II podle vynálezu jsou zahrnuty také disoli, jako jsou dilysinové, diargininové, disodné, didraselné a divápenaté soli, jestliže sloučenina obsahuje například -NHSO2-, -SO3H, -CONH, -OH nebo COOH. Nejvíc preferovaná je bisodná sůl.
Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné pro léčení pacientů nakažených virem lidské imunodeficience (HIV), což vede k syndromu získané imunodefícience (AIDS) a spojeným nemocím. Při této indikaci se sloučeniny mohou podávat orálně, nosem, přes kůži, podkožně a parenterálně (včetně vnitrosvalově a intravenosně) v dávkách od 0.1 mg do 100 mg/kg tělesné hmotnosti/den.
Odborníkům je známo, jak formulovat sloučeniny podle vynálezu do vhodných farmaceutických dávkových forem. Příklady dávkových forem zahrnují orální formulace, jako jsou tablety a kapsle, nebo parenterální formulace, jako jsou sterilní roztoky.
Když se sloučeniny podle vynálezu podávají orálně, účinné množství je od asi 0.1 do asi 100 mg/kg tělesné hmotnosti/den. Lze připravit pro orální podávání jak kapalné, tak pevné formy. Pevné kompozice, jako jsou lisované tablety, se připraví smícháním sloučenin podle vynálezu s konvenčními ingredienty, jako jsou mastek, stearát hořečnatý, fosforečnan vápenatý, silikát hlinito hořečnatý, síran vápenatý, škrob, laktóza, akácie, methylcelulóza a funkčně podobné farmaceutická ředidla a nosiče. Kapsle se připraví smícháním sloučenin podle vynálezu s inertním farmaceutickým ředidlem a nosičem a umístěním směsi do tvrdé želatinové kapsle vhodné velikosti. Měkké želatinové kapsle se připraví strojním zapouzdřením kaše sloučenin podle vynálezu s přijatelným inertním olejem, jako je rostlinný olej nebo světlý petrolejový olej.
Farmaceuticky přijatelné formulace disodných solí sloučenin podle vynálezu zahrnují: měkké elastické kapsle (SEC) obsahující suspenzi soli, solné tablety, solné dražé s cukrovou stříkanou polevou, solné matrice sušené rozprášením s enterickým nebo neentrickým polymerem.
Formulace sloučenin podle vynálezu ve volné kyselé formě výhodně obsahují volnou kyselinu v nekiystalické formě. Příklady takových formulací zahrnují: měkké elastické kapsle (SEC) obsahující roztok volné kyseliny, matrice nekrystalické volné kyseliny sušené rozprášením s enterickým nebo neentrickým polymerem nebo nekrystalickou matrici volné kyseliny v polyethylenglykolu (PEG) nebo Gelurice 44/14 (Gattefosse, Saint Priest, France).
-32CZ 296515 B6
Sirupy se připraví rozpuštěním sloučenin podle vynálezu ve vodném vehikulu a přidáním cukru, aromatických ochucovacích látek a stabilizátorů. Extrakty se připraví pomocí vodné alkoholických vehiklů, jako je ethanol, vhodných sladidel, jako je cukr nebo sacharin a aromatických ochucovacích látek. Suspenze se připraví s vodným vehiklem a suspendačními činidly, jako je akácie, tragakant nebo methylcelulóza.
Když se sloučeniny podle vynálezu podávají parenterálně, mohou se podávat buď injekcemi nebo intravenózními infuzemi. Účinné množství je přibližně 0,1 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti/den. Parenterální roztoky se připraví rozpuštěním sloučenin podle vynálezu ve vodném vehikulu a filtrační sterilizací roztoku před jeho umístěním do vhodné zatavitelné ampulky nebo ampule. Parenterální suspenze se připraví podstatně stejným způsobem, pouze se použije sterilní suspenzní vehikulum a sloučeniny podle vynálezu se sterilizují ethylenoxidem nebo vhodným plynem před suspendováním ve vehikulu.
Přesný způsob podávání, dávku nebo frekvenci podávání snadno stanoví odborník. Je závislý na věku, hmotnosti, celkovém tělesné stavu nebo na jiných klinických symptomech specifických pro pacienta, který se má léčit.
Pacienti, kteří by se měli léčit by byli jednotlivci: 1) infikovaní jedním či více kmeny lidských retrovirů, stanovených přítomností buď měřitelným virových antičástic, nebo antigenů v séru a 2) mající buď asymptomatickou infekci HIV, nebo symptomatickou infekci definující AIDS,jako je i) roztroušená histoplazmóza, ii) izosporiasis iii) bronchiální a plicní candidiasis včetně pneumocystické pneumonie, iv) ne- Hodgkinův lymfom nebo v) Kaposiho sarkom, pokud mají méně než šedesát let nebo mají absolutní počet CD4+ lymfocytů menší než 500/mm3 v periferní krvi. Léčení těchto pacientů by spočívalo v udržování inhibiční hladiny sloučeniny podle vynálezu v pacientovi po celou dobu a pokračovalo by pokud by výskyt druhé symptomatické infekce definující AIDS nenaznačil, zeje potřeba alternativní terapie.
Užitečnost reprezentativních sloučenin podle vynálezu proti HIV proteáze se demonstrovala biologickým testem popsaným níže:
Zkušební test na HIV proteázu je založen na fluorescenčně značeném substrátu, který lze oddělit od neznačeného štěpného produktu pomocí perliček pokrytých streptavidinem. Substrát se biotinyluje na aminovém konci argininu a fluorescenčně značí fluorescein izothiokyanátem (FITC) na karboxylovém konci lysinu. Tento test se používal k detekci nových nepeptidických inhibitorů HIV-1 proteázy. Substrát (20 mikrolitrů 0,2 mikroM), vzorek (10 mikrolitrů žádané koncentrace) a enzym (10 mikrolitrů 0,1 mikroM) se dají do pandexové desky s 96 jamkami. Test probíhá v 0,1 M pufru octanu sodného při pH 5,5 v přítomnosti 1,0 M chloridu sodného a 0,05% NP-40. Inkubuje se v temnu po jednu hodinu za teploty místnosti. Přidají se streptavidinem pokryté částice polystyrenu (40 mikrolitrů 0.1% (hmotnost/objem)) a inkubace pokračuje v temnu další půl hodinu. Značený produkt štěpení se oddělí od neznačeného substrátu filtrací a přečte se na přístroji Idexx screen. Data se analyzují vhodnými počítačovými algoritmy, aby se určily hodnoty procenta inhibice.
Stanovení K, hodnot využívá stejné materiály a zařízení používané pro studie procenta inhibice. Dělají se dvojnásobné sériové zředění pro daný inhibitor z 2, 3 nebo 4 výchozích koncentrací s celkem 24, 36 nebo 48 individuálními koncentracemi inhibitoru. Tato zředění se provádějí pomocí Biomek robotu. Test se skládá z 10 mikrolitrů 40 nM HIV-1 proteázy, 10 mikrolitrů různých koncentrací inhibitoru a 20 mikrolitrů 0.200 mM substrátu (celkem 40 mikrolitrů). Reakce se nechá probíhat 90 minut za teploty místnosti. Ukončí se přidáním 40 mikrolitrů avidinem pokrytých částic a zpracuje se jako shora. Inhibitor se známou K; hodnotou se testuje paralelně pro ověření platnosti pokusu. Data se zpracují počítačovým programem používajícím nelineární analýzu dat nejmenšími čtverci, aby se generovaly K hodnoty.
-33CZ 296515 B6 % hodnoty inhibice a v některých případech IC50 hodnoty nebo K, hodnoty reprezentativních sloučenin podle vynálezu testovaných v testu HIV proteázy jsou uvedeny v Tabulce I níže.
V testech inhibice popsaných výše citlivost stanovení K, hodnot je z části omezena schopností pokračovat ve snižování koncentrace enzymu u sloučenin s vysokou vazebnou afinitou. Aby se zabránilo dedimeraci při nízkých koncentracích enzymu, připraví se tandemově spojený enzym, ve kterém jsou dva monomery kovalentně spojeny vhodným řetězcem zbytků aminokyselin. S použitím tohoto enzymu se zlepší citlivost testu inhibice, protože lze použít mnohem nižší koncentrace enzymu ve srovnání s použitím divokého typu enzymu.
Protokol stanovení K( hodnot s tandemovou HIV proteázou: Vzhledem k vyšší stabilitě (žádná dedimerace) jednotlivého řetězového (tandemového) HIV proteázového enzymu, ve kterém jsou dvě monomerní jednotky spojeny polypeptidickým pásem, způsob stanovení K, hodnot inhibitorů používá velmi nízké koncentrace enzymu (0.2 nM) a prodloužené doby inkubace (96 hodin) za teploty místnosti, aby se zlepšila citlivost měření Kj hodnot u velmi silných inhibitorů. Výchozí koncentrace inhibitorů se stanoví na základě výsledků předběžných testů inhibice enzymu, které určují očekávanou schopnost inhibitoru. Koncentrace inhibitorů se pak připraví pomocí Biomek 1000 (Beckman) a Quadra 96 (Tomtec). Substrát (biotinylovaný na aminovém konci argininu a fluorescenčně značený fluorescein izothiokyanátem (FITC) na karboxylovém konci lysinu), inhibitor a tandemový enzym se nechá reagovat vroztoku při pH 5,5 (pufr shodný s použitým u nativního dimemího enzymu) v temnu 96 hodin. Přidají se streptavidinem pokryté částice polystyrenu, aby se ukončila reakce. Značený produkt štěpení se oddělí od neznačeného substrátu filtrací. Zbytková fluorescence se zjistí přístrojem Idexx SM2000 (Idexx) a získaná data se analyzují NLLSF programem.
% hodnoty inhibice a nebo IC50 hodnoty reprezentativních sloučenin podle vynálezu testovaných v testu HIV proteázy a nebo s tandemovou HFV proteázou jsou uvedeny v Tabulce II níže.
Mnohé sloučeniny podle vynálezu, jako N-[3-(l-[5,6-dihydro-A-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenethyl)-6-propyl-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl)fenyl]-l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonamid, se dále testovaly ve známých lidských buněčných liniích, jako jsou lidské linie T-buněk, například MT4 a H9, které se infikovaly HlVlme, a některé sloučeniny se testovaly vmononukleámích buňkách periferní krve (PBMC), které se infikovaly HIV-1jRCsf (klinický izolát). Bylo zjištěno, že sloučeniny inhibují replikaci retroviru.
Výhodné jsou následující sloučeniny podle vynálezu:
5-kyano-N-[3-(l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenethyl)-6-propyl-2H-pyran-3-yl]-
2,2-dimethylpropyl)fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
N-[3-{l-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6-(2-fenethyl)-6-propyl-2H-pyran-3-yl)propyl}fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid,
N-[3-(l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenethyl)-6-propyl-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl)-fenyl]-1 -methyl-1 H-imidazol-4-sulfonamid,
N-[3-[l-(4-hydroxy-2-oxo-6-fenethyl-6-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-propyl]fenyl]-1 -methyl-1 H-imidazol-4-sulfonamid,
N-[3- {1 -(5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-(4-fluorfenyl)ethyl)-6-propyl-2H-pyran-3yl)-2,2-dimethylpropyl}fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid,
N-[3- {1 -(4-hydroxy-2-oxo-6-(2-(4—fluorfenyl)ethyl)-6-propyl-2H-pyran-3-yl)-2,2-dimethylpropyl} fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid,
-34CZ 296515 B6
Ν-[3-{1-(4—hydΓoxy-2-oxo-6-(2-(4-fluorfenyl)ethyl)-6-propyl-2H-pyran-3-yl)-2,2-dimethylpΓopyl}fenyl]”l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonamid,
N-[3-{l-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-dipropyl-2H-pyran-3-yl)-propyl}fenyl]-5kyanopyridin-2-sulfonamid,
N-[3- {1 -(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-dipropyl-2H-pyran-3-yl)-2,2-dimethylpropyl} fenylj-1 -methyl-1 H-imidazol-4-sulfonamid,
N-[3-{l-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-bis(2-(4—fluorfenyl)ethyl)-2H-pyran-3-yl)propyl} fenylj-1 -methyl-1 H-imidazol-4-sulfonamid,
N-[3- {1 -(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-bis(2-(4-fluorfenyl)ethyl)-2H-pyran-3-yl)propyl} fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid,
N-[3-(l-[6,6-bis(2-cyklopropyl-ethyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]-2,2dimethyl-propyl)fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid,
N-[3-(l-[6,6-bis(2-cyklopropyl-ethyl)-5,6-dihydro-4—hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]-propyl)fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid,
N-[3-( 1 -[6,6-bis(2-cyklopropyl-ethyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]-2,2dimethyl-propyl)fenyl]-1 -methyl-1 H-imidazoM-sulfonamid,
5-kyano-N-[3-(R nebo S)-[l-[5,6-dihydro-4—hydroxy-2-oxo-6-(2-fenethyl)-6-(R nebo S)(3,3,3-trifluorpropyl)-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropylJfenyl]-2-pyridinsulfonamid,
N-[3-(R nebo S)-[l [5,6-dihydro-4—hydroxy-2-oxo-6-(R nebo S)-(2-fenethyl)-6-(3,3,3-trifluorpropyl)-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl] fenylj-1 -methyl-1 H-imidazofA-sulfonamid,
5-amino-N-[3-(R nebo S)-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenethyl)-6-(R nebo S)(3,3,3-trifluorpropyl)-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
N-[3-(R nebo S)-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenethyl)-[6-(R nebo S)-propyl2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
5-trifluormethyl-N-[3-[l-[4—hydroxy-2-oxo-6,6-dipropyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl]propyl]fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid,
5-trifluormethyl-N-[3-(R nebo S)-[l-[4-hydroxy-2-oxo-6,6-di-n-propyl-5,6-dihydro-2Hpyran-3-yl]-propyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid nebo (R nebo S)-N-[3-[l-(5,6-dihydro-4— hydroxy-2-oxo-6,6-dipropyl-2H-pyran-3-yl)-propyl]fenyl]-5-trifluormethyl-2-pyridmsulfonamid,
5-trifluormethyl-N-[3-(R nebo S)-[l-[4-hydroxy-2-oxo-6,6-di-fenethyl-5,6-dihydro-2Hpyran-3-ylJ-propyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
5-trifluormethyl-N-[ 1 -[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenethyl)-6-n-propyl-2Hpyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl)-fenyl)-2-pyridinsulfonamid,
5-trifluormethyl-N-[3-(R nebo S)-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(R nebo S)-(2-fenethyl)-6-(R nebo S)-n-propyl-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropylJ-fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
-35CZ 296515 B6
5-trifluormethyl-N-[3-(R nebo S)-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(R nebo S)-(2fenethyl)-6-(R nebo S)-n-propyl-2H-pyran-3-yl]propyl]-fenyl]-2-pyridinsulfonamid nebo (3R nebo S, 6R nebo S)-N-[3-[l-[5,5-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-propyl-6-fenethyl-2Hpyran-3-yl]-propyl]fenyl]-5-trifluor-methyl-2-pyridinsulfonaniid,
5-amino-N-[3-(l-[5,6-dihydro-4—hydroxy-2-oxo-6-(2-fenethyl)-6-propyl-2H-pyran-3-yl]-
2,2-dimethylpropyl)fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
5-kyano-N-[3-(R nebo S)-(l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6(R nebo S)-(2-fenethyl)-6propyl-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl)fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
5-kyano-N-[3-(l-[5,6-dihydro-6,6-diizobutyl-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl)fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
N-[3-(R nebo S)-[l-(5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6(R nebo S)-(2-fenethyl)-6-propyl-2Hpyran-3-yl)-2,2-dimethylpropyl]-fenyl]-1 -methyl-1 H-imidazol-4—sulfonamid,
5-kyano-N-[3-(l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenyl-ethyl)-6-propyl-2H-pyran-3yl]-cyklopropylmethyl)fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
5-amino-N-[3-(R nebo S)-(l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6(R nebo S)-(2-fenylethyl)-6propyl-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl)fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
5-amino-N-[3-(R nebo S)-(l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6(R nebo S)-(2-fenylethyl)-6propyl-2H-pyran-3-yl]-propyl)fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
5-amino-N-[3-(R nebo S)-(1-[6(R nebo S)-2 (4—fluorfenyl)ethyl)-5,6-dihydro-4—hydroxy-2oxo-6-propyl-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl)fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
N-[3(R nebo S)-(l-[5,6-dihydro-6,6-dipropyl-2-oxo-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl)fenyl]-1 -methyl-1 H-imidazol-4-sulfonamid,
5-amino-N-[3(R nebo S)-(l-[5,6-dihydro-6,6-dipropyl-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]-
2,2-dimethylpropyl)fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
5-kyano-N-[3(R nebo S)-(l-[5,6-dihydro-6,6-dipropyl-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]-
2.2- dimethylpropyl)fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
N-[3(R nebo S)—(1—[6,6-bis(2-fenylethyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]propyl)fenyl]-1 -methyl-1 H-imidazol-4-sulfonamid,
N-[3 (R nebo S)-( 1 -[6,6-bis(2-fenylethyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]-
2.2- dimethyl-propyl)fenyl]-5-kyano-2-pyridinsulfonamid,
N-[3-{l-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-bis(2-fenylethyl)-2H-pyran-3-yl)propyl}fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid,
N-[3-{l(R nebo S)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(R nebo S)-fenylethyl-6-propyl-2Hpyran-3-yl)propyl} fenyl]-5-kyano-pyridin-2-sulfonamid,
N-[3-{l(R nebo S)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(R nebo S)-fenylethyl-6-propyl-2Hpyran-3-yl)-propyl} fenyl]-1 -methyl-1 H-imidazol4—sulfonamid,
-36CZ 296515 B6
N-[3- {1 -(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-bis(2-fenyl-ethyl)-2H-pyran-3-yl)-2,2-dimethyl-propyl} fenyl]-1 -methyl-1 H-imidazol-4-sulfonamid,
N-[3-(l(R nebo S)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(R nebo S)-(2-(4-fluorfenyl)ethyl)-65 propyl-2H-pyran-3-yl)-2,2-dimethylpropyl}fenyl]-l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonamid,
N-[3-{ 1(S nebo R)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-bis(2-fenylethyl)-2H-pyran-3-yl)-
2.2- dimethylpropyl}fenyl]-5-aminopyridin-2-sulfonamid,
N-[3-{l(S nebo R)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-bis(2-fenylethyl)-2H-pyran-3-yl)-
2.2- dimethylpropyl} fenyl]-1 -methyl-1 H-imidazol-4-sulfonamid,
N-[3-{l(R nebo S)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-bis(2-fenylethyl)-2H-pyran-3-yl)-
2.2- dimethylpropyl} fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid,
N-[3-{ 1(R nebo S)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-dipropyl-2H-pyran-3-yl)propyl}fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid.
Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou následující:
5-kyano-N-[3-( 1 -[5,6-dihydro4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenethyl)-6-propyl-2H-pyran-3-yl]-
2.2- dimethylpropyl)fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
5-kyano-N-[3-(R nebo S)-[l -[5,6-dihydro—4—hydroxy-2-oxo-6-(2-fenethyl)-6-(R nebo S)25 (3,3,3-(trifluorpropyl)-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
5-trifluormethyl-N-[3-(R nebo S)-[l-[4-hydroxy-2-oxo-6,6-dipropyl-5,6-dihydro-2Hpyran-3-yl]-propyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid nebo (R nebo S)-N-[3-[l-(5,6-dihydro-4— hydroxy-2-oxo-6,6-dipropyl-2H-pyran-3-yl)-propyl]fenyl]-(5-trifluormethyl)-2-pyridin30 sulfonamid,
5-trifluormethyl-N-[3-(R nebo S)-[l-[5,6-dihydro-4—hydroxy-2-oxo-6-(R nebo S)-(2-fenethyl)-6-(R nebo S)-n-propyl-2H-pyran-3-yl)-propyl]-fenyl]-2-pyridinsulfonamid nebo (3Rnebo S, 6R nebo S)-N-[3-[l-(5,6-dihydro-Á—hydroxy-2-oxo-6-propyl-6-fenethyl-2H35 pyran-3-yl)-propyl]fenyl]-5-trifluormethyl-2-pyridinsulfonamid,
5-kyano-N-[3-(R nebo S)-(l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6(R nebo S)-(2-fenethyl)-6propyl-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl)fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
N-[3(R nebo S)-[l-(5,6-dihydro-4—hydroxy-2-oxo-6(R nebo S)-[2-fenethyl]-6-propyl-2Hpyran-3-yl)-2,2-dimethylpropyl]fenyl]-l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonamid,
N-[3-{l(R nebo S)—(4—hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(S nebo R)-fenylethyl-6-propyl-2Hpyran-3-yl)propyl} fenyl ]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid,
N-[3{1-(R nebo S)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(R nebo S)-(2-(4—fluorfenyl)ethyl)-6propyl-2H-pyran-3-yl)-2,2-di-methylpropyl}fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid,
N-[3- {1 (R nebo S)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-di-propyl-2H-pyran-3-yl)propyl} 50 fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfon-amid.
Nejlepší sloučeniny podle vynálezu jsou následující:
N-[3-{l(R nebo S)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(R nebo S)-fenylethyl-6-propyl-2H55 pyran-3-yl)propyl} fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid vzorce EEE-1,
-37CZ 296515 B6
N-[3-{ 1(R nebo S)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-di-propyl-2H-pyran-3-yl)propyl}fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid vzorce EEE-2,
N-[3(R nebo S)-[l-(5,6-dihydro-4 hydroxy-2-oxo-6(R nebo S)-(2-fenethyI)-6-propyl-2Hpyran-3-yl)-2,2-dimethylpropyl]-fenyl]-l-methyl-lH-imidazol^l-sulfonamid vzorce EEE-3,
5-trifluormethyl-N-[3-(R nebo S)-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(R nebo S)-(2-fenethyl)-6-(R nebo S)-n-propyl-2H-pyran-3-yl]propyl]-fenyl]-2-pyridinsulfonamid vzorce EEE-4 nebo (3R nebo S, 6R nebo S)-N-[3-[l-(5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-propyl-6fenethyl-2H-pyran-3-yl)-propyl]fenyl]-5-trifluormethyl-2-pyridinsulfonamid,
5-trifluormethyl-N-[3-(R nebo S)-[ l-[4-hydroxy-2-oxo-6,6-dipropyl-5,6-dihydro-2Hpyran-3-yl]-propyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid vzorce EEE-5 nebo (R nebo S)-N-[3-[ 1-(5,6dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6,6-dipropyl-2H-pyran-3-yl)-propyl]-fenyl]-5-trifluormethyl-2pyridinsulfonamid.
Nejlepší jsou též následující sloučeniny podle vynálezu, které se snadno připraví syntetickými způsoby zde popsanými:
(3R)-N-[3-[l-(5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6,6-dipropyl-2H-pyran-3-yl)-propyl]fenyl]5-trifluormethyl-2-pyridinylsulfonamid, (3R)-N-[3-[l-(5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-propyl-6-fenethyl-2H-pyran-3-yl)-propyl]fenyl]-5-trifluormethyl-2-pyridinsulfonamid.
Příklady provedení vynálezu
V přípravách a příkladech níže a v celém dokumentu platí:
°C je stupeň Celsia, ’Η-NMR je protonová nukleární magnetická rezonance, nC-NMR je uhlíková nukleární magnetická rezonance, δ je chemický posun (díly na milion) relativně kMTS,
A1C13 je chlorid hlinitý,
Anal. jsou analytické údaje,
Bz je benzyl,
CBZ je benzyloxykarbonyl,
CDC13 je deuterochloroform,
CD3 je deuteromethanol,
CH2C12 je dichlormethan, cm'1 jsou reciproční centimetry,
-38CZ 296515 B6
CuBr2 je bromid měďný,
DMSO je dimethylsulfoxid,
DMSOD6 je deuterodimethylsulfoxid,
El MS je hmotová spektrometrie nárazy elektronů,
EtOAc je ethylacetát,
Et3Al je triethylaluminium,
FAB MS je hmotnostní spektrometrie bombardováním rychlými atomy,
HC1 je kyselina chlorovodíková
H2O je voda,
HOBt je 1-hydroxybenzotriazol hydrát,
HRMS je hmotová spektrometrie s vysokým rozlišením,
KOH je hydroxid draselný,
M je molámí (koncentrace),
MeOH je methanol,
Me2S je dimethylsulfíd, ml je mililitr, mg je miligram,
MgSO4 je síran hořečnatý
N je normální (koncentrace),
NaCl je chlorid sodný,
NaOH je hydroxid sodný,
NaHCO3 je hydrogenuhličitan sodný,
Na2CO3 je uhličitan sodný,
Na2SO4 je síran sodný,
NH4C1 je chlorid amonný
Pd/C je palladium na uhlíku,
Rf je chromatografický pohyb relativně k čelu rozpouštědla,
TFA je kyselina trifluoroctová,
-39CZ 296515 B6
THF je tetrahydrofuran,
TMS je tetramethylsilan.
Vynález ilustrují následující přípravy a příklady:
Příprava 1 Cyklopropyl-(3-nitrofenyl)methanon (vzorec A-2). Srovnej se schématem A.
500 ml trojhrdlá baňka s kulatým dnem vybavená odvodem plynu, kapací nálevkou s vyrovnáváním tlaku se naplní cyklopropylfenyl ketonem a ochladí se na -40 °C. Dělicí nálevka se naplní 180 ml kyseliny dusičné, která se přidá po kapkách k reakční směsi během 2 hodin. Reakční směs se míchá další 3,5 hodiny při -40 až 0 °C a pak se vlije do 500 ml ledu. Směs se extrahuje třemi 150 ml dávkami ethylacetátu. Organické vrstvy se smíchají, promyjí se dvěma 250 ml dávkami nasyceného kyselého uhličitanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, zfíltrují se a zakoncentrují na 41,117 g žluté pevné látky v oranžovém oleji. Rekrystalizace z 60 ml methanolu dá 20,664 g požadovaného produktu ve formě světle žlutých krystalů.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CDC13) δ 8,85, 8,43, 8,33, 7,70, 2,72, 1,36- 1,31, 1,20-1,14 ppm.
Příprava 2 Cyklopropyl-(3-aminofenyl)methanon (vzorec A-3), srovnej se schématem A.
500 ml Parrova hydrogenační trubice se naplní 2,1 g 10% paládia na uhlíku a roztokem požadovaného produktu z přípravy 1 (20,6 g) v 200 ml methanolu. Reakční směs se třepe pod 303 kPa vodíku 50 minut, pak se dvakrát zfíltruje přes celit. Světle zelený roztok se pak koncentruje. Tak se získá 15,744 g požadovaného produktu ve formě zeleného oleje.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CDC13) δ 7,42, 7,30-7,24, 6,88, 3,83, 2,63, 1,24-1,19,1,05-0,99 ppm.
Příprava 3 N-[3-cyklopropylmethanon]-benzensulfonamid (vzorec A-4), srovnej se schématem A.
500 ml trojhrdlá baňka s kulatým dnem a s přívodem dusíku se naplní produktem z přípravy 2 (15,7 g) v 200 ml dichlormethanu. Přidají se benzensulfonylchlorid a pyridin a reakční směs se míchá 45 minut při teplotě místnosti. Reakce ukončí přidáním 200 ml 10% HC1. Organická vrstva se oddělí, suší nad síranem hořečnatým, zfíltruje a koncentruje se, což dá 28,638 g oranžové pevné látky. Rekrystalizace z 75 ml horkého dichlormethanu dá 22,264 g požadovaného produktu ve formě růžové pevné látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 98 až 101 °C.
’Η-NMR (CDC13) δ 7,81-7,73, 7,62, 7,55-7,35, 2,60, 1,30-1,25, 1,10-1,03 ppm.
I3C-NMR (CDCI3) δ 200,4, 138,8, 137,2, 133,0, 129,5, 129,0, 127,0, 125,1, 124,7, 120,5, 17,3, 12,1 ppm.
-40CZ 296515 B6
IR (minerální olej) 3239, 3222, 1653, 1449, 1339, 1259, 1179, 1165, 1093, 939, 687 cm1.
Elementární analýzou nalezeno: C 63,70, H, 5,01, N, 4,78.
MS (El) m/e 301, 260, 160, 141, ΊΊ.
Při vysokém rozlišení nalezeno: 301,0772.
Příprava 4 N-[3-cyklopropylmethano]benzensulfonamid (vzorec A-5), srovnej se schématem A.
500 ml trojhrdlá baňka s přívodem dusíku se naplní 21,133 g požadované sloučeniny přípravy 3 v 200 ml tetrahydrofuranu a 100 ml ethanolu. Baňka se ochladí na 0 °C v ledové lázni a přidává se tetrahydroboritan sodný (10,6 g) v malých dávkách během 20 minut. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti asi 18 hodin a pak se opět ochladí na 0 °C v ledové lázni. Přidává se po kapkách 100 ml 10% HC1 během 45 minut a směs se míchá při 0 °C další 1 hodinu. Reakční směs se pak extrahuje třemi 100 ml dávkami dichlormethanu. Organické vrstvy se smíchají, suší se nad síranem hořečnatým, zfiltrují se a koncentrují se na 25,015 g bledě žlutého oleje. Kolonová chromatografíe na 150 g silikagelu (eluce 50 až 65 % etherem v hexanu, následovaná 2 až 5 % methanolem v methylenchloridu) dá 18,692 g požadovaného produktu jako bílá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 112 až 114 °C.
'H-NMR (CDClj) δ 7,69, 7,42, 7,32, 7,25, 7,12, 7,05-6,96, 3,82, 3,19, 1,03-0,94, 0,51-0,46, 0,39-0,29, 0,19-0,16 ppm.
13C-NMR (DMSO) δ 147,0, 139,7, 137,4, 132,9, 129,3, 128,6, 126,8, 121,8, 118,5, 117,8, 75,0, 19,2, 3,1, 2,3 ppm.
IR (minerální olej) 3523, 3249, 1449, 732 cm1.
Elementární analýzou nalezeno: C 63,41, H, 5,79, N, 4,86.
MS (El) m/e 303, 275, 262, 77.
Při vysokém rozlišení nalezeno: 303,0935.
Příprava 5 4-hydroxy-10-propyl-2H-cyklookta[b]pyran-2-on (vzorec A-7). Srovnej se schématem A.
250 ml trojhrdlá baňka s kulatým dnem vybavená přívodem dusíku 125 ml dělicí nálevkou s vyrovnáváním tlaku, se naplní 3,6 ml diizopropylaminu a 15 ml tetrahydrofuranu. Kapací nálevka se naplní 4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-onem (2.292 g) (vzorec A-7) a 35 ml tetrahydrofuranu. Baňka se ochladí se na 0 °C v ledové lázni a přidává se po kapkách 16,3 ml n-butyllithia (1.6 M roztok v hexanu) během 3 minut a reakční směs se míchá dalších 15 minut při 0 °C. Roztok 4—hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-onu v tetrahydrofuranu se přidává po kapkách během 35 minut a reakční směs se míchá dalších 25 minut při 0 °C. Přidají se v jedné dávce 4 ml hexamethylfosforamidu a po kapkách 1,3 ml jodpropanu během 2 minut. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se asi 18 hodin. Přidá se 30 ml 10%HCl a vodná vrstva se oddělí. pH vodné vrstvy se sníží z 10 na 2 koncentrovanou HC1 a vodná vrstva se extrahuje dvěma 50 ml dávkami dichlormethanu. Organické vrstvy se smíchají, suší se nad
-41 CZ 296515 B6 síranem hořečnatým, zfiltrují a koncentrují na žlutý olej. Ten se dělí mezi 50 ml etheru a 100 ml 1 N hydroxidu sodného. pH vodné vrstvy se upraví z 14 na 1 koncentrovanou HC1 a pak se extrahuje dvěma 50 ml dávkami dichlormethanu. Organické vrstvy se smíchají, suší se nad síranem hořečnatým a koncentrují na oranžový olej. Ten se zředí 100 ml etheru a promyje se třemi 25 ml dávkami 10% HC1. Organická vrstva se pak suší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a koncentruje na oranžovou pevnou látku. Kolonová chromatografie na 100 g silikagelu (eluce 0 až 10% methanolem v methylenchloridu) dá 1,358 g bledě žluté pevné látky. Další kolonová chromatografie na 150 g silikagelu (eluce 10% etherem a 1% kyselinou octovou v dichlormethanu) dá 0,705 g požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CDC13) δ 11,38, 5,68, 3,02-2,93, 2,20, 1,98-1,82, 1,73-1,58, 1,46-1,25, 1,24-1,08, 0,89 ppm.
,3C-NMR (CDC13) δ 172,3, 168,3, 165,3, 114,8, 89,7, 38,6, 36,0, 33,3, 30,1, 27,2, 25,5, 22,9, 21,0, 13,9 ppm.
IR (minerální olej) 1679, 1641, 1617, 149 cm1.
Elementární analýzou nalezeno: C 70,90, H, 8,36.
MS (EI)m/e236,208, 166.
Při vysokém rozlišení nalezeno: 236,1414.
Příklad 1
N-[3-[cyklopropyl(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)methyl]fenylj-benzensulfonamid (vzorec A-8), srovnej se schématem A.
100 ml trojhrdlá baňka s kulatým dnem a s 35 ml dělicí nálevkou s vyrovnáváním tlaku naplněný aktivovanými molekulárními síty 3*10“10 m, vybavená zpětným chladičem a přívodem dusíku se plní sloučeninou z přípravy 5 (196 mg), kyselinou p-toluensulfonovou (40 mg) a 30 ml methylenchloridu. Přidá se požadovaný produkt z přípravy 4 (252 mg) a reakční směs se refluxuje 2 hodiny, pak se míchá při teplotě místnosti další 1 hodinu. Reakční směs se pak zředí 20 ml dichlormethanu a promyje se 60 ml 1:1 nasyceného kyselého uhličitanu sodného a solanky, 30 ml vody a 30 ml solanky. Vodné vrstvy se smíchají a extrahují se 30 ml methylenchloridu. Organické vrstvy se pak smíchají, suší se nad síranem hořečnatým, zfiltrují a koncentrují. Tak vznikne 0,576 g surového materiálu. Kolonová chromatografie na 35 g silikagelu (s elucí 20 až 30% etherem v hexanu dá 96 mg požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 87 až 90 °C (rozklad).
MS (El) m/e 521, 493, 380, 275, 262, 249, 144, 77.
Při vysokém rozlišení nalezeno: 521,2236.
-42 CZ 296515 B6
Příklady 2-7
Podle postupů, které jsou analogické popsaným výše, se připraví další sloučeniny podle vynálezu:
2) 4—kyano-N-[3-(R nebo S)-[cyklopropyl(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4~hydroxy-2-oxo-(R nebo S)-10-propyl-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)methyl]fenyl]-benzensulfonamid
3) 4-kyano-N-[3-(R nebo S)-[cyklopropyl(5,6,7,8,9,10-hexahydro-(R nebo S)-10-cyklopropylmethyl-4-hydroxy-2-oxo-2II-cyklookta[b]pyran-3-yl)methyl]fenyl]-benzensulfonamid
4) 4-kyano-N-[3-(R nebo S)-[cyklopropyl(5,6,7,8,9,10-hexahydro-(R nebo S)-10-benzyl4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)methyl]fenyl]-benzensulfonamid,
5) N-[3-(R nebo S)-[cyklopropyl(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-(R nebo S)—10— propyl-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)methyl]fenyl]-l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonamid
6) N-[3-(R nebo S)-[cyklopropyl(5,6,7,8,9,10-hexahydro-(R nebo S)-10-cyklopropylmethyl-4-hydroxy-2-oxo-2H-cykIookta[b]pyran-3-yl)methyl] fenyl]-1 -methyl-1 H-imidazol4-sulfonamid
7) N-[3-(R nebo S)-[cyklopropyl(5,6,7,8,9,10-hexahydro-(R nebo S)-10-benzyl-4-hydroxy-
2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)methyl]fenyl]-l-methyl-lH-imidazol-4—sulfonamid.
Příprava 6 Fenylmethyl ester (3-benzaldehyd)-karbamové kyseliny (vzorec B-2), srovnej se schématem B
Baňka s přívodem dusíku se naplní 10,4 g kyselého uhličitanu sodného v 200 ml THF a 200 ml vody, a postupně se přidává 10,0 g m-aminobenzaldehydu vzorce B-l a 13,6 ml benzyl chlormravenčnanu. Směs se míchá při teplotě místnosti 40 minut. Pak se přidá ether a organická fáze se separuje, promyje nasyceným NaHSO4, suší se nad NaSO4, zfíltruje a koncentruje. Tak vznikne hnědý olej. Kolonová chromatografíe na 300 g silikagelu dá 16,3 g požadované sloučeniny jako světle žlutý olej. Analytický vzorek se krystaluje zethylacetát-hexanu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 100 až 104 °C.
Ή-NMR (CDC13) δ 9,98, 7,91, 7,69, 7,59, 7,47, 7,43-7,53, 6,83, 5,23 ppm.
13C-NMR (CDC13) δ 191,8, 153,0, 138,6, 137,1, 135,6, 129,7, 128,6, 128,4, 128,3, 124,6, 124,2, 119,1, 67,2 ppm.
IR (minerální olej) 3269, 2954, 2925, 2868, 2855, 1729, 1682, 1597, 1560, 1465, 1455, 1445, 1326, 1294, 1237, 1229, 1170, 1155, 1048, 695 cm’1.
Elementární analýzou nalezeno: C 70.74, H5.14, N 5.33.
MS (El) m/z 255, 211,91.
Při vysokém rozlišení nalezeno: 255,0900.
-43CZ 296515 B6
Příprava 7 Fenylmethyl ester [3-(l-hydroxybutyl)fenyl]-karbamové kyseliny (vzorec B-3, kde Ri je izobutyl), srovnej se schématem B.
Baňka s přívodem dusíku se naplní 4.0 g požadovaného produktu z přípravy 6 a 60 ml suchého THF. Směs se ochladí na 0 °C v ledové lázni a přidá se 17,2 ml izobutylmagneziumchloridu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 2 hodiny. Přidá se nasycený NH4CI, aby se reakce ukončila a směs se dělí mezi ether a vodu. Organická fáze se promyje vodou a koncentruje se, což dá 5,78 g světle žlutého oleje. Surový materiál se krystaluje z ethylacetáthexanu, což dá 4,13 g požadované sloučeniny ve formě bílé krystalické látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 73 až 77 °C.
‘H-NMR (CDC13)ó 7,41-7,33, 7,25, 7,05, 6,74, 5,19, 4,73^1,65, 1,91, 1,73-1,65, 1,47, 0,93 ppm.
IR (Nujol) 3400, 3249, 3085, 2953, 2925, 2869, 2855, 1697, 1615, 1602, 1563, 1450, 1283, 1245,1177, 1067, 1017, 798, 773, 740, 696 cm’1.
Elementární analýzou nalezeno: C 72,58, H 7,25, N 4,55.
MS (El) m/z 313, 257, 213, 91.
Příprava 8 Fenylmethyl ester karbamové kyseliny, [3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-
2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-3-methylbutyl]fenyl]- (vzorec B-5, kde R, je izobutyl), srovnej se schématem B.
200 ml trojhrdlá baňka s Dien-Starkovou jímkou a přívodem dusíku se naplní 0,66 g kyseliny p-toluensulfonové a 100 ml toluenu a zahřívá se na reflux, aby se sebralo 20 ml v Dien-Starkově jímce. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a jímka se vyprázdní. Přidá se 2,48 g 4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-onu (vzorec B-4) a 4,0 g produktu z přípravy 7. Reakční směs se pak zahřívá na reflux 6,5 hodin. Reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti přes noc a pak se vlije do 350 ml ethylacetátu, promyje se dvěma 25 ml dávkami vody, 25 ml nasyceného kyselého uhličitanu sodného a 25 ml vody. Organická vrstva se koncentruje na 7,9 g žlutého oleje. Kolonová chromatografíe na 150 g silikagelu (eluce 10 až 50 % ethylacetátem v hexanu dá 0,217 g požadovaného produktu jako bělavá pěna.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 73 až 78 °C (rozklad).
‘H-NMR (CDClj) δ 7,38-7,25, 7,13, 6,72, 6,01, 5,19, 4,48, 2,58, 2,41, 1,93, 1,74, 1,62-1,33, 0,96 ppm.
Příprava 9 fenylmethyl ester karbamové kyseliny, (R nebo S)-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro4—hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-3-methylbutyl]fenyl]- (vzorec B5, kde R] je -izobutyl), srovnej se schématem B.
Zásobní roztok požadované sloučeniny z přípravy 8 (32 mg/ml) v 30% izopropanolu a 0,1% kyselině octové se chromatografuje na 2,0* 25 cm (R,R) Whelk-0 1 koloně při 2 ml na injekci s použitím automatického chromatografického systému. Eluent se monitoruje při 310 nm, průtok
-44CZ 296515 B6 je lOml/min a vhodné frakce z mnohonásobných nástřiků se smíchají a koncentrují ve vakuu, což dá sněhově bílou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Retenční čas požadované sloučeniny je 18,8 minut.
Příprava 10 9 fenylmethyl ester karbamové kyseliny, (R nebo S)-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-3-methylbutyl]fenylj(vzorec B-5, kde R] je izobutyl), srovnej se schématem B.
Požadovaná sloučenina z přípravy 8 se dělí, jak se popisuje v preparaci 9 shora.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Retenční čas požadované sloučeniny je 22,1 minut.
Příprava 11 (R nebo S) 3-[l-(3-aminofenyl)-3-methylbutyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-on (vzorec B-6, kde R, je izobutyl), srovnej se schématem B.
Baňka s přívodem dusíku se plní roztokem produktu z přípravy 9 (0,637 g) v 6 ml ethanolu. Přidá se 0,16 g 10% paládia na uhlíku a 6 ml cyklohexenu. Reakční směs se refluxuje 2 hodiny. Směs se pak zfiltruje přes celit a koncentruje. Tak vznikne 0,205 g požadované sloučeniny ve formě bělavé pěny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 158 až 162 °C.
MS (El) m/z 355, 312, 299, 161, 106.
Při vysokém rozlišení nalezeno: 355,2144.
Příklad 8 (R nebo S)-N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-
3-methylbutyl]fenyl]-l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonamid (vzorec B-7, kde R, je izobutyl a R2 je -1-methylimidazol), srovnej se schématem B.
Baňka s přívodem dusíku se naplní 95 mg požadované sloučeniny z přípravy 11, 48 mg l-methylimidazol-4-sulfonylchloridu a 5 ml dichlormethanu. Přidá se 0,53 ml pyridinu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti asi 18 hodin. Tvoří se sraženina, která se odfiltruje, což dá 97 mg bílé pevné látky. Rekrystalizace z methanol-chloroformu dá 65 mg požadované sloučeniny ve formě bílého prášku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 207 až 210 °C.
'H-NMR (CDC13) δ 10,4, 10,0, 7,70, 7,11, 7,05, 6,92, 4,21, 3,64, 2,54, 2,16, 1,62, 1,53, 1,43, 1,34, 0,85 ppm.
-45CZ 296515 B6
MS (El) m/e 499, 456, 443, 306, 251, 160, 145.
Při vysokém rozlišení nalezeno: 499,2151.
Příprava 12 (R nebo S)-3-[l-(3-aminofenyl)-3-meťhylbutyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-on (vzorec B-6, kde Ri je izobutyl), srovnej se schématem B.
Podle obecného postupu přípravy 11 s nekritickými obměnami, avšak s náhradou produktu přípravy 10 místo produktu přípravy 9 se dostane 0,189 g požadované sloučeniny ve formě šedé pevné látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
MS (El) m/e 355, 312, 299, 161.
Při vysokém rozlišení nalezeno: 355,2135.
Příklad 9 (R nebo S)-N-[3-[ 1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran- 3 -yl)-
3-methylbutyl]-fenyl]-l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonamid (vzorec B-7, kde Ri je izobutyl a R2 je 1-methylimidazol), srovnej se schématem B.
Podle obecného postupu příkladu 8 s nekritickými obměnami, avšak s náhradou požadovaného produktu přípravy 12 místo požadovaného produktu přípravy 11 se dosáhne 0,047 g požadované sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
’Η-NMR (CDC13) δ 10,45, 10,06, 7,70, 7,11, 7,05, 6,94, 4,21, 3,64, 2,55, 2,16, 1,62, 1,53, 1,42, 1,35, 0,86 ppm.
MS (El) m/e 499,456, 443, 354, 306, 160, 145.
Při vysokém rozlišení nalezeno: 499,2146.
Příprava 13 [3-(cyklopropyl-hydroxymethyl)fenyl]-methanol (vzorec C-2) srovnej se schématem C.
K roztoku 6,5 ml 3-brombenzylalkoholu vzorce C-l v 900 ml tetrahydrofuranu se při -78 °C pod dusíkem přidá 46 ml 1,4 M roztoku methyllithia v diethyletheru. Roztok se míchá 20 minut a pak se přidá 66 ml 1,6 M roztoku n-butyllithia v hexanu. Roztok se míchá 25 minut a pak se přidá 6 ml cyklopropankarboxaldehydu. Roztok se míchá 1,5 hodiny, ohřeje se na 0 °C a míchá se 40 minut. Pak se roztok ohřeje na pokojovou teplotu a míchá se 30 minut. Nakonec se roztok zahřívá na reflux 1 hodinu. Roztok se vlije do 800 ml vody, okyselí koncentrovanou HC1 a pak vodnou 5% HC1, aby se pH upravilo na asi 6. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dvěma dávkami ethylacetátu. Kombinované organické vrstvy se suší nad síranem sodným a koncentrují na žlutý olej. Ten se chromatografuje na 900 g silikagelu 230 až 400 šita (eluce 2:1 ethylacetát:hexan), což dá 6,61 g (68 %) žádaného alkoholu ve formě žlutého oleje.
-46CZ 296515 B6
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CDC13) δ 7,41-7,26, 4,67, 3,99-3,96, 2,18, 1,28-1,14, 0,68.
Příprava 14 [3-[cyklopropyl-[3-[hydroxymethyl]fenyl]-methyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4— hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-on (vzorec C-3) srovnej se schématem C.
K roztoku 501 mg požadovaného produktu přípravy 13 v 50 ml dichlormethanu v přítomnosti molekulárních sít 3*10~10 m se pod dusíkem přidá 492 mg 4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyklookta[b]pyran-2-onu a pak 49 mg monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové. Roztok se zahřívá na reflux 2 hodiny a pak se přidá dalších 105 mg monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové a zahřívání pokračuje další hodinu. Roztok se koncentruje ve vakuu, což dá bílou pěnu. Ta reaguje s vodou a pak s 1 N KOH a extrahuje jednou dávkou ethylacetátu. Organické vrstvy se promyjí jednou dávkou 1 N KOH. Kombinované vodné vrstvy se okyselí vodnou 5% HC1 a extrahují se třemi 150 ml dávkami ethylacetátu. Kombinované organické vrstvy se suší se nad síranem sodným a koncentrují ve vakuu, což dá žlutý olej. Ten se chromatografuje na 180 g silikagelu 230 až 400 síta (eluce 2:1 ethylacetát/hexan), což dá 436 mg žádaného benzylalkoholu ve formě bílé pěny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 65 až 70 °C.
'H-NMR (CDC13)ó 7,25-7,03, 4,36, 3,70-3,67, 2,41-2,37, 2,24-2,23, 1,53-1,50, 1,35-1,05, 0,54-0,43, 0,42-0,21, 0,07-0,02.
Příprava 15 3-[cyklopropyl-[3-[brommethyl]fenyl]-methyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-on a [3-[cyklopropyl-[3-[brommethyl]fenyl]methyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-on (vzorce C—4,5), srovnej se schématem C.
K roztoku 1,01 g požadovaného produktu přípravy 14 v 70 ml dichlormethanu se pod dusíkem při 0 °C přidá postupně 2,00 g trifenylfosfinu a 2,58 g tetrabrommethanu. Roztok se míchá 1 hodinu a pak se vlije do solanky. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje třemi dávkami ethylacetátu. Kombinované organické vrstvy se suší nad síranem sodným a koncentrují, což dá žlutý olej. Tam se chromatografuje na 180 g silikagelu 230 až 400 síta (eluce 1:1 ethylacetát:hexan), což dá 374 mg žádaného požadovaného produktu jako směs chloridu a bromidu. Pevné látky, které se izolují z filtrace, se chromatografují jak je popsáno výše, což dá dalších 699 mg požadovaného produktu jako směs chloridu a bromidu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Hmotnostní spektrum m/e 418, 416 (M+ pro Br), 388, 374, 372 (M+ pro Cl), 337, 246, 233, 220, 207, 195,179,153,143,129.
Příprava 16 3-[cyklopropyl-[3-[(fenylthio)methyl]fenyl]-methyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-on (vzorec C-6), srovnej se schématem C.
K roztoku 138 mg požadovaných produktů přípravy 15 v 5 ml dichlormethanu se přidá postupně 0,04 ml thiofenolu a 0,17 ml diizopropylethylaminu. Roztok se zahřívá na reflux 1 hodinu a pak se nechá stát při teplotě místnosti přes noc. Roztok se vlije do solanky a okyselí se vodnou 5% HC1. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje třemi dávkami ethylacetátu. Kombinované
-47CZ 296515 B6 organické vrstvy se suší se nad síranem sodným a koncentrují, což dá žlutý olej. Ten se chromatografuje na 80 g silikagelu 230 až 400 síta (eluce 1:2 ethylacetát: hexan), což dá 111 mg žádaného sulfidu ve formě bílé pěny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 137 až 139 °C.
Hmotnostní spektrum m/e 446 (M+), 418, 337, 295, 233, 220, 207, 185, 145, 128, 109, 91, 79,
55.40.
Příklad 10
3- [cyklopropyl-[3-[(fenylsulfonyl)methyl]fenyl]methyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy2H-cyklookta[b]pyran-2-on (vzorec C-7), srovnej se schématem C.
K roztoku 119 mg požadovaného produktu přípravy 16 v 5 ml tetrahydrofuranu a 5 ml methanolu se při 0 °C přidá 279 mg oxonu v 5 ml vody. Roztok se míchá 2,5 hodiny a pak se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se 2 hodiny. Roztok se zfiltruje a pevné látky se promyjí chloroformem. Filtrát se zředí vodou. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje třemi dávkami ethylacetátu. Kombinované organické vrstvy se suší se nad síranem sodným a koncentrují, což dá jasný olej. Ten se chromatografuje na 80 g silikagelu 230 až 400 síta (eluce 1:1 ethylacetát:hexan), což dá 78 mg žádaného požadovaného produktu jako bílá pěna.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 80 až 85 °C.
Hmotnostní spektrum m/e 479 (M++l), 463, 450, 391, 337, 309, 207, 161, 149, 127, 115, 71,
57.41.
Přesná hmotnost-nalezeno: 479,1885.
Příklady 11-39
Následující sloučeniny podle vynálezu se připraví analogickým syntetickým způsobem, jak je popsáno výše:
11) 3-[cyklopropyl-[3-[(4—kyanofenylsulfonyl)methyl]fenyl]methyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-
4- hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-on
Výchozí látka, 4—kyanobenzenthiol, se připraví z 4-kyanobenzensulfonylchloridu obecným lineárním postupem A. W. Wagner, Ber. Deutsch. Chem. Ges., 99:375 (1966).
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 10 až 105 °C.
Hmotnostní spektrum m/e 504 (M++l), 337, 247, 207, 143.
Přesná hmotnost-nalezeno: 504,1843.
-48CZ 296515 B6
12) 3-[cyklopropyl-[3-[(4-fluorfenylsulfonyl)methyl]fenyl]methyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-
4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 95 až 100 °C ‘H-NMR (CDC13) δ 7,61-7,57, 7,40-7,37, 7,27-7,20, 7,13-7,07, 7,02-6,99, 6,42, 4,30, 3,88-3,85, 2,64-2,61, 2,51-2,47, 1,83-1,40, 1,40-1,27, 0,69-0,58, 0,48-0,43, 0,19-0,14.
13) 3-[cyklopropyl-[3-[(4-methylfenylsulfonyl)methyl)fenyl]methyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 100 až 105 °C.
‘H-NMR (CDC13) δ 7,37-7,34, 7,25-7,22, 7,17-7,05, 6,86-6,84, 4,15, 3,60-3,58, 2,52-2,42, 2,42-2,30, 2,28, 1,70-1,14, 0,57-0,32, 0,32-0,20, 0,06-(-)0,16.
14) 3-[cyklopropyl-[3-[(4-karboxyfenylsulfonyl)methyl]fenyl]methyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 90 až 95 °C.
Hmotnostní spektrum m/e 523 (M++l), 337, 247, 207, 143.
Přesná hmotnost nalezeno: 523,1785.
15) 3-[cyklopropyl-[3-[(2-(l-methylimidazolyl)sulfonyl)methyl]fenyl]methyl]-5,6,7,8,9,10hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-on
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 95 až 103 °C.
‘H-NMR (CDC13) δ 7,36-7,34, 7,29-7,27, 7,14, 7,06-7,03, 6,98 (s, 1H), 6,86, 4,30, 3,73-3,70, 3,20, 2,67-2,54, 1,90-1,36, 0,71-0,50, 0,46-0,33, 0,18-0,03.
16) 3-[cyklopropyl-[3-[(2-pyrimidinylsulfonyl)methyl]fenyl]methyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-on
17) 3-[cyklopropyl-[3-[(2-pyridinylsulfonyl)methyl]fenyl]methyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-on
18) 3-[cyklopropyl-[3-[(l-methyM-imidazolylsulfonyl)methyl]fenyl]methyl]-5,6,7,8,9,10hexahydro-4—hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-on
19) 3-[cyklopropyl-[3-[(5-kyano-2-pyridinylsulfonyl)methyl]fenyl]methyl]-5,6,7,8,9,10hexahydro-4—hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-on
20) 3-[cyklopropyl-[3-[(2-benzimidazolylsulfonyl)methyl]fenyl]methyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4—hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-on
-49CZ 296515 B6
21) 3-[cyklopropyl-[3-[(2-chinolinylsulfonyl)methyl]fenyl]methyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-on
22) 3-[cyklopropyl-[3-[(4-kyanofenylsulfonyl)methyl]fenyl]methyl]-4—hydroxy-kumarin
23) 3-[cyklopropyl-[3-[(2-pyridinylsulfonyl)methyl]fenyl]methyl]—4-hydroxy-kumarin
24) 3-[cyklopropyl-[3-[(2-(l-methyl—4—imidazolylsulfonyl)methyl]fenyl]methyl]—4-hydroxykumarin
25) 3-[cyklopropyl-[3-[(5-kyano-2-pyridinylsulfonyl)methyl]fenyl]methyl]-4-hydroxykumarin
26) 3-[cyklopropyl-[3-[(2-benzimidazolylsulfonyl)methyl]fenyl]methyl]-4-hydroxy-kumarin
27) 3-[cyklopropyl-[3-[(2-chinolinylsulfonyl)methyl]fenyl]methyl]-4-hydroxy-kumarin
28) 3-[cyklopropyl-[3-[(4—kyanofenylsulfonyl)methyl]fenyl]methyl]^4—hydroxy-6-[l-(fenylmethyl)-propyl]-2H-pyran-2-on
29) 3-[cyklopropyl-[3-[(2-pyridinylsulfonyl)methyl]fenyl]methyl]-4-hydroxy-6-[l-(fenylmethyl)propyl]-2H-pyran-2-on
0) 3-[cyklopropyl-[3-[( 1 -methyl-4-imidazolylsulfonyl)methyl] fenyl] methyl]—1—hydroxy-6[ 1 -(fenylmethyl)propyl]-2H-pyran-2-on
31) 3-[cyklopropyl-[3-[(5-kyano-2-pyridinylsulfonyl)methyl]fenyl]methyl]-4-hydroxy-6-[ 1(fenylmethyl)propyl]-2H-pyran-2-on
32) 3-[cyklopropyl-[3-[(2-benzimidazolylsulfonyl)methyl]fenyl]methyl]—4—hydroxy-6-[l(fenylmethyl)propyl]-2H-pyran-2-on
33) 3-[cyklopropyl-[3-[(2-chinolinylsulfonyl)methyl]fenyl]methyl]-4-hydroxy-6-[l-(fenylmethyl)-propyl]-2H-pyran-2-on
34) 3-[cyklopropyl-[3-[(4—kyanofenylsulfonyl)methyl]fenyl]methyl]—4—hydroxy-6-(2-fenylethyl)-6-( 1 -propyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on
35) 3-[cyklopropyl-[3-[(2-pyridinylsulfonyl)methyl]fenyl]methyl]-4-hydroxy-6-(2-fenylethyl)-6-( 1 -propyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on
36) 3-[cyklopropyl-[3-[(l-methyl-4—imidazolylsulfonyl)methyl]fenyl]methyl]-4-hydroxy-6(2-fenylethyl)-6-(l-propyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on
37) 3-[cyklopropyl-[3-[(5-kyano-2-pyridinylsulfonyl)methyl]fenyl]methyl]-4-hydroxy-6-(2fenylethyl)-6-(l-propyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on
38) 3-[cyklopropyl-[3-[(2-benzimidazolylsulfonyl)methyl]fenyl]methyl]-4-hydroxy-6-(2fenylethyl)-6-(l-propyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on
39) 3-[cyklopropyl-[3-[(2-chinolinylsulfonyl)methyl]fenyl]methyl]—4-hydroxy-6-(2-fenylethyl)-6-( 1 -propyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on
-50CZ 296515 B6
Příprava 17 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-(fenethyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on (vzorec D-l, kde R] je fenethyl, R2 je propyl), srovnej se schématem D.
Methylacetoacetát (1,47 ml) se přidá k suspenzi hydridu sodného (567 mg, 60% disperze v oleji) v 30 ml tetrahydrofuranu při 0 °C. Po 15 minutách se přidá po kapkách 8,5 ml 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu. Pak se přidá najednou k reakční směsi stříkačkou 2 g l-fenyl-3-hexanonu. Reakční směs se míchá další 1 hodinu a pak se vlije do nasyceného roztoku chloridu amonného. Extrahuje se ethylacetátem, suší se nad bezvodým síranem sodným a odpařuje se ve vakuu. Získaný materiál se rozpustí v THF (25 ml) a přidá se 113 ml O,1N hydroxidu sodného. Po třech hodinách míchání se směs extrahuje ethylacetátem (lx). pH vodné vrstvy se upraví na 3 kyselinou solnou, pak se extrahuje dichlormethanem (3x25 ml), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařuje se. Tak vznikne požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,96, 1,21, 1,48, 1,72, 1,98, 2,73, 3,43, 7,15-7,32.
Analýzou nalezeno: C, 73,77, H, 7,96.
Příprava 18 4-hydroxy-3-[ 1 -(3-nitrofenyl)-propyl]-5,6-dihydro-6-fenethyl-6-propyl-2Hpyran-2-on (vzorec D-4, kde Ri je fenethyl, R2 je propyl, R3 je ethyl), srovnej se schématem D.
K roztoku 1 g požadovaného produktu přípravy 17 (vzorec D-l kde Ri je fenethyl, R2 je propyl) a 581 mg 3-nitrobenzaldehydu vzorce D-2 v suchém THF se při 0 °C přidá jako jedna pevná dávka 1,0 g A1C13. Chladicí lázeň se oddálí a žlutý roztok se nechá míchat při teplotě místnosti 2 hodiny. Reakce ukončí přidáním Na2CO3.10H2O (2.2 g) a intenzivně se míchá 5 minut. Směs se zfiltruje přes celit etherem a filtrát se odpaří ve vakuu do sucha. Benzylidenový meziprodukt vzorce D-3 a 237 mg CuBr-Me2S se rozpustí v suchém THF a přidá se při teplotě místnosti po kapkách během 5 minut roztok 4.33 ml trialkylaluminia (1 M v hexanu). Když je reakce skončená (stanoveno TLC), ukončí se přidáním vody a reakční směs se převede do dělicí nálevky etherem. Vodná vrstva se extrahuje etherem (3x 15 ml), kombinované organické vrstvy se promyjí solankou, suší se (síran hořečnatý), zfiltrují a odpaří se ve vakuu na olej. Mžiková chromatografie na silikagelu 3.1 hexany:ethylacetát dá 1,1 g požadovaného produktu ve formě světle žluté pěny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMR je komplikované přítomností diastereoizomerů.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,93, 1,37, 1,74, 1,82-2,14, 2,29, 2,52-2,71, 4,19, 6,98-7,24, 7,44, 7,72, 8,02, 8,26.
Příprava 19 3-[cyklopropyl-(3-nitrofenyl)-methyl]^4-hydroxy-5,6-dihydro-6-fenethyl-6propyl-2H-pyran-2-on (vzorec D—4, kde R| je fenethyl, R2 je propyl, R3 je cyklopropyl), srovnej se schématem D.
K roztoku 1 g požadovaného produktu přípravy 17 (vzorec D-l kde Ri je fenethyl, R2 je propyl) a 581 mg 3-nitrobenzaldehydu vzorce D-2 v suchém THF se při 0 °C přidá jako jedna pevná dávka 1,0 g A1C13. Chladicí lázeň se oddálí a žlutý roztok se nechá míchat při teplotě místnosti 2 hodiny. Reakce se ukončí přidáním Na2CO3.10H2O (2.2 g) a intenzivně se míchá 5 minut. Směs se zfiltruje přes celit etherem a filtrát se odpaří ve vakuu do sucha. Benzylidenový meziprodukt vzorce D-3 a 237 mg CuBr-Me2S se rozpustí v suchém THF a ochladí na -78 °C. Přidá se po
-51 CZ 296515 B6 kapkách během 10 minut roztok cyklopropylmagneziumbromidu (15,6 ml, 0,25 M v THF). Reakční směs se míchá 5 minut. Reakce se ukončí se přidáním vody a neutralizuje se přidáním 1 N HC1. Reakční směs se převede do dělicí nálevky etherem. Vodná vrstva se extrahuje etherem (3x 15 ml), kombinované organické vrstvy se promyjí solankou, suší se (síran hořečnatý), zfíltrují a odpaří se ve vakuu na olej. Mžiková chromatografie na silikagelu 3:1 hexany:ethylacetát dá 0,1 g požadovaného produktu ve formě světle žluté pěny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMR je komplikované přítomností diastereoizomerů.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,25, 0,53, 0,74, 0,94, 1,41, 1,68-2,13, 2,57-2,72, 3,38, 7,04-7,23, 7,46, 7,82, 8,03, 8,30.
Příprava 20 3-[l-(3-ammofenyl)-propyl]^4-hydroxy-5,6-dihydro-6-fenethyl-6-propyl-2Hpyran-2-onu (vzorec D-5, kde Rj je fenethyl, R2 je propyl, R3 je ethyl), srovnej se schématem D.
K roztoku 350 mg požadovaného produktu přípravy 17 (vzorec D-l kde Rj je fenethyl, R2 je propyl, R3 je ethyl) v methanolu se při teplotě místnosti přidá 35 mg 10% paládía na uhlíku a 521 mg mravenčanu amonného. Vzniklá směs se míchá 2 hodiny a pak se zfíltruje přes celit. Filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se tře s dichlormethanem (3x10 ml). Kombinovaný organický roztok se zfíltruje a odpaří se ve vakuu na 325 mg požadovaného produktu ve formě světle žluté pěny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMR je komplikované přítomností diastereoizomerů.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,89, 1,40, 1,64-2,07, 2,20, 2,62, 3,94, 6,54, 6,72-7,25.
Sloučeniny vzorce D-5, kde R] je propyl, R2 je propyl, R3 je ethyl nebo t-butyl, se dostanou analogickým způsobem.
Fyzikální charakteristiky sloučenin vzorce D-5, kde Ri je propyl, R2 je propyl, R3 je ethyl nebo t-butyl, jsou následující:
‘H-NMR 0,9, 1,3, 1,5-1,8, 2,0, 2,2, 2,5, 3,9, 4,5, 6,5, 6,8, 7,0 ppm.
TLC Rf = 0,32 (10% ethylacetát v dichlormethanu).
Příklad 40
4~kyano-N-[3-[ 1 -(4-hydroxy-2-oxo-6-fenethyl-6-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)propyl]-fenyl]-benzensulfonamid (vzorec D-6, kde R] je fenethyl, R2 je propyl, R3 je ethyl, R, je 4-kyanofenyl), srovnej se schématem D.
K roztoku 30 mg požadované sloučeniny z přípravy 20 (vzorec D-5, kde R1 je fenethyl, R2 je propyl, R3 je ethyl) a 16,1 mg 4-kyano-benzensulfonylchloridu (vzorec D-6, kde R4 je 4-kyanofenyl) v 1 ml dichlormethanu se přidá stříkačkou při teplotě místnosti se 0,013 ml pyridinu. Vzniklá směs se míchá 3 hodiny, kdy je výchozí amin spotřebován. Směs se mžikově chromatografuje na silikagelu 5% ethylacetátem v dichlormethanu. Tak vznikne 21 mg požadovaného produktu jako bílá pěna.
-52CZ 296515 B6
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR je komplikované přítomností diastereoizomerů.
'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,6-1,1, 1,2-2,2, 24-2,7, 3,86-4,01, 6,89-7,45, 7,66-7,92.
HRMS nalezeno: 559,2267.
Příklad 41
N-[3-[ 1 -(4-hydroxy-2-oxo-6-fenethyl-6-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-propyl]fenyl]-l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonamid (vzorec D-6, kde Ri je fenethyl, R2 je propyl, R3 je ethyl, R4 je l-methylimidazol-4-yl), srovnej se schématem D.
Požadovaná sloučenina se připraví z aminu přípravy 20 (vzorec D-5, kde Rj je fenethyl, R2 je propyl, R3 je ethyl) a 1-methyl-lH-imidazol^L-sulfonylchloridu (vzorec D-6, kde R4 je l-methylimidazol-4-yl) podle obecného postupu sulfonace z příkladu 40. Tak vznikne po mžikové chromatografií s 4% methanol/ethylacetátem požadovaný produkt jako amorfní bělavá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR je komplikované přítomností diastereoizomerů a tautomerismem.
'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,75-0,96, 1,17-1,43, 1,45-2,11, 2,43-2,68, 3,24, 3,64, 3,94, 6,72-7,51. HRMS nalezeno: 538.2383.
Příklad 42
N-[3-[l-(4-hydroxy-2-oxo-6-fenethyl-6-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-propyl]fenyl]-8-chinolinsulfonamid (vzorec D-6, kde Ri je fenethyl, R2 je propyl, R3 je ethyl, R4 je chinolin-8-yl), srovnej se schématem D.
Požadovaná sloučenina se připraví z aminu přípravy 20 (vzorec D-5, kde R! je fenethyl, R2 je propyl, R3 je ethyl) a 8-chinolinsulfonylchloridu (vzorec D-7, kde R4 je chinolin-8-yl) podle obecného postupu sulfonace z příkladu 40. Tak vznikne po mžikové chromatografíi s 5% ethylacetátem/methylenchloridem požadovaná sloučenina jako bílá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMR je komplikované přítomností diastereoizomerů a tautomerismem.
'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,66, 0,90, 1,17-1,44, 1,58-2,03, 2,38-2,64, 3,77, 6,68-7,27, 7,35-7,69, 8,02, 8,26, 9,14.
HRMS nalezeno: 585,2402.
-53CZ 296515 B6
Příklad 43
N-[3-[l-(4-hydroxy-2-oxo-6,6-dipropyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-propyl]-fenyl]-8chinolinsulfonamid (vzorec D-6, kde R, a R2 jsou propyl, R3 je ethyl, R4 je chinolin-8-yl), srovnej se schématem D.
Požadovaná sloučenina se připraví z aminu přípravy 20 (vzorec D-5, kde R! je propyl, R2 je propyl, R3 je ethyl) a 8-chinolinsulfonylchloridu (vzorec D-7, kde R4 je chinolin-8-yl) podle obecného postupu sulfonace z příkladu 40. Tak vznikne po mžikové chromatografii s 5% ethylacetátem/methylenchloridem požadovaná sloučenina jako bílá amorfní látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMR je komplikované přítomností diastereoizomerů a tautomerismem.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,67, 0,85, 1,27, 1,54, 2,01, 3,73, 6,78, 6,90, 7,04, 7,57, 8,12,
8,29, 8,38,9,13.
HRMS: nalezeno: 523,2276.
Analýzou nalezeno: C, 66,09, H, 6,60, N, 5,13.
Příklad 44
N-[3-[l-(4-hydroxy-2-oxo-6,6-dipropyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-propyl]-fenyl]-lmethyl-lH-imidazol-sulfonamid (vzorec D-6, kde R] a R2 jsou propyl, R3 je ethyl, R4 je l-methylimidazol-4- yl), srovnej se schématem D.
Požadovaná sloučenina se připraví z aminu přípravy 20 (vzorec D-5, kde R| je propyl, R2 je propyl, R3 je ethyl) a 1-methyl-lH-imidazol-4—sulfonylchloridu (vzorec D-7, kde R4 je l-methylimidazol-4-yl) podle obecného postupu sulfonace z příkladu 40. Tak vznikne po mžikové chromatografii s 4% methanol/ethylacetátem požadovaný produkt jako bělavá amorfní látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,88, 1,32, 1,64, 1,93, 2,16, 2,56, 3,68, 3,91, 6,87, 7,03, 7,14, 7,53, 7,64.
HRMS nalezeno: 476,2223.
Příklad 45
4-fluor-N-[3-[l-(4-hydroxy-2-oxo-6,6-dipropyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-propyl]fenylj-benzensulfonamid (vzorec D-6, kde R] a R2 jsou propyl, R3 je ethyl, R4 je 4—fluorfenyl), srovnej se schématem D.
Požadovaná sloučenina se připraví z aminu přípravy 20 (vzorec D-5, kde Ri je propyl, R2 je propyl, R3 je ethyl) a 4- fluor-benzensulfonylchloridu (vzorec D-7, kde R, je 4-fluorfenyl) podle obecného postupu sulfonace z příkladu 40. Tak vznikne po mžikové chromatografii s 5% ethylacetátem/dichlormethanem požadovaný produkt jako amorfní bílá látka.
-54CZ 296515 B6
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'Η-NMR je komplikovaná přítomností diastereoizomerů a tautomerismem.
'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,51-1,03, 1,15-1,73, 1,81-2,48, 2,73, 3,91, 6,69, 6,88, 7,09, 7,78.
HRMS nalezeno: 490,2085.
Příklad 46
4-kyano-N-[3-[ 1 -(4-hydroxy-2-oxo-6,6-dipropyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-propyl]fenylj-benzensulfonamid (vzorec D-6, kde R] je propyl, R2 je propyl, R2 je propyl, R3 je ethyl, R4 je 4-kyanofenyl), srovnej se schématem D.
Požadovaná sloučenina se připraví z aminu přípravy 20 (vzorec D-5, kde Rj je propyl, R2 je propyl, R3 je ethyl) a 4-kyano-benzensulfonylchloridu (vzorec D-6, kde R4 je 4-kyanofenyl) podle obecného postupu sulfonace z příkladu 40. Tak vznikne po mžikové chromatografii s 5% ethylacetátem/methylenchloridem požadovaný produkt jako bílá amorfní látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
’Η-NMR je komplikovaná přítomností diastereoizomerů a tautomerismem.
’Η-NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,68-0,96, 1,15-1,42, 1,44-1,76, 1,83-2,12, 3,18, 3,88, 6,69-7,18, 7,71,7,85.
HRMS nalezeno: 497,2126.
Příklad 47
N-[3-[l-(4—hydroxy-2-oxo-6,6-diizobutyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-propyl]-fenyl]-lmethyl-lH-imidazol—4-sulfonamid (vzorec D-6, kde Rj je izobutyl, R2 je izobutyl, R3 je ethyl, RQe l-methylimidazol-4—yl), srovnej se schématem D.
Požadovaná sloučenina se připraví z aminu přípravy 20 (vzorec D-5, kde Rj je propyl, R2 je izobutyl, R3 je ethyl) a 1-methyl-lH-imidazol—4-sulfonylchloridu (vzorec D-7, kde R4 je l-methylimidazol-4—yl) podle obecného postupu sulfonace z příkladu 40. Tak vznikne po mžikové chromatografii s 4% methanol/ethylacetátem požadovaná sloučenina jako bělavá amorfní látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,82-0,94, 1,52-1,83, 1,86-2,03, 2,06-2,22, 2,60, 3,68, 3,92, 6,87, 7,03,7,16, 7,56, 7,65.
HRMS nalezeno: 504,2531.
Analýza nalezeno: C, 62,03, H, 7,43, N, 8,20.
-55CZ 296515 B6
Příklad 48
N-[3-[l-(4-hydroxy-2-oxo-6,6-dipropyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-cyklopropyl]-fenyl]1 -methyl-lH-imidazolsulfonamid (vzorec D-6, kde Rj a R2 jsou propyl, R3 je cyklopropyl, R, je -l-methylimidazol-4—yl), srovnej se schématem D.
Požadovaná sloučenina se připraví z aminu přípravy 20 (vzorec D-5, kde R] je propyl, R2 je propyl, R3 je cyklopropyl) a 1-methyl-lH-imidazol-4—sulfonylchloridu (vzorec D-7, kde R4 je l-methylimidazol-4-yl) podle obecného postupu sulfonace z příkladu 40. Tak vznikne po mžikové chromatografií s 4% methanol/ethylacetátem požadovaný produkt jako bělavá amorfní látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,12, 0,43, 0,68, 0,90-0,97, 1,36, 1,71, 2,60, 3,12, 3,67, 6,88, 7,06, 7,24, 7,51,7,65.
HRMS nalezeno: 488,2225
Analýza nalezeno: C, 61,25, H, 6,94, N, 8,42.
Příklad 49
N-[3-[ 1 -(4-hydroxy-2-oxo-6,6-dipropyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-cyklopropylmethyl]fenyl]-8-chinolinsulfonamid (vzorec D-6, kde R] a R2 jsou propyl, R3 je cyklopropyl, R4 je chinolin-8-yl), srovnej se schématem D.
Požadovaná sloučenina se připraví z aminu přípravy 20 (vzorec D-5, kde Ri je propyl, R2 je propyl, R3 je cyklopropyl) a 8-chinolinsulfonylchloridu (vzorec D-7, kde R4 je chinolin-8-yl) podle obecného postupu sulfonace z příkladu 40. Tak vznikne po mžikové chromatografií s 5% ethylacetátem/dichlormethanem požadované sloučeniny jako bílá amorfní látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,14, 0,01, 0,35, 0,89, 1,35, 1,63, 2,52, 2,94, 6,79, 6,94, 7,09, 7,64, 8,12, 8,28, 8,41, 9,13.
HRMS nalezeno: 535,2256
Analýzou nalezeno: C, 67,58, H, 6,53, N, 5,11.
Příklad 50
4-kyano-N-[3-[l-(4-hydroxy-2-oxo-6,6-dipropyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-cyklopropylmethyl]-fenyl]-benzensulfonamidu (vzorec D-6, kde Rj a R2 jsou propyl, R3 je cyklopropyl, R4 je 4-kyanofenyl), srovnej se schématem D.
Požadovaná sloučenina se připraví z aminu přípravy 20 (vzorec D-5, kde R] je propyl, R2 je propyl, R3 je cyklopropyl) a 4-kyano-benzensulfonylchloridu (vzorec D-7, kde R4 je 4-kyanofenyl) podle obecného postupu sulfonace z příkladu 40. Tak vznikne po mžikové chromatografií s 5% ethylacetátem/dichlormethanem požadované produkt jako bílá amorfní látka.
-56CZ 296515 B6
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,13, 0,44, 0,62, 0,91, 1,19, 1,67, 2,57, 3,14, 6,80, 7,12, 7,25, 7,83.
HRMS nalezeno: 509,2096
Analýza nalezeno: C, 65,86, H, 3,39, N, 5,48.
Příklad 51
N—[3—[ 1 -(4-hydroxy-2-oxo-6,6-dipropyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-cyklopropylmethyl]fenylj-benzensulfonamid (vzorec D-6, kde R] a R2 jsou propyl, R3 je cyklopropyl, R4 je 4-fluorfenyl), srovnej se schématem D.
Požadovaná sloučenina se připraví z aminu přípravy 20 (vzorec D-5, kde Ri je propyl, R2 je propyl, R3 je ethyl) a 4-fluor-benzensulfonylchloridu (vzorec D-7, kde R4 je 4-fluorfenyl) podle obecného postupu sulfonace z příkladu 40. Tak vznikne po mžikové chromatografíi s 5 % ethylacetátem/methylenchloridem požadované sloučeninu jako bílá amorfní látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,11, 0,43, 0,62, 0,92, 1,34, 1,65, 2,57, 3,13, 6,79, 7,03-7,24, 7,75.
HRMS nalezeno: 502,2063. Analýzou nalezeno: C, 63,96, H, 6,29, N, 2,71.
Příprava 21 Chirální HPLC rozlišení 4-hydroxy-3-[l-(3-nitrofenyl]propyl)-5,6-dihydro-6,6dipropyl-2H-pyran-2-on (vzorec D-4, kde Ri je propyl, R2 je propyl, R3 je ethyl), srovnej se schématem D.
Roztok požadované sloučeniny přípravy 18 (vzorec D-4, kde Rt je propyl, R2 je propyl, R3 je ethyl) (30 mg/ml) v 15% izopropanolu v hexanu se chromatografuje na 2.0 x 25 cm (R,R) Whelk-0 1 (Regis Technologies, lne., Morton Grove, IL 60053) koloně při 1 ml na injekci s použitím automatického chromatografíckého systému. Eluent se monitoruje při 270 nm a vhodné frakce z mnohonásobných nástřiků se smíchají a koncentrují ve vakuu, což dá hnědé oleje. Frakce z mnohanásobných nástřiků se analýzují na 0,46 x 25 cm (S,S) Whelk-0 1 koloně se stejným rozpouštědlem při 1 ml/min. Prvý pík z 1,0 cm kolony je přes 99 % ee (Rt je minutách). Před dalším použitím se rozlišené látky podrobí mžikové chromatografíi na silikagelu (eluce 3:1 hexany/ethylacetát). Rozlišené látky se konvertují na aminy vzorce D-5 za podmínek popsaných v preparaci 20.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Rozlišené látky mají identické 'H-NMR a TLC chování jako racemická látka.
Příklad 52 (R nebo S)-N-[3-[l-(4-hydroxy-2-oxo-6,6-dipropyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-propyl]fenyl]-8-chmolin-4-sulfonamid (vzorec D-6, kde R| je propyl, R2 je propyl, R3 je ethyl, R4 je chinolin-8-yl), srovnej se schématem D.
-57CZ 296515 B6
Požadovaná sloučenina se připraví z aminu přípravy 21 (vzorec D-5, kde Ri je propyl, R2 je propyl, R3 je ethyl) a 8-chinolinsulfonylchloridu (vzorec D-7, kde R4 je chinolin-8-yl) podle obecného postupu sulfonace z příkladu 40. Tak vznikne po mžikové chromatografii s 5% ethylacetátem/methylenchloridem požadovaná sloučenina jako bílá amorfní látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR a TLC chování je identické jako racemické směsi.
'H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,67, 0,85, 1,27, 1,54, 2,01, 3,73, 6,78, 6,90, 7,04, 7,57, 8,12,
8,29, 8,38, 9,13.
MS (El) m/e (relativní %) 523 (100), 524 (34), 129 (11), 525 (11), 522 (10), 130 (7), 139 (5), 134(4).
Příklad 53 (R nebo S)-N-[3-[l-(4-hydroxy-2-oxo-6,6-dipropyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-propyl]fenyl]-1-methyl-lH-imidazol-4-sulfonamid (vzorec D-6, kde R] je propyl, R2 je propyl, R3 je ethyl, R4 je l-methylimidazol-4—yl), srovnej se schématem D.
Požadovaná sloučenina se připraví z aminu přípravy 21 (vzorec D-5, kde Ri je fenethyl, R2 je propyl, R3 je ethyl) a 1 -methyl-lH-imidazol-4—sulfonylchloridu (vzorec D-7, kde R4 je l-methylimidazol-4-yl) podle obecného postupu sulfonace z příkladu 40. Tak vznikne po mžikové chromatografii s 4% methanol/ethylacetátem požadovaný produkt jako bělavá amorfní látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR a TLC chování je identické jako racemické směsi.
'H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,88, 1,32, 1,64, 1,93, 2,16, 2,56, 3,68, 3,91, 6,87, 7,03, 7,14, 7,53, 7,64.
MS (El) m/e (relativní %) 476 (100), 477 (28), 139 (14), 492 (12), 134 (11), 278 (10), 478 (10), 83 (9), 552 (8), 145 (7).
Příklad 54 (R nebo S)—N—[3—[1—(4—hydroxy-2-oxo-6,6-dipropyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-propyl]fenyl]-8-chinolin-4—sulfonamid (vzorec D-6, kde Ri je propyl, R2 je propyl, R3 je ethyl, R4 je chinolin-8-yl), srovnej se schématem D.
Požadovaná sloučenina se připraví z aminu příprava 21 (vzorec D-5, kde R] je propyl, R2 je propyl, R3 je ethyl) a 8-chinolinsulfonylchloridu (vzorec D-7, kde R4 je chinolin-8-yl) podle obecného postupu sulfonace z příkladu 40. Tak vznikne po mžikové chromatografie s 5% ethylacetátem/methylenchloridem požadovaná sloučenina jako bílá amorfní látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR a TLC chování je identické jako racemické směsi.
-58CZ 296515 B6 ’Η-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,67, 0,85, 1,27, 1,54, 2,01, 3,73, 6,78, 6,90, 7,04, 7,57, 8,12,
8,29, 8,38, 9,13.
MS (El) m/e (relativní %) 523 (100), 524 (34), 522 (24), 539 (13), 525 (10), 129 (10), 130 (5), 134 (5), 128 (5), 540 (5).
Příklad 55 (R nebo S)-N-[3-[l-(4-hydroxy-2-oxo-6,6-dipropyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-propyl]fenyl]-l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonamid (vzorec D-6, kde je Rj propyl, R2 je propyl, R3 je ethyl, R4 je l-methylimidazol-4-yl), srovnej se schématem D.
Požadovaná sloučenina se připraví z aminu přípravy 21 (vzorec D-5, kde R] je propyl, R2 je propyl, R3 je ethyl) a l-methyl -lH-imidazol-4-sulfonylchloridu) (vzorec D-7, kde R4 je l-methylimidazol-4—yl) podle obecného postupu sulfonace z příkladu 40. Tak vznikne po mžikové chromatografíí s 4% methanol/ethylacetátem požadovaný produkt jako bělavá amorfní látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
’Η-NMR a TLC chování je identické jako racemické směsi.
‘H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,88, 1,32, 1,64, 1,93, 2,16, 2,56, 3,68, 3,91, 6,87, 7,03, 7,14, 7,53-7,64.
MS (El) m/e (relativní %) 476 (100), 477 (28), 139 (19), 490 (15), 498 (14), 83 (12), 478 (9), 55 (9), 145 (9), 134 (7).
Příklad 56 (R nebo S)-N-[3-[l-(4-hydroxy-2-oxo-6,6-dipropyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-cyklopropyl]-fenyl]-l-methyl-lH-imidazol 4-sulfonamid (vzorec D-6, kde je R] propyl, R2 je propyl, R3 je cyklopropyl, R4 je l-methylimidazol-4-yl), srovnej se schématem D.
Požadovaná sloučenina se připraví z aminu přípravy 21 (vzorec D-5, kde R1 je propyl, R2 je propyl, R3 je ethyl) a 1-methyl-lH-imidazol-4—sulfonylchloridu (vzorec D-7, kde R4 je l-methylimidazol-4-yl) podle obecného postupu sulfonace z příkladu 40. Tak vznikne po mžikové chromatografíí s 4% methanol/ethylacetátem požadovaný produkt jako bělavá amorfní látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
’Η-NMR a TLC chování je identické jako racemické směsi.
'H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,12, 0,43, 0,68, 0,90-0,97, 1,36, 1,71, 2,60, 3,12, 3,67, 6,88, 7,06, 7,24, 7,51,7,65.
MS (El) m/e (relativní %) 488 (100), 489 (30), 139 (18), 145 (14), 490 (10), 55 (10), 83 (9), 564(7), 146 (7),510(7).
-59CZ 296515 B6
Příklad 57 (R nebo S)-N-[3-[ l-(4-hydroxy-2-oxo-6,6-dipropyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-cyklopropylmethyl]-fenyl]-l-methyl-lH-imidazol-4—sulfonamid (vzorec D-6, kde je Ri propyl, R2 je propyl, R3 je cyklopropyl, R4 je 1-methylimidazol-A-yl), srovnej se schématem D.
Požadovaná sloučenina se připraví z aminu přípravy 20 (vzorec D-5, kde R] je propyl, R2 je propyl, R3 je ethyl) a 1-methyl-lH-imidazol-4-sulfonylchloridu (vzorec D-7, kde R4 je l-methylimidazol-4-yl) podle obecného postupu sulfonace z příkladu 40. Tak vznikne po mžikové chromatografií s 4% methanol/ethylacetátem požadovaný produkt jako bělavá amorfní látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMR a TLC chování je identické jako racemické směsi.
'H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,12, 0,43, 0,68, 0,90-0,97, 1,36, 1,71, 2,60, 3,12, 3,67, 6,88, 7,06, 7,24, 7,51,7,65.
MS (El) m/e (relativní %) 488 (100), 489 (29), 139 (18), 145 (16), 83 (10), 55 (10), 490 (10), 510(8), 146 (8), 144(7).
Příklad 58
4—kyano-N-[ 3-[ 1 -(4-hydroxy-2-oxo-6-fenethyl-6-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)cyklopropylmethylj-fenylj-benzensulfonamid (vzorec D-6, kde R] je fenethyl, R2 je propyl, R3 je cyklopropyl, R4 je 4-kyanofenyl), srovnej se schématem D.
Požadovaná sloučenina se připraví z aminu přípravy 20 (vzorec D-5, kde R] je propyl, R2 je propyl, R3 je cyklopropyl) a 4—kyano-benzensulfonylchloridu (vzorec D-7, kde R4 je 4-kyanofenyl) podle obecného postupu sulfonace z příkladu 40. Tak vznikne po mžikové chromatografií s 5% ethylacetátem/dichlormethanem požadovaný produkt jako bílá amorfní látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,11, 0,42, 0,61, 0,95, 1,24, 1,74-2,00, 2,61-2,73, 3,30, 6,83-7,23, 7,71-7,84.
HRMS nalezeno: 571,2267.
Příklad 59
4-fluor-N-[3-[ 1 -(4-hydroxy-2-oxo-6-fenethyl-6-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)~ cyklopropylmethyl]-fenyl]-benzensulfonamid (vzorec D-6, kde R+ je fenethyl, R2 je propyl, R3 je cyklopropyl, R4 je 4-fluorfenyl), srovnej se schématem D.
Požadovaná sloučenina se připraví z aminu přípravy 20 (vzorec D-5, kde Ri je fenethyl, R2 je propyl, R3 je cyklopropyl) a 4—fluor-benzensulfonylchloridu (vzorec D-7, kde R4 je 4—fluorfenyl) podle obecného postupu sulfonace z příkladu 40. Tak vznikne po mžikové chromatografií s 5% ethylacetátem/dichlormethanem požadovaný produkt jako amorfní bílá látka.
-60CZ 296515 B6
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
’Η-NMR je komplikovaná přítomností diastereoizomerů.
'H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,11, 0,43, 0,67, 0,96, 1,41, 1,67-2,13, 2,62, 3,16, 6,84, 7,02-7,31,7,72.
HRMS nalezeno: 564,2211.
Příklad 60
N-[3-[ 1 -(4-hydroxy-2-oxo-6-fenethyl-6-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-cyklopropylmethyl]-fenyl]-8-chinolin-sulfonamid (vzorec D-6, kde R] je fenethyl, R2 je propyl, R3 je cyklopropyl, RJe chinolin-8-yl), srovnej se schématem D.
Požadovaná sloučenina se připraví z aminu přípravy 20 (vzorec D-5, kde R! je fenethyl, R2 je propyl, R3 je cyklopropyl) a 8-chinolinsulfonylchloridu (vzorec D-7, kde R4 je chinolin-8-yl) podle obecného postupu sulfonace z příkladu 40. Tak vznikne po mžikové chromatografií s 5% ethylacetátem/dichlormethanem požadované sloučeninu jako bílá amorfní látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR je komplikované přítomností diastereoizomerů.
'H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,13, 0,01, 0,35, 0,93, 1,46, 1,54, 1,58-2,06, 2,56, 2,96, 6,81-7,23, 7,50-7,68, 8,08, 8,24, 8,37, 9,12.
HRMS nalezeno: 597,2398
Příklad 61
N-[3-[l-(4-hydroxy-2-oxo-6-fenethyl-6-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-cyklopropylmethyl]-fenyl]-l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonamid (vzorec D-6, kde Ri je fenethyl, R2 je propyl, R3 je cyklopropyl, R4 je l-methylimidazol-4—yl), srovnej se schématem D.
Požadovaná sloučenina se připraví z aminu přípravy 20 (vzorec D-5, kde Ri je fenethyl, R2 je propyl, R3 je cyklopropyl) a 1 -methyl-lH-imidazol-4-sulfonylchloridu (vzorec D-7, kde R4 je 1-methylimidazol—4—yl) podle obecného postupu sulfonace z příkladu 40. Tak vznikne po mžikové chromatografií s 5% ethylacetátem/dichlormethanem požadované sloučenin jako bílá amorfní látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR je komplikované přítomností diastereoizomerů.
'H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,13, 0,42, 0,67, 0,96, 1,44, 1,68-2,13, 2,56, 3,17, 6,91, 7,01-7,33, 7,52, 7,63.
HRMS nalezeno: 550,2370.
-61 CZ 296515 B6
Příklad 62
N-[3-[l-(4-hydroxy-2-oxo-6,6-difenethyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-cyklopropylmethyl]-fenyl]-l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonamid (vzorec D-6, kde R] je fenethyl, R2 je fenethyl, R3 je cyklopropyl, R4 je 1-methylimidazoW-yl), srovnej se schématem D.
Požadovaná sloučenina se připraví z aminu přípravy 20 (vzorec D-5, kde R] je fenethyl, R2 je fenethyl, R3 je cyklopropyl) a 1-methyl-lH-imidazol-4—sulfonylchloridu (vzorec D-7, kde R4 je 1-methylimidazol-A—yl) podle obecného postupu sulfonace z příkladu 40. Tak vznikne po mžikové chromatografii s 5% ethylacetátem/dichlormethanem požadované sloučeninu jako bělavá amorfní látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR je komplikované přítomností diastereoizomerů.
'H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,13, 0,42, 0,68, 1,73, 1,88-2,17, 2,68, 3,19, 3,64, 6,93, 7,02-7,31,7,52, 7,64.
HRMS nalezeno: 612,2530.
Příklad 63
N—[3—[1—(4—hydroxy-2-oxo-6,6-dipentyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-propyl]-fenyl]-lmethyl-lH-imidazol-4-sulfonamid (vzorec D-6, kde Ri je pentyl, R2 je pentyl, R3 je ethyl, R» je 1-methylimidazol—4—yl), srovnej se schématem D.
Požadovaná sloučenina se připraví z aminu přípravy 20 (vzorec D-5, kde R] je pentyl, R2 je pentyl, R3 je ethyl) a l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonylchloridu (vzorec D-7, kde R4 je l-methylimidazol-4—yl) podle obecného postupu sulfonace z příkladu 40. Tak vznikne po mžikové chromatografíí s 5% ethylacetátem/dichlormethanem požadované sloučeninu jako bílá amorfní látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,87, 1,25, 1,55-1,68, 1,92, 2,13, 2,57, 3,66, 3,93, 6,86, 7,03, 7,16, 7,55, 7,63.
Příklad 64
4-kyano-N-[3-[l-(4—hydroxy-2-oxo-6,6-dipentyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-propyl]fenylj-benzensulfonamid (vzorec D-6, kde R] je pentyl, R2 je pentyl, R3 je ethyl, R, je 4-kyanofenyl), srovnej se schématem D.
Požadovaná sloučenina se připraví z aminu přípravy 20 (vzorec D-5, kde Ri je pentyl, R2 je pentyl, R3 je ethyl) a 4—kyano-benzensulfonylchloridu (vzorec D-7, kde R4 je 4-kyanofenyl) podle obecného postupu sulfonace z příkladu 40. Tak vznikne po mžikové chromatografii s 5% ethylacetátem/methylenchloridem požadované produkt jako bílá amorfní látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,86, 1,23, 1,52-1,67, 1,93, 2,14, 2,56, 3,93, 6,80, 7,05, 7,18, 7,80, 7,86.
-62 CZ 296515 B6
Příklady 65-93
Podle obecného postupu z příkladu 40, avšak s náhradou vhodných reaktantů, se připraví následující sloučeniny podle vynálezu:
Příklad 65
N-[3-[l(R nebo S)-6(R nebo S)-4-hydroxy-2-oxo-6-fenethyl-6-propyl-5,6-dihydro-2Hpyran-3-yl)propyl]fenyl]-l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonamid (vzorec D-6, kde R] je fenethyl, R2 je propyl, R3 je ethyl, Říje l-methylimidazol-4-yl), srovnej se schématem D.
Příklad 66
N-[3-[l(R nebo S)-6(S nebo R)-4-hydroxy-2-oxo-6-fenethyl-6-propyl-5,6-dihydro-2Hpyran-3-yl)-propyl]-fenyl]-l-methyl-lH-imidazol-4—sulfonamid (vzorec D-6, kde R! je fenethyl, R2 je propyl, R3 je ethyl, R4 je l-methylimidazol-4-yl), srovnej se schématem D.
Příklad 67
N-[3-[l(S nebo R)-6(R nebo S)-4-hydroxy-2-oxo-6-fenethyl-6-propyl-5,6-dihydro-2Hpyran-3-yl)-propyl]-fenyl]-l-methyl-lH-imidazol-4—sulfonamid (vzorec D-6, kde R| je fenethyl, R2 je propyl, R3 je ethyl, R4 je l-methylimidazol-4-yl), srovnej se schématem D.
Příklad 68
N-[3-[l(S nebo R)-6(S nebo R)-4-hydroxy-2-oxo-6-fenethyl-6-propyl-5,6-dihydro-2Hpyran-3-yl)-propyl]-fenyl]-l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonamid (vzorec D-6, kde Ri je fenethyl, R2 je propyl, R3 je ethyl, R» je l-methylimidazol-4-yl), srovnej se schématem D.
Příklad 69
N-[3-[t-butyl-(4—hydroxy-2-oxo-6-fenethyl-6-prodihydro-2H-pyran-3-yl)]-fenyl]-lmethyl-lH-imidazol-4-sulfonamid (vzorec D-6, kde Ri je fenethyl, R2 je propyl, Ř3 je t-butyl, Rtje l-methylimidazol-4—yl), srovnej se schématem D.
Příklad 70
4-kyano-N-[3-[t-butyl-(4-hydroxy-2-oxo-6-fenethyl-6-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-P3yl)methyl]-fenyl]-benzensulfonamid (vzorec D-6, kde Ri je fenethyl, R2 je propyl, R3 je t-butyl, R4 je 4-kyanofenyl), srovnej se schématem D.
Příklad 71
4-fluor-N-[3-[t-butyl-(4-hydroxy-2-oxo-6-fenethyl-6-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3yl)-methyl]-fenyl]-benzensulfonamid (vzorec D-6, kde R] je fenethyl, R2 je propyl, R3 je t-butyl, R4 je 4—fluorfenyl), srovnej se schématem D.
-63CZ 296515 B6
Příklad 72
N-[3-[t-butyl-(4-hydroxy-2-oxo-6-fenethyl-6-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)methyl]-fenyl]-8-chinolin-sulfonamid (vzorec D-6, kde R] je fenethyl, R2 je propyl, R3 je t-butyl, R4 je chinolin-8-yl), srovnej se schématem D.
Příklad 73
N— [3—[ 1 -(6-(2-( 1 -methyl-1 H-imidazol-4-sulfonamido)-ethy l)-4-hydroxy-2-oxo-6-propyl5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-propyl]-fenyl]-1 -methyl-1 H-imidazol—4-sulfonamid (vzorec D6, kde Ri je 2-(l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonamino)-ethyl, R2 je propyl, R3 je ethyl, R4 je 1methylimidazol-4-yl), srovnej se schématem D.
Příklad 74
N-(3-(l-(4-hydroxy-2-oxo-6,6-difenethyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-propyl)-fenyl)-2pyridinsulfonamid (vzorec D-6, kde R! je fenethyl, R2 je fenethyl, R3 je ethyl, R4 je 2-pyridyl), srovnej se schématem D.
Příklad 75
4-kyano-N-[3-[l-(4-hydroxy-2-oxo-6,6-difenethyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-propyl]fenyl]-2-pyridin-4-sulfonamid (vzorec D-6, kde Rj je fenethyl, R2 je fenethyl, R3 je ethyl, R4 je 4-kyano-2-pyridyl), srovnej se schématem D.
Příklad 76
N—[3—[ 1—(4—hydroxy-2-oxo-6,6-difenethyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-propyl]-fenyl]chinolinsulfonamid (vzorec D-6, kde Ri je fenethyl, R2 je fenethyl, R3 je ethyl, R4 je chinolin-2yl), srovnej se schématem D.
Příklad 77
2-hydroxy-N-[3-[l-(4-hydroxy-2-oxo-6,6-difenethyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-propyl]fenylj-benzensulfonamid (vzorec D-6, kde R] je fenethyl, R2 je fenethyl, R3 je ethyl, R4 je 2-hydroxyfenyl), srovnej se schématem D.
Příklad 78
N-[3-[l-(4-hydroxy-2-oxo-6,6-difenethyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-propyl]-fenyl]-2pyrimidin-4-sulfonamid (vzorec D-6, kde R! je fenethyl, R2 je fenethyl, R3 je ethyl, R4 je 2-pyrimidyl), srovnej se schématem D.
-64CZ 296515 B6
Příklad 79
N-[3-[l-(4-hydroxy-2-oxo-6,6-difenethyl-5,6dihydro-2H-pyran-3-yl)-propyl]-fenyl]-2chinazolinsulfonamid (vzorec D-6, kde Ri je fenethyl, R2 je fenethyl, R3 je ethyl, R) je chinazolin-2-yl), srovnej se schématem D.
Příklad 80
N-[3-[ 1 -(4—hydroxy-2-oxo-6,6-difenethyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-propyl]-fenyl]-7Hpurin-6-sulfonamid (vzorec D-6, kde R] je fenethyl, R2 je fenethyl, R3 je ethyl, R4 je 7H-purin6—yl), srovnej se schématem D.
Příklad 81
N—[3—[1—(4—hydroxy-2-oxo-6,6-difenethyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-propyl]-fenyl]-lHimidazol-2-sulfonamid (vzorec D-6, kde Rj je fenethyl, R2 je fenethyl, R3 je ethyl, R4 je lH-imidazol-2-yl), srovnej se schématem D.
Příklad 82
N-[3-[l-(4-hydroxy-2-oxo-6,6-difenethyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-propyl]-fenyl]-lHbenzimidazol-2-sulfonamid (vzorec D-6, kde Rj je fenethyl, R2 je fenethyl, R3 je ethyl, R4 je lH-benzimidazol-2-yl), srovnej se schématem D.
Příklad 83
N-[3-[ 1 -(4-hydroxy-2-oxo-6,6-difenethyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-propyl]-fenyl]-thiazol—4—sulfonamid (vzorec D-6, kde R] je fenethyl, R2 je fenethyl, R3 je ethyl, R4 je thiazol^4—yl), srovnej se schématem D.
Příklad 84
N-[3-[l-(4-hydroxy-2-oxo-6-fenethyl-6-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-propyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid (vzorec D-6, kde R! je fenethyl, R2 je propyl, R3 je ethyl, R4 je 2-pyridyl), srovnej se schématem D.
Příklad 85
4—kyano-N-[3-[l-(4-hydroxy-2-oxo-6-fenethyl-6-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)propyl]-fenyl]-2-pyridinsulfonamid (vzorec D-6, kde R! je propyl, R2 je fenethyl, R3 je ethyl, R4 je 4-kyano-2-pyridyl), srovnej se schématem D.
Příklad 86
N-[3-[l-(4-hydroxy-2-oxo-6-fenethyl-6-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-propyl]fenyl]-2-chinolinsulfonamid (vzorec D-6, kde Ri je propyl, R2 je fenethyl, R3 je ethyl, R4 je chinolin-2-yl), srovnej se schématem D.
-65CZ 296515 B6
Příklad 87
2-hydroxy-N-[3-[l-(4-hydroxy-2-oxo-6-fenethyl-6-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)propyl]-fenyl]-benzensulfonamid (vzorec D-6, kde R] je propyl, R2 je fenethyl, R3 je ethyl, R4 je 2-hydroxyfenyl), srovnej se schématem D.
Příklad 88
N-[3-[l-(4-hydroxy-2-oxo-6-fenethyl-6-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-propyl]fenyl]-2-pyrimidin sulfonamid (vzorec D-6, kde Ri je propyl, R2 je fenethyl, R3 je ethyl, R4 je 2-pyrimidyl), srovnej se schématem D.
Příklad 89
N-[3-[ 1 -(4-hydroxy-2-oxo-6-fenethyl-6-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-propyl]fenyl]-2-chinazolin sulfonamid (vzorec D-6, kde Rt je propyl, R2 je fenethyl, R3 je ethyl, R4 je chinazolin-2-yl), srovnej se schématem D.
Příklad 90
N-[3-[l-(4-hydroxy-2-oxo-6-fenethyl-6-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-propyl]fenyl]-7H-purin-6-sulfonamid (vzorec D-6, kde Ri je propyl, R2 je fenethyl, R3 je ethyl, R4 je 7H-purin-6-yl), srovnej se schématem D.
Příklad 91
N-[3-[l-(4-hydroxy-2-oxo-6-fenethyl-6-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-propyl]fenyl]-lH-imidazol-2-sulfonamid (vzorec D-6, kde Ri je propyl, R2 je fenethyl, R3 je ethyl, R4 je lH-imidazol-2-yl), srovnej se schématem D.
Příklad 92
N-[3-[ 1 -(4-hydroxy-2-oxo-6-fenethyl-6-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-propylJfenyl]-lH-benzimidazol-2-sulfonamid (vzorec D-6, kde R] je propyl, R2 je fenethyl, Ř3 je ethyl, Říje lH-benzimidazol-2-yl), srovnej se schématemD.
Příklad 93
N-[3-[ 1 -(4-hydroxy-2-oxo-6-fenethyl-6-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-propyl]fenyl]-4-sulfonamid (vzorec D-6, kde R] je propyl, R2 je fenethyl, R3 je ethyl, R4 je thiazol-2yl), srovnej se schématem D.
Příklad 93 A
N-[3-[l-(4-hydroxy-2-oxo-6-fenethyl-6-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-propyl]fenylj-benzensulfonamid (vzorec D-6, kde Rj je fenethyl, R2 je propyl, R3 je ethyl, R4 je
4-fluorfenyl), srovnej se schématem D.
-66CZ 296515 B6
Požadovaná sloučenina se připraví z aminu přípravy 20 (vzorec D-5, kde R, je propyl, R2 je propyl, R3 je ethyl) a 4-fluor-benzensulfonylchloridu (vzorec D-7, kde R4 je 4-fluorfenyl) podle obecného postupu sulfonace z příkladu 40. Tak vznikne po mžikové chromatografii s 5% ethylacetátem/methylenchloridem požadované produkt jako bílá amorfní látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR je komplikované přítomností diastereoizomerů.
‘H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,75-0,96, 1,31-1,48, 1,57-2,01, 2,09-2,22, 2,48-2,71, 3,92, 3,94, 6,86-7,24, 7,72.
Příprava 22 6-(2-cyklopropyl-l-cyklopropylmethyl-ethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-on (vzorec E-2), srovnej se schématem E.
K chladnému míchanému roztoku (-78 °C) 1,5 ml diizopropylaminu v 9 ml suchého tetrahydrofuranu se pod argonem přidá 6,2 ml n-butyllithia (1,6 M roztok v hexanu). Roztok se ohřeje na 0 °C a přidá se roztok komerčně dostupného 4-hydroxy-6-methyl-2-pyronu vzorce E-l v 6 ml hexamethylfosforamidu. Po 30 minut při 0 °C se přidá 0,32 ml methylcyklopropanu, po dalších 30 minut se přidá stejná dávka. Reakční směs se míchá, nechá se přes noc ohřát na teplotu místnosti a pak se dělí mezi ethylacetát a přebytek zředěné kyseliny solné. Organická fáze se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Mžiková chromatografíe zbytku na silikagelu 60 (230 až 400 síto) 25% ethylacetát v dichlormethanu s 1 % octové kyseliny dá 371 mg požadované sloučeniny spolu s 206 mg monoalkylovaného látkou.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMR δ 0,0, 0,04, 0,6, 1,5, 1,6, 2,2, 5,6, 6,1, 7,2-7,3, 11,5.
El MS m/z = 234.
TLC Rf = 0,29 (25 % ethylacetát v dichlormethanu s 1 % octové kyseliny).
Příprava 23 3-(alfa-cyklopropyl-meta-(benzyloxykarbonylamino)benzyl)-6-(2-cyklopropyll-cyklopropylmethyl-ethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (vzorec E-3), srovnej se schématem E.
Směs 637 mg sloučeniny z přípravy 22, 470 mg sloučeniny z přípravy F-5, 60 mg monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny a 1 g molekulárních sít 3 x 10~‘° m v 5 ml benzenu se pod argonem přes noc zahřívá za míchání. Směs se zředí dichlormethanem a etherem a zfiltruje se přes vrstvu síranu sodného. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Mžiková chromatografíe zbytku na silikagelu 60 (230-400 síto) s 5 až 20% ethylacetátem v dichlormethanu dá 399 mg požadované sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 0,06, 0,3, 0,5, 1,4, 1,5, 2,5, 3,5, 5,1, 7,2-7,4.
El HRMS m/z = 513,2513.
TLC Rf = 0,28 (5% ethylacetát v dichlormethanu).
-67CZ 296515 B6
Příprava 24 3-(alfa-cyklopropyl-meta-aminobenzyl)-6-(2-cyklopropyl-l-cyklopropylmethylethyl)-4—hydroxy-2H-pyran-2-on (vzorec E-4), srovnej se schématem E.
Směs 391 mg sloučeniny z přípravy 23 a 100 mg 5%paládia na uhlíku v 10 ml methanolu se třepe pod 276 kPa vodíku. Směs se zfíltruje přes celit a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Tak vznikne 280 mg požadované sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
’Η-NMR δ 0,0, 0,2-0,7, 1,4, 1,6, 1,8, 2,6, 6,8, 7,2-7,4.
TLC Rf = 0,38 (30% ethylacetát v dichlormethanu).
Příklad 94
N-(3-{cyklopropyl-[6-(2-cyklopropyl-l-cyklopropylmethyl-ethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2Hpyran-3-yl]methyl))fenyl)-4—fluorbenzensulfonamid (vzorec E-6), srovnej se schématem E.
K směsi požadované sloučeniny z přípravy 24 (57 mg) a 0.024 ml pyridinu v 0,5 ml dichlormethanu se přidá 29 mg 4-fluorbenzensulfonylchloridu. Míchá se přes noc, roztok se zředí ethylacetátem a promyje se zředěnou kyselinou solnou, solankou, suší se nad síranem sodným a koncentruje se za sníženého tlaku. Mžiková chromatografie zbytku na silikagelu 60 (230-400 síto) pomocí 10% ethylacetátu v dichlormethanu dá 56 mg požadované sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Ή-NMR (CDC13) δ 0,07, 0,13, 0,33, 0,54, 1,39, 1,51, 1,72, 2,55, 3,39, 6,12, 6,87, 7,00, 7,08, 7,19, 7,27, 7,72, 9,72.
El MS (M+) = 537.1977 nalezeno.
Příklady 95-97
Podle postupů popsaných výše s použitím výchozích látek a reagentů známých a dostupných odborníkům v organické syntéze se připraví následující další sloučeniny podle vynálezu:
Příklad 95
4-kyano-N-(3-{cyklopropyl-[6-(2-cyklopropyl-l-cyklopropylmethyl-ethyl)-4—hydroxy-2oxo-2H-pyran-3-yl]-methyl}-fenyl)benzensulfonamid (vzorec E-7), srovnej se schématem E.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Ή-NMR (CDC13) δ 0,03, 0,13, 0,23, 0,36, 0,44, 0,57, 1,41, 1,58, 1,75, 2,57, 3,32, 5,98, 6,89/ 7,11,7,21,7,68, 7,82.
El MS (M+) = 544.2035. nalezeno.
-68CZ 296515 B6
Příklad 96
N-(3-{cyklopropyl-[6-(2-cyklopropyl-l-cyklopropylmethyl-ethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2Hpyran-3-yl]methyl)fenyl)-8-chinazolinsulfonamid (vzorec E-8), srovnej se schématem E.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMR (CDC13) δ 0,07, 0,18, 0,37, 0,54, 1,37, 1,51, 2,53, 3,31, 5,96, 6,87, 7,00, 7,13, 7,48, 7,54, 7,92, 8,23, 9,07.
El MS (M+) = 570.2188 nalezeno.
Příklad 97
N-(3- {cyklopropyl-[6-(2-cyklopropyl-1 -cyklopropylmethyl-ethyl)-4~hydroxy-2-oxo-2Hpyran-3-yl]methyl}fenyl)-l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonamid (vzorec E-9), srovnej se schématem E.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMR (CDC13) δ 0,08, 0,13,0,33,0,56, 1,37, 1,51, 1,73,2,54,3,21,3,60,5,95,6,82,7,0,7,19, 7,37, 7,5.
El MS (M+) = 523,142 nalezeno.
Příklad 98
Chirální HPLC rozlišení N-(3-{cyldopropyl-[6-(2-cyklopropyl-l-cyklopropylmethyl-ethyl)4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]-methyl} fenyl)-1 -methyl-1 H-imidazol-4-sulfonamidu (vzorec E-9) na (R nebo S)-N-(3-{cyklopropyl-[6-(2-cyklopropyl-l-cyklopropylmethylethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]-methyl} -fenyl)-1 -methyl-1 H-imidazol-4-sulfonamid (vzorec E—10) a (R nebo S)-N-(3-{cyklopropyl-[6-(2-cyklopropyl-l-cyklopropylmethyl-ethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]-methyl}-fenyl)-l-methyl-lH-imidazol-4sulfonamid (vzorec E-l 1) srovnej se schématem E.
Připraví se zásobní roztok sloučeniny z příkladu 97 (3 mg/ml) v 5 ml každé mobilní fáze (30 % izopropanolu, 0,1 % octové kyseliny a 0,2 % vody v hexanu) a izopropanolu. Zásobní roztok se zfiltruje přes 0,000045 mm fritový filtr a promyje se ethanolem. Tak vznikne 14,0 ml čirého filtrátu. Tento roztok se chromatografuje na 2,0 x 25 cm (R,R) Whelk-O 1 (Regis Technologies, lne., Morton Grove, IL 60053) koloně při 3,50 ml na injekci s použitím automatického chromatografického systému. Eluent se monitoruje a frakce z mnohonásobných nástřiků odpovídající žádaným pikům se smíchají a koncentrují za sníženého tlaku a azeotropují se s toluenem. Zbytky se rozpustí v methanolu, zfiltrují se přes fritový filtr a filtráty se koncentrují za sníženého tlaku, což dá požadované sloučeniny (přes 95 % čisté):
(R nebo S)-N-(3-{cyklopropyl-[6-(2-cyklopropyl-l-cyklopropylmethyl-ethyl)-4-hydroxy-2oxo-2H-pyran-3-yl]-methyl)fenyl)-l-methyl-lH-imidazol-4—sulfonamid (vzorec E-10)
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMR (CDC13-CD3OD) δ 0,07, 0,14, 0,34, 0,57, 1,32, 1,55, 1,75, 2,51, 3,24, 3,60, 5,87, 6,85, 7,03,7,15,7,27, 7,37.
-69CZ 296515 B6
El MS (M+) = 523,2149 nalezeno.
(R nebo S)-N-(3-{cyklopropyl-[6-(2-cyklopropyl-l-cyklopropylmethyl-ethyl)-4-hydroxy-2oxo-2H-pyran-3-yl]-methyl}-fenyl)-l-methyl-lH-imidazol-4—sulfonamid (vzorec E-l 1)
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CDC13-CD3OD) δ 0,07, 0,14, 0,33, 0,55, 1,33, 1,56, 1,75, 2,51, 3,23, 3,60, 5,88, 6,86, 7,03,7,14, 7,27, 7,38.
El MS (M+) = 523.2137 nalezeno.
Příklady 99-103
Podle postupů popsaných výše s použitím výchozích látek a reagentů známých a dostupných odborníkům v organické syntéze se připraví následující další sloučeniny podle vynálezu:
Příklad 99
N-(3-{cyklopropyl-[6-(2-cyklopropyl-l-cyklopropylmethyl-ethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2Hpyran-3-yl]-methyl}-fenyl)-2-pyridinsulfonamid (vzorec E-l 2), srovnej se schématem E.
Fyzikální charakteristiky jsou následující: *H-NMR ‘H-NMR (CDC13-CD3OD) δ 0,05, 0,07, 0,17, 0,34, 0,55, 1,35, 1,55, 1,7, 2,5, 3,24, 5,86, 6,90, 7,03,7,15,7,39, 7,78, 8,60.
El MS (M+) = 520.
TLC Rf = 0.35 (25% ethylacetát v dichlormethanu).
Příklad 100
N-(3-{cyklopropyl-[6-(2-cyklopropyl-l-cyklopropylmethyl-ethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2Hpyran-3-yl]-methyl}-fenyl)-l-methyl-lH-imidazol-2-sulfonamid (vzorec E—13), srovnej se schématem E.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMR (CDC13-CD3OD) δ 0,05, 0,15, 0,35, 0,56, 1,35, 1,55, 1,75, 2,53, 3,23, 3,39, 5,89, 6,81, 6,90, 6,97, 7,09, 7,25.
El MS (M+) = 523.
TLC Rf = 0,31 (5% methanol v dichlormethanu).
Příklad 101
N-(3-{cyklopropyl-[6-(2-cyklopropyl-l-cyklopropylmethyl-ethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2Hpyran-3-yl]methyl}fenyl)-lH-benzimidazol-2-sulfonamid (vzorec E—14), srovnej se schématem E.
-70CZ 296515 B6
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMR (CDCI3-CD3OD) δ 0,07, 0,1, 0,15, 0,35, 0,56, 1,38, 1,58, 1,65, 2,55, 3,28, 5,95, 6,73, 6,96, 7,10, 7,28, 7,58.
FAB MS (M+H) - 560,2220 nalezeno.
Příklad 102
N-(3-{cyklopropyl-[6-(2-cyklopropyl-l-cyklopropylmethyl-ethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2Hpyran-3-yl]methyl}-fenyl)-lH-imidazol-2-sulfonamid (vzorec E-15), srovnej se schématem E.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CDCI3-CD3OD) δ 0,0, 0,25, 0,4, 0,6, 1,4, 1,6, 1,65, 2,6, 3,35, 6,0, 6,8, 7,0, 7,2, 7,4.
El MS (M+) = 509.
TLC Rf = 0,25 (5% methanol v dichlormethanu).
Příklad 103
N-(3-{cyklopropyl-[6-(2-cyklopropyl-l-cyklopropylmethyl-ethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2Hpyran-3-yl]-methyl}-fenyl)-2-chinolinsulfonarnid (vzorec E—16)
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMR (CDCI3-CD3OD) δ 0,0, 0,2, 0,4, 0,6, 1,4, 1,6, 1,7, 2,6, 3,3, 6,0, 7,0-7,2, 7,3, 7,7, 7,8-8,0, 8,2, 8,3.
El MS: (M+) = 570.
TLC Rf = 0.53 (5% methanol v dichlormethanu).
Příprava 25 Cyklopropyl meta-nitrofenyl keton (vzorec F-2), srovnej se schématem F.
250 ml trojhrdlá baňka vybavená teploměrem a dělicí nálevkou se naplní 130 ml dýmavé kyseliny dusičné a ochladí se na -10 °C. Do míchané kapaliny se přidá po kapkách 21 ml komerčně dostupného cyklopropylfenyl ketonu vzorce F-l. Rychlost přidávání se reguluje, aby se reakční teplota udržovala asi při -10 °C. Po skončeném přidávání se vzniklý čirý žlutý roztok míchá ještě 10 minut při -10 °C a pak se vlije do 1000 ml drceného ledu. Vysrážená pevná látka se extrahuje 700 ml toluenu a extrakty se promyjí dvakrát 5% roztokem hydroxidu sodného, jednou solankou a suší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Rekrystalizace zbytku z methanolu při -25 °C dá 14,6 g požadovaného sloučeniny ve formě těžkého bledě žlutého prismatatu. Mateřské louhy obsahují podstatné množství orto izomeru.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMR δ 1,2, 1,3, 2,7, 7,70, 8,3, 8,4, 8,85.
IR 1664, 1529, 1352, 1225, 1082, 1017, 852, 689 cm’1.
-71 CZ 296515 B6
Elementární analýzou nalezeno: C, 62,89, H, 4,73, N, 7,32.
El MS(M+)= 191.
TLC Rf = 0,32 (25% ethylacetát v hexanu).
Příprava 26 Meta-aminofenylcyklopropylketon (vzorec F—3), srovnej se schématem F.
Připraví se roztok 5,76 g požadované sloučeniny z přípravy 25 zahříváním v 100 ml methanolu. K tomu se přidá 450 mg 5% platiny na uhlíku jako katalyzátoru a směs se intenzivně míchá pod 101 kPa vodíku. Po 5 hodinách se směs zfiltruje přes vrstvu celitu a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, což dá 4,89 g požadované sloučeniny ve formě nazelenalého oleje.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 1,0, 1,2, 2,6, 3,9, 6,8, 7,2, 7,4.
TLC Rf = 0,50 (25% ethylacetát v hexanu).
Příprava 27 Meta-benzyloxykarbonyl aminofenyl cyklopropylketon (vzorec F^4), srovnej se schématem F
K chladnému (0 °C) míchanému roztoku 4,89 g produktu z přípravy 26 a 6,3 ml diizopropylethylaminu v 90 ml dichlormethanu se přidá po kapkách 4,7 ml benzyl chlormravenčanu. Úplný roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 4 hodinách se směs promyje zředěnou kyselinou solnou a vodná fáze se extrahuje dvěma dalšími dávkami methylenchloridu. Kombinované organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým a koncentrují se za sníženého tlaku na žlutou pevnou látku. Ta se tře s dvěma 30 ml dávkami hexanu, které se vyhodí, a zbylá pevná látka se suší ve vakuu. Tak vznikne 8,74 g požadované sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
TLC Rf = 0,45 (5% ethylacetát v dichlormethanu).
Příprava 28 Meta-benzyloxykarbonyl aminofenyl cyklopropylkarbinol (vzorec F-5), srovnej se schématem F.
K míchanému roztoku 8,74 g požadovaného produktu z přípravy 27 v 100 ml tetrahydrofuranu a v 100 ml ethanolu se přidá po dávkách 4,5 g tetrahydroboritanu sodného. Po 3 hodinách při teplotě místnosti se směs ochladí na ledu pro přidání 100 ml 1 N kyseliny solné. Směs se třikrát extrahuje methylenchloridem a kombinované organické extrakty se suší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Mžiková chromatografie zbytku na silikagelu 60 (230-400 síto) pomocí 40% ethylacetát v dichlormethanu dá 8,48 g požadované sloučeniny ve formě bílé krystalické látky. Ta se přípravně rekrystalizuje z ethylacetát-hexanu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 0,3-0,6, 1,1, 2,35, 3,92, 5,17, 7,1, 7,2-7,4.
IR 1693,1599, 1559, 1449,1235,1054, 697 cm“1.
-72CZ 296515 B6
Analýza nalezeno: C, 72,57, H, 6,51, N, 4,61.
Příprava 29 4-hydroxy-6-[3-(2-methoxy-ethoxy)-propyl]-pyran-2-on (vzorec G-l), srovnej se schématem G.
Do baňky sušené plamenem se pod atmosférou argonu přidají 2,80 ml diizopropylaminu a 20 ml suchého tetrahydrofuranu. Roztok se ochladí se na -78 °C a přidává se 12,5 ml n-butyllithia (1,6 M v hexanu) během 30 minut, pak 5,0 ml suchého hexamethylfosforamidu. Roztok lithium diizopropylamidu pak reaguje s 1,20 g komerčně dostupného 4-hydroxy-6-methyl-2-pyronu vzorce G-0 jako roztok v 16 ml suchého tetrahydrofuranu a 14 ml suchého hexamethylfosforamidu. Po 30 minutách směs reaguje s 2,30 g 2-methoxy-ethoxy-ethyljodidu jako roztok v 12 ml suchého tetrahydrofuranu. Směs se míchá 1 hodinu při 0 °C a pak se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 1 hodině se reakce ukončí přebytkem 1N kyseliny solné. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a dělí mezi methylenchlorid a vodu. Vodná vrstva se extrahuje dostatečnými objemy dichlormethanu, aby se odstranila požadované sloučenina. Kombinované organické vrstvy se promyjí solankou a suší se nad síranem hořečnatým. Mžiková chromatografie zbytku na silikagelu 60 (230—400 síto) pomocí 30% ethylacetátu v methylenchloridu s 3% octovou kyselinou až 80 % ethylacetátu v methylenchloridu s 5% octovou kyselinou dá 1,34 g požadované sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 1,93, 2,54, 3,39, 3,55, 5,55, 5,90.
TLC Rf = 0.26 (50% ethylacetát v dichlormethanu s 5% octovou kyselinou).
Příprava 30 3-(alfa-cyklopropyl-meta-(benzyloxykarbonyl-amino)benzyl)-4-hydroxy-6-[3(2-methoxy-ethoxy)-propyl]-pyran-2-on (vzorec G-3), srovnej se schématem G.
Směs 146 mg požadované sloučeniny z přípravy 29, 340 mg požadované sloučeniny z přípravy 28, připravené jak se popisuje v schématu F, 25 mg monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny a 0,5 g molekulárních sít 3xl010 m v 5 ml benzenu zahřívá za míchání se přes noc. Směs se ochladí a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Mžiková chromatografie zbytku na silikagelu 60 (230-400 síto) s 5 až 10% methanolem v ethylacetátu dá 129 mg požadované sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CDC13) δ 0,25, 0,45, 0,67, 1,77, 2,39, 3,38, 3,51, 5,13, 5,84, 7,17, 7,32, 7,42.
El MS (M+) = 507,2257.
TLC Rf = 0,28 (50% ethylacetát v dichlormethanu).
Příprava 31 3-(alfa-cyklopropyl-meta-aminobenzyl)-4_hydroxy-6-[3-(2-methoxy-ethoxy)propyl]pyran-2-on (vzorec G-3), srovnej se schématem G.
Směs 124 mg sloučeniny z přípravy 30 a 35 mg 10% paládia na uhlíku v 5 ml ethanolu se třepe pod 344 kPa vodíku přes noc. Směs se zfiltruje přes celit s promýváním filtračního koláče ethanolem. Filtráty se smíchají a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Tak vznikne 92 mg požadované sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
-73CZ 296515 B6
TLC Rf = 0,12 (ethylacetát).
Příklad 104
N-(3- {cyklopropyl-[4-hydroxy-6-(3- {2-methoxy-ethoxy} -propyl)-2-oxo-2H-pyran-3-yl]methyl)-fenyl)-l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonamid (vzorec G-4), srovnej se schématem G.
K směsi požadované sloučeniny z přípravy 31 (37 mg) a 0,000018 ml pyridinu v 0,5 ml dichlormethanu se přidá 20 mg l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonylchloridu. Míchá se přes noc a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se destiluje s toluenem a pak se čistí mžikovou chromatografíí na silikagelu 60 (230-400 síto) pomocí 2% až 8% methanolu v dichlormethanu. Tak vznikne 32 mg požadované sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CDClj) δ 0,1, 0,24, 0,45, 0,65, 1,75, 1,85, 2,46, 3,30, 3,34, 3,50, 5,98, 6,98, 7,08, 7,19, 7,29, 7,42.
El MS (M+) = 517.1874 nalezeno.
TLC Rf = 0,22 (5% methanol v dichlormethanu).
Příprava 32 3-(alfa-cyklopropyl-meta-(benzyloxykarbonyl-amino)benzyl)-4-hydroxy-6methyl-pyran-2-on (vzorec Η—1), srovnej se schématem H.
Směs komerčně dostupného 4-hydroxy-6-methyl-2-pyronu vzorce H-0, 592 mg požadované sloučeniny z přípravy 28, připravené jak se popisuje v schématu F a 56 mg monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny v 20 ml dichlormethanu se refluxuje 6 hodin přes kapací nálevku s molekulárními síty 3x 10'° m. Směs se ochladí a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Mžiková chromatografie zbytku na silikagelu 60 (230-400 síto) s 60% až 100% ethylacetátem v methylenchloridu dá 470 mg požadované sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CDClj) δ 0,23, 0,43, 0,66, 1,78, 3,41, 5,09, 5,89, 7,00, 7,14, 7,29, 7,37, 10,1.
El MS (M+) = 405.
TLC Rf = 0.52 (ethylacetát).
Příprava 33 3-(alfa-cyklopropyl-meta-(benzyloxykarbonyl-amino)benzyl)-4—hydroxy-6propyl-pyran-2-on (vzorec H-2), srovnej se schématem H.
Do baňky sušené plamenem se pod atmosférou argonu přidá 0,45 ml diizopropylaminu a 3,0 ml suchého tetrahydrofuranu. Roztok se ochladí na -78 °C a reaguje s 2,0 ml n-butyllithia (1,6 M v hexanu). Roztok se ohřeje na 0 QC po 15 minut, pak se opět ochladí na -78 °C. Lithium diizopropylamidový roztok reaguje s 405 mg požadovaného sloučeniny z přípravy 32 jako roztok v 4 ml suchého tetrahydrofuranu. Po 1 hodině při -78 °C směs reaguje s 0,085 ml ethylbromidu. Reakční směs se pak míchá 3 hodiny při -78 °C. Reakce ukončí přebytkem IN vodné kyseliny solné. Směs se ohřeje a dělí se mezi ethylacetát a fosfátový pufr. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Kombinované organické extrakty se suší nad síranem hořečnatým a koncen
-74CZ 296515 B6 trují za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografii na silikagelu 60 (230-400 síto) s elucí 10 až 20% ethylacetátem v dichlormethanu, což dá 0,277 g požadovaného sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CDClj) δ 0,24, 0,45, 0,65, 0,88, 1,55, 1,79, 2,28, 3,42, 5,10, 5,95, 6,89, 7,15, 7,3, 10,0.
El MS (M+) = 433.
TLC Rf = 0,33 (10% ethylacetát v dichlormethanu).
Příprava 34 3-(alfa-cyklopropyl-meta-(benzyloxykarbonyl-amino)benzyl)-6-[l-ethyl-3-(2methoxy-ethoxy)-propyl]-4-hydroxy-pyran-2-on (vzorec H-3), srovnej se schématem H.
Do baňky sušené plamenem se pod atmosférou argonu přidá 0,30 ml diizopropylaminu a 2,0 ml suchého tetrahydrofuranu. Roztok se ochladí na -78 °C a reaguje s 1,3 ml n-butyllithia (1,6 M v hexanu). Roztok se ohřeje na 0 °C po 15 minut, pak se opět ochladí na -78 °C. Lithium diizopropylamidový roztok reaguje s 277 mg požadovaného sloučeniny z přípravy 33 jako roztok v 4 ml suchého tetrahydrofuranu. Po 1 hodině při -78 °C směs reaguje s 180 mg 2-(2-methoxyethoxy)-ethyljodidu. Reakční směs pak se míchá 3 hodiny při -78 °C. Reakce ukončí přebytkem 1 N vodné kyseliny solné. Směs se ohřeje a dělí se mezi ethylacetát a fosfátový pufrústoj. Vodná vrstva se extrahuje třikrát ethylacetátem. Kombinované organické extrakty se promyjí solankou, suší nad síranem hořečnatým a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografíí na silikagelu 60 (230—400 síto) s elucí 25 až 40 % ethylacetátem v dichlormethanu, což dá 0,198 g požadovaného sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CDC13) δ 0,25, 0,46, 0,66, 0,75, 1,5, 1,76, 2,36, 3,4, 5,15, 5,96, 7,2, 7,3, 7,42, 10,0.
EIMS (M+) = 535.
TLC Rf = 0,29 (25% ethylacetát v dichlormethanu).
Příprava 35 3-(alfa-cyklopropyl-meta-aminobenzyl)-6-[l-ethyl-3-(2-methoxy-ethoxy)propylj—4-hydroxy-pyran-2-on (vzorec H-4), srovnej se schématem H.
Směs 180 mg požadované sloučeniny z přípravy 34 a 50 mg 5% paládia na uhlíku v 2 ml ethanolu se třepe pod 344 kPa vodíku přes noc. Směs se zfíltruje přes celit s promýváním filtračního koláče ethanolem. Filtráty se smíchají a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Tak se získá 127 mg požadované sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
TLC Rf = 0,19 (ethylacetát).
-75CZ 296515 B6
Příklad 105
N-(3- (cyklopropyl-[6-( 1 -ethyl-(3- {2-methoxy-ethoxy} -propyl)-4-hydroxy-2-oxo-2Hpyran-3-yl]-methyl}-fenyl)-l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonamid (vzorec H-5), srovnej se schématem H.
K směsi požadované sloučeniny z přípravy 35 (32 mg) a 0,013 ml pyridinu v 0,5 ml dichlormethanu se přidá 14,5 mg 1-methyl-lH-imidazol-4-sulfonylchloridu. Míchá se přes noc a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se destiluje s toluenem a pak se čistí mžikovou chromatografií na koloně silikagelu 60 (230-400 síto) pomocí 1% až 4% methanolu v dichlormethanu. To dá 38 mg požadované sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující;
‘H-NMR
7,48.
El MS (M+) = 545.2186, nalezeno.
TLC Rf = 0,24 (5% methanol v dichlormethanu).
Příklad 106
4-kyano-N-(3-{cyklopropyl-[6-(l-ethyl-3-{2-methoxy-ethoxy}-propyl)-4-hydroxy-2-oxo2H-pyran-3-yl]-methyl} fenyl)-benzensulfonamid
Podle postupů popsaných výše s použitím výchozích látek a reagentů známých a dostupných odborníkům v organické syntéze se připraví požadované sloučenina.
Fyzikální charakteristiky jsou následující;
'H-NMR (CDC13) δ 0,15, 0,25, 0,45, 0,65, 0,78, 1,2-1,8, 2,4, 3,3-3,6, 3,54, 5,89, 6,95, 7,1-7,3, 7,6-7,9.
FAB MS (M+H) = 567,2176,
TLC Rf = 0,40 (50% ethylacetát v dichlormethanu).
Příprava 36 3-(alfa-cyklopropyl-meta-(benzyloxykarbonyl-aminobenzyl)-6-( 1 -ethyl-3hydroxy-propyl)-4-hydroxy-pyran-2-on (vzorec I—1), srovnej se schématem I.
Do baňky sušené plamenem se pod argonem přidá 0,46 ml diizopropylaminu a 3,5 ml suchého tetrahydrofuranu. Roztok se ochladí na -78 °C a reaguje s 2,0 ml n-butyllithia (1,6 M v hexanu). Roztok se ohřeje na 0 °C po 20 minut, pak se opět ochladí na -78 °C. Lithium diizopropylamidový roztok reaguje s 433 mg požadovaného sloučeniny z přípravy 33 jako roztok v 4 ml suchého tetrahydrofuranu. Po 1 hodině při -78 °C směs reaguje s plynným ethylenoxidem 5 minut. Reakční směs se pak 15 minut míchá při -78 °C. Reakce ukončí přebytkem 1 N vodné kyseliny solné. Směs se ohřeje a dělí se mezi ethylacetát a fosfátový pufr. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Kombinované organické extrakty se promyjí solankou, suší nad síranem hořečnatým a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu 60 (230-400 síto) s elucí 2 až 8% methanolem v dichlormethanu, což dá 0,144 g požadované sloučeniny.
-76CZ 296515 B6 (vzorec 1-1), srovnej se schématem I.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CDC13) δ 0,22, 0,45, 0,65, 0,7, 1,3-1,7, 1,8, 2,25, 3,4, 5,1, 5,91, 7,1-7,4,
FAB MS (M+H) = 478.
TLC Rf = 0,29 (5% methanol v dichlormethanu).
Příprava 37 6-(3-brom-l-ethyl-propyl)-3-(alfa-cyklopropyl-meta-(benzyloxykarbonylamino)-benzyl)-4-hydroxy-pyran-2-on (vzorec 1-2), srovnej se schématem I.
K míchanému roztoku 114 mg požadovaného produktu z přípravy 36 v 3 ml tetrahydrofuranu se přidá 160 mg trifenylfosfínu a 200 ml karbontetrabromidu. Po 3 hodinách se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Mžiková chromatografie zbytku na silikagelu 60 (230-400 síto) pomocí 70% až 100% diethyletheru v hexanu dá 113 mg požadované sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CDC13) δ 0,25, 0,35, 0,55, 0,65, 0,84, 1,5-2,2, 3,2, 3,35, 3,52, 5,16, 5,95, 6,79,
7.1- 7,4,
FAB MS (M+H) = 504,1404.
TLC Rf = 0,29 (75% diethylether v hexanu).
Příprava 3 8 6-(3-azido-1 -ethyl-propyl)-3-(alfa-cyklopropyl-meta-(benzyloxykarbonylamino)-benzyl)-4-hydroxy-pyran-2-on (vzorec 1-23), srovnej se schématem I.
K míchanému roztoku 113 mg požadovaného produktu z přípravy 37 v 2,0 ml ethanolu se přidá 55 mg azidu sodného a 0,5 ml vody. Reakční směs se zahřívá přes noc a pak se ochladí. Rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Mžiková chromatografie zbytku na koloně silikagelu 60 (230-400 síto) pomocí diethyletheru dá 89 mg požadované sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMR (CDC13) δ 0,23, 0,33, 0,51, 0,68, 0,82, 1,4-2,0, 2,33, 3,1-3,3, 3,5, 5,15, 5,94, 6,84,
7.1- 7,4.
FAB MS (M+H) = 502.
TLC Rf = 0,52 (10% ethylacetát v dichlormethanu).
Příprava 39 6-(3-amino-l-ethyl-propyl)-3-(alfa-cyklopropyl-meta-aminobenzyl)—4hydroxy-pyran-2-on (vzorec 1-4), srovnej se schématem I.
Směs 87 mg požadované sloučeniny z přípravy 38 a 35 mg 5% paládia na uhlíku v 4 ml ethanolu se třepe pod 276 kPa vodíku 4 hodiny. Směs se zfiltruje přes celit s promývánim filtračního koláče ethanolem. Filtráty se kombinují a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. To dá
-77CZ 296515 B6 mg požadované sloučeniny jako směs s 6-(3-amino-l-ethyl-propyl)-3-(alfa-cyklopropyl)meta-(benzyloxykarbonylaminobenzyl)—4—hydroxy-pyran-2-onem.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
TLC Rf = 0,05 (5% methanol v dichlormethanu).
Příprava 40 3-(cyklopropyl-{3-[l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonylamino]-fenyl)-methyl)-6({1 —ethyl—3—[ 1-methyl-l H-imidazol-4-sulfonylamino] }-propyl)-2-oxo-2Hpyran-4-yl-l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonát (vzorec 1-5), srovnej se schématem I.
K směsi 70 mg požadovaného produktu z přípravy 39 a 6-(3-amino-l-ethyl-propyl)-3-(alfacyklopropyl-meta-(benzyloxykarbonylamino)benzyl)-4-hydroxy-pyran-2-onu, také z přípravy 39 v 1,5 ml dichlormethanu se přidá 0,120 ml diizopropylethylaminu a 92 mg 1-methylimidazol4-sulfonylchloridu. Míchá se přes noc a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se destiluje s toluenem a pak se čistí mžikovou chromatografií na koloně silikagelu 60 (230400 síto) pomocí 2% až 6% methanolu v dichlormethanu. To dá 49 mg požadované sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CDC13) δ 0,2-0,5, 0,75, 0,90, 1,4-2,0, 2,55, 0-3,4, 3,6-3,7, 6,63, Ί,Ο-Ί,Ί.
FAB MS (M+H) = 775.
TLC Rf = 0,14 (5% methanol v dichlormethanu).
Příklad 107
N-(3- {cyklopropyl-[6-( 1 —ethyl—3—{1 -methyl-1 H-imidazol^4~sulfonylamino}-propyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl)methyl}fenyl)- 1-methyl-lH-imidazol-4-sulfonamid (vzorec 1-6), srovnej se schématem I.
Roztok 49 mg požadované sloučeniny z přípravy 40 v 4 ml methanolu obsahujícím amonium se ochladí na 0 °C a reaguje s plynným amoniem. Po 3 minutách se přívod amonia přeruší, baňka se pevně uzavře a ohřeje na teplotu místnosti. Po stání přes noc se rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na koloně silikagelu 60 (230-400 síto) pomocí 3% až 9% methanolu v methylenchloridu. To dá 32 mg požadované sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CDC13) δ 0,2-0,5, 0,75, 0,90, 1,4-2,0, 2,55, 3,0-3,4, 3,6-3,7, 6,63, 7,0-7,7.
El MS (M+) = 523,
TLC Rf = 0,33 (5% methanol v dichlormethanu).
Příprava 41 3-(alfa-cyklopropyl-meta-aminobenzy 1-6-( 1 -ethyl-3-hydroxy-propyl)-4hydroxy-pyran-2-on (vzorec J-4), srovnej se schématem J.
Směs 477 mg požadované sloučeniny z přípravy 36 a 150 mg 5% paládia na uhlíku v 10 ml ethanolu se třepe přes noc pod 310 kPa vodíku. Směs se zfiltruje přes celit s promýváním filtračního
-78CZ 296515 B6 koláče ethanolem. Filtráty se kombinují a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. To dá 340 mg požadované sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
TLC Rf = 0,10 (5% methanol v dichlormethanu).
Příprava 42 6-(3-brom-l-ethyl-propyl)-3-(alfa-cyklopropyl-meta-aminobenzyl)-4-hydroxypyran-2-on (vzorec J-2), srovnej se schématem J.
K míchanému roztoku 340 mg požadovaného produktu z přípravy 41 v 7 ml tetrahydrofuranu se přidá 525 mg trifenylfosfínu a 663 mg karbontetrabromidu. Po 30 minutách se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Mžiková chromatografie zbytku na silikagelu 60 (230-400 síto) pomocí 30% až 50% ethylacetátu v dichlormethanu dá 228 mg požadované sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CDC13) δ 0,19, 0,42, 0,58, 0,75, 1,4-2,4, 3,14, 3,3, 5,26, 6,15, 6,47, 6,91, 7,00.
TLC Rf = 0,45 (5% methanol v dichlormethanu).
Příklad 108
N-(3- {[6-(3-brom-1 -ethyl-propyl-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]-cyklopropyl-methyl} feny 1)-1 -methyl-lH-imidazol-4-sulfonamid (vzorec J—3), srovnej se schématem J.
K směsi 102 mg požadovaného produktu z přípravy 42 a 0,040 ml pyridinu v 1,0 ml dichlormethanu se přidá 45 mg l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonylchloridu. Míchá se přes noc a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se destiluje s toluenem a pak se čistí mžikovou chromatografíi na koloně silikagelu 60 (230—400 síto) pomocí 2% až 5% methanolu v dichlormethanu. To dá 86 mg požadované sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
El MS (M+) = 550,1037 nalezeno.
TLC Rf = 0,36 (5% methanol v dichlormethanu). j i
Příklad 109
N-(3-{[6-(3-azido-l-ethyl-propyl)—4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]-cyklopropylmethyl} -fenyl)-1 -methyl- lH-imidazol-4-sulfonamid (vzorec J—4), srovnej se schématem J.
K míchanému roztoku 113 mg požadovaného produktu z příkladu 108 v 1,2 ml ethanolu se přidá 50 mg azidu sodného a 0,4 ml vody. Reakční směs se zahřívá přes noc a pak se ochladí. Rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Mžiková chromatografie zbytku na koloně silikagelu 60 (230-400 síto) pomocí 3% až 6% methanolu v dichlormethanu dá 57 mg požadované sloučeniny.
-79CZ 296515 B6
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CDC13-CD3OD) 8 0,25, 0,48, 0,66, 0,90, 1,3-1,8, 2,42, 2,9-3,2, 3,68, 5,94, 6,93, 7,12, 7,19, 7,23, 7,35, 7,46.
FAB MS (M+H) = 550,1037 nalezeno.
TLC Rf = 0,36 (5% methanol v dichlormethanu).
Příprava 43 N-(3-{[6-(3-amino-l-ethyl-propyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]-cyklopr opy 1-methyl}-feny l)-l-methyl-lH-imidazol—4-sulfonamid (vzorec J-5), srovnej se schématem J.
Směs 104 mg požadované sloučeniny z příkladu 109 a 30 mg 5% paládia na uhlíku v 2 ml methanolu a v 2 ml ethanolu se třepe přes noc pod 310 kPa vodíku. Směs se zfíltruje přes celit s promýváním filtračního koláče methanolem. Filtráty se kombinují a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. To dá 69 mg požadované sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
TLC Rf = 0,36 (5% methanol v dichlormethanu).
Příklad 110
Monosodná sůl 2-[[8-[[3-[3-[cyklopropyl-[3-[[(l-methyl-lH-imidazol-4-yl)sulfonyl]amino]-fenyl]-methyl]“4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-6-yl]pentyl] amino]-1,8-dioxooktyl] methylaminoj-ethansulfonové kyseliny (vzorec J—6), srovnej se schématem J.
Suspenze 69 mg požadované sloučeniny z přípravy 36 v 1,0 ml dichlormethanu reaguje s 0,22 ml (0,65 M v acetonitrilu) triethylaminové soli suleptanové kyseliny a 0,025 ml diizopropylkarbodiamidu. Po 1 hodině směs reaguje s 0,5 ml dimethylformamidu. Míchá se přes noc a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na koloně silikagelu 60 (230-400 síto) pomocí 10% až 30% methanolu v dichlormethanu. Surový produkt se rozpustí ve v n-butanolu nasyceném vodou a dělí se s nasyceným síranem sodným. Vodná fáze se extrahuje dvakrát dalšími dávkami n-butanolu nasyceným vodou. Kombinované n-butanolové vrstvy se zfiltrují vrstvou síranu sodného a koncentrují za sníženého tlaku. To dá 69 mg požadované sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CDC13-CD3OD) 8 0,05-0,6, 0,83, 1,1-2,5, 2,9-3,7, 3,68, 5,84, 6,8-7,6.
FAB MS (M+H) = 786,2838 nalezeno.
TLC Rf = 0,21 (20% methanol v dichlormethanu).
-80CZ 296515 B6
Příklady 111-134
Podle postupů, které jsou popsané výše, s použitím výchozích látek a reagentů známých a dostupných odborníkům v organické syntéze se připraví následující další sloučeniny podle tohoto vynálezu:
111) N-(3-{cyklopropyl-[4-hydroxy-6-(3-{[(2-hydroxy-l,l-bis{hydroxymethyl}ethyl)aminoj-karbonyl} -amino-propyl)-2-oxo-2H-pyran-3-yl)-methyl} -fenyl)-benzensulfonamid
112) N-(3- {cyklopropyl-[4-hydroxy-6-(3- {[(2-hydroxy-1,1 -bis {hydroxymethyl} ethyl)aminoj-karbonyl} -amino-propyl)-2-oxo-2H-pyran-3-yl)-methyl} -fenyl)-2-pyridinsulfonamid
113) N-(3-{cyklopropyl-[4-hydroxy-6-(3-{[(2-hydroxy-1,1 —bis {hydroxymethyl} ethyl)aminoj-karbonyl} -amino-propyl)-2-oxo-2H-pyran-3-yl)-methyl} -fenyl)-1 H-imidazol-2sulfonamid
114) N-(3-{cyklopropyl-[4-hydroxy-6-(3- {[(2-hydroxy-1,1 -bis {hydroxymethyl} ethyl)— amino]-karbonyl}-amino-propyl)-2-oxo-2H-pyran-3-yl)-methyl}-fenyl)-lH-benzimidazol2-sulfonamid
115) N-(3- {cyklopropyl-[4—hydroxy-6-(3- {[(2-hydroxy-1,1 -bis {hydroxymethyl} ethyl)aminoj-karbonyl} -amino-propyl)-2-oxo-2H-pyran-3-yl)-methyl} -fenyl)-1 -methyl-1 H-imidazol^t-sulfonamid,
116) N-(3-{cyklopropyl-[4-hydroxy-6-(3-{[(2-hydroxy-l,1-bis {hydroxymethyl} ethyl)aminoj-karbonyl} -amino-propyl)-2-oxo-2H-pyran-3-yl)-methyl} -fenyl)-l -methyl-1 H-imidazol-2-sulfonamid
117) N-(3- {cyklopropyl-[4-hydroxy-6-(3- {gama-L-glutamyl} -amino-propyl)-2-oxo-2Hpyran-3-yl]-methyl}-fenyl)-benzensulfonamid
118) N-(3-{cyklopropyl-[4-hydroxy-6-(3-{gama-L-glutamyl}-amino-propyl)-2-oxo-2Hpyran-3-yl]-methyl} -fenyl)-2-pyridinsulfonamid
119) N-(3-{cyklopropyl-[4-hydroxy-6-(3-{gama-L-glutamyl}-amino-propyl)-2-oxo-2Hpyran-3-yl]-methyl} -fenyl)-1 H-imidazol-2-sulfonamid
120) N-(3- {cyklopropyl-[4-hydroxy-6-(3- {gama-L-glutamyl} -amino-propyl)-2-oxo-2Hpyran-3-yl]-methyl} -fenyl)-1 H-benzimidazol-2-sulfonamid
121) N-(3- {cyklopropyl-[4-hydroxy-6-(3- {gama-L-glutamyl} -amino-propyl)-2-oxo-2Hpyran-3-yl]-methyl }-fenyl)~ 1 -methyl-1 H-imidazol-4-sulfonamid
122) N-(3- {cyklopropyl-[4-hydroxy-6-(3- {gama-L-glutamyl} -amino-propyl)-2-oxo-2Hpyran-3-yl]-methyl }-fenyl)-1 -methyl-1 H-imidazol-2-sulfonamid
123) N-(3-{cyklopropyl-[4—hydroxy-6-(3-{[piperazin-l-yl]-karbonyl}-amino-propyl)-2oxo-2H-pyran-3-yl]-methyl}-fenyl)-benzensulfonamid
124) N-(3- {cyklopropyl-[4—hydroxy-6-(3- {[piperazin-1 -yl]-karbonyl} -amino-propyl)-2oxo-2H-pyran-3-yl]-methyl}-fenyl)-2-pyridinsulfonamid
125) N-(3- {cyklopropyl-[4-hydroxy-6-(3- {[piperazin-1 -yl]-karbonyl}-amino-propyl)-2oxo-2H-pyran-3-yl]-methyl }-fenyl)-1 H-imidazol-2-sulfonamid
-81 CZ 296515 B6
126) N-(3- {cyklopropyl-[4-hydroxy-6-(3- {[piperazin-1 -yl]-karbonyl} -amino-propyl)-2oxo-2H-pyran-3-yl]-methyl}-fenyl)-lH-benzimidazol-2-sulfonamid
127) N-(3- {cyklopropyl-[4-hydroxy-6-(3- {[piperazin-1 -yl]-karbonyl} -amino-propyl)-2oxo-2H-pyran-3-yl]-methyl }-fenyl)-1 -methyl-1 H-imidazol-4-sulfonamid
128) N-(3-{cyklopropyl-[4—hydroxy-6-(3- {[piperazin-1 -yl]-karbonyl}-amino-propyl)-2oxo-2H-pyran-3-yl]-methyl} -fenyl)-1 -methyl-1 H-imidazol-2-sulfonamid
129) monosodná sůl 2-[[8-[[3-[3-[cyklopropyl-[3-[[fenylsulfonyl]amino]fenyl]methyl-4hydroxy-2-oxo-2H-pyran-6-yl]propyl]amino]-l,8-dioxooktyl]methylamino]-ethansulfonové kyseliny
130) monosodná sůl 2-[[8-[[3-[3-[cyklopropyl-[3-[[[2-pyridyl]sulfonyl]-amino]fenylJmethyl-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-6-yl]propyl]amino]-l,8-dioxooktyl]methylainino]-ethansulfonové kyseliny
131) monosodná sůl 2-[[8-[[3-[3-[cyklopropyl-[3-[[(lH-benzimidazol-2-yl)sulfonyl]pamino]fenyl]methyl-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-6-yl]propyl]amino]-l,8-dioxooktyl]methylaminoj-ethansulfonové kyseliny
132) monosodná sůl 2-[[8-[[3-[3-[cyklopropyl-[3-[[(lH-imidazol-2-yl)sulfonyl]-amino]fenyl]methyM-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-6-yl]propyl]amino]-l,8-dioxooktyl]methylamino]ethansulfonové kyseliny
133) monosodná sůl 2-[[8-[[3-[3-[cyklopropyl-[3-[[l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl]amino]fenyl]methyl-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-6-yl]propyl]amino]-l,8-dioxooktyl]methylaminoj-ethansulfonové kyseliny
134) monosodná sůl 2-[[8-[[3-[3-[cyklopropyl-[3-[[(l-methyl-1 H-imidazol-4-sulfony 1)amino]fenyl]methyl-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-6-yl]propyl]amino]-l,8-dioxooktyl]methylaminoj-ethansulfonové kyseliny
Příprava 44 (tetrahydropyran-4-yl)-methanol (vzorec K-2), srovnej se schématem K.
Ke zchlazenému (0 °C) míchanému roztoku 651 mg tetrahydropyran-4—karboxylové kyseliny v 2,5 ml suchého tetrahydrofuranu se pod argonem přidá po kapkách 10 ml l,0M roztoku boranu v tetrahydrofuranu. Po 18 hodinách při pokojové teplotě se roztok znovu ochladí na 0 °C se reakce ukončí 1 ml 1M KOH. Směs se okyselí 1M vodnou kyselinou solnou a extrahuje se čtyřikrát dichlormethanem. Extrakt se suší nad síranem hořečnatým a koncentruje se opatrně za sníženého tlaku. To dá 0,72 g alkoholu ve formě bezbarvé kapaliny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 1,2-1,4, 1,6, 1,8, 3,3-3,4, 3,6, 4,0 ppm.
Příprava 45 (tetrahydropyran-4-yl)-methyl-p-toluensulfonát (vzorec K-3), srovnej se schématem K.
Ke zchlazenému (0 °C) míchanému roztoku 5 mmol sloučeniny z přípravy 44 a 0,81 ml pyridinu v 5 ml methylenchloridu se přidá 1,05 g p-toluensulfonylchloridu a roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 18 hodinách se směs dělí mezi ethylacetát a zředěnou vodnou kyselinou
-82CZ 296515 B6 solnou. Organická fáze se promyje solankou a suší nad síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek čistí mžikovou chromatografií na silikagelu pomocí 50% ethylacetátu v hexanu, což dá 1,23 g požadované sloučeniny ve formě bezbarvé kapaliny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 1,2-1,4,1,6,1,9-2,0, 2,46, 3,34, 3,85, 3,95, 7,3, 7,8 ppm.
MS: 270
Příprava 46 (tetrahydropyran-4-yl-methyl)-jodid (vzorec K—4), srovnej se schématem K.
Roztok 800 mg tosylátu z přípravy 45 a 887 mg jodidu sodného v 6 ml acetonu se refluxuje pod dusíkem šest hodin, pak se dělí mezi ether a zředěný vodný simatan sodný. Organická fáze se promyje solankou a suší nad síranem hořečnatým a koncentruje se opatrně za atmosférického tlaku. To dá 648 mg jodidu ve formě bezbarvé kapaliny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 1,2-1,4, 1,6-1,9, 3,1, 3,37, 3,97 ppm.
Příprava 47 6-(l-(tetrahydropyran-4-yl-methyl)-propyl)-4-hydroxy-pyran-2-on (vzorec K-5), srovnej se schématem K.
Ke zchlazenému (-78 °C) míchanému roztoku 0,90 ml diizopropylaminu v 5 ml tetrahydrofuranu se pod argonem přidá stříkačkou 3,7 ml n-butyllithia (1,6 M roztok v hexanu). Roztok se ohřeje na 0 °C a po 10 minutách se přidá stříkačkou roztok 431 mg požadovaného sloučeniny z přípravy 50 v 3 ml hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné. Po 20 minutách se temně červený roztok ochladí na -78 °C a se přidá stříkačkou 605 mg jodidu z přípravy 46 v 1 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá pomalu ohřát na 0 °C. Reakce ukončí přidáním fosfátového pufru o pH 7. Po odstranění tetrahydrofuranu za sníženého tlaku se zbylá kapalina okyselí zředěnou vodnou kyselinou solnou. Vzniklá sraženina se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí zředěnou vodnou kyselinou solnou a solankou, suší nad síranem hořečnatým a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelus elucí pomocí 5% octové kyseliny a 30 až 40% ethylacetátu v dichlormethanu, což dá 0,553 g požadovaného sloučeniny ve formě tuhé žluté gumy.
(vzorec 1-1), srovnej se schématem I.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
TLC Rf = 0,36 (5% octové kyseliny, 65% ethylacetát v methylenchloridu) 'H-NMR δ 0,85, 1,2-1,8, 2,45, 3,34, 3,9, 5,56, 5,94 ppm.
MS: 252.
-83CZ 296515 B6
Příprava 48 3-[(3-benzyloxykarbonylaminofenyl)-cyklopropylmethyl]-6-(l-tetrahydropyran4—yl-methyl)-propyl)-4—hydroxy-pyran-2-on (vzorec K-6), srovnej se schématem K.
Roztok 549 mg alkylačního produktu z přípravy 47, 970 mg 3-benzyloxykarbonylaminofenyl cyklopropylkarbinolu a 60 mg monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny v 5 ml methylenchloridu se refluxuje 18 hodin přes molekulární síta 3x10“'° m. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek čistí mžikovou chromatografií na silikagelu pomocí 25 až 100% ethylacetátu v dichlormethanu až 5% methanolu v ethylacetátu, což dá 511 mg požadovaného sloučeniny ve formě hnědé pevné látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
TLC Rf = 0,32 (30% ethylacetát v dichlormethanu).
'H-NMR δ 0,2, 0,5, 0,7, 0,8, 1,3-1,7, 3,27, 3,42, 3,86, 5,13, 5,96, 7,1-7,4 ppm.
MS: 531.
Příprava 49 3-[(3-ammofenyl)-cyklopropylmethyl]-6-(l-(tetrahydropyran4—yl-methyl)propyl-4-hydroxy-pyran-2-on (vzorec K-7), srovnej se schématem K.
Směs 510 mg požadované sloučeniny z přípravy 48, 605 mg mravenčanu amonného a 100 mg 5% paládia na uhlíku v 8 ml methanolu se míchá pod argonem tři hodiny, pak se zfiltruje přes diatomátovou hlinku. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silice pomocí 2 až 4% methanolu v dichlormethanu, což dá 0,280 g požadovaného sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
TLC Rf = 0,10 (5% methanol v dichlormethanu).
'H-NMR δ 0,24, 0,42, 0,53, 0,68, 0,84, 1,1-1,7, 2,35, 3,33, 3,6, 3,9, 5,82, 6,5, 6,83, 6,9, 7,11 ppm.
Příklad 135
N-(3-{cyklopropyl-[6-(l-(tetrahydropyran-4-yl)-methyl)-propyl)-4—hydroxy-2-oxo-2Hpyran-3-yl]methyl}fenyl)-l-methyl-lH-imidazol-4—sulfonamid (vzorec K-8), srovnej se schématem K.
K míchanému roztoku 60 mg aminu z přípravy 49 a 0,024 ml pyridinu v 0,5 ml dichlormethanu se přidá 27 mg 1-methyl-lH-imidazol—4-sulfonylchloridu. Po 18 hodinách se reakční směs mžikově chromatografuje na silikagelu pomocí 3 až 6% methanolu v dichlormethanu. To dá 70 mg požadované sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
TLC Rf = 0,24 (5% methanol v dichlormethanu).
'H-NMR (CDClj) δ 0,12, 0,26, 0,45, 0,60, 0,82, 1,1-1,9, 2,3, 3,3, 3,58, 3,9, 6,00, 6,9-7,5 ppm.
HRMS: 541,2238.
-84CZ 296515 B6
Příprava 50 4-hydroxy-6-propyl-pyran-2-on (vzorec K-9), srovnej se schématem K.
K zchlazenému (-78 °C) míchanému roztoku 6,3 ml diizopropylaminu v 40 ml suchého tetrahydrofuranu se pod argonem přidá stříkačkou 27,5 ml n-butyllithia (1,6 M roztok v hexanu). Roztok se ohřeje na 0 °C a přidá se stříkačkou roztok 2,52 g 4-hydroxy-6-propyl-pyron (vzorec K-10) v 20 ml hexamethylfosfortriamidu. Temně červený roztok se 30 minut míchá při 0 °C, pak se ochladí na -45 °C pro přidání 1,5 ml ethylbromidu. Roztok se ohřeje na 0 °C. Reakce ukončí 60 ml 1 N vodné kyseliny solné. Po odstranění tetrahydrofuranu za sníženého tlaku se zbytek extrahuje pětkrát ethylacetátem. Organická fáze se promyje solankou, suší nad síranem hořečnatým a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografn na silikagelu pomocí 4% octové kyseliny a 16% ethylacetátu v dichlormethanu, což dá 2,34 g požadovaného sloučeniny ve formě voskovité žluté pevné látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
TLC Rf = 0,29 (5% octové kyseliny, 65% ethylacetát v methylenchloridu) 'H-NMR δ 0,98, 1,6, 2,4, 5,63, 6,05,
Příprava 51 4-hydroxy-6-fenethyl-pyran-2-on (vzorec L-2), srovnej se schématem L.
Do baňky sušené plamenem obsahující míchaný roztok 0,90 ml diizopropylaminu v 6 ml bezvodého tetrahydrofuranu se pod atmosférou argonu při -78 °C přidá 4,0 ml n-butyllithia (1,6 M roztok v hexanu). Vzniklý roztok se nechá ohřát na 0 °C po 20 minut a pak se přidá stříkačkou roztok 378 mg komerčně dostupného 4-hydroxy-6-propyl-pyronu (vzorec L-l) v 15 ml tetrahydrofuranu. Vzniklá červená hustá suspenze pomalu reaguje s 6,0 ml destilovaného hexamethylamidu kyseliny fosforečné a nechá se míchat 30 minut. Červený kalný roztok pak reaguje s 0,36 ml benzylbromidu. Reakční směs se rychle stane tmavě oranžovým roztokem a nechá se míchat při 0 °C dalších 60 minut. Reakce se ukončí přebytkem IN vodné kyseliny solné a vzniklý žlutý dvojfázový roztok se koncentruje, aby se odstranil tetrahydrofuran. Vzniklá směs se dělí mezi methylenchlorid a vodu. Kyselá vodná vrstva se dále extrahuje dalšími dávkami dichlormethanu. Kombinovaná organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a koncentruje za sníženého tlaku. Zbylá látka se zředí velkým objemem diethyletheru a promyje se zředěnou vodnou kyselinou solnou. Etherická fáze se promyje dvěma dalšími dávkami vodné kyseliny solné a jednou solankou, suší nad síranem hořečnatým a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na koloně silikagelu 60 (230-400 síto) selucí 1% octové kyseliny a 20% až 40% ethylacetátu v dichlormethanu, což dá 0,440 g požadovaného sloučeniny ve formě hnědé pevné látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 2,7, 3,0, 5,46, 5,84, 7,1-7,3,
TLC Rf = 0,38 (1% octové kyseliny, 25% ethylacetát v methylenchloridu)
Teplota tání: 137 až 138 °C.
- 85 CZ 296515 B6
Příprava 52 3-(alfa-ethyl-fenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (vzorec L-3), srovnej se schématem L.
K zchlazenému (-78 °C) míchanému roztoku 0,29 ml diizopropylaminu v 4 ml suchého tetrahydrofuranu se pod argonem přidá stříkačkou 1,2 ml n-butyllithia (1,6 M roztok v hexanu). Roztok se ohřeje na 0 °C a udržuje se na této teplotě 10 minut, pak se ochladí na -30 °C. Do tohoto roztoku se přidá stříkačkou roztok 189 mg požadované sloučeniny z přípravy 51 v 4 ml tetrahydrofuranu. Vzniklá heterogenní směs se ohřeje na 0 °C a přidá se dostatek hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné (asi 1 ml), aby se směs zhomogenizovala. Když se směs míchá 30 minut při 0 °C, přidá se po kapkách 0,077 ml ethyljodidu. Po dalších 90 minutách se reakce ukončí přebytkem 1 N vodné kyseliny solné a tetrahydrofuran se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se extrahuje třemi dávkami ethylacetátu. Kombinované organické extrakty se promyjí zředěnou vodnou kyselinou solnou, suší nad síranem hořečnatým a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu 60 (230-400 síto) s elucí 1% octové kyseliny a 25% ethylacetátu v dichlormethanu, což dá 0,182 g požadované sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
!H-NMR δ 0,85, 1,6, 2,6, 2,9, 5,59, 5,86, 7,0-7,3.
FAB MS (M+H) = 245,1185,
TLC Rf = 0,33 (1% octové kyseliny, 25% ethylacetát v methylenchloridu).
Příprava 53 3-(alfa-cyklopropyl-meta-(benzyloxykarbonyl-aminobenzyl)-6-(alfaethylfenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (vzorec L-4), srovnej se schématem L.
Směs 181 mg požadované sloučeniny z přípravy 52, 220 mg sloučeniny vzorce F-5, 28 mg monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny a 600 mg molekulárních sít 3xl010 m v 2 ml benzenu se refluxuje pod argonem 21 hodin, pak se ochladí a zfiltruje se přes celit. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu 60 (230-400 síto) pomocí 50 až 100% ethylacetátu v hexanu, což dá 250 mg směsi látek. Ty se znovu chromatografují na silikagelu pomocí 5 až 20% ethylacetátu v dichlormethanu, což dá 154 mg požadované sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
El HRMS m/Z = 523,2350.
TLC Rf = 0,32 (30% ethylacetát v dichlormethanu).
Příprava 54 3-(alfa-cyklopropyl-meta-aminobenzyl)-6-(alfa-ethylfenethyl)-4-hydroxy-2Hpyran-2-on (vzorec L-5) srovnej se schématem L.
Směs 181 mg požadované sloučeniny z přípravy 53 a 50 mg 5% paládia na uhlíku v 2 ml methanolu se třepe pod 276 kPa vodíku 2 hodiny, pak se zfiltruje přes celit. Filtrát se pak koncentruje za sníženého tlaku. To dá 105 mg (96 %) požadovaného produktu.
-86CZ 296515 B6
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
’Η-NMR δ 0,25, 0,5, 0,65, 0,81, 1,6, 2,5, 2,7, 2,9, 3,4, 5,79, 6,5, 6,8-7,3.
TLC Rf = 0,38 (30% ethylacetát v dichlormethanu).
Příklady 136-150
Podle postupů, které jsou analogické popsaným výše, s použitím výchozích látek a reagentů známých a dostupných odborníkům v organické syntéze, se připraví následující další sloučeniny podle tohoto vynálezu. Jednotlivé stereoizomery se připraví chirálním HPLC rozlišením meziproduktů, jako jsou sloučeniny vzorců L-3, L—4, L-5 a L-6, (srovnej se schématem L).
136) N-(3- {alfa-cyklopropyl-[6-( l-ethylfenethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]~ methyl} -fenyl)-1 -methyl-1 H-imidazol-4—sulfonamid
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
TLC Rf = 0,29 (5% methanol v dichlormethanu).
'H-NMR δ 0,2, 0,5, 0,65, 0,86, 1,63, 1,80, 2,51, 2,8, 3,3, 3,62, 5,7, 6,8-7,4 ppm.
HRMS = 533,1998,
137) N-(3-(R nebo S){cyldopropyl-[6-(l-(R)-ethylfenethyl)-4—hydroxy-2-oxo-2H-pyran3-yl]-methy 1} -fenyl)-1 -methyl-1 H-imidazoM-sulfonamid
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
TLC Rf = 0,32 (5% methanol v dichlormethanu).
'H-NMR δ 0,18, 0,43, 0,63, 0,83, 1,6, 1,75, 2,5, 2,7-2,9, 3,3, 3,55, 5,76, 6,9-7,4 ppm
HRMS = 533,1983.
138) N-(3-(R nebo S)-{cyklopropyl-[6-(l-(R)-ethylfenethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran3-yl]-methy 1} -fenyl)-1 -methyl-1 H-imidazol-4—sulfonamid
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
TLC Rf = 0,30 (5% methanol v dichlormethanu).
'H-NMR δ 0,2, 0,5, 0,65, 0,86, 1,63, 1,80, 2,51, 2,8, 3,3, 3,62, 5,7, 6,8-7,4 ppm.
HRMS = 533,1993.
139) N-(3-(R nebo S)-{cyklopropyl-[6-(l-(S)-ethylfenethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyTan3-yl]-methyl}-fenyl)-l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonamid
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
TLC Rf = 0,30 (5% methanol v dichlormethanu).
'H-NMR δ 0,2, 0,5, 0,65, 0,86, 1,63, 1,80, 2,51, 2,8, 3,3, 3,62, 5,7, 6,8-7,4 ppm.
-87CZ 296515 B6
HRMS = 533,1993.
140) N-(3-(R nebo S)-{cyklopropyl-[6-(l-(S)-ethylfenethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran3-yl]-methyl} -fenyl)-1 -methyl-1 H-imidazol-4-sulfonamid
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
TLC Rf = 0,30 (5% methanol v dichlormethanu).
'H-NMR δ 0,17, 0,44, 0,62, 0,83, 1,6, 1,75, 2,50, 2,7-3,0, 3,3, 3,53, 5,80, 6,9-7,4 ppm.
HRMS = 533,1990.
141) N-(3-(R nebo S)-{cyklopropyl-[6-(l-(R)-ethylfenethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran3-yl]-methyl}-fenyl)-2-pyridinsulfonamid
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
TLC Rf = 0,34 (30% methanol v dichlormethanu).
'H-NMR δ 0,2, 0,45, 0,6, 0,86, 1,5-1,9, 2,5, 2,8-3,0, 3,2, 5,7, 6,9-7,4, 7,8, 8,6 ppm.
MS = 530.
142) N-(3-(R nebo S)-{cyklopropyl-[6-(l-(R)-ethylfenethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran3-yl]-methyl} -fenyl)-2-pyridinsulfonamid
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
TLC Rf = 0,35 (30% methanol v dichlormethanu).
'H-NMR δ 0,11, 0,20, 0,43, 0,58, 0,85, 1,5-1,8, 2,5, 2,7-3,0, 3,3, 5,69, 6,9-7,4, 7,8, 8,6 ppm.
MS = 530.
143) N-(3-(R nebo S)-{cyklopropyl-[6-(l-(R)-ethylfenethyl)—4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran3-yl]-methyl} -fenyl)-1 -methyl-1 H-imidazol-2-sulfonamid
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
TLC Rf = 0,34 (5% methanol v dichlormethanu).
'H-NMR δ 0,19, 0,5, 0,65, 0,86, 1,6-1,9, 2,5, 2,8-3,0, 3,3, 3,40, 5,70, 6,8-7,4 ppm
MS = 533
144) N-(3-(R nebo S)-{cyklopropyl-[6-(l-(R)-ethylfenethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran3-yl]-methyl} -fenyl)-1 -methyl-1 H-imidazol-2-sulfonamid
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
TLC Rf = 0,34 (5% methanol v dichlormethanu).
'H-NMR δ 0,20, 0,44, 0,65, 0,88,1,6-1,8, 2,5, 2,8-3,0, 3,3, 3,42, 5,73, 6,8-7,4 ppm.
-88CZ 296515 B6
HRMS = 533.
145) N-(3-{cyklopropyl)-[6-( 1 -(tetrahydropyran-4-ylmethyl)-propyl)-4-hydroxy-2-oxo-
2H-pyran-3-yl]-methyl }-fenyl)-1 -methyl-1 H-imidazol-2-sulfonamid
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
TLC Rf = 0,22 (5% methanol v dichlormethanu).
‘H-NMR δ 0,16, 0,24, 0,47, 0,64, 0,86, 1,2-1,9, 3,2-3,4, 3,47, 3,7-4,0, 5,89, 6,9-7,4 ppm.
HRMS = 541.
145 A) N-(3-[cyklopropyl[4-hydroxy-2-oxo-6-[l-[tetra-hydro-2H-pyran-3-yl)methyl]propyl]-2H-pyran-3-yl]methyl]fenyl]-8-chinolinsulfonamid
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
MW nalezeno: m/z 588.
145B) N-(3-[cyklopropyl[4-hydroxy-2-oxo-6-[l-[(tetra-hydro-2H-pyran-3-yl)methyl]fenyl]-1 -methyl-1 H-imidazol-4—sulfonamid
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
MW nalezeno: m/z 541.
146) N-(3- {cyklopropyl)-[6-( l-(R)-ethylfenethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]methyl} -fenyl)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-sulfonamid
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
TLC Rf = 0,40 (50% ethylacetát v dichlormethanu).
'H-NMR δ 0,1-0,6, 0,85, 1,5-1,7, 2,5, 2,7-3,0, 3,3, 5,74, 6,7-7,3, 7,5-7,7 ppm.
HRMS = 570,2054.
147) N-(3-{cyklopropyl-[6-(l-(R)-ethylfenethyl)-4—hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]methyl} -fenyl)-1 -methyl-1 H-imidazol-2-sulfonamid
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
TLC Rf = 0,31 (5% methanol v dichlormethanu).
'H-NMR δ 0,2, 0,4, 0,6, 0,87, 1,5-1,8, 2,5, 2,8-3,0, 3,3, 5,54, 6,8, 6,9-7,4 ppm.
148) N-(3-(R nebo S)-{cyklopropyl-[6-(l-(R)-ethylfenethyl)-4—hydroxy-2-oxo-2H-pyran3-yl]-methyl}-fenyl)-4—kyanobenzensulfonamid
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
TLC Rf = 0,47 (20% ethylacetát v dichlormethanu).
-89CZ 296515 B6
HRMS = 554,1886,
149) N-(3-(R nebo S)-{cyklopropyl-[6-(l-(R)-cthylfenethyl)—4—hydroxy-2-oxo-2H-pyran3-yl]-methyl} -fenyl)-4-kyano-benzensulfonamid
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
TLC Rf = 0,35 (15% ethylacetát v dichlormethanu).
’Η-NMR δ 0,1, 0,2, 0,4, 0,6, 0,85, 1,5-1,9, 2,5, 2,7-3,0, 3,3, 5,7, 6,9-7,3, 7,6, 7,8 ppm.
HRMS = 554,1876.
150) N-(3- {cyklopropyl)-[6-( 1 -ethylfenethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]-methyl} fenyl)—4-mtro-benzensulfonamid
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
TLC Rf = 0,28 (10% ethylacetát v dichlormethanu).
’Η-NMR δ 0,1, 0,2, 0,4, 0,6, 0,83, 1,5-1,9, 2,5, 2,7-3,0, 3,3, 5,70, 6,9-7,3, 7,9, 8,2 ppm.
HRMS = 574,1773.
Příprava 55 (2-(2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy)ethoxy)-p-toluensulfonát (vzorec M-2), srovnej se schématem M
K míchané suspenzi 19,1 g p-toluensulfonylchloridu v 100 ml dichlormethanu se přidá směs 16 ml triethylenglykol monomethyletheru a 10 ml pyridinu a potom 200 mg dimethyl-aminopyridinu. Po třech dnech se směs koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se dělí mezi ethylacetát a zředěnou vodnou kyselinou sodnou. Organická fáze se promyje vodou, vodným kyselým uhličitanem sodným a solankou a suší se nad síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek čistí mžikovou chromatografií na silikagelu pomocí 25% ethylacetátu v dichlormethanu, což dá 18,25 g požadovaného sloučeniny jako bezbarvá kapalina.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
TLC Rf = 0,27 (20% ethylacetát v dichlormethanu).
’Η-NMR δ 2,45, 3,38, 3,5-3,8, 4,15, 7,35, 7,8 ppm.
IR 2879,1357, 1190, 1177, 1108, 1099, 924, 665 cm'1
MS: 318.
Příprava 56 2-hydroxy—4-(2-(2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy)-acetofenon (vzorec M-3), srovnej se schématem M.
Směs 1,52 g 2,4-dihydroxyacetofenonu, 3,82 g tosylátu z přípravy 55 3,26 g uhličitanu česného a 0,2 g jodidu draselného v 20 ml dioxanu se zahřívá přes noc na 100 °C a pak se ochladí a dělí se mezi dichlormethan a zředěnou vodnou kyselinou solnou. Vodná vrstva se extrahuje dvěma
-90CZ 296515 B6 dalšími dávkami dichlormethanu. Kombinovaná organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a pak se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografíí na silikagelu s elucí 80 až 100% ethylacetátem v hexanu, což dá 2,91 g požadovaného sloučeniny ve formě téměř bezbarvé kapaliny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
TLC Rf = 0,35 (80% ethylacetát v hexanu).
'H-NMR δ 2,56, 3,38, 3,5-3,9, 4,2, 6,4-6,5, 7,6 ppm.
IR 1635, 1372, 1257, 1133 cm'1
MS: 298.
Příprava 57 ethylester 3-(2-hydroxy-4—(2-(2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy)ethoxy)-fenyl-3oxopropionové kyseliny (vzorec M-3), srovnej se schématem M.
K míchanému roztoku 1,49 g požadované sloučeniny z přípravy 56 v 10 ml diethylkarbonátu se přidá po dávkách 600 mg hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji). Vzniklá heterogenní směs se zahřívá 2 hodiny na 80 °C a pak se ochladí a dělí se mezi dichlormethan a zředěnou vodnou kyselinou solnou. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografíí na silikagelu s elucí 20 až 30% ethylacetátem v dichlormethanu, což dá 0,91 g požadované sloučeniny jako žlutý olej.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
TLC Rf = 0,44 (3% octové kyseliny a 30% ethylacetátu v dichlormethanu).
'H-NMR δ 1,3, 3,38, 3,5-4,0, 4,2, 6,4-6,5, 7,6 ppm.
MS: 370.
Příprava 58 4-hydroxy-(2-(2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy)ethoxy)-kumarin (vzorec M-5), srovnej se schématem M.
Roztok 789 mg požadované sloučeniny z přípravy 57 v 10 ml kyseliny octové se refluxuje 2 hodiny, pak se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografíí na silice pomocí 5 až 10% octové kyseliny v ethylacetátu, což dá 0,634 g požadované sloučeniny ve formě bledě žlutohnědé pevné látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
TLC Rf = 0,31 (10% octové kyseliny v ethylacetátu).
'H-NMR δ 3,37, 3,5-3,9, 4,1, 5,67, 6,6, 6,7, 7,6 ppm.
MS: 324.
Příprava 59 3-[(3-benzyloxykarbonylaminofenyl)-cyklopropylmethyl]-4—hydroxy-7-{2-[2(2-methoxyethoxy)-ethoxy]ethoxy}-kumarin (vzorec M-6), srovnej se schématem M.
-91 CZ 296515 B6
Směs 704 mg požadované sloučeniny z přípravy 58, 775 mg meta-benzyloxykarbonyl aminofenyl cyklopropylkarbinolu (vzorec F-5) a 62 mg monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny v 8 ml dichlormethanu se refluxuje 18 hodin přes asi 10 ml molekulárních sít 3x10’° m. Roztok se pak koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu pomocí 10 až 20% (10% octové kyseliny v ethylacetátu) v dichlormethanu, což dá 0,760 g požadované sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
TLC Rf = 0,33 (2% octové kyseliny a 20% ethylacetátu v dichlormethanu).
!H-NMR5 0,27, 0,46, 0,71, 1,61, 3,33, 3,5-3,9, 4,1, 5,13, 6,6, 6,7, 7,1-7,6 ppm.
Příprava 60 3-[(3-aminofenyl)-cyklopropylmethyl]-4—hydroxy-7- {2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxyjethoxyj-kumarin (vzorec M-7), srovnej se schématem M.
Směs 760 mg požadované sloučeniny z přípravy 59, 800 mg mravenčanu amonného a 200 mg katalyzátoru 5% paládia na uhlíku v 8 ml methanolu se míchá pod argonem jednu hodinu, pak se zfiltruje přes vrstvu diatomátové hlinky. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se tře s methylenchloridem. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku dá 0,591 g požadovaného aminu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
TLC Rf = 0,29 (5% methanol v dichlormethanu).
Příklad 151
N-(3-{cyklopropyl-[7-(2-(2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy)ethoxy)-4-hydroxykumarin-3-yl]methyl}-fenyl)-1-methyl-lH-imidazol-4-sulfonamid (vzorec M-8), srovnej se schématem M.
K míchanému roztoku 70 mg požadované sloučeniny z přípravy 60 a 0,024 ml pyridinu v 0,5 ml dichlormethanu se přidá 27 mg l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonylchloridu. Po 18 hodinách se reakční směs mžikově chromatografuje na silikagelu pomocí 5 až 15% methanolu v dichlormethanu. To dá 76 mg požadované sloučeniny jako růžová amorfní pěna.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
TLC Rf = 0,21 (5% methanol v dichlormethanu).
Ή-NMR (CDC13) δ 0,16, 0,29, 0,45, 0,61, 1,71, 3,34, 3,4-3,9,4,1, 6,6-6,8, 7,0-7,7 ppm.
HRMS: 614,2179.
Příklady 152-154
Podle postupů, které jsou popsané výše se připraví následující další sloučeniny podle vynálezu:
152) N-(3-{cyklopropyl-[7-methoxy-4-hydroxykumarin-3-yl]methyl}-fenyl)-l-methyl-
H-imidazol-4-sulfonamid
-92 CZ 296515 B6
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
TLC Rf = 0,29 (5% methanol v dichlormethanu).
‘H-NMR (CDC13) δ 0,18, 0,35, 0,50, 0,63, 1,61, 3,51, 3,7, 3,84, 6,7-6,8, 7,1-7,4, 7,7 ppm.
HRMS: 481,1301.
153) N-(3- {cyklopropyl-[7-(2-(2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy)-ethoxy)-4-hydroxykumarin3-yl]-methyl)-fenyl)-8-chinolmsulfonamid
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
TLC Rf = 0,41 (5% methanol v dichlormethanu).
'H-NMR (CDClj) δ 0,03, 0,31, 0,47, 1,30, 3,36, 3,5-3,8, 3,9, 4,2, 6,6-7,6, 7,8, 8,0, 8,2
HRMS: 661,2219,
154) N-(3-{cyklopropyl-[7-(2-(2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy)-eťhoxy)—4—hydroxykumarin3-yl]-methyl}-fenyl)-2-pyridinsulfonamid
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
TLC Rf = 0,31 (5% methanol v dichlormethanu).
‘H-NMR (CDClj) δ 0,13, 0,34, 0,49, 0,63, 1,6, 3,36, 3,5-3,9, 4,1, 6,68, 6,8, 7,1-7,4, 7,6-7,8, 8,5 ppm.
HRMS: 611,2051.
Příklady 155-190
Následující další sloučeniny podle tohoto vynálezu se připraví podle postupů, které jsou analogické popsaným výše:
155) N-(3-{cyklopropyl-(6-(l-ethylfenethyl)-methyl)-propyl)-4—hydroxy-2-oxo-2H-pyran3-yl]methyl} fenyl)-2-pyridinsulfonamid
156) N-(3-{cyklopropyl-[6-( 1 -ethylfenethyl)-methyl)-propyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran3-yl]methyl} fenyl)-4-kyano-2-pyridinsulfonamid
157) N-(3-{cyklopropyl-[6-(l-(tetrahydropyran-4-yl)-methyl)-propyl)-4-hydroxy-2-oxo-
2H-pyran-3-yl]methyl} fenyl)-2-chínolinsulfonamid
158) N-(3- {cyklopropyl-[6-( 1 -(tetrahydropyran-4—yl)-methyl)- propyl)-4-hydroxy-2- oxo-
2H-pyran-3-yl]methyl} fenyl)-2-hydroxybenzensulfonamid
9) N-(3- {cyklopropyl-[6-( 1 -(tetrahydropyran-4-yl)-methyl)-propyl)-4-hydroxy-2-oxo2H-pyran-3-yl]methyl} fenyl)-2-pyrazolsulfonamid
160) N-(3- {cyklopropyl-[6-( 1 -(tetrahydropyran-4-yl)-methyl)-propyl)-4—hydroxy-2-oxo-
2H-pyran-3-yl]methyl} fenyl)-2-chinazolinsulfonamid
-93CZ 296515 B6
161) N-(3- {cyklopropyl-[6-( l-(tetrahydropyran-4-yl)-methyl)-propyl)-4-hydroxy-2-oxo2Hpyran-3-yl]methyl} fenyl)-7H-purin-6-sulfonamid
162) N-(3-{cyklopropyl-[6-(l-(tetrahydropyran-4—yl)-methyl)-propyl)-4-hydroxy-2-oxo2H-pyran-3-yl]methyl)fenyl)-lH-imidazol-2-sulfonamid
163) N-(3-{cyklopropyl-[6-(l-(tetrahydropyran-4-yl)-methyl)-propyl)-4-hydroxy-2-oxo2H-pyran-3-yl]methyl} fenyl)-benzimidazol-2-sulfonamid
164) N-(3-{cyklopropyl-[6-( 1 -(tetrahydropyran-4—yl)-methyl)-propyl)-4-hydroxy-2-oxo2H-pyran-3-yl]methyl} fenyl)-thiazol-2-sulfonainid
165) N-(3- {cyklopropy 1-(6-( 1 -(tetrahydropyran-4-yl)-methyl)-propyl)-4-hydroxy-2-oxo2H-pyran-3-yl]methyl} fenyl)—4-ethoxykarbonyl-1 H-imidazol-2-sulfonamid
166) N-(3-{cyklopropyl-[6-(l-(tetrahydropyran^4—yl)-methyl)-propyl)-4-hydroxy-2-oxo2H-pyran-3-yl]methyl}fenyl)-3-hydroxy-2-pyridinsulfonamid
167) N-(3-[cyklopropyl-[6-( 1 -ethylfenethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]methyl} fenyl)-2-pyridinsulfonamid
168) N-(3- {cyklopropyl-[6-( l-ethylfenethyl)-4—hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]methyl} fenyl)-4-kyano-2-pyridinsulfonamid
169) N-(3- {cyklopropy 1-(6-( 1 -ethylfenethyl)-4—hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]methyl} fenyl)-2-chinolinsulfonamid
170) N-(3- {cyklopropyl-[6-( l-ethylfenethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]inethyl} fenyl)-2-hydroxybenzensulfonamid
171) N-(3-{cyklopropyl-[6-( 1 -ethylfenethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]methyl} fenyl)-2-pyrazolsulfonamid
172) N-(3-(cyklopropyl-[6-( 1 -ethylfenethyl)-methyl)-propyl-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran3-yl)methyl} fenyl)-2-chinazolinsulfonamid
173) N-(3- {cyklopropyl-[6-( 1 -ethylfenethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]methyl} fenyl)-7H-purin-6-sulfonanúd
174) N-(3-{cyklopropyl-[6-(l-ethylfenethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]niethyl}fenyl)-1 H-imidazol-2-sulfonamid
175) N-(3-{cyklopropyl-[6-( 1 -ethylfenethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]methyl} fenyl)-benzimidazol-2-sulfonamid
176) N-(3-{cyklopropyl-[6-(l-ethylfenethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]methyl}fenyl)-thiazol-2-sulfonamid
177) N-(3-{cyklopropyl-[6-(l-ethylfenethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]methyl} fenyl)-4-ethoxykarbonyl-1 H-imidazol-2-sulfonamid
178) N-(3-{cyklopropyl-(6-(l-ethylfenethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]methyl}fenyl)-3-hydroxy-2-pyridinsulfonamid
179) N-(3-{cyklopropyl-[4—hydroxykumarin-3-yl]-methyl}-fenyl)-2-pyridinsulfonamid
-94CZ 296515 B6
180) N-(3-{cyklopropyl-[4-hydroxykumarin-3-yl]-methyl}-fenyl)-4-kyano-2-pyridinsulfonamid
181) N-(3- {cyklopropyl-[4-hydroxykumarin-3-yl]-methyl} -fenyl)-2-chinolinsulfonamid
182) N-(3-[cyklopropyl-[4-hydroxykumarin-3-yl]-methyl}-fenyl)-2-hydroxybenzensulfonamid
183) N-(3-[cyklopropyl-[4-hydroxykumarin-3-yl]-methyl}-fenyl)-2-pyrazolsulfonamid
184) N-(3-{cyklopropyl-[4-hydroxykumarin-3-yl]-methyl}-fenyl)-2-chinazolinsulfonamid
185) N-(3-{cyklopropyl-[4-hydroxykumarin-3-yl]-methyl}-fenyl)-7H-purin-6-sulfonamid
186) N-(3-{cyklopropyl-[4-hydroxykumarin-3-yl]-methyl)-fenyl)-lH-imidazol-2-sulfonamid
187) N-(3-{cyklopropyl-[4-hydroxykumarin-3-yl]-methyl}-fenyl)-benzímidazol-2-sulfonamid
188) N-(3- {cyklopropyl-[4-hydroxykumarin-3-yl]-methyl} -fenyl)-thiazol-2-sulfonamid
189) N-(3-{cyklopropyl-[4-hydroxykumarin-3-yl]-methyl}-fenyl)-4-ethoxykarbonyl-lHimidazol-2-sulfonamid
190) N-(3- {cyklopropyl-[4-hydroxykumarin-3-yl]-methyl} -fenyl)-3-hydroxy-2-pyridinsulfonamid
Příprava 61 Cyklopropyl-(3-nitrofenyl)methanon (vzorec N-2), srovnej se schématem N.
trojhrdlá baňka s kulatým dnem vybavená míchadlem a dělicí nálevkou se naplní pod dusíkem dýmavou kyselinou dusičnou (580 ml) a ochladí se na -40 °C. Přidá se pomalu 100 g cyklopropylfenyl ketonu (vzorec N-l). Během přidávání ketonu se reakční teplota udržuje pod -35 °C. Míchá se 3 hodiny a reakce se sleduje TLC. Reakční směs vlije do 3 1 ledu s vodou, extrahuje se 3 x 500 ml ethylacetátu, kombinovaná organická fáze se promyje 2 x 1,5 1 nasyceným vodným kyselým uhličitanem sodným, suší se nad síranem hořečnatým, zfíltruje a koncentruje na 138 g. Zbytek se rozpustí v 270 ml methanolu, ochladí se na -20 °C po 18 hodin, zfíltruje se a koláč se promyje studeným methanolem. Produkt se suší za sníženého tlaku. GC analýza (15m. DB-1 = 100 °C, 10 °C/min., RT -6,0 min.) ukazuje, že látka má čistotu přes 98 %.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMR (CDClj) δ 8,86, 8,43, 8,34, 7,70, 2,72, 1,33, 1,17 ppm.
IR (Nujol) 2954, 2925, 1664, 1614, 1529, 1442, 1386, 1352, 1225, 1082, 1047, 852, 720, 689 cm'1.
Elementární analýzou nalezeno: C 62,89, H 4,73, N 7,32.
MS (El) m/z 191, 150, 104, 69.
-95CZ 296515 B6
Příprava 62 Cyklopropyl-(3aminofenyl)methanon (vzorec N-3), srovnej se schématem N.
Do Parrovy láhve se dá 8,7 g platiny na uhlíku. Pak se přidá 86,7 g cyklopropyl-(3-nitrofenyl)methanonu z přípravy 61 a 1,56 1 methanolu. Reakční směs se ohřeje, aby se rozpustila, pak se ochladí na ledové lázni na 9 °C. Hydrogenuje se 50 minut a teplota se udržuje pod 35 °C a reakce se sleduje TLC. Reakční směs se zfiltruje přes solka floc a koncentruje se za sníženého tlaku na 70 g.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CDCIj) δ 7,99, 7,47-7,19, 6,84, 3,84, 2,60, 1,23-1,15, 1,03-0,96 ppm.
,3C-NMR (CDClj) δ 200,9, 146,8, 139,1, 129,4, 119,3, 118,4, 113,9, 17,2, 11,6 ppm.
Příprava 63 Cyklopropyl-(3-aminokarbobenzoxyfenyl)methanon (vzorec N-4), srovnej se schématem N.
litrová trojhrdlá baňka s kulatým dnem vybavená mechanickým míchadlem a dělicí nálevkou se pod dusíkem plní 70,0 g cyklopropyl-(3-aminofenyl)methanonu z přípravy 62, 90,2 ml diizopropylethylaminu (DIPEA) a 1,3 1 dichlormethanu (CH2C12). Reakční směs se ochladí na 0 °C. Benzyl chlormravenčan se rozpustí v 186 ml dichlormethanu a přidá se k roztoku substrátu během 1 hodiny. Teplota se udržuje při 0 až 5 °C. Tvoří se těžká sraženina. Reakční směs se nechá za míchání během 1,5 hodiny ohřát a reakce se sleduje TLC. Reakční směs se vlije do 600 ml 1 N HC1/600 ml ledu 4,2 1 dichlormethanu a míchá se, aby se rozpustila. Fáze se oddělí a organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, zfiltruje se a koncentruje do sucha. Pevná látka se suspenduje v 3 ml/g hexanu, zfiltruje se a suší ve vakuu na 125 g.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CDClj) δ 8,01, 7,76-7,69, 7,43-7,33, 7,18, 5,21, 2,64, 1,25-1,20, 1,03-0,97 ppm.
13C-NMR (CDC13) δ 200,6, 153,4, 138,7, 138,5, 138,9, 129,3, 128,6, 128,4, 123,1, 122,8, 118,1, 67,2, 17,3, 12,0 ppm.
Příprava 64 Cyklopropyl-(3-aminokarbobenzoxyfenyl)methanol (vzorec N-5), srovnej se schématem N.
litrová trojhrdlá baňka s kulatým dnem vybavená horním míchadlem a dělicí nálevkou se pod dusíkem plní 25 g cyklopropyl-(3-ammokarbobenzoxyfenyl)methanonu z přípravy 51, 450 ml tetrahydrofuranu a 90 ml ethanolu. Reakční směs se ochladí na 0 až 5 °C a přidají se pelety tetrahydroboritanu sodného (12,4 g) ve třech stejných dávkách během 30 minut. Reakční směs se nechá ohřát na 23 °C. Míchá se 20 hodin a reakce se sleduje TLC. Reakční směs se opět ochladí na 0 až 5 °C a reakce se ukončí přidáním 90 ml 1 N kyseliny solné. Teplota se udržuje pod 10 °C. Za míchání se vlije do 600 ml methylenchloridu a 400 ml 1 N kyseliny solné. Fáze se oddělí a organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje se a koncentruje na 23,7 g.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CDCI3) δ 7,41-7,35, 7,33, 7,17, 7,10, 5,17, 3,93, 2,36, 1,16-1,12, 0,60-0,32 ppm.
-96CZ 296515 B6 13C-NMR (CDC13) δ 153,5, 145,0, 137,9, 136,1, 129,0, 128,6, 128,3, 121,2, 117,9, 116,5, 67,9, 67,0, 19,1, 3,6, 2,8 ppm.
Příprava 65 Fenylmethyl ester [3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4—hydroxy-2-oxo2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)methyl]fenyl]- (vzorec N-6) karbamové kyseliny, srovnej se schématem N.
litrová trojhrdlá baňka s kulatým dnem se Soxhletovým extraktorem naplněným aktivovanými molekulárními síty 3xl0~lom (180 g), a s přívodem dusíku se plní 2-hydroxy-beta-laktonem dicyklookten-l-akrylové kyseliny (59,6 g), kyselinou p-toluensulfonovou (14,9 g) a 7,21 dichlormethanu. Přidá se sloučenina z přípravy 64 (90,0 g) a reakční směs se zahřívá na reflux 1 hodinu. Reakční směs se pak ochladí na 20 °C a promyje se směsí 1:1 nasycený chlorid sodný/nasycený kyselý uhličitan (3 1), vodou (3 1), nasyceným uhličitanem sodným (31), a nasyceným chloridem sodným (3 1). Každá vodná fáze se promývá opět methylenchloridem (2x1,5 1). Organické vrstvy se pak kombinují, suší se nad síranem hořečnatým, zfíltrují a koncentrují asi na 1,5 1. Reakční směs se ochladí na -20 °C po 72 hodin, zfiltruje a suší za sníženého tlaku. To dá 103,5 g. Surový produkt se pak suspenduje v hexanu (12,5 ml/g), zfiltruje a suší. To dá 102,4 g požadované sloučeniny. Další 10,9 g požadované sloučeniny se získají koncentrací mateřských louhů z rekrystalizace a rekrystalizací zbytku z ethylacetátu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 113 až 115 °C (rozklad).
’Η-NMR (CDC13) δ 7,48, 7,38-7,26, 7,17, 6,70, 6,29, 5,20, 3,95, 2,64-2,60, 2,47-2,43, 1,76-1,72, 1,61-1,42, 0,88, 0,73-0,72, 0,63-0,55, 0,29-0,26 ppm.
13C-NMR (CDClj) δ 165,6, 164,0, 161,3, 142,2, 138,5, 129,9, 128,5, 128,3, 128,2, 122,9, 118,0,
117,9, 117,6, 110,7, 106,0, 67,0, 43,7, 30,7, 29,1, 28,8, 26,2, 25,8, 22,1, 13,0, 4,9, 3,8 ppm
IR (Nujol) 3304, 2995, 2953, 2923, 2855, 1734, 1698, 1665, 1666, 1633, 1610, 1595, 1553, 1491, 1463, 1455, 1445, 1406, 1377, 1313, 1222, 1175, 1085, 1068, 740, 696 cm '
MS (El) m/z 473, 445, 382, 338, 91.
Pro vysoké rozlišení nalezeno: 473,2202.
Příprava 66 3-[(3-aminofenyl)cyklopropylmethyl)]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2oxo-2H-cyklookta[b]pyran-2-on (vzorec N-7), srovnej se schématem N.
V lOOml trojhrdlé baňce s kulatým dnem a se zpětným chladičem a přívodem dusíku se 1,0 g 10% paládia na uhlíku přidá k požadovanému produktu vzorce N-6, připraveného v preparaci 65, (1,95 g) v 50 ml cyklohexenu. Směs se refluxuje 4 hodiny. Směs se pak zfiltruje přes celit, promyje se methylenchloridem (CH2C12) a koncentruje. To dá 1,25 g požadovaného produktu jako bílá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 75 až 79 °C.
IR (Nujol) 2995, 2951, 2921, 2868, 1660, 1619, 1605, 1590, 1551, 1491, 1460, 1447, 1428, 1404, 1247, 1226, 1202, 1191, 1172, 1126 cm 3
MS (El) m/z 339, 310, 213, 187, 159.
-97CZ 296515 B6 'H-NMR (CDCh) δ 7,16, 6,96, 6,84, 6,63, 5,67, 3,87, 2,61, 2,48-2,37, 1,98, 1,75, 1,63-1,26, 0,74-0,65, 0,61-0,53, 0,28-0,22 ppm.
13C-NMR (CDClj) δ 164,2, 161,1, 142,8, 130,2, 117,7, 117,6, 114,7, 114,6, 114,5, 110,9, 106,2, 43,5, 30,6, 29,1, 28,8, 26,2, 25,8, 22,0, 12,8, 4,7, 3,7 ppm.
Pro vysoké rozlišeni nalezeno: 339,1845.
Příprava 67 4-kyano-N-[3-[cyklopropyl(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2Hcyklookta[b]pyran-3-yl)methyl]fenyl]-benzensulfonamid (vzorec O-3, kde R«2 je 4-kyanofenyl) srovnej se schématem O.
Roztok 660 mg požadovaného produktu přípravy 66, 0,320 ml pyridinu a 440 mg 4-kyanobenzensulfonylchloridu v 40 ml dichlormethanu se míchá při pokojové teplotě 18 hodin. Surová reakční směs se odpaří na objem 5 ml a chromatografuje se na silikagelu s použitím 50% ethylacetátu v hexanu jako eluentu. To dá 641 mg požadované sloučeniny ve formě bílé amorfní látky. Tato amorfní látka se případně krystaluje z aceton: hexanu, což dá 499 mg.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Bílá pevná látka. Teplota tání: 183 až 183,5 °C.
Elementární analýza nalezeno: C 66,76, H 5,68, N 5,38, N 6,30.
MS (El): 504,476,463, 338, 309, 233, 220, 207, 195,186,153,144,130,117,102.
HRMS: 504,1710.
TLC (silikagel GF) Rf = 0,4 (50% ethylacetát v hexanu).
Příklad 191
4-kyano-N-[3-[cyklopropyl(5,6,7,8,9,10-hexahydro—4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[bjpyran-3-yl)methyl]fenyl]-benzensulfonamid, disodná sůl
K 12,6 g požadovaného produktu z přípravy 67 se přidá 500 ml methanolu a za rychlého míchání 50 ml IN vodného roztoku NaOH. Reakční roztok se nechá míchat 1 hodinu při pokojové teplotě. Žlutý roztok se odpaří do sucha při 35 °C a vzniklý amorfní zbytek se rozpustí v absolutním ethanolu a znovu se odpaří do sucha. Žlutý zbytek se ponechá ve vysokém vakuu 18 hodin při pokojové teplotě. To dá 14 g žluté amorfní látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
TLC (silikagel GF) Rf = 0,8 pruh od počátku (20% ethylacetát v dichlormethanu).
K. F. Voda: 6,16 %
Solvát taveniny: 4,2 % ethanol
Ztráta hmotnosti při pokojové teplotě: 4,99 %
Popel-nalezeno: 7,83 %, vypočteno 7,50 % (opraveno na 6,16 % vody a 4,2 % ethanolu)
-98CZ 296515 B6
Příprava 68 (N-methyl-3[(3-aminofenyl)cyklopropylmethyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-2-on
K 678 mg požadované sloučeniny z přípravy 66 se přidá 100 ml absolutního ethanolu a 330 mg 10% paládia na uhlíku. Přidá se 0,183 ml 35% roztoku CH2O/H2O a směs se nechá třepat v Parrově přístroji pod 344 kPa vodíku 2 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se zfiltruje přes celit. Filtrační koláč se dobře promývá ethanolem. Vzniklý jantarový roztok se odpaří do sucha. Vzniklý zbytek se chromatografuje s použitím 10% ethylacetátu v dichlormethanu. To dá 110 mg požadovaného produktu. Tato látka se použije bez dalšího čistění při syntéze následujících sulfonamidů.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
TLC (silikagel GF) Rf = 0,5 (10% ethylacetát v methylenchloridu) 'H-NMR δ 7,19, 6,90, 6,71, 6,54-6,52, 3,90, 2,80, 2,63-2,59, 2,43-2,39, 1,75-1,26, 70,-53, 28-22 ppm.
Příklad 192
4—kyano-N-methyl-N-[3-[cyklopropyl(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]-pyran-3-yl)-methyl]-fenyl]-benzensulfonamid
Roztok 35 mg požadované sloučeniny přípravy 68, 0,016 ml pyridinu a 20,1 mg 4-kyanobenzensulfonylchloridu v 2 ml dichlormethanu se míchá při pokojové teplotě 18 hodin. Surová reakční směs se chromatografuje na silikagelu s použitím 10% ethylacetátu v hexanu jako eluentu. To dá 27 mg požadované sloučeniny ve formě bílé amorfní látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
MS (El): 518, 490, 352, 233,207, 172, 158, 143, 129, 115, 102,81,54, 43.
TLC (silikagel GF) Rf = 0,7 (10% ethylacetát v methylenchloridu) 'H-NMR (CDCI3) δ 7,75-7,72, 7,63-7,60, 7,38-7,19, 6,97-6,94, 6,62, 3,86, 3,19, 2,66-2,62, 2,54-2,50,1,76-1,20,0,70-0,59, 0,47-0,42, 0,24-0,19 ppm.
Příklad 193
4-fluor-N-methyl-N-[3-[cyklopropyl(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4—hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)methyl]fenyl]-benzensulfonamid
Roztok 20 mg požadované sloučeniny přípravy 68, 0,011 ml pyridinu a 10,7 mg 4-fluorbenzensulfonylchloridu v 2 ml methylenchloridu se míchá při pokojové teplotě 18 hodin. Surová reakční směs se chromatografuje na silikagelu s použitím 10% ethylacetátu v dichlormethanu jako eluentu. To dá 19 mg požadované sloučeniny ve formě bílé amorfní látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
MS (El): 512,483, 470, 366, 352, 324, 247, 227, 207, 172, 158, 147, 118, 55.
HRMS: 512,1915.
-99CZ 296515 B6
TLC (silikagel GF) Rf = 0,7 (10% ethylacetát v methylenchloridu).
'H-NMR (CDClj) δ 7,53-7,48, 7,33-7,23, 7,13-7,07, 6,99-6,97, 6,38, 3,93, 3,16, 2,63-2,61, 2,49-2,46, 1,76-1,25, 0,78-0,61, 0,51-0,45, 0,30-0,17 ppm.
Příklad 194
N-methyl-N-[3-[cyklopropyl(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)methyl]fenyl]benzensulfonamid
Roztok 33,4 mg požadované sloučeniny přípravy 68, 0,016 ml pyridinu a 16,6 mg benzensulfonylchloridu v 2 ml methylenchloridu se míchá při pokojové teplotě 18 hodin. Surová reakční směs se chromatografuje na silikagelu s použitím 10% ethylacetátu v dichlormethanu jako eluentu. To dá 20 mg požadované sloučeniny jako bílá amorfní látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
TLC (silikagel GF) Rf = 0,7 (10% ethylacetát v methylenchloridu).
'H-NMR (CDC13) δ 7,59-7,41, 7,33-7,23 , 6,98-6,96, 6,44, 3,90, 3,16, 2,64-2,60, 2,50-2,48,
1.75- 1,20, 0,67-0,40, 0,23-0,20 ppm.
Příklad 195
N-methyl-N-[3-[cyklopropyl(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)methyl] fenyl]-1 H-imidazol-1 -methyl-4-sulfonamid
Roztok 33,4 mg požadované sloučeniny přípravy 68, 0,016 ml pyridinu a 16 mg N-methyl-imidazol-3-sulfonylchloridu v 2 ml dichlormethanu se míchá při pokojové teplotě 18 hodin. Surová reakční směs se chromatografuje na silikagelu s použitím 50% ethylacetátu v dichlormethanu jako eluentu. To dá 28 mg požadované sloučeniny ve formě bílé amorfní látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
TLC (silikagel GF) Rf = 0,5 (50% ethylacetát v methylenchloridu).
‘H-NMR (CDCI3) δ 7,43, 7,33, 7,27-7,15, 3,84-3,81, 3,69, 3,35, 2,63-2,59, 2,50-2,46,
1.75- 1,26,0,68, 0,55, 0,47,0,42, 0,24-0,20 ppm.
Podle postupů, které jsou popsané výše, s použitím výchozích látek a reagentů známých a dostupných odborníkům v organické syntéze se připraví následující další sloučeniny podle tohoto vynálezu:
196) 5-kyano-N-[3-[cyklopropyl(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]-pyran-3-yl)methyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid
197) N-[3-[cyklopropyl(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3yl)methyl]fenyl]-2-chinolinsulfonamid
198) N-[3-[cyklopropyl(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3yl)methyl]fenyl]-2-imidazolsulfonamid
-100CZ 296515 B6
199) N-[3-[cyklopropyl(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b)pyran-3yl)methyl]fenyl]-2-pyrimidinsulfonamid
200) N-[3-[cyklopropyl(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b)pyran-3yl)methyl]fenyl]-2-benzimidazolsulfonamid
201) N-[3- [cyklopropyl(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2 oxo-2H-cyklookta[b)pyran-3yl)methyl]fenyl]-2-chinazolinsulfonamid
202) N-[3-[cyklopropyl(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b)pyran-3yl)methyl]fenyl]-6-purinsulfonamid
203) 5-kyano-N-[3-[cyklopropyl(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4—hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]-pyran-3-yl)methyl]fenyl]-N-methyl-2-pyridinsulfonamid
204) N-[3-[cyklopropyl(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4—bydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3yl)methyl]fenyl]-N-methyl-2-chinolinsulfonamid
205) N-[3-[cyklopropyl(5,6,7,8,9,10-hexahydro—4—hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b)pyran-3yl)methyl]fenyl]-N-methyl-2-imidazolsulfonamid
206) N-[3-[cyklopropyl(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b)pyran-3yl)methyl]fenyl]-N-methyl-2-pyrimidinsulfonamid
207) N-[3-[cyklopropyl(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4—hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b)pyran-3yl)methyl]fenyl]-N-methyl-2-benzimidazolsulfonamid
208) N-[3-[cyklopropyl(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4—hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3yl)methyl]fenyl]-2-chinazolinsulfonamid
209) N-[3-[cyklopropyI(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3yl)methyl]fenyl]-N-methyl-6-purinsulfonamid
210) N-[3-[cyklopropyl(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b)pyran-3yl)methyl]fenyl]-N-methyl-2-thiazolsulfonamid
211) N-[3-[cyklopropyl(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3yl)methyl]fenyl]-N-methyl-2-pyridinsulfonamid
212) 5-kyano-N-[6-( 1 -benzylpropyl)-4-hydroxy-( 1 -cyklopropylmethylfenyl)-2-pyron]-Nmethyl-2-pyridinsulfonamid
213) N-[6-( 1 -benzylpropyl)-4-hydroxy-( l-cyklopropylmethylfenyl)-2-pyron]-N-niethyl-2chinolinsulfonamid
214) N-[6-(l-benzylpropyl)-4-hydroxy-(l-cyklopropylmethylfenyl)-2-pyron]-N-methyl-2imidazolsulfonamid
215) N-[6-(l-benzylpropyl)-4-hydroxy-(l-cyklopropylmethylfenyl)-2-pyron]-N-methyl-2pyrimidinsulfonamid
216) N-[6-( 1 -benzy lpropyl)-4-hydroxy-( 1 -cyklopropylmethylfenyl)-2-pyron]-N-methyl-2benzimidazolsulfonamid
-101 CZ 296515 B6
217) N-[6-( 1 -benzylpropy 1)-4-hydroxy-( 1 -cyklopropylmethylfenyl)-2-pyron]-N-methyl-2chinazolinsulfonamid
218) N-[6-( 1 -benzylpropyl)-4-hydroxy-( 1 -cyklopropylmethylfenyl)-2-pyron]-N-methyl-2purinsulfonamid
219) N-[6-( 1 -benzylpropyl)-4-hydroxy-( 1 -cyklopropylmethylfenyl)-2-pyron]-N-methyl-2thiazolsulfonamid
220) N-[6-(l-benzylpropyl)-4-hydroxy-(l-cyklopropylmethylfenyl)-2-pyron]-N-methyl-2pyridinsulfonamid
221) 5-kyano-N-[3-( 1 -cyklopropylmethylfenyl)-4-hydroxy-kumarin]-N-methyl-2-pyridinsulfonamid
222) N-[3-(l-cyklopropylinethylfenyl)-4-hydroxy-kumarin]-N-methyl-2-chinolinsulfonamid
223) N-[3-( 1 -cyklopropylmethylfenyl)-4-hydroxy-kumarin]-N-methyl-2-imidazolsulfonamid
224) N-[3-( 1 -cyklopropylmethylfenyl)-4-hydroxy-kumarin]-N-methyl-2-pyrimidinsulfonamid
225) N-[3-(l-cyklopropylmethylfenyl)-4—hydroxy-kumarin]-N-methyl-2-benzimidazolsulfonamid
226) N-[3-(l-cyklopropylmethylfenyl)-4-hydroxy-kumarin]-N-methyl-2-chinazolinsulfonamid
227) N-[3-(l-cyklopropylmethylfenyl)-4-hydroxy-kumarin]-N-methyl-2-purinsulfonamid
228) N-[3-(l-cyklopropylmethylfenyl)-4-hydroxy-kumarin]-N-methyl-2-thiazolsulfonamid
229) N-[3-(l-cyklopropylmethylfenyl)-4-hydroxy-kumarin]-N-methyl-2-pyridinsulfonamid
230) 5-kyano-N-[3-[l-(4-hydroxy-2-oxo-6,6-difenethyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)propyl] fenyl]-2-pyridinsulfonamid
231) N-[3-[l-(4-hydroxy-2-oxo-6,6-difenethyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-propyl]fenyl]-N-methyl-2-chinazolinsulfonamid
232) N—[3—[1—(4—hydroxy-2-oxo-6,6-difenethyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-propyl]fenyl]-N-methyl-2-imidazolsulfonamid
233) N-[3-[l-(4-hydroxy-2-oxo-6,6-difenethyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-propyl]fenyl]-N-methyl-2-pyrimidinsulfonamid
234) N-[3-[l-(4-hydroxy-2-oxo-6,6-difenethyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-propyl]fenyl]-N-methyl-2-benzimidazolsulfonamid
235) N-[3-[l-(4-hydroxy-2-oxo-6,6-difenethyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-propyl]fenyl]-N-methyl-2-chinazolinsulfonamid
-102CZ 296515 B6
236) N-[3-[l-(4-hydroxy-2-oxo-6,6-difenethyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-propyl]fenyl]-Nmethyl-6-punnsulfonamid
237) N-[3-[l-(4-hydroxy-2-oxo-6,6-difenethyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-propyl]fenyl]-N-methyl-2-thiazolsulfonamid
238) N-[3-[ 1 -(4—hydroxy-2-oxo-6,6-difenethyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-propyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid.
Příklad 239
2- pyridylsulfonamid-N-[4-[cyklopropyl(5,6,7,8,9,10-hexahydro—4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)methyl]fenyl]- (vzorec P-2, R je 2-pyridyl), srovnej se schématem P.
3- [(3-aminofenyl)cyklopropylmethyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-2-on z přípravy 66 (100 mg) se rozpustí 3 ml dichlormethanu a přidá se 0,070 ml pyridinu. Přidá se 52 mg 2-pyridylsulfonylchloridu a roztok se míchá při 25 °C 2 hodiny. Přidá se 25 ml chloroformu kombinované organické extrakty se promyjí 20 ml 1N NaOH a suší nad síranem sodným. Odstranění rozpouštědla dá růžovou gumu, která se chromatografiije na silikagelu s použitím mžikové kolonové techniky s 60% ethylacetátem v hexanu jako eluentem. Požadovaná sloučenina se získá jako bílá pevná látka (80 mg).
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
MS m/z 480, 339, 338, 186, 145, 144, 132, 130, 78, 55.
Příklad 240
4- pyridylsulfonamid N-[4-[cyklopropyl(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta-[b]-pyran-3-yl)-methyl]-fenyl]- (vzorec P-2, R je 4-pyridyl), srovnej se schématem P.
Podle postupu příkladu 239 se získá požadovaná sloučenina jako bílá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
MS m/z 480, 338, 207, 186, 145, 144, 17, 79, 78, 55.
Příklad 241
5- kyanopyrid-2-yl-sulfonamid N-[4—[cyklopropyl(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4—hydroxy-2-oxo2H-cyklookta[b] pyran-3-yl)methyl]fenyl]-(vzorec P-2, R je 5-kyanopyrid-2-yl), srovnej se schématem P.
Požadovaná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 239.
Příklad 242
2-pyrazinylsulfonamidN-[4-[cyklopropyl(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4—hydroxy-2-oxo-2Hcyklookta-[b]-pyran-3-yl)-methyl]-fenyl]- (vzorec P-2, R je 2-pyrazinyl), srovnej se schématem P.
Požadovaná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 239.
- 103 CZ 296515 B6
Příklad 243
2-pyrimidinylsulfonamid N-[4[cyklopropyl(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2Hcyklookta-[b]-pyran-3-yl)-methyl]-fenyl]- (vzorec P-2, R je 2-pyrimidinyl), srovnej se schématem P.
Požadovaná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 239.
Příklad 244
4,6-dimethylpyrimidin-2-yl-sulfonamid N-[4—[cyklopropyl(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)methyl]fenyl]- (vzorec P-2, R je 4,6-dimethylpyrimidin-2-yl), srovnej se schématem P.
Požadovaná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 239.
Příklad 245
4-methylpyrimidin-2-yl-sulfonamid-N-[4-[cyklopropyl(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-
2- oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)methyl]fenyl]-(vzorec P-2, R je 4-methylpyrimidin-2-yl), srovnej se schématem P.
Požadovaná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 239.
Příprava 69 6,6-bis-(2-cyklopropyl-ethyl)-5,6-dihydro-pyran-2,4-dion (vzorec Q-2), srovnej se schématem Q.
K suspenzi 150 mg hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji) v 4 ml suchého THF se pod atmosférou argonu přidá po kapkách při 0 °C 0,38 methylacetoacetátu. Po 10 minutách se přidá 2,3 ml butyllithia (1,6 M v hexanu). Po 10 minutách se přidá roztok 0,48 g sloučeniny vzorce Q-l (připravené, jak se popisuje v preparaci 79 (vzorec S-4, srovnej se schématem S) v 3 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 1 hodinu, pak se dělí mezi ethylacetát a zředěnou vodnou kyselinou solnou. Vodná vrstva se extrahuje dvěma dalšími dávkami ethylacetátu. Organické fáze se kombinují, promyjí se solankou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 5 ml methanolu a vzniklý roztok se spojí s 12 ml vody a pak 3,0 ml 1 M vodného hydroxidu sodného. Po 2 hodinách intenzivního míchání se methanol odstraní za sníženého tlaku. Vodná vrstva se jednou extrahuje diethyletherem a etherová fáze se vyhodí. Vodná vrstva se ochladí na 0 °C, pak se okyselí zředěnou vodnou kyselinou solnou. Vzniklá sraženina se extrahuje čtyřmi dávkami dichlormethanu. Kombinované dichlormethanové extrakty se suší nad síranem hořečnatým a koncentrují se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v diethyletheru- hexanu a roztok se zmrazí, což dá 0,42 g požadované sloučeniny jako bledě žlutá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující: ’Η-NMR δ 0,0, 0,4,0,6, 1,2, 1,7, 2,6, 3,4.
Příprava 70 6,6-bis-(2-cyklopropyl-ethyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-[ 1 -(3-nitropropyl)fenyl]-pyran-2-on (vzorec Q-3), srovnej se schématem Q.
K míchanému roztoku 410 mg požadované sloučeniny z přípravy 69 (vzorec Q-2) a 250 mg
3- nitrobenzaldehydu v 5 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá 440 mg chloridu hlinitého
- 104CZ 296515 B6 v 4,5 ml tetrahydrofuranu. Po 2 hodinách se k reakční směsi přidá Na2CO3.10H2O (2,2 g) a míchá se 10 minut, zředí se diethyletherem a nakonec se přidá síran hořečnatý. Vzniklá směs se zfiltruje přes vrstvu celitu s oplachy etherem. Filtráty se kombinují a koncentrují se za sníženého tlaku. Ke vzniklému zbytku se přidá pod atmosférou argonu komplex 103 mg bromidu měďného s dimethylsulfídem a 5 ml suchého tetrahydrofuranu. K reakční směsi se přidá během 1,5 hodiny po kapkách 2,5 ml trialkylaluminia (1 M roztok v hexanu). Reakční směs pak pomalu reaguje s ledem a dělí se mezi diethylether a zředěnou vodnou kyselinou solnou. Vodná vrstva se extrahuje třemi dalšími dávkami diethyletheru. Kombinované etherové extrakty se promyjí solankou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se mžikově chromatografuje na silikagelu pomocí 20% až 40% ethylacetátu v hexanu. To dá 0,44 g požadované sloučeniny jako hnědá pěna.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CDC13) δ 0,0, 0,4, 0,6, 1,0, 1,2, 1,7-1,9, 2,0-2,4, 2,6, 4,2 7,5, 7,8, 8,1, 8,3.
Příprava 71 3-[l-(3-amino-fenyl)-propyl]-6,6-bis-(2-cyklopropyl-ethyl)-5,6-dihydro-4hydroxy-pyran-2-on (vzorec Q-4), srovnej se schématem Q.
K míchanému roztoku 0,44 g požadované sloučeniny z přípravy 70 (vzorec Q-3) v 6 ml methanolu se přidá 0,65 g mravenčanu amonného a 50 mg 10% paládia na uhlíku. Černá kaše se míchá pod argonem tři hodiny, pak se zfiltruje přes vrstvu celitu s oplachy methanolem. Filtráty se kombinují a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se tře s čtyřmi dávkami dichlormethanu. Kombinované methylenchloridové oplachy se koncentrují za sníženého tlaku. To dá 0,44 g požadované sloučeniny jako bílá pěna.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
TLC Rf = 0,08 (50% diethylether v hexanu).
Příklad 246
N-[3-(l-[6,6-bis-(2-cyklopropyl-ethyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]propyl)-fenyl]-lH-imidazol-l-methyl-4—sulfonamid (vzorec Q-5), srovnej se schématem Q.
Do baňky obsahující 57 mg požadované sloučeniny z přípravy 71, a 0,024 ml pyridinu v 1,0 ml dichlormethanu se přidá 27 mg 1-methylimidazol—4-sulfonylchloridu. Po 6 hodinách se reakční směs koncentruje za sníženého tlaku. Pyridin se třikrát azeotropicky oddestiluje s toluenem. Vzniklý zbytek se mžikově chromatografuje na silikagelu pomocí 2% až 6% methanolu v dichlormethanu. To dá 0,051 g požadované sloučeniny jako bílá pěna.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 0,0, 0,4, 0,6, 0,9, 1,1-1,4, 1,7-2,2, 2,5, 3,7, 3,95, 6,9, 7,1, 7,4, 7,5.
HRMS: 528,2537 (FAB)
Příklad 247
N-[3-( 1 -[6,6-bis-(2-cyklopropyl-ethyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-ylJpropyl)-fenyl]-5-kyano-2-pyridinsulfonamid (vzorec Q-5, Rj je 5-kyano-2-pyridyl), srovnej se schématem Q.
- 105CZ 296515 B6
Podle obecného sulfonačního postupu popsaného v příkladu 246 reaguje 57 mg aminu z přípravy 71 (vzorec Q-4) s 30 mg 5-kyanopyridin-2-sulfonylchloridu. Mžiková chromatografie na silikagelu pomocí 1% až 3% methanolu v dichlormethanu dá 0,062 g požadované sloučeniny jako hnědá pěna.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 0,0, 0,04, 0,6, 0,9, 1,1-1,4, 1,6-2,2, 2,5, 3,95, 6,9-7,2, 8,0, 8,2, 9,0.
HRMS: 550,2370 (FAB).
Příprava 72 3-aminopropiofenon (vzorec R-2), srovnej se schématem R.
K roztoku 1,79 g 3-nitropropiofenonu vzorce R-l v diethyletheru se přidá 0,20 g katalyzátoru 5% paládia na uhlíku. Vzniklá suspenze se vystaví atmosféře plynného vodíku a míchá se 6 hodin. Reakční směs se zfiltruje přes vrstvu celitu s oplachy vrstvy dalšími dávkami diethyletheru. Kombinované filtráty se koncentrují za sníženého tlaku. To dá 1,49 g požadované sloučeniny jako bledě žlutá, nízko tající pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 1,2, 3,0, 6,9, 7,2-7,4.
TLC Rf = 0,45 (33% ethylacetát v hexanu).
Příprava 73 l-[3-(dibenzylaminofenyl]-propan-l-on (vzorec R-3), srovnej se schématem R.
K roztoku 1,5 g požadované sloučeniny z přípravy 72 v 50 ml dichlormethanu se přidá 6,0 ml diizopropylethylaminu a potom 3,6 ml benzyl bromidu. Po 6 hodinách míchání se reakční směs zahřívá přes noc na reflux. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se 50 ml diethyletheru a promyje se zředěným vodným kyselým síranem draselným, nasyceným vodným kyselým uhličitanem sodným, vodou a solankou. Organická fáze se suší nad síranem sodným a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografii na silikagelu pomocí 5 až 20% ethylacetátu v hexanu, což dá 2,38 g požadované sloučeniny jako bledě žlutá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMR δ 1,1, 2,9,4,7, 6,9, 7,2-7,4.
Analýzou nalezeno: C, 83,88, H, 7,03, N, 4,20.
MS: 329 (El)
Příprava 74 6-[3-(dibenzyl-amino)-fenyl]-dihydro-pyran-2,4-dion (vzorec R-4), srovnej se schématem R.
Podle obecného postupu popsaného v preparaci 69 pro vznik dihydropyranového kruhu reaguje 1,96 g sloučeniny z přípravy 73 (vzorec R-3) s dianionem methylacetoacetátu a cyklizuje se na 0,76 g požadované sloučeniny.
-106CZ 296515 B6
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 0,8,1,9, 2,6-2,9, 3,1-3,2, 4,7, 6,5-6,7, 7,1-7,4.
MS: 413 (El)
Příprava 75 6-[3-(dibenzyl-amino)-fenyl]-5,6-dihydro-6-ethyl)-4—hydroxy-3-[ 1 -(3-nitrofenyl)-propyl]-pyran-2-on (vzorec R-5), srovnej se schématem R.
Podle obecného postupu popsaného v preparaci kondenzace 3-nitrobenzaldehydu se sloučeninou vzorce R-4 z přípravy 74 (727 mg) katalyzovaná chloridem hlinitým, s následující konjugovanou adicí s triethylaluminiem katalyzovanou mědí dá 0,800 g požadované sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 0,6,1,6-2,1, 2,8, 3,4, 3,8, 4,4, 6,4-6,6, 6,8-7,4, 7,7-8,0.
MS: 576 (El)
Příprava 76 6-(3-(amino-fenyl)-3-[l-(3-amino-fenyl)-propyl]-propyl)-6-ethyl-5,6-dihydro-
4-hydroxy-pyran-2-on (vzorec R-6), srovnej se schématem R.
Podle obecného postupu popsaného v preparaci 71 katalytická hydrogenace sloučeniny vzorce R-5 z přípravy 75 (114 mg) s mravenčanem amonným a paládiem na uhlíku dá 61 mg požadované sloučeniny. Nebo se sloučenina vzorce R-5 z přípravy 75 (114 mg) redukuje paládiem na uhlíku a plynným vodíkem na 72 mg požadované sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 0,6-0,9, 1,8-2,1, 3,0, 3,8, 6,4-6,6, 6,95, 7,1.
TLC Rf = 0,40 (10% methanol v dichlormethanu).
Příklad 248
N-(3-[l-(6-ethyl-5,6-dihydro-4—hydroxy-6-[3-([(l-methyl-lH-imidazol-4—yl)sulfonyl]amino)fenyl]-2-2H-pyran-3-yl)propyl] fenyl]-1 -methyl-1 H-imidazol-4-sulfonamid (vzorec R-7), srovnej se schématem R.
Podle obecného sulfonačního postupu popsaného v příkladu 246 reaguje 57 mg sloučeniny z přípravy 76 (vzorec Q-6) s l-methyl-lH-imidazol-4—sulfonylchloridem na 59 mg požadované sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 0,3-0,7, 1,6-2,0, 3,0, 3,4-3,7, 6,7-7,5.
HRMS: 655,1995 (FAB)
- 107CZ 296515 B6
Příklad 249
5-kyano-N-(3-[ 1 -(6-[3-([(5-kyano-2-pyridinyl)sulfonyl]amino)fenyl]-6-ethyl-5,6-dihydro4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl)propyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid (vzorec R-7, R je 5kyano-2-pyridyl), srovnej se schématem R.
Podle obecného sulfonačního postupu popsaného v příkladu 246 reaguje 66 mg sloučeniny z přípravy 71 (vzorec R-6) 5-kyanopyridin-2-sulfonylchloridem. Tak vznikne 0,040 g požadované sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 0,3-0,9, 1,3, 1,6-1,9, 3,0, 3,7, 6,6-7,2, 7,9-8,2, 8,8-9,0.
HRMS: 699,1679 (FAB)
Příprava 77 Amid kyseliny N-methoxy-N-methyl-4-pentenové (vzorec S—2), srovnej se schématem S.
K suspenzi 2,00 g kyseliny 4-pentenové (vzorec S-l) a 2,15 g N,O-dimethylhydroxylaminhydrochloridu v 50 ml methylenchloridu se přidá při 0 °C 11,5 ml diizopropylethylaminu a pak 5,60 g bis(2-oxo-3-oxazolidinyl) fosfinyl chloridu. Roztok se míchá přes noc a reakční směs se dělí mezi diethylether a zředěný vodný kyselý síran draselný. Vodná vrstva se extrahuje dvěma dalšími dávkami diethyletheru. Organické extrakty se kombinují, promyjí se solankou,suší se nad síranem hořečnatým a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na koloně silikagelu pomocí 50 až 80% diethyletheru v hexanu, což dá 2,58 g požadované sloučeniny jako hnědý olej.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 2,3-2,6, 3,20, 3,70, 4,9-5,1, 5,75-5,95.
Rf = 0,17 (25% diethylether v hexanu).
Příprava 78 nona-1,8-dien-5-on (vzorec S-3), srovnej se schématem S.
Do baňky sušené plamenem se pod atmosférou argonu, obsahující roztok 1,45 g požadované sloučeniny z přípravy 77 (vzorec S—2) v 10 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá při 0 °C 20 ml 3-butenyl-l-magnézium bromidu (1 M roztok v hexanu). (Přípravu tohoto Grignardova činidla z kovového hořčíku a 4-brom-l-butenu se popisuje vJ. Org. Chem. 43:4247 (1978)). Po 1 hodině při 0 °C se reakční směs ohřeje na teplotu místnosti. Po 1 hodině při pokojové teplotě se reakční směs vlije do zředěného vodného kyselého síranu draselného a dělí se proti diethyletheru. Vodná vrstva se extrahuje třemi dalšími dávkami diethyletheru. Organické extrakty se kombinují, promyjí se solankou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se čistí destilací, což dá 1,32 g požadované sloučeniny jako hnědý olej.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 2,3, 2,5, 5,0, 5,7-5,9.
Rf = 0,66 (25% diethylether v hexanu).
- 108CZ 296515 B6
Příprava 79 1,5-dicyklopropyl-pentan-3-on (vzorec S—4), srovnej se schématem S.
Do baňky sušené plamenem, vybavené zpětným chladičem, obsahující 8,0 g kovového zinku a 1,25 g chloridu měďného, se pod atmosférou argonu přidá roztok 1,32 g požadované sloučeniny z přípravy 78 (vzorec S—2) v 10 ml suchého diethyletheru. K vzniklé suspenzi se přidá 440 mg chloridu hlinitého v 4,5 ml tetrahydrofuranu. Po 2 hodinách se k reakční směsi přidá Na2CO3, 10H2O (2,2 g) a míchá se 10 minut, zředí se diethyletherem a nakonec se přidá 5,0 ml dijodmethanu a reakční baňka se dá při 40 °C do ultrazvukové lázně (Branson 2200) a ozvučuje se. Po 2 hodinách se zahřívání ukončí a ozvučování pokračuje přes noc. Reakční směs se zředí s 50 ml diethyletheru, ochladí se na 0 °C a přidá přebytek nasyceného vodného chloridu amonného. Po čtvrt hodině intenzivního míchání se směs zfiltruje a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dvěma dalšími dávkami diethyletheru. Organické extrakty se kombinují, promyjí se postupně zředěným vodným siranantem sodným, nasyceným vodným kyselým uhličitanem sodným a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a pak se opatrně koncentrují za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se čistí mžikovou chromatografíi na koloně silikagelu pomocí 5 až 20% diethyletheru v hexanu, což dá 0,48 g požadované sloučeniny jako olej.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 0,0, 0,4, 0,65, 1,45, 2,50.
Rf = 0,44 (10% diethylether v hexanu).
Příprava 80 3-[2,2-dimethyl-( 1 -(3-nitropropyl)-propyl]-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenethyl-
6-propyl-pyran-2-on (vzorec T-3), srovnej se schématem T.
Do baňky sušené plamenem, vybavené zpětným chladičem, obsahující suspenzi 977 mg aktivovaného kovového zinku v 1,0 ml suchého tetrahydrofuranu, se pod atmosférou argonu přidá 0,040 ml 1,2-dibromethanu. Směs se dá při 45 °C do ultrazvukové lázně (Branson 2200) a ozvučuje se za míchání. Po 10 minutách směs reaguje s 0,25 ml chlortrimethylsilanu (1,0 M v tetrahydrofuranu). Po 10 minutách se směs zředí 4 ml tetrahydrofuranu a přidává se po kapkách 1,50 ml 2-jod-2-methyl-propanu. Směs se míchá a ozvučuje při 45 °C další 3 hodiny, pak se ochladí bez míchání na teplotu místnosti. Ve zvláštní baňce se zahřívá na olejové lázni na 110 °C bezvodý chlorid lithný ve vakuu 1 hodinu. Baňka s LÍCI se ochladí na teplotu místnosti dá se pod atmosféru argonu a přidá se 1,01 g kyanidu měďného a pak 10 ml tetrahydrofuranu. Po 15 minutách míchání při pokojové teplotě se LiCl-CuCN směs ochladí na -30 °C a hadičkou se přidává organozinková směs připravená v prvé baňce, jak se popisuje výše. Reakční baňka se ohřeje z -30 na 0 °C, míchá se 10 minut, pak se ochladí se na -78 °C. Přípravu tohoto organokovového reagentu je analogická literárnímu postupu (Org. Syn. 70: 195-203 (1991)) popsanému pro příbuzné reagenty. Ve zvláštní baňce míchaný roztok 1,56 g 6-fenethyl-6-propyl-dihydropyran-2,4-dionu (vzorec T-2, (připraveného ze sloučeniny vzorce T-l, jak se popisuje v preparaci 17 výše) a 915 mg 3-nitrobenzaldehydu v 22 ml suchého tetrahydrofuranu reaguje s 1,60 g chloridu hlinitého v 14 ml tetrahydrofuranu. Po 2 hodinách se k reakční směsi přidá Na2CO3. 10H2O (3,6 g) a míchá se 5 minut, zředí se diethyletherem a nakonec se přidá síran hořečnatý. Vzniklá směs se zfiltruje přes vrstvu celitu s oplachy etherem. Filtráty se kombinují a koncentrují se za sníženého tlaku. K vzniklému zbytku se přidá pod atmosférou argonu 9 ml suchého tetrahydrofuranu a pak se přidává hadičkou do ochlazeného (-78 °C) roztoku organokovového reagentu připraveného, jak se popisuje výše. Po 0,5 hodině se reakční směs ohřeje na 0 °C. Po 0,5 hodině při 0 °C se reakční směs vlije do chladného zředěného chloridu amonného a vodná vrstva se okyselí zředěnou vodnou kyselinou solnou. Směs se extrahuje ethylacetátem a zfiltruje přes vrstvu celitu s oplachy ethylacetátem. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje třemi dalšími dávkami ethylacetátu. Kombinované ethylacetátové extrakty se promyjí vodným simatanem sodným a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentrují za sníženého tlaku.
-109CZ 296515 B6
Zbytek se mžikově chromatografuje na silikagelu pomocí 30%až 50% ethylacetátu v hexanu.Tak vznikne 1,73 g požadované sloučeniny ve formě hnědé pěny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CDClj) δ 0,9, 1,1, 1,3, 1,6-2,0, 2,5-2,8,4,3, 6,9-7,3, 7,8, 8,0, 8,5.
HRMS: 452,2449 (FAB).
Příprava 81 [3-[l-(3-aminofenyl)-2,2-dimethylpropyl]-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenethyl6-propyl-pyran-2-on (vzorec T-4), srovnej se schématem T.
K míchanému roztoku 1,72 g požadované sloučeniny z přípravy 80 (vzorec T-3) v 25 ml methanolu se přidá 3,0g mravenčanu amonného a 400 mg 10% paládia na uhlíku. Černá kaše se míchá pod dusíkem tři hodiny, pak se zfiltruje přes vrstvu celitu s oplachy methanolem. Filtráty se kombinují a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se opakovaně tře s dávkami dichlormethanu. Kombinované methylenchloridy oplachy se koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se mžikově chromatografuje na silikagelu pomocí 30% až 50% ethylacetátu v dichlormethanu. To dá 1,48 g požadované sloučeniny ve formě bílé pěny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
TLC Rf = 0,10 (5% methanol v dichlormethanu).
‘H NMR δ 0,7-0,9, 1,1, 1,3-2,6, 4,2, 6,55, 6,9-7,3.
HRMS: 422,2686 (FAB).
Příklad 250
N-[3-(l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenethyl)-6-propyl-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl)-fenyl]-l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonamid, (vzorec T-5), srovnej se schématem T.
K roztoku 1,48 g sloučeniny z přípravy 81 (vzorec T-4) v 25 ml dichlormethanu se přidá při 0 °C 0,57 ml pyridinu a pak 632 mg l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonylchloridu. Po 3 hodinách se reakční směs ohřeje na teplotu místnosti a koncentruje za sníženého tlaku. Pyridin se třikrát azeotropicky oddestiluje s toluenem. Vzniklý zbytek se mžikově chromatografuje na silikagelu pomocí 2% až 6% methanolu v dichlormethanu. To dá 70 mg požadované sloučeniny jako bílé pevné látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CDC3) δ 0,8-1,0, 0,97, 1,35, 1,6-2,0, 2,5-2,7, 3,6, 4,1, 6,9-7,5.
HRMS: 566,2684.
Jednotlivé stereoizomery této sloučeniny jsou následující:
N-[3-( 1 (S)-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo6(R)-(2-fenethyl)-6-propyl-2H-pyran-3-yl]-
2,2-dimethylpropyl)fenyl]-l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonamid
-110CZ 296515 B6
N-[3-( 1 (R)-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6(R)-(2-fenethyl)-6-propyl-2H-pyran-3-yl]-
2,2-dimethylpropyl)fenyl]-1 -methyl-1 H-imidazol-4—sulfonamid
N-[3-( 1 (S)-[5,6-dihydro—4—hydroxy-2-oxo-6(S)-(2-fenethyl)-6-propyl-2H-pyran-3-yl]-
2.2- dimethylpropyl)fenyl]-1 -methyl-1 H-imidazol-4-sulfonamid
N-[3-( 1 (R)-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6(S)-(2-fenethyl)-6-propyl-2H-pyran-3-yl]-
2.2- dimethylpropyl)fenyl]-l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonamid
Příklad 251
5-kyano-N-[3-(l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenethyl)-6-propyl-2H-pyran-3-yl]-
2.2- dimethylpropyl)fenyl]-2-pyridinsulfonamid, (vzorec T-5), srovnej se schématem T.
Podle obecného sulfonačního postupu popsaného v příkladu 250 reaguje 42 mg aminu z přípravy 81 (vzorec T-4) s 20 mg 5-kyanopyridin-2-sulfonylchloridu. Mžikovou chromatografíí na silikagelu pomocí 1% až 3% methanolu v dichlormethanu se získá 56 mg požadované sloučeniny jako bílé pěny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 0,8-1,0, 0,92, 1,35, 1,6-2,0, 2,5-2,7, 4,0, 6,9-7,4, 8,0, 8,9.
HRMS: 588,2532.
Příprava 82 N-methoxy,N-methyl-3-(4-fluorfenyl)propionamid (vzorec U-2), srovnej se schématem U.
K zchlazenému (0 °C) míchanému roztoku 5,0 g 3-(4—fluorfenyl)propionové kyseliny (vzorec U-l), 3,1 g Ν,Ο-dimethylhydroxylamin hydrochloridu a 11,4 ml diizopropylethylaminu v 40 ml dichlormethanu se pomalu přidá roztok 5,0 ml diethylkyanofosfonátu v 10 ml dichlormethanu. Po 18 hodinách se roztok koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje zředěnou HC1, vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného a solankou, suší se nad síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 6,94 g požadované sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 2,7, 2,9, 3,17, 3,61, 7,0, 7,2 ppm.
IR 1665, 1511, 1222, 1033,990 cm'
TLC Rf = 0,34 (5% ethylacetát v dichlormethanu).
Příprava 83 l-(4-fluorfenyl)-3-hexanon (vzorec U-3), srovnej se schématem U.
Míchaný roztok 4,68 g požadované sloučeniny z přípravy 82 (vzorec U-2) v 25 ml suchého tetrahydrofuranu se pod argonem ochladí na -15 °C a přidá se 17 ml 1 M roztoku propylmagnezium chloridu v etheru. Vzniklá pevná hmota se ohřeje na 0 °C, udržuje se při této teplotě 90 minut, pak se dělí mezi ether a zředěnou HCI. Vodná vrstva se extrahuje jednou další dávkou etheru. Organické extrakty se kombinují, promyjí se solankou a suší se nad síranem hořečnatým.
-111 CZ 296515 B6
Po odstranění rozpouštědla destilací za atmosférického tlaku se zbytek čistí odparkovou destilací (asi 160 °C při 1,733 kPa), což dá 3,51 g požadované sloučeniny jako bezbarvá kapalina.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 0,89, 1,6, 2,36, 2,7, 2,9, 6,9, 7,1 ppm.
IR 2965, 1714, 1511, 1222 cm’'
Příprava 84 5,6-dihydro-4—hydroxy-6-(2-(4-fluorfenyl)ethyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on (vzorec U-4), srovnej se schématem U.
Ke zchlazené (0 °C) míchané suspenzi 950 mg hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji) v 30 ml suchého THF se pod argonem přidá po kapkách 2,3 ml methylacetátu. Po 5 minutách se přidá 13,5 ml 1,6 M roztoku n-butyllithia v hexanu. Směs se míchá dalších 5 minut před přidáním roztoku 3,51 g požadované sloučeniny z přípravy 83 (vzorec U-3) v 4 ml THF. Roztok se míchá 1 hodinu a pak se dělí mezi ethylacetát a chladnou zředěnou HC1. Vodná vrstva se extrahuje dvěma dalšími dávkami ethylacetátu. Organické fáze se kombinují, promyjí se solankou a suší se nad síranem hořečnatým. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytne meziprodukt ester s následujícími fyzikálními charakteristikami: TCL Rf = 0,45 (50% ethylacetát v hexanu).
Ester se míchá 90 minut v 20 ml 1M hydroxidu sodného, 80 ml vody a 40 ml methanolu, pak se methanol odstraní za sníženého tlaku. Vodná vrstva se extrahuje jednou etherem, etherová fáze se vyhodí, a pak se okyselí zředěnou kyselinou solnou. Vzniklá sraženina se extrahuje čtyřmi dávkami methylenchloridu, extrakty se suší nad síranem hořečnatým a koncentrují se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 1:1 etheru-hexanu a roztok se zmrazí, aby vypadly krystaly, které se odfiltrují promyjí ether-hexanem a suší ve vakuu. To dá 3,24 g požadované sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 0,96, 1,4, 1,8, 2,0, 2,5, 2,7, 7,0, 7,1 ppm.
IR 2962, 1655, 1604, 1510, 1221 cm'
Teplota tání: 113 až 114,5 °C
Analýza - nalezeno: C, 68,85, H, 6,99.
MS: M+ 278.
TLC Rf = 0,44 (5% methanol v dichlormethanu).
Příprava 85 3-( 1 -(3-benzyloxykarbonylaminofenyl)-2,2-dimethylpropyl)-5,6-dihydro-4hydroxy-6-(2-(4-fluorfenyl)ethyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on (vzorec U-6, kde R] je terc-butyl), srovnej se schématem U.
K míchanému roztoku 3,06 g požadované sloučeniny z přípravy 84 (vzorec LE4) a 2,81 g požadované sloučeniny z přípravy 6 výše (vzorec B-2) v 30 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá roztok 2,93 g chloridu hlinitého v 20 ml tetrahydrofuranu. Po 2 hodinách se k reakční směsi přidá Na2CO3 . 10 H2O (6,4 g) a po 5 minutách se směs zfiltruje přes vrstvu celitu s oplachy etherem. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku dá meziprodukt, benzylidenovou sloučeninu vzorce U-5. Kní se přidá pod atmosférou argonu komplex 103 mg bromidu měďného sdimethyl
- 112CZ 296515 B6 sulfidem a 30 ml tetrahydrofuranu. Směs se ochladí na 0 °C pro přidání po kapkách 18,1 ml tercbutyl magnézium chloridu (1,0 M v THF). Po 10 minutách se reakční směs dělí mezi diethylether a chladnou zředěnou kyselinou solnou. Organická fáze se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se mžikově chromatografuje na silikagelu pomocí 30% až 35% ethylacetátu v hexanu. To dá 1,83 g požadované sloučeniny ve formě pěny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 0,87, 1,1, 1,3, 1,6-,2, 2,5,5,12, 6,8-7,6 ppm.
HRMS: 574,2955.
TCL Rf = 0,29 (35% ethylacetát v hexanu)
Příprava 86 3-(l-(3-aminofenyl)-2,2-dimethylpropyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-(4-fluorfenyl)ethyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on (vzorec U-7 kde R] je terc-butyl), srovnej se schématem U.
Směs 1,83 g požadované sloučeniny z přípravy 85 (vzorec U-6), 2,0 mg mravenčanu amonného a 400 mg 10% paládia na uhlíku v 25 ml methanolu se míchá pod argonem 90 minut, pak se zfiltruje přes celit. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se mžikově chromatografuje na silikagelu pomocí 10% ethylacetátu v dichlormethanu. To dá 1,24 g požadované sloučeniny ve formě bílé pěny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
TLC Rf = 0,28 (ethylacetát v dichlormethanu)
Sloučenina vzorce U-7, kde R] je ethyl, se připraví z U—4 postupy, které jsou analogické popsaným pro preparaci U-7, kde Ri je terc-butyl (příprava 85 a 86).
Příklad 252
N-[3-{ l-(4—hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6-(2-(4—fluorfenyl)ethyl)-6-propyl-2H-pyran-3yl)-2,2-dimethylpropyl}fenyl]-l-methyl-lH-imidazol—4-sulfonamid (vzorec U-8, kde R] je terc-butyl, R2 je l-methylimidazol-4-yl), srovnej se schématem U.
Ke zchlazenému (0 °C) míchanému roztoku 88 mg požadované sloučeniny z přípravy 86 (vzorec U-8) a 0,032 ml pyridinu v 0,5 ml dichlormethanu se přidá 36 mg 1 -methyl-lH-imidazol-4sulfonylchloridu. Po 90 minutách se reakční směs mžikově chromatografuje na silikagelu pomocí 3 až 4 % methanolu v dichlormethanu. To dá 112 mg požadované sloučeniny jako bílá pěna.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CDClj) δ 0,8-1,0, 0,96, 1,3, 1,7, 2,35, 2,5, 3,6, 3,7, 6,8-7,5 ppm.
HRMS: 583,2525.
TLC Rf = 0,31 (5% methanol v dichlormethanu).
-113CZ 296515 B6
Příklad 253
N-[3-{ l-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6-(2-(4-fluorfenyl)ethyl)-6-propyl-2H-pyran-3yl)-2,2-dimethyl-propyl}fenyl]-5-kyanopyrídin-2-sulfonamíd (vzorec U-8, kde Rt je tercbutyl, R2 je 5-kyanopyridin-2-yl), srovnej se schématem U.
Podle obecného sulfonačního postupu popsaného v příkladu 252 reaguje 88 mg aminu z přípravy 86 (vzorec U-8, kde R! je terč- butyl) s 5-kyanopyridin-2-sulfonylchloridem. Mžiková chromatografíe na silikagelu pomocí 10 až 15% ethylacetátu v dichlormethanu dá 107 mg požadované sloučeniny ve formě bílé amorfní látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 0,92, 1,3, 1,7, 2,5, 6,8-7,5, 8,0, 8,9 ppm.
HRMS: 606,2423.
Příklad 254
N-[3-{ l-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6-(2-(4-fluorfenyl)ethyl)-6-propyl-2H-pyran-3yl)propyl}fenyl]-1-methyl-lH-imidazol-4-sulfonamid (vzorec U-8, kde R] je ethyl, R2 je l-methylimidazol-4-yl), srovnej se schématem U.
Podle obecného sulfonačního postupu popsaného v příkladu 252 reaguje 82 mg aminu vzorce U-7, kde R] je ethyl, s l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonylchloridem. Mžiková chromatografíe na silikagelu pomocí 3% methanolu v dichlormethanu dá 101 mg požadované sloučeniny ve formě bílé amorfní látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 0,8, 1,3, 1,6-2,2, 2,5, 3,5, 3,6, 3,9, 6,8-7,4 ppm.
HRMS: 555,2192.
TLC Rf = 0,29 (5% methanol v dichlormethanu).
Příklad 255
N-[3-{ l-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6-(2-(4-fluorfenyl)ethyl)-6-propyl-2H-pyran-3yl)propyl}fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid (vzorec U-8, kde Rj je ethyl, R2 je 5-kyanopyridin-2-yl), srovnej se schématem U.
Podle obecného sulfonačního postupu popsaného v příkladu 252 reaguje 82 mg aminu vzorce U-7, kde R| je ethyl, s 5-kyanopyridin-2-sulfonylchíoridem. Mžiková chromatografíe na silikagelu pomocí 10 až 15% ethylacetátu v dichlormethanu se získá 101 mg požadované sloučeniny ve formě bílé amorfní látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 0,9, 1,3, 1,6-2,2, 2,5, 3,9, 6,9-7,3, 8,0, 8,1, 8,9 ppm.
HRMS: 557,2059.
-114CZ 296515 B6
TLC Rf = 0,44 (20% ethylacetát v dichlormethanu).
Příprava 87 l,5-bis-(4—fluorfenyl)-penta-l,4-dien-3-on (vzorec V-2), srovnej se schématem V.
K rychle míchanému roztoku 10 g hydroxidu sodného v 100 ml vody a 80 ml ethanolu se přidá při teplotě místnosti směs 12,4 g 4-fluorbenzaldehydu vzorce V-l a 2,9 g acetonu. Po 90 minutách se vzniklá sraženina odfiltruje, promyje se dobře vodou a suší ve vakuu. Rekrystalizace z ethylacetáthexanu se získá 10,7 požadované sloučeniny ve formě světle žlutých destiček.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 6,9-7,2, 7,6-7,7 ppm.
IR 1653, 1587, 1508, 984, 835 cm'1
MS: M+270.
Analýzou nalezeno: C 75,40, H, 4,41.
TLC Rf = 0,35 (dichlormethan)
Teplota tání. 152 až 154 °C
Příprava 88 l,5-bis(4-fluorfenyl)-pentan-3-on (vzorec V-3), srovnej se schématem V.
K roztoku 5,41 dienonu z přípravy 87 (vzorec V-2) v 10 ml THF a 50 ml methanolu se přidají 2 g kousků hořčíku. K udržení teploty blízké pokojové se použije vodní lázeň. Když se hořčík spotřebuje, reakční směs se dělí mezi methylenchlorid a zřednou kyselinou solnou s dvěma dalšími extrakcemi vodné fáze dichlormethanem. Organické vrstvy se kombinují, suší se nad síranem hořečnatým, zfíltrují se a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se mžikově chromatografuje na silikagelu pomocí 50% dichlormethanu v hexanu. Tak se získá 3,66 g požadované sloučeniny ve formě žlutého oleje.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 2,67, 2,85, 6,9, 7,1 ppm.
IR 2932, 1716, 1603, 1511, 1223, 1159, 823 cm'1
MS: M+ 274.
TLC Rf = 0,28 (50% dichlormethan v hexanu)
Příprava 89 4—hydroxy-5,6-dihydro-6,6-bis(2-(4—fluorfenyl)ethyl)-6-propyl-2H-pyran-2-on (vzorec V-4), srovnej se schématem V.
Pomocí obecné acetoacetátové kondenzace a postupu uzavření kruhu z přípravy 84 (vzorec U-4) 3,9 g ketonu z přípravy 88 (vzorec V-3) se převede na 2,86 g požadované sloučeniny, která se může rekrystalizovat z dichlormethan-hexanu.
-115CZ 296515 B6
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMR δ 2,1, 2,57, 2,7, 7,0, 7,1 ppm.
IR 2924, 1659, 1578, 1508, 1241, 1216 cm1
MS:M+358.
Analýzou nalezeno: C, 70,17, H, 5,50.
Teplota tání: 140 až 141 °C
Příprava 90 3-[l-(3-benzyloxykarbonylaminofenyl)-2,2-dimethylpropyl]-6,6-bis[2(4-fluorfenyl)ethyl]-4—hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on (vzorec V-6, kde Rj je tercbutyl), srovnej se schématem V.
Pomocí obecného benzylidenové kondenzace a postupu uzavření kruhu z přípravy 85 (vzorec U-6) 1,075 g dihydropyronu z přípravy 89 (vzorec V-4) se převede (přes mezisloučeninu vzorce V-5) na 707 mg požadované sloučeniny, která se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu pomocí 40% ethylacetátu v hexanu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 1,07, 2,0, 2,6, 3,9, 5,16, 6,8-7,5 ppm.
HRMS: 654,3023.
TCL Rf = 0,25 (40% ethylacetát v hexanu)
Příprava 91 3-[l-(3-aminofenyl)-2,2-dimethylpropyl]-6,6-bis[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-4hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on (vzorec V-7, kde R] je terc-butyl, srovnej se schématem V.
Pomocí obecného postupu transferové hydrogenolýzy z přípravy 86 (vzorec U-7) 684 mg karbamátu z přípravy 90 (vzorec V-6, kde Ri je terc-butyl) se převede na 707 mg požadované sloučeniny, která se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu pomocí 5 až 10% ethylacetátu v dichlormethanu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMR δ 1,09, 2,0, 2,6, 6,8-7,1 ppm.
TLC Rf = 0,34 (10% ethylacetát v dichlormethanu)
Sloučenina vzorce V-7, kde R] je ethyl, se připraví z V^4 postupy, které jsou analogické popsaným pro preparaci V-7, kde R] je terc-butyl (příprava 90 a 91).
-116CZ 296515 B6
Příklad 256
N-[3-{ l-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-bis(2-(4-fluorfenylethyl)-2H-pyran-3-yl)-2,2dimethylpropyl}fenyl]-l -methyl- lH-imidazol-4-sulfonamid, (vzorec V-8, kde R] je terc-butyl, R2 je l-methylimidazol-4-yl), srovnej se schématem U.
Podle obecného sulfonačního postupu popsaného v příkladu 252 reaguje 78 mg aminu z přípravy 91 vzorce V-7, kde R] je terc-butyl, s 1-methyl-lH-imidazol-4—sulfonylchloridem. Mžiková chromatografie na silikagelu pomocí 3 až 4% methanolu v dichlormethanu se získá 92 mg požadované sloučeniny jako bílá amorfní látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 0,94, 1,7-2,1, 2,5, 3,50, 6,8-7,4 ppm.
HRMS: 664,2647.
TLC Rf = 0,34 (5% methanol v dichlormethanu).
Příklad 257
N-(3-{l-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-bis(2-(4-fluorfenyl)ethyl)-2H-pyran-3-yl)-2,2dimethylpropyl}fenyl]-5-kyanopyridin-2-suIfonamid, (vzorec V-8, kde R, je terc-butyl, R2 je 5-kyanopyridin-2-yl), srovnej se schématem V.
Podle obecného sulfonačního postupu popsaného v příkladu 252 reaguje 78 mg aminu z přípravy 91 vzorce V-7, kde R] je terc-butyl, s 5-kyanopyridin-2-sulfonylchloridem. Mžiková chromatografie na silice pomocí 10 až 15% ethylacetátu v methylenchloridu se získá 91,5 mg požadované sloučeniny jako bílá amorfní látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 0,92, 1,9, 2,6, 3,2, 6,8-7,5, 8,0, 8,9 ppm.
HRMS: 686,2488.
TLC Rf = 0,28 (10% ethylacetát v dichlormethanu).
Příklad 258
N—[3—{ l-(4—hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-bis(2-(4—fluorfenyl)ethyl)-2H-pyran-3-yl)propyl}-fenyl]-l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonamid, (vzorec V-8, kde Rj je ethyl, R2 je 1-methylimidazol^L-yl), srovnej se schématem V.
Podle obecného sulfonačního postupu popsaného v příkladu 252 reaguje 74 mg aminu vzorce V-7, kde R] je ethyl, s l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonylchloridem. Mžiková chromatografie na silikagelu pomocí 3 až 4 % methanolu v dichlormethanu se získá 92 mg požadované sloučeniny jako bílá amorfní látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 0,87, 2,0, 2,6, 3,62, 4,0, 4,05, 6,9-7,5 ppm.
-117CZ 296515 B6
HRMS: 636,2350.
TLC Rf= 0,31 (5% methanol v dichlormethanu).
Příklad 259
N—[3—{1—(4—hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-bis(2-(4-fluorfenyl)ethyl)-2H-pyran-3-yl)propyl}-fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid, (vzorec V-8, kde R] je ethyl, R2 je 5-kyanopyridin-2-yl), srovnej se schématem V.
Podle obecného sulfonačního postupu popsaného v příkladu 252 reaguje 74 mg aminu vzorce V-7, kde R, je ethyl, s 5-kyanopyridin-2-sulfonylchloridem. Mžiková chromatografie na silice pomocí 10% ethylacetátu v dichlormethanu se získá 83 mg požadované sloučeniny jako bílá amorfní látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
’Η-NMR δ 0,83, 2,0, 2,6, 3,96, 6,8-7,2, 8,0, 8,8 ppm.
HRMS: 658,2200.
TLC Rf = 0,49 (10% ethylacetát v dichlormethanu).
Příklad 260
N-[3-{ 1 -(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-dipropyl-2H-pyran-3-yl)-2,2-dimethylpropyl} fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid (vzorec D-6, kde Ri je propyl, R2 je propyl, R3 je terc-butyl, R4je 5-kyanopyridin-2-yl), srovnej se schématem D.
Podle obecného sulfonačního postupu popsaného v příkladu 252 reaguje 54 mg aminu (vzorec D-5 kde Ri a R2 jsou propyl, R3 je terc-butyl, který se připraví způsobem analogickým popsanému v preparaci D-5, kde R] fenethyl, R2 je propyl, R3 je ethyl) z přípravy 20 s 5-kyanopyridin-2-sulfonylchloridem (vzorec D-7, kde R4 je 5-kyanopyridin-2-yl). Tak se získá po mžikové chromatografii na silikagelu pomocí 10 až 15% ethylacetátu v dichlormethanu 62 mg požadované sloučeniny jako bílá amorfní látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMR δ 0,90, 1,2-1,8, 2,5, 7,0-7,4, 8,1, 8,2, 8,9 ppm.
HRMS: 525,2305.
TLC Rf = 0,44 (20% ethylacetát v dichlormethanu).
Příklad 261
N-[3-{l-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-Oxo-6,6-dipropyl-2H-pyran-3-yl)-2,2-dimethylpropyl}fenyl]-l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonamid, (vzorec D-6, kde R] je propyl, R2 je propyl, R3 je terc-butyl, R4 je l -methylimidazol4—yl), srovnej se schématem D.
-118CZ 296515 B6
Podle obecného sulfonačního postupu popsaného v příkladu 252 reaguje 54 mg aminu vzorce D-5, kde Rt propyl, R2 je propyl, Ř3 je terc-butyl, s l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonylchloridem (vzorec D-7, kde R4 je l-methylimidazol-4-yl). Mžiková chromatografie na silikagelu pomocí 3 až 4 % methanolu v dichlormethanu se získá 53 mg požadované sloučeniny jako bílá amorfní látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 0,9, 0,96, 1,2-1,8, 2,5, 3,6, 3,7, 6,9-7,5 ppm.
MS: 503,2422.
TLC Rf = 0,26 (5% methanol v dichlormethanu).
Příklad 262
N-[3-{l-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-dipropyl-2H-pyran-3-yl)-propyl}fenyl]-5kyanopyridin-2-sulfonamid (vzorec D-6, kde R] je propyl, R2 je propyl, R3 je ethyl, R4 je R-kyanopyridin-2-yl), srovnej se schématem D.
Podle obecného sulfonačního postupu popsaného v příkladu 252 reaguje 67 mg aminu (vzorec D-5, kde Ri a R2 jsou propyl, R3 je ethyl) z přípravy 20 s 5-kyanopyridin-2-sulfonylchloridem (vzorec D-7, kde R4 je 5-kyanopyridin-2-yl). Tak se získá mžikové chromatografíi na silikagelu pomocí 10% ethylacetátu v dichlormethanu 78 mg požadované sloučeniny jako bílá amorfní látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 0,6-1,0, 1,2-1,8, 3,4, 3,5, 6,9-7,4, 8,0-8,2, 8,9 ppm.
HRMS: 498,2072.
TLC Rf = 0,38 (15% ethylacetát v dichlormethanu).
Příklad 263
N—[3—{1—(4—hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6-fenethyl-6-propyl-2H-pyran-3-yl)propyl}fenyl]5-kyanopyridin-2-sulfonamid (vzorec D-6, kde Ri je fenethyl, R2 je propyl, R3 ethyl, R4 je 5-kyanopyridin-2-yl), srovnej se schématem D.
Podle obecného sulfonačního postupu popsaného v příkladu 252 reaguje 79 mg aminu (vzorec D-5, kde Rj je fenethyl, R2 je propyl, R3 je ethyl) z přípravy 20 s 5-kyanopyridin-2-sulfonylchloridem (vzorec D-7, kde R4 je 5-kyanopyridin-2-yl). Tak se získá po mžikové chromatografíi na silikagelu pomocí 10% ethylacetátu v dichlormethanu 102 mg požadované sloučeniny jako bílá amorfní látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 0,7-1,0, 1,2-2,6, 3,4, 3,5, 6,9-7,3, 7,9-8,2, 8,9 ppm.
HRMS: 560,2231.
TLC Rf = 0,37 (15% ethylacetát v dichlormethanu).
-119CZ 296515 B6
Příklady 264-265
Následující sloučeniny se připraví podle obecného sulfonačního postupu popsaného v příkladu 246. Potřebné aminy se připraví analogicky ze sloučeniny vzorce Q-l (příprava 69) podle preparací 80 a 81.
264) N-[3-(l-[6,6-bis(2-cyklopropyl-ethyl)-5,6-dihydro-4—hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3yl]-2,2-dimethyl-propyl)fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMR δ 0,0, 0,4, 0,6, 1,0, 1,2, 1,7, 2,5, 3,7, 4,1, 6,9-7,6.
HRMS: 556,2833 (FAB).
265) N-[3-(l-[6,6-bis(2-cyklopropyl-ethyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3yl]-2,2-dimethyl-propyl)fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid,
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMR δ 0,0, 0,4, 0,6,1,0,1,2, 1,7, 2,5,4,1 7,0-7,58, 8,1, 9,0.
HRMS: 578,2689 (FAB).
Příprava 92 (3(2E),4S)-3-(2-pentenyl)-4-fenyl-2-oxazolidinon (vzorec W-^4), srovnej se schématem W.
trojhrdlá baňka s kulatým dnem, kapací nálevkou a s přívodem dusíku se naplní (S)—(+ý-4fenyl-2-oxazolidinonem (2,92 g) a 250 ml tetrahydrofuranu a pak se ochladí na -78 °C. K zde zmíněnému roztoku se přidá 25,6 ml n-butyllitha. Během získávání z reakčního roztoku vypadne bílá pevná látka W-3. K této suspenzi se přidá 4,88 g chloridu trans-2-pentenoylchloridu vzorce W-2 (připravený z komerčně dostupné kyseliny trans-2-pentenoylové kyseliny vzorce W-l a oxalylchloridu) v malém objemu THF. Vzniklý bledě žlutý homogenní roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se dalších 20 minut. Reakce se ukončí přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se oddělí, promyje se solankou a vodou, suší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje se a koncentruje na bílou pevnou látku. Rekrystalizací z horkého dichlormethanu se získá 9,13 g požadované sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 86 až 88 °C 'H-NMR (CDClj) δ 7,42-7,23, 7,18-7,09, 5,49, 4,70, 4,28, 2,28, 1,08 ppm.
(alfa)D(CHCl3) = +109°
Analýzou nalezeno: C, 68,59, H, 6,25, N, 5,70.
Příprava 93 (3(3R),4S)-3-[3-(3-aminofenyl)-l-oxopentyl]-4-fenyl-2-oxazolidinon (vzorec W-5), srovnej se schématem W.
- 120CZ 296515 B6 trohrdlá baňka s kulatým dnem, kapací nálevkou a s přívodem dusíku se naplní 8,90 g komplexu CuBr/(CH3)2S v 125 ml tetrahydrofuranu a ochladí se na 40 °C. K této suspenzi se přidá po kapkách 43 ml 1M roztoku (v THF) 3-(bis)trimethylsilyl)amino)fenyl magnézium chloridu během 15 minut. Reakční směs se ohřeje na 0 °C po 30 minut a pak se přidá 25 ml roztoku (v THF) 92 (3(2E),4S)-3-(2-pentenyl)-4-fenyl-2-oxazolidinonu (vzorec W—4) z přípravy 92. Reakční směs se míchá 30 minut při 0 °C, pak se reakce ukončí přidáním 1 N HC1 a pH se upraví zpět na pH 8 s 1 N NaOH. Reakční směs se promyje vodou a solankou a organické vrstvy se suší nad síranem sodným. Organické rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a vzniklý olej se chromatografuje na 600 g silikagelu s elucí ethylacetátem v hexanu, čímž se získá 7,91 g požadovaného produktu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 94 až 95 °C.
'H-NMR (CDC13) δ 7,28-7,25, 7,07-6,99, 6,60-6,51, 5,38, 4,63, 4,16, 3,52-3,44, 3,10-2,92, 1,65-1,53, 0,76 ppm.
IR (minimální olej) 3427, 3355, 1773, 1696, 1605, 1337, 1322, 1299, 1263, 1212, 1096, 1070, 791,762, 704 cm'1
Analýzou nalezeno: C, 71,00, H, 6,67, N, 8,17.
MS (El) 338.
(alfa)D (19,87 mg/2 ml CHC13) = +60°
Příprava 94 3-[3-(3-[bis-(fenylmethylamino]fenyl)-l-oxopentyl]-4-fenyl-2-oxazolidinon,(3R),(4S)(vzorec W-6), srovnej se schématem W.
Ke směsi 25 ml Na2CO3 a 80 ml dichlormethanu se přidá 7,90 g (3(3R),4S)-3-[3-(3-aminofenyl)-l-oxopentyl]-4-fenyl-2-oxazolidinonu (vzorec W-5) z přípravy 93 a potom 15,94 g benzylbromidu. Reakční směs se zahřívá na 65 °C 18 hodin, dichlormethanová vrstva se oddělí, suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá surový produkt jako tmavý viskózní olej. Tento olej se chromatografuje na 700 g silikagelu s elucí 25% ethylacetátem v hexanu, čímž se získá 8,55 g požadované sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 92 až 93 °C.
'H-NMR (CDC13) δ 7,24, 7,02, 6,53, 5,34, 4,59, 4,14, 3,44, 3,07, 2,89, 1,50, 0,64 ppm.
Analýzou nalezeno: C, 78,47, H, 6,68, N, 5,26.
(alfa)D (19,602 mg/2 ml CHC13) = +32°
Příprava 95 (3R)(4S) 3-[3-(3-[bis(fenylmethylamino]fenyl)-2-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)l-oxopentyl]-4-fenyl-2-oxazolidinon (vzorec W-8), srovnej se schématem W.
K 25 ml dichlormethanu se přidá 2,1 g aminu (vzorec W-6) z přípravy 94 a vzniklý roztok se ochladí na -78 °C pod atmosférou dusíku. K tomuto roztoku se přidá 0,872 ml čistého TiCl4
-121 CZ 296515 B6 a potom 0,732 ml diizopropylethylaminu. Vzniklá směs se ohřeje na 0 °C po 30 minut a pak se opět ochladí na -78 °C a přidá se 1,3 g 2-methoxy-2-methyl-l,3-dioxolanu vzorce W-7. Vzniklá reakční směs se ohřeje na 0 °C a míchá se 60 minut. Reakce se ukončí nasyceným chloridem amonným a extrahuje se dichlormethanem. Organický extrakt se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografíi na silikagelu s použitím 100 g nosiče s elucí 10% hexanem v dichlormethanu se získá 1,76 g požadovaného produktu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Analýzou nalezeno: C, 75,34, H, 6,99, N, 4,87.
(alfa)D (18,08 mg/2 ml CHC13) = +25°
Příprava 96 (3R)(4S) 3-[2-acethyl-3-[3-(bis(fenylmethyl)amino)fenyl]-l-oxopentyl]-4-fenyl2-oxazolidinon (vzorec W-9), srovnej se schématem W.
K 25 ml tetrahydrofuranu a 10 ml 30% kyseliny chloristé se přidá 5,0 g požadované sloučeniny z příkladu 95 (vzorec W-8) a vzniklý roztok se míchá při 40 °C 3 hodiny. Reakční směs se neutralizuje nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného na pH 8 a extrahuje se 400 ml etherem. Etherická fáze se oddělí, promyje se vodou a solankou, suší se nad síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a vzniklý olej se chromatografuje na 300 g silikagelu s elucí 10% acetonem v hexanu; získá se 4,12 g požadované sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMR (CDClj) δ 7,31, 7,08, 6,59, 6,55, 5,42, 4,67,4,61, 4,22, 3,09, 1,63, 1,56, 0,61 ppm.
Analýzou nalezeno. C, 77,11, H, 6,76, N, 4,98:
(alfa)D (20,172 mg/2 ml CHCfí) = -10°
Příprava 97 (3R)(4S) 3-[2-(l-(3-[bis(fenylmethyl)amino]-fenyl)propyl]-5-hydroxy-l,3-dioxo-5-propyloktyl]-4-fenyl-2-oxazolidinon (vzorec W-10), srovnej se schématem W.
K 25 ml dichlormethanu se přidá 1,32 g sloučeniny z příkladu 96 (vzorec W-9) a vzniklý roztok se ochladí na -78 °C pod atmosférou dusíku. K tomuto roztoku se přidá 0,279 ml TiCl4 a 0,450 ml diizopropylethylaminu a míchá se 60 minut. K tomuto roztoku se přidá 689 mg heptanonu a reakční teplota se zvýší na 0 °C po 90 minut. Reakce se ukončí přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného a směs se extrahuje dichlormethanem. Organický extrakt se promyje nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného, suší se nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu, čímž se získá surový produkt. Chromatografíi na 100 g silikagelu s elucí 10% hexanem v dichlormethanu se získá 1,16 g požadovaného produktu jako bělavou pěnu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CDClj) δ 7,36, 7,07, 6,58, 6,54, 5,44, 5,24, 4,69, 4,61, 4,27, 3,21, 3,01, 2,48, 1,90, 1,54,1,15,0,81, 0,76,0,58 ppm.
- 122CZ 296515 B6
Analýzou nalezeno: C, 76,62, H, 7,63, N, 4,17.
(alfa)D (15,38 mg/2 ml CHC13) = +16°
Příprava 98 (3 S)—3—[ 1 -(3-(bis(fenylmethyl)amino)fenyl)propyl]-6,6-dipropyl-5,6-dihydro-4hydroxy-2H-pyran-2-on (vzorec W-l 1), srovnej se schématem W.
K 10 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá 770 mg požadované sloučeniny z přípravy 97 (vzorec W-10) a vzniklý roztok se ochladí na 0 °C pod atmosférou dusíku. K tomuto roztoku se přidá 150 mg hydridu sodného (60% disperze voleji). Reakční směs se ohřeje na 20 °C a míchání pokračuje 16 hodin. Reakce se ukončí nasyceným chloridem amonným a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se suší a odpaří se ve vakuu, čímž se získá surový produkt. Chromatografie na 100 g silikagelu s elucí 15% ethylacetátem v hexanu se získá 560 mg požadovaného produktu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMR (CDC13) δ 7,34, 6,69, 5,87, 4,69, 4,60, 4,09, 2,28, 2,17, 1,89, 1,73, 1,55, 1,321, 0,88 ppm.
Analýzou nalezeno: C, 79,71, H, 8,07, N, 2,61.
(alfa)D (15,998 mg/2 ml CHC13) = -56°
Příprava 99 (3S) 3-[l-(3-(ammofenyl)propyl]-6,6-dipropyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-2IIpyran-2-on (vzorec W-l 2), srovnej se schématem W.
110 mg sloučeniny z přípravy 98 (3S) 3-(l-(3-bis(fenylmethyl)amino)fenyl)-6,6-dipropyl-4hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-onu (vzorec W-l 1) se přidá do 20 ml ethylacetátu. K tomuto roztoku se přidá 50 mg 10% Pd/C a vzniklá směs se hydrogenuje při 344 kPa 6 hodin. Reakční směs se zfiltruje celitem, čímž se získá 83 mg požadovaného produktu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
IR 2957, 2855, 2871,2854, 1378, 1605, 1459, 1617, 1262, 1319, 1251, 1282, 1107 cm'1 (alfa)D (6,526 mg/2 ml CHC13) = -34°
Příprava 100 (4R)-3-(l-oxo-2-pentenyl)—4-fenyl-2-oxazolidinon (vzorec X-4), srovnej se schématem X.
trojhrdlá baňka s kulatým dnem, kapací nálevkou a s přívodem dusíku se naplní (R)-(-)-4fenyl-2-oxazolidinonem (31,2 g) a 1,21 tetrahydrofuranu a pak se ochladí na -78 °C. Dělicí nálevka se naplní 117 ml n-butyllitha (1,6 M v hexanech), který se přidává po kapkách k reakční směsi během 20 minut. Tvoří se bílá sraženina, což je X-3. Reakční směs se míchá dalších 30 minut při -78 °C. Dělicí nálevna se pak naplní 24,4 g chloridu trans-2-pentenoylové kyseliny vzorce X-2 (připravený z kyseliny vzorce X-l) v 50 ml tetrahydrofuranu. Tento roztok se přidává po kapkách k reakční směsi během 20 minut. Vzniklá bledě žlutý homogenní roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se dalších 30 minut. Reakce se ukončí přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahuje se ethylacetátem (2500 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou a vodou, suší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje se a koncentruje na 48 g bílé pevné látky. Rekrystalizací ze 100 ml ethylacetátu se získá 38,0 g požadované sloučeniny jako bílou pevnou látku.
-123CZ 296515 B6
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 86 až 88 °C 'H-NMR (CDC13) δ 7,24-7,23, 7,18-7,09, 5,49, 4,70, 4,28, 2,28, 1,08 ppm.
IR (minerální olej) 1785, 1764, 1686, 1638, 1349, 1336, 1329, 1357, 1234, 1214, 1087, 1076, 756,716,699 cm’’
EI-MS (M+) = 245.
Příprava 101 (3(3S),4R)-3-[3-(3-aminofenyl)-l-oxopentyl]-4—fenyl-2-oxazolidinon (vzorec X-5), srovnej se schématem X.
trohrdlá baňka s kulatým dnem, dělicí nálevkou a s přívodem dusíku se naplní 25,1 g komplexu CuBr/(CH3)2S v 250 ml tetrahydrofuranu a ochladí se na -40 °C. Kapací nálevka se naplní 122 ml 1 M roztoku (v THF) 3-(bis)trimethylsilyl)amino)fenyl)magnezium chloridu, který se přidává po kapkách k reakční směsi během 20 minut. Reakční směs se pak nechá ohřát z-40 na 20 °C během 20 minut. Kapací nálevka se pak naplní 25 ml požadované sloučeniny z přípravy 100 (vzorec X-4) a 100 ml tetrahydrofuranu. Tento roztok se přidává po kapkách k reakční směsi během 30 minut při 0 °C. Reakční směs se pak míchá 15 minut při 0°C, pak se reakce ukončí přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného (upraveného na pH 8 přidáním hydridu amonného). Reakční smě se vlije do 2 1 etheru, promývá se roztokem chloridu amonného dokud vodná vrstva nepřestane mít modrou barvu. Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou a vodou, suší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje se a koncentruje na 58 g žlutého oleje. Surová reakční směs se pak míchá při teplotě místnosti v suspenzi 75 g silikagelu a 100 ml dichlormethanu jednu hodinu. Směs se zfiltruje a koncentruje na 49 g oleje. Kolonová chromatografie na 300 g siliky s elucí 10 až 75% ethylacetátem v hexanu, 100% ethylacetátem se získá 30,9 g žlutého oleje. Olej se rekrystalizuje z 75 ml ethylacetátu a 150 ml hexanu, čímž se získá 21,4 g požadované sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 94 až 97 °C 'H-NMR (CDC13) δ 7,28-7,25, 7,07-6,99, 6,60-6,51, 5,38, 4,63, 4,16, 3,52-3,44, 3,10-2,92, 1,65-1,53, 0,76 ppm.
IR (minerální olej) 3437, 3355, 1773, 1696, 1605, 1337, 1322, 1299, 1263, 1212, 1096, 1070, 791,762, 704 cm’1
EI-MS M+) = 338.
Příprava 102 (3(3S),4R)-3-[3-(3-fenylmethyl)amino)fenyl]-l-oxopentyl)-4-fenyl-2-oxazolidinon (vzorec X-6), srovnej se schématem X.
Ke směsi 80 ml kyselého uhličitanu sodného a 80 ml methylenchloridu se přidá 21,0 g (3(3S),4R)-3-(3-(3-aminofenyl)-l-oxopentyl)-4-fenyl-2-oxazolidinonu (vzorec X-5) a pak 23,4 g benzylbromidu. Reakční směs se zahřívá na 65 °C 18 hodin, dichlormethanová vrstva se oddělí, suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá surový produkt jako tmavý viskózní olej. Tento olej se chromatografuje na 700 g silikagelu s elucí 25% ethylacetátem v hexanu, čímž se získá 31,42 g požadované sloučeniny.
- 124CZ 296515 B6
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota táni: 91,8 až 93,5 °C.
’Η-NMR (CDCIj) δ 7,32, 7,08, 6,60, 5,34, 4,67, 4,15, 3,43, 3,02, 2,91, 1,56, 0,65 ppm.
Příprava 103 (3R)(4S) 3-[3-[3-(bis(fenylmethylamino)-fenyl)-2-(2-methyl-l,3-dioxolan-2yl]-l-oxopentyl]-4-fenyl-2-oxazoldmon (vzorec X-8), srovnej se schématem X.
K 12 ml dichlormethanu se přidá pod dusíkem 1,55 g (3(3S),4R)-3-[3-(3-bisbenzylaminofenyl)pentanoyl—4-fenyl-2-oxazolidinonu (vzorec X-6) z přípravy 102 a vzniklý roztok se ochladí na -78 °C. K tomuto roztoku se přidá 0,464 ml TiCl4 a pak 0,525 ml diizopropylethylaminu. Po 30 minutovém míchání při 0 °C se reakční směs ochladí na -78 °C a přidá se 0,886 ml 2-methoxy-2-methyl-l,3-dioxolanu (vzorec X-7, také W-7). Reakční směs se míchá 60 minut. Reakce se ukončí přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného, pak nasyceného roztoku kyselého uhličitanu sodného (pH 8) a konečně extrakcí vodné fáze dichlormethanem s ethyletherem. Odpaření rozpouštědla se získá viskózní olej, který se chromatografuje na 150 g silikagelu s elucí 7% hexanem v methylenchloridu, čímž se získá 1,14 g požadované sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
IR (minerální olej) 2920, 2954, 2854, 2870, 1776, 1376, 1453, 1196, 699 cm’1,
Analýzou nalezeno: C, 7527, H, 6,68, N, 4,55.
Příprava 104 (3R)(4S) 3-[2-acetyl-3-[3-(bis(fenylmethyl)amino]fenyl]-l-oxopentyl]-4fenyl-2-oxazolidinon (vzorec X-9), srovnej se schématem W.
K 15 ml tetrahydrofuranu se přidá(3R)(4S) 3-[2-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-3-(3-(bisbenzylaminofenyl)pentanoyl]4-fenyl-2-oxazolidinon (vzorec X-8) z přípravy 103. K tomuto roztoku se přidají 4 ml 30% kyseliny chloristé a vzniklá směs se míchá při 40 °C 2 hodiny. Reakční směs se ochladí na tepotu místnosti a reakce se ukončí přebytkem nasyceného roztoku kyselého uhličitanu sodného. Reakční směs se extrahuje 200 ml ethyletheru, suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá surový produkt. Chromatografie na 100 g silikagelu s elucí 10% pentanem v dichlormethanu se získá 854 mg požadované sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CDC13) δ 7,40, 7,08, 6,62, 6,56, 5,41, 4,96, 4,66, 4,61, 4,21, 3,09, 1,63, 1,65, 0,61 ppm.
IR (minerální olej) 1779, 1718, 1600, 1695, 1452, 1335, 1385, 1200 cm’1
EI-MS (M+) = 560.
Analýzou nalezenou: C, 76,81, H, 6,59, N, 4,84.
Příprava 105 (3S)(4R) 3-[2-[l-[3-[bis(fenylmethyl)amino]-fenyl]propyl]-5-hydroxy-l,3-dioxo-5-propyloktyl]-4-fenyl-2-oxazolidinon (vzorec X-10), srovnej se schématem X.
-125CZ 296515 B6
K 8 ml dichlormethanu se přidá 440 mg (3R)(4S) 3-[2-(acethyl)-3-(3-bisbenzylamiriofenyl)pentanoyl]-4-fenyl-2-oxazolidinonu (vzorec X-9) z přípravy 104 a tento roztok se ochladí na -78 °C pod atmosférou dusíku. K tomuto roztoku se přidá 0,090 ml TiCl4 a pak 0,143 ml diizopropylethylaminu a míchá se 60 minut. Tento roztok se ohřeje na 0 °C po 40 minut a pak se opět ochladí na -78 °C a pak se přidá 0,126 ml 4—heptanonu a reakční teplota se zvýší na 0 °C a míchání pokračuje po 90 minut. Reakce se ukončí přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného a pak nasyceného roztoku kyselého uhličitanu sodného. Reakční směs se extrahuje dichlormethanem (3x60 ml), suší se nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu, čímž se získá surový produkt jako olej. Tento látka se chromatografuje na 100 g silikagelu s elucí 10% pentanem v dichlormethanu, čímž se získá 293 g požadované sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CDClj) δ 7,28, 7,07, 6,56, 5,44, 5,24, 4,68, 4,61, 4,26, 3,21, 3,10, 2,48, 1,90, 1,55, 1,21,0,81,0,74, 0,58.
IR (minerální olej) 2959, 2931, 1770, 1720, 1690, 1600, 1494, 1452, 1385, 1359, 1334, 1238, 698 cm'1
Příprava 106 (3R) 3-[l-[3-[bis(fenylmethyl)amino]fenyl]propyl]-6,6-dipropyl-4—hydroxy5,6-dihydro-2H-pyran-2-on (vzorec X-l 1), srovnej se schématem X.
K 3 ml tetrahydrofuranu se přidá 28 mg hydridu sodného. Ktéto suspenzi se přidá 418 mg (3S)(4R) 3-[2-((3-hydroxy-3-propyl)hexanoyl)-3-(3-bisbenzylaminofenyl)pentanoyl]-4— fenyl-2-oxazolidinonu (vzorec X-10) z přípravy 105, také ve 3 ml tetrahydrofuranu při 20 °C pod atmosférou dusíku. Reakční směs se míchá 16 hodin, ochladí se na 0 °C a reakce se ukončí přidáním 1 N HC1. Reakční směs se pak zalkalizuje přidáním nasyceného kyselého uhličitanu sodného. Vodná fáze se extrahuje vícekrát ethylacetátem, organické extrakty se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá 518 mg surového produktu. Chromatografie na silikagelu s elucí 15% ethylacetátem v hexanu se získá 128 mg požadované sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
IR (minerální olej) 2959, 2931, 2873, 1636, 1599, 1451, 1465, 1386, 1363, 1328, 1249, 1260, 696 cm’1
EI-MS (M+) = 511.
Příprava 107 (3R) 3-[l-[3-[amino]fenyl]propyl]-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-dipropyl-2Hpyran-2-on (vzorec X-l 2), srovnej se schématem X.
110 mg dihydropyranu ((3R)-3-[l-(3-(bisbenzylamino fenyl)propyl)-6,6-dipropyl-4-hydroxy5,6-dihydro-2H-pyran-2-onu (vzorec X—11) z přípravy 106 se přidá do 20 ml ethylacetátu. K tomuto roztoku se přidá 50 mg 10% Pd/C a vzniklá směs se hydrogenuje při 344 kPa 6 hodin. Reakční směs se zfiltruje celitem, čímž se získá 83 mg požadovaného produktu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
IR (minerální olej) 2961, 2932, 2873, 1682, 1623, 1604, 1458, 1384, 1319, 1282, 1259, 1150, 1108 cm1,
EI-MS (M+) = 331.
-126CZ 296515 B6
Příprava 108 2-fenethyl-2-propen-l-ol (vzorec BB-2) srovnej se schématem BB.
K ochlazenému (-10 °C) roztoku N,N,N,N-tetramethyl-l,2-ethylendiaminu (24,1 ml) v 50 ml hexanu se pomalu přidá 100 ml butyllitha (1,6 M roztok v hexanu). Po 45 minutovém míchání při 5 -10 °C se reakční směs ochladí na -78 °C a přidá se po kapkách 6,41 ml 2-methyl-2-propen-lolu (BB-1). Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se dalších 72 hodin. Směs ochladí na -78 °C a přidá se pomalu 8,6 ml roztoku benzylbromidu 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se míchá při -78 °C 1 hodinu, pak se nechá ohřát postupně na teplotu místnosti. Po dalším dvojhodinovém míchání se reakce ukončí přidáním nasyceného roztoku chloridu amonío ného. Organická vrstva se zředí diethyletherem, promyje se solankou, suší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje se a koncentruje ve vaku. Čištění mžikovou chromatografíí pomocí methylenchloridu/ethylacetátu/hexanu (1:1:6) jako eluentu se získá 3,5 g požadované sloučeniny jako olej.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Ή-NMR (CDC13) δ 7,31-7,16, 5,07, 4,93, 4,09, 2,82-2,76, 2,41-2,36 ppm.
13C-NMR (CDC13) δ 148,30, 141,69, 128,24, 125,80, 109,76, 65,90, 34,52, 34,16 ppm.
Příprava 109 (2S)-2-fenethyloxiranmethanol (vzorec BB-8), srovnej se schématem BB.
K ochlazené (-20 °C) suspenzi molekulárních sít 4x 1010 m (150 mg, drcené a čerstvě aktivované) v 1,5 ml methylenchloridu se přidá 22 mg diethyl L-vinanu a izopropoxidu titaničitého. 25 Směs se míchá 30 minut při -20°C a přidá se 0,84 ml terc-butylhydroperoxidu jako 5-6M roztok v nonanu. Po dalších 25 minutách při -20 °C se pomalu přidá roztok 300 mg allylového alkoholu vzorce BB-2 z přípravy 108 v 0,5 ml dichlormethanu. Směs se míchá přes noc při -20 °C, pak se ohřeje na -10 °C. Po dalších 4 hodinách se ohřeje na 0 až 5 °C a rekce se ukončí přidáním vody (1 ml). Po ohřátí na teplotu místnosti a míchání pokračuje 1 hodinu. Vinany se hydrolyzují přidá30 ním 30% vodného roztoku NaOH nasyceného chloridem sodným (0,1 ml). Po 30 minutách se směs zfiltruje celitem a vodná fáze se extrahuje více dávkami methylenchloridu. Kombinovaná organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, zfiltruje se a koncentruje ve vakuu, čímž se získá olej, které se čistí mžikovou chromatografíí pomocí hexanu a gradientu ethylacetátu (10 až 20%) jako eluentu. Tak se získá 223 mg požadovaného produktu (vzorec BB-3) jako olej. Enantio35 merický přebytek reakce se stanoví na 86% analýzou 'Η-NMR (C6D6) Mosherova esteru vzniklého reakcí BB-3 s alfa-methoxy-alfa-(trifluormethyl)fenylacethyl chloridu (J. A. Dále, D.L. Duli, H. S. Mosher, J. Org. Chem (1969) 34:2543).
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Ή-NMR (CDC13) δ 7,34-7,16, 3,83-3,61, 2,89-2,87, 2,72-2,64, 2,17-2,04, 1,89-1,79 ppm.
13C-NMR (CDC13) δ 141,17, 137,58, 128,49, 128,21, 126,11, 63,00, 59,57, 49,92, 33,58, 30,82 ppm.
Příprava 110 (2S)-2-fenethyl-2-fenylmethoxymethyl oxiran (vzorec BB-9), srovnej se schématem BB.
K ochlazené (0 až 5 °C) suspenzi 124 mg hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji) v 10 ml THF se přidá 460 mg alkoholu (vzorec BB-3) z přípravy 109. Směs se míchá 5 minut při 0 až 5 °C, nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se dalších 30 minut. Přidá se 441 mg benzylbromidu a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakce se ukončí solankou (10 ml) a směs se zředí ethyletherem. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem hořečna55 tým, zfiltruje se a koncentruje ve vakuu, čímž se získá zbytek, který se čistí mžikovou chromato
- 127CZ 296515 B6 grafíí pomocí hexanu a gradientu ethylacetátu (2 až 5%) jako eluentu. Tak se získá 510 mg požadovaného produktu jako olej.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CDC13) δ 7,34-7,13, 4,59-4,49, 3,64-3,45, 2,75-2,59, 2,19-2,09, 1,94-1,84.
!2C-NMR (CDClj) δ 141,42, 127,93, 128,58, 128,38, 127,88,125,94, 73,23, 71,98, 58,21, 50,37, 33,65, 30,83 ppm.
Příprava 110a (3S)-l-fenyl-3-(fenylmethoxymethyl) hexan-3-ol (vzorec BB-10), srovnej se schématem BB.
K ochlazenému (-45 °C) roztoku LijCuCU (0,28 ml 0,1 M roztoku v THF) v 2 ml THF se přidá ethylmagneziumbromid (0,203 ml 3 ml roztokou v ethyletheru). Hnědý roztok se míchá 45 minut při -45 °C a přidá se po kapkách 150 mg epoxidu vzorec BB-4 z přípravy 110 během asi 10 minut. Po 1 hodině se reakce se ukončí přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a směs se extrahuje ethylacetátem. Kombinovaná organická fáze se promyje se solankou, suší se nad síranem hořečnatým, zfíltruje se a koncentruje ve vakuu, čímž se získá zbytek, který se čistí mžikovou chromatografíí pomocí hexanu a ethylacetátu (5%) jako eluentu. Tak se získá 150 mg požadovaného produktu ve formě oleje.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CDClj) δ 7,7,38-7,14, 4,54, 3,37, 2,66-2,58, 2,20, 1,88-1,76, 1,58-1,52, 1,39-1,25, 0,92.
’3C-NMR (CDClj) δ 142,61, 138, 10, 128,41, 128,33, 127,71, 127,63, 125,68, 75,45, 73,79, 73,44, 38,95, 38,52, 29,68, 16,79, 14,37 ppm.
Příprava 110b (2R)-2-fenethyl-2-(p-toluensulfonyloxymethyl) oxiran (vzorec BB-13), srovnej se schématem BB.
K ochlazenému (asi -10 °C) roztoku 245 mg sloučeniny vzorec BB-8 z přípravy 109 v 4 ml dichlormethanu se přidá 303 mg 4-toluensulfonylchloridu, 160 mg triethylaminu a 8 mg dimethylaminopyridinu. Směs se míchá při asi -10 °C přes noc, pak se ohřeje na 0 až 5 °C na 1 hodinu. Směs se zředí methylenchloridem, promyje se vodným nasyceným kyselým uhličitanem sodným a solankou, suší se nad síranem hořečnatým, zfíltruje se a koncentruje ve vakuu, čímž se získá zbytek, který se čistí mžikovou chromatografíí pomocí hexanu a ethylacetátu (5%) jako eluentu. Tak se získá 448 mg požadovaného produktu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující.
'H-NMR (CDClj) δ 7,79, 7,33, 7,28-7,08,4,13-3,98, 2,64-2,58, 2,44, 2,11-2,00, 1,92-1,82.
13H-NMR (CDClj) δ 1,45,17, 140,67, 132,53, 129,96, 128,48, 128,19, 127,95, 126,15, 71,98, 56,49, 50,63, 32,89, 30,37, 21,64 ppm.
-128 CZ 296515 B6
Příprava 110c (3S)-2-fenethyl-2-propyl oxiran (vzorec BB-12), srovnej se schématem BB.
K ochlazenému (-45 °C) roztoku Li2CuCl4 (0,3 ml 0,lM roztoku vTHF) v 2 ml THF se přidá ethylmagneziumbromid (0,22 ml 3M roztoku v ethyletheru). Hnědý roztok se míchá 45 minut při -45 °C a přidá se po kapkách 200 mg tosylátu vzorce BB-13 z přípravy 110b během asi 10 minut. Směs se míchá 2 hodiny, ohřeje se na -50 °C na 2 hodiny a pak se reakce se ukončí přidáním nasyceného roztoku vodného chloridu amonného. Vodné fáze se extrahuje ethylacetátem. Kombinovaná organická fáze se promyje se solankou, suší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje se a koncentruje ve vakuu, čímž se získá zbytek, který se čistí mžikovou chromatografíí pomocí hexanu a ethylacetátu (5%) jako eluentu. Tak se získá 60 mg požadovaného produktu a 47 mg hydrotosylátu vzorce BB-14. Hydrotosylát vzorce BB-14 se převede na epoxid vzorce BB-14 následovně: K ochlazenému (0 až 5 °C) roztoku 43 mg sloučeniny vzorce BB-14 v 2 ml methanolu se přidá 20 mg bezvodého K2CO3. Po 1 hodině při 0 až 5 °C se směs ohřeje na teplotu místnosti a míchá se dalších 90 minut. Reakce se ukončí přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Kombinovaná organická fáze se promyje se solankou, suší se nad síranem hořečnatým, zfíltruje se a koncentruje ve vakuu, čímž se získá zbytek, který se čistí mžikovou chromatografíí pomocí hexanu a ethylacetátu (5%) jako eluentu. Tak se získá 20 mg epoxidu vzorce BB-14.
Fyzikální charakteristiky pro BB-12 jsou následující:
'H-NMR (CDC13) δ 7,31-7,16, 2,68, 2,59, 1,98-1,82, 1,73-1,37, 0,94.
,3C-NMR (CDC13) δ 141,71, 128,41, 128,24, 125,92, 59,11, 52,57, 36,42, 36,02, 31,03, 18,19, 14,22 ppm.
Fyzikální charakteristiky pro BB-12 jsou následující:
'H-NMR (CDC13) δ 7,79, 7,34, 7,29-7,11, 3,90, 2,58-2,53, 2,44, 1,87, 1,77-1,72, 1,54-1,48, 1,31-1,21,0,89.
13C-NMR (CDC13) δ 145,10, 141,66, 132,50, 129,97, 128,45, 128,25, 127,97, 125,96, 74,33, 79,07, 38,37, 37,87, 29,37, 21,66, 16,47, 14,48 ppm.
Příprava 111 (4S)-3-acethyl-4-fenyl-2-oxazolidinon (vzorec FF—3), srovnej se schématem FF.
K roztoku 20 g (S)-(+)-4-fenyl-2-oxazolidinonu vzorce FF-2 v 600 ml bezvodého tetrahydrofuranu ochlazenému na -78 °C se přidá 77,8 ml 1,6 M roztoku n-butyllithia v hexanech a vzniklá suspenze se míchá 30 minut při -78 °C. Suspenze reaguje s 0,23 ml acethyl chloridu vzorce FF-1 a pak se nechá postupně ohřát na teplotu místnosti. Reakce se ukončí 1 1 nasyceného roztoku chloridu amonného a pak se dělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje dvakrát ethylacetátem. Kombinovaná organická fáze se promyje se solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným, zfíltruje se a koncentruje ve vakuu. Surová pevná látka se rekrystalizuje z ethylacetátu a hexanu, čímž se získá 21,27 g požadované sloučeniny jako bílá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 86 až 87 °C.
'H-NMR (CDC13) δ 7,42-7,26, 5,44-5,40, 4,68,4,30-4,26, 2,52 ppm.
13C-NMR (CDC13) δ 169,50, 153,71, 138,81, 128,97, 128,53, 125,73, 69,73, 57,20, 23,59 ppm.
-129CZ 296515 B6
Příprava 112 (3(2E),4S)-3-[4,4-dimethyl (2-pentenoyl)]—4-fenyl-2-oxazolidinon (vzorce FF-4), srovnej se schématem FF.
K 21,27 g roztoku sloučeniny vzorce FF-3 z přípravy 111 v 500 ml bezvodého dichlormethanu ochlazenému na -78 °C se přidá po kapkách 12 ml chloridu titaničitého. Suspenze reaguje s 19,9 ml diizopropylethylaminu a nechá se míchat při -78 °C 30 minut. Suspenze pak reaguje s 11,4 ml trimethylacetaldehydu a následně s 19,9 ml diizopropylethylaminu a nechá se postupně ohřát na teplotu místnosti. Reakce se ukončí po 1 hodině 200 ml vody a míchá se intenzivně 15 minut. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje dichlormethanem. Kombinovaná organická fáze se promyje se solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Surová pevná látka se rekrystalizuje z ethylacetátu a hexanu, čímž se získá 21,6 g požadované sloučeniny jako bělavá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 148 až 149 °C ‘H-NMR (CDC13) δ 7,42-7,05, 5,512-5,46, 4,69, 4,30-4,25, 1,09 ppm.
13C-NMR (CDC13) δ 165,17, 161,61, 153,70, 139,16, 129,12, 128,61, 125,97, 115,71, 69,88, 57,74, 34,31, 28,56 ppm.
Příprava 113 (3(3S),4S)-3-[3-(3-aminofenyl)—4,4-dimethylpentanoyl]^l—fenyl-2-oxazolidinon (vzorec FF-5), srovnej se schématem FF.
K suspenzi 18,76 g komplexu CuBr/(CH3)2S v 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu, ochlazené na -78 °C se přidá 182,2 ml 1 M roztoku 3-(bis)trimethylsilyl)amino)fenyl magnézium chloridu v tetrahydrofuranu a vzniklá suspenze se míchá 5 minut při -78 °C. Suspenze se nechá ohřát na -15 °C na 15 minut, pak se ochladí na -78 °C a přidá se 16,6 g sloučeniny vzorce FF—4 z přípravy 112 přes nálevku pro pevné látky. Směs se nechá míchat při -78 °C 3 hodiny. Reakční směs se vlije do 200 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a pak se dělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva (pH 8) se zalkalizuje na pH 9,5, koncentrovaným hydroxidem amonným. Vodná vrstva se reextrahuje třikrát ethylacetátem. Kombinovaná organická fáze se promyje se solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným, zfíltruje se a koncentruje ve vakuu. Surová pevná látka se suspenduje v 400 ml chloroformu a 200 g silikagelu (230-400 síto) při teplotě místnosti 2 hodiny. Suspenze se zfíltruje a pevné látky se promyjí vícekrát chloroformem a pak methanolem Filtrát se koncentruje ve vakuu. Čistí se mžikovou chromatografíí pomocí hexanu a ethylacetátu (15 až 40%) jako eluentu). Tak se získá 17,52 g požadované sloučeniny jako světle žluté pevné látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMR (CDClj) δ 7,26-7,12, 7,01, 6,74-6,70, 6,61-6,50, 5,32-5,28, 4,56, 4,11-3,95, 3,48, 2,97-2,91,0,91 ppm.
'3C-NMR (CDC13) δ 172,34, 153,51, 145,37, 142,24, 138,12, 128,67, 128,23, 127,68, 124,71, 119,80,116,49, 113,02, 69,39, 57,39, 52,30, 34,75, 33,49, 27,83 ppm.
Příprava 114 (3(3S),4S)-3-[3-(3-(bisbenzyl)aminofenyl)-4,4-dimethylpentanoyl]-4-fenyl-2oxazolidinon (vzorec FF-6), srovnej se schématem FF.
-130CZ 296515 B6
K roztoku 15 g sloučeniny z přípravy 113 (vzorec FF-5) v 190 ml dichlormethanu se přidá při teplotě místnosti 48,7 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného a potom 14,3 ml benzyl bromidu. Vzniklá směs se refluxuje 24 hodin. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a pak se dělí mezi vodu (300 ml) a dichlormethan. Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Čistí se mžikovou chromatografií na silikagelu pomocí 10 až 25% hexanu v ethylacetátu, čímž se získá 15,1 g požadované sloučeniny jako bílá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CDC13) δ 7,29-6,99, 6,69-6,49, 5,32-5,26, 4,71^1,50, 4,06-3,94, 2,90-2,81, 0,73 ppm.
13C-NMR (CDC13) δ 172,79, 153,78, 148,32, 142,08, 139,04, 138,48, 129,07, 128,59, 128,37, 127,89, 126,83, 124,92, 118,44, 114,64, 110,87, 69,70, 57,68, 54,77, 52,97, 34,84, 33,79, 27,97 ppm.
Příprava 115 [S,[Rx,Sx(E)]]-N-(2-hydroxy-l-methyl-2-fenethyl)-methyl-N-pentenamid (vzorec NNN-3), srovnej se schématem NNN.
250 ml trojhrdlá baňka s kulatým dnem, kapací nálevkou a s přívodem dusíku se naplní 6,6 g sloučeniny vzorce NNN-1 (připravené z komerčně dostupné kyseliny trans-2-pentenoylové a oxalylchloridu) v 80 ml tetrahydrofuranu. Kapací nálevka se naplní roztokem 7,2 g (lR,2S)-(-)efedrinu vzorce NNN-2 a 6,0 ml triethylaminu v 15 ml tetrahydrofuranu, který se přidává po kapkách k reakční směsi. Po 1 hodině míchání se reakční směs vlije do 200 ml ethylacetátu, promyje se třemi 25 ml se dávkami vody a koncentruje se ve vakuu, čímž se získá 13,5 g oleje. Kolonová chromatografíe na 100 g siliky s elucí 10 až 100% ethylacetátem v hexanu se získá 10,75 g požadované sloučeniny jako bezbarvý olej.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
HRMS nalezeno: 248,1652.
Příprava 116 [lR-[lRx(Rx)2Sx]]-3-amino-beta-ethyl-N-(2-hydroxy-l-methyl-2-fenethyl)N-methyl-benzenpropanamid (vzorec NNN-4), srovnej se schématem NNN.
ml trohrdlá baňka s kulatým dnem s přívodem dusíku se naplní 247 mg sloučeniny z přípravy 115 a 5 ml t-butylmethyletheru a ochladí se na 0 °C. Přidá se po kapkách 0,55 ml 2,0 M roztoku propyl magnézium chloridu a etheru a směs se míchá dalších 15 minut. Přidá se po kapkách 2,0 ml 1,0M roztoku 3-bis(trimethylsilyl)amino)fenylmagnezium chloridu v tetrahydrofuranu a vzniklá směs se míchá další 2 hodiny při 0 °C a 1 hodinu při teplotě místnosti, pak se reakce ukončí přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného (upraveného na pH 8 přidáním hydroxidu amonného). Reakční směs se dělí mezi 100 ml ethylacetátu a 5 ml vody. Organická vrstva se oddělí, promyje se dalším roztokem chloridu amonného a vodou a koncentruje se ve vakuu na 0,72 g žlutého oleje. Surový olej se rozpustí v chloroformu a k roztoku se přidá silikagel. Vzniklá směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti, pak se zfiltruje přes celit spromýváním methanolem. Filtrát se koncentruje ve vakuu na 0,38 g žlutého oleje. Kolonová chromatografíe na 50 g silikagelu s elucí 20 až 100% ethylacetátem v hexanu se získá 0,174 g požadované sloučeniny ve formě oleje.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
HRMS nalezeno: 340,2162.
-131 CZ 296515 B6
Příprava 117 [lR-[lRx(Rx)2Sx]]-3-[bis(fenylmethyl)amino]-beta-ethyl)-N-(2-hydroxy-lmethyl-2-fenethyl)-N-methyl-benzenpropanamid (vzorec NNN-5), srovnej se schématem NNN.
ml trojhrdlá baňka s kulatým dnem s chladičem vybaveným přívodem dusíku se naplní 548 mg požadované sloučeniny z přípravy 116 v 8 ml acetonitrilu. Přidá se 375 g uhličitanu sodného a 0,42 ml benzyl bromidu. Reakční směs se refluxuje 4 hodiny. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a pak se dělí mezi 100 ml ethylacetátu a 10 ml vody. Organická vrstva se oddělí, promyje se dalšími 10 ml vody a koncentruje se ve vakuu na 1,0 g žlutého oleje. Kolonová chromatografíe na 65 g silikagelu s elucí 20 až 10% ethylacetátem v hexanu a 5% methanolem v dichlormethanu se získá 0,447 g požadované sloučeniny jako bledě žlutý olej.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
HRMS nalezeno: 520,3102.
Příprava 118 l-fenyl-6,6,6-trifluor-3-hexanon (vzorec PPP-2), srovnej se schématem PPP.
K míchanému roztoku 4,0 g ethyl 4,4,4-trifluorbutyrátu vzorce PPP-1 v 25 ml tetrahydrofuranu se přidá po kapkách při -70 °C 24 ml DiBAL-H (1M v toluenu) a roztok se míchá 90 minut. Po oddělení baňky obsahující 680 mg hořčíkových špon a 5 ml tetrahydrofuranu se přidá l-fenyl-2bromethyl v 20 ml tetrahydrofuranu rychlostí udržující reflux. Zahřívání směsi pokračuje další 1 hodinu, pak se ochladí na teplotu místnosti a přidá se hadičkou k DiBAL-H reakční směsi shora. Vzniklá bílá suspenze se míchá 30 minut při -70 °C a pak se nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakce se ukončí nasyceným vodným roztokem chloridu amonného zředěným IN kyselinou solnou, aby se rozpustily vysrážené soli, a extrahuje se ethylacetátem. Organické vrstvy se kombinují, promyjí se vodou a solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným a koncentrují se ve vakuu. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografíí na silikagelu pomoc 20% ethylacetátem v hexanu, čímž se získá 2,0 g požadované sloučeniny jako bezbarvý olej.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
HRMS: 232,1088.
IR (čistá kapalina): 3385, 2950, 1455, 1255, 1140, 700 cm1
Příprava 119 l-fenyl-6,6,6-trifluor-3-hexanon (vzorec PPP-3), srovnej se schématem PPP.
K roztoku 0,48 ml oxalylchloridu v 10 ml methylenchloridu se přidá po kapkách při -60 °C 0,81 ml dimethylsulfoxidu. Roztok se míchá 5 minut. Přidá se 860 mg l-fenyl-6,6,6-trifluor-3hexanolu (vzorec PPP-2) z přípravy 118 v 5 ml dichlormethanu a míchá se 15 minut. Přidá se 1,5 ml triethylaminu směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Zředí se vodou a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem. Kombinovaná organická fáze se suší nad bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a koncentruje. Vzniklý olej se čistí se mžikovou chromatografíí na silikagelu, čímž se získá 600 mg požadované sloučeniny jako olej.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
’Η-NMR (CDC13) δ 7,2-7,3, 2,9, 2,7, 2,6, 2,4.
nC-NMR (CDC13) δ 260, 140, 129, 128, 126, 125, 44, 35, 30, 28.
- 132CZ 296515 B6
Příprava 120 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenethyl-6-(3,3,3-trifluorpropyl-2H-pyran-2-on (vzorec PPP-4), srovnej se schématem PPP.
K suspenzi 350 mg hydridu sodného (50%) v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá po kapkách při
0 °C 0,78 ml methylacetoacetátu. Po 30 minutovém míchání se přidá 4,5 ml butyllithia (1,6 M v hexanu) a míchání pokračuje 15 minut. Přidá se roztok 840 mg l-fenyl-6,6,6-trifluor-3-hexanonu (vzorec PPP-3) z přípravy 119 a míchá se při 0 °C 15 minut. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 1 hodinu. Reakce se ukončí nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a extrahuje se ethylacetátem. Organické vrstvy se promyjí vodou a solankou a koncentrují 10 se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 20 ml tetrahydrofuranu, roztok se zředí 60 ml vody a pak reaguje s 20 ml 1N hydroxidu sodného, míchá se 3 hodiny při teplotě místnosti, koncentruje se ve vakuu, aby se odstranil tetrahydrofuran, ochladí se na 5 °C, pak se okyselí koncentrovanou kyselinou solnou. Směs se extrahuje dichlormethanem, suší se nad bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a koncentruje. Surová látka se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu pomocí 30% 15 ethylacetátem v hexanu, čímž se získá 870 mg požadované sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Analýzou nalezeno: C, 61,14, H, 5,45.
Příprava 121 fenylmethyl ester karbamové kyseliny, [3-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6(2-fenethyl)-6-(3,3,3-trifluorpropyl)-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]fenyl-, (vzorec QQQ-3, kde Rj je terc-butyl), srovnej se schématem QQQ.
850 mg požadované sloučeniny z přípravy 120 v 25 ml tetrahydrofuranu reaguje s 750 mg chloridu hlinitého, míchá se 15 minut a pak se přidá 700 mg 3-benzyloxykarbonylaminobenzaldehydu, směs se nechá míchat 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se přidá Na2CO3,H2O (2 g) a 0,1 ml vody, míchá se 30 minut a filtruje se přes vrstvu celitu a oplachy filtračního koláče tetra30 hydrofuranem. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Vzniklá látka se rozpustí v 25 ml tetrahydrofuranu a přidá se 285 g komplexu mg bromidu měďného s dimethylsulfidem. Před přidáním po kapkách 11 ml terc-butylmagnezium bromidu (během 15 až 20 minut) se směs nechá míchat 15 minut. Vzniklá hnědá směs se míchá dalších 15 minut, pak reaguje při 0 °C s 50 ml vody. Vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se okyselí koncentrovanou kyselinou solnou, aby se rozpustily 35 anorganické soli, a extrahuje se ethylacetátem. Organické vrstvy se kombinují, promyjí se vodou a solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným a koncentrují se ve vakuu.
Mžikovou chromatografií na silikagelu pomocí ethylacetátu v hexanu se získá 1,19 g požadované sloučeniny ve formě bledě žlutohnědé pevné látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CDC13) δ 7,1-7,7, 6,7, 6,5, 4,4,1,8-2,8, 1,16.
HRMS :609,2711.
Příprava 122 Preparativní rozdělení fenylmethyl esteru karbamové kyseliny, [3—[l—[5,6— dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenethyl)-6-(3,3,3-trifluorpropyl)-2H-pyran50 3-yl]-2,2-dimethylpropyl], (vzorec QQQ-3, kde Ri je terc-butyl) na 4 izomery fenylmethyl esteru karbamové kyseliny, (3(R nebo S)-[l-[5,6-dihydro-4hydroxy-2-oxo-6(R nebo S)-(2-fenethyl)-6-(3,3,3-trifluorpropyl)-2H-pyran-3yl]-2,2-dimethylpropyl]fenyl-, (vzorec QQQ-4-7, kde R] je terc-butyl) srovnej se schématem QQQ.
- 133 CZ 296515 B6
Prvý stupeň rozdělení se dosáhne s 5,1 x 25 cm (R,R) Whelk-0 1 kolonou promývanou 15% (objemově) izopropanolem v hexanu pří 99 ml/min. ((R,R) Whelk-O 1 je registrovaná ochranná známka Regis Technologies, lne., Morton grove, IL 60053). Píky vycházející asi při 5 54 a 87 minutách jsou čisté izomery 3 a 2, jak se posuzuje podle systému A níže. Směs nerozdělených izomerů 1 a 4 vycházela asi při 64 minutách a dělí se dále, jak se popisuje níže.
V druhém stupni rozdělení se směs, která vycházela asi při 64 minutách injektuje na kolonu 2,1 x 25 cm Chiralcel OD (Chiral Technologies, lne.) promývanou 35% (objemově) izopropanoío lem v hexanu při 8 ml/min. Píky vycházejí asi při 8,7 a 23,9 minutách jsou izomery 1 a 4. V obou stupních rozdělení enantiomerů se frakce kombinují po testu se systémem A a koncentrují se do sucha na rotační odparce při 4 kPa a lázni nastavené na maximum 50 °C. Čtyři konstituční enantiomery jsou v pořadí eluce ze systému A) označený (pík číslo 1), (pík číslo 2), (pík číslo 3) a (pík číslo 4). Systém A sestává z 0,46 x 25 cm Chiralcel OD-H kolony promývané 20% (obje15 mově) izopropanolem v hexanu při 1 ml/min. (Chiralcel OD-H je registrovaná ochranná známka Chiral Technologies, lne., Exton PA 19341).
Příprava 123 (3(Rnebo S)-[l-(3-aminofenyl)-2,2-dimethyl-propyl]—4-hydroxy-5,6-dihydro20 6(R nebo S)-fenethyl-6-(3,3,3-trifluorpropyl)-2H-pyran-2-on (vzorec QQQ-8, kde R! je terc-butyl), srovnej se schématem QQQ.
Roztok 210 mg sloučeniny identifikované jako pík 1 z přípravy 122 v 10 ml methanolu reaguje s 400 mg mravenčanu amonného a 40 mg 10% paládia na uhlíku, míchá se 2 hodiny, zfiltruje se 25 přes celit. Filtrát se zředí ethylacetátem, promyje se vodou a solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Tak se získá 160 mg požadované sloučeniny ve formě bílé pěny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CD3OD) δ 6,9-7,3, 6,6, 4,1, 2,6-2,7, 1,9-2,4, 1,0.
TLC (silikagel gF) Rf = 0,24 (40% ethylacetát v hexanu).
Příklad 266
5-kyano-N-[3-(R nebo S)-[l-[5,6-dihydro—4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenethyl)-6-(R nebo S)~ (3,3,3-trifluor-propyl)-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid, (vzo40 rec QQQ-13, kde Ri je t-Bu, kde R2 je 5-kyano-2-pyridinyl, srovnej se schématem QQQ.
Roztok 50 mg požadovaného produktu z přípravy 123, 0,030 ml pyridinu a 30 mg 5-kyanopyridin-2-sulfonylchloridu v methylenchloridu se míchá 2 hodiny při 0 °C. Surová reakční směs se chromatografuje na silikagelu, čímž se získá požadovaná sloučenina jako bílá amorfní látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující: FAB HRMS: 642,2267.
Příklad 267
N-[3-(R nebo S)-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(R nebo S)-(2-fenethyl)-6-(3,3,3,3trifluorpropyl)-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]fenyl]-l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonamid, (vzorec QQQ-13, kde Ri je t-Bu, R2 je l-methylimidazol-4—yl), srovnej se schématem QQQ.
- 134CZ 296515 B6
Podle postupu, jak se popisuje v příkladu 266, avšak s náhradou 5-kyanopyridin-2-sulfonylchloridu l-methylimidazol-4-sulfonylchloridem se dostane požadovaná sloučenina.
Fyzikální charakteristiky jsou následující: HRMS: 619,2298.
Příklad 268
5-amino-N-[3-(R nebo S)-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenethyl)-6-(R nebo S)(3,3,3-trifluor-propyl)-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid, (vzorec QQQ-13 kde Rj je t-Bu, R2 je 5-amino-2-pyridinyl), srovnej se schématem QQQ.
Roztok 50 mg požadovaného produktu z přípravy 123, 0,030 ml pyridinu a 30 mg 5-kyanopyridin-2-sulfonylchloridu v methylenchloridu se míchá 2 hodiny při 0 °C. Surová reakční směs se chromatografuje na silikagelu, čímž se získá požadovaná sloučenina jako bílá amorfní látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
FAB HRMS: 632,2393.
Příprava 124 (3(R nebo S)-[l-(3-aminofenyl)-2,2-dimethyl-propyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro6(R nebo S)-fenethyl-6-(3,3,3-trifluorpropyl)-2H-pyran-2-on (vzorec QQQ-9, kde R! je t-Bu), srovnej se schématem QQQ.
Podle postupu, jak se popisuje v přípravě 123, vycházeje ze sloučeniny izolované z píku 2 z přípravy 122 a s použitím výchozích látek a reagentů známých a dostupných odborníkům v organické syntéze se připraví požadovaná sloučenina.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMR (CDClj) δ 6,9-7,3, 6,6, 4,1, 2,6-2,7, 1,9-2,4, 1,0.
TLC (silikagel gf) Rf = 0,24 (40% ethylacetát v hexanu).
Příklad 269
5-kyano-N-[3-(R nebo S)-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenethyl)-6-(R-nebo S)(3,3,3-trifluor-propyl)-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl)fenyl)-2-pyridinsulfonamid, (vzorec QQQ-14, kde R] je t-Bu, R2 je 5- amino-2-pyridinyl), srovnej se schématem QQQ.
Roztok 50 mg požadovaného produktu z přípravy 123, 0,030 ml pyridinu a 30 mg 5-kyanopyridin-2-sulfonylchloridu v methylenchloridu se míchá 2 hodiny při 0 °C. Surová reakční směs se chromatografuje na silikagelu, čímž se získá požadovaná sloučenina jako bílá amorfní látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující: FAB: HRMS: 642,2260.
Příklad 270
N-[3-(R nebo S)-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(R nebo S)-(2-fenethyl)-6-(3,3,3-trifluorpropyl)-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]fenyl]-l-methyl-lH-imidazol-4-sulfon
-135CZ 296515 B6 amid, (vzorec QQQ-14, kde R| je t-Bu, R2 je l-methylimidazoI-4-yl), srovnej se schématem QQQ.
Podle postupu, jak se popisuje v příkladu 266, avšak s náhradou 5-kyanopyridin-2-sulfonylchloridu l-methylimidazol-4-suIfonylchloridem se dostane požadovaná sloučenina.
Fyzikální charakteristiky jsou následující: HRMS: 619,2362.
Příklad 271
5-amino-N-[3-(R nebo S)-[l-[5,6-dihydro-4—hydroxy-2-oxo-6-(2-fenethyl)-6-(R nebo S)3,3,3-trifluor-propyl)-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid, (vzorec QQQ-14, kde Ri je t-Bu, R2 je 5-amino-2-pyridinyl), srovnej se schématem QQQ.
Podle postupu, jak se popisuje v příkladu 268, se dostane požadovaná sloučenina.
Fyzikální charakteristiky jsou následující: FAB HRMS: 632,2387.
Příprava 125 (3(Rnebo S)-[l-(3-aminofenyl)-2,2-dimethyl-propyl]^4-hydroxy-5,6-dihydro6(R nebo S)-fenethyl-6-(3,3,3-trifluorpropyl)-2H-pyran-2-on (vzorec QQQ-10, kde Ri je t-Bu), srovnej se schématem QQQ.
Podle postupu, jak se popisuje v přípravě 123, vycházeje ze sloučeniny izolované z píku 3 z přípravy 122 a s použitím výchozích látek a reagentu známých a dostupných odborníkům v organické syntéze se připraví požadovaná sloučenina.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CD3OD) δ 6,9-7,3, 6,6,4,1, 2,6-2,7, 1,9-2,4, 1,0.
TLC (silikagel gF) Rf = 0,24 (40% ethylacetát v hexanu).
Příklad 272
5-kyano-N-[3-(R nebo S)-[l-[5,6-dihydro-4—hydroxy-2-oxo-6-(2-fenethyl)-6-(R nebo S)(3,3,3-trifluorpropyl)-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid, (vzorec QQQ-15, kde R] je t-Bu, R2 je 5-amino-2-pyridinyl), srovnej se schématem QQQ.
Roztok 50 mg požadovaného produktu z přípravy 123, 0,030 ml pyridinu a 30 mg 5-kyanopyridin-2-sulfonylchloridu v methylenchloridu se míchá 2 hodiny při 0 °C. Surová reakční směs se chromatografuje na silikagelu, čímž se získá požadovaná sloučenina jako bílá amorfní látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující: FAB HRMS: 642,2254.
Příklad 273
N-[3-(R nebo S)-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(R nebo S)-(2-fenethyl)-6-(3,3,3-trifluoropropyl)-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]fenyl]-l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonamid, (vzorec QQQ-15, kde R| je t-Bu, R2 je l-methyl-4-imidazol), srovnej se schématem QQQ.
-136CZ 296515 B6
Podle postupu, jak se popisuje v příkladu 266, avšak s náhradou 5-kyanopyridin-2-sulfonylchloridu 1-methylimidazol—4-sulfonylchloridem se dostane požadovaná sloučenina.
Fyzikální charakteristiky jsou následující. FAB HRMS: 642,2397.
Příklad 274
5-amino-N-[3-(R nebo S)-[l-[5,6-dihydro-4—hydroxy-2-oxo-6-(2-fenethyl)-6-(R nebo S)(3,3,3-trifluor-propyl)-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid, (vzorec QQQ-15, kde Rj je t-Bu, R2 je 5-amino-2-pyrimidinyl), srovnej se schématem QQQ.
Podle postupu, jak se popisuje v příkladu 268, se dostane požadovaná sloučenina.
Fyzikální charakteristiky jsou následující: FAB HRMS: 632,2393.
Příprava 126 (3(R nebo S)-[l-(3-aminofenyl)-2,2-dimethyl-propyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro6(R nebo S)-fenethyl-6-(3,3,3-trifluorpropyl)-2H-pyran-2-on (vzorec QQQ-11, kde Ri je t-Bu), srovnej se schématem QQQ.
Podle postupu, jak se popisuje v přípravě 123, vycházeje ze sloučeniny izolované z píku 4 z přípravy 122 a s použitím výchozích látek a reagentů známých a dostupných odborníkům v organické syntéze se připraví požadovaná sloučenina.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CD3OD) δ 6,9-7,3, 6,6, 4,1, 2,6-2,7, 1,9-2,4, 1,0.
TLC (silikagel gF) Rf = 0,24 (40% ethylacetát v hexanu).
Příklad 275
5-kyano-N-[3-(R nebo S)-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenethyl)-6-(R nebo S)(3,3,3-trifluor-propyl)-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid, (vzorec QQQ-16, kde Rj je t-Bu, R2 je 5-amino-2-pyridinyl), srovnej se schématem QQQ.
Roztok 500 mg požadovaného produktu z přípravy 123, 0,030 ml pyridinu a 30 mg 5-kyanopyridin-2-sulfonylchloridu v methylenchloridu se míchá 2 hodiny při 0 °C. Surová reakční směs se chromatografuje na silikagelu, čímž se získá požadovaná sloučenina jako bílá amorfní látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující: FAB HRMS: 642,2248.
Příklad 276
N-[3-(R nebo S)-[l-[5,6-dihydro-4—hydroxy-2-oxo-6-(R nebo S)-(2-fenethyl)-6-(3,3,3-trifluorpropyl)-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]fenyl]-l-methyl-lH-imidazoW-sulfonamid, (vzorec QQQ-16, kde Rt je t-Bu, R2 je l-methyl-4—imidazolyl), srovnej se schématem QQQ.
- 137CZ 296515 B6
Podle postupu, jak se popisuje v příkladu 266, avšak s následnou 5-kyanopyridin-2-sulfonylchloridu l-methylimidazol-4-sulfonylchloridem se dostane požadovaná sloučenina.
Fyzikální charakteristiky jsou následující: FAB HRMS: 620,2403.
Příklad 277
5-amino-N-[3-(R nebo Sý-[l-[5,6-dihydro—4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenethyl)-6-(R nebo S)~ (3,3,3-trifluor-propyl)-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid, (vzorec QQQ-16, kde Ri je t-Bu, R2 je 5-amino-2-pyridinyl), srovnej se schématem QQQ.
Podle postupu, jak se popisuje v příkladu 268, se dostane požadovaná sloučenina. Fyzikální charakteristiky jsou následující: FAB: HRMS: 632,2406.
Příklad 278
N-(3-(R nebo S)-[l-[5,6-dihydro-4~hydroxy-2-oxo-6-(2-fenethyl)-[6-(R nebo S)-propyl2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid
Podle postupů analogických popsaných shora s použitím izomeru 2 z přípravy 143 se dostane požadovaná sloučenina.
Fyzikální charakteristiky jsou následující: FAB HRMS: 562,2527.
Příklad 279
N-[3-(R nebo S)-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenethyl)-6-(R nebo S)-propyl2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl)fenyl)-2-pyridinsulfonamid
Podle postupů analogických popsaných shora s použitím izomeru 1 z přípravy 143 se dostane požadovaná sloučenina.
Fyzikální charakteristiky jsou následující: FAB HRMS: 562,2528.
Příprava 127 2-merkapto-4-trifluoromethylpyridin
K 1,0 g 2-chlor-4-trifluormethylpyridin (Lancaster Chemical Co) se přidá 10 ml absolutního ethanolu a 417 mg thiomočoviny. Reakční směs se refluxuje 4 hodiny a přidají se 7,44 g KOH v 20 ml vody. Roztok se refluxuje další hodinu. Reakční směs se ochladí a vlije se do 100 ml 0,lN roztoku NaOH. Vzniklý roztok se extrahuje dichlormethanem (3x100 ml) a vzniklý vodný roztok se okyselí na pH 4 přídavkem ledové kyseliny octové. Vodný roztok se extrahuje methylenchloridem (3x100 ml) a organický roztok se suší nad bezvodým síranem sodným. Filtrát se následovaným odpařením do sucha se získá 501 mg žluté krystalické látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Analýzou nalezeno: C, 40,22, H, 2,33, N, 8,07, S, 17,59.
HRMS: 179,0019.
-138CZ 296515 B6
Příprava 128 2-chlorsulfonyl-4-trifluormethylpyridin
K 425 mg 2-merkapto-4-trifluormethylpyridinu z přípravy 127 se přidá 10 ml IN vodné HC1. Reakční směs se ochladí na 0 °C a do studené reakční směsi se bublá plynný chlor po 15 minut. Reakční směs se zfíltruje a vzniklá pevná látka se dobře promyje vodou. Bílá pevná látka se rozpustí v methylenchloridu a promyje se dvakrát nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a potom jednou vodou. Po sušení organického roztoku nad bezvodým síranem sodným se roztok zfíltruje a odpaří do sucha. Tak se získá 300 mg 2-chlorsulfonyl-4-trifluor-methylpyridinu, který se použije bez dalšího čistění a skladuje se před použitím při-78 °C.
Příprava 129 2-chlorsulfonyl-5-trifluormethylpyridin
Náhrada 2-merkapto-5-trifluormethylpyridinu za 2-merkapto—4-trifluormethylpyridin v přípravě 128 se získá 2-chlorsulfonyl-5-trifluormethylpyridm jako bezbarvý olej, který pomalu krystaluje. Tato látka se použije bez dalšího čistění a skladuje se před použití při -78 °C.
Příprava 130 3-[ 1 -[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6,6-di-n-propyl-2H-pyran-3-yl]propyljfenyl-karbamová kyselina, (vzorec SSS-1, kde R! je ethyl), srovnej se schématem SSS.
K 7,2 g chloridu hlinitého se přidá při -70 °C pod dusíkem 180 ml THF. Směs se míchá při 0 °C 15 minut. Přidá se 5,38 g sloučeniny vzorce SSS-A, která se připraví postupem analogickým, jak se popisuje v přípravě 17. Reakční směs se míchá 15 minut. Přidá se 6,88 g 3-aminoCBZbenzaldehydu (vzorec SSS-B), srovnej se schématem SSS. Reakční směs se míchá 15 minut při 0 °C a pak 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se ochladí se na 0 °C a přidá se za intenzivního míchání Na2CO3, H2O (35 g) a pak 1,6 ml vody. Míchá se při 0 °C dalších 15 minut a pak se přidá 120 m THF. Směs se zfíltruje přes celit. Celit se dobře promyje tetrahydrofuranem a tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu do sucha na jantarovou pěnu. Zbytek se rozpustí v 180 ml tetrahydrofuranu, roztok se ochladí se na -5 °C a přidá se 3,2 g komplexu mg bromidu měďného s dimethylsulfidem. Směs se míchá 15 minut a přidá se 65 ml 2M roztoku (v THF) ethylmagnezium chloridu, který se přidává po kapkách, aby teplota nestoupla nad 0 °C. Reakční směs se nechá míchat dalších 15 minut a pak se pomalu přidá 9 ml vody a pak 45 ml IN kyseliny sodné. Přidávání se provádí při 0 °C. Reakční směs se vlije do 2 1 ethyletheru a přidá se 200 ml vody. Vodná vrstva se oddělí. Organická vrstva se promývá třikrát roztokem 10% uhličitanu amonného a jednou vodou. Organický roztok se suší nad bezvodým síranem sodným, zfíltruje se a odpaří se do sucha na 10,2 g surové amorfní pěny. Tato surová látka se čistí mžikovou chromatografíí na silikagelu pomocí 2% ethylacetátem v hexanu jako eluentu, čímž se získá 4,74 g (3-( 1 -(5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6,6-di-n-propyl-2H-pyran-3-yl)propyl)fenylkarbamové kyseliny.
Příprava 13 0A 3-[ 1 -[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-fenethyl-6-propyl)-2H-pyran-3-yl]propyljfenyl-karbamová kyselina (vzorec RRR-1, kde R, je ethyl), srovnej se schématem RRR.
Podle postupu přípravy 130 vycházeje ze sloučeniny z přípravy 17 se připraví požadovaná sloučenina.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CD3OD) δ 6,9-7,5, 5,1, 4,0, 1,4-2,7, 0,9.
- 139CZ 296515 B6
TLC (silikagel gF) Rf = 0,28 (30% ethylacetát v hexanu).
Příprava 131 Preparativní rozdělení 3-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6,6-di-n-propyl2H-pyran-3-yl]-propyl]fenyl-karbamové kyseliny (vzorec SSS-1, kde Rt je ethyl), srovnej se schématem SSS, na dva izomery (3(R nebo S)-[l-[5,6-dihydro4-hydroxy-2-oxo-6,6-di-n-propyl-2H-pyran-3-yl]-propyl]fenyl-karbamové kyseliny (vzorec SSS-3 a SSS-4, kde Ri je ethyl), srovnej se schématem SSS.
Vzorky požadované sloučeniny z přípravy 130 se vstřikují na kolonu 2,1 x 25 cm Chiralcel OD promývanou 20% (objemově) izopropanolem v hexanu při lOml/min. Látka vycházející blízko při 19,1 minut je (3(Rnebo S)-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6,6-di-n-propyl-2H-pyran-
3-yl]-propyl]fenyl-karbamová kyselina (vzorec SSS-3, srovnej se schématem SSS), pík 1, (alfa)D(methanol) = +26°, látka vycházející blízko při 37,7 minut je (3(R nebo S)-[l—[5,6—dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6,6-di-n-propyl-2H-pyran-3-yl]-propyl]fenyl-karbamová kyselina (vzorec SSS-4, srovnej se schématem SSS), pík 1, (alfa)D(methanol) = -27°, spojené frakce se koncentrují na rotační odparce při 4 kPa a lázni nastavené na maximum 50 °C. Tak se získá bílá amorfní látka.
Příprava 132 (3(R nebo S)-[l-(3-aminofenyl)-propyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-6,6-dipropyl2H-pyran-2-on (vzorec SSS-5, kde R] je ethyl), srovnej se schématem SSS.
K 1,04 g (3(R nebo S)-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo 6,6-di-n-propyl-2H-pyran-3-yl]propyljfenyl-karbamové kyseliny (vzorec SSS-3, srovnej se schématem SSS), sloučeniny identifikované jako pík 1 chirálního rozdělení v přípravě 131, se přidá 20 ml methanolu a 1,29 g mravenčanu amonného. Když je rozpouštění úplné, přidá se 275 mg, 10% paládia na uhlíku a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se zfiltruje přes celit a methanolický roztok se odpaří do sucha na surovou látku. Tato surová látka se dělí mezi dichlormethan a vodu. Organická vrstva se promývá dvakrát vodou a suší se nad bezvodým síranem sodným. Methylenchloridový roztok se zfiltruje a odpaří se do sucha. Tak se získá 625 mg 3(R nebo S)-[l-(3-aminofenyl)propyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-6,6-dipropyl-2H-pyran-2-onu ve formě bílé amorfní pěny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující: MS (El): 331; (alfa)25 D +38° = (c=0,3715 methanol)
Příprava 133 (3(R nebo S)-[l-(3-aminofenyl)-propyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-6,6-di-n-propyl-2H-pyran-2-on (vzorec SSS-6, kde Rj je ethyl), srovnej se schématem SSS.
K 825 mg 3(R nebo S)-[l-(3-aminofenyl)-propyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-6,6-dipropyl-2Hpyran-3-yl)-propyl)fenylkarbamové kyseliny (vzorec SSS-4, srovnej se schématem SSS), sloučeniny identifikované jako pík 2 chirálního rozděleni v přípravě 131, se přidá 20 ml methanolu a 1,02 g mravenčanu amonného. Když se rozpouštění úplné, přidá se 210 mg 10% paládia na uhlíku a reakční směs se míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se zfiltruje se přes celit a methanolický roztok se odpaří do sucha na surovou látku. Surová látka se dělí mezi dichlormethan a vodu. Organická vrstva se promývá dvakrát vodou a suší se nad bezvodým síranem sodným. Methylenchloridový roztok se zfiltruje a odpaří se do sucha. Tak se získá 483 mg požadované sloučeniny ve formě bílé amorfní pěny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující. MS (El): 331; (alfa)25 D -39° (c = 0,2680, methanol)
-140CZ 296515 B6
Příklad 280
5-trifluormethyl-N-[3-[l-[4-hydroxy-2-oxo-6,6-di-n-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl]propyl]-fenyl]-2-pyridindisulfoanamid, (vzorec SSS-9, kde Ri je ethyl, R2 je 5-trifluormethylpyridin), srovnej se schématem SSS.
Sloučenina z přípravy 130 se zbaví chránící skupiny jako v přípravě 132, čímž se získá sloučenina vzorce SSS-2. K 132 mg sloučeniny vzorce SSS-2 se přidá 15ml dichlormethanu a 0,066 ml pyridinu. Reakční roztok se ochladí se na -5 °C a přidá se 98 mg 2-chlorsulfonyl-5trifluormethylpyridinu (produkt přípravy 129). Když se směs míchala 60 minut při 0 °C, roztok se dá na kolonu silikagelu a eluuje se 10% ethylacetátem v dichlormethanu, dokud se nesebere 5-trifluormethyl-N-[3-[l-[4—hydroxy-2-oxo-6,6-di-n-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl]propyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid. Rf = 0,6 (10% ethylacetát v hexanu). Odpařením organického roztoku do sucha se získán 177 mg 5-trifluormethyl-N-[3-[l-[4-hydroxy-2-oxo-6,6-din-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl]-propyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamidu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
MS (EI)m/e 540, 497,411,401,383,342,331, 197, 174, 146, 133.
HRMS: 540,1938.
Rf = 0,6 (10% ethylacetát v dichlormethanu) ’Η-NMR (CD3OD) δ 8,91, 8,21-8,19, 7,12, 6,98-6,96, 6,86-6,83, 3,85-3,79, 2,49, 2,10-1,98,
1.84- 1,75,1,58-1,47, 1,27-1,15, 1,82-1,72 ppm.
Příklad 281
5-trifluormethyl-N-[3-(R nebo S)-[l-[4-hydroxy-2-oxo-6,6-dipropyl-5,6-dihydro-2Hpyran-3-yl]-propyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid, (vzorec SSS-7, kde Ri je ethyl, R2 je 5-trifluormethylpyridin), srovnej se schématem SSS:
K 66 mg požadované sloučeniny z přípravy 132 (vzorec SSS-7, schéma SSS) se přidá 8 ml dichlormethanu a 0,033 ml pyridinu. Reakční roztok se ochladí se na -5 °C a přidá se 49 mg
2-chlorsulfonyl-5-trifluormethylpyridinu (produkt přípravy 129). Když se směs míchala 60 minut při 0 °C, roztok se dá na kolonu silikagelu a eluuje se 10% ethylacetátem v dichlormethanu, dokud se neseber e 5-trifluormethyl-N-[3(R nebo S)-[l-[4-hydroxy-2-oxo-6,6-din-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl]-propyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid. Rf = 0,6 (10% ethylacetát v hexanu). Odpaření organického roztoku do sucha se získá 69 mg požadované sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
MS (EI)m/e540, 497,411,401,383, 342, 331, 197, 174, 146, 133.
Rf = 0,6 (10% ethylacetát v hexanu) ’Η-NMR (CD3OD) δ 8,91, 8,21-8,19, 7,12, 6,98-6,96, 6,86-6,83, 3,85-3,79, 2,49, 2,10-1,98,
1.84- 1,74, 1,58-1,47, 1,27-1,15, 1,82-1,72 ppm.
-141 CZ 296515 B6
Příklad 282
5-trifluormethyl-N-[3-(R nebo S)-[l-[4—hydroxy-2-oxo-6,6-dipropyl-5,6-dihydro-2Hpyran-3-yl]-propyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid (vzorec SSS-8, kde R] je ethyl, R2 je 5-trifluormethylpyridin), srovnej se schématem SSS.
Podle postupu příkladu 281, avšak s náhradou produktu přípravy 133 (vzorec SSS-6) se dostane 5-trifluormethyl-N[3-(R nebo S)-[ l-[4-hydroxy-2-oxo-6,6-dipropyl-5,6-dihydro-2H-pyran-
3-yl]propyI]fenyl]-2-pyridinsulfonamid jako amorfní pěna.
Rf = 0,6 (10% ethylacetát v hexanu) ‘H-NMR (CDjOD) δ 8,91, 8,21-8,19, 7,12, 6,98-6,96, 6,86-6,83, 3,85-3,79, 2,49, 2,10-1,98,
1,84-1,75, 1,58-1,47,1,27-1,15, 1,82-1,72 ppm.
Příklad 283
5-trifluormethyl-N-[3-(R nebo S)-[l-[4-hydroxy-2-oxo-6,6-di-n-propyl-5,6-dihydro-2Hpyran-3-yl]-propyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid (vzorec SSS-7, kde Ri je ethyl, R2 je 5-trifluomethylpyridin), srovnej se schématem SSS.
Podle postupu příkladu 281, avšak s náhradou produktu přípravy 128 za pyridinsulfonylchloridu se dostane 5-trifluormethyl-N-[3-(R nebo S)-[l-[4-hydroxy-2-oxo-6,6-di-n-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl]propyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid jako amorfní pěna.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
MS (El) m/e 146, 145, 139, 133, 71, 57, 55,43,41. HRMS: 540,1902.
Příklad 284
5-trifluormethyl-N-[3-(R nebo S)—[ 1 -[4-hydroxy-2-oxo-6,6-di-n-propyl-5,6-dihydro-2Hpyran-3-yl]-propyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid (vzorec SSS-8, kde R] je ethyl, R2 je 5-trifluormethylpyridin), srovnej se schématem SSS.
Podle postupu příkladu 281, avšak s náhradou produktu přípravy 128 za pyridinsulfonychlorid se dostane 5-trifhiormethyl-N-[3-(R nebo S)-[l-[4-hydroxy-2-oxo-6,6-dipropyl-5,6-dihydro2H-pyran-3-yl]propyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid jako amorfní pěna.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
MS (El) m/e 146, 145, 139,133, 71, 57, 55,43,41.
HRMS: 540,1896.
Příklad 285
5-trifluormethyl-N-[3-(R nebo S)-[ 1 -[4-hydroxy-2-oxo-6,6-di-n-propyl-5,6-dihydro-2Hpyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid (vzorec TTT-6, kde R] je t-butyl, R2 je n-propyl, R3 je 5-trifluormethyl-2-pyridin), srovnej se schématem TTT.
-142CZ 296515 B6
Podle postupu příkladu 281, avšak s použitím izomeru 1 zpřípravy 144 (vzorec TTT-4, kde R] je t-butyl, R2 je n-propyl, schéma TTT) se získá 5-trifluormethyl-N-[3-(R nebo S)—[l—[4— hydroxy-2-oxo-6,6-di-n-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]fenyl]-2pyridinsulfonamid jako amorfní látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
MS (El) m/e 163, 162, 147, 146, 69, 57, 56,43, 41; HRMS: 568, 2213.
Příklad 286
5-trifluormethyl-N-[3-(R nebo S)-[l-[4-hydroxy-2-oxo-6,6-di-n-propyl-5,6-dihydro-2Hpyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid (vzorec TTT-7, kde R, je t-butyl, R2 je propyl, R3 je 5-trifluormethylpyridin), srovnej se schématem TTT.
Podle postupu příkladu 281, avšak s použitím izomeru 2 zpřípravy 144 (vzorec TTT-5, kde Rj je t-butyl, R2 je n-propyl, schéma TTT) se získá 5-trifluormethyl-N-[3-(R nebo S)—[l—(4— hydroxy-2-oxo-6,6-dipropyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-2,2-dimethylpropyl]fenyl]-2pyridinsulfonamid jako amorfní látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující: HRMS: 568,2237.
Příklad 287
5-trifluormethyl-N-[3-(R nebo S)-[ l-[4-hydroxy-2-oxo-6,6-difenethyl-5,6-dihydro-2Hpyran-3-yl]-propyl]-fenyl]-2-pyridinsulfonamid, (vzorec TTT-6, kde R, je ethyl, R2 je fenyl, R3 je 5-trifluormethylpyridin), srovnej se schématem TTT.
Podle postupu příkladu 281, avšak s použitím izomeru 1 z přípravy 145 (vzorec TTT-4, kde Ri je ethyl, R2 je fenyl, schéma TTT) se získá 5-trifluormethyl-N-[3-(R nebo S)-[l-[4—hydroxy-2oxo-6,6-difenethyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-propyl)-fenyl)-2-pyridinsulfonamid jako amorfní látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
MS (El) 665, 647, 456, 455,333, 134, 133, 117, 105,91:
Příklad 288
5-trifIuormethyl-N-[3-(R nebo S)—[ 1 -[4~hydroxy-2-oxo-6,6-difenethyl-5,6-dihydro-2Hpyran-3-yl]-propyl]-fenyl]-2-pyridinsulfonamid, (vzorec TTT-7, kde Ri je ethyl, R2 je fenyl, R3 je 5-trifluormethylpyridin), srovnej se schématem TTT.
Podle postupu příkladu 281, avšak s použitím izomeru 2 zpřípravy 145 (vzorec TTT-4, kde R! je ethyl, R2 je fenyl, schéma TTT) se získá 5-trifluormethyl-N-[3-(R nebo S)-[l-[4-hydroxy-2oxo-6,6-difenethyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl]-propyl]-fenyl]-2-pyridinsulfonamid jako amorfní látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
MS (El): 6665,2300.
-143CZ 296515 B6
HRMS: 665, 647, 456, 455,333, 134, 133, 117, 105,91.
Příklad 289
4-trifluormethyl-N-[3-(R nebo S)-[ l-[4-hydroxy-2-oxo-6,6-difenethyl-5,6-dihydro-2Hpyran-3-yl]-propyl]-fenyl]-2-pyridinsulfonamid, (vzorec TTT-6, kde R] je ethyl, R2 je fenyl, R3 je 4-trifluormethylpyridin), srovnej se schématem TTT.
Podle postupu příkladu 281, avšak s použitím izomeru 1 z přípravy 145 (vzorec TTT-4, kde Ri je ethyl, R2 je fenyl, schéma TTT) se získá 4-trifluoromethyl-N-[3-(R nebo S)-[l-[4-hydroxy-2oxo-6,6-difenethyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl]-propyl]-fenyl]-2-pyridinsulfonamid jako amorfní látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
MS (El) 666, 665, 647, 134, 133, 117, 105, 91.
HRMS: 665,2306.
Příklad 290
4-trifluormethyl-N-[3-(R nebo S)—[ l-[4-hydroxy-2-oxo-6,6-difenethyl-5,6-dihydro-2Hpyran-3-yl]-propyl)-fenyl]-2-pyridinsulfonamid, (vzorec TTT-7, kde R] je ethyl, R2 je fenyl, R3 je 4-trifluormethylpyridin), srovnej se schématem TTT.
Podle postupu příkladu 281, avšak s použitím izomeru 2 z přípravy 145 (vzorec TTT-5, kde Ri e ethyl, R2 je fenyl, schéma TTT) se získá 4-trifluormethyl-N-[3-(R nebo S)-[l-[4-hydroxy-2oxo-6,6-difenethyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl]-propyl]-fenyl]-2-pyridinsulfonamid jako amorfní látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
MS (El) 666, 665, 647, 134, 133, 117,105, 91; HRMS: 665,2306.
Příklad 291
4-trifluormethyl-N-[3-(R nebo S)-[l-[4-hydroxy-2-oxo-6,6-di-n-propyl-5,6-dihydro-2Hpyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid (vzorec TTT-6, kde R] je t-butyl, R2 je methyl, R3 je 4-trifluormethylpyridin), srovnej se schématem TTT.
Podle postupu příkladu 281, avšak s použitím izomeru 1 z přípravy 144 (vzorec TT-4, kde R] je t-butyl, R2 je methyl, schéma TTT) se získá 4—trifluormethyl-N-[3-(R nebo S)-[l-[4-hydroxy2-oxo-6,6-di-n-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid jako amorfní látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
MS (El) m/e 525, 512, 428, 411, 302, 284, 258, 146, 57; HRMS: 568,2209.
-144CZ 296515 B6
Příklad 292
4-trifluormethyl-N-[3-(R nebo S)-[ 1 -[4-hydroxy-2-oxo-6,6-di-n-propyl-5,6-dihydro-2Hpyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid (vzorec TTT-7, kde Ri je t-butyl, R2 je methyl, R3 je 4-trifluormethylpyridin), srovnej se schématem TTT.
Podle postupu příkladu 281, avšak s použitím izomeru 2 z přípravy 144 (vzorec TTT-4, kde Ri je t-butyl, R2 je methyl, schéma TTT) se získá 4-trifluormethyl-N-[3-(R nebo S)-[l-[4-hydroxy2-oxo-6,6-di-n-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]fenyI]-2-pyridinsulfonamid jako amorfní látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující.
MS (El) m/E 569, 551, 511, 493, 439, 371, 360, 303, 284, 161, 139.
HRMS (M+H+): 569,2297.
Příprava 134 Fenylmethyl ester N-[3-[l-[5,6-dihydro-4—hydroxy-2-oxo-6-fenethyl-6-npropyl-2H-pyran-3-yl]-propyl]fenyl-karbamové kyseliny, (vzorec RRR-1, kde R] je terc-butyl), srovnej se schématem RRR.
K 4,8 g chloridu hlinitého se přidá při -70 °C pod dusíkem 120 ml THF. Směs se nechá míchat při 0 °C 15 minut. Přidá se 4,68 g sloučeniny vzorce RRR-A z přípravy 17. Reakční směs se míchá 15 minut. Přidá se 4,59 g 3-aminoCBZbenzaldehydu (vzorec RRR-B). Reakční směs se míchá 15 minut při 0 °C a pak 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se ochladí na 0 °C a přidá se za intenzivního míchání Na2CO3. H2O (26 g, 0,21 mol) a pak 1,08 ml vody. Míchá se při 0 °C dalších 15 minut a pak se přidá 120 ml THF. Směs se zfiltruje přes celit. Celit se dobře promyje tetrahydrofuranem a tetrahydrofuranový roztok se odpaří ve vakuu do sucha na jantarovou pěnu. Zbytek se rozpustí v 120 ml tetrahydrofuranu, roztok se ochladí na -5 °C a přidá se 2,1 g komplexu mg bromidu měďného s dimethylsulfidem. Směs se míchá 15 minut a přidá se 65 ml 1 M roztoku (v THF) t-butylmagnezium chloridu, který se přidává po kapkách, aby teplota nestoupla nad 0 °C. Reakční směs se nechá míchat dalších 15 minut a pak se pomalu přidá 6 ml vody a pak 30 mil 1 N kyseliny solné při 0 °C. Reakční směs vlije se do 1,3 1 ethyletheru. Vodná vrstva se oddělí. Organická vrstva se promývá třikrát roztokem 10% uhličitanu amonného a pak jednou vodou. Organický roztok se suší nad bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se do sucha na amorfní pěnu. Tento surový produkt se chromatografuje na silikagelu pomocí 30% ethylacetátem v hexanu jako eluentu, čímž se získá 6,15 g požadovaného produktu.
Příprava 135 Preparativní rozdělení fenylmethyl esteru N-[3-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2oxo-6-(2-fenethyl)-6-n-propyl-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]fenyl-karbamové kyseliny, (vzorec RRR-3, kde Rj je terc-butyl) na 4-izomery, fenylmethylestery 3-(R nebo S)-[l-[5,6-dihydro—4-hydroxy-2-oxo-6- (R- nebo S)(2-fenethyl)-6-n-propyl-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]fenyl-karbamové kyseliny, (vzorec RRR-3-6, kde Ri je terc-butyl)srovnej se schématem RRR.
Čtyři konstituční enantiomery jsou v pořadí eluce ze systému A) označeny izomery 1 (Vzorec RRR-3, srovnej se schématem RRR), izomer 2 (vzorec RRR—4, srovnej se schématem RRR), izomer 3 (vzorec RRR-5, srovnej se schématem RRR), izomer 4 (vzorec RRR-6, srovnej se schématem RRR). Systém A sestává z 0,46x 25 cm Chiralcel OD-H kolony promývané 20% (objemově) izopropanolem a 0,1% trifluoroctovou kyselinou v hexanu při 0,5 ml/min. (Chiralcel OD-H je registrovaná ochranná známka Chral Technologies, lne., Exton PA 19341). Prvý stupeň rozdělení se dosáhne s 2,1x25 cm (R,R) Whelk-0 1 kolonou promývanou 20% (objemově) izo
- 145CZ 296515 B6 propanolem v hexanu při 12 ml/min. ((R,R) Whelk-0 1 je registrovaná ochranná známka Regis Technologies, lne. Morton, grove, IL 60053). Píky vycházející asi při 35 a 41 minutách jsou směs izomerů 3 a 4 izomerů 1 a 2, jak se posuzuje podle systému A shora. Dvě směsi se dále dělí, jak se popisuje níže. V druhém stupni rozdělení se směs, která vycházela asi při 41 minutách, injektuje na kolonu 2,1x25 cm Chiralcel OD (Chiral Technologies, lne.) promývanou 15% izopropanolem a 0,1% trifluoroctovou kyselinou (objemově) v hexanu při 9 ml/min. Izomer vycházející asi při 9,7 minutách je označen pík 3 a ten, co eluuje při 16,6 minutách je označen pík 4.
Příprava 136 3-[ l-(3-aminofenyl)-2,2-dimethyl-propyl]-5,6-dihydro-4—hydroxy-6-fenethyl6-n-propyl-2H-pyran-2-on (vzorec RRR-2), srovnej se schématem RRR.
K 590 mg 3-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenethyl)-6-n-propyl-2H-pyran-3-yl]~ 2,2-dimethylpropyl]fenyl-karbamové kyseliny z přípravy 134 se přidá 10 ml methanolu a 660 mg mravenčanu amonného. Když je rozpouštění všech reaktantů úplné, přidá se 140 mg 10% paládia na uhlíku a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se zfiltruje přes celit a filtrační vrstva se promývá dobře methanolem a methanolický roztok se odpaří do sucha na surovou látku. Tento surový produkt se dělí mezi dichlormethan a vodu. Methylenchloridová vrstva se promývá dvakrát vodou a suší se nad bezvodým síranem sodným a odpaří se do sucha. Tak se získá 3-[l-(3-aminofenyl)-2,2-dimethyl-propyl]-5,6-dihydro-4hydroxy-6-fenethyl-6-n-propyl)-2H-pyran-2-on.Tato látka je identická s látkou popsanou výše (vzorec T-4, srovnej se schématem T).
Příprava 137 3(R nebo S)-[l-(3-aminofenyl)-2,2-dimethyl-propyl]-5,6-dihydro-4—hydroxy6(R nebo S)-fenethyl-6(R nebo S)-propyl)-2H-pyran-2-on (vzorec RRR-7, kde Ri je terc-butyl, srovnej se schématem RRR.
Podle postupu přípravy 136, avšak s náhradou sloučeniny z přípravy 135 označenou pík 2 za sloučeninu z přípravy 134 se získá 3(R nebo S)-[l-[3-aminofenyl)-2,2-dimethyl-propyl]-5,6dihydro-4-hydroxy-6(R nebo S)fenethyl-6(R nebo S)-propyl)-2H-pyran-2-on ve formě amorfní pěny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
MS (El) 421, 365, 164, 163, 147, 146, 118, 107, 91, 57.
HRMS: 421,26,17.
Příprava 138 (3(R nebo S)-[l-(3-ammofenyl)-2,2-dimethylpropyl]-5,6-dihydro-4—hydroxy6(R nebo S)-fenethyl-6(R nebo S) propyl)-2H-pyran-2-on (vzorec RRR-8, kde Ri je terc-butyl) srovnej se schématem RRR.
Podle postupu přípravy 136, avšak s náhradou sloučeniny z přípravy 135 označenou pík 1 za sloučeninu z přípravy 134 se získá (3(R nebo S)-[l-(3-aminofenyl)-2-dimethyl-propyl]-5,6dihydro-4-hydroxy-6(R nebo S)-fenethyl-6(R nebo S)-propyl)-2H-pyran-2-on jako amorfní pěna.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
MS (El) 421, 365, 164, 163, 147, 146, 118, 107,91,57.
-146CZ 296515 B6
Příklad 293
5-trifluormethyl-N-[3-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenethyl)-6-n-propyl-2Hpyran-3-yl]-2,2-dimethyl-propyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid, (vzorec RRR-15, kde Ri je t-butyl, R2 je 5-trifluormethyl), srovnej se schématem RRR.
Podle postupu příkladu 281, avšak s náhradou produktu přípravy 136 za produktu přípravy 132 se dostane 5-trifluormethyl-N-[3-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenethyl)-6-npropyl-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethyl-propyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid jako amorfní pěna.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
MS (El): 497, 411,401, 383, 343, 331, 197, 174, 146, 133.
HRMS: 540, 1938.
Příklad 294
5-trifluormethyl-N-[3-(R nebo S)-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(R nebo S)-(2-fenethyl)-6-(R nebo S)-n-propyl-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]-fenyl]-2-pyridinsulfonamid, (vzorec-RRR-11, kde R| je t-butyl, R2 je 5-trifluormethyl), srovnej se schématem RRR.
Podle postupu příkladu 281, avšak s náhradou produktu přípravy 137 za produktu přípravy 132 se dostane 5-trifluormethyl-N-[3-(R nebo S)-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(R neb S)(2-fenethyl)-6-(R nebo S)-n-propyl-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]-fenyl]-2-pyridmsulfonamid jako amorfní pěna.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
MS (El): 373, 355, 201, 146, 145, 118, 117, 91, 57. HRMS: 630,2394.
Příklad 295
5-trifluormethyl-N-[3-(R nebo S)-[l-([5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(R- nebo S)-(2-fenethyl)-6-(R nebo S)-n-propyl-2H-pyran-3-yl]propyl]-fenyl]-2-pyridinsulfonamid (vzorec RRR-12, kde R] je t-butyl, R2 je 5-trifluormethyl), srovnej se schématem RRR.
Podle postupu příkladu 294, avšak s náhradou produktu přípravy 138 za produktu přípravy 132 se dostane 5-trifluormethyl-N-[3-(R- nebo S)-[l-[5,6-di-hydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(R nebo S)-(2-fenethyl)-6-(R nebo S)-n-propyl-2H-pyran-3-yl)]propyl)-fenyl]-2-pyridinsulfonamid jako amorfní pěna.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
MS (El): 373, 355, 201, 146, 145, 118, 117, 91, 57; HRMS: 630,2379.
Příklad 296
4-trifluormethyl-N-[3-(R nebo S)-[l-[5,6-di-hydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(R nebo S)-(2-fenethyl)-6-(R nebo S)-n-propyl-2H-paran-3-yl]propyl]-fenyl]-2-pyridinsulfonamid (vzorec RRR-11, kde R! je t-butyl, R2 je 4-trifluormethyl), srovnej se schématem RRR.
-147CZ 296515 B6
Podle postupu příkladu 294, avšak s náhradou produktu přípravy 138 za produktu přípravy 132 se dostane 4-trifluormethyl-N-[3-(R nebo S)-[l-[5,6-dihydro-A-hydroxy-2-oxo-6-(R nebo S)(2-fenethyl)-6-(R nebo S)-n-propyl-2H-pyran-3-yl]propyl]-fenyl]-2-pyridinsulfonamid jako amorfní pěna.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
MS (El): 633, 632, 631, 614, 613, 346, 201, 146, 91, 57; HRMS: 631,2444.
Příklad 297
4- trifluormethyl-N- [3-(R nebo S)-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy2-oxo-6-(R nebo S)-(2-fenethyl)-6-(R nebo S)-n-propyl-2H-pyran-3-yl]propyl]-fenyl]-2-pyridinsulfonamid (vzorec RRR-12, kde R] je t-butyl, R2 je 4-trifluormethyl), srovnej se schématem RRR.
Podle postupu příkladu 294, avšak s náhradou produktu přípravy 138 za produkt přípravy 32 se dostane 4-trifluormethyl N-[3-(R nebo S)-[l-[5,6-di-hydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(R nebo S)(2-fenethyl)-6-(R nebo S)-n-propyl-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]-fenyl]-2-pyridinsulfonamid jako amorfní pěna.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
MS (El): 633, 632, 631, 614, 613, 346, 201, 146, 91, 57; HRMS: 631,2444.
Příklad 298
5- trifluormethyl-N-[3-(R nebo S)-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(R nebo S)-(2-fenethyl)-6-(R nebo S) n-propyl-2H-pyran-3-yl]-propyl]-fenyl]-2 pyridmsulfonamid, (vzorec RRR-11), kde R] je ethyl, R2 je 5-trifluormethyl), srovnej se schématem RRR.
Podle postupu příkladu 294, avšak s náhradou produktu přípravy 147A se dostane 5-trifluormethyl-N-[3-(R nebo S)-(l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(R nebo S)-(2-fenethyl)-6-(R nebo S)-n-propyl-2H-pyran-3-yl]-propyl)-fenyl]-2-pyridinsulfonamid jako amorfní pěna.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
MS (El): 605, 604, 603, 602, 586, 585, 393, 201, 133, 91; HRMS: 603,2153.
Příklad 298A
5-trifluormethyl-N-[3-(R nebo S)-[l-[5,6-di-hydro—4hydroxy-2-oxo-6-(R nebo S)—(2— fenylmethyl)-6-(R nebo S)-n-propyl-2H-pyran-3-yl]-propyl]-fenyl]-2-pyridinsulfonamid, (vzorec RRR-12, kde Rj je ethyl, R2 je 5-trifluormethyl), srovnej se schématem RRR.
Podle postupu příkladu 294, avšak s náhradou aminu odvozeného od izomeru 1 přípravy 147 (získaného podle postupu příprava 147A) se dostane požadovaná sloučenina jako amorfní pěna.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CD3OD) δ 8,9, 8,2, 8,0, 7,0-7,3, 3,9, 2,4-2,7, 1,2-2,2, 0,8-1,0.
TLC (silikagel gF) Rf = 0,19 (40% ethylacetát v hexanu).
- 148CZ 296515 B6
Příprava 139 Hydrochlorid (5-nitropyridin-2-yl)izothiomočoviny (vzorec UUU-2), srovnej se schématem UUU.
K roztoku 3,81 g thiomočoviny v 75 ml horkého absolutního ethanolu se přidá 7,61 g 2-chlor-5nitropyridinu vzorce UUU-1 a refluxuje se 6 hodin. Směs se ochladí na 0 °C a vysrážená pevná látka se sebere. Pevná látka se promyje postupně s chladným absolutním ethanolem a chloroformem. Pevná látka se suší ve vakuu, čímž se získá 6,91 g požadovaného produktu jako světle hnědá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 175 °C (rozklad) ’Η-NMR (CDjOD) δ 7,9, 8,6, 9,4 ppm.
Příprava 140 5-nitro-2-thiopyridin (vzorec UUU-3), srovnej se schématem UUU:
K roztoku 1,65 g uhličitanu sodného v 50 ml se přidá 2,35 g požadované sloučeniny v příkladu 139. Směs se spojí s roztokem 2,75 g hydroxidu sodného v 50 ml vody a vzniklá směs se ohřeje na teplotu místnosti. Po 1 hodině míchání se směs zahřívá na 95 °C 1 hodinu a nakonec se ochladí na teplotu místnosti. Vodný roztok se extrahuje dvěma dávkami ethyletheru a pak se opatrně okyselí 6N vodnou kyselinou solnou. Oranžová sraženina se sebere a promyje se postupně chladnou zředěnou vodnou kyselinou solnou a vodou. Pevná látka se suší ve vakuu, čímž se získá 1,27 g požadovaného produktu jako oranžová pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání 167 až 170 °C ’Η-NMR (CDCI3-CD3OD) δ 7,4, 7,9, 8,5 ppm.
Příprava 141 5-nitro-2-pyridinsulfonylchlorid (vzorec UUU-4), srovnej se schématem UUU.
V suspenzi 1,27 g požadované sloučeniny z přípravy 140 v 25 ml 1N vodné kyseliny solné a 5 ml kyseliny octové se při 0 °C probublává plynný chlor. Po 15 minutách se přívod chloru přeruší a nahradí plynným dusíkem. Vzniklá pevná látka se sebere a promyje se postupně chladnou zředěnou vodou kyselinou solnou a vodou. Pevná látka se suší ve vakuu, čímž se získá 1,60 g požadovaného produktu jako hnědá pevná látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 77 až 80 °C 'H-NMR (CDCI3-CD3OD) δ 8,3, 8,8, 9,6 ppm.
Příprava 142 N-[3-( 1 -[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenethyl)-6-propyl-2H-pyran3-yl]-2,2-dimethyl-propyl)fenyl]-5-nitro-2-pyridinsulfonamid (vzorec UUU-5, kde Rj je 2-fenethyl R2 je propyl, R3 a terc-butyl)), srovnej se schématem UUU.
K roztoku 210 mg sloučeniny z přípravy 81 (vzorec T-4) v 2 ml dichlormethanu se přidá při 0 °C 0,080 ml pyridinu a pak 111 mg sloučeniny z přípravy 141 (vzorec UUU-4). Po zahřátí na teplotu místnosti přes noc se reakční směs mžikově chromatografuje na koloně silikagelu s elucí 3%
-149CZ 296515 B6 až 9% ethylacetát v dichlormethanu. Tak se získá 0,303 g požadované sloučeniny jako žluté pěny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CDC13-CD3OD) δ 0,8-1,0, 1,2-1,4, 1,6-1,9, 2,4-2,7, 4,0, 6,9-7,4, 8,0, 8,5, 9,4 ppm.
HRMS 608,2412 (El).
Příklad 299
5-amino-N-[3-( 1 -[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenethyl)-6-propyl-2H-pyran-3-yl]2,2-dimethylpropyl)-fenyl]-2-pyridinsulfonamid, (vzorec UUU-6, kde Ri je 2-fenethyl, R2 je propyl, R3 je terc-butyl), srovnej se schématem UUU.
K roztoku 300 mg požadované sloučeniny z přípravy 142 (vzorec UUU-5) v 5 ml methanolu se přidá pod argonem 500 mg mravenčanu amonného a pak 100 mg 10% paládia na uhlíku. Po jedné hodině se reakční směs zfíltruje přes vrstvu celitu promývanou methanolem. Kombinované filtráty se koncentrují za sníženého tlaku a zbytek se opakovaně tře s methylenchloridem. Kombinované dichlormethanové promývky se koncentrují za sníženého tlaku a zbytek se mžikově chromatografuje na koloně silikagelu s elucí 50% ethylacetátem v methylenchloridu. Tak se získá 0,246 g požadované sloučeniny jako bílé pevné látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CDC13-CD3OD) δ 0,8-1,0, 1,2-1,4, 1,5-2,0, 2,4-2,6, 4,0, 6,7, 6,8-7,3, 7,4, 7,9 ppm.
HRMS 577,2617.
Příklady 300-327
Podle postupů a preparací, které jsou popsané shora, s použitím výchozích látek známých a dostupných odborníkům v organické syntéze se připraví následující další sloučeniny podle vynálezu uvedené v tabulce 3 ze sloučeniny připravených v následujících přípravcích:
Příprava 143 Preparativní rozdělení fenylmethyl esteru N-[3-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2oxo-6-(2-fenethyl)-6-n-propyl)-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]fenylkarbamové kyseliny na 4 izomery.
Požadovaná sloučenina z přípravy 134 se rozdělí na čtyři konstituční stereoizomery, které jsou (v pořadí eluce ze systému A) izomer 1, izomer 2, izomer 3, izomer 4 s následujícími přibližnými retenčními dobami 10,5, 14,9, 21,4 a 65,2 minut. Systém A sestává z 0,46 x 25 cm Chiralcel OD-H kolony promývané 20% izopropanolem a 0,1% trifluoroctovou kyselinou (objemově) v hexanu při 0,5 ml/min. (Chiralcel OD-H je registrovaná ochranná známka Chiral Technologies, lne., Exton PA 19341). Prvý stupeň rozdělení se dosáhne s 2,1 x 25 cm (R,R) Whelk-0 1 kolonou promývanou 20% (objemově) izopropanolem v hexanu při 12 ml/min. ((R,R) Whelk-O 1 registrovaná ochranná známka Regis Technologies, lne., Morton, grove, IL 60053). Píky vycházející asi při 35 a 41 minutách jsou směs izomerů 3 a 4 a izomerů 1 a 2, jak se posuzuje posle systému A shora. Dvě směsi se dál dělí, jak se popisuje níže. V druhém stupni rozdělení se směs, která vycházel asi při 41 minutách, injektuje na kolonu 2,1x25 cm Chiralcel OD (Chiral Technologies, lne.) promývanou 15% izopropanolem a 0,05% trifluoroctovou kyselinou
-150CZ 296515 B6 (objemově) v hexanu při 9 ml/min. Píkly vycházející se při 11,0 a 22,0 minutách jsou izomery 1 a 2, jak se posuzuje podle systému A shora. Izomer vycházející asi při 9,7 minutách je označen pík 3 a ten, co eluuje při 16,6 minutách je označen pík 4, čisté izomery 3 a 2, jak se posuzuje podle systému A níže. Směs nerozdělených izomerů 1 a 4 vycházela asi při 64 minutách a dělí se dále, jak se popisuje níže. V konečném stupni rozdělení se směs, která vycházela z (R,R) Whelk-0 1 kolony asi při 35 minutách injektuje na kolonu 2,2x 25 cm Chiralcel OD promývanou 35% izopropanolem a 0,1% trifluoroctovou kyselinou (objemově) v hexanu při 9 ml/min. Izomer vycházející asi při 9,7 minutách je izomer 3 a ten, co eluuje při 16,6 minutách je izomer. V obou stupních rozdělení stereoizomerů se frakce smíchají po testu se systémem A a zakoncentrují se do sucha na rotační odparce.
Příprava 144 Rozdělení fenylmethyl esteru N-[3-(l-[5,6-dihydro-4—hydroxy-2-oxo-6,6-din-propyl-2H-pyran-3-yl]-propyl)fenyl]-karbamové kyseliny na dva izomery
Vzorky výchozí sloučeniny (až 1,0 t na každý běh) se vstřikují na kolonu 5,1 x 25 cm Chiralcel OD (Chiral Technologies, lne.) Inantiomery vycházející asi při 23 minutách (to odpovídá benzyloxykarbonyl chráněnému analogu aminu (izomer 1) (El MS): 359 (M+), 'H-NMR (CDC13-OD3CD) δ 7,1-6,9, 6,5, 4,2, 2,6-2,3, 1,8-1,2, 0,9, TLC Rf = 0,42 (10% ethylacetát v dichlormethanu)) asi při 33 minutách (to odpovídá benzyloxykarbonyl chráněnému analogu aminu (izomer 2) (El MS) 359 (M+)), 'H-NMR (CDC13-CD3OD) δ 7,1-6,9, 6,5, 4,2, 2,6-2,3, 1,8-1,2, 0,9, TLC Rf = 0,42 (10% ethylacetát v dichlormethanu). Mobilní fáze je 20% izopropanolu a O,l%trifluoroctová kyselina (objemově) v hexanu čerpaná při 60 ml/min. Čistota se kontroluje na 0,46x25 cm Chiralcel OD (Chiral Technologies, lne.). Mobilní fáze je 20% izopropanol a 0,05% trifluoroctová kyselina (objemově) v hexanu čerpaná při 0,5 ml/min. Pozorované retenční doby jsou 8,9 a 16,7 minut (monitor nastaven na 238 nm) pro izomeiy 1 a 2.
Příprava 145 Rozdělení fenylmethyl esteru N-[3-(l-[6,6-bis(2-fenylethyl)-5,6-dihydro-4hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]propyl)fenyl]-karbamové kyseliny na dva izomery·
Vzorky výchozí sloučeniny (až 1,3 g na každý běh) se vstřikují na kolonu 5,1x50 cm Chiralcel OD (Chiral Techniologies, lne.). Enantiomery se vymývají 20% (objemově) izopropanolem a 0,025% octovou kyselinou v hexanu při 60 ml/min, dokud nevychází prvý enantiomer. V tomto bodě (asi po 120 minutách běhu) se rychlost průtoku zvýší na 90 ml/min, aby se urychlila eluce druhého enantiomeru. Enantiomery se vymývají blízko 91,2 minutách (to odpovídá benzyloxykarbonyl chráněnému analogu aminu izomer 1 a asi při 132 minutách (to odpovídá benzyloxykarbonyl chráněnému analogu aminu izomer 2). Čistota se kontroluje na 0,46x25 cm Chiralcel OD. Mobilní fáze je 30% izopropanol (objemově) v hexanu čerpaná při 0,5 ml/min.
Příprava 146 5-karbamoylpyridin-2-sulfonylchlorid (vzorec VVV-2), srovnej se schématem VVV.
Do chladné (0 °C) míchané suspenze 400 mg 2-merkapto-5-karbamoylpyridinu (vzorec VVV-1) v 7,5 ml 1 N HC1 se zavádí silným proudem plynný chlor. Po 10 minutách se suspenze zfiltruje a pevná látka se dobře promyje vodou a suší ve vakuu, čímž se získá 517 mg požadované sloučeniny jako téměř bílá látka.
- 151 CZ 296515 B6
Příklad 328
N-[3-{l-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6“(2-(4-fluorfenyl)ethyl)-6-pyropyl-2H-pyran-3yl)-2,2-dimethyl-propyl}fenyl]-4-kyanobenzensulfonamid (vzorec U-8, kde R] je terc-butyl, R2 je 4-kyanonyl), srovnej se schématem U.
Podle obecného sulfonylačního postupu popsaného v příkladu 252 reaguje 88 mg aminu z přípravy 86 vzorce U-7, kde Ri je terc-butyl, s 4-kyanobenzensulfonylchlorid. Mžiková chromatografie na silikagelu pomocí 10% ethylacetátu v methylenchloridu dá 117 mg požadované sloučeniny jako bílá amorfní látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Ή-NMR δ 0,90, 1,3, 1,7, 2,5, 3,6, 6,8-7,4, 7,6, 7,8 ppm.
HRMS: 605,2478.
TLC Rf = 0,36 (10% ethylacetát v dichlormethanu).
Příklad 329
N-[3-{l-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6-(2-(4-fluorfenyl)ethyl)-6-propyl-2H-pyran-3yl)-2,2-dimethylpropyl}fenyl]-8-chinolinsulfonamid, (vzorec U-8, kde R] je terc-butyl, R2 je 8-chinolin), srovnej se schématem U.
Podle obecného sulfonačního postupu popsaného v příkladu 252 reaguje 88 mg aminu z přípravy 91 vzorce U-7, kde R| je terc-butyl, s 8-chinolinsulfonylchloridem. Mžikovou chromatografií na silikagelu pomocí 5 až 10% ethylacetátu v methylenchloridu se získá 101 mg požadované sloučeniny jako bílé amorfní látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMRb 0,63, 0,9, 1,1, 1,3, 1,6-1,9, 2,4-2,6, 6,7-7,6, 8,0, 8,2,9,1 ppm.
HRM: 631,2638.
TLC Rf = 0,30 (5% ethylacetát v dichlormethanu).
Příklad 330
N-[3-{l-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-bi(2-(2-fenylethyl)-2H-pyran-3-yl)-propyl}fenyl]-l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonamid, (vzorec D-6, kde Rj je fenethyl, R2 je fenethyl, R3 je ethyl, R4 je l-methylimidazol-4-yl), srovnej se schématem D.
Podle obecného sulfonačního postupu v příkladu 252 reaguje 77 mg aminu vzorce D-5, kde Ri je fenethyl, R2 je fenethyl, R3 je ethyl, s l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonylchloridem. Mžikovou chromatografií na silikagelu pomocí 3% methanolu v dichlormethanu se získá 97,0 mg požadovaného sloučeniny jako bílé krystalické látky.
- 152CZ 296515 B6
Příklad 331
N-[3-{ l-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-bis(2-fenethyl)-2H-pyran-3-yl)-propyl} fenyl]5-kyanopyridin-2-sulfonamid, (vzorec D-6, kde R] je fenethyl, R2 je fenethyl, R3 je ethyl, R4 je -5-kyanopyridin-2-yl), srovnej se schématem D.
Podle obecného sulfonylačního postupu popsaného v příkladu 2 52 reaguje 77 mg aminu vzorce D-5, kde R] a R2 je fenethyl, R3 je ethyl, s 5-kyanopyridin-2-sulfonylchloridem. Mžikovou chromatografií na silikagelu pomocí 10% ethylacetátu v dichlormethanu vznikne 88,3 mg požadované sloučeniny ve formě bílé krystalické látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMR δ 0,85, 1,8-2,2, 2,5-2,7, 3,97, 6,9-7,4, 8,8 ppm.
HRMS: 6522,2355.
TLC Rf = 0,28 (10% ethylacetát v dichlormethanu).
Příklad 332
N-[3-{ 1 -<4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6-(2-(4—fluorfenyl)ethyl)-6-propyl-2H-pyran-3yl)propyl}fenyl]-5-karbamoylpyridin-2-sulfonamid, (vzorec U-8, kde Ri je ethyl, R2 je 5-karbamoylpyridin-2-yl), srovnej se schématem U.
Podle obecného sulfonačního postupu popsaného v příkladu 252 reaguje 88 mg aminu z přípravy 91 vzorce U-7, kde Ri je ethyl, s 5-karbamoylpyridin-2-sulfonylchloridem z přípravy 146. Mžikovou chromatografií na silikagelu pomocí 3 až 6% methanolu v dichlormethanu vznikne 55,4 mg požadované sloučeniny ve formě amorfní látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 0,7-0,9,1,3, 1,6-2,1, 2,5, 3,9, 6,8-7,3, 7,8, 8,2 ppm.
HRMS: 596,2216.
TRLC Rf = 0,30 (5% methanol v dichlormethanu).
Příklad 333
N-[3-{l-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-bis(2-(-fluorfenyl)ethyl)-2H-pyran-3-yl)-propyl}-fenyl]-5-karbamoylpyridin-2-sulfonamid, (vzorec V-8, kde Rj e ethyl, R2 je 5-karbamoylpyridin-2-yl), srovnej se schématem U.
Podle obecného sulfonačního postupu popsaného v příkladu 252 reaguje 98 mg aminu vzorce V-7, kde R] je ethyl, s 5-karbamoylpyridin-2-sulfonylchloridem z příkladu 146. Mžiková chromatografie na silikagelu pomocí 3 až 6% methanolu v dichlormethanu dá 58,3 mg požadované sloučeniny jako amorfní látka.
Fyzikální charakteristiky jsou následující.
'H-NMR δ 0,83, 1,8-2,2, 2,5-2,6, 6,8-7,2, 7,8, 8,1, 9,0 ppm.
-153CZ 296515 B6
HRMS: 676,2297.
TLC Rf = 0,17 (5% methanol v dichlormethanu).
Příklad 334
N—[3—{l-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-dipropyl)-2H-pyran-3-yl)-propyl}fenyl]-5karbamoylpyridin-2-sulfonamid, (vzorec D-6, kde Rt propyl, R2 je propyl, Ř3 je ethyl, R4 je -5-karbamoylpyridin-2-yl), srovnej se schématem D.
Podle obecného sulfonačního postupu popsaného v příkladu 252 reaguje 66 mg aminu vzorce D-6, kde Rj je propyl, R2 je propyl, R3 je ethyl, s 5-karbamoylpyridin-2-sulfonylchloridem z příkladu 146. Mžikovou chromatografíí na silikagelu pomocí 3 až 6% methanolu v dichlormethanu vznikne 83,8 mg požadované sloučeniny ve formě amorfníbílé látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 0,7-0,9, 1,2-2,1, 3,87, 7,0-7,3, 7,8, 8,2 ppm;
HRMS: 516,2156.
TLC Rf = 0,22 (5% methanol v dichlormethanu).
Příprava 147 Rozdělení fenylmethyl esteru karbamové kyseliny, N-[3-[l-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6-fenethyl-6-propyl)-2H-pyran-3-yl)-propyl]fenyl]-, na 4-izomery (vzorec WWW-2, kde Rj je fenethyl, R2 je propyl, R3 je ethyl), srovnej se schématy WWW a RRR.
Čtyři izomery produktu z přípravy 130A (vzorec RRR-1, kde Ri je ethyl) jsou (v pořadí rostoucích retenčních dob ze systému B) asi 16,9 minut - izomer 1, asi 28,0 minut - izomer 2, asi 38,2 minut - izomer 3, asi 49,8 minut - izomer 4. Systém B sestává z 0,46 x 25 cm Chiralcel OD-H kolony (Chiral Technologies, lne.) promývané 20% (objemově) izopropanolem v hexanu při 0,5 ml/min. V prvém stupni úplného rozdělení se opakovaně injektují vzorky produktu z přípravy 130A na 2,1x25 cm (R,R) Whelk- O 1 kolonu (Regis Technologies, lne.). Izomery se vymývají 35% (objemově) izopropanolem a 0,5% octovou kyselinou v hexanu při 10 ml/min. Prvý ze tří píků vychází asi při 12 minutách. Je to směs izomerů 1 (vzorec RRR-4 v schématu RRR) a 2 (vzorec RRR-3 v schématu RRR), jak se posuzuje podle injektovaných podílů do schématu B. Tato směs se dělí v druhém stupni níže. Druhý stupeň sestává z kolony 2,1 x 25 cm Chiralcel OD. Injektují se 60 mg šarže směsi, která se získala v prvém stupni, a promývá se 25% (objemově) izopropanolem a 0,05 % trifluoroctovou kyselinou při 9 ml/min. Odděleně kombinované a koncentrované frakce vycházející asi při 14,5 a 23,9 minutách dají izomery 1 (vzorec RRR-4, kde Ri je ethyl, v schématu RRR) a 2 (vzorec RRR-3, kde Ri je ethyl, v schématu RRR).
Příprava 147A 3-(Rnebo S)[l-(3-aminofenyl)-propyl]-4-hydroxy-5,6-dihydro-6-(R-nebo S)fenethyl-6-(R nebo S)-propyl)-2H-pyran-2-on (vzorec RRR-7, kde R] je ethyl), srovnej se schématem RRR.
Podle postupu přípravy 132 vycházeje z píků označeného jak pík 2 (vzorec RRR-3, kde R| je ethyl, v schématu RRR) zchirálního rozdělení produktu příprava 147 se připraví požadovaná sloučenina.
- 154CZ 296515 B6
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CD3OD) δ 6,5-7,3, 3,9-4,0, 2,5-2,7, 1,2-2,3, 0,8-1,0.
TLC (silikagel gF) Rf = 0,31 (40% ethylacetát v hexanu).
Příklad 335
N-[3-{l(R nebo S)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(R nebo S)-fenethyl-6-propyl-2H-pyran-3-yl)propyl}fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid, (vzorec WWW-4, kde Ri je fenethyl, R2 je propyl, R3 je ethyl, R, je 5-kyanopyridin-2-yl, izomer 1), srovnej se schématem WWW.
Požadovaná sloučenina se připraví podle obecného sulfonačního postupu příkladu 252 z aminu vzorce WWW-3, kde Ri je fenethyl, R2 je propyl, R3 je ethyl. Amin se získá z prvého stereoizomeru vzorce WWW-2, který eluuje z Chiralcel OD-H chirální HPCL kolony v přípravě 147. Požadovaná sloučenina se dostane jako amorfní látka po mžikové chromatografii na silice s 10% ethylacetátem v dichlormethanu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMR δ 0,7-1,0, 1,2-2,6, 3,3-3,6, 6,9-7,3, 7,7-8,2, 8,8-9,0 ppm.
HRMS: 560,2210.
TLC Rf = 0,41 (15% ethylacetát v dichlormethanu).
Příklad 336
N-[3-{l(R nebo S)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(R nebo S)-fenylethyl)-6-propyl-2Hpyran-3-yl)propyl}fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid, (vzorec WWW-4, kde R| je fenethyl, R2 je propyl, R3 je ethyl, R4 je 5-kyanopyridin-2-yl, izomer 2), srovnej se schématem WWW.
Požadovaná sloučenina se připraví podle obecného sulfonačního postupu příkladu 252 z aminu vzorce WWW-4, kde Ri je fenethyl, R2 je propyl, R3 je ethyl. Amin se získá z druhého stereoizomeru vzorce WWW-2, který eluuje z Chiralcel OD-H chirální HPLC kolony v přípravě 147. Požadovaná sloučenina se dostane jako amorfní látka po mžikové chromatografii na silice s 10% ethylacetátem v dichlormethanu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 0,6-2,6, 3,3-3,6, 6,9-7,3, 7,7-8,2,, 8,8-9,0 ppm.
HRMS: 560,2215.
TLC Rf= 0,41 (15% ethylacetát v dichlormethanu).
Příklad 337
N-[3-{l(R nebo S)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(R nebo S-fenylethyl-6-propyl-2Hpyran-3-yl)propyl}fenyl]-5-kyanopyridin-2-yl, izomer 3), srovnej se schématem WWW.
-155CZ 296515 B6
Požadovaná sloučenina se připraví podle obecného sulfonačního postupu příkladu 252 z aminu vzorce WWW-3, kde R, je fenethyl, R2 je propyl, R3 je ethyl. Amin se získá z třetího stereoizomeru vzorce WWW-2, který eluuje z chiralcel OD-H chiralcel HPLC kolony v přípravě 147. Požadovaná sloučenina se dostane jako amorfní látka po mžikové chromatografíi na silice s 10% ethylacetátem v dichlormethanu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMR δ 0,6-2,6, 3,3-3,6, 6,9-7,3, 7,7-8,2, 8,8-9,0 ppm.
HRMS: 560,2210.
TLC Rf = 0,41 (15% ethylacetát v dichlormethanu).
Příklad 338
N-[3-{l(R nebo S)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(S nebo R)-fenylethyl-6-propyl-2Hpyran-3-yl)propyl}fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid, (vzorec WWW-4, kde R! je fenethyl, R2 je propyl, R3 je ethyl, R4 je 5-kyanopyridin-2-yl, izomer 4), srovnej se schématem WWW.
Požadovaná sloučenina se připraví podle obecného sulfonačního postupu příkladu 252 z aminu vzorce WWW-3, kde Rj je fenethyl, R2 je propyl, R3 je ethyl. Amin se získá z čtvrtého stereoizomeru vzorce WWW-2, který eluuje z Chiralcel OD-H chirální HPLC kolony v přípravě 147. Požadovaná sloučenina se dostane jako amorfní látka po mžikové chromatografíi na silice s 10% ethylacetátem v dichlormethanu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMR δ 0,6-2,6, 3,3-3,6, 6,9-7,3, 7,7-8,2, 8,8-9,0 ppm.
HRMS: 560,2210.
TLC Rf = 0,41 (15% ethylacetát v dichlormethanu).
Příklad 339
N-[3-{l(R nebo S)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-<)xo-6(R nebo S)-fenylethyl-6-propyl-2Hpyran-3-yl)-propyl}-fenyl]-l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonamid, vzorec WWW-4, kde R] je fenethyl, R2 je propyl, R3 je ethyl, R4 je l-methyl-lH-imidazol-4-yl, izomer 1), srovnej se schématem WWW.
Požadovaná sloučenina se připraví podle obecného sulfonačního postupu příkladu 252 z aminu vzorce WWW-3, kde Ri je fenethyl, R2 e propyl, R3 je ethyl. Amin se získá z prvého stereoizomeru vzorce WWW-2, který eluuje z Chiradel OD-H chirální HPLC kolony v přípravě 147. Požadovaná sloučenina se dostane jako amorfní látka po mžikové chromatografíi na silice s 3% methanolem v dichlormethanu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 0,7-2,8, 3,2-3,7, 3,9, 7,0-7,6 ppm.
-156CZ 296515 B6
HRMS: 537,2317.
TLC Rf = 0,36 (5% methanol v dichlormethanu).
Příklad 340
N-[3-{l(R nebo S)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(S nebo R)-fenylethyl-6-propyl-2Hpyran-3-yl)-propyl}-fenyl]-l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonamid, (vzorec WWW-4, kde Ri je fenethyl, R2 je propyl, R3 je ethyl, R4 je l-methyl-lH-imidazol-4-yl, izomer 2), srovnej se schématem WWW.
Požadovaná sloučenina se připraví podle obecného sulfonačního postupu příkladu 252 z aminu vzorce WWW-3, kde Ri je fenethyl, R2 je propyl, R3 je ethyl. Amin se získá z druhého stereoizomeru vzorce WWW-2, který eluuje z Chiralcel, OD-H chirální HPCL kolony v přípravě 147. Požadovaná sloučenina se dostane jako amorfní látka po mžikové chromatografií na silice s 3% methanolem v dichlormethanu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující.
‘H-NMR δ 0,7-2,7, 3,3-3,7, 4,0, 7,0-7,5 ppm.
HRMS: 537,2275.
TLC Rf = 0,36 (5% methanol v dichlormethanu.
Příklad 341
N-[3-{l(S nebo R)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(R nebo S)-fenylethyl-6-propyl-2Hpyran-3-yl)-propyl}-fenyl]-l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonamid, (vzorec WWW-4, kde R[ je fenethyl, R2 je propyl, R3 je ethyl, R4 je 1 -methyl-lH-imidazol-4-yl, izomer 3), srovnej se schématem WWW.
Požadovaná sloučenina se připraví podle obecného sulfonačního postupu příkladu 252 z aminu vzorce WWW-3, kde R( je fenethyl, R2 je propyl, R3 je ethyl. Amin se získá z třetího stereoizomeru vzorce WWW-2, který eluuje z chiralcel OD-H chirální HPLC kolony v přípravě 147. Požadovaná sloučenina se dostane jako amorfní látka po mžikové chromatografíi na silice s 3% methanolem v dichlormethanu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMR δ 0,7-2,7, 3,3-3,7, 4,0, 7,0-7,5 ppm.
HRMS: 537,2329.
TLC Rf = 0,36 (5% methanol v dichlormethanu).
Příklad 342
N-[3-{l(S nebo R)-(4—hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(S nebo R)-fenylethyl-6-propyl-2Hpyran-3-yl)-propyl}-fenyl]-l-methyl-lH-imidazol-A—sulfonamid, (vzorec WWW—4, kde R] je
-157CZ 296515 B6 fenethyl, R2 je propyl, R3 je ethyl, R4 je l-methyl-lH-imidazol-4-yl, izomer 4), srovnej se schématem WWW.
Požadovaná sloučenina se připraví podle obecného sulfonačního postupu příkladu 252 z aminu vzorce WWW-3, kde R] je fenethyl, R2 je propyl, R3 je ethyl. Amin se získá z čtvrtého stereoizomeru vzorce WWW-2, který eluuje z Chiralcel OD-H chirální HPCL kolony v přípravě 147. Požadovaná sloučenina se dostane jako amorfní látka po mžikové chromatografii na silice s 3% methanolem v dichlormethanu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
’Η-NMR δ 0,72,8, 3,2-3,7, 3,9, 7,0-7,6 ppm.
HRMS: 537,2312.
TLC Rf = 0,36 (5% methanol v dichlormethanu).
Příprava 148 3-[(3-nitrofenyl)methyl]-6,6-difenylethyl-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2on (vzorec XXX-3), srovnej se schématem XXX.
K roztoku 172 mg 6,6-difenylethyl-4-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2-onu vzorce XXX-1 a 81 mg meta-nitrobenzaldehydu v 2 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá roztok 142 mg chloridu hlinitého v 1 ml tetrahydrofuranu. Po 2 hodinách se k reakční směsi přidá Na2CO3. 10H2O (330 mg), zředí se etherem a zfíltruje se přes vrstvu celitu s oplachy etherem. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se dostane 264 mg surového benzilidenu vzorce XXX-2. Tato látka se rozpustí v 5 ml methanolu a roztok se ochladí na 0 °C pro přidání 44 mg kyanotetrahydroboritanu sodného. Po hodině se přidá další dávka 20 mg kyanotetrahydroboritanu sodného. Po dalších 30 minutách se směs okyselí zředěnou vodnou kyselinou solnou na pH 1 a extrahuje se třemi dávkami methylenchloridu. Extrakt se suší nad mgSO4 a pak se zakoncentruje za sníženého tlaku. Mžikovou chromatografíí zbytku na silice pomocí 5 až 20% ethylacetátu v dichlormethanu se získá 0,211 g požadované sloučeniny jako amorfní bílé látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 2,0, 2,7, 3,8, 7,0-7,4, 7,6, 8,0, 8,2 ppm.
MS: M+ 457.
Rf = 0,25 (5% ethylacetát v dichlormethanu)
Příprava 149 3-[(3-aminofenyl)methyl]-6,6-difenylethyl-4—hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran2-on (vzorec XXX-4), srovnej se schématem XXX.
Směs 211 mg produktu z přípravy 148 (vzorec XXX-3) a 50 mg 10% paládia na uhlíku v 5 ml methanolu se míchá při teplotě místnosti pod 101 kPa vodíku. Po 2 hodinách se směs zfíltruje přes celit a zakoncentruje za sníženého tlaku. Mžikovou chromatografíí zbytku na silice pomocí 25% ethylacetátu v dichlormethanu se získá 133,6 mg požadované sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 2,0, 2,6, 3,6, 4,1, 6,5, 6,6, 6,9-7,3 ppm.
MS: M+ 427.
- 158CZ 296515 B6
Rf = 0,33 (25%ethylacetát v dichlormethanu).
Příklad 343
N-[3-{l-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-bis(2-fenyleťhyl)-2H-pyran-3-yl)-2,2-dimethylpropyl}fenyl]-l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonamid, (vzorec YYY-5, kde R; a R2 jsou fenethyl, R3 je 1-methyl-lH-imidazol-4-yl), srovnej se schématem YYY.
Podle obecného sulfonačního postupu příkladu 252 reaguje 77 mg aminu vzorce YYY-4, kde R] a R2 jsou fenethyl, s 1 -methyl-lH-imidazol-4-sulfonylchloridem. Mžikovou chromatografií na silice pomocí 3% methanolu v dichlormethanu se získá 90,7 mg požadované sloučeniny jako amorfní bílé látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 0,96, 1,0, 1,6-2,7, 3,45, 6,8-7,5 ppm.
HRMS: 628,2832.
TLC Rf = 0,38 (3% methanol v dichlormethanu).
Příklad 344
N-[3-{l-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-bis(2-fenylethyl)-2H-pyran-3-yl)-2,2-dimethylpropyl}-fenyl]-5-kyano-2-pyridinsulfonamid, (vzorec YYY-5, kde R, a R2 jsou fenethyl, R3 je 5-kyanopyridin-2-yl), srovnej se schématem YYY.
Podle obecného sulfonačního postupu příkladu 252 reaguje 77 mg aminu vzorce YYY-4, kde R] a R2 je fenethyl, s 5-kyanopyridin-2-sulfonylchloridem. Mžikovou chromatografií na silice pomocí 10% ethylacetátu v dichlormethanu se získá 86,1 mg požadované sloučeniny jako amorfní bílé látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMR δ 0,96, 1,8-2,2, 2,5-2,8, 4,1, 4,3, 6,9-7,4, 7,9-8,0, 8,9 ppm.
HRMS: 650,2681.
TLC Rf = 0,27 (10% ethylacetát v dichlormethanu).
Příprava 150 Rozdělení fenylmethyl esteru N-[3-[l-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6-(2-(4— fluorfenyl)ethyl)-6-propyl-2H-pyran-3-yl)-2,2-dimethylpropyl] fenyl]-, (vzorec WWW-2) karbamové kyseliny, kde Ri je 4-fluorfenethyl, R2 je propyl, R3 je tercbutyl) na 4 izomer, srovnej se schématem WWW.
Pro sledování enantiomerů a sledování preparativních kolon se použije systém C. Systém C sestává z 0,46x25 cm Chiralcel OD-H kolony (Chiral Technologies, lne.) promývané 15 obj. % izopropanolu v hexanu při 0,5 ml/min. Píky vymývané okolo 13,5, 18,8, 37,1 a 79,7 představují izomer 1, izomer 2, izomer 3 a izomer 4. Izomery 3 a 4 se rozdělí 2,lx 25 cm (R,R), Whelk-O 1 koloně. Tyto dva izomery eluují asi při 23,9 a 26,8 minutách, když se kolona promývá 20%
-159CZ 296515 B6 (objemově) izopropanolem v hexanu při 30 ml/min a 30 °C. Žádané izomery eluují jako nerozdělená směs asi při 28,9 minutách a dělí se v druhém stupni rozdělení. Pro druhý stupeň rozdělení se nerozdělená směs injektuje na kolonu 2,1x25 cm Chiralcel OD (Chiral Technolgies, lne.) udržovanou při 30 °C. S 12% (objemově) izopropanolem v hexanu při 12 ml/min izomer 1 vychází asi při 14,5 minutách a izomer 1 vychází asi při 20,8 minutách.
Příklad 345
N-[3-{l(R nebo S)-(hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(R nebo S)-(2- (4-fluorfenylethylj-ó-propyl-2H-pyran-3-yl)-2,2-dimethylpropyl} fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid, (vzorec WWW—4, kde R! je fluorfenethyl, R2 je propyl, R3 je terc-butyl, R4 je 5-kyanopyridin-2-yl, izomer 1), srovnej se schématem WWW.
Požadovaná sloučenina se připraví podle obecného sulfonačního postupu příkladu 252 z aminu vzorce WWW-3, kde R] je 4-fluorfenethyl, R2 je propyl, R3 je ethyl. Amin se získá z prvého stereoizomeru vzorce WWW-2, který eluuje z Chiralcel OD-H chirální HPLC kolony v přípravě 150. Požadovaná sloučenina se získá jako amorfní látka po mžikové chromatografií na silice s 10% ethylacetátem v dichlormethanu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 0,7-2,7, 3,2, 3,5, 3,6, 3,7,4,1,6,8-7,4, 7,5, 7,8-8,2, 8,8 ppm.
HRMS: 606,2429.
TLC Rf = 0,40 (15% ethylacetát v dichlormethanu).
Příklad 346
N-[3-{l(R nebo S)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(S- nebo R)-(2-(4-fluorfenylethyl)-6propyl-2H-pyran-3-yl)-2,2-dimethylpropyl}fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid, (vzorec WWW-4, kde R] je fluorfenethyl, R2 je propyl, R3 je terc-butyl, R4 je 5-kyanopyridin-2-yl, izomer 2), srovnej se schématem WWW.
Požadovaná sloučenina se připraví podle obecného sulfonačního postupu příkladu 252 z aminu vzorce WWW-3, kde Ri je 4-fluorfenethyl, R2 je propyl, R3 je ethyl. Amin se získá z prvého stereoizomeru vzorce WWW-2, který eluuje z Chiralcel OD-H chirální HPCL kolony v přípravě 150. Požadovaná sloučenina se získá jako amorfní látka po mžikové chromatografii na silice s 10% ethylacetátem v dichlormethanu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
’Η-NMR δ 0,6, 0,7-2,6, 3,4, 3,5, 3,7, 4,2, 6,8-7,3, 7,5, 7,8-8,2, 8,9-9,0 ppm.
HRMS: 606,2434.
TLC Rf = 0,40 (15% ethylacetát v dichlormethanu).
-160CZ 296515 B6
Příklad 347
N-[3-{l(S nebo R)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(R nebo S)-(2-(4-fluorfenylethyl)-6propyl-2H-pyran-3-yl)-2,2-dimethylpropyl} fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid, (vzorec WWW-4, kde Ri je fluorfenethyl, R2 je propyl, Ř3 je terc-butyl, R» je 5-kyanopyridin-2-yl, izomer 3), srovnej se schématem WWW.
Požadovaná sloučenina se připraví podle obecného sulfonačního postupu příkladu 252 z aminu vzorce WWW-3, kde R] je 4-fluorfenethyl, R2 je propyl, R3 je ethyl. Amin se získá z prvého stereoizomeru vzorce WWW-2, který eluuje z Chiralcel OD-H chirální HPCL kolony v přípravě 150. Požadovaná sloučenina se dostane jako amorfní látka po mžikové chromatografií na silice s 10% ethylacetátem v dichlormethanu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR 8 0,6, 0,7-2,6, 3,4, 3,5, 3,7, 4,2, 6,8-7,3, 7,5, 7,8-8,2, 8,8-9,0 ppm.
HRMS: 606,2423.
TLC Rf = 0,40 (15% ethylacetát v dichlormethanu).
Příklad 348
N-[3-{l(S nebo R)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(S nebo R)-(2-(4-fluorfenethyl)-6propyl-2H-pyran-3-yl)-2,2-dimethylpropyl} fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid, (vzorec WWW-4, kde R! je fluorfenethyl, R2 je propyl, R3 je terc-butyl, R4 je 5-kyanopyridin-2-yl, izomer 4), srovnej se schématem WWW.
Požadovaná sloučenina se připraví podle obecného sulfonačního postupu příkladu 252 z aminu vzorce WWW-3, kde R] je 4-fluorfenethyl, R2 je propyl, R3 je ethyl. Amin se získá z prvého stereoizomeru vzorce WWW-2, který eluuje z Chiralcel OD-H chirální HPCL kolony v přípravě 150. Požadovaná sloučenina se získá jako amorfní látka po mžikové chromatografií na silice s 10% ethylacetátem v dichlormethanu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
’Η-NMR δ 0,7-2,7, 3,2, 3,5, 3,6, 3,7, 4,1, 6,8-7,4, 7,5, 7,8-8,2, 8,8 ppm.
HRMS: 606,2429.
TLC Rf = 0,40 (15%ethylacetát v dichlormethanu).
Příklad 349
N-[N-{ 1-(R nebo S)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(R nebo S)-(2-(4-fluorfenyl)ethyl)-6propyl-2H-pyran-3-yl)-2,2-dimethylpropyl}fenyl]-l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonamid, (vzorec WWW-4, kde R] je fluorfenethyl, R2 je propyl, R3 je terc-butyl, R4 je 1-methyl-lHimidazol-4-yl, izomer 1), srovnej se schématem WWW.
Požadovaná sloučenina se připraví podle obecného sulfonačního postupu příkladu 252 z aminu vzorce WWW-3, kde Rj je 4-fluorfenethyl, R2 je propyl, R3 je ethyl. Amin se získá z prvého
-161 stereoizomeru vzorce WWW-2, který eluuje z Chiralcel OD-H chirální HPCL kolony v přípravě 150. Požadovaná sloučenina se získá jako amorfní látka po mžikové chromatografíi na silice s 10% ethylacetátem v dichlormethanu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 00,8-1,0, 1,4, 1,7, 2,3-2,7, 3,6, 3,9, 4,1, 6,8-7,5 ppm.
HRMS: 584,2585.
TLC Rf = 0,34 (5% methanol v dichlormethanu).
Příklad 350
N-[3-{l(R nebo S)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(S nebo R)-(2-(4—fluorfenyl)ethyl)-6propyl-2H-pyran-3-yl)-2,2-dimethylpropyl}fenyl]-l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonamid, (vzorec WWW-4, kde Ri je fluorfenethyl, R2 je propyl, R3 je terc-butyl, R4 je 1-methyl-lHimidazol-4—yl, izomer 2), srovnej se schématem WWW.
Požadovaná sloučenina se připraví podle obecného sulfonačního postupu příkladu 252 z aminu vzorce WWW-3, kde Ri je 4—fluorfenethyl, R2 je propyl, R3 je ethyl. Amin se získá z prvého stereoizomeru vzorce WWW-2, který eluuje z Chiralcel, OD-H chirální HPCL kolony v přípravě 150. Požadovaná sloučenina se dostane jako amorfní látka po mžikové chromatografíi na silice s 10% ethylacetátem v dichlormethanu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 0,7-1,1,1,3, 1,7, 2,3-2,7, 3,6, 3,9, 4,1, 6,8-7,5 ppm.
HRMS: 584,2585.
TLC Rf = 0,34 (5% methanol v dichlormethanu).
Příklad 351
N-[3-{l(S nebo R)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(R nebo S)-(2-(4—fluorfenyl)ethyl)-6propyl-2H-pyran-3-yl)-2,2-dimethylpropyl}fenyl]-l-methyl-lH-imidazol-4—sulfonamid, (vzorec WWW-4, kde R] je fluorfenethyl, R2 je propyl, R3 je terc-butyl, R4 je 1-methyl-lHimidazol-4-yl, izomer 3), srovnej se schématem WWW.
Požadovaná sloučenina se připraví podle obecného sulfonačního postupu příkladu 252 z aminu vzorce WWW-3, kde Ri je 4—fluorfenethyl, R2 je propyl, R3 je ethyl. Amin se získá z prvého stereoizomeru vzorce WWW-2, který eluuje z Chiralcel OD-H chirální HPCL kolony v přípravě 150. Požadovaná sloučenina se dostane jako amorfní látka po mžikové chromatografíi na silice s 10% ethylacetátem v dichlormethanu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 0,7-1,1, 1,3, 1,7, 2,3-2,7, 3,6, 3,9, 4,1, 6,8-7,5 ppm.
HRMS: 584,2591.
- 162CZ 296515 B6
TLC Rf = 0,34 (5% methanol v dichlormethanu).
Příklad 352
N-[3-{ 1-(S nebo R)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(S nebo R)-(2-(4-fluorfenyl)ethyl)-6propyl-2H-pyran-3-yl)-2,2-dimethylpropyl}fenyl]-l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonamíd, (vzorec WWW-4, kde R] je fluorfenethyl, R2 je propyl, R3 je terc-butyl, R, je 1-methyl-lHimidazol-4-yl, izomer 4), srovnej se schématem WWW.
Požadovaná sloučenina se připraví podle obecného sulfonačního postupu příkladu 252 z aminu vzorce WWW-3, kde Ri je 4-fluorfenethyl, R2 je propyl, R3 je ethyl. Amin se získá z prvého stereoizomeru vzorce WWW-2, kde eluuje z Chiralcel OD-H chirální HPCL kolony v přípravě 150. Požadovaná sloučenina se dostane jako amorfní látka po mžikové chromatografíi na silice s 10% ethylacetátem v dichlormethanu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 0,8-1,0, 1,4, 1,7, 2,3-2,7, 3,6, 3,9, 4,1, 6,8-7,5 ppm.
HRMS: 584,2580.
TLC Rf = 0,34 (5% methanol v dichlormethanu).
Příklad 353
N-[3-{l-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-bis(2-fenylethyl)-2H-pyran-3-yl)-methyl}fenyl]-5-kyano-2-pyridinsulfonamid, (vzorec XXX-5, kde Ri je 5-kyanopyridin-2-yl), srovnej se schématem XXX.
Podle obecného sulfonačního postupu příkladu 252 reaguje 64 mg aminu vzorce XXX-4, kde Ri a R2 jsou fenethyl, s 5-kyanopyridin-2-sulfonylchloridem. Mžiková chromatografíe na silice pomocí 2 až 3% methanolu v dichlormethanu se získá 73,2 mg požadované sloučeniny jako amorfní bílé látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 1,8-2,1, 2,6, 6,9-7,3, 7,9, 8,8 ppm.
HRMS: 594,2068.
TLC Rf = 0,40 (3% methanol v dichlormethanu).
Příklad 354
N- [3-{l-(4—hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-bis(2-fenylethyl)-2H-pyran-3-yl)-methyl}fenyl)-5-aminopyridin-sulfonamid, (vzorec UUU-6, kde R[ a R2 jsou fenethyl, R3 je H), srovnej se schématem UUU.
-163CZ 296515 B6
Podle obecného sulfonačního postupu příkladu 252 reaguje 69 mg aminu vzorce XXX-4 s 5-nitropyridin-2-sulfonylchloridem. Mžikovou chromatografií na silice pomocí 2 až 3% methanolu v dichlormethanu se získá 107 mg meziproduktu, nitrosloučeniny (vzorec UUU-5, kde R| a R2 jsou fenethyl, R3 je H). Redukce aminu se dosáhne pomocí plynného vodíku a katalyzátoru paládia na uhlíku. Mžikovou chromatografií na silikagelu pomocí 4 až 6% methanolu v dichlormethanu se získá 65,0 mg požadované sloučeniny jako amorfní bílé látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 1,9-2,1, 2,6, 3,5^1,0, 6,7, 6,9-7,3, 7,5, 7,9 ppm.
HRMS: 584,2215.
TLC Rf = 0,24 (5% methanol v dichlormethanu).
Příprava 151 Preparativní rozdělení fenylmethyl esteru N-[3-[l-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2oxo-6,6-bis(2-fenylethyl)-2H-pyran-3-yl)-2,2-dimethylpropyl]fenyl]-karbamové kyseliny, na dva enantiomery (vzorec WWW-2, kde Rj a R2 jsou fenethyl, R3 je terc-butyl), srovnej se schématem WWW.
mg podíly výchozí sloučeniny se injektují na 2,1 x 25 cm (R,R) Whelk-O 1 kolonu (Regis Technologies, lne.), udržovanou při 30 °C. Dva enantiomery vycházejí asi při 37 minutách (enantiomer 1) a 43 minutách (enantiomer 2) s použitím 25% (objemově) izopropanolu s 0,5% octovou kyselinou při 12 ml/min. Frakce kombinují podle výsledků analýzy na 0,46x25 cm (R,R) Whelk-0 1 koloně promývané 30% (objemově) izopropanolem s 0,5% octovou kyselinou při 1,0 ml/min. Izomery vycházejí asi při 19,1 (izomer 1) a 23,0minutách (izomer 2).
Příklad 355
N-[3-{ 1-(R nebo S)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-bis(2-fenylethyl)-2H-pyran-3-yl)-
2,2-dimethylpropyl}-fenyl)-5-aminopyridin-2-sulfonamid, (vzorec WWW-4, kde R] R2 jsou fenethyl, R3 je terc-butyl, R4 je 5-ammopyridin-2-yl, enantiomer 1), srovnej se schématem WWW.
Podle obecného sulfonačního postupu příkladu 252 reaguje 73 mg aminu vzorce WWW-3, kde Ri a R2 jsou fenethyl, R3 je terc-butyl, s 5-nitropyridin-2-sulfonylchloridem. Použitý amin se získá z prvého enantiomeru vzorce WWW-2, který eluuje z (R,R) Whelk-0 1 chirální HPCL kolony v přípravě 151. Mžiková chromatografie na silice pomocí 5 až 10% ethylacetátu v dichlormethanu dá 94,0 mg meziproduktu, nitrosloučeniny (vzorec UUU-5, kde Ri a R2 jsou fenethyl, R3 je terc-butyl). Redukce aminu se dosáhne pomocí plynného vodíku a katalyzátoru paládia na uhlíku. Mžikovou chromatografií na silikagelu pomocí 4% methanolu v dichlormethanu se získá 74,8 mg požadované sloučeniny jako amorfní bílé látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMR δ 0,95, 2,0, 2,6, 6,8, 6,9-7,4, 7,5, 7,9 ppm.
HRMS: 640,2828.
TLC Rf = 0,27 (5% methanol v dichlormethanu).
-164CZ 296515 B6
Příklad 356
N-[3-{ 1—(R nebo S)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-bis(2-fenylethyl)-2H-pyran-3-yl)-
2,2-dimethylpropyl}-fenyl]-5ammopyridin-2-sulfonamid, (vzorec WWW-4, kde Ri a R2 jsou fenethyl, R3 je terc-butyl, R4 je 5-aminopyridin-2-yl, enantiomer 2), srovnej se schématem UUU.
Podle obecného sulfonačního postupu příkladu 252 reaguje 73 mg aminu vzorce WWW-3, kde R] a R2 jsou fenethyl, R3 je ter-butyl, s 5-nitropyridin-2-sulfonylchloridem. Použitý amin se získá z druhého enantiomeru vzorce WWW-2, který eluuje z (R,R) Whelk-0 1 chirální HPCL kolony v přípravě 51. Mžiková chromatografie na silice pomocí 5 až 10 % ethylacetátu v dichlormethanu dá 91,3 mg meziproduktu, nitrosloučeniny (vzorec UUU-5, kde R] a R2 jsou fenethyl, R3 je terc-butyl). Redukce aminu se dosáhne pomocí plynného vodíku a katalyzátoru paládia na uhlíku. Mžikovou chromatografií na silikagelu pomocí 4% methanolu v dichlormethanu se získá 54,3 mg požadované sloučeniny jako amorfní bílé látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
’Η-NMR δ 0,95,2,0, 2,6, 6,8, 6,9-7,4, 7,5, 7,9 ppm.
HRMS: 640,2828.
TLC Rf = 0,27 (5% methanol v dichlormethanu).
Příklad 357
N-[3-{ 1—(R nebo S)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-bis(2-fenylethyl)-2H-pyran-3-yl)-
2.2- dimethylpropyl}fenyl]-l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonamid, (vzorec WWW-4, kde R] a R2 jsou fenethyl, R3 je terc-butyl, R, je l-methyl-lH-imidazol-4-yl, enantiomer 1), srovnej se schématem WWW.
Požadovaná sloučenina se připraví podle obecného sulfonačního postupu příkladu 252 z aminu vzorce WWW-3, kde R] a R2 jsou fenethyl, R3 je terc-butyl. Amin se získá z prvého enantiomeru vzorce WWW-2, který eluuje z (R,R) Whelk-0 chirální HPCL kolony v přípravě 151. Požadovaná sloučenina se dostane jako amorfní látka po mžikové chromatografii na silice pomocí 3% methanolu v dichlormethanu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
’Η-NMR δ 0,98, 2,0, 2,6, 3,6, 3,8, 6,9-7,5 ppm.
HRMS; 628,2832,
TLC Rf = 0,38 (5% methanol v dichlormethanu).
Příklad 358
N-(3-{ 1(S nebo R)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2 oxa-6,6-bis(2-fenylethyl)--2H-pyran-3-yl)-
2.2- dimethylpropyl}fenyl]-l--methyl-lH-imidazol-4—sulfonamid, (vzorec WWW-4, kde Ri a R2 jsou fenethyl, R3 je terc-butyl, R, je 1-methyl-lH-imidazol-4-yl, enantiomer 2), srovnej se schématem WWW.
-165CZ 296515 B6
Požadovaná sloučenina se připraví podle obecného sulfonačního postupu příkladu 252 z aminu vzorce WWW-3, kde Rj a R2 je fenethyl, R3 je terc-butyl. Amin se získá z druhého enantiomeru vzorce WWW-2, který eluuje z (R,R), Whelk-O chirální HPC1 kolony v přípravě 151. Požadovaná sloučenina se dostane jako amorfní látka po mžikové chromatografíí na silice pomocí 3% methanolu v dichlormethanu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 0,98, 2,0, 2,6, 3,6, 3,8, 6,9-7,5 ppm.
HRMS: 628,2838.
TLC Rf = 0,38 (5% methanol v dichlormethanu).
Příklad 359
N-[3-{ 1(R nebo S)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo 6,6-bis(2-fenylethyl)-2H-pyran-3-yl)-
2.2- dimethylpropyl)fenyl)-5-kyanopyridin-2-sulfonamid, (vzorec WWW-4, kde Ri a R2 jsou fenethyl, R3 je terc-butyl, R4 je 5-kyanopyridin-2-yl, enantiomer 1), srovnej se schématem WWW.
Požadovaná sloučenina se připraví podle obecného sulfonačního postupu příkladu 252 z aminu vzorce WWW-3, kde Ri a R2 jsou fenethyl, R3 je terc-butyl. Amin se získá z prvého enantiomeru vzorce WWW-2, který eluuje z (R,R) Whelk-O chirální HPCL kolony v přípravě 151. Požadovaná sloučenina se dostane jako amorfní látka po mžikové chromatografii na silice pomocí 10% ethylacetát v dichlormethanu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 0,8, 1,9,2,6, 6,8-7,4, 7,9, 8,8 ppm.
HRMS: 650,2681.
TLC Rf = 0,46 (15% ethylacetát v dichlormethanu).
Příklad 360
N-[3-{ 1(S nebo R)-(4-hydroxy-5,6-dihydTO-2-oxo-6,6-bis(2-fenylethyl)-2H-pyran-3-yl)-
2.2- dimethylpropyl}fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid, (vzorec WWW-4, kde Ri a R2 jsou fenethyl, R3 je terc-butyl, R4 je 5-kyanopyridin-2-yl, enantiomer 2), srovnej se schématem WWW.
Požadovaná sloučenina se připraví podle obecného sulfonačního postupu příkladu 252 z aminu vzorce WWW-3, kde R] a R2 jsou fenethyl, R3 je terc-butyl. Amin se získá z druhého enantiomeru vzorce WWW-2, který eluuje z (R,R) Whelk-O chirální HPCL kolony v přípravě 51. Požadovaná sloučenina se dostane jako amorfní látka po mžikové chromatografii na silice pomocí 10% ethylacetátu v dichlormethanu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 0,87, 1,9, 2,6, 6,8-7,4, 7,9, 8,8 ppm.
- 166CZ 296515 B6
HRMS: 650,2681.
TLC Rf = 0,46 (15% ethylacetát v dichlormethanu).
Příprava 152 Rozdělení fenylmethyl esteru N-[3-[l-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6dipropyl-2H-pyran-3-yl)-propyl]fenyl]-karbamové kyseliny na dva izomery, (vzorec WWW-2, kde Ri a R2 jsou propyl, R3 je ethyl), srovnej se schématem WWW.
Vzorky výchozí sloučeniny se vstřikují na kolonu 2,lx 25 cm Chiralcel OD a eluují se 20% izopropanolem (objemově) v hexanu při 10 ml/min. Látka vycházející asi při 19,1 minutách je jeden izomer (enantiomer 1) a látka vycházející asi při 37,7 minutách je druhý izomer (enantiomer 2). Spojené frakce se zakoncentrují odděleně na rotační odparce (asi 4 kPa, lázeň maximálně 50 °C) a získá se bílá pevná látka.
Příklad 361
N-[3-{ 1-(R nebo S)-(4—hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-dipropyl-2H-pyran-3-yl)propyl}fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid, (vzorec WWW-2, kde Rj a R2 jsou propyl, R3 je ethyl, R4 je 5- kyanopyridm-2- yl, enantiomer 1), srovnej se schématem WWW.
Podle postupů, které jsou analogické postupům popsaným shora, ale s použitím enantiomeru 1 z přípravy 152 se získá požadovaná sloučenina.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 0,8-1,0, 1,2-2,2, 3,90, 6,9-7,2, 8,0, 8,15, 8,9 ppm.
HRMS: 497,1984.
TLC Rf = 0,38 (15% ethylacetát v dichlormethanu).
Příklad 362
N-[3-{ 1-(S nebo R)-(4—hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-dipropyl-2H-pyran-3-yl)propyl}fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid, (vzorec WWW-2, kde Ri a R2 jsou propyl, R3 je ethyl, R4 je 5-kyanopyridin-2-yl, enantiomer 2), srovnej se schématem WWW.
Podle postupů, které jsou analogické postupům popsaným shora, ale s použitím enantiomeru 2 z přípravy 152 se získá požadovaná sloučenina.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 0,8-1,0, 1,2-2,2, 3,90, 6,9-7,2, 8,0, 8,15, 8,9 ppm.
HRMS: 497,1980.
TLC Rf = 0,38 (15% ethylacetát v dichlormethanu).
-167CZ 296515 Β6
Příklad 363
N-[3-{ 1-(R nebo S)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-dipropyl-2H-pyran-3-yl)propyl}fenyl]-5-aminopyridin-2-sulfonamid, (vzorec WWW-2, kde Ri a R2 jsou propyl, R3 je ethyl, R4 je 5-aminopyridin-2-yI, enantiomer 1), srovnej se schématem WWW.
Podle postupů, které jsou analogické postupům popsaným shora, ale s použitím enantiomeru 1 z přípravy 152 se získá požadovaná sloučenina.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 0,7-0,9, 1,2-2,2, 3,8, 6,8-7,2, 7,5, 7,9 ppm.
HRMS: 487,2122.
TLC Rf = 0,28 (5% methanol v dichlormethanu).
Příklad 364
N-[3-{ 1-(S nebo R)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-dipropyl-2H-pyran-3-yl)propyl}fenyl]-5-aminopyridin-2-sulfonamid, (vzorec WWW-2, kde Rf a R2 jsou propyl, R3 je ethyl, R4 je 5-aminopyridin-2-yl, enantiomer 2), srovnej se schématem WWW.
Podle postupů, které jsou analogické postupům popsaným shora, ale s použitím enantiomeru 2 z přípravy 152 se získá požadovaná sloučenina.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 0,7-0,9, 1,2-2,2, 3,8, 6,8-7,2, 7,5, 7,9 ppm.
HRMX: 487,122.
TLC Rf = 0,28 (5% methanol v dichlormethanu).
Příprava 153 Rozdělení fenylmethyl esteru karbamové kyseliny, N-[3-[l-(5,6-dihydro-4hydroxy-2-oxo-6-(2-(4-fluorfenyl)ethyl)-6-propyl-2H-pyran-3-yl)-propyl]fenyl]-, na 4 izomeiy, (vzorec WWW-2, kde Rf je 4-fluorfenethyl, R2 je propyl, R3 je ethyl), srovnej se schématem WWW.
Enantiomery jsou definovány pořadím eluce ze systému D. HPCL systém D sestává z 0,46 x 25 cm Chiralcel OD-H kolony (Chiral Technologies, lne.) promývané 20% (objemově) izopropanolem v 0,05% trifluoroctovou kyselinou v hexanu čerpanou při 0,5 ml/min. Retenční doby v tomto systému jsou 21,6 minut - izomer 1, 34,5 minut - izomer 2, 55,2 minut - izomer 3, 66,6 minut - izomer 4.
Enantiomery se rozdělí na 2,1 x 25 cm Chiralcel OD-H koloně (Chiral Technologies, lne). Podíly se injektují a enantiomery se promývají 17,5% (objemově) izopropanolem v hexanu při 10 ml/min. Frakce vymývané blízko 24,6, 42,9, 66,3 a 77,4 minut se vhodně spojí po testu se systémem D. V pořadí eluce jsou čtyři izomery označeny izomery 1 až 4.
Ve všech případech, kdykoliv se rozpouštědlo odstraňuje z frakcí, použije se následující protokol: Rozpouštělo odstraňuje z frakcí na rotační odparce se zabudovaným vakuem (asi při 4 kPa)
-168CZ 296515 B6 a vodní lázni nastavené na 45+/-5 °C. Potom je přítomná v rozpouštědle kyselina octová, přidá se asi 10 ml toluenu na litr frakce před vyschnutím baňky. Zbytky se pak promyjí v odvážených baňkách dichlormethanem a rozpouštědlo se odstraňuje jako shora. Konečné odstranění ethylacetátu se dosáhne při teplotě místnosti tlaku 133 Pa po 2-24 před vážením.
Příklad 365
N-[3-{l(R nebo S)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(R nebo S)-(2-(4-fluorfenyl)ethyl)-6propyl-2H-pyran-3-yl)propyl}fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid, (vzorec WWW-4, kde Ri je 4—fluorfenethyl, R2 je propyl, R3 je ethyl, R4 je 5-kyanopyridin-2-yl, izomer 1), srovnej se schématem WWW.
Podle postupů, které jsou analogické postupům popsaným shora, ale s použitím izomeru 1 z přípravy 153 se získá požadovaná sloučenina.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMR δ 0,8-1,0, 1,3, 1,6-2,2, 2,5,3,9, 6,8-7,3, 7,9-8,1, 8,9 ppm.
HRMS: 578,2120.
TLC Rf = 0,35 (15% ethylacetát v dichlormethanu).
Příklad 366
N-[3-{l(R nebo S)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(S nebo R)-(2-(4—fluorfenyl)ethyl)-6propyl-2H-pyran-3-yl)propyl}fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid, (vzorec WWW-4, kde Ri je 4-fluorfenethyl, R2 je propyl, R3 je ethyl, R4 je 5-kyanopyridin-2-yl, izomer 2), srovnej se schématem WWW.
Podle postupů, které jsou analogické postupům popsaným shora, ale s použitím izomeru 2 z přípravy 153 se získá požadovaná sloučenina.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR δ 0,8-1,0, 1,3, 1,6-2,2, 2,5, 3,9, 6,8-7,3, 7,9-8,1, 8,9 ppm.
HRMS: 578,2120; TLC Rf = 0,35 (15% ethylacetát v dichlormethanu).
Příklad 367
N-[3-{ 1-(S nebo R)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(R nebo S)-(2-(4-fluorfenyl)ethyl)-6propyl-2H-pyran-3-yl)propyl}fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid, (vzorec WWW-4, kde R] je 4-fluorfenethyl, R2 je propyl, R3 je ethyl, R4 je 5-kyanopyridin-2-yl, izomer 3), srovnej se schématem WWW.
Podle postupů, které jsou analogické postupům popsaným shora, ale s použitím izomeru 3 z přípravy 153 se získán požadovaná sloučenina.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
-169CZ 296515 B6 ’Η-NMR δ 0,8-1,0, 1,3, 1,6-2,2, 2,5, 3,9, 6,8-7,3, 7,9-8,1, 8,9 ppm.
HRMS: 578,2126.
TLC Rf = 0,35 (15% ethylacetát v dichlormethanu).
Příklad 367A
N-[3-{l(S nebo R)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(S nebo R)-(2-(4-fluorfenyl)ethyl)-6propyl-2H-pyran-3-yl)propyl}fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid, (vzorec WWW-4, kde R] je 4-fluorfenethyl, R2 je propyl, R3 je ethyl, R4 je 5-kyanopyridin-2-yl, izomer 4), srovnej se schématem WWW.
Podle postupů, které jsou analogické postupům popsaným shora, ale s použitím izomeru 4 z přípravy 153 se získá požadovaná sloučenina.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
’Η-NMR δ 0,8-1,0, 1,3, 1,6-2,2, 2,5, 3,9, 6,8-7,3, 7,9-8,1, 8,9 ppm.
HRMS: 578,2126.
TLC Rf = 0,35 (15% ethylacetát v dichlormethanu).
Příklad 368
N-[3-{l(R nebo S)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(R nebo S)-(2-(4-fluorfenyl)ethyl)-6propyl-2H-pyran-3-yl)propyl}fenyl]-l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonamid, (vzorec WWW-4, kde Ri je 4-fluorfenethyl, R2 je propyl, R3 je ethyl, R4 je 1-methyl-lH-imidazol-4-yl, izomer 1), srovnej se schématem WWW.
Podle postupů, které jsou analogické postupům popsaným shora, ale s použitím izomeru 1 z přípravy 153 se získá požadovaná sloučenina.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
’Η-NMR δ 0,8-1,0, 1,3, 1,6-2,2, 2,6, 3,63, 4,0, 6,9-7,5 ppm.
HRMS: 556,2265.
TLC Rf = 0,29 (5% methanol v dichlormethanu).
Příklad 369
N-[3-{l(R nebo S)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(R nebo S)-(2-(4-fluorfenyl)ethyl)-6propyl-2H-pyran-3-yl)propyl}fenyl]-5-aminopyridin-2-sulfonamid, (vzorec WWW-4, kde R] je 4-fluorfenethyl, R2 je propyl, R3 je ethyl, R4 je 5-aminopyridin-2-yl, izomer 1), srovnej se schématem WWW.
Podle postupů, které jsou analogické postupům popsaným shora, ale s použitím izomeru 1 z přípravy 153 se získá požadovaná sloučenina.
- 170CZ 296515 B6
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
’Η-NMR δ 0,8-1,0, 1,3, 1,6-2,2, 2,5, 3,9, 6,8-7,2, 7,5, 7,9 ppm.
HRMS: 568,2271.
TLC Rf - 0,27 (5% methanol v dichlormethanu).
Příprava 154 Hexahydro-2H-benzopyran-2,4(3H)-dion (vzorec DDDD-2, kde n je 1), srovnej se schématem DDDD.
Roztok 0,42 oxidu platiny a 1,66 g sloučeniny vzorce DDDD-1, kde je 1, v 100 ml octové kyseliny se dá do Parrovy hydrogenační trubice pod počátečním tlakem 344 kPa vodíku na 90 minut. Reakční směs se pak zfiltruje přes celit a zakoncentruje ve vakuu na béžovou pevnou látku. Surová látka se čistí mžikovou chromatografíí na koloně silikagelu 60 (230-400 síto) 0 až 5% methanolem v chloroformu. To dá 0,94 g požadovaného produktu jako bílou pevnou látku.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CDC13) δ 4,84-4,80, 3,54, 3,40, 2,60-2,53, 2,08-2,02, 1,79-1,65, 1,62-1,54, 1,44-1,40 ppm.
13C-NMR (CDC13) δ 203,0, 167,4, 74,3, 47,4, 45,6, 29,1, 23,5, 23,2, 19,7 ppm.
IR (minerální olej) 3092, 2768, 2714, 2695, 2962, 1657, 1614, 1577, 1444, 152, 1345, 1340, 1323, 1308, 1298, 1287, 1260, 1244, 1211, 1188, 1057, 1004, 938, 908, 890, 843, 832, 600 crri'
EI-MS: (M+) =168.
Analýza nalezeno: C, 64,16 H, 7,16.
Příprava 155 4a,5,6,7,8,8a-hexahydro—4-hydroxy-3-[l-(3-nitrofenyl)-propyl]-pyran-2-on (vzorec DDDD-4, kde n je 1, Ri je ethyl), srovnej se schématem DDDD.
Roztok 3,17 g chloridu hlinitého v 30 ml tetrahydrofuranu se přidá k roztoku 2,00 mg požadované sloučeniny z přípravy 154 a 1,82 g 3-nitrobenzaldehydu v 20 ml tetrahydrofuranu. Vzniklá směs se pak míchá při teplotě místnosti 2,5 hodiny. Pak se přidá Na2CO3, 10H2O (7,28 g) a reakční směs se míchá dalších 20 minut. Směs se pak suší nad síranem hořečnatým, zfiltruje se přes vrstvu celitu a zakoncentruje se ve vakuu na 6,05 g žluté gumy. Tato surová látka se hned rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu obsahujícímu 0,73 g komplexu bromidu měďného s dimethylsulfidem, a do reakční směsi se přidá 13,1 ml triethylaluminia (Ι,ΟΜ roztok v hexanech). Pak se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a reakce se ukončí přidáním vody. Vzniklá směs se dělí mezi ether a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou a zakoncentruje se ve vakuu na 4,0 g žlutého oleje. Tato surová látka se čistí mžikovou chromatografíí na koloně silikagelu s elucí 10% až 50% ethylacetátem vhexanu.Tak vznikne 0,63 g požadovaného produktu ve formě žluté pěny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 86 až 91 °C
- 171 CZ 296515 B6
IR (minerální olej) 33085, 1635, 1569, 1528, 1448, 1494, 1365, 1349, 1325, 1307, 1288, 1270. 1251, 1244 cm’1
Příklad 370
5-kyano-N-[3-[l-(4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-yl)propyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid (vzorec DDDD-, kde n je 1, R| je ethyl, R2 je 5-kyano-2-pyridyl), srovnej se schématem DDDD.
Roztok 0,63 sloučeniny z přípravy 155 v 50 ml ethaniolu s 0,3 g 10% paládia na uhlíku se dá do Panovy hydrogenační trubice pod počátečním tlakem 344 kPa na 3 hodiny. Reakční směs se pak zfíltruje přes celit a zakoncentruje ve vakuu na 0,519 g surového meziproduktu. 0,25 g tohoto meziproduktu se hned rozpustí v 5 ml dichlormethanu a do roztoku se přidá 0,134 ml pyridinu a 168 mg 4-kyano-2-pyridylsulfonylchloridu. Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin. Reakční směs se čistí mžikovou chromatografíí na koloně silikagelu 60 (230-400 síto) s elucí 0 až 2,5% methanolem v chloroformu. To dá 0,164 g požadovaného produktu jako bílou pěnu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 122 až 125 °C.
HRMS nalezeno: 468,1611.
Příklad 371
5-kyano-N-[3-[l-(4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-yl)-propyl]-fenyl]-2-benzensulfonamid (vzorec DDDD-7, kde n je 1, Rj je ethyl, R2 je 4-kyanofenyl), srovnej se schématem DDDD.
Podle obecného postupu příkladu 370 s nekritickými obměnami, avšak s náhradou 4-kyanofenylsulfonylchloridu místo 4-kyano-2-pyridylsulfonylchloridu se dostane 0,236 g požadované sloučeniny jako bílé pěny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 127 až 130 °C
HRMS nalezeno: 466,1583.
Příprava 156 Hexahydro-cyklohepta[b]pyran-2,4(3H,4aH)-dion (vzorec DDDD-2, kde n je 2), srovnej se schématem DDDD.
Podle obecného postupu přípravy 154 s nekritickými obměnami, avšak s náhradou cykloheptylpyranonu (vzorec DDDD-1, kde n je 2) za cyklohexylpyranon (vzorec DDDD-1, kde n je 1) se dostane 0,337 g požadované sloučeniny jako bílé pevné látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CDClj) δ 4,97-4,91, 3,52, 3,42, 2,64-2,58, 2,22-2,11, 2,01-1,72, 1,59-1,36 ppm.
-172CZ 296515 B6 13C-NMR (CDCls) δ 203,0, 167,2, 78,0, 52,1, 46,5, 32,1, 28,6, 27,1, 25,7, 21,3 ppm
IR (minerální olej) 3074, 2791, 2755, 2736, 2687, 2637, 2608, 2585, 1355, 1625, 1586, 1500, 1480, 1443, 1333, 1324, 1293 (s), 1265, 1254, 1240, 1222, 1196, 1173, 1082, 1053, 1016, 909, 889, 832,611 cm’1
EI-MS: (M+) = 182
Analýza nalezeno: C, 66,16, H,7,9.
Příprava 157 4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-4-hydroxy-3-[l-(3-nitrofenyl)-propyl]-cyklohepta[b]-pyran-2(4aH)-on (vzorec DDDD-4, kde n je 2, R! je ethyl), srovnej se schématem DDDD.
Podle obecného postupu přípravy 155 s nekritickými obměnami, avšak s náhradou produktu přípravy 156 místo produktu přípravy 154 se dostane 2,5 g požadované sloučeniny jako žluté pěny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 75 až 78 °C.
IR (minerální olej) 3071, 2667, 1638, 1528, 1395, 1350, 1305, 1276, 150, 1143, 1130, 1120, 1100, 1066, 782, 764, 741, 697, 985 cm'1
HRMS nalezeno: 345,1590.
Analýza nalezeno: C, 58,74, H, 5,63, N, 3,48.
Příklad 372
5-kyano-N-[3-[l-(2,4a,5,6,7,8,9,9a-oktahydro-4-hydroxy-2-oxodyklohepta[b]pyran-3-yl)propyl]~fenyl]-2-pyridinsulfonamid (vzorec DDDD-7, kde n je 2, R! je ethyl, R2 je 5-kyano-2pyridinyl), srovnej se schématem DDDD.
Podle obecného postupu příkladu 370 s nekritickými obměnami, avšak produktu přípravy 157 místo produktu přípravy 155 se dostane 0,206 g požadovaná sloučenina jako bílé pěny. Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 163 až 166 °C
IR (minerální olej) 3352, 2128, 3100, 3073, 3029, 1760, 1726, 1641, 1608, 1593, 1584, 1411, 1397, 1355, 1295, 1282, 1242, 1207, 1173, 1125, 1108, 1086, 1074, 1028, 974, 967, 721, 701, 645, 638 cm·'
HRMS nalezeno: 481,1693.
Příprava 158 Oktahydro-cyklookta[b]pyran-2,4(3H)-dion (vzorec DDDD-2, kde n je 3), srovnej se schématem DDDD.
- 173CZ 296515 B6
Podle obecného postupu přípravy 154 s nekritickými obměnami, avšak s náhradou, avšak s náhradou cyklooktylpyranonu (vzorec DDDD-1, kde n je 3) za cykloheptylpyranon (vzorec DDDD-1, kde n je 2) se dostane 1,72 g požadované sloučeniny jako bílé pevné látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Ή-NMR (CDC13) δ 4,84-4,78, 3,61, 3,40, 2,75-2,70, 2,14-1,97, 1,90-1,72, 1,68-1,44 ppm.
I3C-NMR (CDC13) δ 204,2, 167,2, 78,2,49,5, 46,1, 28,5, 27,3, 26,2, 24,7, 23,9, 22,1 ppm.
IR (minerální olej) 2659, 2617, 1650, 1612, 1579, 1444, 1256, 1332, 1307, 1287, 1265, 1244, 1227, 1209, 1041, 1035, 1003, 962, 946, 860, 832, 824 cm’1
HRMS nalezeno: 196,1100.
Analýza nalezeno: C 6,06, H, 8,23.
Příprava 159 3-[2,2-dimethyl-1 -(3-nitrofenyl)-propyl]-4a,5,6,7,8,9,10,1 Oa-oktahydro-4hydroxy-2H cyklookta[b]pyran-2-on, (vzorec DDDD-4, kde n je 3 a R; je tbutyl), srovnej se schématem DDDD.
Roztok 1,36 g chloridu hlinitého v 30 ml tetrahydrofuranu se přidá k roztoku 1 g sloučeniny z přípravy 158 a 0,77 g 3-nítrobenzaldehydu v 20 ml tetrahydrofuranu. Vzniklá směs se pak míchá při teplotě místnosti 2,3 hodiny, kdy se přidá Na2CO3. 10H2O (3,06 g) a reakční směs se míchá dalších 15 minut. Směs se suší nad síranem hořečnatým, zfiltruje se přes vrstvu celitu a zakoncentruje se ve vakuu na žlutou pěnu. Tato surová látka se hned rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu pro použití v dalším kroku. Suchá baňka se naplní 0,82 g aktivovaného zinku, 3 ml tetrahydrofuranu, 0,035 ml dibromethanu a 0,21 ml chlorid-methylsilylchloridu (1,0 M v tetrahydrofuranu). Po přidání každého reagentu se směs ozvučuje 15 minut při 45 °C. Směs se dále ředí přidáním 2 ml tetrahydrofuranu a přidává se po kapkách 1,32 ml t-butyl jodidu. Vzniklá směs se ozvučuje při 45 °C další 3 hodiny, pak se ochladí bez míchání na pokojovou teplotu. Zvláštní směs 0,85 g kyanidu měďného a 0,80 g chloridu lithného v 4 ml tetrahydrofuranu se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu, až je téměř homogenní, a pak se ochladí na 0 °C a míchá se 15 minut. Reakční směs se pak ochladí na -78 °C a přidá se roztok surového meziproduktu připraveného dříve. Po 20 minutovém míchání při -78 °C a 30 minutách při 0 °C se reakce ukončí nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a zředí se dalšími 60ml tetrahydrofuranu. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou a zakoncentruje se ve vakuu na 2,17 g oranžové pěny. Tato surová látka se čistí mžikovou chromatografíí na koloně silikagelu s elucí 10 až 30% ethylacetátem v hexanu a pak rekrystalizací z methylenchlorid/hexanů. Tak vnikne 0,60 g požadovaného produktu jako žluté pevné látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 158 až 161 °C
IR (minerální olej) 3077, 2646, 1632, 1599, 1529, 1477, 1450, 1396, 1357, 1349, 1334, 1317, 1283, 1273, 1252, 1232, 1217, 1205, 1181 cm·'
-174CZ 296515 B6
Příklad 373
5-kyano-N-[3-[2,2-dimethyl-l-(4a,5,6,7,8,9,10,10a-oktahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta-[b]-pyran-3-yl)propyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid (vzorec DDDD-7, kde n je 2, Rj je t-butyl, R2 je 5-kyano-2-pyridyl), srovnej se schématem DDDD.
Podle obecného postupu příkladu 370 s nekritickými obměnami, avšak náhradou produktu přípravy 159 místo produktu přípravy 157 se dostane 0,034 g požadované sloučeniny ve formě bílých krystalů.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 182 až 185 °C
IR (minerální olej) 3246, 3121, 3098, 2615, 1655, 1633, 1607, 1585, 1575, 1491, 1411, 1395, 1354, 1335, 1322, 1311, 1298, 1281, 1275, 1262, 1255, 1233, 1206, 1178, 1121, 1109, 1028, 977, 702, 657, 646, 635, 605 cm'1
HRMS nalezeno: 524,2216
Analýzou nalezeno: C 63,86, H, 6,41, N, 7,82
Příprava 160 (3(3R),4S)-3-[2-[l-[3-bis(fenylmethyl)amino)fenyl)-propyl]-5-hydroxy-l ,3dioxo-5-(2-fenylethyl)oktyl)-4-fenyl-2-oxazolidmon (vzorec W-10, kde R] je 2-fenylethyl), srovnej se schématem W.
K 100 ml dichlormethanu se přidá 5,0 g sloučeniny z přípravy 95 (vzorec W-8) a vzniklý roztok se ochladí na -78 °C pod atmosférou dusíku. K tomuto roztoku se přidá 1,0 ml TiCl4 a 1,63 ml diizopropylethylaminu a vzniklý roztok se míchá 60 minut. Pak se přidá 3,30 g l-fenyl-3-hexanonu a reakční teplota se zvýší na 0 °C během 120 minut. Reakce se ukončí přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného a směs se extrahuje dichlormethanem. Organický extrakt se promyje nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného, suší se nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu, což dá 9,7 g žlutého oleje. Chromatografií na koloně 900 g silikagelu s elucí 10% hexanem v dichlormethanu, 100% methylenchloridem vznikne 3,30 g požadované sloučeniny jako žluté pěny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
’Η-NMR (CDC13) δ 7,33-7,23, 7,14, 7,04, 6,61-6,50, 5,45, 5,22, 4,71, 4,60, 4,48, 4,26, 3,33, 3,15-3,03, 2,58, 2,47-2,31, 1,93, 1,40-1,28, 1,24-1,13, 1,11-0,96, 0,88-0,77, 0,62-0,57 ppm.
Teplota tání: 121 až 126 °C 13C-NMR (CDClj) δ 167,2, 167,1, 153,7, 142,6, 141,0, 138,2, 138,1, 129,6, 129,5, 129,2, 128,9, 128,8, 128,6, 128,4, 128,3, 127,0, 125,8, 125,6, 125,6, 73,1, 70,0, 69,9, 63,9, 57,9, 54,8, 54,7, 51,5,48,3,41,3,41,0, 40,8, 40,5,29,8, 29,6, 27,1,26,9, 16,8, 16,6, 14,6, 11,7, 11,6 ppm.
IR (minerální olej) 3525, 3061, 3026, 1777, 1720, 1690, 1601, 1495, 1361, 1335, 1238, 1199, 1104, 735, 698 cm’1
EI-MS: (M+) = 736
Analýza nalezeno. C 78,03, H, 7,11, N, 3,79
- 175CZ 296515 B6
Příprava 161 (3 S)—3—[ 1 -[3-bis(fenylmethyl)amino]fenyl]propyl-5,6-dihydro-4—hydroxy-2fenylethyl)-6-propyl-pyran-2-on (vzorec W-l 1, kde R] je 2-fenylethyl), srovnej se schématem W.
K 5 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá 2,7 g požadované sloučeniny z přípravy 160 (vzorec W-8) a vzniklý roztok se ochladí na 0 °C pod atmosférou dusíku. K tomuto roztoku se přidá 0,45 ml 1M roztoku t-butoxidu draselného v tetrahydrofuranu. Reakční směs se pak ohřeje na 20 °C a míchá se 2 hodiny. Reakce se ukončí nasyceným roztokem chloridu amonného a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, suší se a odpaří se ve vakuu, čímž vzniknou 0,28 g žlutého oleje. Chromatografíí na koloně 80 g silikagelu s elucí 10 až 30% acetonem se získá 146 mg požadované sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 128 až 131 °C ‘H-NMR (CDC13) δ 7,35-7,12, 6,73-6,64, 5,84, 4,73-^,57, 4,12, 2,69-2,61, 2,38-2,20, 1,95-1,65,1,41-1,32, 0,9-0,87 ppm.
13C-NMR(CDC13) δ 204,1, 204,0, 171,7, 171,4, 169,6, 140,9, 140,8, 140,6, 140,5, 140,4, 139,9,
139,8, 138,3, 129,7, 129,6, 129,5, 128,9, 128,6, 128,5, 128,4, 128,2, 128,1, 127,1, 126,9, 126,8,
126,7, 126,5, 126,4, 126,3, 126,2, 126,0, 125,9, 116,8, 112,6, 112,5, 112,4, 112,3, 112,2, 112,1,
112,0, 82,0, 81,9, 81,8, 80,4, 80,3, 58,6, 58,5, 54,5, 51,4, 50,4, 50,1, 49,9, 47,8, 47,4, 47,0, 46,6,
43,0, 42,9, 42,2, 41,9, 40,2, 40,1, 40,0, 39,2, 29,8, 29,7, 29,6, 29,1, 29,0, 26,8, 26,7, 24,7, 24,6, 24,3, 16,9, 16,5, 14,0, 12,3 ppm.
IR (minerální olej) 3023, 1637, 1599, 1584, 1575, 1494, 1347, 1300, 1257,1243, 1234, 920, 731, 704, 695 cm'1
EI-MS: (M+) = 573
Analýza nalezeno: C, 81,53, H, 7,82, N, 2,34 (alfa)D (CHCl3) = -83°
Příprava 162 (3 S)-3-[ 1 -(3-(aminofenyl)propyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-fenylethyl)-6propyl-2H-pyran-2-on (vzorec W-l 2), srovnej se schématem W.
0,63 g požadované sloučeniny z přípravy 161 se rozpustí v 45 ml ethylacetátu a 15 ml methanolu. K roztoku se přidá 0,47 g 10% Pf/C a vzniklá směs se hydrogenuje při 344 kPa 2,5 hodiny. Reakční směs se zfíltruje celitem a zakoncentruje se ve vakuu na 0,466 g bělavé pěny. Chromatografíí na koloně 80 g silikagelu s elucí 20 až 50% ethylacetátem v hexanu vznikne 0,389 g požadovaná sloučenina jako bělavé pevné látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 155 až 159 °C ‘H-NMR (CD3OD) δ 7,26-7,20, 7,15-7,04, 6,95, 6,81, 6,74, 6,54-6,51, 3,98-3,91, 2,68-2,54, 2,25-2,17,2,02-1,67, 1,43-1,28, 0,99-0,87 ppm.
-176CZ 296515 B6 ,3C-NMR (CDClj) δ 171,2, 171,0, 148,5, 148,2, 143,9, 130,4, 130,2, 127,8, 120,8 117,8, 115,3, 107,4, 82,7, 44,6, 44,4, 41,8, 41,7, 41,5, 38,4, 31,8, 26,8, 26,7, 18,8, 15,6, 14,3 ppm.
IR (minerální olej) 305, 3061, 3026, 1617, 1605, 1495, 1314, 1258,1168, 1119,1065,1030, 923, 776, 677 cm·’
EI-MS: (M+) = 393
Analýza nalezeno: C, 76,13, H, 8,16, N, 3,37 (alfa)D (methanol) = -41°
Příklad 374
N-[N-[l-(S)-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenylethyl)-6-propyl-2H-pyran-3-yl]propyl]fenyl]-5-(trifluormethyl)-2-pyridinsulfonamid (vzorec W-13, kde Ri je 2-fenylethyl), srovnej se schématem W.
K roztoku 200 mg požadované sloučeniny z přípravy 162 v 5 ml dichlormethanu se přidá 0,12 ml pyridinu. Vzniklá směs se ochladí na 0 °C a přidá se 132 mg 5-trifluormethyl-pyridin-2sulfonylchloridu. Reakční směs se pak míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny, zakoncentruje se ve vakuu a dělí se mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se zakoncentruje ve vakuu na 0,39 g růžového oleje. Chromatografií na 50 g silikagelu s elucí 20 až 50% ethylacetátem v hexanu vznikne 252 mg požadované sloučeniny jako bílé pěny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 170 až 173 °C 'H-NMR (CD3OD) δ 8,95-8,92, 8,23-8,16, 8,04-8,00, 7,25-6,90, 4,86, 3,98-3,90, 3,31, 3,30, 2,69-2,46, 2,18-2,09, 1,96-1,65, 1,41-1,28, 0,99-0,81 ppm.
13C-NMR (CDC13)167,3, 147,7, 147,5, 142,9, 142,8, 137,7, 137,0, 129,5, 129,2, 126,9, 126,2,
17,9, 147,7, 13,3, 13,2 ppm.
IR (minerální olej) 3087, 3027, 1642, 1606, 1595, 1327, 1260, 1173, 1142, 1110, 1074, 1016, 720, 700, 613 cm '.
EI-MS: (M+) = 603
Analýzou nalezeno: C, 61,79, H, 5,86, N 4,48, S, 5,16. (alfa)D(MeOH) = -31°
Příprava 163 (3 S,6R)-3-[ 1 -[3-bis(fenylmethyl)amino)fenyl]propyl-5,6-dihydro-4—hydroxy6-(2-fenylethyl)-6-propyl-pyran-2-on (vzorec FFF-2), srovnej se schématem FFF.
Sloučenina z přípravy 161 se chromatografuje na 5,1 x 30 cm Cyklobond 12000 koloně v ledové lázni při 90 mg na injekci s použitím automatického chromatografíckého systému a mobilní fáze acetonitrilu obsahující 0,1% diethylaminu a 0,05% ledové octové kyseliny (objemově). Eluent se
- 177-
sleduje při 260 nm, rychlost průtoku je 45 ml/min a vhodné frakce z mnohanásobných nástřiků se kombinují a zakoncentrují ve vakuu. Tím se získá 0,300 g tmavého oleje. Olej se dělí mezi ethylacetát, nasycený vodný roztok kyselého uhličitanu sodného a vodu. Organická fáze se oddělí a zakoncentruje se ve vakuu. Kolonovou chromatografií na 50 g silikagelu selucí 10 až 20% acetonem v hexanu se získá 220 mg požadované sloučeniny jako bezbarvého oleje.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Retenční čas požadovaná sloučeniny je 57 minut.
Příprava 164 (3S,6S)~3—[ l-[3-bis(fenylmethyl)amino]fenyl]propyl-5,6-dihydro-4-hydroxy6-(2-fenylethyl)-6-propyl-pyran-2-on (vzorec FF-3), srovnej se schématem FFF.
Sloučenina z přípravy 161 se dělí, jak se popisuje v přípravě 163 shora. Další čištění, jak se popisuje v přípravě 163 vznikne 117 mg požadované sloučeniny jako bezbarvého oleje.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Retenční čas požadované sloučeniny je 66 minut.
Příprava 165 (3S,6R)-3-[l-(3-aminofenyl)propyl)-5,6-dihydroA—hydroxy-6-(2-fenethyl)-6propyl-pyran-2-on (vzorec FFF-4), srovnej se schématem FFF.
Podle obecného postupu přípravy 162 s nekritickými obměnami, avšak náhradou produktu přípravy 163 místo produktu přípravy 161a dostane 0,022 g požadované sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující.
'H-NMR (CD3OD) δ 7,25-7,18, 7,15-7,12, 7,07-7,05, 6,97, 6,82, 6,76-6,71, 6,53, 4,00-3,92, 2,67-2,54,2,29-2,15, 2,06-1,92, 1,90-1,62, 1,46-1,28, 0,97-0,88 ppm.
Příklad 375 (3 S,6R)-N-[3-[ l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenylethyl)-6-propyl-2H-pyran-3yl]propyl]fenyl]-5-(trifluormethyl)-2-pyridinsulfonamid, (vzorec FFF-5), srovnej se schématem FFF.
Podle obecného postupu příkladu 374 s nekritickými obměnami, avšak náhradou produktu přípravy 165 místo produktu přípravy 162 se získá 0,024 g požadované sloučeniny jako bílé pěny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Teplota tání: 156 až 159 °C 'H-NMR (CD5OD) δ 8,90, 8,20-8,17, 8,02-7,99, 7,28-6,88, 4,00-3,90, 2,71-2,46, 2,20-2,10, 1,98-1,67, 1,41-1,28, 0,98-0,81 ppm.
- 178CZ 296515 B6
Příklad 376 (3S)-N-[3-[l-(5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6,6-propyl-2H-pyran-3-yl)propyl]fenyl]-5(trifluormethyl)-2-pyridinsulfonamid, (vzorec W-13), srovnej se schématem W.
182 mg sloučeniny z přípravy 99 (vzorec W-12) se rozpustí v 5 ml dichlormethanu a přidá se 0,133 ml pyridinu. Směs se ochladí na 0 °C a přidá se 142 mg 5-trifluormethyl-2-pyridinsulfonylchloridu. Reakční směs se míchá 30 minut, dichlormethan se odpaří a vzniklá látka se zředí ethylacetátem. Organický roztok se promyje vodou, solankou a pak se suší nad síranem sodným. Odpaření rozpouštědla se získá 580 mg surového produktu. Chromatografíi na 50 g silikagelu s elucí 50% ethylacetátem v hexanu se získá 211 mg požadované sloučeniny jako bílé pěny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Analýza nalezeno: C 57,80, H, 5,95, N, 5,01, S, 5,64 (alfa)D (18,094 mg/2ml CHC13) = -30°
Příklad 377 (3R)-N-[3-[l-(5,6-dihydro-4—hydroxy-2-oxo-6,6-propyl-2H-pyran-3-yl)propyl]fenyl]-5(trifluormethyl)-2-pyrid-dinsulfonamid, (vzorec X-13), srovnej se schématem X.
170 mg požadované sloučeniny z přípravy 107 (vzorec X-12) se rozpustí v 5 ml dichlormethanu a přidá se 0,136 ml pyridinu. Směs se ochladí na 0 °C a přidá se 132 mg 5-trifluormethyl-2pyridinsulfonylchloridu. Reakční směs se míchá 30 minut, dichlormethan se odpaří a vzniklá látka se zředí ethylacetátem. Organický roztok se promyje vodou, solankou a pak se suší nad síranem sodným. Odpaření rozpouštědla dá surový produkt. Jeho chromatografíi na 50 g silikagelu s elucí 50% ethylacetátem v hexanu vznikne 225 mg požadované sloučeniny jako bílé pěny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
(alfa)D (mg/2ml CHC13) = +29°
Příprava 166 (3S)(4R) 3-[2-[l-[3-bis(fenylmethyl)amino]fenyl]-propyl]-5-hydroxy-l,3-diοχα-5-fenylethyloktylJ-A—fenyl-2-oxazolidinon (vzorec X-10, kde Ri je fenethyl), srovnej se schématem X.
K 1,12 g požadované sloučeniny z přípravy 104 se přidá 20 ml dichlormethanu a vzniklý roztok se ochladí na -78 °C. K tomuto roztoku se přidá 0,237 ml TiCl4 a pak 0,400 ml diizopropylethylaminu a vzniklý roztok se míchá 60 minut při -78 °C. Pak se k tomuto roztoku přidá 0,776 ml l-fenyl-3-hexanonu a míchání pokračuje při -40 °C 40 minut a pak se reakční teplota zvýší na -10 °C během 90 minut. Reakce se ukončí přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného, extrahuje se dichlormethanem a organické extrakty se odpaří. Surová látka se chromatografuje na 200 g silikagelu s elucí 10% hexanem v dichlormethanu a získá se tak 870 mg požadované sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
IR (minerální olej) 2956, 2926, 2854, 1777, 1600, 1494, 1452, 698 cm'1.
-179CZ 296515 B6 (alfa)D (16,578 mg v CHC13) = +4°
Hmotnostní spektrum: molekulární iont při 736.
Analýza nalezeno. C, 78,00, H, 7,14, N, 3,61.
Příprava 167 (3R)-3-[l-[3-[bis(fenylmethyl)arnmo]fenyl]propyl]-5,6-dihydro-4-hydroxy-6fenethyl-6-propyl-pyran-2-on (vzorec X-l 1, kde Rt je fenethyl), srovnej se schématem X.
750 mg požadované sloučeniny z přípravy 166 se přidá do 5 ml suchého tetrahydrofuranu a přidá se 1,2 ml 1 M roztoku t-butoxidu draselného v tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při 20 °C 30 minut. Reakce se ukončí přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného a směs se extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí vodou a solankou a konečně se odpaří, což dá surový produkt. Jeho chromatografíí na 100 g silikagelu selucí 15% ethylacetátem v hexanu se získá 511 mg požadovaná sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
IR (minerální olej) 2956, 2855, 1628, 1599, 1577, 1494, 1385, 1364, 697 cm1.
Analýza nalezeno: C, 81,30, H, 7,68, N, 2,30.
Hmotnostní spektrum: molekulární iont při 573.
(alfa)D( 18,094 mg/2ml CHCIJ = -83°
Příprava 168 (3R) 3-[l-[3-aminofenyl]propyl]-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenylethyl-6-dipropyl-2H-pyran-2-on (vzorec X-12, kde Rj je fenethyl), srovnej se schématem X.
0,370 g sloučeniny z přípravy 167 se rozpustí v 35 ml ethylacetátu a 6 ml methanolu. K tomuto roztoku se přidá 0,200 g katalyzátoru 10% Pd/C a směs se hydrogenuje při 344 kPa 2 hodiny. Reakční směs odpaří a chromatografuje se na 60 g silikagelu, čímž se získá 0,244 g požadované sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
IR (minerální olej) 3025, 2954, 2871, 2854, 1635, 1619, 1604, 1494, 1456, 1388, 1378, 1256 cm1.
(alfa)D( 16,764 mg/ml CH3OH) = +39°
Hmotnostní spektrum: molekulární iont při 393.
Analýza nalezeno: C, 75,7, H, 8,05, N, 3,27.
Příklad 378 (3R)-N-[3-[l-(5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-propyl-6-fenethyl-2H-pyran-3-yl)propyl)]fenyl]-5-(trifluormethyl)-2-pyridinsulfonamid, (vzorec X-l 3, kde R] je fenethyl), srovnej se schématem X.
- 180CZ 296515 B6
156 mg produktu z přípravy 168 se přidá k 5 ml methylenchloridu. K tomuto roztoku se přidá 0,096 ml pyridinu. Směs se ochladí na 0 °C a k tomuto roztoku se přidá 102 mg 5-trifluormethyl-2-pyridinylsulfonylchloridu. Reakční směs se míchá 1 hodinu a pak se vlije do ethylacetátu, promyje se vodou, solankou a pak se suší nad mgSO4. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a vzniklá látka se chromatografuje na 100 g silikagelu s elucí 50% ethylacetátem v hexanu; tím se získá 200 mg požadované sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Hmotnostní spektrum: molekulární iont při 602.
IR (minerální olej) 2953, 2922, 2870, 2853, 1642, 1605, 1459, 1457, 1326, 1259, 1180, 1171, 1141 cm'1
UV(EtOH) lambdamax (epsilon) 216 (22300), 270 (11500), 279 (12100).
Analýza nalezeno: C, 57753, H, 5,98, N, 4,84.
Příklad 379 (3R,6S)-N-[3-[l-(5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-propyl-6-fenethyl-2H-pyran-3-yl)propyl]fenyl]-5-(trifluormethyl)-2-pyridinsulfonamid, (vzorec X-13, kde Ri je fenethyl), srovnej se schématem X.
Produkt z příkladu 378 se přidá do izopropanolu a vstřikuje se do 0,46 x 25 cm Cykloobond I 2000 kolony (Advanced Separation Technologiwes, lne. Whippany, NJ). Kolona je v ledové lázni. Vzorek se vymývá 1 ml/min acetonitrilu obsahujícího 0,1 % diethylaminu a 0,6 % ledové octové kyseliny (objemově). Monitor je nastaven na 250 nm. Diastereomer, který eluuje dříve, je identický se sloučeninou z příkladu 298, Diastereomer, který eluuje jako druhý, se čistí na 60 g silikagelu s elucí 40% ethylacetátem v hexanu, což dá 13 mg požadované sloučeniny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
Opačná stereochemie na C-6 ke sloučenině z příkladu 298.
’Η-NMR (CD3OD) δ 8,91, 8,19, 8,16, 8,02, 8,02, 7,99, 7,25, 7,18, 7,15, 7,13, 7,11, 7,04, 6,97, 6,89, 6,75, 3,95, 2,69, 2,64, 2,53, 2,48, 2,13, 1,91, 1,71, 1,68, 1,37, 1,19, 1,17, 1,14, 0,94, 0,92, 0,89, 0,85, 0,83, 0,80, 0,93.
Příprava 169 Methylester(3 S)-3-[(3-bis(fenylmethyl)-amino)fenyl]-4,4-dimethylpentanové kyseliny (vzorec ILL-9), srovnej se schématem LLL.
Do 2 ml bezvodého methanolu se přidá 0,07 ml chloridu titaničitého. Vzniklý zelený roztok se míchá 2 hodiny, reaguje se 100 ml sloučeniny vzorce LLL-2, kde R fenyl, připravené analogicky postupu ve schématu FF, a refluxuje se 18 hodin. Reakční směs se nechá ochladit a pak se dělí mezi 1 N HC1 a diethylether. Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným a zakoncentruje se ve vakuu. Čistí se mžikovou chromatografií pomocí hexanu / ethylacetátu (95:5) a získá se tak 58 mg požadované sloučeniny jako světle jantarové pěny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
-181 CZ 296515 B6 'H-NMR (CDC13) δ 7,32-7,20, 7,04, 6,61-6,48, 4,61, 3,48, 2,85-2,80, 2,72-2,55, 0,75 ppm.
C-NMR (CDC13) δ 173,69, 148,69, 142,51, 138,91, 128,53, 128,17, 126,78, 117,98, 114,49, 110,89, 54,54, 52,24, 51,40, 35,56, 33,65, 27,87 ppm
MS (El) m/e415
Příprava 170 (3S)-3-[(3-bis(fenylmethyl)ammo)fenyl]-4,4-dimethylpentanová kyselina (vzorec LLL-10), srovnej se schématem LLL.
406 mg sloučeniny (vzorec LLL-9) z přípravy 169 se suspenduje v 2,6 ml ledové kyseliny octové a 6N kyseliny sírové. Reakční směs se refluxuje 5 hodin, nechá se ochladit a dělí se mezi vodu a diethylether. Vodná vrstva se oddělí, extrahuje se ještě dvakrát diethyletherem. Kombinované organické vrstvy se promyjí solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným a zakoncentrují se ve vakuu. Vzniklý světle hnědý zbytek se rozpustí v diethyletheru a reaguje s dicyklohexylaminem (0,16 ml) při 0 °C. Pevné látky se izolují, promyjí se diethyletherem a suší se ve vakuu. Lehce hnědé pevné látky se suspendují v diethyletheru a promyjí se solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným a zakoncentrují se ve vakuu. Získá se tak 54 mg požadovaného produktu jako světle hnědé pevné látky.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CDC13) δ 7,31-7,19, 0,04, 6,61-6,48, 4,61, 2,81-2,56, 0,74 ppm nC-NMR (CDClj) δ 179,15, 148,56, 142,28, 138,83, 128,55, 128,23, 126,76, 117,90, 114,49, 110,98, 54,51, 51,83, 35,45, 33,67, 27,84 ppm
MS (EI)m/e401
Příprava 171 Amid N-[(S)-4—benzyl-2-oxazolidinon]-3-aminoskořicové kyseliny (vzorec HHH-4), srovnej se schématem HHH.
trojhrdlá baňka s kulatým dnem vybavená přívodem dusíku a dělicí nálevkou se naplní 10,02 g komerčně dostupného (S)-4-benzyl-2-oxazolidinonu a 260 ml THF a pak se ochladí na -78 °C. K tomuto roztoku se přidá 37 ml n-butyl lithia, přičemž z roztoku vypadává bílá pevná látka. K této suspenzi se přidá 11,46 g chloridu trans-3-nitroskořicové kyseliny (připravený reakcí komerčně dostupné kyseliny 3-nitroskořicové s oxalylchloridem) v malém objemu THF. Vzniklý bledě žlutý homogenní roztok se nechá ohřát na pokojovou teplotu. Reakce se ukončí nasyceným roztokem chloridu amonného a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se oddělí, promyje se solankou a vodou, suší se nad mgSO4, zfíltruje se a zakoncentruje se červenohnědý sirup (vzorec HHH-3 ve schématu HHH), který se použije bez dalšího čistění. Tato surová reakční směs se přidá do ethanolu obsahujícího 64,18 g SnCl2 2H2O a tato směs se refluxuje 20 minut. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a pak se vlije na led. pH směsi se upraví na pH 9-10 nasyceným vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného. Směs se zfíltruje a filtrační koláč se silně promývá ethylacetátem. Filtrát se promyje solankou a organická fáze se suší se nad síranem sodným, zfíltruje se a zakoncentruje se ve vakuu na žlutou pevnou látku. Rekrystalizací z ethanolu se získá 11,56 g požadovaného produktu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
IR (minerální olej) 3450, 3369, 2969, 1771, 1678, 1620, 1462, 1392, 1357, 1347, 1214 cm* (alfa)D (14,418 mg/ml v CHC13) = +51°
-182CZ 296515 B6
Příprava 172 Amid N-[(S)-4—benzyl-2-oxazolidinon]-3-(bis(fenylmethyl)-amino)-skořicové kyseliny (vzorec HHH-5), srovnej se schématem HHH.
10,13 g aminu z přípravy 172 (vzorec HHH-4), HHH-4), 10,48 g uhličitanu draselného, 8,3 ml benzyl bromidu a 100 ml acetonitrilu se refluxuje 3 hodiny. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a pak se dělí mezi vodu a ethylacetát. Vodná vrstva se extrahuje ještě vícekrát ethylacetátem. Kombinované ethylacetátové extrakty se suší nad síranem sodným, zfiltrují a zakoncentrují se ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu pomocí 25% ethylacetátu v hexanu, což dá 8,87 g požadovaného produktu.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
13C-NMR (CDC13 ppm) 165, 153, 149, 147, 138, 135, 129,6, 129,3, 128,8, 128,6, 127, 126,9, 126,5, 116,54, 116,50, 114, 113, 65, 55, 54, 37
IR (minerální olej) 2945, 2870, 2854, 1776, 1677, 1616,1595, 1493, 1454, 1353,1209, 988 cm'1
Příprava 173 (3S)(4S)-3-[3-(3-(bis(fenylmethyl)amino)fenyl)pentanoyl]-4—fenyl-2-oxazolidinon (vzorec HHH-6) srovnej se schématem W.
100 ml trojhrdlá baňka s kulatým dnem vybavená míchacím tělískem, 25 ml dělicí nálevkou s vyrovnáváním tlaku a přívodem dusíku se naplní 1,69 g komplexy bromidu mědi se rozpustí s dimethylsufidem, 20 ml tetrahydrofuranu a 10 ml dimethylsulfidu. Dělicí nálevka se naplní 2,747 g produktu přípravy 172 a 10 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se ochladí na -40 °C a přidá se po kapkách během 5 minut ethyl magnézium bromid (3 M roztok v etheru, 5,5 ml). Vzniklá černá směs se pak nechá míchat při -40 °C dalších 10 minut a pak se nechá ohřát na -10 °C. Během 17 minut se po kapkách přidá roztok sloučeniny z přípravy 172 v tetrahydrofuranu. Dělicí nálevka se pak opláchne dalšími 3 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při asi -40 až -60 °C 2,5 hodiny. Reakce se ukončí vlitím směsi do 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a organická rozpouštědla se odstraní zakoncentrováním ve vakuu. Vzniklý zbytek se dělí mezi 75 ml ethylacetát a 50 ml vodu a zfiltruje se přes skelnou vlnu. Organická fáze se pak oddělí promyje se dvěma 100 ml dávkami 10% roztoku hydroxidu amonného a 50 ml solanky, suší se nad mgSO4, zfiltruje se a zakoncentruje se ve vakuu na 3,59 g žlutého oleje. Kolonová chromatografie na 150 g silikagelu s elucí 5 až 15% ethylacetátem v hexanu dá dva diastereomemí produkty. 1,602 g požadované sloučeniny (méně polární diastereomer) se izoluje jako bledě žlutý olej.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
‘H-NMR (CDC13) δ 7,32-7,17, 7,06, 6,60, 6,55, 4,63, 4,43-4,37, 4,00, 3,85, 3,37, 3,20, 3,08, 3,02-2,92, 2,62, 1,71-1,48, 0,73 ppm
Z kolony se izoluje také 0,310 g více polárního diastereomeru jako bledě žlutého oleje.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CDC13) δ 7,32-7,18, 7,12, 7,05, 6,64-6,56, 4,63, 4,60-4,52, 4,08-4,04, 3,48-3,38, 3,07-2,96, 2,48, 1,69-1,48, 0,73 ppm
Příprava 174 (3S,6S)-3-[l-(3-aminofenyl)propyl]-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-fenylethyl)6-propyl-2H-pyran-2-on (vzorec FFF-6), srovnej se schématem FFF.
-183CZ 296515 B6
Podle obecného postupu přípravy 162 s nekritickými obměnami, avšak náhradou produktu přípravy (U-141164) místo produktu přípravy 161 se dostane 0,040 g surové požadované sloučeniny. Tento produkt se může použít přímo v další reakci bez dalšího čistění.
Příklad 380 (3S,6S)-[3-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenylethyl)-6-propyl-2H-pyran-3yl]propyl]-5-(trifluormethyl)-2-pyridinsulfonamid, (vzorec FFF-7), srovnej se schématem FFF.
Podle obecného postupu příkladu 374 s nekritickými obměnami, avšak náhradou produktu přípravy 174 místo produktu přípravy 162 se dostane 0,015 g požadované sloučeniny jako bílé pěny.
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
'H-NMR (CD3OD) δ 8,95, 8,25-8,21, 8,07-8,02, 7,25-6,93, 3,94-3,8, 2,70-2,51, 2,20-2,18, 1,97-1,66, 1,40-1,30, 0,92-0,81 ppm
Sloučeniny podle vynálezu zahrnují například následující stereoizomery:
5-kyano-N-[3-(R)-[ l-[5,6-dihydro-4—hydroxy-2-oxo-6-(2-fenethyl)-6-(R)-(3,3,3-trifluorpropyl)-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]fenyl-2-pyridinsulfonamid,
5-kyano-N-[3-(S)-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenethyl)-6-(S)-(3,3,3-trifluorpropyl)-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]fenyl-2-pyridinsulfonamid,
5-kyano-N-[3-(R)-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenethyl)6(S)-(3,3,3-tn fluorpropyl)-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]fenyl-2-pyridinsulfonamid,
5-kyano-N-[3-(S)-[l-[5,6-dihydro—4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenethyl)-6-(R)-(3,3,3-trifluorpropyl)-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]fenyl-2-pyridinsulfonamid,
N—[3—(R)—[ 1 -[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(R)-(2-fenethyl)-6-(3,3,3-trifluorpropyl)2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]fenyl]-l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonamid,
N-[3-(S)-[ 1 -[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(S)-(2-fenethyl)-6-(3,3,3-trifluorpropyl)-2Hpyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl] fenyl]- 1-methyl-1 H-imidazol-4—sulfonamid,
N-[3-(R)-[ 1—[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(S)-(2-fenethyl)-6-(3,3,3-trifluorpropyl)2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl] fenyl]-1 -methyl-1 H-imidazol-4-sulfonamid,
N-[3-(S)-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(R)-(2-fenethyl)-6-(3,3,3-trifluorpropyl)2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl] fenyl]-l -methyl-1 H-imidazol-4-sulfonamid,
5-amino-N-[3-(R)-[ 1 -[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenethyl)-6-(R)-(3,3,3-trifluorpropyl)-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
5-amino-N-[3-(S)-[ 1—[ 5,6-dihydro-4—hydroxy-2-oxo-6-(2-fenethyl)-6-(S)-(3,3,3-trifluorpropyl)-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
5-amino-N-[3-(R)-[l-[5,6-dihydro-A—hydroxy-2-oxo-6-(2-fenethyl)-6-(S)-(3,3,3-trifluorpropyl)-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
- 184CZ 296515 B6
5-amino-N-[3-(S)-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenethyl)-6-(R)-(3,3,3-tri fluorpropyl)2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]fenyl]--2-pyridinsuIfonamid,
5-ainino--N-[3-(S)-[ 1 -[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenethyl)-6-(S)-(3,3,3-trifluor5 propyl)-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
N-[3-(R)-[ 1 [5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenethyl)-6-(R)-propyl-2H-pyran-3-yl]-
2,2-dimethylpropyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid ío N-[3-(R)-[l-[5,6-dihydro-4—hydroxy-2-oxo-6-(2-fenethyl)-6-(S)-propyl-2H-pyran-3-yl]-
2,2-dimethylpropyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid
N-[3-(S)-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenethyl)-6-(R)-propyl-2H-pyran-3-yl]-
2,2-dimethylpropyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid
N-[3-(S)-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenethyl)-6-(S)-propyl-2H-pyran-3-yl]-
2,2-dimethylpropyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid
5-trifluormethyl-N-[3-(R)-[l-[4-hydroxy-2-oxo-6,6-di-n-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-320 yl]-propyl] fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
5-trifluormethyl-N-[3-(S)-[l-[4-hydroxy-2-oxo-6,6-di-n-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3yl]-propyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
4—trifluormethyl-N-[3-(R)-[l-[4-hydroxy-2-oxo-6,6-di-n-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3yl]-propyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
4- trifluormethyl-N-[3-(S)-[ 1 -[4-hydroxy-2-oxo-6,6-di-n-propyl-5,6-dihydro2H-pyran~3yl]-propyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
5- trifluormethyl-N-[3-(R)-[l-[4-hydroxy-2-oxo-6,6-di-n-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3yl]-2,2-dimethylpropyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid
5—tri fluormethylN-[3-(S)-[ 1 -[4-hydroxy-2-oxo-6,6-di-n-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-335 yl]-2,2-dimethylpropyl]fenyI]-2-pyridinsulfonamid
5-trifluormethyl-N-[3-(R)-[l-[4-hydroxy-2-oxo-6,6-difenethyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3yl]-2,2-dimethylpropyl]-fenyl]-2-pyridinsulfonamid
5-trifluormethyI-N-[3-(S)-[l-[4-hydroxy-2 -oxo-6,6-difenethyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3yl]-2,2-dimethylpropyl]-fenyl]-2-pyridinsulfonamid
4-tnfluormethyl-N-[3-(R)-[ 1 -[4-hydroxy-2-oxo-6,6-difenethyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3yl]-propyl]-fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
4-trifluormethyl-N-[3-(S)-[l-[4-hydroxy-2-oxo-6,6-difenethyI-5,6-dihydro-2H-pyran-3yl]-propyl]--fenyl]-2pyridmsulfonamid,
4-trifluormethyl-N-[3-(R)“-[l-[4-hydroxy-2-oxo-6,6-di-n-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-350 yl]-2,2-dimethylpropyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
4-trifluormethyl-N-[3-(S)-[l-[4-hydroxy-2-oxo-6,6-di-n-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3yl]-2,2-dimethylpropyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
-185CZ 296515 B6
5-trifluormethyl-N-[3-(R)-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(R nebo S)-(2-fenethyl)-6(R) -n-propyl-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]-fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
5-trifluonnethyl-N-[3-(R)-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(R nebo S)-(2-fenethyl)-6(S) -n-propyl-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]-fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
5-trifluormethyl-N-[3-(S)-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(R nebo S)-(2-fenethyl)-6(R) -n-propyl-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]-fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
5-trifluormethyl-N-[3-(S)-[ 1—[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(R nebo S)-(2-fenethyl)-6(S) -n-propyl-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]-fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
4-trifluonnethyl-N-[3-(R) [l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxO“6-(R nebo S)-(2-fenethyl)-6(R) -n-propyl-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]-fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
4-trifluormethyl-N-[3-(R)-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(R nebo S)-(2-fenethyl)-6(S) -n-propyl2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]-fenyl]-2-pyndinsulfonamid,
4-trifluormethyl-N-[3-(S)-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(R nebo S)-(2-fenethyl)-6(R) -n-propyl-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]-fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
4- trifluormethyl-N-[3-(S)-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(R nebo S)-(2-fenethyl)-6- (S) -n-propyl-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]-fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
5- trifluormethyl-N-[3-(R)-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(R nebo S)-(2-fenethyl)-6- (R) -n-propyl-2H-pyran-3-yl]-propyl]-fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
5-trifluormethyl-N-[3-(R)-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(R nebo S)-(2-fenethyl)-6(S) -n-propyl-2H-pyran-3-yl]-propyl]-fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
5-trifluormethyl-N-[3-(S)-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(R nebo S)-(2-fenethyl)-6(R) -n-propyl-2H-pyran-3-yl]-“propyl]-fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
5-trifluormethyl-N-[3-(S)-[ 1 -[5,6-dihydro—4-hydroxy-2-oxo-6-(R nebo S)-(2-fenethyl)-6(S) -n-propyl-2H-pyran-3-yl]-propyl]-fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
5-kyano-N-[3(R)-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(R)-(2-fenethyl)-6-propyl-2Hpyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]-fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
5-kyano-N-[3 (R)—[ 1 -[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(S)-(2-fenethyl)-6-propyl-2Hpyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]-fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
5-kyano-N-[3(S)-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2--oxo-6-(R)-(2-fenethyl)-6-propyl-2Hpyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]-fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
5-kyano-N-[3(S)-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(S)-(2-fenethyl)-6-propyl-2Hpyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]-fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
N-[3-[l(R)-[4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(R)--(2-fenylethyl-6-propyl-2H-pyran-3-yl]-
2,2-dimethylpropyl]-fenyl]-l-methyl-lH-imidazol-4—sulfonamid,
- 186CZ 296515 B6
N—[3—[ 1 (R)-[4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(S)-(2-fenylethyl-6-propyl-2H-pyran-3-ylJ-
2.2- dimethylpropyl]-fenyl]-l-methyl-lH-imidazoM-sulfonamid,
N-[3-[ 1 (S)-[4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(R)-(2-fenylethyl-6-propyl-2H-pyran-3-yl]-
2.2- dimethylpropy l]-fenyl]-1 -methyl-1 H-imidazol-4-sulfonamid,
N-[3-[l(R)-[4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(S)-(2-fenylethyl-6-propyl-2H-pyran-3-yl]-
2.2- dimethylpropyl]-fenyl]-l-methyl-lHimidazol-4-sulfbnamid,
5-amino-N-[3(R)-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(R)-(2-fenethyl)-6-propyl-2Hpyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]-fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
5-amino-N-[3(R)-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(S)-(2-fenethyl)-6-propyl-2Hpyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]-fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
5-amino-N-[3 (S)-[ 1 -[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(R)-(2-fenethyl)-6-propyl-2Hpyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]-fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
5-amino-N-[3(S)-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(S)-(2-fenethyl)-6-propyl-2Hpyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]-fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
5-amino-N-[3(R)-[l-[5,6-dihydro—4-hydroxy-2-oxo-6-(R)-(2-fenethyl)-6-propyl-2Hpyran-3-yl]-propyl]-fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
5-amino-N-[3(R)-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(S)-(2-fenethyl)-6-propyl-2Hpyran-3-yl]-propyl]-fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
5- ammo-N-[3(S)-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy- 2-oxo-6-(R)- (2-fenethyl)-6-propyl-2Hpyran-3-yl]-propyl]-fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
5-amino-N-[3(S)-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(S)-(2-fenethyl)-6-propyl-2Hpyran-3-yl]-propyl]-fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
5-amino-N-[3(R)-[l-6(R)-[2-(4-fluorfenylethyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-propyl2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
5-amino-N-[3(R)-[l-6(S)-[2-(4-fluorfenylethyl)-5,6-dihydro-4—hydroxy-2-oxo-6-propyl2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
5-amino-N-[3(S)-[l-6(R)-[2-(4—fluorfenylethyl)-5,6-dihydro-4—hydroxy-2-oxo-6-propyl2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
5-amino-N-[3(S)-[l-6(S)-[2-(4—fluorfenylethyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-propyl2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
N-[3-(l(R)-[4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-dipropyl-2H-pyran-3-yl]propyl)fenyl]-lmethyl-1 H-imidazol—4-sulfonamid,
N-[3-(l(S)-[4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-dipropyl-2H-pyran-3-yl]propyl)fenyl]-lmethyl-1 H-imidazol-4-sulfonamid,
5-amino-N-[3 (R)-( 1 -[5,6-dihydro—4-hydroxy-2-oxo-6,6-dipropyl-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl)fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
-187CZ 296515 B6
5-amino-N-[3(S)-(l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6,6-dipropyl-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl)fenyl]-2-pyridmsulfonamid,
5-kyano-N-[3(R)-(l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2 -oxo-6,6-dipropyl-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl)fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
5-kyano-N-[3(S)-(l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6,6-dipropyl-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl)fenyl]-2-pyridinsulfonamid,
N-[3-( 1 (R)-[6,6-bis(2-fenethyl)-4—hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-2H-pyran-3-yl]-propyl)fenyl]-l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonamid,
N-[3-(l(S)-[6,6-bis(2-fenethyl)-4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-2H-pyran-3-yl]-propyl)fenyl]~l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonamid,
N-[3-( 1 (R)-[6,6-bis(2-fenethyl)-4—hydroxy5,6-dihydro-2-oxo-2H-pyran-3-yl]-propyl)fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid,
N-[3-( 1 (S)-[6,6-bis(2-fenethyl)-4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-2H-pyran-3-yl]-propyl]fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid,
N—[3—(1 (R)-[4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(R)-fenyl-ethyl-6-propyl-2H-pyran-3-yl]propyl]fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid,
N-[3-( 1 (R)-[4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(S)-fenyl-ethyl-6-propyl-2H-pyran-3-yl]propyl)fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid,
N-[3-(l(S)-[4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(R)-fenyl-ethyl-6-propyl-2H-pyran-3-yl]propyl)fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid,
N-[3-(l(S)-[4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(S)-fenyl-ethyl-6-propyl-2H-pyran-3-yl]propyl)fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid,
N-[3-( 1 (R)-[4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(R)-fenyl-ethyl-6-propyl-2H-pyran-3-yl]propyl]fenyl]-l-methyl-lH-imidazol-4- sulfonamid,
N-[3-(l(R)-[4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(S)-fenyl-ethyl-6-propyl-2H-pyran-3-yl]propyl]fenyl]-l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonamid,
N-[3-(l(S)-[4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(R)-fenyl-ethyl-6-propyl-2H-pyran-3-yl]propyl)fenyl]-1 -methyl-1 H-imidazol—4—sulfonamid,
N-[3-(l(S)-[4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(S)-fenylethyl-6-propyl-2H-pyran-3-yl]propyl)fenyl]-l-methyl-lH-imidazol-4—sulfonamid,
N-[3-(R)-( 1 -[4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(R)-(2-(4-fluorfenyl)ethyl)-6-propyl-2Hpyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]-fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid,
N-[3-(R)-(l-[4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(S)-(2-(4-fluorfenyl)ethyl)-6-propyl-2Hpyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]-fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid,
-188CZ 296515 B6
N-[3-(S)-( 1 -[4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(R)-(2-(4-fluorfenyl)ethyl)-6-propyl-2Hpyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]-fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid,
N-[3-(S)-(l-[4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(S)-(2-(4-fluorfenyl)ethyl)-6-propyl-2Hpyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]-fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid,
N-[3-(R)-( 1 -[4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(R)-(2-(4—fluorfenyl)ethyl)-6-propyl-2Hpyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]-fenyl]-1 H-imidazol-4-sul fonamid,
N-[3-(R)-(l-[4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(S)-(2-(4-fluorfenyl)ethyl)-6-propyl-2Hpyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]-fenyl]-l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonamid,
N-[3-(S)-(l-[74-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(R)-(2-(4-fluorfenyl)ethyl)-6-propyl-2Hpyran-3-yl]-2,2-dimethylpropyl]-fenyl]-l-methyl-lH-imidazol-^4-sulfonamid,
N-[3-(S)-(l-[4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(S)-(2-(4-fluorfenyl)ethyl)-6-propyl-2Hpyran-3-yl]2,2-dimethylpropyl]-fenyl]-l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonamid,
N-[3-{ 1 (R)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-bis(2-fenylethyl)-2H-pyran-3-yl)-2,2-dimethyl-propyl} fenyl]-5-amino-2-pyridinsulfonamid,
N-[3-{ l(S)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-bis(2-fenylethyl)-2H-pyran-3-yl)-2,2-dimethyl-propyl} fenyl]-5-arnino-2-pyridinsulfonamid,
N-[3(R)-{ l-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-bis(2-fenylethyl)-2H-pyran-3-yl)-2,2-dimethylpropyl} fenyl]-1 -methyl-1 H-imidazol—4-sulfonamid,
N-[3(S)-{ 1 -(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-bis(2-fenylethyl)-2H-pyran-3-yl)-2,2-dimethylpropyl }-fenyl]- 1-methyl-1 H-imidazol-4- sul fonamid,
N-[3-{l(R)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-bis(2-fenylethyl)-2H-pyran-3-yl)-2,2-dimethylpropyl}-fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid,
N-[3-{l(S)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-bis(2-fenylethyl)-2H-pyran-3-yl)-2,2-dimethylpropyl} fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid,
N-[3-{ 1 (R)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-dipropyl-2H-pyran-3-yl)propyl} fenyl]-5kyanopyridin-2-sulfonamid,
N-[3-{ 1 (S)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-dipropyl-2H-pyran-3-yl)propyl} fenyl]-5kyanopyridin-2-sulfonamid,
N-[3-{l(R)-(4—hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-dipropyl-2H-pyran-3-yl)propyl}fenyl]-5aminopyndin-2-sulfonamid,
N-[3-{ l(S)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-dipropyl-2H-pyran-3-yl)propyl}fenyl]-5aminopyridin-2-sulfonamid,
N-[3-{l(R)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(R)-(2-(4-fluorfenyl)ethyl)-6-propyl-2Hpyran-3-yl)propyl} fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid,
N-[3-{ 1 (R)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(S)-(2-(4-fluorfenyl)ethyl)-6-propyl-2Hpyran-3-yl)propyl} fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid,
-189CZ 296515 B6
N-[3-{ l(S)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(R)-(2-(4-fluorfenyl)ethyl)-6-propyl-2Hpyran-3-yl)propyl} fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid,
N—[3—{ 1 (S)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(S)-(2-(4-fluorfenyl)ethyl)-6-propyl-2Hpyran-3-yl)propyl} fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid,
N—[3—{ l(R)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(R)-(2-(4-fluorfenyl)ethyl)-6-propyl-2Hpyran-3-yl)propyl]fenyl]-l-methyl-lH-imidazol-4—sulfonamid,
N—[3—{ 1 (R)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(S)-(2-(4-fluorfenyl)ethyl)-6-propyl-2Hpyran-3-yl)propyl} fenyl]-1 -methyl-1 H-imidazol-4—sulfonamid,
N-[3-{ l(S)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(R)-(2-(4-fluorfenyl)ethyl)-6-propyl-2Hpyran-3-yl)propyl} fenyl]-1 -methyl-1 H-imidazol-4—sulfonamid,
N-[3-{ 1 (S)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(S)-(2-(4-fluorfenyl)ethyl)-6-propyl-2Hpyran-3yl)propyl} fenyl]-1-methy 1-1 H-imidazol-4-sulfonamid,
N-[3- {1 (R)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(R)-(2-(4-fluorfenyl)ethyl)-6-propyl-2Hpyran-3-yl)propyl} fenyl]-5-aminopyridin-2-sulfonamid,
N-[3-{ 1 (R)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(S)-(2-(4-fluorfenyl)ethyl)-6-propyl-2Hpyran-3-yl)propyl} fenyl]-5-aminopyridin-2-sulfonamid,
N-[3-{ l(S)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6(R)-(2-(4-fluorfenyl)ethyl)-6-propyl-2Hpyran-3-yl)propyl} fenyl]-5-ammopyridin-2-sulfonamid.
- 190CZ 296515 B6
SCHÉMATA VZORCŮ
OH
R6 (IA) (1B)
-191 CZ 296515 B6
(IV)
(VI)
(Vil)
- 192 CZ 296515 B6
(Vlil)
Rg (ix)
(XI)
- 193CZ 296515 B6
SCHÉMA A //
- 194CZ 296515 B6
SCHÉMA B
- 195CZ 296515 B6
SCHÉMA C
- 196CZ 296515 B6
SCHÉMA D
- 197CZ 296515 B6
SCHÉMA E
- 198CZ 296515 B6
SCHÉMA E (pokračování)
(E-6) (E-7)
(E-8)
(E-9) (E-10)
(E-ll)
- 199 CZ 296515 B6
SCHÉMA E (pokračování)
(Έ-12)
(E-13) (E-14)
(E-16)
-200CZ 296515 B6
SCHÉMA F
HO
(F-5)
-201 CZ 296515 B6
SCHÉMA G
(G-2)
(G-4)
-202 CZ 296515 B6
SCHÉMA H
HO
(H-3)
-203CZ 296515 B6
SCHÉMA I
-204CZ 296515 B6
SCHÉMA J
-205 CZ 296515 B6
SCHÉMA K
-206CZ 296515 B6
SCHÉMA L
(L-l)
(L-2)
(L-3)
(L-4) (L-5)
-207CZ 296515 B6
SCHÉMA M
(M-l) (M-2) (M-3) (M-4) (M-5) (M-6) (M-7) (M-8)
-208CZ 296515 B6
SCHÉMA N
-209CZ 296515 B6
SCHÉMA O
(0-1) (Ν-η (0-2)
(0-3)
-210CZ 296515 B6
SCHÉMA P
1) (N-7)
CISO2R (P-3)
V
-211 CZ 296515 B6
SCHÉMA Q
-212CZ 296515 B6
SCHÉMA R
(R-l) (R-2) (R-3)
-213CZ 296515 B6
-214CZ 296515 B6
SOÍČMA T
-215CZ 296515 B6
SCHÉMA Ů
-216CZ 296515 B6
SCHÉMA V
-217CZ 296515 B6
SCHÉMA W
O hoA^ch3 (W-l) i
o C|K^CH3 (W-2) (W-3)
-218CZ 296515 B6
SCHÉMA W (pokračování)
-219CZ 296515 B6
SCHÉMA W (pokračování)
-220CZ 296515 B6
SCHÉMA X
O hoA^^,CH3 (X-l) (W-1)
I o
(χ 2) 2j (X-3)
O
JI C> NU
I %
o o —CH3 \___i
-221 CZ 296515 B6
SCHÉMA X (pokračování)
(X-8)
-222 CZ 296515 B6
SCHÉMA X (pokračování)
(X-10)
O
(X-12)
(X-13)
-223 CZ 296515 B6
SCHÉMA Y
O
H3C Cl (Y-l) (Y-2)(X-3)
O o
O NACH, M
(Y-3)
-224 CZ 296515 B6
SCHÉMA Z
0 h3caci <z-'> 0 HO'Ws^x]^J'NO2
(Z-7)
X (Z-2)(W>3) 1
1 0 NU 0 0ΐ'^χ?:ί^τίί>Υ'Νθ2 U <z-8>
0 0 U JI onach3 0 rA..· 1 (Z-2)(W-3) 1 o
1 x^CHO ζΧ <~) N(Bn)2 0 0 o^N'^s^S«!í?V'N®2 '“C y (Z-9) O
0 0 ÝT0' - i 2 9
1 (Z-5) °5^Ί0τΝΗ! (ζ·ιο) O
-225 CZ 296515 B6
SCHÉMA AA
(AA-4)
- 226CZ 296515 B6
SCHÉMA AA (pokračování)
N«C
(AA-5)
-227CZ 296515 B6
SCHÉMA BB
-228 CZ 296515 B6
SCHÉMA BB (pokračování)
t______________________________________________I
-229 CZ 296515 B6
SCHÉMA CC
(CC-5)
-230CZ 296515 B6
SCHÉMA CC (pokračování) (CC-7) (BB-7)
-231 CZ 296515 B6
SCHÉMA DD
I o rCH*
N(Bn)8 (DD-4)
(DD-5)
-232 CZ 296515 B6
SCHÉMA DD (pokračování)
O xCH3
-233 CZ 296515 B6
SCHÉMA EE o
O*N
(EE-14) nhso2r4
O o\
-234 CZ 296515 B6
SCHÉMA EE (pokračování)
- 235 CZ 296515 B6
SCHÉMA FF
O cA (FF-lXY-1)
(FF-8)
-236CZ 296515 B6
SCHÉMA FF (pokračování)
Xa-
.N(Bn)2
-237CZ 296515 B6
SCHÉMA GG £
CI CH3 (GG-l) (Y-1) o
u O NU
M (GG-2) (Y-2)
------->
O u O NU
W %
(GG-7)
o\Ach,
I (GG-8) o o o^n^ch3 v_4
(GG-3) (Y-3)
O o
M.
h3c CH3 (GG-9)
o o
CH,
(GG-6) nh2 (GG-4) (GG-5)
- 238 -
SCHÉMA GG (pokračování)
Xa=.
N(8n)2 (GG-11)
O
0A.
V__7
(GG-16) nhso2r4
-239CZ 296515 B6
SCHÉMA HH
(HH-1) (W-6)
OTs (HH-4)
N(CH2Ph)2
-240CZ 296515 B6
SCHÉMA HH (pokračování)
N(CH2Ph)2 (HH-5)
(JIH-6) (BB-7)
N(CH2Ph)2
-241 CZ 296515 B6
SCHÉMA II
-242CZ 296515 B6
SCHÉMA JJ
-243 CZ 296515 B6
SCHÉMA JJ (pokračování)
-244CZ 296515 B6
SCHÉMA KK
-245 CZ 296515 B6
SCHÉMA LL
-246CZ 296515 B6
SCHÉMA LL (pokračování)
-247CZ 296515 B6
SCHÉMA MM
NHZ
C«N
-248CZ 296515 B6
SCHÉMA NN
(NN-2)
I
(NN-3) i
o 'Ψ* R 0A([^QrN(CH2Ph}2 OTS (NN-4)
(NN-5)
-249CZ 296515 B6
SCHÉMA NN (pokračování)
(NN-10) (NN-11)
-250CZ 296515 B6
SCHÉMA 00
Ά (00-2) (BB-12)
-251 CZ 296515 B6
SCHÉMA PP
- 252 CZ 296515 B6
SCHÉMA QQ
-253 CZ 296515 B6
SCHÉMA RR
N(CH2Ph)2 (RR-1) (JJ-5)
I
O A Ho\XirN(CH2Ph)2
SPh (RR-2)
(RR-3) (BB-7)
(RR-4) (JJ-8)
-254CZ 296515 B6
SCHÉMA SS
-255 CZ 296515 B6
SCHÉMA TT
(TT-l) (LL-5)
-256CZ 296515 B6
SCHÉMA UU
-257CZ 296515 B6
SCHÉMA W
SPh (VV-2)
(VV-3)(BB-7) ,,
- 258 CZ 296515 B6
SCHÉMA WW
O 'ψ'
SPh (WW-1) (VV-2)
(WW-2) (8B-12)
-259CZ 296515 B6
SCHÉMA XX
-260CZ 296515 B6
SCHÉMA YY
-261 CZ 296515 B6
SCHÉMA ZZ
O F Η'ΌΛ^θ'Ν(ΟΗ2Ρίΐ)2 (ZZ-1) (JJ-2)
O F
-262CZ 296515 B6
SCHÉMA AAA '°ŤG NMťt,
N(CH2Ph)2 (AAA-I) (ZZ-2)
-263 CZ 296515 B6
SCHÉMA BBB
-264CZ 296515 B6
SCHÉMA CCC
-265CZ 296515 B6
SCHÉMA DDD
O Ψ RxoJ^z^yN<CH2Ph)2 (DDD-1) (NN-2)
I
O 'Ψ'
NMe2 * (DDD-2)
-266CZ 296515 B6
SCHÉMA EEE
O ’Ψ' >^^0>N(CH2Ph)2
NMe2 (EEE_J) (OOD-2)
-267 CZ 296515 B6
SCHÉMA FFF
(FFF-5) (HH-11)
-268 CZ 296515 B6
SCHÉMA GGG
N02 (GGG-1)
O^NLí I (GGG-2) ( I á
(GGG-4)
ON
O O^N
A ° oan \ (
N(Bn)2 (GGG-5)
-269CZ 296515 B6
SCHÉMA GGG (pokračování)
OH íCH3 R* (GGG-12)
J >ΟΛΟ (GGG-13)
-270CZ 296515 B6
SCHÉMA. HHH
N02
O (HHH-2)
nh2 (HHH-4)
-271 CZ 296515 B6 (pokračování) >=o
SCHÉMA
N(Bn) (HHH-15)
N(Bn)2
N(Bn)2 ;A - u n
(HHH-16) (HHH-17)
NH2 (HHH-20) (HHH-13)
N(Bn)2
N(Bn) (1IHH-8)
N(6n) (HHH-9)
N(Bn)2 (HHH-10) (HHH-18)
N(Sn) (HHH-11) (HHH-19)
NH2 (HHH-12)
-272 CZ 296515 B6
SCHÉMA III
O
HQ-Kí^CHa (Hl-1) o
(111-2) (Hl-3)
O o 0\A^,ch3 (111-4)
-273 CZ 296515 B6
SCHÉMA III (pokračování)
-274CZ 296515 B6
SCHÉMA III (pokračování)
H3C
OH fCH3
rN(Bn)2
Λθ^
(111-11)
(111-14)
-275 CZ 296515 B6
SCHÉMA JJJ
O
H0>tixMí:í^CH3 (JJJ-1)
I o
(JJJ-2)
tu (JJJ-4)
-276CZ 296515 B6
SCHÉMA JJJ (pokračování)
-277 CZ 296515 B6
SCHÉMA JJJ (pokračování)
(JJJ-14) (zJJJ-5b)
-278CZ 296515 B6
SCHÉMA KKK
(KKK-l)(JJJ-9) (KK.K-2)
I o o cCH3 (KK.K-3)
(KKK-4a)
(KKK-5) (KKK-6)
(KKK-7a)
-279CZ 296515 B6 x
SCHÉMA KKK (pokračování)
(KKK-9) (KKK-10)
K?n & rCH’
(KKK-lla) (KKK-llb)
(KKK-t4b)
(KKK· 12) (KKK-13) (KKK-I4a)
-280CZ 296515 B6
SCHÉMA KKK (pokračování)
tu
(KKK-18)
R1 (KKK-7b)
NHSO/^
-281 CZ 296515 B6
SCHÉMA LLL
A OXN (LLL-1)
N(Bn)2
O O O N
O <aa i
o o A O”N \-J O
N(Bn),
N(Bn)2 (LLL-4)
(LLL-6) (LLL-9)
-282 CZ 296515 B6
SCHÉMA LLL (pokračování)
R, (LLL-e)
- 283 CZ 296515 B6
SCHÉMA MMM
(MMM-2) <CH3 ^N(CH2Ph)2
(MMM-4)
(MMM-6)
I I
-284CZ 296515 B6
SCHÉMA NNN (ΝΝΝ-Γ) (W-2)
(NNN-2) ,, d/nVz
HO 1 (NNN-3)
I
(NNN-4)
I
-285 CZ 296515 B6
SCHÉMA NNN (pokračování)
(NNN-10) (W-13)
-286CZ 296515 B6
0Η3Ο'“^ζ^Ν(ύΗ2Ρί’)2 (000-3)
TMSO
ΟΗ3Ο'^!^1γίγΝ(ΟΗ2Ρ^2 (000-4) í
-287CZ 296515 B6
SCHÉMA PPP
O (PPP-1)
OH
(PPP-2)
(PPP-3) (PPP-4)
- 288 CZ 296515 B6
SCHÉMA QQQ
r cf3 (QQQ-1) (PPP-4)
-289CZ 296515 B6
SCHÉMA QQQ (pokračování)
-290CZ 296515 B6
SCHÉMA RRR
(RRR-A)
O (RRR-B)
(RRR-11) (RRR-12)
-291 CZ 296515 B6
SCHÉMA RRR (pokračování)
(RRR-14)
-292CZ 296515 B6
SCHÉMA SSS
(SSS-A)
(SSS-5) (SSS-6)
- 293 CZ 296515 B6
SCHÉMA TTT
(TTT-6)
Rg-SOgCI
-294CZ 296515 B6
-295 CZ 296515 B6
SCHÉMA VW
-296CZ 296515 B6 (WWW-1)
SCHÉMA WWW
(WWW-2)
(WWW-3) (WWW-4)
-297CZ 296515 B6
SCHÉMA XXX
(XXX-3) (XXX-4)
(XXX-5)
-298CZ 296515 B6
SCHÉMA YYY
CH
(YYY-1)
(YYY-4) (YYY-5)
-299CZ 296515 B6
SCHÉMA ZZZ
O
(ZZZ-1)
NHZ ” O
(ZZZ-2)
NBn2
(ZZZ-3)
(ZZZ-4) (ZZZ-5)
NBOj
-300CZ 296515 B6
SCHÉMA AAAA
O O
AA>CH3 *
NíP (AAAA-1)
(AAAA-3)
NBrij
(AAAA-7)
-301 (AAAA-9)
SCHÉMA BBBB
(BBBB-I)
(BBBB-4)
(BBBB-5)
-302 CZ 296515 B6
SCHÉMA CCCC
(CCCC-4)
-303 CZ 296515 B6
SCHÉMA CCCC (pokračování)
ONa
-304CZ 296515 B6
SCHÉMA DDDD
(DDDD-I) (DDDD-2)
(DDDD-3) (DDDD-4)
(DDDD-5) nh2 (DDDD-6)
(DDDD-7) i
Ra
-305 CZ 296515 B6
SCHÉMA EEEE
-306CZ 296515 B6
TABULKA 1
sloučenina příkl. č. —1—1 ......................g.·».·., , ..U.. j , ,--1¾. FITC zkouška HIV proteázy
dávka(pM) % inhibice proteázy Kf(nM)
136 0,123 71,65
0,370 85,67
1,100 99,02
3,300 100,99
10,000 102,37
30,000 101,94
| 1,320
i 145A 0,123 108,66
0,370 111,34
1,100 118,54
3,300 115,43
10,000 113,05
30,000 114,19
1,100
137 0,123 98,83
0,370 91,54
1 1,100 100,7
3,300 109,9
10,000 98,17
30,000 93,82
0,520
0,700
1 138 0,123 100,88
I 0,370 95,51
1,100 101,11
1 3,300 99,64
10,000 94,75
30,000 104,68
0,730 |
-307CZ 296515 B6
FITC zkouška HIV proteázy
sloučenina přikl. č. dávka(pM) % inhibice proteázy Kf(nM)
1,400
97 0,123 104,87
0,370 106,06
1J00 110,44
3,300 106,67
10,000 115,76
30,000 115,47
1,000
98 první sloučenina 0,740
0,800
98 druhá sloučenina 0,840
0,800
139 0,123 98,33
0,370 101,22
1,100 104,71
3,300 9¾3 .
10,000 99,28
30,000 102,85
1,890
140 0,123 103,22
0,370 96,01
1,100 107,37
3,300 112,51
10,000 112,53
30,000 119,14
1,440
1 40 0,123 59,6
1 1 0,370 101,71
- 308 CZ 296515 B6
sloučenina přikl e. FITC zkouška HIV proteázy
dávkafyM) % inhibice proteázy Kj(nM)
1,100 98,73
3,300 105,16
10,000 88,7
30,000 72,74
10,800
41 0,123 103
0,370 102,38
1,100 103,92
3,300 100,93
10,000 85,88
30,000 72,79
3,170
44 0,123 98,43
0,370 114,5
1,100 119,79
3,300 112,7
10,000 101,66
30,000 80,02
1,800
145B 0,123 81,81
0,370 88,38
1,100 96,54
3,300 87,85
10,000 102,12
30,000 84,52
1,240
135 0,123 33,21
0,370 84,5
J,100 99,09
-309CZ 296515 B6
sloučenina příkl. č. FITC zkouška HIV proteázy
dávkafyM) % inhibice proteázy K|(nM)
3,300 96,86
10,000 101,49
30,000 102/
0,480
104 0,123 <10
0,370 61,68
1,100 81,78
3,300 93,28
10,000 96,4
30,000 109,22
1,600
48 0,123 111,37
0,370 103,64
1,100 110,44
3,300 89,27
10,000 110,97
30,000 105,44
0,520
49 0,123 111,16
0,370 119,71
1,100 120,17
I 3,300 106,02
| 10,000 108,34
30,000 112,5
0,960
50 0,123 100,54
0,370 108,31
1,100 112,66
3,300 112,42
-310CZ 296515 B6
i FITC zkouška HIV proteázy
sloučenina příkl. č. dávka(gM) % inhibice proteázy K, (nM)
10,000 101,02
30,000 84,79
1,780
105 0,123 101,26
0,370 114,56
1,100 107,19
3,300 110,88
10,000 111,16
30,000 110,6
0,880
52 0,123 85,08
0,370 87,32
1,100 92,64
3,300 97,38
j 10,000 97,15
| 30,000 88,89
| 1,400
1 53 0,123 88,61
0,370 97,74
1,100 97,95
3,300 99,62
10,000 90,16
30,000 84,37
0,900
55 0,123 <10
0,370 1^77
58,27
3,300 86,98
10,000 98,33
-311 CZ 296515 B6
sloučenina příkl. č. FITC zkouška HIV proteázy
dávka(pM) % inhibice proteázy K)(nM)
30,000 85,88
1/700
107 0,123 92,69
0,370 99,24
1,100 105,15
3,300 103,44
10,000 110,33
30,000 103,47
0,890
0,700
99 0,123 85,69
0,370 101,55
1,100 108,05
3,300 100,05
10,000 106,61
30,000 103,12
0,660
141 0,123 78,72
0,370 88,65
1,100 92,04
3,300 88,26
10,000 97,8
30,000 98,48
1,400
142 0,123 78/01
0,370 92,52
1,100 106,64
3,300 105,15
10,000 110,58
-312CZ 296515 B6
sloučenina přlkl1, č FITC zkouška HIV proteázy
dávka(pM) % inhibice proteázy K((nM)
30,000 106,77
1,600
56 0,123 104,11
0,370 108,31
1,100 105,31
3,300 105,47
10,000 114,94
30,000 111,25
0,230
57 0,123 99,07
0,370 105,17
1,100 110,68
3,300 97,8
10,000 104,74
30,000 115,02
0,360
58 0,123 64,87
0,370 83,71
1,100 94,24
3,300 95,88
10,000 100,27
30,000 89,81
3,800
59 0,123 76,69
0,370 90,54
1,100 101,9
3,300 99,87
10,000 105,16
1 30,000 102,02
-313CZ 296515 B6
I sloučenina příkl č. FITC zkouška HIV proteázy
dávka(pM) % inhibice proteázy K|(nM)
3,500
60 0,123 73,03
0,370 94,3
1,100 101,28
3,300 100,84
10,000 105,68
30,000 107,38
0,950
1 61 0,123 86,83
0,370 95,51
I 1,100 103,35
3,300 102,54
10,000 105,61
30,000 103,53
Vio
93A 0,123 59,48
0,370 90,42
1,100 103,54
3,300 108,54
10,000 109,19
30,000 96,57
6,060
143 0,123 80,78
0,370 97,65
1,100 104,91
3,300 102,39
10,000 101,25
30,000 103,08
0,800
-314CZ 296515 B6
sloučenina přikl. č FITC zkouška HIV proteázy
dávka(pM) % inhibice proteázy Κ(ηΜ))
144 0,123 80,58
0,370 87,39
1,100 93,82
3,300 100,01
10,000 98,12
30,000 95,88
1,200
145 0,123 73,63
0,370 89,78
1,100 99,69
3,300 94,8
10,000 96,85
30,000 87,97
0,490
100 0,123 102,53
0,370 100,67
1,100 91,01
3,300 96,54
100,000 100,86
30,000 100,62
0,730
62 0,123 76,18
0,370 85,15
1,100 85,28
3,300 78,67
10,000 79,69
30,000 79,39
0,800
108 0,123 103,43
-315 CZ 296515 B6
sloučenina příkl. č. FITC zkouška HIV proteázy
dávka(gM) % inhibice proteázy K|(nM)
0,370 102,13
1,100 101,87
3,300 102,41
10,000 107,73
30,000 106,39
0,160
109 0,123 105,42
0,370 99,35
1,100 103,75
3,300 100,96
10,000 108,56
30,000 109,31
239 0,123 83,64
0,370 96,63
1,100 98,41
3,300 99,53
10,000 103,21
30,000 108,02
1,440
0,860
152 0,123 11,52
0,370 80,2
M00 95,79
3,300 94,43
10,000 95,45
30,000 96,47
0,710
1 8 0,123 99,23
1 0,370 110,11
-316CZ 296515 B6
sloučenina příkl. č. FITC zkouška HIV proteázy
dávka(gM) % inhibice proteázy' K|(nM)
1,100 102,93
3,300 110,02
10,000 105,11
30,000 101,91
0,350
9 0,123 99,09
0,370 103,78
1,100 104,9
3,300 104,69
10,000 107,08
30,000 107,87
0,420
10 0,123 102,17
0,370 111,74
1,100 115,65
3,300 119,47
10,000 128,59
30,000 130,05 i
5,710
151 0,123 111,03
0,370 114,59
1,100 117,62
3,300 118,9
10,000 116,34
30,000 114,87
0,360
153 0,123 81,27
0,370 91,11
1,100 100,49
-317CZ 296515 B6
FITC zkouška HIV proteázy
sloučenina přlkl č. dávka(pM) % inhibice proteázy Ki(nM))
3,300 104,09
10,000 102,76
30,000 100,71
1,850
154 0,123 99,8
0,370 98,17
1,100 99,52
3,300 97,59
10,000 103,54
30,000 99,18
0,220
240 0,123 96,32
0,370 100,98
1,100 102,71
3,300 101,83
10,000 104,28
30,000 107,17
1,300
1 0,123
0,370 87,3
1,100 97,1
3,300 96,76
10,000 99,68
30,000 97,43
15,000
101 0,123 70,24
0,370 83,98
1,100 93,35
1 3,300 97,01
-318CZ 296515 B6
sloučenina příkl. č. FITC zkouška HIV proteázy
dávka(gM) % inhibice proteázy Ki{nM)
10,000 102,48
30,000 97,35
0,660
146 0,123 68,12
0,370 87,38
1,100 103,18
3,300 103,26
10,000 102,54
30,000 101,95
0,690
147 0,123 77,45
0,370 102,86
1,100 111,6
3,300 110,34
10,000 114,04
30,000 108,28
1,000
110 0,123 77,89
0,370 82,72
1,100 95,11
3,300 99,1
10,000 99,22
30,000 101,27
3,260
3,630
102 0,123 87,11
0,370 9^73
1,100 102,21
3,300 110,44
-319CZ 296515 B6
í FITC zkouška HIV proteázy
sloučenina příkl. č. dávka(pM) % inhibice proteázy Ki(nM))
10,000 116,72
30,000 107,83
0,700
103 0,123 65,51
0,370 82,58
1,100 96,86
3,300 100,29
10,000 104,76
30,000 96,05
1,720
194 0,123 <10
0,370 20,03
1,100 53,89
3,300 75,23
10,000 85,48
30,000 85,18
195 0,123 60,89
0,370 85,08
1,100 90,79
3,300 90,83
10,000 93,14
30,000 92,69
3,700
150 0,123 78,42
0,370 96,45
1,100 100,07
3,300 102,81
10,000 106,88
30,000 109,34
-320CZ 296515 B6
! sloučenina příkl. č. FITC zkouška HIV proteázy
dávka(gM) % inhibice proteázy Ki(nM)
5,900
148 0,123 81,35
0,370 91,68
1,100 95,57
3,300 90,04
10,000 99,17
30,000 93,52
4,770
18,100
149 0,123 80,51
0,370 87,52
1,100 96,32
3,300 92,86
10,000 97,12
30,000 95,99
3,410
62,700
94 0,123 75,76
0,370 106,6
1,100 107,3
3,300 104,91
10,000 109,2
30,000 111,29
16,370
95 0,123 91,2
0,370 102,33
1,100 105,86
3,300 112,79
10,000 110,04
-321 CZ 296515 B6
sloučenina příkl. č. FITC zkouška HIV proteázy
dávka(nM) % inhibice proteázy Ki(nM))
30,000 112,69
5,350
96 0,123 94,17
0,370 119,36
1,100 122,12
3,300 111
10,000 111,32
30,000 109,23
5,300
42 0,123 86,15
0,370 102,71
1,100 98,26
3,300 102,4
10,000 91,43
30,000 76,12
3,100
43 0,123 85,63
0,370 99,01
1,100 95,68
3,300 96,68
10,000 101,58
30,000 85,57
3,650
45 0,123 82,22
0,370 94,37
1,100 101,04
3,300 103,16
10,000 89,76
30,000 67,5
-322 CZ 296515 B6
------- sloučenina příkl, č. FITC zkouška HIV proteázy
dávka(gM) % inhibice proteázy K|(nM)>
4,780
46 0,123 85,86
0,370 99,19
1,100 103,31
3,300 97,62
10,000 91,45
i 30,000 74,13
2,920
47 0,123 66,3
0,370 86,79
1,100 94,7
3,300 100,95
10,000 98,68
30,000 84,45
3,000
2,980
51 0,123 98,71
0,370 103,68
υθθ 104,78
3,300 101,27
10,000 95,07
30,000 79,72
2,660
106 0,123 60,94
0,370 86,56
1,100 93,7
3,300 98,88
10,000 99,03
30,000 106,06
-323 CZ 296515 B6
sloučenina přikl. č. FITC zkouška HIV proteázy
dávka(pM) % inhibice proteázy Ki(nM)
3,290
54 0,123 46,64
0,370 72,41
υθθ 87,91
3,300 89,11
10,000 87,77
30,000 91,99
13,300
146 10,000 102,54
30,000 101,95
0,690
1 192 0,123 44,04
0,370 76,28
1,100 93,96
3,300 96,93
10,000 103,33
30,000 94,38
7,200
193 0,123 18,42
0,370 40,3
1,100 77,74
3,300 98,1
10,000 108,41
30,000 103,17
35,000
11 0,123 78,93
0,370 95,26
1,100 100,26
3,300 95,12
-324CZ 296515 B6
sloučenina přikl č. FITC zkouška HIV proteázy
dávka(pM) % inhibice proteázy Kj(nM)
10,000 99,66
30,000 104,39
1,900
12 0,123 75,65
0,370 87,16
1,100 91,79
3,300 91,11
10,000 94,74
30,000 95,69
i 2,150
i 13 0,123 68,94
| 0,370 88,07
| 1,100 93,98
1 3,300 95,51
10,000 98,61
30,000 104,2
4,150
1 14 0,123 65,67
| 0,370 87,96
| 1,100 96,79
i 3,300 96,56
I 10,000 101,77
30,000 106,39
6,880
15 0,123 77,63
0,370 88,45
1,100 92,44
3,300 94,03
10,000 95,84
- 325 CZ 296515 B6
sloučenina příkl, č. ^a^assgaggemr·,., iflBassssnwaa8gssaggs=======^aaaa^^ 1 FITC zkouška HIV proteázy
dávka(pM) % inhibice proteázy K(nM)l
30,000 99,23
2,800
63 0,123 68,88
0,370 79,56
1,100 88,58
3,300 87,44
10,000 83,58
30,000 78,84
64 0,123 27,95
0,370 50,83
1,100 75,60
3,300 80,88
10,000 82,03
30,000 84,39
250 1/2
261 0,87
260 2,0
258 4,3
259 2,2
256 fy3
257 9,0
246 V
247 1/2
254 3,0
255 1/θ
1 248 4/7
1 249 0,75
251 0,123 70,84
0,370 90,56
-326CZ 296515 B6
sloučenina příkl. č. FITC zkouška HIV proteázy
dávka(pM) % inhibice proteázy 1 K;(nM)
1,100 97,68
3,300 94,5
10,000 94,16
30,000 93,24
......... ¥
253 °/123 94,03
0,370 96,84
1,100 97,64
3,300 95,93
10,000 96,95
30,000 98,52
252 °<123 69,96
0,370 85,05
1,100 89,69
3,300 100,57
10,000 96,21
30,000 91,38
1,6
262 0,123 91,8
0,370 96,6
1,100 97,13
3,300 95,4
10,000 94,17
30,000 89,18
263 0,123 98,08
0,370 98,99
1,100 99,1
3,300 98,08
10,000 96,21
-327 CZ 296515 B6
sloučenina příkl. č. FITC zkouška HIV proteázy
dávka(pM) % inhibice proteázy Κ(ηΜ)
30,000 88,19
264 0,123 67,18
0,370 75,01
1,100 67,71
3,300 57,62
10,000 53,69
30,000 64,58
3,7
265 0,123 33,23
0,370 56,33
1,100 57,78
3,300 63,69
10,000 80,29
30,000 85,64
1,0
- 328 CZ 296515 B6
TABULKA 2
č. přikl. % inhibice
ENZYM dávka(pM) proteázy
280 HIV-1 0,123 OÍ 370 95,28
HIV-1 94,98
HIV-1 HIV-1 HIV-1 1,100 3 300 10,000 30,000 93,01 86,69 78,64
HIV-1 HIV1TANDEM 76,85
293 HIV-1 HIV-1 HIV-1 HIV-1 HIV-1 HIV-1 0,123 0 370 1,100 53,45 77 51 94,18 103,03 97,41
3,300 10,000
30,000 92,01
295 HIV1TANDEM
281 HIV1TANDEM HIV1TANDEM
285 HIV1TANDEM HIV-1 0,123 81,8
HIV-1 0,370 95 8 99,11
HIV-1 1,100
HIV-1 3 300 10,000 109,33
HIV-1 104,61
HIV-1 30,000 86,84
286 HIV1TANDEM
HIV-1 0,123 34,76
HIV-1 HIV-1 0 370 1,100 68,74 89,29
HIV-1 3,300 10,000 93,11
HIV-1 108,17
HIV-1 30,000 95,31
287 HIV1TANDEM
283 HIV1TANDEM
296 HIV1TANDEM
291 HIV1TANDEM HIV1TANDEM
289 HIV1TANDEM
290 HIV1TANDEM
298 HIV1TANDEM HIV1TANDEM HIV1TANDEM
266 HIV1TANDEM
272 HIV1TANDEM
270 HIV1TANDEM HIV-1 0,123 75,26
HIV-1 0,370 85,62
HIV-1 1,100 93,45 96,62 94,57 82,67
HIV-1 3,300
HIV-1 10,000
HIV-1 30,000
273 HIV1TANDEM
HIV-1 0,123 < 10
HIV-1 HIV-1 0,370 1,100 23,24 75,38 94,63
HIV-1 3,300
HIV-1 10,000 95,93 Z91
HIV-1 30,000
FITC
Kf(nM)
0,100
4,300
071
0,002
0,004 θ', 015
13,300
0,038
0,004
0,042
0,012
0,026
0,133
1,880
0,004
0,003
0,007
0,033
3,600
0,024
2,300
-329CZ 296515 B6
276 HIV1TANDEM
HIV-1 0,123 0,370 1 100 3,300 10 000 30,000 16,49
HIV-1 38,95 65,1
HIV-1
HIV-1 90,01
HIV-1 90,97
278 HIV-1 HIV1TANDEM 87,6
HIV-1 0,123 76,76
HIV-1 0,370 1,100 86,99
HIV-1 95,6
HIV-1 3,300 96,91
HIV-1 10,000 93,32
268 271 HIV-1 HIV1TANDEM HIV1TANDEM 30,000 86,18
299 HIV-1 0,123 0,370 83,51
HIV-1 104,76
HIV-1 1,100 117,95 115.61 128,03
HIV-1 3.300 10,000 30,000
HIV-1
300 HIV-1 HIV1TANDEM HIVTANDEM HIVTANDEM 102,89
HIV-1 0,123 90,61
HIV-1 0,370 1,100 99,05
HIV-1 111,45
HIV-1 3.300 10,000 109,19 105,56 104,91
HIV-1
302 HIV-1 HIVTANDEM HIVTANDEM 30,000
HIV-1 0,123 o', 370 38
HIV-1 65,57 89,51
HIV-1 1,100
HIV-1 3,300 118,39
HIV-1 10.000 30,000 104,49 92,16 92 01 93,28 96.47 100,47
HIV-1
304 HIV-1 0,123
HIV-1 0,370
HIV-1 1,100
HIV-1 3,300
HIV-1 10,000 107,61 79,68
HIV-1 HIV1TANDEM HIV1TANDEM 30,000
305 HIV-1 0,123 99,99
HIV-1 0,370 1,100 110,76
HIV-1 114,35 110,88 102,01 57,83
HIV-1 3,300
HIV-1 10,000 30,000
HIV-1 HIV1TANDEM
306 HIV-1 0,123 0,370 1,100 3,300 10,000 71,79 82,71 89,3
HIV-1
HIV-1
HIV-1 97,29
HIV-1 82 59 53,43
HIV-1 HIV1TANDEM 30,000
307 HIV-1 0,123 77,39
33,000
0,040
0,835
0,051
0,200
0,100 θ'100
1,870
3,600
0,100
0,050
0,400
0,040
-330CZ 296515 B6
HIV-1 HIV-1 HIV-1 HIV-1 HIV-1 HIV1TANDEM 0,370 1,100 3 300 10,000 30,000 99,85 107 87 93,34 83,49 69,74
308 HIV-1 0,123 75,06
HIV-1 0,370 108,14 95,01
HIV-1 1,100
HIV-1 3,300 10,000 30,000 108,43 110,75
HIV-1
HIV-1 HIV1TANDEM 96,28
310 HIV-1 0,123 16,81
HIV-1 0,370 1J100 50 11
HIV-1 78,69
HIV-1 3,300 íojooo 100,22
HIV-1 124,77
HIV-1 HIV1TANDEM 30,000 110,91
311 HIV-1 0,123 86, 51
HIV-1 0,370 1'100 91,49 101,8
HIV-1
HIV-1 3,300 10,000 30,000 96,5
HIV-1 93,77
312 314 HIV-1 HIV1TANDEM HIV1TANDEM HIV1TANDEM 77, 63
HIV-1 0,123 82,92
HIV-1 0,370 96,14
HIV-1 1,100 3 300 10,000 30,000 114,86 100,76 88,75
HIV-1
HIV-1
315 EIV-1 HIV1TANDEM 73,42
HIV-1 0 123 0 370 79,95
HIV-1 87,25 88,08
HIV-1 1,100
HIV-1 3,300 10,000 97,03 100,2
HIV-1
316 HIV-1 HIV1TANDEM 30,000 106,4
HIV-1 0,123 75,49
HIV-1 0,370 85,02
HIV-1 1,100 3 300 100,32 95 46
HIV-1
HIV-1 10,000 99,71
317 HIV-1 HIV1TANDEM 3o;ooo 87,91
HIV-1 0,123 0,370 1' 100 3,300 87,38
HIV-1 94,14
HIV-1 98,45
HIV-1 95,97
HIV-1 10,000 101,26 108,59
318 HIV-1 HIV1TANDEM 30,000
HIV-1 0,123 98,06
HIV-1 0,370 1,100 106,35
HIV-1 101,88 88,73
HIV-1 3,300
HIV-1 10,000 94,49
0,072
0,074
1,500
0,007
0,255
0,700
0,029
0,357
0,040
0,019
-331 CZ 296515 B6
HIV-1 30,000
HIV1TANDEM 1
HIV-1 0,123
HIV-1 0,370
HIV-1 1,100
HIV-1 3,300
HIV-1 10,000
HIV-1 30.000
HIV1TANDEM /
HIV1TANDEM
HIV1TANDEM
HIV1TANDEM
HIV1TANDEM
HIV1TANDEM
HIV1TANDEM
HIV-1
HIV-1 0,123
HIV-1 0,370
HIV-1 1,100
HIV-1 3,300
HIV-1 10,000
HIV-1 30,000
HIV-1
HIV-1 0,123
HIV-1 0,370
HIV-1 1,100
HIV-1 3,300
HIV-1 10,000
HIV-1 30,000
HIV1TANDEM
HIV-1 0,123
HIV-1 0,370
HIV-1 1.100
HIV-1 3,300
HIV-1 10,000
HIV-1 30,000
HIV1TANDEM
HIV-1 0,123
HIV-1 0,370
HIV-1 1,100
HIV-1 3,300
HIV-1 10,000
HIV-1 30,000
HIV1TANDEM
HIV-1 0,123
HIV-1 0,370
HIV-1 1,100
HIV-1 3,300
HIV-1 10,000
HIV-1 30,000
HIV-1
HIV-1 0,123
HIV-1 0,370
HIV-1 1,100
HIV-1 3,300
HIV-1 10,000
HIV-1 30,000
HIV-1
HIV1TANDEM
HIV-1 0,123
HIV-1 0,370
HIV-1 1,100
82,83
10.75
32'65
60,14
75,86
93,46
74,48
27.81
79,47
95,45
96.77
96.78
92,17
46,4
88,19
96,63
100,32
97,07
96,35
93,74
94,32
93,66
63
87,9
69.82
99,76 104,06 108,51
99.3
103,28
93.3
81,87
85,65
86,23
93,28
91.68
95,08
66,73
07
12
93.69
89,38
77,91
93,49
90,25
94,57
-332 29,500
0,071
0,050
0,075
1,070
1,290
0,156
0,029
22,000
12,000
0,524
0,272
0,400
1,600
7,700
0,450
HIV-1 HIV-1 HIV-1 3,300 10,000 30,000 0,123 0,370 102 47 97,61 96,3
335 HIV-1 60,07
HIV-1 99,75
HIV-1 1,100 3,300 97 05 92,06 09,77
HIV-1
HIV-1 10 000
HIV-1 HIV1TANDEM 30,000 76,25
336 HIV-1 0.123 65,64
HIV-1 0,370 112
HIV-1 1,100 3,300 89.54
HIV-1 88,06
HIV-1 10,000 77 12
HIV-1 HIV1TANDEM 30,000 62,28
338 HIV-1 0,123 61,74
HIV-1 0,370 85,32
HIV-1 1,100 3,300 10,000 80,46
HIV-1 89,62
HIV-1 83,53 62,34
HIV-1 HIV1TANDEM 30,000
339 HIV-1 0,123 0,370 1,100 3.300 83,49
HIV-1 100,6
HIV-1 101,42
HIV-1 104,71
HIV-1 10,000 91,38
HIV-1 HIV1TANDEM 30,000 72,86
340 HIV-1 0,123 80,58
HIV-1 0,370 90,49
HIV-1 1,100 3,300 90 16 91,57
HIV-1
HIV-1 10,000 89,49
HIV-1 HIV1TANDEM 30,000 71,99
342 HIV-1 0.123 81,06
HIV-1 0,370 93,18
HIV-1 1,100 3,300 96,94
HIV-1 85.55 73.55 73,95
HIV-1 10,000 30,000
HIV-1 HIV1TANDEM
343 HIV-1 0,123 57,5
HIV-1 0.370 76,83
HIV-1 1,100 3,300 81,02 86,43 60,56
HIV-1
HIV-1 10,000
HIV-1 30,000 46
344 HIV-1 0,123 47,37
HIV-1 0,370 1,100 72,84
HIV-1 81,17 83,08
HIV-1 3,300
HIV-1 10,000 68,47
345 HIV-1 HIV1TANDEM 30,000 46,24
HIV-1 0,123 0,370 69,19
HIV-1 94,37
HIV-1 1,100 3,300 101,67
HIV-1 99,08
0,040
0,032
0,120
0,060
0,309
2,900
5,900
0,032
0,100
- 333 CZ 296515 B6
347
348
349
351
352
353
354
355
356
HIV-1
HIV-1 HIV1TANDEM HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1 HIV1TANDEM HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1 HIV1TANDEM HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1 HIV1TANDEM HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV1TANDEM
HIV-1
HIV-1
10,000 30,000 97,43 84,56 13,600
0,123 20,99
0,370 50.82
1,100 3,300 71,4
83
10,000 30,000 90,97 87,18
1,960
0,123 53,47 78,32 f
0,370
1,100 3,300 10,000 89,84
92,96 96,28
30,000 84,67 0,111
0,123 74,5
0,370 88 21 99,92
1,100
3,300 104,99
10,000 103,49
30,000 98,24
0,123 < 10
0,370 < 10
1,100 25,4 55,11 78,53 90,55
3,300
10,000 30,000
558,000
0,123 < 10
0,370 25,31 47,78
1,100 3,300
74,99
10,000 30,000 85,86 87,82
168,000
10,400
5,300
0,370 68,49
1,100 70 71 63,96
3,300 10,000 30,000
51,8 43.93
0,123 0,370 < 10
10,37
1,100 26,79
3,300 10,000 30,000 46,1
54,97
54,5 665,000 700,000
0,123 < 10
0,370 < 10
1,100 3,300 10,000 30,000 < 10
20,72 46,66
67,82 1,100
0,123 54,96
0,370 71,75
-334CZ 296515 B6
357
359
363
365
368
370
371
372
373
374
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV1TANDEM HIV1TANDEM HIV1TANDEM HIV1TANDEM HIV1TANDEM HIV-1 HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1 HIV1TANDEM HIV-2
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
1.100
3,300
10,000
30,000
0,123
0,370
1,100
3,300
10,000
30,000
90,19
92,28 100 22
16
92,81
87
102,89
109 33
113,79
98,14
500
16,400
0,083
0,023
0,232
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV1TANDEM
HIV1TANDEM
0,370
1,100
3,300
10,000
30,000
0,123
0,370
1,100
300 10 000 30,000
123
0,370
1,100
3,300
10,000
30,000
0,123
370
1,100
300
10,000
30,000
0,123
82,14
84,98
87,70
95,25
80,11
39.84
72,94
91,61
104,12
102,7 107 21
43.52
68
101,52
99,56
97,81 106 18
90.71
90,35
103 83
88.72
85,75
89.53
78,97
0,590
0,050
0,050
15,400
4,000
0,200
0,031
- 335 CZ 296515 B6
Tabulka 3
u-c. MS data název původ
300 587.2453 5-kyano-N-[3(R nebo S)-(l-[5,6- jednotlivý
(El) - dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6(R stereoizomer;
nebo S)-(2-fenylethyl)-6-propyl- odvozný od
-2H-pyran-3-y1]-2.2-dimethy1propyl>- izomeru 1
fenyl1-2-pyri di nsulfonami d preparace 143
301 587.2458 5-kyano-N-[3(R nebo S)-(l-[5.6- jednotlivý
(El) -dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6(R stereoizomer;
nebo S)-(2-fenylethyl)-6-propyl- odvozný od
- 2H-pyran-3-yl 3-2.2-dimethy 1 propy l) - izomeru 2
fenylJ-2-pyri di nsulfonami d preparace 143
302 587.2444 5-kyano-N-[3(R nebo S)-(l-t5.6- jednotlivý
(El) -di hydro-4-hydroxy-2-oxo-6(R stereoizomer;
nebo S)-(2-fenylethyl)-6-propyl- odvozný od
-2H-pyran-3-yl J-2.2-dimethylpropyl )· izomeru 3
fenyl]-2-pyri di nsulfonami d preparace 143
303 587,2446 5-kyano-N-[3(R nebo S)-(l-[5.6- jednotlivý
(El) -di hydro-4-hydroxy-2-oxo-6(R stereoizomer;
nebo S)-(2-fenylethy D-6-propyl- odvozný od
-2H«pyran-3-y1]-2,2-dimethylpropyl)- izomeru 4
fenyl]-2-pyri di nsulfonami d preparace 143
-336CZ 296515 B6
304 525.2311 5-kyano-N-[3-<l-[5.6-díhydro-6.6- racemické směs
(El) - dl1sobuty1-4-hydro^y-2-OXO-2H-
- py ran- 3-y 1 ] -propyl )feny 1 ]-2-pyri di nsul fonanii d
305 532.2856 N-[3-(l-[5.6-dihydro-6,6- racemické směs
(FAB) -diisobuty1-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]-2,2-dímethylpropýl) feny1]-1-methyl-1H·imidazol-4-sulfonamí d
306 554.2688 (FAB) 5-kyano-N*[3-<l-[5.6-dihydro-6,6- - dl i sobutyl-4-hydroxy-2-oxo-2Hpyran-3-yl]-2.2-dimethylpropyl) fenyl]-2-py ri di nsulfonamid racemické směs
307 565.2607 N-[3(R nebo S)-(l-(5.6-dihydro- jednotlivý
(El) -4-hydro^y-2-oxo-6(R nebo S)- stereoizomer;
[2-fenylethyl]-6-propyl-2H- odvozený od
-pyran-3-yl]-2.2-dimethylpropyl) izomeru 1
fenyl]-1-methyl-1H-imi da201-4- preparace 143
-sulfonamid
308 565,2629 N-[3(R nebo 5)-(1-(5.6-dihydro- jednotlivý
(El) -4-hydroxy-2-oxo-6(R nebo S)- stereoizomer;
[2-fenylethyl]-6-propyl-2H- odvezený od
- pyran-3-yl]-2,2-din)ethy1propyl) ízomeru 2
fenylJ-l-methyl-lH-imldazol-4- preparace 143
-sul tónami d
-337CZ 296515 B6
309 565.2605 (El) N-[3(R nebo S)-[l-(5.6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6(R nebo S)[2-fenylethyl]-6-propyl-2H- -pyran-3-yl)-2.2-dimethyIpropyl) fepyl]-l-methyl-lH-imídazor-4- -sulfonamid jednotlivý stereoizomer; odvezený od izomeru 3 preparace 143
310 565.2626 N-[3(R nebo S)-[l-(5.6-dihydro- jednotlivý
(El) -4-hydroxy-2-oxo-6(R nebo S)- stereoizomer;
[2-feny1ethyl]-6-propyl-2H- odvezený od
-pyran-3-yl]-2.2-dimethylpropyl) izomeru 4
feny)]-l-methyl-lH-inridazol-4- preparace 143
-sulfonamid
311 571,2113 5-kyano-N-[3-(l-[5.6-dihydro- směs díastereomerů
(El) -4-hydroxy-2-oxo-6-
-(2-fenylethyl)-6-propyl-2H-
- pyran-3-y1]cyk1opropyl-
methyl)feny!]-2-pyrídin-
sulfonamid
312 577.2630 5-amino-N-(3(R nebo S)-(l-[5,6-dihydro- jednotlivý
(El) -4-hydroxy-2-oxo-6(R nebo S)- stereoizomer;
(2-fenylethyl)-6-propy)-2H- připravený z
-pyran-3-yl]-2,2-dimethy1propyl)· aminu preparace 138
fenyl]-2-pyridin-sulfonamid (odvozený od izomeru
preparace 143)
- 338 CZ 296515 B6
313 577.2585 (El) 5-amíno-N-[3(R nebo 5)-(1-(5.6-dihydro- -4-hydroxy-2-oxo-6(R nebo Sl- <2-fenylethyl)-6-propyl-2H- -pyran-3-yl]-2.2-dimethylpropyl)- fenyl]-2-pyridin-$u1fonamid jednotlivý stereoizomer; připravený z aminu preparace 137 (odvozený od izomeru 2 preparace 143
314 550.2380 5-amíno-N-[3(R nebo 5)-1-(5.6-díhydro- jednotlivý
(El) -4-hydroxy-2-oxo-6(R nebo S)- stereoizcmer;
(2-fenylethyl)-6-propyl-2H- odvozený od izomeru 1
pyran-3-yl]-propyl)feny1-2-pyridin- preparace 147
sulfonamid
315 550.2365 5-amino-N-(3(R nebo S)-(l-[5.6-dihydro- jednotlivý
(FAB) -4-hydroxy-2-oxo-6(R nebo S)- stereoizomer;
(2-fenylethyl)-6-propyl-2H- odvozený od izomeru 2
- pyran-3 -y 1J-propyl)feny1-2-py ri di n- preparace 147
sulfonamid
316 596.2583 5-amino-H-[3(R nebo S)-(1-[6(R nebo 5)- jednotlivý
(2-[4-f1uorofeny1]ethy1)-6-propyl- stereoizomer;
(FAB) - 5.6-díhydro-4-hydroxy-2-oxo-6- odvozený od izomeru 1
- propyl-2H-pyran-3-yi J-2.2-dimethyl- preparace J50
propyl)fenyl]-2-pyridinsulfonamid
- 339CZ 296515 B6
317 596.2583 (FAB) 5*amino-N-[3(R nebo S)-(1-[6(R nebo S)(2-[4-fluorofenyl]ethy1)5.6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6 -6-propyl-2H-pyran-3-yl]-2.2-dimethylpropyl)fenyl]-2-pyridínsulfonamíd jednotlivý stereoizomer; odvozený od izomerů ; preparace 150
318 503,2445 N-[3(R nebo S)-(l'[5.6-díhydro- jednotlivý
(El) -6.6-dipropyl-4-hydroxy-2-oxo- enantíomer:
-2H-pyran-3-yl]-2.2-dimethyl - připravený z aminu
propyl)feny1]-l-methy)- odvozený od izomerů 1
- lH-imidazol-4-sulfonamid preparace 144
319 503.2454 N-[3(R nebo S)-(l-[5.6-dihydro- jednotlivý
(El) -6,6-dipropyl-4-hydroxy-2-oxo- enantíomer;
-2H-pyran-3-yl]--2,2-ďímethyl - připravený z aminu
propyl)fenyl 1-1-methy1- odvozený od izomerů 2
- lH-ímídazol-4-sulfonamíd preparace 144
320 515.2453 5-amino-N-[3(R nebo S)-(l-[5.6- jednotlivý
(El) - dihydro-6,6-d1propy1-4-hydroxy- enantíomer;
-2-oxo-2H-pyran-3-yl ]- připravený 2 aminu
•2.2-dímethylpropyl)fenyl]-2- odvozený od izomerů 1
- piridinsulfonaarid preparace 144
-340CZ 296515 B6
321 515.2463 (El) 5-amino-N-[3(R nebo 5)-(l-[5.6- - di hydro-6.6-di propyl -4-hydroxy- -2-oxo-2H-pyran-3-yl]- -2,2-dimethylpropyl)fenylJ-2-piridinsulfonamid Jednotlivý enantiomer; připravený z aminu odvozený od izomeru 2 preparace 144
322 525.2287 5-kyano-N-[3(R nebo S)-(l-[5.6- jednotlivý
(El) - di hydro-6.6-dípropyl-4-hydroxy- enantiomer:
-2-oxo-2H-pyran-3-yl]- připravený z aminu
-2.2-dimethylpropyl)fenyl]-2- odvozený od izomeru 2
-pirfdinsulfonamid preparace 144
323 525.2288 5-kyano-N-[3(R nebo S)-(l-[5.6- jednotlivý
(El) -dihydro-6.6-dípropyl-4-hydroxy- enantiomer;
-2-oxo-2H-pyran-3-yl]- připravený z aminu
-2.2-dimethy1propyl)feny11-2- odvozený od izomeru 1
-píridinsulfonamid preparace 144
324 600.2537 N-[3(R nebo S)-(l-6.6-bÍs(2-feny1- jednotlivý
(FAB) ethyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy- enantiomer;
díhydro-4-hydroxy- připravený z aminu
-2-oxo-2H-pyran-3-yl]- odvozený od izomeru 1
propyl)fenyl]-l-methyl-1H preparace 145
-l-ieridazol-4-su1fonamid
-341 CZ 296515 B6
325 600.2537 (FAB) N-[3(R nebo S)-(l-[6.6-bis(2-fenylethyl )-5,6-dihydro-4-hydroxydihydro-4-hydroxy- -2-oxo-2H-pyran-3-yl]· propyl)fenyl1-1-methyl-1H- -1-í mí dazol-4-sul tónami d jednotlivý enantíomer: připravený z aminu odvozený od izomeru 2 preparace 145
326 622.2378 N-[3(R nebo SJ-d-te.e-bisíž-fenyl- jednotlivý
(FAB) ethyl )-5,6-dihydro-4-hydroxy- enantíomer,
dí hydro-4-hydroxy- připravený z aminu
-2-oxo-2H-pyran-3-yl]- odvozený od izomeru 1
propyl)fenyl3-5-kyano- preparace 145
-2-pyridinsulfonamid
327 622.2367 N-[3(R nebo S)-(l-[6.6-bis(2-fenyl- jednotí i vý
(FAB) ethyl )-5.6*dihydro-4-hydroxy enantiomer;
díhydro-4-hydroxy- připravený z aminu
-2-oxo-2H-pyran-3-yl ]- odvozený od izomeru 2
propyl )fenyl]-5-Ky<ino- preparace 145
-2-pyridinsulfonamid
-342CZ 296515 B6
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (12)

1. Pyranonová sloučenina obecného vzorce I (0,
NH-SO2-R4 kde R] a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující
a) ethyl
b) n-propyl
c) cyklopropyl-(CH2)2-
d) F-fenyl-(CH2)2-
e) het-SO2-NH-fenyl-
f) 2-methylpropyl,
g) fenyl-(CH2)2- a
h) F3C-(CH2)2-;
kde R3 je cyklopropyl, ethyl nebo t-butyl;
kde R4 je het, nebo kyanofenyl; a het je 4-imidazolyl, 2-pyridinyl nebo 8-chinolinyl, přičemž kterýkoliv z nich je případně substituován CH3, CN, CF3, NH2 nebo CONH2;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Pyranonová sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I kde R] je n-propyl nebo 2-fenylethyl;
R2 je n-propyl nebo 2-fenylethyl;
R3 je ethyl nebo t-butyl; a
R4 je 4-imidazolyl nebo 2-pyridinyl, substituovaný CH3, CN nebo CF3.
- 343 CZ 296515 B6
3. Pyranonová sloučenina podle nároku 1, kterou je 5-amino-N-[3-(R nebo S)-(l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(R nebo S)-6-(2-fenylethyl)-6-propyl-2H-pyran-3-yl]-propyl)fenyl]-2-pyridinsulfonamid.
4. Pyranonová sloučenina podle nároku 1, kterou je N-[3-(R nebo S)-[l-[6,6-bis(2-fenylethyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]-propyl)fenyl]-5-kyano-2-pyridinsulfonamid.
5. Pyranonová sloučenina podle nároku 1, kterou je N-[3-{l-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2oxo-6,6-dipropyl-2H-pyran-3-yl]propyl}fenyl]-5-karbamoylpyridin-2-sulfonamid.
6. Pyranonová sloučenina podle nároku 1, kterou je N-[3-{ 1-(R nebo S)-(4-hydroxy-5,6-<iihydro-2-oxo-6(R nebo S)-fenylethyl-6-propyl-2H-pyran-3-yl)propyl} fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid.
7. Pyranonová sloučenina podle nároku 1, kterou je N-[3-{ 1-(R nebo S)-(4-hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-dipropyl-2H-pyran-3-yl)propyl}fenyl]-5-kyanopyridin-2-sulfonamid.
8. Pyranonová sloučenina podle nároku 1, kterou je N-[3-{ 1-(R nebo S)—(4—hydroxy-5,6-dihydro-2-oxo-6,6-dipropyl-2H-pyran-3-yl)-propyl}fenyl]-5-aminopyridin-2-sulfonamid.
9. Pyranonová sloučenina podle nároku 1, kterou je (3R nebo S)-N-[3-{ l-(5,6-dihydro-4hydroxy-2-oxo-6,6-dipropyl-2H-pyran-3-yl)propyl}fenyl]-5-trifluormethyl-2-pyridmsulfonamid.
10. Pyranonová sloučenina podle nároku 1, kterou je N-[3(R nebo Sj-[l-[5,6-dihydro-4hydroxy-2-oxo-6(R nebo S)-(2-fenylethyl)-6-propyl-2H-pyran-3-yl]-propyl] fenyl]-5-trifluormethyl-2-pyridinsulfonamid.
11. Pyranonová sloučenina podle nároku 1, kterou je N-[3-(R nebo S)-[l-[5,6-dihydro-4— hydroxy-2-oxo-6(R nebo S)-(2-fenylethyl)-6-propyl-2H-pyran-3-yl]-2,2-dimethyl-propyl]fenyl]-1 -methyl-1 H-imidazol-4-sulfonamid.
12. Pyranonová sloučenina podle nároku 1, kterou je 5-trifluormethyl-N-[3(R)-[l-[5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6(R)-(2-fenylethyl)-6(R)-n-propyl-2H-pyran-3-yl-propyl]-fenyl]2-pyridinsulfonamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
CZ0317296A 1994-05-06 1995-05-04 Pyranonové slouceniny uzitecné pro lécení retrovirových infekcí a zpusob jejich výroby CZ296515B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23881794A 1994-05-06 1994-05-06
US34936194A 1994-12-02 1994-12-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ317296A3 CZ317296A3 (en) 1997-04-16
CZ296515B6 true CZ296515B6 (cs) 2006-04-12

Family

ID=26931995

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0317296A CZ296515B6 (cs) 1994-05-06 1995-05-04 Pyranonové slouceniny uzitecné pro lécení retrovirových infekcí a zpusob jejich výroby

Country Status (32)

Country Link
US (2) US5852195A (cs)
EP (1) EP0758327B1 (cs)
JP (1) JP3883206B2 (cs)
KR (1) KR100445929B1 (cs)
CN (2) CN1329378C (cs)
AT (1) ATE236894T1 (cs)
AU (2) AU701965B2 (cs)
BR (1) BR9507615A (cs)
CA (2) CA2560489C (cs)
CO (1) CO4810313A1 (cs)
CZ (1) CZ296515B6 (cs)
DE (2) DE122006000014I2 (cs)
DK (1) DK0758327T3 (cs)
ES (1) ES2192201T3 (cs)
FI (1) FI117387B (cs)
FR (1) FR05C0047I2 (cs)
HU (1) HU228057B1 (cs)
IL (3) IL129871A (cs)
LU (1) LU91220I2 (cs)
MX (1) MX9605391A (cs)
MY (2) MY149862A (cs)
NL (1) NL300216I2 (cs)
NO (2) NO315799B1 (cs)
NZ (1) NZ285510A (cs)
PE (1) PE23196A1 (cs)
PL (1) PL190540B1 (cs)
PT (1) PT758327E (cs)
RU (1) RU2139284C1 (cs)
SI (1) SI0758327T1 (cs)
SK (1) SK284407B6 (cs)
TW (1) TW504507B (cs)
WO (1) WO1995030670A2 (cs)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL129871A (en) * 1994-05-06 2003-11-23 Pharmacia & Upjohn Inc Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
DE69724964T2 (de) * 1996-07-03 2004-07-22 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo Zielgerichte arzneimittel abgabe für zulphonamide-derivate
US5834506A (en) * 1996-11-01 1998-11-10 Warner-Lambert Company Dihydropyrones with improved antiviral activity
US6232333B1 (en) 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
WO1999006043A1 (en) * 1997-07-29 1999-02-11 Pharmacia & Upjohn Company Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds
RU2202346C2 (ru) * 1997-07-29 2003-04-20 Фармация Энд Апджон Компани Фармацевтическая композиция для кислотных липофильных соединений в форме самоэмульгирующейся композиции
JP2002511099A (ja) * 1997-07-29 2002-04-09 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 親油性化合物用の自己乳化性処方
KR100569771B1 (ko) 1997-09-11 2006-04-11 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 프로테아제 억제제로서 유용한 4-히드록시-2-옥소-피란유도체의 제조 방법
ATE226579T1 (de) * 1999-03-18 2002-11-15 Upjohn Co Verbesserte verfahren fur assymmetrische hydrogenation
US6956048B2 (en) * 1999-03-31 2005-10-18 Pharmacia & Upjohn Company Pharmaceutical emulsions for retroviral protease inhibitors
CN100536833C (zh) 2000-01-19 2009-09-09 艾博特公司 改良药物配方
FI113942B (fi) * 2000-08-18 2004-07-15 Control Ox Oy Kasviperäisten fenolisten yhdisteiden käyttö valmistettaessa klamydiainfektion hoidossa ja ennaltaehkäisyssä käyttökelpoista farmaseuttista valmistetta, terveyteen myönteisesti vaikuttavaa ravintoainekoostumusta tai koostumusta lisättäväksi tällaisiin elintarvikkeisiin
US6500963B2 (en) 2001-02-22 2002-12-31 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Process for preparing optically active dihydropyrones
DE10108470A1 (de) * 2001-02-22 2002-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Dihydropyrone
PT1485377E (pt) * 2002-02-25 2010-03-12 Kudos Pharm Ltd Piranonas úteis como inibidores da atm
ES2268394T3 (es) * 2002-04-01 2007-03-16 Pfizer Inc. Inhibidores de piranona y pirandiona de la arn polimerasa dependiente del arn del virus de la hepatitis c.
RU2234535C2 (ru) * 2002-10-03 2004-08-20 Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" Субстрат для определения активности интегразы вируса иммунодефицита человека
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US8841326B2 (en) 2004-02-12 2014-09-23 Stc.Unm Therapeutic curcumin derivatives
IL161586A (en) * 2004-04-22 2015-02-26 Rafael Advanced Defense Sys Irreplaceable energetic material and reactive shielding that uses it
EP1812069A2 (en) * 2004-11-08 2007-08-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for treating hiv infection through co-administration of tipranavir and etravirine
WO2006055455A1 (en) * 2004-11-16 2006-05-26 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Method for treating hiv infection through co-administration of tipranavir and darunavir
CA2586231A1 (en) * 2004-11-19 2006-05-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating hiv infection through co-administration of tipranavir and uk-427, 857
CA2583195A1 (en) * 2004-11-19 2006-05-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating hiv infection through co-administration of tipranavir and reverset
EP1819335A1 (en) * 2004-12-01 2007-08-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating hiv infection through co-administration of tipranavir and sch-417690
CA2586384A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating hiv infection through co-administration of tipranavir and gw873140
CA2586501A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating hiv infection through co-administration of tipranavir and gw695634
EP2522367B1 (en) 2007-03-12 2016-01-20 Nektar Therapeutics Oligomer-protease inhibitor conjugates
US20090062346A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched tipranavir
CA2700132A1 (en) * 2007-09-25 2009-04-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
KR101076680B1 (ko) * 2007-11-01 2011-10-26 한미홀딩스 주식회사 (6ｒ)-3-헥실-4-히드록시-6-운데실-5,6-다이히드로피란-2-온의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
JP2011513483A (ja) * 2008-03-10 2011-04-28 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド タンパク質キナーゼの阻害剤として有用なピリミジンおよびピリジン
EP2262538B1 (en) 2008-03-12 2014-12-10 Nektar Therapeutics Oligomer-amino acid conjugate
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
US8551973B2 (en) 2008-12-23 2013-10-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
US8716263B2 (en) 2008-12-23 2014-05-06 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
EP2376088B1 (en) 2008-12-23 2017-02-22 Gilead Pharmasset LLC 6-O-Substituted-2-amino-purine nucleoside phosphoramidates
WO2010138338A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
JP2012530069A (ja) 2009-06-12 2012-11-29 ネクター セラピューティックス プロテアーゼ阻害剤、水溶性非ペプチドオリゴマーおよび親油性部分を含む共有結合体
LT3141252T (lt) 2009-06-17 2018-11-12 Vertex Pharmaceuticals Inc. Gripo virusų replikacijos inhibitoriai
KR101466245B1 (ko) * 2010-01-15 2014-12-01 한미사이언스 주식회사 테트라졸 메탄설폰산 염의 제조방법 및 이에 사용되는 신규 화합물
BR112012024884A2 (pt) 2010-03-31 2016-10-18 Gilead Pharmasset Llc síntese estereosseletiva de ativos contendo fósforo
US10800725B2 (en) 2010-09-09 2020-10-13 Richard H. Ebright Arylpropionyl-triketone antibacterial agents
US8772332B2 (en) * 2010-09-09 2014-07-08 Richard H. Ebright Arylpropionyl-alpha-pyrone antibacterial agents
WO2012037508A2 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Rutgers, The State University Of New Jersey Antibacterial agents: high-potency myxopyronin derivatives
US9079834B2 (en) 2010-10-28 2015-07-14 Merck Canada Inc. HIV protease inhibitors
EP2651940A1 (en) 2010-12-16 2013-10-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
US9133157B2 (en) 2011-10-26 2015-09-15 Merck Canada Inc. HIV protease inhibitors
US9517994B2 (en) 2012-01-05 2016-12-13 Rutgers, The State University Of New Jersey Antibacterial agents: phloroglucinol derivatives
BR112015005347A2 (pt) * 2012-09-11 2017-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp E Merck Canada Inc composto, composição farmacêutica, e, método para tratamento ou profilaxia de infecção por hiv ou para tratamento, profilaxia, ou atraso no início de aids
EP2912047B1 (en) 2012-10-29 2016-08-24 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
WO2015013835A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
HRP20181272T1 (hr) 2013-11-13 2018-10-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Postupci priprave inhibitora replikacije virusa influence
EP3578554A1 (en) 2013-11-13 2019-12-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
US9834526B2 (en) 2013-12-19 2017-12-05 Merck Sharp & Dohme Corp. HIV protease inhibitors
EP3083609B1 (en) 2013-12-19 2018-08-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
EP3113780B1 (en) 2014-03-06 2019-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
US10138255B2 (en) 2014-03-10 2018-11-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as HIV protease inhibitors
WO2016069955A1 (en) 2014-10-29 2016-05-06 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronic acid inhibitors of hiv protease
EP3294735B8 (en) 2015-05-13 2022-01-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
EP3294717B1 (en) 2015-05-13 2020-07-29 Vertex Pharmaceuticals Inc. Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
US10450292B2 (en) 2015-12-10 2019-10-22 Rutgers, The State University of New Jersesy Inhibitors of bacterial RNA polymerase: arylpropanoyl, arylpropenoyl, and arylcyclopropanecarboxyl phloroglucinols
WO2017156458A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 University Of South Florida Beta-lactamase inhibitors, formulations, and uses thereof
US11993590B2 (en) * 2016-12-04 2024-05-28 712 North Inc. Pyranone compounds useful to modulate OMA1 protease
CN112118837B (zh) 2018-02-13 2024-07-09 罗格斯新泽西州立大学 抗菌剂：o-烷基氘化派洛宁
WO2019160875A1 (en) 2018-02-13 2019-08-22 Rutgers, The State University Of New Jersey Antibacterial agents: soluble salts and aqueous formulations of pyronins
WO2019173507A1 (en) 2018-03-06 2019-09-12 Rutgers, The State University Of New Jersey Antibacterial agents : arylalkylcarboxamido phloroglucinols
CN110551090B (zh) * 2019-10-21 2021-06-18 扬州工业职业技术学院 一种超声波提取中药狗脊中抗肿瘤活性成分的方法
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
AU2023395972A1 (en) * 2022-12-16 2025-07-03 Tenvie Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods
CN116730993A (zh) * 2023-04-25 2023-09-12 浙江科技学院 一种替拉那韦中间体及替拉那韦的制备方法

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB193507A (en) 1921-11-25 1923-02-26 English Electric Co Ltd Improvements in and connected with hydraulic impulse turbines
NL80964C (cs) * 1952-03-08
BE519956A (cs) * 1952-05-16
US2723277A (en) * 1952-08-26 1955-11-08 Hoffmann La Roche Malonic acid derivatives and process for the manufacture thereof
US2872457A (en) * 1956-04-19 1959-02-03 Wisconsin Alumni Res Found Process for the preparation of 4-hydroxycoumarin derivatives
GB836740A (en) * 1956-04-25 1960-06-09 Bayer Ag Coumarin derivatives and their production
FR1276654A (fr) * 1958-10-01 1961-11-24 Nouveaux dérivés de l'hydroxy-4-alpha-2-pyrone
FR1463767A (fr) * 1963-04-03 1966-07-22 Clin Byla Ets Dérivés de la coumarine et leur préparation
BE674997A (cs) * 1965-01-13 1966-07-12
FR1559595A (cs) * 1966-12-13 1969-03-14
US3489774A (en) * 1967-04-24 1970-01-13 Dow Chemical Co 3-(beta-aryl-beta-(arylthio) (or arylseleno) propionyl)-coumarin products
US3493586A (en) * 1969-01-23 1970-02-03 Dow Chemical Co 3-(beta-aryl-beta-(arylthio) (or arylseleno)-propionyl)pyrone products
JPS4823942B1 (cs) * 1969-02-14 1973-07-17
US3764693A (en) * 1969-11-21 1973-10-09 Lipha A rodenticidal compositions containing 4-hydroxy coumarins
US3835161A (en) * 1972-10-24 1974-09-10 Realisations Scient S E Res C 3-substituted-4-hydroxy-coumarins
US3931235A (en) * 1972-12-18 1976-01-06 The Dow Chemical Company Process for preparing sulfur-containing hydroxy pyrones
JPS53147073A (en) * 1977-05-24 1978-12-21 Sankyo Co Ltd Mevalonolactone derivatives
NZ194557A (en) * 1979-08-17 1984-09-28 Merck & Co Inc Substituted pyranone derivatives;dihydroxy acids therefrom;pharmaceutical compositions
CA1171424A (en) * 1981-06-17 1984-07-24 Alvin K. Willard ( )-(4r, 6s) - (e)-6-[2-(4'fluro-3,3', 5-trimethyl- [l,l'-biphenyl]-2-yl)ethenyl]-3,4,5,6- tetrahydro-4-hydroxy-2h-pyran-2-one
JPS634652A (ja) * 1986-06-25 1988-01-09 Hitachi Ltd 半導体装置
AU1044088A (en) 1986-12-17 1988-07-15 Nippon Soda Co., Ltd. Heterocyclic compounds having triketo skeleton
US4900754A (en) * 1987-12-21 1990-02-13 Rorer Pharmaceutical Corp. HMG-COA reductase inhibitors
JPH03503635A (ja) * 1988-03-01 1991-08-15 ジ・アップジョン・カンパニー ヒトにおいて逆転写酵素を抑制するクマリン類
DE3929913A1 (de) * 1989-09-08 1991-04-04 Hoechst Ag 4-hydroxytetrahydropyran-2-one sowie die entsprechenden dihydroxycarbonsaeurederivate, salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate sowie vorprodukte
JPH05503073A (ja) * 1989-09-26 1993-05-27 オクタマー，インコーポレイテッド ウイルス性疾患の治療に有用な６―アミノ―１，２―ベンゾピロン
EP0497835A1 (en) * 1989-10-27 1992-08-12 The Upjohn Company Method for treating hiv and other retroviruses and compounds useful therefor
JPH03227923A (ja) 1990-01-30 1991-10-08 Sawai Seiyaku Kk ひと免疫不全ウイルス疾患処置剤
SE9000624D0 (sv) * 1990-02-22 1990-02-22 Pharmacia Ab New use
CA2035972C (en) * 1990-02-23 2006-07-11 Martin Karpf Process for the preparation of oxetanones
WO1992004328A1 (en) * 1990-09-07 1992-03-19 Schering Corporation Antiviral compounds and antihypertensive compounds
EP0549729B1 (en) * 1990-09-07 1997-12-17 Schering Corporation Antiviral compounds and antihypertensive compounds
AU8612491A (en) * 1990-09-07 1992-03-30 Schering Corporation Antiviral compounds
US5484951A (en) * 1990-10-19 1996-01-16 Octamer, Incorporated 5-iodo-6-amino-6-nitroso-1,2-benzopyrones useful as cytostatic and antiviral agents
AU1748792A (en) * 1991-04-04 1992-11-02 Upjohn Company, The Phosphorus containing compounds as inhibitors of retroviruses
DK0607334T3 (da) * 1991-10-11 1998-02-16 Du Pont Merck Pharma Cycliske urinstoffer og analoger anvendelige som retrovirale proteasehæmmere
JP3070767B2 (ja) * 1991-10-22 2000-07-31 オクタマー，インコーポレイティド 抗腫瘍及び抗―レトロウィルス剤として有用なアデノシンジホスホリボースポリメラーゼ結合性ニトロソ芳香族化合物
DE4308451A1 (de) * 1992-09-10 1994-04-14 Bayer Ag 3-Aryl-pyron-Derivate
ZA938019B (en) * 1992-11-13 1995-04-28 Upjohn Co Pyran-2-ones and 5,6-dihydropyran-2-ones useful for treating HIV and other retroviruses
IL108459A0 (en) * 1993-02-05 1994-04-12 Opjohn Company 4-Hydroxy-benzopyran-2-ones and 4-hydroxy-cycloalkyl [B] pyran-2-ones useful for treating infections due to hiv and other retroviruses
IL129871A (en) * 1994-05-06 2003-11-23 Pharmacia & Upjohn Inc Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections

Also Published As

Publication number Publication date
PE23196A1 (es) 1996-06-07
DK0758327T3 (da) 2003-07-28
DE122006000014I2 (de) 2007-03-29
WO1995030670A3 (en) 1996-04-25
JPH09512821A (ja) 1997-12-22
TW504507B (en) 2002-10-01
MY127701A (en) 2006-12-29
NL300216I2 (nl) 2006-06-01
US5852195A (en) 1998-12-22
CN1539825A (zh) 2004-10-27
FR05C0047I2 (cs) 2007-10-19
CA2187523C (en) 2006-11-21
BR9507615A (pt) 1997-09-09
DE69530294D1 (de) 2003-05-15
CN1150424A (zh) 1997-05-21
SK284407B6 (sk) 2005-03-04
AU2368699A (en) 1999-06-03
RU2139284C1 (ru) 1999-10-10
FR05C0047I1 (cs) 2006-03-10
EP0758327A1 (en) 1997-02-19
LU91220I2 (fr) 2006-04-10
KR970702858A (ko) 1997-06-10
MX9605391A (es) 1997-12-31
NO964676L (no) 1997-01-06
IL129871A (en) 2003-11-23
CA2560489C (en) 2010-01-12
IL129871A0 (en) 2000-02-29
ES2192201T3 (es) 2003-10-01
PT758327E (pt) 2003-08-29
AU718117B2 (en) 2000-04-06
HK1066796A1 (zh) 2005-04-01
NO964676D0 (no) 1996-11-05
AU701965B2 (en) 1999-02-11
CO4810313A1 (es) 1999-06-30
EP0758327B1 (en) 2003-04-09
NO315799B1 (no) 2003-10-27
NZ285510A (en) 1998-03-25
MY149862A (en) 2013-10-31
CA2560489A1 (en) 1995-11-16
NO2006003I1 (no) 2006-03-13
FI964441L (fi) 1996-11-05
ATE236894T1 (de) 2003-04-15
NO2006003I2 (no) 2008-10-20
WO1995030670A2 (en) 1995-11-16
PL190540B1 (pl) 2005-12-30
FI117387B (fi) 2006-09-29
HUT77601A (hu) 1998-06-29
SK138496A3 (en) 1997-06-04
HK1084667A1 (en) 2006-08-04
CZ317296A3 (en) 1997-04-16
AU2462695A (en) 1995-11-29
DE122006000014I1 (de) 2006-11-16
SI0758327T1 (en) 2003-08-31
DE69530294T2 (de) 2003-12-24
IL113567A (en) 2003-05-29
HU9603074D0 (en) 1997-01-28
CA2187523A1 (en) 1995-11-16
HU228057B1 (en) 2012-09-28
NL300216I1 (nl) 2006-04-03
FI964441A0 (fi) 1996-11-05
CN1154642C (zh) 2004-06-23
US6169181B1 (en) 2001-01-02
KR100445929B1 (ko) 2005-09-30
JP3883206B2 (ja) 2007-02-21
PL317061A1 (en) 1997-03-03
CN1329378C (zh) 2007-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ296515B6 (cs) Pyranonové slouceniny uzitecné pro lécení retrovirových infekcí a zpusob jejich výroby
US5686486A (en) 4-hydroxy-benzopyran-2-ones and 4-hydroxy-cycloalkyl b!pyran-2-ones useful to treat retroviral infections
KR100314975B1 (ko) Hiv및 기타레트로바이러스 감염증의 치료에 유용한 피란-2온및5,6-디하이드로피란-2-온
CN1749252B (zh) 用于治疗逆转录病毒感染的化合物
HK1066796B (en) Pyranone compounds useful to treat retroviral infections
HK1084667B (en) Pyranone compounds useful to treat retroviral infections

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20150504

MK4A Patent expired

Effective date: 20200504